KR20110019753A - 6-치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 - Google Patents

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카트린 로렌츠
마티아스 뢴
존 웨스톤
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Abstract

본 발명은 Rho-키나제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나제 매개된 인산화와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화학식 I의 6-치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 유도체, 및 이러한 화합물들을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
화학식 I

Description

6-치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논{6-Substituted isoquinolines and isoquinolinones}
본 발명은 신규한 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 유도체, 이들의 제조방법, 및 Rho-키나제 억제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나제 매개된 인산화의 억제와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
작은 GTPase인 RhoA는 작용제의 자극시 활성화되어 불활성 GDP-결합 형태로부터 활성 GTP-결합 형태로 전환된 후 Rho-키나제에 결합하여 이를 활성화시킨다. Rho-키나제 1과 Rho-키나제 2의 두 가지 동종형이 알려져 있다. Rho-키나제 2는 혈관 평활근 세포와 내피 세포에서 발현된다. Rho-키나제 2가 활성 GTP-결합 RhoA에 의해 활성화되면 미오신 경쇄 포스파타제 활성의 인산화-매개된 억제를 통해서 평활근 세포의 칼슘 감작화가 일어나고 이에 의해 미오신 조절 경쇄의 활성이 상향 조절된다(참조: Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).
Rho-키나제는 근원성 긴장 및 평활근 과수축성(hypercontractility)의 발병(참조: Gokina et al., J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-1948), 기관지 평활근 수축(참조: Yoshii et al., Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), 천식(참조: Setoguchi et al., Br J. Pharmacol. 2001, 132, 111-118; Nakahara et al., Eur. J. Pharmac. 2000, 389, 103-106) 및 만성 폐색성 폐 질환(COPD, 참조: Maruoka et al., Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-1987), 고혈압, 폐 고혈압(참조: Fukumoto et al., Heart 2005, 91, 391-392, Mukai et al., Nature 1997, 389, 990-994), 고안압증 및 안압 조절(참조: Honjo et al., Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), 내피세포 기능이상(참조: Steioff et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), 협심증(참조: Masumoto et al., Circulation 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002, 40, 751-761), 고혈압 유도성, 비-고혈압 유도성 및 당뇨병성 신장병증을 포함한 신장병증, 신부전 및 말초 동맥 폐색 질환(PAOD)(참조: Wakino et al., Drug News Perspect. 2005, 18, 639-643), 심근 경색증(참조: Demiryurek et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 527, 129-140, Hattori et al., Circulation, 2004, 109, 2234-2239), 심장 비대증 및 심부전(참조: Yamakawa et al., Hypertension 2000, 35, 313-318; Liao et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 290, C661-668; Kishi et al., Circulation 2005, 111, 2741-2747), 관상 동맥 심질환, 죽상 동맥 경화증, 재협착증(참조: Pacaud et al., Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254; Retzer et al., FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Negoro et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 262, 211-215), 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 글루코오스 이용 및 대사 증후군(참조: Sandu et al., Diabetes 2000, 49, 2178-2189; Maeda et al., Cell Metab. 2005, 2, 119-129), 성기능 장애, 예를 들면 음경 발기 부전(참조: Chitaley et al., Nature Medicine 2001, 7, 119-122), 망막병증, 염증, 면역 질환, AIDS, 골다공증, 내분비 기능장애, 예를 들면 고알도스테론증, 신경 퇴행 및 척수 손상과 같은 중추 신경계 장애(참조: Hara et al., J. Neurosurg. 2000, 93, 94-101), 뇌 허혈(참조: Uehara et al., Nature 1997, 389, 990-994; Satoh et al., Life Sci. 2001, 69, 1441-1453; Hitomi et al., Life Sci. 2000, 67, 1929-1939; Yamamoto et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35, 203-211), 뇌 혈관 연축(참조: Sato et al., Circ. Res. 2000, 87, 195-200; Kim et al., Neurosurgery 2000, 46, 440-447), 통증, 예를 들면 신경병증성 통증(참조: Tatsumi et al., Neuroscience 2005, 131, 491-498, Inoue et al., Nature medicine 2004, 10, 712-718), 소화관의 세균 감염(참조: WO 제98/06433호), 암의 발병 및 진행, Rho 키나제의 억제가 종양 세포 성장 및 전이를 억제하는 것으로 보이는 신생물(참조: Itoh et al., Nature Medicine 1999, 5, 221-225; Somlyo et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652-659), 혈관 신생(참조: Uchida et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640; Gingras et al., Biochem. J. 2000, 348, 273-280), 혈관 평활근 세포 증식 및 이동(참조: Tammy et al., Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al., Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), 내피 세포 증식, 내피 세포 수축 및 이동(참조: Oikawa et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), 스트레스 섬유 형성(참조: Kimura et al., Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al., J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), 혈전성 장애(참조: Kikkawa et al., FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al., Blood 1999, 94, 1665-1672; Klages et al., J. Cell Biol. 1999, 144, 745-754; Retzer et al., Cell Signal 2000, 12, 645-648) 및 백혈구 응집(참조: Kawaguchi et al., Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-208; Sanchez-Madrid et al., J. Immunol. 2003, 171, 1023-1034; Sanchez-Madrid et al., J. Immunol. 2002, 168, 400-410), 줄기 세포 및 유도 다능성(induced pluripotent) 줄기 세포 관련 생물학, 예를 들면 세포-세포 상호작용, 증식, 세포 주기 진행, 유전자 조절, 이동, 액틴 세포뼈대 조절, 및 관련된 적용, 예를 들면 생존력, 생존, 회복, 성장, 아폽토시스에 대한 감수성, 분화, 발달, 유전자 조절, 형태형성(morphogenesis), 호스팅(hosting) 및 침습의 조절(참조: Krawetz et al. BioEssay 2009, 31, 336-343　; Claassen et al. Mol. Reprod. Dev. 2009, PMID: 19235204　; Heng Tissue Cell 2009, PMID: 19261317; Arnsdorf et al. J. Cell. Sci. 2009, 122, 546-553, Kim et al. Stem Cells 2009, 27, 191-199), 상피-중간엽 전이의 조절(참조: Royal et al. Mol. Biol. Cell 2000, 11, 1709-1725; Zondag et al. J. Cell Biol. 2000, 149, 775-782; Masszi et al. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2003, 284, 911-924; Smallhorn et al. Development 2004, 131,2641-2651; Wells et al. Cell Motil. Cytoskeleton 2005, 62,180-194; Wu et al. Cancer Res. 2006,66, 9527-9534; Fan et al. Mol Biol Cell. 2007, 18, 1083-1097; Cho et al. Cell Biol. Int. 2007, 31, 1225-1230; Giehl et al. Cells Tissues Organs. 2007, 185, 123-130; Rodrigues-Diez et al. Pharm. Res. 2008, 25, 2447-2461), 및 골 재흡수(참조: Chellaiah et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 29086-29097). Na/H 교환 수송계 활성화(참조: Kawaguchi et al., Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-208), 알츠하이머병(참조: Zhou et al., Science 2003, 302, 1215-1217), 아덕신(adducin) 활성화(참조: Fukata et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 5542-5548), 및 SREB(스테롤 반응 결합 요소) 신호 전달 및 지질 대사에 미치는 이의 영향(참조: Lin et al., Circ. Res. 2003, 92, 1296-304)에 관련된다.
따라서, Rho-키나제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나제 매개된 인산화의 억제 효과를 갖는 화합물은 Rho-키나제를 일차적 또는 이차적 병인으로 포함하는 심혈관 및 비-심혈관 질환, 예를 들면 고혈압, 폐 고혈압, 고안압증, 망막병증 및 녹내장, 말초 순환 장애, 말초 동맥 폐색 질환(PAOD), 관상 동맥 심질환, 협심증, 심장 비대증, 심부전, 허혈성 질환, 허혈성 기관 부전(종말 기관 손상), 폐 섬유증, 간 섬유증, 간부전, 고혈압 유도성, 비-고혈압 유도성 및 당뇨병성 신장병증을 포함한 신장병증, 신부전, 신장 섬유증, 신장 사구체 경화증, 기관 비대증, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군, 혈전성 장애, 뇌졸중, 뇌 혈관 연축, 뇌 허혈, 통증, 예를 들면 신경병증성 통증, 신경 퇴행, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 부전, 내분비 기능장애, 동맥 경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병의 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 죽상 동맥 경화증, 염증, 자가면역성 질환, AIDS, 골다공증과 같은 골병증, 소화관의 세균 감염, 패혈증, 암의 발병 및 진행, 예를 들면 유방암, 결장암, 전립선암, 난소암, 뇌암 및 폐암 및 이들의 전이의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
또한, Rho-키나제 억제 효과를 갖는 화합물은 줄기 세포 또는 유도 다능성 줄기 세포 치료와 관련한 근치적(curative) 접근, 인지 개선, 또는 심장 섬유증, 우울증, 간질, 신장 유두 괴사증, 세뇨관-사이질 기능부전, 다발 경화증, 혈관 협착증, 예를 들면 경동맥 협착증 또는 지질 장애의 치료 또는 예방에도 유용할 수 있다.
WO 제2001/64238호는 신경보호제로서 유용한, -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6- 또는 -(CH2)0-6-링크된(linked) 헤테로사이클릭 그룹에 의해 임의로 치환된 이소퀴놀린-5-설폰아미드 유도체를 개시하였다.
WO 제2004/106325호(Schering AG)는 이소퀴놀린 환의 1-위치에 에테르 또는 에스테르 그룹을 갖는 Rho-키나제 억제제 파수딜(fasudil)의 프로드럭을 개시하였다.
WO 제2001/039726호는 미생물 감염의 치료에 유용한 -O-(C0-C10)알킬-헤테로아릴 치환된 사이클로헥실 유도체를 총괄적으로 개시하였다.
JP 제10087629 A호는 위염, 암 또는 궤양과 같은 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 의해 유발되는 질환의 치료에 유용한 이소퀴놀린 유도체를 개시하였다. 이 이소퀴놀린 유도체는 1-위치에서 OH에 의해 치환될 수 있고 바람직하게는 X-[(C1-C6)알킬렌)]0-1-Y(여기서, X는 산소이고 Y는 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹일 수 있다)에 의해 5-치환된다.
문헌(참조: Hagihara et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666)에는 헬리코박터 파일로리에 의해 유발되는 감염의 치료를 위한 6-벤질옥시-이소퀴놀린이 개시되어 있다.
US 제5,480,883호는 세포 증식의 억제에 유용한 EGF 및/또는 PDGF 수용체 억제제로서 화학식 "ArⅠ-X-ArⅡ"의 화합물{여기서, X는 (CHR1)m-Z-(CHR1)n, 예를 들면 Z-CH2(여기서, Z는 O일 수 있고, R1은 수소 또는 알킬이다)이고, ArⅠ은 특히 임의로 치환된 이소퀴놀론일 수 있고, ArⅡ는 특히 임의로 치환된 C3-7 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 시스템일 수 있다}을 총괄적으로 개시하였다.
WO 제2005/030791호(Merck & Co.)는 심장 부정맥, 뇌졸중, 울혈성 심부전 등의 치료를 위한 칼륨 채널 억제제로서, 6-위치에서 (CReRf)pOR43 그룹{여기서, p는 0일 수 있고, R43은 예를 들면 NR51R52(여기서, R51 및 R52는 수소, (C1-C6)알킬 등일 수 있다)에 의해서 임의로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 잔기이거나, R43은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 불포화 또는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로 정의되는 R81 그룹이다}에 의해 임의로 치환되고, 4-위치에서 직접 결합된 임의 치환 아릴 또는 헤테로아릴 환에 의해 치환되는 이소퀴놀론 유도체를 총괄적으로 개시하였다.
WO 제2005/030130호(Merck & Co.)는 심장 부정맥, 뇌졸중, 울혈성 심부전 등의 치료를 위한 칼륨 채널 억제제로서, 1-위치에서 하이드록시로 치환될 수 있고 6-위치에서 (CReRf)pOR43 그룹{여기서, p는 0일 수 있고, R43은 예를 들면 NR51R52(여기서, R51 및 R52는 수소, (C1-C6)알킬 등일 수 있다)에 의해서 임의로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 잔기이거나, R43은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 불포화 또는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로 정의되는 R81 그룹이다}에 의해 임의로 치환되고, 4-위치에서 직접 결합된 임의 치환 아릴 또는 헤테로아릴 환에 의해 치환된 이소퀴놀린 유도체를 총괄적으로 개시하였다.
WO 제2003/053330호(Ube)는 Rho-키나제 억제제로서 화학식
Figure pct00001
의 이소퀴놀론 유도체를 총괄적으로 개시하였다.
WO 제2007/012422호(Sanofi-Aventis)는 Rho-키나제 억제제로서 화학식
Figure pct00002
의 이소퀴놀린 및 이소퀴놀론 유도체를 총괄적으로 개시하였다.
WO 제2008/020081호(Organon)는 Rho-키나제 억제제로서 6-치환된 이소퀴놀린 유도체를 개시하였다.
특히, 다른 키나제들에 대한 선택성은 치료제로서의 키나제 억제제의 사용을 위한 전제 조건으로서 확인되고 있다. 예컨대, Rho 키나제의 광범위하게 프로파일링된(profiled) 억제제인 파수딜은 단지 수개의 다른 키나제들, 예를 들면 단백질 키나제 A와 단백질 키나제 G에 대해서만 적당한 선택성을 나타낸다[참조예: Tamura et al., Biochimica et Biophysica Acta, Proteins and Proteomics (2005), 1754(1-2), 245-252]. 또 다른 Rho 키나제 억제제인 Y-27632도 단백질 키나제 G에 대해서만 20배의 선택성을 나타낸다.
따라서, 수개의 Rho-키나제 억제제들이 기술되어 있지만, 특히 개선된 선택성을 갖는, Rho-키나제 매개된 질환들의 치료에 유용한 추가의 화합물들에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 발명의 한 양태는 화학식 I의 화합물, 이들의 입체이성체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 화학식 I에서,
R1은 H, OH 또는 NH2이고;
R3은 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, OH, NH2, 또는 NHR'이고;
R4는 H, 할로겐, 하이드록시, CN, (C1-C6)알킬, R', 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이고;
R5는 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, 또는 R'이고;
R7은 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, R', 또는 SO2-NH2이고;
R8은 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9는 R', OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, COOH, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)OR', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)R', C(O)NH2, C(O)-NH-(C2-C6)알케닐, C(O)-NH-(C2-C6)알키닐, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', C(O)-NH(C1-C6)알킬렌-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)-(C1-C6)알킬렌-R', 또는 C(O)O(C1-C6)알킬렌-R'이고;
R6은 존재하지 않거나; 사이클로알킬 환에 결합된 하나의 (C1-C4)알킬렌[여기서, 상기 (C1-C4)알킬렌은 상기 사이클로알킬 환의 상이한 탄소원자에 두 번째 결합을 형성하여 바이사이클릭 환 시스템을 형성하고, 상기 바이사이클릭 환 시스템에서 임의로 1 또는 2개의 탄소원자는 O, N-R15, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택되는 그룹으로 대체된다]이거나;
m 및 s가 2인 경우, m이 3이고 s가 1인 경우, 또는 m이 4이고 s가 0인 경우,
R6은 CH2-CH-(CH2)2이고, 이는 하나의 CH2에 의해서 사이클로알킬 환에 결합되고 두 개의 다른 CH2는 상기 사이클로알킬 환의 상이한 탄소원자들에 결합되고;
m이 3이고 s가 3인 경우,
R6은 사이클로알킬 환의 상이한 탄소원자들에 결합된 두 개의 메틸렌 그룹이며, 여기서 상기 메틸렌 그룹들 또는 CH2-CH-(CH2)2 그룹은 상기 사이클로알킬 환의 탄소원자들에 결합되어 화학식
Figure pct00004
의 아다만탄 시스템(여기서, L은 임의의 2급 또는 3급 탄소원자에 결합될 수 있다)을 형성하고, 여기서, 상기 바이사이클릭 환 시스템 또는 아다만탄 시스템은 치환되지 않거나 R9에 의해 임의로 치환되고;
R10은 (C1-C6)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)NH-R', C(O)N-((C1-C6)알킬)-R', 또는 C(O)NH-(C1-C6)알킬렌-R'이고;
R11은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', 또는 R'이거나,
R11 및 R12는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)-헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;
R12는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴이거나;
또는 r=2인 경우 R12는 H이고, 나머지 R12는 H가 아니고;
R11 및 R12는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)-헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;
R13 및 R14는 서로 독립적으로, H, R', (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)OR', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)R', C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', C(O)N[(C1-C6)알킬]R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)-(C1-C6)알킬렌-R', 또는 C(O)O(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
R13 및 R14는 이들이 부착된 N-원자와 함께 (C3-C8) 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R15는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이고;
r은 1 또는 2이고;
L은 O(CH2)p, S(CH2)p, S(O)(CH2)p, SO2(CH2)p, NH(CH2)p, N(C1-C6)알킬-(CH2)p, N(C3-C6)사이클로알킬-(CH2)p, 또는 N[(C1-C3)알킬렌-R']-(CH2)p이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R'는 (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴이고;
잔기 R3 내지 R15에서, 알킬 또는 알킬렌은 치환되지 않거나, OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 또는 C(O)N(CH3)2에 의해 1회 이상 임의로 치환되고;
잔기 R3 내지 R15에서, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, (C1-C6)알킬, 할로겐, OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 또는 C(O)N(CH3)2에 의해 1회 이상 임의로 치환되고;
잔기 R3 내지 R15에서, 알킬 또는 알킬렌은 치환되지 않거나, 할로겐에 의해 1회 이상 임의로 치환되고;
잔기 R3 내지 R15에서, (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로아릴은 치환되지 않거나, 할로겐, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)알킬, C(O)-(C6-C10)아릴, C(O)OH, C(O)O(C1-C6)알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, O-(C1-C6)알킬, O-C(O)-(C1-C6)알킬, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2N[(C1-C6)알킬]2, S-(C1-C6)알킬, SO-(C1-C6)알킬, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, SF5, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)O-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C6-C10)아릴, NH-SO2-(C5-C10)헤테로아릴, NH-SO2-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)O-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알킬], (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, O-(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 1회 이상 임의로 치환되거나{여기서, 상기 (C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴 또는 (C3-C8)헤테로사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬은 할로겐, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, SO2CH3, C(O)OH, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C6-C10)아릴, 또는 O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다};
(C6-C10)아릴은 O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접 치환됨으로써, 산소원자들이 부착된 탄소원자들과 함께 5 내지 8원 환을 형성하고;
(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 (C3-C8)헤테로사이클로알킬 그룹의 아릴 치환체들은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 함유 그룹에 의해 추가로 치환될 수 없다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 Rho-키나제 매개성 질환, 예를 들면 고혈압, 폐 고혈압, 고안압증, 망막병증, 녹내장, 말초 순환 장애, 말초 동맥 폐색 질환(PAOD), 관상 동맥 심질환, 협심증, 심장 비대증, 심부전, 허혈성 질환, 허혈성 기관 부전(종말 기관 손상), 폐 섬유증, 간 섬유증, 간부전, 신장병증, 신부전, 신장 섬유증, 신장 사구체 경화증, 기관 비대증, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군, 혈전성 장애, 뇌졸중, 뇌 혈관 연축, 뇌 허혈, 통증, 신경 퇴행, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 부전, 내분비 기능장애, 동맥 경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병의 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 죽상 동맥 경화증, 염증, 자가면역성 질환, AIDS, 골병증, 소화관의 세균 감염, 패혈증 또는 암의 발병 및 진행의 치료 및/또는 예방을 위한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는 약제에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I의 화합물의 제조방법이다.
(C1-C2)알킬, (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C6)알킬 및 상응하는 알킬렌 치환체들에서 사용되는 용어 알킬은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형(즉, 직쇄) 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 이것은 예컨대 알콕시 그룹(O-알킬), S-알킬 또는 -O(C1-C6)알킬렌-O-, 알콕시카보닐 그룹 또는 아릴알킬 그룹에서와 같이 알킬 그룹이 다른 그룹상의 치환체로서 존재하는 경우에도 적용된다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실, 이들 모든 그룹들의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 이소헥실, 2급-부틸, 3급-부틸 또는 3급-펜틸이 있다. 알킬 또는 알킬렌 그룹은 1회 이상 할로겐화될 수 있는데, 예컨대 알킬 그룹은 플루오르화, 예를 들면 퍼플루오르화될 수 있다. 할로겐화된 알킬 그룹의 예로는 CH2F, CHF2, CF3 및 CH2CF3, OCF3, SCF3, 또는 -O-(CF2)2-O-가 있다.
용어 (C2-C6)-알케닐은 2 내지 6개의 탄소원자를 포함하고 쇄 길이에 따라 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 예를 들면 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(=알릴), 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐 또는 1,3-펜타디에닐을 의미한다. 이중 결합은 가능한 경우 E 또는 Z 배향을 가질 수 있다. 이중 결합은 내부 및 말단 둘 다일 수 있다.
(C2-C6)-알키닐 그룹은 2 내지 6개의 탄소원자를 포함하고 쇄 길이에 따라 1 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 예를 들면 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(=프로파르길) 또는 2-부티닐이다. 삼중 결합은 내부 및 말단 둘 다일 수 있다.
할로겐은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 요오도(I)를 의미한다.
용어 (C1-C8)헤테로알킬 또는 상응하는 (C1-C8)헤테로알킬렌 치환체는, 1개 이상의 탄소원자, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 1개의 탄소원자가 O, NH, 또는 S로부터 선택되는 그룹으로 대체되고, 질소 및 황원자가 임의로 산화될 수 있는 (C1-C8)알킬 또는 (C1-C8)알킬렌 그룹을 의미한다. 헤테로원자는 알킬 또는 알킬렌 그룹의 임의의 위치에 존재할 수 있다. (C1-C8)헤테로알킬 그룹의 예로는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH3, -CH2-NH-CH2-CH3, -CH2-N(CH2-CH3)2, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-CH2-S-CH3, -CH2-O-CH(CH3)2, -CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 또는 O-CH2-CH3이 포함된다.
(C3-C8)사이클로알킬 그룹은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 환 탄소원자를 함유하는 사이클릭 알킬 그룹, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로옥틸이고, 이들은 또한 치환될 수 있고/있거나 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐과 같이 임의의 탄소원자를 통해 결합될 수 있는 1 또는 2개의 이중 결합을 함유할 수 있다(불포화 사이클로알킬 그룹).
(C6-C10)아릴 그룹은 방향족 환, 또는 융합되거나 달리 링크된 2개의 방향족 환을 포함하는 환 시스템 또는 하나의 환이 포화 또는 부분 포화된, 즉 하나 이상의 C-C 단일 결합을 함유하는 2개의 융합된 방향족 환을 포함하는 환 시스템, 예를 들면 페닐, 나프틸, 비페닐, 테트라하이드로나프틸, 알파- 또는 베타-테트랄론-, 인다닐- 또는 인단-1-온-일 그룹을 의미한다. 바람직한 (C6-C10)아릴 그룹은 페닐이다.
(C3-C8)헤테로사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 탄소원자가 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면 1, 2 또는 3개의 질소원자, 1 또는 2개의 산소원자, 1 또는 2개의 황원자 또는 상이한 헤테로원자들의 조합으로 대체될 수 있는, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 환 원자를 함유하는 포화된(이중 결합을 함유하지 않는) 모노사이클릭 탄소 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클로알킬 잔기는 임의의 위치, 예를 들면 1-위치, 2-위치, 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 또는 8-위치에서 결합될 수 있다. 또한 이들 화합물들의 상응하는 N-옥사이드, 설폭사이드 또는 설폰도 포함된다.
(C3-C8)헤테로사이클로알킬 그룹의 예는 옥시라닐, 옥세타닐, 아지리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥솔라닐, 예를 들면 1,3-디옥솔라닐, 디옥사닐, 예를 들면 1,4-디옥사닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 피페라지닐, 트리아지나닐, 예를 들면 1,3,5-트리아지나닐, 1,2,3-트리아지나닐 또는 1,2,4-트리아지나닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로-티오피라닐, 디티올라닐, 예를 들면 1,3-디티올라닐, 디티아닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사티올라닐, 예를 들면 1,3-옥사티올라닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐, 디아제파닐, 예를 들면 1,4-디아제파닐이다. 바람직한 (C3-C8)헤테로사이클로알킬 그룹은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 옥세타닐 또는 테트라하이드로피라닐이다.
(C5-C10)헤테로아릴은 하나 이상의 탄소원자가 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면 1, 2 또는 4개의 질소원자, 1 또는 2개의 산소원자, 1 또는 2개의 황원자 또는 상이한 헤테로원자들의 조합으로 대체될 수 있는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템을 의미한다. 헤테로아릴 잔기는 임의의 위치, 예를 들면 1-위치, 2-위치, 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 또는 8-위치에서 결합될 수 있다. (C5-C10)헤테로아릴 그룹은 (1) 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템 또는 (2) 하나의 환은 방향족이고 두 번째 환은 적어도 부분적으로 포화된 바이사이클릭 환 시스템일 수 있다. 또한 이들 화합물들의 상응하는 N-옥사이드, 설폭사이드 또는 설폰도 포함된다.
적합한 (C5-C10)헤테로아릴 그룹은 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 아자인돌릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카볼리닐, 신놀리닐, 크로마닐, 크로메닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피리도이미다졸릴, 프테리디닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 푸릴, 푸라자닐, 티에닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 1H-인다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸리닐, 피롤릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴이다. 피리딜은 2-, 3- 및 4-피리딜을 다 나타낸다. 티에닐은 2- 및 3-티에닐을 둘 다 나타낸다. 푸릴은 2- 및 3-푸릴을 둘 다 나타낸다. 또한 이들 화합물들의 상응하는 N-옥사이드, 예를 들면 1-옥시-2-, 3- 또는 4-피리딜도 포함된다.
(C5-C10)헤테로아릴 잔기에서 치환은 유리 탄소원자 또는 질소원자 위에서 일어날 수 있다.
(C5-C10)헤테로아릴 잔기의 바람직한 예는 벤조푸릴, 퀴놀리닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 테트라졸릴이다.
바람직한 (C5-C10)헤테로아릴은 (C5-C6)헤테로아릴 그룹이다. 바람직한 (C5-C6)헤테로아릴 잔기는 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐이다. (C5-C6)헤테로아릴 잔기의 바람직한 예는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2- 또는 -5-일, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 또는 피라지닐이다.
잔기 R3 내지 R15에서, (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, 달리 명시되지 않는다면, 할로겐, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)알킬, C(O)-(C6-C10)아릴, C(O)OH, C(O)O(C1-C6)알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, O-(C1-C6)알킬, O-C(O)-(C1-C6)알킬, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2N[(C1-C6)알킬]2, S-(C1-C6)알킬, SO-(C1-C6)알킬, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, SF5, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)O-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C6-C10)아릴, NH-SO2-(C5-C10)헤테로아릴, NH-SO2-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)O-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알킬], (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, O-(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 3회 임의로 치환되거나[여기서, 상기 (C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴 또는 (C3-C8)헤테로사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬은 할로겐, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, SO2CH3, C(O)OH, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C6-C10)아릴, 또는 O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다];
(C6-C10)아릴은 O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접 치환됨으로써, 산소원자들이 부착된 탄소원자들과 함께 5 내지 8원 환을 형성하고;
(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 (C3-C8)헤테로사이클로알킬 그룹의 아릴 치환체들은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 함유 그룹에 의해 추가로 치환될 수 없다.
(C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로아릴 그룹을 위한 바람직한 치환체는 OH, (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-페닐, 페닐, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)OH, C(O)-(C1-C4)알킬, 할로겐, NO2, SO2NH2, CN, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, NH-SO2-(C1-C4)알킬, NH2, NH-C(O)-(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬-OH, C(O)N[(C1-C4)알킬]2, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)NH2, N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C4)알킬렌-N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, (C5-C6)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴이고, 여기서 (C6-C10)아릴은 할로겐, (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴에 의해 1 내지 3회, 바람직하게는 1회 추가로 치환될 수 있거나, O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접 치환됨으로써, 산소원자들이 부착된 탄소원자들과 함께 5 내지 8원 환을 형성할 수 있다.
(C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로아릴을 위한 더욱 바람직한 치환체는 OH, 할로겐, CN, 페닐, O-페닐, NH-C(O)-(C1-C4)알킬, C(O)-(C1-C4)알킬, C(O)-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, CONH2, SO2-NH2, SO2-(C1-C4)알킬 또는 SO2-N=CH-N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C4)알킬렌-페닐, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬 또는 (C5-C6)헤테로아릴이고, 여기서 페닐은 치환되지 않거나, OH, 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 O-(C1-C4)알킬에 의해 1 내지 3회, 바람직하게는 1회 임의로 치환된다.
(C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로아릴을 위한 특히 더 바람직한 치환체는 OH, 할로겐, CN, 페닐, O-페닐, NH-C(O)-(C1-C4)알킬, 특히 NH-C(O)-CH3, C(O)-(C1-C4)알킬, 특히 C(O)-CH3, C(O)-O(C1-C4)알킬, 특히 C(O)-OCH3, (C1-C4)알킬, 특히 CH3 또는 CF3, O-(C1-C4)알킬, 특히 O-CH3, CONH2, SO2-NH2, SO2-(C1-C4)알킬, 특히 SO2-CH3 또는 SO2-CF3; 또는 SO2-N=CH-N[(C1-C4)알킬]2, 특히 SO2-N=CH-N[(CH3)2이고, 여기서 페닐은 치환되지 않거나, OH, 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 O-(C1-C4)알킬에 의해 1 내지 3회, 바람직하게는 1회 임의로 치환된다.
(C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로아릴 그룹을 위한 특히 더 바람직한 치환체는 OH, CN, (C1-C4)알킬, 특히 CH3 또는 CF3, O(C1-C4)알킬, 특히 O-CH3, 할로겐 또는 페닐이고, 여기서 페닐은 OH, 할로겐, (C1-C4)알킬, 특히 CH3 또는 CF3, 또는 O-(C1-C4)알킬, 특히 O-CH3에 의해 1 내지 3회, 바람직하게는 1회 추가로 치환될 수 있다.
(C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로아릴 그룹을 위한 가장 바람직한 치환체는 OH, CN, 할로겐, (C1-C4)알킬, 특히 CH3 또는 CF3, O(C1-C4)알킬, 특히 O-CH3, 또는 할로겐이다.
일치환된 페닐 그룹에서 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 존재할 수 있고, 3-위치 및 4-위치가 바람직하다. 페닐 그룹이 2개의 치환체를 함유하는 경우, 이들은 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 존재할 수 있다. 3개의 치환체를 갖는 페닐 그룹에서 치환체들은 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치, 또는 3,4,5-위치에 존재할 수 있다.
상기 페닐 그룹에 관련된 상기 내용은 페닐 그룹으로부터 유래된 이가 그룹, 즉 치환되지 않거나 치환된 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌일 수 있는 페닐렌에도 유사하게 적용된다. 상기 내용은 아릴알킬렌 그룹 내의 아릴 아그룹에도 유사하게 적용된다. 아릴 아그룹 뿐만 아니라 알킬렌 아그룹 내의 치환되지 않거나 치환될 수 있는 아릴알킬렌 그룹의 예로는 벤질, 1-페닐에틸렌, 2-페닐에틸렌, 3-페닐프로필렌, 4-페닐부틸렌, 1-메틸-3-페닐-프로필렌이 있다.
잔기 R3 내지 R15에서, 알킬 또는 알킬렌은 치환되지 않거나, 달리 명시되지 않는 한, 할로겐에 의해 1회 이상 임의로 치환된다. 치환되는 경우, 알킬 또는 알킬렌은 바람직하게는 클로로 또는 브로모로부터 선택되는 할로겐에 의해 1 내지 3회 치환되지만, 플루오로에 의해 1회 이상, 예를 들면 퍼플루오르화될 수도 있다. 바람직하게는 할로겐은 플루오로이다. 바람직하게는 알킬렌은 할로겐화되지 않는다. 더욱 바람직하게는 알킬 또는 알킬렌은 할로겐화되지 않는다.
잔기 R3 내지 R15에서, 알킬 또는 알킬렌은 치환되지 않거나, 달리 명시되지 않는 한, OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 또는 C(O)N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 1회 이상 임의로 치환된다. 치환되는 경우, 치환체의 수는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개이고, 1개가 특히 더 바람직하다. 바람직하게는 알킬렌은 이들 그룹 중의 하나에 의해 치환되지 않는다. 더욱 바람직하게는 알킬 또는 알킬렌은 이들 그룹 중의 하나에 의해 치환되지 않는다. 바람직하게는 R3, R4, R5, R7 및 R8에서 알킬 또는 알킬렌은 치환되지 않는다. 추가의 양태에서, R4 내지 R15에서 알킬 또는 알킬렌은 이들 그룹 중의 하나에 의해 치환되지 않는다.
잔기 R3 내지 R15에서, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 달리 명시되지 않는 한, (C1-C6)알킬, 할로겐, OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 또는 C(O)N(CH3)2에 의해 1회 이상 임의로 치환된다. 치환되는 경우, 치환체의 수는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개이고, 1개가 특히 더 바람직하다. 바람직하게는 R3 내지 R9에서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않는다. 추가의 양태에서, R3 내지 R15에서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않는다. 바람직한 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않는다. 또 다른 양태에서, 사이클로알킬은 치환되지 않는다.
상기 정의된 바와 같은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬 그룹의 일반적 및 바람직한 치환체들은 화학식 I의 화합물의 하기 양태들에서 설명되는 바와 같은 R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, n, s, m, r, p 및 L의 일반적 및 바람직한 정의와 함께 조합될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 하기 양태들은 본 발명을 추가로 특징화하며 본 발명의 부분이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R1은 H이고, 당해 화합물은 화학식 II로 표시됨을 특징으로 한다.
[화학식 II]
Figure pct00005
본 발명의 다른 양태에서, R1은 OH이고, 당해 화합물은 화학식 IIIa로 표시됨을 특징으로 한다.
[화학식 IIIa]
Figure pct00006
화학식 I의 이소퀴놀린 유도체(여기서, R1은 OH이다)는 화학식 IIIb로 표시됨을 특징으로 하는 상응하는 호변이성체성 1-이소퀴놀론 유도체를 포함한다.
[화학식 IIIb]
Figure pct00007
이 호변이성체 형태도 또한 본 발명의 양태이다.
추가의 양태에서, R1은 NH2이고, 당해 화합물은 화학식 IV로 표시됨을 특징으로 한다.
[화학식 IV]
Figure pct00008
하기 추가의 양태들은 화학식 I, II, IIIa, IIIb 및 IV의 화합물들을 동등하게 나타낸다.
바람직한 양태에서, R1은 H 또는 OH이고, 더욱 바람직하게는 R1은 OH이다.
하나의 양태에서, R3은 바람직하게는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 NH-R'이다. 더욱 바람직한 다른 양태에서, R3은 H, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 NH-(C5-C6)헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 NH-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나 치환된 NH-페닐이다. 특히 더 바람직한 양태에서, R3은 하나 이상의 N 원자를 함유하는 치환되지 않거나 치환된 NH-(C5-C6)헤테로아릴, 또는 치환되지 않거나 치환된 NH-페닐이다. 가장 바람직한 양태에서, R3은 H이다. R3에서 NHR' 치환체의 예는
이다.
별표(*)는 환의 C-원자에 연결되는 결합의 위치를 나타낸다.
바람직한 양태에서, R4는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C2)알케닐-페닐이다. 더욱 바람직한 양태에서, R4는 H, 할로겐, 또는 치환되지 않거나 치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C2)알케닐-페닐, 바람직하게는 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C2)알케닐-페닐이다. 가장 바람직한 R4는 H이다.
바람직한 양태에서, R5는 H, CN, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 (C1-C6)알킬, 치환되지 않거나 치환된 (C6-C10)아릴, 또는 치환되지 않거나 치환된 (C5-C10)헤테로아릴이다. R5의 예는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 페닐, 티에닐 또는 피리딜, 니트릴, (p-메톡시)-페닐, N-아닐린, 사이클로프로필, 테트라졸, 4-메톡시-아닐린이다. 더욱 바람직한 양태에서, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴은 치환되지 않는다. 특히 더 바람직한 양태에서, R5는 H, 할로겐, 메틸, 에틸, 페닐, 티에닐, 또는 피리딜, 특히 H, 할로겐, 메틸, 또는 에틸이다. 가장 바람직한 R5는 H이다.
바람직한 양태에서, R7은 H, 할로겐, 니트릴, 치환되지 않거나 치환된 (C1-C6)알킬, 치환되지 않거나 치환된 O-(C1-C6)알킬, 또는 치환되지 않거나 치환된 R'이다. 더욱 바람직한 양태에서, R7은 H, 할로겐, 니트릴, 치환되지 않거나 치환된 (C1-C4)알킬, 치환되지 않거나 치환된 O-(C1-C4)알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 (C5-C6)헤테로아릴, 또는 치환되지 않거나 치환된 (C3-C6)사이클로알킬이다. 바람직하게는, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 (C5-C6)헤테로아릴은 치환되지 않는다. 특히 더 바람직한 양태에서, R7은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 페닐, 니트릴, 사이클로프로필, 또는 티에닐이다. 더욱 바람직하게는 R7은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 메톡시, 특히 H 또는 클로로이다. 가장 바람직한 R7은 클로로이다.
바람직한 양태에서, R8은 H, Cl, F, 메틸 또는 에틸이다. 더욱 바람직한 양태에서, R8은 H이다.
바람직한 양태에서, R9는 R', OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', C(O)-NH-(C1-C6)알키닐, C(O)-NH(C1-C6)알킬렌-R' 또는 C(O)N[(C1-C6)알킬]2이고, 여기서 알킬, 알킬렌 및 R'는 치환되지 않거나 치환된다. 더욱 바람직한 양태에서, R9는 OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C2-C6)알케닐, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', 또는 C(O)N[(C1-C6)알킬]2이고, 여기서 알킬, 알킬렌 및 R'는 치환되지 않거나 치환된다. 더욱 바람직하게는 R9는 OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, C(O)OH, C(O)NH2, 또는 O-CH3이고, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 치환된다. 특히 더 바람직한 양태에서, R9는 치환되지 않거나 치환된 (C1-C6)알킬이고, 바람직하게는 R9는 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이다.
R9는 링커(linker) 그룹 L이 결합된 위치를 포함하는 환의 임의의 탄소원자에 결합될 수 있다.
이들 양태들에 대한 예로서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필,
Figure pct00010
이다.
별표(*)는 환의 C-원자에 연결되는 결합의 위치를 나타낸다.
바람직한 양태에서, R10은 (C1-C6)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NH-(C6-C10)아릴, 또는 C(O)NH-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이고, 여기서 (C1-C6)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌, (C6-C10)아릴, 또는 (C5-C10)헤테로아릴은 치환되지 않거나 치환된다.
더욱 바람직한 양태에서, R10은 (C1-C6)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, 또는 (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬이고, 여기서 (C1-C6)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌, (C6-C10)아릴, 또는 (C5-C10)헤테로아릴은 치환되지 않거나 치환된다.
특히 바람직한 양태에서, R10은 (C1-C6)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-페닐, 또는 (C1-C6)알킬렌-(C5-C6)헤테로아릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C6)헤테로사이클로알킬이고, 여기서 (C1-C6)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌, 페닐, 또는 (C5-C10)헤테로아릴은 치환되지 않거나 치환된다.
특히 더 바람직한 양태에서, R10은 (C1-C6)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C2)알킬렌-페닐, (C1-C6)알킬렌-(C5-C6)헤테로사이클로알킬이고, 여기서 (C1-C6)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 페닐 및 (C5-C10)헤테로아릴은 치환되지 않거나 치환되고, 바람직하게는 페닐은 치환되지 않거나, 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 O-(C1-C4)알킬[여기서, 상기 (C1-C4)알킬은 플루오로에 의해 임의로 치환될 수 있다]로부터 서로 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 1 또는 2회 임의로 치환된다. 특정 양태에서, (C1-C6)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 페닐 및 (C5-C10)헤테로아릴은 치환되지 않는다.
특히 더 바람직한 양태에서, R10은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸렌, 이소프로필옥시메틸렌, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 벤질, 사이클로헥실, 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 메톡시, 에톡시, 에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐메틸렌, 디옥소-테트라하이드로티오피라닐이다. 가장 바람직한 양태에서, R10은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸렌, 이소프로필옥시메틸렌, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 벤질이다.
바람직한 양태에서, R11은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 (C5-C6)헤테로아릴, 바람직하게는 H 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C5-C10)헤테로아릴은 치환되지 않거나 치환되고, 바람직하게는 치환되지 않는다.
더욱 바람직한 양태에서, R11은 H 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 (C1-C6)알킬은 치환되지 않거나 치환되고, 바람직하게는 치환되지 않는다. 가장 바람직하게는 R11은 H이다.
바람직한 양태에서, R12는 (C1-C6)알킬(여기서, 하나 이상의 수소는 플루오로에 의해 임의로 치환된다); (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C6)헤테로아릴 또는 (C6-C10)아릴이고, 여기서 (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로아릴 및 (C6-C10)아릴은 치환되지 않거나 치환되고, 바람직하게는 (C3-C8)사이클로알킬 및 (C5-C6)헤테로아릴은 치환되지 않는다. 바람직하게는 (C6-C10)아릴은, 치환되지 않거나, 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 O-(C1-C4)알킬[여기서, 상기 (C1-C4)알킬은 플루오로에 의해 임의로 치환될 수 있다]로부터 서로 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 1 또는 2회 임의로 치환되는 페닐이다.
바람직한 양태에서, R12는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 티아졸릴 또는 페닐이다.
추가의 양태에서, R11 및 R12는 이들이 부착된 탄소원자와 함께, 치환되지 않거나 치환된(바람직하게는 치환되지 않은) (C3-C8)사이클로알킬 환을 형성한다.
추가의 양태에서, R11 및 R12는 이들이 부착된 탄소원자와 함께, 치환되지 않거나 치환된 (C3-C8)헤테로사이클로알킬 환을 형성한다. 바람직하게는 형성된 헤테로사이클릴 그룹은 옥세타닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐이다. 더욱 바람직하게는 헤테로사이클릴 그룹은 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 형성된 헤테로사이클로알킬 그룹은 바람직하게는 치환되지 않는다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R13 및 R14는 서로 독립적으로, H, R', (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', C(O)N[(C1-C6)알킬]2이고, 여기서 R', (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알킬렌은 치환되지 않거나 치환된다.
추가의 양태에서, R13 및 R14는 이들이 부착된 N-원자와 함께, 치환되지 않거나 치환된 (C3-C8)-헤테로사이클로알킬 환을 형성한다. 바람직하게는, (C3-C8)-헤테로사이클로알킬은 치환되지 않는다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 양태에서, R13 및 R14는 서로 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬이거나, R13 및 R14는 이들이 부착된 N-원자와 함께 (C3-C8) 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴은 치환되지 않거나 치환된다.
바람직하게는 R13 및 R14에서 형성된 헤테로사이클릴 그룹은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐이다. 더욱 바람직하게는 헤테로사이클릴 그룹은 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다.
화학식 I의 화합물의 더욱 바람직한 양태에서, R13은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬이고, R14는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, 또는 C(O)NH-(C1-C6)알킬이며, 여기서 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴은 치환되지 않거나 치환된다.
화학식 I의 화합물의 특히 더 바람직한 양태에서, R13은 H 또는 (C1-C6)알킬이고, R14는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 또는 (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬이며, 여기서 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴은 치환되지 않거나 치환된다.
더욱 바람직하게 R13은 H, (C1-C6)알킬이고, R14는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬이며, 여기서 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬은 치환되지 않거나 치환되고, 바람직하게는 치환되지 않는다.
추가의 양태에서, R13은 H이고, R14는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬이며, 여기서 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬은 치환되지 않는다.
가장 바람직한 R13 및 R14는 H이다.
상기 언급된 양태들에 대한 예로서, R13 또는 R14는 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3-메틸-부틸, 2-메틸-프로필, 부틸, 펜틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 또는
Figure pct00011
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체이다.
별표(*)는 아민의 N-원자에 연결되는 결합의 위치를 나타낸다.
하나의 양태에서, R15는 H, 또는 치환되지 않거나 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 더욱 바람직하게는 R15는 H 또는 (C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 H이다. 바람직하게는, 알킬은 치환되지 않는다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R6은 존재하지 않거나, R6과 함께 형성되는 바이사이클 또는 아다만탄은, 치환되지 않거나 R9에 의해 임의로 치환되는,
Figure pct00012
(점선을 갖는 결합은 -(CR11R12)rNR13R14 잔기의 위치를 나타낸다) 또는
Figure pct00013
의 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 바이사이클 또는 아다만탄은 치환되지 않거나(n은 0이다) 1회 치환된다(n은 1이다).
바람직하게는 아다만탄은 하기 구조를 갖는다.
Figure pct00014
이들 아다만탄 잔기에서 시스 및 트랜스 이성체로는, 예를 들면 하기 구조물들이 포함된다.
Figure pct00015
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R6은 존재하지 않는다(즉, 바이사이클 또는 아다만탄은 형성되지 않는다).
하나의 양태에서, m은 2이고, s는 2로서, 화학식 I의 화합물 내에서 화학식
Figure pct00016
의 잔기가 이들의 모든 입체화학적 형태로 수득된다.
다른 양태에서, m은 3이고, s는 1로서, 화학식 I의 화합물 내에서 화학식
Figure pct00017
의 잔기가 수득된다.
추가의 양태에서, m은 2이고, s는 1이다. 또 다른 양태에서, m은 3이고, s는 0이다. 또 다른 양태에서, m은 4이고, s는 0이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, n은 0, 1, 또는 2이다. 더욱 바람직한 n은 0 또는 1이다. 가장 바람직한 n은 0이다.
바람직한 양태에서, r은 1이다.
다른 양태에서, L은 O(CH2)p이다. 추가의 양태에서, L은 S(CH2)p, S(O)(CH2)p 또는 SO2(CH2)p이다. 또 다른 양태에서, L은 NH(CH2)p, N[(C1-C6)알킬](CH2)p, N[(C3-C6)사이클로알킬](CH2)p, N[(C1-C3)알킬렌-아릴](CH2)p 또는 N[(C1-C3)알킬렌-(C5-C6)헤테로아릴](CH2)p이고, NH(CH2)p, N(C1-C6)알킬-(CH2)p가 더욱 바람직하다. 바람직한 N(C1-C6)알킬은 N(C1-C4)알킬, 더욱 바람직하게는 NCH3 또는 NCH2CH3이고, NCH3이 더욱 바람직하다. 바람직한 양태에서, L은 O(CH2)p이다. 또 다른 바람직한 양태에서, L은 S(CH2)p이다. 추가의 양태에서, L은 NH(CH2)p이다. 가장 바람직한 L은 O, S 또는 NH이고, O가 특히 바람직하다.
바람직하게는 p는 0, 1, 2, 또는 3, 더욱 바람직하게는 0 또는 1이고, 0이 가장 바람직하다.
더욱 바람직하게는, m은 2이고, s는 2이며, L은 O, S 또는 NH, 바람직하게는 O이다.
추가의 양태에서, 본 발명은,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(테트라하이드로-피란-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-에틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(아미노-사이클로프로필-메틸)-4-프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-에틸)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-부틸)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(아미노-사이클로프로필-메틸)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-2-메틸-프로필)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-이소프로폭시메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-에틸)-4-사이클로부틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-사이클로부틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-사이클로펜틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(아미노-페닐-메틸)-4-사이클로펜틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-이소부틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-벤질-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-부틸)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-부틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-에틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-부틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-부틸-사이클로헥실옥시]-4-벤질-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로-에틸)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로-에틸)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(아미노-티아졸-2-일-메틸)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
6-[4-(아미노-티아졸-5-일-메틸)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 이들의 입체이성체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염들에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 화합물은,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(테트라하이드로피란-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-부틸)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-부틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-부틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-부틸-사이클로헥실옥시]-4-벤질-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
이들의 입체이성체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 화합물은,
시스-6-[4-((S)-1-아미노-프로필)-4-메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((R)-1-아미노-프로필)-4-메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((S)-1-아미노-프로필)-4-(테트라하이드로-피란-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((R)-1-아미노-프로필)-4-(테트라하이드로-피란-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((R)-1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((S)-1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((S)-아미노-사이클로프로필-메틸)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
시스-6-[4-((R)-아미노-사이클로프로필-메틸)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
이들의 호변이성체 형태 및/또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 화합물은,
시스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-플루오로-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-5,7-디메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[-4-(1-아미노-프로필)-4-메톡시-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-메톡시-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에톡시-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(아미노-페닐-메틸)-4-메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-부틸)-4-메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(아미노-페닐-메틸)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-3-메틸-부틸)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-2-메틸-프로필)-4-사이클로헥실-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(아미노-사이클로프로필-메틸)-4-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(아미노-사이클로프로필-메틸)-4-메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(아미노-사이클로프로필-메틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에톡시메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(아미노-사이클로프로필-메틸)-4-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(아미노-사이클로프로필-메틸)-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-플루오로-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-4-벤질-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-7-클로로-6-{4-[1-(사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-4-에틸-사이클로헥실옥시}-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-벤질아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-7-클로로-6-[4-에틸-4-(1-이소부틸아미노-프로필)-사이클로헥실옥시]-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-부틸아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-2-메틸-프로필)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-4-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온(90),
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-4-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-4-브로모-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카보니트릴,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-4-브로모-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-2-플루오로-에틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
트랜스-6-[4-(1-아미노-2-플루오로-에틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[4-(1-아미노-3-메톡시-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(1,1-디옥소-테트라하이드로티오피란-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-[3-(1-아미노-프로필)-3-프로필-사이클로펜톡시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
6-[4-(1-아미노-프로필)-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
이들의 입체이성체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 화합물은,
시스-1-[4-(5,7-디메틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-에틸-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[1-에틸-4-(7-플루오로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[1-에틸-4-(7-메틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[1-에틸-4-(7-플루오로-5-메틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-프로필아민,
시스-1-[1-에틸-4-(7-플루오로-5-메틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-에틸아민,
시스-1-[4-(7-브로모-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-에틸-사이클로헥실]-에틸아민,
시스-1-[4-(7-메틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-에틸-사이클로헥실]-에틸아민,
시스-1-[4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-에틸-사이클로헥실]-에틸아민,
시스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-이소퀴놀린-1-일아민, 및
[4-(1-아미노-프로필)-4-메틸-사이클로헥실]-이소퀴놀린-6-일-아민, 및
이들의 입체이성체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물에 함유된 하나 이상 또는 모든 그룹들은 각각 독립적으로 상기 특정된 그룹들의 바람직한, 더욱 바람직한, 또는 가장 바람직한 정의 또는 상기 특정된 그룹의 정의들로 구성되는 특정한 의미 중 임의의 하나 또는 일부를 가질 수 있고, 바람직한, 더욱 바람직한, 또는 가장 바람직한 정의 및/또는 특정한 의미의 모든 조합들은 본 발명의 대상이다. 또한, 모든 바람직한 양태에 있어서 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태 및 입체이성체 형태들의 모든 비율의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염들을 포함한다.
이소퀴놀린 치환 패턴은 IUPAC 규칙에 따라서 번호를 매긴다:
Figure pct00018
용어 이소퀴놀론과 이소퀴놀리논은 동의적으로 사용된다.
이하, "화학식 I의 화합물"에 대한 모든 언급은 상기된 바와 같은 화학식 I, II, IIIa, IIIb 및 IV의 화합물(들), 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염들, 및/또는 이들의 입체이성체 형태, 다형체 및 용매화물을 의미한다. 본원에 기술된 바와 같은 생리학적 작용성 유도체들도 포함된다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 이들의 유기염과 무기염을 둘 다 의미한다(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, page 1418 (1985)). 물리적 및 화학적 안정성과 용해성 때문에 산성 그룹에 대해서는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄 염들이 특히 바람직하고, 염기성 그룹에 대해서는 말레산, 푸마르산, 석신산, 말산, 타르타르산, 메틸설폰산, 염산, 황산, 인산 또는 카복실산 또는 설폰산의 염들, 예를 들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 글루코네이트, 및 아미노산, 천연 염기 또는 카복실산의 염들이 특히 바람직하다. 염을 형성할 수 있는 이들의 입체이성체 형태를 포함하는 화학식 I의 화합물로부터 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법은 자체 공지된 방법으로 수행한다. 화학식 I의 화합물은 하이드록사이드, 카보네이트, 비카보네이트, 알코올레이트 및 암모니아와 같은 염기성 시약 또는 유기 염기, 예를 들면 트리메틸아민 또는 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민, 트로메타몰 또는 기타의 염기성 아미노산, 예를 들면 리신, 오르니틴 또는 아르기닌과 함께 안정한 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 임의로 치환된 암모늄 염을 형성한다. 화학식 I의 화합물이 염기성 그룹을 갖는 경우, 강산을 사용하여 안정한 산 부가염을 제조할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 산 부가염들은 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산의 염들과, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산과 같은 유기산의 염들이다. 하이드로클로라이드 염이 바람직한 염이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염(예: 트리플루오로아세테이트)도 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제를 위한 유용한 중간체로서, 및/또는 예를 들면, 시험관내 적용과 같은 비치료적 용도로 유용한 중간체로서 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 생리학적 작용성 유도체들도 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 생리학적 작용성 유도체는 사람과 같은 포유동물에 투여될 때 (직접 또는 간접적으로) 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사물을 형성할 수 있는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 임의의 유도체, 예를 들면 N-옥사이드를 의미한다.
생리학적 작용성 유도체는 하기 문헌에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다(참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61). 이러한 프로드럭은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이들 프로드럭은 자체적으로 활성을 갖거나 갖지 않을 수 있다.
본 발명은 라세미체, 에난티오머 풍부 혼합물, 순수한 에난티오머 및 부분입체이성체 및 이들의 임의의 비율의 혼합물을 포함하는 입체이성체 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 비결정성 및 결정성 다형 형태와 같은 여러 가지 다형 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형 형태는 본 발명의 추가의 측면이며 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식 I의 화합물에서 라디칼 또는 치환체가 1회 이상 발생하는 경우 이들은 모두 각각 독립적으로 상기된 의미를 가지며 동일하거나 상이하다.
본 발명은 또한 약제(pharmaceutical) (또는 약물(medicament))로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, Rho-키나제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나제 매개된 인산화와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방, 즉 고혈압, 폐 고혈압, 고안압증, 망막병증 및 녹내장, 말초 순환 장애, 말초 동맥 폐색 질환(PAOD), 관상 동맥 심질환, 협심증, 심장 비대증, 심부전, 허혈성 질환, 허혈성 기관 부전(종말 기관 손상), 폐 섬유증, 간 섬유증, 간부전, 고혈압 유도성, 비-고혈압 유도성 및 당뇨병성 신장병증을 포함한 신장병증, 신부전, 신장 섬유증, 신장 사구체 경화증, 기관 비대증, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군, 혈전성 장애, 뇌졸중, 뇌 혈관 연축, 뇌 허혈, 통증, 예를 들면 신경병증성 통증, 신경 퇴행, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 부전, 내분비 기능장애, 동맥 경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병의 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 죽상 동맥 경화증, 염증, 자가면역성 질환, AIDS, 골다공증과 같은 골병증, 소화관의 세균 감염, 패혈증, 암의 발병 및 진행, 예를 들면 유방암, 결장암, 전립선암, 난소암, 뇌암 및 폐암 및 이들의 전이의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물들 및/또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염들 및/또는 이들의 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 고혈압, 폐 고혈압, 간 섬유증, 간부전, 신장병증, 신부전, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 뇌 혈관 연축, 통증, 척수 손상, 발기 부전, 혈관 재협착증, 또는 암의 발병 및 진행의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 줄기 세포 또는 유도 다능성 줄기 세포 치료와 관련한 근치적 접근, 인지 개선, 또는 심장 섬유증, 우울증, 간질, 신장 유두 괴사증, 세뇨관-사이질 기능부전, 다발 경화증, 혈관 협착증, 예를 들면 경동맥 협착증 또는 지질 장애의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 즉 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 물질(또는 비히클) 및/또는 첨가제(또는 부형제)를 함유하는 약제학적 제제(또는 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
약제는 환제, 정제, 래커(lacquered) 정제, 피복 정제, 과립, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용액, 시럽, 유액, 현탁액 또는 에어로졸 혼합물과 같은 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 좌제와 같은 형태로 직장 투여되거나, 주사 용액 또는 주입 용액, 미세캡슐제, 이식물 또는 로드(rod)와 같은 형태로 비경구(예: 정맥내, 근육내 또는 피하) 투여되거나, 연고, 용액 또는 팅크제(tincture)와 같은 형태 또는 에어로졸 또는 비강내 분무제와 같은 형태의 기타 방식으로 경피 또는 국소 투여될 수도 있다.
본 발명에 따른 약제학적 제제는, 화학식 I의 화합물(들) 및/또는 이(들)의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이(들)의 프로드럭을 약제학적으로 허용되는 불활성 무기 및/또는 유기 담체 물질 및/또는 첨가제와 함께 사용하여 당업자에게 친숙하고 자체 공지된 방법으로 제조된다. 환제, 정제, 피복 정제 및 경질 젤라틴 캡슐제의 제조를 위해서는 예를 들면 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제 및 좌제를 위한 담체 물질은 예를 들면 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 경화 오일 등이다. 용액(예: 주사 용액) 또는 유액 또는 시럽의 제조를 위한 적합한 담체 물질은 예를 들면 물, 염수, 알코올, 글리세롤, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스, 식물성유 등이다. 미세캡슐제, 이식물 또는 로드를 위한 적합한 담체 물질은 예를 들면 글리콜산 및 락트산과의 공중합체이다. 약제학적 제제는 화학식 I의 화합물들 및/또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염들 및/또는 이들의 프로드럭을 일반적으로 약 0.5 내지 약 90중량%로 함유한다. 화학식 I의 활성 성분 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 프로드럭의 약제학적 제제 중의 양은 일반적으로 약 0.5 내지 약 1,000㎎, 바람직하게는 약 1 내지 약 500㎎이다.
화학식 I의 활성 성분 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 담체 물질 이외에, 약제학적 제제는 1종 이상의 첨가제, 예를 들면 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 보존제, 감미제, 착색제, 풍미제, 향료(aromatizer), 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 데포(depot) 효과를 달성하기 위한 제제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 피복제 또는 산화 방지제를 함유할 수 있다. 이들은 2종 이상의 화학식 I의 화합물들 및/또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염들을 함유할 수도 있다. 2종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 제제의 경우에는 약제학적 제제의 전반적인 약리학적 프로파일을 목표로 하여 개별 화합물들을 선택할 수 있다. 예를 들면, 보다 짧은 작용 시간을 갖는 고강력 화합물은 효능이 보다 낮은 기관 작용 화합물과 함께 배합될 수 있다. 화학식 I의 화합물 내의 치환체를 탄력적으로 선택할 수 있기 때문에 화합물의 생물학적 및 생리화학적 특성들을 광범위하게 조절할 수 있고 따라서 이러한 목적하는 화합물들의 선택이 허용된다. 또한, 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 이외에, 약제학적 제제는 1종 이상의 다른 치료학적 또는 예방학적 활성 성분들도 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 사용할 때, 용량은 폭넓은 범위에서 달라질 수 있으며 의사가 통상적으로 알고 있듯이 각각의 개별적 경우의 개별적 조건들에 적합해야 한다. 용량은 예를 들면 사용되는 특정 화합물, 치료하고자 하는 질환의 특성과 중증도, 투여 방식 및 계획, 또는 급성 또는 만성 상태의 치료 또는 예방의 수행 여부에 의존한다. 적합한 투여량은 의학 기술에 잘 알려진 임상적 접근을 사용하여 정립될 수 있다. 일반적으로, 체중 약 75㎏의 성인에서 목적하는 결과를 달성하기 위한 1일 용량은 약 0.01 내지 약 100㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50㎎/㎏, 특히 약 0.1 내지 약 10㎎/㎏(각각의 경우 체중 1㎏당 ㎎)이다. 1일 용량은 특히 비교적 다량을 투여할 경우 여러 번, 예를 들면 2, 3 또는 4 부분 투여로 나누어서 투여될 수 있다. 일반적으로는 개별적 거동에 따라서 지시된 1일 용량보다 더 많거나 더 적을 필요가 있을 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 예컨대 치환체의 도입 또는 관능 그룹의 변형에 의해서 화학식 I의 화합물로부터 수득할 수 있는 기타의 화합물들, 특히 기타의 약제학적 활성 성분들의 제조를 위한 합성 중간체로서 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 다음의 방식으로 제조될 수 있다:
화학식 I의 화합물은 적합하게 치환된 이소퀴놀린 잔기 및 적합하게 치환된 사이클로알킬 아민 잔기로부터 조립할 수 있다.
6-위치에서의 커플링을 위한 유용한 잔기를 갖는 이소퀴놀린 및 이소퀴놀론(예: i 또는 ii)은 예를 들면, 하기 참조 문헌 및 이에 인용된 문헌들에 기재된 매우 다양한 방법에 의해 수득할 수 있다(참조: Alvarez et al. Science of Synthesis 2005, 15, 661-838 및 839-906). 이소퀴놀린은 또한 문헌(참조예: WO 제2007/012421호 또는 WO 제2007/012422호)에 기술된 방법에 의해 이소퀴놀론으로 전환시킬 수 있는데, 예를 들면 적합한 이소퀴놀린을 산화제(예: 과산화수소 또는 메타클로로 퍼벤조산)를 사용하여 상응하는 N-옥사이드로 전환시킨 후, 염소화제(예: 옥시염화인)에 의해 상응하는 1-클로로 유도체로 전환시킨 다음 메탄올 중에서 염기성 조건(예: 나트륨 메톡사이드)하에 염소를 알코올에 의해 치환시키거나 예를 들면 승온에서 아세트산 중에서 아세트산암모늄으로 처리하여 상응하는 2H-이소퀴놀론으로 전환시킬 수 있다. 또한, N-옥사이드를 알코올성 용매(예: 메탄올) 중에서 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 적합한 클로로포르메이트와 반응시켜서 상응하는 1-알콕시 유도체로 직접 전환시킬 수 있다. ii의 6-위치에서 하이드록실-그룹은 합성의 적합한 스테이지에서 예를 들면 상응하는 6-메톡시 유도체를 루이스 산(예: 염화알루미늄 또는 삼브롬화붕소)으로 처리하여 유리시킬 수 있음을 이해한다. 또한, 2H-이소퀴놀론은 다양한 방법, 예를 들면 상응하는 2H-이소퀴놀론을 적합한 용매(예: 톨루엔 또는 THF) 중에서 적합한 염기(예: 탄산은 또는 트리에틸아민)의 존재하에 알킬화제(예: 브롬화벤질 또는 요오드화메틸)로 처리하거나, 상기 2H-이소퀴놀론을 염소화제(예: 옥시염화인)로 처리하여 이들의 1-클로로 유도체로 전환시킨 후, 예컨대 메탄올 중에서 염기성 조건(예: 나트륨 메톡사이드)하에 염소를 알코올로 치환시키는 방법으로 적합하게 보호된 1-알콕시 이소퀴놀론으로 전환시킬 수 있음을 이해한다. 잔기 R3, R4, R5, R7, 및/또는 R8은 각각의 이소퀴놀린 또는 이소퀴놀론의 합성을 위한 출발 재료들에 혼입할 수 있거나, 적합한 후속 스테이지에서 예컨대 할로겐화(예: 브롬화 또는 염소화)에 의해 도입한 후, 문헌에 잘 제시된 방법들, 예를 들면 스즈키(Suzuki) 커플링 또는 하르트빅 부흐발트(Hartwig Buchwald) 커플링에 의해 적합한 촉매 및 커플링 파트너(예: 보론산, 아민 또는 아닐린)를 사용하여 상기 할로겐을 대체시킬 수 있음을 이해한다.
사이클로알킬 아민 치환된 이소퀴놀리논(L=O)(v)을 위한 하나의 가능한 합성을 예시 방식으로 아래에 설명하지만, 본 발명을 제한하지는 않는다. 사이클로알킬 아민 치환된 이소퀴놀리논(예: 화합물 v)은 다양한 방법을 통해 합성할 수 있다. 하기 일반 반응식 1은 이러한 이소퀴놀리논의 몇몇 가능한 접근 방법을 예시하지만, 본 발명을 제한하지는 않는다.
Figure pct00019
반응식 1
6-플루오로-이소퀴놀론(i)(예를 들면, R3, R4, R5, R7, 및/또는 R8은 서로 독립적으로, 예를 들면 수소, 알킬, 알콕시 또는 할라이드와 같은 치환체이다)을 주위 온도 내지 100℃ 범위의 온도에서 염기(예: DBU, 탄산세슘 또는 수소화나트륨)의 존재하에 적합한 R13/R14 치환된 아미노 알코올(여기서, R13/R14는 서로 독립적으로, 예를 들면 수소, 알킬 또는 예를 들면, Boc 또는 Cbz와 같은 보호 그룹이다)과 반응시켜서 상응하는 유도체(iv)를 수득할 수 있다. 임의로, 이 전환은 합성의 초기 스테이지에서 (예컨대 적합한 중간체와의 반응에 의해) 미리 수행할 수 있다. 이것은 보호되지 않은 이소퀴놀론의 경우, 이소퀴놀론 잔기의 질소 또는 산소를 적합한 방법, 예를 들면 염기의 존재하에 적합하게 치환된 알킬 또는 벤질 할라이드와의 반응으로 보호시킬 필요가 있을 수 있음을 이해한다.
대안적으로, 아미노 알코올을 미쯔노부 반응(Mitsunobu reaction)을 통해 적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔) 중에서 트리페닐포스핀 및 디알킬아조디카복실레이트(예: 디에틸아조디카복실레이트 또는 디이소프로필아조디카복실레이트)를 사용하여, 적합한 보호 그룹 Q로 보호되거나 보호되지 않은 iii과 같은 화합물의 하이드록실 함유 탄소 중심의 반전하에 6-하이드록시-이소퀴놀론(예: ii)에 커플링시킬 수도 있다. 그런 다음, 이들 방법을 통해 수득된 생성물(예: iv)을 유리시켜서 v 타입의 화합물을 수득하거나, 적합한 아미노 관능기가 존재하는 경우에는 적합한 용매 중에서 환원제(예: 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드, 수소화붕소나트륨 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드)의 존재하에 및 물 회수제(water withdrawing agent), 예를 들면 분자체 또는 적합한 오르토 에스테르의 존재하에 적합한 알데히드 또는 케톤과 반응시킬 수 있다. 이 아미노 그룹은 예를 들면 Boc-그룹의 산성 제거와 같이 초기 단계에서 유리되어야 한다. 또한, 아미노 그룹을 염기(예: 트리에틸아민 또는 휘니그 염기)의 존재하에 적합한 산 클로라이드와 반응시키거나 염기(예: 트리에틸아민 또는 휘니그 염기) 및 커플링제(예: EDC, PyBOP 또는 TOTU)의 존재하에 적합한 카복실산과 반응시켜서 아실화할 수 있다.
보호된 이소퀴놀론을 사용하는 경우, 목적하는 이소퀴놀론(v)을 유리시키기 위해 사용된 보호 그룹을 분해시킬 필요가 있다. 그러나, 이러한 유리는 사용되는 알데히드/케톤의 성질 및 사용되는 보호 그룹에 따라서 환원적 아민화 단계 전 또는 후에 수행할 수 있다.
이소퀴놀론 유도체(예: v)는 유리 염기로서 또는 다양한 염, 예를 들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 트리플루오로아세테이트, 설페이트 또는 푸마레이트로서 수득할 수 있다. 수득된 염은 이들을 이온 교환 크로마토그래피로 처리하거나, 알칼리 수성 처리 후 적합한 유기 용매(예: 메틸 3급 부틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트 또는 이소프로판올/디클로로메탄 혼합물)로 추출한 다음 증발 건조시켜서 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
사이클로알킬 아민 잔기(예: iii)는 다양한 방법을 통해 합성할 수 있다. 하기 일반 반응식들은 이러한 아민의 몇몇 가능한 접근 방법을 예시하지만, 본 발명을 제한하지는 않는다. 반응식들에 나타난 대표적 화합물들 및 본문에 제시된 대표적 시약을 적합한 대안적 화합물들 및 시약들로 대체하거나 적합한 경우 합성 단계들을 생략 또는 추가하는 것은 당업자의 재량이다.
사이클로알킬 아미노알코올(iii)의 합성을 반응식 2 및 반응식 3에 예시하지만, 본 발명의 치환체들의 범위를 제한하지는 않는다. 2급 또는 3급 아민 아단위를 갖는 사이클로알킬 아민 잔기(iii)는, 예를 들면 적합하게 치환된 사이클로알킬니트릴(vi)(이것은 알킬, 알콕시, 또는 아세탈과 같은 관능기들로 치환될 수 있다)로부터 출발하여 접근할 수 있다. 상기 니트릴을 불활성 용매(예: 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 헵탄) 중에서 적합한 염기(예: 리튬 헥사메틸디실라자이드, 리튬 디이소프로필아미드 또는 금속 하이드라이드)를 사용하여 알파-위치에서 적합한 친전자체(예: 알킬 할라이드, 사이클로알킬 p-톨루엔설포네이트, 알콕시 할라이드 또는 알데히드)와 반응시킴으로써 관능화할 수 있다.
Figure pct00020
반응식 2
이어서, 관능화된 니트릴(vii)을 관능 그룹들 R11 및 R12의 도입을 위한 적합한 친핵체, 예를 들면 리튬 오가닐 또는 그리냐드 시약(Grignard reagent)과 직접 반응시켜서 화합물(예: viii)을 수득할 수 있다. 이 단계 후에, 출발 니트릴의 성질 및 후속 반응들의 복잡성에 따라 적합한 보호 그룹, 예를 들면 3급-부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐을 부착시키거나 부착시키지 않을 수 있다. R11=R12의 경우, 리튬 오가닐을 루이스 산(예: 티타늄 이소프로폭실레이트 및 염화세슘)의 첨가에 의해 활성화된 친핵체로서 사용할 수 있다.
R11이 H인 경우, 친핵체의 첨가시 형성된 중간체 이민을 분리시키고, 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 알코올) 중에서 적합한 환원제(예: 시아노보로하이드라이드 또는 보로하이드라이드)에 의해 환원시킬 수 있다. 대안적으로, 니트릴(vii)을 냉각된 유기 용매(예: 디에틸에테르 또는 톨루엔) 중에서 적합한 수소화물 공여 시약(예: 디이소부틸알루미늄하이드라이드)에 의해 알데히드(x)로 환원시키고, 적합하게 관능화된 아민과의 루이스 산 촉매된 반응을 통해 적합한 이민(xi)(예: 벤질이민 또는 N-3급-부탄설피닐 이민)으로 전환시킬 수도 있다. 그런 다음, 이들 이민(xi)을 테트라알킬 플루오라이드와 함께 적합한 친핵성 시약들(예: 리튬 오가닐, 그리냐드 시약 또는 트리메틸실란)과 반응시켜서 다양한 치환체들(예: 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹)을 도입시킬 수 있다. 이어서, 케토 관능기를 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면 아세톤 혼합물 중에서 수성 산(예: 아세트산 또는 염산)을 사용한 처리에 의해 유리시킨 후, 심온(deep temperature)에서 알코올, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔 중에서 적합한 환원제(예: 보로하이드라이드)에 의해 일반적으로는 시스/트랜스 혼합물로서의 상응하는 알코올(iii)로 환원시킬 수 있다.
그러나, 이러한 유리는 사용되는 니트릴의 성질 및 치환 패턴에 따라서 니트릴 관능화 단계 후에 수행될 수도 있다(단계 3). 니트릴을 관능화하기 전에 케톤을 환원하는 경우, 일반적으로는 단지 하나의 이성체(시스 또는 트랜스)만이 높은 선택성으로 수득된다. 니트릴을 xiii 타입으로부터 아민(iii)으로 전환하기 위해, 알코올 관능기 위에 적합한 보호 그룹을 사용하는 것이 유리함이 입증될 수 있다. 적합한 보호 그룹들은 당업자에게 공지되어 있으며, 에테르, 예를 들면 테트라하이드로피란, 메톡시메틸 또는 실릴 에테르일 수 있다.
Figure pct00021
반응식 3
사이클로알킬 아미노알코올 이외의 사이클로알킬 아미노 잔기를 수득하기 위해, 다양한 방법을 적용시킬 수 있다. 하기 일반 반응식(반응식 4)은 이들 아민의 몇몇 가능한 접근 방법을 예시하지만, 본 발명을 제한하지는 않는다.
Figure pct00022
반응식 4
예를 들어, 화합물(iii)의 하이드록시 관능기를 티오아세테이트를 사용하여 미쯔노부 반응을 통해 티올로 전환시킨 후, 적합한 염기를 사용하여 염기성 분해시켜서 xiv 타입의 아미노 잔기를 수득할 수 있다. 이들 티올을 유용한 반응 조건, 예를 들면 iii의 커플링을 위해 상기 반응식 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 적합한 이소퀴놀리논에 커플링시킨 후, 링커 단위 L=S를 갖는 화학식 I의 화합물을 수득하는 데 사용하거나, (링커 단위 L=SO 및 SO2를 갖는 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해) 당업자에게 공지된 반응을 통해 상응하는 설폭사이드 및 설폰으로 임의로 산화시킬 수 있다. 상응하는 아민은 케톤(예: ix 또는 xii)으로부터 출발하여 환원제(예: 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드, 수소화붕소나트륨 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드)의 존재하에 물 회수제, 예를 들면 분자체 또는 적합한 오르토 에스테르의 존재하에 적합한 아민을 사용하여 환원적 아민화를 통해 접근할 수 있다.
일반적으로, 커플링 반응에서 수득된 생성물 중에 여전히 존재할 수 있는 보호 그룹들을 이어서 표준 방법으로 제거한다. 예를 들면, 3급-부틸 보호 그룹들, 특히 아미노 그룹의 보호 형태인 3급-부톡시카보닐 그룹은 트리플루오로아세트산으로 처리하여 아미노 그룹으로 전환시켜서 탈보호시킬 수 있다. 이미 설명된 바와 같이, 커플링 반응 후에 또한 관능 그룹들이 적합한 전구체 그룹들로부터 생성될 수 있다. 또한, 이어서 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭으로의 전환을 공지된 방법으로 수행할 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 최종 화합물 또는 중간체를 함유하는 반응 혼합물을 후처리한 후, 필요에 따라, 생성물을 당업자들에게 공지된 통상의 방법들로 정제한다. 예를 들면, 합성된 화합물을 결정화, 크로마토그래피 또는 역상-고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)와 같은 주지된 방법들 또는 예를 들면 화합물의 크기, 전하 또는 소수성을 기반으로 하는 기타의 분리 방법들을 사용하여 정제할 수 있다. 유사하게, NMR, IR 및 질량 분광계(MS)와 같은 주지된 방법들을 본 발명의 화합물을 확인하는 데 사용할 수 있다.
실시예
하기 실시예들은 본 발명의 다양한 양태들을 예시하며, 본 발명의 부분이다. 각 화합물들의 표제에서 시스 및 트랜스 명칭은 사이클로알킬 환에서의 -[CR11R12]rNR13R14 잔기 및 L-잔기의 상대적 배열을 의미한다. 이 약정은 각 전구체들에 대해서 유지된다.
6,7-디플루오로-5-메틸-이소퀴놀린 (25)
a) [1-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-메틸리덴]-2,2-디메톡시아민 (22)
Figure pct00023
3,4-디플루오로-2-메틸벤즈알데히드(26.0g, 166mmol)를 톨루엔(182㎖)에 용해시키고, 2-아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(19.3g, 183.2mmol) 및 톨루엔 설폰산(3.2g)과 함께 딘-스타크(Dean-Stark) 장치에서 2시간 동안 반응시켰다. 용액을 냉각시키고, 중탄산나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜서 농황색 오일 40.4g을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
b) 3,4-디플루오로-2-메틸벤질-2,2-디메톡시에틸아민 (23)
Figure pct00024
[1-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-메틸리덴]-2,2-디메톡시아민(22, 40.4g)을 에탄올(225㎖)에 용해시켰다. 수소화붕소나트륨(4.8g, 124mmol)를 분획으로 첨가하였다. 밤새 계속 교반시켰다. 후처리를 위해, 아세트산을 기체 방출이 관찰되지 않을 때까지 첨가하였다. 이어서, 용액을 증발 건조시키고, 디클로로메탄에 흡수시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 및 물(2회)로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 수득된 조 생성물(37.8g)을 추가의 정제 없이 사용하였다.
c) N-(3,4-디플루오로-2-메틸벤질)-N-(2,2-디메톡시에틸)-4-메틸페닐-설포닐아민 (24)
Figure pct00025
3,4-디플루오로-2-메틸벤질-2,2-디메톡시에틸아민(23, 37.8g)을 디클로로메탄(100㎖)에 용해시켰다. 피리딘(42㎖)을 첨가하였다. 0℃에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드(36.8g, 193mmol)의 디클로로메탄 중 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키고, 전환이 완결될 때까지 계속 교반시켰다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 디클로로메탄(100㎖)에 희석시키고, 1.5M 염산(2회), 중탄산나트륨 용액(2회) 및 염수(1회)로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 건조시켜서 조 생성물을 주황색 오일(68.3g)로서 수득하였다. 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
d) 6,7-디플루오로-5-메틸-이소퀴놀린 (25)
Figure pct00026
삼염화알루미늄(111.7g, 838mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(250㎖)에 현탁시켰다. N-(3,4-디플루오로-2-메틸벤질)-N-(2,2-디메톡시에틸)-4-메틸페닐-설포닐아민(24, 68.3g)의 디클로로메탄(250㎖) 중 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열한 후, 0℃로 냉각시키고 얼음 위에 부었다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄/이소프로판올(3:1)로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 중탄산나트륨 포화 용액으로 2회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시켜서, 농갈색의 반고체 생성물 63.5g을 수득하였다. 이것을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트/헵탄(5%:95%→35%:65%)으로 용리하여 표제 화합물(25) 11.3g을 황갈색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.86분 (방법 G). 검출된 질량: 180.1 (M+H+).
하기 이소퀴놀린들은 각각의 벤즈알데히드로부터 출발하여 화합물 25에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 합성되었다.
Figure pct00027
1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 (1)
Figure pct00028
7-클로로-6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온(WO 제2007/012422호에 따라 제조; 52.2g)을 THF(1ℓ)에 용해시켰다. 탄산은(145.5g) 및 브롬화벤질(40.6㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 브롬화벤질 6.2㎖를 더 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 1ℓ를 첨가하여 희석시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 필터 케익을 잘 세척하고, 유기 층을 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피(n-헵탄: 메틸 3급 부틸 에테르)로 처리하여 표제 화합물(1) 27.8g을 수득하였다. Rt = 3.73분 (방법 A). 검출된 질량: 288.1 (M+H+).
1-벤질옥시-4-벤질-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 (2)
Figure pct00029
1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(1) 제조의 부산물로서, 1-벤질옥시-4-벤질-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 8.45g을 실리카 겔 크로마토그래피로 분리시킬 수 있었다. Rt = 4.04분 (방법 A). 검출된 질량: 378.1 (M+H+).
1-벤질옥시-7-메틸-6-플루오로-이소퀴놀린 (3)
Figure pct00030
7-메틸-6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온(WO 제2007/012421호 또는 WO 제2007/012422호에 기술된 프로토콜에 따라 제조)으로부터 출발하여 화합물 1의 합성에 대해 기술된 방법에 따라 1-벤질옥시-7-메틸-6-플루오로-이소퀴놀린(3)을 제조하였다. Rt = 4.00분 (방법 A). 검출된 질량: 268.1 (M+H+).
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 2-옥사이드(31)
Figure pct00031
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(WO 제2007/012422호에 따라 제조) 50g을 디클로로메탄에 용해시키고, 5℃로 냉각시켰다. m-클로로-퍼벤조산(70%) 69.6g을 분획으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 전환이 완결되었을 때, 혼합물을 디클로로메탄 1.5ℓ로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜서 목적 생성물(31) 47.6g을 수득하였다. Rt = 0.98분 (방법 D). 검출된 질량: 198.1 (M+H+).
7-클로로-6-플루오로-1-메톡시-이소퀴놀린 (4)
Figure pct00032
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린-2-옥사이드(31) 10g을 무수 메탄올 100㎖에 용해시켰다. 에틸 클로로포르메이트 12㎖를 -10℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 15분간 교반시킨 후, 메탄올 55㎖에 용해된 트리에틸아민 28㎖를 -20℃에서 1시간에 걸쳐 적가하였다.
2N 수산화나트륨 용액 100㎖를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 분리시켰다. 모액에 2N 수산화나트륨 용액과 물을 첨가하여 추가의 생성물을 침전시켰다. 합한 고체들을 건조시켜서 목적 생성물 7.8g을 수득하였다. Rt = 3.75분 (방법 A). 검출된 질량: 212.0 (M+H+).
하기 화합물들은 각각의 이소퀴놀린으로부터 출발하여 화합물 4의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 수득되었다.
Figure pct00033
실시예 1 및 2: 6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(테트라하이드로피란-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
a) 8-(테트라하이드로피란-4-일)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (5)
Figure pct00034
헵탄/테트라하이드로푸란/에틸벤젠 중의 2M 리튬 디이소프로필아미드 용액(18㎖, 35.9mmol, 1.5당량)에 -78℃에서 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴[시판 중이거나 문헌(참조예: Becker et al. Synthesis 1992, 11, 1080-1082)에 기술된 방법을 통해 제조; 4.0g, 23.9mmol]의 테트라하이드로푸란(40㎖) 중 용액을 적가하였다. -78℃에서 30분간 교반시킨 후, 4-요오도테트라하이드로-2H-피란(5.1g, 23.9mmol, 1당량)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 승온시킨 후, 에탄올(10㎖)과 물(20㎖)을 순차적으로 서서히 첨가하여 켄칭시켰다. 수득된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 진공 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0%→30% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 8-(테트라하이드로피란-4-일)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(5) 2.80g을 수득하였다. Rt = 1.03분 (방법 B). 검출된 질량: 252.3 (M+H+).
b) {1-[8-(테트라하이드로피란-4-일)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일]-프로필}-카밤산 벤질 에스테르 (6)
Figure pct00035
8-(테트라하이드로피란-4-일)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(5, 1.4g, 5.57mmol)에 THF 중의 2M 염화에틸마그네슘 용액(5.6㎖, 11.1mmol, 2.0당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 72시간 동안 환류시켰다. 수득된 현탁액을 -20℃로 냉각시키고, 메탄올(8㎖)로 처리하였다. 0℃에서 10분간 교반시킨 후, 수소화붕소나트륨(376㎎, 9.95mmol, 2당량)를 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(20㎖)으로 희석시키고, 디에틸에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켜 조 아민 1.46g을 수득하였다.
상기 조 생성물을 디클로로메탄(15㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(0.79㎖, 5.67mmol, 1.1당량) 및 벤질 클로로포르메이트(0.87㎖, 5.15mmol, 1당량)로 순차적으로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 물(20㎖)을 첨가하여 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0%→100% 에틸아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 717㎎을 수득하였다. Rt = 1.48분 (방법 B). 검출된 질량: 418.4 (M+H+).
c) 4-(1-아미노프로필)-4-(테트라하이드로피란-4-일)-사이클로헥산올 (7)
Figure pct00036
{1-[8-(테트라하이드로피란-4-일)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일]-프로필}-카밤산 벤질 에스테르(6, 717㎎, 1.72mmol)를 아세톤(5㎖)에 용해시키고, 6N 수성 염산(2.5㎖)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 중탄산나트륨 포화 수용액(100㎖)에 조심스럽게 적가하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켜서 조 케톤 577㎎을 수득하였다.
상기 조 생성물을 테트라하이드로푸란(10㎖)에 용해시키고, -30℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(64.3㎎, 1.7mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 승온시키고, 2시간 동안 교반시킨 후, 물(15㎖)로 켄칭시켰다. 용액을 2N 수성 염산을 첨가하여 pH 2로 산성화하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켜서 목적 알코올 517㎎을 수득하였다.
N-보호된 알코올을 메탄올(2㎖)에 용해시키고, 목탄 담지 팔라듐(10%) 14.6㎎을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 분위기하에 전환이 완결될 때까지 교반시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 표제 화합물 370㎎을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다. Rt = 0.36분, 0.60분 (방법 B). 검출된 질량: 242.3 (M+H+).
d) 1-[4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-사이클로헥실]-프로필아민 (8 및 9)
Figure pct00037
수소화나트륨(60%, 167㎎, 4.17mmol, 3당량)의 디메틸 아세트아미드(8㎖) 중의 현탁액에 4-(1-아미노프로필)-4-(테트라하이드로피란-4-일)-사이클로헥산올(7, 369㎎, 1.53mmol, 1.1당량)의 디메틸 아세트아미드(8㎖) 중 용액을 첨가하였다. 실온에서 60분간 교반시킨 후, 1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(1, 400㎎, 1.39mmol)의 디메틸 아세트아미드(8㎖) 중 용액을 첨가하고, 먼저 실온에서, 그리고 이어서 50℃에서 반응이 완결될 때까지 계속 교반시켰다. 반응물을 물(30㎖)을 첨가하여 켄칭시키고, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 2-프로판올과의 혼합물(3:1)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층들을 증발시키고, 수득된 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0%→30% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 순수한 부분입체이성체들을 각각 라세미체로서 83㎎(먼저 용리되는 이성체 1, 8) 및 48㎎(나중에 용리되는 이성체 2, 9)으로 수득하였다. 상대적 입체화학은 지정되지 않았다. 추가로, 생성물 166㎎을 부분입체이성체 혼합물로서 분리할 수 있었다. Rt = 0.92분(8), 0.93분(9) (방법 B). 검출된 질량: 419.4 (M+H+).
e) 6-[4-(1-아미노프로필)-4-(테트라하이드로피란-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (실시예 1 및 2)
Figure pct00038
1-[4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(테트라하이드로피란-4-일)-사이클로헥실]-프로필아민(8, 83㎎, 0.16mmol)의 2-프로판올(1㎖) 중 용액을 2N 수성 염산(0.5㎖)으로 처리하고, 실온에서 완전한 전환이 관찰될 때까지 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물로부터 2회 동결건조시켜서 표제 화합물(실시예 1) 68㎎을 이의 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 2.40분 (방법 A). 검출된 질량: 419.4 (M+H+).
화합물(9) 48㎎로부터 동일한 방법에 따라 두 번째 부분입체이성체(실시예 2) 45㎎을 합성할 수 있었다. Rt = 2.40분 (방법 A). 검출된 질량: 419.4 (M+H+). 상대적 입체화학은 지정되지 않았다.
하기 생성물들은 각각의 아미노알코올(화합물 7의 합성에 대해 기술된 방법에 따라 제조) 및 1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(1)로부터 출발하여 실시예 1의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 라세미 하이드로클로라이드로서 합성되었다. 부분입체이성체들을 합성의 초기 스테이지에서 분리할 수 없는 경우, 탈보호된 생성물들을 제조용 HPLC로 정제하고, 1N HCl 및 물로부터 순차적으로 동결건조시켰다.
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
4-(1-아미노-프로필)-4-벤질-사이클로헥산올(13 및 14)의 제조
a) [1-(1-벤질-4-옥소-사이클로헥실)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르 (10)
Figure pct00043
1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 및 브롬화벤질로부터 화합물 5에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한 8-벤질-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 1g을 디에틸에테르 중의 1M 염화에틸마그네슘 용액 6㎖에 용해시켰다. 이 혼합물을 2일간 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메틸 3급 부틸 에테르 100㎖를 첨가하여 희석시키고, 황산나트륨 포화 용액 2㎖를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 침전물을 메틸 3급 부틸 에테르로 세척하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에탄올 30㎖에 흡수시켰다.
수소화붕소나트륨 189㎎을 첨가하고, 혼합물을 전환이 완결될 때까지 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고 에틸 아세테이트 100㎖에 흡수시켰다. 유기 층을 희석 염산으로 추출하였다. 탈케탈화가 완결되었을 때, 수성 층을 2M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 알칼리성 pH로 조절하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 디클로로메탄 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다.
디-3급-부틸 디카보네이트 2.05g 및 트리에틸아민 1.2g을 첨가하고, 혼합물을 2일간 교반시켰다. 혼합물을 1N 수산화나트륨, 1N 염산, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 남은 오일을 크로마토그래피 처리하여 목적 생성물 286㎎을 수득하였다. Rt = 3.57분 (방법 A). 검출된 질량: 290.2 (M-3급 부틸+H+).
b) [1-(1-벤질-4-하이드록시-사이클로헥실)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르 (11 및 12)
Figure pct00044
화합물(10) 280㎎을 에탄올 10㎖에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 34㎎을 -20℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시키고, 3.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2N 염산으로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜서 조 생성물을 수득하고, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트)로 정제하여 이성체 1(11) 86㎎ 및 이성체 2(12) 105㎎을 수득하였다. 상대적 입체화학은 지정되지 않았다. Rt = 1.61분(11), 1.57분(12) (방법 B). 검출된 질량: 274.2 (M+H+).
c) 4-(1-아미노-프로필)-4-벤질-사이클로헥산올 (13 및 14)
Figure pct00045
화합물(11) 86㎎을 이소프로판올 2㎖에 용해시키고, 이소프로판올 중의 6M 염산 1㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반시킨 후, 물을 첨가하고, 이소프로판올을 진공 제거하였다. 혼합물을 물로부터 3회 동결건조시켜서 화합물(13) 66㎎을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. 상대적 입체화학은 지정되지 않았다. Rt = 2.34분 (방법 A). 검출된 질량: 248.2 (M+H+).
다른 이성체(14)를 화합물(12)로부터 출발하여 상응하게 제조하였다. Rt = 2.34분 (방법 A). 검출된 질량: 248.2 (M+H+).
하기 생성물들은 각각의 아미노알코올(화합물 13 및 화합물 14의 합성에 대해 기술된 방법에 따라 제조) 및 적합하게 보호된 7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린으로부터 출발하여 실시예 1(단계 d 및 e)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 하이드로클로라이드로서 합성되었다. 부분입체이성체들을 합성의 초기 스테이지에서 분리할 수 없는 경우, 탈보호된 생성물들을 제조용 HPLC로 정제하고, 1N HCl 및 물로부터 순차적으로 동결건조시켰다.
Figure pct00046
실시예 26: 6-[4-(1-아미노-프로필)-4-메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온의 대안적 제조
a) 1-메틸-4-옥소-사이클로헥산카보니트릴 (15)
Figure pct00047
1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 및 요오드화메틸로부터 화합물 5에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조된 8-메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 5g을 아세톤 100㎖에 용해시켰다. 1N HCl 25㎖를 첨가하고, 혼합물을 전환이 완결될 때까지 교반시켰다. 추가의 농축된 HCl을 반응 과정에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하여 중성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다.
합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 재료를 실리카 겔 여과에 의해 정제하여 목적 생성물 3.75g을 수득하였다.
대안적으로, 80% 아세트산 190㎖ 중의 8-메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 14.2g을 전환이 완결될 때까지 환류하에 가열함으로써 화합물을 수득할 수도 있었다. 혼합물을 냉각시키고, 냉각된 중탄산나트륨 포화 용액 1.2ℓ에 부었다. 염수 600㎖를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 물 및 아세토니트릴에 흡수시키고, 동결건조시켜서, 추가의 전환에 직접 사용할 수 있는 목적 생성물 6.75g을 수득하였다. Rt = 0.63분 (방법 B). 검출된 질량: 138.2 (M+H+).
b) 시스-4-하이드록시-1-메틸-사이클로헥산카보니트릴 (16)
Figure pct00048
화합물(15) 1g을 에탄올 50㎖에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 303㎎을 -65℃에서 분획으로 첨가하였다. 이 혼합물을 전환이 완결될 때까지 교반시키고, 물150㎖를 첨가하고, 2N 염산을 첨가하여 pH를 2로 조절하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물(16) 840㎎을 단일 이성체로서 수득하였다. Rt = 0.70분 (방법 B). 검출된 질량: 140.1 (M+H+).
c) 시스-4-(1-아미노-프로필)-4-메틸-사이클로헥산올 (17)
Figure pct00049
화합물(16) 400㎎을 디에틸에테르 중의 3M 염화에틸마그네슘 용액 6㎖에 용해시키고, 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF 200㎖를 첨가하여 희석시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 필터 케익을 THF로 세척하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에탄올 50㎖에 흡수시켰다. 수소화붕소나트륨 217㎎을 첨가하고, 혼합물을 전환이 완결될 때까지 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고 1N HCl 50㎖에 흡수시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 1N HCl 30㎖로 추출하였다. 합한 수성 층을 5M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 알칼리성 pH로 조절하고, 메틸 3급 부틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 에테르 층들을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜서 화합물(17) 225㎎을 수득하였다. Rt = 0.47분 (방법 B). 검출된 질량: 172.2 (M+H+).
d) 시스-1-[4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-메틸-사이클로헥실]-프로필아민 (18)
Figure pct00050
건조 디메틸 아세트아미드 13㎖에 용해된 화합물(17) 224㎎을 톨루엔과 함께 2회 공증류시키고, 95% 수소화나트륨 132㎎을 첨가하였다. 이 혼합물을 10분간 교반시켰다. 1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(1) 414㎎을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 아르곤 하에서 교반시켰다. 실온에서 밤새 계속 교반시켰다. 물을 조심스럽게 첨가하였다(약 20㎖). 혼합물을 디클로로메탄과 이소프로판올의 혼합물(3:1)로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 3회 및 염수로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올)로 처리하여 목적 생성물 395㎎을 수득하였다. Rt = 1.40분 (방법 B). 검출된 질량: 439.2 (M+H+).
e) 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (실시예 26)
Figure pct00051
화합물(18) 400㎎을 이소프로판올/1N HCl(1:1) 10㎖에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 완전한 전환이 관찰될 때까지 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 물로부터 2회 동결건조시켜서 표제 화합물(실시예 26) 300㎎을 이의 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 2.37분 (방법 A). 검출된 질량: 349.2 (M+H+).
수득된 생성물을 NMR 분광법에 의해 시스 생성물로 지정하였다. 따라서, 화합물 16 내지 18은 또한 이들의 시스-형태로 존재한다는 결론을 내렸다.
하기 생성물들은 각각의 아미노알코올(화합물 17의 합성에 대해 기술된 방법에 따라 제조) 및 적합하게 보호된 6-플루오로-이소퀴놀린으로부터 출발하여 실시예 26의 대안적 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 하이드로클로라이드로서 합성되었다. 실시예 38의 경우, 최종 생성물의 유리는 상기된 바와 같이 수득된, 보호된 이소퀴놀린 유도체를 이소프로판올/1N 염산의 혼합물 중에서 1시간 동안 마이크로파 오븐에서 100℃로 가열함으로써 달성하고, 상기 공정(예: 실시예 26, 단계 e)에 기술된 것과 동일한 방식으로 후처리를 수행하였다.
Figure pct00052
Figure pct00053

Figure pct00054
실시예 58: 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-메톡시-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
a) (4,4-디메톡시-사이클로헥실옥시메틸)-벤젠 (38)
Figure pct00055
트리메틸 오르토포르메이트 5.29㎖ 및 p-톨루엔 설폰산 32㎎을 4-벤질옥시 사이클로헥산온의 무수 메탄올 20㎖ 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 중탄산나트륨 포화 수용액 20㎖ 및 디클로로메탄 20㎖를 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 합한 유기 층들을 건조시키고, 증발 건조시켜서 목적 생성물 1.50g을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
b) 4-벤질옥시-1-메톡시-사이클로헥산카보니트릴 (39)
Figure pct00056
(4,4-디메톡시-사이클로헥실옥시메틸)-벤젠(38) 1.5g을 무수 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리메틸실릴 시아나이드 3.05㎖을 적가하고, 2분간 교반시킨 후, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 1.31㎖를 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 중탄산나트륨 포화 수용액 20㎖를 적가하였다. 상들을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 증발 건조시켜서 조 생성물 1.5g을 수득하고, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 1.3g을 시스-트랜스-혼합물로서 수득하였다. Rt = 4.68분 (방법 D). 검출된 질량: 246.1 (M+H+).
c) 1-(4-벤질옥시-1-메톡시-사이클로헥실)-프로필아민 (40)
Figure pct00057
아르곤 하에서, 화합물(39) 1.2g을 무수 톨루엔 60㎖에 용해시켰다. 이어서, 브롬화에틸마그네슘(디에틸에테르 중 3M) 2.9㎖를 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 전환이 완결된 후, 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 무수 에탄올 2㎖를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 필터 케익을 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 휘발물질을 진공 제거하고, 잔류물을 무수 에탄올 20㎖에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 331㎎을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고, 메틸 3급 부틸 에테르 20㎖ 및 물 20㎖를 첨가하고, 1N 수성 염산을 기체 방출이 멈출 때까지 적가하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켜서 목적 생성물 1g을 시스/트랜스 혼합물로서 수득하였다. Rt = 0.96/0.99분 (방법 M). 검출된 질량: 278.3 (M+H+).
d) 4-(1-아미노-프로필)-4-메톡시-사이클로헥산올 (41)
Figure pct00058
암모니아 35㎖를 드라이아이스-이소프로판올 욕조에서 냉각된 슈렝크(Schlenk) 플라스크 내에서 농축시켰다. 나트륨 170㎎을 용해시키고, 무수 테트라하이드로푸란 3㎖에 용해된 화합물(40) 1.1g을 첨가하였다. 전환이 완결된 후, 반응물을 메탄올을 첨가하여 켄칭시키고, 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 용매를 증발시키고, 조 재료를 메탄올과 희석 염산에 흡수시키고 수회 증발시켜서 조 생성물 1.19g을 시스/트랜스 혼합물로서 수득하고, 이것을 후속 단계에 직접 사용하였다. Rt = 0.10분 (방법 P). 검출된 질량: 188.1 (M+H+).
e) 1-[4-(7-클로로-1-메톡시-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-메톡시-사이클로헥실]-프로필아민 (42 및 43)
Figure pct00059
화합물(41) 650㎎을 무수 디메틸 아세트아미드 40㎖에 용해시켰다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(광유 중 60%) 369㎎을 첨가하였다. 10분간 교반시킨 후, 7-클로로-6-플루오로-1-메톡시-이소퀴놀린(4) 536㎎을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 먼저 실온에서 반응이 완결될 때까지 계속 교반시키고, 필요한 경우 소량의 이소퀴놀린을 추가로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 50㎖ 및 디클로로메탄:이소프로판올(3:1) 50㎖를 첨가하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 수득된 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물(42) 100㎎, 화합물(43) 330㎎ 및 이들 둘의 혼합물 130㎎을 수득하였다. 42: Rt = 1.03분 (방법 M). 검출된 질량: 379.2 (M+H+). 43: Rt = 1.04분 (방법 M). 검출된 질량: 379.2 (M+H+).
f) 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-메톡시-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (실시예 58)
Figure pct00060
화합물(42) 100㎎의 용액을 2-프로판올/1N 수성 염산(1:1) 8㎖에 용해시키고, 마이크로파 오븐에서 10분간 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물로부터 2회 동결건조시켜서 표제 화합물(실시예 58) 100㎎을 이의 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 1.24분 (방법 G). 검출된 질량: 365.2 (M+H+).
실시예 59: 트랜스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-메톡시-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00061
화합물 43으로부터 실시예 58에 대해 기술된 것과 유사한 반응에 의해 트랜스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-메톡시-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(실시예 59)을 수득하였다. Rt = 1.22분 (방법 G). 검출된 질량: 365.2 (M+H+).
실시예 60: 6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에톡시-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00062
실시예 58의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 반응 순서에 따라, 4-벤질옥시 사이클로헥산온으로부터 출발하고 단계 a에서 트리메틸 오르토포르메이트 대신 트리에틸 오르토포르메이트를 사용하여 6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에톡시-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(실시예 60)을 수득하였다. 이 경우, 이성체들을 보호된 스테이지에서 분리할 수 없었고, 생성물이 시스/트랜스 혼합물로서 수득되었다. Rt = 1.27분 (방법 G). 검출된 질량: 379.2 (M+H+).
실시예 1: 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(테트라하이드로피란-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온의 대안적 제조
a) 4-옥소-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-사이클로헥산카보니트릴 (44)
Figure pct00063
8-(테트라하이드로피란-4-일)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(5) 10.3g(40.8mmol)의 아세트산 90㎖와 물 18㎖의 혼합물 중 용액을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉각된 중탄산나트륨 포화 수용액 1.2ℓ에 부었다. 혼합물을 염수 600㎖로 희석시키고, 메틸-3급-부틸 에테르로 6회 추출하였다. 합한 유기 상들을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 물로부터 동결건조시키고, 물에 흡수시키고, 다시 동결건조시켜서 케톤 5.95g을 수득하고, 이것을 후속 단계에 직접 사용하였다. Rt = 0.82분 (방법 O). 검출된 질량: 208.1 (M+H+).
b) 시스-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-사이클로헥산-카보니트릴 (45)
Figure pct00064
케톤(44) 5.95g(28.7mmol)을 무수 에탄올 85㎖에 용해시키고, -70℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 1.20g(31.6mmol)을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 승온시키고, 17시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 150㎖로 희석시키고, 2N 수성 염산을 사용하여 pH를 2로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜서 알코올 4.5g을 수득하고, 이것을 후속 단계에 직접 사용하였다.
상기 알코올 3.00g(14.3mmol)을 무수 디클로로메탄 15㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 2,6-루티딘 4.17㎖(3.84g, 35.8mmol) 및 3급-부틸디메틸실릴-트리플루오로메탄설포네이트 3.95㎖(4.55g, 17.2mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 50㎖로 희석시키고, 물 50㎖로 2회, 0.1N 염산(각 50㎖)으로 2회, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 2회, 및 염수 50㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄:에틸아세테이트)로 정제하여 목적 생성물 2.12g을 수득하였다. Rt = 1.21분 (방법 P). 검출된 질량: 324.4 (M+H+).
c) 시스-4-(1-아미노프로필)-4-(테트라하이드로피란-4-일)-사이클로헥산올 (46)
Figure pct00065
아르곤 하에서, 4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-사이클로헥산-카보니트릴(45) 400㎎(1.24mmol)을 무수 톨루엔 0.5㎖에 용해시켰다. 이어서, 브롬화에틸마그네슘(디에틸에테르 중 3M) 618㎕(1.85mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. 16시간 후, 브롬화에틸마그네슘(디에틸에테르 중 3M) 200㎕를 더 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 무수 메탄올 3㎖를 첨가하였다. 10분 후, 수소화붕소나트륨 93.1㎎(2.46mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1M 수산화나트륨 수용액 50㎖를 첨가하여 켄칭시키고, 디에틸에테르(각 60㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상들을 2N 수성 염산 120㎖로 처리하였다. 2상 시스템을 실온에서 18시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 상들을 분리시키고, 유기 상을 2N 수성 염산 60㎖로 추출하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 50㎖로 세척하고, 5N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 12로 조절하고, 디클로로메탄과 2-프로판올(3:1)의 혼합물(각 80㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층들을 증발시켜서 목적 생성물 115㎎을 수득하고, 이것을 후속 단계에 직접 사용하였다. Rt = 0.65분 (방법 O). 검출된 질량: 242.2 (M+H+).
d) 시스-1-[4-(7-클로로-1-메톡시-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-사이클로헥실]-프로필아민 (47)
Figure pct00066
수소화나트륨(60%, 369㎎, 9.22mmol, 3당량)의 디메틸 아세트아미드(8㎖) 중 현탁액에 시스-4-(1-아미노프로필)-4-(테트라하이드로피란-4-일)-사이클로헥산올(46, 619㎎, 3.38mmol, 1.1당량)의 디메틸 아세트아미드(8㎖) 중 용액을 첨가하였다. 실온에서 60분간 교반시킨 후, 1-메톡시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(4, 650㎎, 3.07mmol)의 디메틸 아세트아미드(8㎖) 중 용액을 첨가하고, 실온에서 반응이 완결될 때까지 계속 교반시켰다. 반응물을 진공 농축시키고, 물(50㎖)을 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 2-프로판올(3:1)의 혼합물 50㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 층들을 증발시키고, 수득된 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0%→30% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 화합물(47) 701㎎을 라세미체로서 수득하였다. Rt = 0.74분 (방법 P). 검출된 질량: 433.3 (M+H+).
e) 시스-6-[4-(1-아미노프로필)-4-(테트라하이드로피란-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (실시예 1)
Figure pct00067
1-[시스-4-(7-클로로-1-메톡시-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-사이클로헥실]-프로필아민(47, 701㎎, 1.62mmol)의 2-프로판올(2㎖) 중 용액을 1N 수성 염산(2㎖)으로 처리하고, 마이크로파에서 먼저 20분간 100℃에서 가열한 후, 완전한 전환이 관찰되었을 때 5분간 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물로부터 2회 동결건조시켜서 표제 화합물(실시예 1) 653㎎을 이의 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 2.34분 (방법 C). 검출된 질량: 419.2 (M+H+).
실시예 34: 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온의 대안적 제조
a) 시스-1-[4-(7-클로로-1-메톡시-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-에틸-사이클로헥실]-프로필아민 (48)
Figure pct00068
실시예 1(단계 d)의 대안적 합성에 대해 기술된 방법에 따라, 7-클로로-6-플루오로-1-메톡시-이소퀴놀린 1.16g(5.50mmol), 시스-4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥산올(화합물 46의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 프로토콜을 사용하여 8-에틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 및 브롬화에틸마그네슘으로부터 제조) 927㎎(5.0mmol) 및 수소화나트륨(광유 중 80%) 450㎎(15.0mmol)으로부터 출발하여 화합물(48) 1.47g을 합성하였다. Rt = 0.76분 (방법 P). 검출된 질량: 377.4 (M+H+).
b) 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (실시예 34)
Figure pct00069
실시예 1(단계 e)의 대안적 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로, 시스-1-[4-(7-클로로-1-메톡시-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-에틸-사이클로헥실]-프로필아민(48) 1.47g으로부터 출발하여 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(실시예 34) 1.25g을 하이드로클로라이드로서 합성하였다. Rt = 2.43분 (방법 C). 검출된 질량: 363.2 (M+H+).
하기 생성물들은 각각의 아미노알코올(화합물 46의 합성에 대해 기술된 방법에 따라 제조) 및 적합하게 보호된 6-플루오로-이소퀴놀린으로부터 출발하여 실시예 1(단계 d 및 e)의 대안적 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 하이드로클로라이드로서 합성되었다.
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
실시예 85: 시스-7-클로로-6-{4-[1-(사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-4-에틸-사이클로헥실옥시}-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00075
실시예 34의 화합물 100㎎을 메탄올 1.5㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 69㎕, 아세트산 143㎕, 분말화된 분자체 100㎎ 및 사이클로프로판 카복스알데히드 56㎕를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 47㎎을 첨가하고, 혼합물을 반응이 완결될 때까지 40℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 메탄올 10㎖로 희석시키고, 여과하고, 용액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화 용액 50㎖에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시키고, 조 재료를 역상 HPLC(물:아세토니트릴)로 정제하여 목적 생성물 95㎎을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. Rt = 1.39분 (방법 G). 검출된 질량: 417.2 (M+H+).
하기 실시예들은 실시예 34 및 출발 재료로서 각각의 알데히드를 사용하여 실시예 85에 기술된 것과 유사한 방식으로 수득되었다.
Figure pct00076
4-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로-에틸)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥산올 (21)의 합성
a) 2-메틸-프로판-2-설핀산 1-(8-사이클로프로필메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-메틸리덴아미드 (19)
Figure pct00077
1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 및 브롬화 사이클로프로필메틸로부터 화합물 5에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조된 8-사이클로프로필메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(3.00g, 13.6mmol)의 테트라하이드로푸란(40㎖) 중 용액에 -78℃에서 톨루엔 중의 1M 수소화디이소부틸알루미늄 용액(20.3㎖, 20.3mmol, 1.5당량)을 첨가하고, 반응물을 3시간에 걸쳐 0℃로 승온시켰다. 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 10% 시트르산 수용액을 적가하여 중성화하고, 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 메틸-3급 부틸 에테르와 물 사이에 분배시키고, 수성 상을 메틸-3급 부틸 에테르로 2회 추출하고, 합한 유기물들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 8-사이클로프로필메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카브알데히드를 수득하였다.
조 알데히드를 테트라하이드로푸란(40㎖)에 용해시키고, 2-메틸-2-프로판설핀아미드(1.81g, 14.9mmol, 1.1당량) 및 티타늄(IV) 에톡사이드(4.27㎖, 20.3mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 환류하에 5시간 동안 및 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 물(10㎖)로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케익을 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성 층을 분리시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0%→100% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(19) 1.90g을 수득하였다. Rt = 1.58분 (방법 B). 검출된 질량: 328.3 (M+H+).
b) 2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(8-사이클로프로필메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-2,2,2-트리플루오로-에틸]-아미드 (20)
Figure pct00078
2-메틸-프로판-2-설핀산 1-(8-사이클로프로필메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-메틸리덴아미드(19, 1.00g, 3.05mmol)의 테트라하이드로푸란 중 용액을 -40℃로 냉각시키고, 불화 테트라메틸암모늄(313㎎, 3.36mmol, 1.1당량) 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란(587㎕, 3.97mmol, 1.3당량)으로 순차적으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜서 표제 화합물 960㎎을 수득하였다. Rt = 1.63분 (방법 B). 검출된 질량: 398.3 (M+H+).
c) 4-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로-에틸)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥산올 (21)
Figure pct00079
2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(8-사이클로프로필메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-2,2,2-트리플루오로-에틸]-아미드(20, 1.00g, 2.52mmol)의 80% 아세트산(10㎖) 중 용액을 마이크로파 오븐에서 10분간 130℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각된 중탄산나트륨 포화 용액(150㎖)에 서서히 적가하고, 실온에서 30분간 교반시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜서 조 케톤을 수득하고, 이것을 에탄올(20㎖)에 흡수시키고, 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(190㎎, 5.03mmol, 2.0당량)로 처리하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 물(20㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 층들을 진공 농축시키고, 잔류물을 2-프로판올(15㎖)과 6N 수성 염산(5㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 6N 수성 염산 5㎖를 더 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 50℃로 승온시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 물로부터 2회 동결건조시켜서 부분입체이성체들의 라세미 혼합물로서의 표제 화합물(21)을 이의 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 0.73분, 0.82분 (방법 B). 검출된 질량: 252.3 (M+H+).
하기 생성물들은 각각의 아미노알코올(화합물 21의 합성에 대해 기술된 방법을 사용하여 제조) 및 1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(1)으로부터 출발하여 실시예 1(단계 d 및 e)에 대해 기술된 방법에 따라 하이드로클로라이드로서 합성되었다. 실시예 46 및 47의 아미노알코올은 2-(트리메틸실릴)티아졸로부터 출발하여 화합물 21의 합성에 대해 기술된 방법을 사용하여 제조되었다. (화합물 20의 제조와 유사하게) 알킬화 단계에서 형성된 위치이성체들은 플래쉬 크로마토그래피를 통해 분리되었다. 수득된 생성물들의 입체화학은 지정되지 않았다.
Figure pct00080
Figure pct00081
실시예 89: 6-[4-(1-아미노-2-메틸-프로필)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00082
실시예 1(단계 d 및 e)에 기술된 방법에 따라, 각각의 아미노알코올{화합물 21의 제조와 유사한 프로토콜을 사용하지만 친핵체로서 이소프로필 리튬을 사용하여 2-메틸-프로판-2-설핀산 1-(8-이소프로필-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-메틸리덴아미드로부터 제조} 137㎎(642μmol) 및 1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(1) 168㎎(584μmol)로부터 출발하여 실시예 89의 화합물 11㎎을 하이드로클로라이드로서 합성하였다. Rt = 1.84분 (방법 J). 검출된 질량: 391.2 ([M+H+).
실시예 90: 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-4-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온
a) 시스-{1-[4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-이소프로필-사이클로헥실]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르 (49)
Figure pct00083
실시예 8의 화합물 1.71g(4.14mmol)의 무수 디클로로메탄 200㎖ 중 용액에 트리에틸아민(0.86㎖, 6.21mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(1.35g, 6.21mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 반응물을 디클로로메탄 100㎖로 희석하고, 1N 수산화나트륨 수용액, 1N 수성 염산(2회), 물(2회) 및 염수(1회)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 조 생성물을 수득하고, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올)로 정제하여 목적 생성물 1.00g을 수득하였다. Rt = 0.89분 (방법 Q). 검출된 질량: 421.2 ([M-3급-부틸]+H+).
b) 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-4-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 (실시예 90)
Figure pct00084
화합물(49) 250㎎을 아세토니트릴과 메탄올의 혼합물(1:1) 3.6㎖에 용해시켰다. N-플루오로-N'-클로로메틸-트리에틸렌디아민-비스(테트라플루오로보레이트) 204㎎을 첨가하고, 혼합물을 5일간 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물, 이어서 2N 염산 및 염수로 수회 추출하였다. 유기 층을 증발 건조시키고, 잔류물을 이소프로판올과 1N 염산의 혼합물 10㎖에 용해시키고, 마이크로파 오븐에서 45분간 110℃에서 가열하였다.
혼합물을 물로 희석시키고, 메틸 3급-부틸 에테르로 2회 추출하고, 동결건조시켰다. 조 재료를 물에 흡수시키고, 2회 동결건조시켜서 목적 생성물 177㎎을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 2.59분 (방법 C). 검출된 질량: 395.2 (M+H+).
실시예 91: 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-4-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온
a) 시스-{1-[4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-이소프로필-사이클로헥실]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르 (50)
실시예 34의 화합물 1.8g의 무수 디클로로메탄 20㎖ 중 용액에 트리에틸아민(0.75㎖) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(1.18g)를 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 반응물을 디클로로메탄 100㎖로 희석시키고, 1N 수산화나트륨 수용액, 1N 수성 염산 및 물로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 목적 생성물 2.05g을 수득하였다. Rt = 1.86분 (방법 G). 검출된 질량: 407.2 ([M-3급-부틸]+H+).
b) 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-4-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 (실시예 91)
Figure pct00086
화합물(50) 200㎎을 아세토니트릴과 메탄올의 혼합물(1:1) 3㎖에 용해시켰다. N-플루오로-N'-클로로메틸-트리에틸렌디아민-비스(테트라플루오로보레이트) 168㎎을 첨가하고, 혼합물을 6일간 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물, 이어서 2N 염산 및 염수로 수회 추출하였다. 유기 층을 증발 건조시키고, 잔류물을 이소프로판올과 1N 염산의 혼합물 10㎖에 용해시키고, 마이크로파 오븐에서 30분간 100℃에서 가열하였다.
혼합물을 물로 희석시키고, 메틸 3급-부틸 에테르로 2회 추출하고, 동결건조시켰다. 조 재료를 물에 흡수시키고 2회 동결건조시켜서 목적 생성물 106㎎을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 1.31분 (방법 G). 검출된 질량: 381.2 (M+H+).
실시예 92: 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-4-브로모-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
a) 시스-{1-[4-(4-브로모-7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-에틸-사이클로헥실]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르 (51)
Figure pct00087
화합물(50) 1.5g을 클로로포름 25㎖에 용해시키고, 클로로포름 중의 1M 브롬 용액 3.8㎖를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 전환이 완결되었을 때, 혼합물을 20% 나트륨 디티오설파이트 용액을 첨가하여 켄칭시키고, 1N HCl 및 염수로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. Rt = 2.02분 (방법 G). 검출된 질량: 485.1/487.1 ([M-3급-부틸]+H+).
b) 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-4-브로모-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (실시예 92)
Figure pct00088
화합물(51) 70㎎을 이소프로판올과 1N 염산의 혼합물 6㎖에 용해시키고, 마이크로파 오븐에서 33분간 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 동결건조시켰다. 조 재료를 물에 흡수시키고, 2회 동결건조시켜서 목적 생성물 177㎎을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 1.36분 (방법 G). 검출된 질량: 441.2/443.1 (M+H+).
실시예 93: 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카보니트릴
Figure pct00089
화합물(51) 150㎎을 탈기된 디메틸 포름아미드 9㎖에 용해시키고, 시안화아연 43㎎ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 32㎎을 아르곤 하에서 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 오븐에서 90분간 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 HPLC로 정제하였다. 정제된 생성물을 이소프로판올 2㎖ 및 1N 염산 2㎖에 흡수시키고, 마이크로파 오븐에서 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고, 용액을 메틸 3급 부틸 에테르로 2회 추출하고, 수성 층을 동결건조시켰다. 잔류물을 물에 흡수시키고, 다시 동결건조시켜서 목적 생성물 115.7㎎을 이의 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 2.55분 (방법 F). 검출된 질량: 388.2 (M+H+).
실시예 94: 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-4-브로모-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00090
실시예 92의 합성에 대해 기술된 방법에 따라, 시스-{1-[4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-이소프로필-사이클로헥실]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르(49) 및 브롬으로부터 출발하여 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-4-브로모-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온을 합성하였다. Rt = 1.14분 (방법 O). 검출된 질량: 455.1/457.2 (M+H+).
실시예 95 및 96: 시스-6-[4-(1-아미노-2-플루오로-에틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (실시예 95) 및 트랜스-6-[4-(1-아미노-2-플루오로-에틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (실시예 96)
a) 2-메틸-프로판-2-설핀산 [2-벤젠설포닐-1-(8-에틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-2-플루오로-에틸]-아미드 (52)
Figure pct00091
2-메틸-프로판-2-설핀산 1-(8-에틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-메틸리덴아미드(화합물 19의 합성에 대해 기술된 프로토콜을 사용하여 8-에틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴로부터 제조) 1.70g(5.64mmol) 및 플루오로메틸-페닐 설폰 982㎎(5.64mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 60㎖ 중 용액에 테트라하이드로푸란 중의 1M 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 용액 5.92㎖(5.92mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출하였다. 합한 유기 층들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜서 표제의 조 화합물 2.65g을 수득하였다. Rt = 0.91분 (방법 P). 검출된 질량: 476.4 (M+H+)
b) 2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(8-에틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-2-플루오로-에틸]-아미드 (53) 및 2-메틸-프로판-2-설핀산 [2-벤젠설포닐-1-(8-에틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-에틸]-아미드 (54)
Figure pct00092
2-메틸-프로판-2-설핀산 [2-벤젠설포닐-1-(8-에틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-2-플루오로-에틸]-아미드 (52) 1.0g(2.10mmol)을 무수 메탄올 30㎖에 용해시키고, 이염기성 인산나트륨 895㎎(6.31mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 -20℃로 냉각시키고, 나트륨 수은 아말감(5% 수은) 1.41g으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반시키고, 나트륨 아말감 470㎎을 더 첨가하였다. 실온에서 7시간 동안 교반시킨 후, 용액을 고체로부터 따라내고, 증발 건조시키고, 잔류물을 염수 50㎖와 디에틸에테르 100㎖ 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0%→100% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 화합물(53)[Rt = 0.81분 (방법 P). 검출된 질량: 336.4 (M+H+)] 296㎎ 및 화합물 (54)[Rt = 0.82분 (방법 P). 검출된 질량: 458.3 (M+H+)] 96㎎을 수득하였다.
c) 4-(1-아미노-2-플루오로-에틸)-4-에틸-사이클로헥산올 (55)
Figure pct00093
화합물 21의 합성에 대해 기술된 프로토콜을 사용하여 화합물(53) 236㎎(704μmol)로부터, 화합물(55) 99㎎을 입체이성체들의 혼합물로서 이의 하이드로클로라이드로서 합성하였다. Rt = 0.09, 0.14분 (방법 P). 검출된 질량: 190.3 ([M+H+).
하기 생성물들은 상기된 바와 같이 제조된 각각의 아미노알코올 및 7-클로로-6-플루오로-1-메톡시-이소퀴놀린(4)로부터 출발하여 실시예 1(단계 d 및 e)의 대안적 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 이들의 각각의 하이드로클로라이드로서 합성되었다.
Figure pct00094
실시예 98: 6-[4-(1-아미노-3-메톡시-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
a) 2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(8-에틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-알릴]-아미드 (57)
Figure pct00095
아르곤 하에서, 2-메틸-프로판-2-설핀산 1-(8-에틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-메틸리덴아미드(화합물 19의 합성에 대해 기술된 프로토콜을 사용하여 8-에틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴로부터 제조) 2.00g(6.64mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 5㎖에 용해시켰다. 이어서, 브롬화 비닐마그네슘(테트라하이드로푸란 중 1M) 7.30㎖(7.30mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 브롬화 비닐마그네슘(테트라하이드로푸란 중 1M) 16.6㎖(16.6mmol)를 더 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 황산나트륨 포화 수용액 15㎖를 첨가하였다. 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0%→100% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(57) 1.30g을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다. Rt = 2.19, 2.26분 (방법 N). 검출된 질량: 330.2 (M+H+).
b) 2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(8-에틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-3-메톡시-프로필]-아미드 (58)
Figure pct00096
테트라하이드로푸란 중의 0.5M 9-BBN 용액 10.9㎖(5.46mmol)를 2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(8-에틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-알릴]-아미드(57) 600㎎(1.82mmol)의 THF 5㎖ 중 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 승온시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 3M 수성 수산화나트륨 13.5㎖ 및 30% 수성 과산화수소 13.5㎖를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 50㎖로 2회 추출하고, 물(30㎖) 및 염화나트륨 포화 용액(30㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다.
조 알코올을 테트라하이드로푸란 9㎖에 용해시키고, 수소화나트륨(60%) 145㎎(3.63mmol)의 테트라하이드로푸란 9㎖ 중 현탁액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 현탁액을 30분간 교반시킨 후, 요오도메탄 339㎕(5.45mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간에 걸쳐 교반시키고, 요오도메탄 339㎕(5.45mmol)를 2회 더 첨가하였다. 이어서, 메탄올 30㎖ 및 수산화암모늄 수용액(33%) 15㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 표제 화합물(58) 655㎎을 추가의 전환을 위해 충분한 순도로 수득하였다. Rt = 0.85분 (방법 P). 검출된 질량: 362.3 (M+H+).
c) 4-(1-아미노-3-메톡시-프로필)-4-에틸-사이클로헥산올 (59)
Figure pct00097
화합물 21의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(8-에틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-3-메톡시-프로필]-아미드(58) 315㎎으로부터 출발하여 4-(1-아미노-3-메톡시-프로필)-4-에틸-사이클로헥산올(59) 60㎎을 부분입체이성체들의 혼합물로서 하이드로클로라이드로서 제조하였다. Rt = 0.20, 0.39분 (방법 P). 검출된 질량: 216.2 (M+H+).
d) 6-[4-(1-아미노-3-메톡시-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (실시예 98)
Figure pct00098
실시예 1(단계 d 및 e)의 대안적 합성에 대해 기술된 바와 같은 반응 순서를 사용하여 실시예 98을 합성하였다. 4-(1-아미노-3-메톡시-프로필)-4-에틸-사이클로헥산올(59) 60㎎ 및 7-클로로-6-플루오로-1-메톡시-이소퀴놀린(4) 53.9㎎을 사용하여 실시예 98의 화합물 43㎎을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. 입체화학은 지정되지 않았다. Rt = 1.78분 (방법 N). 검출된 질량: 393.3 (M+H+).
실시예 99: 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(1,1-디옥소-테트라하이드로티오피란-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
a) 시스-{1-[4-(7-클로로-1-메톡시-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-사이클로헥실]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르 (60)
Figure pct00099
시스-1-[4-(7-클로로-1-메톡시-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-사이클로헥실]-프로필아민[실시예 1의 대안적 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 시스-4-(1-아미노-프로필)-4-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-사이클로헥산올 및 7-클로로-6-플루오로-1-메톡시-이소퀴놀린(4)으로부터 제조] 61㎎(136μmol)의 디클로로메탄 2㎖ 중 용액에 트리에틸아민 28.2㎕(20.6㎎, 204μmol) 및 디-3급-부틸-디카보네이트 44.4㎎(204μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 디에틸에테르에 흡수시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 진공 농축시켜서 표제 화합물 76㎎을 추가의 전환을 위해 충분한 순도로 수득하였다. Rt = 1.06분 (방법 Q). 검출된 질량: 549.2 (M+H+).
b) 시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(1,1-디옥소-테트라하이드로티오피란-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (실시예 99)
Figure pct00100
시스-{1-[4-(7-클로로-1-메톡시-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-사이클로헥실]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르(60) 76㎎(138μmol)의 무수 디클로로메탄 3㎖ 중 용액을 0℃에서 m-클로로퍼벤조산 102㎎(415μmol)의 디클로로메탄 1㎖ 중 용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 물 25㎖를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층들을 0.1M 티오황산나트륨 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0%→30% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 {1-[시스-4-(7-클로로-1-메톡시-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(1,1-디옥소-테트라하이드로-티오피란-4-일)-사이클로헥실]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르 36㎎을 수득하고, 이 생성물을 2-프로판올과 1N 수성 염산의 혼합물(1:1) 2㎖에 용해시키고, 마이크로파에서 30분간 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물로부터 2회 동결건조시켜서 표제 화합물(실시예 99) 21㎎을 이의 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 1.17분 (방법 G). 검출된 질량: 467.2 (M+H+).
실시예 100: 시스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-이소퀴놀린-1-일아민
a) 3급-부틸-(7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린-1-일)-아민 (61)
Figure pct00101
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 2-옥사이드(9) 5.0g(25.3mmol)의 벤조트리플루오라이드 120㎖ 중 용액을 3급-부틸아민 15.9㎖(11.1g, 152mmol)로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, p-톨루엔설폰산 무수물 17.3g(53.1mmol)을 온도 제어하에(<10℃) 서서히 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 3급-부틸아민 8.0㎖(76.1mmol) 및 p-톨루엔설폰산 무수물 8.26g(25.3mmol)을 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후, 농축시키고, 물 120㎖와 디클로로메탄 150㎖ 사이에 분배시켰다. 상들을 분리시키고, 유기 상을 3N 수성 수산화나트륨으로 8회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올)로 2회 정제하여 순수한 목적 생성물(61) 277㎎ 및 p-톨루엔설폰산으로 약간 오염된 생성물 714㎎을 수득하였다. Rt = 2.35분 (방법 C). 검출된 질량: 253.1 (M+H+).
b) 시스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-이소퀴놀린-1-일아민 (실시예 100)
Figure pct00102
실시예 1(단계 d 및 e)의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 반응 순서에 따라, 4-(1-아미노-에틸)-4-프로필-사이클로헥산올 73.4㎎(396μmol) 및 3급-부틸-(7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린-1-일)-아민(61) 100㎎(0.40mmol)으로부터 출발하여 실시예 100의 화합물 28㎎을 수득하였다. Rt = 2.26분 (방법 C). 검출된 질량: 362.3 (M+H+).
실시예 101 및 102: 6-[3-(1-아미노-프로필)-3-프로필-사이클로펜톡시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
a) 1-시아노-1-프로필사이클로펜트-3-엔 (62)
Figure pct00103
LDA(276㎖, 553mmol, THF 중 2M)를 발레로니트릴(20g, 25.3㎖, 241mmol)의 THF(250㎖) 중 교반 용액에 -78℃에서 아르곤 하에서 적가한 후 15분간 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 20분간 더 교반시켰다. -78℃로 냉각시킨 후, 시스-1,4-디클로로부텐(30.1g, 25.3㎖)을 10분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 10분간 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 승온시킨 후, 밤새 교반시켰다. 반응물을 빙냉수 150㎖를 부드럽게 첨가하여 켄칭시킨 후, 메틸 3급 부틸 에테르로 추출하였다. 증발에 의해 주황색 오일 47.5g을 수득하였다. 진공 증류(0.2-16mbar, 55-105℃)에 의해 황색 오일 2.3g을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
b) 1-(1-아미노프로필)-1-프로필사이클로펜트-3-엔 (63)
Figure pct00104
1-시아노-1-프로필사이클로펜트-3-엔(62, 2.3g, 16.9mmol)을 톨루엔(15㎖)에 용해시키고, 브롬화 에틸마그네슘(11.2㎖, 33.7mmol, 에테르 중 3M)을 첨가하였다. 90℃에서 30분간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙냉 메탄올(66㎖), 이어서 수소화붕소나트륨(638㎎, 17mmol)에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 밤새 교반시켰다. 백색 현탁액을 수산화나트륨 용액(수성, 1M)으로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과한 후, 디클로로메탄/이소프로판올(3:1)로 추출하였다. 여액을 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜서 황색 오일 3.8g을 수득하였다. 이것을 디클로로메탄에 흡수시키고, 염산(2M)으로 2회 추출하였다. 수성 층을 수산화나트륨 용액(6M)을 사용하여 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 증발에 의해 목적 생성물 1.38g을 황색 오일로서 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
c) 1-(1-아미노프로필)-1-프로필사이클로펜탄-3-올 (64)
Figure pct00105
1-(1-아미노프로필)-1-프로필사이클로펜트-3-엔(63, 1.4g, 8.25mmol)을 0℃에서 아르곤 하에서 THF(15㎖)에 용해시켰다. 보란(9.1㎖, 9.07mmol, THF 중 1M)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 후, 밤새 교반시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 물(4㎖), 이어서 과산화수소(5.8㎖, 물 중 30% 용액) 및 수산화나트륨 용액(9.1㎖, 1M 수용액)을 첨가하였다. 5분간 교반시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜서 목적 생성물 1.54g을 이성체들의 혼합물로서 수득하였다. Rt = 0.81, 0.84, 0.88분 (방법 M). 검출된 질량: 186.2 (M+H+).
d) 1-[3-(7-클로로-1-메톡시이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로펜틸]-1-프로필-프로필아민 (65 및 66)
Figure pct00106
실시예 1, 단계 d의 대안적 합성에 대해 기술된 바와 같이 1-(1-아미노프로필)-1-프로필사이클로펜탄-3-올(64) 및 7-클로로-6-플루오로-1-메톡시이소퀴놀린(4)으로부터 1-[3-(7-클로로-1-메톡시이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로펜틸]-1-프로필-프로필아민(65 및 66)을 이성체들의 혼합물로서 제조하였다. Rt = 1.51분 (방법 G). 검출된 질량: 377.2 (M+H+) 및 Rt = 1.56분 (방법 G). 검출된 질량: 377.2 (M+H+).
e) 6-[3-(1-아미노-프로필)-3-프로필-사이클로펜톡시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (실시예 101 및 102)
Figure pct00107
실시예 1, 단계 e의 대안적 합성에 대해 기술된 바와 같이 1-[3-(7-클로로-1-메톡시이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로펜틸]-1-프로필-프로필아민(65 및 66)으로부터 6-[3-(1-아미노-프로필)-3-프로필-사이클로펜톡시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 실시예 101 및 실시예 102를 제조하였다. Rt = 1.33분 (방법 G). 검출된 질량: 363.2 (M+H+) 및 Rt = 0.94분 (방법 M). 검출된 질량: 363.3 (M+H+). 두 실시예 모두 이성체들의 혼합물로서 수득하였고, 상대적 입체화학은 지정되지 않았다.
실시예 103: 6-[4-(1-아미노-프로필)-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (이성체 1)
a) N-메톡시-N-메틸-2-트리플루오로메틸-아크릴아미드 (67)
Figure pct00108
N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 16.6g(167mmol)을 CH2Cl2 900㎖에 현탁시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 29.1㎖(167mmol)를 0℃에서 적가하였다. 수득된 용액을 2-(트리플루오로메틸)프로펜산 20.0g(143mmol)의 CH2Cl2 500㎖ 중 용액에 -40℃에서 적가하였다. 이후, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 34.5g(167mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서, 수득된 현탁액을 여과하고, 여액을 조심스럽게 증발시켰다(목적 생성물은 휘발성이다!). 이후, n-펜탄 100㎖를 첨가하고, 현탁액을 주위 온도에서 30분간 교반시켰다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 조심스럽게 증발시켰다. 에틸 아세테이트/n-펜탄(1:4)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 생성물 22.8g을 수득하였다. Rt = 0.56분 (방법 P).
b) 4-옥소-1-트리플루오로메틸-사이클로헥산카복실산 메톡시-메틸-아미드 (68)
Figure pct00109
N-메톡시-N-메틸-2-트리플루오로메틸-아크릴아미드(67) 21.8g(119mmol) 및 2-(트리메틸실록시)-1,3-부타디엔 36.1㎖(29.6mmol)를 혼합하고, 3개의 분획으로 나누었다. 각 분획을 마이크로파 조사하에 2시간 동안 120℃에서 처리하였다. 이어서, 합한 반응 생성물들을 THF 150㎖를 사용하여 희석시키고, 5% HCl 수용액 100㎖를 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트 각 200㎖를 사용하여 3회 추출하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 증발시켜서 생성물 18.0g을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. Rt = 0.72분 (방법 P).
c) 4-하이드록시-1-트리플루오로메틸-사이클로헥산카복실산 메톡시-메틸-아미드 (69)
Figure pct00110
4-옥소-1-트리플루오로메틸-사이클로헥산카복실산 메톡시-메틸-아미드(68) 18.0g(71.1mmol)을 무수 에탄올 350㎖에 용해시키고, NaBH4 2.96g(78.2mmol)을 -70℃에서 분획으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 물 500㎖를 첨가하였다. 그런 다음, 먼저 pH를 10% HCl 수용액을 사용하여 pH 4-5로 조절하여 잔류하는 NaBH4를 제거하였다. 이후, pH를 NaHCO3 포화 수용액을 사용하여 pH=8로 조절하고, 에탄올을 증발시켰다. 잔류 용액을 에틸 아세테이트 각 300㎖를 사용하여 3회 추출하였다. 이후, 유기 층을 NaCl 포화 수용액 300㎖를 사용하여 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트/n-헵탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리하여 화합물(69) 6.00g을 알려지지 않은 배열의 하나의 시스/트랜스 이성체만을 함유하는 무색 오일로서 수득하였다. Rt = 0.66분 (방법 P).
d) 4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-트리플루오로메틸-사이클로헥산카복실산 메톡시-메틸-아미드 (70)
Figure pct00111
4-하이드록시-1-트리플루오로메틸-사이클로헥산카복실산 메톡시-메틸-아미드(69) 6.00g(23.5mmol)을 CH2Cl2 20㎖에 용해시키고, 2,6-루티딘 6.8㎖를 첨가하였다. 이후, 3급-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 6.48㎖(28.2mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 방치시켰다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 30㎖를 사용하여 희석시키고, 물 30㎖를 사용하여 2회, 0.1N HCl 수용액 30㎖를 사용하여 2회 및 NaHCO3 포화 수용액 30㎖를 사용하여 1회씩 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜서 생성물 8.40g을 수득하였다. Rt = 0.99분 (방법 Q).
e) 4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-트리플루오로메틸-사이클로헥산카브알데히드 (71)
Figure pct00112
4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-트리플루오로메틸-사이클로헥산카복실산 메톡시-메틸-아미드(70) 4.15g(11.2mmol)을 무수 THF 40㎖에 용해시켰다. 이후, CH2Cl2 중의 1M 수소화 디이소부틸알루미늄 용액 28.1㎖(28.1mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시켰다. 10% 타르타르산 칼륨 나트륨 사수화물 수용액 40㎖를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 각 50㎖를 사용하여 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜서 화합물(71) 3.40g을 수득하였다. Rt = 0.98분 (방법 Q).
f) 2-메틸-프로판-2-설핀산 1-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-트리플루오로메틸-사이클로헥실]-메틸리덴아미드 (72)
Figure pct00113
4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-트리플루오로메틸-사이클로헥산카브알데히드(71) 3.20g(10.3mmol)을 무수 THF 25㎖를 사용하여 용해시켰다. 2-메틸-2-프로판설핀아미드 1.31g(10.8mmol) 및 티타늄(IV) 에톡사이드 4.32㎖(20.6mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 75㎖에 붓고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트 각 50㎖를 사용하여 3회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 증발시켜서 화합물(72) 3.90g을 수득하였다. Rt = 1.02분 (방법 Q).
g) 2-메틸-프로판-2-설핀산 {1-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-트리플루오로메틸-사이클로헥실]-프로필}-아미드 (73)
Figure pct00114
디에틸 에테르 중의 2M 염화에틸마그네슘 용액 13.4㎖(26.8mmol)를 무수 디에틸 에테르 8㎖를 사용하여 희석시키고, -78℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 2-메틸-프로판-2-설핀산 1-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-트리플루오로메틸-사이클로헥실]-메틸리덴아미드(72) 3.7g(8.95mmol)의 무수 디에틸 에테르 중 용액을 적가하였다. 이후, 이 혼합물을 주위 온도로 승온시키고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. Na2SO4 포화 수용액 100㎖를 첨가하고, 유기 층을 분리시키고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 증발시켜서 화합물(73) 3.22g을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. Rt = 1.09분 (방법 Q).
h) 4-(1-아미노-프로필)-4-트리플루오로메틸-사이클로헥산올 (74)
Figure pct00115
2-메틸-프로판-2-설핀산 {1-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-트리플루오로메틸-사이클로헥실]-프로필}-아미드(73) 3.22g(7.26mmol)을 2-프로판올 200㎖를 사용하여 용해시켰다. 10% HCl 수용액 60㎖를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반시키고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 방치시켰다. 이후, K2HPO4 포화 수용액 300㎖를 첨가하고, 2-프로판올을 증발시켰다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트 각 100㎖를 사용하여 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 증발시켜서 화합물(74) 1.50g을 오일로서 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. Rt = 0.82분 (방법 P).
i) 1-[4-(7-클로로-1-메톡시-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-트리플루오로메틸-사이클로헥실]-프로필아민 (75)
Figure pct00116
NaH 160㎎(4.00mmol)을 DMA 3㎖를 사용하여 현탁시키고, 4-(1-아미노-프로필)-4-트리플루오로메틸-사이클로헥산올(74) 300㎎(1.33mmol)의 DMA 3㎖ 중 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후, 7-클로로-6-플루오로-1-메톡시-이소퀴놀린 282㎎(1.33mmol)의 DMA 4㎖ 중 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 100㎖에 붓고, 에틸 아세테이트 각 50㎖를 사용하여 3회 추출하였다. 유기 층을 물 50㎖를 사용하여 2회 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트/n-헵탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리한 후, 3급-부틸메틸 에테르/n-헵탄(1:1) + 1% 아세트산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 생성물 162㎎을 아세테이트로서 수득하였다. Rt = 0.77분 (방법 P).
k) 6-[4-(1-아미노-프로필)-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (이성체 1) (실시예 103)
Figure pct00117
1-[4-(7-클로로-1-메톡시-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-트리플루오로메틸-사이클로헥실]-프로필아민(75) 229㎎(480mmol)을 2-프로판올 2㎖ 및 1N HCl 수용액 2㎖를 사용하여 용해시켰다. 이 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 1시간 동안 처리하였다. 이후, 혼합물을 물 50㎖를 사용하여 희석시키고, 동결건조시켜서 실시예 103의 화합물 195㎎을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 0.64분 (방법 P). 검출된 질량: 403.10 (M+H+).
실시예 104: 6-[4-(1-아미노-프로필)-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (이성체 2)
a) 7-클로로-6-하이드록시-1-메톡시이소퀴놀린 (81)
Figure pct00118
나트륨 트리메틸실라노에이트의 용액(149.2㎖, THF 중 1M)을 아르곤 하에서 7-클로로-6-플루오로-1-메톡시이소퀴놀린(4, 10g, 47.2mmol)의 DMA(200㎖) 중 용액에 첨가하였다. 60℃에서 24시간 동안 교반시킨 후, 용액을 감압하에 증발시킨 다음, 동결건조시켜서 조 생성물(20.4g)을 수득하였다. 이것을 물에 용해시키고, pH를 pH=6.5로 조절하였다. 담갈색 침전물을 여과에 의해 모으고, 역상 크로마토그래피(0 내지 4분, 15% 아세토니트릴/물, 4 내지 24분, 15→90% 아세토니트릴/물 및 이어서 100% 아세토니트릴)로 정제하여 목적 생성물 7g을 수득하였다. Rt = 2.60분 (방법 C). 검출된 질량: 210.0 (M+H+).
b) 1-[4-(7-클로로-1-메톡시-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-트리플루오로메틸-사이클로헥실]-프로필아민 (76)
Figure pct00119
4-(1-아미노-프로필)-4-트리플루오로메틸-사이클로헥산올(74) 790㎎(3.51mmol)을 무수 THF 8.0㎖를 사용하여 용해시켰다. 트리페닐포스핀 1.20g(4.56mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.58㎖(3.51mmol), 및 7-클로로-1-메톡시-이소퀴놀린-6-올(81) 735㎎(3.51mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 디에틸 아조디카복실레이트 0.83㎖(5.26mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 이후, 혼합물을 CH2Cl2 20㎖로 희석시키고, 1N NaOH 수용액 20㎖, NH4Cl 포화 수용액 20㎖, 물 20㎖, 및 NaCl 포화 수용액 20㎖로 각각 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 1N HCl 수용액 20㎖로 처리하였다. 조 생성물을 침전시키고, 여과시키고, 1N NaOH 수용액 20㎖에 재현탁시켰다. 현탁액을 CH2Cl2 20㎖를 사용하여 3회 추출하였다. 이어서, 유기 층을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 증발시켰다. 3급-부틸메틸 에테르/n-헵탄(1:1) + 1% 아세트산을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피로 처리하여 목적 생성물 160㎎을 이의 아세테이트로서 수득하였다. Rt = 0.79분 (방법 P). 검출된 질량: 417.2 (M+H+).
c) 6-[4-(1-아미노-프로필)-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (이성체 2) (실시예 104)
Figure pct00120
1-[4-(7-클로로-1-메톡시-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-트리플루오로메틸-사이클로헥실]-프로필아민(76) 160㎎(336mmol)을 2-프로판올 2㎖ 및 1N HCl 수용액 2㎖를 사용하여 용해시켰다. 이 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 1시간 동안 처리하였다. 이후, 혼합물을 물 50㎖를 사용하여 희석시키고, 동결건조시켜서 목적 생성물 154㎎을 수득하였다. Rt = 0.66분 (방법 P). 검출된 질량: 403.2 (M+H+).
실시예 111: [4-(1-아미노-프로필)-4-메틸-사이클로헥실]-이소퀴놀린-6-일-아민
a) [1-(8-메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-프로필]-카밤산 벤질 에스테르 (77)
Figure pct00121
8-메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(화합물 5에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 및 요오드화메틸로부터 합성) 7.50g(41.4mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 17㎖에 용해시켰다. 이어서, 염화에틸마그네슘(디에틸에테르 중 3M) 20.7㎖(62.1mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 환류하에 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 무수 메탄올 20㎖를 첨가하였다. 10분 후, 수소화붕소나트륨 2.56g(67.7mmol)을 0℃에서 분획으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1M 수산화나트륨 수용액(200㎖)을 첨가하여 켄칭시키고, 디에틸에테르(각 150㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다.
조 아민(8.20g)을 무수 디클로로메탄 115㎖에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 5.89㎖(4.28g, 42.3mmol) 및 벤질클로로포르메이트 6.49㎖(6.56g, 38.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 물 100㎖를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 조 생성물(77)을 수득하고, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 목적 생성물(77) 5.50g을 수득하였다. Rt = 1.03분 (방법 P). 검출된 질량: 348.2 (M+H+).
b) [1-(1-메틸-4-옥소-사이클로헥실)-프로필]-카밤산 벤질 에스테르 (78)
Figure pct00122
[1-(8-메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-프로필]-카밤산 벤질 에스테르(77) 5.50g을 아세톤과 6N 수성 염산의 2:1 혼합물 15㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 중탄산나트륨 포화 수용액 150㎖에 적가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(각 100㎖)으로 3회 추출하고, 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 케톤(78)을 수득하고, 이것을 후속 단계에 직접 사용하였다. Rt = 0.59분 (방법 P). 검출된 질량: 304.2 (M+H+).
c) [1-(4-아미노-1-메틸-사이클로헥실)-프로필]-카밤산 벤질 에스테르 (79)
Figure pct00123
케톤(78) 2.10g(6.92mmol)을 무수 메탄올 21㎖에 용해시킨 후, 아세트산암모늄 5.34g(69.2mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 435㎎(6.92mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 1N 수성 수산화나트륨 50㎖에 용해시키고, 디클로로메탄 100㎖로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 표제 화합물(79) 1.70g을 후속 단계에 직접 사용하기에 충분한 순도로 수득하였다. Rt = 0.75분 (방법 P). 검출된 질량: 305.2 (M+H+).
d) {1-[4-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-메틸-사이클로헥실]-프로필}-카밤산 벤질 에스테르 (80)
Figure pct00124
무수 톨루엔 2㎖에 6-브로모-이소퀴놀린 100㎎(481μmol), [1-(4-아미노-1-메틸-사이클로헥실)-프로필]-카밤산 벤질 에스테르(79) 176㎎(577μmol), 및 탄산세슘 235㎎(721μmol)을 용해시켰다. 용액을 2회 탈기시킨 후, 아세트산팔라듐 3.24㎎(14.4μmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 13.5㎎(21.6μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 완전한 전환이 관찰될 때까지 100℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액 50㎖로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올)로 정제하여 순수한 목적 생성물 66㎎을 수득하였다. Rt = 1.32분 (방법 O). 검출된 질량: 432.3 (M+H+).
e) [4-(1-아미노-프로필)-4-메틸-사이클로헥실]-이소퀴놀린-6-일-아민 (실시예 111)
Figure pct00125
{1-[4-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-메틸-사이클로헥실]-프로필}-카밤산 벤질 에스테르(80) 66㎎(153μmol)을 무수 메탄올 500㎕에 용해시키고, 활성 목탄 담지 팔라듐(10%) 5㎎를 첨가하였다. 이 혼합물을 전환이 완결될 때까지 수소 분위기하에 교반시켰다. 촉매를 여과시키고, 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 표제 화합물을 수득하고, 이것을 역상 HPLC(물/아세토니트릴)로 정제하여 순수한 실시예 111의 화합물 30㎎을 이의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. Rt = 1.02분 (방법 L). 검출된 질량: 298.2 (M+H+).
하기 라세미체들을 키랄 컬럼을 사용하여 HPLC로 분리시켰다. 절대적 입체화학은 측정되지 않았고, 먼저 용리되는 에난티오머를 에난티오머 1로 명시하였다.
Figure pct00126
이들 실시예로부터 라세미체의 분리에 의해 수득되는 에난티오머들은,
시스-6-[4-((S)-1-아미노-프로필)-4-메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((R)-1-아미노-프로필)-4-메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((S)-1-아미노-프로필)-4-(테트라하이드로-피란-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((R)-1-아미노-프로필)-4-(테트라하이드로-피란-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((R)-1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((S)-1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
시스-6-[4-((S)-아미노-사이클로프로필-메틸)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
시스-6-[4-((R)-아미노-사이클로프로필-메틸)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온이다.
(에난티오머들은 각각 "에난티오머 1" 또는 "에난티오머 2"로 지정되지 않았다)
방법
방법 A:
정지 상: Waters XBridge C18
구배: ACN+0.05% TFA : H2O+0.05% TFA
5:95(0분) → 5:95(0.3분) → 95:5(3.5분) → 95:5(4분)
유속: 1.3㎖/분
방법 B:
정지 상: Col YMC Jsphere ODS H80 20×2
구배: ACN : H2O + 0.05% TFA
4:96(0분) → 95:5(2.0분) → 95:5(2.4분)
유속: 1㎖/분
방법 C:
정지 상: Col YMC Jsphere 33×2.1
구배: ACN + 0.05% TFA : H2O + 0.05% TFA
2:98(0분) → 2:98(1분) → 95:5(5분) → 95:5(6.25분)
유속: 1㎖/분
방법 D:
정지 상: Waters XBridge C18
구배: ACN + 0.1% FA : H2O + 0.08% FA
3:97(0분) → 60:40(3.5분) → 98:2(4.0분) → 98:2(5.0분)
→ 3:97(5.2분) → 3:97(6.5분)
유속: 1.3㎖/분
방법 E:
정지 상: Chiralpak IA 250×4.6㎜
헵탄: EtOH:MeOH (5:1:1) + 0.1% 디에틸 아민
유속: 1㎖/분
방법 F:
정지 상: Luna 3μ C18(2) 10×2.0㎜
구배: ACN : H2O + 0.05% TFA
7:93(0분) → 95:5(1.2분) → 95:5(1.4분)
유속: 1.1㎖/분
방법 G:
정지 상: Merck Chromolith fast Grad
구배: H2O + 0.05% TFA : ACN + 0.035% TFA
98:2(0분) → 98:2(0.2분) → 2:98 (2.4분) → 2:98 (3.2분)
→ 98:2(3.3분) → 98:2(4분)
유속: 2㎖/분
방법 H:
정지 상: Waters XBridge C18
구배: H2O + 0.05% TFA : ACN + 0.05% TFA
95:5(0분) → 5:95(3.3분) → 5:95(3.85분) → 95:5(4.3분)
유속: 1.7㎖/분
방법 I:
정지 상: Waters XBridge C18
구배: H2O + 0.05% TFA : ACN + 0.05% TFA
95:5(0분) → 5:95(3.3분) → 5:95(3.85분) → 95:5(4분)
유속: 1.7㎖/분
방법 J:
정지 상: Waters XBridge C18
구배: H2O + 0.05% TFA : ACN + 0.05% TFA
95:5(0분) → 5:95(2.6분) → 5:95(3.0분) → 95:5(3.1분)
→ 95:5(4.0분)
유속: 1.7㎖/분
방법 K:
정지 상: Waters XBridge C18
구배: H2O + 0.05% TFA : ACN + 0.05% TFA
95:5(0분) → 95:5(0.2분) → 5:95(2.4분) → 5:95(3.2분)
→ 95:5(3.3분) → 95:5(4.0분)
유속: 1.7㎖/분
방법 L:
정지 상: Merck Chromolith fast Grad
구배: H2O + 0.05% TFA : ACN + 0.05% TFA
98:2(0분) → 98:2(0.2분) → 2:98(2.4분) → 2:98 (3.2분)
→ 98:2(3.3분) → 98:2(4분)
유속: 2.4㎖/분
방법 M:
정지 상: Waters Aquity SDS
구배: H2O + 0.1% FA : ACN + 0.08% FA
95:5(0분) → 5:95(1.1분) → 5:95(1.7분) → 95:5 (1.8분)
→ 95:5(2.0분)
유속: 0.9㎖/분
방법 N:
정지 상: Waters XBridge C18
구배: H2O + 0.05% TFA : ACN + 0.05% TFA
95:5(0분) → 95:5(0.2분) → 5:95(2.4분) → 5:95(3.5분)
→ 95:5(3.6분) → 95:5(4.5분)
유속: 1.7㎖/분
방법 O:
정지 상: Col YMC Jsphere ODS H80 20×2
구배: ACN : H2O + 0.05% TFA
4:96(0분) → 95:5(2.0분) → 95:5(2.4분) → 4:96(2.45분)
유속: 1㎖/분
방법 P:
정지 상: Luna 3μ C18(2) 10×2.0㎜
구배: ACN : H2O + 0.05% TFA
7:93(0분) → 95:5(1.2분) → 95:5(1.4분) → 7:93(1.45분)
유속: 1.1㎖/분
방법 Q:
정지 상: Luna 3μ C18(2) 10×2.0㎜
구배: ACN : H2O + 0.05% TFA
20:80(0분) → 95:5(0.8분) → 95:5(1.4분) → 20:80(1.45분)
유속: 1.1㎖/분
방법 R:
정지 상: Chiralpak AD-H/83, 250×4,6㎜
용리액: MeOH:EtOH (1:1) + 0.1% 디에틸아민
유속: 1㎖/분
검출: 249nM
방법 S:
정지 상: Chiralpak AD-H/55, 250×4,6㎜
용리액: MeOH:EtOH (1:1) + 0.1% 디에틸아민
유속: 1㎖/분
검출: 249nM
방법 T:
정지 상: IA 250×4.6㎜
용리액: 헵탄:EtOH:MeOH (1:1:1) + 0.1% 디에틸아민
유속: 1㎖/분
검출: 249nM
방법 U:
정지 상: Merck Chromolith fast grad
구배: 물 + 0.05%TFA : ACN + 0.05% TFA
98:2(0분) → 98:2(0.2분) → 2:98(2.4분)
유속: 1.3㎖/분
1) Rho-키나제 억제의 측정
Rho-키나제 억제를 평가하기 위하여, 하기 프로토콜에 따라서 IC50 값을 측정하였다:
활성 사람 재조합 ROCK Ⅱ(N-말단 His6-표지 재조합 사람 ROCK-Ⅱ 잔기 11-552)는 Millipore GmbH(Schwalbach, Germany)사로부터 구입하였다. 펩타이드 기질인 플루오레세인-AKRRRLSSLRA-COOH는 JPT Peptide Technologies(Berlin, Germany)사로부터 입수하였다. 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP), 소 혈청 알부민(BSA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산(Hepes), Brij-35, 디티오트레이톨(DTT) 및 플루로닉(Pluronic) F-68은 Sigma-Aldrich(Munich, Germany)사로부터 구입하였다. 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄(Tris), 염화마그네슘, NaOH, 1M HCl 및 EDTA는 Merck Biosciences(Darmstadt, Germany)사로부터 입수하였다. "완전한(Complete)" 프로테아제 억제제는 Roche Diagnostics(Mannheim, Germany)사로부터 입수하였다.
시험 화합물을 완충액 1(25mM Tris-HCl, pH 7.4, 5mM MgCl2, 2mM DTT, 0.02% (w/v) BSA, 0.01% 플루로닉 F-68 및 3% DMSO)에 적합한 농도로 희석시켰다. ROCK Ⅱ 효소를 완충액 2(25mM Tris-HCl, pH 7.4, 5mM MgCl2, 2mM DTT 및 0.02%(w/v) BSA)에 100ng/㎖의 농도로 희석시켰다. 펩타이드 기질 및 ATP를 완충액 2에 각각 3μM 및 120μM의 농도로 희석시켰다. 화합물 용액 2㎕를 작은 용적의 384웰 마이트로티터 플레이트(Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Germany)에서 희석된 효소 2㎕와 혼합하고, 펩타이드 기질과 ATP를 함유한 용액 2㎕를 첨가하여 키나제 반응을 개시하였다. 32℃에서 60분간 배양한 후, 100mM Hepes-NaOH, pH 7.4, 0.015% (v/v) Brij-35, 45mM EDTA 및 0.227% 칩 코팅(chip coating) 시약 1(Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA)을 함유하는 용액 20㎕를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 그런 다음 문헌(참조: Pommereau et al., J. Biomol. Screening 2004, 9(5), 409-416)에 기재된 바와 같이 필수적으로 캘리퍼(Caliper) 3000 장치를 사용하여 기질 펩타이드의 인산화를 검출하였다. 분리 조건은 다음과 같았다: 압력 -1.3psi, 상류 전압 -1,562V, 하류 전압 -500V, 시료 십(sip) 시간 200ms. 각각의 플레이트에서 양성 대조물(화합물 대신 완충액 1)과 음성 대조물(화합물 대신 완충액 1, 및 ROCK Ⅱ 대신 완충액 2)을 동시에 수행하였다.
하기 생성물/화합물들을 상기된 실시예에서 수득된 각각의 형태(염 또는 유리 염기)를 사용하여 상기 분석에서 시험하고, 하기 활성을 측정하였다.
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130

상기 활성은 다음과 같이 IC50의 음의 십진 대수(pIC50)로 표시된다:
+: pIC50 ≤ 3.0
++: 3.0 ≤ pIC50 < 4.0
+++: 4.0 ≤ pIC50 < 5.0
++++: 5.0 ≤ pIC50 < 6.0
+++++ : 6.0 ≤ pIC50 < 7.0
++++++: 7.0 ≤ pIC50 < 8.0
+++++++: 8.0 ≤ pIC50
2) 단백질 키나제 A 및 단백질 키나제 G 억제의 측정
PKA 및 PKG1-베타 억제를 평가하기 위하여, 하기 프로토콜에 따라서 IC50 값을 측정하였다:
활성 재조합 사람 PKG1-베타(전장, N-말단 His-표지)는 Millipore GmbH(Schwalbach, Germany)사로부터 구입하였다. 활성 재조합 사람 PKA(잔기 1-351, N-말단 His-표지)는 Invitrogen(Karlsruhe, Germany)사로부터 입수하였다. 펩타이드 기질인 플루오레세인-AKRRRLSSLRA-COOH는 JPT Peptide Technologies(Berlin, Germany)사로부터 입수하였다. 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP), 소 혈청 알부민(BSA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산(Hepes), Brij-35, 디티오트레이톨(DTT) 및 플루로닉 F-68은 Sigma-Aldrich(Munich, Germany)사로부터 구입하였다. 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄(Tris), 염화마그네슘, NaOH, 1M HCl 및 EDTA는 Merck Biosciences(Darmstadt, Germany)사로부터 입수하였다. "완전한" 프로테아제 억제제는 Roche Diagnostics(Mannheim, Germany)사로부터 입수하였다.
시험 화합물을 완충액 1(25mM Tris-HCl, pH 7.4, 5mM MgCl2, 2mM DTT, 0.02% (w/v) BSA, 0.01% 플루로닉 F-68 및 3% DMSO)에 적합한 농도로 희석시켰다. PKG1-베타 및 PKA를 완충액 2에 각각 150ng/㎖ 및 30ng/㎖의 농도로 희석시켰다. 펩타이드 기질 및 ATP를 완충액 2에 각각 3μM 및 120μM의 농도로 희석시켰다. 화합물 용액 2㎕를 작은 용적의 384웰 마이트로티터 플레이트(Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Germany)에서 희석된 효소 2㎕와 혼합하고, 펩타이드 기질과 ATP를 함유한 용액 2㎕를 첨가하여 키나제 반응을 개시하였다. 32℃에서 60분간 배양한 후, 100mM Hepes-NaOH, pH 7.4, 0.015% (v/v) Brij-35, 45mM EDTA 및 0.227% 칩 코팅 시약 1(Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA)을 함유하는 용액 20㎕를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 그런 다음 문헌(참조: Pommereau et al., J. Biomol. Screening 9(5), 409-416, 2004)에서 기재된 바와 같이 필수적으로 캘리퍼 3000 장치를 사용하여 기질 펩타이드의 인산화를 검출하였다. 분리 조건은 다음과 같았다: 압력 -1.3psi, 상류 전압 -1,562V, 하류 전압 -500V, 시료 십 시간 200ms. 각각의 플레이트에서 양성 대조물(화합물 대신 완충액 1)과 음성 대조물(화합물 대신 완충액 1, 및 키나제 용액 대신 완충액 2)을 동시에 수행하였다. 하기 생성물/화합물들을 상기된 실시예에서 수득된 각각의 형태(염 또는 유리 염기)를 사용하여 상기 분석에서 시험하고, 하기 활성을 측정하였다.
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133

Claims (50)

  1. 화학식 I의 화합물, 이들의 입체이성체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure pct00134

    상기 화학식 I에서,
    R1은 H, OH 또는 NH2이고;
    R3은 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, OH, NH2, 또는 NHR'이고;
    R4는 H, 할로겐, 하이드록시, CN, (C1-C6)알킬, R', 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이고;
    R5는 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, 또는 R'이고;
    R7은 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, R', 또는 SO2-NH2이고;
    R8은 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R9는 R', OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, COOH, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)OR', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)R', C(O)NH2, C(O)-NH-(C2-C6)알케닐, C(O)-NH-(C2-C6)알키닐, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', C(O)-NH(C1-C6)알킬렌-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)-(C1-C6)알킬렌-R', 또는 C(O)O(C1-C6)알킬렌-R'이고;
    R6은 존재하지 않거나; 사이클로알킬 환에 결합된 하나의 (C1-C4)알킬렌[여기서, 상기 (C1-C4)알킬렌은 상기 사이클로알킬 환의 상이한 탄소원자에 두 번째 결합을 형성하여 바이사이클릭 환 시스템을 형성하고, 상기 바이사이클릭 환 시스템에서 임의로 1 또는 2개의 탄소원자는 O, N-R15, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택되는 그룹으로 대체된다]이거나;
    m 및 s가 2인 경우, m이 3이고 s가 1인 경우, 또는 m이 4이고 s가 0인 경우,
    R6은 CH2-CH-(CH2)2이고, 이는 하나의 CH2에 의해서 사이클로알킬 환에 결합되고 두 개의 다른 CH2는 상기 사이클로알킬 환의 상이한 탄소원자들에 결합되고;
    m이 3이고 s가 3인 경우,
    R6은 상기 사이클로알킬 환의 상이한 탄소원자들에 결합된 두 개의 메틸렌 그룹이며, 여기서 상기 메틸렌 그룹들 또는 CH2-CH-(CH2)2 그룹은 상기 사이클로알킬 환의 탄소원자들에 결합되어 화학식
    Figure pct00135

    의 아다만탄 시스템(여기서, L은 임의의 2급 또는 3급 탄소원자에 결합될 수 있다)을 형성하고, 여기서, 상기 바이사이클릭 환 시스템 또는 아다만탄 시스템은 치환되지 않거나 R9에 의해 임의로 치환되고,
    R10은 (C1-C6)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)NH-R', C(O)N-((C1-C6)알킬)-R', 또는 C(O)NH-(C1-C6)알킬렌-R'이고;
    R11은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', 또는 R'이거나,
    R11 및 R12는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)-헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;
    R12는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴이거나;
    또는 r=2인 경우 R12는 H이고, 나머지 R12는 H가 아니고;
    R11 및 R12는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)-헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;
    R13 및 R14는 서로 독립적으로, H, R', (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)OR', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)R', C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', C(O)N[(C1-C6)알킬]R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)-(C1-C6)알킬렌-R', 또는 C(O)O(C1-C6)알킬렌-R'이거나;
    R13 및 R14는 이들이 부착된 N-원자와 함께 (C3-C8) 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    R15는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    s는 0, 1, 2 또는 3이고;
    r은 1 또는 2이고;
    L은 O(CH2)p, S(CH2)p, S(O)(CH2)p, SO2(CH2)p, NH(CH2)p, N(C1-C6)알킬-(CH2)p, N(C3-C6)사이클로알킬-(CH2)p, 또는 N[(C1-C3)알킬렌-R']-(CH2)p이고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R'는 (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴이고;
    잔기 R3 내지 R15에서, 알킬 또는 알킬렌은 치환되지 않거나, OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 또는 C(O)N(CH3)2에 의해 1회 이상 임의로 치환되고;
    잔기 R3 내지 R15에서, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, (C1-C6)알킬, 할로겐, OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 또는 C(O)N(CH3)2에 의해 1회 이상 임의로 치환되고;
    잔기 R3 내지 R15에서, 알킬 또는 알킬렌은 치환되지 않거나, 할로겐에 의해 1회 이상 임의로 치환되고;
    잔기 R3 내지 R15에서, (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로아릴은 치환되지 않거나, 할로겐, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)알킬, C(O)-(C6-C10)아릴, C(O)OH, C(O)O(C1-C6)알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, O-(C1-C6)알킬, O-C(O)-(C1-C6)알킬, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2N[(C1-C6)알킬]2, S-(C1-C6)알킬, SO-(C1-C6)알킬, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, SF5, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)O-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C6-C10)아릴, NH-SO2-(C5-C10)헤테로아릴, NH-SO2-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)O-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알킬], (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, O-(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 1회 이상 임의로 치환되거나{여기서, 상기 (C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴 또는 (C3-C8)헤테로사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬은 할로겐, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, SO2CH3, C(O)OH, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C6-C10)아릴, 또는 O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다};
    (C6-C10)아릴은 O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접 치환됨으로써, 산소원자들이 부착된 탄소원자들과 함께 5 내지 8원 환을 형성하고;
    (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 (C3-C8)헤테로사이클로알킬 그룹의 아릴 치환체들은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 함유 그룹에 의해 추가로 치환될 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1이 H이고, 화학식 II에 의해 특징지워지는, 화학식 I의 화합물.
    Figure pct00136
  3. 제1항에 있어서, 상기 R1이 OH이고, 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb에 의해 특징지워지는, 화학식 I의 화합물.
    화학식 IIIa
    Figure pct00137

    화학식 IIIb
    Figure pct00138
  4. 제1항에 있어서, 상기 R1이 NH2인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3이 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 NHR'[여기서, 상기 (C1-C6)알킬 및 R'는 치환되지 않거나 치환된다]인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3이 H인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C2)알케닐-페닐[여기서, 상기 (C1-C6)알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 치환된다]인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4가 H인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C5-C10)헤테로아릴[여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 (C5-C10)헤테로아릴은 치환되지 않거나 치환된다]인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5가 H인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R7이 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, 또는 R'[여기서, 상기 (C1-C6)알킬 또는 R'는 치환되지 않거나 치환된다]인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R7이 수소, 메틸 또는 클로로인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R8이 H인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R9가 R', OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, COOH, CONH2, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', C(O)-NH-(C1-C6)알키닐, C(O)-NH(C1-C6)알킬렌-R', 또는 C(O)N[(C1-C6)알킬]2[여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌 또는 R'는 치환되지 않거나 치환된다]인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R9가 OH, 할로겐, (C1-C6)알킬, C(O)OH, C(O)NH2, 또는 O-CH3[여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 치환되지 않거나 치환된다]인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R9가 치환되지 않거나 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10이 (C1-C6)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-페닐, (C1-C6)알킬렌-(C5-C6)헤테로아릴, 또는 (C1-C6)알킬렌-(C5-C6)헤테로사이클로알킬[여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C8)헤테로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌, 페닐 또는 (C5-C10)헤테로아릴은 치환되지 않거나 치환된다]인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸렌, 이소프로필옥시메틸렌, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 벤질인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R11이 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 (C5-C6)헤테로아릴[여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 (C5-C6)헤테로아릴은 치환되지 않거나 치환된다]인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R11이 H 또는 메틸인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R12가 (C1-C6)알킬(여기서, 임의로 하나 이상의 수소는 플루오로에 의해 치환된다), (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C6)헤테로아릴, 또는 (C6-C10)아릴[여기서, 상기 (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C6)헤테로아릴 또는 (C6-C10)아릴은 치환되지 않거나 치환된다]인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R12가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 티아졸릴 또는 페닐인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R11 및 R12가 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C8)사이클로알킬 환을 형성하는, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R13 및 R14가 서로 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬이거나, 상기 R13 및 R14가 이들이 부착된 N-원자와 함께 (C3-C8) 헤테로사이클로알킬 그룹[여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴은 치환되지 않거나 치환된다]을 형성하는, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R13이 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬이고, 상기 R14가 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, 또는 C(O)(C1-C6)알킬이며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴은 치환되지 않거나 치환되는, 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R13이 H 또는 (C1-C6)알킬이고, 상기 R14가 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 또는 (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬이며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴은 치환되지 않거나 치환되는, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R13이 H 또는 (C1-C6)알킬이고, 상기 R14가 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬이며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬은 치환되지 않거나 치환되는, 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R13 및 R14가 H인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6이 존재하지 않거나, R6과 함께 형성되는 바이사이클 또는 아다만탄이, 치환되지 않거나 R9에 의해 임의로 치환되는,
    Figure pct00139

    로부터 선택되는, 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6이 존재하지 않는, 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 m이 2이고, 상기 s가 2인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 m이 3이고, 상기 s가 1인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 n이 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 n이 0인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 r이 1인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L이 S(CH2)p, S(O)(CH2)p, 또는 SO2(CH2)p인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L이 NH(CH2)p 또는 N(C1-C6)알킬)-(CH2)p인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L이 O(CH2)p인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 p가 0인, 화합물.
  40. 제1항에 있어서,
    6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(테트라하이드로-피란-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-에틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-프로필)-4-프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(아미노-사이클로프로필-메틸)-4-프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-프로필)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-에틸)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-프로필)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-부틸)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(아미노-사이클로프로필-메틸)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-2-메틸-프로필)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-프로필)-4-이소프로폭시메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-에틸)-4-사이클로부틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-프로필)-4-사이클로부틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-프로필)-4-사이클로펜틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(아미노-페닐-메틸)-4-사이클로펜틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-프로필)-4-메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-프로필)-4-이소부틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-프로필)-4-벤질-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-부틸)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-부틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-에틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-프로필)-4-부틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-프로필)-4-부틸-사이클로헥실옥시]-4-벤질-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로-에틸)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로-에틸)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(아미노-티아졸-2-일-메틸)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 또는
    6-[4-(아미노-티아졸-5-일-메틸)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물, 이들의 입체이성체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염들.
  41. 제1항에 있어서,
    시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(테트라하이드로피란-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-부틸)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-부틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-부틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
    시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-부틸-사이클로헥실옥시]-4-벤질-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물, 이들의 입체이성체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염들.
  42. 제1항에 있어서,
    시스-6-[4-((S)-1-아미노-프로필)-4-메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-((R)-1-아미노-프로필)-4-메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-((S)-1-아미노-프로필)-4-(테트라하이드로-피란-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-((R)-1-아미노-프로필)-4-(테트라하이드로-피란-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-((R)-1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-((S)-1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-((S)-아미노-사이클로프로필-메틸)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
    시스-6-[4-((R)-아미노-사이클로프로필-메틸)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물, 이들의 호변이성체 형태 및/또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염들.
  43. 제1항에 있어서,
    시스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-플루오로-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-5,7-디메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[-4-(1-아미노-프로필)-4-메톡시-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    트랜스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-메톡시-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에톡시-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(아미노-페닐-메틸)-4-메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-부틸)-4-메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(아미노-페닐-메틸)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-3-메틸-부틸)-4-사이클로프로필메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-2-메틸-프로필)-4-사이클로헥실-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(아미노-사이클로프로필-메틸)-4-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(아미노-사이클로프로필-메틸)-4-메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(아미노-사이클로프로필-메틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에톡시메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(아미노-사이클로프로필-메틸)-4-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(아미노-사이클로프로필-메틸)-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-플루오로-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-4-벤질-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-7-클로로-6-{4-[1-(사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-4-에틸-사이클로헥실옥시}-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-벤질아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-7-클로로-6-[4-에틸-4-(1-이소부틸아미노-프로필)-사이클로헥실옥시]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-부틸아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-2-메틸-프로필)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-4-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-4-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-4-브로모-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-1-옥소-1,2-디이드로-이소퀴놀린-4-카보니트릴,
    시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-이소프로필-사이클로헥실옥시]-4-브로모-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-2-플루오로-에틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    트랜스-6-[4-(1-아미노-2-플루오로-에틸)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-(1-아미노-3-메톡시-프로필)-4-에틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-[4-(1-아미노-프로필)-4-(1,1-디옥소-테트라하이드로티오피란-4-일)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[3-(1-아미노-프로필)-3-프로필-사이클로펜톡시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
    6-[4-(1-아미노-프로필)-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물, 이들의 입체이성체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염들.
  44. 제1항에 있어서,
    시스-1-[4-(5,7-디메틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-에틸-사이클로헥실]-프로필아민,
    시스-1-[1-에틸-4-(7-플루오로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-프로필아민,
    시스-1-[1-에틸-4-(7-메틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-프로필아민,
    시스-1-[1-에틸-4-(7-플루오로-5-메틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-프로필아민,
    시스-1-[1-에틸-4-(7-플루오로-5-메틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-에틸아민,
    시스-1-[4-(7-브로모-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-에틸-사이클로헥실]-에틸아민,
    시스-1-[4-(7-메틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-에틸-사이클로헥실]-에틸아민,
    시스-1-[4-(5-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-에틸-사이클로헥실]-에틸아민,
    시스-6-[4-(1-아미노-에틸)-4-프로필-사이클로헥실옥시]-7-클로로-이소퀴놀린-1-일아민, 및
    [4-(1-아미노-프로필)-4-메틸-사이클로헥실]-이소퀴놀린-6-일-아민
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 및 이들의 입체이성체 형태 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염들.
  45. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  46. 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  47. 고혈압, 폐 고혈압, 고안압증, 망막병증, 녹내장, 말초 순환 장애, 말초 동맥 폐색 질환(PAOD), 관상 동맥 심질환, 협심증, 심장 비대증, 심부전, 허혈성 질환, 허혈성 기관 부전(종말 기관 손상), 폐 섬유증, 간 섬유증, 간부전, 신장병증, 신부전, 신장 섬유증, 신장 사구체 경화증, 기관 비대증, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군, 혈전성 장애, 뇌졸중, 뇌 혈관 연축, 뇌 허혈, 통증, 신경 퇴행, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 부전, 내분비 기능장애, 동맥 경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병의 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 죽상 동맥 경화증, 염증, 자가면역성 질환, AIDS, 골병증, 소화관의 세균 감염, 패혈증, 또는 암의 발병 및 진행의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  48. 고혈압, 폐 고혈압, 간 섬유증, 간부전, 신장병증, 신부전, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 뇌 혈관 연축, 통증, 척수 손상, 발기 부전, 혈관 재협착증, 또는 암의 발병 및 진행의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  49. 줄기 세포 또는 유도 다능성(induced pluripotent) 줄기 세포 치료와 관련된 근치적(curative) 접근, 인지 개선, 또는 심장 섬유증, 우울증, 간질, 신장 유두 괴사증, 세뇨관-사이질 기능부전, 다발 경화증, 혈관 협착증, 또는 지질 장애의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  50. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 약제학적으로 허용되는 부형제 및 담체, 적합한 경우, 추가의 첨가제 및/또는 기타의 활성 성분들을 포함하는 약제.
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