KR20110021922A - Ｒｈｏ 키나제 억제제로서의 치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 Rho-키나제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나제 매개된 인산화와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화학식 I의 치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논, 및 이러한 화합물들을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 I
Description
본 발명은 치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 유도체, 이들의 제조방법, 및 Rho-키나제의 억제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나제 매개된 인산화의 억제와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
작은 GTPase RhoA는 작용제의 자극시 활성화되어 불활성 GDP-결합 형태로부터 활성 GTP-결합 형태로 RhoA의 전환을 야기하고, 후속으로 Rho-키나제에 결합하여 이를 활성화시킨다. Rho-키나제 1과 Rho-키나제 2의 두 가지 동종형이 알려져 있다. Rho-키나제 2는 혈관 평활근 세포와 내피 세포에서 발현된다. Rho-키나제 2가 활성 GTP-결합 RhoA에 의해 활성화되면 미오신 경쇄 포스파타제 활성의 인산화-매개된 억제를 통해서 평활근 세포의 칼슘 감작화가 일어나고 이에 의해 미오신 조절 경쇄의 활성이 상향 조절된다(참조: Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).
Rho-키나제는 근원성 긴장 및 평활근 과수축성의 발병(참조: Gokina et al., J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-1948), 기관지 평활근 수축(참조: Yoshii et al., Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1999, 20, 1190-1200), 천식(참조: Setoguchi et al., Br. J. Pharmacol. 2001, 132, 111-118; Nakahara et al., Eur. J. Pharma. 2000, 389, 103-106) 및 만성 폐색성 폐 질환(COPD, Maruoka et al., Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-1987), 고혈압, 폐 고혈압(참조: Fukumoto et al., Heart 2005, 91, 391-392, Mukai et al., Nature 1997, 389, 990-994), 고안압증 및 안내압 조절(참조: Honjo et al., Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), 내피세포 기능이상(참조: Steioff et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), 협심증(참조: Masumoto et al., Circulation 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002, 40, 751-761), 고혈압 유도성, 비-고혈압 유도성 및 당뇨병성 신증을 포함한 신증, 신부전 및 말초 동맥 폐색 질환(PAOD)(참조: Wakino et al., Drug News Perspect. 2005, 18, 639-643), 심근 경색증(참조: Demiryurek et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 527, 129-140, Hattori et al., Circulation, 2004, 109, 2234-2239), 심장 비대증 및 심부전(참조: Yamakawa et al., Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 290, C661-668; Kishi et al., Circulation 2005, 111, 2741-2747), 관상 동맥 심질환, 죽상 동맥 경화증, 재협착증(참조: Pacaud et al., Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254; Retzer et al., FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Negoro et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 262, 211-215), 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 글루코오스 이용 및 대사 증후군(참조: Sandu et al., Diabetes 2000, 49, 2178-2189; Maeda et al., Cell Metab. 2005, 2, 119-129), 성기능 장애, 예를 들면 음경 발기 부전(참조: Chitaley et al., Nature Medicine 2001, 7, 119-122), 망막증, 염증, 면역 질환, AIDS, 골다공증, 내분비 기능장애, 예를 들면 고알도스테론증, 신경 퇴행 및 척수 손상과 같은 중추 신경계 장애(참조: Hara et al., J. Neurosurg. 2000, 93, 94-101), 뇌 허혈(참조: Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994; Satoh et al., Life Sci. 2001, 69, 1441-1453; Hitomi et al., Life Sci. 2000, 67, 1929-1939; Yamamoto et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35, 203-211), 뇌 연축(참조: Sato et al., Circ. Res. 2000, 87, 195-200; Kim et al., Neurosurgery 2000, 46, 440-447), 통증, 예를 들면 신경병증성 통증(참조: Tatsumi et al., Neuroscience 2005, 131, 491-498, Inoue et al., Nature medicine 2004, 10, 712-718), 소화관의 세균 감염(참조: WO 제98/06433호), 암의 발병 및 진행, Rho 키나제의 억제가 종양 세포 성장 및 전이를 억제하는 것으로 보이는 신생물 형성(참조: Itoh et al., Nature Medicine 1999, 5, 221-225; Somlyo et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652-659), 혈관 신생(참조: Uchida et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640; Gingras et al., Biochem. J. 2000, 348, 273-280), 혈관 평활근 세포 증식 및 이동(참조: Tammy et al., Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al., Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), 내피 세포 증식, 내피 세포 수축 및 이동(참조: Oikawa et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), 스트레스 섬유 형성(참조: Kimura et al., Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al., J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), 혈전성 장애(참조: Kikkawa et al., FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al., Blood 1999, 94, 1665-1672; Klages et al., J. Cell Biol. 1999, 144, 745-754; Retzer et al., Cell Signal 2000, 12, 645-648) 및 백혈구 응집(참조: Kawaguchi et al., Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-208; Sanchez-Madrid et al., J. Immunol. 2003, 171, 1023-1034; Sanchez-Madrid et al., J. Immunol. 2002, 168, 400-410), 줄기 세포 및 유도된 다기능 줄기 세포(induced pluripotent stem cell) 관련 생물학, 예를 들면 세포-세포 상호작용, 증식, 세포 주기 진행, 유전자 조절, 이동, 액틴 세포뼈대 조절, 및 관련된 적용, 예를 들면 생존력, 생존, 회복, 성장, 아폽토시스에 대한 감수성, 분화, 발달, 유전자 조절, 형태형성(morphogenesis), 호스팅(hosting) 및 침습의 조절(참조: Krawetz et al. BioEssay 2009, 31, 336-343; Claassen et al. Mol. Reprod. Dev. 2009, PMID: 19235204; Heng Tissue Cell 2009, PMID: 19261317; Arnsdorf et al. J. Cell. Sci. 2009, 122, 546-553, Kim et al. Stem Cells 2009, 27, 191-199), 상피-중배엽 전이의 조절(참조: Royal et al. Mol. Biol. Cell 2000, 11, 1709-1725; Zondag et al. J. Cell Biol. 2000, 149, 775-782; Masszi et al. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2003, 284, 911-924; Smallhorn et al. Development 2004, 131, 2641-2651; Wells et al. Cell Motil. Cytoskeleton 2005, 62, 180-194; Wu et al. Cancer Res. 2006, 66, 9527-9534; Fan et al. Mol Biol Cell. 2007, 18, 1083-1097; Cho et al. Cell Biol. Int. 2007, 31, 1225-1230; Giehl et al. Cells Tissues Organs. 2007, 185, 123-130; Rodrigues-Diez et al. Pharm. Res. 2008, 25, 2447-2461), 및 골 재흡수(참조: Chellaiah et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 29086-29097). Na/H 교환 수송 시스템 활성화(참조: Kawaguchi et al., Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-208), 알츠하이머병(참조: Zhou et al., Science 2003, 302, 1215-1217), 애듀신(adducin) 활성화(참조: Fukata et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 5542-5548), 및 SREB(스테롤 반응 결합 요소) 신호 전달 및 지질 대사에 미치는 이의 영향(참조: Lin et al., Circ. Res. 2003, 92, 1296-304)을 포함하는 혈관 수축에 관련된다.
따라서, Rho-키나제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나제 매개된 인산화의 억제 효과를 갖는 화합물은 Rho-키나제를 일차적 또는 이차적 병인으로 포함하는 심혈관 및 비-심혈관 질환, 예를 들면 고혈압, 폐 고혈압, 고안압증, 망막증 및 녹내장, 말초 혈관 장애, 말초 동맥 폐색 질환(PAOD), 관상 동맥 심질환, 협심증, 심장 비대증, 심부전, 허혈성 질환, 허혈성 장기 부전(표적 장기 손상), 폐 섬유증, 간 섬유증, 간부전, 고혈압 유도성, 비-고혈압 유도성 및 당뇨병성 신증을 포함한 신증, 신부전, 신장 섬유증, 신장 사구체 경화증, 장기 비대증, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군, 혈전성 장애, 뇌졸중, 뇌 연축, 뇌 허혈, 통증, 예를 들면 신경병증성 통증, 신경 퇴행, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 부전, 내분비 기능장애, 동맥 경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병의 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 죽상 동맥 경화증, 염증, 자가면역성 질환, AIDS, 골다공증과 같은 골병증, 소화관의 세균 감염, 패혈증, 암의 발병 및 진행, 예를 들면 유방암, 결장암, 전립선암, 난소암, 뇌암 및 폐암 및 이들의 전이의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
또한, 이러한 화합물은 줄기 세포 또는 유도된 다기능 줄기 세포 치료와 관련한 치료적 접근, 인지 개선, 또는 우울증, 간질, 심장 섬유증, 신장 유두 괴사증, 세뇨관-간질성 기능부전, 다발 경색증, 혈관 협착증, 예를 들면 경동맥 협착증 또는 지질 장애의 치료 또는 예방에도 유용할 수 있다.
WO 제2001/64238호는 신경보호제로서 유용한, -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6- 또는 -(CH2)0-6-결합된 헤테로사이클릭 그룹에 의해 임의로 치환된 이소퀴놀린-5-설폰아미드 유도체를 기재하였다.
WO 제2004/106325호(Schering AG)는 이소퀴놀린 환의 1-위치에 에테르 또는 에스테르 그룹을 갖는 Rho-키나제 억제제 파수딜(fasudil)의 프로드럭을 기재하였다.
WO 제2001/039726호는 미생물 감염의 치료에 유용한 -O-(C0-C10)알킬-헤테로아릴 치환된 사이클로헥실 유도체를 총괄적으로 기재하였다.
JP 제10087629 A호는 위염, 암 또는 궤양과 같은 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 의해 유발되는 질환의 치료에 유용한 이소퀴놀린 유도체를 기재하였다. 이 이소퀴놀린 유도체는 1-위치에서 OH에 의해 치환될 수 있고 바람직하게는 X-[(C1-C6)알킬렌)]0-1-Y(여기서, X는 산소이고 Y는 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹일 수 있다)에 의해 5-치환된다.
문헌(참조: Hagihara et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666)에는 헬리코박터 파일로리에 의해 유발되는 감염의 치료를 위한 6-벤질옥시-이소퀴놀린이 기재되어 있다.
US 제5,480,883호는 세포 증식의 억제에 유용한 EGF 및/또는 PDGF 수용체 억제제로서 화학식 "ArⅠ-X-ArⅡ"의 화합물(여기서, X는 (CHR1)m-Z-(CHR1)n, 예를 들면 Z-CH2(여기서, Z는 O일 수 있고, R1은 수소 또는 알킬이다)이고, ArⅠ은 특히 임의로 치환된 이소퀴놀론일 수 있고, ArⅡ는 특히 임의로 치환된 C3-7 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 시스템이다)을 총괄적으로 기재하였다.
WO 제2005/030791호(Merck & Co.)는 심장 부정맥, 뇌졸중, 울혈성 심부전 등의 치료를 위한 칼륨 채널 억제제로서, 6-위치에서 (CReRf)pOR43 그룹{여기서, p는 0일 수 있고, R43는 예를 들면 NR51R52(여기서, R51 및 R52는 수소, (C1-C6)알킬 등일 수 있다)에 의해서 임의로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 잔기이거나, R43는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 불포화 또는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로 정의되는 R81 그룹이다}에 의해 임의로 치환되고, 4-위치에서 직접 결합된 임의 치환 아릴 또는 헤테로아릴 환에 의해 치환된 이소퀴놀론 유도체를 총괄적으로 기재하였다.
WO 제2005/030130호(Merck & Co.)는 심장 부정맥, 뇌졸중, 울혈성 심부전 등의 치료를 위한 칼륨 채널 억제제로서, 1-위치에서 하이드록실로 치환될 수 있고 6-위치에서 (CReRf)pOR43 그룹{여기서, p는 0일 수 있고, R43는 예를 들면 NR51R52(여기서, R51 및 R52는 수소, (C1-C6)알킬 등일 수 있다)에 의해서 임의로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 잔기이거나, R43는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 불포화 또는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로 정의되는 R81 그룹이다}에 의해 임의로 치환되고, 4-위치에서 직접 결합된 임의 치환 아릴 또는 헤테로아릴 환에 의해 치환된 이소퀴놀린 유도체를 총괄적으로 기재하였다.
WO 제2003/053330호(Ube)는 Rho-키나제 억제제로서 화학식
WO 제2007/012422호(Sanofi-Aventis)는 Rho-키나제 억제제로서 화학식
WO 제2008/077556호(Sanofi-Aventis)는 Rho-키나제 억제제로서 6-치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀론 유도체를 추가로 기재하였다.
WO 제2008/020081호(Organon)는 Rho-키나제 억제제로서 6-치환된 이소퀴놀린-1-온 또는 이소퀴놀린-1-아민 유도체를 기재하였다.
문헌(참조: Iwakubo et. al., Bioorganic & Med. Chemistry Vol. 15, No. 1, 15. Nov. 2006, p. 350-364)에는 Rho-키나제 억제제로서 5-치환된 이소퀴놀린 및 인다졸 유도된 유도체가 기재되어 있다.
특히, 다른 키나제들에 대한 선택도는 치료제로서의 키나제 억제제의 사용을 위한 전제 조건으로서 확인되고 있다. 예컨대, Rho 키나제의 광범위하게 프로파일된(profiled) 억제제인 파수딜은 단지 수개의 다른 키나제들, 예를 들면 단백질 키나제 A와 단백질 키나제 G에 대해서만 적당한 선택도를 나타낸다[참조예: Tamura et al., Biochimica et Biophysica Acta, Proteins 및 Proteomics (2005), 1754(1-2), 245-252]. 또 다른 억제제인 Y-27632도 단백질 키나제 G에 대해서만 20배의 선택도를 나타낸다.
따라서, 수개의 Rho-키나제 억제제들이 기술되어 있지만, 특히 개선된 선택도를 갖는, Rho-키나제 매개된 질환들의 치료에 유용한 추가의 화합물들에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 발명의 한 양태는 화학식 I의 화합물, 이들의 입체이성질체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1은 H, OH 또는 NH2이고,
R3은 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, OH, NH2, 또는 NHR'이고,
R4는 H, 할로겐, 하이드록시, CN, (C1-C6)알킬, R', 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이고,
R5는 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, 또는 R'이고,
R7은 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, R', 또는 SO2-NH2이고,
R8는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
R9는 R', OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, COOH, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)OR', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)R', C(O)NH2, C(O)-NH-(C2-C6)알케닐, C(O)-NH-(C2-C6)알키닐, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', C(O)-NH(C1-C6)알킬렌-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)-(C1-C6)알킬렌-R', 또는 C(O)O(C1-C6)알킬렌-R'이고,
R6은 존재하지 않거나; 상기 사이클로알킬 환에 결합된 하나의 (C1-C4)알킬렌[여기서, 상기 (C1-C4)알킬렌은 상기 사이클로알킬 환의 상이한 탄소원자에 두 번째 결합을 형성하여 바이사이클릭 환 시스템을 형성하고, 상기 바이사이클릭 환 시스템에서 임의로 1 또는 2개의 탄소원자는 O, N-R15, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택되는 그룹으로 대체된다]이거나,
m 및 s가 2인 경우, m이 3이고 s가 1인 경우, 또는 m이 4이고 s가 0인 경우,
R6은 CH2-CH-(CH2)2이고, 이는 하나의 CH2에 의해 상기 사이클로알킬 환에 결합되고 두 개의 다른 CH2는 상기 사이클로알킬 환의 상이한 탄소원자들에 결합되고,
m이 3이고 s가 3인 경우,
R6은 상기 사이클로알킬 환의 상이한 탄소원자들에 결합된 두 개의 메틸렌 그룹들이며, 여기서, 상기 메틸렌 그룹들 또는 CH2-CH-(CH2)2 그룹은 상기 사이클로알킬 환의 탄소원자들에 결합되어 화학식
의 아다만탄 시스템(여기서, L은 임의의 2차 또는 3차 탄소원자에 결합될 수 있다)을 형성하고, 여기서, 상기 바이사이클릭 환 시스템 또는 아다만탄 시스템은 치환되지 않거나 R9에 의해 임의로 치환되고,
R10은 H, (C6-C10)아릴, O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, 또는 (C5-C10)헤테로아릴[여기서, 상기 (C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴은 치환되지 않거나 치환된다]이고,
R11은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴이거나;
R11 및 R12는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)-헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,
R12는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴이거나; r=2인 경우 R12는 H이고, 나머지 R12는 H가 아니고; 또는
R11 및 R12는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)-헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,
R13 및 R14는 서로 독립적으로, H, R', (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)OR', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)R', C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', C(O)N[(C1-C6)알킬]R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)-(C1-C6)알킬렌-R', 또는 C(O)O(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
R13 및 R14는 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C3-C8) 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
R15는 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
m은 1, 2, 3 또는 4이고,
s는 0, 1, 2 또는 3이고,
r은 1 또는 2이고,
L은 O(CH2)p, S(CH2)p, S(O)(CH2)p, SO2(CH2)p, NH(CH2)p, N(C1-C6)알킬-(CH2)p, N(C3-C6)사이클로알킬-(CH2)p, 또는 N[(C1-C3)알킬렌-R']-(CH2)p이고,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R'는 (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴이고,
잔기 R3 내지 R15에서, 알킬 또는 알킬렌은 치환되지 않거나, OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 또는 C(O)N(CH3)2에 의해 1회 이상 임의로 치환되고,
잔기 R3 내지 R15에서, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, (C1-C6)알킬, 할로겐, OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 또는 C(O)N(CH3)2에 의해 1회 이상 임의로 치환되고,
잔기 R3 내지 R15에서, 알킬 또는 알킬렌은 치환되지 않거나, 할로겐에 의해 1회 이상 임의로 치환되고,
잔기 R3 내지 R15에서, (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로아릴은 치환되지 않거나, 할로겐, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)알킬, C(O)-(C6-C10)아릴, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, O-(C1-C6)알킬, O-C(O)-(C1-C6)알킬, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2N[(C1-C6)알킬]2, S-(C1-C6)알킬; SO-(C1-C6)알킬, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, SF5, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)O-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C6-C10)아릴, NH-SO2-(C5-C10)헤테로아릴, NH-SO2-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)O-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알킬], (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, O-(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 1회 이상 임의로 치환되거나{여기서, 상기 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬은 할로겐, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)알킬, CONH2, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C6-C10)아릴, 또는 O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다},
(C6-C10)아릴은 O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접 치환됨으로써, 산소원자들이 결합된 탄소원자들과 함께 5 내지 8원 환을 형성하고,
(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬 그룹의 아릴 치환체들은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 (C3-C8)사이클로알킬 함유 그룹에 의해 추가로 치환될 수 없다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 Rho-키나제 매개성 질환, 예를 들면 고혈압, 폐 고혈압, 고안압증, 망막증, 녹내장, 말초 혈관 장애, 말초 동맥 폐색 질환(PAOD), 관상 동맥 심질환, 협심증, 심장 비대증, 심부전, 허혈성 질환, 허혈성 장기 부전(표적 장기 손상), 폐 섬유증, 간 섬유증, 간부전, 신증, 신부전, 신장 섬유증, 신장 사구체 경화증, 장기 비대증, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군, 혈전성 장애, 뇌졸중, 뇌 연축, 뇌 허혈, 통증, 신경 퇴행, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 부전, 내분비 기능장애, 동맥 경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병의 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 죽상 동맥 경화증, 염증, 자가면역성 질환, AIDS, 골병증, 소화관의 세균 감염, 패혈증 또는 암의 발병 및 진행의 치료 및/또는 예방을 위한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 유효량을 포함하는 약제에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I의 화합물의 제조방법이다.
(C1-C2)알킬, (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C6)알킬 및 상응하는 알킬렌 치환체들에서 사용되는 용어 알킬은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형(즉, 직쇄) 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 이것은 예컨대 알콕시 그룹(O-알킬), S-알킬 또는 -O(C1-C6)알킬렌-O-, 알콕시카보닐 그룹 또는 아릴알킬 그룹에서와 같이 알킬 그룹이 다른 그룹의 치환체로서 존재하는 경우에도 적용된다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실, 이들 모든 그룹들의 n-이성질체, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 이소헥실, 2급-부틸, 3급-부틸 또는 3급-펜틸이 있다. 알킬 또는 알킬렌 그룹은 1회 이상 할로겐화될 수 있는데, 예컨대 알킬 그룹은 플루오르화, 예를 들면 퍼플루오르화될 수 있다. 할로겐화된 알킬 그룹의 예로는 CH2F, CHF2, CF3 및 CH2CF3, OCF3, SCF3, 또는 -O-(CF2)2-O-이 있다.
용어 (C2-C6)-알케닐은 2 내지 6개의 탄소원자를 포함하고 쇄 길이에 따라 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 예를 들면 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(=알릴), 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐 또는 1,3-펜타디에닐을 의미한다. 이중 결합은 가능한 경우 E 또는 Z 배향을 가질 수 있다. 이중 결합은 내부 및 말단 둘 다일 수 있다.
(C2-C6)-알키닐 그룹은 2 내지 6개의 탄소원자를 포함하고 쇄 길이에 따라 1 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 예를 들면 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(=프로파길) 또는 2-부티닐을 의미한다. 삼중 결합은 내부 및 말단 둘 다일 수 있다.
할로겐은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 요오도(I)를 의미한다.
용어 (C1-C8)헤테로알킬 또는 상응하는 (C1-C8)헤테로알킬렌 치환체는 1개 이상의 탄소원자, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 1개의 탄소원자가 O, NH, 또는 S로부터 선택되는 그룹으로 대체되고, 질소 및 황원자가 임의로 산화될 수 있는, (C1-C8)알킬 또는 (C1-C8)알킬렌 그룹을 의미한다. 헤테로원자는 알킬 또는 알킬렌 그룹의 임의의 위치에 존재할 수 있다. (C1-C8)헤테로알킬 그룹의 예로는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH3, -CH2-NH-CH2-CH3, -CH2-N(CH2-CH3)2, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-CH2-S-CH3, -CH2-O-CH(CH3)2, -CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 또는 O-CH2-CH3가 포함된다.
(C3-C8)사이클로알킬 그룹은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 환 탄소원자를 함유하는 사이클릭 알킬 그룹, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로옥틸을 의미하고, 이들은 또한 치환될 수 있고/있거나 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐과 같이 임의의 탄소원자를 통해 결합되는 1 또는 2개의 이중 결합을 함유할 수 있다(불포화 사이클로알킬 그룹).
(C6-C10)아릴 그룹은 방향족 환, 또는 융합되거나 그렇지 않으면 결합된 2개의 방향족 환을 포함하는 환 시스템 또는 하나의 환이 포화 또는 부분 포화된, 즉 하나 이상의 C-C 단일 결합을 함유하는 2개의 융합된 방향족 환을 포함하는 환 시스템, 예를 들면 페닐, 나프틸, 비페닐, 테트라하이드로나프틸, 알파- 또는 베타-테트랄론-, 인다닐- 또는 인단-1-온-일 그룹을 의미한다. 바람직한 (C6-C10)아릴 그룹은 페닐이다.
(C3-C8)헤테로사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 탄소원자가 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면 1, 2 또는 3개의 질소원자, 1 또는 2개의 산소원자, 1 또는 2개의 황원자 또는 상이한 헤테로원자들의 조합으로 대체될 수 있는, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 환 원자를 함유하는 포화된(이중 결합을 함유하지 않는) 모노사이클릭 탄소 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클로알킬 잔기는 임의의 위치, 예를 들면 1-위치, 2-위치, 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 또는 8-위치에서 결합될 수 있다. 또한 이들 화합물들의 상응하는 N-옥사이드, 설폭사이드 또는 설폰도 포함된다.
(C3-C8)헤테로사이클로알킬 그룹의 예는 옥시라닐, 옥세타닐, 아지리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥솔라닐, 예를 들면 1,3-디옥솔라닐, 디옥사닐, 예를 들면 1,4-디옥사닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 피페라지닐, 트리아지나닐, 예를 들면 1,3,5-트리아지나닐, 1,2,3-트리아지나닐 또는 1,2,4-트리아지나닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로-티오피라닐, 디티올라닐, 예를 들면 1,3-디티올라닐, 디티아닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사티올라닐, 예를 들면 1,3-옥사티올라닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐, 디아제파닐, 예를 들면 1,4-디아제파닐이다. 바람직한 (C3-C8)헤테로사이클로알킬 그룹은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 옥세타닐 또는 테트라하이드로피라닐이다.
(C5-C10)헤테로아릴은 하나 이상의 탄소원자가 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면 1, 2, 3 또는 4개의 질소원자, 1 또는 2개의 산소원자, 1 또는 2개의 황원자 또는 상이한 헤테로원자들의 조합으로 대체될 수 있는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템을 의미한다. 헤테로아릴 잔기는 임의의 위치, 예를 들면 1-위치, 2-위치, 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 또는 8-위치에서 결합될 수 있다. (C5-C10)헤테로아릴 그룹은 (1) 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템 또는 (2) 하나의 환은 방향족이고 두 번째 환은 적어도 부분적으로 포화된 바이사이클릭 환 시스템일 수 있다. 또한 이들 화합물들의 상응하는 N-옥사이드, 설폭사이드 또는 설폰도 포함된다.
적합한 (C5-C10)헤테로아릴 그룹은 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 아자인돌릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카볼리닐, 신놀리닐, 크로마닐, 크로메닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피리도이미다졸릴, 프테리디닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 푸릴, 푸라자닐, 티에닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 1H-인다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸리닐, 피롤릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴이다. 피리딜은 2-, 3- 및 4-피리딜을 다 나타낸다. 티에닐은 2- 및 3-티에닐을 둘 다 나타낸다. 푸릴은 2- 및 3-푸릴을 둘 다 나타낸다. 또한 이들 화합물들의 상응하는 N-옥사이드, 예를 들면 1-옥시-2-, 3- 또는 4-피리딜도 포함된다.
(C5-C10)헤테로아릴 잔기에서 치환은 유리 탄소원자 또는 질소원자 위에서 일어날 수 있다.
(C5-C10)헤테로아릴 잔기의 바람직한 예는 벤조푸릴, 퀴놀리닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 테트라졸릴이다.
바람직한 (C5-C10)헤테로아릴은 (C5-C6)헤테로아릴 그룹이다. 바람직한 (C5-C6)헤테로아릴 잔기는 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐이다. (C5-C6)헤테로아릴 잔기의 바람직한 예는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2- 또는 -5-일, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 또는 피라지닐이다.
잔기 R3 내지 R15에서, (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 달리 명시되지 않는다면, 할로겐, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)알킬, C(O)-(C6-C10)아릴, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, O-(C1-C6)알킬, O-C(O)-(C1-C6)알킬, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2N[(C1-C6)알킬]2, S-(C1-C6)알킬, SO-(C1-C6)알킬, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, SF5, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)O-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C6-C10)아릴, NH-SO2-(C5-C10)헤테로아릴, NH-SO2-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)O-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알킬], (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, O-(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 3회, 보다 바람직하게는 1회 임의로 치환되거나[여기서, 상기 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬은 할로겐, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C6-C10)아릴, 또는 O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다],
(C6-C10)아릴은 O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접 치환됨으로써, 산소원자들이 결합된 탄소원자들과 함께 5 내지 8원 환을 형성하고,
(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬 그룹의 아릴 치환체들은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 (C3-C8)사이클로알킬 함유 그룹에 의해 추가로 치환될 수 없다.
(C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로아릴 그룹을 위한 바람직한 치환체는 OH, (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-페닐, 페닐, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)OH, C(O)-(C1-C4)알킬, 할로겐, NO2, SO2NH2, CN, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, NH-SO2-(C1-C4)알킬, NH2, NH-C(O)-(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬-OH, C(O)N[(C1-C4)알킬]2, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)NH2, N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C4)알킬렌-N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, (C5-C6)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴이고, 여기서, (C6-C10)아릴은 할로겐, (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴에 의해 1 내지 3회, 바람직하게는 1회 추가로 치환될 수 있거나, O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접 치환됨으로써, 산소원자들이 결합된 탄소원자들과 함께 5 내지 8원 환을 형성할 수 있다.
(C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로아릴을 위한 더욱 바람직한 치환체는 OH, 할로겐, CN, 페닐, O-페닐, NH-C(O)-(C1-C4)알킬, C(O)-(C1-C4)알킬, C(O)-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, CONH2, SO2-NH2, SO2-(C1-C4)알킬 또는 SO2-N=CH-N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C4)알킬렌-페닐, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬 또는 (C5-C6)헤테로아릴이고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나, OH, 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 O-(C1-C4)알킬에 의해 1 내지 3회, 바람직하게는 1회 임의로 치환된다.
(C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로아릴을 위한 특히 더 바람직한 치환체는 OH, 할로겐, CN, 페닐, O-페닐, NH-C(O)-(C1-C4)알킬, 특히 NH-C(O)-CH3, C(O)-(C1-C4)알킬, 특히 C(O)-CH3, C(O)-O(C1-C4)알킬, 특히 C(O)-OCH3, (C1-C4)알킬, 특히 CH3 또는 CF3, O-(C1-C4)알킬, 특히 O-CH3, CONH2, SO2-NH2, SO2-(C1-C4)알킬, 특히 SO2-CH3 또는 SO2-CF3; 또는 SO2-N=CH-N[(C1-C4)알킬]2, 특히 SO2-N=CH-N[(CH3)2이고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나, OH, 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 O-(C1-C4)알킬에 의해 1 내지 3회, 바람직하게는 1회 임의로 치환된다.
(C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로아릴 그룹을 위한 특히 더 바람직한 치환체는 OH, CN, (C1-C4)알킬, 특히 CH3 또는 CF3, O(C1-C4)알킬, 특히 O-CH3, 할로겐 또는 페닐이고, 여기서, 페닐은 OH, 할로겐, (C1-C4)알킬, 특히 CH3 또는 CF3, 또는 O-(C1-C4)알킬, 특히 O-CH3에 의해 1 내지 3회, 바람직하게는 1회 추가로 치환될 수 있다.
(C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로아릴 그룹을 위한 가장 바람직한 치환체는 OH, CN, 할로겐, (C1-C4)알킬, 특히 CH3 또는 CF3, O(C1-C4)알킬, 특히 O-CH3, 또는 할로겐이다.
일치환된 페닐 그룹에서 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 존재할 수 있고, 3-위치 및 4-위치가 바람직하다. 페닐 그룹이 2개의 치환체를 함유하는 경우, 이들은 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 존재할 수 있다. 3개의 치환체를 갖는 페닐 그룹에서 치환체들은 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치, 또는 3,4,5-위치에 존재할 수 있다.
상기 페닐 그룹에 대해 언급된 내용은 페닐 그룹으로부터 유래된 이가 그룹, 즉 치환되지 않거나 치환된 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌일 수 있는 페닐렌에도 상응하게 적용된다. 상기 내용은 아릴알킬렌 그룹 내의 아릴 하위그룹에도 상응하게 적용된다. 아릴 하위그룹 뿐만 아니라 알킬렌 하위그룹 내의 치환되지 않거나 치환될 수 있는 아릴알킬렌 그룹의 예로는 벤질, 1-페닐에틸렌, 2-페닐에틸렌, 3-페닐프로필렌, 4-페닐부틸렌, 1-메틸-3-페닐-프로필렌이 있다.
잔기 R3 내지 R15에서, 알킬 또는 알킬렌은 치환되지 않거나, 달리 명시되지 않는 한, 할로겐에 의해 1회 이상 임의로 치환된다. 치환되는 경우, 알킬 또는 알킬렌은 바람직하게는 클로로 또는 브로모로부터 선택되는 할로겐에 의해 1 내지 3회 치환되지만, 플루오로에 의해 1회 이상, 예를 들면 퍼플루오르화될 수도 있다. 바람직하게는 할로겐은 플루오로이다. 바람직하게는 알킬렌은 할로겐화되지 않는다. 더욱 바람직하게는 알킬 또는 알킬렌은 할로겐화되지 않는다.
잔기 R3 내지 R15에서, 알킬 또는 알킬렌은 치환되지 않거나, 달리 명시되지 않는 한, OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 또는 C(O)N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 1회 이상 임의로 치환된다. 치환되는 경우, 치환체의 수는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개이고, 1개가 특히 더 바람직하다. 바람직하게는 알킬렌은 이들 그룹 중의 하나에 의해 치환되지 않는다. 더욱 바람직하게는 알킬 또는 알킬렌은 이들 그룹 중의 하나에 의해 치환되지 않는다. 바람직하게는 R3, R4, R5, R7 및 R8에서 알킬 또는 알킬렌은 치환되지 않는다. 추가의 양태에서, R4 내지 R15에서 알킬 또는 알킬렌은 이들 그룹 중의 하나에 의해 치환되지 않는다.
잔기 R3 내지 R15에서, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 달리 명시되지 않는 한, (C1-C6)알킬, 할로겐, OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 또는 C(O)N(CH3)2에 의해 1회 이상 임의로 치환된다. 치환되는 경우, 치환체의 수는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개이고, 1개가 특히 더 바람직하다. 바람직하게는 R3 내지 R9에서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않는다. 추가의 양태에서, R3 내지 R15에서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않는다. 바람직한 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않는다. 또 다른 양태에서, 사이클로알킬은 치환되지 않는다.
상기 정의된 바와 같은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬 그룹의 일반적 및 바람직한 치환체들은 화학식 I의 화합물의 하기 양태들에서 설명되는 바와 같은 R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, n, s, m, r, p 및 L의 일반적 및 바람직한 정의와 함께 조합될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 하기 양태들은 본 발명의 추가의 특징이며 본 발명의 부분이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R1은 H이고, 당해 화합물은 화학식 II를 특징으로 한다.
화학식 II
본 발명의 다른 양태에서, R1은 OH이고, 당해 화합물은 화학식 IIIa를 특징으로 한다.
화학식 IIIa
화학식 I의 이소퀴놀린 유도체(여기서, R1은 OH이다)는 화학식 IIIb를 특징으로 하는 상응하는 호변이성체성 1-이소퀴놀론 유도체를 포함한다.
화학식 IIIb
이 호변이성체 형태도 또한 본 발명의 양태이다.
추가의 양태에서, R1은 NH2이고, 당해 화합물은 화학식 IV를 특징으로 한다.
화학식 IV
하기 추가의 양태들은 동등하게 화학식 I, II, IIIa, IIIb 및 IV의 화합물들을 언급한다.
바람직한 양태에서, R1은 H 또는 OH이고, 더욱 바람직하게는 R1은 OH이다.
하나의 양태에서, R3은 바람직하게는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 NHR'이다. 더욱 바람직한 다른 양태에서, R3은 H, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 NH-(C5-C6)헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 NH-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나 치환된 NH-페닐이다. 특히 더 바람직한 양태에서, R3은 하나 이상의 N 원자를 함유하는 치환되지 않거나 치환된 NH-(C5-C6)헤테로아릴, 또는 치환되지 않거나 치환된 NH-페닐이다. 가장 바람직한 양태에서, R3은 H이다. R3에서 NHR' 치환체의 예는
별표(*)는 환의 C-원자에 연결되는 결합의 위치를 나타낸다.
바람직한 양태에서, R4는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C2)-알킬렌-페닐이다. 더욱 바람직한 양태에서, R4는 H, 할로겐, 또는 치환되지 않거나 치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C2)-알킬렌-페닐, 바람직하게는 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C2)-알킬렌-페닐이다. 특히 더 바람직한 R4는 H 또는 할로겐이고, H가 가장 바람직하다.
바람직한 양태에서, R5는 H, CN, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 (C1-C6)알킬, 치환되지 않거나 치환된 (C6-C10)아릴, 치환되지 않거나 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나 치환된 (C5-C10)헤테로아릴이다. (C6-C10)아릴은 바람직하게는 페닐이다. R5의 예는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 페닐, 티에닐 또는 피리딜, 니트릴, (p-메톡시)-페닐, N-아닐린, 사이클로프로필, 테트라졸, 4-메톡시-아닐린이다. 더욱 바람직한 양태에서, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C5-C10)헤테로아릴은 치환되지 않는다. 특히 더 바람직한 양태에서, R5는 H, 할로겐, 메틸, 에틸, 페닐, 티에닐, 또는 피리딜, 특히 H, 할로겐, 메틸, 또는 에틸이다. 가장 바람직한 R5는 H이다.
바람직한 양태에서, R7은 H, 할로겐, 니트릴, 치환되지 않거나 치환된 (C1-C6)알킬, 치환되지 않거나 치환된 O-(C1-C6)알킬, 또는 치환되지 않거나 치환된 R'이다. 더욱 바람직한 양태에서, R7은 H, 할로겐, 니트릴, 치환되지 않거나 치환된 (C1-C4)알킬, 치환되지 않거나 치환된 O-(C1-C4)알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 (C5-C6)헤테로아릴, 또는 치환되지 않거나 치환된 (C3-C6)사이클로알킬이다. 바람직하게는, 알킬, 페닐 또는 (C5-C6)헤테로아릴은 치환되지 않는다. 특히 더 바람직한 양태에서, R7은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 페닐, 니트릴, 사이클로프로필, 또는 티에닐이다. 더욱 바람직하게는 R7은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 메톡시, 특히 H, 메틸 또는 클로로이다. 가장 바람직한 R7은 클로로이다.
바람직한 양태에서, R8은 H, Cl, F, 메틸 또는 에틸이다. 더욱 바람직한 양태에서, R8은 H이다.
바람직한 양태에서, R9는 R', OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, COOH, CONH2, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', C(O)-NH-(C1-C6)알키닐, C(O)-NH(C1-C6)알킬렌-R' 또는 C(O)N[(C1-C6)알킬]2이고, 여기서, 알킬, 알킬렌 및 R'는 치환되지 않거나 치환된다. 더욱 바람직한 양태에서, R9는 OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C2-C6)알케닐, COOH, CONH2, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', 또는 C(O)N[(C1-C6)알킬]2이고, 여기서, 알킬, 알킬렌 및 R'는 치환되지 않거나 치환된다. 더욱 바람직하게는 R9는 OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, COOH, CONH2, 또는 O-CH3이고, 여기서, 알킬은 치환되지 않거나 치환된다. 특히 더 바람직한 양태에서, R9는 치환되지 않거나 치환된 (C1-C6)알킬이고, 바람직하게는 R9는 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이다.
R9는 링커(linker) 그룹 L이 결합된 위치를 포함하는 환의 임의의 탄소원자에 결합될 수 있다.
이들 양태들에 대한 예로서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필,
별표(*)는 환의 C-원자에 연결되는 결합의 위치를 나타낸다.
바람직한 양태에서, R10은 H, (C6-C10)아릴, O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C2)알킬렌-(C6-C10)아릴, 또는 (C5-C6)헤테로아릴[여기서, 상기 (C6-C10)아릴 또는 (C5-C6)헤테로아릴은 치환되지 않거나 치환된다]이다. 바람직하게는 (C6-C10)아릴은 페닐이다.
더욱 바람직한 양태에서, R10은 H, 페닐, O-페닐, 또는 (C5-C6)헤테로아릴[여기서, 페닐 또는 (C5-C6)헤테로아릴은 치환되지 않거나 치환된다]이다.
더욱 바람직한 양태에서, R10은 H이거나, C(O)NH2, OH, CN, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 O-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 할로겐에 의해 1회 이상 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 1, 2 또는 3회, 바람직하게는 1회 임의로 치환되는 페닐이다.
특히 더 바람직한 양태에서, R10은 H이거나, (C1-C6)알킬, F, Cl, Br, OMe 또는 CF3로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 임의로 치환되는 페닐이다. 가장 바람직한 양태에서, R10은 H이다. 또 다른 가장 바람직한 양태에서, R10은 페닐이다. R10 잔기의 양태에 대한 예는,
바람직한 양태에서, R11은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 (C5-C6)헤테로아릴, 바람직하게는 H 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C5-C10)헤테로아릴은 치환되지 않거나 치환되고, 바람직하게는 치환되지 않는다.
더욱 바람직한 양태에서, R11은 H 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서, (C1-C6)알킬은 치환되지 않거나 치환되고, 바람직하게는 치환되지 않는다. 특히 더 바람직한 R11은 H 또는 메틸이다. 가장 바람직하게는 R11은 H이다.
바람직한 양태에서, R12는 (C1-C6)알킬(여기서, 하나 이상의 수소는 플루오로에 의해 임의로 치환된다); (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C6)헤테로아릴 또는 (C6-C10)아릴이고, 여기서, (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로아릴 및 (C6-C10)아릴은 치환되지 않거나 치환되고, 바람직하게는 (C3-C8)사이클로알킬 및 (C5-C6)헤테로아릴은 치환되지 않는다. 바람직하게는 (C6-C10)아릴은, 치환되지 않거나, 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 O-(C1-C4)알킬[여기서, 상기 (C1-C4)알킬은 플루오로에 의해 임의로 치환될 수 있다]로부터 서로 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 1 또는 2회 임의로 치환된 페닐이다.
바람직한 양태에서, R12는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필, 트리플루오로메틸, 티아졸릴, 또는 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 더욱 바람직한 R12는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필이거나, 메틸 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R10은 H이고, R11은 H이며, R12는 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 O-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 할로겐에 의해 1회 이상 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 1, 2 또는 3회, 바람직하게는 1회 임의로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R10은 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 O-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 할로겐에 의해 1회 이상 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 1, 2 또는 3회, 바람직하게는 1회 임의로 치환된 페닐이고, R11은 H이며, R12는 치환되지 않은 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C1-C6)알킬(여기서, 상기 알킬에서 하나 이상의 수소는 플루오로에 의해 임의로 치환된다), (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐이다.
추가의 양태에서, R11 및 R12는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 치환되지 않거나 치환된(바람직하게는 치환되지 않은) (C3-C8)사이클로알킬 환을 형성한다. 더욱 바람직한 환은 사이클로프로필이다.
추가의 양태에서, R11 및 R12는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 치환되지 않거나 치환된 (C3-C8)헤테로사이클로알킬 환을 형성한다. 바람직하게는 형성된 헤테로사이클릴 그룹은 옥세타닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐이다. 더욱 바람직하게는 헤테로사이클릴 그룹은 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 형성된 헤테로사이클로알킬 그룹은 바람직하게는 치환되지 않는다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R13 및 R14는 서로 독립적으로, H, R', (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)R', C(O)(C1-C6)알킬렌-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2이고, 여기서, R', (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알킬렌은 치환되지 않거나 치환된다.
추가의 양태에서, R13 및 R14는 이들이 결합된 N-원자와 함께, 치환되지 않거나 치환된 (C3-C8)-헤테로사이클로알킬 환을 형성한다. 바람직하게는, (C3-C8)-헤테로사이클로알킬은 치환되지 않는다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 양태에서, R13 및 R14는 서로 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬이거나, R13 및 R14는 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C3-C8) 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴은 치환되지 않거나 치환된다.
바람직하게는 R13 및 R14에서 형성된 헤테로사이클릴 그룹은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐이다. 더욱 바람직하게는 헤테로사이클릴 그룹은 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다.
화학식 I의 화합물의 더욱 바람직한 양태에서, R13은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬이고; R14는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, 또는 C(O)(C1-C6)알킬이고, 여기서, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴은 치환되지 않거나 치환된다.
화학식 I의 화합물의 특히 더 바람직한 양태에서, R13은 H 또는 (C1-C6)알킬이고, R14는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 또는 (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬이며, 여기서, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴은 치환되지 않거나 치환된다.
더욱 바람직하게는, R13은 H, 또는 (C1-C6)알킬이고, R14는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬이며, 여기서, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬은 치환되지 않거나 치환되고, 바람직하게는 치환되지 않는다.
추가의 양태에서, R13은 H이고, R14는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬이며, 여기서, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬은 치환되지 않는다.
가장 바람직한 R13 및 R14는 H이다.
상기 언급된 양태들에 대한 예로서, R13 또는 R14는 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3-메틸-부틸, 2-메틸-프로필, 부틸, 펜틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 또는
별표(*)는 아민의 N-원자에 연결되는 결합의 위치를 나타낸다.
하나의 양태에서, R15는 H, 또는 치환되지 않거나 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 더욱 바람직하게는 R15는 H 또는 (C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 H이다. 바람직하게는, 상기 알킬은 치환되지 않는다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R6은 존재하지 않거나, R6과 함께 형성되는 바이사이클 또는 아다만탄은, 치환되지 않거나 R9에 의해 임의로 치환되는,
(점선을 갖는 결합은 -(CR11R12)rNR13R14 잔기의 위치를 나타낸다) 또는
바람직하게는, 치환되지 않거나 치환된 아다만탄은 하기 구조를 갖는다.
이들 아다만탄 잔기에서 시스 및 트랜스 이성질체로는, 예를 들면 하기 구조들이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R6은 존재하지 않는다(즉, 바이사이클 또는 아다만탄은 형성되지 않는다).
하나의 양태에서, m은 2이고, s는 2로서, 화학식 I의 화합물 내에서 화학식
의 잔기가 이들의 모든 입체화학적 형태로 수득된다.
다른 양태에서, m은 3이고, s는 1로서, 화학식 I의 화합물 내에서 화학식
의 잔기가 수득된다.
추가의 양태에서, m은 2이고, s는 1이다. 또 다른 양태에서, m은 3이고, s는 0이다. 또 다른 양태에서, m은 4이고, s는 0이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, n은 0, 1, 또는 2이다. 더욱 바람직하게는, n은 0 또는 1이다. 가장 바람직하게는, n은 0이다.
바람직한 양태에서, r은 1이다.
다른 양태에서, L은 O(CH2)p이다. 추가의 양태에서, L은 S(CH2)p, S(O)(CH2)p 또는 SO2(CH2)p이다. 또 다른 양태에서, L은 NH(CH2)p, N[(C1-C6)알킬](CH2)p, N[(C3-C6)사이클로알킬](CH2)p, N[(C1-C3)알킬렌-아릴](CH2)p 또는 N[(C1-C3)알킬렌-(C5-C6)헤테로아릴](CH2)p이고, NH(CH2)p, N(C1-C6)알킬-(CH2)p가 더욱 바람직하다. 바람직한 N(C1-C6)알킬은 N(C1-C4)알킬, 더욱 바람직하게는 NCH3 또는 NCH2CH3이고, NCH3이 더욱 바람직하다. 바람직한 양태에서, L은 O(CH2)p이다. 또 다른 바람직한 양태에서, L은 S(CH2)p이다. 추가의 양태에서, L은 NH(CH2)p이다. 가장 바람직한 L은 O, S 또는 NH이고, O가 특히 바람직하다.
바람직하게는 p는 0, 1, 2, 또는 3, 더욱 바람직하게는 0 또는 1이고, 0이 가장 바람직하다.
더욱 바람직하게는, m은 2이고, s는 2이며, L은 O, S 또는 NH, 바람직하게는 O이다.
추가의 양태에서, 본 발명은,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-사이클로프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-{[4-(1-아미노프로필)-4-페닐사이클로헥실]옥시}-7-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온,
6-[4-(1-아미노-부틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-부틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-브로모-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(2-브로모-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(2-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(2-클로로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(아미노-페닐-메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-2-메틸-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-3-메틸-부틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(아미노-페닐-메틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-1-메틸-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-사이클로프로필)-4-(2-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-에틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-1-메틸-에틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-(4-[아미노(사이클로프로필)메틸]-4-페닐-사이클로헥실}옥시)-7-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-이소프로필-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-브로모-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-2-메틸-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 또는
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-4-브로모-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 이들의 입체이성질체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-사이클로프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-{[4-(1-아미노프로필)-4-페닐사이클로헥실]옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-부틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(1-아미노-부틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-부틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(1-아미노-부틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-브로모-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(2-브로모-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(2-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(2-클로로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-브로모-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-브로모-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(아미노-페닐-메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(1-아미노-2-메틸-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(1-아미노-3-메틸-부틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(아미노-페닐-메틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(1-아미노-1-메틸-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-사이클로프로필)-4-(2-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-1-메틸-에틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-(4-[아미노(사이클로프로필)메틸]-4-페닐-사이클로헥실}옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-이소프로필-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-2-메틸-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-4-브로모-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
이들의 입체이성질체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은,
트랜스-6-[4-((S)-아미노-페닐-메틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-((R)-아미노-페닐-메틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((S)-1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((R)-1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((S)-아미노-사이클로프로필-메틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((R)-아미노-사이클로프로필-메틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((R)-아미노-사이클로프로필-메틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((S)-아미노-사이클로프로필-메틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((S)-1-아미노-에틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((R)-1-아미노-에틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-{4-[(S)-아미노-(4-플루오로-페닐)-메틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-{4-[(R)-아미노-(4-플루오로-페닐)-메틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((R)-1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
시스-6-[4-((S)-1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
이들의 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-피리딘-2-일-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(2,4-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3,4-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-o-톨릴-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-에톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3,4-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3,4-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-플루오로-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(2-메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-트리플루오로-메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-1-메틸-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-4-벤질-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-5,7-디메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(아미노-사이클로프로필-메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-플루오로-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-4-벤질-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-4-[1-(1-아미노-프로필)-4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-벤조니트릴,
시스-3-[1-(1-아미노-프로필)-4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]벤조니트릴,
6-[시스-4-(1-아미노-프로필)-4-(3-메탄설포닐-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[(1S,4S,5S)-5-(1-아미노-프로필)-5-페닐-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[(1R,4R,5R)-5-(1-아미노-프로필)-5-페닐-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-벤질아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-디에틸아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-7-메틸-6-[4-(1-프로필아미노-프로필)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-벤질아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-7-클로로-6-[4-(1-이소부틸아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-부틸아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-7-클로로-6-{4-[1-(사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-4-페닐-사이클로헥실옥시}-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(2-아미노-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(2-아미노-부틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-2-플루오로-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-3-메톡시-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[3-(1-아미노-프로필)-3-(4-플루오로-페닐)-사이클로부틸옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
6-[3-(1-아미노-프로필)-3-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜틸옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
이들의 입체이성질체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은,
시스-1-[4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[4-(7-브로모-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-4-(5,7-디메틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-4-(7-플루오로-5-메틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[1-(3,4-디플루오로-페닐)-4-(7-플루오로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(3,5-디플루오로-페닐)-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(3,5-디플루오로-페닐)-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-페닐-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[4-(5,7-디메틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-페닐-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[4-(7-플루오로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-페닐-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-페닐-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[4-(7-플루오로-5-메틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-페닐-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[4-(7-브로모-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-페닐-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[4-(7-메틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-페닐-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-이소퀴놀린-1-일아민,
[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-이소퀴놀린-6-일-아민, 및
1-아미노-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-이소퀴놀린-6-일-아민, 및
이들의 입체이성질체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 본 발명은,
6-[4-(1-아미노-1-페닐-에틸)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-{4-[아미노-(4-메톡시-페닐)-메틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-{4-[아미노-(4-플루오로-페닐)-메틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(아미노-p-톨릴-메틸)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 또는
6-[4-(아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 이들의 입체이성질체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은,
6-{4-[1-아미노-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-{4-[1-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-{4-[1-아미노-1-사이클로펜틸-에틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-{4-[1-아미노-1-에틸-프로필]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-{4-[1-아미노-1-사이클로프로필-에틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-{4-[1-아미노-1-n-프로필-에틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
6-[4-(아미노-사이클로프로필-메틸)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
이들의 입체이성질체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물에 함유된 하나 이상 또는 모든 그룹들은 각각 독립적으로 상기 특정된 그룹들의 바람직한, 더욱 바람직한, 또는 가장 바람직한 정의 또는 상기 특정된 그룹의 정의들로 구성되는 특정한 의미 중 하나 또는 일부를 가질 수 있고, 바람직한, 더욱 바람직한, 또는 가장 바람직한 정의 및/또는 특정한 의미의 모든 조합들은 본 발명의 대상이다. 또한, 모든 바람직한 양태에 있어서 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및 입체이성질체 형태들의 모든 비율의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다.
이소퀴놀린 치환 패턴은 IUPAC 규칙에 따라서 번호를 매긴다:
용어 이소퀴놀론과 이소퀴놀리논은 동의적으로 사용된다.
이하, "화학식 I의 화합물"에 대한 모든 언급은 상기된 바와 같은 화학식 I, II, IIIa, IIIb 및 IV의 화합물(들), 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 및/또는 이들의 입체이성질체 형태, 다형체 및 용매화물을 의미한다. 본원에 기술된 바와 같은 생리학적 기능성 유도체들도 포함된다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 이들의 유기염과 무기염을 둘 다 의미한다(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 제17판, 1418쪽 (1985)). 물리적 및 화학적 안정성과 용해성 때문에 산성 그룹에 대해서는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄 염이 바람직하고, 염기성 그룹에 대해서는 말레산, 푸마르산, 석신산, 말산, 타르타르산, 메틸설폰산, 염산, 황산, 인산 또는 카복실산 또는 설폰산의 염, 예를 들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 글루코네이트, 및 아미노산, 천연 염기 또는 카복실산의 염이 바람직하다. 염을 형성할 수 있는 이들의 입체이성질체 형태를 포함하는 화학식 I의 화합물로부터 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법은 자체 공지된 방법으로 수행한다. 화학식 I의 화합물은 하이드록사이드, 카보네이트, 비카보네이트, 알코올레이트 및 암모니아와 같은 염기성 시약 또는 유기 염기, 예를 들면 트리메틸아민 또는 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민, 트로메타몰 또는 기타의 염기성 아미노산, 예를 들면 리신, 오르니틴 또는 아르기닌과 함께 안정한 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 임의로 치환된 암모늄 염을 형성한다. 화학식 I의 화합물이 염기성 그룹을 갖는 경우, 강산을 사용하여 안정한 산 부가염을 제조할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 산 부가염은 염산, 브롬산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산의 염과, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산과 같은 유기산의 염이다. 하이드로클로라이드 염이 바람직한 염이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염(예: 트리플루오로아세테이트)도 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제를 위한 유용한 중간체로서, 및/또는 시험관내 적용과 같은 비치료적 용도로서 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 생리학적 기능성 유도체들도 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 생리학적 기능성 유도체는 사람과 같은 포유동물에 투여될 때 (직접 또는 간접적으로) 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사물을 형성할 수 있는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 임의의 유도체, 예를 들면 N-옥사이드를 의미한다.
생리학적 기능성 유도체는 하기 문헌에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다(참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61). 이러한 프로드럭은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이들 프로드럭은 자체적으로 활성을 갖거나 갖지 않을 수 있다.
본 발명은 라세미체, 에난티오머 풍부 혼합물, 순수한 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이들의 임의의 비율의 혼합물을 포함하는 입체이성질체 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 비결정성 및 결정성 다형 형태와 같은 여러 가지 다형 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형 형태는 본 발명의 추가의 측면이며 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식 I의 화합물에서 라디칼 또는 치환체가 1회 이상 발생하는 경우 이들은 모두 각각 독립적으로 상기된 의미를 가지며 동일하거나 상이하다.
본 발명은 또한 약품 (또는 약제)로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드럭과, Rho-키나제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나제 매개된 인산화와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방, 즉 고혈압, 폐 고혈압, 고안압증, 망막증 및 녹내장, 말초 혈관 장애, 말초 동맥 폐색 질환(PAOD), 관상 동맥 심질환, 협심증, 심장 비대증, 심부전, 허혈성 질환, 허혈성 장기 부전(표적 장기 손상), 폐 섬유증, 간 섬유증, 간부전, 고혈압 유도성, 비-고혈압 유도성 및 당뇨병성 신증을 포함한 신증, 신부전, 신장 섬유증, 신장 사구체 경화증, 장기 비대증, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군, 혈전성 장애, 뇌졸중, 뇌 연축, 뇌 허혈, 통증, 예를 들면 신경병증성 통증, 신경 퇴행, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 부전, 내분비 기능장애, 동맥 경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병의 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 죽상 동맥 경화증, 염증, 자가면역성 질환, AIDS, 골다공증과 같은 골병증, 소화관의 세균 감염, 패혈증, 암의 발병 및 진행, 예를 들면 유방암, 결장암, 전립선암, 난소암, 뇌암 및 폐암 및 이들의 전이의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 고혈압, 폐 고혈압, 간 섬유증, 간부전, 신증, 신부전, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 뇌 연축, 통증, 척수 손상, 발기 부전, 혈관 재협착증, 또는 암의 발병 및 진행의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 줄기 세포 또는 유도된 다기능 줄기 세포 치료와 관련한 치료적 접근, 인지 개선, 또는 우울증, 간질, 심장 섬유증, 신장 유두 괴사증, 세뇨관-간질성 기능부전, 다발 경색증, 혈관 협착증, 예를 들면 경동맥 협착증 또는 지질 장애의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 유효량, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 즉 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 물질(또는 비히클) 및/또는 첨가제(또는 부형제)를 함유하는 약제학적 제제(또는 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
약제는 환, 정제, 래커(lacquered) 정제, 피복 정제, 과립, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 시럽, 유화액, 현탁액 또는 에어로졸 혼합물과 같은 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 좌약과 같은 형태로 직장 투여되거나, 주사 용액 또는 주입 용액, 미세캡슐, 이식물 또는 봉과 같은 형태로 비경구(예: 정맥내, 근육내 또는 피하) 투여되거나, 연고, 용액 또는 팅크제(tincture)와 같은 형태 또는 에어로졸 또는 비강내 분무제와 같은 기타의 형태로 경피 또는 국소 투여될 수도 있다.
본 발명에 따른 약제학적 제제는 화학식 I의 화합물(들) 및/또는 약제학적으로 허용되는 이(들)의 염 및/또는 이(들)의 프로드럭과 함께 약제학적으로 허용되는 불활성 무기 및/또는 유기 담체 물질 및/또는 첨가제를 사용하여 당업자에게 친숙하고 자체 공지된 방법으로 제조된다. 환, 정제, 피복 정제 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해서는 예를 들면 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌약을 위한 담체 물질은 예를 들면 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 경화 오일 등이다. 용액(예: 주사 용액) 또는 유화액 또는 시럽의 제조를 위한 적합한 담체 물질은 예를 들면 물, 염수, 알코올, 글리세롤, 폴리올, 수크로오스, 전화당, 글루코오스, 식물성유 등이다. 미세캡슐, 이식물 또는 봉을 위한 적합한 담체 물질은 예를 들면 글리콜산 및 락트산과의 공중합체이다. 약제학적 제제는 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드럭을 일반적으로 약 0.5 내지 약 90중량%로 함유한다. 활성 성분인 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이의 프로드럭의 약제학적 제제 중의 양은 일반적으로 약 0.5 내지 약 1,000㎎, 바람직하게는 약 1 내지 약 500㎎이다.
화학식 I의 활성 성분 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 담체 물질 이외에, 약제학적 제제는 1종 이상의 첨가제, 예를 들면 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 보존제, 감미제, 착색제, 풍미제, 향료, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용제, 가용화제, 데포(depot) 효과를 달성하기 위한 제제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 피복제 또는 산화 방지제를 함유할 수 있다. 이들은 2종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 함유할 수도 있다. 2종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 제제의 경우에는 약제학적 제제의 특정한 전반적인 약물학적 프로파일을 목표로 하여 개별 화합물들을 선택할 수 있다. 예를 들면, 보다 짧은 작용 시간을 갖는 고강력 화합물은 효력이 보다 낮은 장기 작용 화합물과 함께 배합될 수 있다. 화학식 I의 화합물 내의 치환체를 융통성 있게 선택할 수 있기 때문에 화합물의 생물학적 및 생리화학적 특성들을 광범위하게 조절할 수 있고 따라서 이러한 목적하는 화합물들의 선택이 허용된다. 또한, 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 이외에, 약제학적 제제는 1종 이상의 다른 치료학적 또는 예방학적 활성 성분들도 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 사용할 때, 용량은 폭넓은 범위내에서 달라질 수 있으며 의사가 통상적으로 알고 있듯이 각각의 경우의 개별적 조건들에 적합해야 한다. 용량은 예를 들면 사용되는 특정 화합물, 치료하고자 하는 질환의 특성과 중증도, 투여 방식 및 계획, 또는 급성 또는 만성 상태의 치료 또는 예방의 수행 여부에 의존한다. 적합한 용량은 의학 기술에 잘 알려진 임상적 접근을 사용하여 정립될 수 있다. 일반적으로, 체중 약 75㎏의 성인에서 목적하는 결과를 달성하기 위한 1일 용량은 약 0.01 내지 약 100㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50㎎/㎏, 특히 약 0.1 내지 약 10㎎/㎏(각각의 경우 체중 1㎏당 ㎎)이다. 1일 용량은 특히 비교적 다량을 투여할 경우 여러 번, 예를 들면 2, 3 또는 4번으로 나누어서 투여될 수 있다. 일반적으로는 개별적 거동에 따라서 지시된 1일 용량보다 더 많거나 더 적을 필요가 있을 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 예컨대 치환체의 도입 또는 관능 그룹의 변형에 의해서 화학식 I의 화합물로부터 수득할 수 있는 기타의 화합물들, 특히 기타의 약제학적 활성 성분들의 제조를 위한 합성 중간체로서 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 다음의 방식으로 제조될 수 있다:
화학식 I의 화합물은 적합하게 치환된 이소퀴놀린 잔기 및 적합하게 치환된 사이클로알킬 아민 잔기로부터 조립할 수 있다.
6-위치에서의 커플링을 위한 유용한 잔기를 갖는 이소퀴놀린 및 이소퀴놀론(예: i 또는 ii)은 하기 참조 문헌 및 이에 인용된 문헌들에 기재된 매우 다양한 방법에 의해 수득할 수 있다(참조: Alvarez et al. Science of Synthesis 2005, 15, 661-838 및 839-906). 이소퀴놀린은 또한 문헌(참조예: WO 제2007/012421호 또는 WO 제2007/012422호)에 기술된 방법에 의해 이소퀴놀론으로 전환시킬 수 있는데, 예를 들면 적합한 이소퀴놀린을 산화제(예: 과산화수소 또는 메타클로로 퍼벤조산)를 사용하여 상응하는 N-옥사이드로 전환시킨 후, 염소화제(예: 옥시염화인)에 의해 상응하는 1-클로로 유도체로 전환시킨 다음 메탄올 중에서 염기성 조건(예: 나트륨 메톡사이드)하에 염소를 알코올에 의해 치환시키거나 예를 들면 승온의 아세트산 중에서 아세트산암모늄으로 처리하여 상응하는 2H-이소퀴놀론으로 전환시킬 수 있다. 또한, N-옥사이드를 알코올성 용매(예: 메탄올) 중에서 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 적합한 클로로포르메이트와 반응시켜서 상응하는 1-알콕시 유도체로 직접 전환시킬 수 있다. ii의 6-위치에서 하이드록실-그룹은 합성의 적합한 단계에서 예를 들면 상응하는 6-메톡시 유도체를 루이스 산(예: 염화알루미늄 또는 삼브롬화붕소)으로 처리하여 유리시킬 수 있음을 이해한다. 또한, 2H-이소퀴놀론은 다양한 방법으로 적합하게 보호된 1-알콕시 이소퀴놀론으로 전환시킬 수 있는데, 예를 들면 상응하는 2H-이소퀴놀론을 적합한 용매(예: 톨루엔 또는 THF) 중에서 적합한 염기(예: 탄산은 또는 트리에틸아민)의 존재하에 알킬화제(예: 브롬화벤질 또는 요오드화메틸)로 처리하거나, 상기 2H-이소퀴놀론을 염소화제(예: 옥시염화인)로 처리하여 이들의 1-클로로 유도체로 전환시킨 후, 염소를 예컨대 메탄올 중에서 염기성 조건(예: 나트륨 메톡사이드)하에 알코올로 치환시킬 수 있음을 이해한다. 잔기 R3, R4, R5, R7, 및/또는 R8은 각각의 이소퀴놀린 또는 이소퀴놀론의 합성을 위한 출발 재료들에 혼입할 수 있거나, 적합한 후속 단계에서 예컨대 할로겐화(예: 브롬화 또는 염소화)에 의해 도입한 후, 문헌에 잘 제시된 방법들, 예를 들면 스즈키(Suzuki) 커플링 또는 하트비히 부흐발트(Hartwig Buchwald) 커플링에 의해 적합한 촉매 및 커플링 파트너(예: 보론산, 아민 또는 아닐린)를 사용하여 상기 할로겐을 대체시킬 수 있음을 이해한다.
사이클로알킬 아민 치환된 이소퀴놀리논(L=O)(v)을 위한 하나의 가능한 합성을 예시 방식으로 아래에 설명하지만, 본 발명을 제한하지는 않는다. 사이클로알킬 아민 치환된 이소퀴놀리논(예: 화합물 v)은 다양한 방법을 통해 합성할 수 있다. 하기 일반적 반응식 1은 이러한 이소퀴놀리논으로의 몇몇 가능한 접근 방법을 예시하지만, 본 발명을 제한하지는 않는다.
반응식 1
R3, R4, R5, R7, 및/또는 R8로 치환된 6-플루오로-이소퀴놀론(i)(여기서, R3, R4, R5, R7, 및/또는 R8은 서로 독립적으로, 예를 들면 수소, 알킬, 알콕시 또는 할라이드와 같은 치환체이다)을 주위 온도 내지 100℃ 범위의 온도에서 염기(예: DBU, 탄산세슘 또는 수소화나트륨)의 존재하에 적합한 R13/R14 치환된 아미노 알코올(여기서, R13/R14는 서로 독립적으로, 예를 들면 수소, 알킬 또는 Boc 또는 Cbz과 같은 보호 그룹이다)과 반응시켜서 상응하는 유도체(iv)를 수득할 수 있다. 임의로, 이 전환은 합성의 초기 단계에서 (예컨대 적합한 중간체와의 반응에 의해) 미리 수행할 수 있다. 이것은 보호되지 않은 이소퀴놀론의 경우, 이소퀴놀론 잔기의 질소 또는 산소를 적합한 방법, 예를 들면 염기의 존재하에 적합하게 치환된 알킬 또는 벤질 할라이드와의 반응으로 보호시킬 필요가 있을 수 있음을 이해한다.
대안적으로, 아미노 알코올을 미쓰노부 반응(Mitsunobu reaction)을 통해 적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔) 중에서 트리페닐포스핀 및 디알킬아조디카복실레이트(예: 디에틸아조디카복실레이트 또는 디이소프로필아조디카복실레이트)를 사용하여, 적합한 보호 그룹 Q로 보호되거나 보호되지 않은 (iii)과 같은 화합물의 하이드록실 함유 탄소 중심의 역전하에 6-하이드록시-이소퀴놀론(예: (ii))에 커플링시킬 수도 있다. 그런 다음, 이들 방법을 통해 수득된 생성물(예: (iv))을 유리시켜서 (v) 타입의 화합물을 수득하거나, 적합한 아미노 관능기가 존재하는 경우에는 적합한 용매 중에서 환원제(예: 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드)의 존재하에 및 물 회수제(water withdrawing agent), 예를 들면 분자체 또는 적합한 오르토 에스테르의 존재하에 적합한 알데하이드 또는 케톤과 반응시킬 수 있다. 이 아미노 그룹은 예를 들면 Boc-그룹의 산성 제거와 같이 초기 단계에서 유리되어야 할 수 있다. 또한, 아미노 그룹을 염기(예: 트리에틸아민 또는 후니그 염기)의 존재하에 적합한 산 클로라이드와 반응시키거나 염기(예: 트리에틸아민 또는 후니그 염기) 및 커플링제(예: EDC, PyBOP 또는 TOTU)의 존재하에 적합한 카복실산과 반응시켜서 아실화할 수 있다.
보호된 이소퀴놀론을 사용하는 경우, 목적하는 이소퀴놀론(v)을 유리시키기 위해 사용된 보호 그룹을 분해시킬 필요가 있다. 그러나, 이 유리는 사용되는 알데하이드/케톤의 성질 및 사용되는 보호 그룹에 따라서 환원적 아민화 단계 전 또는 후에 수행할 수 있다.
이소퀴놀론 유도체(예: (v))는 유리 염기로서 또는 다양한 염, 예를 들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 트리플루오로아세테이트, 설페이트 또는 푸마레이트로서 수득할 수 있다. 수득된 염은 이들을 이온 교환 크로마토그래피로 처리하거나, 알칼리 수성 처리 후 적합한 유기 용매(예: 메틸 3급 부틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트 또는 이소프로판올/디클로로메탄 혼합물)로 추출한 다음 증발 건조시켜서 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
사이클로알킬 아민 잔기(예: (iii))는 다양한 방법을 통해 합성할 수 있다. 하기 일반적 반응식들은 이러한 아민으로의 몇몇 가능한 접근 방법을 예시하지만, 본 발명을 제한하지는 않는다. 반응식들에 나타난 대표적 화합물들 및 본문에 제시된 대표적 시약을 적합한 대안적 화합물들 및 시약들로 대체하거나 적합한 경우 합성 단계들을 생략 또는 추가하는 것은 당업자의 재량이다.
사이클로알킬 아미노알코올(iii)의 합성을 반응식 2 및 반응식 3에 예시하지만, 본 발명의 치환체들의 범위를 제한하지는 않는다. 2급 또는 3급 아민 하위단위를 갖는 사이클로알킬 아민 잔기(iii)는, 예를 들면 적합하게 치환된 사이클로알킬니트릴(vi)(이것은 알킬, 알콕시, 또는 아세탈과 같은 관능기들로 치환될 수 있다)로부터 출발하여 접근할 수 있다. 잔기 R10을 도입시키기 위해, 원한다면, 니트릴을 불활성 용매(예: 톨루엔) 중에서, 예를 들면 적합한 불소화 아릴 화합물 및 적합한 염기(예: KHMDS, LiHMDS 또는 수소화나트륨)를 사용하여, 문헌(참조: Organic Process Research & Development, 5(6), 587-592; 2001)에 기술된 것과 같은 적합한 친전자체와 함께 반응시킴으로써 알파-위치에서 관능화할 수 있다. 대안적으로, 적합한 친핵체(예: 아릴 리튬 시약)를 적합한 케톤(xvi)과 반응시켜서 상응하는 알코올을 수득하고, 이것을 TMSCN과 같은 시약으로 처리하여 상응하는 니트릴(vii)로 전환시킬 수도 있다.
반응식 2
또 다른 선택은, 예를 들면 문헌(참조: Lednicer et al, J. Med. Chem. 1980, 23(4), 424-30; DeGraffenreid et al., J. Org. Chem. 2007, 72(19), 7455-7458)에 기술된 바와 같은 디에크만 축합(Dieckmann condensation)에 의해 케톤(예: (xii))을 수득함으로써 사이클로알킬 잔기를 구성하는 것으로서, 이것을 디올(예: 에틸렌 디올)로 처리하여 이들의 아세탈(vii)로 전환시킬 수 있거나, 적합한 용매(예: 메탄올, 에탄올 또는 THF) 중에서 적합한 환원제(예: 나트륨 보로하이드라이드)를 사용하여 상응하는 알코올로 직접 전환시킬 수 있다. 이어서, 수득된 니트릴을 예를 들면 반응식 2 및 반응식 4에 기술된 바와 같이 추가로 전환시킬 수 있다.
반응식 3
이어서, 관능화된 니트릴(vii 또는 xvii)을 관능 그룹들 R11 및 R12의 도입을 위한 적합한 친핵체, 예를 들면 리튬 오가닐 또는 그리냐드 시약(Grignard reagent)과 직접 반응시켜서 화합물(예: viii 또는 iii)을 수득할 수 있다. 이 단계 후에, 출발 니트릴의 성질 및 후속 반응들의 복잡성에 따라 적합한 N-보호 그룹, 예를 들면 3급-부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐을 부착시키거나 부착시키지 않을 수 있다. R11=R12의 경우, 리튬 오가닐을 루이스 산(예: 티타늄 이소프로폭실레이트 및 염화세슘)의 첨가에 의해 활성화된 친핵체로서 사용할 수 있다.
R11이 H인 경우, 친핵체의 첨가시 형성된 중간체 이민을 분리시키고, 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 알코올) 중에서 적합한 환원제(예: 시아노보로하이드라이드 또는 보로하이드라이드)에 의해 환원시킬 수 있다. 대안적으로, 니트릴(vii)을 냉각된 유기 용매(예: 디에틸에테르 또는 톨루엔) 중에서 적합한 수소화물 공여자 시약(예: 디이소부틸알루미늄하이드라이드)에 의해 알데하이드(x)로 환원시키고, 적합하게 관능화된 아민과의 루이스 산 촉매된 반응을 통해 적합한 이민(xi)(예: 벤질이민 또는 N-3급-부탄설피닐 이민)으로 전환시킬 수도 있다. 그런 다음, 이들 이민(xi)을 테트라알킬 플루오라이드와 함께 적합한 친핵성 시약들(예: 리튬 오가닐, 그리냐드 시약 또는 트리메틸실란)과 반응시켜서 다양한 치환체들(예: 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹)을 도입시킬 수 있다. 이어서, 케토 관능기를 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면 아세톤 혼합물 중에서 수성 산(예: 아세트산 또는 염산)을 사용한 처리에 의해 유리시킨 후, 심온(deep temperature)에서 알코올, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔 중에서 적합한 환원제(예: 보로하이드라이드)에 의해 일반적으로는 시스/트랜스 혼합물로서의 상응하는 알코올(iii)로 환원시킬 수 있다.
그러나, 이 유리는 사용되는 니트릴의 성질 및 치환 패턴에 따라서 니트릴 관능화 단계 후에 수행될 수도 있다(단계 4). 니트릴을 관능화하기 전에 케톤을 환원하는 경우, 일반적으로는 단지 하나의 이성질체(시스 또는 트랜스)만이 높은 선택성으로 수득된다. 니트릴을 (xiii) 타입으로부터 아민(iii)으로 전환하기 위해, 알코올 관능기 위에 적합한 보호 그룹을 사용하는 것이 유리함이 입증될 수 있다. 적합한 보호 그룹들은 당업자에게 공지되어 있으며, 에테르, 예를 들면 테트라하이드로피란, 메톡시메틸 또는 실릴 에테르일 수 있다.
반응식 4
사이클로알킬 아미노알코올 이외의 사이클로알킬 아미노 잔기를 수득하기 위해, 다양한 방법을 적용시킬 수 있다. 하기 일반적 반응식(반응식 4)은 이들 아민으로의 몇몇 가능한 접근 방법을 예시하지만, 본 발명을 제한하지는 않는다.
반응식 5
예를 들어, 화합물(iii)의 하이드록시 관능기를 티오아세테이트를 사용하여 미쓰노부 반응을 통해 티올로 전환시킨 후, 적합한 염기를 사용하여 염기성 분해시켜서 (xiv) 타입의 아미노 잔기를 수득할 수 있다. 이들 티올을 유용한 반응 조건, 예를 들면 (iii)의 커플링을 위해 상기 반응식 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 적합한 이소퀴놀리논에 커플링시킨 후, 링커 단위 L=S를 갖는 화학식 I의 화합물을 수득하는 데 사용하거나, (링커 단위 L=SO 및 SO2를 갖는 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해) 당업자에게 공지된 방법을 통해 상응하는 설폭사이드 및 설폰으로 임의로 산화시킬 수 있다. 상응하는 아민은 케톤(예: (ix) 또는 (xii))으로부터 출발하여 환원제(예: 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드)의 존재하에 물 회수제(withdrawing agent), 예를 들면 분자체 또는 적합한 오르토 에스테르의 존재하에 적합한 아민을 사용하여 환원적 아민화를 통해 접근할 수 있다.
일반적으로, 커플링 반응에서 수득된 생성물 중에 여전히 존재할 수 있는 보호 그룹들을 이어서 표준 방법으로 제거한다. 예를 들면, 3급-부틸 보호 그룹들, 특히 아미노 그룹의 보호 형태인 3급-부톡시카보닐 그룹은 트리플루오로아세트산으로 처리하여 아미노 그룹으로 전환시켜서 탈보호시킬 수 있다. 이미 설명된 바와 같이, 커플링 반응 후에 또한 관능 그룹들이 적합한 전구체 그룹들로부터 생성될 수 있다. 또한, 이어서 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭으로의 전환을 공지된 방법으로 수행할 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 최종 화합물 또는 중간체를 함유하는 반응 혼합물을 후처리한 후, 필요에 따라, 생성물을 당업자들에게 공지된 통상의 방법들로 정제한다. 예를 들면, 합성된 화합물을 결정화, 크로마토그래피 또는 역상-고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)와 같은 주지된 방법들 또는 예를 들면 화합물의 크기, 전하 또는 소수성을 기반으로 하는 기타의 분리 방법들을 사용하여 정제할 수 있다. 유사하게, NMR, IR 및 질량 분광계(MS)와 같은 주지된 방법들을 본 발명의 화합물을 확인하는 데 사용할 수 있다.
실시예
하기 실시예들은 본 발명의 다양한 양태들을 예시하며, 본 발명의 부분이다. 각 화합물들의 표제에서 시스 및 트랜스 명칭은 사이클로알킬 환에서의 -[CR11R12]rNR13R14 잔기 및 L-잔기의 상대적 배열을 의미한다. 이 약정은 각 전구체들에 대해서 유지된다.
시스-4-하이드록시-1-페닐사이클로헥산카보니트릴 (1)
4-시아노-4-페닐사이클로헥산온(25g, 125mmol)의 무수 에탄올(1ℓ) 중의 현탁액에 나트륨 보로하이드라이드(9.5g, 251mmol)를 30분에 걸쳐 분획으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 얼음을 첨가하고, 조 혼합물을 다시 1시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 수득된 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물, 시스-4-하이드록시-1-페닐사이클로헥산카보니트릴(25g, 약 10%의 트랜스 이성질체 함유)을 임의의 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. Rt = 3.99분 (방법 8). 검출된 질량: 202 (M+H+).
시스-4-시아노-4-페닐사이클로헥실 아세테이트 (2)
시스-4-하이드록시-1-페닐사이클로헥산카보니트릴(1, 0.2g, 1mmol)의 무수 피리딘(10㎖)의 용액에 아세트산 무수물(0.1㎖, 1.2mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.024g, 0.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 증발 건조시켰다. 중탄산나트륨 포화 수용액을 조 생성물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0%->40% 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 시스-4-시아노-4-페닐사이클로헥실 아세테이트(약 10%의 트랜스 이성질체 함유) 3.39g을 수득하였다. Rt = 7.34분 (방법 9). 검출된 질량: 266 (M+Na+).
시스-4-(1-아미노사이클로프로필)-4-페닐사이클로헥실 아세테이트 (3)
온도 프로브 및 아르곤 라인이 장착된 250㎖들이 3목 둥근 바닥 플라스크에 시스-4-시아노-4-페닐사이클로헥실 아세테이트(2, 3.39g, 13.9mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(140㎖)을 채워 넣었다. 수득된 용액을 -75℃로 냉각시키고, 반응 온도를 -70℃ 이하로 유지시키면서 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(4.5㎖, 15.3mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료되면, 브롬화에틸마그네슘(디에틸 에테르 중 3M)(10.2㎖, 30.6mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 10분간 교반한 후, 교반을 30분간 더 계속하면서 실온으로 서서히 가온시켰다. 이 단계에서, 보론 트리플루오라이드 에테레이트(3.5㎖, 28mmol)를 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속했다. 물(14㎖), 및 이어서 10% 수성 HCl(140㎖) 및 디에틸 에테르(100㎖)를 첨가하였다. 수득된 투명한 혼합물에 10% NaOH 수용액을 pH가 염기성이 될 때까지 첨가하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(0%->100% 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 시스-4-(1-아미노사이클로프로필)-4-페닐사이클로헥실 아세테이트 0.65g을 수득하였다. Rt = 2.72분 (방법 7). 검출된 질량: 274 (M+H+).
시스-4-(1-아미노사이클로프로필)-4-페닐사이클로헥산올 (4)
시스-4-(1-아미노사이클로프로필)-4-페닐사이클로헥실 아세테이트(3, 0.54g, 2mmol)의 무수 메탄올(20㎖) 중의 용액에 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 0.5N)(8.7㎖, 4.3mmol)를 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디에틸 에테르 중의 1M 염산 용액(10㎖)을 첨가하고, 수득된 백색 침전물을 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시키고, 수득된 조 생성물을 메탄올/디에틸 에테르 혼합물로 연화시켰다. 베이지색 고체를 여과에 의해 분리시켜서 시스-4-(1-아미노사이클로프로필)-4-페닐사이클로헥산올 400㎎을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 2.33분 (방법 8). 검출된 질량: 232 (M+H+).
시스-4-(1-아미노사이클로프로필)-4-(2-플루오로페닐)사이클로헥산올 (5)
화합물(4)의 합성에 대해 기술된 방법을 사용하여, 4-시아노-4-(2-플루오로페닐)사이클로헥산온으로부터 출발하여 시스-4-(1-아미노사이클로프로필)-4-(2-플루오로페닐)사이클로헥산올(5) 0.219g을 하이드로클로라이드(4%의 트랜스 이성질체로 오염)로서 수득하였다. Rt = 0.66분 (방법 7). 검출된 질량: 250 (M+H+).
시스-4-(1-아미노프로필)-4-페닐사이클로헥산올 (6)
시스-4-하이드록시-1-페닐사이클로헥산카보니트릴(1, 1.0g, 4.97mmol)의 무수 톨루엔(100㎖) 중의 용액에 브롬화에틸마그네슘 용액(디에틸 에테르 중 3M, 10㎖, 30mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 후, 얼음 위에 부었다. 수득된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이 조 생성물의 무수 에탄올(100㎖) 중의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(0.257g, 7.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 수성 1N HCl을 pH=1.3까지 첨가하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 수득된 수성 상을 디에틸 에테르로 세척한 후, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 중성화하고, 마지막으로 디에틸 에테르 및 클로로포름으로 순차적으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 메탄올 15㎖에 용해시키고, HCl(디옥산 중 4N)(0.9㎖)을 적가하였다. 이 현탁액을 30분간 교반한 후, 증발 건조시켜서 시스-4-(1-아미노프로필)-4-페닐사이클로헥산올(6) 0.858g을 하이드로클로라이드(10%의 트랜스 이성질체로 오염)로서 수득하였다. Rt = 2.59분 (방법 8). 검출된 질량: 234 (M+H+).
시스-4-(메톡시메톡시)-1-페닐사이클로헥산카보니트릴 (7)
칼륨 3급-부톡사이드의 교반 용액(3급-부탄올 중 1.6M, 37.3㎖, 37.3mmol)을 0℃로 냉각시키고, 무수 DMF(6㎖)를 첨가한 후, 혼합물이 동결되기 시작했다. 시스-4-하이드록시-1-페닐사이클로헥산카보니트릴(1, 3g, 14.9mmol)의 무수 DMF(30㎖) 중의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 클로로메틸 메틸 에테르 용액(2.83㎖, 37.3mmol)을 2 내지 4℃에서 적가하고, 밤새 계속 교반하면서 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온시켰다. 혼합물을 냉각된 중탄산나트륨 수용액에 부은 후, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.2g을 수득하였다. Rt = 7.01분 (방법 9). 검출된 질량: 246 (M+H+)
시스-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-4-페닐사이클로헥산올 (8)
시판의 무수 염화세륨(Alfa Aesar, 2g, 8.15mmol)의 무수 THF(12㎖) 중의 현탁액을 격렬하게 교반하면서 3시간 동안 45℃로 가열하였다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 시스-4-(메톡시메톡시)-1-페닐사이클로헥산카보니트릴(7, 1g, 4.08mmol)로 처리하였다. -10℃로 냉각시킨 후, 1.5M MeLi·LiBr(6.79㎖, 10.2mmol)의 디에틸 에테르 중 용액을 20분에 걸쳐 적가한 후, 수득된 갈색 슬러리를 20분간 더 교반하였다. 농축된 NH4OH(2.6㎖)을 10분에 걸쳐 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 수득된 황색 현탁액을 실온으로 가온시키고, 30분간 교반하고, THF로 희석시킨 후, 여과하였다. 습윤된 케익을 THF로 수회 세정하였다. 이어서, 합한 여액들을 농축시켜서 거의 건조시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 0.1N NaOH로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다.
조 혼합물을 메탄올(20㎖)과 수성 2N HCl(20㎖)의 혼합물에 현탁시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 여과한 후, 여액을 농축 건조시켜서 표제 화합물(8)의 조 혼합물 0.38g을 수득하였다. Rt = 2.43분 (방법 9). 검출된 질량: 234 (M+H+).
6,7-디플루오로-5-메틸-이소퀴놀린 (43)
a) [1-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-메틸리덴]-2,2-디메톡시아민 (40)
3,4-디플루오로-2-메틸벤즈알데하이드(26.0g, 166mmol)를 톨루엔(182㎖)에 용해시키고, 2-아미노아세트알데하이드 디메틸아세탈(19.3g, 183mmol) 및 톨루엔 설폰산(3.2g)과 함께 딘-스타크(Dean-Stark) 장치에서 2시간 동안 반응시켰다. 용액을 냉각시키고, 중탄산나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜서 암황색 오일 40.4g을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
b) 3,4-디플루오로-2-메틸벤질-2,2-디메톡시에틸아민 (41)
[1-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-메틸리덴]-2,2-디메톡시아민(40, 40.4g)을 에탄올(225㎖)에 용해시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(4.8g, 124mmol)를 분획으로 첨가하였다. 밤새 계속 교반하였다. 후처리를 위해, 아세트산을 기체 방출이 관찰되지 않을 때까지 첨가하였다. 이어서, 용액을 증발 건조시키고, 디클로로메탄에 흡수시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 및 물(2회)로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 수득된 조 생성물(37.8g)을 추가의 정제 없이 사용하였다.
c) N-(3,4-디플루오로-2-메틸벤질)-N-(2,2-디메톡시에틸)-4-메틸페닐-설포닐아민 (42)
3,4-디플루오로-2-메틸벤질-2,2-디메톡시에틸아민(41, 37.8g)을 디클로로메탄(100㎖)에 용해시켰다. 피리딘(42㎖)을 첨가하였다. 0℃에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드(36.8g, 193mmol)의 디클로로메탄 중 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 전환이 완결될 때까지 교반을 계속하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 디클로로메탄(100㎖)으로 희석시키고, 1.5M 염산(2회), 중탄산나트륨(2회) 및 염수(1회)로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 건조시켜서 조 생성물을 오렌지색 오일(68.3g)로서 수득하였다. 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
d) 6,7-디플루오로-5-메틸-이소퀴놀린 (43)
삼염화알루미늄(112g, 838mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(250㎖)에 현탁시켰다. N-(3,4-디플루오로-2-메틸벤질)-N-(2,2-디메톡시에틸)-4-메틸페닐-설포닐아민(42, 68.3g)의 디클로로메탄(250㎖) 중 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열한 후, 0℃로 냉각시키고 얼음 위에 부었다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄/이소프로판올(3:1)로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 중탄산나트륨 포화 용액으로 2회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시켜서, 암갈색의 반고체 생성물 63.5g을 수득하였다. 이것을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트/헵탄(5%:95%->35%:65%)으로 용리하여 표제 화합물(43) 11.3g을 황갈색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.86분 (방법 10). 검출된 질량: 180.1 (M+H+).
하기 표의 이소퀴놀린들은 화합물(43)에 대해 기술된 것과 유사한 반응 순서에 따라 합성되었다.
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 2-옥사이드 (9)
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(WO 제2007/012422호에 따라 제조) 50g을 디클로로메탄에 용해시키고, 5℃로 냉각시켰다. m-클로로-퍼벤조산(70%) 69.6g을 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 전환이 완결되었을 때, 혼합물을 디클로로메탄 1.5ℓ로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 3회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜서 목적 생성물(9) 47.6g을 수득하였다. Rt = 0.98분 (방법 5). 검출된 질량: 198.1 (M+H+).
7-클로로-6-플루오로-1-메톡시-이소퀴놀린 (10)
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 2-옥사이드(9) 10g을 무수 메탄올 100㎖에 용해시켰다. 에틸 클로로포르메이트 12㎖를 -10℃에서 적가하였다. 혼합물을 15분간 교반한 후, 메탄올 55㎖에 용해된 트리에틸아민 28㎖를 -20℃에서 1시간에 걸쳐 적가하였다.
2N 수산화나트륨 수용액 100㎖를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하였다. 모액에 2N 수산화나트륨 용액 및 물을 첨가하여 추가의 생성물을 침전시켰다. 합한 고체들을 건조시켜서 목적 생성물(10) 7.8g을 수득하였다. Rt = 3.75분 (방법 1). 검출된 질량: 212.0 (M+H+).
하기 화합물들은 각각의 이소퀴놀린으로부터 출발하여 화합물(10)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 수득되었다.
1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 (38)
7-클로로-6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온(WO 제2007/012422호에 따라 제조; 52.2g)을 THF(1ℓ)에 용해시켰다. 탄산은(145.5g) 및 브롬화벤질(40.6㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 브롬화벤질 6.2㎖를 더 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 1ℓ를 첨가하여 희석시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 필터 케익을 잘 세척하고, 유기 층을 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피(n-헵탄: 메틸 3급 부틸 에테르)로 처리하여 표제 화합물(38) 27.8g을 수득하였다. Rt = 3.73분 (방법 1). 검출된 질량: 288.1 (M+H+).
1-벤질옥시-4-벤질-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 (55)
1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(38) 제조의 부산물로서, 1-벤질옥시-4-벤질-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(55) 8.45g을 실리카 겔 크로마토그래피로 분리시킬 수 있었다. Rt = 4.04분 (방법 1). 검출된 질량: 378.1 (M+H+).
1-벤질옥시-7-메틸-6-플루오로-이소퀴놀린 (39)
7-메틸-6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온(WO 제2007/012421호 또는 WO 제2007/012422호에 기술된 프로토콜에 따라 제조)으로부터 출발하여 화합물(38)의 합성에 대해 기술된 방법에 따라 1-벤질옥시-7-메틸-6-플루오로-이소퀴놀린(39)을 제조하였다. Rt = 4.00분 (방법 1). 검출된 질량: 268.1 (M+H+).
1-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-사이클로헥산카보니트릴 (12)
a) 5-시아노-5-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르 (11)
메틸아크릴레이트 70㎖ 및 4-플루오로페닐아세토니트릴 50g을 THF 200㎖와 무수 메탄올 50㎖의 혼합물에 용해시켰다. 온도를 40℃ 이하로 유지시키면서 나트륨 메틸레이트(메탄올 중 30%) 150㎖를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 다시 4시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉각된 2N 염산 수용액에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜서 목적 생성물 101.5g을 수득하였다. Rt = 1.59분 (방법 5). 검출된 질량: 276.2 (M+H+).
b) 1-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-사이클로헥산카보니트릴 (12)
5-시아노-5-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(11) 101.5g을 에탄올 680㎖에 용해시키고, 농축된 수성 염산 171㎖를 첨가하였다. 혼합물을 40시간 동안 환류하에 가열한 후, 증발시켰다. 잔류물을 물에 흡수시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜서 조 생성물 95.2g을 수득하고, 이것을 실리카 겔 여과(헵탄:에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(12) 50.4g을 수득하였다. Rt = 1.26분 (방법 1). 검출된 질량: 218.2 (M+H+).
1-(4-메톡시-페닐)-4-옥소-사이클로헥산카보니트릴 (56)
메틸아크릴레이트 및 4-메톡시페닐아세토니트릴로부터 화합물(12)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 화합물(56)을 수득하였다. Rt = 4.24분 (방법 3). 검출된 질량: 230.1 (M+H+).
1-시아노-1-(3-플루오로페닐)사이클로헥산-4-온 (58)
a) 1-시아노-1-(3-플루오로페닐)-3-메톡시카보닐사이클로헥산-4-온 (57)
칼륨 3급-부톡사이드(62.3g, 555mmol)를 3-플루오로페닐아세토니트릴(56, 25g, 185mmol)의 THF(500㎖) 중 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염산(3M)으로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물들을 증발시켜서 오렌지색 오일 57.2g을 수득하였다. Rt = 3.39분 (방법 3). 검출된 질량: 275.1 (M+H+).
b) 1-시아노-1-(3-플루오로페닐)사이클로헥산-4-온 (58)
1-시아노-1-(3-플루오로페닐)-3-메톡시카보닐사이클로헥산-4-온(57, 51g, 185mmol), 물(54.8㎖)과 DMSO(840㎖)의 혼합물을 가열하고, 150℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트/헵탄(5%:95%->30%:70%)으로 용리하여 목적 물질 28g을 고체 생성물로서 수득하였다. Rt = 3.89분 (방법 3). 검출된 질량: 218.2 (M+H+).
하기 사이클로헥산온들은 각각의 페닐아세토니트릴로부터 출발하여 화합물( 58)에 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
1-시아노-1-(2,4-디플루오로페닐)사이클로헥산온 (65)
칼륨 3급-부톡사이드(55g, 489mmol)를 실온에서 2,4-디플루오로페닐아세토니트릴(25g, 163mmol) 및 메틸 아크릴레이트(28.1g, 29.4㎖, 326mmol)의 THF(475㎖) 중 교반 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 물(2.4ℓ)을 첨가하고, 혼합물을 68℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 메틸 3급 부틸 에테르로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 유기 상을 증발시켜서 오렌지색 오일 34.7g을 수득하고, 이것을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트/헵탄(5%:95%->35%:65%)으로 용리한 후 증발시켜서 목적 생성물 19g을 무색의 결정성 고체로서 수득하였다. Rt = 3.84분 (방법 3). 검출된 질량: 236.3 (M+H+).
하기 사이클로헥산온들을 각각의 페닐아세토니트릴로부터 출발하여 화합물(65)에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
시스-4-하이드록시-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카보니트릴 (13)
1-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-사이클로헥산카보니트릴(12) 20g을 무수 에탄올 300㎖에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 3.83g을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 전환이 완결되었을 때, 물 150㎖를 첨가하고, 2N 염산을 첨가하여 pH를 2로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 n-헵탄:에틸 아세테이트로부터 결정화하여 목적 생성물 11.9g을 수득하였다. Rt = 2.78분 (방법 1). 검출된 질량: 220.1 (M+H+).
시스-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산-카보니트릴 (78)
시스-4-하이드록시-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카보니트릴(13) 30g을 무수 디클로로메탄 350㎖에 용해시켰다. 2,6-루티딘 39.8㎖를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 3급-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 37.7㎖를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물, 0.1N 염산으로 2회 및 포화 중탄산나트륨 및 염수로 1회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 43.8g을 수득하였다. Rt = 3.21분 (방법 12). 검출된 질량: 334.2 (M+H+).
시스-4-(1-아미노-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산올 (14)
아르곤하에서, 시스-4-하이드록시-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카보니트릴(13) 2g을 THF(또는 대안적으로, 디에틸 에테르) 중의 1M 브롬화에틸마그네슘 용액에 냉각시키면서 용해시켰다. 반응 혼합물을 14시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, THF 600㎖로 희석시켰다. 혼합물을 최소량의 메탄올을 첨가하여 켄칭시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 증발 건조시켰다. 수득된 발포체를 에탄올 300㎖에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드 690㎎를 냉각하에 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완결될 때까지 교반하고, 증발 건조시키고, 수득된 잔류물을 1N 수성 HCl와 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 1N HCl로 1회 추출하고, 합한 수성 층들을 에틸 아세테이트로 세척한 후, 5N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 12로 조절하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 디클로로메탄 층들을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜서 목적 생성물 1.72g을 수득하였다. Rt = 2.25분 (방법 1). 검출된 질량: 252.2 (M+H+).
대안적으로, 화합물(78)을 사용하여 유사한 반응으로 화합물(14)를 수득할 수도 있다:
화합물(78) 18.3g을 무수 톨루엔 183㎖에 용해시키고, 브롬화에틸마그네슘 용액(디에틸에테르 중 3M) 36.6㎖를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, THF로 희석시키고, 5℃로 냉각시키고, 에탄올 수㎖를 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 에탄올 100㎖에 흡수시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 4.15g을 분획으로 첨가하고, 교반을 밤새 계속했다. 혼합물을 증발 건조시키고, 혼합물을 디클로로메탄에 흡수시키고, 2N HCl 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 증발시키고, 잔류물을 메틸 3급 부틸 에테르에 흡수시키고, 2N HCl로 수회 추출하였다. 합한 HCl 층들을 5N 수산화나트륨을 첨가하여 pH 12로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜서 목적 생성물 13.0g을 수득하였다.
시스-4-(1-아미노-1-메틸-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산올 (79)
화합물(78) 300㎎을 무수 디에틸 에테르 10㎖에 용해시켰다. 이어서, 브롬화메틸마그네슘(디에틸 에테르 중 3M) 0.3㎖를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 리튬 용액(1.6M) 0.85㎖를 첨가하였다. 1시간 후, 티타늄(IV) 이소프로폭사이드 255㎎을 첨가하였다. 10분 후, 메틸 리튬의 디에틸에테르 중 용액(1.6M) 1.4㎖를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 2N 수산화나트륨 5㎖를 0℃에서 서서히 첨가하고, 메틸 3급 부틸 에테르 30㎖를 첨가하고, NaOH 층을 메틸 3급 부틸 에테르로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 증발시켰다. 수득된 잔류물을 메틸 3급 부틸 에테르 5㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 2N 염산 5㎖를 첨가하였다. 밤새 계속 교반하고, 에테르 층을 2N 염산으로 다시 추출하고, 합한 수성 층을 0℃로 냉각시키고, 5N 수산화나트륨 용액 4㎖를 첨가하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 합한 디클로로메탄 층들을 건조시키고, 증발시켜서 목적 생성물 80㎎을 수득하였다. Rt = 2.33분 (방법 3). 검출된 질량: 217.2 (M+H+)
8-(4-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (15)
1-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-사이클로헥산카보니트릴(12) 15g을 톨루엔 500㎖에 용해시킨 후, p-톨루엔 설폰산 900㎎을 첨가하고, 반응 혼합물을 딘-스타크 장치에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 건조시켜서 목적 생성물 17.9g을 수득하였다. Rt = 1.47분 (방법 5). 검출된 질량: 262.2 (M+H+).
{1-[8-(4-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일]-부틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르 (16)
8-(4-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(15) 1.5g을 디에틸에테르 중의 2M 염화프로필마그네슘 용액 2.9㎖에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 환류하에 가열시켰다. 추가 당량의 염화프로필마그네슘 용액을 첨가하고, 하루 동안 계속 더 가열하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(대안적으로, THF를 사용할 수도 있다)로 희석시키고, 최소량의 황산나트륨 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 침전물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 합한 유기 층에 나트륨 보로하이드라이드 490㎎을 첨가하고, 전환이 완결될 때까지 혼합물을 교반하였다. 2N HCl, 염수 및 물(1:3:6)의 혼합물을 첨가하였다. 상들을 분리시키고, 유기 층을 2N HCl, 염수 및 물(1:3:6)의 혼합물로 2회 추출하였다. 합한 수성 층을 2M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 알칼리성 pH로 조절하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 디클로로메탄 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다.
트리에틸아민 5㎖ 및 디-3급-부틸 디카보네이트 5.86g을 디클로로메탄 층에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N 수산화나트륨, 2N 염산, 염수 및 물(1:3:6)의 혼합물, 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물 1.22g을 수득하였다. Rt = 5.18분 (방법 3). 검출된 질량: 815.4 (2M+H+).
{1-[1-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-사이클로헥실]-부틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르 (17)
{1-[8-(4-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일]-부틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르(16) 1.22g을 아세톤 42㎖에 용해시키고, 1N 염산 3㎖를 첨가하였다. 혼합물을 전환이 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액 40㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜서, 추가의 전환을 위해 충분히 순수한 조 생성물(17) 966㎎을 수득하였다. Rt = 1.72분 (방법 5). 검출된 질량: 308.2 (M-이소부텐+H+).
트랜스-{1-[1-(4-플루오로-페닐)-4-하이드록시-사이클로헥실]-부틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르 (18)
{1-[1-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-사이클로헥실]-부틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르(17) 0.97g을 에탄올 14㎖에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드 119㎎을 -20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2N 염산(2회) 및 염수(1회)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜서 조 생성물을 수득하고, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물(18) 619㎎을 수득하였다. Rt = 3.46분 (방법 1). 검출된 질량: 366.3 (M+H+).
트랜스-4-(1-아미노-부틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산올 (19)
트랜스-{1-[1-(4-플루오로-페닐)-4-하이드록시-사이클로헥실]-부틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르(18) 619㎎을 이소프로판올 2㎖에 용해시키고, 2N 수성 염산 2㎖를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 이소프로판올을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 물에 흡수시키고, 다시 2회 동결건조시켜서 화합물(19) 1.64g을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 2.27분 (방법 1). 검출된 질량: 266.2 (M+H+).
[1-메틸-1-(4-옥소-사이클로헥실)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 (20)
시판의 무수 염화세륨(ABCR, 8.8g)의 무수 THF(62㎖) 중 현탁액을 격렬하게 교반하면서 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 4-시아노사이클로헥산온 사이클릭 에틸렌 아세탈 3g으로 처리하였다. -20℃로 냉각시킨 후, 1.5M MeLi·LiBr/디에틸 에테르 용액 35㎖를 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF 20㎖를 첨가하고, 농축된 NH4OH(10㎖)를 10분에 걸쳐 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분간 교반하고, 메틸 3급 부틸 에테르로 희석시킨 후, 여과하였다. 필터 케익을 메틸 3급 부틸 에테르로 수회 세정하였다. 이어서, 합한 여액들을 진공 농축시켰다.
조 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 0.1N HCl로 2회 추출하였다. 합한 HCl 층들을 디클로로메탄으로 세척하고, 냉각시키고, 5N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 12로 조절하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 디클로로메탄 층들을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다.
트리에틸아민 1.82g 및 디-3급-부틸 디카보네이트 2.74g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일간 교반하고, 1N 수산화나트륨 용액, 0.1N 염산 및 물로 2회, 그리고 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜서 조 생성물 3.0g을 수득하였다.
조 생성물을 아세톤 100㎖에 용해시키고, 1N HCl 10㎖를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 추가의 HCl을 첨가하고, 전환이 완결될 때까지 계속 교반하였다. 수산화나트륨 용액 및 메틸-3급-부틸 에테르를 첨가하고, 수성 층을 분리시키고, 메틸-3급-부틸 에테르로 추출하였다. 합한 에테르 층들을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜서 화합물(20) 2.4g을 수득하였다. Rt = 3.08분 (방법 1). 검출된 질량: 256.2 (M+H+).
[1-메틸-1-(4-하이드록시-사이클로헥실)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 (21)
[1-메틸-1-(4-옥소-사이클로헥실)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(20) 2.91g을 에탄올 60㎖에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드 473㎎을 -20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2N 염산으로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜서 화합물(21) 2.74g을 수득하였다. Rt = 1.27분 (방법 5). 검출된 질량: 194 (M-이소부텐-H2O+H+).
4-(1-아미노-1-메틸-에틸)-사이클로헥산올 (22)
[1-메틸-1-(4-하이드록시-사이클로헥실)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(21) 580㎎을 이소프로판올 10㎖에 용해시키고, 2N 염산 10㎖를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 이소프로판올을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 물에 흡수시키고, 물로부터 다시 2회 동결건조시켜서 화합물 (22) 515㎎을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 0.18분 (방법 5). 검출된 질량: 158.2 (M+H+).
실시예 1: 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
a) 시스-1-[4-(7-클로로-1-메톡시-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-프로필아민 (23)
시스-4-(1-아미노-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산올(14) 1.7g을 아르곤하에서 무수 디메틸 아세트아미드 50㎖에 용해시켰다. 수소화나트륨(95%) 513㎎을 냉각하에 분획으로 첨가하고, 혼합물을 10분간 교반하였다. 7-클로로-6-플루오로-1-메톡시-이소퀴놀린(10) 1.57g을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고, 물 50㎖를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄:이소프로판올(3:1)로 4회 추출하고, 합한 유기 층을 물로 3회 및 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올)로 처리하여 목적 생성물 1.66g을 수득하였다. Rt = 3.45분 (방법 1). 검출된 질량: 443.2 (M+H+).
b) 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (실시예 1)
시스-1-[4-(7-클로로-1-메톡시-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-프로필아민(23) 1.66g을 이소프로판올과 1N 염산(1:1)의 혼합물 16㎖에 용해시키고, 마이크로파 오븐에서 20분간 120℃로 가열하였다. 물을 첨가하고, 이소프로판올을 진공 중에서 제거하고, 잔류하는 용액을 동결건조시켰다. 잔류물을 물에 흡수시키고, 물로부터 다시 2회 동결건조시켜서 목적 생성물(실시예 1) 1.64g을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 2.67분 (방법 1). 검출된 질량: 429.2 (M+H+).
실시예 2: 시스-6-[4-(1-아미노-사이클로프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
a) 시스-1-[4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-페닐-사이클로헥실]-사이클로프로필아민 (24)
무수 시스-4-(1-아미노사이클로프로필)-4-페닐사이클로헥산올(4, 0.2g, 0.75mmol)의 무수 N,N-디메틸아세트아미드(5㎖) 중 용액에 0℃에서 수소화나트륨(광유 중 60%, 0.12g, 3mmol)을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 1-(벤질옥시)-7-클로로-6-플루오로이소퀴놀린(38, 0.28g, 0.97mmol)을 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 현탁액을 얼음 위에 붓고, 수득된 침전물을 여과하고 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(1% 암모니아를 함유하는 디클로로메탄 중 메탄올 0%->5%로 용리)로 정제하여 목적 생성물 0.252g을 수득하였다. Rt = 6.21분 (방법 9). 검출된 질량: 499 (M+H+).
b) 시스-6-[4-(1-아미노-사이클로프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (실시예 2)
시스-1-[4-[[7-클로로-1-(페닐메톡시)-6-이소퀴놀리닐]옥시]-1-페닐사이클로헥실]-사이클로프로판아민(24, 0.24g, 0.48mmol)의 이소프로판올(2.5㎖) 중 용액에 4N 수성 염산(2.5㎖, 10mmol), 이어서 이소프로판올 2.5㎖, 4N 수성 염산(10mmol) 2.5㎖ 및 마지막으로 메탄올 2.5㎖를 첨가하였다. 수득된 현탁액을 밤새 교반하고, 감압하에 증발시키고, 메탄올/톨루엔 혼합물로 공-증발시켰다. 조 생성물을 메탄올/디에틸 에테르로 연화시켜서 표제 화합물 0.18g을 이의 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 4.83분 (방법 9). 검출된 질량: 409 (M+H+).
실시예 3: 시스-6-{[4-(1-아미노프로필)-4-페닐사이클로헥실]옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
a) 시스-1-(4-{[1-(벤질옥시)-7-클로로이소퀴놀린-6-일]옥시}-페닐사이클로헥실)-프로판아민 (25)
시스-4-(1-아미노프로필)-4-페닐사이클로헥산올(6, 0.39g, 1.48mmol)의 무수 N,N-디메틸아세트아미드(10㎖) 중 용액에 수소화나트륨(광유 중 60%, 0.24g, 5.92mmol)을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 1-(벤질옥시)-7-클로로-6-플루오로이소퀴놀린(38, 0.42g, 1.48mmol)을 첨가하고, 72시간 동안 계속 교반하였다. 현탁액을 얼음 위에 붓고, 수득된 수성 층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(0%->10% 디클로로메탄 중 메탄올로 용리)로 정제하여 시스-1-(4-{[1-(벤질옥시)-7-클로로이소퀴놀린-6-일]옥시}-1-페닐사이클로헥실)프로판아민(25) 0.604g을 수득하였다. Rt = 4.18분 (방법 8). 검출된 질량: 501 (M+H+).
b) 시스-6-{[4-(1-아미노프로필)-4-페닐사이클로헥실]옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (실시예 3)
시스-1-(4-{[1-(벤질옥시)-7-클로로이소퀴놀린-6-일]옥시}-1-페닐사이클로헥실)프로판아민(25, 0.604g, 1.21mmol)의 이소프로판올(6.3㎖) 중 용액에 1N 염산 수용액(7㎖, 7mmol)을 첨가하였다. 수득된 현탁액을 밤새 교반하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(0%->30% 물 중 CH3CN으로 용리)로 정제하여 표제 화합물(0.32g)을 수득하였다. Rt = 5.00분 (방법 9). 검출된 질량: 411 (M+H+).
하기 실시예들은 적합하게 보호된 이소퀴놀리논 및 각각의 아미노알코올로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조되었다. 아미노알코올은 상응하는 벤조니트릴 및 그리냐드 시약으로부터 합성하였고, 트랜스-아미노알코올은 화합물(19)를 수득하기 위한 반응 순서에 기술된 것과 유사한 방식으로 수득하였으며, 시스-아미노알코올은 화합물(14)를 수득하기 위한 반응 순서에 기술된 것과 유사한 방식으로 수득하였다. 디메틸화된 아미노알코올은 화합물(22)에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 수득되었다. 기술된 모든 생성물들은 하이드로클로라이드 염으로서 수득되었다.
실시예 33: 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-4-브로모-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
실시예 3의 화합물(10)0㎎을 클로로포름 3㎖에 용해시켰다. 트리에틸아민 100㎕ 및 클로로포름 중의 1M 브롬 용액 268㎕를 첨가하였다. 반응물을 전환이 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 티오황산나트륨 포화 용액 11㎖를 첨가하여 켄칭시켰다. 2N 수산화나트륨 용액 5㎖를 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄:이소프로판올(3:1)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 2N NaOH 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 혼합물을 HPLC로 정제하고, 수득된 생성물을 이소프로판올:1N HCl 1㎖에 용해시키고, 마이크로파 오븐에서 20분간 100℃로 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 물에 흡수시키고, 동결건조시켜서 목적 생성물 29㎎을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 2.77분 (방법 1). 검출된 질량: 491.1 (M+H+).
시스-{1-[1-(4-브로모-페닐)-4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르 (81)
실시예 6의 화합물 1.11g을 무수 디클로로메탄 100㎖에 용해시켰다. 트리에틸아민 1.2㎖ 및 디-3급 부틸 디카보네이트 1.44g을 첨가하였다. 전환이 완결된 후, 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액, 0.2N 염산, 물 및 염수로 추출하고, 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 여과로 정제하여 목적 생성물 886㎎을 수득하였다. Rt = 4.00분 (방법 1). 검출된 질량: 533.0 (M+H-이소부텐+).
실시예 97: 시스-4-[1-(1-아미노-프로필)-4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-벤조니트릴
화합물(81) 200㎎을 탈기된 디메틸 포름아미드 10㎖에 용해시키고, 시안화아연 50㎎ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 18㎎을 아르곤하에서 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 오븐에서 30분간 150℃로 가열하였다. 혼합물을 메틸 3급 부틸 에테르로 희석시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 유기 층을 물로 2회 및 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 이소프로판올 2㎖ 및 1N 염산 2㎖에 흡수시키고, 마이크로파 오븐에서 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켰다. 잔류물을 물에 흡수시키고, 다시 동결건조시켜서 목적 생성물 65㎎을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 2.55분 (방법 2). 검출된 질량: 436.2 (M+H+).
실시예 98: 시스-3-[1-(1-아미노-프로필)-4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]벤조니트릴
실시예 98은 실시예 97의 합성에 사용된 것과 유사한 반응 순서에 따라 실시예 16의 화합물로부터 출발하여 수득할 수 있다. Rt = 2.98분 (방법 3). 검출된 질량: 436.2 (M+H+).
실시예 99: 6-[시스-4-(1-아미노-프로필)-4-(3-메탄설포닐-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
a) 시스-{1-[4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(3-메탄설포닐-페닐)-사이클로헥실]-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르 (82)
시스-{1-[1-(3-브로모-페닐)-4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르(화합물(81)의 합성에 대해 기술된 바와 같이 실시예 29의 화합물로부터 수득) 330㎎(559μmol), CuI 213㎎(1.1mmol) 및 메탄설핀산 나트륨 염 114㎎(1.1mmol)을무수 NMP 10㎖에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파 조사하에 150℃에서 1시간 동안 교반한 후, NaHCO3-포화 수용액 100㎖에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 3회(각 30㎖) 추출하였다. 이어서, 유기 층을 물을 사용하여 5회(각 20㎖) 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 화합물(82) 143㎎을 점성 오일로서 수득하였다. Rf (에틸 아세테이트): 0.33
b) 실시예 99: 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-메탄설포닐-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
시스-{1-[4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(3-메탄설포닐-페닐)-사이클로헥실]-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르(82) 140㎎(238μmol)을 이소프로판올 3㎖에 용해시키고, 2N HCl 수용액 3㎖를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하고, 물 30㎖로 희석시키고, 동결 건조시켜서 실시예 99의 화합물(12)0㎎을 이의 하이드로클로라이드로서 비결정성 고체로서 수득하였다. Rt = 0.66분 (방법 18). 검출된 질량: 489.2 (M+H+)
실시예 100: 6-[(1S,4S,5S)-5-(1-아미노-프로필)-5-페닐-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
a) 5-옥소-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보니트릴 에틸렌 케탈 (83)
2-사이클로펜-1-온 에틸렌 케탈 9.0g(71mmol), 아크릴로니트릴 11.4g(214mmol) 및 하이드로퀴논 150㎎(1.4mmol)을 혼합하고, 마이크로파 조사하에 1시간 동안 150℃로 가열하였다. 과량의 아크릴로니트릴을 감압하에 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르 150㎖를 사용하여 용해시켰다. 이 용액을 Na2CO3-포화 수용액을 사용하여 3회(각 50㎖) 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 수득된 오일을 사이클로헥산 200㎖ 및 디에틸에테르 100㎖에 용해시키고, 0.1N NaOH-수용액 50㎖를 사용하여 3회 및 NaCl-포화 수용액 100㎖를 사용하여 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜서 화합물(83) 7.3g을 무색 오일로서 수득하였다.
b) (1S,2S,4S)-5-옥소-2-페닐-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보니트릴 에틸렌 케탈 및 (1R,2R,4R)-5-옥소-2-페닐-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보니트릴 에틸렌 케탈 (84 및 85)
5-옥소-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보니트릴 에틸렌 케탈(83) 7.5g(42mmmol) 및 플루오로벤젠 4.4g(46mmol)을 무수 톨루엔 10㎖에 용해시켰다. 혼합물을 65℃에서 20시간 동안 교반한 후, NaHCO3-포화 수용액 300㎖에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 2회(각 100㎖) 추출하였다. 유기 층을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 증발시켰다. 역상 크로마토그래피(아세토니트릴/물)에 의해 라세미 혼합물 3.4g을 단일 부분입체이성질체로서 무색 오일로서 수득하였다.
n-헵탄:2-프로판올:메탄올(5:1:1)을 사용하는 키랄 상 크로마토그래피(Chiralpak AD-H, 250×4.6㎜)에 의해 화합물(84) 1.4g(Rt = 7.4분) 및 화합물(85) 1.4g(Rt = 9.3분)을 수득하였다. Rt = 1.44분 (방법 5). 검출된 질량: 256.3 (M+H+) 절대적 입체화학을 임의로 지정하였다.
c) (1S,2S,4S)-5-옥소-2-페닐-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보니트릴 (86)
(1S,2S,4S)-5-옥소-2-페닐-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보니트릴 에틸렌 케탈(84) 1.3g을 THF 30㎖와 5% HCl-수용액 30㎖의 혼합물에 용해시키고, 주위 온도에서 30시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 NaCl-포화 수용액 100㎖ 및 에틸 아세테이트 100㎖를 사용하여 희석시켰다. 분리시킨 후, 수성 층을 에틸 아세테이트를 사용하여 2회(각 50㎖) 추출하였다. 유기 층을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 증발시켜서 화합물(86) 1.2g을 무색 오일로서 수득하였다. [a]D = +5.6°(메탄올 중 c = 0.013), Rt = 1.27분 (방법 5).
d) (1S,2S,4S)-5-하이드록시-2-페닐-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보니트릴 (87)
(1S,2S,4S)-5-옥소-2-페닐-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보니트릴(86) 0.9g(4.3mmol)을 에탄올 20㎖를 사용하여 용해시키고, NaBH4 161㎎(4.3mmol)을 -70℃에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, NaCl-포화 수용액 100㎖를 첨가하고, HCl-수용액을 사용하여 pH를 2 내지 3으로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 3회(각 50㎖) 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜서 화합물(87) 0.9g을 단일 부분입체이성질체로서 무색 오일로서 수득하였다. Rt = 0.76분 (방법 18). 검출된 질량: 214.1 (M+H+)
e) (1S,2S,4S)-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-페닐-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보니트릴 (88)
(1S,2S,4S)-5-하이드록시-2-페닐-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보니트릴(87) 0.9g(4.2mmol) 및 2,6-루티딘 1.1g(10.6mmol)을 디클로로메탄 40㎖에 용해시켰다. 3급-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 1.3g(5.1mmol)을 -10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 이후, 2,6-루티딘 500㎎ 및 3급-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 600㎎을 -10℃에서 더 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 이후, 2,6-루티딘 1.1g 및 3급-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 1.3g을 -10℃에서 더 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 100㎖를 사용하여 용해시키고, Na2CO3-포화 수용액으로 3회(각 50㎖), 0.5N HCl-수용액으로 3회(각 50㎖), 및 마지막으로 Na2CO3-포화 수용액으로 1회(50㎖) 세척하였다. 유기 층을 MgSO4와 K2CO3의 혼합물을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 화합물(88) 970㎎을 무색 오일로서 수득하였다. Rf (에틸 아세테이트/n-헵탄 1:2) = 0.8. Rt = 1.32분 (방법 18).
f) (1S,4S,5S)-5-(1-아미노-프로필)-5-페닐-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-올 (89)
(1S,2S,4S)-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-페닐-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보니트릴(88) 930㎎(2.8mmol)을 무수 톨루엔 10㎖에 용해시켰다. 이후, THF 중의 1M 브롬화에틸마그네슘 용액 5.7㎖를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에탄올 3㎖로 처리하고, 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 20㎖에 용해시키고, NaBH4 215㎎(5.7mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 물 100㎖를 사용하여 용해시키고, HCl-수용액을 사용하여 pH를 3으로 조절하여 과량의 NaBH4를 제거한 후, Na2CO3-포화 수용액을 사용하여 pH=12로 조절하였다. 혼합물을 3급-부틸메틸에테르를 사용하여 3회(각 30㎖) 추출하였다. 이후, 유기 층을 1N HCl-수용액을 사용하여 2회(각 20㎖) 추출하고, 수성 층을 Na2CO3-포화 수용액을 사용하여 pH>11로 조절하고, 3급-부틸메틸에테르를 사용하여 3회(각 30㎖) 추출하였다. 유기 층을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 증발시켜서 목적 생성물(89) 200㎎을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. Rt = 0.58분 (방법 18).
g) 1-[(1S,2S,4S)-5-(7-클로로-1-메톡시-이소퀴놀린-6-일옥시)-2-페닐-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-프로필아민 (90)
(1S,4S,5S)-5-(1-아미노-프로필)-5-페닐-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-올(89) 200㎎(0.82mmol)을 무수 디메틸아세트아미드 5㎖에 용해시켰다. 이후, NaH 39㎎(1.63mmol)을 첨가한 후, 7-클로로-6-플루오로-1-메톡시-이소퀴놀린(10) 173㎎(0.82mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 이후, NaHCO3-포화 수용액 50㎖를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 3회(각 30㎖) 추출하였다. 유기 층을 MgSO4를 사용하여 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴/물)를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획들을 원래 부피의 절반까지 증발시키고, Na2CO3-포화 수용액 10㎖를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 3회(각 20㎖) 추출하였다. 유기 층을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 목적 생성물(90) 34㎎을 수득하였다. Rt = 0.86분 (방법 18). 검출된 질량: 437.3 (M+H+)
h) 6-[(1S,4S,5S)-5-(1-아미노-프로필)-5-페닐-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (실시예 100)
1-[(1S,2S,4S)-5-(7-클로로-1-메톡시-이소퀴놀린-6-일옥시)-2-페닐-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-프로필아민(90) 35㎎을 2-프로판올 1㎖ 및 1N HCl-수용액 1㎖를 사용하여 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파 조사하에 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 이후, 물 20㎖를 첨가하고, 혼합물을 동결 건조시켰다. 잔류물을 물 20㎖로 다시 한번 처리하고, 동결 건조시켜서 목적 생성물 34㎎을 이의 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 0.75분 (방법 18). 검출된 질량: 423.2 (M+H+)
실시예 101: 6-[(1R,4R,5R)-5-(1-아미노-프로필)-5-페닐-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
실시예 100의 합성과 유사하게 7-클로로-6-플루오로-1-메톡시-이소퀴놀린(10) 및 (1R,2R,4R)-5-옥소-2-페닐-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보니트릴 에틸렌 케탈(85)로부터 출발하여 실시예 101의 화합물을 이의 하이드로클로라이드로서 합성하였다. Rt = 0.75분 (방법 18). 검출된 질량: 423.2 (M+H+)
실시예 102: 시스-6-[4-(1-벤질아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온
실시예 11의 화합물 60㎎을 메탄올 850㎕에 용해시킨 후, 트리에틸아민 39㎕, 아세트산 80㎕, 분말화된 분자체 50㎎ 및 벤즈알데하이드 43㎕를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 26㎎의 메탄올 200㎕ 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 5분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 조 물질을 역상 HPLC(아세토니트릴/물)로 정제하여 목적 생성물 27㎎을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. Rt = 2.94분 (방법 2). 검출된 질량: 481.4 (M+H+).
하기 실시예들은 각각의 이소퀴놀린 및 알데하이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 102에 기술된 것과 유사한 방식으로 수득되었다.
시스-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카브알데하이드 (91)
시스-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산-카보니트릴(78) 9.74g(29.2mmol)의 디클로로메탄 290㎖ 중 용액에 -70℃에서 20분에 걸쳐 디클로로메탄 중 수소화디이소부틸알루미늄 용액(1M) 73㎖(73mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 10% 타르타르산 칼륨 나트륨 수용액 250㎖를 첨가하고, 수득된 2상 시스템을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 200㎖를 첨가하고, 상들을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 150㎖로 추출하고, 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물 8.38g을 수득하였다. Rt = 1.09분 (방법 17). 검출된 질량: 337.2 (M+H+).
시스-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-아세토니트릴 (92)
시스-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카브알데하이드(91) 6.60g(19.6mmol)의 무수 메탄올 50㎖ 중 빙냉 용액에 나트륨 보로하이드라이드 1.48g(39.2mmol)을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물 70㎖를 첨가하여 켄칭시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회(각 100㎖) 추출하였다. 유기 상들을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다.
수득된 알코올(6.17g, 조 물질)을 무수 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 2.56㎖(1.84g, 18.2mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분간 교반하였다. 이어서, 염화메탄설포닐 3.53㎖(5.22g, 45.6mmol)를 적가하고, 용액을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50㎖로 처리하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄 100㎖로 2회 추출하였다. 유기 상들을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 메실레이트 5.20g을 수득하고, 이것을 무수 디메틸 포름아미드 200㎖에 용해시키고, 시안화칼륨 4.06g(62.4mmol) 및 18-크라운-6 6.60g(25.0mmol)으로 처리하였다. 오렌지색 용액을 36시간 동안 155℃로 가열하고, 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물과 얼음의 혼합물 200㎖에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상들을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(92) 1.22g을 수득하였다. Rt = 1.04분 (방법 17). 검출된 질량: 348.2 (M+H+).
시스-4-(2-아미노-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산올 (93)
아르곤하에서, 시스-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-아세토니트릴(92) 260㎎(0.75mmol)을 무수 톨루엔 5㎖에 용해시켰다. 이어서, 브롬화 메틸마그네슘(디에틸에테르 중 3M) 500㎕를 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 무수 메탄올 3㎖를 첨가하였다. 10분 후, 나트륨 보로하이드라이드 28.3㎎(1.45mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 켄칭시키고, 디에틸에테르로 3회(각 100㎖) 추출하였다.
합한 유기 상들을 대략 80㎖의 용적까지 농축시키고, 2N 수성 염산 50㎖를 첨가하였다. 2상 시스템을 실온에서 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상들을 분리시키고, 수성 층을 5N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 12로 조절하고, 디클로로메탄 및 2-프로판올과의 3:1 혼합물로 3회(각 80㎖) 추출하였다. 합한 유기 층들을 증발시켜서 목적 생성물 92㎎을 수득하고, 이것을 후속 단계에 직접 사용하였다. Rt = 0.64분 (방법 18). 검출된 질량: 252.2 (M+H+).
시스-4-(2-아미노-부틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산올 (94)
시스-4-(2-아미노-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산올(93)의 제조와 유사하게, 시스-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-아세토니트릴(92) 500㎎(1.44mmol), 브롬화에틸마그네슘(디에틸에테르 중 3M) 960㎕(2.88mmol) 및 나트륨 보로하이드라이드 54.4㎎(2.88mmol)으로부터 출발하여 시스-4-(2-아미노-부틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산올(94) 355㎎을 제조하였다. Rt = 0.66분 (방법 18). 검출된 질량: 266.2 (M+H+).
실시예 109: 시스-6-[4-(2-아미노-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
실시예 109는 실시예 1의 합성에 대해 기술된 바와 같은 반응 순서를 사용하여 합성하였다. 시스-4-(2-아미노-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산올(93) 90㎎ 및 7-클로로-6-플루오로-1-메톡시-이소퀴놀린(10) 79.6㎎을 사용하여 실시예 109의 화합물 35㎎을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 1.31분 (방법 16). 검출된 질량: 429.2 (M+H+).
실시예 110: 시스-6-[4-(2-아미노-부틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
실시예 109의 합성을 위해 사용된 바와 같은 반응 순서에 따라 시스-4-(2-아미노-부틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산올(94) 및 7-클로로-6-플루오로-1-메톡시-이소퀴놀린(10)으로부터 출발하여 실시예 110의 화합물을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 1.45분 (방법 16). 검출된 질량: 443.2 (M+H+).
3급-부틸-(7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린-1-일)-아민 (95)
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린-2-옥사이드(9) 5.0g(25.3mmol)의 벤조트리플루오라이드 120㎖ 중 용액을 3급-부틸아민 15.9㎖(11.1g, 152mmol)로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, p-톨루엔설폰산 무수물 17.3g(53.1mmol)을 온도 제어하에(<10℃) 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 3급-부틸아민 8.0㎖(76.1mmol) 및 p-톨루엔설폰산 무수물 8.26g(25.3mmol)을 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 물 120㎖와 디클로로메탄 150㎖ 사이에 분배시켰다. 상들을 분리시키고, 유기 상을 3N 수성 수산화나트륨으로 8회 세척하여 과량의 p-톨루엔설폰산을 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올)로 2회 정제하여 순수한 목적 생성물(95) 277㎎ 및 p-톨루엔설폰산으로 약간 오염된 생성물 714㎎을 수득하였다. Rt = 2.35분 (방법 2). 검출된 질량: 253.1 (M+H+).
실시예 111: 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-이소퀴놀린-1-일아민
실시예 1의 합성을 위해 사용된 것과 유사한 NaH-매개된 커플링 및 마이크로파 중의 산성 탈보호화를 포함하는 반응 순서에 따라, 시스-4-(1-아미노프로필)-4-페닐사이클로헥산올(6) 102㎎(0.44mmol) 및 3급-부틸-(7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린-1-일)-아민(95) 100㎎(0.40mmol)로부터 출발하여 실시예 111의 화합물 58㎎을 수득하였다. Rt = 0.84분 (방법 11). 검출된 질량: 410.3 (M+H+).
{1-[8-(4-메톡시-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일]-프로필}-카밤산 벤질 에스테르 (96)
8-(4-메톡시-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(화합물(15)에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 1-(4-메톡시-페닐)-4-옥소-사이클로헥산카보니트릴로부터 합성) 5.0g(18.3mmol)을 무수 톨루엔 20㎖에 용해시켰다. 이어서, 염화에틸마그네슘(THF 중 3M) 12.2㎖(36.6mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 90℃로 가열하였다. -15℃로 냉각시킨 후, 무수 메탄올 10㎖를 첨가하였다. 10분 후, 나트륨 보로하이드라이드 1.37g(36.3mmol)을 0℃에서 분획으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M 수산화나트륨 수용액(100㎖)을 첨가하여 켄칭시키고, 디에틸에테르로 3회(각 150㎖) 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다.
조 아민(4.90g)을 무수 디클로로메탄 55㎖에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 2.46㎖(1.79g, 17.6mmol) 및 벤질클로로포르메이트 2.71㎖(2.74g, 16.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 100㎖를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 조 생성물(96)을 수득하고, 이것을 후속 반응에 직접 사용하였다. Rt = 1.09분 (방법 18). 검출된 질량: 440.4 (M+H+).
{1-[1-(4-메톡시-페닐)-4-옥소-사이클로헥실]-프로필}-카밤산 벤질 에스테르 (97)
{1-[8-(4-메톡시-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일]-프로필}-카밤산 벤질 에스테르(96) 534㎎을 아세톤 및 6N 수성 염산과의 2:1 혼합물 1㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 중탄산나트륨 포화 수용액 150㎖에 적가하였다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회(각 100㎖) 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 케톤(97)을 수득하였다. Rt = 1.58분 (방법 19). 검출된 질량: 396.3 (M+H+).
{1-[4-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-프로필}-카밤산 벤질 에스테르 (98)
케톤(97) 200㎎(0.51mmol)을 무수 메탄올 1.5㎖에 용해시킨 후, 아세트산암모늄 390㎎(5.06mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 31.8㎎(0.51mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 1N 수성 수산화나트륨 50㎖에 용해시키고, 디클로로메탄 100㎖로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 표제 화합물(98) 150㎎을 후속 단계에 직접 사용하기에 충분한 순도로 수득하였다. Rt = 1.18분 (방법 19). 검출된 질량: 397.3 (M+H+).
{1-[4-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-프로필}-카밤산 벤질 에스테르 (99)
무수 톨루엔 1㎖에 6-브로모-이소퀴놀린 66.0㎎(0.32mmol), {1-[4-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-프로필}-카밤산 벤질 에스테르(98) 151㎎(380μmol), 및 탄산세슘 155㎎(476μmol)을 용해시켰다. 용액을 2회 탈기시킨 후, 아세트산팔라듐 2.14㎎(9.5μmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 8.89㎎(14.3μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 완전한 전환이 관찰될 수 있을 때까지 100℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시킨 후, 디클로로메탄 50㎖에 재용해시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액 50㎖로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올)로 정제하여 순수한 목적 생성물 48㎎을 수득하였다. Rt = 1.38분 (방법 19). 검출된 질량: 524.4 (M+H+).
실시예 112: [4-(1-아미노-프로필)-4-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-이소퀴놀린-6-일-아민
{1-[4-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-프로필}-카밤산 벤질 에스테르(99) 48㎎(91.7μmol)을 무수 메탄올 300㎕에 용해시키고, 활성탄 상 팔라듐(10%) 9.7㎍을 첨가하였다. 혼합물을 전환이 완결될 때까지 수소 분위기하에 교반하였다. 촉매를 여과시키고, 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다. Rt = 0.89분 (방법 19). 검출된 질량: 390.3 (M+H+).
1-(디-3급-부틸옥시카보닐)-아미노-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-이소퀴놀린-6-일-아민 (100)
1-(디-3급-부틸옥시카보닐)-아미노-이소퀴놀린-6-아민 30㎎(83.5μmol)을 무수 메탄올 135㎕에 용해시킨 후, 트리에틸아민 23㎕(16.9㎎, 167μmol), 아세트산 47.7㎕(50.1㎎, 835μmol), 분말화된 분자체 20㎎ 및 화합물(97) 99㎎(250μmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 15.7㎎(250μmol)의 메탄올 50㎕ 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 화합물(97) 50㎎(125μmol)을 더 첨가한 후, 메탄올 50㎕ 중의 나트륨 시아노보로하이드라이드 15.7㎎(250μmol)의 일부를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 재추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 조 물질을 역상 HPLC(아세토니트릴/물)로 정제하여 목적 생성물 5㎎을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. Rt = 1.65분 (방법 19). 검출된 질량: 739.3 (M+H+).
실시예 113: 1-아미노-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-이소퀴놀린-6-일-아민
1-(디-3급-부틸옥시카보닐)-아미노-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-이소퀴놀린-6-일-아민(100) 5㎎(6.77μmol)을 무수 메탄올 500㎕에 용해시키고, 활성탄 상 팔라듐(10%) 5.0㎎을 첨가하였다. 혼합물을 전환이 완결될 때까지 수소 분위기하에 교반하였다. 촉매를 여과시키고, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 고체 잔류물을 디옥산 중의 4N 염산 500㎕로 처리하고, 완전한 탈보호화가 관찰될 수 있을 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켰다. 잔류물을 물에 흡수시키고, 다시 동결건조시켜서 목적 생성물 1.2㎎을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 0.98분 (방법 19). 검출된 질량: 405.3 (M+H+).
시스-2-메틸-프로판-2-설핀산 1-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-메틸리덴아미드 (101)
시스-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산카브알데하이드(91) 3.0g(8.92mmol)의 테트라하이드로푸란 26㎖ 중 용액에 2-메틸-2-프로판설핀아미드 1.19g(9.81mmol) 및 티타늄(IV) 에톡사이드 4.31㎖(4.69g, 13.4mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반한 후, 물 30㎖로 처리하였다. 수득된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케익을 에틸 아세테이트 200㎖ 및 물 60㎖로 세정하였다. 상들을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0%->100% 헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(101) 1.64g을 수득하였다. Rt = 1.15분 (방법 17). 검출된 질량: 440.2 (M+H+).
시스-2-메틸-프로판-2-설핀산 {2-벤젠설포닐-1-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-2-플루오로-에틸}-아미드 (102)
시스-2-메틸-프로판-2-설핀산 1-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-메틸리덴아미드(101) 1.75g(3.98mmol) 및 플루오로메틸-페닐-설폰 693㎎(3.98mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 40㎖ 중 용액을 -78℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액 4.17㎖(4.17mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜서 조 표제 화합물(102) 2.45g을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. Rt = 3.31분 (방법 12). 검출된 질량: 614.3 (M+H+)
시스-2-메틸-프로판-2-설핀산 {1-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-2-플루오로-에틸}-아미드 (103)
시스-2-메틸-프로판-2-설핀산 {2-벤젠설포닐-1-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-2-플루오로-에틸}-아미드(102) 1.70g(2.77mmol)을 무수 메탄올 30㎖에 용해시키고, 2염기성 인산나트륨 1.57g(11.1mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 -20℃로 냉각시키고, 나트륨 수은 아말감(5% 수은) 2.48g으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하고, 나트륨 아말감 620㎎을 더 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 고체로부터 용액을 따라내고, 증발 건조시키고, 잔류물을 염수 50㎖와 디에틸에테르 100㎖ 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0%->100% 헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(103) 300㎎을 수득하였다. Rt = 1.07분 (방법 17). 검출된 질량: 474.4 (M+H+).
시스-4-(1-아미노-2-플루오로-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산올 (104)
시스-2-메틸-프로판-2-설핀산 {1-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실]-2-플루오로-에틸}-아미드(103) 300㎎(0.63mmol)의 2-프로판올 3㎖ 중 용액을 6N 수성 염산 3㎖로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸에테르 50㎖로 세척하고, 동결건조시킨 후, 물에 흡수시키고, 다시 동결건조시켜서 표제 화합물(104)을 이의 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 0.49분 (방법 18). 검출된 질량: 256.3 (M+H+).
실시예 114: 시스-6-[4-(1-아미노-2-플루오로-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
실시예 114는 실시예 1의 합성에 대해 기술된 바와 같은 반응 순서를 사용하여 합성하였다. 시스-4-(1-아미노-2-플루오로-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산올(104) 209㎎ 및 7-클로로-6-플루오로-1-메톡시-이소퀴놀린(10) 158㎎을 사용하여, 실시예 114의 화합물 132㎎을 이의 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 1.79분 (방법 12). 검출된 질량: 433.2 (M+H+)
2-메틸-프로판-2-설핀산 8-(4-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일메틸렌아미드 (105)
8-(4-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(15) 10.0g(38.3mmol)의 테트라하이드로푸란 44㎖ 중 용액에 -78℃에서 톨루엔 중의 1M 수소화 디이소부틸알루미늄 용액 76.5㎖(76.5mmol)를 서서히 첨가하고, 반응물을 3시간에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 10% 시트르산 수용액을 적가하여 중성화하고, 15시간 동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 메틸-3급 부틸 에테르로 3회(각 50㎖) 추출하고, 합한 유기물들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 8-(4-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카브알데하이드카브알데하이드를 수득하였다.
조 알데하이드를 테트라하이드로푸란 113㎖에 용해시키고, 2-메틸-2-프로판설핀아미드 5.09g(42.0mmol) 및 티타늄(IV) 에톡사이드 12.0㎖(13.1g, 57.3mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 환류하에 3시간 동안 및 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물 30㎖로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케익을 에틸 아세테이트 200㎖ 및 물 60㎖로 세척하고, 상들을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0%->100% 헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(105) 3.20g을 수득하였다. Rt = 1.01분 (방법 18). 검출된 질량: 368.3 (M+H+).
2-메틸-프로판-2-설핀산 {1-[8-(4-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일]-알릴}-아미드 (106)
아르곤하에서, 2-메틸-프로판-2-설핀산 8-(4-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일메틸렌아미드(105) 2.00g(5.44mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 27㎖에 용해시켰다. 이어서, 브롬화비닐마그네슘(테트라하이드로푸란 중 1M) 5.99㎖(5.99mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 브롬화비닐마그네슘(테트라하이드로푸란 중 1M) 3㎖(3.00mmol)를 더 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 황산나트륨 포화 수용액 15㎖를 첨가하였다. 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0%->100% 헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물(106) 1.09g을 수득하였다. Rt = 0.96분 (방법 18). 검출된 질량: 396.4 (M+H+).
2-메틸-프로판-2-설핀산 {1-[8-(4-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일]-3-메톡시-프로필}-아미드 (107)
테트라하이드로푸란 중의 0.5M 9-BBN 용액 16.5㎖(8.23mmol)를 2-메틸-프로판-2-설핀산 {1-[8-(4-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일]-알릴}-아미드(106) 1.09g(2.74mmol)의 THF 5㎖ 중 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 3M 수성 수산화나트륨 20㎖ 및 30% 수성 과산화수소 7.5㎖를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 50㎖로 2회 추출하고, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 알코올을 테트라하이드로푸란 5㎖에 용해시키고, 수소화나트륨(60%) 131㎎(4.46mmol)의 테트라하이드로푸란 5㎖ 중 현탁액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 요오도메탄 515㎕(8.20mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 수소화나트륨(60%) 50㎎을 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 메탄올 30㎖ 및 수산화암모늄 수용액(33%) 15㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 물로부터 동결건조시켜서 표제 화합물(107) 1.17g을 추가의 전환을 위한 충분한 순도로 수득하였다. Rt = 0.93분 (방법 18). 검출된 질량: 428.2 (M+H+).
시스-4-(1-아미노-3-메톡시-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산올 (108)
2-메틸-프로판-2-설핀산 {1-[8-(4-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일]-3-메톡시-프로필}-아미드(107) 1.16g(2.71mmol)의, 아세트산 5㎖와 물 1.25㎖의 혼합물 중 용액을 마이크로파 오븐에서 5분간 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉각된 중탄산나트륨 포화 수용액 100㎖에 서서히 부었다. 혼합물을 디클로로메탄 및 에탄올과의 3:1 혼합물로 3회(각 50㎖) 추출하였다. 유기 상을 진공 농축시켜서 디클로로메탄을 제거하고, 나트륨 보로하이드라이드 203㎎(5.37mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 나트륨 보로하이드라이드 203㎎(5.37mmol)을 더 첨가하였다. 실온에서 18시간 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 진공 농축시키고, 물로부터 2회 동결건조시켜서 표제 화합물(108)을 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다. Rt = 1.95분 (방법 2). 검출된 질량: 282.2 (M+H+).
실시예 115: 시스-6-[4-(1-아미노-3-메톡시-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
실시예 115는 실시예 1의 합성에 대해 기술된 바와 같은 반응 순서를 사용하여 합성하였다. 시스-4-(1-아미노-3-메톡시-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산올(108) 414㎎ 및 7-클로로-6-플루오로-1-메톡시-이소퀴놀린(10) 283㎎을 사용하여, 실시예 115의 화합물 66.6㎎을 이의 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 1.88분 (방법 12). 검출된 질량: 459.3 (M+H+)
1-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-1-페닐-에틸아민 (26)
아르곤하에서, 디에틸 에테르 중의 브롬화페닐마그네슘(3M)(6.7㎖, 20mmol)을 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(3.34g, 20mmol)의 디에틸 에테르(60㎖) 중 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하였다. 이어서, 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(5.7g, 20mmol)를 첨가하였다. 5분간 교반한 후, 메틸 리튬(디에틸 에테르 중 1.6M, 31.2㎖, 50mmol)을 첨가하고, 반응물을 10시간 동안 환류하에 가열하였다. 얼음/물 중에서 냉각시킨 후, 갈색 혼합물을 2M NaOH 용액(30㎖)으로 조심스럽게 적가 처리하였다(발열성). 혼합물을 3급-부틸 메틸 에테르로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 유기 상을 증발시켜서 담황색 오일 5g을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. Rt = 2.10분 (방법 2). 검출된 질량: 261.2 (M+H+).
4-(1-아미노-1-페닐-에틸)-사이클로헥산온 (27)
조 1-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-1-페닐-에틸아민(26, 2.5g)을 아세톤(40㎖)에 용해시키고, 6M 수성 염산(21.1㎖)으로 처리하였다. 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 20℃ 미만에서 증발시켜서 잔류물을 수득하고, 이것을 디클로로메탄으로 처리하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하여 조 생성물의 용액을 수득하고, 이것을 즉시 사용하였다. Rt = 0.7분 (방법 5). 검출된 질량: 218.3 (M+H+).
[1-(4-옥소-사이클로헥실)-1-페닐-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 (28)
디-3급-부틸 디카보네이트(3.46g, 10.6mmol) 및 트리에틸아민(1.47㎖, 10.6mmol)을 이전 단계에서 수득한 4-(1-아미노-1-페닐-에틸)-사이클로헥산온(27)의 조 용액에 냉각시키면서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 디클로로메탄으로 추출하고, 1M NaOH 용액 및 이어서 0.05M 수성 염산으로 세척(세척물의 pH가 pH 4가 될 때까지 3회)함으로써 후처리하였다. 유기 상을 염수로 세척한 후, 이것을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 조 생성물(28)을 무색 오일로서 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. Rt = 0.14분 (방법 5). 검출된 질량: 318.4 (M+H+)
[1-(4-하이드록시-사이클로헥실)-1-페닐-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 (29)
이전 단계에서 수득한 [1-(4-옥소-사이클로헥실)-1-페닐-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(28)(2.7g)를 THF(60㎖)에 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(356㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온시키면서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 용액을 3급-부틸메틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 증발에 의해 백색 발포체 1.24g을 조 생성물로서 수득하였다. Rt = 1.41분 (방법 5). 검출된 질량: 246.3 (M-C4H8-H2O+H+).
4-(1-아미노-1-페닐-에틸)-사이클로헥산올 (30)
트리플루오로아세트산(8㎖)을 이전 단계에서 수득한 [1-(4-하이드록시-사이클로헥실)-1-페닐-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(29)의 디클로로메탄(75㎖) 중 용액에 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2M 수성 염산(39㎖)을 첨가한 후 증발시킴으로써 후처리하였다. 밤새 동결 건조시켜서 담갈색의 반고상 잔류물을 수득하였다. 이것을 물과 아세토니트릴의 혼합물로 처리하였다. 다시 동결 건조시킨 후, 조 생성물 1.24g을 하이드로클로라이드로서 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. Rt = 0.58분 (방법 5). 검출된 질량: 185.15 (M-NH3-H2O+H+).
1-[4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-1-페닐-에틸아민 (31)
4-(1-아미노-1-페닐-에틸)-사이클로헥산올(30, 404㎎, 1.6mmol)을 톨루엔으로부터 2회 증발 건조시켰다. 잔류물을 디메틸아세트아미드(3㎖)에 용해시키고, 이 용액을 아르곤하에서 수소화나트륨(114㎎, 4.1mmol, 광유 중 60%)의 디메틸 아세트아미드(8㎖) 중 현탁액에 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로퀴놀린(38, 0.31g, 1.09mmol)의 디메틸아세트아미드(6㎖) 중 용액에 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 가열하고, 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 물(30㎖)을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 생성물을 디클로로메탄/이소프로판올(3:1)로 추출하고 유기 상을 감압하에 증발시킴으로써 분리시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 2% 디클로로메탄 중 메탄올)로 정제하여 목적 생성물(67㎎)을 무색 고체로서 수득하였다. Rt = 4.3분 (방법 3). 검출된 질량: 487.3 (M+H+).
실시예 34: 6-[4-(1-아미노-1-페닐-에틸)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
염산(6.6㎖, 2M 수용액)을 1-[4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-1-페닐-에틸아민(31, 67mg, 0.14mmol)의 이소프로판올(7㎖) 중 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이소프로판올을 감압하에 제거하고, 잔류하는 수용액을 동결 건조시켜서 조 생성물을 비결정성 분말로서 수득하였다. 이것을 아세토니트릴/물로 2회 처리하고, 동결 건조시켜서 목적 생성물 57㎎을 무색의 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. Rt = 2.83분 (방법 3). 검출된 질량: 380.3 (M-NH3+H+).
실시예 116: 6-{4-[1-아미노-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (이성질체 1)
1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로퀴놀린(38) 및 4-[아미노-4-플루오로-페닐-메틸]-사이클로헥산올(화합물(30)과 유사하게, 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴, 4-플루오로페닐-마그네슘 브로마이드 및 메틸 리튬으로부터 제조)을 사용하여, 실시예 34의 합성에 대해 기술된 것과 동일한 방법으로 6-{4-[1-아미노-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(실시예 116)을 수득하였다. Rt = 1.74분 (방법 20). 검출된 질량: 398.2 (M-NH3+H+).
실시예 117: 6-{4-[1-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
a) 1-[4-(7-클로로-1-메톡시이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-1-(4-메톡시페닐)-에틸아민 (109)
4-[1-아미노-1-(4-메톡시페닐)-에틸)-사이클로헥산올(화합물(30)의 합성에 대해 기술된 바와 같이 제조, 400㎎, 1.4mmol)을 톨루엔으로부터 2회 증발 건조시켰다. 잔류물을 디메틸아세트아미드(3㎖)에 용해시키고, 용액을 아르곤하에서 수소화나트륨(147㎎, 3.7mmol, 광유 중 60%)의 디메틸 아세트아미드(6㎖) 중 현탁액에 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 7-클로로-6-플루오로-1-메톡시이소퀴놀린(0.3g, 1.4mmol)의 디메틸아세트아미드(6㎖) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 가열하고 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 냉각시키고 물(30㎖)을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 생성물을 디클로로메탄/이소프로판올(3:1)로 추출하고 유기 상을 감압하에 증발시킴으로써 분리시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄->디클로로메탄:메탄올=98:2->MeOH)로 정제하여 목적 생성물(30㎎)을 무색 고체로서 수득하였다. Rt = 3.84분 (방법 3). 검출된 질량: 441.4 (M+H+).
b) 6-{4-[1-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (실시예 117)
염산(0.4㎖, 1M 수용액)을 1-[4-(7-클로로-1-메톡시이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-1-(4-메톡시페닐)-에틸아민(109, 30㎎, 0.07mmol)의 이소프로판올(0.4㎖) 중 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 30분간 100℃로 가열하였다. 이소프로판올을 감압하에 제거하고, 잔류하는 수용액을 동결 건조시켜서 조 생성물을 비결정성 분말로서 수득하였다. 이것을 아세토니트릴/물로 2회 처리하고 동결 건조시켜서 목적 생성물(실시예 117) 29㎎을 무색의 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. Rt = 2.60분 (방법 2). 검출된 질량: 410.1 (M-NH3+H+).
하기 라세미 생성물들은 7-클로로-6-플루오로-1-메톡시이소퀴놀린(10) 및 상응하는 아미노알코올(각각의 카보니트릴, 그리냐드 시약 및 메틸 또는 에틸 리튬 시약으로부터 화합물(30)과 유사하게 제조)을 사용하여, 실시예 117의 합성에 대해 기술된 것과 동일한 방법으로 수득되었다. 하나의 입체이성질체가 분리될 수 있었고(이성질체 1로 명명); 상대적 입체화학은 지정하지 않았다.
실시예 122: 6-{4-[1-아미노-1-에틸-프로필]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (이성질체 2)
a) 7-클로로-6-하이드록시-1-메톡시이소퀴놀린 (110)
나트륨 트리메틸실라노에이트의 용액(149.2㎖, THF 중 1M)을 아르곤하에서 7-클로로-6-플루오로-1-메톡시이소퀴놀린(10, 10g, 47.2mmol)의 DMA(200㎖) 중 용액에 첨가하였다. 60℃에서 24시간 동안 교반한 후, 용액을 감압하에 증발시키고, 이어서 동결 건조시켜서 조 생성물(20.4g)을 수득하였다. 이것을 물에 용해시키고, pH를 pH=6.5로 조절하였다. 담갈색의 침전물을 여과에 의해 모으고, 역상 크로마토그래피(0 내지 4분, 15% 아세토니트릴/물, 4 내지 24분, 15%->90% 아세토니트릴/물, 및 이어서 100% 아세토니트릴)로 정제하여 목적 생성물 7g을 수득하였다. Rt = 2.60분 (방법 2). 검출된 질량: 210.0 (M+H+).
b) 1-(4-[7-클로로-1-메톡시이소퀴놀린-6일옥시-사이클로헥실)-1-에틸-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르 (111)
[1-(4-하이드록시사이클로헥실)-1-에틸-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(119의 제조로부터)를 톨루엔으로부터 2회 증발시킴으로써 건조시켰다. 건조된 물질을 무수 THF(2.5㎖)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(0.63g, 2.42mmol) 및 7-클로로-6-하이드록시-1-메톡시이소퀴놀린(110, 0.39g, 1.86mmol)을 첨가하였다. 이어서, 후니그 염기(0.24g, 0.32㎖, 1.86mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DEAD(0.49g, 434㎕, 2.79mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고, 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 디클로로메탄에 흡수시키고, 2M NaOH 수용액으로 2회, 그리고 염수로 1회 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켜서 조 생성물 1.7g을 수득하고, 이것을 5% 에틸 아세테이트/95% 헵탄과 함께 3회 교반함으로써 정제하였다. 합한 유기 추출물들을 증발시켜서 갈색 잔류물을 수득하고, 이것을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 헵탄/에틸 아세테이트(95:5)로 용리하여 목적 화합물 113㎎을 수득하였다. Rt = 1.54분 (방법 11). 검출된 질량: 476.2 (M+H+).
c) 6-{4-[1-아미노-1-에틸-프로필]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 이성질체 2 (실시예 122)
1-(4-[7-클로로-1-메톡시이소퀴놀린-6일옥시-사이클로헥실)-1-에틸-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(111, 113㎎, 0.24mmol)를 이소프로판올(1.5㎖)에 용해시키고, 염산(1M, 1.5㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 30분간 100℃로 가열하였다. 증발에 의해 조 생성물을 수득하고, 이것을 아세토니트릴/물로 2회 처리하고, 동결 건조시켜서 목적 생성물 63㎎을 무색의 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. Rt = 2.45분 (방법 2). 검출된 질량: 363.3 (M+H+).
하기 두 개의 라세미 생성물들은 7-클로로-6-하이드록시-1-메톡시이소퀴놀린(110) 및 상응하는 1-(4-하이드록시사이클로헥실)-1-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(화합물(30)과 유사하게 제조)를 사용하여, 실시예 122의 합성에 대해 기술된 것과 동일한 방법으로 수득되었다. 분리된 생성물들은 실시예 34 및 실시예 121에 비교할 때 상이한 입체이성질체들이고, 따라서 "이성질체 2"로 명명하지만, 이들의 상대적 입체화학은 지정하지 않았다.
실시예 125 및 126: 6-[3-(1-아미노-프로필)-3-(4-플루오로-페닐)-사이클로부틸옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
a) 3-시아노-3-(4-플루오로페닐)사이클로부탄-1-올 (112)
메틸 리튬-브롬화리튬 착물(123㎖, 185mmol)을 -70℃에서 4-플루오로아세토니트릴(22㎖, 25g, 185mmol)의 THF(550㎖) 중 용액에 적가하였다. -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 에피브롬하이드린(15.8㎖, 25.3g, 185mmol)의 THF(125㎖) 중 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 이어서, -70℃에서, 에테르 중의 요오드화메틸마그네슘(3M, 61.7㎖, 185mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 완만하게 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고, 물(30㎖), 및 이어서 염산(5M)을 적가하였다. 산성 용액을 염화나트륨으로 포화시키고, 메틸 3급-부틸 에테르로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 티오황산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 이어서 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물(33.5g)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 이 화합물을 실리카 겔 상에서 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(19).8g을 수득하였다. Rt = 3.33분 (방법 3). 검출된 질량: 192.1 (M+H+).
b) 3-시아노-3-(4-플루오로페닐)사이클로부탄-1-일 3급-부틸디메틸실릴 에테르(113)
3-시아노-3-(4-플루오로페닐)사이클로부탄-1-올(112, 19.8g, 103.6mmol)을 아르곤하에서 디클로로메탄(200㎖)에 용해시킨 후, 2,6-루티딘(27.78g, 30.1㎖, 259mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 3급-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(32.9g, 28.6㎖, 124.3mmol)를 적가한 후, 교반된 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물, 염산(0.1M), 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 순차적으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 증발시켜서 황색 오일 32.9g을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. Rt = 1.30분 (방법 18). 검출된 질량: 306.3 (M+H+).
c) 1-(1-아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)사이클로부탄-3-올 (114)
3-시아노-3-(4-플루오로페닐)사이클로부탄-1-일-3급-부틸디메틸실릴 에테르(113, 1.55g, 5.1mmol)를 톨루엔(4㎖)에 용해시키고, 브롬화에틸마그네슘(3.4㎖, 10.2mmol, 에테르 중 3M)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 30분간 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응물을 메탄올(20㎖)을 첨가하여 켄칭시킨 후, 나트륨 보로하이드라이드(384㎎, 10.2mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 희석된 수산화나트륨(50㎖, 1M 수용액)을 첨가하고, 혼합물을 메틸-3급-부틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 염산(2N, 100㎖)과 함께 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 층을 메틸-3급 부틸 에테르로 세척한 후, 수산화나트륨 용액(5M)으로 염기성화하고, 디클로로메탄/이소프로판올(3/1)로 추출하였다. 유기 층을 증발시켜서 화합물(114) 900㎎을 황색 오일로서 수득하였다. Rt = 1.04분 (방법 10). 검출된 질량: 224.2 (M+H+).
d) 1-[3-(7-클로로-1-메톡시이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로부틸]-1-(4-플루오로페닐)-프로필아민 (115 및 116)
1-(1-아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)사이클로부탄-3-올(114) 및 7-클로로-6-플루오로-1-메톡시이소퀴놀린(10)으로부터, 화합물(109)에 대해 기술된 바와 같이, 1-[3-(7-클로로-1-메톡시이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로부틸]-1-(4-플루오로페닐)-프로필아민(2개의 이성질체들의 혼합물)을 제조하였다. 2개의 입체이성질체들은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리시킬 수 있었고, 상대적 입체화학은 지정하지 않았다.
115: Rt = 1.50분 (방법 10). 검출된 질량: 415.2 (M+H+)
116: Rt = 1.55분 (방법 10). 검출된 질량: 415.2 (M+H+)
e) 6-[3-(1-아미노-프로필)-3-(4-플루오로-페닐)-사이클로부틸옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (실시예 125 및 126)
1-[3-(7-클로로-1-메톡시이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로부틸]-1-(4-플루오로페닐)-프로필아민(115 및 116)으로부터, 실시예 117에 대해 기술된 바와 같이, 6-[3-(1-아미노-프로필)-3-(4-플루오로페닐)-사이클로부틸옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(실시예 125 및 126)을 제조하였다.
실시예 125: Rt = 0.94분 (방법 11). 검출된 질량: 401.1 (M+H+).
실시예 126: Rt = 1.34분 (방법 10). 검출된 질량: 401.1 (M+H+).
실시예 127: 6-[3-(1-아미노-프로필)-3-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜틸옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
a) 1-시아노-1-(4-플루오로페닐)사이클로펜트-3-엔 (117)
수소화나트륨(14.4g, 0.36mol, 오일 중 60%)을 아르곤하에서 빙냉 DMSO(500㎖)에 첨가하고 10분간 교반하였다. 4-플루오로아세토니트릴(22.4g, 0.16mol)을 DMSO(200㎖)에 용해시킨 후, 교반된 냉각 수소화나트륨 혼합물에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 시스-1,4-디클로로부텐(17.7g, 14.9㎖)을 적가한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이어서 밤새 교반하였다. 반응물을 빙냉수 1000㎖에 완만하게 첨가함으로써 켄칭시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 증발에 의해 조 생성물을 수득하고, 이것을 헵탄/에틸 아세테이트(1/1)에 흡수시키고, 물로 3회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 적색 오일 33.7g을 수득하였다. 이것을 실리카 겔 상에서 헵탄/에틸 아세테이트(1/2)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(117) 10.1g을 수득하였다.
b) 1-(1-아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)사이클로펜트-3-엔 (118)
1-시아노-1-(4-플루오로페닐)사이클로펜트-3-엔(117, 1.4g, 7.48mmol)을 톨루엔(3.5㎖)에 용해시키고, 브롬화에틸마그네슘(5㎖, 15mmol, 에테르 중 3M)을 첨가하였다. 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉 메탄올(50㎖)에 적가하고, 이어서 나트륨 보로하이드라이드(560㎎, 15mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 백색 현탁액을 수산화나트륨 용액(수성, 1M, 125㎖)으로 처리한 후, 디클로로메탄/이소프로판올(3/1)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜서 황색 오일 1.2g을 수득하였다. 이것을 디클로로메탄에 흡수시키고, 희석된 염산(2M)으로 2회 추출하였다. 합한 수성 층들을 수산화나트륨 수용액(5M)으로 염기성화하고, 디클로로메탄/이소프로판올(3/1)로 다시 추출하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜서 목적 생성물 348㎎을 수득하였다. Rt = 2.37분 (방법 2). 검출된 질량: 220.1 (M+H+).
c) 1-(1-아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)사이클로펜탄-3-올 (119)
1-(1-아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)사이클로펜트-3-엔(118, 348㎎, 1.6mmol)을 0℃에서 아르곤하에서 THF에 용해시켰다. 보란(1.75㎖, 1.75mmol, THF 중 1M)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 물(4㎖), 이어서 과산화수소(0.61㎖, 물 중 30% 용액) 및 수산화나트륨 용액(1.75㎖, 1M 수용액)을 첨가하였다. 5분간 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜서 목적 생성물 458㎎을 수득하고, 이것을 희석된 염산(10㎖, 2M 수용액)과 함께 15분간 교반하였다. 증발시킨 후, 동결 건조시켜서 목적 생성물 514㎎을 4개의 입체이성질체들의 혼합물로서 무색의 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. Rt = 1.83, 1.99, 2.36, 2.86분 (방법 2). 검출된 질량: 203.1 (M-NH3-H2O+H+).
d) 1-[3-(7-클로로-1-메톡시이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로펜틸]-1-(4-플루오로페닐)-프로필아민 (120)
1-(1-아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)사이클로펜탄-3-올(119) 및 7-클로로-6-플루오로-1-메톡시이소퀴놀린(10)으로부터, 화합물(10)9에 대해 기술된 바와 같이, 1-[3-(7-클로로-1-메톡시이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로펜틸]-1-(4-플루오로페닐)-프로필아민(120)을 제조하였다. Rt = 1.11분 (방법 11). 검출된 질량: 429.3 (M+H+). 생성물은 이성질체들의 혼합물로서 수득되었고, 이들의 상대적 입체화학은 지정하지 않았다.
e) 6-[3-(1-아미노-프로필)-3-(4-플루오로페닐)-사이클로펜틸옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (실시예 127)
1-[3-(7-클로로-1-메톡시이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로펜틸]-1-(4-플루오로페닐)-프로필아민(120)으로부터, 실시예 117에 대해 기술된 바와 같이, 6-[3-(1-아미노-프로필)-3-(4-플루오로페닐)-사이클로펜틸옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(실시예 127)을 제조하였다. 이 물질은 입체이성질체들의 혼합물로서 수득되었고, 이들의 상대적 입체화학은 지정하지 않았다. Rt = 1.34, 1.37분 (방법 10). 검출된 질량: 415.1 (M+H+).
C-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-C-(4-메톡시-페닐)-메틸아민 (32)
아르곤하에서, 4-메톡시-페닐마그네슘 브로마이드(THF 중 0.5M, 24㎖, 12mmol)를 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(1.0g, 6mmol)의 THF(100㎖) 중 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 황산나트륨 포화 용액을 침전물이 더 이상 형성되지 않을 때까지 적가하였다. 침전물을 여과에 의해 제거시키고, THF로 세척하였다. 합한 유기 상들을 나트륨 보로하이드라이드(452㎎, 12mmol)와 함께 25℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3급-부틸 메틸 에테르(100㎖)로 희석시키고, 0.05M 수성 염산(100㎖로 3회)으로 처리하였다. 합한 수성 상들을 냉각시키면서 6M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 알칼리성 pH로 조절한 후, 디클로로메탄으로 추출하여 목적 생성물의 용액을 수득하고, 이것을 후속 단계에 직접 사용하였다. Rt = 0.74분 (방법 5). 검출된 질량: 278.2 (M+H+).
[(4-메톡시-페닐)-(4-옥소-사이클로헥실)-메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 (33)
디-3급-부틸 디카보네이트(1.31g, 6mmol) 및 트리에틸아민(0.83㎖, 6mmol)을 이전 단계에서 수득한 C-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-C-(4-메톡시-페닐)-메틸아민(32)의 조 용액에 냉각시키면서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 디클로로메탄으로 추출하고 1M HCl로 세척함으로써 후처리하였다. 수성 층을 1M NaOH 용액으로 염기성 pH가 되도록 처리한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 유기 상을 증발시켜서 조 생성물을 수득하고, 이것을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리하였다. 에틸 아세테이트/헥산(30/70)으로 용리하여 목적 생성물 110㎎을 수득하였다. Rt = 4.42분 (방법 6). 검출된 질량: 278.1 (M-이소부텐+H+).
[(4-하이드록시-사이클로헥실)-(4-메톡시-페닐)-메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 (34)
나트륨 보로하이드라이드(12㎎, 0.34mmol) 및 2액적의 메탄올을 [(4-메톡시-페닐)-(4-옥소-사이클로헥실)-메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(33, 110㎎)의 THF(5㎖) 중 용액에 첨가하였다. 7시간 동안 교반한 후, 용액을 중탄산나트륨 포화 용액과 염수로 세척함으로써 반응물을 후처리하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켜서, 목적하는 시스/트랜스 이성질체 혼합물(34) 101㎎을 무색 고체로서 수득하고, 이것을 후속 단계에 직접 사용하였다. Rt = 1.36, 1.39분 (방법 5). 검출된 질량: 219.2 (M-C4H8-CO2-H2O+).
4-[아미노-(4-메톡시-페닐)-메틸]-사이클로헥산올 (35)
트리플루오로아세트산(0.31㎖)을 [(4-하이드록시-사이클로헥실)-(4-메톡시-페닐)-메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(34, 101㎎)의 디클로로메탄(6㎖) 중 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 2M 염산(3㎖)을 첨가하였다. 증발에 의해 조 생성물을 무색 고체로서 수득하였다. 물과 아세토니트릴을 첨가하고, 혼합물을 농축시킨 후, 동결 건조시켜서 4-[아미노-(4-메톡시-페닐)-메틸]-사이클로헥산올(35) 83㎎을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. Rt = 0.71분 (방법 5). 검출된 질량: 219.2 (M-NH2 +).
C-[4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-C-(4-메톡시-페닐)-메틸아민 (36 및 37)
4-[아미노-(4-메톡시-페닐)-메틸]-사이클로헥산올(35, 83㎎, 0.3mmol)을 톨루엔으로부터 2회 증발 건조시켰다. 잔류물을 디메틸아세트아미드(1㎖)에 용해시키고, 용액을 아르곤하에서 수소화나트륨(37㎎, 0.92mmol, 광유 중 60%)의 디메틸 아세트아미드(2㎖) 중 현탁액에 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로퀴놀린(38, 62㎎, 0.21mmol)의 디메틸아세트아미드(2㎖) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(6㎖)로 처리하여 반응물을 켄칭시켰다. 디클로로메탄/이소프로판올(3:1)로 추출함으로써 생성물을 분리시킨 후, 유기 상을 감압하에 증발시킴으로써 조 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 5% 디클로로메탄 중 메탄올)로 정제하여, 먼저 용리되는 이성질체 1(36) 40㎎과, 나중에 용리되는 이성질체 2(37) 40㎎을 둘 다 무색 고체로서 수득하였다. 상대적 입체화학은 지정하지 않았다.
36: Rt = 1.46분 (방법 5). 검출된 질량: 503.2 (M+H+).
37: Rt = 1.51분 (방법 5). 검출된 질량: 503.2 (M+H+).
실시예 35 및 실시예 36: 6-{4-[아미노-(4-메톡시-페닐)-메틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
2M 염산 수용액(3.8㎖)을 C-[4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-C-(4-메톡시-페닐)-메틸아민(36, 40㎎, 0.08mmol)의 이소프로판올(4㎖) 중 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이소프로판올을 감압하에 제거시키고, 잔류하는 수용액을 동결 건조시켜서 조 생성물을 비결정성 분말로서 수득하였다. 이것을 아세토니트릴/물로 2회 처리하고, 동결 건조시켜서 목적 생성물을 무색의 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 상대적 입체화학은 지정하지 않았다.
실시예 35: Rt = 2.56분 (방법 1). 검출된 질량: 396.2 (M-NH2 +)
실시예 36은 화합물(37)로부터 출발하여 유사하게 합성되었다: Rt = 2.86분 (방법 1). 검출된 질량: 396.2 (M-NH3+H+)
하기 4개의 생성물들은 1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로이소퀴놀린 및 상응하는 4-[아미노-페닐-메틸]-사이클로헥산올을 사용하여, 각각의 페닐 그리냐드 시약 및 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴을 사용하여, 실시예 35 및 실시예 36의 합성에 대해 기술된 것과 동일한 방법으로 수득되었다.
실시예 40의 대안적 합성: 6-[4-(아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
a) 4-하이드록시-사이클로헥산카보니트릴 (121)
4-시아노사이클로헥산온 사이클릭 에틸렌 아세탈 10.0g(59.8mmol)의, 아세트산 80㎖와 물 20㎖의 혼합물 중 용액을 마이크로파 오븐에서 20분간 130℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉각된 중탄산나트륨 포화 수용액 2.2ℓ에 서서히 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 에탄올 100㎖를 첨가하고, 디클로로메탄을 진공 중에서 제거하였다. 이어서, 이 용액에 나트륨 보로하이드라이드 2.0g(52.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 농축시켜서 4-하이드록시-사이클로헥산카보니트릴 6.4g을 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서, 추가의 전환을 위해 충분한 순도로 수득하였다. Rt = 0.14분 (방법 18). 검출된 질량: 126.1 (M+H+).
b) 4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥산-카보니트릴 (122)
4-하이드록시-사이클로헥산카보니트릴(121) 6.4g(51.1mmol)을 디클로로메탄 120㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 2,6-루티딘 14.9㎖(13.7g, 128mmol) 및 3급-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트 15.4㎖(14.9g, 56.2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 3급-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트 5.0㎖를 더 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 희석시키고, 물 100㎖, 중탄산나트륨 포화 수용액 80㎖ 및 염수 50㎖로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물 9.76g을 수득하였다. Rt = 0.95분 (방법 18). 검출된 질량: 240.1 (M+H+).
c) 4-(아미노-페닐-메틸)-사이클로헥산올 (123)
4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥산카보니트릴(122) 700㎎ 및 브롬화페닐마그네슘 2.09㎖(5.85mmol)로부터 출발하여, 화합물(93)의 합성에 대해 기술된 순서를 사용하여, 4-(아미노-페닐-메틸)-사이클로헥산올(123) 417㎎을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 합성하였다. Rt = 0.43분 (방법 18). 검출된 질량: 206.1 (M+H+).
d) 6-[4-(아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (실시예 40)
실시예 40은 실시예 1의 합성에 대해 기술된 바와 같은 반응 순서를 사용하여 합성되었다. 4-(아미노-페닐-메틸)-사이클로헥산올(123) 240㎎ 및 7-클로로-6-플루오로-1-메톡시-이소퀴놀린(10) 272㎎을 사용하여 실시예 40의 화합물 51㎎을 이의 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 1.34분 (방법 10). 검출된 질량: 383.1 (M+H+). 4-(아미노-페닐-메틸)-사이클로헥산올의 또 다른 이성질체(실시예 128) 28㎎도 이의 하이드로클로라이드로서 분리되었다. Rt = 1.31분 (방법 10). 검출된 질량: 383.1 (M+H+). 두 이성질체들의 분리는, 아미노알코올 123 및 10의 커플링 후, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성하였다. 상대적 입체화학은 지정하지 않았다.
하기 실시예들은 상응하는 이소퀴놀린 및 4-(아미노-메틸)-사이클로헥산올(화합물(12)3의 합성에 대해 기술된 순서에 따라 제조)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 40의 대안적 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 수득되었다.
하기 라세미체들을 키랄 컬럼을 사용하여 HPLC로 분리시켰다. 절대적 입체화학은 측정하지 않았고, 먼저 용리되는 에난티오머를 에난티오머 1로 명시하였다. 실시예 41 및 실시예 42의 경우, 라세미 O-벤질 보호된 전구체(1-[트랜스-4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-페닐-사이클로헥실]-1-페닐-메틸아민)의 단계에서 에난티오머 분리를 수행하고, 분리 후 상기된 표준 방법을 사용하여 최종 생성물을 유리하였다. 실시예 41 및 실시예 42의 경우, 체류 시간에 대한 데이타는 상기 보호된 화합물들에 대해 제공된다.
이들 실시예로부터 라세미체의 분리에 의해 수득되는 에난티오머들은,
트랜스-6-[4-((S)-아미노-페닐-메틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-((R)-아미노-페닐-메틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((S)-1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((R)-1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((S)-아미노-사이클로프로필-메틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((R)-아미노-사이클로프로필-메틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((R)-아미노-사이클로프로필-메틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((S)-아미노-사이클로프로필-메틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((S)-1-아미노-에틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((R)-1-아미노-에틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-{4-[(S)-아미노-(4-플루오로-페닐)-메틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-{4-[(R)-아미노-(4-플루오로-페닐)-메틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((R)-1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
시스-6-[4-((S)-1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온이다.
(에난티오머들은 각각 "에난티오머 1" 또는 "에난티오머 2"로 지정되지 않았다)
LC/MS-방법:
방법 1:
정지 상: Waters XBridge C18
구배: ACN+0.05% TFA : H2O+0.05% TFA
5:95(0분) -> 5:95(0.3분) -> 95:5(3.5분) -> 95:5(4분)
유속: 1.3㎖/분
방법 2:
정지 상: Col YMC Jsphere 33×2.1
구배: ACN+0.05% TFA : H2O+0.05% TFA
2:98(0분) -> 2:98(1분) -> 95:5(5분) -> 95:5(6.25분)
유속: 1㎖/분
방법 3:
정지 상: Waters XBridge C18
구배: ACN+0.1% FA : H2O+0.1% FA
3:97(0분) -> 60:40(3.5분) -> 98:2(4.0분) -> 98:2(5.0분) ->
3:97(5.2분) -> 3:97(6.5분)
유속: 1.3㎖/분
방법 4:
정지 상: YMC Jsphere H80, 33×2
구배: H2O+0.1% FA : ACN+0.08% FA
95:5 (0분) -> 5:95(2.5분) -> 5:95(3분)
유속: 1.3㎖/분
방법 5:
정지 상: Col YMC Jsphere ODS H80 20×2
구배: ACN : H2O+0.05% TFA
4:96(0분) -> 95:5(2.0분) -> 95:5(2.4분)
유속: 1㎖/분
방법 6:
정지 상: Waters XBridge C18
구배: H2O+0.1% FA : ACN+0.08% FA
97:3(0분) -> 40:60(3.5분) -> 2:98(4분) -> 2:98(5분) ->
97:3(5.2분) -> 97:3(6.5분)
유속: 1.3㎖/분
방법 7:
정지 상: Column Acquity BEH C18, 50×2.1㎜, 1.7㎛
구배: H2O+0.05% TFA : ACN+0.035% TFA
98:2(0분) -> 0:100(1.6분) -> 0:100(2.1분) -> 98:2(3분)
유속: 1㎖/분
방법 8:
정지 상: Column Gemini C18, 30×4.6㎜, 3㎛
구배: H2O+0.1% FA : ACN+0.1% FA
95:5(0분) -> 0:100(5.5분) -> 0:100(7.5분)
유속: 1㎖/분
방법 9:
정지 상: Column Gemini C18, 30×4.6㎜, 3㎛
구배: H2O+0.1% FA : ACN+0.1% FA
95:5(0분) -> 95:5(1분) -> 0:100(9분) -> 0:100(12분)
유속: 1㎖/분
방법 10:
정지 상: Merck Chromolith fast Grad
구배: H2O+0.05% TFA : ACN+0.035% TFA
98:2(0분) -> 98:2(0.2분) -> 2:98 (2.4분) -> 2:98(3.2분) ->
98:2(3.3분) -> 98:2(4분)
유속: 2㎖/분
방법 11:
정지 상: Waters Aquity SDS
구배: H2O+0.1% FA : ACN+0.08% FA
95:5(0분) -> 5:95(1.1분) -> 5:95 (1.7분) -> 95:5(1.8분) ->
95:5(2.0분)
유속: 0.9㎖/분
방법 12:
정지 상: Waters XBridge C18
구배: H2O+0.05% TFA : ACN+0.05% TFA
95:5(0분) -> 95:5(0.2분) -> 5:95(2.4분) -> 5:95(3.5분) ->
95:5(3.6분) -> 95:5(4.5분)
유속: 1.7㎖/분
방법 13:
정지 상: Waters XBridge C18
구배: H2O+0.05% TFA : ACN+0.05% TFA
95:5(0분) -> 95:5(0.2분) -> 5:95(2.4분) -> 5:95(3.2분) ->
95:5(3.3분) -> 95:5(4.0분)
유속: 1.7㎖/분
방법 14:
정지 상: Waters XBridge C18
구배: H2O+0.05% TFA : ACN+0.05% TFA
95:5(0분) -> 95:5(0.1분) -> 5:95(3.3분) -> 95:5(3.85분) ->
95:5(4.3분)
유속: 1.7㎖/분
방법 15:
정지 상: Luna 3μ C18(2) 10×2.0㎜
구배: ACN : H2O+0.05% TFA
7:93(0분) -> 95:5(1.2분) -> 95:5(1.4분)
유속: 1.1㎖/분
방법 16:
정지 상: Merck Chromolith fast Grad
구배: H2O+0.05% TFA : ACN+0.05% TFA
98:2(0분) -> 98:2(0.2분) -> 2:98 (2.4분) -> 2:98(3.2분) ->
98:2(3.3분) -> 98:2(4분)
유속: 2.4㎖/분
방법 17:
정지 상: Luna 3μ C18(2) 10×2.0㎜ (????)
구배: ACN : H2O+0.05% TFA
20:80(0분) -> 95:5(0.8분) -> 95:5(1.4분) -> 20:80(1.45분)
유속: 1.1㎖/분
방법 18:
정지 상: Luna 3μ C18(2) 10×2.0㎜
구배: ACN : H2O+0.05% TFA
7:93(0분) -> 95:5(1.2분) -> 95:5(1.4분) -> 7:93(1.45분)
유속: 1.1㎖/분
방법 19:
정지 상: Col YMC Jsphere ODS H80 20×2
구배: ACN : H2O+0.05% TFA
4:96(0분) -> 95:5(2.0분) -> 95:5(2.4분) -> 4:96 (2.45분)
유속: 1㎖/분
방법 20:
정지 상: Waters XBridge C18, 4.6, 6×50 2.5μ
구배: 물+0.05% TFA : ACN+0.05% TFA
95:5(0분) -> 5:95(2.6분) -> 5:95(3.0분) -> 95:5(3.10분) ->
95:5 (4분)
유속: 1.7㎖/분
방법 21:
정지 상: Waters XBridge C18, 4.6, 6×50 2.5μ
구배: 물+0.05% TFA : ACN+0.05% TFA
95:5(0분) -> 95:5(0.2분) -> 5:95(2.4분) -> 5:95(3.5분) ->
95:5(3.6분) -> 95:5(4.5분)
유속: 1.7㎖/분
키랄 분해를 위한 방법
방법 A:
정지 상: Chiralpak AD-H, 250×4.6㎜
용리액: MeOH:iPrOH 2:1 + 0.1% 디에틸아민
유속: 1㎖/분
검출: 249nM
방법 B:
정지 상: Chiralpak AD-H, 250×4.6㎜
용리액: 헵탄:EtOH:MeOH (5:1:1), 컬럼은 0.1% 디에틸아민으로 미리 조정됨(preconditioned).
유속: 1㎖/분
검출: 249nM
방법 C:
정지 상: Chiralpak AD-H, 250×4,6㎜
용리액: MeOH:EtOH (1:1) + 0.1% 디에틸아민.
유속: 1㎖/분
검출: 249nM
Rho-키나제 억제의 측정
Rho-키나제 억제를 평가하기 위하여, 하기 프로토콜에 따라서 IC50 값을 측정하였다:
활성 사람 재조합 ROCK Ⅱ(N-말단 His6-표지 재조합 사람 ROCK-Ⅱ 잔기 11-552)는 Millipore GmbH(Schwalbach, Germany)사로부터 구입하였다. 펩타이드 기질인 플루오레세인-AKRRRLSSLRA-COOH는 JPT Peptide Technologies(Berlin, Germany)사로부터 구입하였다. 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP), 소 혈청 알부민(BSA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산(Hepes), Brij-35, 디티오트레이톨(DTT) 및 플루로닉(Pluronic) F-68은 Sigma-Aldrich(Munich, Germany)사로부터 구입하였다. 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄(Tris), 염화마그네슘, NaOH, 1M HCl 및 EDTA는 Merck Biosciences(Darmstadt, Germany)사로부터 구입하였다. "완전한(Complete)" 프로테아제 억제제는 Roche Diagnostics(Mannheim, Germany)사로부터 구입하였다.
시험 화합물을 완충액 1(25mM Tris-HCl, pH 7.4, 5mM MgCl2, 2mM DTT, 0.02% (w/v) BSA, 0.01% 플루로닉 F-68 및 3% DMSO)에 적합한 농도로 희석시켰다. ROCK Ⅱ 효소를 완충액 2(25mM Tris-HCl, pH 7.4, 5mM MgCl2, 2mM DTT 및 0.02%(w/v) BSA)에 100ng/㎖의 농도로 희석시켰다. 펩타이드 기질 및 ATP를 완충액 2에 각각 3μM 및 120μM의 농도로 희석시켰다. 화합물 용액 2㎕를 소용적의 384웰 마이트로티터 플레이트(Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Germany)에서 희석된 효소 2㎕와 혼합하고, 펩타이드 기질과 ATP를 함유한 용액 2㎕를 첨가하여 키나제 반응을 개시하였다. 32℃에서 60분간 배양한 후, 100mM Hepes-NaOH, pH 7.4, 0.015% (v/v) Brij-35, 45mM EDTA 및 0.227% 칩 코팅(chip coating) 시약 1(Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA)을 함유하는 용액 20㎕를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 그런 다음 캘리퍼(Caliper) 3000 장치(참조: Pommereau et al., J. Biomol. Screening 9(5), 409-416, 2004)를 사용하여 기질 펩타이드의 인산화를 검출하였다. 분리 조건은 다음과 같았다: 압력 -1.3psi, 상류 전압 -1,562V, 하류 전압 -500V, 시료 십(sip) 시간 200ms. 각각의 플레이트에서 양성 대조군(화합물 대신 완충액 1)과 음성 대조군(화합물 대신 완충액 1, 및 ROCK Ⅱ 대신 완충액 2)을 동시에 수행하였다.
하기 생성물/화합물들을 상기된 실시예에서 수득된 각각의 형태(염 또는 유리 염기)를 사용하여 상기 분석에서 시험하고, 하기 활성을 측정하였다.
주어진 활성은 다음과 같이 IC50의 음의 십진 대수(pIC50)로 표시된다:
+: pIC50 ≤ 3.0
++: 3.0 ≤ pIC50 < 4.0
+++: 4.0 ≤ pIC50 < 5.0
++++: 5.0 ≤ pIC50 < 6.0
+++++ : 6.0 ≤ pIC50 < 7.0
++++++: 7.0 ≤ pIC50 < 8.0
+++++++: 8.0 ≤ pIC50
단백질 키나제 A 및 단백질 키나제 G 억제의 측정
PKA 및 PKG1-베타 억제를 평가하기 위하여, 하기 프로토콜에 따라서 IC50 값을 측정하였다:
활성 재조합 사람 PKG1-베타(전장, N-말단 His-표지)는 Millipore GmbH(Schwalbach, Germany)사로부터 구입하였다. 활성 재조합 사람 PKA(잔기 1-351, N-말단 His-표지)는 Invitrogen(Karlsruhe, Germany)사로부터 구입하였다. 펩타이드 기질인 플루오레세인-AKRRRLSSLRA-COOH는 JPT Peptide Technologies(Berlin, Germany)사로부터 구입하였다. 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP), 소 혈청 알부민(BSA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산(Hepes), Brij-35, 디티오트레이톨(DTT) 및 플루로닉 F-68은 Sigma-Aldrich(Munich, Germany)사로부터 구입하였다. 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄(Tris), 염화마그네슘, NaOH, 1M HCl 및 EDTA는 Merck Biosciences(Darmstadt, Germany)사로부터 구입하였다. "완전한" 프로테아제 억제제는 Roche Diagnostics(Mannheim, Germany)사로부터 구입하였다.
시험 화합물을 완충액 1(25mM Tris-HCl, pH 7.4, 5mM MgCl2, 2mM DTT, 0.02% (w/v) BSA, 0.01% 플루로닉 F-68 및 3% DMSO)에 적합한 농도로 희석시켰다. PKG1-베타 및 PKA를 완충액 2에 각각 150ng/㎖ 및 30ng/㎖의 농도로 희석시켰다. 펩타이드 기질 및 ATP를 완충액 2에 각각 3μM 및 120μM의 농도로 희석시켰다. 화합물 용액 2㎕를 소용적의 384웰 마이트로티터 플레이트(Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Germany)에서 희석된 효소 2㎕와 혼합하고, 펩타이드 기질과 ATP를 함유한 용액 2㎕를 첨가하여 키나제 반응을 개시하였다. 32℃에서 60분간 배양한 후, 100mM Hepes-NaOH, pH 7.4, 0.015% (v/v) Brij-35, 45mM EDTA 및 0.227% 칩 코팅 시약 1(Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA)을 함유하는 용액 20㎕를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 그런 다음 캘리퍼 3000 장치(참조: Pommereau et al., J. Biomol. Screening 9(5), 409-416, 2004)를 사용하여 기질 펩타이드의 인산화를 검출하였다. 분리 조건은 다음과 같았다: 압력 -1.3psi, 상류 전압 -1,562V, 하류 전압 -500V, 시료 십 시간 200ms. 각각의 플레이트에서 양성 대조군(화합물 대신 완충액 1)과 음성 대조군(화합물 대신 완충액 1, 및 키나제 용액 대신 완충액 2)을 동시에 수행하였다. 하기 생성물/화합물들을 상기된 실시예에서 수득된 각각의 형태(염 또는 유리 염기)를 사용하여 상기 분석에서 시험하고, 하기 활성을 측정하였다.
Claims (52)
- 화학식 I의 화합물, 이들의 입체이성질체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1은 H, OH 또는 NH2이고,
R3은 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, OH, NH2, 또는 NHR'이고,
R4는 H, 할로겐, 하이드록시, CN, (C1-C6)알킬, R', 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이고,
R5는 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, 또는 R'이고,
R7은 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, R', 또는 SO2-NH2이고,
R8는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
R9는 R', OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, COOH, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)OR', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)R', C(O)NH2, C(O)-NH-(C2-C6)알케닐, C(O)-NH-(C2-C6)알키닐, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', C(O)-NH(C1-C6)알킬렌-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)-(C1-C6)알킬렌-R', 또는 C(O)O(C1-C6)알킬렌-R'이고,
R6은 존재하지 않거나; 상기 사이클로알킬 환에 결합된 하나의 (C1-C4)알킬렌[여기서, 상기 (C1-C4)알킬렌은 상기 사이클로알킬 환의 상이한 탄소원자에 두 번째 결합을 형성하여 바이사이클릭 환 시스템을 형성하고, 상기 바이사이클릭 환 시스템에서 임의로 1 또는 2개의 탄소원자는 O, N-R15, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택되는 그룹으로 대체된다]이거나,
m 및 s가 2인 경우, m이 3이고 s가 1인 경우, 또는 m이 4이고 s가 0인 경우,
R6은 CH2-CH-(CH2)2이고, 이는 하나의 CH2에 의해 상기 사이클로알킬 환에 결합되고 두 개의 다른 CH2는 상기 사이클로알킬 환의 상이한 탄소원자들에 결합되고,
m이 3이고 s가 3인 경우,
R6은 상기 사이클로알킬 환의 상이한 탄소원자들에 결합된 두 개의 메틸렌 그룹들이며, 여기서, 상기 메틸렌 그룹들 또는 CH2-CH-(CH2)2 그룹은 상기 사이클로알킬 환의 탄소원자들에 결합되어 화학식
의 아다만탄 시스템(여기서, L은 임의의 2차 또는 3차 탄소원자에 결합될 수 있다)을 형성하고, 여기서, 상기 바이사이클릭 환 시스템 또는 아다만탄 시스템은 치환되지 않거나 R9에 의해 임의로 치환되고,
R10은 H, (C6-C10)아릴, O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, 또는 (C5-C10)헤테로아릴[여기서, 상기 (C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴은 치환되지 않거나 치환된다]이고,
R11은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴이거나;
R11 및 R12는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)-헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,
R12는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴이거나; r=2인 경우 R12는 H이고, 나머지 R12는 H가 아니고; 또는
R11 및 R12는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)-헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,
R13 및 R14는 서로 독립적으로, H, R', (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)OR', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)R', C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', C(O)N[(C1-C6)알킬]R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)-(C1-C6)알킬렌-R', 또는 C(O)O(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
R13 및 R14는 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C3-C8) 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
R15는 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
m은 1, 2, 3 또는 4이고,
s는 0, 1, 2 또는 3이고,
r은 1 또는 2이고,
L은 O(CH2)p, S(CH2)p, S(O)(CH2)p, SO2(CH2)p, NH(CH2)p, N(C1-C6)알킬-(CH2)p, N(C3-C6)사이클로알킬-(CH2)p, 또는 N[(C1-C3)알킬렌-R']-(CH2)p이고,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R'는 (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴이고,
잔기 R3 내지 R15에서, 알킬 또는 알킬렌은 치환되지 않거나, OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 또는 C(O)N(CH3)2에 의해 1회 이상 임의로 치환되고,
잔기 R3 내지 R15에서, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, (C1-C6)알킬, 할로겐, OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 또는 C(O)N(CH3)2에 의해 1회 이상 임의로 치환되고,
잔기 R3 내지 R15에서, 알킬 또는 알킬렌은 치환되지 않거나, 할로겐에 의해 1회 이상 임의로 치환되고,
잔기 R3 내지 R15에서, (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로아릴은 치환되지 않거나, 할로겐, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)알킬, C(O)-(C6-C10)아릴, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, O-(C1-C6)알킬, O-C(O)-(C1-C6)알킬, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2N[(C1-C6)알킬]2, S-(C1-C6)알킬; SO-(C1-C6)알킬, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, SF5, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)O-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C6-C10)아릴, NH-SO2-(C5-C10)헤테로아릴, NH-SO2-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)O-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알킬], (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, O-(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 1회 이상 임의로 치환되거나{여기서, 상기 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬은 할로겐, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)알킬, CONH2, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C6-C10)아릴, 또는 O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다},
(C6-C10)아릴은 O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접 치환됨으로써, 산소원자들이 결합된 탄소원자들과 함께 5 내지 8원 환을 형성하고,
(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬 그룹의 아릴 치환체들은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 (C3-C8)사이클로알킬 함유 그룹에 의해 추가로 치환될 수 없다. - 제1항에 있어서, R1이 H이고, 화학식 II에 의해 특징지워지는, 화학식 I의 화합물.
화학식 II
- 제1항에 있어서, R1이 OH이고, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb에 의해 특징지워지는, 화학식 I의 화합물.
화학식 IIIa
화학식 IIIb
- 제1항에 있어서, R1이 NH2인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 NHR'이고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 및 R'는 치환되지 않거나 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C2)알킬렌-페닐이고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H 또는 할로겐인, 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C5-C10)헤테로아릴이고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C5-C10)헤테로아릴은 치환되지 않거나 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, 또는 R'이고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 또는 R'는 치환되지 않거나 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 메틸 또는 클로로인, 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 R', OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', C(O)-NH-(C1-C6)알키닐, C(O)-NH(C1-C6)알킬렌-R', 또는 C(O)N[(C1-C6)알킬]2이고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌 또는 R'는 치환되지 않거나 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, C(O)OH, C(O)NH2, 또는 O-CH3이고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 치환되지 않거나 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 치환되지 않거나 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 H, 페닐, O-페닐, 또는 (C5-C6)헤테로아릴이고, 여기서, 상기 페닐 또는 (C5-C6)헤테로아릴은 치환되지 않거나 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 H이거나, (C1-C6)알킬, F, Cl, Br, OMe 또는 CF3에 의해 임의로 치환된 페닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 H 또는 메틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 (C1-C6)알킬(여기서, 하나 이상의 수소는 플루오로에 의해 임의로 치환된다); (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C6)헤테로아릴, 또는 (C6-C10)아릴이고, 여기서, 상기 (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C6)헤테로아릴 또는 (C6-C10)아릴은 치환되지 않거나 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 트리플루오로메틸, 티아졸릴, 또는 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12가 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C8)사이클로알킬 환을 형성하는, 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R13 및 R14가 서로 독립적으로, H, R', (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)R', C(O)(C1-C6)알킬렌-R', 또는 C(O)N[(C1-C6)알킬]2[여기서, R', (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬렌은 치환되지 않거나 치환된다]이거나, R13 및 R14가 이들이 결합된 N-원자와 함께, 치환되지 않거나 치환된 (C3-C8)헤테로사이클로알킬 환을 형성하는, 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R13 및 R14가 서로 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, 또는 C(O)(C1-C6)알킬이거나, R13 및 R14가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C3-C8)헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴은 치환되지 않거나 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 H 또는 (C1-C6)알킬이고, R14가 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 또는 (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬이며, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴은 치환되지 않거나 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 H, 또는 (C1-C6)알킬이고, R14가 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬이며, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬은 치환되지 않거나 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R13 및 R14가 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 존재하지 않거나, R6과 함께 형성되는 바이사이클 또는 아다만탄이, 치환되지 않거나 R9에 의해 임의로 치환되는,
로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 존재하지 않는, 화합물.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2이고, s가 2인, 화합물.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, m이 3이고, s가 1인, 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0, 1, 또는 2인, 화합물.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인, 화합물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, r이 1인, 화합물.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, L이 S(CH2)p, S(O)(CH2)p, 또는 SO2(CH2)p인, 화합물.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, L이 NH(CH2)p 또는 N(C1-C6)알킬)-(CH2)p인, 화합물.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, L이 O(CH2)p인, 화합물.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0인, 화합물.
- 제1항에 있어서,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-사이클로프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-{[4-(1-아미노프로필)-4-페닐사이클로헥실]옥시}-7-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온,
6-[4-(1-아미노-부틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-부틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-브로모-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(2-브로모-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(2-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(2-클로로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-2-메틸-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-3-메틸-부틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(아미노-페닐-메틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-1-메틸-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-사이클로프로필)-4-(2-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-에틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-1-메틸-에틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-(4-[아미노(사이클로프로필)메틸]-4-페닐-사이클로헥실}옥시)-7-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-이소프로필-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-브로모-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-2-메틸-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 또는
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-4-브로모-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
이들의 입체이성질체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항에 있어서,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-사이클로프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-{[4-(1-아미노-프로필)-4-페닐사이클로헥실]옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-부틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(1-아미노-부틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-부틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(1-아미노-부틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-브로모-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(2-브로모-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(2-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(2-클로로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-브로모-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-브로모-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(아미노-페닐-메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(1-아미노-2-메틸-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(1-아미노-3-메틸-부틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(아미노-페닐-메틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(1-아미노-1-메틸-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-사이클로프로필)-4-(2-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-1-메틸-에틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-(4-[아미노(사이클로프로필)메틸]-4-페닐-사이클로헥실}옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-이소프로필-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-2-메틸-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-4-브로모-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
이들의 입체이성질체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항에 있어서,
트랜스-6-[4-((S)-아미노-페닐-메틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-((R)-아미노-페닐-메틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((S)-1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((R)-1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((S)-아미노-사이클로프로필-메틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((R)-아미노-사이클로프로필-메틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((R)-아미노-사이클로프로필-메틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((S)-아미노-사이클로프로필-메틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((S)-1-아미노-에틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((R)-1-아미노-에틸)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-{4-[(S)-아미노-(4-플루오로-페닐)-메틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-{4-[(R)-아미노-(4-플루오로-페닐)-메틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((R)-1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
시스-6-[4-((S)-1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
이들의 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항에 있어서,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-피리딘-2-일-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(2,4-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3,4-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-o-톨릴-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-에톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3,4-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3,4-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-플루오로-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(2-메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-트리플루오로-메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-1-메틸-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-4-벤질-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-5-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-5,7-디메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(아미노-사이클로프로필-메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-플루오로-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-4-벤질-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-4-[1-(1-아미노-프로필)-4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-벤조니트릴,
시스-3-[1-(1-아미노-프로필)-4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]벤조니트릴,
6-[시스-4-(1-아미노-프로필)-4-(3-메탄설포닐-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[(1S,4S,5S)-5-(1-아미노-프로필)-5-페닐-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[(1R,4R,5R)-5-(1-아미노-프로필)-5-페닐-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-벤질아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-디에틸아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-7-메틸-6-[4-(1-프로필아미노-프로필)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-벤질아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-7-클로로-6-[4-(1-이소부틸아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-부틸아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-7-클로로-6-{4-[1-(사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-4-페닐-사이클로헥실옥시}-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(2-아미노-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(2-아미노-부틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-2-플루오로-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-3-메톡시-프로필)-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[3-(1-아미노-프로필)-3-(4-플루오로-페닐)-사이클로부틸옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
6-[3-(1-아미노-프로필)-3-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜틸옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
이들의 입체이성질체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항에 있어서,
시스-1-[4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[4-(7-브로모-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-4-(5,7-디메틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-4-(7-플루오로-5-메틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[1-(3,4-디플루오로-페닐)-4-(7-플루오로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(3,5-디플루오로-페닐)-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(3,5-디플루오로-페닐)-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-페닐-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[4-(5,7-디메틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-페닐-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[4-(7-플루오로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-페닐-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-페닐-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[4-(7-플루오로-5-메틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-페닐-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[4-(7-브로모-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-페닐-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[4-(7-메틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-페닐-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-페닐-사이클로헥실옥시]-7-클로로-이소퀴놀린-1-일아민,
[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-이소퀴놀린-6-일-아민, 및
1-아미노-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-이소퀴놀린-6-일-아민,
이들의 입체이성질체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항에 있어서,
6-[4-(1-아미노-1-페닐-에틸)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-{4-[아미노-(4-메톡시-페닐)-메틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-{4-[아미노-(4-플루오로-페닐)-메틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(아미노-p-톨릴-메틸)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 또는
6-[4-(아미노-페닐-메틸)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
이들의 입체이성질체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항에 있어서,
6-{4-[1-아미노-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-{4-[1-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-{4-[1-아미노-1-사이클로펜틸-에틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-{4-[1-아미노-1-에틸-프로필]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-{4-[1-아미노-1-사이클로프로필-에틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-{4-[1-아미노-1-n-프로필-에틸]-사이클로헥실옥시}-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
6-[4-(아미노-사이클로프로필-메틸)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
이들의 입체이성질체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물. - 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
- 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 고혈압, 폐 고혈압, 고안압증, 망막증, 녹내장, 말초 혈관 장애, 말초 동맥 폐색 질환(PAOD), 관상 동맥 심질환, 협심증, 심장 비대증, 심부전, 허혈성 질환, 허혈성 장기 부전(표적 장기 손상), 폐 섬유증, 간 섬유증, 간부전, 신증, 신부전, 신장 섬유증, 신장 사구체 경화증, 장기 비대증, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군, 혈전성 장애, 뇌졸중, 뇌 연축, 뇌 허혈, 통증, 신경 퇴행, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 부전, 내분비 기능장애, 동맥 경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병의 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 죽상 동맥 경화증, 염증, 자가면역성 질환, AIDS, 골병증, 소화관의 세균 감염, 패혈증, 또는 암의 발병 및 진행의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 고혈압, 폐 고혈압, 간 섬유증, 간부전, 신증, 신부전, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 뇌 연축, 통증, 척수 손상, 발기 부전, 혈관 재협착증, 또는 암의 발병 및 진행의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 줄기 세포 또는 유도된 다기능 줄기 세포(induced pluripotent stem cell) 치료와 관련한 치료적 접근, 인지 개선, 또는 우울증, 간질, 심장 섬유증, 신장 유두 괴사증, 세뇨관-간질성 기능부전, 다발 경색증, 혈관 협착증, 또는 지질 장애의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 용도.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 유효량, 약제학적으로 허용되는 부형제 및 담체, 적합한 경우, 추가의 첨가제 및/또는 기타의 활성 성분들을 포함하는 약제.
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