TWI480265B - ６－經取代之異喹啉類及異喹啉酮類 - Google Patents

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Description

6-經取代之異喹啉類及異喹啉酮類
本發明係關於新穎之異喹啉及異喹啉酮衍生物，其之製備，與其在治療及/或預防疾病之用途，該疾病係關於抑制Rho-激酶及/或抑制經Rho-激酶調控之肌凝蛋白輕鏈磷酸酶的磷酸化。
激動劑刺激活化小GTPase RhoA，導致RhoA由非活化GDP-結合形式轉變成活化GTP-結合形式，隨後結合至Rho-激酶並將其活化。已知有Rho-激酶1及Rho-激酶2二種異形體(isoform)，Rho-激酶2表現於血管平滑肌細胞及內皮細胞。經由活化的GTP-結合RhoA來活化Rho-激酶2，導致因肌凝蛋白輕鏈磷酸酶活性之磷酸化-調節抑制的平滑肌細胞之鈣敏感化，因此調升肌凝蛋白調節輕鏈之活性(Uehata et al. Nature 1997,389,990-994)。
已知Rho-激酶涉及血管收縮，包括肌源性張力(myogenic tone)及平滑肌收縮過度之發生(Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005,98,1940-1948)、支氣管平滑肌收縮(Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1999,20,1190-1200)、氣喘(Setoguchi et al. Br. J. Pharmacol. 2001,132,111-118;Nakahara et al. Eur. J. Pharmac. 2000,389,103-106)及慢性阻塞性肺病(COPD,Maruoka et al. Nippon Rinsho,1999,57,1982-1987)、高血壓、肺動脈高壓症(Fukumoto et al. Heart 2005,91,391-392,Mukai et al. Nature 1997,389,990-994)及高眼壓與眼內壓之調節(Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001,42,137-144)、內皮細胞功能缺損(Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005,512,247-249)、心絞痛(Masumoto et al. Circulation 2002,105,1545-47,Shimokawa et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002,40,751-761)、腎病，包括由高血壓引起、非因高血壓引起、及糖尿病性腎病、腎衰竭及周邊動脈阻塞疾病(PAOD)(Wakino et al. Drug News Perspect. 2005,18,639-643)、心肌梗塞(Demiryurek et al. Eur. J. Pharmacol. 2005,527,129-140,Hattori et al. Circulation 2004,109,2234-2239)、心肥大及衰竭(Yamakawa et al. Hypertension 2000,35,313-318;Liao et al. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006,290,C661-668;Kishi et al. Circulation 2005,111,2741-2747)、冠狀動脈心臟病、動脈粥狀硬化、再狹窄(Pacaud et at. Arch. Mal. Coeur 2005,98,249-254;Retzer et at. FEBS Lett. 2000,466,70-74;Negoro et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999,262,211-215)、糖尿病、糖尿病併發症、葡萄糖利用及代謝徵候群(Sandu et al. Diabetes 2000,49,2178-2189;Maeda et al. Cell Metab. 2005,2,119-129)、性功能障礙，例如陰莖勃起障礙(Chitaley et al. Nature Medicine 2001,7,119-122)、視網膜病變、炎症、免疫疾病、AIDS、骨質疏鬆症、內分泌功能障礙，例如皮質醛酮分泌過多症、中樞神經系統失調，例如神經元退化及脊神經損傷(Hara et at. J. Neurosurg. 2000,93,94-101)、大腦局部缺血(Uehara et al. Nature 1997,389,990-994;Satoh et al. Life Sci. 2001,69,1441-1453;Hitomi et al. Life Sci. 2000,67,1929-1939;Yamamoto et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000,35,203-211)、大腦血管痙攣(Sato et al. Circ. Res. 2000,87,195-200;Kim et al. Neurosurgery 2000,46,440-447)、疼痛，例如神經性疼痛(Tatsumi et al. Neuroscience 2005,131,491-498;lnoue et al. Nature medicine 2004,10,712-718)、消化道之細菌感染(WO 98/06433)、癌症生長及惡化、腫瘤形成，其中Rho激酶之抑制已顯示抑制腫瘤細胞生長及轉移(Itoh et al. Nature Medicine 1999,5,221-225;Somlyo et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000,269,652-659)、血管新生(Uchida et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000,269,633-640;Gingras et al. Biochem. J. 2000,348,273-280)、血管平滑肌細胞增殖及活動(Tammy et al. Circ. Res. 1999,84,1186-1193;Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001,155,321-327)、內皮細胞增殖、內皮細胞收縮及活動(Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000,269,633-640)、應肌纖維(stress fiber)形成(Kimura et al. Science 1997,275,1308-1311;Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000,150,797-806)、血栓疾病(Kikkawa et al. FEBS Lett. 2000,466,70-74;Bauer et al. Blood 1999,94,1665-1672;Klages et al. J. Cell Biol. 1999,144,745-754;Retzer et al. Cell Signal 2000,12,645-648)及白血球聚集(Kawaguchi et al. Eur. J. Pharmacol. 2000,403,203-208;Sanchez-Madrid et al. J. Immunol. 2003,171,1023-1034;Sanchez-Madrid,et al. J. Immunol. 2002,168,400-410)、幹細胞及誘發型多功能幹細胞相關生物學，例如細胞-細胞相互作用、增殖、細胞周期行進、基因調節、遷移、肌動蛋白骨架調控、及相關應用，例如生存能力、殘存、復原、生長、趨向細胞凋零之敏感性、分化、發展、基因調控、型態調控、寄生及侵入(Krawetz et al. BioEssay 2009,31,336-343;Claassen et al. Mol. Reprod. Dev. 2009,PMID:19235204;Heng Tissue Cell 2009,PMID:19261317;Arnsdorf et al. J. Cell. Sci. 2009,122,546-553,Kim et al. Stem Cells 2009,27,191-199)、上皮-間葉轉換之調控(Royal et al. Mol. Biol. Cell 2000,11,1709-1725;Zondag et al. J. Cell Biol. 2000,149,775-782;Masszi et al. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2003,284,911-924;Smallhorn et al. Development 2004,131,2641-2651;Wells et al. Cell Motil. Cytoskeleton 2005,62,180-194;Wu et al. Cancer Res. 2006,66,9527-9534;Fan et al. Mol Biol Cell. 2007,18,1083-1097;Cho et al. Cell Biol. Int. 2007,31,1225-1230;Giehl et al. Cells Tissues Organs. 2007,185,123-130;Rodrigues-Diez et al. Pharm. Res. 2008,25,2447-2461)、及骨再吸收(Chellaiah et al. J. Biol. Chem. 2003,278,29086-29097)、Na/H交互輸送系統活化(Kawaguchi et al. Eur. J. Pharmacol. 2000,403,203-208)、阿茲海默症(Zhou et al. Science 2003,302,1215-1217)、內收蛋白(adducin)活化(Fukata et al. J. Biol. Chem.,1998,273,5542-5548)，及在SREB(Sterol response binding element；固醇反應結合成分)中傳信及其在脂肪代謝之效果(Lin et al. Circ. Res. 2003,92,1296-304)。
因此，對於Rho-激酶及/或對於肌凝蛋白輕鏈磷酸酶之Rho-激酶調控磷酸化具有抑制效果的化合物，可用於治療及/或預防心血管及非心血管疾病，包括Rho-激酶作為主要或次要病因，如高血壓、肺動脈高壓症、高眼壓、視網膜病變、及青光眼、周邊循環疾病、周邊動脈阻塞疾病(PAOD)、冠狀動脈心臟病、心絞痛、心肥大、心衰竭、缺血性疾病、缺血性器官衰竭(終端器官衰竭)、肺纖維變性、肝纖維變性、肝衰竭、腎病，包括高血壓引起、非高血壓引起、及糖尿病性腎病、腎衰竭、腎纖維變性、腎絲球硬化症、器官肥大、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群、血栓疾病、中風、大腦血管痙攣、大腦局部缺血、疼痛，例如神經性疼痛、神經元退化、脊神經損傷、阿茲海默症、早產、勃起功能障礙、內分泌功能障礙、動脈硬化、攝護腺肥大、糖尿病及糖尿病併發症、代謝徵候群、血管再狹窄、動脈粥狀硬化、炎症、自體免疫疾病、AIDS、骨病，例如骨質疏鬆症、消化道細菌感染、敗血症、癌症生長及惡化，例如乳癌、結腸癌、攝護腺癌、卵巢癌、腦癌及肺癌及其轉移。
此外，對於Rho-激酶具有抑制效果之化合物亦可用於結合幹細胞及誘發型多功能幹細胞治療的治療方法、識別改善，或用於治療或預防心臟纖維化、抑鬱、癲癇、腎乳突壞死、腎小管-間質功能障礙、多發性硬化、血管狹窄，例如頸動脈狹窄或脂肪失調。
WO 2001/64238敘述可任意經-(CH2 )1-6 -O-(CH2 )0-6 -、-(CH2 )0-6 -S-(CH2 )0-6 -或-(CH2 )0-6 -連接雜環基所取代之異喹啉-5-磺醯胺衍生物，使用作為神經保護藥劑。
WO 2004/106325(Schering AG)敘述Rho-激酶抑制劑之前藥，法舒地爾(fasudil)，其在異喹啉環1-位置上帶有醚或酯基。
WO 2001/039726大致敘述-O-(C0 -C10 )烷基-雜芳基經取代環己基衍生物，用於治療微生物感染。
JP 10087629 A敘述異喹啉衍生物，用於治療由幽門曲狀桿菌(Heliobacter pylon )引起之疾病，例如胃癌或潰瘍。異喹啉衍生物在1-位置經OH取代，且較佳為以X-[(C1 -C6 )伸烷基)]0-1 -Y之5-經取，其中X可為氧且Y可為芳基或雜環基。
Hagihara et al.(Bioorg. Med. Chem. 1999,7,2647-2666)揭示6-苯甲氧基-異喹啉，用於治療由幽門曲狀桿菌所引起之感染。
US 5,480,883大致揭示作為EGF及/或PDGF受體抑制劑，用於抑制細胞增殖之式”Ar I-X-Ar II”化合物，其中X可為(CHR1 )m -Z-(CHR1 )n ，例如Z-CH2 ，其中Z可為O，R1 為氫或烷基，Ar I尤其可為任意經取代之異喹啉酮，且Ar II尤其可為任意經取代之C3-7 單環經取代雜環系統。
WO 2005/030791(Merck ＆ Co.)大致敘述做為鉀離子通道抑制劑，用以治療心律不整、中風、充血性心衰竭等的異喹啉酮衍生物，其在6-位置上可任意經(CRe Rf )p OR43 基取代，其中p可為0，且R43 例如為可任意經NR51 R52 取代之(C3 -C10 )環烷基殘基，其中R51 及R52 可為氫、(C1 -C6 )烷基等；或R43 為R31 基，定義為具有1、2、3或4個雜原子之4-6員不飽和或飽和單環雜環；且經由直接鍵結任意經取代之芳基或雜芳基環而在4-位置上取代。
WO 2005/030130(Merck ＆ Co.)大致敘述做為鉀離子通道抑制劑，用於治療心律不整、中風、充血性心衰竭等的異喹啉酮衍生物，其可在1-位置上經羥基取代，且在6-位置上可任意經(CRe Rf )p OR43 基取代，其中p可為0，且R43 例如為可任意經NR51 R52 取代之(C3 -C10 )環烷基殘基，其中R51 及R52 可為氫、(C1 -C6 )烷基等；或R43 為R81 基，定義為具有1、2、3或4個雜原子之4-6員不飽和或飽和單環雜環；且經由直接鍵結任意經取代之芳基或雜芳基環而在4-位置上取代。
WO 2003/053330(Ube)大致敘述下式之異喹啉酮衍生物做為Rho-激酶抑制劑。
WO 2007/012422(Sanofi-Aventis)大致敘述下式之異喹啉及異喹啉酮衍生物做為Rho-激酶抑制劑。
WO 2008/020081(Organon)敘述6-經取代異喹啉衍生物做為Rho-激酶抑制劑。
尤其是，對於其他激酶之選擇性已被確認為使用激酶抑制劑作為治療藥劑的必要條件。以法舒地爾為例，其為一種Rho激酶之廣範圍抑制劑，對於數種其他激酶，例如蛋白質激酶A及蛋白質激酶G，顯示僅僅適度的選擇性(詳見例如Tamura et al.,Biochimica et Biophysica Acta,Proteins and Proteomics(2005),1754(1-2),245-252)。再者，另一Rho激酶抑制劑，Y-27632，對於蛋白質激酶G僅顯示20倍之選擇性。
因此，雖然數種Rho-激酶抑制劑已被敘述，對於用於治療Rho-激酶調控疾病之其他化合物仍舊需要，特別是具有改良之選擇性。
本發明之一具體實施例為一種式(I)化合物
其中R1 為H、OH或NH2 ；R3 為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、OH、NH2 、或NHR’；R4 為H、鹵素、羥基、CN、(C1 -C6 )烷基、R’、或(C1 -C6 )伸烷基-R’；R5 為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、或R’；R7 為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、O-(C1 -C6 )烷基、R’、或SO2 -NH2 ；R8 為H、鹵素或(C1 -C6 )烷基；R9 為R’、OH、鹵素、(C1 -C6 )烷基、O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )伸烷基-O-R’、(C1 -C6 )伸烷基-CH[R’]2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)-R’、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R’、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[R’]2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、COOH、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)OR’、C(O)(C1 -C6 )烷基、C(O)R’、C(O)NH2 、C(O)-NH-(C2 -C6 )烯基、C(O)-NH-(C2 -C6 )炔基、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH(C1 -C6 )伸烷基-R’、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]R’、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、C(O)-(C1 -C6 )伸烷基-R’、或C(O)O(C1 -C6 )伸烷基-R’；R6 不存在；或為一種結合至環烷基環的(C1 -C4 )伸烷基，其中(C1 -C4 )伸烷基形成二次鍵結至環烷基環的不同碳原子，以形成雙環系統，其中在雙環系統中，任意一或二個碳原子被各別選自O、N-R15 、S、SO或SO2 之基所置換；或，若m及s為2、m為3且s為1、或m為4及s為0，R6 為CH2 -CH-(CH2 )2 ，其以一個CH2 結合至環烷基環，且其他二個CH2 結合至環烷基環之不同碳原子；且，若m為3且s為3，R6 為二個結合至環烷基環之不同碳原子的亞甲基，其中亞甲基或CH2 -CH-(CH2 )2 基結合至環烷基環之碳原子，如此其形成一種下式之金剛烷系統，
其中L可結合至任何二級或三級碳原子，且其中雙環系統或金剛烷系統未經取代或任意經R9 取代，R10 為(C1 -C6 )烷基、(C1 -C8 )雜烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、C(O)NH-R’、C(O)N-((C1 -C6 )烷基)-R’、或C(O)NH-(C1 -C6 )伸烷基-R’；R11 為H、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、R’、或R11 及R12 一起與其連接之碳原子形成(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )-雜環烷基環；R12 為(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基、或(C6 -C10 )芳基；或R12 為H，在r=2且其他R12 不為H之條件下；或R11 及R12 一起與其連接之碳原子形成(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )-雜環烷基環；R13 及R14 相互獨立為H、R’、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-R’、(C1 -C6 )伸烷基-CH[R’]2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)-R’、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R’、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[R’]2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)OR’、C(O)(C1 -C6 )烷基、C(O)R’、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)NHR’、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]R’、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、C(O)-(C1 -C6 )伸烷基-R’、C(O)O(C1 -C6 )伸烷基-R’、或R13 及R14 一起與其連接之N原子形成(C3 -C8 )雜環烷基；R15 為H或(C1 -C6 )烷基；n為0、1、2、3或4；m為1、2、3或4；s為0、1、2、或3；r為1或2；L為O(CH2 )p、S(CH2 )p、S(O)(CH2 )p、SO2 (CH2 )p、NH(CH2 )p、N(C1 -C6 )烷基-(CH2 )p、N(C3 -C6 )環烷基-(CH2 )p；或N[(C1 -C3 )伸烷基-R’]-(CH2 )p；p為0、1、2、3或4；R’為(C3 -C8 )環烷基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C6 -C10 )芳基；其中在殘基R3 至R15 中，烷基或伸烷基係未經取代或經OH、OCH3 、C(O)OH、C(O)OCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHCH3 或C(O)N(CH3 )2 任意取代一或多次；其中在殘基R3 至R15 中，環烷基或雜環烷基係未經取代或經(C1 -C6 )烷基、鹵素、OH、OCH3 、C(O)OH、C(O)OCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHCH3 或C(O)N(CH3 )2 任意取代一或多次；其中在殘基R3 至R15 中，烷基或伸烷基係未經取代或經鹵素任意取代一或多次；其中在殘基R3 至R15 中，(C6 -C10 )芳基及(C5 -C10 )雜芳基係未經取代或經各別選自下列之基任意取代一或多次：鹵素、OH、NO2 、N3 、CN、C(O)-(C1 -C6 )烷基、C(O)-(C6 -C10 )芳基、C(O)OH、C(O)O(C1 -C6 )烷基、C(O)NH2 、C(O)NH(C1 -C6 )烷基、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-NH(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、O-(C1 -C6 )烷基、O-C(O)-(C1 -C6 )烷基、PO3 H2 、SO3 H、SO2 -NH2 、SO2 NH(C1 -C6 )烷基、SO2 N[(C1 -C6 )烷基]2 、S-(C1 -C6 )烷基；SO-(C1 -C6 )烷基、SO2 -(C1 -C6 )烷基、SO2 -N=CH-N[(C1 -C6 )烷基]2 、SF5 、C(NH)(NH2 )、NH2 、NH-(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2 、NH-C(O)-(C1 -C6 )烷基、NH-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -(C6 -C10 )芳基、NH-SO2 -(C5 -C10 )雜芳基、NH-SO2 -(C3 -C8 )雜環烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-NH-(C1 -C6 )烷基]、(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、O-(C6 -C10 )芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基，其中該(C6 -C10 )芳基或(C5 -C10 )雜芳基或(C3 -C8 )雜環烷基或(C3 -C8 )環烷基可經各別選自下列之基任意取代一至三次：鹵素、OH、NO2 、CN、O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、NH2 、NH(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2 、SO2 CH3 、C(O)OH、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)NH2 、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1- C6 )伸烷基-O-(C6 -C10 )芳基、或O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基；或其中(C6 -C10 )芳基經O-(C1 -C4 )伸烷基-O基鄰接取代，藉此，一起與碳原子(氧原子與其連接)形成5-8員環；且其中(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜芳基、環烷基或(C3 -C8 )雜環烷基之芳基取代基，並不被含芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基之基團進一步取代；其之立體異構及/或互變異構形式，及/或其製藥上可接受之鹽類。
本發明另一具體實施例亦關於一種使用作為藥劑之式(I)化合物及/或其製藥上可接受之鹽類。其亦關於至少一種式(I)化合物及/或其製藥上可接受之鹽類用於治療及/或預防Rho-激酶調控疾病之用途，該疾病例如高血壓、肺動脈高壓症、高眼壓、視網膜病變、青光眼、周邊循環疾病、周邊動脈阻塞疾病(PAOD)、冠狀動脈心臟病、心絞痛、心肥大、心衰竭、缺血性疾病、缺血性器官衰竭(終端器官衰竭)、肺纖維變性、肝纖維變性、肝衰竭、腎病、腎衰竭、腎纖維變性、腎絲球硬化症、器官肥大、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群、血栓疾病、中風、大腦血管痙攣、大腦局部缺血、疼痛、神經元退化、脊神經損傷、阿茲海默症、早產、勃起功能障礙、內分泌功能障礙、動脈硬化、前列腺肥大、糖尿病及糖尿病併發症、代謝徵候群、血管再狹窄、動脈粥狀硬化、炎症、自體免疫疾病、AIDS、骨病、消化道細菌感染、敗血症或癌症生長及惡化。本發明進一步關於一種藥劑，其包含至少一種有效量之式(I)化合物及/或其藥理學上可接受之鹽類。本發明另一目的為一種製造式(I)化合物之方法。
使用於(C1 -C2 )烷基、(C1 -C4 )烷基、或(C1 -C6 )烷基之烷基一詞及對應之伸烷基取代基，應被理解為一種碳氫殘基，其可為線性，即直鏈，或者是支鏈，且各具有1、2、3、4、5或6個碳原子。假若烷基在其他基團上做為取代基亦為適用，例如在烷氧基(O-烷基)、S-烷基或-O(C1 -C6 )伸烷基-O-、烷氧基羰基或芳基烷基。烷基之實例為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、這些基之正異構物、異丙基、異丁基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、第二丁基、第三丁基或第三戊基。烷基或伸烷基可任意地被鹵化一次或多次，例如烷基可被氟化，例如過氟化。鹵化烷基之實例為CH2 F、CHF2 、CF3 及CH2 CF3 、OCF3 、SCF3 、或-O-(CF2 )2 -O-。
(C2 -C6 )-烯基一詞意指碳氫殘基，其之碳鏈為直鏈或支鏈，且包含2至6個碳原子，並根據其鏈長而具有1、2或3個雙鍵，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1,3-戊二烯基。雙鍵可能具有E或Z取向(orientation)。雙鍵可在內部及末端。
(C2 -C6 )-炔基為碳氫殘基，其之碳鏈為直鏈或支鏈，且包含2至6個碳原子，並根據其鏈長而具有1或2個三鍵，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基)或2-丁炔基。三鍵可在內部及末端。
鹵素意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
(C1 -C8 )雜烷基或對應之(C1 -C8 )雜伸烷基取代基一詞被理解為(C1 -C8 )烷基或(C1 -C8 )伸烷基，其中至少一個碳原子，較佳為一或二個碳原子，更佳為一個碳原子被選自O、NH或S之基所取代，且其中氮及硫原子可任意被氧化。雜原子可被置於烷基或伸烷基之任何位置。(C1 -C8 )雜烷基之實例包括-CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH3 、-CH2 -NH-CH2 -CH3 、-CH2 -N(CH2 -CH3 )2 -CH2 -CH2 -CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -CH2 -S-CH3 、-CH2 -O-CH(CH3 )2 、-CH2 -O-CH2 -CH2 -O-CH3 或O-CH2 -CH3 。
(C3 -C8 )環烷基為含3、4、5、6、7或8個環碳原子之環狀烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環辛基，其亦可被取代及/或含1或2個雙鍵(不飽和環烷基)，例如環戊烯基或環己烯基，其可藉由任何碳原子結合。
(C6 -C10 )芳基意指芳族環，或包含二個稠合或以其他方法連接之芳族環的環系統，或其包含二個稠合芳族環，其中一環飽和或部分飽和，即含至少一個C-C單鍵，例如苯基、萘基、雙苯基、四氫萘基、α-或β-四氫萘酮-、二氫茚基-或二氫茚-1-酮基。較佳之(C6 -C10 )芳基為苯基。
(C3 -C8 )雜環烷基意指含3、4、5、6、7或8個環碳原子之飽和(不含雙鍵)單環碳環系統，其中一或多個碳原子可被一或多個雜原子置換，例如1、2或3個氮原子，1或2個氧原子、1或2個硫原子或不同雜原子之組合。雜環烷基可於任何位置結合，例如在1-位置、2-位置、3-位置、4-位置、5-位置、6-位置、7-位置、或8-位置。亦包括在內的為這些化合物之對應N-氧化物、亞碸或碸。
(C3 -C8 )雜環烷基之實例為環氧乙烷基、氧環丁烷基、吖丙啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氧戊烷基，例如1,3-二氧戊烷基、環氧己烷基，例如1,4-環氧己烷基、哌啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、三唑啶基、六氫嘧啶基、哌基、三基，例如1,3,5-三基、1,2,3-三基或1,2,4-三基、四氫苯硫基、四氫-噻喃基、二硫戊環基、例如1,3-二硫戊環基、二噻烷基、四氫噻唑基、唑啶基、氧硫戊環基，例如1,3-氧硫戊環基、嗎啉基或硫代嗎啉基、二氮雜環庚烷,例如1,4-二氮雜環庚烷。
較佳之(C3 -C8 )雜環烷基為嗎啉基、吡咯啶基、哌基、哌啶基、氧環丁烷基或四氫哌喃基。
(C5 -C10 )雜芳基意指單環或雙環系統，其中一或多個碳原子可被一或多個雜原子置換，例如1、2或4個氮原子，1或2個氧原子、1或2個硫原子、或不同雜原子之組合。雜芳基可於任何位置結合，例如在1-位置、2-位置、3-位置、4-位置、5-位置、6-位置、7-位置、或8-位置。(C5 -C10 )雜芳基可為(1)芳族單環或雙環系統，或(2)雙環系統，其中一環為芳族而第二環至少部分飽和。
亦包括在內的為這些化合物之對應N-氧化物、亞碸或碸。
適當的(C5 -C10 )雜芳基為苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮雜吲哚基、苯并苯硫基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、咔啉基、唑啉基、基、烯基、啶基、呔基、吡啶並咪唑基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、吲哚啉基、吲基、吲哚基、呋喃基、呋呫基、噻吩基、咪唑基、咪唑啉基、1H-吲唑基、吡唑基、唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、三唑基、吡基、嘧啶基、嗒基、吡唑啉基、吡咯基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基。
吡啶基代表2-、3-及4-吡啶基。噻吩基代表2-及3-噻吩基。呋喃基代表2-及3-呋喃基。亦包括在內的為這些化合物之對應N-氧化物,例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
(C5 -C10 )雜芳基上之取代可發生在自由碳原子或在氮原子上。
(C5 -C10 )雜芳基之較佳實例為苯并呋喃基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、三唑基、二唑基、吡基、嘧啶基、嗒基及四唑基。
較佳之(C5 -C10 )雜芳基為(C5 -C6 )雜芳基。較佳之(C5 -C6 )雜芳基為呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、三唑基、二唑基、吡基、嘧啶基及嗒基。(C5 -C6 )雜芳基之較佳實例為2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-異唑基、1,2,3-二唑-4-或-5-基、1,2,4-二唑-3-或-5-基、1,3,4-二唑-2-或-5-基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、3-或4-嗒基、或吡基。
在殘基R3 至R15 中，(C6 -C10 )芳基及(C5 -C10 )雜芳基係未經取代，或如果未特別指明，係經各別選自下列之基任意取代一或多次，較佳為一至三次：鹵素、OH、NO2 、N3 、CN、C(O)-(C1 -C6 )烷基、C(O)-(C6 -C10 )芳基、C(O)OH、C(O)O(C1 -C6 )烷基、C(O)NH2 、C(O)NH(C1 -C6 )烷基、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-NH(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、O-(C1 -C6 )烷基、O-C(O)-(C1 -C6 )烷基、PO3 H2 、SO3 H、SO2 -NH2 、SO2 NH(C1 -C6 )烷基、SO2 N[(C1 -C6 )烷基]2 、S-(C1 -C6 )烷基；SO-(C1 -C6 )烷基、SO2 -(C1 -C6 )烷基、SO2 -N=CH-N[(C1 -C6 )烷基]2 、SF5 、C(NH)(NH2 )、NH2 、NH-(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2 、NH-C(O)-(C1 -C6 )烷基、NH-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -(C6 -C10 )芳基、NH-SO2 -(C5 -C10 )雜芳基、NH-SO2 -(C3 -C8 )雜環烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-NH-(C1 -C6 )烷基]、(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、O-(C6 -C10 )芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基，其中該(C6 -C10 )芳基或(C5 -C10 )雜芳基或(C3 -C8 )雜環烷基或(C3 -C8 )環烷基可經各別選自下列之基取代一至三次：鹵素、OH、NO2 、CN、O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、NH2 、NH(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2 、SO2 CH3 、C(O)OH、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)NH2 、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C6 -C10 )芳基、或O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基；或其中(C6 -C10 )芳基經O-(C1 -C4 )伸烷基-O基鄰接取代，藉此，一起與碳原子(氧原子與其連接)形成5-8員環；且其中(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜芳基、環烷基或(C3 -C8 )雜環烷基之芳基取代基，並不被含芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基之基團進一步取代。
對於(C6 -C10 )芳基及(C5 -C10 )雜芳基之較佳的取代基為OH、(C1 -C4 )烷基、O-(C1 -C4 )烷基、O-苯基、苯基、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)OH、C(O)-(C1 -C4 )烷基、鹵素、NO2 、SO2 NH2 、CN、SO2 -(C1 -C4 )烷基、SO2 -N=CH-N[(C1 -C6 )烷基]2 、NH-SO2 -(C1 -C4 )烷基、NH2 、NH-C(O)-(C1 -C4 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )烷基-OH、C(O)N[(C1 -C4 )烷基]2 、C(O)NH(C1 -C6 )烷基、C(O)NH2 、N[(C1 -C4 )烷基]2 、(C1 -C4 )伸烷基-N[(C1 -C4 )烷基]2 、(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C4 )烷基、(C5 -C6 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，其中(C6 -C10 )芳基可進一步經鹵素、(C1 -C4 )烷基、O-(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C6 -C10 )芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基取代一至三次，較佳為一次，或可經O-(C1 -C4 )伸烷基-O之基鄰接取代，藉此，一起與碳原子(氧原子與其連接)形成5-8員環。
對於(C6 -C10 )芳基及(C5 -C10 )雜芳基之更佳的取代基為OH、鹵素、CN、苯基、O-苯基、NH-C(O)-(C1 -C4 )烷基、C(O)-(C1 -C4 )烷基、C(O)-O(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷基、O-(C1 -C4 )烷基、CONH2 、SO2 -NH2 、SO2 -(C1 -C4 )烷基或SO2 -N=CH-N[(C1 -C4 )烷基]2 、(C1 -C4 )伸烷基-苯基、(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C4 )烷基、或(C5 -C6 )雜芳基，其中該苯基係未經取代，或經OH、鹵素、(C1 -C4 )烷基或O-(C1 -C4 )烷基任意取代一至三次，較佳為一次。
對於(C6 -C10 )芳基及(C5 -C10 )雜芳基之甚佳的取代基為OH；鹵素；CN；苯基；O-苯基；NH-C(O)-(C1 -C4 )烷基，尤其是NH-C(O)-CH3 ；C(O)-(C1 -C4 )烷基，尤其是C(O)-CH3 ；C(O)-O(C1 -C4 )烷基，尤其是C(O)-OCH3 ；(C1 -C4 )烷基，尤其是CH3 或CF3 ；O-(C1 -C4 )烷基，尤其是O-CH3 ；CONH2 ；SO2 -NH2 ；SO2 -(C1 -C4 )烷基，尤其是SO2 -CH3 或SO2 -CF3 ；或SO2 -N=CH-N[(C1 -C4 )烷基]2 ，尤其是SO2 -N=CH-N[(CH3 )2 ；其中該苯基係未經取代，或經OH、鹵素、(C1 -C4 )烷基或O-(C1 -C4 )烷基任意取代一至三次，較佳為一次。
對於(C6 -C10 )芳基及(C5 -C10 )雜芳基之尤佳的取代基為OH；CN；(C1 -C4 )烷基，尤其是CH3 或CF3 ；O(C1 -C4 )烷基，尤其是O-CH3 、鹵素或苯基；其中該苯基經OH；鹵素；(C1 -C4 )烷基，尤其是CH3 或CF3 ；或O-(C1 -C4 )烷基，尤其是O-CH3 烷基進一步取代一至三次，較佳為一次。
對於(C6 -C10 )芳基及(C5 -C10 )雜芳基之最佳的取代基為OH；CN；鹵素；(C1 -C4 )烷基，尤其是CH3 或CF3 ；或O-(C1 -C4 )烷基，尤其是O-CH3 ；或鹵素。
在經單取代之苯基中，取代基可位於2-位置、3-位置或4-位置，以3-位置及4-位置較佳。若苯基帶有二個取代基，其可位於2,3-位置、2,4-位置、2,5-位置、2,6-位置、3,4-位置、或3,5-位置。在苯基帶有三個取代基，取代基可位於2,3,4-位置、2,3,5-位置、2,3,6-位置、2,4,5-位置、2,4,6-位置、或3,4,5-位置。
上述關於苯基之說明相對應用於衍生自苯基之二價基，即伸苯基，其可未經取代或經取代之1,2-伸苯基、1,3-伸苯基或1,4-伸苯基。上述之說明亦可相對應用於芳基伸烷基中之芳基子群。芳基伸烷基之實例亦可未經取代，或於芳基子群及伸烷基子群中被取代，芳基伸烷基可為苯甲基、1-苯乙烯、2-苯乙烯、3-苯丙烯、4-苯丁烯、1-甲基-3-苯基-丙烯。
在殘基R3 至R15 中，烷基或伸烷基係未經取代，或如果另有指出，可經鹵素任意取代一或多次。若經取代，烷基或伸烷基較佳地經鹵素取代一至三次，該鹵素係選自氯或溴，但能被氟取代一或多次，例如過氟化。鹵素較佳為氟。伸烷基較佳地不被鹵化。烷基或伸烷基更佳地不被鹵化。
在殘基R3 至R15 中，烷基或伸烷基係未經取代，或如果另有指出，可經獨立選自OH、OCH3 、C(O)OH、C(O)OCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHCH3 或C(O)N(CH3 )2 之基任意取代一或多次。若經取代，取代基之數目較佳為1、2、3或4個之間，更佳為1或2個，以1個為甚佳。伸烷基較佳地並不被這些基之其中之一者所取代。烷基或伸烷基更佳地並不被這些基之其中之一者所取代。在R3 、R4 、R5 、R7 及R8 中之烷基或伸烷基較佳地並不被取代。在另一具體實施例中，R4 至R15 中之烷基或伸烷基不被這些基之其中之一者所取代。
在殘基R3 至R15 中，環烷基或雜環烷基係未經取代，或如果另有指出，可任意經(C1 -C6 )烷基、鹵素、OH、OCH3 、C(O)OH、C(O)OCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHCH3 或C(O)N(CH3 )2 取代一或多次。若經取代，取代基之數目較佳為1、2、3或4個之間，更佳為1或2個，以1個為甚佳。在R3 至R9 中之環烷基或雜環烷基較佳地並不被取代。在另一具體實施例中，在R3 至R15 中之環烷基或雜環烷基並不被取代。在較佳之具體實施例中，雜環烷基並不被取代。在另一具體實施例中，環烷基並不被取代。
前述定義之(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基及(C3 -C8 )環烷基的一般且較佳之取代基，可結合下列式(I)化合物具體實施例中所述之R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、n、s、m、r、p及L的一般且較佳定義。
下列式(I)化合物之具體實施例將進一步描述特徵，並為本發明之一部分。
在式(I)化合物之一具體實施例中，R1 為H，且該化合物之特徵為式(II)。
在本發明另一具體實施例中，R1 為OH，且該化合物之特徵為式(IIIa)。
R1 為OH之式(I)異喹啉衍生物包括對應之互變異構1-異喹啉酮衍生物，其之特徵為式(IIIb)。
此互變異構體亦為本發明之具體實施例。
在另一具體實施例中，R1 為NH2 ，且該化合物之特徵為式(IV)。
下列其他具體實施例同樣涉及式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)及(IV)化合物。
在一較佳具體實施例中，R1 為H或OH；R1 更佳為OH。
在一具體實施例中，R3 較佳為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基、或NH-R’。在另一更佳具體實施例中，R3 為H、鹵素、未經取代或經取代之NH-(C5 -C6 )雜芳基、未經取代或經取代之NH-(C3 -C8 )雜環烷基、或未經取代或經取代之NH-苯基。在另一甚佳具體實施例中，R3 為含一或多個N原子之未經取代或經取代之NH-(C5 -C6 )雜芳基、或未經取代或經取代之NH-苯基。在一最佳具體實施例中，R3 為H。R3 中NHR’取代基之實例為
星號(*)表示該鍵與環之C-原子連接。
在較佳之具體實施例中，R4 為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C2 )烯基-苯基。在更佳之具體實施例中，R4 為H、鹵素、或未經取代或經取代之(C1 -C4 )烷基或(C1 -C2 )烯基-苯基，較佳為未經取代之(C1 -C4 )烷基或(C1 -C2 )烯基-苯基。R4 最佳為H。
在較佳之具體實施例中，R5 為H、CN、鹵素、未經取代或經取代之(C1 -C6 )烷基、未經取代或經取代之(C6 -C10 )芳基、或未經取代或經取代之(C5 -C10 )雜芳基。R5 之實例為氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、苯基、噻吩基或吡啶基、腈、(對甲氧基)-苯基、N-苯胺、環丙基、四唑、4-甲氧基-苯胺。在更佳之具體實施例中，(C1 -C6 )烷基、(C6 -C10 )芳基或(C5 -C10 )雜芳基係未經取代。在甚佳之具體實施例中，R5 為H、鹵素、甲基、乙基、苯基、噻吩基、或吡啶基，尤其是H、鹵素、甲基、或乙基。R5 最佳為H。
在較佳之具體實施例中，R7 為H、鹵素、腈、未經取代或經取代之(C1 -C6 )烷基、未經取代或經取代之O-(C1 -C6 )烷基、或未經取代或經取代之R’。在更佳之具體實施例中，R7 為H、鹵素、腈、未經取代或經取代之(C1 -C4 )烷基、未經取代或經取代之O-(C1 -C4 )烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之(C5 -C6 )雜芳基、或未經取代或經取代之(C3 -C6 )環烷基。(C1 -C6 )烷基、苯基或(C5 -C6 )雜芳基較佳為未經取代。
在甚佳之具體實施例中，R7 為H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、苯基、腈、環丙基、或噻吩基。R7 更佳為H、氟、氯、溴、甲基或甲氧基，尤其是H或氯。R7 最佳為氯。
在較佳之具體實施例中，R8 為H、Cl、F、甲基或乙基。在更佳之具體實施例中，R8 為H。
在較佳之具體實施例中，R9 為R’、OH、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、(C2 -C6 )烯基、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R’、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)OH、C(O)NH2 、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH-(C1 -C6 )炔基、C(O)NH(C1 -C6 )伸烷基-R’、或C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ；其中烷基、伸烷基及R’係未經取代或經取代。在更佳之具體實施例中，R9 為OH、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、(C2 -C6 )烯基、C(O)OH、C(O)NH2 、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)NHR’、或C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ，其中烷基、伸烷基及R’係未經取代或經取代。R9 更佳為OH、鹵素、(C1 -C6 )烷基、C(O)OH、C(O)NH2 、或O-CH3 ，其中烷基係未經取代或經取代。在甚佳之具體實施例中，R9 係未經取代或經取代之(C1 -C6 )烷基，R9 較佳為未經取代之(C1 -C6 )烷基。
R9 可結合至環之任何碳原子，包括被連接基L結合之位置。
關於這些具體實施例之實例，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、
星號(*)表示與環之C-原子連接之鍵。
在較佳之具體實施例中，R10 為(C1 -C6 )烷基、(C1 -C8 )雜烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)NH-(C6 -C10 )芳基、或C(O)NH-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，其中(C1 -C6 )烷基、(C1 -C8 )雜烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C6 )伸烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C5 -C10 )雜芳基係未經取代或經取代。
在更佳之具體實施例中，R10 為(C1 -C6 )烷基、(C1 -C8 )雜烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、或(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基，其中(C1 -C6 )烷基、(C1 -C8 )雜烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C6 )伸烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C5 -C10 )雜芳基係未經取代或經取代。
在特佳之具體實施例中，R10 為(C1 -C6 )烷基、(C1 -C8 )雜烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C6 )伸烷基-苯基、或(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C6 )雜芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C6 )雜環烷基、其中(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )雜烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C6 )伸烷基、苯基、或(C5 -C10 )雜芳基係未經取代或經取代。
在甚佳之具體實施例中，R10 為(C1 -C6 )烷基、(C1 -C8 )雜烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C2 )伸烷基-苯基、或(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C6 )雜環烷基，其中(C1 -C6 )烷基、(C1 -C8 )雜烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )雜環烷基、苯基及(C5 -C10 )雜芳基係未經取代或經取代，苯基較佳為未經取代，或各自獨立經選自鹵素、(C1 -C4 )烷基或O-(C1 -C4 )烷基之基任意取代一次或二次，其中(C1 -C4 )烷基可任意經氟取代。在一特定具體實施例中，(C1 -C6 )烷基、(C1 -C8 )雜烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )雜環烷基、苯基及(C5 -C10 )雜芳基係未經取代。
在甚佳之具體實施例中，R10 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基亞甲基、異丙氧基亞甲基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或苯甲基、環己基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、甲氧基、乙氧基、乙氧基甲基、四氫哌喃基亞甲基、二酮基-四氫硫代哌喃基。
在最佳之具體實施例中，R10 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基亞甲基、異丙氧基亞甲基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或苯甲基。
在較佳之具體實施例中，R11 為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、或(C5 -C6 )雜芳基，較佳為H或(C1 -C6 )烷基，其中(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、或(C5 -C10 )雜芳基係未經取代或經取代，較佳為未經取代。
在更佳之具體實施例中，R11 為H或(C1 -C6 )烷基、其中(C1 -C6 )烷基係未經取代或經取代，較佳為未經取代。R11 最佳為H。
在較佳之具體實施例中，R12 為(C1 -C6 )烷基，其中任意之一或多個氫被氟取代；(C3 -C8 )環烷基、(C5 -C6 )雜芳基、或(C6 -C10 )芳基，其中(C3 -C8 )環烷基、(C5 -C10 )雜芳基、及(C6 -C10 )芳基係未經取代或經取代，(C3 -C8 )環烷基及(C5 -C6 )雜芳基較佳係未經取代。(C6 -C10 )芳基較佳為苯基，其係未經取代，或各自獨立經選自鹵素、(C1 -C4 )烷基或O-(C1 -C4 )烷基之基任意取代一次或二次，其中(C1 -C4 )烷基可任意經氟取代。
在較佳之具體實施例中，R12 為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、環丙基、三氟甲基、五氟乙基、噻唑基或苯基。
在另一具體實施例中，R11 及R12 一起與其相連接之碳原子形成(C3 -C8 )環烷基環，其係未經取代或經取代，較佳為未經取代。
在另一具體實施例中，R11 及R12 一起與其相連接之碳原子形成(C3 -C8 )雜環烷基環，其係未經取代或經取代。所形成之雜環基較佳為氧環丁烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基或哌基。雜環基更佳為嗎啉基或哌基。所形成之雜環烷基較佳為未經取代。
在式(I)化合物之一具體實施例中，R13 及R14 各自獨立為H、R’、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-R’、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)NHR’、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ，其中R’、(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )伸烷基係未經取代或經取代。
在另一具體實施例中，R13 及R14 一起與其相連接之N-原子形成(C3 -C8 )-雜環烷基環，其係未經取代或經取代。(C3 -C8 )-雜環烷基較佳為未經取代。
在式(I)化合物較佳之具體實施例中，R13 及R14 各自獨立為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、或R13 及R14 一起與其相連接之N-原子形成(C3 -C8 )-雜環烷基環，其中(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C6 -C10 )芳基係未經取代或經取代。
R13 及R14 所形成之雜環基較佳為嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基或哌基。雜環基更佳為嗎啉基或哌基。
在式(I)化合物更佳之具體實施例中，R13 為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、或(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基；且R14 為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、或C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，其中(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C6 -C10 )芳基係未經取代或經取代。
在式(I)化合物甚佳之具體實施例中，R13 為H或(C1 -C6 )烷基；且R14 為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、或(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基，其中(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C6 -C10 )芳基係未經取代或經取代。
R13 更佳為H、(C1 -C6 )烷基，且R14 為H、(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基，其中(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基係未經取代或經取代，較佳為未經取代。
在另一具體實施例中，R13 為H，且R14 為H、(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基，其中(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基係未經取代。
R13 及R14 最佳為H。
關於前述具體實施例之實例，R13 及R14 各自獨立為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、3-甲基-丁基、2-甲基-丙基、丁基、戊基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基或選自由下列取代基所組成之群組
星號(*)表示與胺之N-原子連接之鍵。
在一具體實施例中，R15 為H或(C1 -C6 )烷基，其係未經取代或經任意取代，R15 更佳為H或(C1 -C4 )烷基，最佳為H。烷基較佳為未經取代。
在式(I)化合物之一具體實施例中，R6 不存在，或與R6 所形成之雙環或金剛烷係選自下列之群組：
(具有虛線之鍵表示-(CR11 R12 )r NR13 R14 基之位置)或
其係未經取代或任意經R9 取代。雙環或金剛烷較佳為未經取代(n為0)或經取代一次(n為1)。
金剛烷較佳具有下列結構
在這些金剛烷殘跡中，包括順式與反式異構物，例如在結構
在式(I)化合物之一具體實施例中，R6 不存在，即不形成雙環或金剛烷。
在一具體實施例中，m為2且s為2，結果在其之所有立體化學形式中產生具有下式殘基之式(I)化合物
在另一具體實施例中，m為3且s為1，結果產生具有下式殘基之式(I)化合物
在另一具體實施例中，m為2且s為1。在另一具體實施例中，m為3且s為0。在另一具體實施例中，m為4且s為0。
在式(I)化合物之一具體實施例中，n為0、1、或2。n更佳為0或1。n最佳為0。
在較佳之具體實施例中，r為1。
在另一具體實施例中，L為O(CH2 )p 。在另一具體實施例中，L為S(CH2 )p 、S(O)(CH2 )p 或SO2 (CH2 )p 。在另一具體實施例中，L為NH(CH2 )p 、N[(C1 -C6 )烷基](CH2 )p 、N[(C3 -C6 )環烷基](CH2 )p 、N[(C1 -C3 )伸烷基-芳基](CH2 )p 或N[(C1 -C3 )伸烷基-(C5 -C6 )雜芳基](CH2 )p ，以NH(CH2 )p 、N(C1 -C6 )烷基-(CH2 )p 更佳。較佳之N(C1 -C6 )烷基為N(C1 -C4 )烷基，更佳為NCH3 或NCH2 CH3 ，以NCH3 更佳。在較佳之具體實施例中，L為O(CH2 )p 。
在另一較佳具體實施例中，L為S(CH2 )p 。在另一具體實施例中，L為NH(CH2 )p 。L最佳為O、S或NH，以O為特佳。
p較佳為0、1、2、或3，更佳為0或1，以0為最佳。
m更佳為2且s為2且L為O、S或NH，較佳為O。
在另一具體實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物，其選自下列所組成之群組：6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(四氫-哌喃-4-基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-乙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(胺基-環丙基-甲基)-4-丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-異丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-乙基)-4-環丙基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-環丙基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丁基)-4-環丙基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(胺基-環丙基-甲基)-4-環丙基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-2-甲基-丙基)-4-環丙基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-異丙氧基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-乙基)-4-環丁基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-環丁基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-環戊基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(胺基-苯基-甲基)-4-環戊基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-異丁基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-苯甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丁基)-4-異丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丁基)-4-乙基-環己氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-乙基)-4-乙基-環己氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-丁基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-丁基-環己氧基]-4-苯甲基-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-4-環-丙基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-4-異丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-2,2,3,3,3-五氟-丙基)-4-異丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(胺基-噻唑-2-基-甲基)-4-異丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、及6-[4-(胺基-噻唑-5-基-甲基)-4-異丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，其立體異構及/或互變異構形式及/或其製藥上可接受之鹽類。
另一具體實施例，化合物選自下列所組成之群組：順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(四氫哌喃-4-基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丁基)-4-異丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丁基)-4-乙基-環己氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-乙基-環己氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-丁基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、及順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-丁基-環己氧基]-4-苯甲基-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，其立體異構及/或互變異構形式及/或其製藥上可接受之鹽類。
在另一具體實施例中，化合物選自下列所組成之群組：順-6-[4-((S)-1-胺基-丙基)-4-甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-((R)-1-胺基-丙基)-4-甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-((S)-1-胺基-丙基)-4-(四氫-哌喃-4-基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-((R)-1-胺基-丙基)-4-(四氫-哌喃-4-基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-((R)-1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-((S)-1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-((S)-胺基-環丙基-甲基)-4-環丙基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、及順-6-[4-((R)-胺基-環丙基-甲基)-4-環丙基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，或其製藥上可接受之鹽類。
在另一具體實施例中，化合物選自下列所組成之群組：順-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-乙基-環己氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氟-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氟-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-5,7-二甲基-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[-4-(1-胺基-丙基)-4-甲氧基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、反-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-甲氧基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙氧基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(胺基-苯基-甲基)-4-甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丁基)-4-甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(胺基-苯基-甲基)-4-環丙基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-3-甲基-丁基)-4-環丙基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-2-甲基-丙基)-4-環己基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4,4,4-三氟-丁基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(四氫-哌喃-4-基甲基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(胺基-環丙基-甲基)-4-(四氫-哌喃-4-基甲基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(胺基-環丙基-甲基)-4-甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-酮、順-6-[4-(胺基-環丙基-甲基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙氧基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-環丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(胺基-環丙基-甲基)-4-(4,4,4-三氟-丁基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-環丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(胺基-環丙基-甲基)-4-環丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(四氫-硫代哌喃-4-基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氟-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氟-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-乙基-環己氧基]-4-苯甲基-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-7-氯-6-{4-[1-(環丙基甲基-胺基)-丙基]-4-乙基-環己氧基}-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-苯甲基胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-7-氯-6-[4-乙基-4-(1-異丁基胺基-丙基)-環己氧基]-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-丁基胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-2-甲基-丙基)-4-異丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-異丙基-環己氧基]-7-氯-4-氟-2H-異喹啉-1-酮(90)、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-4-氟-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-4-溴-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-1-酮基-1,2-二氫異喹啉-4-甲腈、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-異丙基-環己氧基]-4-溴-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-2-氟-乙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、反-6-[4-(1-胺基-2-氟-乙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-3-甲氧基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(1,1-二酮基-四氫硫代哌喃-4-基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[3-(1-胺基-丙基)-3-丙基-環戊氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、及6-[4-(1-胺基-丙基)-4-三氟甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，其立體異構及/或互變異構形式及/或其製藥上可接受之鹽類。
在另一具體實施例中，化合物選自下列所組成之群組：順-1-[4-(5,7-二甲基-異喹啉-6-基氧基)-1-乙基-環己基]-丙胺、順-1-[1-乙基-4-(7-氟-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-丙胺、順-1-[1-乙基-4-(7-甲基-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-丙胺、順-1-[1-乙基-4-(7-氟-5-甲基-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-丙胺、順-1-[1-乙基-4-(7-氟-5-甲基-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-乙胺、順-1-[4-(7-溴-異喹啉-6-基氧基)-1-乙基-環己基]-乙胺、順-1-[4-(7-甲基-異喹啉-6-基氧基)-1-乙基-環己基]-乙胺、順-1-[4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-1-乙基-環己基]-乙胺、順-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-丙基-環己氧基]-7-氯-異喹啉-1-基胺、及[4-(1-胺基-丙基)-4-甲基-環己基]-異喹啉-6-基胺，其立體異構及/或互變異構形式及/或其製藥上可接受之鹽類。
在本發明任何具體實施例中，式(I)化合物所含之一或多個或所有基團可各自獨立具有上述所指之基團的任何較佳、更佳或最佳定義，或任一或一些特定意義，該特定意義被上述基團之定義所包含及說明，所有較佳、更佳或最佳定義及/或特定意義之組合係為本發明之主旨。再者，關於所有較佳具體實施例，本發明包括所有立體異構形式之式(I)化合物，及所有比例之立體異構形式的混合物，及其製藥上可接受之鹽類。
根據IUPAC規則編號異喹啉取代模式：
異喹啉酮(isoquinolone)及異喹啉酮(isoquinolinone)一詞係以相同意義使用。
本文中所有關於“式(I)化合物”係指上述式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)及(IV)之化合物，及其製藥上可接受之鹽類，及/或指其立體異構形式、多形體及溶劑化物。亦包含本文所述生理學上機能衍生物。
式(I)化合物之製藥上可接受之鹽類意指Remington’s Pharmaceutical Sciences(第17版，第1418頁(1985))中所述之其有機及無機鹽類。因為物理及化學之安定性與可溶性，優先給予酸性基，尤其是鈉、鉀、鈣及銨鹽；優先給予鹼性基，尤其是馬來酸、反丁烯二酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、甲磺酸、氫氯酸、硫酸、磷酸或羧酸或磺酸之鹽類，例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、葡萄糖酸鹽、及胺基酸鹽，天然鹼或羧酸之鹽。經由可形成鹽之式(I)化合物，包括其立體異構形式，來製備製藥上可接受之鹽類可以已知方法進行。式(I)化合物以鹼性試劑形成安定的鹼金屬、鹼土金屬或任意經取代銨鹽，例如氫氧化物、碳酸鹽、重碳酸鹽、醇化物及氨或有機鹼，例如三甲胺或三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、氨丁三醇(trometamol)或其他鹼性胺基酸，例如離胺酸、鳥胺酸或精胺酸。在式(I)化合物具有鹼基之處，亦可以強酸製備安定之酸加成鹽。本發明化合物適當的製藥上可接受酸加成鹽為無機酸鹽，例如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸，及有機酸鹽，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、乙二醇酸、羥基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲烷磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸及酒石酸。氫氯酸鹽為較佳之鹽。
具有製藥上不可接受之陰離子之鹽類，例如三氟乙酸鹽同樣屬於本發明之架構內，使用作為製備或純化製藥上可接受之鹽類的中間產物，及/或用於非治療應用，例如用於活體外。
本發明亦包括式(I)化合物之生理學上機能衍生物。本文中所使用之生理學上機能衍生物意指本發明式(I)化合物之任何生理學上被容許之衍生物，例如N-氧化物，其在投與至例如人類之哺乳動物，能形成(直接或間接)式(I)化合物或其活性代謝物。
生理學上機能衍生物包括本發明化合物之前藥，例如於H. Okada et al.,Chem. Pharm. Bull. 1994,42,57-61中所述。此類前藥可於活體內被代謝成本發明化合物，這些前藥本身可為活性或非活性。
本發明係關於式(I)化合物之其立體異構形式，包括外消旋物、富含鏡像異構物之混合物、純鏡像異構物及非鏡像異構物，及其任何比例的混合物。
本發明化合物亦可存在各種多形體形式，例如非晶形及結晶多形體形式。本發明化合物所有多形體形式歸屬於本發明之架構中，且為本發明另一方向。
若殘跡或取代基在式(I)化合物中出現超過一次，其相互各自皆可具有所述之意義，且可為相同或相異。
本發明亦關於使用作為藥物(或藥劑)之式(I)化合物及/或其製藥上可接受之鹽類，及關於式(I)化合物及/或其製藥上可接受之鹽類及/或其前藥於製造藥物上之用途，該藥物用於治療及/或預防與Rho-激酶及/或肌凝蛋白輕鏈磷酸酶之Rho-激酶調控磷酸化相關的疾病，亦即用於治療及/或預防高血壓、肺動脈高壓症、高眼壓、視網膜病變、及青光眼、周邊循環疾病、周邊動脈阻塞疾病(PAOD)、冠狀動脈心臟病、心絞痛、心肥大、心衰竭、缺血性疾病、缺血性器官衰竭(終端器官衰竭)、肺纖維變性、肝纖維變性、肝衰竭、腎病，包括高血壓引起、非高血壓引起、及糖尿病性腎病、腎衰竭、腎纖維變性、腎絲球硬化症、器官肥大、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群、血栓疾病、中風、大腦血管痙攣、大腦局部缺血、疼痛，例如神經性疼痛、神經元退化、脊神經損傷、阿茲海默症、早產、勃起功能障礙、內分泌功能障礙、動脈硬化、前列腺肥大、糖尿病及糖尿病併發症、代謝徵候群、血管再狹窄、動脈粥狀硬化、炎症、自體免疫疾病、AIDS、骨病，例如骨質疏鬆症、消化道細菌感染、敗血症、癌症生長及惡化，例如乳癌、結腸癌、攝護腺癌、卵巢癌、腦癌及肺癌及其轉移。
在另一具體實施例中，本發明亦關於式(I)化合物及/或其製藥上可接受之鹽類之用途，其用於治療及/或預防高血壓、肺動脈高壓症、肝纖維變性、肝衰竭、腎病、腎衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)、大腦血管痙攣、疼痛、脊神經損傷、勃起功能障礙、血管再狹窄、或癌症生長及惡化。
在另一具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及/或其製藥上可接受之鹽類之用途，其用於有關幹細胞或誘導多潛能幹細胞治療之治療方法、識別改善或治療或預防心纖維變性、抑鬱、癲癇、腎乳突壞死、腎小管-間質功能障礙、多發性硬化、血管狹窄，例如頸動脈狹窄或脂肪失調。
本發明並係關於醫藥製劑(或醫藥組成物)，其含有有效量之至少一種式(I)化合物及/或其製藥上可接受之鹽類及製藥上可接受載劑，即一或多種製藥上可接受載劑物質(或媒劑)及/或添加劑(或賦形劑)。
藥物可經口投與，例如以丸劑、錠劑、包漆錠劑、包衣錠劑、顆粒、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、糖漿、乳劑、懸浮液或氣溶膠混合物形式。然而，亦可進行直腸投與，例如以栓劑形式，或非經腸道投與，例如經靜脈內、肌肉內或皮下，以注射溶液或灌注溶液、微膠囊、植入物或植入棒形式，或經皮膚或局部投與，例如以油膏、溶液或酊劑形式，或其他方式，例如以氣溶膠或鼻噴霧形式。
本發明之醫藥製劑以已知且為熟悉技術者所熟知之方法製備，可使用製藥上可接受惰性無機及/或有機載劑物質及/或添加劑，添加至式(I)化合物及/或其製藥上可接受之鹽類及/或其前藥。關於丸劑、錠劑、包衣錠劑及硬質明膠膠囊之製備，可使用例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽類等。用於軟質明膠膠囊及栓劑之載劑物質例如為脂肪、蠟、半固體及液體多元醇、天然或硬化油等。用於製造例如注射溶液、或乳劑或糖漿之溶液的適當載劑物質例如為水、食鹽水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、植物油等。用於微膠囊、植入物或植入棒之適當的載劑物質，例如為乙二醇酸及乳酸之共聚物。醫藥製劑通常含有約0.5至約90重量%式(I)化合物及/或其製藥上可接受之鹽類及/或其前藥。在醫藥製劑中，式(I)活性成分及/或其製藥上可接受之鹽類及/或其前藥之量通常約0.5至約1000毫克，較佳約1至約500毫克。
除了式(I)活性成分及/或其製藥上可接受之鹽類及載劑物質之外，醫藥製劑可包含一或多種添加劑，例如填充劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、濕潤劑、安定劑、乳化劑、防腐劑、甘味劑、色素、風味劑、芳香劑、稠化劑、稀釋劑、緩衝物質、溶劑、助溶劑、用於達成儲存效果之藥劑、用於改變滲透壓之鹽類、塗布劑或抗氧化劑。其亦可含有二或多種式(I)化合物及/或其製藥上可接受之鹽類。若醫藥製劑含有二或多種式(I)化合物，個別化合物之選擇可針對醫藥製劑之特定的全面藥理學輪廓，例如具有較短作用期間之高效力化合物可與低效力之長時間做用之化合物合併。有關式(I)化合物中取代基之選擇所允許之靈活性，可大大調節化合物之生物及物理化學性質，因此容許選擇此等所欲之化合物。此外，除了至少一種式(I)化合物及/或其製藥上可接受之鹽類外，醫藥製劑亦可含有一或多種其他治療或預防之活性成分。
當使用式(I)化合物時，根據醫師的習慣及所知，劑量可在廣泛的範圍內變化，且適於每一個別情況之個別條件。例如在所使用之特定化合物，取決於欲治療之疾病的性質及嚴重性、投藥之模式及計劃、或取決於是否治療急性或慢性症狀、或是否是進行預防。使用醫藥技術中熟知之臨床手段可確立適當劑量。一般而言，在體重約75公斤之成人中，達到所欲結果之每日劑量約為0.01至約100毫克/公斤，較佳約0.1至約50毫克/公斤，特佳約為0.1至約10毫克/公斤，(在各情況以每公斤體重之毫克數計)。每日劑量可分割成數份投與，例如2、3或4次，特別是在投與相當大量之情況。通常而言，根據個別習性，有必要上下調整所指之每日劑量。
此外，式(I)化合物可使用作為製備其他化合物之合成中間產物，特別是對於可由式(I)化合物獲得之其他醫藥活性成分，例如經由導入取代基或改變官能基。
式(I)化合物可依下列方法製造：通式(I)化合物可由適當經取代異喹啉部分與適當經取代環烷基胺部分組合。如(i)或(ii)之異喹啉及異喹啉酮，具有用於偶合6-位置之殘基，可經由廣泛不同之方法獲得，例如詳見Alvarez et al. Science of Synthesis 2005,15,661-838及839-906，且本文引用為參考資料。異喹啉亦可經由文獻中所述之方法轉化成異喹啉酮，例如WO 2007/012421或WO 2007/012422，如適當異喹啉以例如過氧化氫或間氯過氧苯甲酸之氧化劑轉換成對應N-氧化物，且隨後以如氧氯化磷之氯化劑，轉化成對應之1-氯衍生物，之後在鹼性條件下以醇置換氯，如含甲氧鈉之甲醇，或經由例如在高溫中於乙酸中以乙酸銨處理，轉化成對應2H-異喹啉酮。再者，在如甲醇之醇性溶劑中，於如三乙胺之鹼存在下，經由將N-氧化物與適當的氯甲酸鹽反應，N-氧化物可直接轉化成對應1-烷氧基衍生物。須理解的是，(ii)之6-位置上的羥基可在合成之適當階段被釋放，例如由對應6-甲氧基衍生物與如氯化銨或三溴化硼之路易士酸處理。此外須理解的是，2H-異喹啉酮可經由各種方法，轉化成適當經保護1-烷氧基異喹啉酮，例如在如碳酸銀或三乙胺之適當的鹼存在下，於如甲苯或THF之適當溶劑中，將對應2H-異喹啉酮與如苯甲基溴或甲基碘之烷化劑處理，或該2H-異喹啉酮經由以如氧氯化磷之氯化劑處理，轉化成其之1-氯衍生物，之後在鹼性條件下以醇置換氯，例如在含甲氧鈉之甲醇。須理解的是，殘基R3 、R4 、R5 、R7 及/或R8 可併入用於合成各異喹啉或異喹啉酮之起始物質，或可於適當的後階段中導入，例如經由鹵化，如溴化或氯化，且隨後依文獻中常舉出之方法置換該鹵素，如例如使用適當催化劑及如硼酸、胺或苯胺之偶合搭檔之Suzuki或Hartwig Buchwald偶合。
用於具有L=O(v)之環烷基胺經取代異喹啉酮的一個可得之合成，以例示方式敘述如下，但非限制本發明。
環烷基胺經取代異喹啉酮(例如化合物v)可經由多種方法合成，以下一般之流程1說明一些獲得異喹啉酮之可得方法，但非限制本發明。
6-氟-異喹啉酮(i)，例如R3 、R4 、R5 、R7 、及/或R8 例如相互獨立經如氫、烷基、烷氧基或鹵化物之取代基取代，在例如DBU、碳酸銫、或氫化鈉之鹼存在下，於周圍溫度至100℃之溫度範圍，6-氟-異喹啉酮(i)可與適當的R13 /R14 經取代胺基醇反應，其中R13 /R14 相互獨立為例如氫、烷基或保護基，例如Boc或Cbz，獲得對應衍生物(iv)。此轉化可任意地在合成之較早階段完成(例如經由反應適當的中間產物)。須了解的是，如有未經保護之異喹啉酮，需要以適當方法將其在異喹啉酮部分之氮或氧上保護，例如在鹼存在下經由與適當之經取代烷基或苯甲基鹵化物反應。
或者是，在轉化攜帶化合物(如(iii))之碳原子中心的羥基下，使用三苯基膦及二烷基偶氮二羧酸酯(例如二乙基偶氮二羧酸酯或二異丙基偶氮二羧酸酯)，於如四氫呋喃、或甲苯之適當溶劑中，藉由Mitsunobu反應，胺基醇可偶合至6-羥基-異喹啉酮，例如(ii)，其以適當的保護基Q保護或不經保護。經這些方法所獲得之產物(如(iv))之後可被釋出而獲得(v)型化合物，或如果適當的胺基官能性存在，在還原劑(如三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)存在下，於適當的溶劑中且在拔水劑(water withdrawing agent)(如分子篩或適當的正酯)存在下，與適當的醛類或酮類反應。此胺基在最初步驟可能需要被釋出，例如Boc基之酸性移除。此外，胺基可在鹼(如三乙胺或氏鹼)存在下，經由與適當的氯化醯反應而醯化，或在鹼(如三乙胺或氏鹼)及偶合劑(如EDC、PyBOP或TOTU)存在下，經由與適當的羧酸反應而醯化。
若使用經保護之異喹啉酮，需要將所使用之保護基之裂解以釋出所欲之異喹啉酮(v)。然而，此釋出可根據所使用之醛/酮的性質及所使用之保護基，在還原胺化作用步驟之前或之後完成。
可獲得異喹啉酮衍生物(如(v))之游離鹼或各種鹽類，例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽或反丁烯二酸鹽。所獲得之鹽類可轉化成對應之游離鹼，係經由將其進行離子交換層析，或例如經由含鹼水溶液處理，之後以適當的有機溶劑萃取，例如甲基第三丁基醚、氯仿、乙酸乙酯或異丙醇/二氯甲烷混合物，隨後蒸發至乾燥。
環烷基胺部分，例如(iii)，可經由各種方法合成。下列一般流程說明一些獲得胺之可得方法，但非限制本發明。以適當替代化合物或試劑置換流程中所示之例示化合物及試驗中所提供之例示試劑，或適時省略或增加合成步驟，皆在熟悉技術者之能力範圍內。
環烷基胺基醇(iii)之合成例示性敘述於流程2及3，但非限制本發明取代基之範圍。
例如具有二級或三級胺次單元之環烷基胺部分(iii)，可由適當經取代之環烷基腈(vi)起始而獲得，經取代之環烷基腈(vi)可以官能基取代，如烷基、烷氧基、或乙縮醛。腈可在α-位置官能化，係使用適當之鹼，如六甲基二矽基胺基鋰、二異丙基醯胺鋰或金屬氫氧化物，在惰性溶劑中，如四氫呋喃、甲苯或庚烷，經由與適當的親電子劑(例如烷基鹵化物、對甲苯磺酸環烷基酯、烷氧基鹵化物或醛類)反應。
然後經官能化之腈(vii)可直接與用以導入官能基R11 及R12 之適當的親核劑反應，例如鋰有機物(lithium organyls)或Grignard試劑，以獲得化合物(如(viii))。根據起始腈之性質及後續反應之複雜性，適當的保護基，如第三丁氧基羰基或苯甲氧基羰基，在此步驟後可連接或不被連接。關於R11 =R12 ，鋰有機物可使用作為親核劑，其經由添加如異丙氧基鈦及氯化鈰之路易士酸而活化。
關於R11 為H，添加親核劑所形成之中間產物亞胺可被分離，並於例如四氫呋喃或醇之溶劑中，經由如氰基硼氫化物或硼氫化物之適當還原劑還原。或者是，在例如二乙醚或甲苯之冷有機溶劑中，腈(vii)可以例如氫化二異丁基鋁之適當供氫化物試劑還原成醛(x)，並藉由與適當官能化胺之路易士酸催化反應，而轉化成例如苯甲基亞胺或N-第三丁烷亞磺醯基亞胺之適當亞胺(xi)。然後這些亞胺(xi)與例如鋰有機物、Grignard試劑或三甲基矽烷之適當親核試劑併同四烷基氟化物反應，以導入各種取代基，例如烷基、環烷基或雜環基。然後，酮類官能基可經由熟悉技術者已知之方法釋出，例如經由以含例如乙酸或氫氯酸之含水酸的丙酮混合物處理，之後在深部溫度(deep temperature)，以適當還原劑，例如含硼氫化物之醇、四氫呋喃或甲苯還原成對應醇類(iii)，通常而言為順/反混合物。
然而，此釋出可根據所使用之腈的性質及取代模式，在腈官能化步驟(流程3)後完成。若酮在腈獲得官能化之前被還原，在高選擇性中，一般只獲得一個異構物(順式或反式)。由於腈由(xiii)型轉化成胺(iii)，在醇官能基上使用適當的保護基可證實較為有利，適當的保護基為熟悉技術者所知，且可為醚類，如四氫哌喃、甲氧基甲基或矽烷基醚。
除了環烷基胺基醇，為了獲得環烷基胺基部分，可實施各種方法。下列一般流程(流程4)說明一些獲得這些胺類之可得方法，但非限制本發明。
例如，化合物(iii)之羥基官能性可經Mitsunobu反應，使用硫代乙酸鹽而轉化成硫醇，之後以適當的鹼初步裂解，導引出(xiv)型胺基部分。這些硫醇可在使用例如上述流程1中用於偶合(iii)之相似方式的反應條件下，偶合至適當異喹啉酮後，然後用於獲得具有連接單元L=S-之式(I)化合物，或經由熟悉技術者已知之方法任意氧化成對應之亞碸及碸(用於獲得具有連接單元L=SO及SO2 之式(I)化合物)。經酮類起始，例如化合物(ix或xii)，使用適當的胺，在如三乙氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉還原劑存在下，在拔水劑存在下，如分子篩或適當的正酯，藉由還原胺化作用步驟，可獲得對應之胺類。
一般而言，仍可存在於偶合反應所得產物中之保護基接者經標準程序移除，例如第三丁基保護基，特別是第三丁氧基羰基，其為胺基之保護形式，經由三氟乙酸處理可被去保護，即轉化成胺基。如先前之說明，在偶合反應之後，官能基亦可由適當的前驅基產生。此外，之後可經由已知方法進行轉化成式(I)化合物製藥上可接受之鹽類或前藥的。
一般而言，檢測含最終式(I)化合物或中間產物之反應混合物，且如果需要，產物接著可經由熟悉技術者已知之慣用方法純化。例如合成化合物可使用熟知方法純化，例如結晶化、層析或逆相-高效率液體層析(RP-HPLC)或其他根據例如大小、電荷或化合物之疏水性的分離方法。同樣地，可使用熟知方法定性本發明之化合物，例如NMR、IR及質譜(MS)。
實施例
下列實施例說明本發明各種具體實施例，且為本發明之一部分。在各化合物之標題上，順式及反式命名係指在環烷基環之-[CR11 R12 ]r NR13 R14 殘基與L-殘基的相對結構。各前驅物維持此一規定。
6,7-二氟-5-甲基-異喹啉(25)
a)[1-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-亞甲基]-2,2-二甲氧基胺(22)
將3,4-二氟-2-甲基苯甲醛(26.0克，166毫莫耳)溶於甲苯(182毫升)，並與2-胺基乙醛二甲基縮醛(19.3克，183.2毫莫耳)及甲苯磺酸(3.2克)於Dean-Stark設備中反應2小時。使溶液冷卻，以飽和碳酸氫鈉溶液、水及鹽水萃取，在硫酸鈉上乾燥並蒸發至乾燥，獲得40.4克暗黃色油狀物，其不再純化而使用。
b)3,4-二氟-2-甲基苯甲基-2,2-二甲氧基乙基胺(23)
將[1-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-亞甲基]-2,2-二甲氧基胺(22 ，40.4克)溶於乙醇(225毫升)，批式添加硼氫化鈉(4.8克，124毫莫耳)，持續攪拌隔夜。進行檢測，添加乙酸直至無觀察到氣體放出。然後將溶液蒸發至乾燥，在二氯甲烷中收取，並以飽和碳酸氫鈉溶液清洗及以水清洗二次。有機層以鹽水清洗，在硫酸鎂上乾燥並蒸發至乾燥。所獲得之粗產物(37.8克)不再純化而使用。
c)N-(3,4-二氟-2-甲基苯甲基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯基-磺醯胺(24)
將3,4-二氟-2-甲基苯甲基-2,2-二甲氧基乙基胺(23 ，37.8克)溶於二氯甲烷(100毫升)，添加吡啶(42毫升)，於0℃逐滴添加含對甲苯磺醯基氯(36.8克，193毫莫耳)之二氯甲烷溶液。使反應溫熱至室溫，並持續攪拌直至轉化完成。進行檢測，反應混合物以二氯甲烷(100毫升)稀釋，並以1.5M氫氯酸萃取二次，以碳酸氫鈉溶液萃取二次，及以鹽水萃取一次。有機層在硫酸鎂上乾燥，蒸發至乾燥，獲得粗產物之橘色油狀物(68.3克)，其不再純化而使用。
d)6,7-二氟-5-甲基-異喹啉(25)
將三氯化鋁(111.7克，838毫莫耳)於0℃懸浮於二氯甲烷(250毫升)，添加含N-(3,4-二氟-2-甲基苯甲基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯基-磺醯胺(24 ，68.3克)之二氯甲烷(250毫升)溶液。反應混合物於50℃加熱2小時，之後冷卻至0℃並倒於冰上。分離有機層，且水層以二氯甲烷/異丙醇(3:1)萃取二次以上。合併之有機相以飽和碳酸氫鈉溶液萃取二次，並在硫酸鎂上乾燥，之後過濾並蒸發，獲得63.5克之粗製暗棕色半固體產物，其於矽凝膠上以層析純化，以乙酸乙酯/庚烷(5%:95%至35%:65%)洗提，獲得11.3克之標題化合物25 之棕褐色固體。Rt =0.86分鐘(方法G)，實測質量：180.1(M+H+ )。
以如25所述之相似方式，由各苯甲醛合成下列異喹啉。
1-苯甲氧基-7-氯-6-氟-異喹啉(1)
將7-氯-6-氟-2H-異喹啉-1-酮(根據WO 2007/012422製備；52.2克)溶於THF(1公升)。添加碳酸銀(145.5克)及苯甲基溴(40.6毫升)之後，混合物於室溫攪拌隔夜。添加另外6.2毫升苯甲基溴，並將混合物於70℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，添加1公升乙酸乙酯稀釋反應混合物，並於賽力特矽藻土(celite)上過濾。徹底洗淨濾餅，將有機層蒸發，並進行矽凝膠層析(正庚烷：甲基第三丁基醚)，獲得27.8克之標題化合物1 。Rt =3.73分鐘(方法A)，實測質量：288.1(M+H+ )。
1-苯甲氧基-4-苯甲基-7-氯-6-氟-異喹啉(2)
作為製備1-苯甲氧基-7-氯-6-氟-異喹啉(1)之副產物，8.45克之1-苯甲氧基-4-苯甲基-7-氯-6-氟-異喹啉可經由矽凝膠層析分離。Rt =4.04分鐘(方法A)，實測質量：378.1(M+H+ )。
1-苯甲氧基-7-甲基-6-氟-異喹啉(3)
1-苯甲氧基-7-甲基-6-氟-異喹啉(3) 已根據1 之合成所述之方式，由7-甲基-6-氟-2H-異喹啉-1-酮(根據WO2007/012421或WO 2007/012422中所述之規程製備)起始製備。Rt =4.00分鐘(方法A)，實測質量：268.1(M+H+ )。
7-氯-6-氟-異喹啉2-氧化物(31)
將50克7-氯-6-氟-異喹啉(根據WO 2007/012422製備)溶於二氯甲烷，並冷卻至5℃。批式添加69.6克間氯-過氧苯甲酸(70%)，混合物於室溫攪拌。當轉化完成時，混合物以1.5公升之二氯甲烷稀釋，並以飽和碳酸氫鈉溶液萃取三次。有機層在硫酸鈉上乾燥，並蒸發至乾燥，獲得47.6克之所欲產物31。Rt =0.98分鐘(方法D)，實測質量：198.1(M+H+ )。
7-氯-6-氟-1-甲氧基-異喹啉(4)
將10克之7-氯-6-氟-異喹啉-2-氧化物(31) 溶於100毫升之乾甲醇，於-10℃逐滴添加12毫升之氯甲酸乙酯。將混合物攪拌15分鐘，然後於-20℃逐滴添加28毫升之三乙胺(溶於55毫升甲醇)超過1小時。
添加100毫升之2N氫氧化鈉溶液，且過濾分離所形成之沉澱物，經由添加2N氫氧化鈉溶液及水至母液，沉澱額外之產物。乾燥合併之固體，獲得7.8克之所欲產物。Rt =3.75分鐘(方法A)，實測質量：212.0(M+H+ )。
以如4 之合成所述之相似方式，由各異喹啉起始而獲得下列化合物。
實施例1及2：6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(四氫哌喃-4-基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮
a)8-(四氫哌喃-4-基)-1,4-二 -螺[4.5]癸烷-8-甲腈(5)
在2M含二異丙基醯胺鋰之庚烷/四氫呋喃/乙苯(18毫升，35.9毫莫耳，1.5當量)溶液中，於-78℃逐滴添加含1,4-二-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(可商業購得，或經例如Becker et al. Synthesis 1992,11,1080-1082中所述之文獻製程獲得；4.0克，23.9毫莫耳)之四氫呋喃(40毫升)溶液。於-78℃攪拌30分中後，小心添加4-碘四氫-2H-哌喃(5.1克，23.9毫莫耳，1當量)。使反應混合物溫熱至室溫隔夜，隨後以緩慢添加乙醇(10毫升)及水(20毫升)驟冷，所產生之懸浮液經賽力特矽藻土過濾，並以二氯甲烷萃取三次。合併之有機相於真空中濃縮，並以驟層析(SiO2 ，0%→30%含甲醇之二氯甲烷)純化，獲得2.80克8-(四氫哌喃-4-基)-1,4-二-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(5)。Rt =1.03分鐘(方法B)，實測質量：252.3(M+H+ )。
b){1-[8-(四氫哌喃-4-基)-1,4-二 -螺[4.5]癸-8-基]-丙基)-胺基甲酸苯甲基酯(6)
在含8-(四氫哌喃-4-基)-1,4-二-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(5 ，1.4克，5.57毫莫耳)中，添加2M含氯化乙基鎂之THF(5.6毫升，11.1毫莫耳，2.0當量)溶液，並將反應混合物回流72小時。將所產生之懸浮液冷卻至-20℃，並以甲醇(8毫升)處理。於0℃攪拌10分鐘後，批式添加硼氫化鈉(376毫克，9.95毫莫耳，2當量)，且反應混合物於室溫攪拌1小時。溶液以1N氫氧化鈉水溶液(20毫升)稀釋，並以二乙醚萃取二次，合併之有機相以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，並於真空中濃縮，獲得1.46克粗製胺。
將粗產物溶於二氯甲烷(15毫升)，冷卻至-78℃，隨後以三乙胺(0.79毫升，5.67毫莫耳，1.1當量)及氯甲酸苯甲基酯(0.87毫升，5.15毫莫耳，1當量)處理。於室溫攪拌1小時後，添加水(20毫升)將反應驟冷，並以二氯甲烷萃取三次。有機相在硫酸鎂上乾燥，於真空中濃縮，並以驟層析(SiO2 ，0%→100%含乙酸乙酯之庚烷)純化，獲得717毫克標題化合物。Rt =1.48分鐘(方法B)，實測質量：418.4(M+H+ )。
c)4-(1-胺基丙基)-4-(四氫哌喃-4-基)-環己醇(7)
將{1-[8-(四氫哌喃-4-基)-1,4-二-螺[4.5]癸-8-基]-丙基}-胺基甲酸苯甲基酯(6 ，717毫克，1.72毫莫耳)溶於丙酮(5毫升)，並添加6N氫氯酸(2.5毫升)水溶液。將溶液於室溫攪拌16小時，然後小心滴入飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)。混合物以二氯甲烷萃取三次，有機相在硫酸鎂上乾燥，並於真空中濃縮，獲得577毫克粗製酮。
將粗產物溶於四氫呋喃(10毫升)，冷卻至-30℃並添加硼氫化鈉(64.3毫克，1.7毫莫耳，1.1當量)。將反應混合物緩慢溫熱至室溫，並攪拌2小時，之後以水(15毫升)驟冷。將溶液添加2N氫氯酸水溶液酸化至pH 2，並以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相在硫酸鎂上乾燥，並於真空中濃縮，獲得517毫克所欲之醇。
將N-經保護醇溶於甲醇(2毫升)，並添加14.6毫克含鈀於其上之炭(10%)，混合物於氫氣壓下攪拌直至完全轉化。濾除觸媒，並將反應混合物蒸發至乾燥，獲得370毫克標題化合物之非鏡像異構物混合物。Rt =0.36分鐘，0.60分鐘(方法B)，實測質量：242.3(M+H+ )。
d)1-[4-(1-苯甲氧基-7-氯-異喹啉-6-基氧基)-1-(四氫-哌喃-4-基)-環己基]-丙基胺(8及9)
在含氫化鈉(60%，167毫克，4.17毫莫耳，3當量)之二甲基乙醯胺(8毫升)懸浮液中，添加含4-(1-胺基丙基)-4-(四氫哌喃-4-基)-環己醇(7，369毫克，1.53毫莫耳，1.1當量)之二甲基乙醯胺(8毫升)溶液。於室溫攪拌60分鐘後，添加含1-苯甲氧基-7-氯-6-氟-異喹啉(1 ，400毫克，1.39毫莫耳)之二甲基乙醯胺(8毫升)溶液，並持續先於室溫攪拌，然後於50℃攪拌直至反應完成。添加水(30毫升)將反應驟冷，並將反應混合物以二氯甲烷與2-丙醇(3：1)之混合物萃取三次。蒸發合併之有機層，並將所獲得之粗產物以驟層析(SiO2 ，0%→30%含甲醇之二氯甲烷)純化，各別產生83毫克(早期洗提異構物1，8 )及48毫克(後期洗提異構物2，9 )之純的非鏡像異構物之外消旋物。相關之立體化學並無指出。此外，可分離166毫克非鏡像異構混合物之產物。Rt =0.92分鐘(8 )、0.93分鐘(9 )(方法B)，實測質量：419.4(M+H+ )。
e)6-[4-(1-胺基丙基)-4-(四氫哌喃-4-基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實施例1及2)
將含1-[4-(1-苯甲氧基-7-氯-異喹啉-6-基氧基)-1-(四氫哌喃-4-基)-環己基]-丙基胺(8 ，83毫克，0.16毫莫耳)之2-丙醇(1毫升)溶液以2N氫氯酸(0.5毫升)水溶液處理，並於室溫攪拌直至觀察到完全轉化。蒸發反應混合物，由水凍乾二次，獲得68毫克標題化合物(實施例1 )之其鹽酸鹽。Rt =2.40分鐘(方法A)，實測質量：419.4(M+H+ )。
45毫克第二非鏡像異構物(實施例2 )可由相同製程，以48毫克之9 合成。Rt =2.40分鐘(方法A)，實測質量：419.4(M+H+ )。相關之立體化學並無指出。
以如實施例1 之合成所述之相似方式，由各胺基醇類(根據7之合成所述製程製備)及1-苯甲氧基-7-氯-6-氟-異喹啉(1)起始，合成下列產物之外消旋鹽酸鹽。若非鏡像異構物不能在合成之早期階段分離，則去保護之產物各以預備HPLC與由1N HCl及水凍乾而純化。
4-(1-胺基-丙基)-4-苯甲基-環己醇(13及14)之製備
a)[1-(1-苯甲基-4-酮基-環己基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯(10)
以5所述之相似方式，由1,4-二-螺[4.5]癸烷-8-甲腈與苯甲基溴製備8-苯甲基-1,4-二-螺[4.5]癸烷-8-甲腈，將其1克溶於6毫升1M含氯化乙基鎂之二乙醚溶液。將混合物加熱至回流二日，將混合物冷卻至室溫，添加100毫升甲基第三丁基醚稀釋，並添加2毫升飽和硫酸鈉溶液。混合物以賽力特矽藻土過濾，並以甲基第三丁基醚清洗沉澱物，蒸發混合物，於30毫升之乙醇收取殘餘物。
添加189毫克硼氫化鈉，並攪拌混合物直至完全轉化。蒸發混合物並於100毫升之乙酸乙酯中收取。有機層以稀釋氫氯酸萃取。當去縮酮完成，以添加2M氫氧化鈉溶液將水層調整至鹼性pH，並以二氯甲烷萃取二次。合併之二氯甲烷層以鹽水清洗，並於硫酸鈉上乾燥。
添加2.05克之二碳酸二第三丁酯及1.2克之三乙胺，並使混合物攪拌二日。混合物以1N氫氧化鈉、1N氫氯酸、水及鹽水清洗，在硫酸鈉上乾燥並蒸發至乾燥，將剩餘之油狀物層析，獲得286毫克之所欲產物。Rt =3.57分鐘(方法A)，實測質量：290.2(M-第三丁基+H+ )。
b)[1-(1-苯甲基-4-羥基-環己基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯(11及12)
將280毫克之10 溶於10毫升乙醇，並於-20℃添加34毫克硼氫化鈉。使混合物溫熱至室溫，並攪拌3.5小時。蒸發混合物，將殘餘物溶於乙酸乙酯，並以2N氫氯酸清洗二次，及以鹽水清洗一次。有機層在硫酸鈉上乾燥，並蒸發至乾燥，獲得粗產物，將其以矽凝膠層析(庚烷：乙酸乙酯)純化，獲得86毫克之異構物1(11 )及105毫克之異構物2(12 )。相關之立體化學並無指出。Rt =1.61分鐘(11 )、1.57分鐘(12 )(方法B)，實測質量：274.2(M+H+ )。
c)4-(1-胺基-丙基)-4-苯甲基-環己醇(13及14)
將86毫克之11 溶於2毫升異丙醇，並添加1毫升含6M氫氯酸之異丙醇，使混合物攪拌隔夜，然後添加水，並於真空中移除異丙醇。將混合物由水凍乾三次，獲得66毫克之13 的鹽酸鹽。相關之立體化學並無指出。Rt =2.34分鐘(方法A)，實測質量：248.2(M+H+ )。
其他異構物(14 )由12 起始相應製備。Rt =2.34分鐘(方法A)，實測質量：248.2(M+H+ )。
以如實施例1 (步驟d及e)之合成所述之相似方式，由各胺基醇類(根據13 及14 之合成所述製程製備)及適當經保護7-氯-6-氟-異喹啉起始，合成下列產物之鹽酸鹽。若非鏡像異構物不能在合成之早期階段分離，則去保護之產物各以預備HPLC與由1N HCl及水凍乾而純化。
實施例26：6-[4-(1-胺基-丙基)-4-甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮之另一製備
a)1-甲基-4-酮基-環己烷甲腈(15)
由1,4-二-螺[4.5]癸烷-8-甲腈及甲基碘以5 所述相似方式製備8-甲基-1,4-二-螺[4.5]癸烷-8-甲腈，將5克8-甲基-1,4-二-螺[4.5]癸烷-8-甲腈溶於100毫升丙酮，添加25毫升1N HCl，並使混合物攪拌直至轉化完成。在反應過程期間添加額外之濃HCl。添加飽和碳酸氫鈉溶液中和混合物，並以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以鹽水清洗，在硫酸鈉上乾燥，並蒸發至乾燥。粗製物質以矽凝膠過濾純化，獲得3.75克所欲產物。
或者是，化合物可由以下獲得：在回流下經由於190毫升80%乙酸中，加熱14.2克8-甲基-1,4-二-螺[4.5]癸烷-8-甲腈直至轉化完成。將混合物冷卻並倒入1.2公升冷的飽和碳酸氫鈉溶液中，添加600毫升鹽水，並將混合物以乙酸乙酯萃取數次。合併之乙酸乙酯層以鹽水清洗，在硫酸鎂上乾燥並蒸發。於水及乙腈中收取殘餘物，並凍乾，獲得6.75克所欲產物，其可於進一步轉化中直接使用。Rt =0.63分鐘(方法B)，實測質量：138.2(M+H+ )。
b)順-4-羥基-1-甲基-環己烷甲腈(16)
將1克之15 溶於50毫升乙醇，並於-65℃批式添加303毫克硼氫化鈉。使混合物攪拌直至轉化完成，添加150毫升水，並添加2N氫氯酸將pH調整至2。水層以乙酸乙酯萃取三次，合併之有機層以鹽水清洗。在硫酸鈉上乾燥並蒸發。殘餘物以矽凝膠層析純化，獲得840毫克之16 之單一異構物。Rt =0.70分鐘(方法B)，實測質量：140.1(M+H+ )。
c)順-4-(1-胺基-丙基)4-甲基-環己醇(17)
將400毫克之16 溶於6毫升3M含氯化乙基鎂之二乙醚溶液，並在回流下加熱4小時。將混合物冷卻至室溫，添加200毫升THF稀釋，並於賽力特矽藻土上過濾，濾餅以THF清洗，蒸發混合物，並於50毫升乙醇中收取殘餘物。添加217毫克硼氫化鈉，並使混合物攪拌直至轉化完成。蒸發混合物並於50毫升之1N HCl中收取。水層以乙酸乙酯萃取，且乙酸乙酯層以30毫升1N HCl萃取。添加5M氫氧化鈉溶液將合併之水層調整至鹼性pH，並以甲基第三丁基醚萃取二次。合併之醚層以鹽水清洗，在硫酸鈉上乾燥並蒸發至乾燥，獲得225毫克之17 。Rt =0.47分鐘(方法B)，實測質量：172.2(M+H+ )。
d)順-1-[4-(1-苯甲氧基-7-氯-異喹啉-6-基氧基)-1-甲基-環己基]丙基胺(18)
將224毫克之17 與甲苯共蒸餾二次，溶於13毫升之乾二甲基乙醯胺，並添加132毫克95%氫化鈉。使混合物攪拌十分鐘，添加414毫克1-苯甲氧基-7-氯-6-氟-異喹啉(1 )，且混合物在氬氣下於50℃攪拌3小時。於室溫持續攪拌隔夜。小心添加水(ca. 20毫升)，混合物以二氯甲烷與異丙醇(3：1)之混合物萃取數次，合併之有機層以水及鹽水清洗三次，在硫酸鈉上乾燥並蒸發。將水添加至殘餘物，並將混合物凍乾，使粗產物經矽凝膠層析(二氯甲烷：甲醇)，產生395毫克所欲之產物。Rt =1.40分鐘(方法B)，實測質量：439.2(M+H+ )。
e)順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實施例26)
將400毫克之18 溶於10毫升異丙醇/1N HCl(1：1)中，混合物於室溫攪拌直至觀察到反應完成。蒸發反應混合物，並由水凍乾二次，獲得300毫克標題化合物實施例26 之其鹽酸鹽。Rt =2.37分鐘(方法A)，實測質量：349.2(M+H+ )。
所獲得之產物以NMR光譜指出為順式產物。因此，可推測，該化合物16 至18 亦以其順是形式存在。
以如實施例26 之另一合成所述之相似方式，由各胺基醇類(根據17 之合成所述製程製備)及適當經保護6-氟-異喹啉起始，合成下列產物之鹽酸鹽。如果為實施例38 ，最終產物之析出可經下列方式達成：經由加熱前述所獲得之經保護異喹啉衍生物，在異丙醇/1N氫氯酸混合物中，於微波爐中以100℃加熱1小時，以上述製程中所述之類似方式(例如實施例26 ，步驟e)進行檢測。
實施例58：順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-甲氧基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮
a)(4,4-二甲氧基-環己氧基甲基)-苯(38)
將5.29毫升元甲酸三甲酯及32毫克對甲苯磺酸添加至含4-苯甲氧基環己酮之20毫升乾甲醇溶液，並將混合物攪拌隔夜。添加20毫升飽和碳酸氫鈉水溶液及20毫升二氯甲烷，水層以二氯甲烷萃取數次，乾燥合併之有機層並蒸發至乾燥，產生1.50克之所欲產物，其不再純化而使用。
b)4-苯甲氧基-1-甲氧基-環己烷甲腈(39)
將1.5克(4,4-二甲氧基-環己氧基甲基)-苯(38 )溶於20毫升乾二氯甲烷，並冷卻至0℃。逐滴添加3.05毫升氰化三甲基矽烷，並於攪拌2分鐘後，逐滴添加1.31毫升三氟甲磺酸三甲基矽酯。混合物於0℃攪拌2小時，然後逐滴添加20毫升飽和碳酸氫鈉水溶液。分離相，且水層以二氯甲烷萃取數次，乾燥合併之有機層，並蒸發至乾燥，獲得1.5克粗產物，其以矽凝膠層析純化，獲得1.3克所欲化合物之順-反-混合物。Rt =4.68分鐘(方法D)，實測質量：246.1(M+H+ )。
c)1-(4-苯甲氧基-1-甲氧基-環己基)-丙基胺(40)
在氬氣下，將1.2克之39 溶於60毫升絕對甲苯，然後逐滴添加2.9毫升溴化乙基鎂(3M於二乙醚中)。使混合物溫熱至室溫，轉化完成後，將反應混合物冷卻至5℃，並添加2毫升乾乙醇。混合物於賽力特矽藻土上乾燥，且濾餅以四氫呋喃清洗。於真空中移除揮發物，將殘餘物溶於20毫升乾乙醇，添加331毫克硼氫化鈉，並將混合物於0℃攪拌2小時。蒸發混合物，添加20毫升甲基第三丁基醚及20毫升之水，並逐滴添加1N氫氯酸水溶液直至氣體不再產生。分離有機層，以鹽水清洗，乾燥並蒸發，獲得1克所欲產物之順/反混合物。Rt =0.96/0.99分鐘(方法M)，實測質量：278.3(M+H+ )。
d)4-(1-胺基-丙基)-4-甲氧基-環己醇(41)
將35毫升氨壓縮至Schlenk燒瓶，於乾冰異丙醇浴中冷卻，將170毫克鈉溶解，並添加1.1克之40 (溶於3毫升乾四氫呋喃)。完全轉化後，添加甲醇將反應驟冷，並將混合物溫熱至室溫。蒸發溶劑並於甲醇及稀釋氫氯酸中收取粗製物質，並蒸發數次，獲得1.19克粗產物之順/反混合物，其直接使用於下一步驟。Rt =0.10分鐘(方法P)，實測質量：188.1(M+H+ )。
e)1-[4-(7-氯-1-甲氧基-異喹啉-6-基氧基)-1-甲氧基-環己基]丙基胺(42及43)
將650毫克之41溶於40毫升乾二甲基乙醯胺，將混合物冷卻至0℃並添加369毫克氫化鈉(60%於礦物油中)。攪拌10分鐘後，添加536毫克7-氯-6-氟-1-甲氧基-異喹啉(4 )，將混合物加熱至50℃。首先於室溫持續攪拌直至反應完全，如果需要，添加少量額外之異喹啉。將混合物冷卻至室溫，並添加50毫升水及50毫升二氯甲烷：異丙醇(3：1)。有機層以水清洗二次，在硫酸鈉上乾燥並蒸發。所獲得之粗產物以驟層析純化，產生100毫克之42 ，330毫克之43 及130毫克二者之混合物。42 ：Rt =1.03分鐘(方法M)，實測質量：379.2(M+H+ )。43 ：Rt =1.04分鐘(方法M)，實測質量：379.2(M+H+ )。
f)順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-甲氧基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實施例58)
將100毫克之42 溶液溶於8毫升2-丙醇/1N氫氯酸水溶液(1：1)，並在微波爐中於120℃加熱10分鐘，蒸發反應混合物，並由水凍乾二次，獲得100毫克標題化合物(實施例58 )之其鹽酸鹽。Rt =1.24分鐘(方法G)，實測質量：365.2(M+H+ )。
實施例59：反-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-甲氧基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮
以實施例58 相似反應，由43 獲得反-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-甲氧基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實施例59 )。Rt =1.22分鐘(方法G)，實測質量：365.2(M+H+ )。
實施例60：6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙氧基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮
根據合成實施例58 所述相似反應順序，由4-苯甲氧基環己酮起始，使用原甲酸三乙酯代替步驟a中之原甲酸三甲酯，獲得6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙氧基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實施例60 )。在此情況中，在保護階段無法分離異構物，獲得產物之順/反混合物。Rt =1.27分鐘(方法C)，實測質量：379.2(M+H+ )。
實施例1之另一製備：順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(四氫哌喃-4-基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮
a)4-酮基-1-(四氫-哌喃-4-基)-環己烷甲腈(44)
將含10.3克(40.8毫莫耳)8-(四氫哌喃-4-基)-1,4-二-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(5 )之90毫升乙酸與18毫升水混合物溶液於100℃加熱24小時。將混合物冷卻至室溫，緩慢倒在1.2公升冷的飽和碳酸氫鈉水溶液上，混合物以600毫升鹽水稀釋，並以甲基第三丁基醚萃取六次，合併之有機相以水及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾並於真空中濃縮。殘餘物由乙腈及水凍乾，於水中收取並再次凍乾，獲得5.95克之酮，其直接使用於下一步驟。Rt =0.82分鐘(方法O)，實測質量：208.1(M+H+ )。
b)順-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-(四氫-哌喃-4-基)-環己烷-甲腈(45)
將5.95克(28.7毫莫耳)酮44 溶於85毫升絕對乙醇，冷卻至-70℃，並批示添加1.20克(31.6毫莫耳)硼氫化鈉。使反應混合物緩慢溫熱至室溫，並攪拌17小時。反應完成後，反應混合物以150毫升水稀釋，以2N氫氯酸水溶液將pH調整至pH 2，並將混合物以乙酸乙酯萃取三次，合併之有機相以鹽水清洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾並於真空中濃縮，獲得4.5克之醇，其直接使用於下一步驟。
將3.00克(14.3毫莫耳)之醇溶於15毫升之絕對二氯甲烷，冷卻至0℃，並以4.17毫升(3.84克，35.8毫莫耳)2,6-二甲吡啶處理，及3.95毫升(4.55克，17.2毫莫耳)三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷酯。混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物以50毫升二氯甲烷稀釋，以50毫升之水清洗二次，以0.1N氫氯酸(各50毫升)，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗二次，及以50毫升鹽水清洗一次，在硫酸鎂上乾燥，蒸發至乾燥並以矽凝膠層析(庚烷：乙酸乙酯)純化，獲得2.12克之所欲產物。Rt =1.21分鐘(方法P)，實測質量：324.4(M+H+ )。
c)順-4-(1-胺基丙基)-4-(四氫哌喃-4-基)-環己醇(46)
在氬氣下，將400毫克(1.24毫莫耳)4-(第三丁基二甲基-矽烷氧基)-1-(四氫哌喃-4-基)-環己烷-甲腈(45 )溶於0.5毫升絕對甲苯。然後，逐滴添加618微升(1.85毫莫耳)溴化乙基鎂(3M於二乙醚中)，反應混合物加熱至90℃。16小時後，添加額外之200微升溴化乙基鎂(3M於二乙醚中)，並持續攪拌直至反應完成，反應混合物冷卻至室溫，並添加3毫升乾甲醇。10分鐘後，添加93.1毫克(2.46毫莫耳)硼氫化鈉，並將混合物於室溫攪拌16小時。添加50毫升1M氫氧化鈉水溶液驟冷反應，並以二乙醚(各60毫升)萃取二次。
合併之有機相以120毫升2N氫氯酸水溶液處理，雙相系統於室溫激烈攪拌18小時，將相分離，且有機相以60毫升2N氫氯酸水溶液萃取，合併之水層以50毫升乙酸乙酯清洗，添加5N氫氧化鈉溶液調整至pH 12，並以3：1之二氯甲烷與2-丙醇(各80毫升)混合物萃取二次，蒸發合併之有機層，獲得115毫克之所欲產物，其直接使用於下一步驟。Rt = 0.65分鐘(方法O)，實測質量：242.2(M+H+ )。
d)順-1-[4-(7-氯-1-甲氧基-異喹啉-6-基氧基)-1-(四氫-哌喃4-基)-環己基]-丙基胺(47)
在氫化鈉(60%，369毫克，9.22毫莫耳，3當量)之二甲基乙醯胺(8毫升)懸浮液中，添加含順-4-(1-胺基丙基)-4-(四氫哌喃-4-基)-環己醇(46 ，619毫克，3.38毫莫耳，1.1當量)之二甲基乙醯胺(8毫升)溶液。於室溫攪拌60分鐘之後，添加含1-甲氧基-7-氯-6-氟-異喹啉(4 ，650毫克，3.07毫莫耳)之二甲基乙醯胺(8毫升)溶液，並於室溫持續攪拌直至反應完全。反應於真空中濃縮，並添加水(50毫升)驟冷，反應混合物以50毫升二氯甲烷與2-丙醇(3：1)混合物萃取三次，蒸發合併之有機層，並將所獲得之粗產物以驟層析(SiO2 ，含0%→30%甲醇之二氯甲烷)純化，產生701毫克之47 的外消旋物。Rt =0.74分鐘(方法P)，實測質量：433.3(M+H+ )。
e)順-6-[4-(1-胺基丙基)-4-(四氫哌喃-4-基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實施例1)
將含1-[順-4-(7-氯-1-甲氧基-異喹啉-6-基氧基)-1-(四氫-哌喃-4-基)-環己基]-丙基胺(47 ，701毫克，1.62毫莫耳)之2-丙醇(2毫升)溶液，以1N氫氯酸水溶液(2毫升)處理，並以微波加熱，首先於100℃加熱20分鐘，之後觀察到轉化完成時於120℃加熱5分鐘。蒸發反應混合物，並由水凍乾二次，獲得653毫克標題化合物(實施例1 )之其鹽酸鹽。Rt =2.34分鐘(方法C)，實測質量：419.2(M+H+ )。
實施例34之另一製備：順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮
a)順-1-[4-(7-氯-1-甲氧基-異喹啉-6-基氧基)-1-乙基-環己基丙基胺(48)
根據實施例1 (步驟d)之另一合成所述之製程，由1.169(5.50毫莫耳)7-氯-6-氟-1-甲氧基-異喹啉、927毫克(5.0毫莫耳)順-4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己醇(使用相似於合成(46 )所述之規程，由8-乙基-1,4-二-螺[4.5]癸烷-8-甲腈製備及溴化乙基鎂製備)及450毫克(15.0毫莫耳)氫化鈉(60%於礦物油中)起始，合成1.47克之(48 )。Rt =0.76分鐘(方法P)，實測質量：377.4(M+H+ )。
b)順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實施例34)
以實施例1 (步驟e)之另一合成所述之相似方式，由1.47克順-1-[4-(7-氯-1-甲氧基-異喹啉-6-基氧基)-1-乙基-環己基]-丙基胺(48)起始，合成1.25克順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實施例 34 )之鹽酸鹽。Rt =2.43分鐘(方法C)，實測質量：363.2(M+H+ )。
以如實施例 1 (步驟d及e)之另一合成所述之相似方式，由各胺基醇類(根據46 之合成所述製程製備)及適當經保護6-氟-異喹啉起始，合成下列產物之鹽酸鹽。
實施例85：順-7-氯-6-{4-[1-(環丙基甲基-胺基)-丙基]-4-乙基-環己氧基}-2H-異喹啉-1-酮
將100毫克實施例34 溶於1.5毫升甲醇，添加69微升三乙胺、143微升乙酸、100毫克粉末分子篩及56微升環丙烷甲醛，並使混合物攪拌1小時。添加47毫克氰基硼氫化鈉，並將混合物於40℃攪拌直至反應完全。反應混合物以10毫升甲醇稀釋，過濾並將溶液蒸發至乾燥，將殘餘物溶於50毫升飽和碳酸氫鈉溶液，並以二氯甲烷萃取，有機層在硫酸鎂上乾燥，蒸發並將粗製物質以逆相HPLC(水：乙腈)純化，產生95毫克所欲產物之三氟乙酸鹽。Rt =1.39分鐘(方法G)，實測質量：417.2(M+H+ )。
以實施例85 所述相似方式，使用實施例 34及各自之醛類作為起始物質，獲得下列實施例：
4-(I-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-4-環丙基甲基-環己醇(21)之合成
a)2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-(8-環丙基甲基-1,4-二 -螺[4.5]癸-8-基)-亞甲基醯胺(19)
在含8-環丙基甲基-1,4-二-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(以5 所述相似方式，由1,4-二-螺[4.5]癸烷-8-甲腈及環丙基甲基溴製備)(3.00克，13.6毫莫耳)之四氫呋喃(40毫升)溶液中，於-78℃添加1M含氫化二異丁基鋁之甲苯(20.3毫升，20.3毫莫耳，1.5當量)溶液，並使反應於3小時期間溫熱至0℃。將混合物再冷卻至-78℃，經逐滴添加10%檸檬酸水溶液中和，並溫熱至室溫。混合物分佈於甲基第三丁基醚與水之間，水相以甲基第三丁基醚萃取二次，並將合併之有機物於硫酸鎂上乾燥，過濾並蒸發，獲得8-環丙基甲基-1,4-二-螺[4.5]癸烷-8-甲腈。
將粗製醛溶於四氫呋喃(40毫升)，並添加2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(1.81克，14.9毫莫耳，1.1當量)及乙醇鈦(4.27毫升，20.3毫莫耳，1.5當量)，將所產生之混合物在回流下攪拌5小時，及於室溫攪拌16小時，之後以水(10毫升)處理，並經由賽力特矽藻土過濾。濾餅以乙酸乙酯清洗，分離水層，並以乙酸乙酯萃取二次。合併之有機層在硫酸鎂上乾燥，過濾並於真空中濃縮。粗產物以驟層析(SiO2 ，含0%→100%乙酸乙酯之庚烷)純化，產生1.90克標題化合物(19 )。Rt =1.58分鐘(方法B)，實測質量：328.3(M+H+ )。
b)2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(8-環丙基甲基-1,4-二 -螺[4.5]癸-8-基)-2,2,2-三氟-乙基]-醯胺(20)
將含2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-(8-環丙基甲基-1,4-二-螺[4.5]癸-8-基)-亞甲基醯胺(19 ，1.00克，3.05毫莫耳)之四氫呋喃溶液冷卻至-40℃，隨後並以氟化四甲基銨(313毫克，3.36毫莫耳，1.1當量)及(三氟甲基)三甲基矽烷(587微升，3.97毫莫耳，1.3當量)處理。混合物於0℃攪拌2小時，之後添加飽和氯化銨水溶液驟冷，並以乙酸乙酯萃取二次。合併之有機層在硫酸鎂上乾燥，過濾並於真空中濃縮，獲得960毫克之標題化合物。Rt =1.63分鐘(方法B)，實測質量：398.3(M+H+ )。
c)4-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-4-環丙基甲基-環己醇(21)
將含2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(8-環丙基甲基-1,4-二-螺[4.5]癸-8-基)-2,2,2-三氟-乙基]-醯胺(20 ，1.00克，2.52毫莫耳)之80%乙酸(10毫升)溶液，於微波爐以130℃加熱10分鐘。然候，將反應混合物緩慢滴入冷的飽和碳酸氫鈉溶液(150毫升)，於室溫攪拌30分鐘，並以二氯甲烷萃取三次。合併之有機層在硫酸鎂上乾燥，過濾並於真空中濃縮，獲得粗製酮，其於乙醇(20毫升)中收取，冷卻至0℃，並以硼氫化鈉(190毫克，5.03毫莫耳，2.0當量)處理。反應完全後，將混合物倒入水(20毫升)中，並以二氯甲烷萃取三次。有機層於真空中濃縮，並將殘餘物溶於2-丙醇(15毫升)與6N氫氯酸(5毫升)水溶液之混合物中。於室溫攪拌隔夜後，添加另外之5毫升6N氫氯酸水溶液，並將混合物溫熱至50℃ 1小時。反應混合物於真空中濃縮，並由水凍乾二次，獲得標題化合物(21 )之非鏡像異構物的外銷旋混合物之鹽酸鹽。Rt =0.73分鐘，0.82分鐘(方法B)，實測質量：252.3(M+H+ )。
依據實施例1 (步驟d及e)所述之製程，由各胺基醇類(根據21 之合成所述製程製備)及1-苯甲氧基-7-氯-6-氟-異喹啉(1 )起始，合成下列產物之鹽酸鹽。由2-(三甲基矽烷基)噻唑起始，使用21 之合成所述製程，製備實施例46 及47 之胺基醇類。在烷化步驟(類似於20 之製備)所形成之位置異構物(regioisomer)已經由驟層析分離，所得產物之立體化學並不被指出。
實施例89：6-[4-(1-胺基-2-甲基-丙基)-4-異丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮
依據實施例1 (步驟d及e)所述之製程，由137毫克(642微莫耳)之各胺基醇(根據相似於製備21 之規程，但使用異丙基鋰作為親核劑，由2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-(8-異丙基-1,4-二-螺[4.5]癸-8-基)-亞甲基醯胺製備)及168毫克(584微莫耳)之1-苯甲氧基-7-氯-6-氟-異喹啉(1)起始，合成11毫克之實施例89 之鹽酸鹽。Rt =1.84分鐘(方法J)，實測質量：391.2([M+H+ )。
實施例90：順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-異丙基-環己氧基]-7-氯-4-氟-2H-異喹啉-1-酮
a)順-{1-[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-1-異丙基-環己基]-丙基}-胺基甲酸第三丁酯(49)
在含1.71克(4.14毫莫耳)實施例8 之200毫升絕對二氯甲烷溶液中，添加三乙胺(0.86毫升，6.21毫莫耳)及二碳酸二第三丁基酯(1.35克，6.21毫莫耳)。攪拌隔夜後，反應以100毫升二氯甲烷稀釋，並以1N氫氧化鈉水溶液清洗，以1N氫氯酸溶液清洗二次，以水清洗二次，並以鹽水清洗一次。有機相在硫酸鎂上乾燥，過濾並蒸發，獲得粗產物，將其以矽凝膠層析(二氯甲烷：甲醇)純化，獲得1.00克之所欲產物。Rt =0.89分鐘(方法Q)，實測質量：421.2([M-第三丁基]+H+ )。
b)順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-異丙基-環己氧基]-7-氯-4-氟-2H-異喹啉-1-酮(實施例90)
將250毫克之49 溶於3.6毫升之乙腈與甲醇(1：1)混合物中。添加204毫克N-氟-N’-氯甲基-三乙二胺-雙(四氟硼酸)，並使混合物攪拌五日。混合物以二氯甲烷稀釋，以水萃取數次，然後以2N氫氯酸及鹽水萃取。將有機層蒸發至乾燥，殘餘物溶於10毫升之異丙醇與1N氫氯酸之混合物中，並在微波爐中以110℃加熱45分鐘。
混合物以水稀釋，以甲基第三丁基醚萃取二次並凍乾，於水中收取粗製物質並凍乾二次，獲得177毫克所欲產物之鹽酸鹽。Rt =2.59分鐘(方法C)，實測質量：395.2(M+H+ )。
實施例91：順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-4-氟-2H-異喹啉-1-酮
a)順-{1-[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-1-異丙基-環己基]-丙基}-胺基甲酸第三丁酯(50)
在含1.8克實施例34 之20毫升絕對二氯甲烷溶液中，添加三乙胺(0.75毫升)及二碳酸二第三丁酯(1.18克)。攪拌隔夜後，反應以100毫升二氯甲烷稀釋，並以1N氫氧化鈉水溶液清洗二次，1N氫氯酸水溶液清洗二次，及以水清洗二次，及以鹽水清洗一次。有機相在硫酸鎂上乾燥，過濾及蒸發，獲得2.05克之所欲產物。Rt =1.86分鐘(方法G)，實測質量：407.2([M-第三丁基]+H+ )。
b)順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-4-氟-2H-異喹啉-1-酮(實施例91)
將200毫克之50 溶於3毫升乙腈與甲醇(1：1)之混合物，添加168毫克N-氟-N’-氯甲基-三乙二胺-雙(四氟硼酸)，並使混合物攪拌六日。混合物以二氯甲烷稀釋，以水萃取數次，然後以2N氫氯酸及鹽水萃取。將有機層蒸發至乾燥，殘餘物溶於10毫升之異丙醇與1N氫氯酸之混合物中，並在微波爐中以100℃加熱30分鐘。
混合物以水稀釋，以甲基第三丁基醚萃取二次並凍乾，於水中收取粗製物質並凍乾二次，獲得106毫克所欲產物之鹽酸鹽。Rt =1.31分鐘(方法G)，實測質量：381.2(M+H+ )。
實施例92：順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-4-溴-7-氯-2H-異喹啉-1-酮
a)順-{1-[4-(4-溴-7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-1-乙基環己基]-丙基}-胺基甲酸第三丁酯(51)
將1.5克之50 溶於25毫升氯仿，並於0℃逐滴添加3.8毫升1M含溴之氯仿溶液，使混合物溫熱至室溫。當轉化完成時，添加20%二硫代硫酸鈉溶液將混合物驟冷，以1N HCl及鹽水萃取，在硫酸鎂上乾燥並蒸發至乾燥。粗產物以矽凝膠層析純化，獲得所欲產物。Rt =2.02分鐘(方法G)，實測質量：485.1/487.1([M-第三丁基]+H+ )。
b)順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-4-溴-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實施例92)
將70毫克之51溶於6毫升異丙醇與1N氫氯酸之混合物中，並在微波爐中於120℃加熱33分鐘。
混合物以水稀釋並凍乾，於水中收取粗製物質並凍乾二次，獲得177毫克所欲產物之鹽酸鹽。Rt =1.36分鐘(方法G)，實測質量：441.2/443.1(M+H+ )。
實施例93：順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉4-甲腈
將150毫克之51 溶於9毫升脫氣二甲基甲醯胺，並在氬氣下添加43毫克氰化鋅及32毫克肆(三苯基膦)鈀(0)，混合物在微波爐中150℃加熱90分鐘。過濾混合物，蒸發溶劑，並將粗產物以HPLC純化。純化之產物於2毫升異丙醇及2毫升1N氫氯酸中收取，並在微波爐中以100℃加熱1小時，添加水，溶液以甲基第三丁基醚萃取二次，並將水層凍乾。於水中收取殘餘物並再次凍乾，獲得115.7毫克所欲產物之鹽酸鹽。Rt =2.55分鐘(方法F)，實測質量：388.2(M+H+ )。
實施例94：順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-異丙基-環己氧基]-4-溴-7-氯-2H-異喹啉-1-酮
依據實施例92 所述之製程，由順-{1-[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-1-異丙基-環己基]-丙基}-胺基甲酸第三丁酯(49 )與溴起始，合成順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-異丙基-環己氧基]-4-溴-7-氯-2H-異喹啉-1-酮。Rt =1.14分鐘(方法O)，實測質量：455.1/457.2(M+H+ )。
實施例95及96：順-6-[4-(1-胺基-2-氟-乙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實施例95)及反-6-[4-(1-胺基-2-氟-乙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實施例96)
a)2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[2-苯磺醯基-1-(8-乙基-1,4-二 -螺[4.5]癸-8-基)-2-氟-乙基]-醯胺(52)
在含1.70克(5.64毫莫耳)2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-(8-乙基-1,4-二-螺[4.5]癸-8-基)-亞甲基醯胺(使用合成19 所述之規程，由8-乙基-1,4-二-螺[4.5]癸烷-8-甲腈製備)及982毫克(5.64毫莫耳)氟甲基-苯基碸之60毫升絕對四氫呋喃溶液中，於-78℃添加5.92毫升(5.92毫莫耳)1M含雙(三甲基矽烷)醯胺鋰之四氫呋喃溶液。混合物於-78℃攪拌1小時，之後添加飽和氯化銨水溶液驟冷，並以100毫升乙酸乙酯萃取二次。合併之有機層在硫酸鎂上乾燥，過濾，並於真空中濃縮，獲得2.65克之粗製標題化合物。Rt =0.91分鐘(方法P)，實測質量：476.4(M+H+ )。
b)2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(8-乙基-1,4-二 -螺[4.5]癸-8-基)-2-氟-乙基]-醯胺(53)及2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[2-苯磺醯基-1-(8-乙基-1,4-二 -螺[4.5]癸-8-基)-乙基]-醯胺(54)
將1.0克(2.10毫莫耳)2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[2-苯磺醯基-1-(8-乙基-1,4-二-螺[4.5]癸-8-基)-2-氟-乙基]-醯胺(52 )溶於30毫升之乾甲醇，並添加895毫克(6.31毫莫耳)磷酸氫二鈉。將懸浮液冷卻至-20℃，並以1.41克鈉汞齊(5%汞)處理。反應混合物於0℃攪拌16小時，並添加額外470毫克之鈉汞齊。於室溫攪拌7小時候，將溶液移注分離固體，蒸發至乾燥，並將殘餘物分布於50毫升鹽水於100毫升二乙醚之間，有機層在硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮。以驟層析(SiO2 ，含0%→100%乙酸乙酯之庚烷)純化，產生296毫克之53 [Rt =0.81分鐘(方法P)，實測質量：336.4(M+H+ )]，及96毫克之54 [Rt =0.82分鐘(方法P)，實測質量：458.3(M+H+ )]。
c)4-(1-胺基-2-氟-乙基)-4-乙基-環己醇(55)
使用合成化合物21 所述之規程，由236毫克(704微莫耳)之53 合成99毫克之55 的立體異構物混合物之鹽酸鹽。Rt =0.09、0.14分鐘(方法P)，實測質量：190.3[M+H+ ]。
以如實施例1 (步驟d及e)之另一合成所述之相似方式，由各胺基醇類(根據上述製備)及7-氯-6-氟-1-甲氧基-異喹啉(4 )起始，合成下列各產物之鹽酸鹽。
實施例98：6-[4-(1-胺基-3-甲氧基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮
a)2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(8-乙基-1,4-二 -螺[4.5]癸-8-基)-烯丙基]-醯胺(57)
在氬氣下，將2.00克(6.64毫莫耳)2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-(8-乙基-1,4-二-螺[4.5]癸-8-基)-亞甲基醯胺(使用合成19 所述之規程，由8-乙基-1,4-二-螺[4.5]癸烷-8-甲腈製備)溶於5毫升絕對四氫呋喃。然後，於0℃逐滴添加7.30毫升(7.30毫莫耳)溴化乙烯基鎂(1M於四氫呋喃中)，並將反應混合物於室溫攪拌17小時。添加另外之16.6毫升(16.6毫莫耳)溴化乙烯基鎂(1M於四氫呋喃中)，並將混合物於室溫攪拌2小時。冷卻反應混合物至0℃，並添加15毫升飽和硫酸鈉水溶液。在賽力特矽藻土上過濾懸浮液，有機層在硫酸鎂上乾燥，過濾，並於真空中濃縮。粗產物以驟層析(SiO2 ，含0%→100%乙酸乙酯之庚烷)純化，產生1.30克標題化合物57 之非鏡像異構物混合物。Rt =2.19，2.26分鐘(方法N)，實測質量：330.2(M+H+ )。
b)2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(8-乙基-1,4-二 -螺[4.5]癸-8-基)-3-甲氧基-丙基]-醯胺(58)
將10.9毫升(5.46毫莫耳)0.5M含9-BBN之四氫呋喃溶液，於0℃添加至含600毫克(1.82毫莫耳)2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(8-乙基-1,4-二-螺[4.5]癸-8-基)-烯丙基]-醯胺(57 )之5毫升THF溶液，使反應混合物溫熱至室溫隔夜，之後冷卻至0℃。然後，緩慢添加13.5毫升3M氫氧化鈉水溶液及13.5毫升30%過氧化氫水溶液，並將混合物於室溫攪拌16小時。混合物以50毫升乙酸乙酯萃取二次，以水(30毫升)及飽和氯化鈉溶液(30毫升)清洗，在硫酸鎂上乾燥，並於真空中濃縮。
將粗製醇溶於9毫升四氫呋喃，並於0℃緩慢添加至含145毫克(3.23毫莫耳)氫化鈉(60%)之9毫升四氫呋喃懸浮液。將懸浮液攪拌30分鐘，然後添加339微升(5.45毫莫耳)之碘甲烷。反應混合物於室溫攪拌一段20小時之期間，並添加二次額外339微升(5.45毫莫耳)之碘甲烷。然後，添加30毫升甲醇及15毫升氫氧化銨水溶液(33%)。將反應混合物蒸發至乾燥，獲得655毫克標題化合物58 ，純度足以進一步轉化。Rt =0.85分鐘(方法P)，實測質量：362.3(M+H+ )。
c)4-(1-胺基-3-甲氧基-丙基)-4-乙基-環己醇(59)
使用合成化合物21 所述之相似製程，由315毫克2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(8-乙基-1,4-二-螺[4.5]癸-8-基)-3-甲氧基-丙基]-醯胺(58 )起始，製備60毫克4-(1-胺基-3-甲氧基-丙基)-4-乙基-環己醇(59 )的非鏡像異構物混合物之鹽酸鹽。Rt =0.20，0.39分鐘(方法P)，實測質量：216.2(M+H+ )。
d)6-[4-(1-胺基-3-甲氧基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實施例98)
使用如實施例1 (步驟d及e)之另一合成所述之反應順序，合成實施例98 ，使用60毫克4-(1-胺基-3-甲氧基-丙基)-4-乙基-環己醇(59 )及53.9毫克7-氯-6-氟-1-甲氧基-異喹啉(4)，獲得43毫克實施例98 之鹽酸鹽。立體化學並未指出。Rt =1.78分鐘(方法N)，實測質量：393.3(M+H+ )。
實施例99：順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(1,1-二酮基-四氫硫哌喃-4-基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮
a)順-{1-[4-(7-氯-1-甲氧基-異喹啉-6-基氧基)-1-(四氫-硫哌喃-4-基)-環己基]-丙基}-胺基甲酸第三丁酯(60)
在含61毫克(136微莫耳)順-1-[4-(7-氯-1-甲氧基-異喹啉-6-基氧基)-1-(四氫-硫哌喃-4-基)-環己基]-丙胺[以實施例1之另一合成所述之相似方式，由順-4-(1-胺基-丙基)-4-(四氫-硫哌喃-4-基)-環己醇及7-氯-6-氟-1-甲氧基異喹啉(4)製備]之2毫升二氯甲烷溶液中，添加28.2微升(20.6毫克，204微莫耳)三乙胺及44.4毫克(204微莫耳)二碳酸二第三丁基，且混合物於室溫攪拌隔夜。蒸發反應混合物，於二乙醚中收取，於賽力特矽藻土上過濾，並將濾液於真空中濃縮，獲得76毫克標題化合物，純度足以進一步轉化。Rt =1.06分鐘(方法Q)，實測質量：549.2(M+H+ )。
b)順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(1,1-二酮基-四氫硫哌喃-4-基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實施例99)
將含76毫克(138微莫耳)順-{1-[4-(7-氯-1-甲氧基-異喹啉-6-基氧基)-1-(四氫-硫哌喃-4-基)-環己基}-丙基}-胺基甲酸第三丁酯(60 )之3毫升絕對二氯甲烷溶液，於0℃以含102毫克(415微莫耳)間氯過苯甲酸之1毫升二氯甲烷溶液處理，且反應混合物於室溫攪拌2小時，然後，添加25毫升水，並將混合物以二氯甲烷萃取三次。合併之有機層以0.1M硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾並蒸發。以驟層析(SiO2 ，含0%→30%甲醇之二氯甲烷)純化後，產生36毫克{1-[順-4-(7-氯-1-甲氧基-異喹啉-6-基氧基)-1-(1,1-二酮基-四氫-硫哌喃-4-基)-環己基]-丙基}-胺基甲酸第三丁酯，將產物溶於2毫升1：1之2-丙醇與1N氫氯酸水溶液混合物，並以微波於100℃熱30分鐘。蒸發反應混合物並由水凍乾二次，獲得21毫克標題化合物(實施例99 )之鹽酸鹽。Rt =1.17分鐘(方法G)，實測質量：467.2(M+H+ )。
實施例100：順-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-丙基-環己氧基]-7-氯-異喹啉-1-基胺
a)第三丁基-(7-氯-6-氟-異喹啉-1-基)-胺(61)
將含5.0克(25.3毫莫耳)7-氯-6-氟-異喹啉2-氧化物(9 )之120毫升三氟甲苯溶液以15.9毫升(11.1克，152毫莫耳)第三丁基胺處理，並冷卻至0℃。然後，控制溫度(<10℃)，緩慢批式添加17.3克(53.1毫莫耳)對甲苯磺酸酐。反應混合物於室溫攪拌16小時，之後冷卻至0℃，並添加另外8.0毫升(76.1毫莫耳)第三丁基胺及8.26克(25.3毫莫耳)對甲苯磺酸酐。將反應混合物於室溫攪拌24小時，然後濃縮並分布於120毫升之水與150毫升二氯甲烷之間。將各相分離，且有機相以3N氫氧化鈉水溶液清洗八次，在硫酸鎂上乾燥，過濾並蒸發至乾燥。粗產物以矽凝膠層析(二氯甲烷：甲醇)純化二次，獲得277毫克純的所欲產物(61 )，及714毫克有對甲苯磺酸輕微污染之產物。Rt =2.35分鐘(方法C)，實測質量：253.1(M+H+ )。
b)順-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-丙基-環己氧基]-7-氯-異喹啉-1-基胺(實施例100)
依據相似於合成實施例1 (步驟d及e)所使用之反應順序，由73.4毫克(396微莫耳)4-(1-胺基-乙基)-4-丙基-環己醇及100毫克(0.40毫莫耳)第三丁基-(7-氯-6-氟-異喹啉-1-基)-胺(61 )起始，獲得28毫克實施例100 。Rt =2.26分鐘(方法C)，實測質量：362.3(M+H+ )。
實施例101及102：6-[3-(1-胺基-丙基)-3-丙基-環戊氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮
a)1-氰基-1-丙基環戊-3-烯(62)
在氬氣下，於-78℃添加逐滴LDA(276毫升，553毫莫耳2M於THF中)至經攪拌含戊腈(20克，25.3毫升，241毫莫耳)之THF(250毫升)溶液中，然後攪拌15分鐘。之後將反應混合物溫熱至室溫，並再攪拌20分鐘。冷卻至-78℃後，於10分鐘期間逐滴添加順-1,4-二氯丁烯(30.1克，25.3毫升)，並將混合物攪拌10分鐘。使混合物溫熱至室溫，然後攪拌隔夜。和緩添加150毫升冰冷水將反應驟冷，之後以甲基第三丁基醚萃取，蒸發獲得47.5克橘色油狀物。於0.2-16毫巴，55-105℃真空蒸餾，獲得2.3克黃色油狀物，其不再純化而使用。
b)1-(1-胺基丙基)-1-丙基環戊-3-烯(63)
將1-氰基-1-丙基環戊-3-烯(62，2.3克，16.9毫莫耳)溶於甲苯(15毫升)，並添加溴化乙基鎂(11.2毫升，33.7毫莫耳，3M於醚中)。於90℃攪拌30分鐘後，冷卻反應混合物並逐滴添加至冰冷甲醇(66毫升)，之後添加硼氫化鈉(638毫克，17毫莫耳)。將混合物溫熱至室溫，並攪拌隔夜。白色懸浮液以氫氧化鈉溶液(水溶液，1M)處理，經賽力特矽藻土過濾，然後以二氯甲烷/異丙醇(3：1)萃取。濾液以二氯甲烷清洗，有機相以鹽水清洗，在硫酸鈉上乾燥並蒸發，獲得3.8克黃色油狀物，將其於二氯甲烷中收取，並以氫氯酸(2M)萃取二次。水層以氫氧化鈉溶液(6M)鹼化，並以二氯甲烷萃取，蒸發獲得1.38克所欲產物之黃色油狀物，其不再純化而使用。
c)1-(1-胺基丙基)-1-丙基環戊-3-醇(64)
在氬氣下，於0℃將1-(1-胺基丙基)-1-丙基環戊-3-烯(63 ，1.4g，8.25毫莫耳)溶於THF(15毫升)，在10分鐘期間逐滴添加甲硼烷(9.1毫升，9.07毫莫耳，1M於THF中)。使反應混合物溫熱至室溫，之後攪拌隔夜。冷卻至0℃後，添加水(4毫升)，之後添加過氧化氫(5.8毫升，30%溶液於水中)及氫氧化鈉溶液(9.1毫升，1M水溶液)。攪拌5分鐘後，混合物以乙酸乙酯萃取，在硫酸鈉上乾燥並蒸發，獲得1.54克所欲產物之異構物混合物。Rt =0.81，0.84，0.88分鐘(方法M)，實測質量：186.2(M+H+ )。
d)1-[3-(7-氯-1-甲氧基異喹啉-6-基氧基)-環戊基]-1-丙基丙基胺(65及66)
如實施例1 之另一合成步驟d所述，由1-(1-胺基丙基)-1-丙基環戊-3-醇(64 )及7-氯-6-氟-1-甲氧基異喹啉(4 )，製備1-[3-(7-氯-1-甲氧基異喹啉-6-基氧基)-環戊基]-1-丙基-丙胺(65 及66 )之異構物混合物。Rt =1.56分鐘(方法G)，實測質量：377.2(M+H+ )，及Rt =1.56分鐘(方法G)，實測質量：377.2(M+H+ )。
e)6-[3-(1-胺基-丙基)-3-丙基-環戊氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(實施例101及102)
如實施例1 之另一合成步驟e所述，由1-[3-(7-氯-1-甲氧基異喹啉-6-基氧基)-環戊基]-1-丙基-丙胺65 及66 ，製備6-[3-(1-胺基-丙基)-3-丙基-環戊氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮實施例101 及實施例102 。Rt =1.33分鐘(方法G)，實測質量：363.2(M+H+ )，及Rt =0.94分鐘(方法M)，實測質量：363.3(M+H+ )。
獲得二實施例之異構物混合物，相關立體畫學並無指出。
實施例103：6-[4-(1-胺基-丙基)-4-三氟甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(異構物1)
a)N-甲氧基-N-甲基-2-三氟甲基-丙烯醯胺(67)
將16.6克(167毫莫耳)N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽懸浮於900毫升CH2 Cl2 ，並於0℃逐滴添加29.1毫升(167毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺，於-40℃將所產生之溶液逐滴添加至含20.0克(143毫莫耳)2-(三氟甲基)丙烯酸之500毫升CH2 Cl2 溶液。然後，添加34.5克(167毫莫耳)N,N’-二環己基碳二醯亞胺，並於0℃攪拌混合物16小時。然後過濾所產生之懸浮液，小心蒸發濾液(所欲產物為揮發性！)。然後，添加100毫升正戊烷，並將懸浮液於周圍溫度攪拌30分鐘。過濾移除沉澱物，小心蒸發濾液，使用1：4之乙酸乙酯/正戊烷，於矽凝膠上層析，產生22.8克所欲產物。Rt =0.56分鐘(方法P)。
b)4-酮基-1-三氟甲基-環己烷羧酸甲氧基-甲基-醯胺
將21.8克(119毫莫耳)N-甲氧基-N-甲基-2-三氟甲基-丙烯醯胺(67 )及36.1毫升(29.6毫莫耳)2-(三甲基矽氧烷基)-1,3-丁二烯混合，並分成3部分。每一部份於於120℃在微波照射下處理2小時。然後使用150毫升THF稀釋合併之反應產物，添加100毫升5% HCl水溶液，並於周圍溫度攪拌1小時。然後，各使用200毫升之乙酸乙酯萃取混合物三次，使用MgSO4 乾燥並蒸發，產生產物18.0克，不再進一步純化而使用。Rt =0.72分鐘(方法P)。
c)4-羥基-1-三氟甲基-環己烷羧酸甲氧基-甲基醯胺(69)
將18.0克(71.1毫莫耳)4-酮基-1-三氟甲基-環己烷羧酸甲氧基甲基-醯胺(68 )溶於350毫升無水乙醇，並於-70℃批式添加2.96克(78.2毫莫耳)NaBH4 。然後混合物於周圍溫度攪拌1小時，之後添加500毫升水。起初使用10% HCl-水溶液將pH調整至pH=4-5以移除殘留之NaBH4 。然後，使用飽和NaHCO3 水溶液將pH調整至pH=8，並將乙醇蒸發。各使用300毫升乙酸乙酯萃取殘餘溶液三次。然後，有機層使用300毫升飽和NaCl水溶液清洗，於MgSO4 上乾燥，並蒸發。使用乙酸乙酯/正庚烷，於矽凝膠上層析，產生6.00克之69 之無色油狀物，僅含有一種未知結構之順/反異構物。Rt =0.66分鐘(方法P)。
d)4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-三氟甲基-環己烷羧酸甲氧基-甲基-醯胺(70)
將6.00克(23.5毫莫耳)4-羥基-1-三氟甲基-環己烷羧酸甲氧基-甲基-醯胺(69 )溶於20毫升CH2 Cl2 ，並添加6.8毫升2，6-二甲吡啶。然後，於0℃添加6.48毫升(28.2毫莫耳)第三丁基二甲基矽烷基三氟甲烷磺酸酯，並使混合物處於周圍溫度16小時，然後使用30毫升CH2 Cl2 稀釋混合物，並各別使用30毫升水連續清洗二次，使用30毫升0.1N HCl水溶液清洗二次，及使用30毫升飽和NaHCO3 水溶液清洗一次。然後將有機層於MgSO4 上乾燥並蒸發，產生產物8.40克。Rt =0.99分鐘(方法Q)。
e)4-(第三丁基-二甲基-矽氧烷基)-1-三氟甲基-環己烷甲醛(71)
將4.15克(11.2毫莫耳)4-(第三丁基-二甲基-矽氧烷基)-1-三氟甲基環己烷羧酸甲氧基-甲基-醯胺(70 )溶於40毫升無水THF。然後，於0℃添加含28.1毫升(28.1毫莫耳)1M氫化二異丁基鋁之CH2 Cl2 溶液，並將混合物於0℃攪拌30分鐘。添加40毫升10%水溶液酒石酸鉀鈉，並將混合物於周圍溫度攪拌1小時。然後各使用50毫升乙酸乙酯萃取反應混合物二次，有機層於MgSO4 上乾燥並蒸發，獲得3.40克之71 。Rt =0.98分鐘(方法Q)。
f)2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-[4-(第三丁基-二甲基-矽氧烷基)-1-三氟甲基-環己基]-亞甲基醯胺(72)
使用25毫升無水THF，將3.20克(10.3毫莫耳)4-(第三丁基-二甲基-矽氧烷基)-1-三氟甲基環己烷甲醛(71 )溶解，添加1.31克(10.8毫莫耳)2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺及4.32毫升(20.6毫莫耳)乙醇鈦，並於回流將混合物加熱4小時。將反應混合物倒入75毫升NaHCO3 飽和水溶液，並過濾移除沉澱物。各使用50毫升乙酸乙酯萃取濾液三次，使用MgSO4 乾燥有機層並蒸發，產生3.90克之72 。Rt =1.02分鐘(方法Q)。
g)2-甲基-丙烷-2-亞磺酸(1-[4-(第三丁基-二甲基-矽氧烷基)-1-三氟甲基-環己基]-丙基}-醯胺(73)
使用8毫升無水二乙醚，稀釋13.4毫升(26.8毫莫耳)含2M氯化乙基鎂之二乙醚溶液，並冷卻至-78℃。在該溫度，逐滴添加含3.7克(8.95毫莫耳)2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-[4-(第三丁基-二甲基-矽氧烷基)-1-三氟甲基-環己基]-亞甲基醯胺(72 )之無水二乙醚溶液。然後，使混合物溫熱至周圍溫度，並於周圍溫度攪拌2小時。添加100毫升飽和Na2 SO4 水溶液，分離有機層，使用MgSO4 乾燥並蒸發，獲得3.22g之73 之油狀物，不再進一步純化而使用。Rt =1.09分鐘(方法Q)。
h)4-(1-胺基-丙基)-4-三氟甲基-環己醇(74)
使用200毫升2-丙醇，溶解3.22克(7.26毫莫耳)2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{1-[4-(第三丁基-二甲基-矽氧烷基)-1-三氟甲基-環己基]-丙基}-醯胺(73 )，添加60毫升10% HCl水溶液，並於周圍溫度將混合物攪拌5小時，且使混合物處於周圍溫度16小時。然後，添加300毫升K2 HPO4 飽和水溶液，並蒸發2-丙醇。各使用100毫升乙酸乙酯萃取所產生之混合物二次，使用MgSO4 乾燥有機層並蒸發，產生1.50克之74 之油狀物，不再進一步純化而使用。Rt =0.82分鐘(方法P)。
i)1-[4-(7-氯-1-甲氧基-異喹啉-6-基氧基)-1-三氟甲基-環己基]丙基胺(75)
使用3毫升DMA，將160毫克(4.00毫莫耳)NaH懸浮，並添加含300毫克(1.33毫莫耳)4-(1-胺基-丙基)-4-三氟甲基-環己醇(74 )之3毫升DMA溶液。混合物於周圍溫度攪拌1小時。然後，添加含282毫克(1.33毫莫耳)7-氯-6-氟-1-甲氧基-異喹啉之4毫升DMA溶液，並於周圍溫度將混合物攪拌3小時。然後將混合物倒入100毫升飽和NaHCO3 水溶液，並各使用50毫升乙酸乙酯萃取三次。使用50毫升水清洗有機層二次，使用MgSO4 乾燥並蒸發。使用乙酸乙酯/正庚烷，於矽凝膠上層析，之後使用1：1之第三丁基甲基醚/正庚烷與1%乙酸，於矽凝膠上層析，產生162毫克所欲產物之乙酸鹽。Rt =0.77分鐘(方法P)。
k)6-[4-(1-胺基-丙基)-4-三氟甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(異構物1)(實施例103)
使用2毫升2-丙醇及2毫升1N HCl水溶液，溶解229毫克(480毫莫耳)1-[4-(7-氯-1-甲氧基-異喹啉-6-基氧基)-1-三氟甲基環己基]-丙基胺(75 )，混合物在微波照射下於100℃處理1小時。然後，使用50毫升水稀釋混合物，並凍乾，產生195毫克實施例103 之鹽酸鹽。Rt =0.64分鐘(方法P)，實測質量：403.10(M+H+ )。
實施例104：6-[4-(1-胺基-丙基)-4-三氟甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(異構物2) a)7-氯-6-羥基-1-甲氧基異喹啉(81)
在氬氣下，將三甲基矽醇鈉(149.2毫升，1M於THF中)溶液添加至含7-氯-6-氟-1-甲氧基異喹啉(4 ，10克，47.2毫莫耳)之DMA(200毫升)溶液。於60℃攪拌24小時候，在減壓下蒸發溶液，然後冷凍乾燥，獲得粗產物(20.4克)，將其溶於水，並調整pH至pH=6.5。過濾收集淡棕色沉澱物，並以逆相層析(0至4分鐘以15%乙腈/水；4至24分鐘以15至90%乙腈/水，然後以100%乙腈)純化，獲得7克之所欲產物。Rt =2.60分鐘(方法C)，實測質量：210.0(M+H+ )。
b)1-[4-(7-氯-1-甲氧基-異喹啉-6-基氧基)-1-三氟甲基-環己基]丙基胺(76)
使用8.0毫升無水THF，溶解790毫克(3.51毫莫耳)4-(1-胺基-丙基)-4-三氟甲基-環己醇(74 )，添加1.20克(4.56毫莫耳)三苯基膦、0.58毫升(3.51毫莫耳)N,N-二異丙基乙胺、及735毫克(3.51毫莫耳)7-氯-甲氧基-異喹啉-6-醇(81 )，並將混合物冷卻至0℃。於此溫度，添加0.83毫升(5.26毫莫耳)偶氮二羧酸二乙酯，並將混合物於周圍溫度攪拌16小時。然後，混合物以20毫升CH2 Cl2 稀釋，並連續各以20毫升1N NaOH水溶液、20毫升飽和水溶液NH4 Cl、20毫升水、及20毫升飽和NaCl水溶液清洗。然後有機層以20毫升1N HCl水溶液處理，沉澱粗產物，過濾並再懸浮於20毫升1N NaOH水溶液。將此懸浮液使用20毫升CH2 Cl2 萃取三次，然後使用MgSO4 乾燥有機層並蒸發。使用1：1之第三丁基甲基醚/正庚烷與1%乙酸，於矽凝膠層析殘餘物，產生160毫克所欲產物之其乙酸鹽。Rt =0.79分鐘(方法P)，實測質量：417.2(M+H+ )。
c)6-[4-(1-胺基-丙基)-4-三氟甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(異構物2)(實施例104)
使用2毫升2-丙醇及2毫升1N HCl水溶液，溶解160毫克(336毫莫耳)1-[4-(7-氯-1-甲氧基-異喹啉-6-基氧基)-1-三氟甲基環己基]-丙基胺(76 )，混合物於100℃在微波照射下處理1小時。然後，使用50毫升水稀釋混合物，並凍乾，產生154毫克所欲產物。Rt =0.66分鐘(方法P)，實測質量：403.2(M+H+ )。
實施例111：[4-(1-胺基-丙基)-4-甲基-環己基]-異喹啉-6-基-胺 a)[1-(8-甲基-1,4-二 -螺[4.5]癸-8-基)-丙基]-胺基甲酸苯甲基酯(77)
將7.50克(41.4毫莫耳)8-甲基-1,4-二-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(以5 所述相似方式，由1,4-二-螺[4.5]癸烷-8-甲腈及甲基碘合成)溶於17毫升絕對四氫呋喃中。然後，逐滴添加20.7毫升(62.1毫莫耳)氯化乙基鎂(3M於二乙醚中)，並將反應混合物加熱至回流8小時。冷卻至0℃後，添加20毫升乾甲醇。於10分鐘之一段期間後，於0℃批式添加2.56克(67.7毫莫耳)硼氫化鈉，且混合物於室溫攪拌16小時。添加1M氫氧化鈉水溶液(200毫升)將反應驟冷，並以二乙醚(各150毫升)萃取二次。在硫酸鎂上乾燥合併之有機相，過濾並蒸發溶劑。
將粗製胺(8.20克)溶於115毫升乾二氯甲烷，冷卻至-78℃，並添加5.89毫升(4.28克，42.3毫莫耳)三乙胺及6.49毫升(6.56克，38.4毫莫耳)氯甲酸苯甲基酯。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。然後，添加100毫升之水，並將混合物以二氯甲烷萃取三次。合併之有機相在硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮，獲得粗產物77 ，將其以矽凝膠層析純化(庚烷：乙酸乙酯)，獲得5.50克純的所欲產物(77)。Rt =1.03分鐘(方法P)，實測質量：348.2(M+H+ )。
b)[1-(1-甲基-4-酮基-環己基)-丙基]-胺基甲酸苯甲基酯(78)
將5.50克[1-(8-甲基-1,4-二-螺[4.5]癸-8-基)-丙基]-胺基甲酸苯甲基酯(77)溶於15毫升2：1之丙酮與6N氫氯酸水溶液混合物。反應混合物於室溫攪拌16小時，然後滴入150毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中，混合物以二氯甲烷(各100毫升)萃取三次，合併之有機相在硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮，獲得酮78 ，其直接使用於下一步驟。Rt =0.59分鐘(方法P)，實測質量：304.2(M+H+ )。
c)[1-(4-胺基-1-甲基-環己基)-丙基]-胺基甲酸苯甲基酯(79)
將2.10克(6.92毫莫耳)之酮(78 )溶於21毫升絕對甲醇，然後添加5.34克(69.2毫莫耳)乙酸銨及435毫克(6.92毫莫耳)氰基硼氫化鈉，並將混合物於室溫攪拌16小時。蒸發反應混合物，將殘餘物溶於50毫升1N氫氧化鈉水溶液，並以100毫升二氯甲烷萃取二次。合併之有機層在硫酸鎂上乾燥，過濾並蒸發，獲得1.70克標題化合物79 ，純度足以直接使用於下一步驟。Rt =0.75分鐘(方法P)，實測質量：305.2(M+H+ )。
d){1-[4-(異喹啉-6-基胺基)-1-甲基-環己基]-丙基}-胺基甲酸苯甲基酯(80)
在2毫升絕對甲苯中，溶解100毫克(481微莫耳)6-溴-異喹啉、176毫克(577微莫耳)[1-(4-胺基-1-甲基-環己基)-丙基]-胺基甲酸苯甲基酯(79 )、及235毫克(721微莫耳)碳酸銫。將溶液脫氣二次，然後添加3.24毫克(14.4微莫耳)乙酸鈀及13.5毫克(21.6微莫耳)2,2’-貳(二苯基膦)-1,1’-雙萘基，並將反應混合物加熱至100℃直至可以觀察到完全轉化。蒸發混合物，將殘餘物溶於50毫升二氯甲烷，並以50毫升飽和碳酸氫鈉水溶液清洗二次。有機相在硫酸鎂上乾燥，過濾，濃縮，並以矽凝膠層析(二氯甲烷：甲醇)純化，獲得66毫克純的所欲產物。Rt =1.32分鐘(方法O)，實測質量：432.3(M+H+ )。
e)[4-(1-胺基-丙基)-4-甲基-環己基]-異喹啉-6-基-胺(實施例111)
將66毫克(153微莫耳){1-[4-(異喹啉-6-基胺基)-1-甲基-環己基]-丙基}胺基甲酸苯甲基酯(80 )溶於500微升乾甲醇中，並添加5毫克含鈀於其上之活性炭(10%)。在氫氣壓下攪拌混合物直至轉化完成。濾除觸媒，並將反應混合物蒸發至乾燥，獲得標題化合物，將其逆相HPLC(水/乙腈)以純化，獲得30毫克純的實施例111 之其三氟乙酸鹽。Rt =1.02分鐘(方法L)，實測質量：298.2(M+H+ )。
使用對掌管柱，經HPLC分離下列外消旋物。並無測定絕對立體化學，早期洗提出之鏡像異構物被指定為鏡像異構物一。
這些實施例經分離外消旋物所獲得之鏡像異構物為：順-6-[4-((S)-1-胺基-丙基)-4-甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-((R)-1-胺基-丙基)-4-甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-((S)-1-胺基-丙基)-4-(四氫-哌喃-4-基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-((R)-1-胺基-丙基)-4-(四氫-哌喃-4-基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-((R)-1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-((S)-1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-((S)-胺基-環丙基-甲基)-4-環丙基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、及順-6-[4-((R)-胺基-環丙基-甲基)-4-環丙基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮。
(鏡像異構物並不分別指定為“鏡像異構物1”或“鏡像異構物2”)
方法 方法A：
靜止相：Waters XBridge C18
梯度：CAN+0.05% TFA：H2 O+0.05% TFA
5：95(0分鐘)至5：95(0.3分鐘)至95：5(3.5分鐘)至95：54分鐘)
流速：1.3毫升/分鐘
方法B：
靜止相：Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2
梯度：ACN：H2 O+0.05% TFA
4：96(0分鐘)至95：5(2.0分鐘)至95：5(2.4分鐘)
流速：1毫升/分鐘
方法C：
靜止相：Col YMC Jsphere 33 x 2.1
梯度：ACN+0.05% TFA：H2 O+0.05% TFA
2：98(0分鐘)至2：98(1分鐘)至95：5(5分鐘)至95：5(6.25分鐘)
流速：1毫升/分鐘
方法D：
靜止相：Waters XBridge C18
梯度：ACN+0.1% FA：H2 O+0.08% FA
3：97(0分鐘)至60：40(3.5分鐘)至98：2(4.0分鐘)至98：2(5.0分鐘)至3：97(5.2分鐘)至3：97(6.5分鐘)
流速：1.3毫升/分鐘
方法E：
靜止相：Chiralpak IA 250x4.6公釐
庚烷：EtOH：MeOH 5：1：1+0.1%二乙胺
流速：1毫升/分鐘
方法F：
靜止相：Luna 3μ C18(2)10x2.0公釐
梯度：ACN：H2 O+0.05% TFA
7：93(0分鐘)至95：5(1.2分鐘)至95：5(1.4分鐘)
流速：1.1毫升/分鐘
方法G：
靜止相：Merck Chromolith fast Grad
梯度：H2 O+0.05% TFA：ACN+0.035% TFA
98：2(0分鐘)至98：2(0.2分鐘)至2：98(2.4分鐘)至2：98(3.2分鐘)至98：2(3.3分鐘)至98：2(4分鐘)
流速：2毫升/分鐘
方法H：
靜止相：Waters XBridge C18
梯度：H2 O+0.05% TFA：ACN+0.05% TFA
95：5(0分鐘)至5：95(3.3分鐘)至5：95(3.85分鐘)至95：5(4.3分鐘)
流速：1.7毫升/分鐘
方法I：
靜止相：Waters XBridge C18
梯度：H2 O+0.05% TFA：CAN+0.05% TFA
95：5(0分鐘)至5：95(3.3分鐘)至5：95(3.85分鐘)至95：5(4分鐘)
流速：1.7毫升/分鐘
方法J：
靜止相：Waters XBridge C18
梯度：H2 O+0.05% TFA：ACN+0.05% TFA
95：5(0分鐘)至5：95(2.6分鐘)至5：95(3.0分鐘)至95：5(3.1分鐘)至95：5(4.0分鐘)
流速：1.7毫升/分鐘
方法K：
靜止相：Waters XBridge C18
梯度：H2 O+0.05% TFA：ACN+0.05% TFA
95：5(0分鐘)至95：5(0.2分鐘)至5：95(2.4分鐘)至5：95(3.2分鐘)至95：5(3.3分鐘)至95：5(4.0分鐘)
流速：1.7毫升/分鐘
方法L：
靜止相：Merck Chromolith fast Grad
梯度：H2 O+0.05% TFA：ACN+0.05% TFA
98：2(0分鐘)至98：2(0.2分鐘)至2：98(2.4分鐘)至2：98(3.2分鐘)至98：2(3.3分鐘)至98：2(4分鐘)
流速：2.4毫升/分鐘
方法M：
靜止相：Waters Aquity SDS
梯度：H2 O+0.1% FA：ACN+0.08% FA
95：5(0分鐘)至5：95(1.1分鐘)至5：95(1.7分鐘)至95：5(1.8分鐘)至95：5(2.0分鐘)
流速：0.9毫升/分鐘
方法N：
靜止相：Waters XBridge C18
梯度：H2 O+0.05% TFA：ACN+0.05% TFA
95：5(0分鐘)至95：5(0.2分鐘)至5：95(2.4分鐘)至5：95(3.5分鐘)至95：5(3.6分鐘)至95：5(4.5分鐘)
流速：1.7毫升/分鐘
方法O：
靜止相：Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2
梯度：ACN：H2 O+0.05% TFA
4：96(0分鐘)至95：5(2.0分鐘)至95：5(2.4分鐘)至4：96(2.45分鐘)
流速：1毫升/分鐘
方法P：
靜止相：Luna 3μ C18(2)10 x 2.0公釐
梯度：ACN：H2 O+0.05% TFA
7：93(0分鐘)至95：5(1.2分鐘)至95：5(1.4分鐘)至7：93(1.45分鐘)
流速：1.1毫升/分鐘
方法Q：
靜止相：Luna 3μ C18(2)10 x 2.0公釐
梯度：ACN：H2 O+0.05% TFA
20：80(0分鐘)至95：5(0.8分鐘)至95：5(1.4分鐘)至20：80(1.45分鐘)
流速：1.1毫升/分鐘
方法R：
靜止相：Chiralpak AD-H/83,250x4,6公釐
洗提液：MeOH：EtOH(1：1)+0.1%二乙胺
流速：1毫升/分鐘
偵測：249nM
方法S：
靜止相：Chiralpak AD-H/55,250x4,6公釐
洗提液：MeOH：EtOH(1：1)+0.1%二乙胺
流速：1毫升/分鐘
偵測：249nM
方法T：
靜止相：IA 250x4.6公釐
洗提液：庚烷：EtOH：MeOH(1：1：1)+0.1%二乙胺
流速：1毫升/分鐘
偵測：249nM
方法U：
靜止相：Merck Chromo lith fast grad
梯度：水+0.05%TFA：ACN+0.05%TFA
98：2(0分鐘)至98：2(0.2分鐘)至2：98(2.4分鐘)
流速：1.3毫升/分鐘
1)Rho激酶抑制之測定
為了量測Rho-激酶抑制，根據下列規程測定IC50 值：活性人類重組ROCK II(N-端His6-標示重組人類ROCK-II殘基11-552)購自Millipore GmbH(Schwalbach，Germany)。胜肽受質螢光素-AKRRRLSSLRA-COOH，獲自JPT Peptide Technologies(Berlin，Germany)。腺苷-5’-三磷酸鹽(ATP)、牛血清白蛋白(BSA)、二甲亞碸(DMSO)、4-(2-羥基乙基)哌-1-乙烷磺酸(Hepes)、Brij-35、二硫酥糖醇(DTT)及Pluronic F-68購自Sigma-Aldrich(Munich，Germany)。参(羥基甲基)-胺基甲烷(Tris)、氯化鎂、NaOH、1M HCl及EDTA獲自Merck Biosciences(Darmstadt，Germany)。“完全”蛋白酶抑制劑獲自Roche Diagnostics(Mannheim，Germany)。
將測試化合物於緩衝劑1(25mM Tris-HCl，pH7.4，5mM MgCl2 ，2mM DTT，0.02%(w/v)BSA，0.01%Pluronic F-68及3% DMSO)中稀釋至適當濃度。將ROCK II酶於緩衝劑2(25mM Tris-HCl，pH7.4，5mM MgCl2 ，2mM DTT及0.02%(w/v)BSA)中稀釋至100奈克/毫升之濃度。將胜肽受質及ATP於緩衝劑2中各稀釋至3μM及120μM之濃度，將2微升之化合物溶液與2微升之稀釋酶混合於384孔小體積微滴定盤(Greiner，Bio-One，Frickenhausen，Germany)，並經由添加2微升含胜肽受質及ATP之溶液開始激酶反應。於32℃培養60分鐘後，添加20微升含之100mM Hepes-NaOH，pH7.4，0.015%(v/v)Brij-35，45mM EDTA 及0.227%晶片塗布劑1(chip coating reagent 1；Caliper Lifescience lnc，Hopkinton，MA)溶液終止反應。然後實質上依據Pommereau et al(J. Biomol. Screening 2004,9(5),409-416)所述，於Caliper 3000儀器上檢測受質胜肽之磷酸化。分離條件如下：壓力-1.3psi，上游電壓-1562伏特，下游電壓-500伏特，樣本sip時間200毫秒。在各盤上同樣進行正對照(緩衝劑1取代化合物)及負對照(緩衝劑1取代化合物且緩衝劑2取代ROCK II)。
使用獲自上述實施例各別形式(鹽或游離鹼)，於該分析中所測試下列產物/化合物，並量測下列活性。
所得之活性以如下IC50 之負十進位對數(pIC50 )表示：
2)蛋白質激酶A及蛋白質激酶G抑制之測定
為了量測PKA及PKG1-β抑制，根據下列規程測定IC50 值：活性重組人類PKG1-β(全長，具有N-端His-tag)購自Millipore GmbH(Schwalbach，Germany)。活性重組人類PKA(殘基1-351，N-端His-標示)獲自Invitrogen(Karlsruhe，Germany)。胜肽受質螢光素-AKRRRLSSLRA-COOH，獲自JPT Peptide Technologies(Berlin，Germany)。腺苷-5’-三磷酸鹽(ATP)、牛血清白蛋白(BSA)、二甲亞碸(DMSO)、4-(2-羥基乙基)哌-1-乙烷磺酸(Hepes)、Brij-35、二硫酥糖醇(DTT)及Pluronic F-68購自Sigma-Aldrich(Munich，Germany)。参(羥基甲基)-胺基甲烷(Tris)、氯化鎂、NaOH、1M HCl及EDTA獲自Merck Biosciences(Darmstadt，Germany)。“完全”蛋白酶抑制劑獲自Roche Diagnostics(Mannheim，Germany)。
將測試化合物於緩衝劑1(25mM Tris-HCl，pH 7.4，5mM MgCl2 ，2mM DTT，0.02%(w/v)BSA，0.01% Pluronic F-68及3% DMSO)中稀釋至適當濃度。將PKG1-β及PKA於緩衝劑2中各稀釋至150奈克/毫升及30奈克/毫升之濃度。將胜肽受質及ATP於緩衝劑2中各稀釋至3μM及120μM之濃度，將2微升之化合物溶液與2微升之稀釋酶混合於384孔小體積微滴定盤(Greiner，Bio-One，Frickenhausen,Germany)，並經由添加2微升含胜肽受質及ATP之溶液開始激酶反應。於32℃培養60分鐘後，添加20微升含之100mM Hepes-NaOH，pH 7.4，0.015%(v/v)Brij-35，45mM EDTA及0.227%晶片塗布劑1(Caliper Lifescience lnc，Hopkinton，MA)溶液終止反應。然後實質上依據Pommereau et al(J. Biomol. Screening 2004,9(5),409-416)所述，於Caliper 3000儀器上檢測受資胜肽之磷酸化。分離條件如下：壓力-1.3psi，上游電壓-1562伏特，下游電壓-500伏特，樣本sip時間200毫秒。在各盤上同樣進行正對照(緩衝劑1取代化合物)及負對照(緩衝劑1取代化合物且緩衝劑2取代激酶溶液)。使用獲自上述實施例各別形式(鹽或游離鹼)，於該分析中所測試下列產物/化合物，並量測下列活性。

Claims (50)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1 為H、OH或NH2 ；R3 為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、OH、NH2 、或NHR’；R4 為H、鹵素、羥基、CN、(C1 -C6 )烷基、R’、或(C1 -C6 )伸烷基-R’；R5 為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、或R’；R7 為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、O-(C1 -C6 )烷基、R’、或SO2 -NH2 ；R8 為H、鹵素或(C1 -C6 )烷基；R9 為R’、OH、鹵素、(C1 -C6 )烷基、O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )伸烷基-O-R’、 (C1 -C6 )伸烷基-CH[R’]2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)-R’、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R’、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[R’]2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、COOH、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)OR’、C(O)(C1 -C6 )烷基、C(O)R’、C(O)NH2 、C(O)-NH-(C2 -C6 )烯基、C(O)-NH-(C2 -C6 )炔基、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH(C1 -C6 )伸烷基-R’、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]R’、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、C(O)-(C1 -C6 )伸烷基-R’、或C(O)O(C1 -C6 )伸烷基-R’；R6 不存在； 或為一種結合至環烷基環的(C1 -C4 )伸烷基，其中(C1 -C4 )伸烷基形成二次鍵結至環烷基環的不同碳原子，以形成雙環系統，其中在雙環系統中，任意一或二個碳原子被各別選自O、N-R15 、S、SO或SO2 之基所置換；或，若m及s為2、m為3且s為1、或m為4及s為0，R6 為CH2 -CH-(CH2 )2 ，其以一個CH2 結合至環烷基環，且其他二個CH2 結合至環烷基環之不同碳原子；且，若m為3且s為3，R6 為二個結合至環烷基環之不同碳原子的亞甲基，其中亞甲基或CH2 -CH-(CH2 )2 基結合至環烷基環之碳原子，如此其形成一種下式之金剛烷系統， 其中L可結合至任何二級或三級碳原子，且其中雙環系統或金剛烷系統未經取代或任意經R9 取代，R10 為(C1 -C6 )烷基、(C1 -C8 )雜烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、 (C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、C(O)NH-R’、C(O)N-((C1 -C6 )烷基)-R’、或C(O)NH-(C1 -C6 )伸烷基-R’；R11 為H、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、R’、或R11 及R12 一起與其連接之碳原子形成(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )-雜環烷基環；R12 為(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基、或(C6 -C10 )芳基；或R12 為H，在r=2且其他R12 不為H之條件下；或R11 及R12 一起與其連接之碳原子形成(C3 -C8 )環烷基或(C3 -C8 )-雜環烷基環；R13 及R14 相互獨立為H、R’、(C1 -C6 )烷基、 (C1 -C6 )伸烷基-R’、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-R’、(C1 -C6 )伸烷基-CH[R’]2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)-R’、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R’、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[R’]2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)OR’、C(O)(C1 -C6 )烷基、C(O)R’、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)NHR’、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]R’、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、C(O)-(C1 -C6 )伸烷基-R’、C(O)O(C1 -C6 )伸烷基-R’、或R13 及R14 一起與其連接之N原子形成(C3 -C8 )雜環烷基；R15 為H或(C1 -C6 )烷基；n為0、1、2、3或4； m為1、2、3或4；s為0、1、2、或3；r為1或2；L為O(CH2 )p、S(CH2 )p、S(O)(CH2 )p、SO2 (CH2 )p、NH(CH2 )p、N(C1 -C6 )烷基-(CH2 )p、N(C3 -C6 )環烷基-(CH2 )p；或N[(C1 -C3 )伸烷基-R’]-(CH2 )p；p為0、1、2、3或4；R’為(C3 -C8 )環烷基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C6 -C10 )芳基；其中在殘基R3 至R15 中，烷基或伸烷基係未經取代或經OH、OCH3 、C(O)OH、C(O)OCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHCH3 或C(O)N(CH3 )2 任意取代一或多次；其中在殘基R3 至R15 中，環烷基或雜環烷基係未經取代或經(C1 -C6 )烷基、鹵素、OH、OCH3 、C(O)OH、C(O)OCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHCH3 或C(O)N(CH3 )2 任意取代一或多次；其中在殘基R3 至R15 中，烷基或伸烷基係未經取代或經鹵素任意取代一或多次；其中在殘基R3 至R15 中，(C6 -C10 )芳基及(C5 -C10 )雜芳基係未經取代或經各別選自下列之基任意取代一或多次：鹵素、OH、NO2 、N3 、CN、C(O)-(C1 -C6 )烷基、C(O)-(C6 -C10 )芳基、C(O)OH、C(O)O(C1 -C6 )烷基、C(O)NH2 、C(O)NH(C1 -C6 ) 烷基、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-NH(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、O-(C1 -C6 )烷基、O-C(O)-(C1 -C6 )烷基、PO3 H2 、SO3 H、SO2 -NH2 、SO2 NH(C1 -C6 )烷基、SO2 N[(C1 -C6 )烷基]2 、S-(C1 -C6 )烷基；SO-(C1 -C6 )烷基、SO2 -(C1 -C6 )烷基、SO2 -N=CH-N[(C1 -C6 )烷基]2 、SF5 、C(NH)(NH2 )、NH2 、NH-(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2 、NH-C(O)-(C1 -C6 )烷基、NH-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -(C6 -C10 )芳基、NH-SO2 -(C5 -C10 )雜芳基、NH-SO2 -(C3 -C8 )雜環烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-NH-(C1 -C6 )烷基]、(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、O-(C6 -C10 )芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基，其中該(C6 -C10 )芳基或(C5 -C10 )雜芳基或(C3 -C8 )雜環烷基或(C3 -C8 )環烷基可經各別選自下列之基任意取代一至三次：鹵素、OH、NO2 、CN、O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、NH2 、NH(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2 、SO2 CH3 、C(O)OH、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)NH2 、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C6 -C10 )芳基、或O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基； 或其中(C6 -C10 )芳基經O-(C1 -C4 )伸烷基-O基鄰接取代，藉此，一起與碳原子(氧原子與其連接)形成5-8員環；且其中(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜芳基、環烷基或(C3 -C8 )雜環烷基之芳基取代基，並不被含芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基之基團進一步取代；其之立體異構及/或互變異構形式，及/或其製藥上可接受之鹽類。
  2. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R1 為H，且其特徵為下式(II)
  3. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R1 為OH，且其特徵為下式(IIIa) 或下式(IIIb)
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為NH2 。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R3 為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基、或NHR’，其中(C1 -C6 )烷基及R’係未經取代或經取代。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R3 為H。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R4 為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基或(C1 -C2 )烯基-苯基，其中(C1 -C6 )烷基或苯基係未經取代或經取代。
  8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R4 為H。
  9. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R5 為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C6 -C10 )芳基、(C3 -C8 )環烷基或(C5 -C10 )雜芳基，其中(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C5 -C10 )雜芳基係未經取代或經取代。
  10. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R5 為H。
  11. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R7 為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基、O-(C1 -C6 )烷基、或R’，其中(C1 -C6 )烷基或R’係未經取代或經取代。
  12. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R7 為氫、甲基或氯。
  13. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R8 為H。
  14. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R9 為R’、OH、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、(C2 -C6 )烯基、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R’、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、COOH、CONH2 、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH-(C1 -C6 )炔基、C(O)-NH(C1 -C6 )伸烷基-R’、或C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ； 其中(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基或R’係未經取代或經取代。
  15. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R9 為OH、鹵素、(C1 -C6 )烷基、C(O)OH、C(O)NH2 、或O-CH3 ，其中(C1 -C6 )烷基係未經取代或經取代。
  16. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R9 為未經取代或經取代之(C1 -C6 )烷基。
  17. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R10 為(C1 -C6 )烷基，(C1 -C8 )雜烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C6 )伸烷基-苯基、(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C6 )雜芳基、或(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C6 )雜環烷基，其中(C1 -C6 )烷基、(C1 -C8 )雜烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C6 )伸烷基、苯基或(C5 -C10 )雜芳基係未經取代或經取代。
  18. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R10 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基亞甲基、異丙氧基亞甲基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或苯甲基。
  19. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R11 為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、或(C5 -C6 )雜芳基，其中(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、或(C5 -C6 )雜芳基係未經取代或經取代。
  20. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R11 為H或甲基。
  21. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R12 為(C1 -C6 )烷基，其中任意一或多個氫可被氟取代；(C3 -C8 )環烷基、(C5 -C6 )雜芳基、或(C6 -C10 )芳基，其中(C3 -C8 )環烷基、(C5 -C6 )雜芳基或(C6 -C10 )芳基係未經取代或經取代。
  22. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R12 為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、三氟甲基、五氟乙基、噻唑基或苯基。
  23. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R11 與R12 形成經取代或未經取代之(C3 -C8 )環烷基環。
  24. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R13 及R14 相互獨立為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，或R13 與R14 一起與其相連接之N原子形成(C3 -C8 )雜環烷基，其中(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基、或(C6 -C10 )芳基係未經取代或經取代。
  25. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R13 為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、或(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基；且R14 為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、 (C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、或C(O)(C1 -C6 )烷基、其中(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基、或(C6 -C10 )芳基係未經取代或經取代。
  26. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R13 為H或(C1 -C6 )烷基；且R14 為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜芳基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )雜環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、或(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基，其中(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基、(C5 -C10 )雜芳基、(C3 -C8 )雜環烷基、或(C6 -C10 )芳基係未經取代或經取代。
  27. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R13 為H、(C1 -C6 )烷基，且R14 為H、(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基， 其中(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基係未經取代或經取代。
  28. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R13 及R14 為H。
  29. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R6 不存在或與R6 所形成之雙環或金剛烷係選自下列之群組： 其係未經取代或任意經R9 取代。
  30. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R6 不存在。
  31. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中m為2且s為2。
  32. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中m為3且s為1。
  33. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中n為0、1、或2。
  34. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中n為0。
  35. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中r為1。
  36. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中L為S(CH2 )p、S(O)(CH2 )p、或SO2 (CH2 )p。
  37. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中L為NH(CH2 )p或N(C1 -C6 )烷基)-(CH2 )p。
  38. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中L為O(CH2 )p。
  39. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中p為0。
  40. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列所組成之群組：6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(四氫-哌喃-4-基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-乙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、 6-[4-(1-胺基-丙基)-4-丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(胺基-環丙基-甲基)-4-丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-異丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-乙基)-4-環丙基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-環丙基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丁基)-4-環丙基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(胺基-環丙基-甲基)-4-環丙基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-2-甲基-丙基)-4-環丙基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-異丙氧基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-乙基)-4-環丁基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-環丁基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-環戊基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、 6-[4-(胺基-苯基-甲基)-4-環戊基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-異丁基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-苯甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丁基)-4-異丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丁基)-4-乙基-環己氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-乙基)-4-乙基-環己氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-丁基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-丁基-環己氧基]-4-苯甲基-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-4-環-丙基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-4-異丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、 6-[4-(1-胺基-2,2,3,3,3-五氟-丙基)-4-異丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(胺基-噻唑-2-基-甲基)-4-異丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、或6-[4-(胺基-噻唑-5-基-甲基)-4-異丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，其立體異構及/或互變異構形式及/或其製藥上可接受之鹽類。
  41. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列所組成之群組：順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(四氫哌喃-4-基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丁基)-4-異丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丁基)-4-乙基-環己氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-乙基-環己氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-丁基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、及順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-丁基-環己氧基]-4-苯甲基-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 其立體異構及/或互變異構形式及/或其製藥上可接受之鹽類。
  42. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列所組成之群組：順-6-[4-((S)-1-胺基-丙基)-4-甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-((R)-1-胺基-丙基)-4-甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-((S)-1-胺基-丙基)-4-(四氫-哌喃-4-基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-((R)-1-胺基-丙基)-4-(四氫-哌喃-4-基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-((R)-1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-((S)-1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-((S)-胺基-環丙基-甲基)-4-環丙基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、及順-6-[4-((R)-胺基-環丙基-甲基)-4-環丙基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，或其製藥上可接受之鹽類。
  43. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列所組成之群組： 順-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-乙基-環己氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氟-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氟-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-5,7-二甲基-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[-4-(1-胺基-丙基)-4-甲氧基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、反-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-甲氧基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙氧基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(胺基-苯基-甲基)-4-甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丁基)-4-甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(胺基-苯基-甲基)-4-環丙基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-3-甲基-丁基)-4-環丙基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、 順-6-[4-(1-胺基-2-甲基-丙基)-4-環己基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(4,4,4-三氟-丁基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(四氫-哌喃-4-基甲基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(胺基-環丙基-甲基)-4-(四氫-哌喃-4-基甲基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(胺基-環丙基-甲基)-4-甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-酮、順-6-[4-(胺基-環丙基-甲基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙氧基甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-環丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(胺基-環丙基-甲基)-4-(4,4,4-三氟-丁基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-環丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(胺基-環丙基-甲基)-4-環丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(四氫-硫代哌喃-4-基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、 順-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氟-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氟-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-乙基-環己氧基]-4-苯甲基-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-7-氯-6-{4-[1-(環丙基甲基-胺基)-丙基]-4-乙基-環己氧基}-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-苯甲基胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-7-氯-6-[4-乙基-4-(1-異丁基胺基-丙基)-環己氧基]-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-丁基胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-2-甲基-丙基)-4-異丙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-異丙基-環己氧基]-7-氯-4-氟-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-4-氟-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-4-溴-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、 順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-1-酮基-1,2-二氫異喹啉-4-甲腈、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-異丙基-環己氧基]-4-溴-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-2-氟-乙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、反-6-[4-(1-胺基-2-氟-乙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[4-(1-胺基-3-甲氧基-丙基)-4-乙基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、順-6-[4-(1-胺基-丙基)-4-(1,1-二酮基-四氫硫代哌喃-4-基)-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、6-[3-(1-胺基-丙基)-3-丙基-環戊氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮、及6-[4-(1-胺基-丙基)-4-三氟甲基-環己氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，其立體異構及/或互變異構形式及/或其製藥上可接受之鹽類。
  44. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列所組成之群組：順-1-[4-(5,7-二甲基-異喹啉-6-基氧基)-1-乙基-環己基]-丙胺、順-1-[1-乙基-4-(7-氟-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-丙胺、順-1-[1-乙基-4-(7-甲基-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-丙胺、 順-1-[1-乙基-4-(7-氟-5-甲基-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-丙胺、順-1-[1-乙基-4-(7-氟-5-甲基-異喹啉-6-基氧基)-環己基]-乙胺、順-1-[4-(7-溴-異喹啉-6-基氧基)-1-乙基-環己基]-乙胺、順-1-[4-(7-甲基-異喹啉-6-基氧基)-1-乙基-環己基]-乙胺、順-1-[4-(5-氯-異喹啉-6-基氧基)-1-乙基-環己基]-乙胺、順-6-[4-(1-胺基-乙基)-4-丙基-環己氧基]-7-氯-異喹啉-1-基胺、及[4-(1-胺基-丙基)-4-甲基-環己基]-異喹啉-6-基胺，其立體異構及/或互變異構形式及/或其製藥上可接受之鹽類。
  45. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之式(I)化合物，及/或其製藥上可接受之鹽類，其係作為藥劑。
  46. 一種以至少一種申請專利範圍第1至44項中任一項之式(I)化合物/或其製藥上可接受之鹽類於製備藥劑上之用途。
  47. 一種以至少一種申請專利範圍第1至44項中任一項之式(I)化合物/或其製藥上可接受之鹽類於製備醫藥品之用途，該醫藥品用於治療及/或預防高血壓、肺動脈高壓症、高眼壓、視網膜病變、青光眼、周邊循環疾病、周邊動脈阻塞疾病(PAOD)、冠狀動脈心臟病、心絞痛、心肥大、心衰竭、缺血性疾病、缺血性器官衰竭(終端器官衰竭)、肺纖維變性、肝纖維變性、肝衰竭、腎病、腎衰 竭、腎纖維變性、腎絲球硬化症、器官肥大、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群、血栓疾病、中風、大腦血管痙攣、大腦局部缺血、疼痛、神經元退化、脊神經損傷、阿茲海默症、早產、勃起功能障礙、內分泌功能障礙、動脈硬化、前列腺肥大、糖尿病及糖尿病併發症、代謝徵候群、血管再狹窄、動脈粥狀硬化、炎症、自體免疫疾病、AIDS、骨病、消化道細菌感染、敗血症或癌症生長及惡化之疾病。
  48. 一種以申請專利範圍第1至44項中任一項之式(I)化合物/或其製藥上可接受之鹽類於製備醫藥品之用途，該醫藥品用於治療及/或預防高血壓、肺動脈高壓症、肝纖維變性、肝衰竭、腎病、腎衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)、大腦血管痙攣、疼痛、脊神經損傷、勃起功能障礙、血管再狹窄、或癌症生長及惡化之疾病。
  49. 一種以申請專利範圍第1至44項中任一項之式(I)化合物/或其製藥上可接受之鹽類於製備醫藥品之用途，該醫藥品用於有關幹細胞或誘導多潛能幹細胞治療、識別改善、或治療或預防心纖維變性、抑鬱、癲癇、腎乳突壞死、腎小管-間質功能障礙、多發性硬化、血管狹窄或脂肪失調。
  50. 一種藥劑，其包含有效量之至少一種申請專利範圍第1至44項中任一項之式(I)化合物及/或其藥理學上可接受之鹽類、製藥上容許之賦形劑及載劑，及適當的其他添加劑及/或其他活性成分。
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