ES2541827T3 - Isoquinolinas e isoquinolinonas sustituidas como inhibidores de Rho-cinasa - Google Patents

Isoquinolinas e isoquinolinonas sustituidas como inhibidores de Rho-cinasa Download PDF

Info

Publication number
ES2541827T3
ES2541827T3 ES09768949.1T ES09768949T ES2541827T3 ES 2541827 T3 ES2541827 T3 ES 2541827T3 ES 09768949 T ES09768949 T ES 09768949T ES 2541827 T3 ES2541827 T3 ES 2541827T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
isoquinolin
amino
chloro
cyclohexyloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09768949.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Oliver Plettenburg
Katrin Lorenz
John Weston
Matthias Loehn
Heinz-Werner Kleemann
Olivier Duclos
Frédéric JEANNOT
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2541827T3 publication Critical patent/ES2541827T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** en la que R1 es H, OH o NH2; R3 es H, halógeno, CN, alquilo (C1-C6), OH, NH2, o NHR'; R4 es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo (C1-C6), R', o alquilen (C1-C6)-R'; R5 es H, halógeno, CN, alquilo (C1-C6), o R'; R7 es H, halógeno, CN, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), R', o SO2-NH2; R8 es H, halógeno o alquilo (C1-C6); R9 es OH, halógeno, alquilo (C1-C6), C(O)OH, C(O)NH2, o O-CH3, en los que alquilo (C1-C6) está no sustituido o sustituido; R6 está ausente o es un alquileno (C1-C4) enlazado al anillo cicloalquilo, en el que el alquileno (C1-C4) forma un segundo enlace a un átomo de carbono diferente del anillo de cicloalquilo para formar un sistema anular bicíclico de fórmula,**Fórmula** o, si m y s son 2, m es 3 y s es 1, o m es 4 y s es 0, R6 es CH2-CH-(CH2)2, que está unido con un CH2 al anillo de cicloalquilo, y los otros dos CH2 están unidos a átomos de carbono diferentes del anillo de cicloalquilo; y, si m es 3 y s es 3, R6 son dos grupos metileno unidos a átomos de carbono diferentes del anillo de cicloalquilo, en el que los grupos metileno o el grupo CH2-CH-(CH2)2 están unidos a los átomos de carbono del anillo de cicloalquilo de manera que forman un sistema de adamantano de fórmula**Fórmula** en la que L puede estar unido a cualquier átomo de carbono secundario o terciario, y en la que el sistema anular bicíclico o sistema de adamantano está no sustituido u opcionalmente sustituido con R9; R10 es H, fenilo, O-fenilo, o heteroarilo (C5-C6), en la que fenilo o heteroarilo (C5-C6) está no sustituido o sustituido; R11 es H, alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C6)-R', cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo (C3-C8), arilo (C6-C10); o R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo (C3-C8); R12 es alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo (C3-C8), o arilo (C6-C10); o R12 es H, con la condición de que r >= 2 y el otro R12 no sea H; o R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo (C3-C8); R13 y R14 son independientemente el uno del otro H, R', alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C6)-R'.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E09768949
07-07-2015
DESCRIPCIÓN
Isoquinolinas e isoquinolinonas sustituidas como inhibidores de Rho-cinasa
La presente invención se refiere isoquinolina e isoquinolinonas sustituidas, a su preparación y a su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con la inhibición de la Rho-cinasa y/o de la fosforilación mediada por la Rho-cinasa de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina.
La activación de la pequeña GTPasa RhoA con la estimulación agonista da lugar a la conversión de RhoA desde su forma inactiva unida a GDP a la forma activa unida a GTP con una posterior unión y activación de la Rho-cinasa. Se conocen dos isoformas, la Rho-cinasa 1 y la Rho-cinasa 2. La Rho-cinasa 2 se expresa en células del músculo liso vascular y en células endoteliales. La activación de la Rho-cinasa 2 por la RhoA activa unida a GTP conduce a la sensibilización al calcio de las células del músculo liso a través de la inhibición mediada por fosforilación de la actividad de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina, y de ese modo al aumento de la actividad de la cadena ligera reguladora de la miosina (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).
Se sabe que la Rho-cinasa está implicada en la vasoconstricción, incluyendo el desarrollo del tono miogénico y la hipercontractilidad del músculo liso (Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-1948), la contracción del músculo liso bronquial (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1999, 20, 1190-1200), el asma (Setoguchi et al. Br. J. Pharmacol., 2001, 132, 111-118; Nakahara, et al. Eur. J. Pharmac. 2000, 389, 103-106) y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-1987), hipertensión, hipertensión pulmonar (Fukumoto et al. Heart, 2005, 91, 391-392, Mukai et al. Nature 1997, 389, 990-994) e hipertensión ocular y regulación de la presión intraocular (Honjo et al. Invest. Ophtalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), disfunción endotelial (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), angina (Masumoto et al. Circulation 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002, 40, 751-761), nefropatía, incluyendo nefropatías inducidas por hipertensión, no inducidas por hipertensión y nefropatías diabéticas, insuficiencia venosa periférica oclusiva (PAOD) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-643), infarto de miocardio (Demiryurek et al. Eur.
J. Pharmacol. 2005, 527, 129-140, Hattori et al. Circulation 2004, 109, 2234-2239), hipertrofia e insuficiencia cardíaca (Yamakawa et al. Hypertension 2000, 35, 313-318; Liao et al. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 290, C661-668; Kishi et al. Circulation 2005, 111, 2741-2747), arteriopatía coronaria, aterosclerosis, restenosis (Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254; Retzer et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Negoro et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 262, 211-215), diabetes, complicaciones diabéticas, utilización de glucosa y síndrome metabólico (Sandu et al. Diabetes 2000, 49, 2178-2189; Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-129), impotencia sexual, por ejemplo, disfunción eréctil masculina (Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), retinopatía, inflamación, enfermedades inmunitarias, SIDA, osteoporosis, trastornos endocrinos, por ejemplo, hiperaldosteronismo, trastornos del sistema nervioso central tales como degeneración neuronal y lesión de la médula espinal (Hara et al. J. Neurosurg. 2000, 93, 94-101), isquemia cerebral (Uehara et al. Nature 1997, 389, 990994; Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-1453; Hitomi et al. Life Sci. 2000, 67, 1929-1939; Yamamoto et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35, 203-211), vasoespasmo cerebral (Sato et al. Circ. Res. 2000, 87, 195-200; Kim et al. Neurosurgery 2000, 46, 440-447), dolor, por ejemplo, dolor neuropático (Tatsumi et al. Neuroscience 2005, 131, 491-498; Inoue et al. Nature medicine 2004, 10, 712-718), infección bacteriana del tubo digestivo (documento WO 98/06433), desarrollo y progresión de cáncer, neoplasia en la que se ha demostrado que la inhibición de Rho cinasa inhibe el desarrollo de células tumorales y metástasis (Itoh et al. Nature Medicine 1999, 5, 221-225; Somlyo et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652-659), angiogénesis (Uchida et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640; Gingras, et al. Biochem J 2000, 348, 273-280), proliferación y motilidad de células del músculo liso vascular (Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), proliferación de células endoteliales, retracción y motilidad de células endoteliales (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), formación de fibras de tensión (Kimura et al. Science 1997, 275, 13081311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), trastornos trombóticos (Kikkawa et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672; Klages et al. J. Cell Biol. 1999, 144, 745-754; Retzer et al. Cell Signal 2000,12, 645-648) y agregación leucocitaria (Kawaguchi et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-208; Sanchez-Madrid et al. J. Immunol. 2003, 171, 1023-1034; Sanchez-Madrid, et al. J. Immunol. 2002, 168, 400-410), célula madre y biología relacionada con células madres pluripotentes inducidas, por ejemplo interacción célula-célula, proliferación, progresión del ciclo celular, regulación génica, migración, modulación del citoesqueleto de actina, y aplicación relacionada, por ejemplo como viabilidad, supervivencia, recuperación, crecimiento, susceptibilidad frente a apoptosis, diferenciación, desarrollo, modulación génica, modulación de morfogénesis, alojamiento e invasión (Krawetz et al. BioEssay 2009, 31, 336-343; Claassen et al. Mol. Reprod. Dev. 2009, PMID: 19235204; Heng Tissue Cell 2009, PMID: 19261317; Arnsdorf et al. J. Cell. Sci. 2009, 122, 546-553, Kim et al. Stem Cells 2009, 27, 191199), modulación de transición epitelial-mesenquimatosa (Royal et al. Mol. Biol. Cell 2000, 11, 1709-1725; Zondag et al. J. Cell Biol. 2000, 149, 775-782; Masszi et al. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2003, 284, 911-924; Smallhorn et al. Development 2004, 131,2641-2651; Wells et al. Cell Motil. Cytoskeleton 2005, 62,180-194; Wu et al. Cancer Res. 2006, 66, 9527-9534; Fan et al. Mol Biol Cell. 2007, 18, 1083-1097; Cho et al. Cell Biol. Int. 2007, 31, 1225-1230; Giehl et al. Cells Tissues Organs. 2007, 185,123-130; Rodrigues-Diez et al. Pharm. Res. 2008, 25, 2447-2461), y resorción ósea (Chellaiah et al. J. Biol. Chem. 2003, 278, 29086-29097), activación del sistema de transporte de intercambio de Na/H (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-208), enfermedad de Alzheimer (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), activación de aducina (Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548), y en la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E09768949
07-07-2015
señalización de SREB (elemento de unión de respuesta a esteroles) y sus efectos sobre el metabolismo de los lípidos (Lin et al. Circ. Res., 2003, 92, 1296-304).
Por lo tanto, un compuesto que tiene un efecto inhibidor sobre la Rho-cinasa y/o sobre la fosforilación mediada por la Rho-cinasa de la fosfatasa de cadena ligera de miosina es útil para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares y no cardiovasculares que implican Rho-cinasa como causa primaria o secundaria de la enfermedad, tales como hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, retinopatía y glaucoma, trastorno circulatorio periférico, insuficiencia venosa periférica oclusiva (PAOD), cardiopatía isquémica, angina de pecho, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca, enfermedades isquémicas, insuficiencia orgánica isquémica (daño orgánico terminal), pulmón fibroide, hígado fibroide, insuficiencia hepática, nefropatía, incluyendo nefropatía inducida por hipertensión, no inducida por hipertensión y nefropatía diabética, insuficiencia renal, riñón fibroide, glomeruloesclerosis renal, hipertrofia de órganos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome disneico del adulto, trastornos trombóticos, apoplejía, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor, por ejemplo dolor neuropático, degeneración neuronal, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, nacimiento prematuro, disfunción eréctil, disfunciones endocrinas, arteriosclerosis, hipertrofia prostática, diabetes y complicaciones de la diabetes, síndrome metabólico, restenosis de vasos sanguíneos, aterosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunitarias, SIDA, osteopatía tal como osteoporosis, infección del tubo digestivo con bacterias, septicemia, desarrollo y progresión de cánceres, por ejemplo cánceres de mama, colon, próstata, ovarios, cerebro y pulmón, y sus metástasis.
Además, tal compuesto es útil también para enfoques curativos asociados con el tratamiento con células madre o células madre pluripotentes inducidas, la mejora del reconocimiento o para el tratamiento o prevención de depresión, epilepsia, corazón fibroide, necrosis papilar renal, disfunción tubulo-intersticial, esclerosis múltiple, estenosis de vasos, por ejemplo estenosis de la carótida, o trastornos lipídicos.
El documento WO 2001/64238 describe derivados de isoquinolina-5-sulfonamida opcionalmente sustituidos con un grupo heterocíclico unido a -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, a -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6-o a -(CH2)0-6, útiles como agentes neuroprotectores.
El documento WO 2004/106325 (Schering AG) describe profármacos del inhibidor de la Rho-cinasa fasudil que porta un grupo éter o éster en la posición 1 del anillo de isoquinolina.
El documento WO 2001/039726 describe genéricamente derivados de ciclohexilo sustituidos con -O-alquil (C0-C10)heteroarilo útiles para el tratamiento de infecciones microbianas.
El documento JP 10087629 A describe derivados de isoquinolina útiles para el tratamiento de enfermedades provocadas por Helicobacter pilori, tales como, por ejemplo, gastritis, cáncer o úlcera. Los derivados de isoquinolina pueden estar sustituidos con OH en la posición 1 y preferiblemente están sustituidos en la posición 5 con X-[alquilen (C1-C6))]0-1-Y, en el que X puede ser oxígeno e Y puede ser un arilo o un grupo heterocíclico.
Hagihara et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) describen la 6-benciloxi-isoquinolina para el tratamiento de infecciones provocadas por Helicobacter pilori.
El documento US 5.480.883 describe genéricamente como inhibidores del receptor de PDGF y/o EGF útiles para inhibir la proliferación celular, compuestos de la fórmula “Ar I -X -Ar II”, en la que X puede ser (CHR1)m-Z-(CHR1)n, por ejemplo Z-CH2, en el que Z puede ser O, R1 es hidrógeno o alquilo, Ar I puede ser entre otros una isoquinolona opcionalmente sustituida, y Ar II puede ser entre otros un sistema heterocíclico saturado monocíclico de C3-7 opcionalmente sustituido.
El documento WO 2005/030791 (Merck & Co.) describe genéricamente como inhibidores de los canales de potasio para el tratamiento de arritmias cardíacas, apoplejía, insuficiencia cardíaca congestiva, etc., derivados de isoquinolona que están opcionalmente sustituidos en la posición 6 con un grupo (CReRf)pOR43, en el que p puede ser cero, y R43 es, por ejemplo, un resto cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido con NR51R52, en el que R51 y R52 pueden ser hidrógeno, alquilo (C1-C6), etc.; o R43 es un grupo R81 definido como un anillo heterocíclico monocíclico saturado o insaturado de 4-6 miembros con 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos; y que están sustituidos en la posición 4 con un anillo de arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido unido directamente.
El documento WO 2005/030130 (Merck & Co.) describe genéricamente como inhibidores de los canales de potasio para el tratamiento de arritmias cardíacas, apoplejía, insuficiencia cardíaca congestiva, etc., derivados de isoquinolina que pueden estar sustituidos con hidroxilo en la posición 1 y que están opcionalmente sustituidos en la posición 6 con un grupo (CReRf)pOR43, en el que p puede ser cero, y R43 es, por ejemplo, un resto cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido con NR51R52, en el que R51 y R52 pueden ser hidrógeno, alquilo (C1-C6), etc.; o R43 es un grupo R81 definido como un anillo heterocíclico monocíclico saturado o insaturado de 4-6 miembros con 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos; y que están sustituidos en la posición 4 con un anillo de arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido unido directamente.
El documento WO 2003/053330 (Ube) describe genéricamente derivados de isoquinolona de la fórmula
E09768949
07-07-2015
imagen1
como inhibidores de la Rho-cinasa.
El documento WO2007/012422 (Sanofi-Aventis) describe genéricamente derivados de isoquinolina e isoquinolona de la fórmula
imagen2
5
como inhibidores de Rho-cinasa.
El documento WO 2008/077556 (Sanofi-Aventis) describe además derivados de isoquinolina e isoquinolinona sustituidos en posición 6 en calidad de inhibidores de Rho-cinasa.
El documento WO 2008/020081 (Organon) describe derivados de isoquinolina-1-ona o isoquinolina-1-amina 10 sustituidos en posición 6 en calidad de inhibidores de Rho-cinasa.
Iwakubo et. al. (Bioorganic & Med. Chemistry Vol. 15, nº 1, 15 de noviembre de 2006, p. 350 -364) describe derivados de isoquinolina y de indazol sustituidos en 5 como inhibidores de Rho-cinasa.
En particular, la selectividad frente a otras cinasas se ha identificado como un requisito previo para el uso de inhibidores de cinasa como agentes terapéuticos. Por ejemplo, fasudil, un inhibidor ampliamente descrito de Rho
15 cinasa, presenta una selectividad solamente modesta frente a otras varias cinasas, por ejemplo proteína cinasa A y proteína cinasa G (véase, por ejemplo, Tamura et al., Biochimica et Biophysica Acta, Proteins and Proteomics (2005), 1754(1-2), 245-252. También otro inhibidor, Y-27632, presenta solamente una selectividad de 20 veces frente a proteína cinasa G.
Por lo tanto, aunque se han descrito varios inhibidores de Rho-cinasa, sigue existiendo la necesidad de compuestos
20 adicionales que sean útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por Rho-cinasa, en particular con selectividad mejorada.
Una realización de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I)
imagen3
en la que
25 R1es H, OH o NH2; R3 es H, halógeno, CN, alquilo (C1-C6), OH, NH2, o NHR’; R4 es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo (C1-C6), R’, o alquilen (C1-C6)-R’; R5 es H, halógeno, CN, alquilo (C1-C6), o R’; R7 es H, halógeno, CN, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), R’, o SO2-NH2;
30 R8 es H, halógeno o alquilo (C1-C6);
E09768949
07-07-2015
R9 es OH, halógeno, alquilo (C1-C6), C(O)OH, C(O)NH2, o O-CH3, en los que alquilo (C1-C6) está no sustituido o sustituido;
R6 está ausente
o es un alquileno (C1-C4) enlazado al anillo cicloalquilo, en el que el alquileno (C1-C4) forma un segundo enlace a un átomo de carbono diferente del anillo de cicloalquilo para formar un sistema anular bicíclico de fórmula,
imagen4
o, si m y s son 2, m es 3 y s es 1, o m es 4 y s es 0,
10 R6 es CH2-CH-(CH2)2, que está unido con un CH2 al anillo de cicloalquilo, y los otros dos CH2 están unidos a átomos de carbono diferentes del anillo de cicloalquilo;
y, si m es 3 y s es 3,
R6 son dos grupos metileno unidos a átomos de carbono diferentes del anillo de cicloalquilo, en el que los grupos metileno o el grupo CH2-CH-(CH2)2 están unidos a los átomos de carbono del anillo de cicloalquilo de manera que 15 forman un sistema de adamantano de fórmula
imagen5
en la que L puede estar unido a cualquier átomo de carbono secundario o terciario, y en la que el sistema anular bicíclico o sistema de adamantano está no sustituido u opcionalmente sustituido con R9; R10 es
20 H, fenilo, O-fenilo, o heteroarilo (C5-C6), en la que fenilo o heteroarilo (C5-C6) está no sustituido o sustituido; R11 es H,
5
10
15
20
25
30
35
E09768949
07-07-2015
alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C6)-R’, cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo (C3-C8), arilo (C6-C10); o R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo (C3-C8) o
heterocicloalquilo (C3-C8);
R12 es
alquilo (C1-C6),
cicloalquilo (C3-C8),
heteroarilo (C5-C10),
heterocicloalquilo (C3-C8), o
arilo (C6-C10);
o R12 es H, con la condición de que r = 2 y el otro R12 no sea H;
o R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo (C3-C8); R13 y R14 son independientemente el uno del otro H, R’, alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C6)-R’, alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C6)-O-R’, C(O)alquilo (C1-C6), C(O)R’, o C(O)alquilen (C1-C6)-R’ C(O)N[alquilo (C1-C6)]2, en los que R’, alquilo (C1-C6), o alquileno (C1-C6) está no sustituido o sustituido, o R13 y R14, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo (C3-C8) no sustituido o
sustituido. n es 0, 1, 2, 3 ó 4; m es 1, 2, 3 ó4; s es 0, 1, 2, ó3; r es 1 ó2; L es O, S, S o NH; R’ es cicloalquilo (C3-C8),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E09768949
07-07-2015
heteroarilo (C5-C10),
heterocicloalquilo (C3-C8),
arilo (C6-C10);
en el que, en los restos R3 a R14, alquilo o alquileno está no sustituido u opcionalmente sustituido una o más veces con OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 o C(O)N(CH3)2;
en el que, en los restos R3 a R14, cicloalquilo o heterocicloalquilo está no sustituido u opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo (C1-C6), halógeno, OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 o C(O)N(CH3)2;
en el que, en los restos R3 a R14, alquilo o alquileno está no sustituido u opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno;
en el que, en los restos R3 a R14, arilo (C6-C10) y heteroarilo (C5-C10) están no sustituidos u opcionalmente sustituidos una o más veces con un grupo seleccionado independientemente de halógeno, OH, NO2, N3, CN, C(O)-alquilo (C1-C6), C(O)-arilo (C6-C10), COOH, COO-alquilo (C1-C6), CONH2, CONH-alquilo (C1-C6), CON[alquilo (C1-C6)]2, cicloalquilo (C3-C8), alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C6)-NH-alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C6)-N[alquilo (C1-C6)]2, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C6), O-C(O)-alquilo (C1-C6), PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo (C1-C6), SO2N[alquilo (C1-C6)]2, S-alquilo (C1-C6); SO-alquilo (C1-C6), SO2-alquilo (C1-C6), SO2-N=CH-N[alquilo (C1-C6)]2, SF5, C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (C1-C6), N[alquilo (C1-C6)]2, NH-C(O)-alquilo (C1-C6), NH-C(O)O-alquilo (C1-C6), NHSO2-alquilo (C1-C6), NH-SO2-arilo (C6-C10), NH-SO2-heteroarilo (C5-C10), NH-SO2-heterocicloalquilo (C3-C8), N-alquil (C1-C6)-C(O)-alquilo (C1-C6), N-alquil (C1-C6)-C(O)O-alquilo (C1-C6), N-alquil (C1-C6))-C(O)-NH-alquilo (C1-C6)], arilo (C6-C10), alquilen (C1-C6)-arilo (C6-C10), O-arilo (C6-C10), O-alquilen (C1-C6)-arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo (C3-C8), alquilen (C1-C6)-heteroarilo (C5-C10), alquilen (C1-C6)-heterocicloalquilo (C3-C8), O-alquilen (C1-C6)-heteroarilo (C5-C10), O-alquilen (C1-C6)-heterocicloalquilo (C3-C8),
en el que dicho arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo (C3-C8) o cicloalquilo (C3-C8) puede estar sustituido una a tres veces con un grupo seleccionado independientemente de halógeno, OH, NO2, CN, O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), NH2, NH-alquilo (C1-C6), N[alquilo (C1-C6)]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-alquilo (C1-C6), CONH2, alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C6)-O-arilo (C6-C10), o O-alquilen (C1-C6)-arilo (C6-C10); o
en el que arilo (C6-C10) está sustituido vecinalmente con un grupo O-alquilen (C1-C4)-O, por lo que se forma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígeno; y
en el que los sustituyentes arílicos de los grupos arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo (C3-C8) o cicloalquilo (C3-C8) pueden no estar sustituidos adicionalmente con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, o cicloalquilo (C3-C8);
sus formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable para uso como un medicamento. También se refiere al uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable para el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por Rho-cinasa, tales como hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, retinopatía, glaucoma, trastorno circulatorio periférico,
insuficiencia venosa periférica oclusiva (PAOD), cardiopatía isquémica, angina de pecho, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca, enfermedades isquémicas, insuficiencia orgánica isquémica (daño orgánico terminal), pulmón fibroide, hígado fibroide, nefropatía, insuficiencia hepática, riñón fibroide, glomeruloesclerosis renal, hipertrofia de órganos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome disneico del adulto, trastornos trombóticos, apoplejía, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor, degeneración neuronal, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, nacimiento prematuro, disfunción eréctil, disfunciones endocrinas, arteriosclerosis, hipertrofia prostática, diabetes y complicaciones de la diabetes, síndrome metabólico, restenosis de vasos sanguíneos, aterosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunitarias, SIDA, osteopatía infección del tubo digestivo con bacterias, septicemia, o desarrollo y progresión de cánceres. La invención se refiere además a un medicamento que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro objeto de la presente invención es un método para producir un compuesto de fórmula (I).
El término alquilo, como se usa en alquilo (C1-C2), alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C6) y los correspondientes sustituyentes alquileno, se entiende como un resto hidrocarbonado que puede ser lineal, es decir, de cadena recta, o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, respectivamente. Esto también se aplica si un grupo alquilo aparece como un sustituyente en otro grupo, por ejemplo en un grupo alcoxi (O-alquilo), S-alquilo o un grupo -Oalquilen (C1-C6)-O-, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo arilalquilo. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo los n-isómeros de todos estos grupos, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E09768949
07-07-2015
neopentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, sec-butilo, terc-butilo o terc-pentilo. Los grupos alquilo o alquileno pueden estar opcionalmente halogenados una o más veces, por ejemplo los grupos alquilo pueden estar fluorados, por ejemplo perfluorados. Ejemplos de grupos alquilo halogenados son CH2F, CHF2, CF3 y CH2CF3, OCF3, SCF3, o -O-(CF2)2-O-.
El término alquenilo (C2-C6) significa un resto hidrocarbonado cuya cadena de carbono es una cadena lineal o ramificada que comprende 2 a 6 átomos de carbono y tiene, dependiendo de la longitud de la cadena, 1, 2 ó 3 dobles enlaces, por ejemplo vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (= alilo), 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil2-butenilo, 5-hexenilo o 1,3-pentadienilo. El doble enlace puede tener, cuando sea posible, la orientación E o Z. Los dobles enlaces pueden ser tanto internos como terminales.
Los grupos alquinilo (C2-C6) son restos hidrocarbonados cuya cadena de carbono es una cadena lineal o ramificada y comprende de 2 a 6 átomos de carbono y tiene, dependiendo de la longitud de la cadena, 1 ó 2 triples enlaces, por ejemplo etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (= propargilo) ó 2-butinilo. Los triples enlaces pueden ser tanto internos como terminales.
Halógeno significa fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
El término heteroalquilo (C1-C8) o los correspondientes sustituyentes heteroalquileno (C1-C8) se entienden como grupos alquilo (C1-C8) o alquileno (C1-C8) en los que al menos un átomo de carbono, preferiblemente uno o dos átomos de carbono, más preferiblemente un átomo de carbono, se reemplaza por un grupo seleccionado de O, NH o S, y en los que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. El heteroátomo puede estar colocado en cualquier posición del grupo alquilo o alquileno. Los ejemplos de grupos heteroalquilo (C1-C8) incluyen -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH3, -CH2-NH-CH2-CH3, -CH2-N(CH2-CH3)2, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-CH2-S-CH3, -CH2-O-CH(CH3)2, -CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 o O-CH2-CH3.
Los grupos cicloalquilo (C3-C8) son grupos alquilo cíclicos que contienen 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono anulares como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclooctilo, que también pueden estar sustituidos y/o contener 1 ó 2 dobles enlaces (grupos cicloalquilo insaturados) como, por ejemplo, ciclopentenilo o ciclohexenilo, que pueden estar enlazados por cualquier átomo de carbono.
Un grupo arilo (C6-C10) significa un anillo aromático o un sistema anular que comprende dos anillos aromáticos que están condensados o ligados de otro modo, o que comprende dos anillos aromáticos condensados en los que un anillo está saturado o parcialmente saturado, es decir, contiene al menos un enlace sencillo C-C, por ejemplo un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa-o beta-tetralon-, indanil-o indan-1-on-ilo. Un grupo arilo (C6-C10) preferido es fenilo.
Un grupo heterocicloalquilo (C3-C8) significa un sistema anular de carbono monocíclico saturado (no contiene dobles enlaces) que contiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos anulares, en que uno o más átomos de carbono pueden estar reemplazados por uno o más heteroátomos tales como, por ejemplo, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre o combinaciones de heteroátomos diferentes. Los restos heterocicloalquilo pueden estar unidos en cualquier posición, por ejemplo en la posición 1, posición 2, posición 3, posición 4, posición 5, posición 6, posición 7 o posición 8. También se incluyen los correspondientes N-óxidos, sulfóxidos o sulfonas de estos compuestos.
Ejemplos de grupos heterocicloalquilo (C3-C8) son oxiranilo, oxetanilo, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dioxolanilo, por ejemplo 1,3-dioxolanilo, dioxanilo, por ejemplo 1,4-dioxanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, triazolidinilo, hexahidropirimidinilo, piperazinilo, triazinanilo, por ejemplo, 1,3,5-triazinanilo, 1,2,3-triazinanilo o 1,2,4triazinanilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, ditiolanilo, por ejemplo 1,3-ditiolanilo, ditianilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, oxatiolanilo, por ejemplo 1,3-oxatiolanilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, diazepanilo, por ejemplo 1,4diazepanilo.
Un grupo heterocicloalquilo (C3-C8) preferido es morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxetanilo o tetrahidropiranilo.
Heteroarilo (C5-C10) significa un sistema anulaar mono-o bicíclico en el que uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse por uno o más heteroátomos tales como, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno, 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre o combinaciones de heteroátomos diferentes. Los restos heteroarilo pueden estar unidos en cualquier posición, por ejemplo en la posición 1, posición 2, posición 3, posición 4, posición 5, posición 6, posición 7 o posición 8. Grupos heteroarilo (C5-C10) pueden ser (1) un sistema anular monocíclico o bicíclico aromático, o (2) un sistema anular bicíclico, en el que un anillo es aromático y el segundo anillo está al menos parcialmente saturado. También se incluyen los correspondientes N-óxidos, sulfóxidos o sulfonas de estos compuestos.
Grupos heteroarilo (C5-C10) adecuados son bencimidazolilo, benzofurilo, benzotienilo, azaindolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbolinilo, cinolinilo, cromanilo, cromenilo, naftiridinilo, ftalacinilo, piridoimidazolilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, furilo, furazanilo, tienilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E09768949
07-07-2015
imidazolilo, imidazolinilo, 1H-indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolinilo, pirrolilo,1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo.
Piridilo representa tanto a 2-, 3-como 4-piridilo. Tienilo representa tanto a 2-como 3-tienilo. Furilo representa tanto a 2-como 3-furilo. También se incluyen los N-óxidos correspondientes de estos compuestos, por ejemplo 1-oxi-2-, 3-o 4-piridilo.
Las sustituciones en restos heteroarilo (C5-C10) pueden darse sobre átomos de carbono libres o sobre átomos de nitrógeno.
Los ejemplos preferidos de restos heteroarilo (C5-C10) son benzofurilo, quinolinilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, triazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y tetrazolilo.
Un heteroarilo (C5-C10) preferido es un grupo heteroarilo (C5-C6). Los restos heteroarilo (C5-C6) preferidos son furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, triazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo. Los ejemplos preferidos de restos heteroarilo (C5-C6) preferidos son 2-ó 3-tienilo, 2-ó 3furilo, 1-, 2-o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4-o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-o 5-pirazolilo, 1,2,3-triazol-1-, -4-o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, 3-o -5-ilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4-o 5-isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4-o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-o -5-ilo, 1,3,4oxadiazol-2-o -5-ilo, 2-, 4-o 5-tiazolilo, 3-, 4-o 5-isotiazolilo, 2-, 3-o 4-piridilo, 2-, 4-, 5-o 6-pirimidinilo, 3-o 4piridazinilo, o pirazinilo.
En los restos R3 a R14, los restos arilo (C6-C10) y heteroarilo (C5-C10) están no sustituidos o, si no se especifica de otro modo, están opcionalmente sustituidos una o más veces, preferiblemente una a tres veces, más preferiblemente una vez, con un grupo seleccionado independientemente de halógeno, OH, NO2, N3, CN, C(O)-alquilo (C1-C6), C(O)arilo (C6-C10), COOH, COO-alquilo (C1-C6), CONH2, CONH-alquilo (C1-C6), CON[alquilo (C1-C6)]2, cicloalquilo (C3-C8), alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C6)-NH-alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C6)-N[alquilo (C1-C6)]2, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C6), O-C(O)-alquilo (C1-C6), PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo (C1-C6), SO2N[alquilo (C1-C6)]2, S-alquilo (C1-C6), SO-alquilo (C1-C6), SO2-alquilo (C1-C6), SO2-N=CH-N[alquilo (C1-C6)]2, SF5, C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (C1-C6), N[alquilo (C1-C6)]2, NH-C(O)-alquilo (C1-C6), NH-C(O)O-alquilo (C1-C6), NHSO2-alquilo (C1-C6), NH-SO2-arilo (C6-C10), NH-SO2-heteroarilo (C5-C10), NH-SO2-heterocicloalquilo (C3-C8), N-alquil (C1-C6)-C(O)-alquilo (C1-C6), N-alquil (C1-C6)-C(O)O-alquilo (C1-C6), N-alquil (C1-C6)-C(O)-NH-alquilo (C1-C6)], arilo (C6-C10), alquilen (C1-C6)-arilo (C6-C10), O-arilo (C6-C10), O-alquilen (C1-C6)-arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo (C3-C8), alquilen (C1-C6)-heteroarilo (C5-C10), alquilen (C1-C6)-heterocicloalquilo (C3-C8), O-alquilen (C1-C6)-heteroarilo (C5-C10), O-alquilen (C1-C6)-heterocicloalquilo (C3-C8), en los que dicho arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo (C3-C8) o cicloalquilo (C3-C8) pueden estar sustituidos una a tres veces con un grupo seleccionado independientemente de halógeno, OH, NO2, CN, O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), NH2, NH-alquilo (C1-C6), N[alquilo (C1-C6)]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-alquilo (C1-C6), CONH2, alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), alquileno (C1-C6)-O-arilo (C6-C10), u O-alquilen (C1-C6)-arilo (C6-C10); o
en los que arilo (C6-C10) está sustituido vecinalmente con un grupo O-alquilen (C1-C4)-O, con lo que se forma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígeno; y
en los que los sustituyentes arílicos de los grupos arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo (C3-C8) o cicloalquilo (C3-C8) pueden no estar sustituidos adicionalmente con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, o cicloalquilo (C3-C8).
Sustituyentes preferidos para los grupos arilo (C6-C10) y heteroarilo (C5-C10) son OH, alquilo (C1-C4), O-alquilo (C1-C4), O-fenilo, fenilo, C(O)O-alquilo (C1-C6), C(O)OH, C(O)-alquilo (C1-C4), halógeno, NO2, SO2NH2, CN, SO2-alquilo (C1-C4), SO2-N=CH-N[alquilo (C1-C6)]2, NH-SO2-alquilo (C1-C4), NH2, NH-C(O)-alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C8), alquilo (C1-C4)-OH, C(O)N[alquilo (C1-C4)]2, C(O)NH-alquilo (C1-C6), C(O)NH2, N[alquilo (C1-C4)]2, alquilen (C1-C4)N[alquilo (C1-C4)]2, alquilen (C1-C4)-O-alquilo (C1-C4), heteroarilo (C5-C6), heterocicloalquilo (C3-C8), alquilen (C1-C4)arilo (C6-C10), en los que el arilo (C6-C10) puede estar sustituido además una a tres veces, preferiblemente una vez, con halógeno, alquilo (C1-C4), O-alquilo (C1-C4), alquilen (C1-C4)-O-alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), O-alquilen (C1-C6)arilo (C6-C10), o puede estar sustituido vecinalmente con un grupo O-alquilen (C1-C4)-O, con lo que se forma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígeno.
Sustituyentes más preferidos para arilo (C6-C10) y heteroarilo (C5-C10) son OH, halógeno, CN, fenilo, O-fenilo, NHC(O)-alquilo (C1-C4), C(O)-alquilo (C1-C4), C(O)-O-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4), O-alquilo (C1-C4), CONH2, SO2-NH2, SO2-alquilo (C1-C4) o SO2-N=CH-N[alquilo (C1-C4)]2, alquilen (C1-C4)-fenilo, alquilen (C1-C4)-O-alquilo (C1-C4) o heteroarilo (C5-C6), en los que el fenilo no está sustituido o está opcionalmente sustituido una a tres veces, preferiblemente una vez, con OH, halógeno, alquilo (C1-C4) o O-alquilo (C1-C4). Sustituyentes aún más preferidos para arilo (C6-C10) y heteroarilo (C5-C10) son OH, halógeno, CN, fenilo, O-fenilo, NH-C(O)-alquilo (C1-C4), especialmente NH-C(O)-CH3, C(O)-alquilo (C1-C4), especialmente C(O)-CH3, C(O)-O-alquilo (C1-C4), especialmente C(O)-OCH3, alquilo (C1-C4), especialmente CH3 o CF3, O-alquilo (C1-C4), especialmente O-CH3, CONH2, SO2-NH2,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E09768949
07-07-2015
SO2-alquilo (C1-C4), especialmente SO2-CH3 o SO2-CF3; o SO2-N=CH-N[alquilo (C1-C4)]2, especialmente SO2-N=CHN[(CH3)2,
en los que el fenilo no está sustituido o está opcionalmente sustituido una a tres veces, preferiblemente una vez, con OH, halógeno, alquilo (C1-C4) o O-alquilo (C1-C4).
Sustituyentes más especialmente preferidos para los grupos arilo (C6-C10) y heteroarilo (C5-C10) son OH, CN, alquilo (C1-C4), especialmente CH3 o CF3, O-alquilo (C1-C4), especialmente O-CH3, halógeno o fenilo, en los que el fenilo puede estar además sustituido una a tres veces, preferiblemente una vez, con OH, halógeno, alquilo (C1-C4), especialmente CH3 o CF3, o O-alquilo (C1-C4), especialmente O-CH3.
Sustituyentes más preferidos para los grupos arilo (C6-C10) y heteroarilo (C5-C10) son OH, CN, halógeno, alquilo (C1-C4), especialmente CH3 o CF3, O-alquilo (C1-C4), especialmente O-CH3, o halógeno.
En los grupos fenilo monosustituidos, el sustituyente puede estar situado en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4, prefiriéndose la posición 3 y la posición 4. Si un grupo fenilo tiene dos sustituyentes, estos pueden estar situados en la posición 2,3, en la posición 2,4, en la posición 2,5, en la posición 2,6, en la posición 3,4 o en la posición 3,5. En los grupos fenilo que tienen tres sustituyentes, los sustituyentes pueden estar situados en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, en la posición 2,3,6, en la posición 2,4,5, en la posición 2,4,6 o en la posición 3,4,5.
Las explicaciones anteriores en relación con los grupos fenilo se aplican igualmente a grupos divalentes derivados de grupos fenilo, es decir, fenileno que puede ser 1,2-fenileno, 1,3-fenileno o 1,4-fenileno no sustituido o sustituido. Las explicaciones anteriores también se aplican de forma correspondiente al subgrupo arilo en grupos arilalquileno. Son ejemplos de grupos arilalquileno, que también pueden no estar sustituidos o estar sustituidos en el subgrupo arilo así como en el subgrupo alquileno, bencilo, 1-feniletileno, 2-feniletileno, 3-fenilpropileno, 4-fenilbutileno, 1-metil3-fenil-propileno.
En los restos R3 a R14, un alquilo o alquileno no está sustituido o, si no se especifica de otro modo, está opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno. Si está sustituido, el alquilo o alquileno está sustituido preferiblemente una a tres veces con halógeno seleccionado de cloro o bromo, pero puede estar sustituido una o más veces con flúor, por ejemplo estando perfluorado. Preferiblemente, el halógeno es fluoro. Preferiblemente, alquileno no está halogenado. Más preferiblemente, un grupo alquilo o alquileno no está halogenado.
En los restos R3 a R14, alquilo o alquileno no está sustituido o, si no se especifica de otro modo, está opcionalmente sustituido una o más veces con un grupo seleccionado independientemente de OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 o C(O)N(CH3)2. Si está sustituido, el número de sustituyentes está preferiblemente entre 1, 2, 3 ó 4, más preferiblemente 1 ó 2, prefiriéndose aún más 1. Preferiblemente, un alquileno no está sustituido con uno de estos grupos. Más preferiblemente, un alquilo o alquileno no está sustituido con uno de estos grupos. Preferiblemente, alquilo o alquileno en R3, R4, R5, R7 y R8 no están sustituidos. En una realización adicional, alquilo o alquileno en R4 a R15 no está sustituido con uno de estos grupos.
En los restos R3 a R14, cicloalquilo o heterocicloalquilo no está sustituido o, si no se especifica de otro modo, está opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo (C1-C6), halógeno, OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 o C(O)N(CH3)2. Si está sustituido, el número de sustituyentes está preferiblemente entre 1, 2, 3 ó 4, más preferiblemente 1 ó 2, prefiriéndose aún más 1. Preferiblemente, cicloalquilo o heterocicloalquilo en R3 a R9 no está sustituido. En una realización adicional, cicloalquilo o heterocicloalquilo en R3 a R15 no está sustituido. En una realización preferida, un heterocicloalquilo no está sustituido. En otra realización, cicloalquilo no está sustituido.
Los sustituyentes generales y preferidos de grupos arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo (C3-C8) y cicloalquilo (C3-C8) como se definen anteriormente se pueden combinar con las definiciones generales y preferidas de R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, n, s, m, r, p y L como se describe en las realizaciones siguientes de un compuesto de fórmula (I).
Las siguientes realizaciones de un compuesto de fórmula (I) se caracterizan adicionalmente y son parte de la presente invención.
En otra realización de un compuesto de fórmula (I), R1 es H, y el compuesto se caracteriza por la fórmula (II)
E09768949
07-07-2015
imagen6
En otra realización de la presente invención, R1 es OH, y el compuesto se caracteriza por la fórmula (IIIa)
imagen7
El derivado de isoquinolina de fórmula (I), en la que R1 es OH, incluye el derivado de 1-isoquinolona tautomérico correspondiente que se caracteriza por la fórmula (IIIb)
imagen8
Esta forma tautomérica también es una realización de la presente invención. En una realización adicional, R1 es NH2, y el compuesto se caracteriza por la fórmula (IV)
imagen9
10 Las siguientes realizaciones adicionales se refieren igualmente a los compuestos de fórmula (I), (II), (IIIa), (IIIb) y (IV).
En una realización preferida, R1 es H o OH; más preferiblemente, R1 es OH.
En una realización, R3 es preferiblemente H, halógeno, alquilo (C1-C6), o NHR’. En otra realización más preferida, R3 es H, halógeno, NH-heteroarilo (C5-C6) no sustituido o sustituido, NH-heterocicloalquilo (C3-C8) no sustituido o
15 sustituido, o NH-fenilo no sustituido o sustituido. En una realización aún más preferida, R3 es NH-heteroarilo (C5-C6) no sustituido o sustituido que contiene uno o más átomos de N, o NH-fenilo no sustituido o sustituido. En una realización más preferida, R3 es H. Ejemplos de sustituyentes NHR’ en R3 son
5
10
15
20
25
30
E09768949
07-07-2015
imagen10
El asterisco (*) se refiere al sitio en el que el enlace se conecta con el átomo de C del anillo.
En una realización preferida, R4 es H, halógeno, alquilo (C1-C6), o alquilen (C1-C2)-fenilo. En una realización más preferida, R4 es H, halógeno o alquilo (C1-C4) o alquilen (C1-C2)-fenilo no sustituido o sustituido, preferiblemente alquilo (C1-C4) o alquilen (C1-C2)-fenilo no sustituido. Aún más preferido, R4 es H o halógeno, siendo H más preferido.
En una realización preferida, R5 es H, CN, halógeno, alquilo (C1-C6) no sustituido o sustituido, arilo (C6-C10) no sustituido o sustituido, cicloalquilo (C3-C8) sustituido o no sustituido, o heteroarilo (C5-C10) no sustituido o sustituido. Arilo (C6-C10) es preferiblemente fenilo. Ejemplos de R5 son hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, fenilo, tienilo o piridilo, nitrilo, (p-metoxi)-fenilo, N-anilina, ciclopropilo, tetrazol, 4-metoxi-anilina. En una realización más preferida, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C8) o heteroarilo (C5-C10) están no sustituidos. En otra realización aún más preferida, R5 es H, halógeno, metilo, etilo, fenilo, tienilo, o piridilo, más específicamente H, halógeno, metilo, o etilo. Lo más preferido, R5 es H.
En una realización preferida, R7 es H, halógeno, nitrilo, alquilo (C1-C6) no sustituido o sustituido, O-alquilo (C1-C6) no sustituido o sustituido, o R’ no sustituido o sustituido. En una realización más preferida, R7 es H, halógeno, nitrilo, alquilo (C1-C4) no sustituido o sustituido, O-alquilo (C1-C4) no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo (C5-C6) no sustituido o sustituido, o cicloalquilo (C3-C6) no sustituido o sustituido. Preferiblemente, alquilo, fenilo o heteroarilo (C5-C6) están no sustituidos.
En aún otra realización más preferida, R7 es H, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, fenilo, nitrilo, ciclopropilo, o tienilo. Más preferiblemente, R7 es H, fluoro, cloro, bromo, metilo o metoxi, en particular H, metilo o cloro. Lo más preferido, R7 es cloro.
En una realización preferida, R8 es H, Cl, F, metilo o etilo. En una realización más preferida, R8 es H.
Se describe un resto R9 que es R’, OH, halógeno, alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C6)-R’, alquileno (C2-C6), alquilen (C1C6)-C(O)NH-R’, alquilen (C1-C6)-C(O)NH-alquilo (C1-C6), COOH, CONH2, C(O)NH-alquilo (C1-C6), C(O)NHR’, C(O)NH-alquinilo (C1-C6), C(O)-NH-alquilen (C1-C6)-R’, o C(O)N[alquilo (C1-C6)]2; en los que alquilo, alquileno y R’ están no sustituidos o sustituidos. Se describe un resto R9 que es OH, halógeno, alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C6)-R’, alquileno (C2-C6), COOH, CONH2, C(O)NH-alquilo (C1-C6), C(O)NHR’, o C(O)N[alquilo (C1-C6)]2, en los que alquilo, alquileno y R’ están no sustituidos o sustituidos. Más preferiblemente, R9 es OH, halógeno, alquilo (C1-C6), COOH, CONH2, o O-CH3, en el que alquilo está no sustituido o sustituido. En aún otra realización más preferida, R9 es alquilo (C1-C6) no sustituido o sustituido, preferiblemente, R9 es alquilo (C1-C6) no sustituido.
R9 puede unirse a cualquier átomo de carbono del anillo, incluyendo la posición en la que está unido el grupo ligador L
Como ejemplos de estas realizaciones, R9 es metilo, etilo, propilo, isopropilo,
imagen11
El asterisco (*) se refiere al sitio en el que el enlace se conecta al átomo de C del anillo.
E09768949
07-07-2015
Se describe un resto R10 que es H,
arilo (C6-C10),
O-arilo (C6-C10),
O-alquilen (C1-C2)-arilo (C6-C10), o
5 heteroarilo (C5-C6),
en los que arilo (C6-C10) o heteroarilo (C5-C6) están no sustituidos o sustituidos. Preferiblemente, arilo (C6-C10) es fenilo.
En una realización más preferida, R10 es H, fenilo, O-fenilo, o heteroarilo (C5-C6), en los que fenilo o heteroarilo (C5-C6) están no sustituidos o sustituidos.
10 En una realización más preferida, R10 es H o fenilo opcionalmente sustituido 1, 2 ó 3 veces, preferiblemente una vez, con un grupo seleccionado independientemente de C(O)NH2, OH, CN, halógeno, alquilo (C1-C6) o O-alquilo (C1-C6), en el que alquilo están no sustituidos u opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno.
En una realización aún más preferida, R10 es H o fenilo opcionalmente sustituido independientemente con un grupo seleccionado de alquilo (C1-C6), F, Cl, Br, OMe o CF3. En una realización más preferida, R10 es H. En todavía otra
15 realización muy preferida, R10 es fenilo. Ejemplos para realizaciones de restos R10 son
imagen12
20 En una realización preferida, R11 es
H,
alquilo (C1-C6),
cicloalquilo (C3-C8), o
heteroarilo (C5-C6), preferiblemente H o alquilo (C1-C6), en el que alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), o heteroarilo
25 (C5-C10) están no sustituidos o sustituidos, preferiblemente no sustituidos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E09768949
07-07-2015
En una realización más preferida, R11 es H o alquilo (C1-C6), en el que alquilo (C1-C6) está no sustituido o sustituido, preferiblemente no sustituido. Aún más preferido, R11 es H o metilo. Lo más preferible, R11 es H.
En una realización preferida, R12 es
alquilo (C1-C6), en el que opcionalmente uno o más hidrógeno están sustituidos por fluoro;
cicloalquilo (C3-C8),
heteroarilo (C5-C6), o
arilo (C6-C10), en el que cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C5-C6) y arilo (C6-C10) están no sustituidos o sustituidos, preferiblemente cicloalquilo (C3-C8), y heteroarilo (C5-C6) están no sustituidos. Preferiblemente, arilo (C6-C10) es fenilo, el cual está no sustituido u opcionalmente sustituido una o dos veces con un grupo seleccionado independientemente el uno del otro de halógeno, alquilo (C1-C4) o O-alquilo (C1-C4), en el que alquilo (C1-C4) puede estar opcionalmente sustituido con fluoro.
En una realización preferida, R12 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, trifluorometilo, tiazolilo o fenilo no sustituido o sustituido con alquilo (C1-C4) o halógeno. Más preferiblemente, R12 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, o es fenilo opcionalmente sustituido con metilo o halógeno.
En otra realización, R10 es H, R11 es H, y R12 es fenilo opcionalmente sustituido 1, 2 ó 3 veces, preferiblemente una vez, con un grupo seleccionado independientemente de halógeno, alquilo (C1-C6) o O-alquilo (C1-C6), en los que alquilo está no sustituido u opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno.
En otra realización, R10 es fenilo opcionalmente sustituido 1, 2 ó 3 veces, preferiblemente una vez, con un grupo seleccionado independientemente de halógeno, alquilo (C1-C6) o O-alquilo (C1-C6), en los que alquilo está no sustituido u opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno; R11 es H y R12 es cicloalquilo (C3-C8) o alquilo (C1-C6) no sustituido, en el que, en el alquilo, opcionalmente uno o más hidrógeno están sustituidos por fluoro; cicloalquilo (C3-C8), o fenilo.
En otra realización, R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo (C3-C8), que está no sustituido o sustituido, preferiblemente no sustituido. Más preferiblemente, el anillo es ciclopropilo.
En otra realización, R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo (C3-C8), que está no sustituido o sustituido. Preferiblemente, el grupo heterociclilo formado es oxetanilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo. Más preferiblemente, el grupo heterociclilo es morfolinilo
o piperazinilo. El grupo heterocicloalquilo formado está preferiblemente no sustituido. En una realización de un compuesto de fórmula (I), R13 y R14 son independientemente el uno del otro H, R’, alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C6)-R’, alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C6)-O-R’, C(O)-alquilo (C1-C6), C(O)R’, C(O)-alquilen (C1-C6)-R’, C(O)N[alquil (C1-C6)]2, en los que R’, alquilo (C1-C6) y alquilen (C1-C6) están no sustituidos o sustituidos. En otra realización, R13 y R14, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo
(C3-C8), que está no sustituido o sustituido. Preferiblemente, un heterocicloalquilo (C3-C8) está no sustituido. En una realización preferida de un compuesto de fórmula (I), R13 y R14 son independientemente el uno del otro H,
5
10
15
20
25
30
35
E09768949
07-07-2015
alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C8), alquilen (C1-C4)-heteroarilo (C5-C10), alquilen (C1-C4)-heterocicloalquilo (C3-C8), alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10), alquilen (C1-C4)-O-alquilo (C1-C6), C(O)-alquilo (C1-C6), o R13 y R14, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo (C3-C8), en los que alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), alquileno (C1-C4), heteroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo (C3-C8), arilo
(C6-C10) están no sustituidos o sustituidos.
Preferiblemente, el grupo heterociclilo formado en R13 y R14 es morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo. Más
preferiblemente, el grupo heterociclilo es morfolinilo o piperazinilo.
En una realización más preferida de un compuesto de fórmula (I)
R13 es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), o alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C8); y R14 es
H,
alquilo (C1-C6),
cicloalquilo (C3-C8),
alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C8),
alquilen (C1-C4)-heteroarilo (C5-C10),
alquilen (C1-C4)-heterocicloalquilo (C3-C8),
alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10),
alquilen (C1-C4)-O-alquilo (C1-C6), o
C(O)-alquil (C1-C6).
en los que alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), alquileno (C1-C4), heterocicloalquilo (C3-C8), arilo (C6-C10) están no
sustituidos o sustituidos.
En una realización aún más preferida de un compuesto de fórmula (I)
R13 es H o alquilo (C1-C6); y
R14 es
H,
alquilo (C1-C6),
cicloalquilo (C3-C8),
alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C8),
alquilen (C1-C4)-heteroarilo (C5-C10),
alquilen (C1-C4)-heterocicloalquilo (C3-C8),
alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10), o
alquilen (C1-C4)-O-alquilo (C1-C6),
E09768949
07-07-2015
en los que alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), alquileno (C1-C4), heterocicloalquilo (C3-C8), arilo (C6-C10) están no sustituidos o sustituidos. Más preferiblemente, R13 es H, alquilo (C1-C6), y R14 es H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8), en los que alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8) están no sustituidos o 5 sustituidos, preferiblemente no sustituidos. En otra realización, R13 es H, y R14 es H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8) en los que alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8) están no sustituidos. Lo más preferible, R13 y R14 son H.
10 Como ejemplos para las realizaciones mencionadas anteriormente, R13 o R14 son, independientemente el uno del otro, hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 3-metil-butilo, 2-metilpropilo, butilo, pentilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en
imagen13
El asterisco (*) se refiere al sitio en el que el enlace se conecta al átomo de N de la amina.
Se describe un resto R15 que es H o alquilo (C1-C6), que está no sustituido u opcionalmente sustituido, más preferiblemente, R15 es H o alquilo (C1-C4), más preferiblemente H. Preferiblemente, el alquilo está no sustituido.
En una realización de un compuesto de fórmula (I), R6 está ausente, o el biciclo o el adamantano formado con R6 se 20 selecciona del grupo
imagen14
E09768949
07-07-2015
imagen15
(el enlace con la línea discontinua indica la posición del resto -(CR11R12)rNR13R14) o
imagen16
que está no sustituido u opcionalmente sustituido con R9. En una realización preferida, el biciclo o adamantano está no sustituido (n es 0) o está sustituido una vez (n = 1).
Preferiblemente, el adamantano no sustituido o sustituido tiene la siguiente estructura
imagen17
10 Los isómeros cis y trans en estos restos de adamantano, tales como, por ejemplo, en las estructuras
imagen18
están incluidos. En una realización de un compuesto de fórmula (I), R6 está ausente, es decir, no se forma biciclo o adamantano.
5
10
15
20
25
30
E09768949
07-07-2015
En una realización, m es 2 y s es 2, dando como resultado un resto en un compuesto de fórmula (I) de la fórmula
imagen19
en todas sus formas estereoquímicas. En otra realización, m es 3 y s es 1, dando como resultado un resto en un compuesto de fórmula (I) de la fórmula
imagen20
En otra realización, m es 2 y s 1. En todavía otra realización, m es 3 y s es 0. En aún otra realización, m es 4 y s es
0.
En una realización de un compuesto de fórmula (I), n es 0, 1, o 2. Más preferiblemente, n es 0 ó 1. Lo más preferible, n es 0. En una realización preferida, r es 1. Se describe que L es O(CH2)p. También se describe que L es S(CH2)p, S(O)(CH2)p o SO2(CH2)p. Se describe que L
es NH(CH2)p, N[alquilo (C1-C6)](CH2)p, N[cicloalquilo (C3-C6)](CH2)p, N[alquilen (C1-C3)-arilo](CH2)p o N[alquilen (C1C3)-heteroarilo (C5-C6)](CH2)p, siendo más preferido NH(CH2)p, N-alquilo (C1-C6)-(CH2)p. Se describe un N-alquilo (C1-C6) preferido es N-alquilo (C1-C4), más preferiblemente NCH3 o NCH2CH3, siendo NCH3 más preferible. Se describe que L es S(CH2)p. También se describe que L es NH(CH2)p. Lo más preferible, L es O, S o NH, siendo O especialmente preferido.
Se describe p es 0, 1, 2, o 3, más preferiblemente 0 ó 1, siendo 0 lo más preferido; Más preferiblemente, m es 2 y s es 2, y L es O, S o NH, preferiblemente O. En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) seleccionado del grupo que
consiste en 6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-ciclopropil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-{[4-(1-aminopropil)-4-fenilciclohexil]oxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona, 6-[4-(1-Amino-butil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-butil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-bromo-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-(2-bromo-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-(2-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-(2-cloro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(Amino-fenil-metil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
E09768949
07-07-2015
6-[4-(1-Amino-2-metil-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-3-metil-butil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(Amino-fenil-metil)-4-fenil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-1-metil-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
5 6-[4-(1-Amino-ciclopropil)-4-(2-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-etil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-1-metil-etil)-4-fenil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-(4-[amino(ciclopropil)metil]-4-fenil-ciclohexil}oxi)-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-isopropil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
10 6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-metoxi)-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-bromo-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-2-metil-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, o 6-[4-(1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-4-bromo-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona; sus formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.
15 En otra realización, un compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-(1-amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-on, cis-6-[4-(1-Amino-ciclopropil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-{[4-(1-aminopropil)-4-fenilciclohexil]oxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
20 trans-6-[4-(1-amino-propil)-4-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-butil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-(1-Amino-butil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-butil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-(1-Amino-butil)-4-(4’-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
25 cis-6-[4-(1-Amin-propil)-4-(4-bromo-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(2-bromo-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(2-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(2-cloro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
30 cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-(1-Amino-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-bromo-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-bromo-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
35 cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-metoxi)-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-metoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-(Amino-fenil-metil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
E09768949
07-07-2015
trans-6-[4-(1-Amino-2-metil-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-(1-Amino-3-metil-butil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-(Amino-fenil-metil)-4-fenil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-(1-Amino-1-metil-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
5 cis-6-[4-(1-Amino-ciclopropil)-4-(2-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-1-metil-etil)-4-fenil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-(4-[amino{ciclopropil)metil]-4-fenil-ciclo-hexil}oxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-isopropil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
10 cis-6-[4-(1-Amino-2-metil-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, y cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-4-bromo-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, y sus formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra realización, un compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo de trans-6-[4-((S)-Amino-fenil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
15 trans-6-[4-((R)-Amino-fenil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((S)-1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((R)-1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((S)-Amino-ciclopropil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((R)-Amino-ciclopropil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
20 cis-6-[4-((R)-Amino-ciclopropil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((S)-Amino-ciclopropil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((S)-1-Amino-etil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((R)-1-Amino-etil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-{4-[(S)-Amino-(4-fluoro-fenil)-metil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
25 6-{4-[(R)-Amino-(4-fluoro-fenil)-metil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((R)-1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, and cis-6-[4-((S)-1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, sus formas tautoméricas y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra realización, un compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en
30 cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-piridin-2-il-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(2,4-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3,5-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3,4-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
35 cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-o-tolil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(2-trifluorometoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
E09768949
07-07-2015
cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-etoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-metoxi-4-metil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3,4-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3,5-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona,
5 cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3,4-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-fluoro-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3,5-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-metoxi-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(2-metoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-1-metil-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
10 cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3,5-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-4-bencil-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-{1-Amino-propil)-4-(3,5-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-5-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3,5-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-5,7-dimetil-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(Amino-ciclopropil-metil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-trifluorometil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
15 cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-trifluorometil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-fluoro-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona,
20 cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-4-bencil-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-4-[1-(1-Amino-propil)-4-(7-cloro-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-benzonitrilo, cis-3-[1-(1-Amino-propil)-4-(7-cloro-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]benzonitrilo, 6-[cis-4-(1-Amino-propil)-4-(3-metanosulfonil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[(1S,4S,5S)-5-(1-Amino-propil)-5-fenil-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
25 6-[(1R,4R,5R)-5-(1-Amino-propil)-5-fenil-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Bencilamino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Dietilamino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona, cis-7-Metil-6-[4-(1-propilamino-propil)-4-(3-trifluorometil-fenil)-ciclohexiloxi]-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Bencilamino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
30 cis-7-Cloro-6-[4-(1-isobutilamino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Butilamino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-7-Cloro-6-{4-[1-(ciclopropilmetil-amino)-propil]-4-fenil-ciclohexiloxi}-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(2-Amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(2-Amino-butil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
35 cis-6-[4-(1-Amino-2-fluoro-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-3-metoxi-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[3-(1-Amino-propil)-3-(4-fluoro-fenil)-ciclobutiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, y
5
10
15
20
25
30
35
E09768949
07-07-2015
6-[3-(1-Amino-propil)-3-(4-fluoro-fenil)-ciclopentiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, y sus formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra realización, un compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en cis-1-[4-(7-Cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3,4-difluoro-fenil)-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[4-(7-Bromo-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3,4-difluoro-fenil)-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[1-(3,5-Difluoro-fenil)-4-(5,7-dimetil-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[1-(3,5-Difluoro-fenil)-4-(7-fluoro-5-metil-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[1-(3,4-Difluoro-fenil)-4-(7-fluoro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[4-(7-Cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3,5-difluoro-fenil)-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[4-(5-Cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3,5-difluoro-fenil)-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[4-(7-Cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[4-(5,7-Dimetil-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[4-(7-Fluoro-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[4-(5-Cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[4-(7-Fluoro-5-metil-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[4-(7-Bromo-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[4-(7-Metil-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-propilamina, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-isoquinolin-1-il-amina, [4-(1-Amino-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-isoquinolin-6-il-amina, y 1-Amino-[4-(1-amino-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-isoquinolin-6-il-amina, y sus formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra realización, la presente invención se refiere a un un compuesto de fórmula (I) seleccionado del grupo que
consiste en 6-[4-(1-Amino-1-fenil-etil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-{4-[Amino-(4-metoxi-fenil)-metil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-{4-[Amino-(4-fluoro-fenil)-metil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(Amino-p-tolil-metil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, o 6-[4-(Amino-fenil-metil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, sus formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra realización, un compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en 6-{4-[1-Amino-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-{4-[1-Amino-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-{4-[1-Amino-1-ciclopentil-etil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-{4-[1-Amino-1-etil-propil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-{4-[1-Amino-1-ciclopropil-etil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-{4-[1-Amino-1-n-propil-etil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E09768949
07-07-2015
6-[4-(Amino-ciclopropil-metil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
sus formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En cualesquiera realizaciones de la presente invención, uno o más o todos los grupos contenidos en los compuestos de fórmula (I) pueden, independientemente unos de otros, tener cualquiera de las definiciones preferidas, más preferidas o muy preferidas de los grupos especificados anteriormente o una cualquiera o algunas de las denotaciones específicas que están comprendidas por las definiciones de los grupos y especificadas anteriormente, siendo todas las combinaciones de las definiciones preferidas, más preferidas o las más preferidas y/o denotaciones específicas un objeto de la presente invención. También, con respecto a todas las realizaciones preferidas, la invención incluye los compuestos de la fórmula (I) en todas las formas estereoisómeras y mezclas de formas estereoisómeras en todas las relaciones, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
El patrón de sustitución de isoquinolina se numera según las reglas de la IUPAC:
imagen21
Los términos isoquinolona e isoquinolinona se utilizan como sinónimos.
Todas las referencias a “compuesto(s) de fórmula (I)” se refieren aquí a compuesto(s) de la fórmula (I), (II) (IIIa), (IlIb) y (IV) como se ha descrito anteriormente, y a sus sales farmacéuticamente aceptables, y/o a sus formas estereoisoméricas, polimorfos y solvatos. También se incluyen derivados fisiológicamente funcionales como se describen aquí.
Sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula (I) se refiere a sus sales orgánicas e inorgánicas como se describe en Remington’s Pharmaceutical Sciences (17a edición, página 1418 (1985)). Debido a la estabilidad física y química y a la solubilidad, para los grupos ácidos se da preferencia, entre otras, a sales de sodio, potasio, calcio y amonio; para grupos básicos se da preferencia, entre otros, a sales de ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos, por ejemplo en forma de hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos, y sales de aminoácidos, de bases naturales o de ácidos carboxílicos. La preparación de sales farmacéuticamente aceptables a partir de compuestos de la fórmula (I) que pueden formar sales, incluyendo sus formas estereoisómeras, se realiza de manera conocida per se. Los compuestos de la fórmula (I) forman sales estables de metales alcalinos, de metales alcalino-térreos o sales de amonio opcionalmente sustituido, con reactivos básicos tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcoholatos y amoníaco, o bases orgánicas, por ejemplo trimetilamina o trietilamina, etanolamina, dietanolamina o trietanolamina, trometamol o también aminoácidos básicos, por ejemplo lisina, ornitina
o arginina. Cuando los compuestos de la fórmula (I) tienen grupos básicos, también pueden prepararse sales de adición de ácidos estables con ácidos fuertes. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico. La sal de hidrocloruro es una sal preferida.
Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable, tal como, por ejemplo, trifluoroacetato, pertenecen igualmente al ámbito de esta invención como intermedios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables y/o para usar en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.
La presente invención también incluye derivados fisiológicamente funcionales de un compuesto de fórmula (I). Un derivado fisiológicamente funcional como se usa aquí se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la fórmula (I) de la invención, por ejemplo un N-óxido, que tras la administración a un mamífero tal como, por ejemplo, un ser humano, es capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula (I) o un metabolito activo del mismo.
Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen profármacos de los compuestos de la invención, tal como se describe, por ejemplo, en H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Dichos profármacos pueden metabolizarse in vivo para dar un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser o no ser activos por sí mismos.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) como sus formas estereoisoméricas, que incluyen racematos, mezclas enantioméricamente enriquecidas, enantiómeros puros y diastereómeros, y mezclas de los mismos en cualquier relación.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E09768949
07-07-2015
Los compuestos de la invención también pueden existir en diferentes formas polimorfas, por ejemplo, como formas polimorfas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de la invención pertenecen al ámbito de la invención y son un aspecto adicional de la invención.
Si los radicales o sustituyentes pueden aparecer más de una vez en los compuestos de la fórmula (I), todos pueden, independientemente unos de otros, tener el significado establecido y ser iguales o diferentes.
La presente invención también se refiere a los compuestos de la fórmula (I) y/o a sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus profármacos para uso como fármacos (o medicamentos), al uso de los compuestos de la fórmula
(I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus profármacos para la producción de fármacos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la Rho-cinasa y/o la fosforilación mediada por la Rhocinasa de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina, es decir, para el tratamiento y/o prevención de la hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, retinopatía, y glaucoma, trastorno circulatorio periférico, insuficiencia venosa periférica oclusiva (PAOD), cardiopatía isquémica, angina de pecho, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca, enfermedades isquémicas, insuficiencia orgánica isquémica (daño orgánico terminal), pulmón fibroide, hígado fibroide, insuficiencia hepática, nefropatía, incluyendo nefropatía inducida por hipertensión, no inducida por hipertensión y nefropatía diabética, insuficiencia renal, riñón fibroide, glomeruloesclerosis renal, hipertrofia de órganos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome disneico del adulto, trastornos trombóticos, apoplejía, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor, por ejemplo dolor neuropático, degeneración neuronal, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, nacimiento prematuro, disfunción eréctil, disfunciones endocrinas, arteriosclerosis, hipertrofia prostática, diabetes y complicaciones de la diabetes, síndrome metabólico, restenosis de vasos sanguíneos, aterosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunitarias, SIDA, osteopatía tal como osteoporosis, infección del tubo digestivo con bacterias, septicemia, desarrollo y progresión de cánceres, por ejemplo cánceres de mama, colon, próstata, ovarios, cerebro y pulmón, y sus metástasis.
En otra realización, la invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable para el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión, hipertensión pulmonar, hígado fibroide, insuficiencia hepática, nefropatía, insuficiencia renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), vasoespasmo cerebral, dolor, lesión de la médula espinal, disfunción eréctil, restenosis de los vasos sanguíneos, o desarrollo y progresión de cáncer.
En otra realización, la invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable para enfoques curativos asociados con el tratamiento con células madre o células madre pluripotentes inducidas, la mejora del reconocimiento o para el tratamiento o prevención de depresión, epilepsia, corazón fibroide, necrosis papilar renal, disfunción tubulo-intersticial, esclerosis múltiple, estenosis de vasos, por ejemplo estenosis de la carótida, o trastornos lipídicos.
Además, la presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que contienen una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable, es decir, una o más sustancias vehículo (o vehículos) y/o aditivos (o excipientes) farmacéuticamente aceptables.
Los fármacos se pueden administrar por vía oral, por ejemplo en forma de píldoras, comprimidos, comprimidos lacados, comprimidos revestidos, gránulos, cápsulas de gelatina duras y blandas, disoluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones o mezclas en aerosol. Sin embargo, la administración también se puede realizar por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, en forma de disoluciones inyectables o disoluciones para infusión, microcápsulas, implantes o varillas, o por vía percutánea o tópica, por ejemplo en forma de pomadas, disoluciones o tinturas, o en otras formas, por ejemplo en forma de aerosoles o pulverizadores nasales.
Las preparaciones farmacéuticas según la invención se preparan de una manera conocida per se y familiar para los expertos en la técnica, usándose sustancias vehículo orgánicas e inorgánicas, inertes, farmacéuticamente aceptables y/o aditivos, además del compuesto o compuestos de la fórmula (I) y/o su sal o sales farmacéuticamente aceptables y/o su profármaco o profármacos. Para la producción de píldoras, comprimidos, comprimidos revestidos y cápsulas de gelatina dura es posible utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Las sustancias vehículo para cápsulas de gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o endurecidos, etc. Las sustancias vehículo adecuadas para la producción de disoluciones, por ejemplo disoluciones inyectables, o de emulsiones o jarabes son, por ejemplo, agua, disolución salina, alcoholes, glicerol, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, aceites vegetales, etc. Las sustancias vehículo adecuadas para microcápsulas, implantes o varillas son, por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico. Normalmente, las preparaciones farmacéuticas contienen alrededor de 0,5 a alrededor de 90% en peso de los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus profármacos. La cantidad del ingrediente activo de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus profármacos en las preparaciones farmacéuticas es normalmente de alrededor de 0,5 a alrededor de 1000 mg, preferiblemente de alrededor de 1 a alrededor de 500 mg.
5
15
25
35
45
55
E09768949
07-07-2015
Además de los ingredientes activos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y de sustancias vehículo, las preparaciones farmacéuticas pueden contener uno o más aditivos tales como, por ejemplo, cargas, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saporíferos, aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tamponantes, disolventes, solubilizantes, agentes para conseguir un efecto de depósito, sales para alterar la presión osmótica, agentes de revestimiento o antioxidantes. También pueden contener dos o más compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. En caso de que una preparación farmacéutica contenga dos o más compuestos de la fórmula (I), la selección de los compuestos individuales puede tener como objetivo un perfil farmacológico global específico de la preparación farmacéutica. Por ejemplo, un compuesto muy potente con una duración de acción más corta se puede combinar con un compuesto de acción prolongada de menor potencia. La flexibilidad permitida con respecto a la elección de sustituyentes en los compuestos de la fórmula (I) permite mucho control sobre las propiedades biológicas y fisico-químicas de los compuestos y de este modo permite la selección de tales compuestos deseados. Asimismo, además de al menos un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, las preparaciones farmacéuticas también pueden contener uno o más ingredientes terapéutica o profilácticamente activos distintos.
Cuando se utilizan los compuestos de la fórmula (I), la dosis puede variar dentro de límites amplios y, como es habitual y es conocido por el médico, debe ser apropiada para las afecciones individuales en cada caso particular. Depende, por ejemplo, del compuesto específico empleado, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, del modo y del calendario de administración, de si la afección tratada es una afección aguda o crónica, o de si se realiza una profilaxis. Se puede establecer una dosificación apropiada empleando enfoques clínicos bien conocidos en la técnica médica. En general, la dosis diaria para lograr los resultados deseados en un adulto que pesa alrededor de 75 kg es de alrededor de 0,01 a alrededor de 100 mg/kg, preferiblemente de alrededor de 0,1 a alrededor de 50 mg/kg, en particular de alrededor de 0,1 a alrededor de 10 mg/kg, (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis diaria se puede dividir, en particular en el caso de la administración de cantidades relativamente grandes, en varias administraciones, por ejemplo en 2, 3 ó 4 administraciones separadas. Como es habitual, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis diaria indicada.
Además, los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar como intermedios de síntesis para la preparación de otros compuestos, en particular de otros principios activos farmacéuticos, que son obtenibles a partir de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo por introducción de sustituyentes o modificación de grupos funcionales.
Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse de la siguiente manera:
Compuestos de la fórmula general (I) se pueden ensamblar a partir de un resto de isoquinolina adecuadamente sustituido y un resto de cicloalquil-amina adecuadamente sustituido.
Las isoquinolinas e isoquinolonas como (i) o (ii), que portan un resto útil para el acoplamiento en la posición 6, se pueden obtener mediante una amplia diversidad de métodos, por ejemplo revisados en Alvarez et al. Science of Synthesis 2005, 15, 661-838 y 839-906, y referencias citadas allí. Las isoquinolinas pueden también convertirse en isoquinolonas por los métodos descritos en la bibliografía, por ejemplo, en el documento WO 2007/012421 o en el documento WO 2007/012422, como la conversión de una isoquinolina adecuada en el correspondiente N-óxido con un agente oxidante como peróxido de hidrógeno o ácido metacloroperbenzoico y posterior conversión al correspondiente derivado 1-cloro mediante un agente clorante como oxicloruro de fósforo, seguido de desplazamiento del cloro por un alcohol bajo condiciones básicas, como metóxido de sodio en metanol, o conversión a la correspondiente 2H-isoquinolona, por ejemplo mediante tratamiento con acetato de amonio en ácido acético a temperatura elevada. También, el N-óxido se puede convertir directamente en el derivado 1-alcoxi correspondiente haciéndolo reaccionar con un cloroformiato adecuado en un disolvente alcohólico como metanol en presencia de una base como trietilamina. Se ha de entender que el grupo hidroxilo en la posición 6 de (ii) puede liberarse en una etapa adecuada de la síntesis, por ejemplo a partir del tratamiento de un derivado 6-metoxi correspondiente con ácidos de Lewis como cloruro de aluminio o tribromuro de boro. Se entiende también que las 2H-isoquinolonas pueden convertirse en 1-alcoxi isoquinolonas adecuadamente protegidas mediante una diversidad de métodos, por ejemplo tratamiento de las correspondientes 2H-isoquinolonas con agentes alquilantes como bromuro de bencilo o yoduro de metilo en presencia de una base adecuada como carbonato de plata o trietilamina en un disolvente adecuado como tolueno o THF, o conversión de dichas 2H-isoquinolonas en sus derivados 1-cloro por tratamiento con un agente clorante como oxicloruro de fósforo, seguido de desplazamiento del cloro por un alcohol, por ejemplo, bajo condiciones básicas como metóxido de sodio en metanol. Se ha de entender que los restos R3, R4, R5, R7 y/o R8 pueden o bien incorporarse en los materiales de partida para la síntesis de la respectiva isoquinolina o isoquinolona o se pueden introducir en una etapa posterior adecuada, por ejemplo por halogenación como bromación o cloración y posterior reemplazo de dicho halógeno a través de métodos con precedentes en la bibliografía, por ejemplo acoplamientos de Suzuki o de Hartwig Buchwald, usando catalizadores y reactivos de acoplamiento adecuados como ácidos borónicos, aminas o anilinas.
Una posible síntesis para una isoquinolinona sustituida con cicloalquilamina (v) con L = O se describe a continuación de una manera a modo de ejemplo, pero no limita la presente invención. Las isoquinolinonas sustituidas con cicloalquilamina (por ejemplo compuesto v) se pueden sintetizar a través de una diversidad de métodos. El siguiente
5
10
15
20
25
30
35
E09768949
07-07-2015
esquema general 1 ilustra algunas de las posibles formas de acceder a las isoquinolinonas, pero no limita la presente invención.
imagen22
Esquema 1
Las 6-fluoro-isoquinolonas (i), por ejemplo sustituidas con R3, R4, R5, R7 y/o R8 que son por ejemplo, independientemente uno de otro, sustituyentes tales como hidrógeno, alquilo, alcoxi o haluro, se pueden hacer reaccionar con aminoalcoholes sustituidos con R13/R14 adecuados, en los que R13/R14 son, independientemente uno de otro, por ejemplo, hidrógeno, alquilo o un grupo protector tal como, por ejemplo, Boc o Cbz, en presencia de una base, tal como DBU, carbonato de cesio o hidruro de sodio, a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta 100ºC, para dar los correspondientes derivados (iv). Opcionalmente, esta conversión puede haberse realizado ya en etapas anteriores de la síntesis (por ejemplo, haciendo reaccionar un intermedio adecuado). Se entiende que esto puede requerir, en caso de isoquinolonas no protegidas, la protección en el nitrógeno u oxígeno del resto de isoquinolona por métodos adecuados, tal como reacción con haluros de alquilo o bencilo adecuadamente sustituidos en presencia de una base.
Alternativamente, los aminoalcoholes se pueden acoplar a 6-hidroxi-isoquinolonas, tales como (ii), bajo inversión del centro de carbono portador de hidroxilo de compuestos tales como (iii), protegidos con un grupo protector Q adecuado o no protegidos, a través de una reacción de Mitsunobu utilizando trifenilfosfina y azodicarboxilatos de dialquilo, tales como azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, o tolueno. Los productos tales como (iv) obtenidos por estos métodos pueden liberarse para dar compuestos de tipo (v) o, si está presente una funcionalidad amino adecuada, se pueden hacer reaccionar con aldehídos o cetonas adecuadas en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico, borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, en un disolvente adecuado y en presencia de un agente de eliminación de agua, tal como tamices moleculares o un ortoéster adecuado. Este grupo amino puede tener que liberarse en una etapa inicial, como por ejemplo la eliminación ácida de grupos Boc. Además, un grupo amino puede acilarse haciéndolo reaccionar con un cloruro de ácido adecuado en presencia de una base, tal como trietilamina o base de Hünig, o haciéndolo reaccionar con un ácido carboxílico adecuado en presencia de una base, tal como trietilamina o base de Hünig, y un reactivo de acoplamiento tal como EDC, PyBOP o TOTU.
En caso de uso de isoquinolonas protegidas, se requiere la escisión de los grupos de protección usados para liberar la isoquinolona deseada (v). Esta liberación, sin embargo, puede realizarse antes o después de la etapa de aminación reductora, dependiendo de la naturaleza del aldehído/cetona usado y del grupo de protección usado.
Los derivados de isoquinolona tales como (v) pueden obtenerse como bases libres o como diversas sales tales como, por ejemplo, hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, trifluoroacetatos, sulfatos o fumaratos. Las sales obtenidas pueden convertirse en la base libre correspondiente sometiéndolas a cromatografía de intercambio iónico
o por ejemplo por tratamiento acuoso alcalino y posterior extracción con disolventes orgánicos adecuados tales como por ejemplo metil-terc-butil-éter, cloroformo, acetato de etilo o mezclas de isopropanol/diclorometano y la posterior evaporación a sequedad.
E09768949
07-07-2015
Los restos de cicloalquilamina tales como por ejemplo (iii) se pueden sintetizar a través de una diversidad de métodos. Los siguientes esquemas generales ilustran algunas rutas posibles para obtener las aminas, pero sin limitar la presente invención. Está dentro de la capacidad del experto en la técnica reemplazar los compuestos ilustrativos que se muestran en los esquemas y el reactivo ilustrativo expuesto en el texto por compuestos o
5 reactivos alternativos apropiados, u omitir o añadir etapas sintéticas cuando corresponda.
La síntesis de un cicloalquil-aminoalcohol (iii) se describe a modo de ejemplo en los esquemas 2 y 3, pero no limita el alcance de los sustituyentes en la presente invención.
Por ejemplo, se puede acceder a un resto de cicloalquilamina (iii) con una subunidad de amina secundaria o terciaria partiendo de un cicloalquilnitrilo (vi) adecuadamente sustituido, que puede estar sustituido con funcionalidades como 10 alquilo, alcoxi, o acetales. Para introducir un resto R10, si se desea, el nitrilo se puede funcionalizar en la posición alfa mediante reacción con electrófilos adecuados como se describe en la bibliografía (Organic Process Research & Development, 5(6), 587-592; 2001), usando, por ejemplo, un compuesto arílico fluorado adecuado y una base adecuada como KHMDS, LiHMDS o hidruro de sodio, en un disolvente inerte como tolueno. Como alternativa, un nucleófilo adecuado, como reactivos de aril-litio, se puede hacer reaccionar con una cetona adecuada (xvi) para dar
15 el alcohol correspondiente, que se puede convertir en el nitrilo correspondiente (vii) mediante tratamiento con reactivos como TMSCN.
imagen23
Otra opción es la construcción del resto cicloalquílico, por ejemplo mediante condensaciones de Dieckmann como se describen en la bibliografía (Lednicer et al, J. Med. Chem. 1980, 23(4), 424-30; DeGraffenreid et al., J. Org. Chem. 20 2007, 72(19), 7455-7458) para dar cetonas como (xii), que se pueden convertir en sus acetales (vii) mediante tratamiento con dioles como etilendiol, o se pueden convertir directamente en los alcoholes correspondientes usando agentes reductores adecuados como borohidruro de sodio en un disolvente adecuado como metanol, etanol o THF. El nitrilo obtenido se puede convertir entonces posteriormente, por ejemplo, como se describe en los esquemas 2 y
4.
imagen24
Esquema 3
El nitrilo funcionalizado (vii o xvii) se puede hacer reaccionar entonces directamente, por ejemplo, con nucleófilos adecuados para la introducción de grupos funcionales R11 y R12, por ejemplo organilos de litio o reactivos de Grignard para dar compuestos como (viii o iii). Un grupo protector de N adecuado, como t-butiloxicarbonilo o 30 benciloxicarbonilo, se puede unir o no después de esta etapa, dependiendo de la naturaleza del nitrilo de partida y
E09768949
07-07-2015
de la complejidad de las reacciones que siguen. Para R11 = R12, se pueden usar organilos de litio como nucleófilos activados mediante adición de ácidos de Lewis como isopropoxilato de titanio y cloruro de cerio.
Para R11 igual a H, la imina intermedia formada en la adición de los nucleófilos se puede aislar y reducir mediante reactivos reductores adecuados como cianoborohidruros o borohidruros, en disolventes tales como tetrahidrofurano 5 o alcoholes. Como alternativa, el nitrilo (vii) se puede reducir al aldehído (x) mediante reactivos dadores de hidruro adecuados, como hidruro de diisobutilaluminio, en disolventes orgánicos fríos tales como éter dietílico o tolueno, y se puede convertir en iminas apropiadas (xi) como benciliminas o N-terc-butanosulfiniliminas vía una reacción catalizada por ácido de Lewis con aminas adecuadamente funcionalizadas. Estas iminas (xi) se pueden hacer reaccionar entonces con reactivos nucleófilos adecuados como organilos de litio, reactivos de Grignard o 10 trimetilsilano en combinación con fluoruros de tetraalquilo para introducir una variedad de sustituyentes como grupos alquilo, cicloalquilo o heterociclilo. La funcionalidad ceto se puede liberar entonces por métodos conocidos por la persona experta en la técnica, por ejemplo mediante tratamiento con ácidos acuosos como ácido acético o ácido clorhídrico en mezclas de acetonas, y se puede reducir subsiguientemente a los alcoholes correspondientes (iii), generalmente como mezclas cis/trans, mediante agentes reductores, adecuados como borohidruros, en alcoholes,
15 tetrahidrofurano o tolueno a temperaturas extremas.
Esta liberación, sin embargo, también se puede realizar tras la etapa de funcionalización del nitrilo (Esquema 4), dependiendo de la naturaleza del nitrilo usado y del patrón de sustitución. Si la cetona se reduce antes de que se funcionalice el nitrilo, generalmente se obtiene solamente un isómero (cis o trans) con selectividad elevada. Para la conversión de nitrilos desde el tipo (xiii) a las aminas (iii), puede demostrarse que es beneficioso el uso de un grupo
20 protector adecuado sobre la funcionalidad de alcohol. Los grupos protectores adecuados con conocidos por la persona experta en la técnica, y pueden ser éteres, como tetrahidropirano, éteres metoximetílicos o silílicos.
imagen25
Esquema 4
Para obtener restos cicloamínicos distintos de cicloalquil aminoalcoholes, se pueden aplicar diversos métodos. El 25 siguiente esquema general (esquema 4) ilustra algunas de las posibles vías para acceder a estas aminas, pero no limita la presente invención.
imagen26
Esquema 5
5
10
15
20
25
30
35
40
E09768949
07-07-2015
Por ejemplo, la funcionalidad hidroxi de un compuesto (iii) se puede convertir en un tiol vía una reacción de Mitsunobu usando tioacetato y la posterior escisión básica con una base adecuada, que conduce a restos amino de tipo (xiv). Estos tioles – tras el acoplamiento a isoquinolinonas adecuadas en condiciones de reacción útiles como por ejemplo de una manera similar a como se describe anteriormente en el esquema 1 para el acoplamiento de (iii) – se pueden usar entonces para obtener compuestos de fórmula (I) con la unidad ligadora L = S – o se pueden oxidar opcionalmente vía métodos conocidos por la persona experta en la técnica a los sulfóxidos y sulfonas correspondientes (para obtener compuestos de fórmula (I) con la unidad ligadora L = SO y SO2). Las aminas correspondientes pueden ser accesibles vía una etapa de aminación reductora partiendo de cetonas tal como el compuesto (ix o xii) usando aminas adecuadas en presencia de un agente reductor como triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en presencia de un agente que elimina agua, como tamices moleculares u otro ortoéster adecuado.
En general, los grupos protectores que todavía pueden estar presentes en los productos obtenidos en la reacción de acoplamiento se eliminan entonces mediante procedimientos estándar. Por ejemplo, los grupos protectores tercbutilo, en particular un grupo terc-butoxicarbonilo, que es una forma de protección de un grupo amino, se puede desproteger, es decir, se puede convertir en el grupo amino, mediante tratamiento con ácido trifluoroacético. Como ya se explicó, tras la reacción de acoplamiento, también se pueden generar grupos funcionales a partir de grupos precursores adecuados. Además, entonces se puede llevar a cabo mediante procedimientos conocidos una conversión en una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco de un compuesto de la fórmula (I).
En general, una mezcla de reacción que contiene un compuesto final de la fórmula (I) o un intermedio se trata y, si se desea, el producto se purifica entonces mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto sintetizado se puede purificar usando métodos bien conocidos tales como cristalización, cromatografía o cromatografía de líquidos de altas prestaciones de fase inversa (RP-HPLC), u otros métodos de separación basados, por ejemplo, en el tamaño, carga o hidrofobia del compuesto. De forma similar, para caracterizar un compuesto de la invención, se pueden usar métodos bien conocidos tales como RMN, IR, y espectrometría de masas (MS).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran las diversas realizaciones de la presente invención.
La nomenclatura cis y trans en el título de los compuestos respectivos se refiere a la configuración relativa del resto [CR11R12]rNR13R14 y del resto L en el anillo cicloalquílico. Esta conversión se mantiene para los precursores respectivos.
cis-4-Hidroxi-1-fenilciclohexanocarbonitrilo (1)
imagen27
A una suspensión de 4-ciano-4-fenilciclohexanona (25 g, 125 mmoles) en etanol absoluto (1 l) se añadió borohidruro de sodio (9,5 g, 251 mmoles) en porciones durante 30 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, entonces se añadió hielo, y la mezcla bruta se agitó durante otra hora. El etanol se evaporó a presión reducida, y la capa acuosa resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto cis-4-hidroxi-1fenilciclohexanocarbonitrilo (25 g, que contiene aprox. 10% del isómero trans) se usó en la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional. Rt = 3,99 min. (Método 8). Masa detectada: 202 (M+H+).
Acetato de cis-4-ciano-4-fenilciclohexilo (2)
imagen28
A una disolución de cis-4-hidroxi-1-fenilciclohexanocarbonitrilo (1, 0,2 g, 1 mmol) en piridina anhidra (10 ml) se añadieron anhídrido acético (0,1 ml, 1,2 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0,024 g, 0,2 mmoles). La mezcla de 5
10
15
20
25
30
35
E09768949
07-07-2015
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y después se evaporó hasta sequedad. Se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico al producto bruto, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 0 hasta 40% de acetato de etilo en ciclohexano) para dar 3,39 g de acetato de cis-4-ciano-4-fenilciclohexilo (que contiene aprox. 10% de isómero trans). Rt = 7,34 min. (Método 9). Masa detectada: 266 (M+Na+).
Acetato de cis-4-(1-aminociclopropil)-4-fenilciclohexilo (3)
imagen29
Un matraz de 250 ml de tres bocas de fondo redondo equipado con una sonda de temperatura y una línea de argón se cargó con acetato de cis-4-ciano-4-fenilciclohexilo (2, 3,39 g, 13,9 mmoles) y tetrahidrofurano anhidro (140 ml). La disolución resultante se enfrió hasta –75ºC, y se añadió isopropóxido de titanio (IV) (4,5 ml, 15,3 mmoles) gota a gota mientras la temperatura de la reacción permaneció por debajo de -70ºC. Una vez que la adición estuvo terminada, se añadió bromuro de etilmagnesio (3M en éter dietílico) (10,2 ml, 30,6 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó a -70ºC durante 10 minutos y después se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente, mientras la agitación se continuó durante otros 30 minutos. En esta etapa, se añadió trifluoruro de boro-eterato (3,5 ml, 28 mmoles), y la agitación se continuó durante 1 hora. Se añadió agua (14 ml), seguido de HCl acuoso al 10% (140 ml) y éter dietílico (100 ml). Se añadió una disolución acuosa de NaOH al 10% a la mezcla transparente resultante hasta que el pH se volvió básico. El producto se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Tras evaporar el disolvente, el producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con 0 hasta 100% de acetato de etilo en ciclohexano) para producir 0,65 g de acetato de cis-4-(1-aminociclopropil)-4-fenilciclohexilo. Rt = 2,72 min. (Método 7). Masa detectada: 274 (M+H+).
cis-4-(1-Aminociclopropil)-4-fenilciclohexanol (4)
imagen30
A una disolución de acetato de cis-4-(1-aminociclopropil)-4-fenilciclohexilo (3, 0,54 g, 2 mmoles) en metanol anhidro (20 ml) se añadió metóxido de sodio (0,5 N en metanol) (8,7 ml, 4,3 mmoles). Tras agitar durante 72 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, se añadió una disolución 1 M de ácido clorhídrico en éter dietílico (10 ml), y el precipitado blanco resultante se separó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y el producto bruto resultante se trituró con una mezcla de metanol/éter dietílico. El sólido beige se aisló mediante filtración para dar 400 mg de cis-4-(1-aminociclopropil)-4-fenilciclohexanol como el hidrocloruro.
Rt = 2,33 min. (Método 8). Masa detectada: 232 (M+H+).
cis-4-(1-Aminociclopropil)-4-(2-fluorofenil)ciclohexanol (5)
imagen31
Utilizando los procedimientos descritos para la síntesis de 4, se obtuvieron 0,219 g de cis-4-(1-aminociclopropil)-4(2-fluorofenil)ciclohexanol (5) como el hidrocloruro (contaminado con 4% de isómero trans) partiendo de 4-ciano-4(2-fluorofenil)ciclohexanona. Rt = 0,66 min. (Método 7). Masa detectada: 250 (M+H+).
cis-4-(1-Aminopropil)-4-fenilciclohexanol (6)
5
10
15
20
25
30
35
40
E09768949
07-07-2015
imagen32
A una disolución de cis-4-hidroxi-1-fenilciclohexanocarbonitrilo (1, 1,0 g, 4,97 mmoles) en tolueno anhidro (100 ml) se añadió gota a gota una disolución de bromuro de etilmagnesio (3M en éter dietílico, 10 ml, 30 mmoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo toda la noche, después se vertió sobre hielo. La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a presión reducida. A una disolución de este producto bruto en etanol absoluto (100 ml) se añadió borohidruro de sodio (0,257 g, 7,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió entonces HCl 1 N acuoso hasta que el pH = 1,3. El etanol se evaporó a presión reducida, la fase acuosa resultante se lavó con éter dietílico, después se neutralizó con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, y eventualmente se extrajo subsiguientemente con éter dietílico y cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El producto bruto se disolvió en 15 ml de metanol, y se añadió HCl (4N en dioxano) (0,9 ml) gota a gota. La suspensión se agitó durante 30 min., después se evaporó hasta sequedad para producir 0,858 g de cis-4-(1-aminopropil)-4-fenilciclohexanol (6) como el hidrocloruro (contaminado con 10% de isómero trans). Rt = 2,59 min. (Método 8). Masa detectada: 234 (M+H+).
cis-4-(Metoximetoxi)-1-fenilciclohexanocarbonitrilo (7)
imagen33
Una disolución agitada de terc-butóxido de potasio (1,6 M en terc-butanol, 37,3 ml, 37,3 mmoles) se enfrió hasta 0ºC, y se añadió DMF anhidra (6 ml) antes de que la mezcla comenzase a congelarse. Se añadió una disolución de cis-4-hidroxi-1-fenilciclohexanocarbonitrilo (1, 3 g, 14,9 mmoles) en DMF anhidra (30 ml) a la mezcla de reacción. Entonces se añadió gota a gota a 2-4ºC una disolución de clorometil metil éter (2,83 ml, 37,3 mmoles), y la mezcla se dejó calentar gradualmente hasta la temperatura ambiente mientras la agitación se continuó toda la noche. La mezcla se vertió en una disolución fría acuosa de bicarbonato sódico, después se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para producir 2,2 g del compuesto del título. Rt = 7,01 min. (Método 9). Masa detectada: 246 (M+H+)
cis-4-(1-Amino-1-metiletil)-4-fenilciclohexanol (8)
imagen34
Una suspensión de cloruro de cerio anhidro comercial (Alfa Aesar, 2 g, 8,15 mmoles) en THF anhidro (12 ml) se calentó hasta 45ºC durante 3 h con agitación vigorosa. La suspensión se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trató con cis-4-(metoximetoxi)-1-fenilciclohexanocarbonitrilo (7, 1 g, 4,08 mmoles). Después de enfriar hasta -10ºC, se añadió gota a gota durante 20 minutos una disolución 1,5 M de MeLi·LiBr (6,79 ml, 10,2 mmoles) en éter dietílico, después la suspensión marrón resultante se agitó durante otros 20 min. La reacción se paralizó mediante adición de NH4OH concentrado (2,6 ml) durante 10 min. La suspensión amarilla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 30 min., se diluyó con THF, y después se filtró. La torta húmeda se enjuagó varias veces con THF. Los filtrados combinados se concentraron entonces hasta casi sequedad, se diluyeron con diclorometano y se lavaron con NaOH 0,1 N. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó.
La mezcla bruta se suspendió en una mezcla de metanol (20 ml) y HCl 2N acuoso (20 ml), después se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después de evaporar el metanol y filtrar, el filtrado se concentró hasta sequedad para producir 0,38 g de una mezcla bruta del compuesto del título (8). Rt = 2,43 min. (Método 9). Masa detectada: 234 (M+H+).
6,7-difluoro-5-metil-isoquinolina (43)
E09768949
07-07-2015
a) [1-(3,4-Difluoro-2-metilfenil)-metiliden]-2,2-dimetoxiamina (40)
imagen35
Se disolvió 3,4-difluoro-2-metilbenzaldehído (26 g, 166 mmoles) en tolueno (182 ml) y se hizo reaccionar con dimetilacetal de 2-aminoacetaldehído (19,3 g, 183 mmoles) y ácido toluenosulfónico (3,2 g) durante 2 horas en un aparato Dean-Stark. La disolución se dejó enfriar, se extrajo con disolución saturada de bicarbonato sódico, con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó hasta sequedad para dar 40,4 g de un aceite amarillo oscuro que se usó sin purificación adicional.
b) 3,4-Difluoro-2-metilbencil-2,2-dimetoxietilamina (41)
imagen36
10 Se disolvió [1-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-metiliden]-2,2-dimetoxiamina (40, 40,4 g) en etanol (225 ml). Se añadió borohidruro de sodio (4,8 g, 124 mmoles) en porciones. La agitación se continuó toda la noche. Para el tratamiento, se añadió ácido acético hasta que no se pudo observar desprendimiento gaseoso. Después, la disolución se evaporó hasta sequedad, se recogió en diclorometano y se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico y dos veces con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta
15 sequedad. El producto bruto obtenido (37,8 g) se usó sin purificación.
c) N-(3,4-Difluoro-2-metilbencil)-N-(2,2-dimetoxietil)-4-metilfenilsulfonilamina (42)
imagen37
Se disolvió 3,4-difluoro-2-metilbencil-2,2-dimetoxietilamina (41, 37,8 g) en diclorometano (100 ml). Se añadió piridina (42 ml). A 0ºC, se añadió gota a gota una disolución de cloruro de p-toluenosulfonilo (36,8 g, 193 mmoles) en
20 diclorometano. La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y la agitación se continuó hasta que la conversión estuvo terminada. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se extrajo dos veces con ácido clorhídrico 1,5M, dos veces con disolución de bicarbonato sódico y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó hasta sequedad para dar producto brutocomo un aceite naranja (68,3 g). Éste se usó sin purificación adicional.
25 d ) 6,7-difluoro-5-metil-isoquinolina (43)
imagen38
Se suspendió tricloruro de aluminio (112 g, 838 mmoles) en diclorometano (250 ml) a 0ºC. Se añadió una disolución de N-(3,4-difluoro-2-metilbencil)-N-(2,2-dimetoxietil)-4-metilfenil-sulfonilamina (42, 68,3 g) en diclorometano (250 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 2 horas, antes de enfriarla hasta 0ºC, y se vertió sobre hielo. La 30 capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo dos veces más con diclorometano/isopropanol (3:1). La fase orgánica combinada se extrajo dos veces con disolución saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato demagnesio, antes de que la filtración y evaporación dieran 63,5 g de producto semisólido marrón oscuro bruto. Éste
E09768949
07-07-2015
se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo/heptano (5%:95% hasta 35%:65%) dio 11,3 g del compuesto del título 43 como un sólido de color bronceado. Rt = 0,86 min. (Método 10). Masa detectada: 180,1 (M+H+).
Las isoquinolinas en la tabla siguiente se obtuvieron siguiendo una secuencia de reacción similar a la que se usa para la síntesis de 43.
Comp. No.
Comp. de partida Producto Nombre químico [M+H+] Rt/[min] Método
44
3,5-dimetil-4-fluoro 5,7-dimetil-6 176,1 1,06 10
benzaldehído
fluoro
isoquinolina
45
3,4difluorobenzaldehído 6,7-difluoroisoquinolina 166,1 1,07 2
46
3-bromo-4-fluorobenzaldehído 7-bromo-6fluoroisoquinolina 226,0 228,3 0,91 4
47
4-fluoro-3 6-fluoro-7 178,1 0,90 10
metoxibenzaldehído
metoxi
isoquinolina
48
4-fluoro-3 6-fluoro-7 161,9 0,90 10
metilbenzaldehído
metil
isoquinolina
2-Óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (9)
imagen39
Se disolvieron 50 g de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (preparada según el documento WO 2007/012422) en
10 diclorometano, y se enfrió hasta 5ºC. Se añadieron en porciones 69,6 g de ácido m-cloro-perbenzoico (70%). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Cuando la conversión estuvo terminada, la mezcla se diluyó con 1,5 l de diclorometano y se lavó tres veces con disolución saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad para dar 47,6 g del producto deseado 9. Rt = 0,98 min. (Método 5). Masa detectada: 198,1 (M+H+).
15 7-Cloro-6-fluoro-1-metoxi-isoquinolina (10)
imagen40
Se disolvieron 10 g de 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (9) en 100 ml de metanol seco. Se añadieron 12 ml de cloroformiato de etilo gota a gota a -10ºC. La mezcla se dejó agitar durante 15 minutos, y después se añadieron gota a gota a -20ºC, durante 1 h, 28 ml de trietilamina, disueltos en 55 ml de metanol.
20 Se añadieron 100 ml de disolución acuosa 2N de hidróxido de sodio, y el precipitado formado se filtró. El producto adicional precipitó mediante adición de disolución 2N de hidróxido de sodio y agua al licor madre. Los sólidos
E09768949
07-07-2015
combinados se secaron para dar 7,8 g del producto deseado (10). Rt = 3,75 min. (Método 1). Masa detectada: 212,0 (M+H+).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a como se describe para la síntesis de 10, partiendo de las isoquinolinas respectivas.
Comp. No.
Comp. de partida Producto Nombre químico [M+H+] Rt/[min] Método
49
5-Cloro-6-fluoroisoquinolina 5-Cloro-6fluoro-1metoxi-isoquinolina 212,0 1,78 10
50
45 6,7-difluoro-1metoxiisoquinolina 196,1 3,53 1
51
43 6,7-Difluoro-1metoxi-5-metilisoquinolina 210,1 3,85 2
52
48 6-fluoro-1metoxi-7-metilisoquinolina 192,1 3,44 2
53
44 6-Fluoro-1metoxi-5,7dimetilisoquinolina 206,1 3,74 2
54
47 6-Fluoro-1,7dimetoxiisoquinolina 208,1 3,1 2
1-Benciloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (38)
imagen41
E09768949
07-07-2015
Se disolvió 7-cloro-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (preparada según el documento WO 2007/012422; 52,2 g) en THF (1 l). Tras añadir carbonato de plata (145,5 g) y bromuro de bencilo (40,6 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadieron otros 6,2 ml de bromuro de bencilo, y la mezcla se agitó a 70ºC durante 2 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó mediante adición de 1 l de acetato de etilo y se filtró a través de celita. La torta del filtro se lavó a conciencia, la capa orgánica se evaporó y se sometió a cromatografía en gel de sílice (n-heptanos: metil terc. butil éter) para dar 27,8 g del compuesto del título (38). Rt = 3,73 min. (Método 1). Masa detectada: 288,1 (M+H+).
1-Benciloxi-4-bencil-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (55)
imagen42
10 Se pudieron aislar 8,45 g de 1-benciloxi-4-bencil-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (55) como un producto secundario de la preparación de 1-benciloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (38), mediante cromatografía en gel de sílice. Rt = 4,04 min. (Método 1). Masa detectada: 378,1 (M+H+).
1-Benciloxi-7-metil-6-fluoro-isoquinolina (39)
imagen43
15 La 1-benciloxi-7-metil-6-fluoro-isoquinolina (39) se ha preparado según el procedimiento descrito para la síntesis de (38), partiendo de 7-metil-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (preparada según el protocolo descrito en el documento WO 2007/012421 o documento WO 2007/012422). Rt = 4,00 min. (Método 1). Masa detectada: 268,1 (M+H+).
1-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo (12)
a) Éster metílico del ácido 5-ciano-5-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-ciclohexanocarboxílico (11)
imagen44
20
Se disolvieron 70 ml de acrilato de metilo y 50 g de 4-fluorofenilacetonitrilo en una mezcla de 200 ml de THF y 50 ml de metanol seco. Se añadieron gota a gota 150 ml de metilato de sodio (30% en metanol), mientras la temperatura se mantenía por debajo de 40ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y se calentó durante otras 4 h a 50ºC. Cuando la reacción estuvo terminada, la mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se vertió
25 sobre una disolución fría acuosa 2N de ácido clorhídrico. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 101,5 g del producto deseado. Rt = 1,59 min. (Método 5). Masa detectada: 276,2 (M+H+).
E09768949
07-07-2015
b) 1-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo (12)
imagen45
Se disolvieron 101,5 g de éster metílico del ácido 5-ciano-5-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-ciclohexanocarboxílico (11) en 680 ml de etanol, y se añadieron 171 ml de ácido clorhídrico acuoso concentrado. La mezcla se calentó a reflujo durante
5 40 h, después se evaporó. El residuo se recogió en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó para dar 95,2 g de producto bruto, que se purificó mediante filtración en gel de sílice (heptanos: acetato de etilo) para producir 50,4 g del producto deseado 12. Rt = 1,26 min. (Método 1). Masa detectada: 218,2 (M+H+).
1-(4-Metoxi-fenil)-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo (56)
10
imagen46
56 se obtuvo a partir de acrilato de metilo y 4-metoxifenilacetonitrilo de una manera similar a como se describe para la síntesis de (12). Rt = 4,24 min. (Método 3). Masa detectada: 230,1 (M+H+).
1-Ciano-1-(3-fluorofenil)ciclohexan-4-ona (58)
a) 1-Ciano-1-(3-fluorofenil)-3-metoxicarbonilciclohexan-4-ona (57)
15
imagen47
Se añadió gota a gota t-butóxido de potasio (62,3 g, 555 mmoles) a una disolución de 3-fluorofenilacetonitrilo (56, 25 g, 185 mmoles) en THF (500 ml). La mezcla de reacción se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico (3M), y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se evaporaron para producir 57,2 g de un aceite naranja. Rt = 3,39 min. (Método 3). Masa detectada: 275,1 (M+H+).
20 b) 1-Ciano-1-(3-fluorofenil)ciclohexan-4-ona (58)
imagen48
Una mezcla de 1-ciano-1-(3-fluorofenil)-3-metoxicarbonilciclohexan-4-ona (57, 51 g, 185 mmoles), agua (54,8 ml) y DMSO (840 ml) se calentó y se agitó a 150ºC durante 3 horas, seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con
25 acetato de etilo/heptano (5%:95% hasta 30%:70%) dio 28 g del material deseado como un producto sólido. Rt = 3,89 min. (Método 3). Masa detectada: 218,2 (M+H+).
E09768949
07-07-2015
Las siguientes ciclohexanonas se prepararon usando el mismo procedimiento como se describe para 58, partiendo de los respectivos fenilacetonitrilos.
Comp. No.
Comp. de partida Producto Nombre químico [M+H+] Rt/[min] Método
59
4-bromo-fenilacetonitrilo 1-ciano-1-(4bromofenil)ciclohexan-4ona 277,9 4,79 3
60
2-cloro-fenilacetonitrilo 1-ciano-1-(2clorofenil)ciclohexan-4-ona 275,2 (M+CH3CN +H+) 1,87 4
61
3-metoxifenilacetonitrilo 1-ciano-1-(3metoxifenil)ciclohexan-4ona 229,1 4,31 6
62
4isopropilfenilacetonitrilo 1-ciano-1-(4isopropilfenil)ciclohexan-4ona 285,3 (M+CH3CN +H+) 2,23 4
63
2-metoxifenilacetonitrilo 1-ciano-1-(2metoxifenil)ciclohexan-4ona 230,2 3,81 6
64
2-fluoro-fenilacetonitrilo 1-ciano-1-(2fluorofenil)ciclohexan-4ona 259,3 (M+CH3CN +H+) 1,79 4
1-Ciano-1-(2,4-difluorofenil)ciclohexanona (65)
imagen49
E09768949
07-07-2015
Se añadió t-butóxido de potasio (55 g, 489 mmoles) a una disolución agitada de 2,4-difluorofenilacetonitrilo (25 g, 163 mmoles) y acrilato de metilo (28,1 g, 29,4 ml, 326 mmoles) en THF (475 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar durante una hora, se añadió agua (2,4 l), y la mezcla se agitó durante 2 horas a 68ºC. Tras enfriar, la mezcla se extrajo con metil terc butil éter. Tras secar sobre sulfato de sodio, la fase orgánica se evaporó para dar 34,7 g de un aceite naranja que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo/heptano (5%:95% hasta 35%:65%) dio el producto deseado, después de evaporar, como 19 g de un sólido cristalino incoloro. Rt = 3,84 min. (Método 3). Masa detectada: 236,3 (M+H+).
Las siguientes ciclohexanonas se prepararon usando el mismo procedimiento como se describe para 65, partiendo de los fenilacetonitrilos respectivos:
Comp. No.
Comp. de partida Producto Nombre químico [M+H+] Rt/[min] Método
66
3-bromofenilacetonitrilo 1-ciano-1-(3bromofenil)ciclohexan-4ona 278,1 4,26 18
67
2-bromofenilacetonitrilo 1-ciano-1-(2bromofenil)ciclohexan-4ona 302,2 (M+Na+) 4,45 6
68
Pirid-2-ilacetonitrilo 1-ciano-1-(pirid-2il)ciclohexan-4-ona 201,1 1,75 1
69
4-fluor-2metilfenilacetonitrilo imagen50 1-ciano-1-(4-fluoro-2metilfenil)ciclohexan-4ona 232,3 4,02 6
70
3,5difluorofenilacetonitrilo 1-ciano-1-(3,5difluorofenil)ciclohexan-4ona 236,1 4,02 6
E09768949
07-07-2015 E09768949
71
3,4difluorofenilacetonitrilo 1-ciano-1-(3,4difluorofenil)ciclohexan-4ona 236,2 3,98 6
72
2-metilfenilacetonitrilo 1-ciano-1-(2metilfenil)ciclohexan-4ona 214,3 3,92 6
73
2-trifluorometoxifenilacetonitrilo 1-ciano-1-(2trifluorometoxifenil)ciclohexan-4-ona 284,1 2,26 20
74
4-fluoro-3metoxifenilacetonitrilo 1-ciano-1-(4-fluoro-3metoxifenil)ciclohexan-4ona 248,2 3,89 6
75
3-etoxifenilacetonitrilo 1-ciano-1-(3etoxifenil)ciclohexan-4ona 244,3 4,19 6
76
3-metoxi-4metilfenilacetonitrilo 1-ciano-1-(3-metoxi-4metilfenil)ciclohexan-4ona 244,0 4,53 6
77
4trifluorometoxifenilacetonitrilo 1-ciano-1-(4trifluorometoxifenil)ciclohexan-4-ona 284,2 4,36 6
07-07-2015
imagen51
Se disolvieron 20 g de 1-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo (12) en 300 ml de etanol seco, y se enfrió hasta -20ºC. Se añadieron 3,83 g de borohidruro de sodio, y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. Cuando la conversión estuvo terminada, se añadieron 150 ml de agua, y el pH se ajustó hasta 2 mediante adición de ácido clorhídrico 2N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces, y la capa orgánica combinada se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se cristalizó en n-heptanos:acetato de etilo para dar 11,9 g del producto deseado. Rt = 2,78 min. (Método 1). Masa detectada: 220,1 (M+H+).
cis-4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexano-carbonitrilo (78)
imagen52
Se disolvieron 30 g de cis-4-hidroxi-1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanocarbonitrilo (13) en 350 ml de diclorometano seco. Se añadieron 39,8 ml de 2,6-lutidina, y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron 37,7 ml de trifluorometanosulfonato de terc.-butildimetilsililo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se extrajo dos veces con agua, con ácido clorhídrico 0,1 N y una
15 vez con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar 43,8 g del producto deseado. Rt = 3,21 min. (Método 12). Masa detectada: 334,2 (M+H+).
cis-4-(1-Amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanol (14)
imagen53
20 Bajo argón, se disolvieron 2 g de cis-4-hidroxi-1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanocarbonitrilo (13) con enfriamiento en una disolución 1 M de bromuro de etilmagnesio en THF (o, como alternativa, éter dietílico). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 14 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con 600 ml de THF. La mezcla se paralizó mediante adición de una cantidad mínima de metanol, se filtró a través de celita y se evaporó hasta sequedad. La espuma resultante se disolvió en 300 ml de etanol, y se añadieron 690 mg de borohidruro de sodio en
25 porciones con enfriamiento. La mezcla se dejó agitar hasta que la reacción estuvo terminada, se evaporó hasta sequedad, y el residuo resultante se repartió entre HCl acuoso 1 N y acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo una vez con HCl 1 N, y las capas acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo y subsiguientemente se ajustaron hasta pH 12 mediante adición de disolución 5N de hidróxido de sodio. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las capas diclorometánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato
30 de sodio y se evaporaron para dar 1,72 g del producto deseado. Rt = 2,25 min. (Método 1). Masa detectada: 252,2 (M+H+).
Como alternativa, 14 se puede obtener empleando 78 en una reacción similar:
E09768949
07-07-2015
Se disolvieron 18,3 g de 78 en 183 ml de tolueno seco, y se añadieron 36,6 ml de una disolución de bromuro de etilmagnesio (3M en éter dietílico). La mezcla se agitó a 80ºC durante 16 h, se diluyó con THF, se enfrió hasta 5ºC y se paralizó mediante adición de unos pocos ml de etanol. La mezcla se filtró sobre celita, la disolución se evaporó hasta sequedad, y el residuo se recogió en 100 ml de etanol. Se añadieron 4,15 g de borohidruro de sodio en
5 porciones, y la agitación se continuó toda la noche. La mezcla se evaporó hasta sequedad, la mezcla se recogió en diclorometano y se extrajo con HCl 2N y salmuera. La capa orgánica se evaporó, el residuo se recogió en metil terc.butil éter, y se extrajo varias veces con HCl 2N. Las capas de HCl combinadas se ajustaron hasta pH 12 mediante adición de hidróxido de sodio 5N, y se extrajeron con diclorometano. La capa diclorometánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar 13,0 g del producto deseado.
10 cis-4-(1-Amino-1-metil-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanol (79)
imagen54
Se disolvieron 300 mg de 78 en 10 ml de éter dietílico seco. Después, se añadieron 0,3 ml de bromuro de metilmagnesio (3M en éter dietílico). La mezcla se enfrió hasta 0ºC, y se añadieron 0,85 ml de una disolución de metil-litio (1,6 M). Después de 1 h, se añadieron 255 mg de isopropóxido de titanio(IV). 10 minutos más tarde, se 15 añadieron 1,4 ml de una disolución de metil-litio (1,6 M) en éter dietílico. La mezcla se agitó toda la noche. Después se añadieron lentamente a 0ºC 5 ml de hidróxido de sodio 2N, se añadieron 30 ml de metil terc.butil éter, y la capa de NaOH se extrajo varias veces con metil terc.butil éter. La capa orgánica combinada se secó y se evaporó. El residuo resultante se disolvió en 5 ml de metil terc.butil éter, se enfrió hasta 0ºC, y se añadieron 5 ml de ácido clorhídrico 2N. La agitación se continuó toda la noche, la capa etérea se extrajo de nuevo con ácido clorhídrico 2N, y
20 la capa acuosa combinada se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 4 ml de disolución 5N de hidróxido de sodio. La capa acuosa se extrajo varias veces con diclorometano, las capas diclorometánicas combinadas se secaron y se evaporaron para dar 80 mg del producto deseado. Rt = 2,33 min. (Método 3). Masa detectada: 217,2 (M+H+)
8-(4-Fluoro-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano-8-carbonitrilo (15)
imagen55
25 Se disolvieron 15 g de 1-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo (12) en 500 ml de tolueno, después se añadieron 900 mg de ácido p-toluenosulfónico, y la mezcla de reacción se calentó en un aparato Dean-Stark durante 6 h. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se lavó dos veces con disolución saturada acuosa de bicarbonato sódico y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad para producir 17,9 g del producto deseado. Rt = 1,47 min. (Método 5). Masa detectada: 262,2 (M+H+).
30 Éster terc-butílico del ácido {1-[8-(4-fluoro-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il]-butil}-carbámico (16)
imagen56
5
10
15
20
25
30
E09768949
07-07-2015
Se disolvieron 1,5 g de 8-(4-fluoro-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano-8-carbonitrilo (15) en 2,9 ml de una disolución 2M de cloruro de propilmagnesio en éter dietílico. La mezcla se calentó a reflujo toda la noche. Se añadió otro equivalente de disolución de cloruro de propilmagnesio, y el calentamiento se continuó durante otro día. La mezcla se diluyó mediante éter dietílico (como alternativa, se podría usar THF), y se añadió una cantidad mínima de disolución saturada de sulfato de sodio. La mezcla se filtró a través de celita, y el precipitado se lavó con éter dietílico. Se añadieron 490 mg de borohidruro de sodio a la capa orgánica combinada, y la mezcla se dejó agitar hasta que la conversión estuvo terminada. Se añadió una mezcla de HCl 2N, salmuera y agua (1:3:6). Las fases se separaron, la capa orgánica se extrajo dos veces con la mezcla de HCl 2N, con salmuera y con agua (1:3:6). La capa acuosa combinada se ajustó hasta pH alcalino mediante adición de disolución 2M de hidróxido de sodio y se extrajo dos veces con diclorometano. La capa diclorometánica combinada se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio.
Se añadieron 5 ml de trietilamina y 5,86 g de dicarbonato de di-terc.-butilo a la capa diclorometánica, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se lavó con hidróxido de sodio 1 N, con una mezcla de ácido clorhídrico 2N, salmuera y agua (1:3:6) y con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptanos:acetato de etilo) para dar 1,22 g del producto deseado. Rt = 5,18 min. (Método 3). Masa detectada: 815,4 (2M+H+).
Éster terc-butílico del ácido {1-[1-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-ciclohexil]-butil}-carbámico (17)
imagen57
Se disolvieron 1,22 g de éster terc-butílico del ácido {1-[8-(4-fluoro-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il]-butil}carbámico (16) en 42 ml de acetona, y se añadieron 3 ml de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que la conversión estuvo terminada. Se añadieron 40 ml de disolución saturada acuosa de bicarbonato sódico, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica combinada se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad para dar 966 mg de (17) bruto, que fue suficientemente puro para su conversión posterior. Rt = 1,72 min. (Método 5). Masa detectada: 308,2 (M-isobuteno+H+).
Éster terc-butílico del ácido trans-{1-[1-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-ciclohexil]-butil}-carbámico (18)
imagen58
Se disolvieron 0,97 g de éster terc-butílico del ácido {1-[1-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-ciclohexil]-butil}-carbámico (17) en 14 ml de etanol, y se añadieron 119 mg de borohidruro de sodio a -20ºC. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con ácido clorhídrico 2N y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptanos:acetato de etilo) para dar 619 mg de (18). Rt = 3,46 min. (Método 1). Masa detectada: 366,3 (M+H+).
trans-4-(1-Amino-butil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanol (19)
E09768949
07-07-2015
imagen59
Se disolvieron 619 mg de éster terc-butílico del ácido trans-{1-(1-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-ciclohexil]-butil}-carbámico
(18) en 2 ml de isopropanol, y se añadieron 2 ml de ácido clorhídrico acuoso 2N. La mezcla se agitó toda la noche. Se añadió agua, y el isopropanol se eliminó a vacío. El residuo se recogió en agua y se liofilizó otras dos veces para dar 1,64 g de (19) como el hidrocloruro.
Rt = 2,27 min. (Método 1). Masa detectada: 266,2 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido [1-metil-1-(4-oxo-ciclohexil)-etil]-carbámico (20)
imagen60
Una suspensión de cloruro de cerio anhidro comercial (ABCR, 8,8 g) en THF anhidro (62 ml) se calentó durante 4 h
10 a 60ºC con agitación vigorosa. La suspensión se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trató con 3 g de acetal etilénico cíclico de 4-cianociclohexanona. Después de enfriar hasta -20ºC, se añadieron gota a gota 35 ml de una disolución 1,5 M de MeLi LiBr en éter dietílico. La mezcla se dejó agitar durante 1 h a -10ºC, después se añadieron 20 ml de THF, y la reacción se paralizó mediante adición de NH4OH concentrado (10 ml) durante 10 min. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 30 min., se diluyó con metil terc. butil éter y
15 después se filtró. La torta del filtro se enjuagó varias veces con metil terc. butil éter. Los filtrados combinados se concentraron entonces a vacío.
El producto bruto se disolvió en diclorometano y se extrajo dos veces con HCl 0,1 N. Las capas de HCl combinadas se lavaron con diclorometano, se enfriaron, y el pH se ajustó hasta 12 mediante adición de disolución 5 N de hidróxido de sodio. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas diclorometánicas se
20 combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio.
Se añadieron 1,82 g de trietilamina y 2,74 g de dicarbonato de di-terc.-butilo. La mezcla se agitó durante dos días a temperatura ambiente, se lavó con disolución 1 N de hidróxido de sodio, dos veces con ácido clorhídrico 0,1 N y agua, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad para dar 3,0 g de producto bruto.
25 El producto bruto se disolvió en 100 ml de acetona, y se añadieron 10 ml de HCl 1 N y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió más HCl, y la agitación se continuó hasta que la conversión estuvo terminada. Se añadió disolución de hidróxido de sodio y metil-terc.-butil éter, la capa acuosa se separó y se extrajo con metil-terc.-butil éter. Las capas etéreas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad para dar 2,4 g de (20). Rt = 3,08 min. (Método 1). Masa detectada: 256,2 (M+H+).
30 Éster terc-butílico del ácido [1-metil-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-etil]-carbámico (21)
imagen61
E09768949
07-07-2015
Se disolvieron 2,91 g de éster terc-butílico del ácido [1-metil-1-(4-oxo-ciclohexil)-etil]-carbámico (20) en 60 ml de etanol, y se añadieron 473 mg de borohidruro de sodio a -20ºC. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3,5 h. La mezcla se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con ácido clorhídrico 2N y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se
5 evaporó hasta sequedad para dar 2,74 g de (21). Rt = 1,27 min. (Método 5). Masa detectada: 194 (M-isobuteno-H2O+H+).
4-(1-Amino-1-metil-etil)-ciclohexanol (22)
imagen62
Se disolvieron 580 mg de éster terc-butílico del ácido [1-metil-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-etil]-carbámico (21) en 10 ml de
10 isopropanol, y se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico 2N. La mezcla se agitó toda la noche. Se añadió agua, y el isopropanol se eliminó a vacío. El residuo se recogió en agua y se liofilizó otras dos veces del agua para dar 515 mg de (22) como el hidrocloruro.
Rt = 0,18 min. (Método 5). Masa detectada: 158,2 (M+H+).
Ejemplo 1: cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
15 a) cis-1-[4-(7-Cloro-1-metoxi-isoquinolin-6-iloxi)-1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-propilamina (23)
imagen63
Se disolvieron 1,7 g de cis-4-(1-amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanol (14) en argón en 50 ml de dimetilacetamida seca. Se añadieron 513 mg de hidruro de sodio (95%) en porciones con enfriamiento, y la mezcla se dejó agitar durante 10 minutos. Se añadieron 1,57 g de 7-cloro-6-fluoro-1-metoxi-isoquinolina (10), y la mezcla se 20 calentó a 50ºC durante 3 h. La agitación se continuó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y se añadieron cuidadosamente 50 ml de agua. La mezcla se extrajo cuatro veces con diclorometano:isopropanol (3:1), y la capa orgánica combinada se lavó tres veces con agua y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. Se añadió agua, y la mezcla se liofilizó. El producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice (diclorometano:metanol) para dar 1,66 g del producto deseado. Rt =
25 3,45 min. (Método 1). Masa detectada: 443,2 (M+H+).
b) cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (Ejemplo 1)
E09768949
07-07-2015
imagen64
Se disolvieron 1,66 g de cis-1-[4-(7-cloro-1-metoxi-isoquinolin-6-iloxi)-1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-propilamina (23) en 16 ml de una mezcla de isopropanol y ácido clorhídrico 1 N (1:1), y se calentó en un horno de microondas durante 20 minutos a 120ºC. Se añadió agua, el isopropanol se eliminó a vacío, y la disolución restante se liofilizó. El residuo se recogió en agua y se liofilizó otras dos veces del agua para dar 1,64 g del producto deseado, Ejemplo 1, como el hidrocloruro. Rt = 2,67 min. (Método 1). Masa detectada: 429,2 (M+H+).
Ejemplo 2: cis-6-[4-(1-Amino-ciclopropil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
a) cis-1-[4-(1-Benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-ciclopropilamina (24)
imagen65
10 A una disolución de cis-4-(1-aminociclopropil)-4-fenilciclohexanol seco (4, 0,2 g, 0,75 mmoles) en N,Ndimetilacetamida anhidra (5 ml) a 0ºC se añadió hidruro de sodio en porciones (60% en aceite mineral, 0,12 g, 3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min. a temperatura ambiente, entonces se añadió 1-(benciloxi)7-cloro-6-fluoroisoquinolina (38, 0,28 g, 0,97 mmoles), y la agitación se continuó toda la noche. La suspensión se vertió sobre hielo, el precipitado resultante se filtró y se secó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía
15 sobre gel de sílice (eluyendo con 0 hasta 5 % de metanol en diclorometano que contiene 1% de amoníaco) para producir 0,252 g del producto deseado. Rt = 6,21 min. (Método 9). Masa detectada: 499 (M+H+).
b) cis-6-[4-(1-Amino-ciclopropil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (Ejemplo 2)
imagen66
A una disolución de cis-1-[4-[[7-cloro-1-(fenilmetoxi)-6-isoquinolinil]oxi]-1-fenilciclohexil]-ciclopropanamina (24, 0,24
20 g, 0,48 mmoles) en isopropanol (2,5 ml) se añadió una disolución de ácido clorhídrico acuoso 4N (2,5 ml, 10 mmoles) seguido de 2,5 ml de isopropanol, 2,5 ml de ácido clorhídrico acuoso 4N (10 mmoles) y eventualmente 2,5 ml de metanol. La suspensión resultante se agitó toda la noche, se evaporó a presión reducida y se co-evaporó con una mezcla de metanol/tolueno. El producto bruto se trituró con metanol/éter dietílico para producir 0,18 g del compuesto del título como su hidrocloruro. Rt = 4,83 min. (Método 9). Masa detectada: 409 (M+H+).
25 Ejemplo 3: cis-6-{[4-(1-Aminopropil)-4-fenilciclohexil]oxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
a) cis-1-(4-{[1-(Benciloxi)-7-cloroisoquinolin-6-il]oxil-fenilciclohexil)-propanamina (25)
E09768949
07-07-2015
imagen67
A una disolución de cis-4-(1-aminopropil)-4-fenilciclohexanol (6, 0,39 g, 1,48 mmoles) en N,N-dimetilacetamida anhidra (10 ml) se añadió hidruro de sodio en porciones (60% en aceite mineral, 0,24 g, 5,92 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min. a temperatura ambiente, después se añadió 1-(benciloxi)-7-cloro-65 fluoroisoquinolina (38, 0,42 g, 1,48 mmoles), y la agitación se continuó durante 72 horas. La suspensión se vertió sobre hielo, la capa acuosa resultante se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 0 hasta 10% de metanol en diclorometano) para producir 0,604 g de cis-1-(4-{[1(benciloxi)-7-cloroisoquinolin-6-il]oxi}-1-fenilciclohexil)propanamina (25). Rt = 4,18 min. (Método 8). Masa detectada:
10 501 (M+H+).
b) cis-6-{[4-(1-aminopropil)-4-fenilciclohexil]oxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (Ejemplo 3)
imagen68
A una disolución de cis-1-(4-{[1-(benciloxi)-7-cloroisoquinolin-6-il]oxi}-1-fenilciclohexil)propanamina (25, 0,604 g, 1,21 mmoles) en isopropanol (6,3 ml) se añadió una disolución de ácido clorhídrico acuoso 1 N (7 ml, 7 mmoles). La
15 suspensión resultante se agitó toda la noche y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (eluyendo con 0 hasta 30% de CH3CN en agua) para producir el compuesto del título (0,32 g). Rt = 5,00 min. (Método 9). Masa detectada: 411 (M+H+).
Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera similar a como se describe para el Ejemplo 1, partiendo de una isoquinolinona protegida adecuadamente y el aminoalcohol respectivo.
20 Los aminoalcoholes se sintetizaron a partir de los benzonitrilos y reactivos de Grignard correspondientes: los transaminoalcoholes se obtuvieron de una manera similar a como se describe en la secuencia de reacción para producir (19), los cis-aminoalcoholes se obtuvieron de una manera similar a como se describe en la secuencia de reacción para producir (14). Los aminoalcoholes dimetilados se obtuvieron de una manera similar a como se describe para (22). Todos los productos descritos se obtuvieron como las sales de hidrocloruro.
Ej. nº
Isoquinolina Producto Nombre químico [M+H+] Rt/[min] Método
4
10 cis-6-[4-(1-Aminobutil)-4-fenilciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 425,2 2,61 1
E09768949
07-07-2015 E09768949
5
10 cis-6-[4-(1-Aminobutil)-4-(4fluorofenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 443,2 2,66 1
6
10 imagen69 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(4bromo-fenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 489,1 2,69 1
7
10 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(2bromo-fenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 489,1 2,64 1
8
10 imagen70 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(4trifluorometilfenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro2H-isoquinolin-1ona 479,2 2,74 1
9
10 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(2fluorofenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 429,2 2,52 1
07-07-2015 E09768949
10
10
cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(2-clorofenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 445,1 2,71 1
11
39 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-fenilciclohexiloxi]-7metil-2Hisoquinolin-1-ona 391,2 2,56 1
12
38 trans-6-[4-(1Amino-butil)-4-(4fluorofenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 443,2 2,63 1
13
38 trans-6-[4-(1Amino-etil)-4-(4fluorofenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 415,2 2,48 1
14
38 trans-6-[4-(1Amino-butil)-4fenilciclohexiloxi]-7-cloro-2Hisoquinolin-1-ona 425,2 2,67 1
07-07-2015 E09768949
15
38 cis-6-[4-(1-Aminoetil)-4-(4fluorofenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 415,2 2,48 1
16
10 trans-6-[4-(1Amino-propil)-4(3-bromo-fenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 489,2 2,77 2
17
10 trans-6-[4-(1Amino-propil)-4(3-metoxifenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 441,2 2,65 2
18
10 trans-6-[4-(Aminofenilmetil)-4-(4fluoro-fenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 477,2 2,67 1
19
10 trans-6-[4-(1Amino-2metilpropil)-4fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2Hisoquinolin-1-ona 425,3 3,33 6
07-07-2015 E09768949
20
10 trans-6-[4-(1Amino-3metilbutil)-4-fenilciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 439,4 2,74 1
21
10 trans-6-[4-(Aminofenilmetil)-4-fenilciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 458,2 2,78 1
22
38 trans-6-[4-(1Amino-1-metiletil)4-(4-fluoro-fenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 429,1 2,64 1
23
38 cis-6-[4-(1-Aminociclopropil)-4-(2fluorofenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 427 3,29 8
24
38 cis-6-[4-(1-Aminoetil)-4-fenilciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 397 3,19 8
25
38 imagen71 cis-6-[4-(1-Amino1-metil-etil)-4fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro2H-isoquinolin-1ona 411 0,62 7
26
38 imagen72 cis-6-(4[amino(ciclopropil) metil]-4-fenilciclohexil}oxi)-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 423 5,10 9
07-07-2015 E09768949
27
10 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(4isopropilfenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 453,2 1,20 5
28
10 imagen73 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(3metoxi)-fenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 441,2 1,07 5
29
10 imagen74 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(3bromo-fenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 503,1 1,34 5
30
10 cis-6-[4-(1-Amino2-metil-propil)-4(4-fluoro-fenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 443,2 2,66 1
31
10 imagen75 trans-6-[4-(1amino-propil)-4(4-fluoro-fenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 429,2 2,57 1
32
38 trans-6-[4-(1amino-propil)-4fenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 411,2 2,69 1
07-07-2015 E09768949
55
10 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-piridin-2il-ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 412,2 1,77 13
56
10 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(2,4difluorofenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 447,1 1,84 12
57
10 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(4-fluoro2-metilfenil)ciclohexiloxi]-7-cloro-2Hisoquinolin-1-ona 443,1 1,89 12
58
10 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(3,5difluorofenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 447,1 1,86 12
59
10 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(3,4difluorofenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 447,1 1,87 12
07-07-2015 E09768949
60
10 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-otolilciclohexiloxi]-7-cloro-2Hisoquinolin-1-ona 425,1 1,82 12
61
10 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(2trifluorometoxifenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 495,2 1,97 12
62
10 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(4-fluoro3-metoxifenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 459,3 1,28 16
63
10 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(3-etoxifenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 455,3 1,24 16
64
10 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(3metoxi-4-metilfenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 438,2 (M+H+ NH3) - 3,69 3
65
52 imagen76 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(3,4difluorofenil)ciclohexiloxi]-7metil-2Hisoquinolin-1-ona 427,2 1,38 10
07-07-2015 E09768949
66
50 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(3,5difluorofenil)ciclohexiloxi]-7fluoro-2Hisoquinolin-1-ona 431,2 1,36 10
67
51 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(3,4difluorofenil)ciclohexiloxi]-7fluoro-5-metil-2Hisoquinolin-1-ona 445,3 0,98 11
68
54 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(3,5difluorofenil)ciclohexiloxi]-7metoxi-2Hisoquinolin-1-ona 443,3 0,96 11
69
10 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(2metoxifenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 441,2 1,88 13
70
10 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(4trifluorometoxifenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 495,2 2,32 14
71
7-Cloro-6fluoroisoquinolina imagen77 cis-1-[4-(7-Cloroisoquinolin-6iloxi)-1-(3,4difluoro-fenil)ciclohexil]propilamina 431,3 2,28 2
72
46 imagen78 cis-1-[4-(7-Bromoisoquinolin-6iloxi)-1-(3,4difluoro-fenil)ciclohexil]propilamina 475,3 2,34 2
07-07-2015 E09768949
73
44 cis-1-[1-(3,5Difluoro-fenil)-4(5,7-dimetilisoquinolin-6iloxi)-ciclohexil]propilamina 425,3 0,87 11
74
43 cis-1-[1-(3,5Difluoro-fenil)-4(7-fluoro-5-metilisoquinolin-6iloxi)-ciclohexil]propilamina 429,3 1,30 10
75
45 cis-1-[1-(3,4Difluoro-fenil)-4(7-fluoroisoquinolin-6iloxi)-ciclohexil]propilamina 415,3 2,24 2
76
7-Cloro-6fluoroisoquinolina cis-1-[4-(7-Cloroisoquinolin-6iloxi)-1-(3,5difluoro-fenil)ciclohexil]propilamina 431,1 1,20 10
77
10 cis-6-[4-(1-Amino1-metil-etil)-4-(4fluoro-fenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 431,3 0,70 15
78
55 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(3,5difluorofenil)ciclohexiloxi]-4bencil-7-cloro-2Hisoquinolin-1-ona 537,2 1,50 10
79
49 imagen79 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(3,5difluorofenil)ciclohexiloxi]-5cloro-2Hisoquinolin-1-ona 447,2 1,33 10
80
53 imagen80 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(3,5difluorofenil)ciclohexiloxi]-5,7dimetil-2Hisoquinolin-1-ona 441,3 3,24 6
07-07-2015 E09768949
81
5-Cloro-6fluoroisoquin olina cis-1-[4-(5-Cloroisoquinolin-6iloxi)-1-(3,5difluoro-fenil)ciclohexil]propilamina 431,1 1,21 10
82
10 cis-6-[4-(Aminociclopropilmetil)-4(4-fluoro-fenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 441,2 1,86 13
83
10 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(3trifluorometilfenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 479,1 3,26 3
84
10 imagen81 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(3trifluorometoxifenil)ciclohexiloxi]-7cloro-2Hisoquinolin-1-ona 495,1 1,97 12
85
52 imagen82 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(3trifluorometoxifenil)ciclohexiloxi]-7metil-2Hisoquinolin-1-ona 475,3 1,36 16
86
52 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(3trifluorometilfenil)ciclohexiloxi]-7metil-2Hisoquinolin-1-ona 459,2 1,32 16
87
50 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-fenilciclohexiloxi]-7fluoro-2Hisoquinolin-1-ona 395,2 1,37 10
07-07-2015 E09768949
cis-6-[4-(1-Amino
propil)-4-fenil
88
51 ciclohexiloxi]-7 409,3 0,96 11
fluoro-5-metil-2H
isoquinolin-1-ona
89
7-cloro-6fluoroisoquinolina cis-1-[4-(7-Cloroisoquinolin-6iloxi)-1-fenilciclohexil]propilamina 395,2 1,20 10
90
44 cis-1-[4-(5,7-Dimetilisoquinolin-6iloxi)-1-fenilciclohexil]propilamina 389,3 0,86 11
91
45 cis-1-[4-(7-Fluoroisoquinolin-6iloxi)-1-fenilciclohexil]propilamina 379,2 1,16 10
92
5-cloro-6fluoroisoquinolina cis-1-[4-(5-Cloroisoquinolin-6iloxi)-1fenilciclohexil]propilamina 395,2 1,18 10
93
43 cis-1-[4-(7-Fluoro5-metilisoquinolin-6iloxi)-1fenilciclohexil]propilamina 393,2 1,20 10
94
46 cis-1-[4-(7-Bromoisoquinolin-6iloxi)-1-fenilciclohexil]propilamina 439,1 1,19 10
95
48 imagen83 cis-1-[4-(7-Metilisoquinolin-6iloxi)-1-fenilciclohexil]propilamina 375,3 1,22 10
07-07-2015
96
55 cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-fenilciclohexiloxi]-4bencil-7-cloro-2Hisoquinolin-1-ona 501,3 1,50 10

Ejemplo 33: cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-4-bromo-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
imagen84
Se disolvieron 100 mg de Ejemplo 3 en 3 ml de cloroformo. Se añadieron 100 l de trietilamina y 268 l de una
5 disolución 1 M de bromo en cloroformo. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la conversión estuvo terminada. La mezcla se paralizó mediante adición de 11 ml de disolución sat. de tiosulfato de sodio. Se añadieron 5 ml de disolución 2N de hidróxido de sodio, y la capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano:isopropanol (3:1). La capa orgánica combinada se lavó con NaOH 2N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La mezcla se purificó mediante HPLC, y el producto obtenido se disolvió en 1 ml de isopropanol:HCl 1N y se calentó
10 en un horno de microondas durante 20 minutos a 100ºC. La mezcla se evaporó hasta sequedad, se recogió en agua y se liofilizó para dar 29 mg del producto deseado como el hidrocloruro. Rt = 2,77 min. (Método 1). Masa detectada: 491,1 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido cis-{1-[1-(4-bromo-fenil)-4-(7-cloro-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-propil}carbámico (81)
imagen85
15 Se disolvieron 1,11 g de Ejemplo 6 en 100 ml de diclorometano seco. Se añadieron 1,2 ml de trietilamina y 1,44 g de dicarbonato de di-terc.butilo. Después de que la conversión estuvo terminada, la mezcla se extrajo con disolución 1 N de hidróxido de sodio, ácido clorhídrico 0,2 N, agua y salmuera, se secó y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante filtración en gel de sílice para dar 886 mg del producto deseado. Rt = 4,00 min. (Método 1). Masa
20 detectada: 533,0 (M+H-isobuteno+).
Ejemplo 97: cis-4-[1-(1-Amino-propil)-4-(7-cloro-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-benzonitrilo
E09768949
07-07-2015
imagen86
Se disolvieron 200 mg de 81 en 10 ml de dimetilformamida desgasificada, y se añadieron en argón 50 mg de cianuro de cinc y 18 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). La mezcla se calentó en un horno de microondas durante 30 minutos a 150ºC. La mezcla se diluyó con metil terc. butil éter y se filtró a través de celita. La capa orgánica se lavó
5 dos veces con agua y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice y subsiguientemente se recogió en 2 ml de isopropanol y 2 ml de ácido clorhídrico 1 N y se calentó en un horno de microondas a 100ºC durante 1 hora. Se añadió agua, y la mezcla se liofilizó. El residuo se recogió en agua y se liofilizó de nuevo para dar 65 mg del producto deseado como hidrocloruro.
10 Rt = 2,55 min. (Método 2). Masa detectada: 436,2 (M+H+).
Ejemplo 98: cis-3-[1-(1-Amino-propil)-4-(7-cloro-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]benzonitrilo
imagen87
El Ejemplo 98 se puede obtener siguiendo una secuencia de reacción similar a como se usó para la síntesis de Ejemplo 97, partiendo del Ejemplo 16. Rt = 2,98 min. (Método 3). Masa detectada: 436,2 (M+H+).
15 Ejemplo 99: 6-[cis-4-(1-Amino-propil)-4-(3-metanosulfonil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
a) Éster terc-butílico del ácido cis-{1-[4-(7-cloro-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3-metanosulfonilfenil)ciclohexil]-propil-carbámico (82)
E09768949
07-07-2015
imagen88
Se disolvieron en 10 ml de NMP anhidra 330 mg (559 moles) de éster terc-butílico del ácido cis-{1-[1-(3-bromofenil)-4-(7-cloro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-propil}-carbámico (obtenido a partir del Ejemplo 29 como se describe para la síntesis de 81), 213 mg (1,1 mmoles) de CuI y 114 mg (1,1 mmoles) de sal sódica del
5 ácido metanosulfínico. La mezcla se agitó a 150ºC durante 1 h bajo irradiación de microondas, después se vertió en 100 ml de una disolución saturada acuosa de NaHCO3 y se extrajo tres veces usando 30 ml de acetato de etilo cada vez. La capa orgánica se lavó entonces cinco veces usando 20 ml de agua cada vez, se secó sobre MgSO4, se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo produjo 143 mg de 82 como un aceite viscoso. Rf (acetato de etilo): 0,33
10 b) Ejemplo 99: cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-metanosulfonil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
imagen89
Se disolvieron 140 mg (238 moles) de éster terc-butílico del ácido cis-{1-[4-(7-cloro-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6iloxi)-1-(3-metanosulfonil-fenil)-ciclohexil]-propil-carbámico (82) en 3 ml de isopropanol, y se añadieron 3 ml de una disolución acuosa 2N de HCl. La mezcla se agitó durante 20 h a temperatura ambiente, se diluyó con 30 ml de agua
15 y se liofilizó para producir 120 mg de Ejemplo 99 como su hidrocloruro como un sólido amorfo. Rt = 0,66 min. (Método 18). Masa detectada: 489,2 (M+H+)
Ejemplo 100: 6-[(1S,4S,5S)-5-(1-Amino-propil)-5-fenil-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
a) Cetal etilénico de 5-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonitrilo (83)
imagen90
20 Se mezclaron 9,0 g (71 mmoles) de cetal etilénico de 2-ciclopen-1-ona, 11,4 g (214 mmoles) de acrilonitrilo y 150 mg (1,4 mmoles) de hidroquinona, y se calentó hasta 150ºC durante 1 h bajo irradiación de microondas. El exceso de
5
10
15
20
25
30
E09768949
07-07-2015
acrilonitrilo se eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió usando 150 ml de éter dietílico. Esta disolución se lavó tres veces usando cada vez 50 ml de disolución saturada acuosa de Na2CO3, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El aceite resultante se disolvió en 200 ml de ciclohexano y 100 ml de éter dietílico, se lavó tres veces usando 50 ml de una disolución acuosa 0,1 N de NaOH y dos veces usando 100 ml de una disolución saturada acuosa de NaCl. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y el disolvente se evaporó para producir 7,3 g de 83 como un aceite incoloro.
b) Cetal etilénico de (1S,2S,4S)-5-oxo-2-fenil-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonitrilo y cetal etilénico de (1R,2R,4R)-5oxo-2-fenil-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonitrilo (84 y 85)
imagen91
Se disolvieron 7,5 g (42 mmoles) de cetal etilénico de 5-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonitrilo (83) y 4,4 g (46 mmoles) de fluorobenceno en 10 ml de tolueno anhidro. La mezcla se agitó a 65ºC durante 20 h, después se vertió en 300 ml de una disolución saturada acuosa de NaHCO3, y se extrajo dos veces usando 100 ml de acetato de etilo cada vez. La capa orgánica se secó usando MgSO4 y se evaporó. La cromatografía en fase inversa (acetonitrilo/agua) produjo 3,4 g de la mezcla racémica como un único diastereómero como aceite incoloro.
La cromatografía en fase quiral (Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm) usando n-heptano:2-propanol:metanol 5:1:1 produjo 1,4 g de 84 (Rt = 7,4 min.) y 1,4 g de 85 (Rt = 9,3 min.). Rt = 1,44 min. (Método 5). Masa detectada: 256,3 (M+H+)
La estereoquímica absoluta se asignó arbitrariamente.
c) (1S,2S,4S)-5-Oxo-2-fenil-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonitrilo (86)
imagen92
Se disolvieron 1,3 g de cetal etilénico de (1S,2S,4S)-5-oxo-2-fenil-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonitrilo (84) en una mezcla de 30 ml de THF y 30 ml de una disolución acuosa de HCl al 5%, y se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 h. La mezcla se diluyó usando 100 ml de una disolución saturada acuosa de NaCl y 100 ml de acetato de etilo. Tras separar, la capa acuosa se extrajo dos veces usando 50 ml de acetato de etilo cada vez. La capa orgánica se secó usando MgSO4 y se evaporó para dar 1,2 g de (86) como un aceite incoloro.
[]D = +5,6º (c = 0,013 en metanol), Rt = 1,27 min. (Método 5).
d) (1S,2S,4S)-5-Hidroxi-2-fenil-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonitrilo (87)
imagen93
Se disolvieron 0,9 g (4,3 mmoles) de (1S,2S,4S)-5-oxo-2-fenil-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonitrilo (86) usando 20 ml de etanol, y se añadieron 161 mg (4,3 mmoles) de NaBH4 a -70ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se añadieron 100 ml de una disolución saturada acuosa de NaCl, y el pH ajustó hasta 2-3 usando disolución acuosa de HCl. La mezcla se extrajo tres veces usando 50 ml de acetato de etilo cada vez. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó para producir 0,9 g de (87) como un único diastereómero como un aceite incoloro. Rt = 0,76 min. (Método 18). Masa detectada: 214,1 (M+H+)
e) (1S,2S,4S)-5-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-fenil-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonitrilo (88)
imagen94
Se disolvieron 0,9 g (4,2 mmoles) de (1S,2S,4S)-5-hidroxi-2-fenil-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonitrilo (87) y 1,1 g (10,6 mmoles) de 2,6-lutidina en 40 ml de diclorometano. Se añadieron 1,3 g (5,1 mmoles) de 5 trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo a -10ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h.
Después, se añadieron 500 mg adicionales de 2,6-lutidina y 600 mg de trifluorometanosulfonato de tercbutildimetilsililo a -10ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Después, se añadieron 1,1 g adicionales de 2,6-lutidina y 1,3 g de trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo a -10ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se evaporó, el residuo se disolvió usando 100 ml de acetato de etilo y
10 se lavó usando tres veces 50 ml de una disolución saturada acuosa Na2CO3 cada vez, tres veces 50 ml de una disolución acuosa 0,5 N de HCl cada vez, y finalmente una vez usando 50 ml de una disolución saturada acuosa de Na2CO3. La capa orgánica se secó usando una mezcla de MgSO4 y K2CO3, se filtró y se evaporó. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo/n-heptano 1:2 produjo 970 mg de (88) como un aceite incoloro. Rf (acetato de etilo/n-heptano 1:2) = 0,8. Rt = 1,32 min. (Método 18).
15 f) (1S,4S,5S)-5-(1-Amino-propil)-5-fenil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol (89)
imagen95
Se disolvieron 930 mg (2,8 mmoles) de (1S,2S,4S)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-fenilbiciclo[2.2.1]heptano-2carbonitrilo (88) en 10 ml de tolueno anhidro. Después, se añadieron 5,7 ml de una disolución 1 M de bromuro de etilmagnesio en THF, y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se trató entonces con 3 ml etanol y se 20 evaporó. El residuo se disolvió en 20 ml de etanol, y se añadieron 215 mg (5,7 mmoles) de NaBH4. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se evaporó. El residuo se disolvió usando 100 ml de agua, el pH se ajustó hasta 3 usando disolución acuosa de HCl para eliminar el exceso de NaBH4, y después se ajustó hasta pH = 12 usando disolución saturada acuosa de Na2CO3. La mezcla se extrajo tres veces usando 30 ml de tbutilmetiléter cada vez. Después, la capa orgánica se extrajo dos veces usando 20 ml de una disolución acuosa 1 N
25 de HCl cada vez, la capa acuosa se ajustó hasta pH > 11 usando disolución saturada acuosa de Na2CO3 y se extrajo tres veces usando 30 ml de t-butilmetiléter cada vez. La capa orgánica se secó usando MgSO4 y se evaporó, produciendo 200 mg del producto deseado 89, que se usó sin purificación adicional. Rt = 0,58 min. (Método 18).
g) 1-[(1S,2S,4S)-5-(7-Cloro-1-metoxi-isoquinolin-6-iloxi)-2-fenilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-propilamina (90) Se disolvieron 200 mg (0,82 mmoles) de (1S,4S,5S)-5-(1-amino-propil)-5-fenil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol (89) en 5 ml
imagen96
de dimetilacetamida anhidra. Después se añadieron 39 mg (1,63 mmoles) de NaH, seguido de la adición de 173 mg
(0,82 mmoles) de 7-cloro-6-fluoro-1-metoxi-isoquinolina (10). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20
5 h. Después, se añadieron 50 ml de una disolución saturada acuosa de NaHCO3, y la mezcla se extrajo tres veces
usando 30 ml de acetato de etilo cada vez. La capa orgánica se secó usando MgSO4 y se evaporó. El residuo se
purificó usando cromatografía en fase inversa (acetonitrilo/agua). Las fracciones que contienen el producto se
evaporaron hasta la mitad del volumen original, se añadieron 10 ml de una disolución saturada acuosa de Na2CO3, y
la mezcla se extrajo tres veces usando 20 ml de acetato de etilo cada vez. La capa orgánica se secó usando MgSO4, 10 se filtró y se evaporó, produciendo 34 mg del producto deseado 90. Rt = 0,86 min. (Método 18). Masa detectada:
437,3 (M+H+)
h) 6-[(1S,4S,5S)-5-(1-Amino-propil)-5-fenil-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (Ejemplo 100)
imagen97
Se disolvieron 35 mg de 1-[(1S,2S,4S)-5-(7-cloro-1-metoxi-isoquinolin-6-iloxi)-2-fenilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]
15 propilamina (90) usando 1 ml de 2-propanol y 1 ml de una disolución acuosa 1 N de HCl. La mezcla se calentó hasta 100ºC durante 1 h bajo irradiación de microondas. Después, se añadieron 20 ml de agua, y la mezcla se liofilizó. El residuo se trató de nuevo con 20 ml de agua y se liofilizó para producir 34 mg del producto deseado como su hidrocloruro. Rt = 0,75 min. (Método 18). Masa detectada: 423,2 (M+H+)
Ejemplo 101: 6-[(1R,4R,5R)-5-(1-Amino-propil)-5-fenil-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
imagen98
El Ejemplo 101 se ha sintetizado como su hidrocloruro en analogía con la síntesis del ejemplo 100, partiendo de 7cloro-6-fluoro-1-metoxi-isoquinolina (10) y cetal etilénico de (1R,2R,4R)-5-oxo-2-fenil-biciclo[2.2.1]heptano-2carbonitrilo (85). Rt = 0,75 min. (Método 18). Masa detectada: 423,2 (M+H+)
Ejemplo 102: cis-6-[4-(1-Bencilamino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona
imagen99
Se disolvieron 60 mg de Ejemplo 11 en 850 l de metanol, después se añadieron 39 l de trietilamina, 80 l de ácido acético, 50 mg de tamices moleculares en polvo y 43 l de benzaldehído, y la mezcla se dejó agitar durante 1 h. Se 5 añadió una disolución de 26 mg de cianoborohidruro de sodio en 200 l de metanol, y la mezcla se agitó a 40ºC durante 5 min. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en 50 ml de diclorometano y se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se volvió a extraer dos veces con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se evaporó, y el material bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua) para producir 27 mg del producto
10 deseado como sal del ácido trifluoroacético. Rt = 2,94 min. (Método 2). Masa detectada: 481,4 (M+H+).
Los siguientes ejemplos se obtuvieron de una manera similar a como se describe para el ejemplo 102, usando las isoquinolinas y aldehídos respectivos como materiales de partida:
Ej. nº
Producto Mat. de part. Aldehído Nombre químico [M+H+] Rt/[min] Método
103
Ej. 11 Acetaldehído cis-6-[4-(1Dietilaminopropil)-4fenil-ciclohexiloxi]-7metil-2H-isoquinolin-1ona 447,4 2,73 2
104
Ej. 86 Propanal cis-7-Metil-6-[4-(1propilamino-propil)-4(3-trifluorometilfenil)ciclohexiloxi]-2Hisoquinolin-1-ona 501,2 1,50 10
105
Ej. 3 Benzaldehído cis-6-[4-(1Bencilaminopropil)-4fenilciclohexiloxi]-7cloro-2H-isoquinolin-1ona 501,3 1,47 10
106
Ej. 3 Isobutiraldehído cis-7-Cloro-6-[4-(1isobutilamino-propil)-4fenilciclohexiloxi]-2Hisoquinolin-1-ona 467,3 1,45 10
107
Ej. 3 Butanal cis-6-[4-(1Butilaminopropil)-4fenil-ciclohexiloxi]-7cloro-2H-isoquinolin-1ona 501,3 1,46 10
108
Ej. 3 Ciclopropilcarboxaldehído cis-7-Cloro-6-{4-[1(ciclopropilmetilamino)propil]-4fenilciclohexiloxi}-2Hisoquinolin-1-ona 465,3 1,43 10
cis-4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanocarbaldehído (91)
imagen100
A una disolución de 9,74 g (29,2 mmoles) de cis-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(4-fluorofenil)-ciclohexano
5 carbonitrilo (78) en 290 ml de diclorometano a -70ºC se añadieron durante un período de 20 min. 73 ml (73 mmoles) de una disolución de hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano (1 M). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -70ºC, antes de que se añadieran 250 ml de disolución acuosa de tartrato de sodio y potasio al 10%, y el sistema bifásico resultante se agitó vigorosamente durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadieron 200 ml de acetato de etilo, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 150 ml de acetato de etilo, y las fases orgánicas
10 combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptanos:acetato de etilo) para dar 8,38 g del producto deseado. Rt = 1,09 min. (Método 17). Masa detectada: 337,2 (M+H+).
cis-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-acetonitrilo (92)
imagen101
15 A una disolución enfriada con hielo de 6,60 g (19,6 mmoles) de cis-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(4-fluoro-fenil)ciclohexanocarbaldehído (91) en 50 ml de metanol seco se añadieron en porciones 1,48 g (39,2 mmoles) de borohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0ºC, después 16 h a temperatura ambiente, antes de paralizarla mediante adición de 70 ml de agua. La disolución se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml cada vez). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio,
20 se filtraron y se evaporaron hasta sequedad.
El alcohol resultante (6,17 g bruto) se disolvió en 50 ml de diclorometano seco y se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron 2,56 ml (1,84 g, 18,2 mmoles) de trietilamina, y la mezcla se agitó durante 5 min. Después, se añadieron gota a gota 3,53 ml (5,22 g, 45,6 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo, y la disolución se agitó durante 2,5 h a 0ºC. La mezcla de reacción se trató con 50 ml de agua y se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente. Las fases se separaron, 25 y la fase acuosa se extrajo dos veces con 100 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptanos:acetato de etilo) para dar 5,20 g del mesilato deseado, que se disolvió en 200 ml de dimetilformamida seca, y se trató con 4,06 g (62,4 mmoles) de cianuro de potasio y 6,60 g (25,0 mmoles) de 18-corona-6. La disolución naranja se calentó hasta 155ºC durante 36 h y se agitó
30 16 h a temperatura ambiente antes de verterla sobre 200 ml de una mezcla de agua y hielo. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptanos:acetato de etilo) para dar 1,22 g del producto deseado 92. Rt = 1,04 min. (Método 17). Masa detectada: 348,2 (M+H+).
cis-4-(2-Amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanol (93) En argón, se disolvieron 260 mg (0,75 mmoles) de cis-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(4-fluorofenil)-ciclohexil]acetonitrilo (92) en 5 ml de tolueno absoluto. Después, se añadieron gota a gota 500 l de bromuro de metilmagnesio (3M en éter dietílico) y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 2 h. Tras enfriar hasta la
imagen102
5 temperatura ambiente, se añadieron 3 ml de metanol seco. Tras un período de 10 min., se añadieron 28,3 mg (1,45 mmoles) de borohidruro de sodio, y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La reacción se paralizó mediante adición de disolución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y se extrajo tres veces con éter dietílico (100 ml cada vez).
Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta un volumen de aproximadamente 80 ml, y se añadieron 50
10 ml de ácido clorhídrico acuoso 2N. El sistema bifásico se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 h. Las fases se separaron, la capa acuosa se ajustó hasta pH 12 mediante adición de disolución 5N de hidróxido de sodio y se extrajo tres veces con una mezcla 3:1 de diclorometano y 2-propanol (80 ml cada vez). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron para dar 92 mg del producto deseado, que se usó directamente en la etapa siguiente. Rt = 0,64 min. (Método 18). Masa detectada: 252,2 (M+H+).
15 cis-4-(2-Amino-butil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanol (94)
imagen103
Se prepararon 355 mg de cis-4-(2-amino-butil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanol (94) de forma análoga a la preparación de cis-4-(2-amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanol (93), partiendo de 500 mg (1,44 mmoles) de cis-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-acetonitrilo (92), 960 l (2,88 mmoles) de bromuro de etilmagnesio (3M
20 en éter dietílico) y 54,4 mg (2,88 mmoles) de borohidruro de sodio. Rt = 0,66 min. (Método 18). Masa detectada: 266,2 (M+H+).
Ejemplo 109: cis-6-[4-(2-Amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
imagen104
El Ejemplo 109 se sintetizó usando la secuencia de reacción como se describe para la síntesis de Ejemplo 1. Se
25 usaron 90 mg de cis-4-(2-amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanol (93) y 79,6 mg de 7-cloro-6-fluoro-1-metoxiisoquinolina (10) para dar 35 mg de Ejemplo 109 como hidrocloruro. Rt = 1,31 min. (Método 16). Masa detectada: 429,2 (M+H+).
Ejemplo 110: cis-6-[4-(2-Amino-butil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
imagen105
El Ejemplo 110 se obtuvo como hidrocloruro siguiendo la secuencia de reacción como se usa para la síntesis del Ejemplo 109, partiendo de cis-4-(2-amino-butil)-4-(4-fluorofenil)-ciclohexanol (94) y 7-cloro-6-fluoro-1-metoxiisoquinolina (10). Rt = 1,45 min. (Método 16). Masa detectada: 443,2 (M+H+).
terc-Butil-(7-cloro-6-fluoro-isoquinolin-1-il)-amina (95)
imagen106
Una disolución de 5,0 g (25,3 mmoles) de 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (9) en 120 ml de benzotrifluoruro se trató con 15,9 ml (11,1 g, 152 mmoles) de terc-butilamina y se enfrió hasta 0ºC. Después, se añadieron 17,3 g (53,1 mmoles) de anhídrido p-toluenosulfónico en porciones con control de temperatura (<10ºC). La mezcla de 10 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h antes de enfriarla hasta 0ºC, y se añadieron otros 8,0 ml (76,1 mmoles) de terc-butilamina y 8,26 g (25,3 mmoles) de anhídrido p-toluenosulfónico. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, entonces se concentró y se repartió entre 120 ml de agua y 150 ml de diclorometano. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó ocho veces con hidróxido de sodio acuoso 3N, para extraer el exceso ácido p-toluenosulfónico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta
15 sequedad. El producto bruto se purificó dos veces mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano:metanol) para dar 277 mg de producto deseado puro (95) y 714 mg del producto ligeramente contaminado con ácido ptoluenosulfónico. Rt = 2,35 min. (Método 2). Masa detectada: 253,1 (M+H+).
Ejemplo 111: cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-isoquinolin-1-ilamina
imagen107
20 Se obtuvieron 58 mg de Ejemplo 111 siguiendo una secuencia de reacción con acoplamiento mediado por NaH y desprotección ácida en el microondas similar a la usada para la síntesis del Ejemplo 1, partiendo de 102 mg (0,44 mmoles) de cis-4-(1-aminopropil)-4-fenilciclohexanol (6) y 100 mg (0,40 mmoles) de terc-butil-(7-cloro-6fluoroisoquinolin-1-il)-amina (95). Rt = 0,84 min. (Método 11). Masa detectada: 410,3 (M+H+).
Éster bencílico del ácido {1-[8-(4-Metoxi-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il]-propil}-carbámico (96) Se disolvieron 5,0 g (18,3 mmoles) de 8-(4-metoxi-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano-8-carbonitrilo (sintetizado a partir de 1-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo de una manera similar a como se describe para 15) en 20 ml de tolueno absoluto. Después, se añadieron gota a gota 12,2 ml (36,6 mmoles) de cloruro de etilmagnesio (3M en
imagen108
5 THF), y la mezcla de reacción se calentó hasta 90ºC durante 5 h. Después de enfriar hasta -15ºC, se añadieron 10 ml de metanol seco. Tras un período de 10 min., se añadieron 1,37 g (36,3 mmoles) de borohidruro de sodio en porciones a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La reacción se paralizó mediante adición de disolución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (100 ml) y se extrajo tres veces con éter dietílico (150 ml cada vez). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se evaporó.
10 La amina bruta (4,90 g) se disolvió en 55 ml de diclorometano seco, se enfrió hasta -78ºC, y se añadieron 2,46 ml (1,79 g, 17,6 mmoles) de trietilamina y 2,71 ml (2,74 g, 16,0 mmoles) de cloroformiato de bencilo. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después, se añadieron 100 ml de agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el producto bruto (96), que se usó directamente en la etapa
15 siguiente. Rt = 1,09 min. (Método 18). Masa detectada: 440,4 (M+H+).
Éster bencílico del ácido {1-[1-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-ciclohexil]-propil}-carbámico (97)
imagen109
Se disolvieron 534 mg de éster bencílico del ácido {1-[8-(4-metoxi-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il]-propil}carbámico (96) en 1 ml de una mezcla 2:1 de acetona y ácido clorhídrico acuoso 6N. La mezcla de reacción se agitó 20 durante 16 h a temperatura ambiente, después se goteó en 150 ml de disolución saturada acuosa de bicarbonato sódico. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano (100 ml cada vez). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar la cetona
97. Rt = 1,58 min. (Método 19). Masa detectada: 396,3 (M+H+).
Éster bencílico del ácido {1-[4-amino-1-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-propil}-carbámico (98)
imagen110
Se disolvieron 200 mg (0,51 mmoles) de la cetona (97) en 1,5 ml de metanol absoluto, después se añadieron 390 mg (5,06 mmoles) de acetato de amonio y 31,8 mg (0,51 mmoles) de cianoborohidruro de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó, el residuo se disolvió en 50 ml de hidróxido de sodio acuoso 1 N y se extrajo dos veces con 100 ml de diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó para dar 150 mg del compuesto del título 98 con una pureza suficiente para ser usado directamente en la etapa siguiente. Rt = 1,18 min. (Método 19). Masa detectada: 397,3 (M+H+).
Éster bencílico del ácido {1-[4-(isoquinolin-6-ilamino)-1-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-propil}-carbámico (99)
imagen111
10 En 1 ml de tolueno absoluto se disolvieron 66,0 mg (0,32 mmoles) de 6-bromoisoquinolina, 151 mg (380 moles) de éster bencílico del ácido {1-[4-amino-1-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-propil}-carbámico (98) y 155 mg (476 moles) de carbonato de cesio. La disolución se desgasificó dos veces, después se añadieron 2,14 mg (9,5 moles) de acetato de paladio y 8,89 mg (14,3 moles) de 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo, y la mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC hasta que se pudo observar la conversión completa. La mezcla se evaporó, después se volvió a disolver en
15 50 ml de diclorometano y se lavó dos veces con 50 ml de disolución saturada acuosa de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano:metanol) para dar 48 mg del producto deseado puro. Rt = 1,38 min. (Método 19). Masa detectada: 524,4 (M+H+).
Ejemplo 112: [4-(1-Amino-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-isoquinolin-6-il-amina
imagen112
Se disolvieron 48 mg (91,7 moles) de éster bencílico del ácido {1-[4-(isoquinolin-6-ilamino)-1-(4-metoxi-fenil)ciclohexil]-propil}-carbámico (99) en 300 l de metanol seco, y se añadieron 9,7 g de paladio sobre carbón activado (10%). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno hasta que la conversión estuvo terminada. El catalizador se separó por filtración, y la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título. Rt =
25 0,89 min. (Método 19). Masa detectada: 390,3 (M+H+).
1-(Di-terc-butiloxicarbonil)-amino-[4-(1-amino-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-isoquinolin-6-il-amina (100)
imagen113
Se disolvieron 30 mg (83,5 moles) de 1-(di-terc-butiloxicarbonil)-amino-isoquinolin-6-amina en 135 l de metanol abs., después se añadieron 23 l (16,9 mg, 167 moles) de trietilamina, 47,7 l (50,1 mg, 835 moles) de ácido acético, 20 mg de tamices moleculares en polvo y 99 mg (250 moles) de (97), y la mezcla se dejó agitar durante 1 5 h. Se añadió una disolución de 15,7 mg (250 moles) de cianoborohidruro de sodio en 50 l de metanol, y la mezcla se agitó a 70ºC durante 10 h. Después, se añadieron otros 50 mg (125 moles) de (97) seguido de una porción de 15,7 mg (250 moles) de cianoborohidruro de sodio en 50 l de metanol, y la mezcla se dejó agitar durante 1 h a 70ºC. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en 50 ml de diclorometano y se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se volvió a extraer tres veces
10 con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se evaporó, y el material bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua) para producir 5 mg del producto deseado como sal del ácido trifluoroacético. Rt = 1,65 min. (Método 19). Masa detectada: 739,3 (M+H+).
Ejemplo 113: 1-Amino-[4-(1-amino-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-isoquinolin-6-il-amina
imagen114
15 Se disolvieron 5 mg (6,77 moles) de 1-(di-terc-butiloxicarbonil)-amino-[4-(1-amino-propil)-4-(4-metoxi-fenil)ciclohexil]-isoquinolin-6-il-amina (100) en 500 l de metanol seco, y se añadieron 5,0 mg de paladio sobre carbón activado (10%). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno hasta que la conversión estuvo terminada. El catalizador se separó por filtración, y la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo sólido se trató con 500 l de ácido clorhídrico 4N en dioxano y se agitó a temperatura ambiente hasta que se pudo observar la
20 desprotección completa. La mezcla de reacción se evaporó, se añadió agua, y la mezcla se liofilizó. El residuo se recogió en agua y se liofilizó de nuevo para dar 1,2 mg del producto deseado como hidrocloruro. Rt = 0,98 min. (Método 19). Masa detectada: 405,3 (M+H+).
1-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-1-(4-fluorofenil)-ciclohexil]-metilidenamida del ácido cis-2-metil-propano-2-sulfínico
(101) A una disolución de 3,0 g (8,92 mmoles) de cis-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(4-fluorofenil)ciclohexanocarbaldehído (91) en 26 ml de tetrahidrofurano se añadieron 1,19 g (9,81 mmoles) de 2-metil-2propanosulfinamida y 4,31 ml (4,69 g, 13,4 mmoles) de etóxido de titanio(IV). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a reflujo, antes de tratarla con 30 ml de agua. La suspensión resultante se filtró a través de celita. La torta del
imagen115
5 filtro se enjuagó con 200 ml de acetato de etilo y 60 ml de agua. Las fases se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, 0%  100% de acetato de etilo en heptano) para producir 1,64 g del compuesto del título (101). Rt = 1,15 min. (Método 17). Masa detectada: 440,2 (M+H+).
10 {2-Bencenosulfonil-1-[4-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-2-fluoro-etil}-amida del ácido cis-2metil-propano-2-sulfínico (102)
imagen116
Una disolución de 1,75 g (3,98 mmoles) de 1-[4-(terc-butildimetil-silaniloxi)-1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]metilidenamida del ácido cis-2-metil-propano-2-sulfínico (101) y 693 mg (3,98 mmoles) de fluorometil-fenil-sulfona en 15 40 ml de tetrahidrofurano seco se enfrió hasta -78ºC, y se añadieron 4,17 ml (4,17 mmoles) de una disolución 1 M de bis(trimetilsilil)amiduro de litio en tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC antes de paralizarla mediante adición de disolución saturada acuosa de cloruro de amonio, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a vacío para dar 2,45 g del compuesto del título bruto (102) como una mezcla diastereomérica. Rt = 3,31 min. (Método 12). Masa
20 detectada: 614,3 (M+H+)
{1-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-1-(4-fluorofenil)-ciclohexil]-2-fluoro-etil}-amida del ácido cis-2-metil-propano-2sulfínico (103)
imagen117
Se disolvieron 1,70 g (2,77 mmoles) de {2-bencenosulfonil-1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(4-fluoro-fenil)
25 ciclohexil]-2-fluoro-etil}-amida del ácido cis-2-metil-propano-2-sulfínico (102) en 30 ml de metanol seco, y se añadieron 1,57 g (11,1 mmoles) de fosfato de sodio dibásico. La suspensión se enfrió hasta -20ºC, y se trató con 2,48 g de amalgama de mercurio y sodio (5% de mercurio). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 16 h, y se añadieron otros 620 mg de amalgama de sodio. Tras agitar durante 24 h a temperatura ambiente, la disolución se decantó de los sólidos, se evaporó hasta sequedad, y el residuo se repartió entre 50 ml de salmuera y 100 ml de
30 éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, 0%  100% de acetato de etilo en heptano) produjo 300 mg del compuesto del título (103). Rt = 1,07 min. (Método 17). Masa detectada: 474,4 (M+H+).
cis-4-(1-Amino-2-fluoro-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanol (104) Una disolución de 300 mg (0,63 mmoles) de {1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-2-fluoroetil}-amida del ácido cis-2-metil-propano-2-sulfínico (103) en 3 ml de 2-propanol se trató con 3 ml de ácido clorhídrico acuoso 6N y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con 50 ml de éter dietílico y se liofilizó, después se recogió en agua y se liofilizó de nuevo para dar el compuesto del título (104) como su hidrocloruro. Rt = 0,49 min. (Método 18). Masa detectada: 256,3 (M+H+).
imagen118
Ejemplo 114: cis-6-[4-(1-Amino-2-fluoro-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
imagen119
El Ejemplo 114 se sintetizó usando la secuencia de reacción como se describe para la síntesis del Ejemplo 1. Se
10 usaron 209 mg de cis-4-(1-amino-2-fluoro-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanol (104) y 158 mg de 7-cloro-6-fluoro-1metoxi-isoquinolina (10) para dar 132 mg de Ejemplo 114 como su hidrocloruro. Rt = 1,79 min. (Método 12). Masa detectada: 433,2 (M+H+)
8-(4-Fluoro-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilmetilenamida ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (105)
imagen120
15 A una disolución de 10,0 g (38,3 mmoles) de 8-(4-fluoro-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano-8-carbonitrilo (15) en 44 ml de tetrahidrofurano a -78ºC se añadieron lentamente 76,5 ml (76,5 mmoles) de una disolución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno, y la reacción se dejó calentar hasta 0ºC durante un período de 3 h. La mezcla se volvió a enfriar hasta -78ºC, se neutralizó mediante adición gota a gota de una disolución acuosa de ácido cítrico al 10% y se calentó hasta la temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se extrajo tres veces con metil-terc.butil éter (50
20 ml cada vez), los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar 8-(4-fluoro-fenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carbaldehído.
El aldehído bruto se disolvió en 113 ml de tetrahidrofurano, y se añadieron 5,09 g (42,0 mmoles) de 2-metil-2propanosulfinamida y 12,0 ml (13,1 g, 57,3 mmoles) de etóxido de titanio(IV). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a reflujo y 16 h a temperatura ambiente, antes de tratarla con 30 ml de agua, y se filtró a través de celita. La torta
25 del filtro se lavó con 200 ml de acetato de etilo y 60 ml de agua, las fases se separaron, y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, 0%  100% de acetato de etilo en heptano) para producir 3,20 g del compuesto del título (105). Rt = 1,01 min. (Método 18). Masa detectada: 368,3 (M+H+).
30 {1-[8-(4-Fluoro-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il]-alil}-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (106)
imagen121
En argón, se disolvieron 2,00 g (5,44 mmoles) de 8-(4-fluorofenil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilmetilenamida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (105) en 27 ml de tetrahidrofurano absoluto. Después, se añadieron gota a gota a 0ºC 5,99 ml (5,99 mmoles) de bromuro de vinilmagnesio (1 M en tetrahidrofurano), y la mezcla de reacción se agitó 5 durante 17 h a temperatura ambiente. Se añadieron otros 3 ml (3,00 mmoles) de bromuro de vinilmagnesio (1 M en tetrahidrofurano), y la mezcla se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, y se añadieron 15 ml de disolución saturada acuosa de sulfato de sodio. La suspensión se filtró a través de celita, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, 0%  100% de acetato de etilo en heptano) para producir 1,09 g
10 de (106). Rt = 0,96 min. (Método 18). Masa detectada: 396,4 (M+H+).
{1-[8-(4-Fluoro-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il]-3-metoxi-propil}-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (107)
imagen122
Se añadieron 16,5 ml (8,23 mmoles) de una disolución 0,5M de 9-BBN en tetrahidrofurano a una disolución de 1,09
g (2,74 mmoles) de {1-[8-(4-fluorofenil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il]-alil}-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico 15 (106) en 5 ml de THF a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche,
antes de enfriarla hasta 0ºC. Después, se añadieron lentamente 20 ml de hidróxido de sodio acuoso 3M y 7,5 ml de
peróxido de hidrógeno acuoso al 30%, y la mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se
extrajo dos veces con 50 ml de acetato de etilo, se lavó con agua y con disolución saturada de cloruro de sodio, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El alcohol bruto se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano, y se 20 añadió lentamente a una suspensión de 131 mg (4,46 mmoles) de hidruro de sodio (60%) en 5 ml de
tetrahidrofurano a 0ºC. Se añadieron 515 l (8,20 mmoles) de yodometano y, tras agitar durante 16 h a temperatura
ambiente, se añadieron otros 50 mg de hidruro de sodio (60%). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a
temperatura ambiente, después se añadieron 30 ml de metanol y 15 ml de disolución acuosa de hidróxido de amonio
(33%). La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, y se liofilizó del agua para dar 1,17 g del compuesto del 25 título (107) en una pureza suficiente para conversión posterior. Rt = 0,93 min. (Método 18). Masa detectada: 428,2
(M+H+).
cis-4-(1-Amino-3-metoxi-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanol (108)
imagen123
Una disolución de 1,16 g (2,71 mmoles) de {1-[8-(4-fluorofenil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il]-3-metoxi-propil}-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (107) en una mezcla de 5 ml de ácido acético y 1,25 ml de agua se calentó en el horno de microondas a 100ºC durante 5 min. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió lentamente sobre 100 ml de disolución fría saturada acuosa de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo tres veces 5 con una mezcla 3:1 de diclorometano y etanol (50 ml cada vez). La fase orgánica se concentró a vacío para eliminar el diclorometano, y se añadieron 203 mg (5,37 mmoles) de borohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, cuando se añadieron otros 203 mg (5,37 mmoles) de borohidruro de sodio. Tras 18 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se paralizó con agua, se concentró a vacío y se liofilizó dos veces del agua para dar el compuesto del título (108), que se usó bruto en la etapa siguiente. Rt = 1,95 min. (Método
10 2). Masa detectada: 282,2 (M+H+).
Ejemplo 115: cis-6-[4-(1-Amino-3-metoxi-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
imagen124
El Ejemplo 115 se sintetizó usando la secuencia de reacción como se describe para la síntesis del Ejemplo 1. Se usaron 414 mg de cis-4-(1-amino-3-metoxi-propil)-4-(4-fluorofenil)-ciclohexanol (108) y 283 mg de 7-cloro-6-fluoro-115 metoxi-isoquinolina (10) para dar 66,6 mg de Ejemplo 115 como su hidrocloruro. Rt = 1,88 min. (Método 12). Masa detectada: 459,3 (M+H+)
1-(1,4-Dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-1-fenil-etilamina (26)
imagen125
En argón, se añadió bromuro de fenilmagnesio (3M) en éter dietílico (6,7 ml, 20 mmoles) a una disolución de 1,4
20 dioxa-espiro[4,5]decano-8-carbonitrilo (3,34 g, 20 mmoles) en éter dietílico (60 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, se añadió isopropóxido de titanio (IV) (5,7 g, 20 mmoles). Tras agitar durante 5 min., se añadió metil-litio (1,6 M en éter dietílico, 31,2 ml, 50 mmoles), y la reacción se calentó a reflujo durante 10 horas. Tras enfriar en hielo/agua, la mezcla marrón se trató cautelosamente con disolución 2M de NaOH (30 ml) gota a gota (exotérmica). La mezcla se extrajo con t-butil metil éter y se secó sobre sulfato de sodio. Tras filtrar, la fase orgánica
25 se evaporó para dar 5 g de un aceite amarillo pálido, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. Rt = 2,10 min. (Método 2). Masa detectada: 261,2 (M+H+).
4-(1-Amino-1-fenil-etil)-ciclohexanona (27)
imagen126
Se disolvió 1-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-1-fenil-etilamina bruta (26, 2,5 g) en acetona (40 ml) y se trató con ácido
30 clorhídrico acuoso 6M (21,1 ml). Después de agitar 5 horas, la mezcla se evaporó a menos de 20ºC para dar un residuo que se trató con diclorometano, se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico, se secó y se filtró para dar una disolución de producto bruto que se usó inmediatamente. Rt = 0,7 min. (Método 5). Masa detectada: 218,3 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido [1-(4-oxo-ciclohexil)-1-fenil-etil]-carbámico (28) Con enfriamiento, se añadió dicarbonato de di-terc.-butilo (3,46 g, 10,6 mmoles) y trietilamina (1,47 ml, 10,6 mmoles) a la disolución bruta de 4-(1-amino-1-fenil-etil)-ciclohexanona (27) procedente de la etapa anterior. Tras agitar toda la noche, la reacción se trató mediante extracción con diclorometano, lavando con disolución 1 M de NaOH y después con ácido clorhídrico acuoso 0,05M (tres veces hasta que el pH de los lavados fue pH 4). Tras lavar la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar producto bruto (28) como un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional. Rt = 0,14 min. (Método 5). Masa detectada: 318,4 (M+H+)
imagen127
Éster terc-butílico del ácido [1-(4-hidroxi-ciclohexil)-1-fenil-etil]-carbámico (29)
imagen128
10 El éster terc-butílico del ácido [1-(4-oxo-ciclohexil)-1-fenil-etil]-carbámico (28) procedente de la etapa anterior (2,7 g) se disolvió en THF (60 ml) y se enfrió hasta -70ºC. Se añadió borohidruro de sodio (356 mg), y la mezcla de reacción se agitó toda la noche con calentamiento gradual hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua, y la disolución se extrajo con t-butilmetil éter. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación dio 1,24 g de una espuma blanca como producto bruto. Rt = 1,41 min. (Método 5). Masa detectada: 246,3 (M-C4H8
15 H2O+H+).
4-(1-Amino-1-fenil-etil)-ciclohexanol (30)
imagen129
Se añadió ácido trifluoroacético (8 ml) a una disolución de éster terc-butílico del ácido [1-(4-hidroxi-ciclohexil)-1-feniletil]-carbámico (29) en diclorometano (75 ml) procedente de la etapa anterior. Tras agitar durante 4 horas, la mezcla
20 de reacción se trató añadiendo ácido clorhídrico acuoso 2M (39 ml), seguido de evaporación. La liofilización toda la noche dio un residuo semi-sólido marrón pálido. Éste se trató con una mezcla de agua y acetonitrilo. Tras liofilizar de nuevo, se obtuvieron 1,24 g de producto bruto como el hidrocloruro, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. Rt = 0,58 min. (Método 5). Masa detectada: 185,15 (M-NH3-H2O+H+).
1-[4-(1-Benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-1-fenil-etilamina (31)
imagen130
El 4-(1-amino-1-fenil-etil)-ciclohexanol (30, 404 mg, 1,6 mmoles) se evaporó dos veces hasta sequedad en tolueno. El residuo se disolvió en dimetilacetamida (3 ml), y la disolución se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de sodio (114 mg, 4,1 mmoles, 60% en aceite mineral) en dimetil acetamida (8 ml) en argón. Tras agitar durante 1 5 hora, se añadió gota a gota una disolución de 1-benciloxi-7-cloro-6-fluoroquinolina (38, 0,31 g, 1,09 mmoles) en dimetilacetamida (6 ml), y la mezcla se agitó toda la noche. Después, la mezcla se calentó entonces y se agitó a 60ºC durante 1 hora antes de enfriar y añadir agua (30 ml) para detener la reacción. El producto se aisló mediante extracción con diclorometano/isopropanol (3:1) y evaporación de la fase orgánica a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 2% de metanol en diclorometano) dio el producto deseado (67
10 mg) como un sólido incoloro. Rt = 4,3 min. (Método 3). Masa detectada: 487,3 (M+H+).
Ejemplo 34: 6-[4-(1-Amino-1-fenil-etil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
imagen131
Se añadió ácido clorhídrico (6,6 ml de una disolución acuosa 2M) a una disolución de 1-[4-(1-benciloxi-7-cloroisoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-1-fenil-etilamina (31, 67 mg, 0,14 mmoles) en isopropanol (7 ml). La mezcla de
15 reacción se agitó toda la noche. El isopropanol se eliminó a presión reducida, y la disolución acuosa restante se liofilizó para dar producto bruto como un polvo amorfo. Éste se trató dos veces con acetonitrilo/agua, y se liofilizó para dar 57 mg del producto deseado como una sal de hidrocloruro incolora. Rt = 2,83 min. (Método 3). Masa detectada: 380,3 (M-NH3+H+).
Ejemplo 116: 6-{4-[1-Amino-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (Isómero 1)
imagen132
La 6-{4-[1-amino-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (Ejemplo 116) se obtuvo mediante el mismo procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 34 usando 1-benciloxi-7-cloro-6-fluoroquinolina (38) y 4-[amino-4-fluorofenil-metil]-ciclohexanol (preparado a partir de 1,4-dioxa-espiro[4,5]decano-8-carbonitrilo, bromuro de 4-fluorofenil-magnesio y metil-litio de forma análoga a 30). Rt = 1,74 min. (Método 20). Masa detectada: 398,2 (M
25 NH3+H+).
Ejemplo 117: 6-{4-[1-Amino-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
a) 1-[4-(7-cloro-1-metoxiisoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-1-(4-metoxifenil)-etilamina (109) El 4-[1-amino-1-(4-metoxifenil)-etil)-ciclohexanol (preparado como se describe para la síntesis de 30, 400 mg, 1,4 mmoles) se evaporó dos veces hasta sequedad en tolueno. El residuo se disolvió en dimetilacetamida (3 ml), y la disolución se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de sodio (147 mg, 3,7 mmoles, 60% en aceite mineral) en dimetil acetamida (6 ml) en argón. Tras agitar durante 1 hora, se añadió entonces gota a gota una disolución de
imagen133
5 7-cloro-6-fluoro-1-metoxiisoquinolina (0,3 g, 1,4 mmoles) en dimetilacetamida (6 ml), y la mezcla se agitó toda la noche. La mezcla se calentó entonces y se agitó a 60ºC durante 1 hora antes de enfriar y añadir de agua (30 ml) para detener la reacción.
El producto se aisló mediante extracción con diclorometano/isopropanol (3:1) y evaporación de la fase orgánica a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano hasta
10 diclorometano:metanol = 98:2 hasta MeOH) dio el producto deseado (30 mg) como un sólido incoloro. Rt = 3,84 min. (Método 3). Masa detectada: 441,4 (M+H+).
b) 6-{4-[1-Amino-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (Ejemplo 117)
imagen134
Se añadió ácido clorhídrico (0,4 ml de una disolución acuosa 1 M) a una disolución de 1-[4-(7-cloro-1
15 metoxiisoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-1-(4-metoxifenil)-etilamina (109, 30 mg, 0,07 mmoles) en isopropanol (0,4 ml). La mezcla de reacción se calentó en un horno de microondas a 100ºC durante 30 minutos. El isopropanol se eliminó a presión reducida y la disolución acuosa restante disolución se liofilizó para dar producto bruto como un polvo amorfo.Éste se trató dos veces con acetonitrilo/agua, y se liofilizó para dar 29 mg del producto deseado, Ejemplo 117, como una sal de hidrocloruro incolora. Rt = 2,60 min. (Método 2). Masa detectada: 410,1 (M-NH3+H+).
20 Los siguientes productos racémicos se obtuvieron mediante el mismo procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 117 usando 7-cloro-6-fluoro-1-metoxiisoquinolina (10) y los aminoalcoholes correspondientes (preparados a partir de los carbonitrilos, reactivos de Grignard y reactivos de metil o etil-litio respectivos, de forma análoga a 30). Se pudo aislar un estereoisómero (denominado isómero 1); no se asignó la estereoquímica relativa.
Ejemplo
Producto Nombre químico [M+H+] Rt/[min] Método
118
6-{4-[1-Amino-1ciclopentiletil]-ciclohexil-oxi}7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona 389,5 3,10 3
119
6-{4-[1-Amino-1-etil-propil]ciclohexiloxi}-7-cloro-2Hisoquinolin-1-ona 363,2 1,71 12
120
6-{4-[1-Amino-1ciclopropiletil]-ciclohexiloxi}7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona 361,2 1,98 13
121
6-{4-[1-Amino-1-n-propiletil]ciclohexiloxi}-7-cloro-2Hisoquinolin-1-ona 363,2 1,77 12
25 Ejemplo 122: 6-{4-[1-Amino-1-etil-propil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (Isómero 2)
a) 7-cloro-6-hidroxi-1-metoxiisoquinolina (110)
imagen135
Una disolución de trimetilsilanoato de sodio (149,2 ml, 1 M en THF) se añadió a una disolución de 7-cloro-6-fluoro-1metoxiisoquinolina (10, 10 g, 47,2 mmoles) en DMA (200 ml) en argón. Tras agitar a 60ºC durante 24 horas, la
5 disolución se evaporó a presión reducida y después se liofilizó para dar producto bruto (20,4 g). Éste se disolvió en agua, y el pH se ajustó hasta pH = 6,5. Se recogió un precipitado marrón claro mediante filtración y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (0 a 4 minutos, 15% de acetonitrilo/agua, 4 a 24 minutos 15 a 90% de acetonitrilo/agua y después 100% de acetonitrilo) para dar 7 g del producto deseado. Rt = 2,60 min. (Método 2). Masa detectada: 210,0 (M+H+).
10 b) Éster terc-butílico del ácido 1-(4-[7-cloro-1-metoxiisoquinolin-6iloxi-ciclohexil)-1-etil-propil]-carbámico (111)
imagen136
El éster terc-butílico del ácido [1-(4-hidroxiciclohexil)-1-etil-propil]-carbámico (procedente de la preparación de 119) se secó evaporando dos veces en tolueno. El material seco se disolvió en THF seco (2,5 ml) y trifenilfosfina (0,63 g, 2,42 mmoles), y se añadió 7-cloro-6-hidroxi-1-metoxiisoquinolina (110, 0,39 g, 1,86 mmoles). Después se añadió
15 base de Hunig (0,24 g, 0,32 ml, 1,86 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió DEAD (0,49 g, 434 l, 2,79 mmoles) gota a gota durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó hasta 25ºC y se agitó toda la noche.
La mezcla de reacción se recogió en diclorometano, se lavó dos veces con disolución acuosa 2M de NaOH y una vez con salmuera. El secado sobre sulfato de sodio, seguido de filtración y evaporación dio 1,7 g de producto bruto
20 que se purificó agitando tres veces con 5% de acetato de etilo/95% de heptano. Los extractos orgánicos combinados se evaporaron para dar un residuo marrón, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con heptano/acetato de etilo (95:5) dio 113 mg de compuesto deseado. Rt = 1,54 min. (Método 11). Masa detectada: 476,2 (M+H+).
c) 6-{4-[1-Amino-1-etil-propil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, isómero 2 (Ejemplo 122)
imagen137
25 El éster terc-butílico del ácido 1-(4-[7-cloro-1-metoxiisoquinolin-6-iloxi-ciclohexil)-1-etil-propil]-carbámico (111, 113 mg, 0,24 mmoles) se disolvió en isopropanol (1,5 ml) y se trató con ácido clorhídrico (1 M, 1,5 ml). La mezcla de reacción se calentó en un horno de microondas a 100ºC durante 30 minutos. La evaporación dio producto bruto, que se trató dos veces con acetonitrilo/agua y se liofilizó para dar 63 mg del producto deseado como una sal de
30 hidrocloruro incolora. Rt = 2,45 min. (Método 2). Masa detectada: 363,3 (M+H+).
Los siguientes dos productos racémicos se obtuvieron mediante el mismo procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 122 usando 7-cloro-6-hidroxi-1-metoxiisoquinolina (110) y el éster terc-butílico del ácido 1-(4hidroxiciclohexil)-1-etil]-carbámico correspondiente (preparado de forma análoga a 30). Los productos aislados son estereoisómeros diferentes según se comparan con el Ejemplo 34 y Ejemplo 121, y por lo tant, se denominaron
35 “isómero 2”; sin embargo, no se asignó su estereoquímica relativa.
Ejemplo
Producto Nombre químico [M+H+] Rt/[min] Método
123
Isómero 2 6-{4-[1-Amino-1-fenil-etil]ciclohexiloxi}-7-cloro-2Hisoquinolin-1-ona 397,12 1,74 12
124
Isómero 2 6-{4-[1-Amino-1-metil-nbutil]-ciclohexiloxi}-7-cloro2H-isoquinolin-1-ona 363,2 1,76 21

Ejemplo 125 y 126: 6-[3-(1-Amino-propil)-3-(4-fluoro-fenil)-ciclobutiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
a) 3-Ciano-3-(4-fluorofenil)ciclobutan-1-ol (112)
imagen138
5 Se añadió gota a gota complejo de metil-litio-bromuro de litio (123 ml, 185 mmoles) a una disolución de 4fluoroacetonitrilo (22 ml, 25 g, 185 mmoles) en THF (550 ml) a -70ºC. Tras agitar durante 1 hora a -70ºC, se añadió gota a gota una disolución de epibromhidrina (15,8 ml, 25,3 g, 185 mmoles) en THF (125 ml). La mezcla de reacción se agitó durante otra hora. Después, a -70ºC, se añadió gota a gota yoduro de metilmagnesio en éter (3M, 61,7 ml, 185 mmoles), y la mezcla de reacción se dejó calentar suavemente hasta la temperatura ambiente agitando toda la
10 noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar entonces en un baño de hielo, y se añadieron gota a gota agua (30 ml) y después ácido clorhídrico (5M). La disolución ácida se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con metil t-butil éter. La fase orgánica se lavó entonces con disolución de tiosulfato de sodio y salmuera. Tras secar sobre sulfato de sodio, seguido de filtración, el disolvente se eliminó a presión reducida para dar producto bruto (33,5 g) como un aceite naranja. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, y la elución con heptano/acetato
15 de etilo dio 19,8 g del compuesto deseado. Rt = 3,33 min. (Método 3). Masa detectada: 192,1 (M+H+).
b) Éter t-butildimetilsilílico de 3-ciano-3-(4-fluorofenil)ciclobutan-1-ilo (113)
imagen139
Se disolvió 3-ciano-3-(4-fluorofenil)ciclobutan-1-ol (112, 19,8 g, 103,6 mmoles) en diclorometano (200 ml) en argón, después se añadió 2,6-lutidina (27,78 g, 30,1 ml, 259 mmoles), y la disolución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió
20 trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo (32,9 g, 28,6 ml, 124,3 mmoles) gota a gota, y la mezcla de reacción agitada se dejó calentar entonces hasta la temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua, con ácido clorhídrico (0,1 M), con disolución saturada de bicarbonato sódico y con salmuera antes de secarla sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación dieron 32,9 g de un aceite amarillo que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. Rt = 1,30 min. (Método 18). Masa detectada: 306,3 (M+H+).
25 c) 1-(1-Aminopropil)-1-(4-fluorofenil)ciclobutan-3-ol (114)
imagen140
Se disolvió 3-ciano-3-(4-fluorofenil)ciclobutan-1-il-t-butildimetilsilil éter (113, 1,55 g, 5,1 mmoles) en tolueno (4 ml), y se añadió bromuro de etilmagnesio (3,4 ml, 10,2 mmoles, 3M en éter) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó entonces durante 30 minutos a 90ºC. Después de enfriar hasta 0ºC, la reacción se paralizó mediante adición de 5 metanol (20 ml) seguido de adición de borohidruro de sodio (384 mg, 10,2 mmoles). Tras agitar toda la noche, se añadió hidróxido de sodio diluido (50 ml, disolución acuosa 1 M), y la mezcla se extrajo con metil-terc-butil éter. La fase orgánica se agitó con ácido clorhídrico (2N, 100 ml) durante 4 horas. La capa acuosa se lavó entonces con metil-terc butil éter antes de hacerla básica con disolución de hidróxido de sodio (5M), y se extrajo con diclorometano/isopropanol (3/1). La evaporación de la capa orgánica dio 900 mg de (114) como un aceite amarillo.
10 Rt = 1,04 min. (Método 10). Masa detectada: 224,2 (M+H+).
d) 1-[3-(7-Cloro-1-metoxiisoquinolin-6-iloxi)-ciclobutil]-1-(4-fluorofenil)-propilamina (115 y 116)
imagen141
Se prepararon 1-[3-(7-cloro-1-metoxiisoquinolin-6-iloxi)-ciclobutil]-1-(4-fluorofenil)-propilamina (2 mezclas isómeras) a partir de 1-(1-aminopropil)-1-(4-fluorofenil)ciclobutan-3-ol (114) y 7-cloro-6-fluoro-1-metoxiisoquinolina (10) como se 15 describe para (109). Los dos estereoisómeros se pudieron separar mediante cromatografía en gel de sílice; no se asignó la estereoquímica relativa.
115: Rt = 1,50 min. (Método 10). Masa detectada: 415,2 (M+H+)
116: Rt = 1,55 min. (Método 10). Masa detectada: 415,2 (M+H+) e) 6-[3-(1-Amino-propil)-3-(4-fluoro-fenil)-ciclobutiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (Ejemplo 125 y 126)
imagen142
Se preparó 6-[3-(1-amino-propil)-3-(4-fluorofenil)-ciclobutiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (Ejemplo 125 y 126) a partir de las 1-[3-(7-cloro-1-metoxiisoquinolin-6-iloxi)-ciclobutil]-1-(4-fluorofenil)-propilaminas 115 y 116 como se describe para el Ejemplo 117.
Ejemplo 125: Rt = 0,94 min. (Método 11). Masa detectada: 401,1 (M+H+).
25 Ejemplo 126: Rt = 1,34 min. (Método 10). Masa detectada: 401,1 (M+H+).
Ejemplo 127: 6-[3-(1-Amino-propil)-3-(4-fluoro-fenil)-ciclopentiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
a) 1-ciano-1-(4-fluorofenil)ciclopent-3-eno (117) Se añadió hidruro de sodio (14,4 g, 0,36 mol, 60% en aceite) a DMSO (500 ml) enfriado con hielo en argón, y se agitó durante 10 minutos. Se disolvió 4-fluoroacetonitrilo (22,4 g, 0,16 moles) en DMSO (200 ml), y después se añadió durante 15 minutos a la mezcla de hidruro de sodio fría, agitada. Después de añadir gota a gota cis-1,4diclorobuteno (17,7 g, 14,9 ml), la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y después se agitó toda la
imagen143
5 noche. La reacción se paralizó mediante adición suave a 1000 ml de agua enfriada con hielo, siguido de la extracción con diclorometano. La evaporación dio producto bruto que se recogió en heptano/acetato de etilo (1/1) y se lavó con agua tres veces. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar 33,7 g de aceite rojo. Éste se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, y la elución con heptano/acetato de etilo (1/2) dio 10,1 g del compuesto deseado 117.
10 b) 1-(1-aminopropil)-1-(4-fluorofenil)ciclopent-3-eno (118)
imagen144
Se disolvió 1-ciano-1-(4-fluorofenil)ciclopent-3-eno (117, 1,4 g, 7,48 mmoles) en tolueno (3,5 ml), y se añadió
bromuro de etilmagnesio (5 ml, 15 mmoles, 3M en éter). Tras agitar durante 2,5 horas, la mezcla de reacción se
añadió gota a gota a metanol enfriado con hielo (50 ml), seguido de borohidruro de sodio (560 mg, 15 mmoles). La 15 mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó toda la noche. La suspensión blanca se trató con
disolución de hidróxido de sodio (ac., 1M, 125 ml) y después se extrajo con diclorometano/isopropanol (3/1). La fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar 1,2 g de un aceite amarillo.
Éste se recogió en diclorometano y se extrajo dos veces con ácido clorhídrico diluido (2M). Las capas acuosas
combinadas se basificaron con disolución acuosa de hidróxido de sodio (5M) y se volvieron a extraer con 20 diclorometano/isopropanol (3/1). El secado sobre sulfato de sodio y la evaporación dieron 348 mg del producto
deseado Rt = 2,37 min. (Método 2). Masa detectada: 220,1 (M+H+).
c) 1-(1-aminopropil)-1-(4-fluorofenil)ciclopentan-3-ol (119)
imagen145
Se disolvió 1-(1-aminopropil)-1-(4-fluorofenil)ciclopent-3-eno (118, 348 mg, 1,6 mmoles) en THF a 0ºC en argón. Se
25 añadió borano (1,75 ml, 1,75 mmoles, 1 M en THF) gota a gota durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente antes de agitarla toda la noche. Después de enfriar hasta 0ºC, se añadió agua (4 ml), seguido de peróxido de hidrógeno (0,61 ml, disolución al 30% en agua) y disolución de hidróxido de sodio (1,75 ml, disolución acuosa 1 M). Tras agitar durante 5 minutos, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar 458 mg de producto deseado, que se agitó durante 15 minutos
30 con ácido clorhídrico diluido (10 ml, disolución acuosa 2M). La evaporación, seguida de la liofilización, dio 514 mg del producto deseado como una mezcla de cuatro estereoisómeros como una sal de hidrocloruro incolora. Rt = 1,83, 1,99, 2,36, 2,86 min. (Método 2). Masa detectada: 203,1 (M-NH3-H2O+H+).
d) 1-[3-(7-cloro-1-metoxiisoquinolin-6-iloxi)-ciclopentil]-1-(4-fluorofenil)-propilamina (120)
imagen146
35 Se preparó 1-[3-(7-cloro-1-metoxiisoquinolin-6-iloxi)-ciclopentil]-1-(4-fluorofenil)-propilamina (120) a partir de 1-(1aminopropil)-1-(4-fluorofenil)ciclopentan-3-ol (119) y 7-cloro-6-fluoro-1-metoxiisoquinolina (10) como se describe para 109. Rt = 1,11 min. (Método 11). Masa detectada: 429,3 (M+H+). El producto se obtuvo como una mezcla de isómeros; no se asignó su estereoquímica relativa.
e) 6-[3-(1-Amino-propil)-3-(4-fluorofenil)-ciclopentiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (Ejemplo 127)
imagen147
Se preparó 6-[3-(1-amino-propil)-3-(4-fluorofenil)-ciclopentiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (Ejemplo 127) a partir de 1-[3-(7-cloro-1-metoxiisoquinolin-6-iloxi)-ciclopentil]-1-(4-fluorofenil)-propilamina (120) como se describe para Ejemplo 117. El material se obtuvo como una mezcla de estereoisómeros; no se asignó su estereoquímica relativa. Rt = 1,34, 1,37 min. (Método 10). Masa detectada: 415,1 (M+H+).
C-(1,4-Dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-C-(4-metoxi-fenil)-metilamina (32)
imagen148
En argón, se añadió bromuro de 4-metoxi-fenilmagnesio (0,5M en THF, 24 ml, 12 mmoles) a una disolución de 1,4
10 dioxa-espiro[4,5]decano-8-carbonitrilo (1,0 g, 6 mmoles) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta 0ºC. Se añadió gota a gota disolución saturada de sulfato de sodio hasta que no se formó más precipitado. El precipitado se eliminó mediante filtración y se lavó con THF. Las fases orgánicas combinadas se agitaron con borohidruro de sodio (452 mg, 12 mmoles) toda la noche a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó entonces con t-butil metil éter (100 ml) y se trató con ácido clorhídrico acuoso 0,05M
15 (tres veces con 100 ml). Las fases acuosas combinadas se ajustaron hasta pH alcalino con una disolución acuosa 6M de hidróxido de sodio con enfriamiento, antes de extraer con diclorometano, dando una disolución del producto deseado que se usó directamente en la etapa siguiente. Rt = 0,74 min. (Método 5). Masa detectada: 278,2 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido [(4-metoxi-fenil)-(4-oxo-ciclohexil)-metil]-carbámico (33)
imagen149
20 Con enfriamiento, se añadieron dicarbonato de di-terc.-butilo (1,31 g, 6 mmoles) y trietilamina (0,83 ml, 6 mmoles) a la disolución bruta de C-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-C-(4-metoxi-fenil)-metilamina (32) procedente de la etapa anterior. Tras agitar toda la noche, la reacción se trató mediante extracción con diclorometano y lavando con HCl 1
M. La capa acuosa se trató con disolución 1 M de NaOH hasta pH básico, y después se extrajo con diclorometano. Tras lavar la fase orgánica combinada con salmuera, y secar sobre sulfato de sodio, la fase orgánica se evaporó
25 para dar producto bruto que se cromatografió sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo/hexano (30/70) dio 110 mg del producto deseado. Rt = 4,42 min. (Método 6). Masa detectada: 278,1 (M-isobuteno+H+).
Éster terc-butílico del ácido [(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metoxi-fenil)-metil]-carbámico (34) Se añadieron borohidruro de sodio (12 mg, 0,34 mmoles) y 2 gotas de metanol a una disolución de éster terc-butílico del ácido [(4-metoxi-fenil)-(4-oxo-ciclohexil)-metil]-carbámico (33, 110 mg) en THF (5 ml). Tras agitar durante 7 horas, la reacción se trató lavando la disolución con disolución saturada de bicarbonato sódico y con salmuera. Tras secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, seguido de la filtración, la evaporación dio 101 mg de la mezcla deseada de isómeros cis/trans (34) como un sólido incoloro, que se usó directamente en la siguiente etapa. Rt = 1,36, 1,39 min. (Método 5). Masa detectada: 219,2 (M-C4H8 -CO2 -H2O+).
imagen150
4-[Amino-(4-metoxi-fenil)-metil]-ciclohexanol (35)
imagen151
10 Se añadió ácido trifluoroacético (0,31 ml) a una disolución éster terc-butílico del ácido de [(4-hidroxi-ciclohexil)-(4metoxi-fenil)-metil]-carbámico (34, 101 mg) en diclorometano (6 ml). Tras agitar durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 2M (3 ml). La evaporación dio producto bruto como un sólido incoloro. Se añadieron agua y acetonitrilo, y la mezcla se concentró y después se liofilizó para dar 83 mg de 4-[amino-(4-metoxi-fenil)-metil]-ciclohexanol (35) como la sal de hidrocloruro. Rt = 0,71 min. (Método 5). Masa detectada: 219,2 (M-NH2+).
15 C-[4-(1-Benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-C-(4-metoxi-fenil)-metilamina (36 y 37).
imagen152
El 4-[Amino-(4-metoxi-fenil)-metil]-ciclohexanol (35, 83 mg, 0,3 mmoles) se evaporó dos veces hasta sequedad en
tolueno. El residuo se disolvió en dimetilacetamida (1 ml), y la disolución se añadió gota a gota a una suspensión de
hidruro de sodio, (37 mg, 0,92 mmoles, 60% en aceite mineral) en dimetilacetamida (2 ml) en argón. Tras agitar 20 durante 1 hora, se añadió entonces gota a gota una disolución de 1-benciloxi-7-cloro-6-fluoroquinolina (38, 62 mg,
0,21 mmoles) en dimetilacetamida (2 ml), y la mezcla se agitó toda la noche. Después, la mezcla se trató entonces
con agua (6 ml) para detener la reacción. El producto se aisló mediante extracción con diclorometano/isopropanol
(3:1), y el producto bruto se obtuvo entonces mediante evaporación de la fase orgánica a presión reducida. La
purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de metanol en diclorometano) dio 40 mg del 25 isómero 1 (36) que eluye más pronto, y 40 mg del isómero 2 (37) que eluye más tarde, ambos como sólidos
incoloros. No se asignó la estereoquímica relativa.
36: Rt = 1,46 min. (Método 5). Masa detectada: 503,2 (M+H+).
37: Rt = 1,51 min. (Método 5). Masa detectada: 503,2 (M+H+).
Ejemplo 35 y Ejemplo 36: 6-{4-[Amino-(4-metoxi-fenil)-metil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
imagen153
Una disolución acuosa 2M de ácido clorhídrico (3,8 ml) se añadió a una disolución de C-[4-(1-benciloxi-7-cloroisoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-C-(4-metoxi-fenil)-metilamina (36, 40 mg, 0,08 mmoles) en isopropanol (4 ml). La mezcla de reacción se agitó toda la noche. El isopropanol se eliminó a presión reducida, y la disolución acuosa 5 restante se liofilizó para dar producto bruto como un polvo amorfo. Éste se trató dos veces con acetonitrilo/agua y se liofilizó para dar el producto deseado como una sal de hidrocloruro incolora. No se asignó la estereoquímica relativa.
Ejemplo 35: Rt = 2,56 min. (Método 1). Masa detectada: 396,2 (M-NH2+)
El Ejemplo 36 se sintetizó análogamente partiendo de 37: Rt = 2,86 min. (Método 1).
Masa detectada: 396,2 (M-NH3+H+)
10 Las siguientes cuatro productos se obtuvieron mediante el mismo procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 35 y del ejemplo 36 usando 1-benciloxi-7-cloro-6-fluoroisoquinolina y los 4-[amino-fenil-metil]-ciclohexanoles correspondientes, usando los reactivos fenólicos de Grignard y los 1,4-dioxa-espiro[4,5]decano-8-carbonitrilos respectivos.
Ej. No.
Producto Nombre químico [M+H+] Isómero Rt/ [min] Método
37
6-{4-[Amino-(4-fluorofenil)-metil]ciclohexiloxi}-7-cloro2H-isoquinolin-1-ona 401,2 1 2,61 1
38
6-[4-(Amino-p-tolilmetil)-ciclohexiloxi]-7cloro-2H-isoquinolin-1ona 397,2 1 2,69 1
39
6-[4-(Amino-p-tolilmetil)-ciclohexiloxi]-7cloro-2H-isoquinolin-1ona 397,0 2 2,63 1
40
imagen154 6-[4-(Amino-fenil-metil)ciclohexiloxi]-7-cloro2H-isoquinolin-1-ona 383,2 1 2,51 1
15 Síntesis alternativa del Ejemplo 40: 6-[4-(Amino-fenil-metil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona a) 4-Hidroxi-ciclohexanocarbonitrilo (121)
imagen155
Una disolución de 10,0 g (59,8 mmoles) de acetal etilénico cíclico de 4-cianociclohexanona en una mezcla de 80 ml de ácido acético y 20 ml de agua se calentó en el horno de microondas a 130ºC durante 20 min. La mezcla se enfrió 20 hasta la temperatura ambiente y se vertió lentamente sobre 2,2 l de disolución fría saturada acuosa de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo dos veces con diclorometano, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se añadieron 100 ml de etanol, y el diclorometano se eliminó a vacío. A la disolución se añadieron entonces 2,0 g (52,9 mmoles) de borohidruro de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se paralizó con agua, y se extrajo dos veces con diclorometano. La capa orgánica combinada se concentró
a vacío para dar 6,4 g de 4-hidroxiciclohexanocarbonitrilo como una mezcla de isómeros cis/trans en una pureza suficiente para su conversión posterior. Rt = 0,14 min. (Método 18). Masa detectada: 126,1 (M+H+).
b) 4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexano-carbonitrilo (122)
imagen156
5 Se disolvieron 6,4 g (51,1 mmoles) de 4-hidroxi-ciclohexanocarbonitrilo (121) en 120 ml de diclorometano, se enfrió hasta 0ºC, y se añadieron 14,9 ml (13,7 g, 128 mmoles) de 2,6-lutidina y 15,4 ml (14,9 g, 56,2 mmoles) de trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, después se añadieron 5,0 ml adicionales de trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo, y la agitación se continuó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de diclorometano y se lavó con 100 ml de agua,
10 con 80 ml de disolución saturada acuosa de bicarbonato sódico y con 50 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptanos:acetato de etilo) para dar 9,76 g del producto deseado. Rt = 0,95 min. (Método 18). Masa detectada: 240,1 (M+H+).
c) 4-(Amino-fenil-metil)-ciclohexanol (123)
imagen157
15
Se sintetizaron 417 mg de 4-(amino-fenil-metil)-ciclohexanol (123) como una mezcla de diastereoisómeros usando la secuencia descrita para la síntesis de 93, partiendo de 700 mg de 4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)ciclohexanocarbonitrilo (122) y 2,09 ml (5,85 mmoles) de bromuro de fenilmagnesio. Rt = 0,43 min. (Método 18). Masa detectada: 206,1 (M+H+).
20 d) 6-[4-(Amino-fenil-metil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (Ejemplo 40)
imagen158
El Ejemplo 40 se sintetizó usando la secuencia de reacción como se describe para la síntesis del Ejemplo 1. Se usaron 240 mg de 4-(amino-fenil-metil)-ciclohexanol (123) y 272 mg de 7-cloro-6-fluoro-1-metoxi-isoquinolina (10) para dar 51 mg del Ejemplo 40 como su hidrocloruro. Rt = 1,34 min. (Método 10). Masa detectada: 383,1 (M+H+).
25 También se aislaron 28 mg del isómero de 4-(amino-fenil-metil)-ciclohexanol (Ejemplo 128) como su hidrocloruro. Rt = 1,31 min. (Método 10). Masa detectada: 383,1 (M+H+). La separación de los dos isómeros se consiguió mediante cromatografía en gel de sílice tras el acoplamiento de los aminoalcoholes 123 y 10. No se asignó la estereoquímica relativa.
Los siguientes ejemplos se obtuvieron de una manera similar a como se describe para la preparación alternativa del
30 Ejemplo 40, usando las isoquinolinas y los 4-(amino-metil)-ciclohexanoles correspondientes (preparados siguiendo la secuencia descrita para la síntesis de 123) como materiales de partida:
Ej. nº
Producto Nombre químico [M+H+] Isómero Rt/ [min] Método
129
6-[4-(1-Aminopropil)ciclohexiloxi]-7-cloro2H-isoquinolin-1-ona 335,1 1 1,24 10
130
6-[4-(1-Aminopropil)ciclohexiloxi]-7-cloro2H-isoquinolin-1-ona 335,1 2 1,19 10
131
6-[4(Aminociclopropilmetil)ciclohexiloxi]-7-cloro2H-isoquinolin-1-ona 347,2 1 2,38 2
132
6-[4(Aminociclopropilmetil)ciclohexiloxi]-7-cloro2H-isoquinolin-1-ona 347,2 2 2,36 2
Los siguientes racematos se separaron mediante HPLC, usando una columna quiral. La estereoquímica absoluta no se determinó; el enantiómero que eluye más temprano se designó que era el enantiómero uno. En el caso del Ejemplo 41 y Ejemplo 42, la separación enantiomérica se llevó a cabo en la etapa del precursor racémico protegido en O-bencilo (1-[trans-4-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-1-fenil-metilamina), y los productos finales se liberaron tras la separación, usando el procedimiento estándar descrito anteriormente. En el caso del Ejemplo 41 y Ejemplo 42, se da el dato para los tiempos de retención para dichos compuestos protegidos.
Ejemplo
Racemato Enantiómero Método Rt quiral [min]
41
21 1 B 6,84
42
21 2 B 9,01
43
01 1 A 6,18
44
01 2 A 9,22
45
03 1 A 4,98
46
03 2 A 7,05
47
26 1 A 6,24
48
26 2 A 8,87
49
24 1 A 4,56
50
24 2 A 7,96
51
37 1 C 5,53
52
37 2 C 8,12
53
32 1 A 11,60
54
32 2 A 15,03
Los enantiómeros obtenidos a partir de estos ejemplos mediante separación del racemato son trans-6-[4-((S)-Amino-fenil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-((R)-Amino-fenil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((S)-1-Amino-propil)-4-fluoro-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
5 cis-6-[4-((R)-1-Amino-propil)-4-fluoro-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((S)-Amino-ciclopropil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((R)-Amino-ciclopropil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((R)-Amino-ciclopropil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((S)-Amino-ciclopropil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
10 cis-6-[4-((S)-1-Amino-etil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((R)-1-Amino-etil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-{4-[(S)-Amino-(4-fluoro-fenil)-metil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-{4-[(R)-Amino-(4-fluoro-fenil)-metil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((R)-1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, y
15 cis-6-[4-((S)-1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona. (los enantiómeros no se han asignado a “Enantiómero 1” o “Enantiómero 2”, respectivamente) Métodos LC/MS: Método 1: Fase estacionaria: Waters XBridge C18 Gradiente: ACN+0,05% TFA: H2O+0,05% TFA 5:95(0 min) a 5:95(0,3 min) a 95:5(3,5 min) a 95:5(4 min) Caudal: 1,3 ml/min
20 Método 2: Fase estacionaria: Col YMC Jsphere 33 x 2,1 Gradiente: ACN+0,05% TFA: H2O+0,05% TFA 2:98(0 min) a 2:98(1 min) a 95:5(5 min) a 95:5(6,25 min) Caudal: 1 ml/min
Método 3: Fase estacionaria: Waters XBridge C18 Gradiente: ACN+0,1 % FA: H2O+0,1% FA
3:97(0 min) a 60:40(3,5 min) a 98:2(4,0 min) a 98:2(5,0 min) a 3:97(5,2 min) a 3:97(6,5 min) Caudal: 1,3 ml/min
Método 4:
Fase estacionaria: Gradiente:
Caudal:
Método 5 Fase estacionaria: Gradiente:
Caudal:
Método 6: Fase estacionaria: Gradiente:
Caudal:
5 Método 7: Fase estacionaria: Gradiente:
Caudal:
Método 8: Fase estacionaria: Gradiente:
Caudal:
10 Método 9: Fase estacionaria: Gradiente:
Caudal:
Método 10: YMCJsphere H80, 33x2 H2O+0,1% FA: ACN+0,08% FA
95:5 (0 min) a 5:95(2,5 min) a 5:95(3 min) 1,3 ml/min
Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2 ACN: H2O+0,05% TFA 4:96(0 min) a 95:5(2,0 min) a 95:5(2,4 min) 1 ml/min
WatersXBridge C18 H2O+0,1% FA: ACN+0,08% FA 97:3(0 min) a 40:60(3,5 min) a 2:98(4 min) a 2:98 (5 min) a 97:3(5,2 min) a 97:3(6,5 min) 1,3 ml/min
Columna Acquity BEH C18, 50x2,1 mm, 1,7 m H2O+0,05% TFA: ACN+0,035% TFA 98:2(0 min) a 0:100(1,6 min) a 0:100(2,1 min) a 98:2(3 min) 1 ml/min
Columna Gemini C18, 30x4,6 mm, 3 m H2O+0,1% FA: ACN+0,1% FA 95:5(0 min) a 0:100(5,5 min) a 0:100(7,5 min) 1 ml/min
Columna Gemini C18, 30x4,6 mm, 3 m H2O+0,1 % FA: ACN+0,1 % FA 95:5(0 min) a 95:5(1 min) a 0:100(9 min) a 0:100(12 min) 1 ml/min Fase estacionaria: Merck Chromolith fast Grad
Gradiente:
Caudal:
Método 11: Fase estacionaria: Gradiente:
Caudal:
Método 12: Fase estacionaria: Gradiente:
Caudal:
5 Método 13: Fase estacionaria: Gradiente:
Caudal:
Método 14: Fase estacionaria: Gradiente:
Caudal:
10 Método 15: Fase estacionaria: Gradiente:
Caudal:
Método 16: H2O+0,05% TFA: ACN+0,035% TFA 98:2(0 min) a 98:2(0,2 min) a 2:98 (2,4 min) a 2:98 (3,2min) a 98:2(3,3min) a 98:2(4 min) 2 ml/min
Waters Aquity SDS H2O+0,1% FA: ACN+0,08% FA 95:5(0 min) a 5:95(1,1 min) a 5:95 (1,7 min) a 95:5 (1,8min) a 95:5(2,0min) 0,9 ml/min
WatersXBridge C18 H2O+0,05% TFA: ACN+0,05% TFA 95:5(0 min) a 95:5(0,2 min) a 5:95(2,4 min) a 5:95 (3,5 min) a 95:5(3,6min) a 95:5(4,5min) 1,7 ml/min
WatersXBridge C18 H2O+0,05% TFA: ACN+0,05% TFA 95:5(0 min) a 95:5(0,2 min) a 5:95(2,4 min) a 5:95 (3,2 min) a 95:5(3,3 min) a 95:5(4,0 min) 1,7 ml/min
WatersXBridge C18 H2O+0,05% TFA: ACN+0,05% TFA 95:5(0 min) a 95:5(0,1 min) a 5:95(3,3 min) a 95:5(3,85 min) a 95:5(4,3 min) 1,7 ml/min
Luna 3 C18(2) 10 x 2,0 mm ACN: H2O+0,05% TFA 7:93(0 min) a 95:5(1,2 min) a 95:5(1,4 min) 1,1 ml/min Fase estacionaria: Merck Chromolith fast Grad
Gradiente:
Caudal:
Método 17: Fase estacionaria: Gradiente:
Caudal:
Método 18: Fase estacionaria: Gradiente:
Caudal:
5 Método 19: Fase estacionaria: Gradiente:
Caudal:
Método 20: Fase estacionaria: Gradiente:
Caudal
10 Método 21: Fase estacionaria: Gradiente:
Caudal
H2O+0,05% TFA: ACN+0,05% TFA 98:2(0 min) a 98:2(0,2 min) a 2:98 (2,4 min) a 2:98 (3,2 min) a 98:2(3,3 min) a 98:2(4 min) 2,4 ml/min
Luna 3 C18(2) 10 x 2,0 mm (????) ACN: H2O+0,05% TFA 20:80(0 min) a 95:5(0,8 min) a 95:5(1,4 min) a 20:80(1,45 min) 1,1 ml/min
Luna 3 C18(2) 10 x 2,0 mm ACN: H2O+0,05% TFA 7:93(0 min) a 95:5(1,2 min) a 95:5(1,4 min) a 7:93(1,45 min) 1,1 ml/min
Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2 ACN: H2O+0,05% TFA 4:96(0 min) a 95:5(2,0 min) a 95:5(2,4 min) a 4:96 (2,45 min) 1 ml/min
WatersXBridge C18, 4,6, 6 x 50 2,5µ Agua+0,05%TFA:ACN+0,05%TFA 95:5(0 min) a 5:95(2,6 min) a 5:95(3,0 min) a 95:5(3,10 min) a 95:5 (4 min) 1,7 ml/min
WatersXBridge C18, 4,6, 6 x 50 2,5 Agua+0,05%TFA:ACN+0,05%TFA 95:5(0 min) a 95:5(0,2 min) a 5:95(2,4 min) a 5:95(3,5 min) a 95:5(3,6 min) a 95:5(4,5 min) 1,7 ml/min
Métodos para resolución quiral Método A:
Fase estacionaria: Chiralpak AD-H, 250x4,6 mm
Eluyente: MeOH:iPrOH 2:1 + 0,1% dietilamina
Caudal: 1 ml/min
Detección: 249 nM
Método B:
Fase estacionaria: Chiralpak AD-H, 250x4,6 mm
Eluyente: Heptano:EtOH:MeOH (5:1:1), columna preacondicionada con 0,1% dietilamina
Caudal: 1 ml/min
Detección: 249 nM
5 Método C:
Fase estacionaria: Chiralpak AD-H, 250 x 4,6mm.
Eluyente: MeOH:EtOH (1:1) + 0,1 % dietilamina.
Caudal: 1 ml/min
Detección: 249 nM
Determinación de la inhibición de la Rho cinasa
Para medir la inhibición de Rho-cinasa, se determinaron los valores de IC50 según el protocolo siguiente:
Se adquirió ROCK II recombinante humana activa (restos 11-552 de ROCK-II humana recombinante etiquetada con
10 His6 N-terminal) de Millipore GmbH, Schwalbach, Alemania. El sustrato peptídico, fluoresceína-AKRRRLSSLRA-COOH, se obtuvo de JPT Peptide Technologies, Berlín, Alemania. La adenosina-5’-trifosfato (ATP), seroalbúmina bovina (BSA), dimetilsulfóxido (DMSO), ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etanosulfónico (Hepes), Brij-35, ditiotreitol (DTT) y Pluronic F-68 se adquirieron de Sigma-Aldrich, Munich, Alemania. El tris(hidroximetil)-aminometano (Tris), cloruro de magnesio, NaOH, HCl 1 M y EDTA se obtuvieron de Merck Biosciences, Darmstadt, Alemania. El inhibidor
15 de proteasa “completo” procedía de Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania.
Los compuestos de ensayo se diluyeron hasta las concentraciones apropiadas en el tampón 1 (Tris-HCl 25 mM, pH 7,4, MgCl2 5 mM, DTT 2 mM, BSA al 0,02% (p/v), Pluronic F-68 al 0,01% y DMSO al 3%). La enzima ROCK II se diluyó hasta una concentración de 100 ng/ml en el tampón 2 (Tris-HCl 25 mM, pH 7,4, MgCl2 5 mM, DTT 2 mM y BSA al 0,02% (p/v)). El sustrato peptídico y el ATP se diluyeron hasta concentraciones de 3 M y 120 M, 20 respectivamente, en el tampón 2. Se mezclaron dos l de la disolución del compuesto con 2 l de la enzima diluida en una placa de microtitulación de pequeño volumen de 384 pocillos (Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Alemania), y la reacción de la cinasa se inició mediante la adición de 2 l de la disolución que contiene sustrato peptídico y ATP. Después de 60 min. de incubación a 32ºC, la reacción se interrumpió mediante la adición de 20 l de una disolución que contiene Hepes 100 mM-NaOH, pH 7,4, Brij-35 al 0,015% (v/v), EDTA 45 mM y reactivo 1 de revestimiento de 25 chips al 0,227% (Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA). Después se detectó la fosforilación del sustrato peptídico en un instrumento Caliper 3000 esencialmente como se describe por Pommereau et al. (J. Biomol. Screening 9(5), 409-416, 2004). Las condiciones de separación fueron las siguientes: Presión -1,3 psi, voltaje corriente arriba -1562 V, voltaje corriente abajo -500 V, tiempo de captación de muestra 200 ms. En cada placa se procesaron en paralelo controles positivos (tampón 1 en lugar de compuesto) y negativos (tampón 1 en lugar de compuesto y tampón 2 en
30 lugar de ROCK II).
Los siguientes productos/compuestos se ensayaron en dicho ensayo usando la forma respectiva (sal o base libre) obtenida como en los ejemplos descritos anteriormente, y se midieron las siguientes actividades
Ejemplo nº
pIC50
1
+++++++
2
+++++++
3
+++++++
4
+++++++
5
+++++++
6
+++++++
7
+++++++
8
+++++++
9
+++++++
10
+++++++
11
+++++++
12
+++++
13
++++++
14
+++++
15
+++++++
16
++++++
17
++++++
19
+++++
20
++++++
22
++++++
24
+++++++
25
+++++++
26
+++++++
27
++++++
28
+++++++
29
+++++++
31
++++++
32
++++++
34
++++++
35
+++++++
36
++++++
37
+++++++
38
+++++++
Ejemplo nº
pIC50
39
++++++
40
+++++
41
+++++
42
++++++
44
+++++++
45
+++++++
46
+++++++
51
+++++
52
+++++++
53
++++++
54
+++++
55
+++++++
56
+++++++
57
+++++++
58
+++++++
59
+++++++
60
+++++++
61
+++++
62
+++++++
63
+++++++
64
+++++++
65
+++++
66
+++++
67
+++++
69
+++++++
70
+++++++
77
+++++++
82
+++++++
83
+++++
84
+++++
85
+++++
86
+++++
87
++++++
88
+++++
Ejemplo nº
pIC50
89
+++++
90
+++++
92
+++++
94
+++++
97
+++++++
99
+++++++
100
+++++++
101
+++++
109
++++++
110
++++++
111
++++++
114
+++++++
115
+++++
116
++++++
117
++++++
118
+++++
119
+++++
120
+++++
121
++++++
122
++++++
123
++++++
124
++++++
125
+++++
126
+++++
128
+++++
129
++++++
130
++++++
131
+++++
La actividad dada se indica como el logaritmo decimal negativo de la IC50 (PIC50) como sigue: +: pIC50 ≤ 3,0 ++: 3,0 ≤ pIC50 < 4,0 +++: 4,0 ≤ pIC50 < 5,0 ++++: 5,0 ≤ pIC50 < 6,0
94
+++++: 6,0 ≤ pIC50 < 7,0
++++++: 7,0 ≤ pIC50 < 8,0
+++++++: 8,0 ≤ pIC50
Determinación de la inhibición de proteína cinasa A y proteína cinasa G
Para medir la inhibición de PKA y PKG1-beta, se determinaron los valores de IC50 según el protocolo siguiente:
Se adquirió PKG-1 beta humana recombinante activa (longitud completa, con etiqueta de His N-terminal) de Millipore
GmbH, Schwalbach, Alemania. PKA humana recombinante activa (restos 1-351, etiqueta de His N-terminal) se
5 obtuvo de Invitrogen, Karlsruhe, Alemania. El sustrato peptídico, fluoresceína-AKRRRLSSLRA-COOH, se obtuvo de
JPT Peptide Technologies, Berlín, Alemania. La adenosina-5’-trifosfato (ATP), seroalbúmina bovina (BSA),
dimetilsulfóxido (DMSO), ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etanosulfónico (Hepes), Brij-35, ditiotreitol (DTT) y
Pluronic F-68 se adquirieron de Sigma-Aldrich, Munich, Alemania. El tris(hidroximetil)-aminometano (Tris), cloruro de
magnesio, NaOH, HCl 1 M y EDTA se obtuvieron de Merck Biosciences, Darmstadt, Alemania. El inhibidor de 10 proteasa “completo” procedía de Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania.
Los compuestos de ensayo se diluyeron hasta las concentraciones apropiadas en el tampón 1 (Tris-HCl 25 mM, pH
7,4, MgCl2 5 mM, DTT 2 mM, BSA al 0,02% (p/v), Pluronic F-68 al 0,01% y DMSO al 3%). PKG1-beta y PKA se
diluyeron hasta concentraciones de 150 ng/ml y 30 ng/ml, respectivamente en el tampón 2. El sustrato peptídico y el
ATP se diluyeron hasta concentraciones de 3 M y 120 M, respectivamente, en el tampón 2. Se mezclaron dos l 15 de la disolución del compuesto con 2 l de la enzima diluida en una placa de microtitulación de pequeño volumen de
384 pocillos (Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Alemania), y la reacción de la cinasa se inició mediante la adición de
2 l de la disolución que contiene sustrato peptídico y ATP. Después de 60 min. de incubación a 32ºC, la reacción se
interrumpió mediante la adición de 20 l de una disolución que contiene Hepes 100 mM-NaOH, pH 7,4, Brij-35 al
0,015% (v/v), EDTA 45 mM y reactivo 1 de revestimiento de chips al 0,227% (Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, 20 MA). Después se detectó la fosforilación del sustrato peptídico en un instrumento Caliper 3000 esencialmente como
se describe por Pommereau et al. (J. Biomol. Screening 9(5), 409-416, 2004). Las condiciones de separación fueron
las siguientes: Presión -1,3 psi, voltaje corriente arriba -1562 V, voltaje corriente abajo -500 V, tiempo de captación
de muestra 200 ms. En cada placa se procesaron en paralelo controles positivos (tampón 1 en lugar de compuesto)
y negativos (tampón 1 en lugar de compuesto y tampón 2 en lugar de disolución de cinasa). Los siguientes 25 productos/compuestos se ensayaron en dicho ensayo usando la forma respectiva (sal o base libre) obtenida como
en los ejemplos descritos anteriormente, y se midieron las siguientes actividades.
Ejemplo nº
Selectividad frente a PKA Selectividad frente a PKG
1
>1000 >1000
2
>1000 >1000
3
>1000 >300
4
>1000 >100
5
>1000 >300
6
>1000 >300
7
>1000 >300
8
>1000 >300
9
>1000 >100
10
>100 >100
11
>300 >10
12
>100 >10
13
>300 >100
14
>100 >100
15
>1000 >300
Ejemplo nº
Selectividad frente a PKA Selectividad frente a PKG
16
>300 >100
17
>300 >100
19
>100 >100
20
>100 >100
22
>300 >100
24
>1000 >300
25
>1000 >100
26
>1000 >300
27
>100 >10
28
>1000 >1000
29
>1000 >1000
31
>300 >100
32
>1000 >300
34
>300 >10
35
>1000 >100
36
>300 >300
37
>1000 >300
38
>1000 >300
39
>100 >100
41
>10 >10
42
>300 >300
44
>1000 >1000
45
>1000 >100
46
>1000 >1000
51
>100 >10
52
>1000 >300
53
>100 >100
55
>1000 >300
56
>1000 >300
57
>1000 >300
58
>1000 >100
59
>1000 >300
60
>1000 >100
61
>10 >1
Ejemplo nº
Selectividad frente a PKA Selectividad frente a PKG
62
>1000 >300
63
>1000 >300
64
>1000 >100
66
>10 >10
69
>1000 >300
70
>1000 >1000
77
>1000 >300
82
>1000 >1000
83
>100 >10
84
>100 >10
85
>100 >10
86
>10 >10
87
>1000 >100
88
>10 >10
97
>1000 >300
99
>1000 >100
100
>1000 >1000
109
>300 >100
110
>300 >100
114
>1000 >1000
116
>100 >10
117
>300 >10
120
>100 >10
121
>100 >10
122
>300 >10
123
>100 >10
124
>100 >10
125
>10 >10
128
>10 >10
129
>100 >10
130
>300 >10
131
>10 >10
132
>100 >10

Claims (44)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I)
    imagen1
    en la que
    5 R1es H, OH o NH2; R3 es H, halógeno, CN, alquilo (C1-C6), OH, NH2, o NHR’; R4 es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo (C1-C6), R’, o alquilen (C1-C6)-R’; R5 es H, halógeno, CN, alquilo (C1-C6), o R’; R7 es H, halógeno, CN, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), R’, o SO2-NH2;
    10 R8 es H, halógeno o alquilo (C1-C6);
    R9 es OH, halógeno, alquilo (C1-C6), C(O)OH, C(O)NH2, o O-CH3, en los que alquilo (C1-C6) está no sustituido o sustituido; R6 está ausente
    o es un alquileno (C1-C4) enlazado al anillo cicloalquilo, en el que el alquileno (C1-C4) forma un segundo enlace a un 15 átomo de carbono diferente del anillo de cicloalquilo para formar un sistema anular bicíclico de fórmula,
    imagen2
    o, si m y s son 2, m es 3 y s es 1, o m es 4 y s es 0,
    20 R6 es CH2-CH-(CH2)2, que está unido con un CH2 al anillo de cicloalquilo, y los otros dos CH2 están unidos a átomos de carbono diferentes del anillo de cicloalquilo; y, si m es 3 y s es 3,
    R6 son dos grupos metileno unidos a átomos de carbono diferentes del anillo de cicloalquilo, en el que los grupos metileno o el grupo CH2-CH-(CH2)2 están unidos a los átomos de carbono del anillo de cicloalquilo de manera que forman un sistema de adamantano de fórmula
    imagen3
    5 en la que L puede estar unido a cualquier átomo de carbono secundario o terciario, y en la que el sistema anular bicíclico o sistema de adamantano está no sustituido u opcionalmente sustituido con R9;
    R10 es
    H, fenilo, O-fenilo, o heteroarilo (C5-C6), en la que fenilo o heteroarilo (C5-C6) está no sustituido o sustituido;
    10 R11 es H, alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C6)-R’, cicloalquilo (C3-C8),
    15 heteroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo (C3-C8), arilo (C6-C10); o R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo (C3-C8) o
    heterocicloalquilo (C3-C8);
    20 R12 es
    alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo (C3-C8), o
    25 arilo (C6-C10);
    o R12 es H, con la condición de que r = 2 y el otro R12 no sea H;
    o R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo (C3-C8); R13 y R14 son independientemente el uno del otro
    30 H, R’, alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C6)-R’,
    alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C6)-O-R’, C(O)alquilo (C1-C6), C(O)R’, o C(O)alquilen (C1-C6)-R’ C(O)N[alquilo (C1-C6)]2, en los que R’, alquilo (C1-C6), o alquileno (C1-C6) está no sustituido o sustituido, o R13 y R14, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo (C3-C8) no sustituido o
    sustituido. n es 0, 1, 2, 3 ó 4; m es 1, 2, 3 ó 4; s es 0, 1, 2, ó 3; r es 1 ó 2; L es O, S, o NH; R’ es cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo (C3-C8), arilo (C6-C10); en el que, en los restos R3 a R14, alquilo o alquileno está no sustituido u opcionalmente sustituido una o más veces
    con OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 o C(O)N(CH3)2; en el que, en los restos R3 a R14, cicloalquilo o heterocicloalquilo está no sustituido u opcionalmente sustituido una o
    más veces con alquilo (C1-C6), halógeno, OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 o C(O)N(CH3)2; en el que, en los restos R3 a R14, alquilo o alquileno está no sustituido u opcionalmente sustituido una o más veces
    con halógeno; en el que, en los restos R3 a R14, arilo (C6-C10) y heteroarilo (C5-C10) están no sustituidos u opcionalmente sustituidos una o más veces con un grupo seleccionado independientemente de halógeno, OH, NO2, N3, CN, C(O)-alquilo (C1-C6), C(O)-arilo (C6-C10), COOH, COO-alquilo (C1-C6), CONH2, CONH-alquilo (C1-C6), CON[alquilo (C1-C6)]2, cicloalquilo (C3-C8), alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C6)-NH-alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C6)-N[alquilo (C1-C6)]2, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C6), O-C(O)-alquilo (C1-C6), PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo (C1-C6), SO2N[alquilo (C1-C6)]2, S-alquilo (C1-C6); SO-alquilo (C1-C6), SO2-alquilo (C1-C6), SO2-N=CH-N[alquilo (C1-C6)]2, SF5, C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (C1-C6), N[alquilo (C1-C6)]2, NH-C(O)-alquilo (C1-C6), NH-C(O)O-alquilo (C1-C6), NHSO2-alquilo (C1-C6), NH-SO2-arilo (C6-C10), NH-SO2-heteroarilo (C5-C10), NH-SO2-heterocicloalquilo (C3-C8), N-alquil (C1-C6)-C(O)-alquilo (C1-C6), N-alquil (C1-C6)-C(O)O-alquilo (C1-C6), N-alquil (C1-C6))-C(O)-NH-alquilo (C1-C6)], arilo (C6-C10), alquilen (C1-C6)-arilo (C6-C10), O-arilo (C6-C10), O-alquilen (C1-C6)-arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C10),
    heterocicloalquilo (C3-C8), alquilen (C1-C6)-heteroarilo (C5-C10), alquilen (C1-C6)-heterocicloalquilo (C3-C8), O-alquilen (C1-C6)-heteroarilo (C5-C10), O-alquilen (C1-C6)-heterocicloalquilo (C3-C8), en el que dicho arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo (C3-C8) o cicloalquilo (C3-C8) puede estar
    sustituido una a tres veces con un grupo seleccionado independientemente de halógeno, OH, NO2, CN, O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), NH2, NH-alquilo (C1-C6), N[alquilo (C1-C6)]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-alquilo (C1-C6), CONH2, alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C6)-O-arilo (C6-C10), o O-alquilen (C1-C6)-arilo (C6-C10); o
    en el que arilo (C6-C10) está sustituido vecinalmente con un grupo O-alquilen (C1-C4)-O, por lo que se forma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígeno; y en el que los sustituyentes arílicos de los grupos arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo (C3-C8) o cicloalquilo (C3-C8) pueden no estar sustituidos adicionalmente con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, o cicloalquilo (C3-C8);
    sus formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2.
    Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que R1 es H y se caracteriza por la fórmula (II)
  3. 3.
    Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que R1 es OH y se caracteriza por la fórmula (IIIa)
    imagen4
    imagen5
    o por la fórmula (IIIb)
    imagen6
  4. 4.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es NH2.
  5. 5.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es H, halógeno, alquilo (C1-C6), o NHR’, en el que alquilo (C1-C6) y R’ están no sustituidos o sustituidos.
  6. 6.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 es H.
    15 7. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R4 es H, halógeno, alquilo (C1-C6) o alquilen (C1C2)-fenilo, en el que alquilo (C1-C6) o fenilo están no sustituidos o sustituidos.
  7. 8.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 es H o halógeno.
  8. 9.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R5 es H, halógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10),
    cicloalquilo (C3-C8) o heteroarilo (C5-C10), en el que alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C8) o heteroarilo 20 (C5-C10) están no sustituidos o sustituidos.
  9. 10.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R5 es H.
  10. 11.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R7 es H, halógeno, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), o R’, en el que alquilo (C1-C6) o R’ están no sustituidos o sustituidos.
  11. 12.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R7 es H, metilo o cloro.
  12. 13.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R8 es H.
  13. 14.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R9 es alquilo (C1-C6) no sustituido o sustituido.
  14. 15.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R10 es H o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6), F, Cl, Br, OMe o CF3.
  15. 16.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que R10 es H.
  16. 17.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que R11 es H o metilo.
  17. 18.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que R12 es alquilo (C1-C6), en el que opcionalmente uno o más hidrógeno están sustituidos por fluoro; cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C5-C6), o arilo (C6-C10), en el que cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C5-C6) o arilo (C6-C10) está no sustituido o sustituido.
  18. 19.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que R12 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo, tiazolilo o fenilo no sustituido o sustituido con alquilo (C1-C4) o halógeno.
  19. 20.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que R11 y R12 forman un anillo de cicloalquilo (C3-C8) sustituido o no sustituido.
  20. 21.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 20, en el que R13 y R14 son independientemente el uno del otro H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C8), alquilen (C1-C4)-heteroarilo (C5-C10), alquilen (C1-C4)-heterocicloalquilo (C3-C8), alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10), alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), C(O)alquilo (C1-C6), o
    R13 y R14, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo (C3-C8), en los que alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), alquileno (C1-C4), heteroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo (C3-C8), o arilo (C6-C10) están no sustituidos o sustituidos.
  21. 22.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que R13 es H o alquilo (C1-C6); y
    R14 es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8),
    alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C8), alquilen (C1-C4)-heteroarilo (C5-C10), alquilen (C1-C4)-heterocicloalquilo (C3-C8), alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10), o alquilen (C1-C4)-O-alquilo (C1-C6), en los que alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), alquileno (C1-C4), heteroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo (C3-C8), o
    arilo (C6-C10) están no sustituidos o sustituidos.
  22. 23.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que R13 es H, alquilo (C1-C6) y
    R14 es H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8), en los que alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8) están no sustituidos o sustituidos.
  23. 24.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que R13 y R14 son H.
  24. 25.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 24, en el que R6 está ausente.
  25. 26.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 25, en el que m es 2 y s es 2
  26. 27.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 26, en el que m es 3 y s es 1.
  27. 28.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 27, en el que n es 0, 1, o 2.
  28. 29.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 28, en el que n es 0.
  29. 30.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 29, en el que r es 1.
  30. 31.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 30, en el que L es S.
  31. 32.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 31, en el que L es NH.
  32. 33.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 32, en el que L es O.
  33. 34.
    Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en 6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-ciclopropil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-{[4-(1-aminopropil)-4-fenilciclohexil]oxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona, 6-[4-(1-Amino-butil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-butil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-bromo-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-(2-bromo-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-(2-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-(2-cloro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-2-metil-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-3-metil-butil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(Amino-fenil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
    6-[4-(1-Amino-1-metil-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-ciclopropil)-4-(2-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-etil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-1-metil-etil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-(4-[amino(ciclopropil)metil]-4-fenil-ciclohexil}oxi)-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-isopropil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-metoxi)-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-bromo-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-2-metil-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, o 6-[4-(1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-4-bromo-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, sus formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  34. 35.
    Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-(1-amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-ciclopropil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-{[4-(1-Amino-propil)-4-fenilciclohexil]oxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-(1-Amino-propil)-4-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-butil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-(1-Amino-butil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-butil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-(1-Amino-butil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amin-propil)-4-(4-bromo-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(2-bromo-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(2-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(2-cloro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-(1-Amino-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-bromo-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-bromo-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-metoxi)-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-metoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-(Amino-fenil-metil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-(1-Amino-2-metil-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-(1-Amino-3-metil-butil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-(Amino-fenil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
    trans-6-[4-(1-Amino-1-metil-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-ciclopropil)-4-(2-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-1-metil-etil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-(4-[amino(ciclopropil)metil]-4-fenil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-isopropil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-2-metil-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, y cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-4-bromo-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, sus formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  35. 36.
    Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en trans-6-[4-((S)-Amino-fenil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-[4-((R)-Amino-fenil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((S)-1-Amino-propil)-4-fluoro-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((R)-1-Amino-propil)-4-fluoro-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((S)-Amino-ciclopropil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((R)-Amino-ciclopropil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((R)-Amino-ciclopropil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((S)-Amino-ciclopropil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((S)-1-Amino-etil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((R)-1-Amino-etil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-{4-[(S)-Amino-(4-fluoro-fenil)-metil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-{4-[(R)-Amino-(4-fluoro-fenil)-metil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-((R)-1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, and cis-6-[4-((S)-1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, sus formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  36. 37.
    Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-piridin-2-il-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(2,4-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3,5-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3,4-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-o-tolil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(2-trifluorometoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-etoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-metoxi-4-metil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3,4-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona,
    cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3,5-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3,4-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-fluoro-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3,5-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-metoxi-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(2-metoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-1-metil-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3,5-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-4-bencil-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3,5-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-5-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3,5-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-5,7-dimetil-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(Amino-ciclopropil-metil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-trifluorometil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(3-trifluorometil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-fluoro-5-metil-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-4-bencil-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-4-[1-(1-Amino-propil)-4-(7-cloro-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-benzonitrilo, cis-3-[1-(1-Amino-propil)-4-(7-cloro-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]benzonitrilo, 6-[cis-4-(1-Amino-propil)-4-(3-metanosulfonil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[(1S,4S,5S)-5-(1-Amino-propil)-5-fenil-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[(1R,4R,5R)-5-(1-Amino-propil)-5-fenil-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Bencilamino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Dietilamino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona, cis-7-Metil-6-[4-(1-propilamino-propil)-4-(3-trifluorometil-fenil)-ciclohexiloxi]-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Bencilamino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-7-Cloro-6-[4-(1-isobutilamino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Butilamino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-7-Cloro-6-{4-[1-(ciclopropilmetil-amino)-propil]-4-fenil-ciclohexiloxi}-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(2-Amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(2-Amino-butil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-2-fluoro-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, cis-6-[4-(1-Amino-3-metoxi-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[3-(1-Amino-propil)-3-(4-fluoro-fenil)-ciclobutiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, y 6-[3-(1-Amino-propil)-3-(4-fluoro-fenil)-ciclopentiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, y sus formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  37. 38.
    Un compuesto según la reivindicación 1, se selecciona del grupo que consiste en
    cis-1-[4-(7-Cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3,4-difluoro-fenil)-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[4-(7-Bromo-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3,4-difluoro-fenil)-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[1-(3,5-Difluoro-fenil)-4-(5,7-dimetil-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[1-(3,5-Difluoro-fenil)-4-(7-fluoro-5-metil-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[1-(3,4-Difluoro-fenil)-4-(7-fluoro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[4-(7-Cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3,5-difluoro-fenil)-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[4-(5-Cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3,5-difluoro-fenil)-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[4-(7-Cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[4-(5,7-Dimetil-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[4-(7-Fluoro-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[4-(5-Cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[4-(7-Fluoro-5-metil-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[4-(7-Bromo-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-propilamina, cis-1-[4-(7-Metil-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-propilamina, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-isoquinolin-1-ylamina, [4-(1-Amino-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-isoquinolin-6-il-amina, y 1-Amino-[4-(1-amino-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-isoquinolin-6-il-amina, y sus formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  38. 39.
    Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en 6-[4-(1-Amino-1-fenil-etil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-{4-[Amino-(4-metoxi-fenil)-metil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-{4-[Amino-(4-fluoro-fenil)-metil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(Amino-p-tolil-metil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, o 6-[4-(Amino-fenil-metil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, y sus formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  39. 40.
    Un compuesto según la reivindicación 1, se selecciona del grupo que consiste en 6-{4-[1-Amino-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-{4-[1-Amino-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-{4-[1-Amino-1-ciclopentil-etil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-{4-[1-Amino-1-etil-propil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-{4-[1-Amino-1-ciclopropil-etil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-{4-[1-Amino-1-n-propil-etil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, y 6-[4-(Amino-ciclopropil-metil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, y sus formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  40. 41.
    Un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una de las reivindicaciones 1 a 41, para uso como un medicamento.
  41. 42.
    Un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una de las reivindicaciones 1 a 40, para uso en el tratamiento y/o prevención de la hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, retinopatía, glaucoma, trastorno circulatorio periférico, insuficiencia venosa periférica oclusiva (PAOD), cardiopatía isquémica, angina de pecho, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca, enfermedades isquémicas, insuficiencia orgánica isquémica (daño orgánico terminal), pulmón fibroide, hígado fibroide, insuficiencia hepática, nefropatía, insuficiencia renal, riñón fibroide, glomeruloesclerosis renal, hipertrofia de órganos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome disneico del adulto, trastornos trombóticos, apoplejía, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor, degeneración neuronal, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, nacimiento prematuro, disfunción eréctil, disfunciones endocrinas, arteriosclerosis, hipertrofia prostática, diabetes y complicaciones de la diabetes, síndrome metabólico, restenosis de vasos sanguíneos, aterosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunitarias, SIDA, osteopatía, infección del tubo digestivo con bacterias, septicemia, o desarrollo y progresión de cánceres.
  42. 43.
    Un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una de las reivindicaciones 1 a 40, para uso para el tratamiento y/o prevención de hipertensión, hipertensión pulmonar, hígado fibroide, insuficiencia hepática, nefropatía, insuficiencia renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), vasoespasmo cerebral, dolor, lesión de la médula espinal, disfunción eréctil, restenosis de los vasos sanguíneos, o desarrollo y progresión de cáncer.
  43. 44.
    Un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una de las reivindicaciones 1 a 40, para uso en enfoques curativos asociados con el tratamiento con células madre o células madre pluripotentes inducidas, para la mejora del reconocimiento o en el tratamiento o prevención de depresión, epilepsia, corazón fibroide, necrosis papilar renal, disfunción tubulo-intersticial, esclerosis múltiple, estenosis de vasos, o trastornos lipídicos.
  44. 45.
    Un medicamento que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según una de las reivindicaciones 1 a 40, excipientes y vehículos farmacéuticamente tolerados y, en caso apropiado, aditivos adicionales y/u otros ingredientes activos.
ES09768949.1T 2008-06-24 2009-06-19 Isoquinolinas e isoquinolinonas sustituidas como inhibidores de Rho-cinasa Active ES2541827T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08290606 2008-06-24
EP08290606 2008-06-24
US15314909P 2009-02-17 2009-02-17
US153149P 2009-02-17
PCT/EP2009/004421 WO2009156100A1 (en) 2008-06-24 2009-06-19 Substituted isoquinolines and isoquinolinones as rho kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2541827T3 true ES2541827T3 (es) 2015-07-27

Family

ID=40049863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09768949.1T Active ES2541827T3 (es) 2008-06-24 2009-06-19 Isoquinolinas e isoquinolinonas sustituidas como inhibidores de Rho-cinasa

Country Status (33)

Country Link
US (1) US8541449B2 (es)
EP (1) EP2303846B1 (es)
JP (1) JP5713893B2 (es)
KR (1) KR101638326B1 (es)
CN (1) CN102131784B (es)
AR (1) AR072281A1 (es)
AU (1) AU2009262517B2 (es)
BR (1) BRPI0914696A2 (es)
CA (1) CA2728137C (es)
CO (1) CO6321250A2 (es)
CR (1) CR11831A (es)
DK (1) DK2303846T3 (es)
DO (1) DOP2010000394A (es)
EC (1) ECSP10010705A (es)
ES (1) ES2541827T3 (es)
HK (1) HK1158644A1 (es)
HR (1) HRP20150726T1 (es)
HU (1) HUE026617T2 (es)
IL (1) IL210113A (es)
MA (1) MA32400B1 (es)
MX (1) MX2010013975A (es)
MY (1) MY157330A (es)
NZ (1) NZ590070A (es)
PE (1) PE20110059A1 (es)
PL (1) PL2303846T3 (es)
PT (1) PT2303846E (es)
RU (1) RU2538588C2 (es)
SI (1) SI2303846T1 (es)
SV (1) SV2010003772A (es)
TW (1) TWI462907B (es)
UY (1) UY31925A (es)
WO (1) WO2009156100A1 (es)
ZA (1) ZA201008119B (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2010013974A (es) * 2008-06-24 2011-01-14 Sanofi Aventis Isoquinolinas e isoquinolinonas 6-sustituidas.
EP2733141B1 (en) 2011-07-15 2019-01-09 Shionogi & Co., Ltd. Azabenzimidazole derivative having ampk-activating activity
WO2013113773A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
JP2015508752A (ja) 2012-02-03 2015-03-23 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 殺菌性ピリミジン化合物
WO2013113716A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
IN2014DN07220A (es) 2012-02-03 2015-04-24 Basf Se
WO2013113788A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113776A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113720A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2015042243A1 (en) 2013-09-19 2015-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine ether derivatives and their use in neurological and pyschiatric disorders
FR3017868A1 (fr) 2014-02-21 2015-08-28 Servier Lab Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2016180918A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Platod Combination of pharmacological and microfluidic features for improved platelets production
JP6906105B2 (ja) * 2017-06-16 2021-07-21 成都先導薬物開発股▲ふん▼有限公司Ｈｉｔｇｅｎ Ｌｔｄ． Ｒｏｃｋを阻害する化合物及びその使用
CN109810174B (zh) * 2017-11-21 2021-01-01 首都医科大学 异喹啉-3-甲酰-TARGD(aa)aa,其制备,抗静脉血栓活性和应用
CN110317169B (zh) * 2018-03-29 2022-06-03 复旦大学 一种1-取代异喹啉酮化合物及其制备方法
US11738030B2 (en) 2021-10-30 2023-08-29 Aneuryst, Inc. Treatments for disturbed cerebral homeostasis

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2702600A1 (de) * 1977-01-22 1978-07-27 Thomae Gmbh Dr K Neue aminoalkoxyphenyl-derivate
FR2485537B2 (fr) 1977-04-13 1986-05-16 Anvar Dipyrido(4,3-b)(3,4-f)indoles, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0541559A1 (en) 1990-07-31 1993-05-19 E.I. Du Pont De Nemours And Company Catalytic equilibration of selected halocarbons
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9516709D0 (en) 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
PT956865E (pt) 1996-08-12 2007-07-30 Mitsubishi Pharma Corp Medicamentos compreendendo inibidores da rho cinase.
JPH1087629A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
JP2001514259A (ja) 1997-08-29 2001-09-11 ゼネカ・リミテッド アミノメチルオキソオキサゾリジニルベンゼン誘導体
TW575567B (en) * 1998-10-23 2004-02-11 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitor
GB9912701D0 (en) 1999-06-01 1999-08-04 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6541456B1 (en) 1999-12-01 2003-04-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial 2-deoxystreptamine compounds
CN1395575A (zh) * 2000-01-20 2003-02-05 卫材株式会社 新的哌啶化合物及其药物
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
US20040171533A1 (en) 2000-02-29 2004-09-02 Barbara Zehentner Methods and compositions for regulating adiopocytes
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002034712A1 (fr) 2000-10-27 2002-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede de preparation de composes aromatiques substitues et produits intermediaires associes
WO2002055496A1 (en) 2001-01-15 2002-07-18 Glaxo Group Limited Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2002256418A1 (en) 2001-04-27 2002-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
JPWO2002100833A1 (ja) * 2001-06-12 2004-09-24 住友製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2005504771A (ja) 2001-08-24 2005-02-17 エール ユニヴァーシティ 抗腫瘍・抗癌剤としてのピペラジノン化合物と処置方法
WO2003024450A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Eisai Co., Ltd. Methods for treating prion diseases
SE0104340D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
WO2004009555A1 (ja) * 2002-07-22 2004-01-29 Asahi Kasei Pharma Corporation ５−置換イソキノリン誘導体
US7615564B2 (en) 2002-09-12 2009-11-10 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Isoquinoline derivatives having kinasae inhibitory activity and drugs containing the same
US20040266755A1 (en) 2003-05-29 2004-12-30 Schering Aktiengesellschaft Prodrugs of 1-(1-hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine
EP1638939A2 (en) 2003-06-24 2006-03-29 Neurosearch A/S Aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
JP4718467B2 (ja) 2003-09-23 2011-07-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤
CA2539479C (en) 2003-09-23 2010-07-06 Merck & Co., Inc. Isoquinoline potassium channel inhibitors
US20050067037A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Conocophillips Company Collapse resistant composite riser
US20070060595A1 (en) * 2003-10-10 2007-03-15 Toshio Yoshizawa Novel fused heterocyclic compound and use thereof
JP2007008816A (ja) * 2003-10-15 2007-01-18 Ube Ind Ltd 新規イソキノリン誘導体
WO2005054202A1 (en) 2003-11-25 2005-06-16 Eli Lilly And Company 7-phenyl-isoquinoline-5-sulfonylamino derivatives as inhibitors of akt (proteinkinase b)
WO2005074535A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Eisai Co., Ltd. Cholinesterase inhibitors for spinal cord disorders
US20080312189A1 (en) 2004-03-05 2008-12-18 Eisai Co., Ltd. Cadasil Treatment with Cholinesterase Inhibitors
SE0400850D0 (sv) 2004-03-30 2004-03-31 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
PT1899322E (pt) * 2005-06-28 2009-11-09 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina como inibidores de rho-cinase
RS52241B (en) * 2005-07-26 2012-10-31 Sanofi CYCLOHEXYLAMINE ISOHINOLONE DERIVATIVES AS RHO-KINASE INHIBITORS
BRPI0613861B8 (pt) 2005-07-26 2021-05-25 Sanofi Aventis derivados de isoquinolona piperidinil-substituídos como inibidores de rho-cinase
TW200745101A (en) 2005-09-30 2007-12-16 Organon Nv 9-Azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
US7618985B2 (en) * 2005-12-08 2009-11-17 N.V. Organon Isoquinoline derivatives
TW200738682A (en) 2005-12-08 2007-10-16 Organon Nv Isoquinoline derivatives
US7893088B2 (en) * 2006-08-18 2011-02-22 N.V. Organon 6-substituted isoquinoline derivatives
WO2008077553A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-03 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone and isoquinolinone derivatives
WO2008077555A2 (en) * 2006-12-27 2008-07-03 Sanofi-Aventis Substituted isoquinolines and their use as rho-kinase inhibitors
MX2009006517A (es) * 2006-12-27 2009-06-26 Sanofi Aventis Nuevos derivados de isoquinolina e isoquinolinona sustituidos.
ES2625266T3 (es) * 2006-12-27 2017-07-19 Sanofi Derivados de isoquinolona sustituidos con cicloalquilamina
ATE490243T1 (de) * 2006-12-27 2010-12-15 Sanofi Aventis Cycloalkylaminsubstituierte isochinolin- und isochinolinonderivate
JP5405316B2 (ja) * 2006-12-27 2014-02-05 サノフイ シクロアルキルアミン置換イソキノリン誘導体
CN101616909B (zh) * 2006-12-27 2013-09-11 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为Rho-激酶抑制剂的被取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009262517B2 (en) 2014-01-09
BRPI0914696A2 (pt) 2016-10-18
DOP2010000394A (es) 2011-01-15
US8541449B2 (en) 2013-09-24
PL2303846T3 (pl) 2015-10-30
JP2011525511A (ja) 2011-09-22
HUE026617T2 (en) 2016-06-28
MA32400B1 (fr) 2011-06-01
RU2538588C2 (ru) 2015-01-10
CR11831A (es) 2011-03-18
WO2009156100A1 (en) 2009-12-30
KR20110021922A (ko) 2011-03-04
EP2303846A1 (en) 2011-04-06
US20110190341A1 (en) 2011-08-04
NZ590070A (en) 2012-02-24
TW201010978A (en) 2010-03-16
SI2303846T1 (sl) 2015-08-31
CN102131784A (zh) 2011-07-20
HRP20150726T1 (hr) 2015-09-25
ECSP10010705A (es) 2011-01-31
MY157330A (en) 2016-05-31
PT2303846E (pt) 2015-09-04
AU2009262517A1 (en) 2009-12-30
AR072281A1 (es) 2010-08-18
UY31925A (es) 2010-01-29
DK2303846T3 (en) 2015-08-03
RU2011102456A (ru) 2012-07-27
MX2010013975A (es) 2011-01-14
CN102131784B (zh) 2014-08-27
IL210113A (en) 2015-10-29
PE20110059A1 (es) 2011-02-15
CA2728137C (en) 2016-10-18
HK1158644A1 (en) 2012-07-20
CO6321250A2 (es) 2011-09-20
KR101638326B1 (ko) 2016-07-12
IL210113A0 (en) 2011-02-28
CA2728137A1 (en) 2009-12-30
SV2010003772A (es) 2011-03-15
TWI462907B (zh) 2014-12-01
EP2303846B1 (en) 2015-04-29
JP5713893B2 (ja) 2015-05-07
ZA201008119B (en) 2011-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2541827T3 (es) Isoquinolinas e isoquinolinonas sustituidas como inhibidores de Rho-cinasa
AU2007338407B2 (en) Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
AU2006274246B2 (en) Cyclohexylamin isoquinolone derivatives as Rho-kinase inhibitors
ES2364511T3 (es) Derivados de isoquinolona e isoquinolinona sustituidos con cicloalquilamina.
WO2008077556A1 (en) Cycloalkylamine substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
PT1910333E (pt) Derivados de isoquinolona substituída com piperidinilo como inibidores da rho-cinase
ES2436531T3 (es) Isoquinolinas e isoquinolinonas sustituidas en posición 6
RU2532481C2 (ru) Би- и полициклические замещенные производные изохинолина и изохинолинона, полезные в качестве ингибиторов rho-киназы