PT2313374E - Isoquinolinas e isoquinolinonas 6-substituídas - Google Patents

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PT2313374E
PT2313374E PT97689483T PT09768948T PT2313374E PT 2313374 E PT2313374 E PT 2313374E PT 97689483 T PT97689483 T PT 97689483T PT 09768948 T PT09768948 T PT 09768948T PT 2313374 E PT2313374 E PT 2313374E
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isoquinolin
amino
cyclohexyloxy
chloro
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Oliver Plettenburg
Katrin Lorenz
Matthias Loehn
John Weston
Heinz-Werner Kleemann
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Sanofi Sa
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Description

DESCRIÇÃO "ISOQUINOLINAS E ISOQUINOLINONAS 6-SUBSTITUÍDAS" A presente invenção refere-se a novos derivados de isoquinolina e isoquinolinona, à sua preparação e a estes compostos para utilização no tratamento e/ou prevenção de doenças relacionadas com a inibição de Rho-cinase e/ou da fosforilação mediada por Rho-cinase da fosfatase de cadeia leve de miosina. A activação de uma GTPase pequena, RhoA, após estimulação de agonista, resulta na conversão de RhoA da forma ligada a GDP inactiva na forma ligada a GTP activa, com uma subsequente ligação e activação de Rho-cinase. Duas isoformas, Rho-cinase 1 e Rho-cinase 2, são conhecidas. A Rho-cinase 2 é expressa em células de músculo liso vascular e células endoteliais. A activação de Rho-cinase 2 pela RhoA ligada a GTP activa conduz à sensibilização de cálcio das células de músculo liso, através da inibição mediada por fosforilação da actividade de fosfatase de cadeia leve de miosina e, desse modo, à regulação positiva da actividade da cadeia leve reguladora de miosina (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).
Sabe-se que a Rho-cinase está envolvida na vasoconstrição, incluindo o desenvolvimento do tónus miogénico e hipercontractilidade de músculo liso (Gokina et al., J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-1948), contracção de músculo liso brônquico (Yoshii et al., Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1999, 20, 1 1190-1200), asma (Setoguchi et al., Br. J. Pharmacol. 2001, 132, 111-118; Nakahara et al., Eur. J. Pharmac. 2000, 389, 103-106) e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD, Maruoka et al., Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-1987), hipertensão, hipertensão pulmonar (Fukumoto et al., Heart 2005, 91, 391-392, Mukai et al., Nature 1997, 389, 990-994) e hipertensão ocular e regulação da pressão intra-ocular (Honjo et ai., Invest. Ophthalmol. Visual Sei. 2001, 42, 137-144), disfunção endotelial (Steioff et ai., Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), angina (Masumoto et al., Circulation 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al., J". Cardiovasc. Pharmacol. 2002, 40, 751-761), nefropatia, incluindo induzida por hipertensão, não induzida por hipertensão e nefropatias diabéticas, insuficiência renal e doença oclusiva arterial periférica (PAOD) (Wakino et al., Drug News Perspect. 2005, 18, 639-643), enfarte do miocárdio (Demiryurek et ai., Eur. J. Pharmacol. 2005, 527, 129-140, Hattori et ai., Circulation 2004, 109, 2234-2239), hipertrofia e insuficiência cardíacas (Yamakawa et ai., Hypertension 2000, 35, 313-318; Liao et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 290, C661-668; Kishi et ai., Circulation 2005, 111, 2741-2747), doença cardíaca coronária, arteriosclerose, restenose (Pacaud et al., Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254; Retzer et al. , FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Negoro et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 262, 211-215), diabetes, complicações diabéticas, utilização de glucose e síndrome metabólica (Sandu et al., Diabetes 2000, 49, 2178-2189; Maeda et al., Cell Metab. 2005, 2, 119-129), disfunção sexual, e. g. , disfunção eréctil peniana (Chitaley et al., Nature Medicine 2001, 7, 119-122), retinopatia, inflamação, doenças imunitárias, SIDA, osteoporose, disfunções endócrinas, e. g. , hiperaldosteronismo, distúrbios do sistema nervoso central, tais como degenerescência neuronal e lesão de medula espinal (Hara et al., J. Neurosurg. 2000, 93, 94-101), 2 isquemia cerebral (Uehara et al., Nature 1997, 389, 990-994;Satoh et al., Life Sei. 2001, 69, 1441-1453; Hitomi et al., Life Sei. 2000, 67, 1929-1939; Yamamoto et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35, 203-211), vasoespasmo cerebral (Sato et al., Circ. Res. 2000, 87, 195-200; Kim et al., Neurosurgery 2000, 46, 440-447), dor, e. g., dor neuropática (Tatsumi et al., Neuroscience 2005, 131, 491-498; Inoue et al., Nature medicine 2004, 10, 712-718), infecção do aparelho digestivo com bactérias (documento WO 98/06433), desenvolvimento e progressão do cancro, neoplasia, onde se mostrou que a inibição da Rho cinase inibe o crescimento e metástase de célula tumoral (Itoh et al., Nature Medicine 1999, 5, 221-225; Somlyo et al., Biochem. Biophys. Res. Cornmun. 2000, 269, 652-659), angiogénese (Uchida et al., Biochem. Biophys. Res. Cornmun. 2000, 269, 633-640; Gingras et al., Biochem. J. 2000, 348, 273-280), proliferação e motilidade de célula de músculo liso vascular (Tammy et al., Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al., Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), proliferação de célula endotelial, retraeção e motilidade de célula endotelial (Oikawa et al., Biochem. Biophys. Res. Cornmun. 2000, 269, 633-640), formação de fibra de stress (Kimura et al., Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al., J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), distúrbios trombóticos (Kikkawa et al., FEBS Lett. 2000,466, 70-74; Bauer et al., Blood 1999, 94, 1665-1672; Klages et al., J. Cell Biol. 1999, 144, 745-754; Retzer et al., Cell Signal 2000,12, 645-648) e agregação leucocitária (Kawaguchi et al., Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-208; Sanchez-Madrid et al., J. Immunol. 2003, 171, 1023-1034; Sanchez-Madrid, et al., J. Immunol. 2002, 168, 400-410), biologia relacionada com células estaminais e células estaminais pluripotentes induzidas, e. g., interaeção célula-célula, proliferação, progressão de ciclo celular, regulação génica, migração, 3 modulação de citosqueleto de actina e aplicação relacionada, e. g., como viabilidade, sobrevivência, recuperação, crescimento, susceptibilidade para apoptose, diferenciação, desenvolvimento, modulação génica, modulação da morfogénese, actividade de hospedeiro e invasão (Krawetz et al., BioEssay 2009, 31, 336-343; Claassen et al., Mol. Reprod. Dev. 2009, PMID: 19235204; Heng Tissue Cell 2009, PMID: 19261317; Arnsdorf et al., J. Cell. Sei. 2009, 122, 546-553, Kim et al., Stem Cells 2009, 27, 191-199), modulação da transição epitelial-mesenquimatosa (Royal et al., Mol. Biol. Cell 2000, 11, 1709-1725; Zondag et al., J. Cell Biol. 2000, 149, 775-782;
Masszi et al. , Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2003, 284, 911-924; Smallhorn et al., Development 2004, 131, 2641-2651;
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Cell. 2007, 18, 1083-1097; Cho et al., Cell Biol. Int. 2007, 31, 1225-1230; Giehl et al., Cells Tissues Organs. 2007, 185, 123-130; Rodrigues-Diez et al., Pharm. Res. 2008, 25, 2447-2461), e reabsorção óssea (Chellaiah et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 29086-29097), activação do sistema de transporte de troca de Na/H (Kawaguchi et al., Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-208), Doença de Alzheimer (Zhou et al., Science 2003, 302, 1215-1217), activação de aducina (Fukata et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548), e na sinalização de SREB (Elemento de ligação de resposta de esterol) e seus efeitos no metabolismo lipidico (Lin et al., Circ. Res. 2003, 92, 1296-304).
Por conseguinte, um composto tendo efeito inibidor em Rho-cinase e/ou na fosforilação mediada por Rho-cinase da fosfatase de cadeia leve de miosina é útil para o tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovasculares e não cardiovasculares envolvendo Rho-cinase, como a causa primária ou secundária de 4 doença, como hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão ocular, retinopatia e glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doença oclusiva arterial periférica (PAOD) , doença cardíaca coronária, angina de peito, hipertrofia do coração, insuficiência cardíaca, doenças isquémicas, insuficiência de órgão isquémica (lesão de órgão final), pulmão fibróide, fígado fibróide, insuficiência hepática, nefropatia, incluindo induzida por hipertensão, não induzida por hipertensão e nefropatias diabéticas, insuficiência renal, rim fibróide, glomeruloesclerose renal, hipertrofia de órgão, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), síndrome de insuficiência respiratória do adulto, distúrbios trombóticos, AVC, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dor, e. g., dor neuropática, degenerescência neuronal, lesão de medula espinal, doença de Alzheimer, nascimento prematuro, disfunção eréctil, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações da diabetes, síndrome metabólica, restenose de vaso sanguíneo, aterosclerose, inflamação, doenças auto-imunes, SIDA, osteopatia, tais como osteoporose, infecção do aparelho digestivo com bactérias, sépsis, desenvolvimento e progressão do cancro, e. g. , cancros da mama, cólon, próstata, ovários, cérebro e pulmão e suas metástases.
Além disso, um composto que tem efeito inibidor em Rho-cinase também pode ser útil em abordagens curativas associadas a tratamento de células estaminais ou células estaminais pluripotentes induzidas, melhoramento do reconhecimento ou para o tratamento ou prevenção de coração fibróide, depressão, epilepsia, necrose papilar renal, disfunção túbulo-intersticial, esclerose múltipla, estenose de vaso, por exemplo estenose de carótida ou distúrbios lipídicos. 5 0 documento WO 2001/64238 descreve derivados de isoquinolina-5-sulfonamida, opcionalmente substituídos com um grupo heterocíclico ligado a - (CH2) i_6-0- (CH2) o-6~r a -(CH2)o-6_S-(CH2) 0-6- ou a -(CH2)o-6f úteis como agentes neuroprotectores. O documento WO 2004/106325 (Schering AG) descreve profármacos do inibidor de Rho-cinase, fasudil, que contém um grupo éter ou éster na posição 1 do anel de isoquinolina. O documento WO 2001/039726 descreve, genericamente, derivados de ciclo-hexilo substituídos com -O-alquilo(Co-Cio)-heteroarilo, úteis para o tratamento de infecções microbianas. O documento JP 10087629 A descreve derivados de isoquinolina, úteis para o tratamento de doenças causadas por Heliobacter pylori, tais como, por exemplo, gastrite, cancro ou úlcera. Os derivados de isoquinolina podem ser substituídos com OH na posição 1 e são, de um modo preferido, 5-substituídos com X-[alquileno (C1-C6) ) ] o-i~Yf em que X pode ser oxigénio e Y pode ser um arilo ou um grupo heterocíclico.
Hagihara et al., (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) divulgam 6-benziloxi-isoquinolina para o tratamento de infecções causadas por Heliobacter pylori. O documento US 5480883 divulga, genericamente, como inibidores de EGF e/ou receptor de PDGF, úteis para inibição da proliferação celular, compostos de fórmula "Ar I - X - Ar II", em que X pode ser (CHR:.) m-Z-(CHRi) n, e. g., Z-CH2, em que Z pode ser O, Ri é hidrogénio ou alquilo, Ar I pode ser, entre outros, uma isoquinolona opcionalmente substituída e Ar II pode ser, 6 entre outros, um sistema heterocíclico saturado monocíclico C3-7 opcionalmente substituído. 0 documento WO 2005/030791 (Merck & Co.) descreve, genericamente, como inibidores de canais de potássio, para o tratamento de arritmias cardíacas, AVC, insuficiência cardíaca congestiva, etc., derivados de isoquinolona que são, opcionalmente, substituídos na posição 6 por um grupo (CReRf) pOR43, em que p pode ser zero e R43 é, e. g., um resíduo de cicloalquilo (C3-C10) , opcionalmente substituído por NR51R52, em que R51 e R52 podem ser hidrogénio, alquilo (C1-C6) etc.; ou R43 é um grupo R81, definido como um anel heterocíclico monocíclico, insaturado ou saturado, de 4-6 membros, com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos; e são substituídos com um anel de arilo ou heteroarilo directamente ligado, opcionalmente substituído, na posição 4. O documento WO 2005/030130 (Merck & Co.) descreve, genericamente, como inibidores de canais de potássio, para o tratamento de arritmias cardíacas, AVC, insuficiência cardíaca congestiva, etc., derivados de isoquinolina que podem ser substituídos com hidroxi na posição 1 e são opcionalmente substituídos na posição 6 com um grupo (CReRf) pOR43, em que p pode ser zero e R43 é, e. g., um resíduo de cicloalquilo (C3-C10) , opcionalmente substituído com NRS1R52, em que R51 e R52 podem ser hidrogénio, alquilo (Cx-Ce) etc.; ou R43 é um grupo R81, definido como um anel heterocíclico monocíclico, insaturado ou saturado, de 4-6 membros, com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos; e são substituídos com um anel de arilo ou heteroarilo directamente ligado, opcionalmente substituído, na posição 4. 7 0 documento W02003/053330 (Ube) descreve, genericamente, derivados de isoquinolona de fórmula
HN
{anel aromático} - C(R)(R)(NH2)
O como inibidores de Rho-cinase. 0 documento WO 2007/012422 (Sanofi-Aventis) descreve, genericamente, derivados de isoquinolina e isoquinolona de fórmula
ORi R8 como inibidores de Rho-Cinase. O documento WO 2008/020081 (Organon) descreve derivados de isoquinolina 6-substituídos como inibidores de Rho-cinase.
Em particular, a selectividade contra outras cinases foi identificada como pré-requisito para utilização de inibidores de cinase como agentes terapêuticos. O fasudil, por exemplo, um inibidor de perfil alargado de Rho cinase exibe apenas selectividade modesta contra várias outras cinases, por exemplo, Proteína Cinase A e Proteína Cinase G (ver, por exemplo, Tamura 8 et al., Biochimica et Biophysica Acta, Proteins and Proteomics (2005), 1754(1-2), 245-252. Também outro inibidor de Rho cinase, Y-27632, apenas exibe uma selectividade de 20 vezes contra Proteína Cinase G.
Por conseguinte, embora tenham sido descritos vários inibidores de Rho-cinase, permanece ainda a necessidade para compostos adicionais úteis no tratamento de doenças mediadas por Rho-cinase, em particular, com selectividade melhorada.
Uma forma de realização da presente invenção é um composto de fórmula (I)
em que
Rj é H, OH ou NH2; R3 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-Cô) , OH, NH2 ou NHR'; R' ou r4 é H, halogéneo, hidroxilo, CN, alquilo (Ci-C6) , alquileno (Ci-C6) -R'; R5 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-Ce) ou R'; 9 R' ou R7 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-C6) , O-alquilo (Ci-C6) S02-NH2;
Rs é H, halogéneo ou alquilo(Ci-C6) ;
Rg é R', OH, halogéneo, alquilo (Ci-Cõ) , O-alquilo(Οι-Οε) , alquileno(Ci-C6)-R', alcenilo (02-0ε) , alcinilo (02-0ε) , alquileno (Οι-Οε) -0-R', alquileno (Οι-Οε) -CH [Rf ] 2f alquileno (Ci-C6)-C(0)-R'', alquileno (Ci-C6)-C(0)NH2, alquileno (Ci-Cõ) -C(0)NH-R', alquileno(Ci-C6)-C(0)NH-alquilo(Ci-C6), alquileno (Ci-C6)-C(0)N [alquilo (Ci-C6)]2, alquileno (Ci-C6) -C(0)N[R']2; alquileno (Ci-C6) -C (0) O-alquilo (Ci-C6) , COOH, C(0)O-alquilo(Ci-C6) , C(0)OR' C(0) (alquilo (Ci-C6) ) , C (0) R', C(0)NH2, C(0)-NH-alcenilo (C2-C6) , C(0)-NH-alcinilo (C2-C6) , C(0)NH-alquilo(Ci-Ce) , 10 C(0)NHR', C (0) -NH (alquileno (C!-C6) )-R', C (0) N [alquilo (Ci-C6) ] R' C (0) N [alquilo(Cí-Cô) ]2, C (0)-alquileno (Ci-C6)-R' ou C (0) 0 (alquileno (Ci-C6) ) -R'; Rê está ausente; ou é um alquileno(Ci-C4) ligado ao anel de cicloalquilo, no qual o alquileno(C1-C4) forma uma segunda ligação com um átomo de carbono diferente do anel de cicloalquilo, para formar um sistema de anel biciclico, em que, no sistema de anel biciclico, opcionalmente, um ou dois átomos de carbono são substituídos com um grupo independentemente seleccionado de 0, N-R15, S, SO ou S02; ou, se m e s forem 2, m é 3 e s é 1, oumé4esé0, R6 é CH2-CH- (CH2) 2 o qual está ligado com um CH2 ao anel de cicloalquilo e os dois outros CH2 estão ligados a átomos de carbono diferentes do anel de cicloalquilo; e se m for 3 e s for 3, R6 são dois grupos de metileno ligados a átomos de carbono diferentes do anel de cicloalquilo, 11 em que os grupos de metileno ou o grupo de CH2-CH-(CH2) 2 estão ligados a átomos de carbono do anel de cicloalquilo, de modo a formarem um sistema de adamantano da fórmula
H
de carbono bicíclico ou opcionalmente em que L pode estar ligado a qualquer átomo secundário ou terciário e em que o sistema de anel sistema de adamantano é não substituído ou, substituído, com R9;
Rio é alquilo (Cg-Cg) , heteroalquilo (Cg-Cg) , cicloalquilo(C3-Cg) , heterocicloalquilo (C3-Cg) , alquileno (Ci-C6) -cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (Ci-C6) -arilo (C6-Ci0) , alquileno (Ci-C6) -heteroarilo (C5-C10) , alquileno (Ci-C6) -heterocicloalquilo (C3-Cs) , C(0)NH-alquilo(Ci-C6) , C (0) N [alquilo (Ci-C6) ] 2, C(0)NH-R', C(0)N-(alquilo (Ci-C6) )-R' ou C (0) NH-alquileno (Cg-C6) -R';
Rn é 12 Η, alquilo (Ci-C6) , alquileno (Ci-C6) -R' R', estão de ou Rn e R12, em conjunto com átomo de carbono a que ligados, formam um cicloalquilo (C3-C8) ou anel -heterocicloalquilo (C3-C8) ; R12 é alquilo (Ci-Cõ) , cicloalquilo(C3-C8) , heteroarilo (C5-C10) , heterocicloalquilo (C3-C8) ou arilo (C6-Cio) ; ou R12 é H, desde que r = 2 e o outro R12 não seja H; estão de ou Rn e R12, em cunjunto com átomo de carbono a que ligados, formam um cicloalquilo (C3-C8) ou anel heterocicloalquilo(C3-C8) ; R13 e R14 são independentemente um do outro H, R', alquilo (Ci-C6) , alquileno (Ci-C6)-Rf, alquileno (Ci-C6) -O-alquilo (Ci-Ce) , alquileno (Ci-C6) -0-R', alquileno (Ci-C6) -CH [R' ] 2, alquileno (Ci-C6) -C(0)-R', alquileno (Ci-C6) -C (0) NH2, alquileno (Ci-Ce) -C (0) NH-R', alquileno (Ci-Ce) -C (0) NH-alquilo (Ci-Cê) , 13 alquileno (C1-C6) -C(0)N[alquilo (Ci-C6) ] 2, alquileno (Ci-C6) -C (O)N [R' ] 2, alquileno (Ci-C6) -C (O) O-alquilo (Ci-C6) , C(0)0-alquilo(Ci-C6) , C(0)0R', C(O) (alquilo (Ci-C6) ) , C(0)R', C(O)NH-alquilo(Ci-Cõ) , C(O)NHR', C(0)N[alquilo(Ci-C6) ] R' C (O)N [alquilo (Ci-C6) \ i, C (O) -alquileno (C1-C6) -R', C(O)O(alquileno (Ci-Cõ) ) ou ligados, , mie estão R13 e R14, em conjunto com o atomo de N a 4 formam um heterocicloalquilo(C3-C8) ;
Ris é H ou alquilo (Ci-Cô) ; néO, 1, 2, 3 ou 4; m é 1, 2, 3 ou 4; séO, 1, 2, ou 3; r é 1 ou 2; NH(CH2)p, ou L é 0(CH2)P, S (CH2) P, S(0)(CH2)p, SO2 (CH2)
N (alquil (Ci-C6) ) - (CH2)P, N (cicloalquil (C3-C6) ) - (CH2)P N[alquileno(C1-C3)-R,]_(CH2)p; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; 14 R' é cicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo (C5-C10) , heterocicloalquilo(C3-C8) , arilo (C6-Cio) ; em que, nos resíduos R3 a R15, alquilo ou alquileno é não substituído ou, opcionalmente, substituído uma ou mais vezes com OH, OCH3, C (0) OH, C(0)0CH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(0)NH2, C(0)NHCH3 ou C (0) N (CH3) 2; onde, nos resíduos R3 a R15, cicloalquilo ou heterocicloalquilo é não substituído ou, opcionalmente, substituído uma ou mais vezes com alquilo (0ι-0ε) , halogéneo, OH, 0CH3, C(0)0H, C(0)0CH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(0)NH2, C(0)NHCH3 ou C (0) N (CH3) 2; em que, nos resíduos R3 a R15, alquilo ou alquileno é não substituído ou, opcionalmente, substituído uma ou mais vezes com halogéneo; em que, nos resíduos R3 a R15, arilo (C6-C10) e heteroarilo (C5-C10) são não substituídos ou, opcionalmente, substituídos uma ou mais vezes com um grupo independentemente seleccionado de halogéneo, OH, N02, N3, CN, C (0)-alquilo (Ci-Ce) , C (0) -arilo (C6-Ci0) , C(0)0H, C (0) 0 (alquilo (Ch-Cg) ) , C(0)NH2, C (0)NH (alquilo (Ci-C6) ) , C (0) N [alquilo (Ci-C6) ] 2, cicloalquilo (C3-C8) , alquilo (Ci-Cô) , alquileno (Ci-C6) -NH (alquilo (Ci-C6) ) , alquileno (Ci-C6) - N [alquilo (Ci-C6) ] 2, alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , 0-alquilo (C3-C6), 0-C(0)-alquilo (Ci-C6) , P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH (alquilo (C3- C6) ) , S02N [alquilo (Ci-C6) ] 2, S-alquilo (Ci-C6) ; SO-alquilo (Ci-C6) , S02-alquilo (Ci-Cg) , S02-N=CH-N [alquilo (Ci-C6) ] 2, SF5, C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (Οι-Οδ) , N [alquilo (Ci-C6) ] 2, NH-C (0)-alquilo (Ci-C6) , 15 NH-S02-alquilo (Ci-Cg) , NH-C(0)O-alquilo(Ci-C6) , NH-S02-arilo (C6-Cio) , NH-S02-heteroarilo (C5-C10) , NH-S02- heterocicloalquilo (C3-C8) , N (alquil (Ci-Cg) ) -C (0) -alquilo (Ci-Cg) , N(alquil (Ci-Cg) )-C(0) O-alquilo (Ci-Cg) , N (alquil (C^-Cg) )-C(0)-NH-alquilo (Ci-Cg) ] , arilo (C6-Ci0) , alquileno (Cq-Cg) -arilo (C6-Ci0) , 0- arilo (Cg-Cio) , O-alquileno (Ci-Cg) -arilo (Cg-Cio) , heteroarilo (C5-C10) , heterocicloalquilo (C3-C8) , alquileno (Ci-Cg) -heteroarilo (C5-C10), alquileno (Ci-Cg) -heterocicloalquilo (C3-Cg) , O-alquileno (Ci— Cg) -heteroarilo (C5-C10) , O-alquileno (Ci-C6) -heterocicloalquilo (C3-Cg), em que os referidos arilo (Cg-Cio) ou heteroarilo (C5-C10) ou heterocicloalquilo (C3-Cs) ou cicloalquilo (C3-Cs) podem estar substituídos, uma a três vezes, com um grupo independentemente seleccionado de halogéneo, OH, N02, CN, O-alquilo (Ci-Cg) , alquilo (Ci-Cg) , NH2, NH (alquilo (Ci-Cg) ) , N [alquilo (Ci-Cg) ] 2, S02CH3, C (0) OH, C (0) O-alquilo (Ci-Cg) , C(0)NH2, alquileno (Ci-Cg)-0- alquilo (Ci-Cg) , alquileno (Ci-Cg) -O-arilo (Cg-Cio) ou O-alquileno (Ci-C6) -arilo (Cg-Cio) ; ou em que arilo (C6-Ci0) está vicinalmente substituído com um grupo de O-alquileno(C1-C4)-0, pelo que um anel de 5-8 membros é formado, em conjunto com os átomos de carbono a que os átomos de oxigénio estão ligados; e em que os substituintes de arilo dos grupos de arilo (Cg-Cio) , heteroarilo(C5-C10), cicloalquilo ou heterocicloalquilo(C3-Cs) podem não estar adicionalmente substituídos com um grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo; as suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 16
Noutra forma de realização, a presente invenção também se refere a um composto de fórmula (I) e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização como um medicamento. Também se refere à utilização de, pelo menos, um composto de fórmula (I) e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento e/ou prevenção de doenças mediadas por Rho-cinase, tais como hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão ocular, retinopatia, glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doença oclusiva arterial periférica (PAOD), doença cardíaca coronária, angina de peito, hipertrofia do coração, insuficiência cardíaca, doenças isquémicas, insuficiência de órgão isquémica (lesão de órgão final), pulmão fibróide, fígado fibróide, insuficiência hepática, nefropatia, insuficiência renal, rim fibróide, glomeruloesclerose renal, hipertrofia de órgão, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), síndrome de insuficiência respiratória do adulto, distúrbios trombóticos, AVC, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dor, degenerescência neuronal, lesão de medula espinal, doença de Alzheimer, nascimento prematuro, disfunção eréctil, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações da diabetes, síndrome metabólica, reestenose de vaso sanguíneo, aterosclerose, inflamação, doenças auto-imunes, SIDA, osteopatia, infecção dos aparelhos digestivos com bactérias, sépsis ou desenvolvimento e progressão do cancro. A invenção refere-se, ainda, a um medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto de fórmula (I) e/ou um seu sal farmacologicamente aceitável. Outro objectivo da presente invenção é um método de produção de um composto de fórmula (I). 0 termo alquilo, como utilizado em alquilo (C1-C2) , alquilo(C1-C4) ou alquilo(Ci-C6) e os correspondentes substituintes de alquileno são compreendidos como um resíduo de 17 hidrocarboneto que pode ser linear, i. e., de cadeia linear, ou ramificado e tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, respectivamente. Isto também se aplica se um grupo alquilo ocorrer como um substituinte noutro grupo, por exemplo, num grupo de alcoxi, (O-alquilo), S-alquilo ou um -0(alquileno (Cq-0ε))-0-, um grupo alcoxicarbonilo ou um grupo arilalquilo. São exemplos de grupos de alquilo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo ou hexilo, os n-isómeros de todos estes grupos, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, iso-hexilo, sec-butilo, terc-butilo ou terc-pentilo. Os grupos alquilo ou alquileno podem, opcionalmente, ser halogenados uma ou mais vezes, e. g., os grupos de alquilo podem ser fluorados, e. g., perfluorados. São exemplos de grupos alquilo halogenados CH2F, CHF2, CF3 e CH2CF3, 0CF3, SCF3 ou -0- (CF2) 2-0-. 0 termo alcenilo (C2-C6) significa um resíduo de hidrocarboneto, cuja cadeia de carbono é cadeia linear ou ramificada e compreende 2 a 6 átomos de carbono e tem, dependendo do comprimento de cadeia, 1, 2 ou 3 ligações duplas, por exemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (= alilo), 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo ou 1,3-pentadienilo. A ligação dupla pode, onde possível, ter a orientação E ou Z. As ligações duplas podem ser internas e terminais.
Os grupos alcinilo(02-06) são resíduos de hidrocarboneto, cuja cadeia de carbono é cadeia linear ou ramificada e compreende 2 a 6 átomos de carbono e têm, dependendo do comprimento de cadeia, 1 ou 2 ligações triplas, por exemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (= propargilo) ou 2-butinilo.
As ligações triplas podem ser internas e terminais. 18
Halogéneo significa fluoro (F) , cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I) . 0 termo heteroalquilo(Ci-C8) ou os correspondentes substituintes heteroalquileno(Ci-C8) são compreendidos como grupos alquilo (Ci-C8) ou alquileno (Ci-C8) , em que, pelo menos, um átomo de carbono, de um modo preferido, um ou dois átomos de carbono, de um modo mais preferido um átomo de carbono, é substituído com um grupo seleccionado de 0, NH ou S e em que os átomos de azoto e enxofre podem, opcionalmente, ser oxidados. 0 heteroátomo pode ser colocado em qualquer posição do qrupo de alquilo ou alquileno. Exemplos de grupos heteroalquilo(Ci-C8) incluem -CH2-0-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH3, -CH2-NH-CH2-CH3, -CH2-N(CH2- ch3)2 -ch2-ch2-ch2-o-ch3, -ch2-ch2-ch2-s-ch3, -CH2-0-CH(CH3)2, -ch2-o-ch2-ch2-o-ch3 ou o-ch2-ch3.
Os grupos cicloalquilo(C3-C8) são grupos alquilo cíclicos, contendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono de anel, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclooctilo que também podem ser substituídos e/ou conter 1 ou 2 ligações duplas (grupos de cicloalquilo insaturado) como, por exemplo, ciclopentenilo ou ciclo-hexenilo que podem ser ligados por meio de qualquer átomo de carbono.
Um grupo arilo (C6-Ci0) significa um anel aromático ou um sistema de anel que compreende dois anéis aromáticos que estão fundidos ou, de outro modo, ligados ou que compreende dois anéis aromáticos fundidos, em que um anel está saturado ou parcialmente saturado, i. e., contém, pelo menos, uma ligação simples C-C, por exemplo, um grupo fenilo, naftilo, bifenilo, tetra-hidronaftilo, alfa- ou beta-tetralon-, indanil- ou indan-l-on-ilo. Um grupo arilo(C6-C10) preferido é o fenilo. 19
Grupo heterocicloalquilo(C3-C8) significa um sistema de anel de carbono monocíclico saturado (não contém ligações duplas), contendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de anel, no qual um ou mais átomos de carbono podem ser substituídos com um ou mais heteroátomos, tais como, por exemplo, 1, 2 ou 3 átomos de azoto, 1 ou 2 átomos de oxigénio, 1 ou 2 átomos de enxofre ou combinações de diferentes heteroátomos. Os resíduos de heterocicloalquilo podem estar ligados em quaisquer posições, por exemplo na posição 1, posição 2, posição 3, posição 4, posição 5, posição 6, posição 7 ou posição 8. Também estão incluídos os correspondentes N-óxidos, sulfóxidos ou sulfonas destes compostos.
Os exemplos de grupos heterocicloalquilo(C3-C8) são oxiranilo, oxetanilo, aziridinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, dioxolanilo, por exemplo, 1,3-dioxolanilo, dioxanilo, por exemplo, 1,4-dioxanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, triazolidinilo, hexa-hidropirimidinilo, piperazinilo, triazinanilo, por exemplo, 1, 3,5-triazinanilo, 1,2,3-triazinanilo ou 1,2, 4-triazinanilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidro-tiopiranilo, ditiolanilo, por exemplo, 1,3-ditiolanilo, ditianilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, oxatiolanilo, por exemplo 1,3-oxatiolanilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo, diazepanilo, por exemplo 1,4-diazepanilo.
Um grupo de heterocicloalquilo(C3-C8) preferido é morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxetanilo ou tetra-hidropiranilo.
Heteroarilo(C5-C10) significa um sistema de anel mono- ou bicíclico, no qual um ou mais átomos de carbono podem ser 20 substituídos com um ou mais heteroátomos, tais como, por exemplo, 1, 2 ou 4 átomos de azoto, 1 ou 2 átomos de oxigénio, 1 ou 2 átomos de enxofre ou combinações de diferentes heteroátomos. Os resíduos de heteroarilo podem estar ligados em qualquer posição, por exemplo na posição 1, posição 2, posição 3, posição 4, posição 5, posição 6, posição 7 ou posição 8. Os grupos heteroarilo(C5-C10) podem ser um (1) sistema de anel monocíclico ou bicíclico aromático ou (2) um sistema de anel bicíclico, em que um anel é aromático e o segundo anel é, pelo menos, parcialmente saturado.
Também estão incluídos os correspondentes N-óxidos, sulfóxidos ou sulfonas destes compostos.
Os grupos heteroarilo(C5-C10) adequados são benzimidazolilo, benzofurilo, benzotienilo, azaindolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, carbolinilo, cinolinilo, cromanilo, cromenilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piridoimidazolilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, tetra- hidroquinolinilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, furilo, furazanilo, tienilo, imidazolilo, imidazolinilo, lH-indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolinilo, pirrolil,1,2,3-tiadiazoiilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo.
Piridilo significa 2-, 3- e 4-piridilo. Tienilo significa 2-e 3-tienilo. Furilo significa 2- e 3-furilo. Também estão 21 incluídos os correspondentes N-óxidos destes compostos, por exemplo, l-oxi-2-, 3- ou 4-piridilo.
As substituições em resíduos de heteroarilo(C5-C10) podem ocorrer em átomos de carbono livres ou em átomos de azoto.
Os exemplos preferidos de resíduos de heteroarilo(C5-C10) são benzofurilo, quinolinilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, triazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo e tetrazolilo.
Um heteroarilo (C5-C10) preferido é um grupo heteroarilo(C5-C6) . Os resíduos heteroarilo (C5-C6) preferidos são furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, triazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo e piridazinilo. Os exemplos preferidos de resíduos de heteroarilo (C5-C6) são 2- ou 3-tienilo, 2- ou 3-furilo, 1-, 2- ou 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolilo, 1-, 3- , 4- ou 5-pirazolilo, 1,2,3-triazol-l-, -4- ou -5-ilo, 1,2,4- triazol-1-, -3- ou -5-ilo, 2-, 4- ou 5-oxazolilo, 3-, 4- ou 5- isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2- ou -5-ilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, 3-, 4- ou 5-isotiazolilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ou 6- pirimidinilo, 3- ou 4-piridazinilo ou pirazinilo.
Nos resíduos R3 a R15, os resíduos arilo (C6-Ci0) e heteroarilo (C5-C10) são não substituídos ou, se não especificado de outro modo, opcionalmente substituídos, uma ou mais vezes, de um modo preferido uma a três vezes, com um grupo independentemente seleccionado de halogéneo, OH, N02, N3, CN, C (0) -alquilo (Ci-Ce) , C (0)-arilo (C6-C10) , C(0)0H, 22 C(0)0(alquilo(Ci-C6) ) r C(0)NH2, C (0) NH (alquilo (Ci Ce) ) , C (0) N [alquilo (Ci-C6) ] 2, cicloalquilo (C3-C8) , alquilo (Ci-C6) , alquileno (Ci-C6) -NH (alquilo (Ci-C6) ) , alquileno (Ci-C6) -N [alquilo (Οχ-C6)]2, alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , 0-alquilo (Οχ-Οβ) f 0-C (0)-alquilo (Ci-Cõ) f PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH (alquilo (Οχ-Οβ)) , S02N[alquilo (Ci-C6) ] 2, S-alquilo (Ci-C6) , SO-alquilo (0χ-06) , S02_alquilo (Ci-Cê) , S02-N=CH-N [alquilo (Οχ—Οε) ] 21 SF5, C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (Ci-C6) , N [alquilo (Cx-C6) ] 2, NH-C(O)-alquilo (Οχ-Οε) , NH-C (0) 0-alquilo (Οχ-Οε) r NH-SC>2-alquilo (C1-C6) , NH-S02-arilo (C6-Cio) , NH-S02-heteroarilo (C5-C10) , NH-S02-heterocicloalquilo (C3-C8) , N (alquil (Ci-C6) ) -C (0) - alquilo (Ci-C6) , N (alquil (Ci-C6) ) -C (0) 0-alquilo (Ci-C6) , N (alquil (Ci-C6) ) -C (0) -NH-alquilo (Ci-C6) ] , arilo (C6-Ci0) , alquileno (Ci-C6) -arilo (C6-Ci0) , 0-arilo (C6-Ci0) , O-alquileno (Ci-C6) -arilo (C6-Cio) , heteroarilo (C5-C10) , heterocicloalquilo (C3-C8) , alquileno (Ci—C6) -heteroarilo (C5-C10) , alquileno (Ci-C6) - heterocicloalquilo (C3-C6) , O-alquileno (Ci-Cô) -heteroarilo (C5-C10) , O-alquileno (Ci-C6) -heterocicloalquilo (C3-C8) , em que os referidos arilo (C6-Ci0) ou heteroarilo (C5-C10) ou heterocicloalquilo (C3-C8) ou cicloalquilo (C3-C8) podem estar substituídos, uma a três vezes, com um grupo independentemente seleccionado de halogéneo, OH, NO2, CN, 0-alquilo (Οχ-Οε) , alquilo (Ci-C6) , NH2, NH (alquilo (Ci-C6) ) , N [alquilo (Οχ-Ce) ] 2, S02CH3, C (0) OH, C(0) 0-alquilo (0χ-06) , C(0)NH2, alquileno (Ci-C6) -0- alquilo (Ci-C6) , alquileno (Ci-C6) -0-arilo (C6-Ci0) ou O-alquileno (0χ-0β) -arilo (C6-Cxo) ; ou em que arilo (C6-C10) está vicinalmente substituído com um grupo de O-alquileno(0χ-04)-0, pelo que um anel de 5-8 membros é formado, em conjunto com os átomos de carbono a que os átomos de oxigénio estão ligados; 23 e em que os substituintes arilo dos grupos de arilo (Cg-Cio) , heteroarilo(C5-C10), cicloalquilo ou heterocicloalquilo(C3-C8) podem não estar adicionalmente substituídos com um grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo.
Os substituintes preferidos para grupos de arilo(C6-C10) e heteroarilo (C5-C10) são OH, alquilo (C1-C4) , O-alquilo (C1-C4) , O-fenilo, fenilo, C(0)O-alquilo (Ci-Cê) , C(0)0H, C (0)-alquilo (C1-C4) , halogéneo, NO2, SO2NH2, CN, S02-alquilo (Ci-C4), S02-N=CH-N [alquilo (Ci-C6) ] 2, NH-S02-alquilo (C1-C4) , NH2, NH-C (0)-alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C8) , alquil (C1-C4)-OH, C (0) N [alquilo (C1-C4) ] 2, C (0) NH (alquilo (Ci-C6) ) , C(0)NH2, N[alquilo(Ci-C4) ] 2, alquileno (C1-C4) -N [alquilo (C1-C4) ] 2 r alquileno (C1-C4) -O-alquilo (C1-C4), heteroarilo (C5-C6) , heterocicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) -arilo (Cô-Cio) , em que arilo (C6-C10) pode ser, ainda, substituído uma a três vezes, de um modo preferido, uma vez, com halogéneo, alquilo (C1-C4) , 0- alquilo (C1-C4) , alquileno (Ci-C4) -O-alquilo (Οχ-Οβ) , arilo (C6-Cio) , O-alquileno (Ci-C6)-arilo (C6-Cio) , ou pode ser vicinalmente substituído com um grupo de O-alquileno (C1-C4)-0, pelo que um anel de 5-8 membros é formado, em conjunto com os átomos de carbono a que os átomos de oxigénio estão ligados.
Os substituintes mais preferidos para arilo(Cg-Cio) e heteroarilo(C5-C10) são OH, halogéneo, CN, fenilo, O-fenilo, NH-C(0)-alquilo(C1-C4) , C(0)-alquilo (Ci-C4) , C(0)-0(alquilo(Cx-C4)), alquilo (C4-C4) , O-alquilo (C1-C4) , C0NH2, S02-NH2, S02- alquilo (C1-C4) ou S02-N=CH-N [alquilo (C!-C4) ] 2, alquileno (C1-C4) -fenilo, alquileno (C1-C4)-O-alquilo (C1-C4) ou heteroarilo (C5-C6) r em que o fenilo é não substituído ou, opcionalmente, substituído, uma a três vezes, de um modo preferido, uma vez, com OH, halogéneo, alquilo(C1-C4) ou O-alquilo(C1-C4) .
Os substituintes ainda mais preferidos para arilo (Cg-Cio) e heteroarilo(C5-C10) são OH, halogéneo, CN, fenilo, O-fenilo, NH-C(0)-alquilo(C1-C4) , especialmente NH-C(0)-CH3, C(0)- alquilo(C1-C4) , especialmente C(0)-CH3, C(0)-0(alquilo(C1-C4) ) , especialmente C(0)-0CH3, alquilo(C1-C4), especialmente CH3 ou CF3, O-alquilo (C1-C4) , especialmente O-CH3, CONH2, S02-NH2, SO2-alquilo (C1-C4) , especialmente SO2-CH3 ou SO2-CF3; ou SC>2-N=CH-N [alquilo (C1-C4) ] 2, especialmente S02-N=CH-N [ (CH3) 2, em que o fenilo é não substituído ou, opcionalmente, substituído, uma a três vezes, de um modo preferido, uma vez, por OH, halogéneo, alquilo (C1-C4) ou O-alquilo (C1-C4) .
Os substituintes mais especialmente preferidos para grupos de arilo (C6-C10) e heteroarilo (C5-C10) são OH, CN, alquilo (C1-C4) , especialmente CH3 ou CF3, 0(alquilo(C1-C4)), especialmente O-CH3, halogéneo ou fenilo, em que o fenilo pode ser, ainda, substituído, uma a três vezes, de um modo preferido, uma vez, com OH, halogéneo, alquilo (C1-C4), especialmente CH3 ou CF3, ou O-alquilo(C1-C4) , especialmente 0-CH3 .
Os substituintes muito preferidos para grupos de arilo (C6-C10) e heteroarilo (C5-C10) são OH, CN, halogéneo, alquilo (C1-C4) , especialmente CH3 ou CF3, 0 (alquilo (C1-C4) ) , especialmente 0-CH3 ou halogéneo.
Em grupos de fenilo monossubstituídos, o substituinte pode estar situado na posição 2, na posição 3 ou na posição 4, com a posição 3 e a posição 4 sendo preferidas. Se um grupo de fenilo 25 transportar dois substituintes, podem estar situados na posição 2,3, posição 2,4, posição 2,5, posição 2,6, posição 3,4 ou posição 3,5. Em grupos de fenilo transportando três substituintes, os substituintes podem estar situados na posição 2,3,4, posição 2,3,5, posição 2,3,6, posição 2,4,5, posição 2,4,6 ou posição 3,4,5.
As afirmações acima, referentes a grupos fenilo, aplicam-se correspondentemente a grupos divalentes derivados de grupos fenilo, i. e., fenileno, os quais podem ser 1,2-fenileno, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno não substituídos ou substituídos. As afirmações acima também se aplicam correspondentemente ao subgrupo arilo em grupos arilalquileno. Os exemplos de grupos de arilalquileno que também podem ser não substituídos ou substituídos no subgrupo arilo, assim como no subgrupo de alquileno, são benzilo, 1-feniletileno, 2-feniletileno, 3-fenilpropileno, 4-fenilbutileno, 1-metil-3-fenil-propileno.
Nos resíduos R3 a R15, um alquilo ou alquileno é não substituído ou, se não indicado de outro modo, opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, com halogéneo. Se substituído, alquilo ou alquileno é, de um modo preferido, substituído, uma a três vezes, com halogéneo, seleccionado de cloro ou bromo, mas pode ser substituído com fluoro, uma ou mais vezes, e. g., sendo perfluorado. De um modo preferido, o halogéneo é fluoro. De um modo preferido, o alquileno não é halogenado. De um modo mais preferido, um alquilo ou alquileno não é halogenado.
Nos resíduos R3 a R15, alquilo ou alquileno é não substituído ou, se não indicado de outro modo, opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, com um grupo seleccionado independentemente de OH, OCH3, C(0)0H, C(0)0CH3, NH2, NHCH3, 26 N(CH3)2, C(0)NH2, C(0)NHCH3 ou C(0)N(CH3)2. Se substituído, o número de substituintes é, de um modo preferido, entre 1, 2, 3 ou 4, de um modo mais preferido, 1 ou 2, com 1 sendo ainda mais preferido. De um modo preferido, um alquileno não é substituído com um destes grupos. De um modo mais preferido, um alquilo ou alquileno não é substituído com um destes grupos. De um modo preferido, alquilo ou alquileno em R3, R4, R5, R7 e R8 são não substituídos. Numa forma de realização adicional, alquilo ou alquileno em R4 a R15 não é substituído com um destes grupos.
Nos resíduos R3 a R15, cicloalquilo ou heterocicloalquilo é não substituído ou, se não indicado de outro modo, opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, com alquilo (Ci-Cê) , halogéneo, OH, OCH3, C (0) OH, C(0)0CH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(0)NH2, C(0)NHCH3 ou C(0)N(CH3)2. Se substituído, o número de substituintes é, de um modo preferido, entre 1, 2, 3 ou 4, de um modo mais preferido, 1 ou 2, com 1 sendo ainda mais preferido. De um modo preferido, cicloalquilo ou heterocicloalquilo em R3 a R9 são não substituídos. Numa forma de realização adicional, cicloalquilo ou heterocicloalquilo em R3 a R15 são não substituídos. Numa forma de realização preferida, um heterocicloalquilo é não substituído. Noutra forma de realização, cicloalquilo é não substituído.
Os substituintes gerais e preferidos de grupos de arilo (C6-Cio) , heteroarilo (C5-C10) , heterocicloalquilo (C3-C8) e cicloalquilo(C3-C8) , como definido antes, podem ser combinados com as definições gerais e preferidas de R4, R3, R4, R5, R6, r7, R8, Rg, Rio/ Ru/ Ri2, R13, Ri4/ Ris, n, s, m, r, p e L, como descrito nas seguintes formas de realização, de um composto de fórmula (I) . 27
As seguintes formas de realização de um composto de fórmula (I) caracterizam, ainda, e são parte da presente invenção.
Numa forma de realizaçao de um composto de fórmula (I), Ri é H e o composto é caracterizado pela fórmula (II)
/ 14 R \ 13
Noutra forma de realização da presente invenção, Ri é OH e o composto é caracterizado pela fórmula (Illa)
N R / 14 R 13 0 derivado de isoquinolina de fórmula (1)? em que Ri é OH, inclui o correspondente derivado de 1-isoquinolona tautomérico que é caracterizado pela fórmula (Illb) 28
R
13 (Mb)
Esta forma tautomérica também é uma forma de realização da presente invenção.
Numa forma de realização adicional, Ri é NH2 e o composto é caracterizado pela fórmula (IV) R4 R5 (Wn
(IV)
As seguintes formas de realizaçao adicionais referem-se igualmente aos compostos de fórmula (I), (II), (Illa), (Illb) e (I) ·
Numa forma de realização preferida, Ri é H ou OH; de um modo mais preferido, Ri é OH.
Numa forma de realização, R3 é, de um modo preferido, H, halogéneo, alquilo (C1-C6) ou NH-R'. Noutra forma de realização mais preferida, R3 é H, halogéneo, NH-heteroarilo (C5-C6) não substituído ou substituído, NH-heterocicloalquilo(C3-C8) não 29 substituído ou substituído ou NH-fenilo não substituído ou substituído. Numa forma de realização ainda mais preferida, R3 é NH-heteroarilo(C5-C6) não substituído ou substituído, contendo um ou mais átomos de N, ou NH-fenilo não substituído ou substituído.
Numa forma de realização muito preferida, R3 é H. Os exemplos de substituintes de NHR' em R3 são
0 asterisco (*) denota onde a ligaçao está ligada ao átomo de C do anel.
Numa forma de realização preferida, R4 é H, halogéneo, alquilo (Οι-Οε) ou alcenil (C1-C2) -fenilo. Numa forma de realização mais preferida, R4 é H, halogéneo ou alquilo (C4-C4) não substituído ou substituído ou alcenil (C1-C2) -fenilo, de um modo preferido, alquilo (Ci-C4) não substituído ou alcenil (C1-C2)-fenilo. De um modo muito preferido, R4 é H.
Numa forma de realização preferida, R5 é H, CN, halogéneo, alquilo(Ci-C6) não substituído ou substituído, arilo(C6-C10) não substituído ou substituído ou heteroarilo(C5-C10) não substituído 30 ou substituído. Os exemplos de R5 são hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, iodo, metilo, etilo, fenilo, tienilo ou piridilo, nitrilo, (p-metoxi)-fenilo, N-anilina, ciclopropilo, tetrazole, 4-metoxi-anilina. Numa forma de realização mais preferida, alquilo (Ci-C6) , arilo (C6-C10) ou heteroarilo (C5-C10) são não substituídos. Numa forma de realização ainda mais preferida, R5 é H, halogéneo, metilo, etilo, fenilo, tienilo ou piridilo, mais especificamente H, halogéneo, metilo ou etilo. De um modo muito preferido, R5 é H.
Numa forma de realização preferida, R7 é H, halogéneo, nitrilo, alquilo (C1-C6) não substituído ou substituído, O-alquilo (C1-C6) não substituído ou substituído ou R' não substituído ou substituído. Numa forma de realização mais preferida, R7 é H, halogéneo, nitrilo, alquilo (C1-C4) não substituído ou substituído, O-alquilo(C1-C4) não substituído ou substituído, fenilo não substituído ou substituído, heteroarilo (C5-C6) não substituído ou substituído ou cicloalquilo (C3-C6) não substituído ou substituído. De um modo preferido, alquilo(Οχ-Οβ) , fenilo ou heteroarilo (C5-Cg) são não substituídos.
Numa forma de realização ainda mais preferida, r7 é H, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, fenilo, nitrilo, ciclopropilo ou tienilo. De um modo mais preferido, R7 é H, fluoro, cloro, bromo, metilo ou metoxi, em particular H OU cloro. De um modo muito preferido, R7 é cloro.
Numa forma de realização preferida, Rg é H, Cl, F, metilo ou etilo. Numa forma de realização mais preferida, Rg é H. 31
Numa forma de realização preferida, R9 é R', OH, halogéneo, alquilo (Ci-C6) , alquileno (Ci-C6)-R', alcenilo (C2-C6) , alquileno(Ci-C6) -C (0) NH-R', alquileno (Ci-C6)-C (0) NH-alquilo (Ci-C6) , C(0)0H, C(0)NH2, C (O)NH-alquilo (Ci-C6) , C(0)NHR', C (0)-NH-alcinilo (Cg-Ce) , C (0)-NH (alquileno (Ci-C6) )-R' ou C (0) N [alquilo (Ci-C6) ] 2; em que alquilo, alquileno e R' são não substituídos ou substituídos. Numa forma de realização mais preferida, Rg é OH, halogéneo, alquilo (Οι-Οε) , alquileno (Οι-Οε)-R', alcenilo (02-0ε) , C(0)0H, C(0)NH2, C (0) NH-alquilo (Ci-C6) , C(0)NHR' ou C (0) N [alquilo (Cg-C6)]2, em que alquilo, alquileno e R' são não substituídos ou substituídos. De um modo mais preferido, Rg é OH, halogéneo, alquilo (Οι-Οε) , C(0)OH, C(0)NH2 ou 0-CH3, em que alquilo é não substituído ou substituído. Numa forma de realização ainda mais preferida, R9 é alquilo(Οι-Οε) não substituído ou substituído, de um modo preferido, Rg é alquilo (Οι-Οε) não substituído. R9 pode estar ligado a qualquer átomo de carbono do anel, incluindo a posição onde o grupo L ligante está ligado.
Como exemplos para estas formas de realização, R9 é metilo, etilo, propilo, isopropilo,
O O
0 asterisco (*) denota onde a ligação está ligada ao átomo de C do anel. 32
Numa forma de realização preferida, Ri0 é alquilo (Ci-C6) , heteroalquilo (Ci-Cg) , cicloalquilo(C3-Cg) , heterocicloalquilo (C3-C8) , alquileno (Ci-C6) -cicloalquilo (C3-Cg) , alquileno (Ci-Cõ) -arilo (C6-C10) , alquileno (Ci-C6) -heteroarilo (C5-C10) , alquileno (Ci-Cô) -heterocicloalquilo (C3-Cg) , C(0)NH-alquilo(Ci-Cg) , C (0) NH-arilo (C6-C10) ou C (0) NH-alquileno (Ci-C6) -arilo (C6-C10) , em que alquilo (Ci-Cõ) , heteroalquilo (Ci-Cg) , cicloalquilo (C3-Cg) , heterocicloalquilo (C3-Cg) , alquileno (Οι-Οε) , arilo (C6-C10) ou heteroarilo(C5-C10) são não substituídos ou substituídos.
Numa forma de realização mais preferida, Rio é alquilo (Ci-C6) , heteroalquilo(Ci-C8) , cicloalquilo (C3-Cg) , heterocicloalquilo(C3-Cg) , alquileno (Ci-Cg) -cicloalquilo (C3-Cg) , alquileno (Οι-Οε) -arilo (C6-C10) , alquileno (Ci-Cg) -heteroarilo (C5-C10) ou alquileno (Ci-C6) -heterocicloalquilo (C3-Cg) , em que alquilo (Ci-C6) , heteroalquilo (Ci-Cg) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo(C3-Cg) , alquileno (Ci-Cg) , arilo (C6-C10) ou heteroarilo (C5-C10) são não substituídos ou substituídos. 33
Numa forma de realizaçao particularmente preferida, Rio é alquilo (Ci-Cô) , heteroalquilo(Ci-Cg) , cicloalquilo (C3-Cg) , heterocicloalquilo(C3-C8) , alquileno (C1-C6) -cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (Ci-Ce)-fenilo ou alquileno (Ci-Cô) -heteroarilo (C5-C6) , alquileno (Ci-C6) -heterocicloalquilo (C5-C6) , em que alquilo (Ci-C6) , heteroalquilo (Ci-Cg) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , alquileno (Ci-C6) , fenilo ou heteroarilo(C5-C10) são não substituídos ou substituídos.
Numa forma de realização ainda mais preferida, Rio é alquilo (C1-C6) , heteroalquilo(Ci-Cg) , cicloalquilo (C3-Cs) , heterocicloalquilo(C3-Cs) , alquileno (Ci-C6) -cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C2) -fenilo, alquileno (Ci-C6) -heterocicloalquilo (C5-C6) ou em alquilo (Ci-C6) , heteroalquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo(C3-C8) , fenilo e heteroarilo(C5-C10) são não substituídos ou substituídos, de um modo preferido, fenilo é não substituído ou, opcionalmente, substituído, uma vez ou duas vezes, com um grupo seleccionado independentemente um do outro de halogéneo, alquilo (C1-C4) ou O-alquilo (C1-C4) , em que alquilo(C!-C4) pode, opcionalmente, ser substituído com fluoro. Numa forma de realização particular, alquilo(Ci-C6) , 34 heteroalquilo(Ci-C8) , cicloalquilo(C3-C8) , heterocicloalquilo(C3-C8), fenilo e heteroarilo(C5-Ci0) são não substituídos.
Numa forma de realização ainda mais preferida, Ri0 é metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetileno, isopropiloximetileno, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo ou benzilo, ciclo-hexilo, trifluorometilo, 3,3,3-trifluoropropilo, metoxi, etoxi, etoximetilo, tetra-hidropiranilmetileno, dioxo-tetra-hidrotiopiranilo.
Numa forma de realização muito preferida, Rio é metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetileno, isopropiloximetileno, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo ou benzilo.
Numa forma de realização preferida, Rn é H, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo(C3-C8) ou heteroarilo (C5-Cg) , de um modo preferido, H ou alquilo (Ci-C6) , em que alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-Cs) ou heteroarilo (C5-C10) são não substituídos ou substituídos, de um modo preferido, não substituídos.
Numa forma de realização mais preferida, Rn é H ou alquilo (Ci-C6), em que alquilo (Ci-C6) é não substituído ou substituído, de um modo preferido não substituído. De um modo muito preferido, Rn é H. 35
Numa forma de realização preferida, R12 é alquilo(Ci-C6) , em que, opcionalmente, um ou mais hidrogénios são substituídos com fluoro; cicloalquilo(C3-Cg) , heteroarilo(C5-C6) ou arilo (C6-Cio) , em que cicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo (C5-C10) e arilo (C6-Cio) são não substituídos ou substituídos, de um modo preferido, cicloalquilo (C3-C8) e heteroarilo (C5-C6) são não substituídos. De um modo preferido, arilo(C6-Ci0) é fenilo que é não substituído ou, opcionalmente, substituído, uma vez ou duas vezes, com um grupo seleccionado independentemente um do outro de halogéneo, alquilo (C1-C4) ou O-alquilo (C1-C4) , em que alquilo(C1-C4) pode, opcionalmente, ser substituído com fluoro.
Numa forma de realização preferida, R12 é metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, tiazolilo ou fenilo.
Numa forma de realização adicional, Rn e R12, em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados, formam um anel de cicloalquilo (C3-Cg) , o qual é não substituído ou substituído, de um modo preferido não substituído.
Numa forma de realização adicional, Rn e R12, em conjunto com o átomo de carbono a que estão conjugados, formam um anel de heterocicloalquilo(C3-Cg), que é não substituído ou substituído. De um modo preferido, o grupo de heterociclilo formado é oxetanilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo ou piperazinilo. De um modo mais preferido, o grupo de heterociclilo é morfolinilo ou piperazinilo. 0 grupo de heterocicloalquilo formado é, de um modo preferido, não substituído. 36
Numa forma de realizaçao de um composto de fórmula (I), r13 e R14 são independentemente um do outro H, R', alquilo(Ci-C6) , alquileno (Ci-C6) -R', alquileno (Οι-Οε) -O-alquilo (Ci-Cô) , alquileno (Ci-Cô) -0-R', C(0)NH-alquilo(Ci-C6) , C(0)NHR', C (0) N [alquilo (Ci-Cê) ] 2, em que R', alquilo (Ci-C6) e alquileno (Ci-Cê) são não substituídos ou substituídos.
Numa forma de realização adicional, R13 e R14, em conjunto com o átomo de N a que estão ligados, formam um anel de -heterocicloalquilo(C3-Cg) , o qual é não substituído ou substituído. De um modo preferido, um -heterocicloalquilo(C3—Cs) é não substituído.
Numa forma de realização preferida de um composto de fórmula (I), Ri3 e R44 são independentemente um do outro H, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo(C3-C8) , alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) -heteroarilo (C5-C10) , alquileno (C1-C4) -heterocicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) -arilo (C6-Cio) , alquileno (C1-C4) -O-alquilo (Ci-C6) , C (0) NH-alquilo (Ci-C6) ou 37 R13 e R14, em conjunto com o átomo de N a que estão ligados, formam um grupo de heterocicloalquilo(C3-Cg) . em que alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-Cs) , alquileno (Ci-C4) , heteroarilo (C5-C10) , heterocicloalquilo(C3-Cs) , arilo (C6-Ci0) são não substituídos ou substituídos.
De um modo preferido, o grupo heterociclilo formado em R33 e R14 é morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo ou piperazinilo. De um modo mais preferido, o grupo de heterociclilo é morfolinilo ou piperazinilo.
Numa forma de realização mais preferida de um composto de fórmula (I) R33 é H, alquilo (Cg-Cg) , cicloalquilo(C3-Cg) ou alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-Cg) ; e R14 é H, alquilo (Cg-Cg) , cicloalquilo (C3-Cg) , alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-Cg) , alquileno (C1-C4) -heteroarilo (C5-C10) , alquileno (C1-C4) -heterocicloalquilo (C3-Cs) , alquileno (C1-C4) -arilo (C6-Ci0) , alquileno (C1-C4) -O-alquilo (Ci-C6) ou C(0)NH-alquilo(Ci-C6) . em que alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) , heterocicloalquilo (C3-Cs) , arilo (C6-Ci0) são não substituídos ou substituídos.
Numa forma de realização ainda mais preferida de um composto de fórmula (I)
Ri3 é H ou alquilo (C1-C6) ; e 38
Rl4 é H, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) -heteroarilo (C5-C10) , alquileno (C1-C4) -heterocicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) -arilo (C6-C10) ou alquileno (C1-C4) -O-alquilo (Ci-C6) . em que alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) , heterocicloalquilo (C3-Cs) , arilo (C6-Cio) são não substituídos ou substituídos.
De um modo mais preferido, R33 é H, alquilo (Ci-Cõ) e R14 é H, alquilo (Ci-Cõ) ou cicloalquilo (C3-C8) , em que alquilo (Ci-Cg) ou cicloalquilo (C3-C8) são não substituídos ou substituídos, de um modo preferido, não substituídos.
Numa forma de realização adicional, R33 é H e R14 é H, alquilo (Ci-C6) ou cicloalquilo (C3-C8) , em que alquilo (Ci-C6) ou cicloalquilo(C3-C8) são não substituídos.
De um modo muito preferido, R13 e Ri4 são H.
Como exemplos para as formas de realização antes mencionadas, R33 ou R14 são, independentemente um do outro, hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 3-metil-butilo, 2-metilpropilo, butilo, pentilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo ou um substituinte seleccionado do grupo consistindo em 39 *
*
0 asterisco (*) denota onde a ligação está ligada ao átomo de N da amina.
Numa forma de realização, Ri5 é H ou alquilo {C1-Ce) , o qual é não substituído ou, opcionalmente, substituído, de um modo mais preferido Ri5 é H ou alquilo (Ci-C4) , de um modo muito preferido H. De um modo preferido, o alquilo é não substituído.
Numa forma de realização de um composto de fórmula (I), R6 está ausente ou o biciclo ou o adamantano formado com Rê é seleccionado do grupo de
40
(a de ou
que um (n ligaçao com a linha a tracejado indica a posição do resíduo - (CR.nR.i2 ) rNR13Ri4)
H é não substituído ou, opcionalmente, substituído com Rg. De modo preferido, o biciclo ou adamantano é não substituído á 0) ou substituído uma vez (n é 1)
De um modo preferido, o adamantano tem a seguinte estrutura
41 Η
tal
Os isómeros cis e trans nestes resíduos de adamantano, como, por exemplo, nas estruturas
estão incluídos.
Numa forma de realizaçao de um composto de fórmula (I) está ausente, i. e., não é formado biciclo ou adamantano. num
Numa forma de realizaçao, m é 2 e s é 2, resultando resíduo num composto de fórmula (I), de fórmula
em todas as suas formas estereoquímicas. 42
Noutra forma de realização, m é 3 e s é 1, resultando num resíduo num composto de fórmula (I), de fórmula
Numa forma de realização adicional, m é 2 e s 1. Ainda noutra forma de realização, m é 3 e s é 0. Ainda noutra forma de realização, m é 4 e s é 0.
Numa forma de realização de um composto de fórmula (I), n é 0, 1 ou 2. De um modo mais preferido, n é 0 ou 1. De um modo muito preferido, n é 0.
Numa forma de realização preferida, r é 1.
Noutra forma de realização, L é 0(CH2)p. Numa forma de realização adicional, L é S(CH2)p, S(O) (CH2)p ou S02(CH2)p. Noutra forma de realização, L é NH(CH2)p, N [alquil (Ci-Cõ) ] (CH2)p, N [cicloalquil (C3-C6) ] (CH2) p, N [alquileno (C1-C3) -aril] (CH2) p ou N [alquileno (C1-C3)-heteroaril (C5-C6) ] (CH2) p, com NH(CH2)p, N (alquil (Ci-C6) ) - (CH2) p sendo mais preferidos. Um N-alquilo (Ci-C6) preferido é N (alquilo (C1-C4) ) , de um modo mais preferido NCH3 ou NCH2CH3, com NCH3 sendo mais preferido. Numa forma de realização preferida, L é 0(CH2)p. Noutra forma de realização preferida, L é S(CH2)p. Numa forma de realização adicional, L é NH(CH2)p. De um 43 modo muito preferido, L é 0, S ou NH, com 0 sendo especialmente preferido.
De um modo preferido, p é 0, 1, 2 ou 3, de um modo mais preferido 0 ou 1, com 0 sendo muito preferido;
De um modo mais preferido, mé2esé2eLéOSou NH, de um modo preferido 0.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I), seleccionado do grupo consistindo em 6-[4-(1-Amino-propil)-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-propil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(Amino-ciclopropil-metil)-4-propil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2 H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-etil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-butil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(Amino-ciclopropil-metil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi ]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 44 6-[4-(l-Amino-2-metil-propil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-isopropoximetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-etil)-4-ciclobutil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-ciclobutil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-ciclopentil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(Amino-fenil-metil)-4-ciclopentil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-metil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-isobutil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-benzil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-butil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-butil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-butil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-butil-ciclo-hexiloxi]-4-benzil-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(l-Amino-2,2,2-trifluoro-etil)-4-ciclo-propilmetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 45 6- [4-(l-Amino-2,2,2-trifluoro-etil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]- 7- cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(l-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi ]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(Amino-tiazol-2-il-metil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona e 6-[4-(Amino-tiazol-5-il-metil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, as suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Numa forma de realização adicional, um composto é seleccionado do grupo consistindo em cis-6-[4-(1-amino-propil)-4-(tetra-hidropiran-4-il)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-butil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-butil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-butil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona e cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-butil-ciclo-hexiloxi]-4-benzi1-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, as suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 46
Numa forma de realizaçao adicional, um composto é seleccionado do grupo consistindo em cis-6-[4-((S)-1-Amino-propil)-4-metil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-((R)-1-Amino-propil)-4-metil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-((S)-1-Amino-propil)-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-((R)-1-Amino-propil)-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-((R)-1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-((S)-1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-((S)-Amino-ciclopropil-metil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona e cis-6-[4-((R)-Amino-ciclopropil-metil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, as suas formas tautoméricas e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Numa forma de realização adicional, um composto é seleccionado do grupo consistindo em cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-fluoro-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi] - 5,7-dimetil-2H isoquinolin-l-ona, cis-6-[-4-(1-Amino-propil)-4-metoxi-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, trans-6-[4-(1-Amino-propil)-4-metoxi-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H isoquinolin-l-ona, 6- [4-(1-Amino-propil)-4-etoxi-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(Amino-fenil-metil)-4-metil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-butil)-4-metil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(Amino-fenil-metil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi] 7- cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(l-Amino-3-metil-butil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi ]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(l-Amino-2-metil-propil)-4-ciclo-hexil-ciclo-hexiloxi] 7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-ciclo hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(Amino-ciclopropil-metil)-4-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(Amino-ciclopropil-metil)-4-metil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(Amino-ciclopropil-metil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etoximetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 48 cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-ciclopropil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(Amino-ciclopropil-metil)-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-ciclopropil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro 2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(Amino-ciclopropil-metil)-4-ciclopropil-ciclo-hexiloxi ]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(tetra-hidro-tiopiran-4-il)-ciclo-hexiloxi ]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-propil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-fluoro-5-metil 2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-4-benzil-7-cloro 2H-isoquinolin-l-ona, cis-7-Cloro-6-{4-[1-(ciclopropilmetil-amino)-propil]-4-etil-ciclo-hexiloxi}-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Benzilamino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-7-Cloro-6-[4-etil-4-(1-isobutilamino-propil)-ciclo-hexiloxi] -2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Butilamino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(l-Amino-2-metil-propil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-4 fluoro-2H-isoquinolin-l-ona (90), cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-4-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona, 49 cis—6—[4—(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-4-bromo-7- cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-l-oxo-1,2-di-hidro-isoquinolina-4-carbonitrilo, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]-4-bromo-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(l-amino-2-fluoro-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, trans-6-[4-(l-amino-2-fluoro-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(l-amino-3-metoxi-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-amino-propil)-4-(1,1-dioxo-tetra-hidrotiopiran-4-il)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[3-(1-Amino-propil)-3-propil-ciclopentoxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona e 6-[4-(1-Amino-propil)-4-trifluorometil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona,
As suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Numa forma de realização adicional, um composto é seleccionado do grupo consistindo em cisl-[4-(5,7-Dimetil-isoquinolin-6-iloxi)-1-etil-ciclo-hexil]-propilamina, cis-1-[l-Etil-4-(7-fluoro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-propilamina, cis-1-[l-Etil-4-(7-metil-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-propilamina, cis-1-[l-Etil-4-(7-fluoro-5-metil-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil] -propilamina, 50 cis-1-[l-Etil-4-(7-fluoro-5-metil-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-etilamina, cis-l-[4-(7-Bromo-isoquinolin-6-iloxi)-1-etil-ciclo-hexil]-etilamina, cis-l-[4-(7-Metil-isoquinolin-6-iloxi)-1-etil-ciclo-hexil]-etilamina, cis-l-[4-(5-Cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-etil-ciclo-hexil]-etilamina, cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-propil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-isoquinolin-l-ilamina e [4-(1-Amino-propil)-4-metil-ciclo- hexil]-isoquinolin-6-il-amina, e as suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em quaisquer formas de realização da presente invenção, um ou mais ou a totalidade dos grupos contidos nos compostos de fórmula (I) podem, independentemente uns dos outros, ter qualquer das definições preferidas, mais preferidas ou muito preferidas dos grupos indicadas acima ou qualquer uma ou algumas das denotações especificas que estão abrangidas pelas definições dos grupos e indicadas acima, todas as combinações de definições preferidas, denotações mais preferidas ou muito preferidas e/ou especificas sendo um objecto da presente invenção. Também em relação a todas as formas de realização preferidas, a invenção inclui os compostos de fórmula (I) em todas as formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em todas as razões e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 padrão de substituição de isoquinolina é numerado de acordo com as regras da IUPAC: 51 5 4
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Os termos isoquinolona e isoquinolinona são utilizados sinonimamente.
Todas as referências a "composto(s) de fórmula (I)", referem-se aqui a composto (s) de fórmula (I), (II) (Illa), (Ilb) e (IV), como descrito acima, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e/ou às suas formas estereoisoméricas, polimorfas e solvatos. Também estão incluídos derivados fisiologicamente funcionais, como aqui descrito.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) significam os seus sais orgânicos e inorgânicos, como descrito em Remington's Pharmaceutical Sciences (17a edição, página 1418 (1985)). Devido à estabilidade física e química e à solubilidade, é dada preferência para grupos acídicos, inter alia, para sais de sódio, potássio, cálcio e amónio; preferência é dada para grupos básicos, inter alia, para sais de ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido metilssulfónico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou de ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos, por exemplo, como cloridratos, bromidratos, fosfatos, sulfatos, metanossulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos e sais de aminoácidos, de bases naturais ou ácidos carboxílicos. A preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (I) que são capazes de formação de sal, incluindo as suas formas estereoisoméricas, ocorre num modo conhecido per se. 52
Os compostos de fórmula (I) formam sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso estáveis ou, opcionalmente, sais de amónio substituído com reagentes básicos, tais como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcoolatos e amónia ou bases orgânicas, por exemplo trimetil- ou trietilamina, etanolamina, dietanolamina ou trietanolamina, trometamol ou, de outro modo, aminoácidos básicos, por exemplo lisina, ornitina ou arginina. Onde os compostos de fórmula (I) tiverem grupos básicos, sais de adição de ácido estáveis também podem ser preparados com ácidos fortes. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da invenção são sais de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e ácido sulfúrico e de ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido acético, benzenossulfónico, benzóico, cítrico, etanossulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanossulfónico, succínico, p-toluenossulfónico e ácido tartárico. 0 sal de cloridrato é um sal preferido.
Os sais com um anião farmacêutico inaceitável, tal como, por exemplo, trifluoroacetato, pertencem, do mesmo modo, no contexto da invenção como intermediários úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou para utilização em aplicações não terapêuticas, por exemplo, in vitro. A invenção refere-se a compostos de fórmula (I), na forma das suas formas estereoisoméricas, que incluem racematos, misturas enriquecidas de modo enantiomérico, enantiómeros e diastereómeros puros e misturas em qualquer sua razão. 53
Os compostos da invenção também podem existir em diversas formas polimórficas, por exemplo, como formas polimórficas amorfas e cristalinas. Todas as formas polimórficas dos compostos da invenção pertencem ao contexto da invenção e são um aspecto adicional da invenção.
Se os radicais ou substituintes puderem ocorrer mais de uma vez nos compostos de fórmula (I), podem todos, independentemente uns dos outros, ter o significado referido e serem idênticos ou diferentes. A presente invenção também se refere aos compostos de fórmula (I) e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização como fármacos (ou medicamentos), à utilização dos compostos de fórmula (I) e/ou os seus sais f armaceuticamente aceitáveis e/ou os seus profármacos para a produção de fármacos para o tratamento e/ou prevenção de doenças associadas a Rho-cinase e/ou fosforilação mediada por Rho-cinase de fosfatase de cadeia leve de miosina, i. e., para o tratamento e/ou prevenção de hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão ocular, retinopatia e glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doença oclusiva arterial periférica (PAOD), doença cardíaca coronária, angina de peito, hipertrofia do coração, insuficiência cardíaca, doenças isquémicas, insuficiência de órgão isquémica (lesão de órgão final), pulmão fibróide, fígado fibróide, insuficiência hepática, nefropatia, incluindo induzida por hipertensão, não induzida por hipertensão e nefropatias diabéticas, insuficiência renal, rim fibróide, glomeruloesclerose renal, hipertrofia de órgão, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), síndrome de insuficiência respiratória do adulto, distúrbios trombóticos, AVC, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dor, e. g.r dor neuropática, 54 degenerescência neuronal, lesão de medula espinal, doença de Alzheimer, nascimento prematuro, disfunção eréctil, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações da diabetes, sindrome metabólica, restenose de vaso sanguíneo, aterosclerose, inflamação, doenças auto-imunes, SIDA, osteopatia, tais como osteoporose, infecção do aparelho digestivo com bactérias, sépsis, desenvolvimento e progressão do cancro, e. g., cancros da mama, cólon, próstata, ovários, cérebro e pulmão e as suas metástases.
Numa forma de realização adicional, a invenção também se refere a um composto de fórmula (I) e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento e/ou prevenção de hipertensão, hipertensão pulmonar, fígado fibróide, insuficiência hepática, nefropatia, insuficiência renal, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), vasoespasmo cerebral, dor, lesão de medula espinal, disfunção eréctil, restenose de vaso sanguíneo ou desenvolvimento e progressão do cancro.
Numa forma de realização adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) e/ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para utilização em abordagens curativas associadas a tratamento de células estaminais ou células estaminais pluripotentes induzidas, melhoramento do reconhecimento ou para o tratamento ou prevenção de coração fibróide, depressão, epilepsia, necrose papilar renal, disfunção túbulo-intersticial, esclerose múltipla, estenose de vaso, por exemplo, estenose de carótida ou distúrbios lipídicos. A presente invenção refere-se, ainda, a preparações farmacêuticas (ou composições farmacêuticas) que contêm uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto de fórmula (I) 55 e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e um veiculo farmaceuticamente aceitável, i. e., uma ou mais substâncias veiculo (ou transportadores) e/ou aditivos (ou excipientes) farmaceuticamente aceitáveis.
Os fármacos podem ser administrados oralmente, por exemplo, na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos laçados, comprimidos revestidos, grânulos, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, xaropes, emulsões, suspensões ou misturas de aerossóis. A administração, contudo, também pode ser efectuada rectalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parentericamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente, na forma de soluções de injecção ou soluções de infusão, microcápsulas, implantes ou barras, ou percutaneamente ou topicamente, por exemplo na forma de pomadas, soluções ou tinturas, ou de outros modos, por exemplo na forma de aerossóis ou sprays nasais.
As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção são preparadas num modo conhecido per se e familiar para um especialista na técnica, as substâncias veículo inorgânicas e/ou orgânicas inertes farmaceuticamente aceitáveis sendo utilizadas em adição ao(s) composto(s) de fórmula (I) e/ou sos eus (deles) sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou os seus (deles) profármacos. Para a produção de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas de gelatina dura é possível utilizar, por exemplo, lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc. As substâncias veículo para cápsulas de gelatina mole e supositórios são, por exemplo, gorduras, ceras, polióis semi-sólidos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos, etc, . As substâncias veículo adequadas para a produção de soluções, por 56 exemplo, soluções de injecção, ou de emulsões ou xaropes são, por exemplo, água, solução salina, álcoois, glicerol, polióis, sacarose, açúcar invertido, glucose, óleos vegetais, etc. As substâncias veiculo adequadas para microcápsulas, implantes ou barras são, por exemplo, copolímeros de ácido glicólico e ácido láctico. As preparações farmacêuticas normalmente contêm cerca de 0,5 a cerca de 90%, em peso, dos compostos de fórmula (I) e/ou os seus sais f armaceuticamente aceitáveis e/ou seus profármacos. A quantidade do ingrediente activo de fórmula (I) e/ou seus sais f armaceuticamente aceitáveis e/ou os seus profármacos nas preparações farmacêuticas é, normalmente, desde cerca de 0,5 a cerca de 1000 mg, de um modo preferido, desde cerca de 1 a cerca de 500 mg.
Além dos ingredientes activos de fórmula (I) e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e de substâncias veiculo, as preparações farmacêuticas podem conter um ou mais aditivos, tais como, por exemplo, espessantes, desagregantes, aglutinantes, lubrificantes, agentes molhantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, perfumantes, espessantes, diluentes, substâncias de tamponização, solventes, solubilizantes, agentes para alcançar um efeito de depósito, sais para alteração da pressão osmótica, agentes de revestimento ou antioxidantes. Também podem conter dois ou mais compostos de fórmula (I) e/ou os seus sais f armaceuticamente aceitáveis. No caso da preparação farmacêutica conter dois ou mais compostos de fórmula (I), a selecção dos compostos individuais pode visar um perfil farmacológico global especifico da preparação farmacêutica. Por exemplo, um composto altamente potente, com uma curta duração de acção, pode ser combinado com um composto de actuação longa, de potência inferior. A flexibilidade permitida, com respeito à escolha de substituintes nos compostos 57 de fórmula (I), permite uma grande dose de controlo sobre as propriedades biológicas e fisico-quimicas dos compostos e, deste modo, permite a selecção desses compostos desejados. Além disso, em adição a, pelo menos, um composto de fórmula (I) e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, as preparações farmacêuticas também podem conter um ou vários outros ingredientes terapeuticamente ou profilacticamente activos.
Quando se utilizam os compostos de fórmula (I), a dose pode variar dentro de amplos limites e, como é habitual e conhecido do médico, deve ser adaptada aos estados individuais em cada caso individual. Depende, por exemplo, do composto especifico empregue, da natureza e gravidade da doença a ser tratada, do modo e do programa de administração ou se é tratado um estado agudo ou crónico ou se é efectuada profilaxia. Uma dosagem apropriada pode ser estabelecida utilizando abordagens clinicas bem conhecidas na técnica clinica. Em geral, a dose diária para alcançar os resultados desejados num adulto pesando cerca de 75 kg é desde cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg, de um modo preferido desde cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg, em particular, de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg, (em cada caso, em mg por kg de peso corporal). A dose diária pode ser dividida, em particular no caso da administração de quantidades relativamente grandes, em várias, por exemplo 2, 3 ou 4, administrações parciais. Como habitual, dependendo do comportamento individual, pode ser necessário um desvio para cima ou para baixo da dose diária indicada.
Além disso, os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados como intermediários de síntese para a preparação de outros compostos, em particular de outros ingredientes activos farmacêuticos, que são obtidos dos compostos de fórmula I, por 58 exemplo por introdução de substituintes ou modificações de grupos funcionais.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados no seguinte modo:
Os compostos de fórmula geral (I) podem ser agrupados a partir de uma fracção de isoquinolina adequadamente substituída e uma fracção de cicloalquilamina adequadamente substituída.
As isoquinolinas e isoquinolonas, como (i) ou (ii), contendo um resíduo útil para ligação na posição 6, podem ser obtidas por uma ampla variedade de métodos, por exemplo, revistos em Alvarez et al., Science of Synthesis 2005, 15, 661-838 e 839-906 e referências aí citadas. As isoquinolinas também podem ser convertidas em isoquinolonas por métodos descritos na literatura, e. g. , documentos WO 2007/012421 ou WO 2007/012422, como a conversão de uma isoquinolina adequada no correspondente N-óxido, com um agente oxidante, como peróxido de hidrogénio ou ácido meta-cloroperbenzóico e subsequente conversão no correspondente derivado de 1-cloro por um agente de cloração, como oxicloreto fosforoso, seguida de deslocamento do cloro por um álcool sob condição básica, como metóxido de sódio em metanol ou conversão na correspondente 2H-isoquinolona por, por exemplo, tratamento com acetato de amónio em ácido acético, a temperatura elevada. O N-óxido também pode ser directamente convertido no correspondente derivado de 1-alcoxilo, pela sua reacção com um cloroformiato adequado num solvente alcoólico, como metanol, na presença de uma base, como trietilamina. Compreende-se que o grupo de hidroxilolo na posição 6 de (ii) pode ser libertado num estádio adequado da síntese, e. g., de tratamento de um correspondente derivado de 6-metoxi com ácidos de Lewis, como 59 cloreto de alumínio ou tribrometo de boro. Além disso, compreende-se que as 2H-isoquinolonas podem ser convertidas em 1-alcoxi isoquinolonas adequadamente protegidas por uma variedade de métodos, e. g., tratamento das correspondentes 2H-isoquinolonas com agentes alquilantes, como brometo de benzilo ou iodeto de metilo na presença de uma base adequada, como carbonato de prata ou trietilamina num solvente adequado, como tolueno ou THF, ou conversão das referidas 2H-isoquinolonas nos seus derivados de 1-cloro por tratamento com um agente de cloração, como oxicloreto fosforoso, seguida de deslocamento do cloro por um álcool, e. g., sob condições básicas, como metóxido de sódio em metanol. Compreende-se que os resíduos R3, R4, R5, R7, e/ou Rg podem ser incorporados nos materiais de partida para a síntese da respectiva isoquinolina ou isoquinolona ou podem ser introduzidos num estádio posterior adequado, e. g., por halogenação, como bromação ou cloração e subsequente substituição do referido halogéneo por métodos com bons precedentes na literatura como, por exemplo, ligações de Suzuki ou Hartwig Buchwald, utilizando catalisadores e parceiros de ligação apropriados, como ácidos borónicos, aminas ou anilinas.
Uma síntese possível para uma isoquinolinona substituída com cicloalquilamina com L=0 (v) é descrita abaixo num modo exemplificativo, mas não limita a presente invenção. As isoquinolinonas substituídas com cicloalquilaminas (por exemplo, composto v) podem ser sintetizadas por meio de uma variedade de métodos. 0 seguinte esquema 1 geral ilustra alguns dos modos possíveis de aceder às isoquinolinonas, mas não limita a presente invenção. 60
As 6-Fluoro-isoquinolonas (i), por exemplo substituídas com R3, R4, R5, R7 e/ou Rs sendo, por exemplo, independentemente uns dos outros substituintes como hidrogénio, alquilo, alcoxilo ou halogeneto, podem ser colocadas em reacção com aminoálcoois substituídos com R13 R14 adequados em que R13/R14 são independentemente um do outro, por exemplo, hidrogénio, alquilo ou um grupo protector como, por exemplo, Boc ou Cbz, na presença de base, tais como DBU, carbonato de césio ou hidreto de sódio, a temperaturas variando entre a temperatura ambiente e 100 °C, para dar os correspondentes derivados (iv). Opcionalmente, esta conversão pode ser já realizada em estádios anteriores da síntese (e. g., pela reacção de um intermediário adequado) . Compreende-se que isto pode requerer, no caso de isoquinolonas desprotegidas, protecção no azoto ou oxigénio da fracção de isoquinolona por métodos adequados, como reacção com halogenetos 61 de alquilo ou benzilo adequadamente substituídos, na presença de base.
Alternativamente, os aminoálcoois podem ser ligados a β-hidroxilo-isoquinolonas, tal como (i i), sob inversão do hidroxilolo contendo o centro de carbono de compostos como (iii), protegidos com um grupo Q protector adequado ou desprotegidos, por meio de uma reacção de Mitsunobu utilizando trifenilfosfina e dialquilazodicarboxilatos, tais como dietilazodicarboxilato ou diisopropilazodicarboxilato, num solvente adequado como tetra-hidrofurano ou tolueno. Os produtos como (iv), obtidos por meio destes métodos podem, depois, ser libertados para darem compostos de tipo (v) ou, se uma funcionalidade de amino adequada estiver presente, ser colocados em reacção com aldeídos ou cetonas adequados, na presença de um agente de redução, como boro-hidreto de triacetoxi de sódio, boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio, num solvente adequado e na presença de um agente de remoção de água, como crivos moleculares ou um ortoéster adequado. Este grupo amino pode ter que ser libertado numa etapa inicial como, por exemplo, remoção acídica de grupos de Boc. Além disso, um grupo amino pode ser acilado pela sua reacção com um cloreto de ácido adequado na presença de uma base, como trietilamina ou base de Hiinig, ou pela sua reacção com um ácido carboxílico adequado na presença de uma base, como trietilamina ou base de Hiinig e um reagente de ligação, como EDC, PyBOP ou TOTU.
No caso de utilização de isoquinolonas protegidas, a clivagem dos grupos de protecção utilizados é requerida para libertar a isoquinolona (v) desejada. Esta libertação, contudo, pode ser realizada antes ou após a etapa de aminação redutora, 62 dependendo da natureza do aldeído/cetona utilizado e do grupo de protecção utilizado.
Os derivados de isoquinolona, como (v) , podem ser obtidos como bases livres ou como diversos sais como, por exemplo, cloridratos, bromidratos, fosfatos, trifluoroacetatos, sulfatos ou fumaratos. Os sais obtidos podem ser convertidos na correspondente base livre, submetendo-os a cromatografia de permuta iónica ou, por exemplo, por tratamento aguoso alcalino e subsequente extracção com solventes orgânicos adequados como, por exemplo, éter metil-terc-butilico, clorofórmio, acetato de etilo ou misturas de isopropanol/diclorometano e subsequente evaporação até à secura.
As fracções cicloalquilamina como, por exemplo (iii), podem ser sintetizadas por meio de uma variedade de métodos. Os seguintes esquemas gerais ilustram alguns dos modos possíveis de aceder às aminas, mas não limitam a presente invenção. Está dentro das capacidades de um especialista na técnica substituir os compostos exemplificativos mostrados nos esquemas e o reagente exemplificativo dado no texto, com compostos ou reagentes alternativos apropriados ou, quando apropriado, omitir ou adicionar etapas sintéticas. A sintese de um aminoálcool de cicloalquilo (iii) é descrita de modo exemplif icativo nos esquemas 2 e 3, mas não limita o âmbito de substituintes na presente invenção.
Uma fracção de cicloalquilamina (iii) com uma subunidade de amina secundária ou terciária pode, por exemplo, ser acedida partindo de um cicloalquilnitrilo (vi) adequadamente substituído, que pode ser substituído com funcionalidades como 63 alquilo, alcoxi ou acetal. 0 nitrilo pode ser funcionalizado na posição alfa por reacção com electrófilos adequados (por exemplo, halogenetos de alquilo, p-toluenossulfonato de cicloalquilo, halogenetos de alcoxilo ou aldeídos), utilizando uma base apropriada, como hexametildisilazida de lítio, diisopropilamida de lítio ou hidretos metálicos em solventes inertes, como tetra-hidrofurano, tolueno ou heptano.
Esquema 2 0 nitrilo funcionalizado (vii) pode, depois, ser directamente colocado em reacção com nucleófilos adequados para a introdução dos grupos funcionais Rn e Rn, por exemplo, organilos de lítio ou reagentes de Grignard, para dar compostos como (viii). Um grupo protector adequado, como t-butiloxicarbonilo ou benziloxicarbonilo, pode ou não ser conjugado após esta etapa, dependendo da natureza do nitrilo de partida e da complexidade das reacções que se seguem. Para
Rn = R i2, os organilos de lítio podem ser utilizados como nucleófilos activados por adição de ácidos de Lewis, como isopropoxilato de titânio e cloreto de cério.
Para Rn é H, a imina intermediária, formada após adição dos nucleófilos, pode ser isolada e reduzida por agentes redutores adequados, como cianoboro-hidretos ou boro-hidretos em solventes, tais como tetra-hidrofurano ou álcoois. Alternativamente, o nitrilo (vii) pode ser reduzido no aldeído (x) por reagentes dadores de hidreto adequados, como hidreto de diisobutilalumínio, em solventes orgânicos frios, tais como éter dietílico ou tolueno, e convertido em iminas (xi) apropriadas, como benziliminas ou N-terc-butanossulfiniliminas, por meio de uma reacção catalisada por ácido de Lewis com aminas adequadamente funcionalizadas. Estas iminas (xi) podem, depois, ser colocadas em reacção com reagentes nucleofílicos adequados, como organilos de lítio, reagentes de Grignard ou trimetilsilanos, em combinação com fluoretos de tetraalquilo, para introduzir uma variedade de substituintes, como grupos de alquilo, cicloalquilo ou heterociclilo. A funcionalidade de ceto pode, depois, ser libertada por métodos conhecidos do especialista na técnica, por exemplo, por tratamento com ácidos aquosos, como ácido acético ou ácido clorídrico em misturas de acetona e, subsequentemente, reduzida nos correspondentes álcoois (iii), em geral as misturas de cis/trans, por agentes de redução adequados, como boro-hidretos em álcoois, tetra-hidrofurano ou tolueno, a temperaturas baixas.
Esta libertação, contudo, também pode ser realizada após a etapa de funcionalização de nitrilo (Esquema 3), dependendo da natureza do nitrilo utilizado e do padrão de substituição. Se a cetona for reduzida antes de o nitrilo ser funcionalizado, em geral apenas um isómero (cis ou trans) é obtido com 65 selectividade elevada. Para a conversão de nitrilos do tipo (xiii) nas aminas (iii), a utilização de um grupo protector adequado na funcionalidade de álcool pode revelar-se benéfica. Os grupos protectores adequados são conhecidos do especialista na técnica e podem ser éteres, como tetra-hidropirano, metoximetilo ou éteres de sililo.
(vii) (χϋ) {xiii) (iii)
Esquema 3
Para se obterem fracções amino de cicloalquilo diferentes de aminoálcoois de cicloalquilo, podem ser aplicados diversos métodos. 0 seguinte esquema geral (esquema 4) ilustra alguns dos modos possíveis de aceder a estas aminas, mas não limitam a presente invenção. 66
Esquema 4
Por exemplo, a funcionalidade de hidroxilo de um composto (iii) pode ser convertida num tiol, por meio de uma reacção de Mitsunobu, utilizando tioacetato e subsequente clivagem básica com uma base adequada, conduzindo a fracções amino do tipo (xiv). Estes tióis podem - após ligação a isoquinolinonas adequadas, sob condições de reacção úteis como, por exemplo, num modo semelhante ao descrito acima no esquema 1 para a ligação de (iii) - depois ser utilizados para se obterem compostos de fórmula (I) com a unidade ligante L = S - ou, opcionalmente, serem oxidados por meio de métodos conhecidos do especialista na técnica nos correspondentes sulfóxidos e sulfonas (para obtenção de compostos de fórmula (I) com a unidade ligante L = SO e S02) · As correspondentes aminas podem ser acedidas por meio de uma etapa de aminação redutora, partindo de cetonas, tal como o composto (ix ou xii), utilizando 67 aminas adequadas, na presença de um agente de redução, como boro-hidreto de triacetoxi de sódio, boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio, na presença de um agente de remoção de água, como crivos moleculares ou um ortoéster adequado.
Em geral, os grupos protectores que podem ainda estar presentes nos produtos obtidos na reacção de ligação são, depois, removidos por processos padrão. Por exemplo, grupos protectores de terc-butilo, em particular um grupo de terc-butoxicarbonilo que é uma forma de protecção de um grupo amino, podem ser desprotegidos, i. e., convertidos no grupo amino, por tratamento com ácido trifluoroacético. Como já explicado, após a reacção de ligação, também podem ser gerados grupos funcionais a partir de grupos precursores adequados. Além disso, uma conversão num sal farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco de um composto de fórmula (I) pode, depois, ser efectuada por processos conhecidos.
Em geral, uma mistura reaccional contendo um composto final de fórmula (I) ou um intermediário é desenvolvida e, se desejado, o produto é, depois, purificado por processos habituais, conhecidos dos especialistas na técnica. Por exemplo, um composto sintetizado pode ser purificado utilizando métodos bem conhecidos, tais como cristalização, cromatografia ou cromatografia liquida de alta resolução de fase reversa (RP-HPLC), ou outros métodos de separação baseados, por exemplo, no tamanho, carga ou hidrofobicidade do composto. De modo semelhante, métodos bem conhecidos, tais como RMN, iv e espectrometria de massa (MS), podem ser utilizados para caracterizar um composto da invenção. 68
Exemplos
Os seguintes exemplos ilustram as diversas formas de realização da presente invenção e são parte da presente invenção. A nomenclatura de cis e trans no titulo dos respectivos compostos refere-se à configuração relativa do resíduo - [CRn Ri2]rNRi3Ri4 e do resíduo L no anel de cicloalquilo. Esta convenção é mantida para os respectivos precursores. 6,7-difluoro-5-metil-isoquinolina (25) a) [1-(3,4-Difluoro-2-metilfenil)-metilideno]-2,2- dimetoxiamina (22)
H
F 3,4-Difluoro-2-metilbenzaldeído (26,0 g, 166 mmol) foi dissolvido em tolueno (182 mL) e colocado em reacção com dimetilacetal de 2-aminoacetaldeído (19,3 g, 183,2 mmol) e ácido toluenossulfónico (3,2 g) , durante 2 horas, num aparelho Dean-Stark. A solução foi deixada arrefecer, extraída com solução saturada de bicarbonato de sódio, água e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura, para dar 40,4 g de um óleo amarelo-escuro que foi utilizado sem purificação adicional. 69 b) 3,4-Difluoro-2-metilbenzil-2,2-dimetoxietilamina (23)
F
[1-(3,4-Difluoro-2-metilfenil)-metilideno]-2,2-dimetoxiamina (22, 40,4 g) foi dissolvida em etanol (225 mL) .
Boro-hidreto de sódio (4,8 g, 124 mmol) foi adicionado, às porções. A agitação continuou, de um dia para o outro. Para desenvolver, foi adicionado ácido acético até que não pudesse ser observada evolução de gás. Depois, a solução foi evaporada até à secura, tomada em diclorometano e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e duas vezes com água. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até à secura. O produto em bruto obtido (37,8 g) foi utilizado sem purificação. c) N-(3,4-Difluoro-2-metilbenzil)-N-(2,2-dimetoxietil)-4- metilfenil-sulfonilamina (24) [
(23 3,4-Difluoro-2-metilbenzil-2,2-dimetoxietilamina 37,8 g) foi dissolvida em diclorometano (100 mL). Foi adicionada 70 piridina (42 mL) . A 0 °C, foi adicionada, gota a gota, uma solução de cloreto de p-toluenossulfonilo (36,8 g, 193 mmol) em diclorometano. A reacção foi deixada a aquecer para temperatura ambiente e a agitação continuou até que a conversão estivesse completa. Para desenvolver, a mistura reaccional foi diluída com diclorometano (100 mL) e extraída, duas vezes com ácido clorídrico a 1,5 M, duas vezes com solução de bicarbonato de sódio e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, evaporada até à secura para dar produto em bruto como um óleo laranja (68,3 g). Este foi utilizado sem purificação adicional. d) 6, 7-Difluoro-5-metil-isoquinolina (25)
F
F
Tricloreto de alumínio (111,7 g, 838 mmol) foi suspenso em diclorometano (250 mL) , a 0 °C. Foi adicionada uma solução de N-(3,4-difluoro-2-metilbenzil)-N-(2,2-dimetoxietil)-4-metilfenil-sulfonilamina (24, 68,3 g) em diclorometano (250 mL).
A mistura reaccional foi aquecida, a 50 °C, durante 2 horas, antes de ser arrefecida para 0 °C e vertida sobre gelo. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída mais duas vezes com diclorometano/isopropanol (3:1). A fase orgânica combinada foi extraída, duas vezes, com solução saturada de bicarbonato de sódio e seca sobre sulfato de magnésio, antes de filtração e evaporação deu 63,5 g de produto semi-sólido castanho-escuro em bruto. Este foi purificado por cromatografia em sílica gel. A 71 eluição com 11,3 g do composto bronzeada. Rt = 0,86 acetato de de min etilo/heptano (5%:95% a 35%:65%) deu título 25, como um sólido de cor (Método G). Massa detectada: 180,1 (M+H+).
As seguintes isoquinolinas foram sintetizadas a partir dos respectivos benzaldeídos, num modo semelhante ao descrito para 25.
Composto Composto de partida Produto Nome Químico [M+H+] Rt/[min] Método 26 3,5-dimetil-4-fluorobenzaldeído 5,7-dimetil-6-fluoro-isoquinolina 176, 1 1, 06 G 27 3,4-difluoro-benzaldeído αχ 6, 7- difluoro-isoquinolina 166, 1 1, 07 C 28 3-bromo-4-fluorobenzaldeído 7-bromo-6- fluoro- isoquinolina 226, 0 228, 3 0, 91 J 29 4-fluoro-3-metoxibenzaldeído ccq 1 6-fluoro-7- metoxi- isoquinolina 178, 1 0, 90 G 30 4-fluoro-3-metilbenzaldeído 6-fluoro-7-metil isoquinolina 161, 9 0, 90 G 72 l-Benziloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (1)
7-Cloro-6-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona (preparada de acordo com o documento WO 2007/012422; 52,2 g) foi dissolvida em THF (1 L) . Após adição de carbonato de prata (145,5 g) e brometo de benzilo (40,6 mL), a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Outros 6,2 mL de brometo de benzilo foram adicionados e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 2 h. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluída por adição de 1 L de acetato de etilo e filtrada sobre Celite. O bolo de filtração foi lavado exaustivamente, a camada orgânica foi evaporada e submetida a cromatografia de sílica gel (n-heptanos: éter metil-terc-butílico) , para dar 27,8 g do composto de título 1. Rt = 3,73 min (Método A). Massa detectada: 288, 1 (M+H+) . 73 l-Benziloxi-4-benzil-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (2)
Como um produto lateral da preparação de l-benziloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (1), 8,45 g de l-benziloxi-4-benzil-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina puderam ser isolados por cromatografia de sílica gel. Rt = 4,04 min (Método A) . Massa detectada: 378, 1 (M+H+) . 1-Benziloxi-7-benzi1-6-fluoro-isoguinolina (3)
l-Benziloxi-7-metil-6-fluoro-isoguinolina (3) foi preparada de acordo com o processo descrito para a síntese de 1, partindo de 7-metil-6-fluoro-2H-isoguinolin-l-ona (preparada de acordo com o protocolo descrito nos documentos WO 2007/012421 ou 74 WO 2007/012422). Rt = 4,00 min (Método A). Massa detectada: 268,1 (M+H+) . 7-Cloro-6-fluoro-isoquinolina-2-óxido (31)
50 g de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (preparada de acordo com o documento WO 2007/012422) foram dissolvidos em diclorometano e arrefecidos para 5 °C. Foram adicionados 69,6 g de ácido m-cloro-perbenzóico (70%), às porções. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente. Quando a conversão estava completa, a mistura foi diluída com 1,5 L de diclorometano e extraída, três vezes, com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura, para dar 47,6 g do produto 31 desejado. Rt= 0,98 min (Método D). Massa detectada: 198,1 (M+H+) . 7-Cloro-6-fluoro-l-metoxi-isoquinolina (4)
10 g de 7-Cloro-6-fluoro-isoquinolina-2-óxido (31) foram dissolvidos em 100 mL de metanol seco. Foram adicionados, gota a gota, 12 mL de cloroformato de etilo a -10 °C. A mistura foi deixada a agitar, durante 15 minutos e, depois, 28 mL de 75 trietilamina, dissolvida em 55 mL de metanol, foram adicionados, gota a gota, a -20 °C, ao longo de 1 h.
Foram adicionados 100 mL de solução de hidróxido de sódio a 2 N e o precipitado formado foi isolado por filtração. O produto adicional foi precipitado por adição de solução de hidróxido de sódio a 2 N e água à solução mãe. Os sólidos combinados foram secos, para dar 7,8 g do produto desejado. Rt= 3,75 min (Método A). Massa detectada: 212,0 (M+H+) .
Os seguintes compostos foram obtidos num modo semelhante ao descrito para a síntese de 4, partindo das respectivas isoquinolinas.
Comp. N° . Composto de partida Produto Nome Químico [M+H+] Rt/[min] Método 32 5-Cloro-6- fluoro- isoquinolina Cl 5-Cloro-6-fluoro-1-metoxi-isoquinolina 212, 0 1, 78 G 33 27 ÇGC 6,7-difluoro-1-metoxi-isoquinolina 196, 1 3,53 A 34 25 çócF 6,7-Difluoro-1-metoxi-5-metil-isoquinolina 210, 1 3,85 C 35 30 6- fluoro-l-metoxi- 7- metil-isoquinolina 192, 1 3,44 C 76 (continuação)
Comp. N° . Composto de partida Produto Nome Químico [M+H+] Rt/ [min] Método 36 26 6-Fluoro-l-metoxi-5,7-dimetil-isoquinolina 206, 1 3, 74 C 37 29 6-Fluoro-l,7- dimetoxi- isoquinolina 208, 1 3, 1 c
Exemplo 1 e 2: 6-[4-(1-Amino-propil)-4-(tetra-hidropiran-4- il)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona a) 8-(Tetra-hidropiran-4-il)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (5)
O O W A uma solução a 2 M de diisopropilamida de lítio em heptano/tetra-hidrofurano/etilbenzeno (18 mL, 35,9 mmol, 1,5 eq.), a -78 °C, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (comercialmente disponível ou por meio de processo de literatura descrito, por exemplo, em Becker et al., Synthesis 1992, 11, 1080-1082; 4,0 g, 23,9 mmol), em tetra-hidrofurano (40 mL) . Após agitação, durante 30 min, a -78 °C, 4-iodotetra-hidro-2H-pirano (5,1 g, 23,9 mmol, 77 1 eq.) foi adicionado cuidadosamente. A mistura reaccional foi deixada a aquecer para a temperatura ambiente, de um dia para o outro, antes de ser neutralizada por adição lenta de etanol (10 mL) e água (20 mL) subsequentemente. A suspensão resultante foi filtrada através de Celite e extraída, três vezes, com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo e purificadas por cromatografia flash (SÍO2, 0% ->· 30% de metanol em diclorometano), para dar 2,80 g de 8-(tetra-hidropiran-4-il)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (5). Rt = 1,03 min (Método B) . Massa detectada: 252,3 (M+H+) . b) Éster benzílico de ácido {1-[8-(tetra-hidropiran-4-il)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il]-propil}-carbâmico (6)
A 8-(tetra-hidropiran-4-il)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8- carbonitrilo (5, 1,4 g, 5,57 mmol) foi adicionada uma solução a 2 M de cloreto de etilmagnésio em THF (5,6 mL, 11,1 mmol, 2,0 eq.) e a mistura reaccional foi submetida refluxo, durante 72 h. A suspensão resultante foi arrefecida para -20 °C e tratada com metanol (8 mL) . Após agitação, durante 10 min, a 0 °C, foi adicionado boro-hidreto de sódio (376 mg, 9,95 mmol, 2 eq.), às porções e a mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A solução foi diluída com solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N (20 mL) e extraída, 78 duas vezes, com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo, para dar 1,46 g da amina em bruto. 0 produto em bruto foi dissolvido em diclorometano (15 mL) , arrefecido para -78 °C e tratado, subsequentemente, com trietilamina (0,79 mL, 5,67 mmol, 1,1 eq.) e cloroformato de benzilo (0,87 mL, 5,15 mmol, 1 eq.). Após agitação, durante 1 h, à temperatura ambiente, a reacção foi neutralizada por adição de água (20 mL) e extraída, três vezes, com diclorometano. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio, concentradas in vacuo e purificadas por cromatografia flash (SiC>2, 0% -► 100% de acetato de etilo em heptano) , para dar 717 mg do composto de título. Rt = 1,48 min (Método B) . Massa detectada: 418,4 (M+H+) . c) 4-(1-Aminopropil)-4-(tetra-hidropiran-4-il)-ciclo-hexanol (7)
O éster benzílico de ácido {1-[8-(tetra-hidropiran-4-il)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il]-propil}carbâmico (6, 717 mg, 1,72 mmol) foi dissolvido em acetona (5 mL) e foi adicionado ácido clorídrico aquoso a 6 N (2,5 mL) . A solução foi agitada, durante 16 h, à temperatura ambiente, depois, deitada cuidadosamente numa solução aquosa saturada de bicarbonato de 79 com sódio (100 mL) . A mistura foi extraída, três vezes, diclorometano, as fases orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo, para dar 577 mg da cetona em bruto. O produto em bruto foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL), arrefecido para -30 °C e foi adicionado boro-hidreto de sódio (64,3 mg, 1,7 mmol, 1,1 eq.). A mistura reaccional foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada, durante 2 h, antes de ser neutralizada com água (15 mL). A solução foi acidificada para pH 2 por adição de ácido clorídrico aquoso a 2 N e extraída, três vezes, com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo, para dar 517 mg do álcool desejado. O álcool protegido em N foi dissolvido em metanol (2 mL) e foram adicionados 14,6 mg de paládio em carvão (10%). A mistura foi agitada, sob atmosfera de hidrogénio, até que a conversão estivesse completa. O catalisador foi removido por filtração e a mistura reaccional foi evaporada até à secura, para dar 370 mg do composto de título como mistura de diastereómeros. Rt = 0,36 min, 0,60 min (Método B). Massa detectada: 242,3 (M+H+) . 80 d) 1-[4-(l-Benziloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(tetra-
A uma suspensão de hidreto de sódio (60%, 167 mg, 4,17 mmol, 3 eq.) em dimetilacetamida (8 mL) foi adicionada uma solução de 4-(1-aminopropil)-4-(tetra-hidropiran-4-il)-ciclo-hexanol (7, 369 mg, 1,53 mmol, 1,1 eq.) em dimetilacetamida (8 mL) . Após agitação, durante 60 min, à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de l-benziloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (1, 400 mg, 1,39 mmol) em dimetilacetamida (8 mL) e a agitação continuou, primeiro, à temperatura ambiente, depois, a 50 °C, até que a reacção chegasse à conclusão. A reacção foi neutralizada por adição de água (30 mL) e a mistura reaccional foi extraída, três vezes, com uma mistura de diclorometano e 2-propanol (3:1). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas e o produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia flash (Si02, 0% -► 30% de metanol em diclorometano) , para produzir 83 mg (isómero 1 de eluição anterior, 8) e 48 mg (isómero 2 de eluição posterior, 9) dos diastereoisómeros puros como racematos, respectivamente. A estereoquímica relativa não foi atribuída. Além disso, puderam ser isolados 166 mg do produto como uma mistura diastereomérica. Rt = 0,92 min (8), 0,93 min (9) (Método B) . Massa detectada: 419,4 (M+H+) . 81 e) 6-[4-(1-Aminopropil)-4-(tetra-hidropiran-4-il)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona (Exemplo 1 e 2)
Uma solução de 1-[4-(l-benziloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(tetra-hidropiran-4-il)-ciclo-hexil]-propilamina (8, 83 mg, 0,16 mmol) em 2-propanol (1 mL) foi tratada com ácido clorídrico aquoso a 2 N (0,5 mL) e agitada, à temperatura ambiente, até que a conversão completa fosse observada. A mistura reaccional foi evaporada e liofilizada de água, duas vezes, para dar 68 mg do composto de título (Exemplo 1), como seu cloridrato. Rt = 2,40 min (Método A). Massa detectada: 419, 4 (M+H+) . 45 mg do segundo diastereómero (Exemplo 2) puderam ser sintetizados a partir de 48 mg de 9, seguindo o mesmo processo. Rt = 2,40 min (Método A). Massa detectada: 419,4 (M+H+) . A estereoquímica relativa não foi atribuída.
Os seguintes produtos foram sintetizados como cloridratos racémicos, num modo semelhante ao descrito para a síntese do Exemplo 1, partindo dos respectivos aminoálcoois (preparados seguindo o processo descrito para a síntese de 7) e l-benziloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (1). Se os diastereoisómeros não pudessem ser separados num estádio anterior da síntese, os produtos desprotegidos eram purificados por HPLC preparativa e liofilizados de HC1 a 1 N e água, subsequentemente. 82
Εχ . Ν° . Produto Isómero Nome Químico [M+H+] Rt/[min] Método 3 θ=δ Ο ο 1 6 - [4-(1-Aminoetil) -4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 349, 2 2,39 C 4 .çaXy 0 /^ΝΗ, 2 6-[4-(1-Aminoetil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 349, 2 2,47 C 5 çocctf g Λ~νη2 1 6—[4—(1— Aminopropil)-4-propil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 377,1 2,58 A 6 3ν Ο Ο V/ / y=o I 1 6-[4-(Amino-ciclopropilmetil)-4-propil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 389, 2 2,60 A 7 -çarc^ Ο ^/'ΝΗ2 2 6-[4-(Amino-ciclopropilmetil)-4-propil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 389,3, 372,3 [M-NH3 +H+] 3, 04 D 8 -çaXn 0 w^"nh2 1 6—[4—(1— Aminopropil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquino(in-l-ona 377,2 2,50 A 9 jçocck ο ~^X^nh2 2 6—[4—(1— Aminopropil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 377,2 2,64 A 10 o õ ^=o 1 6-[4-(1-Amino-etil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H- 375, 2 2,55 C 83
Εχ . Ν° . Produto Isómero Nome Químico [M+H+] Rt/[min] Método isoquinolin-l-ona 11 jçoCQf ο /"νη2 2 6-[4-(1-Amino-etil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 375, 2 2,64 C 12 jçcmf 0 ΝΗ2 1 6—[4—(1— Aminopropil)-4-ciclopropil-metil-ciclo-hexil-oxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 389, 2 2,58 A 13 çxxof 0 W^NH2 2 6—[4—(1— Aminopropil)-4-ciclopropil-metilciclo-hexil-oxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 389, 2 2,61 A 14 -çxXQf 1 6-[4-(1-Aminobutil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 403, 3 2,68 A 15 x w O O Q=° 2 6-[4-(1-Amino-butil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 403, 3 2,64 A 16 »çax^ o NHa 1 6-[4-(Amino-ciclopropilmetil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 401, 2 2,62 A 84
Εχ . Ν° . Produto Isómero Nome Químico [M+H+] Rt/[min] Método 17 ο=0 Ο ο W ν 2 6-[4-(Amino-ciclopropilmetil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 401, 2 2,66 C 18 ÇCCC^ 1+ 2 6-[4-(l-Amino-2-me t i1-pr op i1)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 403, 2 2, 50, 2,55 A 19 .ςα:ο/- ο 1 6—[4—(1— Aminopropil)-4-isopropoximetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 407, 2 2,56 A 20 -ςαΐχγ^ Ο ^y^NHa 2 6—[4—(1— Aminopropil)-4-isopropoximetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 407, 2 2,70 A 21 jçcoa<> Ο /^νη2 1 6-[4-(1-Aminoetil)-4-ciclobuti1-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 375, 2 2,46 A 22 -çcclocvc? 0 ^/"ΝΗ2 1 6—[4—(1— Aminopropil)-4-ciclobuti1-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 389, 2 2,57 A 23 2 6—[4—(1— Aminopropil)-4-ciclobuti1-ciclo-hexiloxi]-7-cloro- 389, 2 2,88 A 85
Ex . N° . Produto Isómero Nome Químico [M+H+] Rt/[min] Método 2H-isoquinolin-l-ona 24 jÇCCOo 1 6—[4—(1— Aminopropil)-4-ciclopentil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 403, 2 2,88 A 25 HNyVscl Ur V 0 1 6-[4-(Aminofenil-me til)-4-ciclopentil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 451,2, 434, 2 [M- nh3+h + ] 2,87 A
Preparaçao de 4-(1-Amino-propil)-4-benzil-ciclo-hexanol (13 e 14) a) Ester hexil)-propil] terc-butílico de ácido carbâmico (10) [1-(1-Benzi1-4-oxo-ciclo-
O 1 g of 8-Benzil-l,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrilo, preparado a partir de 1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrilo e brometo de benzilo, num modo semelhante ao descrito para 5, foi dissolvido em 6 mL de uma solução a 1 M de cloreto de etilmagnésio em éter dietilico. A mistura foi aquecida até 86 refluxo, durante dois dias. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente, diluída por adição de 100 mL de éter metil-terc-butílico e foram adicionados 2 mL de solução saturada de sulfato de sódio. A mistura foi filtrada sobre Celite e o precipitado foi lavado com éter metil-terc-butílico. A mistura foi evaporada e o resíduo tomado em 30 mL de etanol.
Foram adicionados 189 mg de boro-hidreto de sódio e a mistura foi deixada a agitar, até que a conversão estivesse completa. A mistura foi evaporada e tomada em 100 mL de acetato de etilo. A camada orgânica foi extraída com ácido clorídrico diluído. Quando a descetalização estava completa, a camada aguosa foi ajustada para pH alcalino, por adição de solução de hidróxido de sódio a 2 M e extraída, duas vezes, com diclorometano. A camada combinada de diclorometano foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio.
Foram adicionados 2,05 g de dicarbonato di-terc-butílico e 1.2 g de trietilamina e a mistura foi deixada a agitar, durante dois dias. A mistura foi lavada com hidróxido de sódio a 1 N, ácido clorídrico a 1 N, água e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura. O óleo restante foi submetido a cromatografia, para dar 286 mg do produto desejado. Rt = 3,57 min (Método A). Massa detectada: 290.2 (M-terc-butilo+H+) . 87 b) Éster terc-butílico de ácido [1-(l-Benzil-4-hidroxilo ciclo-hexil)-propil]-carbâmico (11 e 12)
280 mg de 10 foram dissolvidos em 10 mL de etanol e foram adicionados 34 mg de boro-hidreto de sódio, a -20 °C. A mistura foi deixada a aquecer para a temperatura ambiente e agitada
durante 3,5 h. A mistura foi evaporada, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado, duas vezes, com ácido clorídrico a 2 N e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura, para dar o produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia de sílica gel (heptanos:acetato de etilo), para dar 86 mg de isómero 1 (11) e 105 mg de isómero 2 (12) . A estereoquímica relativa não foi atribuída. Rt = 1,61 min (11), 1,57 min (12) (Método B) . Massa detectada: 274,2 (M+H+) . c) 4-(1-Amino-propil)-4-benzil-ciclo-hexanol (13 e 14)
86 mg de 11 foram dissolvidos em 2 mL de isopropanol e foi adicionado 1 mL de ácido clorídrico a 6 M em isopropanol. A mistura foi deixada a agitar, de um dia para o outro, depois, foi adicionada água e o isopropanol foi removido in vacuo. A mistura foi liofilizada de água, três vezes, para dar 66 mg de 13, como o cloridrato. A estereoquímica relativa não foi atribuída. Rt = 2,34 min (Método A). Massa detectada: 248,2 (M+H+). 0 outro isómero (14) foi preparado em conformidade, partindo de 12. Rt = 2,34 min (Método A). Massa detectada: 248,2 (M+H+).
Os seguintes produtos foram sintetizados como cloridratos, num modo semelhante ao descrito para a síntese do Exemplo 1 (Etapa d e e) , partindo dos respectivos aminoálcoois (preparados seguindo o processo descrito para a síntese de 13 e 14) e uma 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina adequadamente protegida. Se os diastereoisómeros não pudessem ser separados num estádio anterior da síntese, os produtos desprotegidos eram purificados por HPLC preparativa e liofilizados de HC1 a 1 N e água, subsequentemente. 89
Εχ . Ν° . Produto Isóraero Nome Químico [M+H+] Rt/[min] Método 26 ™ça;c^ 1 6 - [4-(1-Amino-propil)-4-me t i1-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 349,2 2, 76 D 27 X* s Ο Õ Q=° X 2 6-[4-(1-Amino-propil)-4-me t i1-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 349,3 2,77 D 28 -çaXP'' 1 6-[4-(1-Amino-propil)-4-isobutil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 391,3 2, 73 C 29 -çcxXP’·' O Hs 2 6-[4-(1-Amino-propil)-4-isobutil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 391,2 2,67 A 30 j?ccqp 1 6-[4-(1-Amino-propil)-4-benzil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 425,2 3,20 D 31 nçooop 0 -^/"νη. 2 6-[4-(1-Amino-propil)-4-benzil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 425, 1 2, 76 A 90
Preparação alternativa do Exemplo 26: 6-[ 4-(1-Amino- propil)-4-metil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona a) 1-Metil-4-oxo-ciclo-hexanocarbonitrilo (15)
O 5 g de 8-Metil-l,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrilo, preparado a partir de 1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrilo e iodeto de metilo num modo semelhante ao descrito para 5, foram dissolvidos em 100 mL de acetona. Foram adicionados 25 mL de HC1 a 1 N e a mistura foi deixada a agitar, até que a conversão estivesse completa. HC1 conc. adicional foi adicionado ao longo do curso da reacção. A mistura foi neutralizada por adição de solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída, três vezes, com acetato de etilo. A camada orgânica combinada foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por filtração de sílica gel, para dar 3,75 g do produto desejado.
Alternativamente, o composto poderia ser obtido pelo aquecimento de 14,2 g de 8-metil-l,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrilo em 190 mL de ácido acético a 80%, sob refluxo, até que a conversão estivesse completa. A mistura foi arrefecida e vertida sobre 1,2 L de solução saturada de bicarbonato de sódio fria. Foram adicionados 600 mL de solução saturada de cloreto de 91 sódio e a mistura foi extraída várias vezes com acetato de etilo. As camadas combinadas de acetato de etilo foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. 0 resíduo foi tomado em água e acetonitrilo e liofilizado, para dar 6,75 g do produto desejado, que poderia ser directamente utilizado em conversões adicionais. Rt = 063 min (Método B) . Massa detectada: 138,2 (M+H+) . b) cis-4-Hidroxilo-l-metil-ciclo-hexanocarbonitrilo (16)
OH 1 g de 15 foi dissolvido em 50 mL de etanol e foram adicionados 303 mg de boro-hidreto de sódio, às porções, a -65 °C. A mistura foi deixada a agitar, até que a conversão estivesse completa, foram adicionados 150 mL de água e o pH foi ajustado para 2 por adição de ácido clorídrico a 2 N. A camada aquosa foi extraída, três vezes, com acetato de etilo, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel, para dar 840 mg de 16, como um isómero simples. Rt = 0,70 min (Método B). Massa detectada: 140,1 (M+H+) . 92 c) cis-4-(1-Amino-propil)-4-metil-ciclo-hexanol (17)
400 mg de 16 foram dissolvidos em 6 mL de uma solução a 3 M de cloreto de etilmagnésio em éter dietilico e aquecidos, sob refluxo, durante 4 h. A mistura foi arrefecida para temperatura ambiente, diluída por adição de 200 mL de THF e filtrada sobre Celite. O bolo de filtração foi lavado com THF. A mistura foi evaporada e o resíduo tomado em 50 mL de etanol. Foram adicionados 217 mg de boro-hidreto de sódio e a mistura foi deixada a agitar, até que a conversão estivesse completa. A mistura foi evaporada e tomada em 50 mL de HC1 a 1 N. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo e a camada de acetato de etilo extraída com 30 mL de HC1 a 1 N. A camada aquosa combinada foi ajustada para pH alcalino por adição de solução de hidróxido de sódio a 5 M e extraída, duas vezes, com éter metil-terc-butílico. As camadas combinadas de éter foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas até à secura, para dar 225 mg de 17. Rt = 0,47 min (Método B) . Massa detectada: 172,2 (M+H+) . 93 d) cis-l-[4-(l-Benziloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1- metil-ciclo-hexil]-propilamina (18)
224 mg de 17 foram co-destilados, duas vezes, com tolueno, dissolvidos em 13 mL de dimetilacetamida seca e foram adicionados 132 mg de hidreto de sódio a 95%. A mistura foi deixada a agitar durante dez minutos. Foram adicionados 414 mg de l-benziloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (1) e a mistura foi agitada, sob árgon, durante 3 h, a 50 °C. A agitação continuou, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Água foi cautelosamente adicionada (ca. 20 mL) A mistura foi extraída várias vezes com uma mistura de diclorometano e isopropanol (3:1). A camada orgânica combinada foi lavada, três vezes, com água e com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. A água foi adicionada ao restante e a mistura foi liofilizada. O produto em bruto foi submetido a cromatografia de sílica gel (diclorometanotmetanol) para produzir 395 mg do produto desejado. Rt= 1,40 min (Método B) . Massa detectada: 439,2 (M+H+) . 94 e) cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-metil-ciclo-hexiloxi]-7 cloro-2H-isoquinolin-l-ona (Exemplo 26)
Hf
NH2 400 mg de 18 foram dissolvidos em 10 mL de isopropanol/HCl a 1 N (1:1) . A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, até que a conversão completa fosse observada. A mistura reaccional foi evaporada e liofilizada de água, duas vezes, para dar 300 mg do composto de titulo do Exemplo 26, como seu cloridrato. Rt = 2,37 min (Método A). Massa detectada: 349,2 (M+H+) . O produto obtido foi atribuído por espectroscopia de RMN como sendo o produto cis. Por conseguinte, foi concluído que os compostos 16 a 18 também existem na sua forma cis.
Os seguintes produtos foram sintetizados como cloridratos, num modo semelhante ao descrito para a síntese alternativa do Exemplo 26, partindo dos respectivos aminoálcoois (preparados seguindo o processo descrito para a síntese de 17) e uma 6-fluoro-isoquinolina adequadamente protegida. No caso do Exemplo 38, a libertação do produto final foi alcançada pelo aquecimento do derivado de isoquinolina protegido, obtido como descrito acima, numa mistura de isopropanol/ácido clorídrico a 1 N, durante 1 h, a 100 °C, num forno de microondas, o desenvolvimento foi realizado num modo análogo ao descrito no processo acima (e. g., para o Exemplo 26, etapa e). 95
Εχ . Ν° . Produto Bloco de construção Nome Químico [M+H+ ] Rt/[min] Método 34 -çaXk Ο _Λ~ΝΗ2 1 cis-6-[4 —(1 — Amino-propil)- 4-etil-ciclo- hexiloxi]-7- cloro-2H- isoquinolin-1- ona 363, 2 2,42 A 35 ÇCCOA. 1 cis-6- [4 —(1 — Amino-butil)-4-isopropil-ciclo- hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona 391,1 1, 12 B 36 jÇCCXk 3 cis-6- [4 —(1 — Amino-butil)- 4-etil-ciclo- hexiloxi]-7- metil-2H- isoquinolin-l- ona 357, 2 1,08 B 37 .ÇCCCk ο / 3 cis-6- [4 —(1 — Amino-etil)-4- etil-ciclo- hexiloxi]-7- metil-2H- isoquinolin-l- ona 329, 2 0, 98 B 38 .-cfc "ÇCC 0 4 cis-6- [4 —(1 — Amino-propil)- 4-butil-ciclo- hexiloxi]-7- cloro-2H- isoquinolin-l- ona 391, 2 1,10 B 96 (continuação)
Ex . N° . Produto Bloco de construção Nome Químico [M+H+ ] Rt/[min] Método 39 fO «φο o jCÍ? VCI 2 cis-6- [4 —(1 — Amino-propil)-4-butil-ciclo-hexiloxi]-4-benzil-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 481, 3 1,25 B 49 ÇO O 37 cis-6- [4 —(1 — Amino-propil)- 4-etil-ciclo- hexiloxi]-7- metoxi-2H- isoquinolin-1- ona 359, 2 1,25 G 50 jçg o 33 cis-6- [4 —(1 — Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona 347, 2 1,25 G 51 -ÇÒ o ..•áç' ^f 34 cis-6- [4 —(1 — Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-fluoro-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona 361, 2 1,29 G 52 "ÇG o ,-d-Ç 35 cis-6- [4 —(1 — Amino-propil)- 4-etil-ciclo- hexiloxi]-7- metil-2H- isoquinolin-l- ona 343, 2 1,29 G 97 (continuação)
Ex . N° . Produto Bloco de construção Nome Químico [M+H+ ] Rt/[min] Método 53 rA^' 26 cis-1-[4-(5,7-Dimetil-isoquinolin-6-iloxi)-1-etil-ciclo-hexil]-propilamina 341, 2 1,21 G 54 cy^ o 36 cis-6- [4 —(1 — Amino-propil)- 4-etil-ciclo- hexiloxi]-5,7- dimetil-2H- isoquinolin-1- ona 357, 3 1,29 G 55 Λ"· ^ 27 cis-l-[1-Etil-4- (7-fluoro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-propilamina 331, 2 1,17 G 56 3 cis-l-[1-Etil-4- (7-metil-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-propilamina 327, 2 1,19 G 57 " F 25 cis-l - [1-Etil-4- (7-fluoro-5-me t i1- isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-propilamina 345, 2 1, 13 G 98
Exemplo 58: cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-metoxi-ciclo hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona a) (4,4-Dimetoxi-ciclo-hexiloximetil)-benzeno (38)
O O
X
5,29 mL de ortoformato de trimetilo e 32 mg de ácido p-toluenossulfónico foram adicionados a uma solução de 4-benziloxiciclo-hexanona em 20 mL de metanol seco e a mistura foi agitada, de um dia para o outro. Foram adicionados 20 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e 20 mL de diclorometano, a camada aquosa foi extraída várias vezes com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas até à secura, para produzir 1,50 g do produto desejado, que foi utilizado sem purificação adicional. b) 4-Benziloxi-l-metoxi-ciclo-hexanocarbonitrilo (39)
N
1,5 g de (4,4-Dimetoxi-ciclo-hexiloximetil)-benzeno (38) foram dissolvidos em 20 mL de diclorometano seco e arrefecidos 99 para 0 °C. Foram adicionados, gota a gota, 3,05 mL de cianeto de trimetilsililo, e após agitação, durante 2 minutos, foram adicionados, gota a gota, 1,31 mL de trifluorometanossulfonato de trimetilsililo. A mistura foi agitada, a 0 °C, durante 2 h, depois, 20 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados, gota a gota. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída várias vezes com diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca e evaporada até à secura, para dar 1,5 g de produto em bruto, que foi purificado por cromatografia sílica gel, para dar 1,3 g do composto desejado como uma mistura de cis-trans. Rt = 4,68 min (Método D) . Massa detectada: 246, 1 (M+H+) . c) 1-(4-Benziloxi-l-metoxi-ciclo-hexil)-propilamina (40) NH2
Sob árgon, 1,2 g de 39 foram dissolvidos em 60 mL de tolueno absoluto. Depois, 2,9 mL de brometo de etilmagnésio (3 M em éter dietílico) foram adicionados, gota a gota. A mistura foi deixada a aquecer para a temperatura ambiente. Depois da conversão estar completa, a mistura reaccional foi arrefecida para 5 °C e foram adicionados 2 mL de etanol seco. A mistura foi filtrada sobre Celite e o bolo de filtração foi lavado com tetra-hidrofurano. Os voláteis foram removidos in vácuo, o resíduo foi dissolvido em 20 mL de etanol seco, 331 mg de 100 boro-hidreto de sódio foram adicionados e a mistura foi agitada, durante 2 h, a 0 °C. A mistura foi evaporada, 20 mL de éter metil-terc-butílico e 20 mL de água foram adicionados e ácido clorídrico aquoso a 1 N foi adicionado, gota a gota, até que a evolução de gás cessasse. A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca e evaporada, para dar 1 g do produto desejado como uma mistura de cis/trans. Rt= 0, 96/0, 99 min (Método M) . Massa detectada: 278,3 (M+H+) . d) 4-(1-Amino-propil)-4-metoxi-ciclo-hexanol (41)
35 mL de amónia foram condensados num frasco Schlenk, arrefecidos num banho de gelo seco-isopropanol. Foram dissolvidos 170 mg de sódio e foram adicionados 1,1 g de 40, dissolvidos em 3 mL de tetra-hidrofurano seco. Após conversão completa, a reacção foi neutralizada por adição de metanol e a mistura foi aquecida para temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados e o material em bruto foi tomado em metanol e ácido clorídrico diluído e evaporado várias vezes, para dar 1,19 g de produto em bruto como uma mistura de cis/trans, que foi utilizada directamente na etapa seguinte, Rt= 0,10 min (Método P) . Massa detectada: 188,1 (M+H+) . 101 e) 1-[4-(7-Cloro-l-metoxi-isoquinolin-6-iloxi)-1-metoxi- ciclo-hexil]-propilamina (42 e 43)
NH2 42
O / NH. '2 43
Foram dissolvidos 650 mg de 41 em 40 mL de dimetilacetamida seca. A mistura foi arrefecida para 0 °C e 369 mg de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) foram adicionados. Após agitação, durante 10 minutos, 536 mg de 7-cloro-6-fluoro-l-metoxi-isoquinolina (4) foram adicionados e a mistura foi aquecida para 50 °C. A agitação continuou, primeiro à temperatura ambiente, até que a reacção chegasse à conclusão, pequenas quantidades adicionais de isoquinolina eram adicionadas, se necessário. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e 50 mL de água e 50 mL de diclorometano:isopropanol (3:1) foram adicionados. A camada orgânica foi lavada, duas vezes, com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. 0 produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia flash, para produzir 100 mg de 42, 330 mg de 43 e 130 mg de uma mistura dos dois. 42: Rt = 1,03 min (Método M) . Massa detectada: 379,2 (M+H+) . 43: Rt = 1,04 min (Método M) . Massa detectada: 379,2 (M+H+) . 102 f) cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-metoxi-ciclo-hexiloxi]-7 cloro-2H-isoquinolin-l-ona (Exemplo 58)
em 8 mL de aquecida no A mistura vezes, para , como seu detectada:
Uma solução de 100 mg de 42 foi dissolvida 2-propanol/ácido clorídrico aquoso a 1 N (1:1) e forno de microondas, durante 10 min, a 120 °C. reaccional foi evaporada e liofilizada de água, duas dar 100 mg do composto de título (Exemplo 58) cloridrato. Rt = 1,24 min (Método G) . Massa 365,2 (M+H+) . 103
Exemplo 59: trans-6-[4-(1-Amino-propil)-4-metoxi-ciclo- hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona
trans-6-[4-(1-Amino-propil)-4-metoxi-ciclo-hexiloxi] -7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona (Exemplo 59) foi obtida de 43 por uma reacção semelhante, como descrito para o Exemplo 58. Rt = 1,22 min (Método G) . Massa detectada: 365,2 (M+H+) .
Exemplo 60: 6-[4-(1-Amino-propil)-4-etoxi-ciclo-hexiloxi]- 7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona
6-[4-(1-Amino-propil)-4-etoxi-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona (Exemplo 60) foi obtida seguindo uma sequência de reacção semelhante, como descrito para a síntese do 104
Exemplo 58, partindo de 4-benziloxiciclo-hexanona e utilizando ortoformiato de trietilo, em vez de ortoformiato de trimetilo na etapa a. Neste caso, os isómeros não puderam ser separados no estádio protegido, o produto foi obtido como uma mistura de cis/trans. Rt = 1,27 min (Método G). Massa detectada: 379,2 (M+H+) .
Preparação Alternativa do Exemplo 1: cis-6-[4-(1-amino-propil)-4-(tetra-hidropiran-4-il)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona. a) 4-Oxo-l-(tetra-hidro-piran-4-il)-ciclo- hexanocarbonitrilo (44)
Uma solução de 10,3 g (40,8 mmol) de 8-(tetra-hidropiran-4-il)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (5), numa mistura de 90 mL de ácido acético e 18 mL de água, foi aquecida a 100 °C, durante 24 h. A mistura foi arrefecida para temperatura ambiente e lentamente vertida sobre 1,2 L de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi diluída com 600 mL de solução saturada de cloreto de sódio e extraída, seis vezes, com éter metil-terc-butílico. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e 105 filtradas e concentradas in vacuo. 0 resíduo foi liofilizado de acetonitrilo e água, tomado em água e liofilizado novamente, para dar 5,95 g da cetona, a gual foi utilizada directamente na etapa seguinte. Rt = 0,82 min (Método 0). Massa detectada: 208,1 (M+H+). b) cis-4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-1-(tetra-hidro- piran-4-il)-ciclo-hexano-carbonitrilo (45)
5,95 g (28,7 mmol) da cetona 44 foram dissolvidos em 85 mL de etanol absoluto, arrefecidos para -70 °C e 1,20 g (31,6 mmol) de boro-hidreto de sódio foram adicionados, às porções. A mistura reaccional foi deixada a aquecer lentamente para a< temperatura ambiente e foi agitada, durante 17 h. Depois da reacção ter chegado à conclusão, a mistura reaccional foi diluída com 150 mL de água, o pH foi ajustado para pH 2 com ácido clorídrico aquoso a 2 N e a mistura foi extraída, três vezes, com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo, para dar 4,5 g do álcool que foi utilizado directamente na etapa seguinte. 106 3,00 g (14,3 mmol) do álcool foram dissolvidos em 15 mL de diclorometano absoluto, arrefecidos para 0 °C e tratados com 4,17 mL (3,84 g, 35,8 mmol) de 2,6-lutidina e 3,95 mL (4,55 g, 17,2 mmol) de terc-butildimetilsilil-trifluorometanossulfonato. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluida com 50 mL de diclorometano, lavada duas vezes com 50 mL de água, duas vezes com ácido clorídrico a 0,1 N (50 mL cada), duas vezes com solução aq. saturada de bicarbonato de sódio e uma vez com 50 mL de solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, evaporada até à secura e purificada por cromatografia de silica gel (heptanos: acetato de etilo) , para dar 2,12 g do produto desejado. Rt = 1,21 min (Método P) . Massa detectada: 324, 4 (M+H+) . c) hexanol cis-4-(1-Aminopropil)-4-(tetra-hidropiran-4-il)-ciclo-(46)
Sob árgon, 400 mg (1,24 mmol) de 4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(tetra-hidro-piran-4-il)-ciclo-hexano-carbonitrilo (45) foram dissolvidos em 0,5 mL de tolueno absoluto. Depois, 618 pL (1,85 mmol) de brometo de etilmagnésio (3 M em éter dietilico) foram adicionados, gota a gota, e a mistura 107 reaccional foi aquecida para 90 °C. Após 16 h, 200 pL adicionais de brometo de etilmagnésio (3 M em éter dietílico) foram adicionados e a agitação continuou até que a reacção chegasse à conclusão. A mistura reaccional foi arrefecida para temperatura ambiente e 3 mL de metanol seco foram adicionados. Após um período de 10 min, 93,1 mg (2,46 mmol) de boro-hidreto de sódio foram adicionados e a mistura foi agitada, durante 16 h, à temperatura ambiente. A reacção foi neutralizada por adição de 50 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M e extraída, duas vezes, com éter dietílico (60 mL cada).
As fases orgânicas combinadas foram tratadas com 120 mL de ácido clorídrico aquoso a 2 N. O sistema bifásico foi agitado vigorosamente, à temperatura ambiente, durante 18 h. As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída com 60 mL de ácido clorídrico aquoso a 2 N. A camada aquosa combinada foi lavada com 50 mL de acetato de etilo, ajustada para pH 12 por adição de solução de hidróxido de sódio a 5 N e extraída, duas vezes, com uma mistura 3:1 de diclorometano e 2-propanol (80 mL cada) . As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas, para dar 115 mg do produto desejado, o qual foi utilizado directamente na etapa seguinte. Rt= 0,65 min (Método O). Massa detectada: 242,2 (M+H+) . d) cis-1-[4-(7-Cloro-l-metoxi-isoquinolin-6-iloxi)-1-(tetra-hidro-piran-4-il)-ciclo-hexil]-propilamina (47)
108 A uma suspensão de hidreto de sódio (60%, 369 mg, 9,22 mmol, 3 eq. ) em dimetilacetamida (8 mL) foi adicionada uma solução de cis-4-(1-aminopropil)-4-(tetra-hidropiran-4-il)-ciclo-hexanol (46, 619 mg, 3,38 mmol, 1,1 eq.) em dimetilacetamida (8 mL). Após agitação, durante 60 min, à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de l-metoxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (4, 650 mg, 3,07 mmol) em dimetilacetamida e a agitação continuou, à temperatura ambiente, até que a reacção chegasse à conclusão. A reacção foi concentrada in vacuo e neutralizada por adição de água (50 mL) . A mistura reaccional foi extraída, três vezes, com 50 mL de uma mistura de diclorometano e 2-propanol (3:1). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas e o produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia flash (SÍO2, 0% -> 30% de metanol em diclorometano), para produzir 701 mg de 47 como racemato. Rt = 0,74 min (Método P). Massa detectada: 433,3 (M+H+) . e) cis-6-[4-(1-Aminopropil)-4-(tetra-hidropiran-4-il)- ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona (Exemplo 1)
Uma solução de 1-[cis-4-(7-cloro-l-metoxi-isoquinolin-6-iloxi)-1-(tetra-hidro-piran-4-il)-ciclo-hexil]-propilamina (47, 701 mg, 1,62 mmol) em 2-propanol (2 mL) foi tratada com ácido clorídrico aquoso a 1 N (2 mL) e aquecida no microondas, 109 primeiro durante 20 min, a 100 °C, depois, durante 5 min, a 120 °C, quando a conversão completa foi observada. A mistura reaccional foi evaporada e liofilizada de água, duas vezes, para dar 653 mg do composto de título (Exemplo 1), como seu cloridrato. Rt = 2,34 min (Método C). Massa detectada: 419,2 (M+H+) .
Preparação alternativa do Exemplo 34: cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona a) cis-l-[4-(7-Cloro-l-metoxi-isoquinolin-6-iloxi)-1-etil-ciclo-hexil]-propilamina (48)
Após o processo descrito para a síntese alternativa do Exemplo 1 (Etapa d), foram sintetizados 1,47 g de (48) partindo de 1,16 g (5,50 mmol) de 7-cloro-6-fluoro-l-metoxi-isoquinolina, 927 mg (5,0 mmol) de cis-4-(1-amino-propil)-4-etil-ciclo-hexanol (preparado a partir de 8-etil-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrilo e brometo de etilmagnésio, utilizando um protocolo semelhante ao descrito para a síntese de (46) e 450 mg (15,0 mmol) de hidreto de sódio (80% em óleo mineral). Rt = 0,76 min (Método P) . Massa detectada: 377, 4 (M+H+) . 110 b) cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona (Exemplo 34)
1,25 g de cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona (Exemplo 34) foram sintetizados como cloridrato num modo semelhante ao descrito para a síntese alternativa do Exemplo 1 (Etapa e) partindo de 1,47 g de cis-1-[4-(7-cloro-l-metoxi-isoquinolin-6-iloxi)-1-etil-ciclo-hexil]-propilamina (48). Rt = 2,43 min (Método C) . Massa detectada: 363,2 (M+H+) .
Os seguintes produtos foram sintetizados como cloridratos, num modo semelhante ao descrito para a síntese alternativa do Exemplo 1 (Etapa d e e) , partindo dos respectivos aminoálcoois (preparados seguindo o processo descrito para a síntese de 46) e uma 6-fluoro-isoquinolina adequadamente protegida.
Ex. N° . Produto Bloco de construção Nome Químico [M+H+] Rt/[min] Método 61 jçcOCt o /ísAnh! 1 cis-6-[4-(Amino-fenil-metil)-4-metil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 397,2 2, 42 A 62 JÇCCQ: 0 1 cis-6-[4-(1-Amino-butil)-4-metil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H- 363,2 1, 76 N 111 (continuação)
Ex. N° . Produto Bloco de construção Nome Químico [M+H+] Rt/[min] Método isoquinolin-l-ona 63 o Ç**)'HHl 1 cis-6-[4-(Amino-fenil-metil)-4-ciclopropil metil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 437,2 2, 14 H 64 JÇCCC^ 1 cis-6-[4-(1-Amino-3-metil-butil)-4-ciclopropilmet il-ciclo hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 417,2 1, 92 J 65 •çcmo o X^nh2 4 cis-6-[4-(1-Amino-2 -me t i 1 -pr op i 1) - 4 -ciclo-hexil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 417,2 1, 99 K 66 <CCOf* O Anh2 4 cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 445, 1 1, 91 K 67 r° -çaXit 0 /"nh2 4 cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-ciclo-hexiloxi] -7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 433,2 1, 74 K 68 ς&χγ o jr-\nh2 4 cis-6-[4-(Amino-ciclopropilmetil) -4- (tetra-hidro-piran-4-ilmetil) -ciclo-hexiloxi]-7- 445,2 1, 76 K 112 (continuação)
Ex. N° . Produto Bloco de construção Nome Químico [M+H+] Rt/[min] Método cloro-2H- isoquinolin-l-ona 69 ΦΧα ο Ανπ2 4 cis-6-[4-(Amino- ciclopropil- me til)-4- me t i1- ciclo-hexiloxi]-7- cloro-2H- isoquinolin-l-ona 361,2 1, 73 K 70 «çccXk o NHí 4 cis-6-[4-(Amino-ciclopropilmetil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 375,2 1, 74 K 71 «çaxv^ O _ 4 cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etoxi metil-ciclo-hexiloxi]- 7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 393,1 1, 78 N 72 HV°'c^fs 4 cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4- ciclopropil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 361,2 1, 65 N 73 ÇCCCK^ 4 cis-6-[4-(Amino- ciclopropilmetil)- 4-(4,4,4- trifluoro-butil)- ciclo-hexiloxi]-7- cloro-2H- isoquinolin-l-ona 457,2 1, 89 N 74 jÇCXXe 4 cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-ciclopropil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro- 375,2 1, 73 N 113 (continuação)
Ex. N° . Produto Bloco de construção Nome Químico [M+H+] Rt/[min] Método 2H-isoquinolin-l- ona 75 ÍCcXh o 4 cis-6-[4-(Amino- ciclopropil- me til)-4- ciclopropil-ciclo- hexiloxi]-7-cloro- 2H-isoquinolin-l- ona 387,2 1, 76 N 76 jçCCQp 0 Anh2 4 cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(tetra-hidro-tiopiran-4-il)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 434,2 1, 24 L 77 jçcCQf 0 /~~NH3 4 cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-propil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 363,3 2, 48 C 78 JÇCCCU O /^nh2 33 cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona 333,3 1, 19 J 79 còtXu ο /"nh, 34 cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-fluoro-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona 347,3 1, 24 G 80 CÓCCk 25 cis-l-[l-Etil-4-(7-fluoro-5-metil-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-etilamina 331,3 0, 80 M 114 (continuação)
Ex. N° . Produto Bloco de construção Nome Químico [M+H+] Rt/[min] Método 81 ψχΧκ 2 cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-4-benzil-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 439,2 1, 42 G 82 caXp /-m2 28 cis-1-[4-(7-Bromo-isoquinolin-6-iloxi)-1-etil-ciclo-hexil]-etilamina 377,1 1, 11 G 83 CCCXK /~~m2 30 cis-l-[4-(7-Metil-isoquinolin-6-iloxi)-1-etil-ciclo-hexil]-etilamina 313,2 1, 10 G 84 cótcu /^nh2 5-Cloro-6-fluoro-isoquino -lina cis-l-[4-(5-Cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-etil-ciclo-hexil]-etilamina 333,2 1, 12 G
Exemplo 85: cis-7-Cloro-6-{4-[1-(ciclopropilmetil-amino)- propil]-4-etil-ciclo-hexiloxi}-2H-isoquinolin-l-ona
115 100 mg do Exemplo 34 foram dissolvidos em 1,5 mL de metanol, 69 pL de trietilamina, 143 pL de ácido acético, 100 mg de crivos moleculares em pó e 56 pL de carboxaldeido de ciclopropano foram adicionados e a mistura foi deixada a agitar, durante 1 h. Foram adicionados 47 mg de cianoboro-hidreto de sódio e a mistura foi agitada, a 40 °C, até que a reacção chegasse à conclusão. A mistura reaccional foi diluída com 10 mL de metanol, filtrada e a solução foi evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em 50 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio e extraído com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, evaporada e o material em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (água:acetonitrilo), para produzir 95 mg do produto desejado como sal de ácido trif luoroacético. Rt = 1,39 min (Método G) . Massa detectada: 417,2 (M+H+) .
Os seguintes exemplos foram obtidos num modo semelhante ao descrito para o Exemplo 85, utilizando o Exemplo 34 e os respectivos aldeídos como materiais de partida:
Ex . N° . Produto Aldeído Nome Químico [M+H+] Rt/ [min] Método 86 fSpcG "ÇOC^ O Benzaldeído cis-6-[4—(1— Benzilamino- propil)-4-etil- ciclo-hexiloxi] -7-cloro-2H- isoquinolin-l- ona 453,2 1,44 G 87 rVA rrr° ^ o Iso-butil- aldeído cis-7-Cloro-6-[4-etil-4-(1-isobutil amino-propil)-ciclo-hexiloxi]-2H-isoquinolin-1- 419,2 1,41 G 116
ona 88 O Butanal cis-6-[4-(l- Butilamino- propil)-4-etil- ciclo-hexiloxi]- 7-cloro-2H- isoquinolin-1- ona 419,2 1,40 G Síntese de 4-(l-Amino-2,2,2-trifluoro-etil)-4- ciclopropilmetil-ciclo-hexanol (21) a) Ácido 2-metil-propano-2-sulfínico 1-(8-ciclopropilmetil-1, 4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-metilidenoamida (19)
A uma solução de 8-ciclopropilmetil-l,4-dioxa-espiro [ 4 . 5 ] decano-8-carbonitrilo, preparada a partir de 1, 4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrilo e brometo de ciclopropilmetilo, num modo semelhante ao descrito para 5, (3,00 g, 13,6 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) , a -78 °C, foi adicionada uma solução a 1 M de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno (20,3 mL, 20,3 mmol, 1,5 eq.) e a reacção foi deixada a aquecer para 0 °C, ao longo de um período de 3 h. A mistura foi rearrefecida para -78 °C, neutralizada por adição, gota a gota, de uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% e aquecida para temperatura ambiente. A mistura foi particionada entre éter 117 metil-terc-butílico e água, a fase aquosa extraída, duas vezes, com éter metil-terc-butílico e os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados, para dar 8-ciclopropilmetil-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8- carbaldeído. 0 aldeído em bruto foi dissolvido em tetra-hidrofurano (40 mL) e 2-metil-2-propanossulfinamida (1,81 g, 14,9 mmol, 1,1 eq.) e etóxido de titânio (IV) (4,27 mL, 20,3 mmol, 1,5 eq.) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada, durante 5 h, sob refluxo e 16 h à temperatura ambiente, antes de ser tratada com água (10 mL) e filtrada através de Celite. O bolo de filtração foi lavado com acetato de etilo, a camada aquosa foi separada e extraída, duas vezes, com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatograf ia flash (SÍO2, 0% -► 100% de acetato de etilo em heptano), para produzir 1,90 g do composto de título (19) . Rt = 1,58 min (Método B) . Massa detectada: 328,3 (M+H+) . 118 Ácido b) 2-metil-propano-2-sulfínico [1-(8-ciclopropilmetil-l,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-2,2,2-trifluoro-etil]-amida (20)
Uma solução de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico 1-(8-ciclopropilmetil-l,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-metilidenoamida (19, 1,00 g, 3,05 mmol) em tetra-hidrofurano foi arrefecida para -40 °C e foi tratada sequencialmente com fluoreto de tetrametilamónio (313 mg, 3,36 mmol, 1,1 eq.) e (trifluorometil) trimetilsilano (587 pL, 3,97 mmol, 1,3 eq.)· A mistura foi agitada, durante 2 h, a 0 °C, antes de ser neutralizada por adição de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraída, duas vezes, com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas, In vácuo, para dar 960 mg do composto de título. Rt= 1,63 min (Método B) . Massa detectada: 398,3 (M+H+). 119 C) 4-(l-Amino-2,2,2-trifluoro-etil)-4-ciclopropilmetil- ciclo-hexanol (21)
Uma solução de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico [1-(8-ciclopropilmetil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-2,2,2-trifluoro-etil]-amida (20, 1,00 g, 2,52 mmol) em ácido acético a 80% (10 mL) foi aquecida num forno de microondas, durante 10 min, a 130 °C. Depois, a mistura reaccional foi lentamente deitada em solução saturada de bicarbonato de sódio fria (150 mL), agitada durante 30 min, à temperatura ambiente e extraída, três vezes, com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas, in vacuo, para dar a cetona em bruto que foi tomada em etanol (20 mL) , arrefecida para 0 °C e tratada com boro-hidreto de sódio (190 mg, 5,03 mmol, 2,0 eq.). Depois de a reacção ter chegado à conclusão, a mistura foi vertida sobre água (20 mL) e extraída, três vezes, com diclorometano. As camadas orgânicas foram concentradas in vacuo e o resíduo foi dissolvido numa mistura de 2-propanol (15 mL) e ácido clorídrico aquoso a 6 N (5 mL) . Após agitação, de um dia para o outro, à temperatura ambiente, outros 5 mL de ácido clorídrico aquoso a 6 N foram adicionados e a mistura foi aquecida para 50 °C, durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e liofilizada, duas vezes, de água, para dar o composto de título (21), como mistura racémica de diastereoisómeros como seus 120 cloridratos. Rt= 0,73 min, 0,82 min (Método B). Massa detectada: 252,3 (M+H+) .
Os seguintes produtos foram sintetizados como cloridratos seguindo o processo descrito para o Exemplo 1 (Etapa d e e) , partindo dos respectivos aminoálcoois (preparados utilizando o processo descrito para a sintese de 21) e l-benziloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (1). Os aminoálcoois para o Exemplo 46 e 47 foram preparados partindo de 2-(trimetilsilil)tiazole, utilizando o processo descrito para a sintese de 21. Os regioisómeros formados na etapa de alquilação (analogamente à preparação de 20) foram separados por meio de cromatografia flash. A estereoquimica dos produtos obtidos não foi atribuída.
Ex. N° . Produto Isómero Nome Químico [M+H+ ] Rt/[min] Método 40 ςα°χγ o F3C^nh2 1 6-[4-(l-Amino-2,2,2- trifluoro-etil)-4- ciclo-propilmetil- ciclo-hexiloxil-7- cloro-2H- isoquinolin-l-ona 429,1 2, 55 A 41 ο /~-nh, f3c 2 2 6-[4-(l-Amino-2,2,2-trifluoro-etil)-4-ciclo-propilmetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 429,3 3, 63 D 42 JÇCCCK 1 6-[4-(l-Amino-2,2,2-trifluoro-etil)-4-isopropil-ciclo-hexil-oxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 417, 1 2, 49 A 121 (continuação)
Ex. N° . Produto Isóraero Nome Químico [M+H+] Rt/[min] Método 43 -çaxu o F3C^nh2 2 6 - [ 4- (l-Amino-2,2,2-trifluoro-etil)-4-isopropil-ciclo-hexil-oxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 417, 1 2, 58 A 44 0 F3CF,C 1 6-[4-(1-Amino- 2,2,3,3,3- pentafluoropropil)- 4-isopropil-ciclo- hexiloxi]-7-cloro- 2H-isoquinolin-l-ona 467, 1 3, 24 A 45 çcccu O / NH, u f3cf2c 2 2 6-[4-(1-Amino- 2,2,3,3,3- pentafluoropropil)- 4-isopropil-ciclo- hexiloxi]-7-cloro- 2H-isoquinolin-l-ona 467, 1 3, 27 A 46 çcxXk O 1 + 2 6-[4-(Amino-tiazol-2-il-metil)-4-isopropil-ciclo-hexil-oxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 432,1 1, 05, 1, 13 F 47 ςσΧκ O 1 6-[4-(Amino-tiazol-5-il-metil)-4-isopropil-ciclo-hexil-oxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 432,3 0, 64 F 48 jçcCCk o /=f NHa N^S 2 6-[4-(Amino-tiazol-5-il-metil)-4-isopropil-ciclo-hexil-oxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 432,3 0, 67 F 122
Exemplo 89: 6-[4-(l-Amino-2-metil-propil)-4-isopropil- ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona
11 mg do Exemplo 89 foram sintetizados como cloridrato, seguindo o processo descrito para o Exemplo 1 (Etapa d e e) , partindo de 137 mg (642 pmol) do respectivo aminoálcool (preparado a partir de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico 1-(8-isopropil-l,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-metilidenoamida, utilizando um protocolo semelhante à preparação de 21, mas utilizando isopropil de lítio como nucleófilo) e 168 mg (584 pmol) de 1- benz iloxi-7-cloro-6-fluoro- -isoquinolina (D . Rt= 1, 84 min (Método J). Massa detectada: 391,2 ([M+H+) . 123
Exemplo 90: cis-6-[4-(l-Amino-propil)-4-isopropil-ciclo- hexiloxi]-7-cloro-4-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona a) Éster tejrc-butí lico de ácido cis-{1-[ 4-( 7-Cloro-l-oxo-1,2-di-hidro-isoquinolin-6-iloxi)-1-isopropil-ciclo-hexil]-propil}-carbâmico (49)
A uma solução de 1,71 g (4,14 mmol) do Exemplo 8 em 200 mL de diclorometano absoluto foram adicionados trietilamina (0,86 mL, 6,21 mmol) e dicarbonato di-terc-butilico (1,35 g, 6,21 mmol). Após agitação, de um dia para o outro, a reacção foi diluída com 100 mL de diclorometano e lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N, duas vezes com ácido clorídrico aquoso a 1 N, duas vezes com água e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para dar produto em bruto que foi purificado por cromatografia de sílica gel (diclorometano:metanol), para dar 1,00 g do produto desejado. Rt= 0,89 min (Método Q) . Massa detectada: 421,2 ([M-terc-butilo]+H+) . 124 b) cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-4-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona (Exemplo 90)
250 mg de 49 foram dissolvidos em 3,6 mL de uma mistura de acetonitrilo e metanol (1:1). Foram adicionados 204 mg de N-Fluoro-N'-clorometil-trietilenodiamina-bis(tetrafluoroborato) e a mistura foi deixada a agitar, durante cinco dias. A mistura foi diluida com diclorometano, extraída várias vezes com água, depois, ácido clorídrico a 2 N e solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi evaporada até à secura, o resíduo foi dissolvido em 10 mL de uma mistura de isopropanol e ácido clorídrico a 1 N e aquecida, durante 45 minutos, num forno de microondas, a 110 °C. A mistura foi diluída com água, extraída duas vezes com éter metil-terc-butílico e liofilizada. O material em bruto foi tomado em água e liofilizado, duas vezes, para dar 177 mg do produto desejado, como o cloridrato. Rt = 2,59 min (Método C) . Massa detectada: 395, 2 (M+H+) . 125
Exemplo 91: cis-6-[4-(1-Amino-propil) 4 etil ciclo hexiloxi]-7-cloro-4-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona a) Éster terc-butílico de ácido cis-{1-[4~ ( 7 Cloro 1 oxo 1,2-di-hidro-isoquinolin-6-iloxi)-1-isopropil-ciclo-hexil] propil}-carbâmico (50)
A uma solução de 1,8 g do Exemplo 34, em 20 mL de diclorometano absoluto, foram adicionados trietilamina (0,75 mL) e dicarbonato di-terc-butilico (1.18 g) . Após agitação, de um dia para o outro, a reacção foi diluída com 100 mL de diclorometano e lavada, duas vezes, com solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N, ácido clorídrico aquoso a 1 N e água e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para dar 2,05 g do produto desejado. Rt= 1,86 min (Método G) . Massa detectada: 407,2 ([M-terc-butilo]+H+) . b) cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7- cloro-4-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona (Exemplo 91)
F
126 200 mg de 50 foram dissolvidos em 3 mL de uma mistura de acetonitrilo e metanol (1:1). Foram adicionados 168 mg de N-Fluoro-N'-clorometil-trietilenodiamina-bis(tetrafluoroborato) e a mistura foi deixada a agitar, durante seis dias. A mistura foi diluida com diclorometano, extraída várias vezes com água, depois, ácido clorídrico a 2 N e solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi evaporada até à secura, o resíduo foi dissolvido em 10 mL de uma mistura de isopropanol e ácido clorídrico a 1 N e aquecida, durante 30 minutos, num forno de microondas, a 100 °C. A mistura foi diluída com água, extraída duas vezes com éter metil-terc-butílico e liofilizada. O material em bruto foi tomado em água e liofilizado, duas vezes, para dar 106 mg do produto desejado, como o cloridrato. Rt = 1,31 min (Método G) . Massa detectada: 381,2 (M+H+) .
Exemplo 92: cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo- hexiloxi]-4-bromo-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona a) Éster terc-butílico de ácido cis-{1-[4-(4-Bromo-7-cloro-1-oxo-l,2-di-hidro-isoquinolin-6-iloxi)-1-etil-ciclo-hexil]-propil}-carbâmico (51)
127 1,5 g de 50 foram dissolvidos em 25 mL de clorofórmio e 3,8 mL de uma solução a 1 M de bromo em clorofórmio foram adicionados, gota a gota, a 0 °C. A mistura foi deixada a aquecer para temperatura ambiente. Quando a conversão estava completa, a mistura foi neutralizada por adição de solução de ditiossulfito de sódio a 20%, extraída com HC1 a 1 N e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até à secura. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel, para dar o produto desejado. Rt= 2,02 min (Método G). Massa detectada: 485,1/487,1 ([M-terc- butilo]+H+) . b) cis-6-[4-(1-amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-4- bromo-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona (Exemplo 92)
Br
70 mg de 51 foram dissolvidos em 6 mL de uma mistura de isopropanol e ácido clorídrico a 1 N e aquecidos, durante 33 minutos, num forno de microondas, a 120 °C. A mistura foi diluída com água e liofilizada. O material em bruto foi tomado em água e liofilizado, duas vezes, para dar 177 mg do produto desejado, como o cloridrato. Rt = 1,36 min (Método G). Massa detectada: 441,2/443, 1 (M+H+) . 128
Exemplo 93: cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo- hexiloxi]-7-cloro-l-oxo-1,2-di-hidro-isoquinolina-4-carbonitrilo
150 mg de 51 foram dissolvidos em 9 mL de dimetilformamida desgaseifiçada e 43 mg de cianeto de zinco e 32 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) foram adicionados sob árgon. A mistura foi aquecida num forno de microondas, durante 90 minutos, a 150 °C. A mistura foi filtrada, o solvente foi evaporado e o produto em bruto foi purificado por HPLC. 0 produto purificado foi tomado em 2 mL de isopropanol e 2 mL de ácido clorídrico a 1 N e aquecido num forno de microondas, a 100 °C, durante 1 hora. Foi adicionada água, a solução foi extraída, duas vezes, com éter metil-terc-butílico e a camada aquosa foi liofilizada. 0 resíduo foi tomado em água e novamente liofilizado, para dar 115, 7 mg do produto desejado, como seu cloridrato. Rt = 2,55 min (Método F). Massa detectada: 388,2 (M+H+) . 129
Exemplo 94: cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-isopropil-ciclo- hexiloxi]-4-bromo-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona
Br
Seguindo o processo descrito para a síntese do Exemplo 92, cis-6-[4-(1-amino-propil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]-4-bromo-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona foi sintetizada partindo de éster terc-butílico de ácido cis-{1-[4-(7-cloro-l-oxo-l,2-di-hidro-isoquinolin-6-iloxi)-1-isopropil-ciclo-hexil]-propil}-carbâmico (49) e bromo. Rt = 1,14 min (Método 0). Massa detectada: 455, 1/457,2 (M+H+) .
Exemplos 95 e 96: cis-6-[4-(l-amino-2-fluoro-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona (Exemplo 95) e trans-6-[4-(l-amino-2-fluoro-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi] -7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona (Exemplo 96) a) Ácido 2-metil-propano-2-sulfínico [ 2-benzenossulfonil-1-(8-etil-l,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-2-fluoro-etil]-amida (52)
130 A uma solução de 1,70 g (5,64 mmol) de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico 1-(8-eti1-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-metilidenoamida (preparado a partir de 8-etil-l,4-dioxa-espiro [4 . 5] decano-8-carbonitrilo, utilizando o protocolo descrito para a síntese de 19) e 982 mg (5,64 mmol) de fluorometil-fenil sulfona em 60 mL de tetra-hidrofurano abs. foram adicionados, a -78 °C, 5,92 mL (5,92 mmol) de uma solução, a 1 M, de lítio-bis(trimetilsilil)amida em tetra-hidrofurano. A mistura foi agitada, durante 1 h, a -78 °C, antes de ser neutralizada por adição de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraída, duas vezes, com 100 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas, in vacuo, para dar 2,65 g do composto de título em bruto. Rt = 0,91 min (Método P) . Massa detectada: 476, 4 (M+H+) . b) Ácido 2-metil-propano-2-sulfínico [1-(8-etil-l,4-dioxa-espiro [4.5]dec-8-il)-2-fluoro-etil]-amida (53) e Ácido 2-metil-propano-2-sulfínico [2-benzenoasulfonil-1-(8-etil-l,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-etil]-amida (54)
s=o
HN
1,0 g (2,10 mmol) de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico [2-benzenossulfonil-1-(8-etil-l,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-2- 131 fluoro-etil] -amida (52) foi dissolvido em 30 mL de metanol seco e foram adicionados 895 mg (6,31 mmol) de fosfato de sódio dibásico. A suspensão foi arrefecida para -20 °C e tratada com 1,41 g de amálgama de mercúrio de sódio (mercúrio a 5%) . A mistura reaccional foi agitada, a 0 °C, durante 16 h e outros 470 mg de amálgama de sódio foram adicionados. Após agitação, durante 7 h, à temperatura ambiente, a solução foi decantada dos sólidos, evaporada até à secura e o resíduo particionado entre 50 mL de solução saturada de cloreto de sódio e 100 mL de éter dietílico. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia flash (SÍO2, 0% -► 100% acetato de etilo em heptano) produziu 296 mg de 53 [Rt = 0,81 min (Método P). Massa detectada: 336,4 (M+H+) ] e 96 mg de 54 [Rt = 0,82 min (Método P) . Massa detectada: 458,3 (M+H+)]. c) 4-(l-Amino-2-fluoro-etil)-4-etil-ciclo-hexanol (55)
99 mg de 55 foram sintetizados como mistura de estereoisómeros, como seu cloridrato de 236 mg (704 pmol) de 53, utilizando o protocolo descrito para a síntese do composto 21. Rt= 0,09, 0,14 min (Método P) . Massa detectada: 190,3 ([M+H+) .
Os seguintes produtos foram sintetizados como os seus respectivos cloridratos, num modo semelhante ao descrito para a 132 síntese alternativa do Exemplo 1 (Etapa d e e) , partindo dos respectivos aminoálcoois, preparados como descrito acima e 7-cloro-6-fluoro-l-metoxi-isoquinolina (4).
Ex . N° . Produto Nome Químico [M+H+] Rt/[min] Método 95 F cis-6-[4-(l-Amino-2-fluoroetil)-4-etilciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 367, 1 1,64 N 96 ÇGCCt O F trans-6-[4-(l-Amino-2-fluoroetil)-4-etilciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 367, 1 1,66 N
Exemplo 98: 6-[4-(l-amino-3-metoxi-propil)-4-etil-ciclo- hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona a) Ácido 2-metil-propano-2-sulfínico [ 1-(8-etil-l,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-alil]-amida (57)
Sob árgon, 2,00 g (6,64 mmol) de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico 1-(8-etil-l,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-metilidenoamida (preparado a partir de 8-etil-l,4-dioxa-espiro [ 4 . 5 ] decano-8-carbonitrilo, utilizando o protocolo 133 descrito para a síntese de 19) foram dissolvidos em 5 mL de tetra-hidrofurano absoluto. Depois, 7,30 mL (7,30 mmol) de brometo de vinilmagnésio (1 M em tetra-hidrofurano) foram adicionados, gota a gota, a 0 °C e a mistura reaccional foi agitada, durante 17 h, à temperatura ambiente. Outros 16,6 mL (16,6 mmol) de brometo de vinilmagnésio (1 M em tetra-hidrofurano) foram adicionados e a mistura agitada, durante 2 h, à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi arrefecida para 0 °C e foram adicionados 15 mL de solução aquosa saturada de sulfato de sódio. A suspensão foi filtrada sobre Celite, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (SÍO2, 0% -► 100% de acetato de etilo em heptano) , para produzir 1,30 g do composto de título 57, como mistura de diastereoisómeros. Rt= 2,19, 2,26 min (Método N) . Massa detectada: 330,2 (M+H+) .
[ 1-(8-etil-l,4-dioxa-(58) b) Ácido 2-metil-propano-2-sulfúnico espiro[4.5]dec-8-il)-3-metoxipropil]-amida
10,9 mL (5,46 mmol) de uma solução a 0,5 M de 9-BBN em tetra-hidrofurano foram adicionados a uma solução de 600 mg (1,82 mmol) de ácido 2-metil-propano-2-sulfúnico [ 1-(8-etil-l,4- 134 dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-alil]-amida (57) em 5 mL de THF, a 0 °C. A mistura reaccional foi deixada a aquecer para temperatura ambiente, de um dia para o outro, antes de ser arrefecida para 0 °C. Depois, 13,5 mL de hidróxido de sódio aquoso a 3 M e 13,5 mL de peróxido de hidrogénio aquoso a 30% foram adicionados lentamente e a mistura foi agitada, durante 16 h, à temperatura ambiente. A mistura foi extraída, duas vezes, com 50 mL de acetato de etilo, lavada com água (30 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. O álcool em bruto foi dissolvido em 9 mL de tetra-hidrofurano e adicionado, lentamente, a uma suspensão de 145 mg (3,63 mmol) de hidreto de sódio (60%) em 9 mL de tetra-
hidrofurano, a 0 °C. A suspensão foi agitada, durante 30 min, depois, 339 pL (5,45 mmol) de iodometano foram adicionados. A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, ao longo de um período de 20 h e foram adicionados, duas vezes, 339 pL (5,45 mmol) de iodometano adicionais.
Depois, foram adicionados 30 mL de metanol e 15 mL de solução aquosa de hidróxido de amónio (33%) . A mistura reaccional foi evaporada até à secura, para dar 655 mg do composto de título 58, numa pureza suficiente para conversão adicional. Rt= 0,85 min (Método P). Massa detectada: 362,3 (M+H+). 135 c) 4-(l-Amino-3-metoxi-propil)-4-etil-ciclo-hexanol (59)
O h2n
OH
Foram preparados 60 mg de 4-(l-Amino-3-metoxi-propil)-4-etil-ciclo-hexanol (59) como mistura de diastereómeros como cloridrato, utilizando um processo semelhante ao descrito para a síntese de 21, começando com 315 mg de ácido 2-metil-propano-2- sulfínico [1-(8-eti1-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-3-metoxi- propil]-amida (58). Rt= 0,20, 0,39 min (Método P). Massa detectada: 216,2 (M+H+) . d) 6-[4-(l-amino-3-metoxi-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona (Exemplo 98)
\ O Exemplo 98 foi sintetizado utilizando a sequência reaccional, como descrito para a síntese alternativa do Exemplo 1 (etapa d e e). Foram utilizados 60 mg de 4-(l-Amino-3-metoxi-propil)-4-etil-ciclo-hexanol (59) e 53,9 mg de 7-cloro-6-fluoro-l-metoxi-isoquinolina (4), para dar 43 mg do Exemplo 98 136 como cloridrato. A estereoquímica não foi atribuída. Rt = 1,78 min (Método N) . Massa detectada: 393,3 (M+H+) .
Exemplo 99: cis-6-[4-(1-amino-propil)-4-(1, 1-dioxo-tetra- hidrotiopiran-4-il)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona a) Éster terc-butílico de ácido cis-{1-[4-(7-cloro-l-metoxi-isoquinolin-6-iloxi)-1-(tetra-hidro-tiopiran-4-il)-ciclo-hexil]-propil}-carbâmico (60)
S A uma solução de 61 mg (136 pmol) de cis-1-[4-(7-cloro-l-metoxi-isoquinolin-6-iloxi)-1-(tetra-hidro-tiopiran-4-il)-ciclo-hexil]-propilamina [preparada a partir de cis-4-(1-amino-propil)-4-(tetra-hidro-tiopiran-4-il)-ciclo-hexanol e 7-cloro-6-fluoro-l-metoxi-isoquinolina (4), num modo semelhante ao descrito para a síntese alternativa do Exemplo 1], em 2 mL de diclorometano, foram adicionados 28,2 pL (20,6 mg, 204 pmol) de trietilamina e 44,4 mg (204 pmol) de dicarbonato di-terc-butí lico e a mistura foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi evaporada, tomada em éter dietílico, filtrada sobre Celite e o filtrado foi concentrado, in vacuo, para dar 76 mg do composto de título, numa pureza suficiente para conversão adicional. Rt = 1,06 min (Método Q) . Massa detectada: 549,2 (M+H+) . 137 b) cis-6-[4-(1-amino-propil)-4-(1,1-dioxo-tetra- hidrotiopiran-4-il)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona (Exemplo 99)
Uma solução de 76 mg (138 pmol) de éster terc-butílico de ácido cis-{1-[4-(7-cloro-l-metoxi-isoquinolin-6-iloxi)-1-(tetra-hidro-tiopiran-4-il)-ciclo-hexil]-propil}-carbâmico (60), em 3 mL de diclorometano absoluto, foi tratada, a 0 °C, com uma solução de 102 mg (415 pmol) de ácido m-cloroperbenzóico, em 1 mL de diclorometano e a mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Depois, 25 mL de água foram adicionados e a mistura foi extraída, três vezes, com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa 0,1 M de tiossulfato de sódio, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. Após purificação por cromatografia flash (SÍO2, 0% -► 30% de metanol em diclorometano) , para produzir 36 mg de éster terc-butílico de ácido {1-[cis-4-(7-cloro-l-metoxi-isoquinolin-6-iloxi)-1-(1,1-dioxo-tetra-hidro-tiopiran-4-il)-ciclo-hexil]-propil}-carbâmico, o produto foi dissolvido em 2 mL de uma mistura 1:1 de 2-propanol e ácido clorídrico aquoso a 1 N e aquecido no microondas, durante 30 min, a 100 °C. A mistura reaccional foi evaporada e liofilizada de água, duas vezes, para dar 21 mg do composto de título (Exemplo 99), como o seu 138 cloridrato. Rt = 1,17 min (Método G). Massa detectada: 467,2 (M+H+).
Exemplo 100: cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-propil-ciclo- hexiloxi]-7-cloro-isoquinolin-l-ilamina a) terc-Butil-(7-cloro-6-fluoro-isoquinolin-l-il)-amina (61)
Uma solução de 5,0 g (25,3 mmol) de 7-cloro-6-fluoro- isoquinolina 2-óxido (9), em 120 mL de benzotrifluoreto, foi tratada com 15,9 mL (11,1 g, 152 mmol) de terc-butilamina e arrefecida para 0 °C. Depois, 17,3 g (53,1 mmol) de anidrido p-toluenossulfónico foram lentamente adicionados, às porções, com controlo de temperatura (<10 °C) . A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h, antes de ser arrefecida para 0 °C e outros 8,0 mL (76,1 mmol) de terc-butilamina e foram adicionados 8,26 g (25,3 mmol) de anidrido p-toluenossulfónico. A mistura reaccional foi agitada, durante 24 h, à temperatura ambiente, depois, concentrada e particionada entre 120 mL de água e 150 mL de diclorometano. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada, oito vezes, com hidróxido de sódio aquoso a 3 N, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até à secura. O produto em bruto foi purificado, duas vezes, por cromatografia de sílica gel 139 (diclorometano :metanol) , para dar 277 mg de produto puro desejado (61) e 714 mg do produto ligeiramente contaminado com ácido p-toluenossulf ónico. Rt = 2,35 min (Método C) . Massa detectada: 253,1 (M+H+) . b) cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-propil-ciclo-hexiloxi]-7- cloro-isoquinolin-l-ilamina (Exemplo 100)
Seguindo uma sequência reaccional semelhante à utilizada para a síntese do Exemplo 1 (etapa d e e) foram obtidos 28 mg do Exemplo 100, partindo de 73,4 mg (396 pmol) de 4-(1-amino-etil)-4-propil-ciclo~hexano1 e 100 mg (0'40 nunol) de terc-butil-(7-cioro-6-fluoro-isocluinolin_1_il) _amina (61) . Rt = 2,26 min (Método C) · Massa detectada: 362,3 (M+H+) . 140
Exemplo 101 e 102: 6-[3-(1-Amino-propil)-3-propil- ciclopentoxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona a) l-ciano-l-propilciclopent-3-eno (62)
LDA (276 mL, 553 mmol, 2 M, em THF) foi adicionado, gota a gota, a -78 °C, sob árgon, a uma solução agitada de valeronitrilo (20 g, 25,3 mL, 241 mmol) em THF (250 mL) e, depois, agitada durante 15 minutos. A mistura reaccional foi, depois, aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 20 minutos adicionais. Após arrefecimento para -78 °C, foi adicionado, gota a gota, cis-1, 4-diclorobuteno (30,1 g, 25,3 mL) ao longo de 10 minutos e a mistura agitada durante 10 minutos. A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi, depois, agitada, de um dia para o outro. A reacção foi neutralizada por adição suave a 150 mL de água gelada e seguida de extracção com éter metil-terc-butilico. A evaporação deu 47,5 g de um óleo laranja. A destilação a vácuo, 0,2-16 mbar, 55-105 °C, deu 2,3 g de um óleo amarelo que foi utilizado sem purificação adicional. b) 1-(1-aminopropil)-l-propilciclopent-3-eno (63)
NH2 141 l-ciano-l-propilciclopent-3-eno (62, 2,3 g, 16,9 mmol) foi dissolvido em tolueno (15 mL) e brometo de etilmagnésio (11,2 mL, 33,7 mmol, 3 M, em éter) adicionado. Após agitação durante 30 minutos, a 90 °C, a mistura reaccional foi arrefecida e adicionada, gota a gota, a metanol gelado (66 mL) , seguida de boro-hidreto de sódio (638 mg, 17 mmol) . A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada, de um dia para o outro. A suspensão branca foi tratada com solução de hidróxido de sódio (aquosa, 1 M) , filtrada através de Celite e, depois, extraída com diclorometano/isopropanol (3:1). 0 filtrado foi lavado com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada, para dar 3,8 g de um óleo amarelo. Este foi tomado em diclorometano e extraído, duas vezes, com ácido clorídrico (2 M) . A camada aquosa foi preparada básica com solução de hidróxido de sódio (6 M) e extraída com diclorometano. A evaporação deu 1,38 g de produto desejado como um óleo amarelo que foi utilizado sem purificação adicional. c) 1-(1-aminopropil)-l-propilciclopentan-3-ol (64)
OH
1-(1-aminopropil)-l-propilciclopent-3-eno (63, 1,4 g, 8,25 mmol) foi dissolvido em THF (15 mL) , a 0 °C, sob árgon. Borano (9,1 mL, 9,07 mmol, 1 M em THF) foi adicionado, gota a 142 gota, ao longo de 10 minutos. Antes da agitação, de um dia para o outro, a mistura reaccional foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Após arrefecimento para 0 °C, foi adicionada água (4 mL) , seguida de peróxido de hidrogénio (5,8 mL, solução a 30% em água) e solução de hidróxido de sódio (9,1 mL, solução aquosa a 1 M) . Após agitação, durante 5 minutos, a mistura foi extraída com acetato de etilo, seca sobre sulfato de sódio e evaporada, para dar 1,54 g de produto desejado, como uma mistura de isómeros. Rt = 0,81, 0,84, 0,88 min (Método M) . Massa detectada: 186,2 (M+H+) . d) 1-[3-(7-cloro-l-metoxiisoquinolin-6-iloxi)-ciclopentil]-1-propil-propilaminas (65 e 66)
As 1-[3-(7-cloro-l-metoxiisoquinolin-6-iloxi)-ciclopentil]-1-propil-propilaminas (65 e 66) foram preparadas como uma mistura de isómeros de 1-(1-aminopropil)-l-propilciclopentan-3-ol (64) e 7-cloro-6-fluoro-l-metoxiisoquinolina (4), como descrito para a síntese alternativa do Exemplo 1, etapa d. Rt = 1,51 min (Método G). Massa detectada: 377,2 (M+H+) e Rt = 1,56 min (Método G) . Massa detectada: 377,2 (M+H+) . 143 e) 6-[3-(1-Amino-propil)-3-propil-ciclopentoxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona (Exemplos 101 e 102)
As 6-[3-(1-Amino-propil)-3-propil-ciclopentoxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-onas do Exemplo 101 e Exemplo 102 foram preparadas a partir das 1-[3-(7-cloro-l-metoxiisoquinolin-6-iloxi)-ciclopentil]-1-propil-propilaminas 65 e 66, como descrito para a síntese alternativa do Exemplo 1, etapa e. Rt = 1,33 min (Método G) . Massa detectada: 363,2 (M+H+) e Rt = 0,94 min (Método M) .
Massa detectada: 363,3 (M+H+) .
Ambos os exemplos foram obtidos como uma mistura de isómeros, a estereoquímica relativa não foi atribuída.
Exemplo 103: 6-[4-(1-Amino-propil)-4-trifluorometil-ciclo- hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona (Isómero 1) a) N-Metoxi-N-metil-2-trifluorometil-acrilamida (67)
O, 16,6 g hidroxilolamina (167 mmol) de foram suspensos
cloridrato de N,0-dimetil-em 900 mL de CH2CI2 e 29,1 mL 144 (167 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, adicionados, gota a gota, a 0 °C. A solução resultante foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 20,0 g (143 mmol) de ácido 2-(trifluorometil)propenóico em 500 mL de CH2C12, a -40 °C. Depois, foram adicionados 34,5 g (167 mmol) de N, N'-diciclo-hexilcarbodiimida e a mistura agitada, a 0 °C, durante 16 h. A suspensão resultante foi, depois, filtrada e o filtrado cuidadosamente evaporado (o produto desejado é volátil!). Depois, foram adicionados 100 mL de n-pentano e a suspensão agitada, durante 30 minutos, à temperatura ambiente. O precipitado foi removido por filtração, o filtrado foi cuidadosamente evaporado. A cromatografia em sílica gel, utilizando acetato de etilo/n-pentano, 1:4, produziu 22,8 g do produto desejado. Rt = 0,56 min (Método P). b) Ácido 4-oxo-l-trifluorometil-ciclo-hexanocarboxílico metoxi-metil-amida (68)
21,8 g (119 mmol) de N-Metoxi-N-metil-2-trifluorometil-acrilamida (67) e 36,1 mL (29,6 mmol) de 2-(trimetilsiloxi)-1,3-butadieno foram misturados e divididos em 3 porções. Cada porção foi tratada a 120 °C, sob irradiação de microondas, durante 2 h. Os produtos de reacção combinados foram, depois, diluídos utilizando 150 mL de THF, foram adicionados 100 mL de uma solução aquosa a 5% de HC1 e agitados, durante 1 h, à temperatura ambiente. Depois, a mistura foi extraída, três 145 vezes, utilizando 200 mL de acetato de etilo cada, seca utilizando MgS04 e evaporada, para produzir 18,0 g, utilizados sem purificação adicional. Rt = 0,72 min (Método P). c) Ácido 4-hidroxilo-l-trifluorometil-ciclo- hexanocarboxilico metoxi-metil-amida (69)
F O
N
OH 18,0 g (71,1 mmol) de ácido 4-oxo-l-trifluorometil-ciclo-hexanocarboxílico metoxi-metil-amida (68) foram dissolvidos em 350 mL de etanol anidro e 2,96 g (78,2 mmol) de NaBH4 foram adicionados, às porções, a -70 °C. A mistura foi, depois, agitada durante 1 h, à temperatura ambiente, seguida de adição de 500 mL de água. Inicialmente, o pH, depois, ajustado para pH=4-5, utilizando uma solução aquosa a 10% de HC1, para remover o restante NaBH4. Depois, o pH foi ajustado para pH=8, utilizando solução aquosa saturada de NaHC03 e o etanol foi evaporado. A solução residual foi extraída, três vezes, utilizando 300 mL de acetato de etilo cada. Depois, a camada orgânica foi lavada, utilizando 300 mL de uma solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre MgS04 e evaporada. A cromatografia em sílica gel, utilizando acetato de etilo/n-heptano, produziu 6,00 g de 69, como um óleo sem cor, contendo apenas um isómero cis/trans de configuração desconhecida. Rt = 0,66 min (Método P). 146 d)
Acido 4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-1-trifluorometil-ciclo-hexanocarboxílico metoxi-metil-amida (70)
6,00 g (23,5 mmol) de metoxi-metil-amida do ácido 4-hidroxilo-l-trifluorometil-ciclo-hexanocarboxílico (69) foram dissolvidos em 20 mL de CH2CI2 e foram adicionados 6,8 mL de 2,6-lutidina. Depois, foram adicionados 6,48 mL (28,2 mmol) de terc-butildimetilsilil-trifluorometanossulfonato, a 0 °C e a mistura deixada repousar, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura foi, depois, diluída utilizando 30 mL de CH2CI2 e lavada sucessivamente, duas vezes, utilizando 30 mL de água, duas vezes utilizando 30 mL de uma solução aquosa de HC1 a 0,1 N e uma vez utilizando 30 mL de uma solução aquosa saturada de NaHCCb, respectivamente. A camada orgânica foi, depois, seca sobre MgSCA e evaporada para produzir 8,40 g. Rt = 0,99 min (método Q). e) 4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-1-trifluorometil- ciclo-hexanocarbaldeído (71)
147 4,15 g (11,2 mmol) de metoxi-metil-amida do ácido 4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-trifluorometil-ciclo-hexanocarboxí lico (70) foram dissolvidos em 40 mL de THF anidro. Depois, 28,1 mL (28,1 mmol) de uma solução a 1 M de hidreto de diisobutilalumínio em CH2CI2 foram adicionados, a 0 °C e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante 30 minutos. Foram adicionados 40 mL de uma solução aquosa a 10% de tartarato de sódio e potássio tetra-hidratado e a mistura foi agitada, durante 1 h, à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi, depois, extraída, duas vezes, utilizando 50 mL de acetato de etilo cada. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e evaporada, para dar 3,40 g de 71. Rt = 0,98 min (Método Q). f) Ácido 2-metil-propano-2-sulfínico 1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-trifluorometil-ciclo-hexil]-metilidenoamida (72)
Foram dissolvidos 3,20 g (10,3 mmol) de 4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-1-trifluorometil-ciclo-hexanocarbaldeído (71) utilizando 25 mL de THF anidro. 1,31 g (10,8 mmol) de 2-metil-2-propanossulfinamida e 4,32 mL (20,6 mmol) de etóxido de titânio (IV) foram adicionados e a mistura aquecida, durante 4 h, a refluxo. A mistura reaccional foi vertida em 75 mL de uma 148 solução aquosa saturada de NaHC03 e o precipitado removido por filtração. 0 filtrado foi extraído, três vezes, utilizando 50 mL de acetato de etilo cada. A camada orgânica foi seca utilizando MgS04 e evaporada, para produzir 3,90 g de 72. Rt = 1,02 min (Método Q). g) Ácido 2-metil-propano-2-sulfínico {1-[4-(terc-butil- dimetil-silaniloxi)-1-trifluorometil-ciclo-hexil]-propil}-amida (73)
13,4 mL (26,8 mmol) de uma solução a 2 M de cloreto de etilmagnésio em éter dietílico foram diluídos utilizando 8 mL de éter dietílico anidro e arrefecidos para -78 °C. A essa temperatura, uma solução de 3,7 g (8,95 mmol) de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico 1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-trifluorometil-ciclo-hexil]-metilidenoamida (72) em éter dietílico anidro foi adicionada, gota a gota. Depois, a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi agitada, durante 2 h, à temperatura ambiente. Foram adicionados 100 mL de uma solução aquosa saturada de Na2S04, a camada orgânica separada, seca utilizando MgS04 e evaporada, para dar 3,22 g de 73, como um óleo, utilizado sem purificação adicional. Rt = 1,09 min (Método Q). 149 h) 4-(1-Amino-propil)-4-trifluorometil-ciclo-hexanol (74)
3,22 g (7,26 mmol) de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico {1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-trifluorometil-ciclo-hexil]-propil}-amida (73) foram dissolvidos utilizando 200 mL de 2-propanol. 60 mL de uma solução aquosa a 10% de HC1 foram adicionados e a mistura foi agitada, durante 5 h, à temperatura ambiente e a mistura deixada repousar, à temperatura ambiente, durante 16 h. Depois, foram adicionados 300 mL de uma solução aquosa saturada de K2HP04 e o 2-propanol evaporado. A mistura resultante foi extraída, duas vezes, utilizando 100 mL de acetato de etilo cada. A camada orgânica foi seca utilizando MgS04 e evaporada, para produzir 1,50 g de 74 como um óleo, utilizado sem purificação adicional. Rt = 0,82 min (Método P). i) i-[4-(7-Cloro-l-metoxi-isoquinolin-6-iloxi)-1- trifluorometil-ciclo-hexil]-propilamina (75)
150 160 mg (4,00 mmol) de NaH foram suspensos utilizando 3 mL de DMA e adicionada uma solução de 300 mg (1,33 mmol) de 4-(1-Amino-propil)-4-trifluorometil-ciclo-hexanol (74) em 3 mL de DMA. A mistura foi agitada, durante 1 h, à temperatura ambiente. Depois, foi adicionada uma solução de 282 mg (1,33 mmol) de 7-cloro-6-fluoro-l-metoxi-isoquinolina em 4 mL de DMA e a mistura foi agitada, durante 3 h, à temperatura ambiente. A mistura foi, depois, vertida em 100 mL de uma solução aquosa saturada de NaHCCb e extraída, três vezes, utilizando 50 mL de acetato de etilo cada. A camada orgânica foi lavada, duas vezes, utilizando 50 mL de água, seca utilizando
MgSCb e evaporada. A cromatografia em sílica gel utilizando acetato de etilo/n-heptano, seguida de cromatografia em sílica gel utilizando éter t-butilmetílico/n-heptano 1:1, +1% de ácido acético, produziu 162 mg do produto desejado como o acetato. Rt = 0,77 min (Método P). k) 6-[4-(1-Amino-propil)-4-trifluorometil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona (Isómero 1) (Exemplo 103)
O
Foram dissolvidos 229 mg (480 mmol) de 1-[4-(7-Cloro-l-metoxi-isoquinolin-6-iloxi)-1-trifluorometil-ciclo-hexil]- 151 propilamina (75) utilizando 2 mL de 2-propanol e 2 mL de uma solução aquosa a 1 N de HC1. A mistura foi tratada durante 1 h, a 100 °C, sob irradiação de microondas. Depois, a mistura foi diluída utilizando 50 mL de água e liofilizada, para produzir 195 mg do Exemplo 103 como o cloridrato. Rt = 0,64 min (Método P) . Massa detectada: 403,10 (M+H+) .
Exemplo 104: 6-[4-(1-Amino-propil)-4-trifluorometil-ciclo hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona (Isómero 2) a) 7-cloro-6-hidroxilo-l-metoxiisoquinolina (81)
Uma solução de trimetilsilanoato de sódio (149,2 mL, 1 M, em THF) foi adicionada a uma solução de 7-cloro-6-fluoro-1-metoxiisoquinolina (4, 10 q, 47,2 mmol) em DMA (200 mL) , sob árgon. Após agitação, a 60 °C, durante 24 horas, a solução foi evaporada sob pressão reduzida e, depois, liofilizada, para dar produto em bruto (20,4 g) . Este foi dissolvido em água e o pH ajustado para pH=6,5. Um precipitado castanho claro foi recolhido por filtração e purificado por cromatografia de fase reversa (0 a 4 minutos, 15% de acetonitrilo/água, 4 a 24 minutos, 15 a 90% de acetonitrilo/água e, depois, 100% de acetonitrilo) , para dar 7 g do produto desejado. Rt = 2,60 min (Método C) . Massa detectada: 210,0 (M+H+) . 152 b) 1- [ 4-(7-Cloro-l-metoxi-isoquinolin-6-iloxi) -1-trifluorometil-ciclo-hexil]-propilamina (76)
790 mg (3,51 mmol) de 4-(1-Amino-propil)-4-trifluorometil-ciclo-hexanol (74) foram dissolvidos utilizando 8,0 mL de THF anidro. 1,20 g (4,56 mmol) de trifenilfosfina, 0,58 mL (3,51 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e 735 mg (3,51 mmol) de 7-clorol-metoxi-isoquinolin-6-ol (81) foram adicionados e a mistura arrefecida para 0 °C. A esta temperatura, 0,83 mL (5,26 mmol) de dietilazodicarboxilato foram adicionados e a mistura agitada, durante 16 h, à temperatura ambiente. Depois, a mistura foi diluída com 20 mL de CH2CI2 e lavada sucessivamente com 20 mL de uma solução aquosa a 1 N de NaOH, com 20 mL de uma solução aquosa saturada de NH4C1, utilizando 20 mL de água e com 20 mL de uma solução aquosa saturada de NaCl, respectivamente. A camada orgânica foi, depois, tratada com 20 mL de uma solução aquosa a 1 N de HC1. O produto em bruto precipitou, foi removido por filtração e ressuspenso em 20 mL de uma solução aquosa a 1 N de NaOH. Esta suspensão foi extraída, três vezes, utilizando 20 mL de CH2CI2. A camada orgânica foi, depois, seca utilizando MgS04 e evaporada. A cromatografia do resíduo em sílica gel, utilizando éter t-butilmetílico/n-heptano, 1:1, +1% de ácido acético, produziu 160 mg do produto desejado como seu acetato. Rt = 0,79 min (Método P) . Massa detectada: 417,2 (M+H+) . 153 c) 6-[4-(1-Amino-propil)-4-trifluorometil-ciclo-hexiloxi] 7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona (Isómero 2) (Exemplo 104)
F NH. HN
O
Foram dissolvidos 160 mg (336 mmol) de 1-[4-(7-Cloro-l-metoxi-isoquinolin-6-iloxi)-1-trifluorometil-ciclo-hexil]-propilamina (76) utilizando 2 mL de 2-propanol e 2 mL de uma solução aquosa a 1 N de HC1. A mistura foi tratada durante 1 h, a 100 °C, sob irradiação de microondas. Depois, a mistura foi diluída utilizando 50 mL de água e liofilizada, para produzir 154 mg do produto desejado. Rt = 0,66 min (Método P) . Massa detectada: 403,2 (M+H+) .
Exemplo 111: [4-(1-Amino-propil)-4-metil-ciclo-hexil]- isoquinolin-6-il-amina a) Éster benzílico de ácido [1-(8-Metil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-propil]-carbâmico (77)
154 7,50 g (41,4 mmol) de 8-Metil-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (sintetizado a partir de 1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrilo e iodeto de metilo num modo semelhante ao descrito para 5) foram dissolvidos em 17 mL de tetra-hidrofurano absoluto. Depois, 20,7 mL (62,1 mmol) de cloreto de etilmagnésio (3 M, em éter dietílico) foram adicionados, gota a gota e a mistura reaccional foi aquecida a refluxo, durante 8 h. Após arrefecimento para 0 °C, foram adicionados 20 mL de metanol seco. Após um período de 10 min, 2,56 mg (67,7 mmol) de boro-hidreto de sódio foram adicionados, às porções, a 0 °C e a mistura foi agitada, durante 16 h, à temperatura ambiente. A reacção foi neutralizada por adição de solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M (200 mL) e extraída, duas vezes, com éter dietílico (150 mL cada). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente evaporado. A amina em bruto (8,20 g) foi dissolvida em 115 mL de diclorometano seco, arrefecida para - 78 °C e 5, 8 9 mL (4,28 <Jr 42,3 mmol) de trietilamina e 6,49 mL (6,56 g, 38,4 mmol) de benzilcloroformato foram adicionados. A mistura reaccional foi aquecida, à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Depois, 100 mL de água foram adicionados e a mistura foi extraída, três vezes, com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas, para dar o produto em bruto 77, o qual foi purificado por cromatografia de sílica gel (heptano:acetato de etilo), para dar 5,50 g de produto desejado puro (77). Rt= 1,03 min (Método P) . Massa detectada: 348,2 (M+H+) . 155 b) Éster benzílico de ácido [ 1-(1-metil-4-oxo-ciclo-hexil) propil]-carbâmico (78)
O
O 5,50 g de éster benzílico de ácido [1-(8-metil-l,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-propil]-carbâmico (77) foram dissolvidos em 15 mL de uma mistura 2:1 de acetona e ácido clorídrico aquoso a 6 N. A mistura reaccional foi agitada, durante 16 h, à temperatura ambiente, depois, deitada em 150 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída, três vezes, com diclorometano (100 mL cada), as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas, para dar a cetona 78, a qual foi utilizada directamente na etapa seguinte. Rt = 0,59 min (Método P) . Massa detectada: 304,2 (M+H+) . c) Éster benzílico de ácido [1-(4-amino-l-metil-ciclo-hexil)-propil]-carbâmico (79)
156 2,10 g (6,92 mmol) da cetona (78) foram dissolvidos em 21 mL de metanol absoluto, depois, 5,34 g (69,2 mmol) de acetato de amónio e 435 mg (6,92 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio foram adicionados e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi evaporada, o resíduo dissolvido em 50 mL de hidróxido de sódio aquoso a 1 N e extraído, duas vezes, com 100 mL de diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, para dar 1,70 g do composto de título 79, numa pureza suficiente para ser utilizado directamente na etapa seguinte. Rt = 0,75 min (Método P) . Massa detectada: 305,2 (M+H+) . d) Éster benzílico de ácido {1-[4-(isoquinolin-6-ilamino)-1-metil-ciclo-hexil]-propil}-carbâmico (80)
Em 2 mL de tolueno absoluto foram dissolvidos 100 mg (481 pmol) de 6-bromo-isoquinolina, 176 mg (577 pmol) de éster benzílico de ácido [1-(4-amino-l-metil-ciclo-hexil)-propil]-carbâmico (79) e 235 mg (721 pmol) de carbonato de césio. A solução foi desgaseifiçada, duas vezes, depois, 3,24 mg (14,4 pmol) de acetato de paládio e 13,5 mg (21,6 pmol) de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo foram adicionados e a mistura reaccional foi aquecida para 100 °C, até que a conversão completa pudesse ser observada. A mistura foi evaporada, o 157 resíduo dissolvido em 50 mL de diclorometano e lavado, duas vezes, com 50 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel (diclorometano:metanol) , para dar 66 mg do produto puro desejado. Rt = 1,32 min (Método O) . Massa detectada: 432,3 (M+H+) . e) il-amina [4-(1-Amino-propil)-4-metil-ciclo-hexil]-isoquinolin-6-(Exemplo 111)
66 mg (153 pmol) de éster benzílico de ácido {1-[4-(isoquinolin-6-ilamino)-1-metil-ciclo-hexil]-propil}-carbâmico (80) foram dissolvidos em 500 pL de metanol seco e foram adicionados 5 mg de paládio em carvão activado (10%). A mistura foi agitada, sob atmosfera de hidrogénio, até que a conversão estivesse completa. O catalisador foi removido por filtração e a mistura reaccional foi evaporada até à secura, para dar o composto de título, que foi purificado por HPLC de fase reversa (água/acetonitrilo) , para dar 30 mg de Exemplo 111 puro, como seu sal de ácido trif luoroacético. Rt = 1,02 min (Método L). Massa detectada: 298,2 (M+H+) .
Os seguintes racematos foram separados por HPLC, utilizando uma coluna quiral. A estereoquimica absoluta não foi 158 determinada, o enantiómero de eluiçao anterior foi designado como sendo enantiómero um.
Exemplo N° Racemato Enantiómero Método Rt quiral [min] 32 Exemplo 26 1 E 8,68 33 Exemplo 26 2 E 9,98 105 Exemplo 1 1 T 8,33 106 Exemplo 1 2 T 11,3 107 Exemplo 34 1 R 6,31 108 Exemplo 34 2 R 8,30 109 Exemplo 16 1 S 6,56 110 Exemplo 16 2 S 10,6
Os enantiómeros obtidos destes exemplos por separaçao do racemato são cis-6-[4-((S)-1-Amino-propil)-4-metil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-((R)-1-Amino-propil)-4-metil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-((S)-1-Amino-propil)-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-((R)-1-Amino-propil)-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-((R)-1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-((S)-1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 159 cis 6 [4 ((S) Amino ciclopropil metil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona e cis-6-[4-((R)-Amino-ciclopropil-metil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona. (Os enantiómeros não foram atribuídos a "Enantiómero 1" ou "Enantiómero 2", respectivamente). Métodos Método A:
Fase estacionária:
Gradiente:
Caudal:
Waters XBridge C18 ACN+TFA a 0,05%:H20+TFA a 0,05% 5:95 (0 min) para 5:95 (0,3 min) para 95:5 (3,5 min) para 95:5 (4 min) 1,3 mL/min Método B:
Fase estacionária:
Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2
Gradiente: ACN:H20+TFA a 0,05 4:96 (0 min) para 95:5 (2,0 min) para 95:5 (2,4 min)
Caudal: 1 mL/min Método C:
Fase estacionária:
Col YMC Jsphere 33 x 2,1 160
Gradiente : ACN+TFA a 0,05%:H2O+TFA a 0,05% 2:98 (0 min) para 2:98 (1 min) para 95:5 (5 min) para 95:5 (6,25 min)
Caudal: 1 mL/min Método D:
Fase estacionária: Waters XBridge C18
Gradiente: ACN+FA a 0,1%:H20+FA 0,08% 3:97 (0 min) para 60:40 (3,5 min) para 98:2 (4,0 min) para 98:2 (5,0 min) para 3:97 (5,2 min) para 3:97 (6,5 min)
Caudal: 1,3 mL/min Método E:
Chiralpak IA 250x4,6 mm Heptano:EtOH:MeOH 5:1:1+dimetilamina a 0, 1% 1 mL/min
Fase estacionária:
Caudal: Método F:
Fase estacionária: Luna 3μ C18 (2) 10 x 2,0 mm
Gradiente: ACN: H20+TFA a 0,05% 7:93 (0 min) para 95:5 (1,2 min) para 95:5 (1,4 min)
Caudal: 1,1 mL/min 161 Método G:
Fase estacionária: Gradiente:
Caudal:
Merck Chromolith fast Grad H2O+TFA a 0,05%:ACN+TFA a 0,035% 98:2 (0 min) para 98:2 (0,2 min) para 2:9< (2,4 min) para 2:98 (3,2 min) para 98:2 (3,3 min) para 98:2 (4 min) 2 mL/min Método H: Fase estacionária: Gradiente:
Caudal
Waters XBridge C18 H20+TFA a 0,05%:ACN+TFA a 0,05% 95:5 (0 min) para 5:95 (3,3 min) para 5:95 (3,85 min) para 95:5 (4,3 min) 1,7 mL/min Método I: Fase estacionária: Gradiente:
Caudal
Waters XBridge C18 H2O+TFA a 0,05%:ACN+TFA a 0,05% 95:5 (0 min) para 5:95 (3,3 min) para 5:95 (3,85 min) para 95:5 (4 min) 1,7 mL/min Método J: 162
Fase estacionária:
Waters XBridge C18 Gradiente: H20+TFA a 0,05%:ACN+TFA a 0,05% 95:5 (0 min) para 5:95 (2,6 min) para 5:95 (3,0 min) para 95:5 (3,1 min) para 95:5 (4,0 min)
Caudal: 1,7 mL/min Método K:
Fase estacionária: Waters XBridge C 18
Gradiente: H20+TFA a 0,05%: ACN+TFA a 0,05% 95:5 (0 min) para 95:5 (0,2 min) para 5:95 (2,4 min) para 5:95 (3,2 min) para 95:5 (3,3 min) para 95:5 (4,0 min)
Caudal: 1,7 mL/min Método L:
Fase estacionária: Merck Chromolith fast Grad
Gradiente: H20+TFA a 0,05%:ACN+TFA a 0,05% 98:2 (0 min) para 98:2 (0,2 min) para 2:98 (2,4 min) para 2:98 (3,2 min) para 98:2 (3,3 min) para 98:2 (4 min)
Caudal: 2,4 mL/min Método M:
Fase estacionária: Waters Aquity SDS 163
Gradiente : H20+FA a 0,1%:ACN+FA a 0,08% 95:5 (0 min) para 5:95 (1,1 min) para 5:95 (1,7 min) para 95:5 (1,8 min) para 95:5 (2,0 min)
Caudal: 0,9 mL/min Método N:
Fase estacionária: Waters XBridge C18
Gradiente: H20+TFA a 0,05%:ACN+TFA a 0,05% 95:5 (0 min) para 95:5 (0,2 min) para 5:95 (2,4 min) para 5:95 (3,5 min) para 95:5 (3,6 min) para 95:5 (4,5 min)
Caudal: 1,7 mL/min Método 0:
Fase estacionária: Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2
Gradiente: ACN: H20+TFA a 0,05% 4:96 (0 min) para 95:5 (2,0 min) para 95:5 (2,4 min) para 4:96 (2,45 min)
Caudal: 1 mL/min Método P:
Fase estacionária: Luna 3μ C18 (2) 10 x 2,0 mm
Gradiente: ACN: H20+TFA a 0,05% 164 7:93 (0 min) para 95:5 (1,2 min) para 95:5 (1,4 min) para 7:93 (1,45 min)
Caudal: 1,1 mL/min Método Q:
Fase estacionária: Luna 3μ C18 (2) 10 x 2,0 mm Gradiente: ACN:H20+TFA a 0,05% 20:80 (0 min) para 95:5 (0,8 min) para 95:5 (1,4 min) para 20:80 (1,45 min) Caudal: 1,1 mL/min
Método R: Fase estacionária: Chiralpak AD-H/83, 250 x 4,6 mm, Eluente: MeOH:EtOH (1:1) + dimetilamina a 0,1%. Caudal: 1 mL/min Detecção: 2 49 nM
Método S: Fase estacionária: Chiralpak AD-H/55, 250 x 4,6 mm, Eluente: MeOH:EtOH (1:1) + dimetilamina a 0,1%. Caudal: 1 mL/min Detecção: 2 49 nM 165 Método T:
Fase estacionária Eluente: Caudal: Detecção: IA 250 x 4,6 mm
Heptano:EtOH:MeOH (1:1:1)+ dietilamina a 0,1%
1 mL/min 249 nM Método U:
Fase estacionária: Merck Chromolith fast grad
Gradiente: Água+TFA a 0,05%:ACN+TFA a 0,05% 98:2 (0 min) para 98:2 (0,2 min) para 2:98 (2,4 min)
Caudal 1,3 mL/min 1) Determinação da inibição de Rho cinase
Para medir a inibição de Rho-cinase, os valores de IC50 foram determinados de acordo com o seguinte protocolo:
Rock II recombinante humana activa (resíduos 11-552 de ROCK-II humana recombinante marcada com Hisô N-terminal) foi adquirida a Millipore GmbH, Schwalbach, Alemanha. O substrato peptídico, Fluoresceína-AKRRRLSSLRA-COOH, foi obtido de JPT Peptide Technologies, Berlin, Alemanha. Adenosina-5'-trifosfato (ATP), albumina de soro bovino (BSA), dimetilssulfóxido (DMSO), ácido 4-(2-hidroxiloetil)piperazina-l-etanossulfónico (Hepes),
Brij-35, ditiotreitol (DTT) e Pluronic F-68, foram adquiridos a Sigma-Aldrich, Munique, Alemanha. Tris(hidroxilometil)-aminometano (Tris) , cloreto de magnésio, NaOH, HC1 a 1 M e EDTA foram obtidos de Merck Biosciences, Darmstadt, Alemanha. O 166 inibidor "completo" de protease era de Roche Diagnostics, Mannheim, Alemanha.
Os compostos de teste foram diluídos para as concentrações apropriadas em tampão 1 (Tris-HCl a 25 mM, pH 7,4, MgCl2 a 5 mM, DTT a 2 mM, BSA a 0,02% (p/v), Pluronic F-68 a 0,01% e DMSO a 3%) . A enzima ROCK II foi diluída para uma concentração de 100 ng/mL em tampão 2 (Tris-HCl a 25 mM, pH 7,4, MgCl2 a 5 mM, DTT a 2 mM e BSA a 0,02% (p/v)) . O substrato peptídico e ATP foram diluídos para as concentrações de 3 μΜ e 120 μΜ, respectivamente, no tampão 2. Dois pL da solução de composto foram misturados com 2 pL da enzima diluída numa placa de microtitulação de volume pequeno de 384 poços (Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Alemanha) e a reacção de cinase foi iniciada por adição de 2 pL da solução contendo substrato peptídico e ATP. Após incubação de 60 min, a 32 °C, a reacção foi parada por adição de 20 pL de uma solução contendo Hepes-NaOH a 100 mM, pH 7,4, Brij-35 a 0,015% (v/v) , EDTA a 45 mM e reagente 1 de revestimento de chip a 0,227% (Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA) . A fosforilação do substrato peptídico foi, depois, detectada num instrumento Caliper 3000, essencialmente como descrito por Pommereau et al. (J. Biomol. Screening 2004, 9(5), 409-416). As condições de separação foram como se segue:
Pressão -1,3 psi, voltagem a montante -1562 V, voltagem a jusante -500 V, tempo de sip de amostra 200 ms. Os controlos positivos (tampão 1, em vez de composto) e controlos negativos (tampão 1, em vez de composto e tampão 2 em vez de ROCK II) foram corridos em paralelo em cada placa.
Os seguintes produtos/compostos foram testados no referido ensaio, pela utilização da respectiva forma (sal ou base livre), 167 obtida como nos exemplos descritos acima e as seguintes actividades foram medidas
Exemplo N° pIC5 0 1 +++++++ 2 + + + + + 3 +++++++ 4 ++++++ 5 +++++++ 6 +++++++ 7 ++++++ 8 +++++++ 9 ++++++ 10 +++++++ 11 ++++++ 12 +++++++ 13 ++++++ 14 +++++++ 15 ++++++ 16 +++++++ 17 ++++++ 18 +++++++ 19 ++++++ 20 + + + + + 21 ++++++ 22 ++++++ 23 + + + + + 168 (continuação)
Exemplo N° pIC5 0 24 ++++++ 25 ++++++ 26 +++++++ 27 ++++++ 28 + + + + + 29 ++++++ 30 ++++++ 31 ++++++ 32 +++++++ 33 +++++++ 34 +++++++ 35 ++++++ 37 ++++++ 38 +++++++ 39 + + + + + 40 + + + + + 41 + + + + + 46 + + + + + 47 ++++++ 50 ++++++ 51 + + + + + 52 + + + + + 53 + + + + + 54 + + + + + 56 + + + + + 169 (continuação)
Exemplo N° pIC5 0 57 + + + + + 58 ++++++ 59 ++++++ 60 ++++++ 61 ++++++ 62 +++++++ 63 + + + + + 64 +++++++ 65 ++++++ 66 +++++++ 67 ++++++ 68 +++++++ 69 +++++++ 70 +++++++ 71 +++++++ 72 ++++++ 73 +++++++ 74 +++++++ 75 +++++++ 76 +++++++ 77 +++++++ 78 ++++++ 79 + + + + + 80 + + + + + 81 + + + + + 170 (continuação)
Exemplo N° pIC5 0 82 + + + + + 84 + + + + + 85 + + + + + 86 + + + + + 87 + + + + + 88 + + + + + 89 + + + + + 90 ++++++ 95 +++++++ 96 ++++++ 97 + + + + + 98 ++++++ 99 +++++++ 100 + + + + + 103 +++++++ 104 + + + + + 105 ++++++ 106 +++++++ 107 +++++++ 108 +++++++ 171 A actividade dada é denotada como negativo da IC5o (PIC5o), o como se segue: logaritmo decimal pICso < 3,0 3,0 < PIC50 < 4,0 4,0 < pIC50 < 5, 0 5, 0 < PIC50 < 6,0 6, 0 < PIC50 < 7,0 7,0 < PIC50 < O OO O OD < PIC50 +: + +: +++:
2) Determinação da inibição de Proteína Cinase A e Proteína Cinase G
Para medir a inibição de PKA e PKGl-beta, os valores de IC50 foram determinados de acordo com o seguinte protocolo: A PKGl-beta humana recombinante activa (comprimento completo, com cauda de His N-terminal) foi adquirida a Millipore GmbH, Schwalbach, Alemanha. A PKA humana recombinante activa (resíduos 1-351, cauda de His N-terminal) foi obtida de Invitrogen, Karlsruhe, Alemanha. 0 substrato peptídico,
Fluoresceína-AKRRRLSSLRA-COOH, foi obtido de JPT Peptide
Technologies, Berlin, Alemanha. Adenosina-5'-trifosfato (ATP), albumina de soro bovino (BSA), dimetilssulfóxido (DMSO), ácido 4-(2-Hidroxiloetil)piperazina-l-etanossulfónico (Hepes), Brij- 35, ditiotreitol (DTT) e Pluronic F-68, foram adquiridos a Sigma-Aldrich, Munique, Alemanha. Tris(hidroxilometil)-aminometano (Tris) , cloreto de magnésio, NaOH, HC1 a 1 M e EDTA foram obtidos de Merck Biosciences, Darmstadt, Alemanha. 0 172 inibidor "completo" de protease era de Roche Diagnostics, Mannheim, Alemanha.
Os compostos de teste foram diluídos para as concentrações apropriadas em tampão 1 (Tris-HCl a 25 mM, pH 7,4, MgCl2 a 5 mM, DTT a 2 mM, BSA a 0,02% (p/v), Pluronic F-68 a 0,01% e DMSO a 3%). PKGl-beta e PKA foram diluídas para concentrações de 150 ng/mL e 30 ng/mL, respectivamente, em tampão 2. O substrato peptídico e ATP foram diluídos para as concentrações de 3 μΜ e 120 μΜ, respectivamente, no tampão 2. Dois pL da solução de composto foram misturados com 2 pL da enzima diluída numa placa de microtitulação de volume pequeno de 384 poços (Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Alemanha) e a reacção de cinase foi iniciada por adição de 2 pL da solução contendo substrato peptídico e ATP. Após incubação de 60 min, a 32 °C, a reacção foi parada por adição de 20 pL de uma solução contendo Hepes-NaOH a 100 mM, pH 7,4, Brij-35 a 0,015% (v/v) , EDTA a 45 mM e reagente 1 de revestimento de chip a 0, 227% (Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA) . A fosforilação do substrato peptídico foi, depois, detectada num instrumento Caliper 3000, essencialmente como descrito por Pommereau et ai. (J. Biomol. Screening 9(5), 409-416, 2004). As condições de separação foram como se segue: Pressão -1,3 psi, voltagem a montante -1562 V, voltagem a jusante -500 V, tempo de sip de amostra 200 ms. Os controlos positivos (tampão 1, em vez de composto) e controlos negativos (tampão 1, em vez de composto e tampão 2 em vez de solução de cinase) foram corridos em paralelo em cada placa. Os seguintes produtos/compostos foram testados no referido ensaio, pela utilização da respectiva forma (sal ou base livre), obtida como nos exemplos descritos acima e as seguintes actividades foram medidas. 1/5 (continuação)
Exemplo N° Selectividade contra PKA Selectividade contra PKG 1 >1000 vezes > 300 vezes 2 >10 vezes > 1 vezes 3 > 1000 vezes >1000 vezes 4 > 300 vezes > 100 vezes 5 > 1000 vezes > 1000 vezes 6 > 1000 vezes > 1000 vezes 7 > 300 vezes > 100 vezes 8 > 100 vezes > 100 vezes 9 > 10 vezes >10 vezes 10 > 1000 vezes >300 vezes 11 > 100 vezes >300 vezes 12 > 1000 vezes >300 vezes 13 >10 vezes > 10 vezes 14 > 1000 vezes > 100 vezes 15 > 10 vezes > 10 vezes 16 > 300 vezes > 300 vezes 17 > 10 vezes > 10 vezes 18 > 300 vezes > 300 vezes 19 > 1000 vezes > 300 vezes 21 > 300 vezes > 100 vezes 22 > 300 vezes > 100 vezes 23 > 10 vezes > 10 vezes 25 > 300 vezes > 100 vezes 27 > 1000 vezes > 1000 vezes 28 > 10 vezes > 10 vezes 174 (continuação)
Exemplo N° Selectividade contra PKA Selectividade contra PKG 30 > 300 vezes > 10 vezes 31 > 10 vezes > 100 vezes 32 > 1000 vezes > 300 vezes 33 > 1000 vezes > 1000 vezes 34 > 1000 vezes > 300 vezes 35 > 300 vezes > 10 vezes 37 > 300 vezes > 100 vezes 38 > 1000 vezes > 300 vezes 47 > 300 vezes > 300 vezes 50 > 300 vezes > 10 vezes 52 > 100 vezes > 10 vezes 54 > 10 vezes > 10 vezes 58 > 300 vezes > 300 vezes 59 > 100 vezes > 100 vezes 61 > 100 vezes > 300 vezes 62 > 1000 vezes > 100 vezes 64 > 1000 vezes > 300 vezes 65 > 300 vezes > 100 vezes 68 > 1000 vezes > 300 vezes 69 > 1000 vezes > 300 vezes 70 > 1000 vezes > 1000 vezes 72 > 300 vezes > 100 vezes 73 > 1000 vezes > 300 vezes 74 > 1000 vezes > 1000 vezes 75 > 1000 vezes > 1000 vezes 175 (continuação)
Exemplo N° Selectividade contra PKA Selectividade contra PKG 76 > 1000 vezes > 1000 vezes 77 > 1000 vezes > 300 vezes 78 > 300 vezes > 100 vezes 90 > 300 vezes > 100 vezes 95 > 1000 vezes > 300 vezes 96 > 300 vezes > 100 vezes 99 > 1000 vezes > 300 vezes 103 > 1000 vezes > 1000 vezes 106 > 1000 vezes > 1000 vezes 107 > 1000 vezes > 1000 vezes 108 > 1000 vezes > 10 vezes 109 > 300 vezes > 100 vezes 110 > 1000 vezes > 1000 vezes
Lisboa, 22 de Novembro de 2013 176

Claims (45)

  1. REIVINDICAÇÕES
    em que Ri é H, OH ou NH2; R3 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-C6) , OH, NH2 ou NHR'; R4 é H, halogéneo, hidroxilo, CN, alquilo (Ci-Cê) , R' ou alquileno (Ci-C6) -R'; R5 é H, halogéneo, CN, alquilo(Ci-C6) ou R'; R7 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-C6) , O-alquilo (Ci-C6) , R' ou S02-NH2; Rg é H, halogéneo ou alquilo(Cg-Cg) ; R9 e R', OH, halogéneo, 1 alquilo(Ci-C6) , O-alquilo (Ci-C6) , alquileno(Ci-C6)-R', alcenilo(C2-C6) , alcinilo(C2-C6) , alquileno (Ci-C6) -0-R', alquileno (Ci-Cõ) -CH [R' ] 2r alquileno (C2-C6) -C(0)-R', alquileno (Ci-C6)-C(0)NH2, alquileno (Ci-C6)-C(0)NH-R'', alquileno (Ci-Cõ)-C(0)NH-alquilo (Ci-Cõ), alquileno (Ci-C6)-C(0)N [alquilo (Ci-C6)]2, alquileno(Ci-C6)-C(0)N[R,]2; al qu ileno (Ci-Ce)-C(O) O-alquilo (Ci-Cõ) . COOH, C(0)O-alquilo (Ci-Ce) , C(0)OR' C(0)alquilo(Ci-C6) , C(0)R', C(0)NH2, C(0)-NH-alcenilo(C2-C6) , C(0)-NH-alcinilo(C2-C6) , C(0)NH-alquilo(Ci-C6) , C(0)NHR', C (0) -NH (alquileno (Ci-C6) ) -R', C(0)N[alquilo (Ci-C6) ] R' C (0) N [alquilo (Ci-C6) ] 2, C (0)-alquileno (Ci-C6)-R' ou C(0)0(alquileno(Ci-C6) ) -R'; Rg está ausente; 2 ou é um alquileno (C1-C4) ligado ao anel de cicloalquilo, no qual o alquileno(C1-C4) forma uma segunda ligação com um átomo de carbono diferente do anel de cicloalquilo, para formar um sistema de anel biciclico, em que, no sistema de anel biciclico, opcionalmente, um ou dois átomos de carbono são substituídos com um grupo independentemente seleccionado de 0, N-R15, S, SO ou S02; ou, se m e s forem 2, m é 3 e s é 1, oumé4esé0, Rg é CH2-CH-(CH2) 2 que está ligado com um CH2 ao anel de cicloalquilo e os dois outros CH2 estão ligados a átomos de carbono diferentes do anel de cicloalquilo; e, se m for 3 e s for 3, R6 são dois grupos de metileno ligados a átomos de carbono diferentes do anel de cicloalquilo, em que os grupos de metileno ou o grupo de CH2-CH-(CH2) 2 estão ligados a átomos de carbono do anel de cicloalquilo, de modo a formarem um sistema de adamantano de fórmula
    em que L pode estar ligado a qualquer átomo de carbono secundário ou terciário e em que o sistema de anel biciclico ou sistema de adamantano é não substituído ou, opcionalmente, substituído com R9. 3 Rio é alquilo (Ci-C6) , heteroalquilo (Cg-Cg) , cicloalquilo(C3-Cs) , heterocicloalquilo(C3-Cs) , alquileno(Ci-C6) -cicloalquilo (C3-Cs) , alquileno (Cg-Cg) -arilo (Cg-Cgo) , alquileno (Cg-Cg) -heteroarilo (C5-C10) , alquileno (Cg-Cg) -heterocicloalquilo (C3-Cg) , C(0)NH-alquilo(Cg-Cg) , C(0)N[alquilo(Cg-Cg) ] 2 C(O)NH-R', C(O)N-(alquilo (Cg-Cg) )-R' ou C (O) NH-alquileno (Cg-Cg) -R' ; Rgg é H, alquilo (Cg-Cg) , alquileno (Cg-Cg) -R' R', ou Rgg e R12, em conjunto com átomo de carbono a que estão ligados, formam um cicloalquilo (C3-Cs) ou anel de -heterocicloalquilo(C3-Cs) ; R12 é alquilo(Cg-Cg) , cicloalquilo (C3-Cs) , heteroarilo (C5-C10) , heterocicloalquilo(C3-Cg) ou arilo (Cg-Cgo) ; ou R12 é H, desde que r = 2 e o outro R12 não seja H; 4 ou Rn e R12, em conjunto com átomo de carbono a que estão ligados, formam um cicloalquilo (C3-C8) ou anel de -heterocicloalquilo (C3-Cs) ; R13 e R14 são independentemente um do outro H, R', alquilo (C1-C6) , alquileno (Ci-Cõ) -R', alquileno (C1-C6) -O-alquilo (Ci-Cõ) , alquileno (Ci-Ce) -0-R', alquileno (C1-C6) -CH [R' ] 2, alquileno (Ci-C6)-C(0)-Rf, alquileno (Ci-C6)-C(0)NH2, alquileno (C1-C6) —C(0)NH-R', alquileno (C1-C6)-C(0)NH-alquilo (Ci-Οε), alquileno (Ci-C6) -C (0) N [alquilo (Ci-C6) ] 2, alquileno (Ci~C<s) -C (0) N [R' ] 2, alquileno (Ci-Cô) -C (0) O-alquilo (Ci-Cô) , C(0)O-alquilo (Ci-C6) , C(0)OR', C(0)alquilo (Ci-C6) , C (0) R', C(0)NH-alquilo(Ci-C6) , C(0)NHR', C(0)N [alquilo (Ci-C6) ]R' C(0)N [alquilo (Ci-C6) ]2, C (0) -alquileno (Ci-C6) -R', C (0) 0 (alquileno (C!-C6) ) -R' ou R13 e R14, em conjunto com o átomo de N a que estão ligados, formam um heterocicloalquilo(C3-C8) ; 5 Ris é H ou alquilo (Ci-C6) ; néO, 1, 2, 3 ou 4; m é 1, 2, 3 ou 4; séO, 1, 2 ou 3; r é 1 ou 2; L é 0(CH2)p, S(CH2)p, S(0)(CH2)p, S02(CH2)p, NH(CH2)P^ N (alquil (Ci-Cê) ) “ (CH2) p, N (cicloalquil (C3-C6) ) - (CH2) p; ou N[alquileno (C1-C3) -R' ] -(CH2)p; p é 0,1, 2, 3 ou 4; R' é cicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo (C5-C10) , heterocicloalquilo(C3-Cg) , arilo (C6-Cio) ; em que, nos resíduos R3 a R25, alquilo ou alquileno é não substituído ou, opcionalmente, substituído uma ou mais vezes com OH, OCH3, C(0)0H, C(0)0CH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(0)NH2, C(0)NHCH3 ou C(0)N(CH3)2; em que, nos resíduos R3 a Ri5, cicloalquilo ou heterocicloalquilo é não substituído ou, opcionalmente, substituído uma ou mais vezes com alquilo(Ci-Cg), halogéneo, OH, OCH3, C(0)0H, C(0)0CH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(0)NH2, C(0)NHCH3 ou C (O) N (CH3) 2; 6 em que, nos resíduos R3 a Ris? alquilo ou alquileno é não substituído ou, opcionalmente, substituído uma ou mais vezes com halogéneo; em que, nos resíduos R3 a Ris, arilo (C6-Ci0) e heteroarilo (C5—Cio) são nao substituídos ou, opcionalmente, substituídos uma ou mais vezes com um grupo independentemente seleccionado de halogéneo, OH, NO2, N3, CN, C (0)-alquilo (Ci-Cô) , C (0) -arilo (C6-C10) , C(0)0H, C(0)0(alquilo(Ci-C6) ) , C(0)NH2, C(0)NH(alquilo(Ci-C6) ) , C (0) N [alquilo (Ci-C6) ] 2, cicloalquilo (C3-C8) , alquilo (Ci-C6) , alquileno (Ci-C6) -NH (alquilo (Ci-C6) ) , alquileno (Ci-C6) - N [alquilo (Ci-Ce) ] 2, alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , 0- alquilo (Ci-C6) , 0-C (0)-alquilo (Ci-C6) , P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH (alquilo (Ci-C6) ) , S02N [alquilo (Ci-C6) ] 2, S-alquilo (Ci — C6), SO-alquilo (Ci-Ce) , S02-alquilo (Ci-C6) , S02-N=CH- N [alquilo (Ci-Ce) ] 2, SF5, C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (Cx-C6) , N [alquilo (Ci-Ce) ] 2, NH-C (0) -alquilo (Ci-C6) , NH-C(0)0- alquilo (Ci-C6) , NH-S02-alquilo (Ci-C6) , NH-S02-arilo (C6-Ci0) , NH-S02-heteroarilo (C5-C10) , NH-S02-heterocicloalquilo (C3-C8) , N(alquil(Ci-Ce) ) -C (0) -alquilo (Ci-C6) , N (alquil (Ci-C6) )-C(0)0-alquilo (Ci-Ce) , N (alquil (Ci-C6) ) -C (0) -NH-alquilo (Ci-C6) ] , arilo (C6-C10) , alquileno (Ci-Cõ)-arilo (C6-Cio) , 0-arilo (C6-Cio) , O-alquileno (Ci-C6) -arilo (C6-Cio) , heteroarilo (C5-C10) , heterocicloalquilo (C3-C8) , alquileno (Ci-Ce) -heteroarilo (C5-C10), alquileno (Ci-C6)-heterocicloalquilo (C3-C8) , 0- alquileno (Ci-C6) -heteroarilo (C5-C10) , O-alquileno (Ci-C6) - heterocicloalquilo (C3-C8) , em que os referidos arilo (C6-C10) ou heteroarilo (C5-C10) ou heterocicloalquilo (C3-C8) ou cicloalquilo(C3-C8) podem estar substituídos, uma a três vezes, com um grupo independentemente seleccionado de halogéneo, OH, N02, CN, 0-alquilo (Ci-Cõ) , alquilo (Cx-C6) , 7 ΝΗ2, ΝΗ (alquilo (Ci-C6) ) , Ν [alquilo (Ci-C6) ] 2, S02CH3, C(0)0H, C(O)O-alquilo(Ci-C6) , C(0)NH2, alquileno (Ci-C6) -O-alquilo (C1 — C6), alquileno (Ci-C6)-O-arilo (C6-Cio) ou O-alquileno (Ci-C6) -arilo (C6-Cio) ; ou em que arilo (C6-Ci0) está na vizinhança substituído com um grupo de O-alquileno (C1-C4)-0, pelo que um anel de 5-8 membros é formado, em conjunto com os átomos de carbono a que os átomos de oxigénio estão ligados; e em que os subst ituintes de arilo dos grupos de arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo ou heterocicloalquilo(C3-C8) podem não estar adicionalmente substituídos com um grupo contendo arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo; as suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é H e é caracterizado pela fórmula (II)
    (II)
  3. 3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é OH e é caracterizado pela fórmula (Illa)
    (Ma) ou pela fórmula (Illb)
    (Itlb)
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é NH2.
  5. 5. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, em que R3 é H, halogéneo, alquilo (Ci-Cõ) ou NHR', em que alquilo(C1-C6) e R' são não substituídos ou substituídos.
  6. 6. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, em que R3 é H. 9
  7. 7. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, em que R4 é H, halogéneo, alquilo (Ci-C6) ou alcenil (Ci-C2) -fenilo, em que alquilo (Ci-Cê) ou fenilo são não substituídos ou substituídos.
  8. 8. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, em que R4 é H.
  9. 9. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, em que R5 é H, halogéneo, alquilo (Ci-C6) , arilo (C6-Cio) , cicloalquilo (C3-C8) ou heteroarilo (C5-C10) , em que alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , arilo (C6-Ci0) ou heteroarilo(C5-C10) são não substituídos ou substituídos.
  10. 10. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, em que Rs é H.
  11. 11. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, em que R7 é H, halogéneo, alquilo (C1-C6) , 0-alquilo (Ci-C6) ou R', em que alquilo (Ci-C6) ou R' são não substituídos ou substituídos.
  12. 12. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, em que R7 é hidrogénio, metilo ou cloro.
  13. 13. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, em que Rs é H.
  14. 14. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, em que Rg é 10 R', OH, halogéneo, alquilo(Ci-C6) , alquileno(Ci-C6)-R', alcenilo(C2-C6) , alquileno (Ci-C6) -C(0)NH-R', alquileno (Cg-Cg) -C (0) NH-alquilo (Cg-Cô) , COOH, C0NH2, C(0)NH-alquilo(Ci-C6) , C(0)NHR', C(0)-NH-alcinilo(Ci-C6) , C (0)-NH (alquileno (Ci-Cô) )-Rf ou C(0)N[alquilo(Ci-C6) L·; em que alquilo (Cg-C6) , alquileno (Cg-C6) ou R' são não substituídos ou substituídos.
  15. 15. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 14, em que R9 é OH, halogéneo, alquilo (Ci-C6) , C(0)0H, C(0)NH2 ou 0-CH3, em que alquilo(C1-Ce) é não substituído ou substituído.
  16. 16. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 15, em que R9 é alquilo(Cg-Cõ) não substituído ou substituído.
  17. 17. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 16, em que Rio é alquilo (Ci-C6) , heteroalquilo(Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , 11 alquileno (Ci-C6) -cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (Ci-C6) -fenilo, alquileno (Ci-C6) -heteroarilo (C5-C6) ou alquileno (Ci-Cô) -heterocicloalquilo (C5-Cg) , em que alquilo (C1-C6) , heteroalquilo (Ci-C8) , cicloalquilo(C3-Cs) , heterocicloalquilo(C3-C8) , alquileno (Ci-C6) , fenilo ou heteroarilo (C5-C10) são não substituídos ou substituídos.
  18. 18. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 17, em que Rio é metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetileno, isopropiloximetileno, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo ou benzilo.
  19. 19. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 18, em que Rn é H, alquilo(Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C8) ou heteroarilo (C5-C6), em que alquilo (C3-C6) , cicloalquilo (C3-C8) ou heteroarilo(C5-C6) são não substituídos ou substituídos.
  20. 20. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19, em que Rn é H ou metilo. 12
  21. 21. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 20, em que R12 é alquilo (Ci-C6) , em que, opcionalmente, um ou mais hidrogénios são substituídos com fluoro; cicloalquilo(C3-C8) , heteroarilo (C5-C6) ou arilo (C6-Cio) , em que cicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo (C5-Ce) ou arilo(Cê-Cio) são não substituídos ou substituídos.
  22. 22. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 21, em que R12 é metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, tiazolilo ou fenilo.
  23. 23. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 22, em que Rn e R12 formam um anel de cicloalquilo (C3-C8) substituído ou não substituído.
  24. 24. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 23, em que R13 e R14 são independentemente um do outro H, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) -heteroarilo ( C5_Cio ) , alquileno (C1-C4) -heterocicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) -arilo (C6-Ci0) , alquileno (Ci-C6) -O-alquilo (Ci-C6) , C(O)NH-alquilo (Ci-C6) ou 13 R13 e R14, em conjunto com o átomo de N a que estão ligados, formam um grupo de heterocicloalquilo(C3-C8) ; em que alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) , heteroarilo (C5-C10) , heterocicloalquilo (C3-C8) ou arilo(C6-Cio) são não substituídos ou substituídos.
  25. 25. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 24, em que R13 é H, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) ou alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C8) ; e R14 é H, alquilo(C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) -heteroarilo (C5-C10) , alquileno (C1-C4) -heterocicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) -arilo (Cô-Cio) , alquileno (C1-C4) -O-alquilo (Ci-C6) ou C(0) (alquilo (Ci-C6) ) , em que alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) , heteroarilo (C5-C10) , heterocicloalquilo (C3-C8) ou arilo(C6-Cio) são não substituídos ou substituídos.
  26. 26. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 25, em que R13 é H ou alquilo (Ci-C6) ; e R14 é H, alquilo(C3-C6) r 14 cicloalquilo(C3-C8) , alquileno(Ci-C4) -cicloalquilo (C3-Cs) , alquileno (Ci-C4) -heteroarilo (C5-C10) , alquileno (Ci-C4) -heterocicloalquilo (C3-Cs) , alquileno (Ci-C4) -arilo (C6-Ci0) ou alquileno (Ci-C4) -O-alquilo (Ci-C6) . em que alquilo (Ci-Cõ) , cicloalquilo (C3-Cg) , alquileno (Ci-C4) , heteroarilo (C5-C10) , heterocicloalquilo (C3-Cg) ou arilo(C6-C10) são não substituídos ou substituídos.
  27. 27. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 26, em que R33 é H, alquilo (Ci-Cõ) e R14 é H, alquilo (Ci-Cõ) ou cicloalquilo(C3-Cg) , em que alquilo (Ci-Cõ) ou cicloalquilo(C3-Cg) são não substituídos ou substituídos.
  28. 28. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 27, em que R33 e R34 são H.
  29. 29. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 28, em que R6 está ausente ou o biciclo ou adamantano formado com R6 é seleccionado de
    15
    que sao nao substituídos ou, opcionalmente, substituídos com Rg .
  30. 30. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 29, em que Rg está ausente. 31. 32 . Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 30, em que m é 2 e s é 2. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 30, em que m é 3 e s é 1. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 32, em que n é 0, 1 ou 2. 16 33 .
  31. 34. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 33, em que n é 0 .
  32. 35. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 to 34, em que r é 1.
  33. 36. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 35, em que L é S(CH2)p, S(0)(CH2)p ou S02 (CH2) p.
  34. 37. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 35, em que L é NH(CH2)p ou N(alquil (Ci-C6) ) - (CH2)p.
  35. 38. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 35, em que L é 0 (CH2) p .
  36. 39. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 38, em que p é 0 .
  37. 40. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado do grupo consistindo em 6-[4-(1-Amino-propil)-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-propil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(Amino-ciclopropil-metil)-4-propil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 17 6-[4-(1-Amino-etil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi] -7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi]-7 cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-butil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(Amino-ciclopropil-metil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi ]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(l-Amino-2-metil-propil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-isopropoximetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-etil)-4-ciclobutil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-ciclobutil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro 2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-ciclopentil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(Amino-fenil-metil)-4-ciclopentil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-metil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-isobutil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-benzil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona 6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-butil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-butil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona, 18 6-[4-(1-Amino-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-butil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(1-Amino-propil)-4-butil-ciclo-hexiloxi]-4-benzil-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(l-Amino-2,2,2-trifluoro-etil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(l-Amino-2,2,2-trifluoro-etil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(l-Amino-2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6- [4-(Amino-tiazol-2-il-metil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]- 7- cloro-2H-isoquinolin-l-ona ou 6- [4-(Amino-tiazol-5-il-metil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]- 7- cloro-2H-isoquinolin-l-ona, suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  38. 41. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado do grupo consistindo em cis-6-[4-(1-amino-propil)-4-(tetra-hidropiran-4-il)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-butil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-butil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona, 19 cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-butil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona e cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-butil-ciclo-hexiloxi]-4-benzil- 7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, as suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  39. 42. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado do grupo consistindo em cis-6-[4-((S)-1-Amino-propil)-4-metil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-((R)-1-Amino-propil)-4-metil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-((S)-1-Amino-propil)-4-(tetra-hidro-piran-4-il)- ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-((R)-1-Amino-propil)-4-(tetra-hidro-piran-4-il)- ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-((R)-1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7- cloro-2H-isoquinolin-l-ona, Cis-6-[4-((S)-1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-((S)-Amino-ciclopropil-metil)-4-ciclopropilmetil- ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona e cis-6-[4-((R)-Amino-ciclopropil-metil)-4-ciclopropilmetil- ciclo-hexiloxi ]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, as suas formas tautoméricas e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 20
  40. 43. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado do grupo consistindo em cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-fluoro- 5- metil-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-5,7-dimetil-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[-4-(1-Amino-propil)-4-metoxi-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, trans-6-[4-(1-Amino-propil)-4-metoxi-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6- [4-(1-Amino-propil)-4-etoxi-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(Amino-fenil-metil)-4-metil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-butil)-4-metil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(Amino-fenil-metil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi ]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(l-Amino-3-metil-butil)-4-ciclopropilmetil-ciclo-hexiloxi ]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(l-Amino-2-metil-propil)-4-ciclo-hexil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 21 cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)- ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(Amino-ciclopropil-metil)-4-(tetra-hidro-piran-4- ilmetil)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(Amino-ciclopropil-metil)-4-metil-ciclo-hexiloxi] 7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(Amino-ciclopropil-metil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etoximetil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-ciclopropil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(Amino-ciclopropil-metil)-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-ciclopropil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(Amino-ciclopropil-metil)-4-ciclopropil-ciclo-hexiloxi ]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(tetra-hidro-tiopiran-4-il)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-propil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-fluoro-2H isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-fluoro-5-metil-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-4-benzil-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-7-Cloro-6-{4-[1-(ciclopropilmetil-amino)-propil] -4-etil-ciclo-hexiloxi}-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Benzilamino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-Ιοί oro- 2 H- isoquinolin-l-ona, 22 cis-7-Cloro-6-[4-etil-4-(1-isobutilamino-propil)-ciclo-hexiloxi]-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Butilamino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6- [4-(l-Amino-2-metil-propil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]- 7- cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-4-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-4-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-4-bromo-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-l-oxo-1,2-di-hidro-isoquinolina-4-carbonitrilo, cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-isopropil-ciclo-hexiloxi]-4-bromo-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(l-amino-2-fluoro-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, trans-6-[4-(l-amino-2-fluoro-etil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[4-(l-amino-3-metoxi-propil)-4-etil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, cis-6-[4-(1-amino-propil)-4-(1,1-dioxo-tetra-hidrotiopiran-4-il)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, 6-[3-(1-Amino-propil)-3-propil-ciclopentoxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona e 6-[4-(1-Amino-propil)-4-trifluorometil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona, As suas formas estereoisoméricas e/ou os tautoméricas e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 23
  41. 44. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado do grupo consistindo em cis-l-[4-(5,7-Dimetil-isoquinolin-6-iloxi)-1-etil-ciclo-hexil]-propilamina, cis-l-[l-Etil-4-(7-fluoro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-propilamina, cis-1-[l-Etil-4-(7-metil-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-propilamina, cis-1- [l-Etil-4-(7-fluoro-5-metil-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-propilamina, cis-1-[l-Etil-4-(7-fluoro-5-metil-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-etilamina, cis-l-[4-(7-Bromo-isoquinolin-6-iloxi)-1-etil-ciclo-hexil]-etilamina, cis-l-[4-(7-Metil-isoquinolin-6-iloxi)-1-etil-ciclo-hexil]-etilamina, cis-1- [4-(5-Cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-etil-ciclo-hexil]-etilamina, cis-6-[4-(1-Amino-etil)-4-propil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-isoquinolin-l-ilamina e [4-(1-Amino-propil)-4-metil-ciclo-hexil]-isoquinolin-6-il-amina, e as suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  42. 45. Composto de fórmula (I) e/ou o seu sal f armaceuticamente aceitável de acordo com uma das reivindicações 1 a 44 para utilização como um medicamento.
  43. 46. Utilização de, pelo menos, um composto de fórmula (I) e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com uma 24 das reivindicações 1 a 44 para a produção de um medicamento.
  44. 47. Utilização de, pelo menos, um composto de fórmula (I) e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com uma das reivindicações 1 a 44 para a produção de fármacos para o tratamento e/ou prevenção de hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão ocular, retinopatia, glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doença oclusiva arterial periférica (PAOD), doença cardíaca coronária, angina de peito, hipertrofia do coração, insuficiência cardíaca, doenças isquémicas, insuficiência de órgão isquémica (lesão de órgão final), pulmão fibróide, fígado fibróide, insuficiência hepática, nefropatia, insuficiência renal, rim fibróide, glomeruloesclerose renal, hipertrofia de órgão, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), síndrome de insuficiência respiratória do adulto, distúrbios trombóticos, AVC, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dor, degenerescência neuronal, lesão de medula espinal, doença de Alzheimer, nascimento prematuro, disfunção eréctil, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações da diabetes, síndrome metabólica, restenose de vaso sanguíneo, aterosclerose, inflamação, doenças auto-imunes, SIDA, osteopatia, infecção dos aparelhos digestivos com bactérias, sépsis ou desenvolvimento e progressão do cancro.
  45. 48. Utilização de um composto de fórmula (I) e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com uma das reivindicações 1 a 44 para a produção de fármacos para o tratamento e/ou prevenção de hipertensão, hipertensão 25 49 . pulmonar, fígado fibróide, insuficiência hepática, nefropatia, insuficiência renal, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), vasoespasmo cerebral, dor, lesão de medula espinal, disfunção eréctil, restenose de vaso sanguíneo ou desenvolvimento e progressão do cancro. Composto de fórmula (I) e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com uma das reivindicações 1 a 44 para utilização em abordagens curativas associadas a tratamento de células estaminais ou células estaminais pluripotentes induzidas, melhoramento do reconhecimento ou para o tratamento ou prevenção de coração fibróide, depressão, epilepsia, necrose papilar renal, disfunção túbulo-intersticial, esclerose múltipla, estenose de vaso ou distúrbios lipídicos. 50 . de, pelo seu sal uma das veículos aditivos Medicamento compreendendo uma quantidade eficaz menos, um composto de fórmula (I) e/ou um farmacologicamente aceitável de acordo com reivindicações 1 a 44, excipientes e farmaceuticamente tolerados e, onde apropriado, adicionais e/ou outros ingredientes activos. Lisboa, 22 de Novembro de 2013 26
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