CN102131784A - 作为rho激酶抑制剂的取代的异喹啉和异喹啉酮 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗和/或预防与Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶磷酸化相关的疾病的式(I)的取代的异喹啉和异喹啉酮以及含有这些化合物的组合物。
Description
技术领域
本发明涉及取代的异喹啉和异喹啉酮、它们的制备和它们在治疗和/或预防与抑制Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶磷酸化相关的疾病中的用途。
背景技术
小GTP酶RhoA经激动剂刺激而激活，导致RhoA从无活性GDP-结合形式转化为活性GTP-结合形式，随后结合并活化Rho-激酶。已知两种同工型Rho-激酶1和Rho-激酶2。Rho-激酶2在血管平滑肌细胞和内皮细胞中表达。Rho-激酶2经活性GTP-结合的RhoA活化，导致平滑肌细胞通过磷酸化介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶活性抑制以及由此肌球蛋白调节性轻链(myosin regulatory light chain)活性的上调而钙敏感化(Uehata等，Nature 1997，389，990-994)。
已知Rho-激酶参与血管收缩，包括肌源性紧张(myogenic tone)和平滑肌过收缩的发展(Gokina等，J.Appl.Physiol.2005，98，1940-1948)、支气管平滑肌收缩(Yoshii等，Am.J.Resp.Cell Mol.Biol.1999，20，1190-1200)、哮喘(Setoguchi等，Br.J.Pharmacol.2001，132，111-118；Nakahara等，Eur.J.Pharmac.2000，389，103-106)和慢性阻塞性肺病(COPD，Maruoka等，Nippon Rinsho，1999，57，1982-1987)、高血压、肺动脉高压(Fukumoto等，Heart 2005，91，391-392，Mukai等，Nature 1997，389，990-994)和高眼压症(ocular hypertension)和眼内压调节(Honjo等，Invest.Ophthalmol.Visual Sci.2001，42，137-144)、内皮功能障碍(Steioff等，Eur.J.Pharmacol.2005，512，247-249)、心绞痛(Masumoto等，Circulation 2002，105，1545-47，Shimokawa等，J.Cardiovasc.Pharmacol.2002，40，751-761)、肾病，包括高血压诱导的肾病、非高血压诱导的肾病和糖尿病性肾病、肾衰竭和周围动脉闭塞性疾病(PAOD)(Wakino等，Drug News Perspect.2005，18，639-643)、心肌梗塞(Demiryurek等，Eur.J.Pharmacol.2005，527，129-140，Hattori等，Circulation2004，109，2234-2239)、心脏肥大和衰竭(Yamakawa等，Hypertension 2000，35，313-318；Liao等，Am.J.Physiol.Cell Physiol.2006，290，C661-668；Kishi等，Circulation 2005，111，2741-2747)、冠心病、动脉粥样硬化、再狭窄(Pacaud等，Arch.Mal.Coeur 2005，98，249-254；Retzer等，FEBS Lett.2000，466，70-74；Negoro等，Biochem.Biophys.Res.Commun.1999，262，211-215)、糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖利用和代谢综合征(Sandu等，Diabetes 2000，49，2178-2189；Maeda等，Cell Metab.2005，2，119-129)、性功能障碍例如阴茎勃起机能障碍(Chitaley等，Nature Medicine 2001，7，119-122)、视网膜病、炎症、免疫性疾病、AIDS、骨质疏松症、内分泌机能障碍例如醛固酮过多症、中枢神经系统障碍诸如神经元变性和脊髓损伤(Hara等，J.Neurosurg.2000，93，94-101)、脑缺血(Uehara等，Nature 1997，389，990-994；Satoh等，Life Sci.2001，69，1441-1453；Hitomi等，Life Sci.2000，67，1929-1939；Yamamoto等，J.Cardiovasc.Pharmacol.2000，35，203-211)、脑血管痉挛(Sato等，Circ.Res.2000，87，195-200；Kim等，Neurosurgery 2000，46，440-447)、疼痛(例如神经性疼痛)(Tatsumi等，Neuroscience 2005，131，491-498；Inoue等，Nature medicine 2004，10，712-718)、消化道细菌感染(WO 98/06433)、癌症发生和进展、其中Rho激酶抑制已经显示抑制肿瘤细胞生长和转移的瘤形成(Itoh等，Nature Medicine1999，5，221-225；Somlyo等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，269，652-659)、血管发生(Uchida等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，269，633-640；Gingras等，Biochem.J.2000，348，273-280)、血管平滑肌细胞增殖和运动(Tammy等，Circ.Res.1999，84，1186-1193；Tangkijvanich等，Atherosclerosis 2001，155，321-327)、内皮细胞增殖、内皮细胞收缩和运动(Oikawa等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，269，633-640)、应力纤维形成(Kimura等，Science 1997，275，1308-1311；Yamashiro等，J.Cell Biol.2000，150，797-806)、血栓形成病症(Kikkawa等，FEBS Lett.2000，466，70-74；Bauer等，Blood 1999，94，1665-1672；Klages等，J.Cell Biol.1999，144，745-754；Retzer等，Cell Signal 2000，12，645-648)和白细胞聚集(Kawaguchi等，Eur.J.Pharmacol.2000，403，203-208；Sanchez-Madrid等，J.Immunol.2003，171，1023-1034；Sanchez-Madrid，等，J.Immunol.2002，168，400-410)，干细胞和诱导的多能干细胞相关的生物学，如细胞间相互作用、增殖、细胞周期进展、基因调节、迁移、肌动蛋白细胞骨架调节和相关的应用，如生存力、存活率、恢复、生长、凋亡的易感性、分化、发育、基因调节、形态发生的调节、宿主和侵入(hosting and invasion)(Krawetz等，BioEssay 2009，31，336-343；Claassen等，Mol.Reprod.Dev.2009，PMID：19235204；Heng TissueCell 2009，PMID：19261317；Arnsdorf等，J.Cell.Sci.2009，122，546-553，Kim等，Stem Cells 2009，27，191-199)，上皮间充质细胞转换的调节(epithelial-mesenchymal transition)(Royal等，Mol.Biol.Cell 2000，11，1709-1725；Zondag等，J.Cell Biol.2000，149，775-782；Masszi等，Am.J.Physiol.Renal.Physiol.2003，284，911-924；Smallhorn等，Development 2004，131，2641-2651；Wells等，Cell Motil.Cytoskeleton 2005，62，180-194；Wu等，Cancer Res.2006，66，9527-9534；Fan等，Mol Biol Cell.2007，18，1083-1097；Cho等，Cell Biol.Int.2007，31，1225-1230；Giehl等，Cells Tissues Organs.2007，185，123-130；Rodrigues-Díez等，Pharm.Res.2008，25，2447-2461)，和骨再吸收(Chellaiah等，J.Biol.Chem.2003，278，29086-29097)，Na/H交换转运系统活化(Kawaguchi等，Eur.J.Pharmacol.2000，403，203-208)、阿尔茨海默病(Zhou等，Science 2003，302，1215-1217)、内收蛋白活化(Fukata等，J.Biol.Chem.，1998，273，5542-5548)以及SREB(甾醇应答元件结合蛋白(Sterol response binding element)信号转导及其对脂质代谢的影响(Lin等，Circ.Res.2003，92，1296-304)。
因此，对Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶磷酸化具有抑制效果的化合物可用于治疗和/或预防涉及Rho-激酶作为主要或者次要病因的心血管和非心血管疾病，如高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病和青光眼、外周循环障碍、周围动脉闭塞性疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、缺血性疾病、缺血性器官衰竭(终末器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病(包括高血压诱导的肾病、非高血压诱导的肾病和糖尿病性肾病)、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化症、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成病症、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛(例如神经性疼痛)、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起机能障碍、内分泌机能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病(诸如骨质疏松)、消化道细菌感染、脓毒症、癌症发生和进展例如乳房、结肠、前列腺、卵巢、脑和肺的癌症及其这些癌症的转移。
此外，这种化合物也可以用于与干细胞或诱导的多能干细胞治疗相关的治疗方法，改善认知，或者用于治疗或预防抑郁、癫痫、纤维化心、肾乳头坏死、肾小管间质性功能障碍、多发性硬化、脉管狭窄(vessel stenosis)如颈动脉狭窄(carotid stenosis)或脂质疾病(lipid disorder)。
WO2001/64238描述了可用作神经保护剂的任选被-(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-、-(CH2)0-6-S-(CH2)0-6-或者-(CH2)0-6-连接的杂环基取代的异喹啉-5-磺酰胺衍生物。
WO 2004/106325(Schering AG)描述了在异喹啉环1位带有醚或者酯基的Rho-激酶抑制剂法舒地尔(fasudil)的前药。
WO 2001/039726概括描述了可用于治疗微生物感染的-O-(C0-C10)烷基-杂芳基取代的环己基衍生物。
JP 10087629A描述了可用于治疗由幽门螺旋杆菌(Heliobacter pylori)引起的疾病诸如胃癌或者胃溃疡的异喹啉衍生物。所述异喹啉衍生物可被OH在1位取代，优选地被X-[(C1-C6)亚烷基)]0-1-Y在5位取代，其中X可以是氧且Y可以是芳基或者杂环基。
Hagihara等(Bioorg.Med.Chem.1999，7，2647-2666)披露了可用于治疗由幽门螺旋杆菌引起的感染的6-苄基氧基-异喹啉。
US 5,480,883概括披露了作为EGF和/或PDGF受体抑制剂、可用于抑制细胞增殖的式“Ar I-X-Ar II”的化合物，其中X可以是(CHR1)m-Z-(CHR1)n，例如Z-CH2，其中Z可以是O，R1是氢或者烷基，Ar I可以是任选取代的异喹啉酮且Ar II可以是任选取代的C3-7单环饱和杂环系统。
WO 2005/030791(Merck&Co.)概括描述了作为钾通道抑制剂、用于治疗心律失常、中风、充血性心力衰竭等的异喹啉酮衍生物，其任选在6-位被基团(CReRf)pOR43取代，其中p可以是零，且R43是例如任选被NR51R52取代的(C3-C10)环烷基残基，其中R51和R52可为氢、(C1-C6)烷基等；或者R43是基团R81，R81定义为具有1、2、3或者4个杂原子的4-6元不饱和或者饱和的单环杂环；且在4-位被直接键合的任选取代的芳基或者杂芳基取代。
WO 2005/030130(Merck& Co.)概括描述了作为钾通道抑制剂、用于治疗心律失常、中风、充血性心力衰竭等的异喹啉衍生物，其可以在1-位被羟基取代且在6-位任选被基团(CReRf)pOR43取代，其中p可以是零，且R43是例如任选被NR51R52取代的(C3-C10)环烷基残基，其中R51和R52可为氢、(C1-C6)烷基等；或者R43是基团R81，R81定义为具有1、2、3或者4个杂原子的4-6元不饱和或者饱和的单环杂环；且在4-位被直接键合的任选取代的芳基或者杂芳基取代。
WO2003/053330(Ube)概括描述了作为Rho-激酶抑制剂的下式的异喹啉酮衍生物。
WO2007/012422(Sanofi-Aventis)概括描述了作为Rho-激酶抑制剂的下式的异喹啉和异喹啉酮衍生物。
WO2008/077556(Sanofi-Aventis)描述了作为Rho-激酶抑制剂的其他6-取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物。
WO 2008/020081(Organon)描述了作为Rho-激酶抑制剂的6-取代的异喹啉-1-酮或异喹啉-1-胺衍生物。
Iwakubo等人(Bioorganic&Med.Chemistry Vol.15，No.1，15.Nov.2006，p.350-364)描述了作为Rho-激酶抑制剂的5-取代的异喹啉和吲唑衍生物。
特别地，对其他激酶的选择性已经被认为是激酶抑制剂用作治疗剂的前提条件。例如法舒地尔(Fasudil)，一种Rho激酶的广谱抑制剂，仅显示出对一些其他激酶如蛋白激酶A和蛋白激酶G的适度的选择性(参见例如Tamura等人，Biochimica et Biophysica Acta，Proteins and Proteomics(2005)，1754(1-2)，245-252)。另一种抑制剂，Y-27632仅显示出对蛋白激酶G的20倍的选择性。
因此，尽管已经描述了几种Rho-激酶抑制剂，仍然存在有对用于治疗Rho-激酶介导的疾病的额外的化合物(特别是具有改善选择性的化合物)的需要。
发明内容
本发明的一个实施方案为式(I)的化合物
其中：
R1为H、OH或NH2；
R3为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、OH、NH2或NHR’；
R4为H、卤素、羟基、CN、(C1-C6)烷基、R’或(C1-C6)亚烷基-R’；
R5为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基或R’；
R7为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、R′或SO2-NH2；R8为H、卤素或(C1-C6)烷基；
R9为
R’，
OH，
卤素，
(C1-C6)烷基，
O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C2-C6)烯基，
(C2-C6)炔基，
(C1-C6)亚烷基-O-R’，
(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2；
(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基，
COOH，
C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)OR’，
C(O)(C1-C6)烷基，
C(O)R’，
C(O)NH2，
C(O)-NH-(C2-C6)烯基，
C(O)-NH-(C2-C6)炔基，
C(O)NH-(C1-C6)烷基，
C(O)NHR’，
C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’，
C(O)N[(C1-C6)烷基]R’
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’，或
C(O)O(C1-C6)亚烷基-R’；
R6不存在；
或为一个连接至环烷基环的(C1-C4)亚烷基，其中所述(C1-C4)亚烷基形成连接至所述环烷基环的不同碳原子的第二键从而形成二环系统，
其中在所述二环体系中，任选一个或两个碳原子被独立选自O，N-R15，S，SO或SO2的基团所取代；
或者如果m和s为2，m为3和s为1，或m为4和s为0，
那么R6为CH2-CH-(CH2)2，其中一个CH2连接至所述环烷基环上，另两个CH2连接至所述环烷基环的不同碳原子上；
以及，如果m为3和s为3，
那么R6为连接至所述环烷基环的不同碳原子的两个亚甲基，其中所述亚甲基或CH2-CH-(CH2)2连接至所述环烷基环的碳原子，从而它们形成下式的金刚烷体系
其中L可以连接至任何仲碳原子或叔碳原子，和
其中所述二环体系或金刚烷体系为未经取代或任选被R9取代；
R10为
H，
(C6-C10)芳基，
O-(C6-C10)芳基，
O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，或
(C5-C10)杂芳基，其中(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基为未经取代或经取代的。
R11为
H，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R′
(C3-C8)环烷基，
(C5-C10)杂芳基，
(C3-C8)杂芳基烷基，
(C6-C10)芳基；
或R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基环或(C3-C8)-杂环烷基环；
R12为
(C1-C6)烷基，
(C3-C8)环烷基，
(C5-C10)杂芳基，
(C3-C8)杂环烷基，或
(C6-C10)芳基；
或R12为H，条件是r＝2，且另一个R12不为H；
或R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基环或(C3-C8)-杂环烷基环；
R13和R14彼此独立地为
H，
R’，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-O-R’，
(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)OR’，
C(O)(C1-C6)烷基，
C(O)R’，
C(O)NH-(C1-C6)烷基，
C(O)NHR’，
C(O)N[(C1-C6)烷基]R’
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’，
C(O)O(C1-C6)亚烷基-R’，或
R13和R14与它们所连接的N原子一起形成(C3-C8)杂环烷基；
R15为H或(C1-C6)烷基；
n为0、1、2、3或4；
m为1、2、3或4；
s为0、1、2或3；
r为1或2；
L为O(CH2)p、S(CH2)p、S(O)(CH2)p、SO2(CH2)p、NH(CH2)p、N(C1-C6)烷基-(CH2)p、N(C3-C6)环烷基-(CH2)p；或N[(C1-C3)亚烷基-R′]-(CH2)p；
p为0、1、2、3或4；
R’为
(C3-C8)环烷基，
(C5-C10)杂芳基，
(C3-C8)杂环烷基，
(C6-C10)芳基；
其中在残基R3至R15中，烷基或亚烷基为未经取代的或任选被OH、OCH3、C(O)OH、C(O)OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH3或C(O)N(CH3)2取代一次或多次；
其中在残基R3至R15中，环烷基或杂环烷基为未经取代的或任选被(C1-C6)烷基、卤素、OH、OCH3、C(O)OH、C(O)OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH3或C(O)N(CH3)2取代一次或多次；
其中在残基R3至R15中，烷基或亚烷基为未经取代的或任选被卤素取代一次或多次；
其中在残基R3至R15中，(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂芳基为未经取代的或任选被独立选自以下的基团取代一次或多次：卤素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C6-C10)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、C(O)NH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基；SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、SF5、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)杂芳基、NH-SO2-(C3-C8)杂环烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂芳基、(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基、O-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基，
其中所述(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基或(C3-C8)环烷基可被独立地选自以下的基团取代一次至三次：卤素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、COO-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基或O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
或者，其中(C6-C10)芳基在邻位上被O-(C1-C4)亚烷基-O取代，从而与氧原子连接的碳原子一起形成5-8元环；和
其中(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基或(C3-C8)环烷基的芳基取代基可以不被含芳基、杂芳基、杂环烷基或(C3-C8)环烷基的基团进一步取代；
或它们的立体异构和/或互变异构形式和/或其可药用盐。
在本发明的另一个实施方案中也涉及作为药物的式(I)的化合物和/或其药用盐。本发明也涉及至少一种式(I)的化合物和/或其药用盐在治疗和/或预防Rho-激酶介导的疾病中的用途，所述疾病诸如高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病、青光眼、外周循环障碍、周围动脉闭塞性疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、缺血性疾病、缺血性器官衰竭(终末器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化症、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成病症、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起机能障碍、内分泌机能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病、消化道细菌感染、脓毒病或者癌症发生和进展。本发明还涉及药物，其包含有效量的至少一种式(I)的化合物和/或其药理学可接受盐。本发明的另一个目标是制备式(I)的化合物的方法。
如在(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷基或者(C1-C6)烷基以及相应的亚烷基取代基中使用的术语烷基理解为烃残基，其可为直线型的即直链，或者支链的，且分别具有1、2、3、4、5或者6个碳原子。这在烷基作为另一个基团取代基时也适用，例如在烷氧基(O-烷基)、S-烷基或者-O(C1-C6)亚烷基-O-、烷氧基羰基或者芳基烷基中使用时。烷基的实例为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或者己基、所有这些基团的正链异构体、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲丁基、叔丁基或者叔戊基。烷基或者亚烷基可以任选被卤代一次或者多次，例如烷基可以被氟代，例如全氟代。卤代烷基的实例为CH2F、CHF2、CF3和CH2CF3、OCF3、SCF3或者-O-(CF2)2-O-。
术语(C2-C6)-烯基是指这样的烃残基，其中碳链为直链或者支链且包含2至6个碳原子，且按照链长具有1、2或者3个双键，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(＝烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或者1，3-戊二烯基。双键可能具有E或者Z取向。双键可在碳链的链内和链末。
(C2-C6)-炔基是指这样的烃残基，其中碳链为直链或者支链且包含2至6个碳原子，且按照链长具有1或者2个叁键，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)或者2-丁炔基。三键可在碳链的链内和链末。
卤素意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或者碘(I)。
术语(C1-C8)杂烷基或者相应的(C1-C8)杂亚烷基取代基理解为(C1-C8)烷基或者(C1-C8)亚烷基，其中至少一个碳原子，优选地一个或者两个碳原子，更优选地一个碳原子，被O、NH或者S替代，且其中氮原子和硫原子可任选被氧化。杂原子可位于烷基或者亚烷基的任意位置。(C1-C8)杂烷基的实例包括-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-NH-CH2-CH3、-CH2-N(CH2-CH3)2、-CH2-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-CH2-S-CH3、-CH2-O-CH(CH3)2、-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3或者O-CH2-CH3。
(C3-C8)环烷基为含有3、4、5、6、7或者8个环碳原子的环状烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环辛基，其也可为经取代的和/或含有1或者2个双键(不饱和环烷基)等，例如环戊烯基或者环己烯基，其可经由任意碳原子被键合。
(C6-C10)芳基是指芳环或者包含两个稠合或者以其它方式连接的芳环的环系统或者包含两个稠合的芳环(其中一个环为饱和的或者部分饱和的，即含有至少一个C-C单键)的环系统，例如苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、α-或者β-四氢萘酮基(tetralon)、茚满基-或者茚满-1-酮基。优选的(C6-C10)芳基为苯基。
(C3-C8)杂环烷基是指其中一个或者多个碳原子可被一个或者多个杂原子(例如1、2或者3个氮原子、1或者2个氧原子、1或者2个硫原子或者不同杂原子的组合)替代的含有3、4、5、6、7或者8个环原子的饱和(不含有双键)的单环碳环系统。杂环烷基残基可在任意位置键合，例如在1-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或者8-位。也包括这些化合物相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。
(C3-C8)杂环烷基的实例为环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮丙啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基例如1，3-二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基例如1，4-二氧杂环己烷基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、三唑烷基、六氢嘧啶基、哌嗪基、三氮杂环己烷基(triazinanyl)例如1，3，5-三氮杂环己烷基、1，2，3-三氮杂环己烷基或者1，2，4-三氮杂环己烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、二硫杂环戊烷基例如1，3-二硫杂环戊烷基、二硫杂环己烷基、噻唑烷基、
唑烷基、氧硫杂环戊烷基例如1，3-氧硫杂环戊烷基、吗啉基或者硫吗啉基、二氮杂环庚烷基例如1，4-二氮杂环庚烷基。
优选的(C3-C8)杂环烷基为吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基或者四氢吡喃基。
(C5-C10)杂芳基是指其中一个或者多个碳原子可被一个或者多个杂原子(例如1、2、3或者4个氮原子、1或者2个氧原子、1或者2个硫原子或者不同杂原子的组合)替代的单环或者二环系统。杂芳基残基可在任意位置键合，例如在1-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或者8-位。(C5-C10)杂芳基可为(1)芳族单环或者二环系统或者(2)其中一个环为芳族的且第二个环为至少部分饱和的二环系统。
也包括这些化合物相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。
适当的(C5-C10)杂芳基为苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮杂吲哚基、苯并噻吩基、苯并
唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔啉基、噌啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、二氮杂萘基、酞嗪基、吡啶并咪唑基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、咪唑基、咪唑啉基、1H-吲唑基、吡唑基、
唑基、1，2，3-
二唑基、1，2，4-
二唑基、1，2，5-
二唑基、1，3，4-
二唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、三唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑啉基、吡咯基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基。
吡啶基代表吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。噻吩基代表噻吩-2-基和噻吩-3-基。呋喃基代表呋喃-2-基和呋喃-3-基。也包括这些化合物的N-氧化物，例如1-氧化吡啶-2-基、1-氧化吡啶-3-基和1-氧化吡啶-4-基。
(C5-C10)杂芳基残基的取代可出现在游离碳原子上或者氮原子上。
(C5-C10)杂芳基残基的优选实例为苯并呋喃基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、
唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、三唑基、二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和四唑基。优选的(C5-C10)杂芳基为(C5-C6)杂芳基。优选的(C5-C6)杂芳基残基为呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、异
唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、三唑基、二唑基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。(C5-C6)杂芳基残基的优选的实例为噻吩-2-基或者噻吩-3-基、呋喃-2-基或者呋喃-3-基、吡咯-1-基、吡咯-2-基或者吡咯-3-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基或者咪唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基或者吡唑-5-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-4-基或者1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基或者1，2，4-三唑-5-基、
唑-2-基、
唑-4-基或者
唑-5-基、异
唑-3-基、异唑-4-基或者异
唑-5-基、1，2，3-
二唑-4-基或者1，2，3-
二唑-5-基、1，2，4-
二唑-3-基或者1，2，4-
二唑-5-基、1，3，4-
二唑-2-基或者1，3，4-
二唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或者噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基或者异噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或者吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基或者嘧啶-6-基、哒嗪-3-基或者哒嗪-4-基或者吡嗪基。
在残基R3至R15中，(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂芳基残基为未取代的，或者如果未作特别说明，其被独立选自下述的基团任选取代一次或者多次，优选地取代一次至三次，更优选地取代一次：卤素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C6-C10)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基；SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、SF5、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)杂芳基、NH-SO2-(C3-C8)杂环烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂芳基、(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基、O-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基；
其中所述的(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基或者(C3-C8)环烷基可被独立选自下述的基团取代一至三次：卤素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、C(O)O-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基或者O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
或者其中(C6-C10)芳基被O-(C1-C4)亚烷基-O基团在相邻的位置取代，由此与连接氧原子的碳原子一起形成5-8元环；
且其中(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基或(C3-C8)环烷基中的芳基取代基不再进一步被含有芳基、杂芳基、杂环烷基或(C3-C8)环烷基的基团取代。
对于(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂芳基优选的取代基为OH、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-苯基、苯基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)OH、C(O)-(C1-C4)烷基、卤素、NO2、SO2NH2、CN、SO2-(C1-C4)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、NH-SO2-(C1-C4)烷基、NH2、NH-C(O)-(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷基-OH、C(O)N[(C1-C4)烷基]2、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)NH2、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)亚烷基-N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C5-C6)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中(C6-C10)芳基可进一步被如下基团取代一至三次，优选地一次：卤素、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，或者可被O-(C1-C4)亚烷基-O基团在相邻的位置取代，由此与连接氧原子的碳原子一起形成5-8元环。
对于(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂芳基更优选的取代基为OH、卤素、CN、苯基、O-苯基、NH-C(O)-(C1-C4)烷基、C(O)-(C1-C4)烷基、C(O)-O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、CONH2、SO2-NH2、SO2-(C1-C4)烷基或者SO2-N＝CH-N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)亚烷基-苯基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基或者(C5-C6)杂芳基，其中苯基为未取代的或者任选被OH、卤素、(C1-C4)烷基或者O-(C1-C4)烷基取代一至三次，优选地一次。
对于(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂芳基更优选的取代基为OH、卤素、CN、苯基、O-苯基、NH-C(O)-(C1-C4)烷基特别是NH-C(O)-CH3、C(O)-(C1-C4)烷基特别是C(O)-CH3、C(O)-O(C1-C4)烷基特别是C(O)-OCH3、(C1-C4)烷基特别是CH3或者CF3、O-(C1-C4)烷基特别是O-CH3、CONH2、SO2-NH2、SO2-(C1-C4)烷基特别是SO2-CH3或者SO2-CF3；或者SO2-N＝CH-N[(C1-C4)烷基]2特别是SO2-N＝CH-N[(CH3)2，
其中苯基为未取代的或者任选被OH、卤素、(C1-C4)烷基或者O-(C1-C4)烷基取代一次或者三次，优选地一次。
对于(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂芳基更特别优选的取代基为OH、CN、(C1-C4)烷基特别是CH3或者CF3、O(C1-C4)烷基特别是O-CH3、卤素或者苯基，其中苯基可进一步被OH、卤素、(C1-C4)烷基特别是CH3或者CF3、或者O-(C1-C4)烷基特别是O-CH3取代一次或者三次，优选地一次。
对于(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂芳基最优选的取代基为OH、CN、卤素、(C1-C4)烷基特别是CH3或者CF3、O(C1-C4)烷基特别是O-CH3、或者卤素。
在单取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或者4-位上，且优选在3-位和4-位上。如果苯基带有两个取代基，则它们位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或者3，5-位上。在带有三个取代基的苯基中，取代基可位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或者3，4，5-位上。
上述涉及苯基的描述相应地适用于源自苯基的二价基团，即亚苯基，其可为未取代的或者取代的1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或者1，4-亚苯基。上述描述也相应地适用于芳基亚烷基中的芳基亚基。也可在其芳基亚基以及亚烷基亚基上未取代或者取代的芳基亚烷基的实例为苄基、1-苯基亚乙基、2-苯基亚乙基、3-苯基亚丙基、4-苯基亚丁基、1-甲基-3-苯基-亚丙基。
在残基R3至R15中，如果未作特别说明，烷基或者亚烷基为未取代的或者任选被卤素取代一次或者多次。如果被取代，烷基或者亚烷基优选地被选自氯或者溴的卤素取代一至三次，但可被氟取代一次或者多次，例如全氟代。优选地卤素为氟。优选地亚烷基不被卤代。更优选地烷基或者亚烷基不被卤代。
在残基R3至R15中，如果未作特别说明，烷基或者亚烷基为未取代的或者任选被独立选自下述的基团取代一次或者多次：OH、OCH3、C(O)OH、C(O)OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH3或者C(O)N(CH3)2。如果被取代，取代基的数目优选地在1、2、3或者4之间，更优选地为1或者2且更优选地为1。优选地亚烷基不被这些基团中的一个取代。更优选地烷基或者亚烷基不被这些基团中的一个取代。优选地在R3、R4、R5、R7和R8中的烷基或者亚烷基不被取代。在另一个实施方案中，在R4至R15中的烷基或者亚烷基不被这些基团中的一个取代。
在残基R3至R15中，如果未作特别说明，环烷基或者杂环烷基为未取代的或者任选被下述基团取代一次或者多次：(C1-C6)烷基、卤素、OH、OCH3、C(O)OH、C(O)OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH3或者CON(CH3)2。
如果被取代，取代基的数目优选地在1、2、3或者4之间，更优选地为1或者2且更优选地为1。优选地在R3至R9中的环烷基或者杂环烷基不被取代。在另一个实施方案中，在R3至R15中的环烷基或者杂环烷基不被取代。在一个优选的实施方案中，杂环烷基不被取代。在另一个实施方案中，环烷基不被取代。
如前定义的(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基和(C3-C8)环烷基的一般的和优选的取代基可与如在下述式(I)的化合物的实施方案中所述的R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、n、s、m、r、p和L的一般的和优选的定义组合。
下述的式(I)化合物的实施方案进行进一步表征且作为本发明的一部分。
在式(I)的化合物的一个实施方案中，R1为H且化合物的特征在于式(II)。
在本发明的另一个实施方案中，R1为OH且化合物的特征在于式(IIIa)。
式(I)的异喹啉衍生物，其中R1为OH，包括相应的互变异构体1-异喹啉酮衍生物(1-isoquinolone derivative)，其以式(IIIb)为特征
其互变异构形式也是本发明的一个实施方案。
在另一实施方案中，R1为NH2，该化合物以式(IV)为特征
下列进一步的实施方案等同地涉及式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)和(IV)的化合物。
在一个优选的实施方案中，R1为H或OH；更优选地，R1为OH。
在一个实施方案中，R3优选为H、卤素、(C1-C6)烷基或NH-R′。在另一更优选的实施方案中，R3为H、卤素、未经取代或经取代的NH-(C5-C6)杂芳基、未经取代或经取代的NH-(C3-C8)杂环烷基或未经取代或经取代的NH-苯基。在甚至更优选的实施方案中，R3为含有一个或多个N原子的未经取代或经取代的NH-(C5-C6)杂芳基，或者未经取代或经取代的NH-苯基。在最优选的实施方案中，R3为H。
在R3中的NHR′取代基的实例为
星号(*)表示化学键与所述环的C原子连接处。
在一个优选的实施方案中，R4为H、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C2)亚烷基-苯基。在一个更优选的实施方案中，R4为H、卤素或未经取代或经取代的(C1-C4)烷基或(C1-C2)亚烷基-苯基，优选未经取代的(C1-C4)烷基或(C1-C2)亚烷基-苯基。甚至更优选R4为H或卤素，其中最优选H。
在一个优选的实施方案中，R5为H、CN、卤素、未经取代或经取代的(C1-C6)烷基、未经取代或经取代的(C6-C10)芳基、未经取代或经取代的(C3-C8)环烷基或未经取代或经取代的(C5-C10)杂芳基。(C6-C10)芳基优选苯基。R5的实例为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、苯基、噻吩基或吡啶基、氰基、(对甲氧基)-苯基、N-苯胺基、环丙基、四唑基、4-甲氧基-苯胺基。在一个更优选的实施方案中，(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基或(C5-C10)杂芳基是未经取代的。在一个更优选的实施方案中，R5为H、卤素、甲基、乙基、苯基、噻吩基或吡啶基，更优选为H、卤素、甲基或乙基。最优选地，R5为H。
在一个优选的实施方案中，R7为H、卤素、氰基、未经取代或经取代的(C1-C6)烷基、未经取代或经取代的O-(C1-C6)烷基或未经取代或经取代的R’。在一个更优选的实施方案中，R7为H、卤素、氰基、未经取代或经取代的(C1-C4)烷基、未经取代或经取代的O-(C1-C4)烷基、未经取代或经取代的苯基、未经取代或经取代的(C5-C6)杂芳基或未经取代或经取代的(C3-C6)环烷基。优选地，烷基、苯基或(C5-C6)杂芳基是未经取代的。
在一个更优选的实施方案中，R7为H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、苯基、氰基、环丙基或噻吩基。更优选地，R7为H、氟、氯、溴、甲基或甲氧基，特别是H、甲基或氯。最优选地，R7为氯。
在一个优选的实施方案中，R8为H、Cl、F、甲基或乙基。在一个更优选的实施方案中，R8为H。
在一个优选的实施方案中，R9为R’、OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C2-C6)烯基、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、COOH、CONH2、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH-(C1-C6)炔基、C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’或C(O)N[(C1-C6)烷基]2；其中烷基、亚烷基，R′为未经取代或经取代的。在一个更优选的实施方案中，R9为OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C2-C6)烯基、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’或C(O)N[(C1-C6)烷基]2、其中烷基、亚烷基或R′为未经取代或经取代的。更优选地，R9为OH、卤素、(C1-C6)烷基、COOH、CONH2或O-CH3，其中烷基为未经取代或经取代的。在一个更优选的实施方案中，R9为未经取代或经取代的(C1-C6)烷基，优选R9为未经取代的(C1-C6)烷基。
R9可以连接至所述环的任何碳原子，连接位置包括连接基团L连接的位置。
作为这些实施方案的实例，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基，
星号(*)表示化学键与所述环的C原子连接处。
在一个优选的实施方案中，R10为
H，
(C6-C10)芳基，
O-(C6-C10)芳基，
O-(C1-C2)亚烷基-(C6-C10)芳基，或
(C5-C6)杂芳基，
其中(C6-C10)芳基或(C5-C6)杂芳基为未经取代的或经取代的。优选地，(C6-C10)芳基为苯基。
在更优选的实施方案中，R10为H、苯基、O-苯基或(C5-C6)杂芳基，其中苯基或(C5-C6)杂芳基为未经取代的或经取代的。
在一个更优选的实施方案中，R10为H或苯基，其任选被独立选自以下的基团取代1、2或3次，优选1次：C(O)NH2、OH、CN、卤素、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中烷基为未经取代的或任选被卤素取代一次或多次。
在一个甚至更优选的实施方案中，R10为H或苯基，其任选被独立选自以下的基团取代：(C1-C6)烷基、F、Cl、Br、OMe或CF3。
在最优选的实施方案中，R10为H。在另一最优选的实施方案中，R10为苯基。R10残基的实施方案的实例为
在一个优选的实施方案中，R11为
H，
(C1-C6)烷基，
(C3-C8)环烷基，或
(C5-C6)杂芳基，优选H或(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C5-C10)杂芳基为未经取代或经取代的，优选未经取代的。
在一个更优选的实施方案中，R11为H或(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基为未经取代或经取代的，优选未经取代的。甚至更优选R11为H或甲基。更优选R11为H。
在一个优选的实施方案中，R12为
(C1-C6)烷基，其中任选一个或多个氢被氟取代；
(C3-C8)环烷基，
(C5-C6)杂芳基，或
(C6-C10)芳基，其中(C3-C8)环烷基、(C5-C6)杂芳基或(C6-C10)芳基为未经取代或经取代的，优选(C3-C8)环烷基和(C5-C6)杂芳基为未经取代的。优选(C6-C10)芳基为苯基，其为未经取代或任选被彼此独立地选自以下的基团取代一次或两次：卤素、(C1-C4)烷基或O-(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可以任选被氟取代。
在一个更优选的实施方案中，R12为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、三氟甲基、三唑基或者未经取代的或被(C1-C4)烷基或卤素取代的苯基。更优选地，R12为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基，或任选被甲基或卤素取代的苯基。
在另一实施方案中，R10为H，R11为H，且R12为苯基，其任选被独立选自卤素、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基的基团取代1、2或3次，优选1次，其中烷基为未经取代的或任选被卤素取代一次或多次。
在另一实施方案中，R10为苯基，其任选被独立选自卤素、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基的基团取代1、2或3次，优选1次，其中烷基为未经取代或任选被卤素取代一次或多次；R11为H，R12为未经取代的(C3-C8)环烷基或(C1-C6)烷基，其中在该烷基中任选一个或多个氢被氟、(C3-C8)环烷基或苯基取代。
在另一实施方案中，R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基环，其为未经取代或经取代的，优选未经取代的。更优选所述环为环丙基。
在另一实施方案中，R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)杂环烷基环，其为未经取代或经取代的。优选所形成的杂环基为氧杂环丁烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。更优选地，该杂环基为吗啉基或哌嗪基。所形成的杂环烷基优选为未经取代的。
在式(I)化合物的另一实施方案中，R13和R14彼此独立地为
H，
R’，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-O-R’，
C(O)-(C1-C6)烷基，
C(O)R’，
C(O)(C1-C6)亚烷基-R′，
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，其中
R’、(C1-C6)烷基和(C1-C6)亚烷基为未经取代或经取代的。
在另一实施方案中，R13和R14与它们所连接的N原子一起形成(C3-C8)-杂环烷基环，其为未经取代或经取代的。优选地，(C3-C8)-杂环烷基是未经取代的。
在式(I)化合物的一个优选的实施方案中，R13和R14彼此独立地为
H，
(C1-C6)烷基，
(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂芳基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
C(O)(C1-C6)烷基，或
R13和R14与它们所连接的N原子一起形成(C3-C8)杂环烷基，
其中(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基、(C6-C10)芳基为未经取代或经取代的。
优选地，在R13和R14中形成的杂环基为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。更优选地，该杂环基为吗啉基或哌嗪基。
在式(I)化合物的一个更优选的实施方案中，R13为H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基；和
R14为
H，
(C1-C6)烷基，
(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂芳基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基，
C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，或
C(O)(C1-C6)烷基。
其中(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C6-C10)芳基为未经取代或经取代的。
在式(I)化合物的一个更优选的实施方案中，
R13为H或(C1-C6)烷基；和
R14为
H，
(C1-C6)烷基，
(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂芳基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，或
(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基。
其中(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C6-C10)芳基为未经取代或经取代的。
更优选地，R13为H、(C1-C6)烷基，和
R14为H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，其中(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基为未经取代或经取代的，优选未经取代的。
在另一实施方案中，R13为H，R14为H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，
其中(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基为未经取代的。
最优选地，R13和R14为H。
作为上述实施方案中的实例，R13或R14彼此独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、3-甲基-丁基、2-甲基-丙基、丁基、戊基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基或选自以下基团的取代基：
星号(*)表示化学键与胺的N原子连接处。
在一个实施方案中，R15为H或者(C1-C6)烷基，其为未取代的或者任选取代的，更优选地R15为H或者(C1-C4)烷基，最优选地为H。优选地，烷基为未取代的。
在式(I)化合物的一个实施方案中，R6不存在，或用R6形成的二环或金刚烷选自：
(带虚线的键表示-(CR11R12)rNR13R14残基的位置)
或
其为未取代的或者任选被R9取代。优选地，二环或金刚烷为未经取代的(n为0)或被取代一次(n为1)。
优选地未取代的或取代的金刚烷具有下列结构：
本发明包括在这些金刚烷残基中的顺反异构体，如下列结构中的那些：
在式(I)化合物的另一实施方案中，R6不存在，即不形成二环或金刚烷。
在一个实施方案中，m为2且s为2产生如下式的式(I)化合物的残基
以它们所有的立体化学形式存在。
在另一实施方案中，m为3且s为1产生如下式的式(I)化合物的残基
在另一实施方案中，m为2且s为1。在另一实施方案中，m为3，s为0。在另一实施方案中，m为4，s为0。
在式(I)化合物的另一实施方案中，n为0、1或2。更优选地，n为0或1。最优选地，n为0。
在一个优选的实施方案中，r为1。
在另一实施方案中，L为O(CH2)p。在另一实施方案中，L为S(CH2)p、S(O)(CH2)p或SO2(CH2)p。在另一实施方案中，L为NH(CH2)p、N[(C1-C6)烷基](CH2)p、N[(C3-C6)环烷基](CH2)p、N[(C1-C3)亚烷基-芳基](CH2)p或N[(C1-C3)亚烷基-(C5-C6)杂芳基](CH2)p，其中优选NH(CH2)p、N(C1-C6)烷基-(CH2)p。优选的N(C1-C6)烷基为N(C1-C4)烷基，更优选NCH3或NCH2CH3，其中优选NCH3。在一个优选的实施方案中，L为O(CH2)p。在另一优选的实施方案中，L为S(CH2)p。在另一实施方案中，L为NH(CH2)p。最优选地，L为O、S或NH，其中优选O。
优选地，p为0、1、2或3，更优选为0或1，其中最优选0；
更优选地，m为2且s为2，L为O、S或NH，优选O。
在另一实施方案中，本发明涉及选自以下的式(I)化合物：
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-环丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-{[4-(1-氨基丙基)-4-苯基环己基]氧基}-7-氯异喹啉-1(2H)-酮，
6-[4-(1-氨基-丁基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(2-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(2-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(2-氯-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(氨基-苯基-甲基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-3-甲基-丁基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(氨基-苯基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-环丙基)-4-(2-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-乙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-(4-[氨基(环丙基)甲基]-4-苯基-环己基}氧基)-7-氯异喹啉-1(2H)-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-异丙基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-甲氧基)-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，或
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-异喹啉-1-酮；
或它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或其可药用盐。
在另一实施方案中，式(I)化合物选自：
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-环丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-{[4-(1-氨基丙基)-4-苯基环己基]氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丁基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-丁基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(2-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(2-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(2-氯-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-甲氧基)-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(氨基-苯基-甲基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-3-甲基-丁基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(氨基-苯基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-环丙基)-4-(2-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-(4-[氨基(环丙基)甲基]-4-苯基-环己基}氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-异丙基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，和
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
和它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
在另一实施方案中，式(I)化合物选自：
反-6-[4-((S)-氨基-苯基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-((R)-氨基-苯基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((S)-1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((S)-氨基-环丙基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-氨基-环丙基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-氨基-环丙基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((S)-氨基-环丙基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((S)-1-氨基-乙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-1-氨基-乙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-{4-[(S)-氨基-(4-氟-苯基)-甲基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-{4-[(R)-氨基-(4-氟-苯基)-甲基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，和
顺-6-[4-((S)-1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
或它们的立体异构体形式和/或其可药用盐。
在另一实施方案中，式(I)化合物选自：
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(吡啶-2-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(2，4-二氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3，5-二氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3，4-二氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-邻甲苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(2-三氟甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-乙氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3，4-二氟-苯基)-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3，5-二氟-苯基)-环己基氧基]-7-氟-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3，4-二氟-苯基)-环己基氧基]-7-氟-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3，5-二氟-苯基)-环己基氧基]-7-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(2-甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-三氟-甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3，5-二氟-苯基)-环己基氧基]-4-苄基-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3，5-二氟-苯基)-环己基氧基]-5-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3，5-二氟-苯基)-环己基氧基]-5，7-二甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(氨基-环丙基-甲基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氟-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氟-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-4-苄基-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-4-[1-(1-氨基-丙基)-4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-环己基]苯甲腈，
顺-3-[1-(1-氨基-丙基)-4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-环己基]苯甲腈，
6-[顺-4-(1-氨基-丙基)-4-(3-甲磺酰基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[(1S，4S，5S)-5-(1-氨基-丙基)-5-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[(1R，4R，5R)-5-(1-氨基-丙基)-5-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-苄基氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-二乙基氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-7-甲基-6-[4-(1-丙基氨基-丙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-环己基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-苄基氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-7-氯-6-[4-(1-异丁基氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-丁基氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-7-氯-6-{4-[1-(环丙基甲基-氨基)-丙基]-4-苯基-环己基氧基}-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(2-氨基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(2-氨基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-2-氟-乙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-3-甲氧基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[3-(1-氨基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-环丁基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，和
6-[3-(1-氨基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-环戊基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
和它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
在另一实施方案中，式(I)化合物选自：
顺-1-[4-(7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(3，4-二氟-苯基)-环己基]-丙基胺，
顺-1-[4-(7-溴-异喹啉-6-基氧基)-1-(3，4-二氟-苯基)-环己基]-丙基胺，
顺-1-[1-(3，5-二氟-苯基)-4-(5，7-二甲基-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-丙基胺，
顺-1-[1-(3，5-二氟-苯基)-4-(7-氟-5-甲基-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-丙基胺，
顺-1-[1-(3，4-二氟-苯基)-4-(7-氟-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-丙基胺，
顺-1-[4-(7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(3，5-二氟-苯基)-环己基]-丙基胺，
顺-1-[4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(3，5-二氟-苯基)-环己基]-丙基胺，
顺-1-[4-(7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-丙基胺，
顺-1-[4-(5，7-二甲基-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-丙基胺，
顺-1-[4-(7-氟-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-丙基胺，
顺-1-[4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-丙基胺，
顺-1-[4-(7-氟-5-甲基-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-丙基胺，
顺-1-[4-(7-溴-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-丙基胺，
顺-1-[4-(7-甲基-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-丙基胺，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-异喹啉-1-基胺，
[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-异喹啉-6-基-胺，和
1-氨基-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-异喹啉-6-基-胺，
和它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
在另一实施方案中，本发明涉及的式(I)化合物选自：
6-[4-(1-氨基-1-苯基-乙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-{4-[氨基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-{4-[氨基-(4-氟-苯基)-甲基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(氨基-对甲苯基-甲基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，或
6-[4-(氨基-苯基-甲基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
或它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
在另一实施方案中，式(I)化合物选自：
6-{4-[1-氨基-1-(4-氟-苯基)-乙基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-{4-[1-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-{4-[1-氨基-1-环戊基-乙基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-{4-[1-氨基-1-乙基-丙基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-{4-[1-氨基-1-环丙基-乙基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-{4-[1-氨基-1-正丙基-乙基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，和
6-[4-(氨基-环丙基-甲基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
或它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
在本发明的任意的实施方案中，式(I)的化合物含有的一个或者多个或者所有基团可彼此独立地具有任意上述基团的优选的、更优选的或者最优选的意义，或者任意一个或者一些由其基团定义所涵盖的并如上说明的具体意义，作为本发明主题的优选的定义、更优选的或者最优选的和/或具体的意义的所有组合。就所有优选的实施方案而言，本发明也包括所有立体异构形式的式(I)的化合物和所有比例的立体异构形式的混合物，以及它们的药用盐。
异喹啉取代形式根据IUPAC规则编号：
术语异喹诺酮和异喹啉酮同义使用。
本申请所有对“式(I)的化合物”的称谓是指如上所述的式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)和(IV)的化合物，以及它们的药用盐和/或它们的立体异构形式、多晶型物和溶剂化物。还包括本申请所述的生理学功能衍生物。
式(I)的化合物的药用盐是指它们的有机盐和无机盐，如Remington′sPharmaceutical Sciences(第17版，1418页(1985))所述。由于物理和化学稳定性和溶解度，对于酸性基团尤其优选钠、钾、钙和铵盐；对于碱性基团尤其优选下述酸的盐：马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、甲磺酸、盐酸、硫酸、磷酸或者羧酸或者磺酸，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐和氨基酸、天然碱或者羧酸的盐。由能够成盐的式(I)的化合物、包括它们的立体异构形式制备药用盐，以本身已知的方式进行。式(I)的化合物与碱性试剂形成稳定的碱金属盐、碱土金属盐或者任选取代的铵盐，所述碱性试剂诸如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇化物和氨或者有机碱，例如三甲基胺或者三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺或者三乙醇胺、氨丁三醇或者碱性氨基酸，例如赖氨酸、鸟氨酸或者精氨酸。当式(I)的化合物具有碱性基团时，也可以与强酸制备稳定的酸加成盐。适当的本发明化合物的药用酸加成盐为无机酸和有机酸的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述有机酸诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸(lactobionic acid)、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。盐酸盐为优选的盐。
与不可药用的阴离子形成的盐例如三氟乙酸盐同样属于本发明的范围内，作为有用的中间体用于制备或者纯化药用盐和/或用于非治疗性应用，例如体外应用。
本发明也包括式(I)的化合物的生理学功能衍生物。本申请使用的生理学功能衍生物是指本发明式(I)的化合物的任意生理学耐受衍生物，例如N-氧化物，其在施用于哺乳动物例如人时能够(直接或者间接)形成式(I)的化合物或者其活性代谢物。
生理学功能衍生物包括本发明化合物的前体药物，例如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。这些前体药物可在体内代谢为本发明化合物。这些前体药物本身可以有活性或者无活性。
本发明涉及立体异构形式的式(I)的化合物，其包括外消旋化合物、对映体富集混合物、纯对映异构体和非对映异构体以及其任何比例的混合物。
本发明化合物也可以各种多晶型的形式存在，例如作为无定形和晶体多晶型形式。所有本发明化合物的多晶型形式属于本发明的范围内并作为本发明的另一方面。
如果基团或者取代基在式(I)的化合物中可以出现一次以上，它们可以全部彼此独立地具有所述含义并且可以相同或者不同。
本发明也涉及作为药剂(或者药物)的式(I)的化合物和/或它们的药用盐和/或它们的前药，涉及式(I)的化合物和/或它们的药用盐和/或它们的前药在制备用于治疗和/或预防与Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶磷酸化相关疾病的药物中的用途，即用于治疗和/或预防高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病和青光眼、外周循环障碍、周围动脉闭塞性疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、缺血性疾病、缺血性器官衰竭(终末器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病(包括高血压诱导的肾病、非高血压诱导的肾病和糖尿病性肾病)、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化症、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成病症、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛(例如神经性疼痛)、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起机能障碍、内分泌机能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病(诸如骨质疏松)、消化道细菌感染、脓毒病、癌症发生和进展例如乳房、结肠、前列腺、卵巢、脑和肺的癌症及其这些癌症的转移。
在另一个实施方案中，本发明也涉及式(I)的化合物和/或其药用盐在治疗和/或预防高血压、肺动脉高压、纤维化肝、肝衰竭、肾病、肾衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)、脑血管痉挛、疼痛、脊髓损伤、勃起机能障碍、血管再狭窄或者癌症发生和进展中的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和/或其可药用盐用于与干细胞或诱导的多能干细胞治疗相关的治疗方法、改善认知的用途或用于治疗或预防抑郁、癫痫、纤维化心、肾乳头坏死、肾小管间质性功能障碍、多发性硬化、脉管狭窄如颈动脉狭窄或脂质疾病的用途。
本发明还涉及药物制剂(或者药物组合物)，其含有有效量的至少一种式(I)的化合物和/或其药用盐和药用载体，即一种或者多种药用载体物质(或者媒介物)和/或添加剂(或者赋形剂)。
药物可口服给药，例如以丸剂、片剂、喷涂片(lacquered tablet)、包衣片、颗粒、硬和软明胶胶囊、溶液剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂或者气雾混合物形式。但是，给药也可如下进行：经直肠给药，例如以栓剂形式给药，或者经肠胃外给药，例如静脉内、肌内或者皮下以注射溶液或者输注溶液、微囊、植入剂或者植入棒(rod)形式给药，或者经皮或者局部给药，例如以软膏剂、溶液剂或者酊剂形式给药，或者以其它途径给药，例如以气雾剂或者鼻喷雾剂形式给药。
根据本发明的药物制剂以本身已知且为本领域技术人员熟悉的方式制备，除了式(I)的化合物和/或其药用盐和/或其前体药物外，还使用药用惰性无机和/或有机载体物质和/或添加剂。对于丸剂、片剂、包衣片和硬明胶胶囊的制备，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或者其衍生物、滑石、硬脂酸或者其盐等。软明胶胶囊和栓剂的载体物质有例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或者硬化油(hardened oil)等。适于制备溶液剂例如注射溶液或者乳剂或者糖浆剂的载体物质有例如水、盐水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。适用于微囊、植入剂或者植入棒的载体物质有例如羟乙酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常含有按重量计约0.5至约90％的式(I)的化合物和/或其药用盐和/或其前体药物。药物制剂中的式(I)的活性成分和/或其药用盐和/或其前体药物的量通常约为0.5至约1000mg，优选约为1至约500mg。
除了式(I)的活性成分和/或其药用盐和载体物质外，药物制剂可含有一种或者多种添加剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、获得储库(depot)效果的试剂、改变渗透压的盐、包衣剂或者抗氧化剂。它们也可含有两种或者多种式(I)的化合物和/或其药用盐。在药物制剂含有两种或者多种式(I)的化合物时，对各个化合物的选择可依据药物制剂的特定总体药理学性质。例如，作用持续时间较短的高度强效化合物可以与功效较低的长效化合物组合。就式(I)的化合物中取代基的选择而言，所允许的灵活性使得能够对化合物的生物学和物理化学性质进行众多控制，由此能够选择这类所需化合物。此外，除了至少一种式(I)的化合物和/或其药用盐外，药物制剂还可含有一种或者多种其它治疗或者预防活性成分。
当使用式(I)的化合物时，剂量可在宽限度内变化，且按照常规并如医生已知的那样，剂量应适于每个个例的个体情况。其取决于例如所应用的具体化合物、所治疗疾病的性质和严重性、给药方式和方案或者所治疗的是急性还是慢性病症或者是否进行预防。适当的剂量可使用医学领域已知的临床方法建立。一般而言，在重约75kg的成人中实现所需结果的日剂量为约0.01至约100mg/kg，优选地约0.1至约50mg/kg，特别优选地为约0.1至约10mg/kg(每种情况下以mg/kg体重计)。特别在给予相对大的量的情况下，日剂量可以分为若干份，例如2、3或者4部分给药。通常取决于个体行为，可能有必要向上或者向下偏离所指示的日剂量。
此外，式(I)的化合物可用作制备其它化合物的合成中间体，特别是可由式I的化合物获得、例如通过引入取代基或者修饰官能团获得的其它药物活性成分。
式(I)的化合物可以如下方式制备：
通式(I)的化合物可由适当取代的异喹啉部分和适当取代的环烷基胺部分组合。
带有用于6-位偶联的有用的残基的异喹啉和异喹啉酮如(i)或者(ii)可经多种方法获得，例如Alvarez等，Science of Synthesis 2005，15，661-838和839-906以及其中所引用的参考文献中所述。也可经文献例如WO2007/012421或者WO 2007/012422中所述的方法将异喹啉转化为异喹啉酮，如用氧化剂(诸如过氧化氢或者间氯过氧苯甲酸)将适当的异喹啉转化为相应的N-氧化物，并接着经氯化剂(诸如磷酰氯)将其转化为相应的1-氯衍生物，接着在碱性条件下(诸如甲醇钠在甲醇中的溶液)经醇置换氯或者经例如用乙酸铵在乙酸中的溶液在升高的温度处理而转化为相应的2H-异喹啉酮。N-氧化物也可以通过使其与合适的氯甲酸酯在醇性溶剂如甲醇中在碱如三乙胺的存在下反应直接转化为相应的1-烷氧基衍生物。可理解的是，在(ii)中6-位的羟基可在合成的适当阶段释放，例如在用路易斯酸(诸如氯化铝或者三溴化硼)处理相应的6-甲氧基衍生物时。此外可理解的是，可经多种方法例如用烷化剂(诸如苄基溴或者碘甲烷)在适当的碱(诸如碳酸银或者三乙胺)的存在下在适当的溶剂(甲苯或者THF)中处理相应的2H-异喹啉酮将2H-异喹啉酮转化为适当保护的1-烷氧基异喹啉酮，或者通过用氯化剂(诸如磷酰氯)处理将所述的2H-异喹啉酮转化为其1-氯衍生物，接着经醇例如在碱性条件下(诸如甲醇钠在甲醇中的溶液)置换氯。可理解的是，残基R3、R4、R5、R7和/或R8可引入到用于合成各自的异喹啉或者异喹啉酮的起始物质中，或者可在适当的合成后期引入，例如经卤化(诸如溴化或者氯化)且接着经文献中有充分先例的方法(例如Suzuki或者Hartwig Buchwald偶联)使用适当的催化剂和偶联配偶体(coupling partners)(诸如硼酸、胺或者苯胺)置换所述的卤素。
对于环烷基胺取代的异喹啉酮(v)(L＝O)的一种可能的合成如下以示例性方式描述，但不限制本发明。
环烷基胺取代的异喹啉酮(例如化合物v)可经多种方法合成。下述一般方案1示例说明了一些得到异喹啉酮的可能途径，但不限制本发明。
方案1
6-氟-异喹啉酮(i)，例如被R3、R4、R5、R7和/或R8(彼此独立地为取代基诸如氢、烷基、烷氧基或者卤化物)取代的6-氟-异喹啉酮(i)可与适当的R13/R14取代的氨基醇(其中R13/R14彼此独立地为例如氢、烷基或者保护基团例如Boc或者Cbz)在碱(诸如DBU、碳酸铯或者氢化钠)的存在下在范围为环境温度至100℃的温度反应以得到相应的衍生物(iv)。任选地，该转化可已经在合成的较早阶段进行(例如通过使适当的中间体反应)。可理解的是，在未保护的异喹啉酮的情况下，这可能需要在异喹啉酮部分的氮或者氧上通过适当的方法进行保护，如与适当取代的烷基卤或者苄基卤在碱存在下反应。
可替换地，氨基醇可与6-羟基-异喹啉酮诸如(ii)偶联，其在带有化合物如(iii)的碳中心的羟基翻转的情况下，用适当的基团Q保护或者不保护，经Mitsunobu反应使用三苯基膦和偶氮二羧酸二烷基酯(诸如偶氮二羧酸二乙酯或者偶氮二羧酸二异丙酯)在适当的溶剂(诸如四氢呋喃或者甲苯)中进行。
然后可使经这些方法得到的产物如(iv)释放以得到类型(v)的化合物，或者如果存在适当的氨基官能团，则使其与适当的醛或者酮在还原剂(诸如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或者氰基硼氢化钠)的存在下在适当的溶剂中且在吸水剂(诸如分子筛或者适当的原酸酯)的存在下反应。该氨基可能必须在初始步骤释放，例如在酸性条件下除去Boc-基团。此外，氨基可在碱(诸如三乙胺或者Hünig’s碱)的存在下通过与适当的酰氯反应，或者在碱(诸如三乙胺或者Hünig’s碱)和偶联剂(诸如EDC、PyBOP或者TOTU)的存在下与适当的羧酸反应而被酰化。
在使用保护的异喹啉酮的情况下，需要断裂所用的保护基团以释放所需的异喹啉酮(v)。但是，该释放可在还原胺化步骤之前或者之后进行，这取决于所用醛/酮和所用的保护基团的性质。
异喹啉酮衍生物如(v)可作为游离碱或者各种盐得到，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐或者富马酸盐。通过使所得的盐经离子交换色谱处理或者例如通过碱水溶液处理，且接着用适当的有机溶剂(诸如甲基叔丁基醚、氯仿、乙酸乙酯或者异丙醇/二氯甲烷混合物)萃取且接着蒸干，可使其转化为相应的游离碱。
环烷基胺部分例如(iii)可经多种方法合成。下述一般方案示例说明了一些得到胺的可能途径，但不限制本发明。当合适时，在本领域技术人员能力范围内的是将在方案中显示的示例性化合物和在文中给出的示例性试剂用适当的可替换的化合物或者试剂代替，或者忽略或者增加合成步骤。
环烷基氨基醇(iii)的合成在方案2和3中示例性描述但不限制本发明中取代基的范围。
具有仲胺或叔胺亚单元的环烷基胺部分(iii)可以例如开始于适当取代的环烷基腈(vi)而获得，该环烷基腈(vi)可以被官能团如烷基、烷氧基或缩醛所取代。为了引入残基R10，如果需要的话，该腈可以如下在α-位被官能化：使用例如合适的氟化芳基化合物和合适的碱如KHMDS、LiHMDS或氢化钠在惰性溶剂如甲苯中，与合适的亲电试剂(如记载于文献(Organic ProcessResearch&Development，5(6)，587-592；2001)中的)反应。或者，合适的亲核试剂如芳基锂试剂可以与合适的酮(xvi)反应得到相应的醇，其可以通过用如TMSCN的试剂处理而转化为相应的腈。
方案2
另一个选择是例如通过Dieckmann缩合(如记载于文献(Lednicer等人，J.Med.Chem.1980，23(4)，424-30；DeGraffenreid等人，J.Org.Chem.2007，72(19)，7455-7458)中)构建环烷基部分，得到酮如(xii)，其可以通过用二醇类如乙二醇处理转化成它们的缩醛(vii)，或者可以使用合适的还原剂如硼氢化钠直接在合适的溶剂如甲醇、乙醇或THF中转化为相应的醇。得到的腈可以然后例如在方案2和4中记载的那样进一步转化。
方案3
该官能化的腈(vii或xvii)然后可以例如直接与用来引入官能团R11和R12的合适的亲核试剂反应，例如有机锂化合物或格氏试剂，从而得到化合物如(viii或iii)。合适的N-保护基团如叔丁基氧基羰基或苄基氧基羰基在该步后可以连接或可以不连接，这根据起始腈的性质或所发生反应的复杂性。对于R11＝R12，有机锂化合物可以用作亲核试剂，通过添加路易斯酸如异丙醇钛和氯化铈而被活化。
对于R11为H，在添加亲核试剂时形成的中间体亚胺可以被分离或者通过适合的还原剂如氰基硼氢化物或硼氢化物在溶剂如四氢呋喃或醇中被还原。或者，腈(vii)可以通过合适的氢化物供体试剂如二异丁基氢化铝在冷的有机溶剂如乙醚或甲苯中还原成醛(x)，并经由路易斯酸催化的与适当官能化的胺的反应转化为合适的亚胺(xi)如苄基亚胺或N-叔丁烷亚磺酰基亚胺。这些亚胺(xi)然后可以与合适的亲核试剂如有机锂化合物、格氏试剂或三甲基硅烷以及四烷基氟化物反应，从而引入多种取代基如烷基、环烷基或杂环基。酮官能团可以然后通过本领域技术人员已知的方法而释放(liberate)，例如通过用酸水溶液如乙酸或盐酸在丙酮混合物中处理并接着通过合适的还原剂如硼氢化物在醇、四氢呋喃或甲苯中在低温还原成相应的醇(iii)，一般为顺/反混合物。
但是，这种释放(liberation)还可以在腈官能化步骤(方案4)后进行，取决于所使用的腈的性质以及取代方式。如果酮在腈得到官能化之前被还原，一般只以高选择性得到一种异构体(顺式或反式)。为了将腈从类型(xiii)转化成胺(iii)，在醇官能团上使用合适的保护基团可以证实是有利的。合适的保护基团对于本领域技术人员是已知的，并且可以为醚如四氢吡喃、甲氧基甲基或甲硅烷基醚。
方案4
为了得到环烷基氨基部分而不是环烷基氨基醇，可以使用多种方法。下文中的一般方案(方案4)阐明了得到这些胺的一些可能方法中的一种，但是并不限制本发明。
方案5
例如，化合物(iii)的羟基官能团可以经由Mitsunobu反应使用硫代乙酸酯(thioacetate)转化为硫醇，并接着用合适的碱进行碱性剪切，得到类型(xiv)的氨基部分。这些硫醇可以——在有利的反应条件下(例如在类似于方案1中描述的用于(iii)偶联的反应条件下)在与合适的异喹啉酮偶联后——然后用来得到具有连接单元L＝S的式(I)化合物——或任选经由本领域技术人员已知的方法氧化成相应的亚砜和砜(用来得到具有连接单元L＝SO和SO2的式(I)化合物)。相应的胺可以经由还原胺化步骤从酮如化合物(ix或xii)开始使用合适的胺在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在于吸水试剂如分子筛或合适的原酸酯的存在下而得到。
一般而言，之后可将可能仍然存在于偶联反应得到的产物中的保护性基团经标准操作除去。例如，叔丁基保护基团，特别是叔丁氧基羰基，其为氨基的保护形式，可进行脱保护，即通过用三氟乙酸处理而转化为氨基。按照已经解释的那样，在偶联反应之后，官能团也可由适当的前体基团产生。此外，然后可经已知方法进行向式(I)的化合物的药用盐或者前体药物的转化。
一般而言，将含有最终的式(I)的化合物或者中间体的反应混合物进行后处理，且如果需要，之后将产物经本领域技术人员已知的常规方法进行纯化。例如，可使用已知方法对合成的化合物进行纯化，诸如结晶、色谱法或者反相高效液相色谱法(RP-HPLC)或者其它基于例如化合物的大小、电荷或者疏水性进行分离的方法。类似地，已知方法诸如NMR、IR和质谱(MS)可用于表征本发明的化合物。
具体实施方式
实施例
下列实施例解释了本发明的各个实施方案，并且是本发明的一部分。
在相应化合物标题中顺反命名是指该环烷基环的-[CR11R12]rNR13R14残基和L-残基的相关构型。该规定也适用于相关的前体。
顺-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈(1)
经30分钟向4-氰基-4-苯基环己酮(25g，125mmol)在无水乙醇(1L)的悬浮液中分份加入硼氢化钠(9.5g，251mmol)。所得混合物在室温搅拌2小时，然后加入冰，并且粗混合物再搅拌1小时。乙醇经减压蒸发，所得水层用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物顺-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈(25g，含有约10％的反式异构体)不经任何进一步纯化直接用于后续步骤。Rt＝3.99分钟(方法8)。检测质量：202(M+H+)。
乙酸顺-4-氰基-4-苯基环己基酯(2)
向顺-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈(1，0.2g，1mmol)在无水吡啶(10mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.1mL，1.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.024g，0.2mmol)。反应混合物在室温搅拌12小时，然后蒸发至干。将碳酸氢钠饱和水溶液加入粗产物中，该混合物用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。粗产物通过硅胶色谱法(用0至40％乙酸乙酯/环己烷洗脱)纯化，得到3.39g的乙酸顺-4-氰基-4-苯基环己基酯(含有约10％的反式异构体)。Rt＝7.34分钟(方法9)。检测质量：266(M+Na+)。
乙酸顺-4-(1-氨基环丙基)-4-苯基环己基酯(3)
将250-mL三颈圆底烧瓶(配有温度探头和氩气管线)中装入乙酸顺-4-氰基-4-苯基环己基酯(2，3.39g，13.9mmol)和无水四氢呋喃(140mL)。将所得溶液冷却至-75℃，并滴加异丙醇钛(IV)(4.5mL，15.3mmol)，同时反应温度保持低于-70℃。一旦反应完成，滴加乙基溴化镁(3M的乙醚溶液)(10.2mL，30.6mmol)。在-70℃搅拌混合物10分钟，然后缓慢温热至室温，同时再继续搅拌30分钟。在此阶段，加入三氟化硼醚合物(3.5mL，28mmol)，并连续搅拌1小时。加入水(14mL)，接着加入10％HCl水溶液(140mL)和乙醚(100mL)。将10％NaOH水溶液加入至所得的澄清混合物中，直到pH变为碱性。产物用乙醚萃取。所得有机萃取物经无水硫酸钠干燥。在蒸发溶剂后，产物通过硅胶快速色谱(用0至100％乙酸乙酯/环己烷洗脱)纯化，得到0.65g的乙酸顺-4-(1-氨基环丙基)-4-苯基环己基酯。Rt＝2.72分钟(方法7)。检测质量：274(M+H+)。
顺-4-(1-氨基环丙基)-4-苯基环己醇(4)
向乙酸顺-4-(1-氨基环丙基)-4-苯基环己基(3，0.54g，2mmol)在无水甲醇(20mL)中的溶液中加入甲醇钠(0.5N的甲醇溶液)(8.7mL，4.3mmol)。在室温搅拌72小时后，反应混合物冷却至0℃，加入盐酸在乙醚(10mL)的1M溶液，滤掉所得白色沉淀物。滤液经减压浓缩，所得粗产物用甲醇/乙醚混合物研磨。通过过滤分离米色固体，得到400mg的顺-4-(1-氨基环丙基)-4-苯基环己醇，为盐酸盐。
Rt＝2.33分钟(方法8)。检测质量：232(M+H+)。
顺-4-(1-氨基环丙基)-4-(2-氟苯基)环己醇(5)
使用合成4记载的方法，得到0.219g的顺-4-(1-氨基环丙基)-4-(2-氟苯基)环己醇(5)，为盐酸盐(混杂有4％的反式异构体)，起始于4-氰基-4-(2-氟苯基)环己酮。Rt＝0.66分钟(方法7)。检测质量：250(M+H+)。
顺-4-(1-氨基丙基)-4-苯基环己醇(6)
向顺-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈(1，1.0g，4.97mmol)在无水甲苯(100mL)中的溶液中滴加乙基溴化镁的溶液(3M的乙醚溶液，10mL，30mmol)。反应混合物回流过夜，然后倒入冰上。所得混合物用乙醚萃取，有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。向该粗产物在无水乙醇(100mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.257g，7.5mmol)。反应混合物在室温搅拌2小时，然后加入1N HCl水溶液，直到pH＝1.3。乙醇经减压蒸发，所得水相用乙醚洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并最后用乙醚和氯仿依次萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。粗产物溶解在15mL的甲醇中，并滴加HCl(4N的二氧杂环己烷溶液)(0.9mL)。搅拌该悬浮液30分钟，然后蒸发至干，得到0.858g的顺-4-(1-氨基丙基)-4-苯基环己醇(6)，为盐酸盐(混杂有10％的反式异构体)。Rt＝2.59分钟(方法8)。检测质量：234(M+H+)。
顺-4-(甲氧基甲氧基)-1-苯基环己烷甲腈(7)
将叔丁醇钾的搅拌溶液(1.6M的叔丁醇溶液，37.3mL，37.3mmol)冷却至0℃，并加入无水DMF(6mL)，然后混合物开始冷冻。将顺-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈(1，3g，14.9mmol)在无水DMF(30mL)中的溶液加入反应混合物中。在2-4℃然后滴加氯甲基甲基醚(2.83mL，37.3mmol)的溶液，并将混合物逐渐温热至室温，同时继续搅拌过夜。将混合物倒入冷的碳酸氢钠水溶液上，然后用乙醚萃取。有机层经硫酸钠干燥，并蒸发。粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到2.2g的标题化合物。Rt＝7.01分钟(方法9)。检测质量：246(M+H+)
顺-4-(1-氨基-1-甲基乙基)-4-苯基环己醇(8)
将市购无水氯化铯(Alfa Aesar，2g，8.15mmol)在无水THF(12mL)中的悬浮液加热至45℃，在剧烈搅拌下保持3小时。将浆液冷却至室温，并用顺-4-(甲氧基甲氧基)-1-苯基环己烷甲腈(7，1g，4.08mmol)处理。冷却至-10℃后，经20分钟滴加MeLi·LiBr(6.79mL，10.2mmol)在乙醚中的1.5M溶液，然后再搅拌所得棕色浆液20分钟。反应通过经10分钟添加浓NH4OH(2.6mL)而淬灭。将得到的黄色悬浮液温热至室温，搅拌30分钟，用THF稀释，然后过滤。将湿饼用THF漂洗多次。合并的滤液然后浓缩至几乎干燥，用二氯甲烷稀释，并用0.1N NaOH洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并蒸发。
将粗混合物悬浮在甲醇(20mL)和2N HCl水溶液(20mL)的混合物中，然后在室温搅拌过夜。蒸发甲醇并过滤后，滤液浓缩至干，得到0.38g的标题化合物(8)的粗混合物。Rt＝2.43分钟(方法9)。检测质量：234(M+H+)。
6，7-二氟-5-甲基-异喹啉(43)
a)[1-(3，4-二氟-5-甲基苯基)-亚甲基]-2，2-二甲氧基乙基胺(40)
将3，4-二氟-2-甲基苯甲醛(26g，166mmol)溶解在甲苯(182mL)中，并与2-氨基乙醛二甲基缩醛(19.3g，183mmol)和甲苯磺酸(3.2g)在迪恩-斯达克装置(Dean-Stark apparatus)中反应2小时。溶液冷却，并用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水萃取，经硫酸钠干燥，并蒸发至干得到40.4g的深黄色油状物，其不经进一步纯化而使用。
b)3，4-二氟-5-甲基苄基-2，2-二甲氧基乙基胺(41)
将[1-(3，4-二氟-5-甲基苯基)-亚甲基]-2，2-二甲氧基乙基胺(40，40.4g)溶解在乙醇(225mL)中。分份加入硼氢化钠(4.8g，124mmol)。继续搅拌过夜。为了进行处理，加入乙酸直到没有观察到气体放出。然后溶液蒸发至干，吸收在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用水洗涤2次。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。得到的粗产物(37.8g)不经纯化而使用。
c)N-(3，4-二氟-5-甲基苄基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯基-磺基胺(42)
将3，4-二氟-5-甲基苄基-2，2-二甲氧基乙基胺(41，37.8g)溶解在二氯甲烷(100mL)中。加入吡啶(42mL)。在0℃，滴加对甲苯磺酰氯(36.8g，193mmol)在二氯甲烷中的溶液。反应混合物温热至室温，并继续搅拌直到转化完成。为了进行处理，反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，并用1.5M盐酸萃取2次，用碳酸氢钠溶液萃取2次，用盐水萃取1次。有机层经硫酸镁干燥，蒸发至干，得到粗产物，为橙色油状物(68.3g)。其不经进一步纯化而使用。
d)6，7-二氟-5-甲基-异喹啉(43)
于0℃，将三氯化铝(112g，838mmol)悬浮在二氯甲烷(250mL)中。加入N-(3，4-二氟-5-甲基苄基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯基-磺基胺(42，68.3g)在二氯甲烷(250mL)中的溶液。将反应混合物在50℃加热2小时，然后冷却至0℃，并倒在冰上。分离有机层，水层用二氯甲烷/异丙醇(3∶1)萃取2次以上。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液萃取2次，并经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发，得到63.5g的粗的深棕色半固体产物。将其通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯/庚烷(5％∶95％至35％∶65％)洗脱，得到11.3g的标题化合物43，为褐色固体。Rt＝0.86分钟(方法10)。检测质量：180.1(M+H+)。
下表中的异喹啉通过类似于合成43使用的反应顺序得到。
7-氯-6-氟-异喹啉2-氧化物(9)
将50g的7-氯-6-氟-异喹啉(根据WO 2007/012422制备)溶解在二氯甲烷中，并冷却至5℃。分份滴加69.6g的间氯过氧苯甲酸(70％)。在室温搅拌混合物。当转化完成时，混合物用1.5L的二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次。有机层经硫酸钠干燥，并蒸发至干，得到47.6g的所需产物9。Rt＝0.98分钟(方法5)。检测质量：198.1(M+H+)。
7-氯-6-氟-1-甲氧基-异喹啉(10)
10g的7-氯-6-氟-异喹啉2-氧化物(9)溶解在100mL无水甲醇中。于-10℃滴加12mL氯甲酸乙酯。搅拌混合物15分钟，然后于20℃经1小时滴加28mL的三乙胺(溶解在55mL的甲醇中)。
加入100mL的2N氢氧化钠水溶液，过滤所形成的沉淀物。通过向母液中加入2N氢氧化钠溶液和水而沉淀出额外的产物。合并的固体经干燥，得到7.8g的所需产物(10)。Rt＝3.75分钟(方法1)。检测质量：212.0(M+H+)。
下列化合物以类似于合成10记载的方式而得到，起始于相应的异喹啉。
1-苄基氧基-7-氯-6-氟-异喹啉(38)
将7-氯-6-氟-2H-异喹啉-1-酮(根据WO 2007/012422制备；52.2g)溶解在THF(1L)中。添加碳酸银(145.5g)和苄基溴(40.6mL)后，在室温搅拌混合物过夜。加入另一份6.2mL的苄基溴，并在70℃搅拌混合物2小时。冷却至室温后，反应混合物通过添加1L的乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。充分洗涤滤饼，有机层经蒸发，并经历硅胶色谱法(正庚烷∶甲基叔丁基醚)得到27.8g的标题化合物(38)。Rt＝3.73分钟(方法1)。检测质量：288.1(M+H+)。
1-苄基氧基-4-苄基-7-氯-6-氟-异喹啉(55)
作为制备1-苄基氧基-7-氯-6-氟-异喹啉(38)的副产物，通过硅胶色谱法可以分离出8.45g的1-苄基氧基-4-苄基-7-氯-6-氟-异喹啉(55)。Rt＝4.04分钟(方法1)。检测质量：378.1(M+H+)。
1-苄基氧基-7-甲基-6-氟-异喹啉(39)
1-苄基氧基-7-甲基-6-氟-异喹啉(39)已经根据合成(38)记载的方法制备，起始于7-甲基-6-氟-2H-异喹啉-1-酮(从记载于WO 2007/012421或WO2007/012422中的实验方法制备)。Rt＝4.00分钟(方法1)。检测质量：268.1(M+H+)。
1-(4-氟-苯基)-4-氧代-环己烷甲腈(12)
a)5-氰基-5-(4-氟-苯基)-2-氧代-环己烷甲酸甲基酯(11)
将70mL的丙烯酸甲酯和50g的4-氟苯基乙腈溶解在200mL THF和50mL无水甲醇的混合物中。滴加150mL甲酸钠(30％的甲醇溶液)，同时将温度保持在低于40℃。混合物在室温搅拌15小时，并于50℃再加热4小时。当反应完成时，混合物冷却至室温，并倒入冷的2N盐酸水溶液溶液。水层用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并蒸发，得到101.5g的所需产物。Rt＝1.59分钟(方法5)。检测质量：276.2(M+H+)。
b)1-(4-氟-苯基)-4-氧代-环己烷甲腈(12)
将101.5g的5-氰基-5-(4-氟-苯基)-2-氧代-环己烷甲酸甲基酯(11)溶解在680mL的乙醇中，并加入171mL的浓盐酸水溶液。混合物加热至回流持续40小时，然后蒸发。将残余物吸收在水中，并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，得到95.2g的粗产物，其通过硅胶过滤并纯化(庚烷∶乙酸乙酯)得到50.4g的所需产物12。Rt＝1.26分钟(方法1)。检测质量：218.2(M+H+)。
1-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-环己烷甲腈(56)
56从丙烯酸甲酯和4-甲氧基苯基乙腈得到，以类似于合成(12)记载的方式。Rt＝4.24分钟(方法3)。检测质量：230.1(M+H+)。
1-氰基-1-(3-氟苯基)环己烷-4-酮(58)
a)1-氰基-1-(3-氟苯基)-3-甲氧基羰基环己烷-4-酮(57)
将叔丁醇钾(62.3g，555mmol)滴加至3-氟苯基乙腈(56，25g，185mmol)在THF(500mL)中的溶液中。反应混合物搅拌过夜。反应混合物用盐酸(3M)酸化，并用二氯甲烷萃取。有机萃取物经蒸发，得到57.2g的橙色油状物。Rt＝3.39分钟(方法3)。检测质量：275.1(M+H+)。
b)1-氰基-1-(3-氟苯基)环己烷-4-酮(58)
加热1-氰基-1-(3-氟苯基)-3-甲氧基羰基环己烷-4-酮(57，51g，185mmol)、水(54.8mL)和DMSO(840mL)的混合物并于150℃搅拌3小时，接着在室温搅拌过夜。蒸发反应混合物，并通过硅胶色谱法纯化。使用乙酸乙酯/庚烷(5％∶95％至30％∶70％)洗脱，得到28g的所需物质，为固体产物。Rt＝3.89分钟(方法3)。检测质量：218.2(M+H+)。
下列环己酮使用58记载的相同方法制备，起始于相关的苯基乙腈：
1-氰基-1-(2，4-二氟苯基)环己烷-4-酮(65)
在室温将叔丁醇钾(55g，489mmol)加入2，4-二氟苯基乙腈(25g，163mmol)和丙烯酸甲酯(28.1g，29.4mL，326mmol)在THF(475mL)中的搅拌的溶液中。搅拌1小时后，加入水(2.4L)，并于68℃搅拌混合物2小时。冷却后，混合物用甲基叔丁基醚萃取。经硫酸钠干燥，蒸发有机相，得到34.7g的橙色油状物，其通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯/庚烷(5％∶95％至35％∶65％)洗脱，蒸发后得到所需产物，为19g的无色结晶固体。Rt＝3.84分钟(方法3)。检测质量：236.3(M+H+)。
下列环己酮使用65记载的相同方法制备，起始于相关的苯基乙腈：
顺-4-羟基-1-(4-氟-苯基)-环己烷甲腈(13)
将20g的1-(4-氟-苯基)-4-氧代-环己烷甲腈(12)溶解在300mL的无水乙醇中，并冷却至-20℃。加入3.83g的硼氢化钠，并且混合物缓慢温热至室温。当转化完成时，加入150mL的水，通过添加2N盐酸将pH调节至2。混合物用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层用盐水萃取，经硫酸钠干燥，并蒸发至干。所得残余物从正庚烷∶乙酸乙酯结晶，得到11.9g的所需产物。Rt＝2.78分钟(方法1)。检测质量：220.1(M+H+)。
顺-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-环己烷甲腈(78)
将30g的顺-4-羟基-1-(4-氟-苯基)-环己烷甲腈(13)溶解在350mL的无水二氯甲烷中。加入39.8mL的2，6-甲基吡啶，将混合物冷却至0℃。加入37.7mL三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯，并在室温搅拌混合物过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、0.1N盐酸萃取2次，并用饱和碳酸氢钠和盐水萃取1次，经硫酸镁干燥，蒸发至干，并通过硅胶色谱法纯化得到43.8g的所需产物。Rt＝3.21分钟(方法12)。检测质量：334.2(M+H+)。
顺-4-(1-氨基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己醇(14)
在氩气氛下，冷却时，将2g的顺-4-羟基-1-(4-氟-苯基)-环己烷甲腈(13)溶解在乙基溴化镁在THF(或者乙醚)中的1M溶液。反应混合物回流14小时，冷却至室温，并用600mL的THF稀释。混合物通过添加最少量的甲醇淬灭，经硅藻土过滤，并蒸发至干。将所得泡沫溶解在300mL的乙醇中，冷却时分份加入690mg的硼氢化钠。搅拌混合物直到反应完成，蒸发至干，所得残余物在1NHCl水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用1N HCl萃取1次，合并的水层用乙酸乙酯洗涤，并接着通过添加5N氢氧化钠溶液调节至pH 12。水层用二氯甲烷萃取2次，合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到1.72g的所需产物。Rt＝2.25分钟(方法1)。检测质量：252.2(M+H+)。
或者，14可以应用78以类似的反应得到：
将18.3g的78溶解在183mL无水甲苯中，并加入36.6mL的乙基溴化镁溶液(3M的乙醚溶液)。在80℃搅拌混合物16小时，用THF稀释，冷却至5℃，并通过添加数毫升乙醇而淬灭。混合物经硅藻土过滤，将溶液蒸发至干，并将残余物吸收在100mL的乙醇中。分份加入4.15g的硼氢化钠，继续搅拌过夜。混合物蒸发至干，将混合物吸收在二氯甲烷中，并用2N HCl和盐水萃取。有机层经蒸发，将残余物吸收在甲基叔丁基醚中，并用2N HCl萃取多次。合并的HCl层通过添加5N氢氧化钠调节至pH 12，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层经MgSO4干燥，并蒸发，得到13.0g的所需产物。
顺-4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-环己醇(79)
将300mg的78溶解在10mL的无水乙醚中。然后，加入0.3mL的甲基溴化镁(3M的乙醚溶液)。混合物冷却至0℃，并加入0.85mL的甲基锂(1.6M)的溶液。1小时后，加入255mg的异丙醇钛(IV)。10分钟后，加入1.4mL的甲基锂(1.6M)在乙醚中的溶液。混合物搅拌过夜。然后，于0℃缓慢加入5mL的2N氢氧化钠，加入30mL甲基叔丁基醚，NaOH层用甲基叔丁基醚萃取多次。合并的有机层经干燥，并蒸发。所得残余物溶解在5mL的甲基叔丁基醚中，冷却至0℃，并加入5mL的2N盐酸。继续搅拌过夜，醚层再次用2N盐酸萃取，并且合并的水层冷却至0℃，加入4mL的5N氢氧化钠溶液。水层用二氯甲烷萃取多次，合并的二氯甲烷层经干燥，并蒸发，得到80mg的所需产物。Rt＝2.33分钟(方法3)。检测质量：217.2(M+H+)。
8-(4-氟-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈(15)
将15g的1-(4-氟-苯基)-4-氧代-环己烷甲腈(12)溶解在500mL的甲苯中，然后加入900mg的对甲苯磺酸，反应混合物在迪恩-斯达克装置中加热6小时。混合物冷却至室温，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤2次，经硫酸镁干燥并蒸发至干得到17.9g的所需产物。Rt＝1.47分钟(方法5)。检测质量：262.2(M+H+)。
{1-[8-(4-氟-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(16)
将1.5g的8-(4-氟-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈(15)溶解在2.9mL的丙基氯化镁在乙醚中的2M溶液中。混合物在回流下加热过夜。加入另一当量的丙基氯化镁溶液，并继续再加热1天。混合物通过乙醚(或者也可使用THF)稀释，并加入最少量的饱和的硫酸钠溶液。混合物经硅藻土过滤，并用乙醚洗涤。将490mg的硼氢化钠加入至合并的有机层中，搅拌混合物直到转化完成。加入2N HCl、盐水和水(1∶3∶6)的混合物。分离各相，有机层用2N HCl、盐水和水的混合物(1∶3∶6)萃取2次。合并的水层通过添加2M氢氧化钠溶液调节至碱性pH，并用二氯甲烷萃取2次。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。
将5mL的三乙胺和5.86g的一缩二碳酸二叔丁基酯加入至二氯甲烷层中，并在室温搅拌混合物过夜。混合物用1N氢氧化钠洗涤，用2N盐酸、盐水和水(1∶3∶6)的混合物洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发至干。粗产物通过硅胶色谱法纯化(庚烷∶乙酸乙酯)得到1.22g的所需产物。Rt＝5.18分钟(方法3)。检测质量：815.4(2M+H+)。
{1-[1-(4-氟-苯基)-4-氧代-环己基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(17)
将1.22g的{1-[8-(4-氟-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(16)溶解在42mL的丙酮中，并加入3mL的1N盐酸。在室温搅拌混合物，直到转化完成。加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，反应混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水萃取，经硫酸钠干燥，并蒸发至干，得到966mg的粗(17)，其纯度足够用于进一步转化。Rt＝1.72分钟(方法5)。检测质量：308.2(M-异丁烯+H+)。
反-{1-[1-(4-氟-苯基)-4-羟基-环己基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(18)
于20℃将0.97g的{1-[1-(4-氟-苯基)-4-氧代-环己基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(17)溶解在14mL的乙醇和119mg的硼氢化钠中。混合物温热至室温并搅拌过夜。混合物经蒸发，将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用2N盐酸洗涤2次，用盐水洗涤1次。有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干得到粗产物，其通过硅胶色谱法纯化(庚烷∶乙酸乙酯)得到619mg的(18)。Rt＝3.46分钟(方法1)。检测质量：366.3(M+H+)。
反-4-(1-氨基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-环己醇(19)
将619mg的反-{1-[1-(4-氟-苯基)-4-羟基-环己基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(18)溶解在2mL异丙醇中，并加入2mL的2N盐酸水溶液。混合物搅拌过夜。加入水，并真空除去异丙醇。将残余物吸收在水中，并再冻干2次，得到1.64g的(19)，为盐酸盐。
Rt＝2.27分钟(方法1)。检测质量：266.2(M+H+)。
[1-甲基-1-(4-氧代-环己基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(20)
将市购无水氯化铯(ABCR，8.8g)在无水THF(62mL)中的悬浮液在60℃在剧烈搅拌下加热4小时。将浆液冷却至室温，并用3g的4-氰基环己酮环亚乙基缩醛(4-cyanocyclohexanone cyclic ethylene acetal)处理。冷却至-20℃后，滴加35mL的MeLi LiBr在乙醚中的1.5M溶液。于-10℃搅拌混合物1小时，然后加入20mL的THF，反应通过经10分钟添加浓NH4OH(10mL)而淬灭。混合物温热至室温，搅拌30分钟，用甲基叔丁基醚稀释，然后过滤。滤饼用甲基叔丁基醚漂洗多次。合并的滤液然后真空浓缩。
将粗产物溶解在二氯甲烷中，并用0.1N HCl萃取2次。合并的HCl层用二氯甲烷洗涤，冷却，并通过添加5N氢氧化钠溶液将pH调节至12。水层用二氯甲烷萃取2次。合并二氯甲烷层，并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。
加入1.82g的三乙胺和2.74g的一缩二碳酸二叔丁基酯。混合物在室温搅拌2天，并用1N氢氧化钠溶液洗涤，用0.1N盐酸和水洗涤2次，并用盐水洗涤1次，经硫酸钠干燥，并蒸发至干得到3.0g的粗产物。
将粗产物溶解在100mL丙酮中，并加入10mL的1N HCl，在室温搅拌。加入额外的HCl，并继续搅拌，直到转化完成。加入氢氧化钠溶液和甲基叔丁基醚，分离水层并用甲基叔丁基醚萃取。合并的醚层经硫酸钠干燥，并蒸发至干得到2.4g的(20)。Rt＝3.08分钟(方法1)。检测质量：256.2(M+H+)。
[1-甲基-1-(4-羟基-环己基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(21)
于-20℃，2.91g的[1-甲基-1-(4-氧代-环己基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(20)溶解在60mL乙醇中，并加入473mg的硼氢化钠。混合物温热至室温，并搅拌3.5小时。混合物经蒸发，残余物溶解在乙酸乙酯中，并用2N盐酸洗涤2次，用盐水洗涤1次。有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干得到2.74g的(21)。Rt＝1.27分钟(方法5)。检测质量：194(M-异丁烯-H2O+H+)。
4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-环己醇(22)
将580mg的[1-甲基-1-(4-羟基-环己基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(21)溶解在10mL异丙醇中，并加入10mL的2N盐酸。混合物搅拌过夜。加入水，并真空除去异丙醇。将残余物吸收在水中，并从水中再冻干2次，得到515mg的(22)，为盐酸盐。
Rt＝0.18分钟(方法5)。检测质量：158.2(M+H+)。
实施例1：顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
a)顺-1-[4-(7-氯-1-甲氧基-异喹啉-6-基氧基)-1-(4-氟-苯基)-环己基]-丙基胺(23)
将1.7g的顺-4-(1-氨基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己醇(14)在氩气氛下溶解于50mL的无水二甲基乙酰胺中。分份加入513mg的氢化钠(95％)，同时冷却，并搅拌混合物10分钟。加入1.57g的7-氯-6-氟-1-甲氧基-异喹啉(10)，并在50℃加热混合物3小时。在室温继续搅拌过夜。反应混合物冷却在冰浴中，并小心地加入50mL水。混合物用二氯甲烷∶异丙醇(3∶1)萃取4次，合并的有机层用水洗涤3次，并用盐水洗涤1次，经硫酸钠干燥，并蒸发至干。加入水，冻干混合物。粗产物经历硅胶色谱法(二氯甲烷∶甲醇)，得到1.66g的所需产物。Rt＝3.45分钟(方法1)。检测质量：443.2(M+H+)。
b)顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例1)
将1.66g的顺-1-[4-(7-氯-1-甲氧基-异喹啉-6-基氧基)-1-(4-氟-苯基)-环己基]-丙基胺(23)溶解在16mL的异丙醇和1N盐酸(1∶1)的混合物中，并在微波炉中于120℃加热20分钟。加入水，真空除去异丙醇，剩余的溶液经冻干。残余物吸收在水中，并从水再冻干2次，得到1.64g的所需产物实施例1，为盐酸盐。Rt＝2.67分钟(方法1)。检测质量：429.2(M+H+)。
实施例2：顺-6-[4-(1-氨基-环丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
a)顺-1-[4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-环丙基胺(24)
于0℃，向无水顺-4-(1-氨基环丙基)-4-苯基环己醇(4，0.2g，0.75mmol)在无水N，N-二甲基乙酰胺(5mL)中的溶液中分份加入氢化钠(60％在矿物油中，0.12g，3mmol)。反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入1-(苄基氧基)-7-氯-6-氟异喹啉(38，0.28g，0.97mmol)，并继续搅拌过夜。将悬浮液倒入冰上，所得沉淀物经过滤并干燥。粗产物通过硅胶色谱法(用0至5％甲醇/二氯甲烷(含1％氨)纯化，得到0.252g的所需产物。Rt＝6.21分钟(方法9)。检测质量：499(M+H+)。
b)顺-6-[4-(1-氨基-环丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例2)
向顺-1-[4-[[7-氯-1-(苯基甲氧基)异喹啉-6-基]氧基]-1-苯基环己基]-环丙胺(24，0.24g，0.48mmol)在异丙醇(2.5mL)中的溶液中加入4N盐酸水溶液(2.5mL，10mmol)，接着加入2.5mL的异丙醇、2.5mL4N盐酸水溶液(10mmol)，最终加入2.5mL甲醇。所得悬浮液搅拌过夜，减压蒸发，并与甲醇/甲苯混合物共蒸发。粗产物用甲醇/乙醚研磨，得到0.18g的标题化合物，为其盐酸盐。Rt＝4.83分钟(方法9)。检测质量：409(M+H+)。
实施例3：顺-6-{[4-(1-氨基丙基)-4-苯基环己基]氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
a)顺-1-(4-{[1-(苄基氧基)-7-氯异喹啉-6-基]氧基}-1-苯基环己基)-丙胺(25)
向顺-4-(1-氨基丙基)-4-苯基环己醇(6，0.39g，1.48mmol)在无水N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液中分份加入氢化钠(60％在矿物油中，0.24g，5.92mmol)。反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入1-(苄基氧基)-7-氯-6-氟异喹啉(38，0.42g，1.48mmol)，并连续搅拌72小时。将悬浮液倒入冰上，所得水层用氯仿萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(用0至10％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到0.604g的顺-1-(4-{[1-(苄基氧基)-7-氯异喹啉-6-基]氧基}-1-苯基环己基)丙胺(25)。Rt＝4.18分钟(方法8)。检测质量：501(M+H+)。
b)顺-6-{[4-(1-氨基丙基)-4-苯基环己基]氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例3)
向顺-1-(4-{[1-(苄基氧基)-7-氯异喹啉-6-基]氧基}-1-苯基环己基)丙胺(25，0.604g，1.21mmol)在异丙醇(6.3mL)中的溶液中加入1N盐酸水溶液(7mL，7mmol)。所得悬浮液搅拌过夜，并减压蒸发。粗产物通过反相柱色谱法(用0至30％CH3CN/水)纯化，得到标题化合物(0.32g)。Rt＝5.00分钟(方法9)。检测质量：411(M+H+)。
下列实施例以类似于实施例1记载的类似方式制备，起始于适当保护的异喹啉酮和相应的氨基醇。氨基醇从相应的苯甲腈和格氏试剂合成：反-氨基醇以类似于得到(19)的反应顺序中记载的方式得到，顺-氨基醇以类似于得到(14)的反应顺序中记载的方式得到。二甲基化的氨基醇以类似于(22)记载的方式得到。所有记载的产物以盐酸盐形式获得。
实施例33：顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
将100mg的实施例3溶解在3mL氯仿中。加入100μL的三乙胺和268μL的溴在氯仿中的1M溶液。反应混合物在室温搅拌，直到转化完成。混合物通过添加11mL饱和硫代硫酸钠溶液而淬灭。加入5mL的2N氢氧化钠溶液，水层用二氯甲烷∶异丙醇(3∶1)萃取3次。合并的有机层用2N NaOH和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。混合物通过HPLC纯化，所得产物溶解在1mL的异丙醇：1N HCl中，并在微波炉中于100℃加热20分钟。混合物蒸发至干，吸收在水中并冻干，得到29mg的所需产物，为盐酸盐。Rt＝2.77分钟(方法1)。检测质量：491.1(M+H+)。
顺-{1-[1-(4-溴-苯基)-4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(81)
将1.11g的实施例6溶解在100mL无水二氯甲烷中。加入1.2mL的三乙胺和1.44g的一缩二碳酸二叔丁酯。转化完成后，混合物用1N氢氧化钠溶液、0.2N盐酸、水和盐水萃取，干燥并蒸发。粗产物通过硅胶过滤纯化，得到886mg的所需产物。Rt＝4.00分钟(方法1)。检测质量：533.0(M+H-异丁烯+)。
实施例97：顺-4-[1-(1-氨基-丙基)-4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-环己基]苯甲腈
将200mg的81溶解在10mL的脱气二甲基甲酰胺中，并在氩气氛下加入50mg的氰化锌和18mg的四(三苯基膦)钯(0)。混合物在微波炉中于150℃加热30分钟。混合物用甲基叔丁基醚稀释，并经硅藻土(Celite)过滤。有机层用水洗涤2次，用盐水洗涤1次，经硫酸钠干燥，并蒸发至干。粗产物通过硅胶色谱法纯化，并接着吸收在2mL异丙醇和2mL的1N盐酸中，并在微波炉中于100℃加热1小时。加入水，将混合物冻干。残余物吸收在水中，再次冻干，得到65mg的所需产物，为盐酸盐。
Rt＝2.55分钟(方法2)。检测质量：436.2(M+H+)。
实施例98：顺-3-[1-(1-氨基-丙基)-4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-环己基]苯甲腈
实施例98可以根据类似于合成实施例97使用的反应顺序而得到，起始于实施例16。Rt＝2.98分钟(方法3)。检测质量：436.2(M+H+)。
实施例99：6-[顺-4-(1-氨基-丙基)-4-(3-甲磺酰基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
a)顺-{1-[4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-环己基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(82)
将330mg(559μmol)的顺-{1-[1-(3-溴-苯基)-4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(从实施例29得到，如合成81记载的)，将213mg(1.1mmol)CuI和114mg(1.1mmol)甲烷亚磺酸钠盐溶解在10mL的无水NMP中。在微波辐射下于150℃搅拌混合物1小时，然后倒入100mL的饱和NaHCO3水溶液中，并每次使用30mL乙酸乙酯分别萃取3次。有机层然后每次使用20mL水分别洗涤5次，经MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂。使用乙酸乙酯进行快速色谱法，得到143mg的82，为粘稠油状物。Rf(乙酸乙酯)：0.33。
b)实施例99：顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-甲磺酰基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
将140mg(238μmol)的顺-{1-[4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-环己基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(82)溶解在3mL异丙醇中，并加入3mL的2N HCl水溶液。混合物在环境温度搅拌20小时，用30mL的水稀释，并冷冻干燥得到120mg的实施例99，为其盐酸盐，为无定形固体。Rt＝0.66分钟(方法18)。检测质量：489.2(M+H+)。
实施例100：6-[(1S，4S，5S)-5-(1-氨基-丙基)-5-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
a)5-氧代-二环[2.2.1]庚烷-2-腈亚乙基缩酮(5-Oxo-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonitrile ethylene ketal)(83)
混合9.0g(71mmol)的2-环戊-1-酮亚乙基缩酮、11.4g(214mmol)的丙烯腈和150mg(1.4mmol)的氢醌，并在微波辐射下加热至150℃保持1小时。减压除去过量的丙烯腈，残余物使用150mL的乙醚溶解。该溶液使用50mL的饱和Na2CO3水溶液分别洗涤3次，经MgSO4干燥并蒸发。所得油状物溶解在200mL环己烷和100mL乙醚中，使用50mL的0.1N NaOH水溶液洗涤3次，并使用100mL的饱和NaCl水溶液洗涤2次。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到7.3g的83，为无色油状物。
b)(1S，2S，4S)-5-氧代-2-苯基-二环[2.2.1]庚烷-2-腈亚乙基缩酮和(1R，2R，4R)-5-氧代-2-苯基-二环[2.2.1]庚烷-2-腈亚乙基缩酮(84和85)
将7.5g(42mmmol)的5-氧代-二环[2.2.1]庚烷-2-腈亚乙基缩酮(83)和4.4g(46mmol)的氟苯溶解在10mL无水甲苯中。在65℃搅拌混合物20小时，然后倒入300mL的饱和NaHCO3水溶液中，使用100mL乙酸乙酯分别萃取2次。有机层使用MgSO4干燥，并蒸发。反相(乙腈/水)色谱法得到3.4g的外消旋混合物，为单一非对映异构体，为无色油状物。
手性相(Chiralpak AD-H，250x4，6mm)上的色谱法使用正庚烷∶2-丙醇∶甲醇5∶1∶1，得到1.4g的84(Rt＝7.4min)和1.4g的85(Rt＝9.3min)。Rt＝1.44分钟(方法5)。检测质量：256.3(M+H+)。
绝对立体化学任意指定。
c)(1S，2S，4S)-5-氧代-2-苯基-二环[2.2.1]庚烷-2-腈(86)
将1.3g的(1S，2S，4S)-5-氧代-2-苯基-二环[2.2.1]庚烷-2-腈亚乙基缩酮(84)溶解在30mL THF和30mL的5％HCl水溶液的混合物中，并保持在环境温度30小时。混合物使用100mL的饱和NaCl水溶液和100mL乙酸乙酯稀释。分离后，水层使用50mL乙酸乙酯分别萃取2次。有机层使用MgSO4干燥，并蒸发，得到1.2g的(86)，为无色油状物。
[α]D＝+5.6°(c＝0.013，在甲醇中)，Rt＝1.27分钟(方法5)。
d)(1S，2S，4S)-5-羟基-2-苯基-二环[2.2.1]庚烷-2-腈(87)
将0.9g(4.3mmol)的(1S，2S，4S)-5-氧代-2-苯基-二环[2.2.1]庚烷-2-腈(86)使用20mL乙醇溶解，并于-70℃加入161mg(4.3mmol)的NaBH4。在环境温度搅拌混合物1小时，加入100mL的饱和NaCl水溶液，使用HCl水溶液将pH调节至2-3。混合物使用50mL的乙酸乙酯分别萃取3次。有机层经MgSO4干燥并蒸发，得到0.9g的(87)，为单一非对映异构体，为无色油状物。Rt＝0.76分钟(方法18)。检测质量：214.1(M+H+)。
e)(1S，2S，4S)-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-苯基-二环[2.2.1]庚烷-2-腈(88)
将0.9g(4.2mmol)的(1S，2S，4S)-5-羟基-2-苯基-二环[2.2.1]庚烷-2-腈(87)和1.1g(10.6mmol)的2，6-二甲基吡啶溶解在40mL二氯甲烷中。于-10℃加入1.3g(5.1mmol)的三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯。在环境温度搅拌混合物17小时。然后，于-10℃再加入500mg的2，6-二甲基吡啶和600mg的三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯，在环境温度搅拌混合物48小时。然后，于-10℃再加入1.1g的2，6-二甲基吡啶和1.3g的三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯，环境温度搅拌混合物24小时。混合物经蒸发，残余物使用100mL的乙酸乙酯溶解，并使用50mL的饱和Na2CO3水溶液各洗涤3次，使用50mL的0.5N HCl水溶液各洗涤3次，最终使用50mL的饱和Na2CO3水溶液洗涤1次。有机层使用MgSO4和K2CO3的混合物干燥，过滤并蒸发。使用乙酸乙酯/正庚烷1∶2进行硅胶快速色谱法得到970mg的(88)，为无色油状物。Rf(乙酸乙酯/正庚烷1∶2)＝0.8。Rt＝1.32分钟(方法18)。
f)(1S，4S，5S)-5-(1-氨基-丙基)-5-苯基-二环[2.2.1]庚烷-2-醇(89)
将930mg(2.8mmol)的(1S，2S，4S)-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-苯基-二环[2.2.1]庚烷-2-腈(88)溶解在10mL无水甲苯中。然后，加入5.7mL的乙基溴化镁在THF中的1M溶液，在回流下加热混合物12小时。混合物然后用3mL乙醇处理，并蒸发。残余物溶解在20mL乙醇中，并加入215mg(5.7mmol)的NaBH4。在环境温度搅拌混合物3小时，然后蒸发。残余物使用100mL的水溶解，使用HCl水溶液将pH调节至3以除去过量的NaBH4，然后使用饱和Na2CO3水溶液调节至pH＝12。混合物使用30mL的叔丁基甲基醚分别萃取3次。然后，有机层使用20mL的1N HCl水溶液分别洗涤2次，水层使用饱和Na2CO3水溶液调节至pH＞11，并使用30mL叔丁基甲基醚分别萃取3次。有机层使用MgSO4干燥，并蒸发，得到200mg的所需产物89，不经进一步纯化而使用。Rt＝0.58分钟(方法18)。
g)1-[(1S，2S，4S)-5-(7-氯-1-甲氧基-异喹啉-6-基氧基)-2-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基]-丙基胺(90)
将200mg(0.82mmol)的(1S，4S，5S)-5-(1-氨基-丙基)-5-苯基-二环[2.2.1]庚烷-2-醇(89)溶解在5mL无水二甲基乙酰胺中。然后，加入39mg(1.63mmol)的NaH，接着加入173mg(0.82mmol)的7-氯-6-氟-1-甲氧基-异喹啉(10)。在环境温度搅拌混合物20小时。然后，加入50mL的饱和NaHCO3水溶液，混合物使用30mL乙酸乙酯分别萃取3次。有机层使用MgSO4干燥，并蒸发。残余物使用反相色谱法(乙腈/水)纯化。含产物的级分蒸发至原始体积的一半，加入10mL的饱和Na2CO3水溶液，混合物使用20mL的乙酸乙酯分别萃取3次。有机层使用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到34mg的所需产物90。Rt＝0.86分钟(方法18)。检测质量：437.3(M+H+)
h)6-[(1S，4S，5S)-5-(1-氨基-丙基)-5-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例100)
35mg的1-[(1S，2S，4S)-5-(7-氯-1-甲氧基-异喹啉-6-基氧基)-2-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基]-丙基胺(90)使用1mL的2-丙醇和1mL的1N HCl水溶液溶解。混合物在微波辐射下加热至100℃并保持1小时。然后，加入20mL的水，混合物经冷冻干燥。残余物用20mL的水再次处理，并冷冻干燥得到34mg的所需产物，为其盐酸盐。Rt＝0.75分钟(方法18)。检测质量：423.2(M+H+)。
实施例101：6-[(1R，4R，5R)-5-(1-氨基-丙基)-5-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
实施例101已经合成为其盐酸盐，以类似于合成实施例100的方式，起始于7-氯-6-氟-1-甲氧基-异喹啉(10)和(1R，2R，4R)-5-氧代-2-苯基-二环[2.2.1]庚烷-2-腈亚乙基缩酮(85)。Rt＝0.75分钟(方法18)。检测质量：423.2(M+H+)。
实施例102：顺-6-[4-(1-苄基氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮
将60mg的实施例11溶解在850μL甲醇中，然后加入39μL三乙胺、80μL乙酸、50mg的粉末状分子筛和43μL的苯甲醛，并搅拌混合物1小时。加入26mg的氰基硼氢化钠在200μL甲醇中的溶液，并在40℃搅拌混合物5分钟。反应混合物经过滤，滤液蒸发至干。残余物溶解在50mL的二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。水相用二氯甲烷再次萃取2次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，并且粗产物通过反相HPLC(乙腈/水)纯化，得到27mg的所需产物，为三氟乙酸盐。Rt＝2.94分钟(方法2)。检测质量：481.4(M+H+)。
下列实施例以类似于实施例102记载的方式得到，使用相关的异喹啉和醛作为原料：
顺-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-环己烷甲醛(91)
于-70℃经20分钟的时间向9.74g(29.2mmol)的顺-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-环己烷甲腈(78)在290mL二氯甲烷中的溶液中加入73mL(73mmol)的二异丁基氢化铝在二氯甲烷(1M)中的溶液。反应混合物于-70℃搅拌1小时，然后加入250mL的10％酒石酸钾钠水溶液，所得两相系统在室温剧烈搅拌2小时。加入200mL乙酸乙酯，分离各相。水相用150mL的乙酸乙酯萃取，合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得油状物通过硅胶色谱法(庚烷∶乙酸乙酯)纯化，得到8.38g的所需产物。Rt＝1.09分钟(方法17)。检测质量：337.2(M+H+)。
顺-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-环己基]-乙腈(92)
向6.60g(19.6mmol)的顺-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-环己烷甲醛(91)在50mL无水甲醇中的冰冷溶液中分份加入1.48g(39.2mmol)的硼氢化钠。于0℃搅拌反应混合物1小时，然后在室温搅拌16小时，然后通过添加70mL的水淬灭。溶液用乙酸乙酯萃取3次(每次100mL)。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。
将所得醇(6.17g粗产物)溶解在50mL无水二氯甲烷中，并冷却至0℃。加入2.56mL(1.84g，18.2mmol)的三乙胺，并搅拌混合物5分钟。然后，滴加3.53mL(5.22g，45.6mmol)的甲磺酰氯，于0℃搅拌溶液2.5小时。反应混合物用50mL的水处理，并在室温搅拌30分钟。分离各相，水相用100mL二氯甲烷萃取2次。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。粗产物通过硅胶色谱法纯化(庚烷∶乙酸乙酯)得到5.20g的所需甲磺酸酯，将其溶解在200mL无水二甲基甲酰胺中，并用4.06g(62.4mmol)的氰化钾和6.60g(25.0mmol)的18-冠醚-6处理。将该橙色的溶液加热至155℃并保持36小时，并在室温搅拌16小时，然后倒入200mL的水和冰的混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(庚烷∶乙酸乙酯)得到1.22g的所需产物92。Rt＝1.04分钟(方法17)。检测质量：348.2(M+H+)。
顺-4-(2-氨基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己醇(93)
在氩气氛下，将260mg(0.75mmol)的顺-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-环己基]-乙腈(92)溶解在5mL无水甲苯中。然后，滴加500μL的甲基溴化镁(3M的乙醚溶液)，并将反应混合物加热至80℃并持续2小时。冷却至室温后，加入3mL无水甲醇。在10分钟的时间后，加入28.3mg(1.45mmol)的硼氢化钠，在室温搅拌混合物3小时。反应通过添加1M氢氧化钠水溶液淬灭，并用乙醚萃取3次(每次100mL)。
将合并的有机相浓缩成约80mL的体积，加入50mL的2N盐酸水溶液。在室温剧烈搅拌两相系统3小时。分离各相，通过添加5N氢氧化钠溶液将水层调节至pH 12，并用二氯甲烷和2-丙醇的3∶1混合物萃取3次(每次80mL)。合并的有机层经蒸发，得到92mg的所需产物，其直接用于后续步骤。Rt＝0.64分钟(方法18)。检测质量：252.2(M+H+)。
顺-4-(2-氨基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-环己醇(94)
355mg的顺-4-(2-氨基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-环己醇(94)以类似于制备顺-4-(2-氨基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己醇(93)的方法而制备，起始于500mg(1.44mmol)的顺-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-环己基]-乙腈(92)、960μL(2.88mmol)的乙基溴化镁(3M的乙醚溶液)和54.4mg(2.88mmol)的硼氢化钠。Rt＝0.66分钟(方法18)。检测质量：266.2(M+H+)。
实施例109：顺-6-[4-(2-氨基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
实施例109使用合成实施例1记载的反应顺序合成，使用90mg的顺-4-(2-氨基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己醇(93)和79.6mg的7-氯-6-氟-1-甲氧基-异喹啉(10)，得到35mg的实施例109为盐酸盐。Rt＝1.31分钟(方法16)。检测质量：429.2(M+H+)。
实施例110：顺-6-[4-(2-氨基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
实施例110以盐酸盐形式获得，根据合成实施例109使用的反应顺序，起始于顺-4-(2-氨基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-环己醇(94)和7-氯-6-氟-1-甲氧基-异喹啉(10)。Rt＝1.45分钟(方法16)。检测质量：443.2(M+H+)。
叔丁基-(7-氯-6-氟-异喹啉-1-基)-胺(95)
5.0g(25.3mmol)的7-氯-6-氟-异喹啉-2-氧化物(9)在120mL的三氟甲苯中的溶液用15.9mL(11.1g，152mmol)的叔丁基胺处理，并冷却至0℃。然后，分份滴加17.3g(53.1mmol)的对甲苯磺酸酐，同时控制温度(＜10℃)。反应混合物在室温搅拌16h，然后冷却至0℃，并加入另一份8.0mL(76.1mmol)的叔丁基胺，加入8.26g(25.3mmol)的对甲苯磺酸酐。反应混合物在室温搅拌24小时，然后浓缩，并在120mL水和150mL二氯甲烷之间分配。分离各相，有机相用3N氢氧化钠水溶液洗涤8次，以萃取过量的对甲苯磺酸，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷∶甲醇)纯化2次，得到277mg的纯的所需产物(95)，714mg的产物稍微混杂有甲苯磺酸。Rt＝2.35分钟(方法2)。检测质量：253.1(M+H+)。
实施例111：顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-异喹啉-1-基胺
58mg的实施例111以类似于合成实施例1的反应顺序进行NaH-介导的偶联和在微波中酸性脱保护得到，起始于102mg(0.44mmol)的顺-4-(1-氨基丙基)-4-苯基环己醇(6)和100mg(0.40mmol)的叔丁基-(7-氯-6-氟-异喹啉-1-基)-胺(95)。Rt＝0.84分钟(方法11)。检测质量：410.3(M+H+)。
{1-[8-(4-甲氧基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙基}-氨基甲酸苄基酯(96)
将5.0g(18.3mmol)的8-(4-甲氧基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈(从1-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-环己烷甲腈合成，以类似于15记载的方式)溶解在20mL无水甲苯中。然后，滴加12.2mL(36.6mmol)的乙基氯化镁(3M的THF溶液)，并将反应混合物加热至90℃并保持5小时。冷却至-15℃后，加入10mL的无水甲醇。在10分钟的时间后，于0℃滴加1.37g(36.3mmol)的硼氢化钠，并且在室温搅拌混合物16小时。反应通过添加1M氢氧化钠水溶液(100mL)而淬灭，并且用乙醚萃取3次(每次150mL)。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发溶剂。
将粗制胺(4.90g)溶解在55mL无水二氯甲烷中，并冷却至-78℃，加入2.46mL(1.79g，17.6mmol)的三乙胺和2.71mL(2.74g，16.0mmol)的氯甲酸苄基酯。反应混合物温热至室温，并搅拌2小时。然后，加入100mL的水，混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物(96)，其直接用于后续步骤。Rt＝1.09分钟(方法18)。检测质量：440.4(M+H+)。
{1-[1-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-环己基]-丙基}-氨基甲酸苄基酯(97)
将534mg的{1-[8-(4-甲氧基-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙基}-氨基甲酸苄基酯(96)溶解在1mL的丙酮和6N盐酸水溶液的2∶1混合物中。反应混合物在室温搅拌16小时，然后滴入150mL的饱和碳酸氢钠水溶液中。分离各相，水相用二氯甲烷萃取3次(每次100mL)。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到酮97。Rt＝1.58分钟(方法19)。检测质量：396.3(M+H+)。
{1-[4-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-丙基}-氨基甲酸苄基酯(98)
将200mg(0.51mmol)的酮(97)溶解在1.5mL的无水甲醇中，然后加入390mg(5.06mmol)的乙酸铵和31.8mg(0.51mmol)的氰基硼氢化钠，在室温搅拌混合物2小时。蒸发反应混合物，将残余物溶解在50mL的1N氢氧化钠水溶液中，并用100mL二氯甲烷萃取2次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到150mg的标题化合物98，其纯度足够直接用于后续步骤。Rt＝1.18分钟(方法19)。检测质量：397.3(M+H+)。
{1-[4-(异喹啉-6-基氨基)-1-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-丙基}-氨基甲酸苄基酯(99)
在1mL无水甲苯中溶解66.0mg(0.32mmol)的6-溴-异喹啉、151mg(380μmol)的{1-[4-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-丙基}-氨基甲酸苄基酯(98)和155mg(476μmol)的碳酸铯。将溶液脱气2次，然后加入2.14mg(9.5μmol)的乙酸钯和8.89mg(14.3μmol)的2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘，将反应混合物加热至100℃直到可以观察到反应完成。混合物经蒸发，然后溶解在50mL的二氯甲烷中，并用50mL的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇)得到48mg的纯的所需产物。Rt＝1.38分钟(方法19)。检测质量：524.4(M+H+)。
实施例112：[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-异喹啉-6-基-胺
将48mg(91.7μmol)的{1-[4-(异喹啉-6-基氨基)-1-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-丙基}-氨基甲酸苄基酯(99)溶解在300μL的无水甲醇中，并加入9.7μg的钯/活性炭(10％)。混合物在氢气氛下搅拌，直到转化完成。滤掉催化剂，将反应混合物蒸发至干，得到标题化合物。Rt＝0.89分钟(方法19)。检测质量：390.3(M+H+)。
1-(二叔丁基氧基羰基)-氨基-[4-(1-苄基氧基羰基氨基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-异喹啉-6-基-胺(100)
将30mg(83.5μmol)的1-(二-叔丁基氧基羰基)-氨基-异喹啉-6-胺溶解在135μL无水甲醇中，然后加入23μL(16.9mg，167μmol)的三乙胺、47.7μL(50.1mg，835μmol)的乙酸、20mg的粉末状分子筛和99mg(250μmol)的(97)，搅拌混合物1小时。加入15.7mg(250μmol)的氰基硼氢化钠在50μL甲醇中的溶液中，在70℃搅拌混合物10小时。然后，加入另一份50mg(125μmol)的(97)，接着加入一份15.7mg(250μmol)的氰基硼氢化钠(在50μL甲醇中)，于70℃搅拌混合物1小时。反应混合物经过滤，将滤液蒸发至干。残余物溶解在50mL的二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。水相用二氯甲烷再萃取3次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发并且粗物质通过反相HPLC(乙腈/水)纯化，得到5mg的所需产物，为三氟乙酸盐。Rt＝1.65分钟(方法19)。检测质量：739.3(M+H+)。
实施例113：1-氨基-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-异喹啉-6-基-胺
将5mg(6.77μmol)的1-(二-叔丁基氧基羰基)-氨基-[4-(1-苄基氧基羰基氨基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-异喹啉-6-基-胺(100)溶解在500μL的无水甲醇中，并加入5.0mg的钯/活性炭(10％)。混合物在氢气氛下搅拌，直到转化完成。滤掉催化剂，反应混合物蒸发至干。固体残余物用500μL的4N盐酸的二氧杂环己烷溶液处理，在室温搅拌直到可以观察到完全脱保护。蒸发反应混合物，加入水，冻干混合物。残余物吸收在水中，并再次冻干，得到1.2mg的所需产物，为盐酸盐。Rt＝0.98分钟(方法19)。检测质量：405.3(M+H+)。
顺-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-环己基]-亚甲基酰胺(101)
向3.0g(8.92mmol)的顺-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-环己烷甲醛(91)在26mL四氢呋喃中的溶液中加入1.19g(9.81mmol)的2-甲基-2-丙烷硫酰亚胺和4.31mL(4.69g，13.4mmol)的乙醇钛(IV)。所得混合物在回流下搅拌16小时，然后用30mL的水处理。所得悬浮液通过硅藻土过滤。滤饼用200mL乙酸乙酯和60mL水漂洗。分离各相，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物通过快速色谱法(SiO2，0％→100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到1.64g的标题化合物(101)。Rt＝1.15分钟(方法17)。检测质量：440.2(M+H+)。
顺-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{2-苯磺酰基-1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-环己基]-2-氟-乙基}-酰胺(102)
将1.75g(3.98mmol)的顺-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-环己基]-亚甲基酰胺(101)和693mg(3.98mmol)的氟甲基-苯基-砜在40mL无水四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃，并加入4.17mL(4.17mmol)的二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在四氢呋喃中的1M溶液。混合物在-78℃搅拌1小时，然后通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯淬灭2次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩得到2.45g的粗标题化合物(102)，为非对映异构体混合物。Rt＝3.31分钟(方法12)。检测质量：614.3(M+H+)。
顺-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-环己基]-2-氟-乙基}-酰胺(103)
将1.70g(2.77mmol)的顺-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{2-苯磺酰基-1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-环己基]-2-氟-乙基}-酰胺(102)溶解在30mL无水甲醇中，并加入1.57g(11.1mmol)的磷酸氢二钠。将悬浮液冷却至-20℃，并用2.48g的钠汞齐(5％汞)处理。反应混合物在0℃搅拌16小时，并加入另一份620mg的钠汞齐。在室温搅拌24小时后，将溶液从固体滗出，蒸发至干，残余物在50mL的盐水和100mL乙醚之间分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0％→100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到300mg的标题化合物(103)。Rt＝1.07分钟(方法17)。检测质量：474.4(M+H+)。
顺-4-(1-氨基-2-氟-乙基)-4-(4-氟-苯基)-环己醇(104)
300mg(0.63mmol)的顺-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(4-氟-苯基)-环己基]-2-氟-乙基}-酰胺(103)在3mL的2-丙醇中的溶液用3mL的6N盐酸水溶液处理，并在室温搅拌18小时。混合物用50mL乙醚洗涤，并冻干，然后吸收在水中，并再次冻干，得到标题化合物(104)，为其盐酸盐。Rt＝0.49分钟(方法18)。检测质量：256.3(M+H+)。
实施例114：顺-6-[4-(1-氨基-2-氟-乙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
实施例114使用合成实施例1记载的反应顺序合成。使用209mg的顺-4-(1-氨基-2-氟-乙基)-4-(4-氟-苯基)-环己醇(104)和158mg的7-氯-6-氟-1-甲氧基-异喹啉(10)，得到132mg的实施例114，为其盐酸盐。Rt＝1.79分钟(方法12)。检测质量：433.2(M+H+)。
2-甲基-丙烷-2-亚磺酸8-(4-氟-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基亚甲基酰胺(105)
在-78℃，向10.0g(38.3mmol)of 8-(4-氟-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈(15)在44mL四氢呋喃中的溶液中缓慢地添加76.5mL(76.5mmol)的二异丁基氢化铝在甲苯中的1M溶液，经3小时的时间反应混合物温热至0℃。混合物再次冷却至-78℃，通过滴加10％柠檬酸水溶液中和，并经15小时温热至室温。混合物使用甲基-叔丁基醚萃取3次(每次50mL)，合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到8-(4-氟-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲醛。
将粗制醛溶解在113mL四氢呋喃中，并加入5.09g(42.0mmol)的2-甲基-2-丙烷硫酰亚胺和12.0mL(13.1g，57.3mmol)和乙醇钛(IV)。所得混合物在回流下搅拌3小时，并在室温搅拌16小时，然后用30mL的水处理，并通过硅藻土过滤。滤饼用200mL的乙酸乙酯和60mL的水洗涤，分离各相，水层用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物通过快速色谱法(SiO2，0％→100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到3.20g的标题化合物(105)。Rt＝1.01分钟(方法18)。检测质量：368.3(M+H+)。
2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{1-[8-(4-氟-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-烯丙基}-酰胺(106)
在氩气氛下，将2.00g(5.44mmol)的2-甲基-丙烷-2-亚磺酸8-(4-氟-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基亚甲基酰胺(105)溶解在27mL无水四氢呋喃中。然后，在0℃滴加5.99mL(5.99mmol)乙烯基溴化镁(1M的四氢呋喃溶液)，在室温搅拌反应混合物17小时。加入另一份3mL(3.00mmol)的乙烯基溴化镁(1M的四氢呋喃溶液)，并在室温搅拌混合物20小时。反应混合物冷却至0℃，并加入15mL的饱和硫酸钠水溶液。悬浮液经硅藻土过滤，有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物通过快速色谱法(SiO2，0％→100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到1.09g的(106)。Rt＝0.96分钟(方法18)。检测质量：396.4(M+H+)。
2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{1-[8-(4-氟-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-3-甲氧基-丙基}-酰胺(107)
于0℃，将16.5mL(8.23mmol)的9-BBN(9-硼杂二环[3.3.1]壬烷)在四氢呋喃中的0.5M溶液加入1.09g(2.74mmol)的2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{1-[8-(4-氟-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-烯丙基}-酰胺(106)在5mL THF中的溶液中。反应混合物温热至室温过夜，然后冷却至0℃。然后，缓慢地加入20mL的3M氢氧化钠水溶液和7.5mL的30％过氧化氢水溶液，混合物在室温搅拌16小时。混合物用50mL乙酸乙酯萃取2次，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并真空浓缩。将粗制醇溶解在5mL四氢呋喃中，并于0℃缓慢地加入至131mg(4.46mmol)的氢化钠(60％)在5mL四氢呋喃中的悬浮液中。加入515μL(8.20mmol)的碘甲烷，在室温搅拌16小时后，再加入另一份50mg的氢化钠(60％)。反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入30mL的甲醇和15mL的氢氧化钠水溶液(33％)。反应混合物蒸发至干，并从水中冻干，得到1.17g的标题化合物(107)，其纯度足够用于后续转化。Rt＝0.93分钟(方法18)。检测质量：428.2(M+H+)。
顺-4-(1-氨基-3-甲氧基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己醇(108)
将1.16g(2.71mmol)的2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{1-[8-(4-氟-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-3-甲氧基-丙基}-酰胺(107)在5mL乙酸和1.25mL水中的混合物在微波炉中于100℃加热5分钟。混合物冷却至室温并缓慢地倒在100mL的冷饱和碳酸氢钠水溶液上。混合物用二氯甲烷和乙醇的3∶1混合物萃取3次(每次50mL)。有机相经真空浓缩，以除去二氯甲烷，并加入203mg(5.37mmol)的硼氢化钠。反应混合物在室温搅拌过夜，然后加入另一份203mg(5.37mmol)的硼氢化钠。在室温搅拌18小时，反应混合物用水淬灭，真空浓缩，并从水中冻干2次，得到标题化合物(108)，其以粗制形式用于后续步骤。Rt＝1.95分钟(方法2)。检测质量：282.2(M+H+)。
实施例115：顺-6-[4-(1-氨基-3-甲氧基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
实施例115使用合成实施例1记载的反应顺序合成。使用414mg的顺-4-(1-氨基-3-甲氧基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己醇(108)和283mg的7-氯-6-氟-1-甲氧基-异喹啉(10)，得到66.6mg的实施例115，为其盐酸盐。Rt＝1.88分钟(方法12)。检测质量：459.3(M+H+)。
1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-苯基-乙基胺(26)
在氩气氛下，将苯基溴化镁(3M)在乙醚(6.7mL，20mmol)中的溶液加入1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈(3.34g，20mmol)在乙醚(60mL)中的溶液中。搅拌混合物30分钟。然后加入异丙醇钛(IV)(5.7g，20mmol)。在搅拌5分钟后，加入甲基锂(1.6M的乙醚溶液，31.2mL，50mmol)，反应混合物在回流下加热10小时。在冰/水中冷却后，将该棕色混合物小心地用2M NaOH溶液(30mL)以滴加方式处理(放热)。混合物用叔丁基甲基醚萃取，经硫酸钠干燥。过滤后，蒸发有机相，得到5g的淡黄色油状物，其不经进一步纯化用于后续步骤。Rt＝2.10分钟(方法2)。检测质量：261.2(M+H+)。
4-(1-氨基-1-苯基-乙基)-环己酮(27)
将粗的1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-苯基-乙基胺(26，2.5g)溶解在丙酮(40mL)中，并用6M盐酸水溶液(21.1mL)处理。搅拌5小时后，在低于20℃蒸发混合物，得到残余物，其用二氯甲烷处理，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，过滤得到粗产物的溶液，其直接使用。Rt＝0.7分钟(方法5)。检测质量：218.3(M+H+)。
[1-(4-氧代-环己基)-1-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(28)
冷却时将一缩二碳酸二叔丁基酯(3.46g，10.6mmol)和三乙胺(1.47mL，10.6mmol)加入4-(1-氨基-1-苯基-乙基)-环己酮(27)(来自先前阶段)的粗溶液中。搅拌过夜后，反应通过用二氯甲烷萃取而处理，并用1M NaOH溶液洗涤，然后用0.05M盐酸水溶液洗涤(3次，直到洗涤物的pH为4)。在用盐水洗涤有机相后，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物(28)，为无色油状物，其不经进一步纯化而使用。Rt＝0.14分钟(方法5)。检测质量：318.4(M+H+)。
[1-(4-羟基-环己基)-1-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(29)
将[1-(4-氧代-环己基)-1-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(28)(来自先前阶段)(2.7g)溶解在THF(60mL)中，并冷却至-70℃。加入硼氢化钠(356mg)并反应混合物过夜搅拌并逐渐温热至室温。加入水，溶液用叔丁基甲基醚萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发得到1.24g的白色粉末，为粗产物。Rt＝1.41分钟(方法5)。检测质量：246.3(M-C4H8-H2O+H+)。
4-(1-氨基-1-苯基-乙基)-环己醇(30)
将三氟乙酸(8mL)加入[1-(4-羟基-环己基)-1-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(29)在二氯甲烷(75mL)中的溶液(来自先前步骤)中。在搅拌4小时后，反应混合物通过添加2M盐酸水溶液(39mL)而处理，接着蒸发。过夜冷冻干燥得到淡棕色的半固体残余物。将其用水和乙腈的混合物处理。在再次冷冻干燥后，得到1.24g的粗产物，为盐酸盐，其不经进一步纯化，直接用于后续阶段。Rt＝0.58分钟(方法5)。检测质量：185.15(M-NH3-H2O+H+)。
1-[4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-1-苯基-乙基胺(31)
4-(1-氨基-1-苯基-乙基)-环己醇(30，404mg，1.6mmol)从甲苯中蒸发2次至干。残余物溶解在二甲基乙酰胺(3mL)中，在氩气氛下将该溶液滴加至氢化钠(114mg，4.1mmol，60％在矿物油中)在二甲基乙酰胺(8mL)中的悬浮液中。在搅拌1小时后，滴加1-苄基氧基-7-氯-6-氟喹啉(38，0.31g，1.09mmol)在二甲基乙酰胺(6mL)中的溶液，并过夜搅拌混合物。然后加热混合物，并在60℃搅拌1小时，然后冷却并添加水(30mL)以淬灭反应。产物通过用二氯甲烷/异丙醇(3∶1)萃取而分离，并减压蒸发有机相。通过柱色谱法(硅胶，2％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到所需产物(67mg)，为无色固体。Rt＝4.3分钟(方法3)。检测质量：487.3(M+H+)。
实施例34：6-[4-(1-氨基-1-苯基-乙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
将盐酸(6.6mL的2M水溶液)加入1-[4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-1-苯基-乙基胺(31，67mg，0.14mmol)在异丙醇(7mL)中的溶液中。反应混合物搅拌过夜。减压除去异丙醇，剩余的水溶液冷冻干燥，得到粗产物，为无定形粉末。将其用乙腈/水处理2次，并冷冻干燥得到57mg的所需产物，为无色盐酸盐。Rt＝2.83分钟(方法3)。检测质量：380.3(M-NH3+H+)。
实施例116：6-{4-[1-氨基-1-(4-氟-苯基)-乙基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(异构体1)
6-{4-[1-氨基-1-(4-氟-苯基)-乙基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例116)通过与合成实施例34的记载相同的方法得到，使用1-苄基氧基-7-氯-6-氟喹啉(38)和4-[氨基-4-氟-苯基-甲基]-环己醇(从1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈、4-氟苯基-溴化镁和甲基锂制备，类似于30)。Rt＝1.74分钟(方法20)。检测质量：398.2(M-NH3+H+)。
实施例117：6-{4-[1-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
a)1-[4-(7-氯-1-甲氧基异喹啉-6-基氧基)-环己基]-1-(4-甲氧基苯基)-乙基胺(109)
4-[1-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基)-环己醇(如合成30的记载而制备，400mg，1.4mmol)从甲苯中蒸发2次至干。将残余物溶解在二甲基乙酰胺(3mL)中，在氩气氛下将该溶液滴加至氢化钠(147mg，3.7mmol，60％在矿物油中)在二甲基乙酰胺(6mL)中的悬浮液。在搅拌1小时后，然后滴加7-氯-6-氟-1-甲氧基异喹啉(0.3g，1.4mmol)在二甲基乙酰胺(6mL)中的溶液，并过夜搅拌混合物。然后加热混合物，并在60℃搅拌1小时，然后冷却，并添加水(30mL)以淬灭反应。产物通过用二氯甲烷/异丙醇(3∶1)萃取而分离，并减压蒸发有机相。通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇＝98∶2至MeOH)纯化，得到所需产物(30mg)，为无色固体。Rt＝3.84分钟(方法3)。检测质量：441.4(M+H+)。
b)6-{4-[1-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例117)
将盐酸(0.4mL的1M水溶液)加入1-[4-(7-氯-1-甲氧基异喹啉-6-基氧基)-环己基]-1-(4-甲氧基苯基)-乙基胺(109，30mg，0.07mmol)在异丙醇(0.4mL)中的溶液中。反应混合物在微波炉中于100℃加热30分钟。异丙醇减压除去，剩余的水溶液经冷冻干燥，得到粗产物，为无定形粉末。将其用乙腈/水处理2次，并冷冻干燥得到29mg的所需产物实施例117，为无色盐酸盐。Rt＝2.60分钟(方法2)。检测质量：410.1(M-NH3+H+)。
下列外消旋产物通过与合成实施例117的记载相同的方法得到，使用7-氯-6-氟-1-甲氧基异喹啉(10)和相应的氨基醇(从相应的甲腈、格氏试剂和甲基或乙基锂试剂制备，类似于30)。可以分离出一种立体异构体(称为异构体1)；相关的立体化学未指定。
实施例122：6-{4-[1-氨基-1-乙基-丙基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(异构体2)
a)7-氯-6-羟基-1-甲氧基异喹啉(110)
在氩气氛下，将三甲基硅醇钠(sodium trimethylsilanoate)的溶液(149.2mL，1M的THF溶液)加入7-氯-6-氟-1-甲氧基异喹啉(10，10g，47.2mmol)在DMA(200mL)中的溶液中。在60℃搅拌24小时后，溶液经减压蒸发，然后冷冻干燥得到粗产物(20.4g)。将其溶解在水中，并将pH调节至pH＝6.5。浅棕色的沉淀物通过过滤收集，并通过反相色谱法(0至4分钟，15％乙腈/水，4至24分钟15至90％乙腈/水，然后100％乙腈)纯化，得到7g的所需产物。Rt＝2.60分钟(方法2)。检测质量：210.0(M+H+)。
b)1-[4-(7-氯-1-甲氧基异喹啉-6-基氧基)-环己基)]-1-乙基-丙基-氨基甲酸叔丁基酯(111)
[1-(4-羟基环己基)-1-乙基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(从119制备)通过从甲苯蒸发2次而冻干。将干燥的物质溶解在无水THF(2.5mL)中，并加入三苯基膦(0.63g，2.42mmol)和7-氯-6-羟基-1-甲氧基异喹啉(110，0.39g，1.86mmol)。然后加入Hunig’s碱(0.24g，0.32mL，1.86mmol)。反应混合物冷却至0℃，并经1小时滴加DEAD(0.49g，434μl，2.79mmol)。将反应混合物温热至25℃并搅拌过夜。
反应混合物吸收在二氯甲烷中，用2MNaOH水溶液洗涤2次，用盐水洗涤1次。经硫酸钠干燥，接着蒸发并过滤，得到1.7g的粗产物，其通过用5％乙酸乙酯/95％庚烷搅拌3次而纯化。合并的有机萃取物经蒸发，得到棕色残余物，其通过硅胶色谱法纯化。用庚烷/乙酸乙酯(95∶5)洗脱，得到113mg的所需化合物。Rt＝1.54分钟(方法11)。检测质量：476.2(M+H+)。
c)6-{4-[1-氨基-1-乙基-丙基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，异构体2(实施例122)
将1-[4-(7-氯-1-甲氧基异喹啉-6-基氧基)-环己基)]-1-乙基-丙基-氨基甲酸叔丁基酯(111，113mg，0.24mmol)溶解在异丙醇(1.5mL)中，并用盐酸(1M，1.5mL)处理。反应混合物在微波炉中于100℃加热30分钟。蒸发得到粗产物，其用乙腈/水处理2次，冷冻干燥得到63mg的所需产物，为无色盐酸盐。Rt＝2.45分钟(方法2)。检测质量：363.3(M+H+)。
下列两种外消旋产物通过与合成实施例122的记载相同的方法得到，使用7-氯-6-羟基-1-甲氧基异喹啉(110)和相应的1-(4-羟基环己基)-1-乙基-氨基甲酸叔丁基酯(类似于30制备)。分离的产物为不同于实施例34和实施例121的立体异构体，因此命名为“异构体2”，但是它们的立体化学未指定。
实施例125和126：6-[3-(1-氨基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-环丁基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
a)3-氰基-3-(4-氟苯基)环丁-1-醇(112)
于-70℃，甲基锂-溴化锂复合物(123mL，185mmol)滴加至4-氟乙腈(22mL，25g，185mmol)在THF(550mL)中的溶液中。在-70℃搅拌1小时后，滴加表溴醇(epibromhydrin)(15.8mL，25.3g，185mmol)在THF(125mL)中的溶液。再搅拌反应混合物1小时。然后，于-70℃，滴加甲基碘化镁在醚(3M，61.7mL，185mmol)中的溶液，反应混合物温和地温热至室温，并搅拌过夜。反应混合物然后在冰浴中冷却，滴加水(30mL)，然后加入盐酸(5M)。该酸性溶液用氯化钠饱和，并用甲基叔丁基醚萃取。有机相然后用硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤。在经硫酸钠干燥后，接着过滤，减压除去溶剂，得到粗产物(33.5g)，为橙色油状物。该化合物通过硅胶色谱法纯化，用庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到19.8g的所需化合物。Rt＝3.33分钟(方法3)。检测质量：192.1(M+H+)。
b)3-氰基-3-(4-氟苯基)环丁烷-1-基叔丁基二甲基甲硅烷基醚(113)
在氩气氛下将3-氰基-3-(4-氟苯基)环丁-1-醇(112，19.8g，103.6mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，然后加入2，6-二甲基吡啶(27.78g，30.1mL，259mmol)，并将溶液冷却至0℃。滴加三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(32.9g，28.6mL，124.3mmol)，搅拌的反应混合物然后温热至室温过夜。反应混合物连续用水、盐酸(0.1M)、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。过滤并蒸发，得到32.9g的黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于后续步骤。Rt＝1.30分钟(方法18)。检测质量：306.3(M+H+)。
c)1-(1-氨基丙基)-1-(4-氟苯基)环丁烷-3-醇(114)
3-氰基-3-(4-氟苯基)环丁烷-1-基-叔丁基二甲基甲硅烷基醚(113，1.55g，5.1mmol)溶解在甲苯(4mL)中，并滴加乙基溴化镁(3.4mL，10.2mmol，3M的醚溶液)。然后于90℃将反应混合物搅拌30分钟。冷却至0℃后，该反应混合物通过添加甲醇(20mL)淬灭，接着加入硼氢化钠(384mg，10.2mmol)。在搅拌过夜后，加入稀氢氧化钠(50mL，1M水溶液)，混合物用甲基-叔丁基醚萃取。有机相用盐酸(2N，100mL)搅拌4小时。水层然后用甲基-叔丁基醚洗涤，然后用氢氧化钠溶液(5M)变成碱性，并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)萃取。蒸发有机层得到900mg的(114)为黄色油状物。Rt＝1.04分钟(方法10)。检测质量：224.2(M+H+)。
d)1-[3-(7-氯-1-甲氧基异喹啉-6-基氧基)-环丁基]-1-(4-氟苯基)-丙基胺(115和116)
1-[3-(7-氯-1-甲氧基异喹啉-6-基氧基)-环丁基]-1-(4-氟苯基)-丙基胺(2异构体混合物)从1-(1-氨基丙基)-1-(4-氟苯基)环丁烷-3-醇(114)和7-氯-6-氟-1-甲氧基异喹啉(10)制备，如(109)记载的那样。这两种立体异构体可以通过硅胶色谱法分离，相关的立体化学未指定。
115：Rt＝1.50分钟(方法10)。检测质量：415.2(M+H+)
116：Rt＝1.55分钟(方法10)。检测质量：415.2(M+H+)
e)6-[3-(1-氨基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-环丁基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例125和126)
6-[3-(1-氨基-丙基)-3-(4-氟苯基)-环丁基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例125和126)从1-[3-(7-氯-1-甲氧基异喹啉-6-基氧基)-环丁基]-1-(4-氟苯基)-丙基胺115和116制备，如实施例117所记载的那样。
实施例125：Rt＝0.94分钟(方法11)。检测质量：401.1(M+H+)。
实施例126：Rt＝1.34分钟(方法10)。检测质量：401.1(M+H+)。
实施例127：6-[3-(1-氨基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-环戊基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
a)1-氰基-1-(4-氟苯基)环戊-3-烯(117)
在氩气下，将氢化钠(14.4g，0.36mol，60％在油状物中)加入冰冷的DMSO(500mL)中，并搅拌10分钟。将4-氟乙腈(22.4g，0.16mol)溶解在DMSO(200mL)中，然后经15分钟加入至搅拌的、冷的氢化钠混合物中。然后滴加顺-1，4-二氯丁烯(17.7g，14.9mL)，混合物温热至室温，然后搅拌过夜。反应混合物通过温和添加至1000mL冰冷的水中而淬灭，并接着用二氯甲烷萃取。蒸发得到粗产物，其吸收在庚烷/乙酸乙酯(1/1)中，并用水洗涤3次。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到33.7g红色油状物。将其通过硅胶色谱法纯化，用庚烷/乙酸乙酯(1/2)洗脱，得到10.1g的所需化合物117。
b)1-(1-氨基丙基)-1-(4-氟苯基)环戊-3-烯(118)
1-氰基-1-(4-氟苯基)环戊-3-烯(117，1.4g，7.48mmol)溶解在甲苯(3.5mL)中，并加入乙基溴化镁(5mL，15mmol，3M的醚溶液)。在搅拌2.5小时后，将反应混合物滴加至冰冷的甲醇(50mL)中，接着加入硼氢化钠(560mg，15mmol)。混合物温热至室温，并搅拌过夜。白色的悬浮液用氢氧化钠溶液(水溶液，1M，125mL)处理，然后用二氯甲烷/异丙醇(3/1)萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到1.2g的黄色油状物。其吸收在二氯甲烷中，并用稀盐酸(2M)萃取2次。合并的水层用氢氧化钠水溶液(5M)变成碱性，并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)再萃取。经硫酸钠干燥，蒸发得到348mg的所需产物。Rt＝2.37分钟(方法2)。检测质量：220.1(M+H+)。
c)1-(1-氨基丙基)-1-(4-氟苯基)环戊烷-3-醇(119)
在氩气氛下于0℃将1-(1-氨基丙基)-1-(4-氟苯基)环戊-3-烯(118，348mg，1.6mmol)溶解在THF中。经10分钟滴加硼烷(1.75mL，1.75mmol，1M的THF溶液)。反应混合物温热至室温，然后搅拌过夜。冷却至0℃后，加入水(4mL)，接着加入过氧化氢(0.61mL，30％的水溶液)和氢氧化钠溶液(1.75mL，1M水溶液)。在搅拌5分钟后，混合物用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并蒸发，得到458mg的所需产物，其再用稀盐酸(10mL，2M水溶液)搅拌15分钟。蒸发，接着冷冻干燥得到514mg的所需产物，为四种立体异构体的混合物，为无色盐酸盐。Rt＝1.83，1.99，2.36，2.86分钟(方法2)。检测质量：203.1(M-NH3-H2O+H+)。
d)1-[3-(7-氯-1-甲氧基异喹啉-6-基氧基)-环戊基]-1-(4-氟苯基)-丙基胺(120)
1-[3-(7-氯-1-甲氧基异喹啉-6-基氧基)-环戊基]-1-(4-氟苯基)-丙基胺(120)从1-(1-氨基丙基)-1-(4-氟苯基)环戊烷-3-醇(119)和7-氯-6-氟-1-甲氧基异喹啉(10)制备，如109记载的那样。Rt＝1.11分钟(方法11)。检测质量：429.3(M+H+)。该产物以异构体混合物形式得到，它们的相关立体化学未指定。
e)6-[3-(1-氨基-丙基)-3-(4-氟苯基)-环戊基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例127)
6-[3-(1-氨基-丙基)-3-(4-氟苯基)-环戊基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例127)从1-[3-(7-氯-1-甲氧基异喹啉-6-基氧基)-环戊基]-1-(4-氟苯基)-丙基胺(120)制备，如实施例117中记载的那样。该物质以立体异构体混合物形式得到，它们的相关立体化学未指定。Rt＝1.34，1.37分钟(方法10)。检测质量：415.1(M+H+)。
C-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-C-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺(32)
在氩气氛下，将4-甲氧基-苯基溴化镁(0.5M的THF溶液，24mL，12mmol)加入1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈(1.0g，6mmol)在THF(100mL)中的溶液中。混合物在回流下搅拌16小时。反应混合物然后冷却至0℃。滴加饱和的硫酸钠溶液，直到没有更多的沉淀形成。沉淀物通过过滤除去，并用THF洗涤。在25℃搅拌合并的有机相与硼氢化钠(452mg，12mmol)过夜。反应混合物然后用叔丁基甲基醚(100mL)稀释，并用0.05M盐酸水溶液(3次，100mL)处理。合并的水相用6M氢氧化钠水溶液调节至碱性pH，同时冷却，然后用二氯甲烷萃取，得到所需产物的溶液，其直接用于后续步骤。Rt＝0.74分钟(方法5)。检测质量：278.2(M+H+)。
[(4-甲氧基-苯基)-(4-氧代-环己基)-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(33)
冷却时，将一缩二碳酸二叔丁基酯(1.31g，6mmol)和三乙胺(0.83mL，6mmol)加入先前步骤的C-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-C-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺(32)的粗溶液中。搅拌过夜后，反应混合物通过用二氯甲烷萃取而处理，并用1M HCl洗涤。水层用1M NaOH溶液处理成碱性pH，然后用二氯甲烷萃取。在合并的有机相用盐水洗涤、经硫酸钠干燥后，蒸发有机相，得到粗产物，其进行硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯/己烷(30/70)洗脱得到110mg的所需产物。Rt＝4.42分钟(方法6)。检测质量：278.1(M-异丁烯+H+)。
[(4-羟基-环己基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(34)
将硼氢化钠(12mg，0.34mmol)和2滴甲醇加入[(4-甲氧基-苯基)-(4-氧代-环己基)-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(33，110mg)在THF(5mL)中的溶液中。搅拌7小时后，反应混合物通过用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤溶液而处理。在经硫酸钠干燥有机相后，接着过滤，蒸发得到101mg的所需顺/反异构体混合物(34)，为无色固体，其直接用于后续阶段。Rt＝1.36，1.39分钟(方法5)。检测质量：219.2(M-C4H8-CO2-H2O+)。
4-[氨基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-环己醇(35)
将三氟乙酸(0.31mL)加入[(4-羟基-环己基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(34，101mg)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中。搅拌2小时后，加入2M盐酸(3mL)。蒸发得到粗产物，为无色固体。加入水和乙腈，并浓缩混合物，然后冷冻干燥得到83mg的4-[氨基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-环己醇(35)，为盐酸盐。Rt＝0.71分钟(方法5)。检测质量：219.2(M-NH2 +)。
C-[4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-C-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺(36和37)
4-[氨基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-环己醇(35，83mg，0.3mmol)从甲苯蒸发2次至干燥。将残余物溶解在二甲基乙酰胺(1mL)中，在氩气氛下将溶液滴加至氢化钠(37mg，0.92mmol，60％在矿物油中)在二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液中。在搅拌1小时后，然后滴加1-苄基氧基-7-氯-6-氟喹啉(38，62mg，0.21mmol)在二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液，过夜搅拌混合物。然后混合物用水(6mL)处理以淬灭反应。产物通过用二氯甲烷/异丙醇(3∶1)萃取而分离，粗产物然后通过减压蒸发有机相而得到。通过柱色谱法纯化(硅胶，5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到40mg的较早洗脱的异构体1(36)和40mg的较晚洗脱的异构体2(37)，两者均为无色固体。相关的立体化学未指定。
36：Rt＝1.46分钟(方法5)。检测质量：503.2(M+H+)。
37：Rt＝1.51分钟(方法5)。检测质量：503.2(M+H+)。
实施例35和实施例36：6-{4-[氨基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
将2M盐酸水溶液(3.8mL)加入C-[4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-C-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺(36，40mg，0.08mmol)在异丙醇(4mL)中的溶液中。反应混合物搅拌过夜。异丙醇减压除去，剩余的水溶液经冷冻干燥得到粗产物，为无定形粉末。这用乙腈/水处理2次，冷冻干燥得到所需产物，为无色盐酸盐。相关的立体化学未指定。
实施例35：Rt＝2.56分钟(方法1)。检测质量：396.2(M-NH2 +)
实施例36从37开始类似地合成：Rt＝2.86分钟(方法1)。检测质量：396.2(M-NH3+H+)
下列四种产物通过与合成实施例35和实施例36的记载相同的方法得到，使用1-苄基氧基-7-氯-6-氟异喹啉和相应的4-[氨基-苯基-甲基]-环己醇，使用相关的苯基格氏试剂和1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈。
实施例40的备选合成：6-[4-(氨基-苯基-甲基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
a)4-羟基-环己烷甲腈(121)
10.0g(59.8mmol)的4-氰基环己酮环亚乙基缩醛在80mL乙酸和20mL水的混合物中的溶液在微波炉中于130℃加热20分钟。将混合物冷却至室温，并缓慢地倒在2.2L冷的饱和碳酸氢钠水溶液上。混合物用二氯甲烷萃取2次，有机相经硫酸镁干燥，过滤，加入100mL乙醇，真空除去二氯甲烷。然后向溶液中加入2.0g(52.9mmol)的硼氢化钠，并在室温搅拌混合物过夜。反应混合物用水淬灭，并用二氯甲烷萃取。合并的有机层经真空浓缩，得到6.4g的4-羟基-环己烷甲腈，为顺/反异构体的混合物，其纯度足够用于后续转化。Rt＝0.14分钟(方法18)。检测质量：126.1(M+H+)。
b)4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己烷甲腈(122)
将6.4g(51.1mmol)的4-羟基-环己烷甲腈(121)溶解在120mL的二氯甲烷中，冷却至0℃，并加入14.9mL(13.7g，128mmol)的2，6-二甲基吡啶和15.4mL(14.9g，56.2mmol)的三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯。反应混合物在室温搅拌16小时，然后再加入5.0mL的三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯，并继续搅拌1小时。反应混合物用100mL的二氯甲烷稀释，并用100mL水、80mL的饱和碳酸氢钠水溶液和50mL的盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶色谱法纯化(庚烷∶乙酸乙酯)得到9.76g的所需产物。Rt＝0.95分钟(方法18)。检测质量：240.1(M+H+)。
c)4-(氨基-苯基-甲基)-环己醇(123)
417mg的4-(氨基-苯基-甲基)-环己醇(123)作为非对映异构体的混合物合成，使用合成93记载的顺序，起始于700mg的4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己烷甲腈(122)和2.09mL(5.85mmol)的苯基溴化镁。Rt＝0.43分钟(方法18)。检测质量：206.1(M+H+)。
d)6-[4-(氨基-苯基-甲基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例40)
实施例40使用合成实施例1记载的反应顺序合成。使用240mg的4-(氨基-苯基-甲基)-环己醇(123)和272mg的7-氯-6-氟-1-甲氧基-异喹啉(10)，得到51mg的实施例40，为其盐酸盐。Rt＝1.34分钟(方法10)。检测质量：383.1(M+H+)。还分离出28mg的4-(氨基-苯基-甲基)-环己醇(实施例128)的另一异构体，为其盐酸盐。Rt＝1.31分钟(方法10)。检测质量：383.1(M+H+)。两种异构体的分离通过硅胶色谱法在偶联氨基醇123和10后完成。相关的立体化学未指定。
下列实施例以类似于实施例40的备选制备记载的方式得到，使用相应的异喹啉和4-(氨基-甲基)-环己醇(根据合成123记载的顺序制备)作为原料：
下列外消旋化合物通过HPLC使用手性柱分离。未确定绝对立体化学，较早洗脱的对映异构体称为对映异构体1。在实施例41和实施例42的情况下，对映异构体的分离在外消旋的O-苄基保护的前体(1-[反-4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-1-苯基-甲基胺)的阶段进行，最终产物在分离后使用上述的标准方法释放。在实施例41和实施例42的情况下，给出保持时间的数据用于所述受保护的化合物。
| 实施例 | 外消旋体 | 对映异构体 | 方法 | Rt手性[分钟] |
| 41 | 21 | 1 | B | 6.84 |
| 42 | 21 | 2 | B | 9.01 |
| 43 | 01 | 1 | A | 6.18 |
| 44 | 01 | 2 | A | 9.22 |
| 45 | 03 | 1 | A | 4.98 |
| 46 | 03 | 2 | A | 7.05 |
| 47 | 26 | 1 | A | 6.24 |
| 48 | 26 | 2 | A | 8.87 |
| 实施例 | 外消旋体 | 对映异构体 | 方法 | Rt手性[分钟] |
| 49 | 24 | 1 | A | 4.56 |
| 50 | 24 | 2 | A | 7.96 |
| 51 | 37 | 1 | C | 5.53 |
| 52 | 37 | 2 | C | 8.12 |
| 53 | 32 | 1 | A | 11.60 |
| 54 | 32 | 2 | A | 15.03 |
通过分离外消旋化合物从实施例得到的对映异构体为：
反-6-[4-((S)-氨基-苯基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-((R)-氨基-苯基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((S)-1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((S)-氨基-环丙基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-氨基-环丙基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-氨基-环丙基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((S)-氨基-环丙基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((S)-1-氨基-乙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-1-氨基-乙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-{4-[(S)-氨基-(4-氟-苯基)-甲基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-{4-[(R)-氨基-(4-氟-苯基)-甲基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，和
顺-6-[4-((S)-1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮。
(对映异构体没有分别指定为“对映异构体1”或“对映异构体2”)
LC/MS-方法：
方法1：
固定相：Waters XBridge C18
梯度：ACN+0.05％TFA∶H2O+0.05％TFA
5∶95(0分钟)至5∶95(0.3分钟)至95∶5(3.5分钟)至95∶5(4分钟)
流速：1.3mL/分钟
方法2：
固定相：Col YMC Jsphere 33×2.1
梯度：ACN+0.05％TFA∶H2O+0.05％TFA
2∶98(0分钟)至2∶98(1分钟)至95∶5(5分钟)至95∶5(6.25分钟)
流速：1mL/分钟
方法3：
固定相：Waters XBridge C18
梯度：ACN+0.1％FA∶H2O+0.1％FA
3∶97(0分钟)至60∶40(3.5分钟)至98∶2(4.0分钟)至98∶2(5.0分钟)至3∶97(5.2分钟)至3∶97(6.5分钟)
流速：1.3mL/分钟
方法4：
固定相：YMCJsphere H80，33x2
梯度：H2O+0.1％FA∶ACN+0.08％FA
95∶5(0分钟)至5∶95(2.5分钟)至5∶95(3分钟)
流速：1.3mL/分钟
方法5
固定相：Col YMC Jsphere ODS H8020×2
梯度：ACN∶H2O+0.05％TFA
4∶96(0分钟)至95∶5(2.0分钟)至95∶5(2.4分钟)
流速：1mL/分钟
方法6：
固定相：WatersXBridge C18
梯度：H2O+0.1％FA∶ACN+0.08％FA
97∶3(0分钟)至40∶60(3.5分钟)至2∶98(4分钟)至2∶98(5分钟)至97∶3(5.2分钟)至97∶3(6.5分钟)
流速：1.3mL/分钟
方法7：
固定相：Column Acquity BEH C18，50x2.1mm，1.7μm
梯度：H2O+0.05％TFA∶ACN+0.035％TFA
98∶2(0分钟)至0∶100(1.6分钟)至0∶100(2.1分钟)至98∶2(3分钟)
流速：1mL/分钟
方法8：
固定相：Column Gemini C18，30x4.6mm，3μm
梯度：H2O+0.1％FA∶ACN+0.1％FA
95∶5(0分钟)至0∶100(5.5分钟)至0∶100(7.5分钟)
流速：1mL/分钟
方法9：
固定相：Column Gemini C18，30x4.6mm，3μm
梯度：H2O+0.1％FA∶ACN+0.1％FA
95∶5(0分钟)至95∶5(1分钟)至0∶100(9分钟)至0∶100(12分钟)
流速：1mL/分钟
方法10：
固定相：Merck Chromolith fast Grad
梯度：H2O+0.05％TFA∶ACN+0.035％TFA
98∶2(0分钟)至98∶2(0.2分钟)至2∶98(2.4分钟)至2∶98(3.2分钟)至98∶2(3.3分钟)至98∶2(4分钟)
流速：2mL/分钟
方法11：
固定相：Waters Aquity SDS
梯度：H2O+0.1％FA∶ACN+0.08％FA
95∶5(0分钟)至5∶95(1.1分钟)至5∶95(1.7分钟)至95∶5(1.8分钟)至95∶5(2.0分钟)
流速：0.9mL/分钟
方法12：
固定相：Waters XBridge C18
梯度：H2O+0.05％TFA∶ACN+0.05％TFA
95∶5(0分钟)至95∶5(0.2分钟)至5∶95(2.4分钟)至5∶95(3.5分钟)至95∶5(3.6分钟)至95∶5(4.5分钟)
流速：1.7mL/分钟
方法13：
固定相：WatersXBridge C18
梯度：H2O+0.05％TFA∶ACN+0.05％TFA
95∶5(0分钟)至95∶5(0.2分钟)至5∶95(2.4分钟)至5∶95(3.2分钟)至95∶5(3.3分钟)至95∶5(4.0分钟)
流速：1.7mL/分钟
方法14：
固定相：WatersXBridge C18
梯度：H2O+0.05％TFA∶ACN+0.05％TFA
95∶5(0分钟)至95∶5(0.1分钟)至5∶95(3.3分钟)至95∶5(3.85分钟)至95∶5(4.3分钟)
流速：1.7mL/分钟
方法15：
固定相：Luna 3μC18(2)10×2.0mm
梯度：ACN∶H2O+0.05％TFA
7∶93(0分钟)至95∶5(1.2分钟)至95∶5(1.4分钟)
流速：1.1mL/分钟
方法16：
固定相：Merck Chromolith fast Grad
梯度：H2O+0.05％TFA∶ACN+0.05％TFA
98∶2(0分钟)至98∶2(0.2分钟)至2∶98(2.4分钟)至2∶98(3.2分钟)至98∶2(3.3分钟)至98∶2(4分钟)
流速：2.4mL/分钟
方法17：
固定相：Luna 3μC18(2)10×2.0mm(？？？？)
梯度：ACN∶H2O+0.05％TFA
20∶80(0分钟)至95∶5(0.8分钟)至95∶5(1.4分钟)至20∶80(1.45分钟)
流速：1.1mL/分钟
方法18：
固定相：Luna 3μC18(2)10×2.0mm
梯度：ACN∶H2O+0.05％TFA
7∶93(0分钟)至95∶5(1.2分钟)至95∶5(1.4分钟)至7∶93(1.45分钟)
流速：1.1mL/分钟
方法19：
固定相：Col YMC Jsphere ODS H80 20×2
梯度：ACN∶H2O+0.05％TFA
4∶96(0分钟)至95∶5(2.0分钟)至95∶5(2.4分钟)至4∶96(2.45分钟)
流速：1mL/分钟
方法20：
固定相：WatersXBridge C18，4.6，6×502.5μ
梯度：水+0.05％TFA∶ACN+0.05％TFA
95∶5(0分钟)至5∶95(2.6分钟)至5∶95(3.0分钟)至95∶5(3.10分钟)至95∶5(4分钟)
流速1.7mL/分钟
方法21：
固定相：WatersXBridge C18，4.6，6×502.5μ
梯度：Water+0.05％TFA∶ACN+0.05％TFA
95∶5(0分钟)至95∶5(0.2分钟)至5∶95(2.4分钟)至5∶95(3.5分钟)至95∶5(3.6分钟)至95∶5(4.5分钟)
流速1.7mL/分钟
手性拆分的方法
方法A：
固定相：Chiralpak AD-H，250x4.6mm
洗脱剂：MeOH∶iPrOH 2∶1+0.1％二乙胺
流速：1mL/分钟
检测：249nM
方法B：
固定相：Chiralpak AD-H，250x4.6mm
洗脱剂：庚烷∶EtOH∶MeOH(5∶1∶1)，用0.1％二乙胺预调节的柱
流速：1mL/分钟
检测：249nM
方法C：
固定相：Chiralpak AD-H，250×4，6mm
洗脱剂：MeOH∶EtOH(1∶1)+0.1％二乙胺
流速：1mL/分钟
检测：249nM
Rho激酶抑制的确定
为测量Rho-激酶抑制，根据以下方案确定IC50值：
活性人重组ROCK II(N-末端His6-标记的重组人ROCK-II残基11-552)购自Millipore GmbH，Schwalbach，Germany。肽底物荧光素-AKRRRLSSLRA-COOH购自JPT Peptide Technologies，Berlin，Germany。腺苷-5′-三磷酸(ATP)、牛血清白蛋白(BSA)、二甲基亚砜(DMSO)、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸(Hepes)、Brij-35、二硫苏糖醇(DTT)和Pluronic F-68购自Sigma-Aldrich，Munich，Germany。三(羟基甲基)-氨基甲烷(Tris)、氯化镁、NaOH、1M HCl和EDTA购自Merck Biosciences，Darmstadt，Germany。″完全的″蛋白酶抑制剂来自Roche Diagnostics，Mannheim，Germany。
在缓冲液1(25mM Tris-HCl，pH 7.4，5mM MgCl2，2mM DTT，0.02％(w/v)BSA，0.01％Pluronic F-68和3％DMSO)中将测试化合物稀释至适当浓度。在缓冲液2(25mM Tris-HCl，pH 7.4，5mM MgCl2，2mM DTT和0.02％(w/v)BSA)中将ROCK II酶稀释至100ng/ml的浓度。在缓冲液2中分别将肽底物和ATP稀释至3μM和120μM的浓度。在384-孔小容积微孔板(Greiner，Bio-One，Frickenhausen，Germany)中将2μl化合物溶液与2μl稀释的酶混合，并通过加入2μl含有肽底物和ATP的溶液开始激酶反应。在32℃孵育60分钟后，通过加入20μl含有100mM Hepes-NaOH，pH 7.4、0.015％(v/v)Brij-35、45mM EDTA和0.227％芯片涂层试剂1(chip coating reagent1)(Caliper Lifescience Inc，Hopkinton，MA)的溶液使反应停止。然后基本上依据由Pommereau等(J.Biomol.Screening，9(5)，409-416，2004)所述在Caliper3000仪器上检测底物肽的磷酸化。分离条件如下：压力-1.3psi，上游电压-1562V，下游电压-500V，取样时间200ms。阳性对照(代替化合物的缓冲液1)和阴性对照(代替化合物的缓冲液1和代替ROCK II的缓冲液2)在各板上平行进行。
在所述测定中，使用如在上述实施例中所得的各自的形式(盐或者游离碱)测试了下列产物/化合物并测量了下列活性：
所给出的活性表示为如下IC50的以10为底的负对数(pIC50)：
+：pIC50≤3.0
++：3.0≤pIC50＜4.0
+++：4.0≤pIC50＜5.0
++++：5.0≤pIC50＜6.0
+++++：6.0≤pIC50＜7.0
++++++：7.0≤pIC50＜8.0
+++++++：8.0≤pIC50
蛋白激酶A和蛋白激酶G抑制的确定：
为了测量PKA和PKG1-β抑制，根据下列实验方案确定IC50值：
活性重组人PKG1-β(全长，N-末端His-标记)购买自Millipore GmbH，Schwalbach，Germany。活性重组人PKA(残基1-351，带有N-末端His-标记)获得自Invitrogen，Karlsruhe，Germany。肽底物荧光素-AKRRRLSSLRA-COOH获得自JPT Peptide Technologies，Berlin，Germany。腺苷-5′-三磷酸(ATP)、牛血清白蛋白(BSA)、二甲基亚砜(DMSO)、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸(Hepes)、Brij-35、二硫苏糖醇(DTT)和Pluronic F-68购自Sigma-Aldrich，Munich，Germany。三(羟基甲基)-氨基甲烷(Tris)、氯化镁、NaOH、1M HCl和EDTA购自Merck Biosciences，Darmstadt，Germany。“完全的”蛋白酶抑制剂来自Roche Diagnostics，Mannheim，Germany。
在缓冲液1(25mM Tris-HCl，pH 7.4，5mM MgCl2，2mM DTT，0.02％(w/v)BSA，0.01％Pluronic F-68和3％DMSO)中将测试化合物稀释至适当浓度。在缓冲液2中中将PKG1-β和PKA分别稀释至150ng/ml和30ng/ml的浓度。在缓冲液2中分别将肽底物和ATP稀释至3μM和120μM的浓度。在384-孔小容积微孔板(Greiner，Bio-One，Frickenhausen，Germany)中将2μl化合物溶液与2μl稀释的酶混合，并通过加入2μl含有肽底物和ATP的溶液开始激酶反应。在32℃孵育60分钟后，通过加入20μl含有100mMHepes-NaOH，pH 7.4、0.015％(v/v)Brij-35、45mM EDTA和0.227％芯片涂层试剂1(Caliper Lifescience Inc，Hopkinton，MA)的溶液使反应停止。然后基本上依据由Pommereau等(J.Biomol.Screening 9(5)，409-416，2004)所述在Caliper 3000仪器上检测底物肽的磷酸化。分离条件如下：压力-1.3psi，上游电压-1562V，下游电压-500V，取样时间200ms。阳性对照(代替化合物的缓冲液1)和阴性对照(代替化合物的缓冲液1和代替激酶溶液的缓冲液2)在各板上平行进行。
在所述测定中，使用如在上述实施例中所得的各自的形式(盐或者游离碱)测试了下列产物/化合物并测量了下列活性：
| 实施例 | 对PKA的选择性 | 对PKG的选择性 |
| 1 | ＞1000 | ＞1000 |
| 2 | ＞1000 | ＞1000 |
| 3 | ＞1000 | ＞300 |
| 4 | ＞1000 | ＞100 |
| 5 | ＞1000 | ＞300 |
| 6 | ＞1000 | ＞300 |
| 7 | ＞1000 | ＞300 |
| 8 | ＞1000 | ＞300 |
| 实施例 | 对PKA的选择性 | 对PKG的选择性 |
| 9 | ＞1000 | ＞100 |
| 10 | ＞100 | ＞100 |
| 11 | ＞300 | ＞10 |
| 12 | ＞100 | ＞10 |
| 13 | ＞300 | ＞100 |
| 14 | ＞100 | ＞100 |
| 15 | ＞1000 | ＞300 |
| 16 | ＞300 | ＞100 |
| 17 | ＞300 | ＞100 |
| 19 | ＞100 | ＞100 |
| 20 | ＞100 | ＞100 |
| 22 | ＞300 | ＞100 |
| 24 | ＞1000 | ＞300 |
| 25 | ＞1000 | ＞100 |
| 26 | ＞1000 | ＞300 |
| 27 | ＞100 | ＞10 |
| 28 | ＞1000 | ＞1000 |
| 29 | ＞1000 | ＞1000 |
| 31 | ＞300 | ＞100 |
| 32 | ＞1000 | ＞300 |
| 34 | ＞300 | ＞10 |
| 35 | ＞1000 | ＞100 |
| 36 | ＞300 | ＞300 |
| 37 | ＞1000 | ＞300 |
| 38 | ＞1000 | ＞300 |
| 39 | ＞100 | ＞100 |
| 41 | ＞10 | ＞10 |
| 42 | ＞300 | ＞300 |
| 44 | ＞1000 | ＞1000 |
| 实施例 | 对PKA的选择性 | 对PKG的选择性 |
| 45 | ＞1000 | ＞100 |
| 46 | ＞1000 | ＞1000 |
| 51 | ＞100 | ＞10 |
| 52 | ＞1000 | ＞300 |
| 53 | ＞100 | ＞100 |
| 55 | ＞1000 | ＞300 |
| 56 | ＞1000 | ＞300 |
| 57 | ＞1000 | ＞300 |
| 58 | ＞1000 | ＞100 |
| 59 | ＞1000 | ＞300 |
| 60 | ＞1000 | ＞100 |
| 61 | ＞10 | ＞1 |
| 62 | ＞1000 | ＞300 |
| 63 | ＞1000 | ＞300 |
| 64 | ＞1000 | ＞100 |
| 66 | ＞10 | ＞10 |
| 69 | ＞1000 | ＞300 |
| 70 | ＞1000 | ＞1000 |
| 77 | ＞1000 | ＞300 |
| 82 | ＞1000 | ＞1000 |
| 83 | ＞100 | ＞10 |
| 84 | ＞100 | ＞10 |
| 85 | ＞100 | ＞10 |
| 86 | ＞10 | ＞10 |
| 87 | ＞1000 | ＞100 |
| 88 | ＞10 | ＞10 |
| 97 | ＞1000 | ＞300 |
| 99 | ＞1000 | ＞100 |
| 100 | ＞1000 | ＞1000 |
| 实施例 | 对PKA的选择性 | 对PKG的选择性 |
| 109 | ＞300 | ＞100 |
| 110 | ＞300 | ＞100 |
| 114 | ＞1000 | ＞1000 |
| 116 | ＞100 | ＞10 |
| 117 | ＞300 | ＞10 |
| 120 | ＞100 | ＞10 |
| 121 | ＞100 | ＞10 |
| 122 | ＞300 | ＞10 |
| 123 | ＞100 | ＞10 |
| 124 | ＞100 | ＞10 |
| 125 | ＞10 | ＞10 |
| 128 | ＞10 | ＞10 |
| 129 | ＞100 | ＞10 |
| 130 | ＞300 | ＞10 |
| 131 | ＞10 | ＞10 |
| 132 | ＞100 | ＞10 |
Claims (52)
1.式(I)的化合物
其中
R1为H、OH或NH2；
R3为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、OH、NH2或NHR’；
R4为H、卤素、羟基、CN、(C1-C6)烷基、R’或(C1-C6)亚烷基-R’；
R5为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基或R’；
R7为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、R′或SO2-NH2；
R8为H、卤素或(C1-C6)烷基；
R9为
R’，
OH，
卤素，
(C1-C6)烷基，
O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C2-C6)烯基，
(C2-C6)炔基，
(C1-C6)亚烷基-O-R’，
(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2；
(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基，
COOH，
C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)OR’
C(O)(C1-C6)烷基，
C(O)R’，
C(O)NH2，
C(O)-NH-(C2-C6)烯基，
C(O)-NH-(C2-C6)炔基，
C(O)NH-(C1-C6)烷基，
C(O)NHR’，
C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’，
C(O)N[(C1-C6)烷基]R’
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’，或
C(O)O(C1-C6)亚烷基-R’；
R6不存在；
或为连接至所述环烷基环的一个(C1-C4)亚烷基，其中所述(C1-C4)亚烷基形成连接至所述环烷基环的不同碳原子的第二键从而形成二环系统，
其中在所述二环体系中，任选一个或两个碳原子被独立选自O、N-R15、S、SO或SO2的基团所替代；
或者如果m和s为2，m为3和s为1，或m为4和s为0，
那么R6为CH2-CH-(CH2)2，其中一个CH2连接至所述环烷基环上，另两个CH2连接至所述环烷基环的不同碳原子上；
以及，如果m为3和s为3，
那么R6为连接至所述环烷基环的不同碳原子的两个亚甲基，其中所述亚甲基或CH2-CH-(CH2)2连接至所述环烷基环的碳原子，从而它们形成下式的金刚烷体系
其中L可以连接至任何仲碳原子或叔碳原子，和
其中所述二环体系或金刚烷体系为未经取代或任选被R9取代的，
R10为
H，
(C6-C10)芳基，
O-(C6-C10)芳基，
O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，或
(C5-C10)杂芳基，其中(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基为未经取代或经取代的；
R11为
H，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R′，
(C3-C8)环烷基，
(C5-C10)杂芳基，
(C3-C8)杂环烷基，
(C6-C10)芳基；
或R11和R12与它们连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基环或(C3-C8)-杂环烷基环；
R12为
(C1-C6)烷基，
(C3-C8)环烷基，
(C5-C10)杂芳基，
(C3-C8)杂环烷基，或
(C6-C10)芳基；
或R12为H，条件是r＝2且另一R12不为H；
或R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基环或(C3-C8)-杂环烷基环；
R13和R14彼此独立地为
H，
R’，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-O-R’，
(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)OR’，
C(O)(C1-C6)烷基，
C(O)R’，
C(O)NH-(C1-C6)烷基，
C(O)NHR’，
C(O)N[(C1-C6)烷基]R’
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’，
C(O)O(C1-C6)亚烷基-R’，或
R13和R14与它们所连接的N原子一起形成(C3-C8)杂环烷基；
R15为H或(C1-C6)烷基；
n为0、1、2、3或4；
m为1、2、3或4；
s为0、1、2或3；
r为1或2；
L为O(CH2)p、S(CH2)p、S(O)(CH2)p、SO2(CH2)p、NH(CH2)p、N(C1-C6)烷基-(CH2)p、N(C3-C6)环烷基-(CH2)p；或N[(C1-C3)亚烷基-R′]-(CH2)p；
p为0、1、2、3或4；
R’为
(C3-C8)环烷基，
(C5-C10)杂芳基，
(C3-C8)杂环烷基，
(C6-C10)芳基；
其中在残基R3至R15中，烷基或亚烷基为未经取代的或任选被OH、OCH3、C(O)OH、C(O)OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH3或C(O)N(CH3)2取代一次或多次；
其中在残基R3至R15中，环烷基或杂环烷基为未经取代的或任选被(C1-C6)烷基、卤素、OH、OCH3、C(O)OH、C(O)OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH3或C(O)N(CH3)2取代一次或多次；
其中在残基R3至R15中，烷基或亚烷基为未经取代的或任选被卤素取代一次或多次；
其中在残基R3至R15中，(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂芳基为未经取代的或任选被独立选自以下的基团取代一次或多次：卤素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C6-C10)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基、SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、SF5、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)杂芳基、NH-SO2-(C3-C8)杂环烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂芳基、(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基、O-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基，
其中所述(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基或(C3-C8)环烷基可被独立地选自以下的基团取代一次至三次：卤素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、C(O)O-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基或O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
或者，其中(C6-C10)芳基在邻位上被O-(C1-C4)亚烷基-O取代，从而与氧原子连接的碳原子一起形成5-8元环；和
其中(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基或(C3-C8)环烷基的芳基取代基可以不被含芳基、杂芳基、杂环烷基或(C3-C8)环烷基的基团进一步取代；
或所述化合物的立体异构和/或互变异构形式和/或它们的可药用盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1为H，且以式(II)为特征
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1为OH，并以式(IIIa)为特征
或以式(IIIb)为特征
4.根据权利要求1的化合物，其中R1为NH2。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3为H、卤素、(C1-C6)烷基或NHR′，其中(C1-C6)烷基和R′为未经取代或经取代的。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，，其中R3为H。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R4为H、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C2)亚烷基-苯基，其中(C1-C6)烷基或苯基为未经取代或经取代的。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R4为H或卤素。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R5为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基或(C5-C10)杂芳基，其中(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基或(C5-C10)杂芳基为未经取代或经取代的。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R5为H。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物、其中R7为H、卤素、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基或R’，其中(C1-C6)烷基或R′为未经取代或经取代的。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R7为H、甲基或氯。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R8为H。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R9为
R’，
OH，
卤素，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C2-C6)烯基，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基，
C(O)OH，
C(O)NH2，
C(O)NH-(C1-C6)烷基，
C(O)NHR’，
C(O)-NH-(C1-C6)炔基，
C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’，或
C(O)N[(C1-C6)烷基]2；
其中(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基或R′为未经取代或经取代的。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R9为OH、卤素、(C1-C6)烷基、C(O)OH、C(O)NH2或O-CH3，其中(C1-C6)烷基为未经取代或经取代的。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R9为未经取代或经取代的(C1-C6)烷基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R10为H、苯基、O-苯基或(C5-C6)杂芳基，
其中苯基或(C5-C6)杂芳基为未经取代或经取代的。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R10为H或任选被(C1-C6)烷基、F、Cl、Br、OMe或CF3取代的苯基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R10为H。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R11为H或甲基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R12为(C1-C6)烷基，其中任选一个或多个氢被以下基团取代：
氟；
(C3-C8)环烷基，
(C5-C6)杂芳基，或
(C6-C10)芳基，
其中(C3-C8)环烷基、(C5-C6)杂芳基或(C6-C10)芳基为未经取代或经取代的。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R12为甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，三氟甲基，噻唑基或者未经取代或被(C1-C4)烷基或卤素取代的苯基。
23.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R11和R12形成未经取代或经取代的(C3-C8)环烷基环。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R13和R14彼此独立地为
H，
R’，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-O-R’，
C(O)(C1-C6)烷基，
C(O)R’，或
C(O)(C1-C6)亚烷基-R′
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
其中R’、(C1-C6)烷基或(C1-C6)亚烷基为未经取代的或经取代的，或
R13和R14与它们连接的N-原子一起形成未经取代或经取代的(C3-C8)杂环烷基环。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R13和R14彼此独立地为
H，
(C1-C6)烷基，
(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂芳基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基，
C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
C(O)(C1-C6)烷基，或
R13和R14与它们连接的N-原子一起形成(C3-C8)杂环烷基，
其中(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基、C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基或(C6-C10)芳基为未经取代或经取代的。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中
R13为H或(C1-C6)烷基；和
R14为
H，
(C1-C6)烷基，
(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂芳基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，或
(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
其中(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基或(C6-C10)芳基为未经取代或经取代的。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中
R13为H、(C1-C6)烷基，和
R14为H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，
其中(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基为未经取代或经取代的。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R13和R14为H。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中R6不存在或与R6形成的二环或金刚烷选自
所述基团为未经取代的或任选被R9取代。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R6不存在。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中m为2，s为2
32.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中m为3，s为1。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中n为0、1或2。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中n为0。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中r为1。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中L为S(CH2)p、S(O)(CH2)p或SO2(CH2)p。
37.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中L为NH(CH2)p或N(C1-C6)烷基)-(CH2)p。
38.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中L为O(CH2)p。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中p为0。
40.根据权利要求1的化合物，其选自：
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-环丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-{[4-(1-氨基丙基)-4-苯基环己基]氧基}-7-氯异喹啉-1(2H)-酮，
6-[4-(1-氨基-丁基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(2-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(2-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(2-氯-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-3-甲基-丁基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(氨基-苯基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-环丙基)-4-(2-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-乙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-(4-[氨基(环丙基)甲基]-4-苯基-环己基}氧基)-7-氯异喹啉-1(2H)-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-异丙基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-甲氧基)-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，或
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
或它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
41.根据权利要求1的化合物，其选自：
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-环丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-{[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基环己基]氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丁基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-丁基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(2-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(2-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(2-氯-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-甲氧基)-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(氨基-苯基-甲基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-3-甲基-丁基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(氨基-苯基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-环丙基)-4-(2-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-(4-[氨基(环丙基)甲基]-4-苯基-环己基}氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-异丙基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，和
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
或它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
42.根据权利要求1的化合物，其选自：
反-6-[4-((S)-氨基-苯基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-((R)-氨基-苯基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((S)-1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((S)-氨基-环丙基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-氨基-环丙基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-氨基-环丙基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((S)-氨基-环丙基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((S)-1-氨基-乙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-1-氨基-乙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-{4-[(S)-氨基-(4-氟-苯基)-甲基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-{4-[(R)-氨基-(4-氟-苯基)-甲基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，和
顺-6-[4-((S)-1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
它们的互变异构体形式和/或其可药用盐。
43.根据权利要求1的化合物，其选自：
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(吡啶-2-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(2，4-二氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3，5-二氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3，4-二氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-邻甲苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(2-三氟甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-乙氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3，4-二氟-苯基)-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3，5-二氟-苯基)-环己基氧基]-7-氟-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3，4-二氟-苯基)-环己基氧基]-7-氟-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3，5-二氟-苯基)-环己基氧基]-7-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(2-甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-三氟-甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3，5-二氟-苯基)-环己基氧基]-4-苄基-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3，5-二氟-苯基)-环己基氧基]-5-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3，5-二氟-苯基)-环己基氧基]-5，7-二甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(氨基-环丙基-甲基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氟-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氟-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-4-苄基-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-4-[1-(1-氨基-丙基)-4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-环己基]苯甲腈，
顺-3-[1-(1-氨基-丙基)-4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-环己基]苯甲腈，
6-[顺-4-(1-氨基-丙基)-4-(3-甲磺酰基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[(1S，4S，5S)-5-(1-氨基-丙基)-5-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[(1R，4R，5R)-5-(1-氨基-丙基)-5-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-苄基氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-二乙基氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-7-甲基-6-[4-(1-丙基氨基-丙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-环己基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-苄基氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-7-氯-6-[4-(1-异丁基氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-丁基氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-7-氯-6-{4-[1-(环丙基甲基-氨基)-丙基]-4-苯基-环己基氧基}-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(2-氨基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(2-氨基-丁基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-2-氟-乙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-3-甲氧基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[3-(1-氨基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-环丁基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，和
6-[3-(1-氨基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-环戊基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
和它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
44.根据权利要求1的化合物，其选自：
顺-1-[4-(7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(3，4-二氟-苯基)-环己基]-丙基胺，
顺-1-[4-(7-溴-异喹啉-6-基氧基)-1-(3，4-二氟-苯基)-环己基]-丙基胺，
顺-1-[1-(3，5-二氟-苯基)-4-(5，7-二甲基-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-丙基胺，
顺-1-[1-(3，5-二氟-苯基)-4-(7-氟-5-甲基-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-丙基胺，
顺-1-[1-(3，4-二氟-苯基)-4-(7-氟-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-丙基胺，
顺-1-[4-(7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(3，5-二氟-苯基)-环己基]-丙基胺，
顺-1-[4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(3，5-二氟-苯基)-环己基]-丙基胺，
顺-1-[4-(7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-丙基胺，
顺-1-[4-(5，7-二甲基-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-丙基胺，
顺-1-[4-(7-氟-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-丙基胺，
顺-1-[4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-丙基胺，
顺-1-[4-(7-氟-5-甲基-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-丙基胺，
顺-1-[4-(7-溴-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-丙基胺，
顺-1-[4-(7-甲基-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-丙基胺，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-异喹啉-1-基胺，
[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-异喹啉-6-基-胺，和
1-氨基-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-异喹啉-6-基-胺，
和它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
45.根据权利要求1的化合物，其选自：
6-[4-(1-氨基-1-苯基-乙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-{4-[氨基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-{4-[氨基-(4-氟-苯基)-甲基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(氨基-对甲苯基-甲基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，或
6-[4-(氨基-苯基-甲基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
和它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
46.根据权利要求1的化合物，其选自：
6-{4-[1-氨基-1-(4-氟-苯基)-乙基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-{4-[1-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-{4-[1-氨基-1-环戊基-乙基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-{4-[1-氨基-1-乙基-丙基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-{4-[1-氨基-1-环丙基-乙基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-{4-[1-氨基-1-正丙基-乙基]-环己基氧基}-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，和
6-[4-(氨基-环丙基-甲基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
和它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
47.权利要求1至46中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐，其用作药物。
48.至少一种权利要求1至46中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐在制备药物中的用途。
49.至少一种权利要求1至46中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐用于治疗和/或预防以下疾病的用途：高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病、青光眼、外周循环障碍、周围动脉闭塞性疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、缺血性疾病、缺血性器官衰竭(终末器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化症、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成病症、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起机能障碍、内分泌机能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病、消化道细菌感染、脓毒病或者癌症发生和进展。
50.权利要求1至46中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐在治疗和/或预防高血压、肺动脉高压、纤维化肝、肝衰竭、肾病、肾衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)、脑血管痉挛、疼痛、脊髓损伤、勃起机能障碍、血管再狭窄或者癌症发生和进展中的用途。
51.权利要求1至46中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐用于与干细胞或诱导的多能干细胞治疗相关的治疗方法、改善认知的用途，或用于治疗或预防抑郁、癫痫、纤维化心、肾乳头坏死、肾小管间质性功能障碍、多发性硬化、脉管狭窄或脂质疾病的用途。
52.药物，其包含有效量的至少一种权利要求1至46中任一项的式(I)的化合物和/或其药理学可接受盐、药学上耐受的赋形剂和载体，以及适当地，额外的添加剂和/或其它活性成分。
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