BRPI0613861B1 - derivados de isoquinolona piperidinil-substituídos como inibidores de rho-cinase - Google Patents

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BRPI0613861B1
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Abstract

derivados de isoquinolona piperidinil- substituidos como inibidores de rho-cinase. a presente invenção refere-se a derivados de isoquinolona 6- piperidinil-substitui'dos da fórmula (1) ou derivados de isoquinolina da fórmula (1<39>) úteis para o tratamento e/ou a prevenção de doenças associadas à rho-cinase e/ou fosforilação mediada por rho-cinase da fosfatase da cadeia leve da miosina, e composições contendo tais compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ISOQUINOLONA PIPERIDINIL-SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORES DE RHO-CINASE".
[0001] A presente invenção refere-se a novas isoquinolonas e derivados de isoquinolina descritos nas reivindicações, sua preparação e seu uso no tratamento e/ou na prevenção de doenças relacionadas à inibição da Rho-cinase e/ou da fosforilação mediada por Rho-cinase da fosfatase da cadeia leve da miosina.
[0002] A ativação de uma GTPase RhoA pequena por estimulação com agonista resulta na conversão de RhoA da forma ligada a GDP inativa para a forma ligada a GTP ativa com uma subseqüente ligação à Rho-cinase e ativação da mesma. São conhecidas duas isoformas, Rho-cinase 1 e Rho-cinase 2. A Rho-cinase 2 é expressa em células dos músculos lisos vasculares e em células endoteliais. A ativação da Rho-cinase 2 pela RhoA ligada a GTP ativa leva à sensibilização ao cálcio das células dos músculos lisos através da inibição mediada por fosforilação da atividade da fosfatase da cadeia leve da miosina e portanto supra-regulação da atividade da cadeia leve reguladora da miosina (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).
[0003] Sabe-se que a Rho-cinase está envolvida na vasoconstrição, incluindo o desenvolvimento do tônus miogênico e da hipercontratilidade dos músculos lisos (Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8), contração dos músculos lisos brônquicos (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), asma (Setoguchi et al. Br J Pharmacol. 2001, 132,111-8; Nakahara, et al. Eur J 2000,389,103) e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-7), hipertensão, hipertensão pulmonar (Fukumoto et al. Heart, 91, 391-2, 2005, Mukai et al. Nature 1997,389, 990-4 ) e hipertensão ocular e regulação da pressão intraocular (Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), disfunção endotelial (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247249), angina (Masumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761), nefropatia, incluindo nefropatias induzidas por hipertensão, não induzidas por hipertensão e diabéticas, insuficiência renal e doença arterial oclusiva periférica (PAOD) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43), infarto do miocárdio (Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-40, Hattori et al. Circulation, 2004, 109,2234-9), hipertrofia e insuficiência cardíaca (Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-8, Kishi et al. Circ 2005, 111, 2741-2747), doença cardíaca coronariana, arteriosclerose, restenose (Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254, Retzer, et al. FEBS Lett 2000,466,70, Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999,262, 211), diabetes, complicações do diabetes, utilização da glicose e síndrome metabólica (Sandu, et al. Diabetes 2000,49,2178, Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-29), disfunção sexual, por exemplo, disfunção erétila (Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), retinopatia, inflamação, doenças imunes, AIDS, osteoporose, disfunções endócrinas, por exemplo hiperaldosteronismo, distúrbios do sistema nervoso central tais como degeneração neuronal e lesão do cordão espinhal (Hara, et al. J. Neurosurg. 2000, 93, 94), isquemia cerebral (Uehata, et al. Nature 1997,389,990; Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-53; Hitomi, et al. Life Sci 2000,67,1929; Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35, 203-11), vasoespasmo cerebral (Sato, et al. Circ Res 2000,87,195; Kim, et al. Neurosurgery 2000,46,440), dor, por exemplo dor neuropática (Tatsumi, et al. Neuroscience 2005, 131,491, Inoue, et al. Nature medicine 2004, 10, 712), infecção dos tratos digestivos com bactérias (WO 98/06433), desenvolvimento e evolução de câncer, neoplasia onde a inibição da Rho cinase mostrou inibir o crescimento de células tumorosas e a metástase (Itoh, et al. Nature Medicine 1999,5,221; Somlyo, et al. Res Commun 2000,269,652), angiogênese (Uchida, et al. Biochem Biophys Res 2000, 269,633-40; Gingras, et al. Biochem J 2000, 348,273), proliferação e motilidade de células dos músculos lisos vasculares (Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 11861193; Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), proliferação das células endoteliais, retração e motilidade das células endoteliais (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), formação de fibras de estresse (Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797806), distúrbios trombóticos (Kikkawa, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 7074; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages, et al. J Cell Biol 1999,144, 745; Retzer, et al. Cell Signal 2000,12,645) e agregação leucocitária (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403:203-8; Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2003, 171:1023-34, Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2002, 168:400-10), e reabsorção óssea (Chellaiah, et al. J Biol Chem. 2003, 278:29086-97), ativação do sistema de transporte de troca de Na/H (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403:203-8), mal de Alzheimer (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), ativação de aducina (Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548), e na sinalização de SREB (elemento fixador da resposta a esterol) e seus efeitos sobre o metabolismo lipídico (Lin et al. Circ. Res., 92, 1296-304, 2003).
[0004] Por conseguinte, um composto com efeito inibitório sobre a Rho-cinase e/ou sobre a fosforilação mediada por Rho-cinase da fosfatase da cadeia leve da miosina é útila para o tratamento e/ou a prevenção de doenças cardiovasculares e não-cardiovasculares envolvendo a Rho-cinase como a causa principal ou secundária da doença, como hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão ocular, retinopatia, e glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doença arterial oclusiva periférica (PAOD), doença cardíaca coronariana, angina do peito, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, doenças isquêmicas, insuficiência de órgão isquêmico (lesão de órgão terminal), pulmão fibróide, fígado fibróide, insuficiência hepática, nefropatia, incluindo nefropatias induzidas por hipertensão, não induzidas por hipertensão, e diabéticas, insuficiência renal, rim fibróide, glomerulosclerose renal, hipertrofia orgânica, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da angústia respiratória do adulto, distúrbios trombóticos, acidente vascular cerebral, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dor, por exemplo dor neuropática, degeneração neuronal, lesão do cordão espinhal, mal de Alzheimer, parto prematuro, disfunção erétila, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações do diabetes, síndrome metabólica, restenose de vasos sangüíneos, aterosclerose, inflamação, doenças auto-imunes, AIDS, osteopatia tal como osteoporose, infecção dos tratos digestivos com bactérias, sepsia, desenvolvimento e evolução de câncer, por exemplo cânceres de mama, cólon, próstata, ovários, cérebro e pulmão e suas metástases. [0005] O documento WO 01/64238 descreve derivados de isoquinolina-5-sulfonamida opcionalmente substituídos com um -(CH2)1-6-O-(CH2)ü-6-, um -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6- ou um grupo heterocíclico ligado a -(CH2)ü-6 úteis como agentes neuroprotetores.
[0006] O documento WO 2004/106325 (Schering AG) descreve pró-fármacos do inibidor da Rho-cinase fasudila contendo um grupo éter ou éster na posição 1 do anel isoquinolina.
[0007] O documento WO 2001/039726 descreve de um modo geral derivados ciclohexílicos substituídos com -O-(Co-Cio)alquil-heteroarila úteis para o tratamento de infecções microbianas.
[0008] O documento JP 10087629 A descreve derivados de isoquinolina úteis para o tratamento de doenças causadas por Heliobacter pylori tais como por exemplo gastrite, câncer ou úlcera. Os derivados de isoquinolina podem ser substituídos com OH na posição 1 e são de preferência substituídos na posição 5 com X-[(C1-C6)alquileno)]0-1-Y onde X pode ser oxigênio e Y pode ser um arila ou um grupo heterocíclico.
[0009] Yoshida et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) apresentam 6-benzilóxi-isoquinolina para o tratamento de infecções causadas por Heliobacter pylori.
[00010] O documento US 5.480.883 descreve de um modo geral como inibidores dos receptores de EGF e/ou PDGF úteis para inibir a proliferação celular compostos da fórmula "Ar I - X - Ar II" onde X pode ser (CHR1)m-Z-(CHR1)n, por exemplo Z-CH2, onde Z pode ser O, R1 é hidrogênio ou alquila, Ar I pode ser entre outros isoquinolona opcionalmente substituída e Ar II pode ser entre outros um sistema C3-7 heterocíclico saturado monocíclico opcionalmente substituído.
[00011] O documento WO 2005/030791 (Merck & Co.) descreve de um modo geral como inibidores do canal de potássio para o tratamento de arritmias cardíacas, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva etc. derivados de isoquinolona que são opcionalmente substituídos na posição 6 com um grupo (CReRf)pOR43 onde p pode ser zero, e R43 é por exemplo um grupo R81 definido como um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou saturado de 4 -6 membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S; e são substituídos com um anel arila ou heteroarila opcionalmente substituído diretamente ligado na posição 4.
[00012] O documento WO 2005/030130 (Merck & Co.) descreve de um modo geral como inibidores do canal de potássio para o tratamento de arritmias cardíacas, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva etc. derivados de isoquinolina que podem ser substituídos com hidroxila na posição 1 e são opcionalmente substituídos na posição 6 com um grupo (CReRf)pOR43 onde p pode ser zero, e R43 é por exemplo um grupo R81 definido como um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou saturado de 4 - 6 membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S; e são substituídos com um anel arila ou heteroarila opcionalmente substituído diretamente ligado na posição 4.
[00013] O documento WO 03/053330 (Ube) descreve derivados de isoquinolona da fórmula [00014] como inibidores de Rho-cinase.
[00015] Uma modalidade da presente invenção é constituída por um composto da fórmula (I) onde [00016] R2 é H, (C1-C6)alquila, [(C1-C6)alquileno]ü-1-R’, [00017] [(C1-C6)alquileno]0-1-O-(C1-C6)alquila, [(C1-C6)alquileno]0-1- O-R’, [(C1-C6)alquileno]0-1-NH2, [(C1-C6)alquileno]0-1-NH(C1-C6)alquila, [(C1-C6)alquileno]0-1-N[(C1-C6)alquila]2, [(C1-C6)alquileno]0-1-CH[R’]2, [00018] [(C1-C6)alquileno]0-1-C(O)-R’, [(C1-C6)alquileno]0-1-C(O)NH2, [(C1-C6)alquileno]0-1-C(O)NH-R’, ou [(C1-C6)alquileno]0-1-C(O)N[R’]2; [00019] R3 é H, halogênio, CN, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alquileno-R’, OH, O-R’’, NH2, NHR’’, NR’’R’’ ou NH-C(O)-R’’, [00020] R4 é H, halogênio, hidróxi, CN, (C1-C6)alquila, (C3- C8)cicloalquila, (C1-C6)alquileno-R’;
[00021] Rõ é H, halogênio, CN, NO2, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', (C1-C6)alquileno-(C6-C10)arila, (C2-C6)alquenileno-(C6-Cw)arila, (C1-C6)alquileno-(Cõ-C10)heterociclila, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)alquila, NH-SO2-R', NH-C(O)-(C1-C6)alquila, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)alquila]2, C(O)OH ou C(O)O-(C1-C6)alquila;
[00022] R6 é H, R', (C1-C8)alquila, (C1-C6)alquileno-R', [00023] (C1-C6)alquileno-O-(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquileno-O-R', (C1-C6)alquileno-CH[R']2, (C1-C6)alquileno-C(O)-R', (C1-C6)alquileno-C(O)NH2, (C1-C6) alquileno-C(O)NH-R', ou (C1-C6)alquileno-C(O)N[R']2;
[00024] R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN, NO2, (C1-C6)alquila, O-(C1-C6)alquila, O-[(C1-C6)alquileno]0-1-R', (C2-C6) alquenila, R', (C2-C6)alquenileno-(C6-C10)arila, (C1-C6)alquileno-R', NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)alquila, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-(C1-C6)alquila, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)alquila]2, C(O)OH ou C(O)O-(C1-C6)alquila;
[00025] R9 é halogênio ou (C1-C6)alquila;
[00026] n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e [00027] L é O ou O-(C1-C6)alquileno;
[00028] onde R' é (C3-C8)cicloalquila, (C5-C1ü)heterociclila ou (C6-Cw)arila; e [00029] R'' é (C3-C8)cicloalquila, (C5-C10)heterociclila, (C6-Cw)anla, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alquileno-R', (C1-C6)alquileno-O-(C1-C6)alquila, (C1-C6) alquileno-O-R', ou (C1-C6)alquileno-NRxRy; e [00030] onde Rx e Ry são independentemente um do outro (C1-C6) alquila, (Cõ-Cw^eterociclila, (C6-Cw)anla, (C1-C4)alquileno-(Cõ-C10)heterociclila, [00031] (C1-C4)alquileno-(C6-Cw)anla, (C1-C4)alquileno-NH(C1- C6)alquila, (C1-C4) alquileno-N[(C1-C6)alquila]2, (C1-C4)alquileno-N[(C6-C10)arila]2, ou (C1-C4)alquileno-N[(C5-C10)heterociclila]2; e [00032] onde nos resíduos R4, R5, R7 e Rs um ou mais átomos de hidrogênio da alquila ou alquileno podem ser opcionalmente substituídos por OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2 ou um alquila ou alquileno pode ser halogenado uma ou mais vezes;
[00033] ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
[00034] Em uma outra modalidade de um composto de fórmula (I) nos resíduos R4, R5, R7 e Rb um ou mais átomos de hidrogênio da alquila ou alquileno podem ser opcionalmente substituídos por OH, F, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2.
[00035] Formas estereoisoméricas dos derivados de isoquinolona da fórmula (I) incluem os derivados de isoquinolina 1-hidróxi-substituídos tautoméricos correspondentes da fórmula (I') [00036] onde Ri é H, (Ci-Cô)alquila, (C2-Cõ)alquenila, (C2-C6)alquinila, [(Ci-C6)alquileno]0-i-(C3-C8)cicloalquila, [(Ci-C6)alquileno]0- 1-(C5-C10)heterociclila, [(C1-C6)alquileno]0-1-(C6-C10)arila, C(O)-(C1- C6)alquila, C(O)(C2-C6) alquenila, C(O)-(C2-C6)alquinila, C(O)-[(Ci-C6)alquileno]0-i-(C3-C8) cicloalquila, C(O)-[(Ci-C6)alquileno]0-i-(C5- Ciü)heterociclila, ou C(O)-[(Ci-C6) alquileno]0-i-(C6-Ci0)arila, e [00037] onde R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, n e L são como definidos acima.
[00038] Em uma modalidade preferida, R2 no composto da fórmula (I) é H, o composto é portanto caracterizado por um composto da fórmula (II) [00039] Em uma outra modalidade preferida, Ri no composto da fórmula (I') é H, o composto é portanto caracterizado por um composto da fórmula (II') [00040] Os compostos (II) e (II') são formas tautoméricas um do outro. [00041] Por exemplo o composto da fórmula [00042] é um tautômero do composto com a fórmula [00043] As modalidades preferidas a seguir referem-se aos compostos das fórmulas (I), (I‘), (II) e (II'): [00044] R3 é de preferência H, halogênio, (Ci-C6)alquila, (C1-C4) alquileno-R', O-R'' ou NHR''. Mais preferivelmente, R3 é H, (Ci-C6)alquila ou NHR''. Ainda mais preferivelmente, R3 é H, (Ci-C4)alquila, NH-(Cõ-C6)heterociclila ou NH-fenila, especialmente de preferência R3 é H, (Ci-C4)alquila, NH-(Cõ-C6)heteroarila contendo um ou mais átomos de N ou NH-fenila. Ainda mais especialmente de preferência, R3 é H.
[00045] De preferência, R4 é H, halogênio, CN, (Ci-C6)alquila, NH-(C6-C10) arila ou (Ci-C6)alquileno-R'. Mais preferivelmente, R4 é H, halogênio, (Ci-C6)alquila, NH-(C6-Cw)arila ou (Ci-C6)alquileno-R'. Em uma outra modalidade preferida, R4 é H, halogênio, (Ci-C6)alquila, NH-(C6-Cw)arila ou (Ci-C2)alquileno-(C6-Cw)arila. Mais preferivelmente, R4 é H, halogênio, ou (C1-C6)alquila. Especialmente de preferência, R4 é H, halogênio ou (C1-C6)alquila. Ainda mais especialmente de preferência, R4 é H.
[00046] De preferência, R5 é H, halogênio, CN, (Ci-C6)alquila, R', NH-(C6-Cw)arila ou (Ci-C6)alquileno-R'. Mais preferivelmente, R5 é H, halogênio, (Ci-C6)alquila, R', NH-(C6-C1ü)arila ou (Ci-C6)alquileno-R'. Em uma outra modalidade preferida, R5 é H, halogênio, (C6-Cw)arila, NH-(C6-Ci0)arila, (Ci-C2)alquileno-(C6-Cw)arila, (Ci-C6)alquila ou (C5-Cw)heteroarila. Mais preferivelmente, R5 é H, halogênio, fenila, (Ci-C6)alquila ou (C5-C6)heteroarila. Especialmente de preferência, R5 é H, halogênio ou (Ci-C6)alquila. Mais especialmente de preferência R5 é H ou halogênio. Ainda mais especialmente de preferência, R5 é H.
[00047] De preferência, R6 é H, (Ci-C6)alquila, R', (Ci-C4)alquileno-(C3-Ce)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C5-Cw)heterociclila, (Ci- C4)alquileno-C(O)-(C5-Ci0)heterociclila, (Ci-C4)alquileno-C(O)-(C6- Cw)arila ou (Ci-C6)alquileno-(C6-Cw)arila. Em uma outra modalidade preferida, R6 é H, (Ci-C6)alquila, (C5-Cw)heterociclila, (C3-Cs)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila ou (Ci-C6)alquileno-(C6-Cw)arila. Mais preferivelmente, R6 é H, (Ci-C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila ou (Ci-C6) alquileno-(C6-Ci0)arila.
[00048] Em uma modalidade mais preferida, R6 é H, (Ci-C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (Ci- C4)alquileno-(C5-Cio) heterociclila, onde o heterociclila é não-substituído ou substituído com (C1-C4)alquila, ou é (C1- C4)alquileno-(C6-C10)arila, onde a arila é não-substituída ou substituída, de preferência uma a três vezes, com halogênio, (C1-C4) alquila especialmente metila, etila, isopropila ou 3,3,3-trifluormetila, O-(C1-C4) alquila especialmente metóxi, SO2-(C1-C4)alquila especialmente SO2-CH3 ou SO2-CF3, ou com N[(C1-C4)alquila]2 especialmente N(CH3)2, Em uma modalidade mais especialmente preferida R6 é H, (C1-C6)alquila, (C3-C8) cicloalquila, (C1-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (C1- C2)alquileno-tienila, (C1-C2) alquileno-piridila, (C1-C2)alquileno-piperidinila, (C1-C2)alquileno-pirrolidinila, (C1-C2) alquileno-1-metil-pirrolila, (C1-C2)alquileno-1-metil-pirazolila, (C1-C2) alquileno-furanila, (C1-C2)alquileno-tetrahidrofuranila ou (C1-C2)alquileno-1H-indazolila, (C1-C2)alquileno-naftila ou (C1-C2)alquileno-fenila onde fenila é não-substituído ou substituído com halogênio, metila, etila, isopropila, 3,3,3-trifluormetila, metóxi, SO2-CH3, SO2-CF3 ou N(CH3)2; de preferência o (C1-C2) alquileno é metileno. Em uma modalidade mais especialmente preferida, R6 é H, (C1-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila ou (C1-C4)alquileno-(C3-C6) cicloalquila. Em uma outra modalidade mais especialmente preferida, R6 é H, (C1-C6) alquila. Em uma modalidade mais preferida, R6 é H. Exemplos dos grupos R6 são hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, 3-metil-butila, butila, s-butila, 3,3,3-trifluorpropila ou um substituinte selecionado do grupo que consiste em [00049] O asterisco (*) mostra onde a ligação está ligada ao átomo de N da piperidina.
[00050] De preferência, R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN, (C1-C6)alquila, O-(C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R' ou (C1-C6)alquileno-(C3-C8)cicloalquila. Mais preferivelmente, R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN, (C1-C4)alquila, O-(C1-C4)alquila, (C2-C4)alquenila, fenila, (C3-C6)cicloalquila, (C1-C4)alquileno-(C3-C6) cicloalquila ou (C5-C6)heteroarila. Ainda mais preferivelmente, R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, (C1-C4)alquila, O-(C1-C4)alquila ou (C3-C6)cicloalquila. Mais preferivelmente, R7 é H, halogênio, (C1-C4)alquila ou O-(C1-C4)alquila e R8 é H. Em uma outra modalidade ainda mais preferida R7 e Rs são independentemente um do outro H, halogênio, (Ci-C4)alquila, O-(Ci-C4)alquila ou fenila. Especialmente de preferência, R7 e Rb são H.
[00051] R9 é de preferência halogênio ou (Ci-C4)alquila. Mais preferivelmente, R9 é Cl, F, metila ou etila. Mais preferivelmente R9 é metila.
[00052] De preferência, n é 0, 1, 2 ou 3. Mais preferivelmente, n é 0 ou i. Mais preferivelmente, n é 0.
[00053] O grupo de ligação L pode estar ligado ao anel piperidinila em qualquer posição via um átomo de carbono do anel piperidinila e pode assim formar o estereoisômero (R) ou (S) de um composto de acordo com a invenção.
[00054] Em uma modalidade preferida, L está preso à posição 4 do anel piperidinila [00055] L está preso à posição 3 do anel piperidinila [00056] em todas as suas formas estereoquímicas.
[00057] Em uma modalidade especialmente preferida, L está preso à posição 4 do anel piperidinila.
[0005s] De preferência, L é O-metileno, O-etileno ou O. Mais preferivelmente, L é O-metileno, O-etileno ou mais preferivelmente O preso à posição 4 do anel piperidinila.
[00059] Mais preferivelmente, L é O.
[00060] Nas modalidades preferidas da presente invenção um ou mais ou todos os grupos contidos nos compostos de fórmulas (I) ou (I') podem independentemente um do outro ter qualquer uma das definições preferidas, mais preferidas ou ainda mais preferidas dos grupos especificados acima ou qualquer uma ou algumas das indicações específicas que estão compreendidas pelas definições dos grupos e especificadas acima, todas as combinações das definições preferidas, das indicações mais preferidas ou ainda mais preferidas e/ou específicas constituindo uma matéria da presente invenção. Também com relação a todas as modalidades preferidas a invenção inclui os compostos das fórmulas (I) ou (I') em todas as formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em todas as proporções, e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis.
[00061] Uma modalidade preferida da presente invenção é constituída por um composto da fórmula (I), (I'), (II) ou (II') onde [00062] R3 é H, halogênio, CN, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alquileno-R', OH, O-R”, NH2, ou NHR”;
[00063] R4 é H, halogênio, hidróxi, CN, (C1-C6)alquila, (C3- C8)cicloalquila, (C1-C6)alquileno-R';
[00064] R5 é H, halogênio, CN, NO2, (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, R', (C1-C6)alquileno-(C6-C1ü)arila, (C2-C6)alquenileno-(C6-Cw)arila, (C1-C6) alquileno-(C5-C1ü)heterociclila, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)alquila, NH-SO2-R', NH-C(O)-(C1-C6)alquila, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)alquila]2, C(O)OH ou C(O)O-(C1-Ce)alquila;
[00065] R6 é H, (C3-C8)cicloalquila, (C1-C8)alquila, (C1-C6)alquileno-R', (C1-C6)alquileno-O-(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquileno-O-R', (C1-C6)alquileno-CH[R']2, (C1-C6)alquileno-C(O)NH2, (C1-C6)alquileno-C(O)NH-R', ou (C1-C6) alquileno-C(O)N[R']2;
[00066] R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN, NO2, (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', (C2-C6)alquenileno-(C6- Cio)arila, (Ci-C6)alquileno-R’, NH2, NH-R’, NH-SO2-(Ci-C6)alquila, NH-SO2-R’, SO2-NH2, SO2-NHR’, NH-C(O)-(C1-C6)alquila, NH-C(O)-R’, C(O)N[(C1-C6)alquila]2, C(O)OH ou C(O)O-(C1-C6)alquila;
[00067] R9 é halogênio ou (C1-C6)alquila;
[00068] n é 0, 1,2; e [00069] L é O ou O-(C1-C3)alquileno;
[00070] onde R1, R2, R’, R’’, Rx e Ry são como definidos acima;
[00071] ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
[00072] Uma outra modalidade preferida da presente invenção é constituída por um com’posto da fórmula (I), (I’), (II) ou (II’) onde [00073] R3 é H, halogênio, CN, (C1-C6)alquila, (C1-C2)alquileno-R’ ou NHR’’;
[00074] R4 é H, halogênio, CN, (C1-C6)alquila, (C3-Cs)cicloalquila, (C1-C2) alquileno-R’;
[00075] R5 é H, halogênio, CN, NO2, (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R’, (C1-C6)alquileno-(C6-C10)arila, (C2-C6)alquenileno-(C6-C10)arila, (C1-C6)alquileno-(C5-C10)heterociclila, NH2, NH-R’, NH-C(O)-(C1-C6)alquila, ou C(O)N[(C1-C6) alquila]2;
[00076] R6 é H, (C3-Ce)cicloalquila, (C1-Ce)alquila, ou (C1-C3)alquileno-R’;
[00077] R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN, NO2, (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R’, (C2-C3)alquenileno-(C6-C10)arila, (C1-C3)alquileno-R’, NH-R’, NH-SO2-(C1-C6)alquila, ou SO2-NH2;
[00078] R9 é halogênio ou (C1-C6)alquila;
[00079] n é 0 ou 1; e [00080] L é O ou O-metileno;
[00081] onde R1, R2, R’, R’’, Rx e Ry são como definidos acima;
[00082] ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
[00083] Uma modalidade mais preferida da presente invenção é constituída por um composto da fórmula (I), (I'), (II) ou (II') onde R3 é H, halogênio, CN, (Ci-C6)alquila, (Ci-C2)alquileno-R' ou NHR''; [00084] R4 é H, halogênio, CN, (Ci-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C1-C2) alquileno-R';
[00085] R5 é H, halogênio, CN, NO2, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', (C1-C6)alquileno-(C6-C1ü)arila, (C2-C6)alquenileno-(C6-Cw)arila, (Ci-C6) alquileno-(C5-Cw)heterociclila, NH-R';
[00086] R6 é H, (C3-C6)cicloalquila ou (Ci-C4)alquila;
[00087] R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN, NO2, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', (C2-C3)alquenileno-(C6-Cw)arila, (Ci-C3)alquileno-R', NH-SO2-(Ci-C6)alquila, ou SO2-NH2; [00088] n é 0 e R9 não está presente ou [00089] n é 1 e R9 é halogênio ou (Ci-C4)alquila; e [00090] L é O;
[00091] onde Ri, R2, R', R'', Rx e Ry são como definidos acima;
[00092] ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
[00093] Uma outra modalidade preferida da presente invenção é constituída por um composto da fórmula (I), (I'), (II) ou (II') onde [00094] R3 é H, halogênio, CN, (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-R', OH, O-R'', NH2, ou NHR'';
[00095] R4 é H, halogênio, hidróxi, CN, (Ci-C6)alquila, (C3- C8)cicloalquila, (C1-C6)alquileno-R';
[00096] R5 é H, halogênio, CN, NO2, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', (Ci-C6)alquileno-(C6-Ci0)arila, (C2-C6)alquenileno-(C6-Ci0)arila, (Ci-C6) alquileno-(C5-Ci0)heterociclila, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(Ci-C6)alquila, NH-SO2-R', NH-C(O)-(Ci-C6)alquila, NH-C(O)-R', C(O)N[(Ci-C6)alquila]2, C(O)OH ou C(O)O-(Ci-C6)alquila;
[00097] R6 é H, (C3-C8)cicloalquila, (Ci-Ce)alquila, (Ci-C6)alquileno-R’, (C1-C6)alquileno-O-(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquileno-O-R’, (C1-C6)alquileno-CH[R’]2, (C1-C6)alquileno-C(O)NH2, (C1-C6)alquileno-C(O)NH-R’, ou (C1-C6)alquileno-C(O)N[R’]2;
[00098] R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN, NO2, (C1-C6)alquila, O-(C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R’, (C2-C6) alquenileno-(C6-C10)arila, (C1-C6)alquileno-R’, NH2, NH-R’, NH-SO2-(C1-C6)alquila, NH-SO2-R’, SO2-NH2, SO2-NHR’, NH-C(O)-(C1-C6)alquila, NH-C(O)-R’, C(O)N[(C1-C6)alquila]2, C(O)OH ou C(O)O-(C1-C6)alquila;
[00099] R9 é halogênio ou (C1-C6)alquila;
[000100] n é 0, 1, 2; e [000101] L é O ou O-(C1-C4)alquileno;
[000102] onde R1, R2, R’, R’’, Rx e Ry são como definidos acima; [000103] ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
[000104] Uma outra modalidade preferida da presente invenção é constituída por um composto da fórmula (I), (I’), (II) ou (II’) onde [000105] R3 é H, halogênio, CN, (C1-C6)alquila, ou (C1-C2)alquileno-R’;
[000106] R4 é H, halogênio, CN, (C1-C6)alquila, ou (C1-C2)alquileno- R’;
[000107] R5 é H, halogênio, CN, NO2, (C1-C6)alquila, [000108] R6 é H, (C3-C8)cicloalquila, (C1-C8)alquila, (C1-C3)alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (C1-C3)alquileno-(C6-C1ü)arila ou (C1-C3)alquileno-(C5-C10) heterociclila;
[000109] R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN, NO2, (C1-C6)alquila, O-(C1-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila ou fenila; [000110] R9 é halogênio ou (C1-C6)alquila;
[000111] n é 0 ou 1; e [000112] L é O ou O-metileno;
[000113] onde Ri, R2, R', são como definidos acima;
[000114] ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
[000115] Uma modalidade mais preferida da presente invenção é constituída por um composto da fórmula (I), (I'), (II) ou (II') onde [000116] R3 é H;
[000117] R4 é H, halogênio, ou (C1-C4)alquila;
[000118] R5 é H, halogênio ou (C1-C6)alquila;
[000119] R6 é H, (C3-C6)cicloalquila, (C1-C4)alquila, (C1-C2)alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (C1-C4)alquileno-(C5-C10)heterociclila, onde heterociclila é não-substituído ou substituído com (C1-C4)alquila, ou é (C1-C4)alquileno-(C6-C1ü)arila, onde arila é não-substituído ou substituído com halogênio, (C1-C4)alquila, O-(C1-C4)alquila, SO2-(C1-C4)alquila ou N[(C1-C4)alquila]2;
[000120] R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, (C1-C4)alquila, O-(C1-C4)alquila ou fenila;
[000121] R9 é (C1-C4)alquila;
[000122] n é 0 ou 1; e [000123] L é O;
[000124] onde R1, R2 são como definidos acima, de preferência R1 é H e R2 é H;
[000125] ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
[000126] Como em qualquer modalidade da invenção, nas modalidades anteriores que contêm definições preferidas, mais preferidas, ainda mais preferidas ou exemplificativas dos compostos de acordo com a invenção, um ou mais ou todos os grupos podem ter qualquer uma de suas definições preferidas, mais preferidas, ainda mais preferidas especificadas acima ou qualquer uma ou algumas das indicações específicas que estão compreendidas em suas definições e estão especificadas acima.
[000127] Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos das fórmulas (I) e (I') significam seus sais tanto orgânicos quanto inorgânicos descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (17a edição, página 1418 (1985)). Por causa da estabilidade física e química e da solubilidade, damos preferência a grupos ácidos entre outros a sais de sódio, potássio, cálcio e amônio; damos preferência a grupos básicos entre outros a sais de ácido maléico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido metilsulfônico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou de ácidos carboxílicos ou ácidos sulfônicos, por exemplo como cloridratos, bromidratos, fosfatos, sulfatos, metanossulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gliconatos, e sais de aminoácidos, de bases naturais ou ácidos carboxílicos. A preparação de sais fisiologicamente aceitáveis a partir de compostos das fórmulas (I) e (I') que são capazes de formar sais, incluindo suas formas estereoisoméricas, ocorre de maneira conhecida per se. Os compostos da fórmula (I) formam sais estáveis de metal alcalino, metal alcalino-terroso ou de amônio opcionalmente substituído com reagentes básicos tais como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcoolatos e amônia ou bases orgânicas, por exemplo trimetilamina ou trietilamina, etanolamina, dietanolamina ou trietanolamina, trometamol ou ainda aminoácidos básicos, por exemplo lisina, ornitina ou arginina. Quando os compostos das fórmulas (I) ou (I') possuem grupos básicos, sais de adição de ácido estáveis também podem ser preparados com ácidos fortes. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da invenção são sais de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico e ácido sulfúrico, e de ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glicônico, ácido glicólico, ácido isetiônico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido maléico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido succínico, ácido p-toluenossulfônico e ácido tartárico.
[000128] Sais com um ânion fisiologicamente inaceitável tais como, por exemplo, trifluoracetato também estão no quadro da invenção como intermediários úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou para uso em aplicações não terapêuticas, por exemplo in vitro.
[000129] O termo "derivado fisiologicamente funcional" usado neste relatório refere-se a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um composto da fórmula (I) ou (I') da invenção, por exemplo um N-óxido, que ao ser administrado a um mamífero tal como, por exemplo, um ser humano é capaz de formar (diretamente ou indiretamente) um composto da fórmula (I) ou (I') ou um metabólito ativo do mesmo. [000130] Derivados fisiologicamente funcionais incluem pró-fármacos dos compostos da invenção, como descrito, por exemplo, em H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacos podem ser metabolizados in vivo formando um composto da invenção. Estes pró-fármacos podem ser ativos ou não.
[000131] A invenção refere-se a um composto da fórmula (I) ou (I') na forma de seus racematos, misturas racêmicas e enantiômeros puros e a seus diastereômeros e misturas dos mesmos.
[000132] Se os radicais ou substituintes podem ocorrer mais de uma vez nos compostos da fórmula (I) ou (I'), todos eles podem, independentemente um do outro, ter o significado indicado e ser iguais ou diferentes.
[000133] Os compostos da invenção também podem existir em várias formas polimorfas e/ou solvatos, por exemplo como formas amorfas e formas polimorfas cristalinas. Todas as formas polimorfas dos compostos da invenção estão no quadro da invenção e constituem um outro aspecto da invenção.
[000134] Todas as referências a "compostos(s) de fórmula (I)" ou a "composto(s) de fórmula (I')" referem-se doravante aos compostos da fórmula (I) ou (I') descritos acima, e aos seus sais fisiologicamente aceitáveis, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais descritos nesta invenção.
[000135] Pelo termo alquila e os substituintes alquileno correspondentes entende-se um resíduo hidrocarboneto que pode ser linear, isto é, de cadeia reta, ou ramificado e possui 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, respectivamente, onde aplicável. Isto também se aplica se um grupo alquila ocorrer como substituinte em outro grupo, por exemplo em um grupo alcóxi (O-alquila), S-alquila ou um -O(C1-C6)alquileno-O-, um grupo alcoxicarbonila ou um grupa arilalquila. Exemplos de grupos alquila são metila, etila, propila, butila, pentila ou hexila, os n-isômeros de todos esses grupos, isopropila, isobutila, 1-metilbutila, isopentila, neopentila, 2,2-dimetilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, isohexila, sec-butila, terc-butila ou terc-pentila. Os grupos alquila podem - se não indicado de outra forma - ser halogenados uma ou mais vezes, por exemplo os grupos alquila podem ser fluorados, por exemplo perfluorados. Exemplos de grupos alquila halogenados são CF3 e CH2CF3, OCF3, SCF3, ou -O-(CF2)2-O-.
[000136] Alquenila é, por exemplo, vinila, 1-propenila, 2-propenila (= alila), 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 5-hexenila ou 1,3-pentadienila.
[000137] Alquinila é, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila (= propargila) ou 2-butinila. lulex [000138] Halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
[000139] Grupos (C3-C8)cicloalquila são grupos alquila cíclicos contendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono no anel como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou ciclooctila, que também podem ser substituídos e/ou conter 1 ou 2 ligações duplas (grupos cicloalquila insaturados) como, por exemplo, ciclopentenila ou ciclohexenila podem estar ligados via qualquer átomo de carbono. [000140] Um grupo (C6-C10)arila significa um anel aromático ou um sistema de anel que compreende dois anéis aromáticos que são fundidos ou ligados de alguma forma, por exemplo um grupo fenila, naftila, bifenila, tetrahidronaftila, alfa ou beta-tetralon-, indanil- ou indan-1-on-ila. Um grupo (C6-C10)arila preferido é fenila.
[000141] Um grupo (C5-C10)heterociclila significa um sistema de anel monocíclico ou bicíclico que compreende, além de carbono, um ou mais heteroátomos tais como, por exemplo, 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio, 1 ou 2 átomos de oxigênio, 1 ou 2 átomos de enxofre ou combinações de diferentes heteroátomos. Os resíduos heterociclila podem ser encontrados em quaisquer posições, por exemplo na posição 1, posição 2, posição 3, posição 4, posição 5, posição 6, posição 7 ou posição 8. Os grupos (C5-C10)heterociclila podem ser (1) aromáticos [= grupos heteroarila] ou (2) saturados ou (3) aromáticos/saturados mistos.
[000142] Grupos (C5-C10)heterociclila adequados incluem acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofurila, benzomorfolinila, benzotienila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, furanila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, cromenila, cromen-2-onila, cinolinila, decahidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, furila, furazanila, homomorfolinila, homopiperazinila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila (benzimidazolila), isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octahidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1.3.4- oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, prolinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridonila, piridooxazóis, piridoimidazóis, piridotiazóis, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tetrahidrofuranila, tetrahidroisoquinolinila, tetrahidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadazinila, tiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1.3.4- tiadiazolila, tienila, triazolila, tetrazolila e xantenila. Piridila significa 2-, 3- e 4-piridila. Tienila significa 2- e 3-tienila. Furila significa 2- e 3-furila. Também estão incluídos os N-óxidos correspondentes deste compostos, por exemplo, 1-óxi-2-, 3- ou 4-piridila.
[000143] As substituições nos resíduos (C5-C1ü)heterociclila podem ocorrer em átomos de carbono livres ou em átomos de nitrogênio. [000144] Exemplos preferidos de resíduos (C5-Cio)heterociclila são pirazinila, piridila, pirimidinila, pirazolila, morfolinila, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, tienila, benzofurila, quinolinila, tetrazolila e triazolila.
[000145] Os grupos (C6-Cw)arila e (C5-Ci0)heterociclila são não-substituídos ou, a menos que de outra forma indicado, substituído uma ou mais vezes com grupos adequados independentemente selecionados de halogênio, CF3, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)alquila, C(O)-(C1-C6)arila, COOH, COO(C1-C6)alquila, CONH2, CONH(C1-C6)alquila, CON[(C1-C6)alquila]2, (C3-Cs)cicloalquila, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alquileno-OH, (C1-C6)alquileno-NH2, (C1-C6)alquileno-NH(C1- C6)alquila, (C1-C6)alquileno-N[(C1-C6)alquila]2, (C2-C6) alquenila, (C2- C6)alquinila, O-(Ci-C6)alquila, O-C(O)-(Ci-C6)alquila, O-C(O)-(C6-Cio)arila, O-C(O)-(C5-Cio)heterociclila, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(Ci-C6)alquila, SO2N[(C1-C6)alquila]2, S-(Ci-C6)alquila; S-(Ci-C6) alquileno-(C6-Ci0)arila, S-(Ci-C6)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila, SO-(Ci-C6) alquila, SO-(Ci-C6)alquileno-(C6-Ci0)arila, SO-(Ci-C6)alquileno-(C5-Ci0) heterociclila, SO2-(Ci-C6)alquila, SO2-(Ci-C6)alquileno-(C6-Ci0)arila, SO2-(Ci-C6) alquileno-(C5-Ci0)heterociclila, SO2-NH(Ci-C6)alquileno-(C6-Ci0)arila, SO2-NH(Ci-C6) alquileno-(C5-Ci0)heterociclila, SO2-N[(Ci-C6)alquila][(Ci-C6)alquileno-(C6-Ci0)arila], SO2-N[(Ci-C6)alquila][(Ci-C6)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila], SO2-N[(Ci-C6) alquileno-(C6-Ci0)arila]2, SO2-N[(Ci-C6)alquileno-(C5- Ci0)heterociclila]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)alquila, N[(Ci-C6)alquila]2, NH-C(O)-(Ci-C6)alquila, NH-C(O)O-(Ci-C6)alquila, NH-C(O)-(C6-Ci0)arila, NH-C(O)-(C5-Ci0)heterociclila, NH-C(O)O-(C6-Ci0)arila, NH-C(O)O-(C5-Ci0)heterociclila, NH-C(O)-NH-(Ci-C6)alquila, NH-C(O)-NH-(C6-Ci0)arila, NH-C(O)-NH-(C5-Ci0)heterociclila, NH-SO2-(Ci-C6)alquila, NH-SO2-(C6-Ci0)arila, NH-SO2-(C5-Ci0)heterociclila, N(Ci-C6)alquil-C(O)-(Ci-C6)alquila, N(Ci-C6)alquil-C(O)O-(Ci- C6)alquila, N(Ci-C6)alquil-C(O)-(C6-Ci0)arila, N(Ci-C6)alquil-C(O)-hete-rociclila, N(Ci-C6)alquil-C(O)O-(C6-Ci0)arila, N(Ci-C6)alquil-C(O)O-(C5-Ci0) heterociclila, N(Ci-C6)alquil-C(O)-NH-(Ci-C6)alquila], N(Ci-C6)alquil-C(O)-NH-(C6-Ci0)arila, N(Ci-C6)alquil-C(O)-NH-(C5- Ci0)heterociclila, N[(Ci-C6) alquila]-C(O)-N[(Ci-C6)alquila]2, N[(Ci-C6)alquila]-C(O)-N[(Ci-C6)alquila]-(C6-Ci0)arila, N[(Ci-C6)alquila]-C(O)-N[(Ci-C6)alquila]-(C5-Ci0)heterociclila, N[(Ci-C6)alquila]-C(O)-N[(C6- Ci0)arila]2, N[(Ci-C6)alquila]-C(O)-N[(C5-Ci0)heterociclila]2, N[(C6-Ci0) arila]-C(O)-(Ci-C6)alquila, N[(C5-Ci0)heterociclila]-C(O)-(Ci-C6)alquila, N[(C6-Ci0)arila]-C(O)O-(Ci-C6)alquila, N[(C5-Ci0)heterociclila]-C(O)O-(Ci-C6)alquila, N(arila)-C(O)-(C6-Ci0)arila, N[(C5-Ci0)heterociclila]-C(O)-(C6-Ci0)arila, N[(C6-Ci0) arila]-C(O)O-(C6-Ci0)arila, N[(C5- Cio)heterociclila]-C(0)0-(C6-Cio)arila, N[(C6-Cio)arila]-C(O)-NH-(Ci- C6)alquila, N[(C5-Cio)heterociclila]-C(O)-NH-(Ci-C6) alquila, N(arila)-C(0)-NH-(C6-Cio)arila, N[(C5-Cio)heterociclila]-C(O)-NH-(C6-Cio) arila, N[(C6-Ci0)arila]-C(O)-N[(Ci-C6)alquila]2, N[(C5-Cio)heterociclila]-C(O)- N[(Ci-C6) alquila]2, N[(C6-Cio)arila]-C(O)-N[(Ci-C6)alquila]-(C6-Cio)arila, N[(C5-Cio) heterociclila]-C(O)-N[(Ci-C6)alquila]-(C6-Cio)arila, N[(C6-Cio)arila]-C(O)-N[(C6-Cio) arila]2, N[(C5-Cio)heterociclila]-C(O)-N[(C6-Cio)arila]2, (C6-Cio)arila, (C1-C6) alquileno-(C6-Cio)arila, O-(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila, (C5-Cio)heterociclila, (Ci-C6)alquileno-(C5-Cio)heterociclila, O-(Ci-C6)alquileno-(C5-Cio)heterociclila, onde o (C6-Cio)arila ou (C5-Cio)heterociclila pode ser substituído uma a 3 vezes com halogênio, OH, NO2, CN, O-(Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alquila, NH2, NH(Ci-C6)alquila, N[(Ci-C6)alquila]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(Ci-C6)alquila, CONH2, (Ci-C6)alquileno-O-(Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-O-(C6-Cio)arila, O-(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila; ou onde (C6-Cio)arila é vicinalmente substituído com um grupo O-(Ci-C4)alquileno-O com o que forma-se um anel de 5 - 8 membros junto os átomos de carbono aos quais os átomos de oxigênio estão ligados. Os substituintes arila ou heterociclila de grupos (C6-Cio)arila e (C5-Cio)heterociclila não podem mais ser substituídos com um grupo contenda arila ou heterociclila.
[oooi46] Se substituídos, os substituintes preferidos os grupos (C6-Cio) arila são (Ci-C4)alquila, O-(Ci-C4)alquila, O-fenila, C(O)O-(Ci-C6)alquila, C(O)OH, C(O)-(Ci-C4)alquila, halogênio, NO2, SO2NH2, CN, SO2-(Ci-C4) alquila, NH-SO2-(Ci-C4)alquila, NH2, NH-C(O)-(Ci-C4)alquila, (C3-C8) cicloalquila, (Ci-C4)alquil-OH, C(O)N[(Ci-C4)alquila]2, C(O)NH2, N[(Ci-C4)alquila]2, (Ci-C4)alquenileno-(C6-Cio)arila, onde o (C6-Cio)arila pode ser ainda substituído com (Ci-C4)alquila, (Ci-C4)alquileno-O-(Ci-C6)alquila, O-(Ci-C6)alquil-(C6-Cio)arila, ou pode ser vicinalmente substituído com um grupo O-(Ci- C4)alquileno-O com o que forma-se um anel de 5 - 8 membros junto com os átomos de carbono aos quais os átomos de oxigênio estão ligados. Mais preferivelmente, substituintes para (C6-Cw)arila são halogênio, (C1-C4)alquila especialmente metila, etila, isopropila ou 3,3,3-trifluormetila, O-(C1-C4)alquila especialmente metóxi, SO2-(C1-C4)alquila especialmente SO2-CH3 ou SO2-CF3, ou N[(C1-C4)alquila]2 especialmente N[(CH3)2.
[000147] Em grupos fenila monossubstituído o substituinte pode estar localizado na posição 2, na posição 3 ou na posição 3, com a posição 3 e a posição 3 sendo preferidas. Se um grupo fenila contiver dois substituintes, eles podem estar localizados na posição 2,3, na posição 2,4, na posição 2,5, na posição 2,6, na posição 3,4 ou na posição 3,5. Em grupos fenila contendo três substituintes os substituintes podem estar localizados na posição 2,3,4, na posição 2,3,5, na posição 2,3,6, na posição 2,4,5, na posição 2,4,6, ou na posição 3,4,5.
[000148] As informações acima referentes a grupos fenila aplicam-se correspondentemente a grupos divalentes derivados de grupos fenila, isto é, fenileno que pode ser não-substituído ou 1,2-fenileno, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno substituídos. As informações acima também se aplicam correspondentemente ao subgrupa arila em grupos arilalquileno. Exemplos de grupos arilalquileno que também podem ser não-substituídos ou substituídos no subgrupa arila assim como no subgrupo alquileno são benzila, 1-feniletileno, 2-feniletileno, 3-fenilpropileno, 4-fenilbutileno, 1-metil-3-fenil-propileno.
[000149] Se substituídos, os substituintes preferidos para grupos (C5-C10) heterociclila são (C1-C4)alquila, O-(C1-C4)alquila, (C1-C4)alquileno-fenila, halogênio, (C1-C4)alquileno-O-(C1-C4)alquila, (C5- C10)heterociclila, (C1-C4) alquileno-N[(C1-C4)alquila]2, ou (C6-Cw)arila, onde o (C6-Cw)arila pode ser ainda substituído com (C1-C4)alquila, (C1- C4)alquileno-O-(Ci-C6)alquila, O-(Ci-C6)alquil-(C6-Cio)arila, ou pode ser vicinalmente substituído com um grupo O-(Ci-C4)alquileno-O com o que forma-se um anel de 5 - 8 membros junto com os átomos de carbono aos quais os átomos de oxigênio estão ligados. Substituintes mais preferidos para (Cõ-C10)heterociclila são (C1-C4)alquila.
[000150] Os substituintes gerais e preferidos de grupos (C6-Cw)arila e (Cõ-C10)heterociclila podem ser combinados com as definições gerais e preferidas de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, n e L descritas acima. [000151] A presente invenção também se refere portanto aos compostos da fórmula (I) ou (I'), ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas para uso como produtos farmacêuticos (ou medicamentos), ao uso dos compostos da fórmula (I) ou (I'), ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas para a produção de fármacos para o tratamento e/ou a prevenção de doenças associadas à Rho-cinase e/ou fosforilação mediada por Rho-cinase da fosfatase da cadeia leve da miosina, isto é, para o tratamento e/ou a prevenção de hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão ocular, retinopatia, glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doença arterial oclusiva periférica (PAOD), doença cardíaca coronariana, angina do peito, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, doenças isquêmicas, insuficiência de órgão isquêmico (lesão de órgão terminal), pulmão fibróide, fígado fibróide, insuficiência hepática, nefropatia, incluindo nefropatias induzidas por hipertensão, não induzidas por hipertensão, e diabéticas, insuficiência renal, rim fibróide, glomerulosclerose renal, hipertrofia orgânica, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da angústia respiratória do adulto, distúrbios trombóticos, acidente vascular cerebral, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dor, por exemplo dor neuropática; degeneração neuronal, lesão do cordão espinhal, mal de Alzheimer, parto prematuro, disfunção erétila, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações do diabetes, síndrome metabólica, restenose de vasos sangüíneos, aterosclerose, inflamação, doenças auto-imunes, AIDS, osteopatia tais como osteoporose, infecção dos tratos digestivos com bactérias, sepsia, desenvolvimento e evolução de câncer, por exemplo cânceres de mama, cólon, próstata, ovários, cérebro e pulmão e suas metástases.
[000152] O tratamento e/ou a prevenção de doenças em seres humanos é uma modalidade preferida mas também animais de sangue quente tais como gatos, cães, ratos, cavalos etc. podem ser tratados com os compostos da presente invenção.
[000153] A presente invenção também se refere a preparações farmacêuticas (ou composições farmacêuticas) que contêm uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) ou (I'), ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas e um veículo farmaceuticamente aceitável, isto é, uma ou mais substâncias-veículos (ou carreadoras) e/ou aditivos (ou excipientes) farmaceuticamente aceitáveis.
[000154] Opcionalmente os derivados fisiologicamente funcionais, incluindo os pró-fármacos, de um composto da fórmula (I) ou (I') podem ser utilizados nos usos e preparações farmacêuticas mencionados acima.
[000155] Os produtos farmacêuticos podem ser administrados por via oral, por exemplo na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos laqueados, comprimidos revestidos, grânulos, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, xaropes, emulsões, suspensões ou misturas aerossóis. A administração, no entanto, também pode ser feita por via retal, por exemplo na forma de supositórios, ou por via parenteral, por exemplo intravenosa, intramuscular ou subcutânea, na forma de soluções injetáveis ou soluções para infusão, microcápsulas, implantes ou bastões, ou por via percutânea ou tópica, por exemplo na forma de pomadas, soluções ou tinturas, ou de outras maneiras, por exemplo na forma de aerosóis ou sprays nasais.
[000156] As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção são preparadas de maneira conhecida per se e familiar ao versado na técnica, substâncias-veículo e/ou aditivos inorgânicos e/ou orgânicos inertes sendo usados além dos compostos da fórmula (I) ou (I'), ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou suas formas estereoisoméricas assim como seus pró-fármacos. Para a produção de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas de gelatina dura é possível usar, por exemplo, lactose, amido de milho ou derivados do mesmo, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc. Substâncias-veículos para cápsulas de gelatina mole e supositórios são, por exemplo, gorduras, ceras, polióis semi-sólidos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos etc. Substâncias-veículos adequadas para a produção de soluções, por exemplo soluções injetáveis, ou de emulsões ou xaropes são, por exemplo, água, solução salina, álcoois, gliceróis, polióis, açúcar invertido, glicose, óleos vegetais etc. Substâncias-veículos adequadas para microcápsulas, implantes ou bastões são, por exemplo, copolímeros de ácido glicólico e ácido láctico. As preparações farmacêuticas normalmente contêm cerca de 0,5 a cerca de 90% em peso de um composto da fórmula (I) ou (I'), ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou suas formas estereoisoméricas. A quantidade do composto ativo da fórmula (I) ou (I') e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou suas formas estereoisoméricas nas preparações farmacêuticas normalmente varia de cerca de 0,5 a cerca de 1000 mg, de preferência de cerca de 1 a cerca de 500 mg.
[000157] Além dos compostos ativos da fórmula (I) ou (I') e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas e substâncias-veículos, as preparações farmacêuticas podem conter um ou mais aditivos tais como, por exemplo, cargas, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, agentes umectantes, estabilizantes, emulsificantes, conservantes, adoçantes, corantes, flavorizantes, aromatizantes, espessantes, diluentes, substâncias tamponantes, solventes, solubilizantes, agentes para obter um efeito de depósito, sais para alterar a pressão osmótica, agentes de revestimento ou antioxidantes. Elas também podem conter dois ou mais compostos da fórmula (I) e/ou (I') e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou suas formas estereoisoméricas. No caso de uma preparação farmacêutica conter dois ou mais compostos da fórmula (I) e/ou (I'), a seleção dos compostos individuais pode visar um perfil farmacológico geral específico da preparação farmacêutica. Por exemplo, um composto altamente potente com uma duração de ação mais curta pode ser combinado com um composto de longa duração de potência mais baixa. A flexibilidade permitida com respeito à escolha de substituintes nos compostos da fórmula (I) ou (I') possibilita um grande controle das propriedades biológicas e físico-químicas dos compostos e permite assim a seleção de tais compostos desejados. Além disso, além de pelo menos um composto da fórmula (I) ou (I') e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou suas formas estereoisoméricas, as preparações farmacêuticas também podem conter um ou mais outros compostos terapeuticamente ou profilaticamente ativos.
[000158] Quando se usa os compostos da fórmula (I) ou (I') a dose pode variar dentro de amplos limites e, como é de costume e de conhecimento do médico, ela é ajustada às condições individuais em cada caso individual. Ela depende, por exemplo, do composto específico empregado, da natureza e da severidade da doença a ser tratada, do modo e do programa de administração, ou do fato de uma condição aguda ou crônica ser tratada ou ser efetuada profilaxia. Uma dosagem apropriada pode ser estabelecida usando critérios clínicos bastante conhecidos na literatura médica. Em geral, a dosagem diária para obter os resultados desejados em um adulto pesando cerca de 75 kg varia de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg, de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg, em particular de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg, (em cada caso em mg por kg de peso corporal). A dose diária pode ser fracionada, em particular no caso da administração de quantidades relativamente altas, em várias, por exemplo 2, 3 ou 4, administrações parciais. Como de costume, dependendo do comportamento individual pode ser necessário aumentar ou diminuir a dose diária indicada.
[000159] Além disso, os compostos da fórmula (I) ou (I') podem ser usados como intermediários de síntese para a preparação de outros compostos, em particular de outros compostos ativos farmacêuticos, que podem ser obtidos a partir dos compostos da fórmula I, por exemplo por introdução de substituintes ou modificação de grupos funcionais.
[000160] Deve ficar entendido que modificações que não afetam significativamente a atividade das várias modalidades desta invenção estão incluídos na invenção descrita neste relatório.
[000161] Os compostos da fórmula (I) ou (I') podem ser preparados de acordo com os compostos exemplificados a seguir sem limitar o escopo das reivindicações.
[000162] Em geral, os grupos protetores que ainda possam estar presentes nos produtos obtidos na reação de acoplamento são então removidos por procedimentos tradicionais. Por exemplo, grupos protetores terc-butila, em particular um grupo terc-butoxicarbonila que é uma forma de proteção de um grupo amino, pode ser desprotegido, isto é, convertido no grupo amino, por tratamento com ácido trifluoracético. Como já explicado, depois da reação de acoplamento também grupos funcionais podem ser gerados a partir de grupos precursores adequados. Além disso, a conversão em um sal fisiologicamente aceitável ou em um pró-fármaco de um composto da fórmula (I) ou (I') pode então ser feita por processos conhecidos. [000163] Em geral, uma mistura reacional contendo um composto final da fórmula (I) ou (I') ou um intermediário é tratado e, se desejado, o produto é então purificado por processos usuais conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, um composto sintetizado pode ser purificado usando métodos bastante conhecidos tais como cristalização, cromatografia ou cromatografia líquida de alto desempenho e fase reversa (RP-HPLC) ou outros métodos de separação baseados, por exemplo, no tamanho, na carga ou na hidrofobicidade do composto. Igualmente, métodos bastante conhecidos tais como análise de seqüências de aminoácidos, RMN, IV e espectrometria de massa (MS) podem ser usados para caracterizar um composto da invenção.
[000164] Isoquinolinonas podem ser sintetizadas por uma variedade de métodos. Os esquemas gerais a seguir ilustram algumas das maneiras possíveis para obter isoquinolonas, mas não limitam a presente invenção.
Esquema 1.
[000165] Um aldeído adequadamente substituído, por exemplo substituído com X ou Y sendo independentemente um do outro hidrogênio, alquila, alcóxi ou halogênio preso em uma posição adequada, pode ser reagido com um composto adequado tal como por exemplo um acetal de aminoacetaldeído em um solvente como THF, clorofórmio ou tolueno sob catálise ácida por ácido toluenossulfônico ou um outro ácido apropriado para dar a imina (ii) onde Q' pode ser por exemplo metila ou etila, que por sua vez pode ser ciclizada por diferentes métodos para formar a isoquinolina (iii). Por exemplo isto pode ser feito por catálise por ácido de Lewis por ácidos de Lewis adequados como tetracloreto de titânio, halogenetos ferrosos, halogenetos de alumínio etc. a temperaturas variando da temperatura ambiente a 100°C ou reduzindo a imina para a amina correspondente pela ação de um agente redutor adequado como borohidreto de sódio, convertendo a amina em uma amida ou sulfonamida por reação com um cloreto de ácido adequado e subseqüente ciclização para formar isoquinolina pela ação de um ácido de Lewis correspondente. A isoquinolina (iii) pode ser então convertida no N-óxido (iv) correspondente pela ação de um agente oxidante adequado como peróxido de hidrogênio, ácido m-cloroperbenzóico ou outros à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada. O N-óxido (iv) pode ser então convertido no derivado 1-cloro-isoquinolina (v) por reação com um reagente como oxicloreto de fósforo com ou sem a presença de pentacloreto de fósforo. O derivado (v) pode ser então transformado em derivados à base de 1-alcóxi adequados por reação com vários álcoois Q-OH como metanol, etanol ou álcool benzílico na presença de uma base adequada como hidreto de sódio e em um solvente adequado como dimetila formamida, dimetila acetamida ou outros. Alternativamente (v) pode ser diretamente convertido no derivado isoquinolinona (vii) por reação com um reagente como acetato de amônio.
Esquema 2.
[000166] Alternativamente isoquinolinas podem ser obtidas reagindo-se fluorbenzenos 3-formilados ou acilados (viii) adequados, onde z é por exemplo H ou alquila como metila ou etila, com um reagente como acetato de trietil fosfono na presença de uma base adequada como hidreto de sódio para dar o éster de ácido cinâmico correspondente, que subseqüentemente é clivado pela ação de uma base adequada como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio em um solvente adequado para formar o ácido (ix). (ix) pode ser então convertido no cloreto de ácido correspondente por métodos bastante conhecidos, que pode ser transformado na azida de ácido por reação com azida de sódio em um solvente adequado como éter, clorofórmio ou acetona com ou sem a presença de água. A azida correspondente pode ser então convertida na isoquinolinona (x) por reação em um solvente adequado com difenilmetano ou éter difenílico a uma temperatura adequada.
Esquema 3.
[000167] As 6-flúor-isoquinolonas obtidas acima, por exemplo (vi), podem ser reagidas com aminoálcoois P-substituídos adequados onde P é por exemplo hidrogênio, alquila ou um grupo protetor como por exemplo Boc na presença de uma base tal como DBU, carbonato de césio ou hidreto de sódio para dar os derivados alcóxi-substituídos (xi) correspondentes. Eventualmente, esta conversão já pode ter sido efetuada em estágios anteriores da síntese (por exemplo reagindo um intermediário adequado). Sabe-se que isto pode requerer, no caso de isoquinolonas desprotegidas, proteção no nitrogênio ou oxigênio da porção isoquinolona por métodos adequados, como reação com halogenetos de alquila ou benzila adequadamente substituídos na presença de uma base.
[000168] Os produtos como (xi) obtidos por este método podem então, se estiver presente uma funcionalidade amino adequada, ser reagidos com aldeídos ou cetonas adequados na presença de um agente redutor como triacetoxiborohidreto de sódio, borohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio em um solvente adequado e na presença de um agente removedor de água como peneiras moleculares ou um orto éster adequado. Pode ser preciso liberar este grupo amino em uma etapa inicial como por exemplo remoção ácida de grupos Boc.
[000169] No caso de uso de isoquinolonas protegidas, é necessária a clivagem dos grupos protetores usados para liberar a isoquinolona (xii) desejada. Esta liberação, no entanto, pode ser efetuada antes ou depois da etapa de aminação redutora, dependendo da natureza do aldeído/cetona usados e do grupo protetor usado.
[000170] Derivados de isoquinolona como (xii) podem ser obtidos como bases livres ou como vários sais tais como por exemplo cloridratos, bromidratos, fosfatos, sulfatos ou fumaratos. Os sais obtidos podem ser convertidos na base livre correspondente submetendo-se os mesmos à cromatografia de troca iônica ou por exemplo por tratamento aquoso alcalino e subseqüente extração com solventes orgânicos adequados tais como por exemplo éter metila terc-butílico, clorofórmio, acetato de etila ou misturas de isopropanol/diclorometano e subseqüente evaporação até a secura. [000171] Os métodos gerais para a preparação dos derivados de isoquinolona substituídos descritos acima podem ser facilmente à preparação dos compostos da fórmula (I) ou da fórmula (I'). Nos exemplos a seguir a preparação dos compostos da presente invenção está descrita em mais detalhes. Por conseguinte, os exemplos a seguir constituem parte da invenção e destinam-se a ilustrar mas não limitar a presente invenção. (2,2-Dimetóxi-etila)-(4-flúor-benzila)-amina (1) [000172] 12,4 g de 4-fluorbenzaldeído foram dissolvidos em 100 ml de tolueno e reagidos com 10,5 g de 2-aminoacetaldeído dimetilacetal e 1,90 g (10 mmols) de monohidrato de ácido p-toluenossulfônico por duas horas em um aparelho Dean Stark. A solução foi deixada esfriar, extraída com bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura, secada em sulfato de magnésio e evaporada até a secura. O produto bruto foi dissolvido em 100 ml de etanol. 1,89 g de borohidreto de sódio foi adicionado aos poucos. A agitação continuou por uma noite. Para tratamento, ácido acético foi adicionado até não poder mais se observar desprendimento de gás. Em seguida, a solução foi evaporada até a secura, recuperada em diclorometano e lavada duas vezes com água. A camada orgânica foi extraída com salmoura, secada em sulfato de magnésio e evaporada até a secura. O produto bruto obtido (20 g) foi usado em outras reações sem purificação. Rt = 0,86 min (Método B). Massa detectada: 182,1 (M-OMe-), 214,2 (M+H+). N-(2,2-Dimetóxi-etila)-N-(4-flúor-benzila)-4-metil-benzeno- sulfonamida (2) [000173] 20 g de (2,2-dimetóxi-etila)-(4-flúor-benzila)-amina (1) foram dissolvidos em 120 ml de diclorometano. 20 ml de piridina foram adicionados. A 0°C uma solução de 23,8 g de cloreto de ácido p-toluenossulfônico em diclorometano foi adicionada em gotas. A reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente e a agitação continuou até ser obtida conversão completa. Para tratamento, a mistura reacional foi extraída duas vezes com ácido clorídrico a 2 M, duas vezes com bicarbonato de sódio e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, evaporada até a secura e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel para dar 22,95 g do composto 2 como um óleo laranja. Rt = 1,71 min (Método C). Massa detectada: 336,1 (M-OMe-). 6-flúor-isoquinolina (3) [000174] 41,6 g de AlCb foram suspendidos em 400 ml de diclorometano. À temperatura ambiente, uma solução de 22,95 g de N-(2,2-dimetóxi-etila)-N-(4-flúor-benzila)-4-metil-benzenossulfonamida (2) em 150 ml de diclorometano foi adicionada. A agitação continuou à temperatura ambiente por uma noite, a solução foi despejada em gelo, a camada orgânica foi separada, a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram então extraídas duas vezes com bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, evaporada até a secura e o produto bruto obtido (8,75 g) foi purificado por cromatografia de sílica-gel para dar 2,74 g do composto (3). Rt = 0,30 min (Método C). Massa detectada: 148,1 (M+H+). 7-Cloro-6-flúor-isoquinolina (4) [000175] Partindo de 3-cloro-4-flúor-benzaldeído, o composto do título foi preparado pela mesma seqüência de reações que aquela usada para a síntese de 6-flúor-isoquinolina (3). Rt = 0,77 min (Método A). Massa detectada: 182,1/184,1 (M+H+). 2-óxido de 7-Cloro-6-flúor-isoquinolina (5) [000176] 25 g (137,7 mmols) de 7-cloro-6-flúor-isoquinolina (4) foram dissolvidos em 500 ml de diclorometano. À temperatura ambiente 50,9 g (206,5 mmols) de ácido m-cloroperbenzóico (70%) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até ser obtida conversão completa. Para tratamento, o precipitado foi removido por filtração e lavado com diclorometano. O filtrado foi lavado duas vezes com solução de bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas foram secadas com MgSO4 e evaporadas. O material sólido obtido desta maneira (18,4 g) foi usado sem purificação posterior. Rt = 0,87 min (Método C). Massa detectada: 198,1/200,1 (M+H+). 1,7-Di-cloro-6-flúor-isoquinolina (6) [000177] 2,6 g (12,0 mmols) de 2-óxido de 7-cloro-6-flúor-isoquinolina (5) foram aquecidos em 40 ml de POCb ao refluxo por 4 horas. Depois de a mistura esfriar para a temperatura ambiente, ela foi despejada em gelo. A solução aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com MgSO4 e evaporadas para dar 2,91 g do composto do título, que foi usado sem purificação posterior. Rt = 2,34 min (Método A). Massa detectada: 216,0/218,0 (M+H+). Éster terc-butílico de ácido 4-(Isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (7) [000178] 7,49 g de éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi-piperidina-1-carboxílico foram dissolvidos em 20 ml de dimetila acetamida seca. 1,49 g de hidreto de sódio (60%) foram adicionados. Em seguida uma solução de 3,65 g de 6-fluorisoquinolina (3) em dimetila acetamida foi adicionada em gotas. A solução foi aquecida a 80°C por 2 horas, e em seguida o solvente foi removido e o resíduo foi recuperado em diclorometano. A camada orgânica foi extraída duas vezes com água e em seguida com salmoura, secada em sulfato de magnésio e evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel para dar 6,22 g de éster terc-butílico de ácido 4-(isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (7). Rt = 1,32 min (Método B). Massa detectada: 329,1 (M+H+). Éster terc-butílico de ácido 4-(2-óxi-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina- 1-carboxílico (8) [000179] 3,97 g (12,1 mmols) de éster terc-butílico de ácido 4-(isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (7) foram dissolvidos em 100 ml de diclorometano e 4,47 g (18,1 mmols) de ácido m-cloroperbenzóico (70%) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 1 hora e em seguida lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi separada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio e evaporadas para dar 4,19 g de material bruto, que pode ser usado para nova conversão sem purificação. Rt = 1,46 min (Método B). Massa detectada: 345,2 (M+H+). Cloridrato de 1-Cloro-6-(piperidin-4-ilóxi)-isoquinolina (9) [000180] 3,5 g (10,16 mmols) de éster terc-butílico de ácido 4-(2-óxi-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (8) foram dissolvidos em 250 ml de HCl-etanol saturado a 50°C. A solução límpida foi concentrada a vácuo e o resíduo foi refluxado em 50 ml de POCl3. Depois de 3 horas o POCl3 foi removido a vácuo e o resíduo foi recuperado em água. O pH foi ajustado em 11 pela adição de hidróxido de sódio e a solução aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória, com o que o composto do título foi obtido como trifluoracetato. Este foi convertido no sal de HCl correspondente por dissolução do produto em HCl a 2 N, seguida de liofilização. Rendimento: 950 mg. Rt = 1,03 min (Método B). Massa detectada: 263,1/265,1 (M+H+). Éster terc-butílico de ácido 4-(1-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (10) [000181] 1,23 g (4,11 mmols) de cloridrato de 1-cloro-6-(piperidin-4- ilóxi)-isoquinolina (9) foram dissolvidos em 50 ml de diclorometano e 0,85 ml (6,15 mmols) de trietilamina foram adicionados. A 0°C uma solução de 1,09 g (5,0 mmols) de diterc-butil-dicarbonato em 10 ml de diclorometano foi adicionada em gotas e a mistura foi deixada repousar à temperatura ambiente por uma noite. Para tratamento, a mistura foi lavada duas vezes com água, secada em sulfato de magnésio e evaporada, para dar 1,1 g do produto desejado, que pôde ser usado sem purificação posterior. Rt = 1,86 min (Método C). Massa detectada: 363,1/365,2 (M+H+). Éster terc-butílico de ácido 4-(1-Benzilóxi-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (11) [000182] 0,70 g (6,49 mmols) de álcool benzílico foram dissolvidos em 10 ml de dimetila acetamida. 260 mg (6,49 mmols) de hidreto de sódio (60%) foram adicionados e a solução foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos uma solução de 1,57 g (4,33 mmols) de éster terc-butílico de ácido 4-(1-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (10) em 10 ml de dimetila acetamida foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 90°C (temperatura do banho). Depois de 8 horas e repouso à temperatura ambiente por uma noite 1,0 equivalente adicional de álcool benzílico e hidreto de sódio foram adicionados e o aquecimento a 90°C continuou por 8 horas. Para tratamento, o solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A solução orgânica foi lavada duas vezes com água, secada com MgSO4 e evaporada. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC preparatória. Rt = 2,13 min (Método C). Massa detectada: 435,2 (M+H+). 6-(Piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (12) [000183] O composto (11) foi dissolvido em etanol/HCl a 2 N (1:1) e agitado à temperatura ambiente até ser obtida conversão completa. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória. O trifluoracetato resultante foi dissolvido em HCl a 2 N e liofilizado. Depois de outra liofilização a partir de água, foi possível obter 850 mg do composto do título como o sal de HCl. Rt = 0,75 min (Método B). Massa detectada: 245,1 (M+H+).
Abordagem de síntese alternativa: 6-flúor-isoquinolinona (13) [000184] 4,8 ml (90,3 mmols, 1,5 eq.) de cloreto de tionila foram adicionados aos poucos a uma solução de 10 g (60,2 mmols) de ácido 3-fluorcinâmico em 44 ml de clorofórmio e 1 ml de DMF. A reação foi aquecida até o refluxo por 2,5 horas. Em seguida os solventes foram destilados para dar 11,4 g do cloreto de ácido bruto, que foi usado sem qualquer purificação posterior.
[000185] O cloreto de ácido foi dissolvido em 45 ml de acetona. A 0°C 8,03 g de NaN3 (123,5 mmols, 2 eq.) foram adicionados aos poucos. Em seguida 41 ml de água foram adicionados enquanto a temperatura era mantida abaixo de 5°C. A reação foi agitada por mais 1,5 hora. Em seguida 55 ml de clorofórmio foram adicionados. A mistura foi extraída com 80 ml de água seguidos de 40 ml de salmoura. Depois de secagem em Na2SO4 e filtração 14 ml de éter difenílico foram adicionados e a maior parte do clorofórmio foi removida a vácuo (sem aquecimento). Deve-se evitar a reação total do clorofórmio.
[000186] A solução contendo a azida, o éter difenílico e o restante do clorofórmio foi adicionada em gotas a 260°C em 15 minutos a uma solução de 10 ml de tributila amina em 97 ml de éter difenílico. É possível observar uma reação vigorosa durante a adição. A reação foi agitada por mais 20 minutos a 260°C. Depois de esfriar para a temperatura ambiente foram adicionados 270 ml de n-heptano. O produto precipitado foi removido por filtração e lavado com éter para dar 5,65 g do composto do título. MS (DCI) Massa detectada: 164,0 (M+H+). 6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-2H-isoquinolin-1-ona (14) [000187] 169 pL de cloreto de p-metoxibenzila (1,24 mmol, 1,1 eq) foram adicionados a uma suspensão de 200 mg de 6-flúor-isoquinolinona (13) (1,13 mmol) e 368 mg de Cs2CO3 (1,36 mmol, 1,2 eq) em 3 ml de DMF. A mistura foi agitada por 2 horas e em seguida despejada em gelo. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado para dar 300 mg do composto do título. LCMS Método B, tempo de retenção 1,76 min, massa detectada 284,14 [M+H]+ 6-(Piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (12) [000188] 117 mg (0,58 mmol) de éster terc-butílico de ácido 4- hidróxi-piperidina-1-carboxílico foram dissolvidos em 2 ml de N,N-dimetila acetamida. Em uma atmosfera de argônio, 63,6 mg (2,7 mmols) de hidreto de sódio foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, 150 mg (0,53 mmol) de 6- flúor-2-(4-metoxibenzila)-2H-isoquinolin-1-ona (14) foram adicionados e a solução foi aquecida até 80°C por 1 hora. A mistura foi despejada em água e extraída com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O intermediário bruto foi purificado por HPLC preparatória. Os grupos protetores foram removidos por dissolução do intermediário protegido em 2 ml de TFA e aquecimento da reação até 150°C por 2 horas em um reator de microondas. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com metanol e evaporada até a secura. O resíduo remanescente foi recuperado em diclorometano, extraído três vezes com HCl a 1 N e a camada aquosa combinada foi extraída uma vez com diclorometano. A camada aquosa combinada foi liofilizada, o remanescente foi recuperado em água duas vezes e novamente liofilizado para dar o produto como o sal de HCl. A pureza do produto obtido é suficiente, mas as impurezas que ocorrem eventualmente podem ser removidas por cromatografia sobre sílica-gel ou HPLC. 7- Bromo-6-flúor-isoquinolina (15) [000189] Partindo de 3-bromo-4-flúor-benzaldeído, o composto do título foi preparado pela mesma seqüência de reações que aquela usada para a síntese de 6-flúor-isoquinolina (3). Rt = 0,91 min (Método B). Massa detectada: 226,0/228,0 (M+H+). 7-Metil-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (16) a) 6-flúor-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona [000190] A uma solução de 10,0 g (55,5 mmols) de ácido 3-flúor-4-metil-cinâmico em 80 ml de acetona foram subseqüentemente adicionados a 0°C 6,74 g (66,6 mmols) de trietilamina em 10 ml de acetona seguidos de 7,83 g (72,2 mmols) de cloroformiato de etila. Depois de agitar por 2 horas a uma temperatura 0 a 5°C uma solução de 4,0 g (61,1 mmols) de azida de sódio em 9,5 ml de água foi adicionada. Depois de agitar por mais uma hora a mistura reacional foi despejada em 200 ml de água gelada e extraída duas vezes com clorofórmio. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, 40 ml de éter difenílico foram adicionados e o clorofórmio foi cautelosamente removido a vácuo. O resíduo foi então adicionado em gotas a 50 ml de éter difenílico, que fora preaquecido até 245°C. Depois de completada a adição a mistura foi agitada por mais uma hora a 230 - 250°C. Depois de esfriar para 150°C a mistura reacional foi despejada em 270 ml de heptano e depois de novo resfriamento em um banho de gelo o produto precipitado foi filtrado por sucção e foram obtidos 4,1 g 6-flúor-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona. b) 6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona [000191] A uma solução de 9,17 g (51,8 mmols) de 6-flúor-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona em 80 ml de DMF foram adicionados 20,2 g (62,1 mmols) de carbonato de césio e em seguida 8,92 g (56,9 mmols) de cloreto de 4-metoxibenzila. Depois de agitar à temperatura ambiente por 90 minutos a mistura reacional foi despejada em 600 ml de água, agitada por 1 hora, e em seguida o produto precipitado foi filtração por sucção. Mais produto foi isolado do licor mãe por cromatografia com heptano/acetato de etila (80:20). Os produtos combinados foram recristalizados a partir de acetato de etila e foram obtidos 8,39 g 6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona. c) Éster terc-butílico de ácido 4-[2-(4-Metóxi-benzila)-7- metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-ilóxi]-piperidina-1-carboxílico [000192] Uma solução de 3,2 g (15,9 mmols) 1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina em 110 ml de dimetilacetamida foi agitada com 1,36 g (45,4 mmols) de hidreto de sódio a 80% por 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida uma suspensão de 4,5 g (15,1 mmols) de 6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona em dimetilacetamida foi adicionada. A mistura reacional foi aquecida até 80°C por 2 horas durante o que foi obtida uma solução límpida. A mistura reacional foi lentamente adicionada a 160 ml de água e depois de 1 hora de agitação o produto foi isolado por filtração e secado a vácuo por uma noite. Foram obtidos 6,4 g de éster terc-butílico de ácido 4-[2-(4-Metóxi-benzila)-7-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6- ilóxi]-piperidina-1-carboxílico. d) Cloridrato de 7-Metil-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin- 1-ona [000193] 6,4 g (13,4 mmols) de éster terc-butílico de ácido 4-[2-(4-metóxi-benzila)-7-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-ilóxi]-piperidina-1-carboxílico foram dissolvidos em 30,5 g (267,4 mmols) de ácido trifluoracético. Depois de 1 hora à temperatura ambiente a mistura foi aquecida por 2 horas em um forno de microondas a 150°C. Em seguida o excesso de ácido trifluoracético foi removido por destilação a vácuo e o resíduo foi diluído com 130 ml de ácido clorídrico 1 M. A fase aquosa foi lavada com cloreto de metileno 3 vezes e em seguida foi liofilizada para dar um cloridrato, que foi recristalizado de isopropanol. Este procedimento deu 3,2 g de 7-metil-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (16) como cloridrato.
[000194] Rt = 1,24 min (Método B). Massa detectada: 259,1 (M+H+). 7-Bromo-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (17) a) Éster etílico de ácido 3-(4-Bromo-3-flúor-fenila)-acrílico [000195] A uma solução de 13,4 g (60 mmols) fosfonoacetato de trietila em 80 ml de tolueno foi adicionado 1,8 g (60 mmols) de hidreto de sódio a 80 por cento a 0°C. Depois de 30 minutos foram adicionados 11,0 g (54 mmols) 4-bromo-3-fluorbenzaldeído em 40 ml de tolueno e mistura grossa resultante foi agitada com um agitador mecânico por uma noite. Depois de diluição com 500 ml de acetato de etila e 200 ml de água a fase orgânica foi separada e lavada com solução de bicarbonato de sódio e salmoura. Depois de secagem em sulfato de magnésio seguida de evaporação e purificação por cromatografia instantânea foram obtidos 10,6 g de éster etílico de ácido 3-(4-bromo-3-flúor-fenila)-acrílico. b) Ácido 3-(4-Bromo-3-flúor-fenila)-acrílico [000196] 10,5 g (38,6 mmols) de éster etílico de ácido 3-(4-bromo-3- flúor-fenila)-acrílico foram dissolvidos em 100 ml de metanol e agitados por uma noite com 97 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M. Depois da remoção do metanol a vácuo o resíduo foi acidificado com ácido clorídrico concentrado. O precipitado foi isolado por sucção e secado a vácuo a 50°C dando 8,0 g de ácido 3-(4-bromo- 3-flúor-fenila)-acrílico. c) 7-Bromo-6-flúor-2H-isoquinolin-1-ona [000197] A uma solução de 4,0 g (16,3 mmols) de ácido 3-(4-bromo-3-flúor-fenila)-acrílico em 60 ml de acetona foram subseqüentemente adicionados a 0 - 5°C 2,0 g (19,6 mmols) de trietilamina em 10 ml de acetona seguidos de 2,3 g (21,2 mmols) de cloroformiato de etila em 10 ml de acetona. Depois de agitar por 1 hora a 0 - 5°C foi adicionada uma solução de 1,6 g (24,5 mmols) de azida de sódio em 9 ml de água. Depois de agitar por mais 1 hora a mistura reacional foi despejada em 200 ml de água gelada e extraída com clorofórmio duas vezes. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, 24 ml de éter difenílico foram adicionados e o clorofórmio foi cautelosamente removido a vácuo. O resíduo foi então adicionado em gotas em 60 ml de éter difenílico, que fora preaquecido até 250°C. Depois de completada a adição a mistura reacional foi agitada por mais 30 minutos a 230 - 250°C. Depois de esfriar para 100°C a mistura reacional foi despejada em 100 ml de heptano e depois de novo resfriamento em um banho de gelo o produto precipitado foi filtrado por sucção e foram obtidos 2,4 g de 7-bromo-6-flúor-2H-isoquinolin-1-ona bruta. d) 7-Bromo-6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-2H-isoquinolin-1-ona [000198] Partindo de 2,4 g de 7-bromo-6-flúor-2H-isoquinolin-1-ona bruta, 3,9 g (11,9 mmols) de carbonato de césio e 1,7 g (10,9 mmols) de cloreto de 4-metoxibenzila foram obtidos 0,93 g de 7-bromo-6-flúor- 2-(4-metóxi-benzila)-2H-isoquinolin-1-ona de forma análoga ao procedimento descrito na etapa b do exemplo 16. e) Cloridrato de 7-Bromo-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H- isoquinolin-1-ona [000199] Partindo de 0,93 g (2,6 mmols) de 7-bromo-6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-2H-isoquinolin-1-ona e 0,54 g (2,7 mmols) de 1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina foram obtidos 0,35 g de 7-bromo-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona como cloridrato de forma análoga aos procedimentos descritos nas etapas c e d do exemplo 16. [000200] Rt = 0,80 min (Método A). Massa detectada: 323,1 /325,1 (M+H+).
Cis e trans N-Boc-2-metil-piperidin-4-ol (18 e 19) 18 19 [000201] 213 mg (5,6 mmols) de NaBH4 foram adicionados aos poucos a 0°C a uma solução de 1,0 g (4,7 mmols) 1-boc-2-metil-piperidin-4-ona em 10 ml de etanol. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido por destilação e o remanescente foi dissolvido em água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4. Depois da filtração o solvente foi removido por destilação e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (n-heptano/acetato de etila 1/1) para dar 367 mg (36%) do isômero cis 18 e 205 mg (20%) do isômero trans 19 além de 97 mg (10%) de mistura dos dois isômeros.
Isômero cis (18): [000202] 1H-RMN (CDCb): δ= 4,28 (1H, m), 4,17 (1H, m), 3,82 (1H, m), 3,26 (1H, m), 1,85 (1H, ddd, J= 14,7, 6,6, e 3,4 Hz), 1,77 (1H, m), 1,66 (2H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,1 Hz).
Isômero trans (19): [000203] 1H-RMN (CDCis): δ = 4,50 (1H, m), 4,04 (1H, m), 3,95 (1H, m), 2,87 (1H, dt, J = 2,9 e 13,6 Hz), 1,93 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,53 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,14 (3H, d, J = 7,1 Hz). 1 -Ciclopropil-piperidin-4-ol (20) [000204] 5 g de 4-hidroxipiperidina foram dissolvidos em metanoi. 23,8 mi de 1[(1-etoxiciclopropila)óxi]trimetilsilano e 5,8 g de cianoborohidreto de sódio foram adicionados e a mistura foi reagida a 60°C por 12 horas. As mesmas quantidades dos dois reagentes foram novamente adicionadas e a agitação continuou a 60°C por mais 12 horas.
[000205] A mistura foi diluída com metanoi, filtrada em ceiite e evaporada até a secura. O resíduo foi recuperado em acetato de etila, extraído duas vezes com hidróxido de sódio a 2 N e uma vez com salmoura, secado em sulfato de sódio e evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel para dar 2 g do produto 20, MS:141 (M+) [000206] Os compostos a seguir foram obtidos como seu sal de HCl de maneira similar àquela descrita nas sínteses de 12, 16 ou 17, partindo dos ácidos e aminas listados na Tabela 1 a seguir.
[000207] Os ácidos acrílicos usados se encontravam comercialmente disponíveis ou foram sintetizados a partir dos aldeídos correspondentes de maneira similar àquela descrita na literatura (vide por exemplo: J. Med. Chem. 2005, 48, 71-90). Um exemplo está descrito na síntese de 17, etapa a. 4-Bromo-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona (52) [000208] 200 mg de (12) foram suspendidos em 25 ml de clorofórmio. 100 pl de trietilamina foram adicionados e a agitação continuou por 2 horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (diclorometano: metanol: trietilamina 10:1:0,1). Mais uma purificação por HPLC e troca do ânion por HBr deu 73 mg do produto como bromidrato. Rt = 1,35 min (Método A). Massa detectada: 407,1/409,1 (M+H+). Éster terc-butílico de ácido 4-(1-Benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1 -carboxílico (53) [000209] 289,8 mg (1,44 mmol) de éster terc-butílico de ácido 4-Hidróxi-piperidina-1-carboxílico foram dissolvidos em 10 ml de dimetila acetamida e 57,6 mg (1,44 mmol) de hidreto de sódio (60%) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos uma solução de 310 mg (1,44 mmol) de 1,7-dicloro-6-flúor-isoquinolina (6) em 3 ml de dimetila acetamida foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora para completar a conversão. Em seguida 155,7 mg (1,44 mmol) de álcool benzílico seguidos de 57,6 mg (1,44 mmol) de hidreto de sódio (60%) foram adicionados e a agitação continuou à temperatura ambiente. Para obter conversão completa, 0,5 equivalente de álcool benzílico e hidreto de sódio foram adicionados duas vezes, depois de 2 horas e repouso por uma noite. Para tratamento, o solvente foi evaporado, o resíduo foi recuperado em diclorometano, lavado duas vezes com água, secada com MgSO4 e evaporação. A purificação final foi efetuada por HPLC preparatória. 7-Cloro-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona (54) [000210] 254 mg (0,52 mmol) de éster terc-butílico de ácido 4-(1-benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (53) foram agitados em metanol/HCl a 2 N (1:1) à temperatura ambiente por uma noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória. As frações de produto foram evaporadas e dissolvidas em HCl a 2 N. Liofilização resultou em 57 mg do composto desejado como cloridrato. Rt = 0,95 min (Método B). Massa detectada: 279,1 (M+H+). 7-Cloro-6-(1 -isopropil-piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona (55) [000211] 64 mg (0,23 mmol) de cloridrato de 7-cloro-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (54) foram dissolvidos em 5 ml de metanol. 41,4 mg (0,41 mmol) de trietila amina foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente for 10 minutos. Depois da adição de peneiras moleculares recém-secadas, 122,4 mg (2,04 mmols) de ácido acético, 26,7 mg (0,46 mmol) de acetona e 43,3 mg (0,69 mmol) de cianoborohidreto de sódio, a mistura reacional foi refluxada por 8 horas. Depois da adição de 2 equivalentes de acetona e 2 equivalentes de cianoborohidreto de sódio à temperatura ambiente, a reação foi refluxada por mais 2 horas para ser obtida conversão completa. Para tratamento, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado duas vezes com NaOH a 2 N e água e secado em MgSO4. Depois de evaporação do solvente e purificação por HPLC preparatória, foram obtidos 13 mg do composto do título como trifluoracetato. Rt = 0,96 min (Método B). Massa detectada: 321,1/323,2 (M+H+).
Procedimento geral A para a reação de aminação redutora: [000212] 0,243 mmol de cloridrato de 6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona- (12) ou de uma outra amina adequada, 0,243 mmol do aldeído e 0,365 mmol de trietilamina são agitados em 3 ml de HC(OMe)3 por 1 hora à temperatura ambiente. A mistura é resfriada para -10°C, e uma solução de DMF recém-preparada contendo 1,215 mmol de NaHB(OAc)3 e 1,215 mmol de HOAc é adicionada. A agitação continua a -10°C por 30 minutos, e a mistura é então deixada esquentar até a temperatura ambiente e deixada à temperatura ambiente por uma noite. 0,5 ml de água é adicionado e a mistura é evaporada, dissolvida em DMF e purificada por HPLC preparatória. Os produtos purificados são dissolvidos em 1 ml de HCl em isopropanol (5-6M) e deixados por uma noite à temperatura ambiente (cliva grupos éster de BOC/tBu de alguns dos produtos). 2 ml de água são adicionados e a solução é liofilizada para dar os cloridratos dos produtos.
[000213] Os compostos a seguir mostrados na Tabela 2 a seguir foram sintetizados de maneira similar àquela descrita neste procedimento geral e foram obtidos sais de cloridrato: Procedimento geral B para a reação de aminação redutora: [000214] 100 mg (0,25 mmol) de trifluoracetato de 7-cloro-6- (piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (54, trifluoracetato) foram dissolvidos em 5 ml de metanol. Depois da adição de peneiras moleculares 4 A, 51,5 mg (0,51 mmol) de trietila amina, 152,9 mg (2,55 mmols) de ácido acético e 0,32 mmol do aldeído correspondente, uma solução de 48,0 mg (0,76 mmol) de cianoborohidreto de sódio é adicionada em gotas e a mistura é agitada à temperatura ambiente até ser obtida conversão completa. Em alguns casos é necessário aquecer a mistura a 60°C para obter conversão completa. Para isolamento dos produtos, a solução foi filtrada e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com NaOH 1 N e solução saturada de NaCl, secado com MgSO4 e evaporado. Os produtos brutos foram purificados por HPLC preparatória. Os trifluoracetatos obtidos foram agitados em HCl a 2 N/metanol, evaporados, dissolvidos em água e liofilizados para dar os produtos desejados como cloridratos.
[000215] Os compostos a seguir na tabela 3 foram sintetizados e obtidos como cloridratos por este procedimento usando o composto 54. 7-flúor-6-(1-isopropil-piperidin-4-ilóxi)-4-metil-2H-isoquinolin-1-ona (308) [000216] Por alquilação de 50 mg de 7-flúor-4-metil-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (22) com brometo de isopropila na presença de trietilamina em DMF a 60°C foram obtidos 31 mg de 7-flúor-6-(1-isopropil-piperidin-4-ilóxi)-4-metil-2H-isoquinolin-1-ona. Rt = 0,93 min (Método B). Massa detectada: 319,2 (M+H+). 5-Cloro-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona (309) [000217] 60 mg (0,21 mmol) de cloridrato de 6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (12) foram dissolvidos em 5 ml de ácido sulfúrico concentrado. A 0°C 28,6 mg (0,21 mmol) de N-clorossuccinimida foram adicionados e a mistura foi agitada a 50°C. Depois de 2 horas a solução foi despejada em gelo e o pH foi levado até cerca de 12 pela adição de NaOH sólido. A solução aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram secadas com MgSO4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatória. O trifluoracetato obtido foi dissolvido em HCl a 2 N e o solvente foi removido a vácuo. Dissolução do resíduo em água, seguida de liofilização deu o produto desejado como sal de HCl. Rt = 0,86 min (Método A). Massa detectada: 279,1/281,1 (M+H+). 2-óxido de 7-Bromo-6-flúor-isoquinolina (310) [000218] Partindo de 7-bromo-6-flúor-isoquinolina (15), o composto do título foi preparado seguindo-se o método descrito para 2-óxido de 7-cloro-6-flúor-isoquinolina (5). Rt = 0,93 min (Método C). Massa detectada: 242,2/ 244,2 (M+H+). 7-Bromo-1 -cloro-6-flúor-isoquinolina (311) [000219] Partindo de 2-óxido de 7-bromo-6-flúor-isoquinolina (310) o produto desejado foi sintetizado de acordo com o protocolo descrito para 1,7-dicloro-6-flúor-isoquinolina (6). Rt = 1,70 min (Método C). Massa detectada: 260,0/262,0 (M+H+). 7-Bromo-6-flúor-2H-isoquinolin-1-ona (312) [000220] 12,9 g (49,5 mmols) de 7-bromo-1-cloro-6-flúor-isoquinolina (311) foram dissolvidos em 250 ml de ácido acético. Depois da adição de 38,7 g (0,5 mol) de acetato de amônio, a solução foi agitada a 100°C. Depois de 3 horas, o solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi despejado em água. O precipitado foi filtrado e secado para dar 9,91 g (83%) do composto do título. Rt = 1,15 min (Método C). Massa detectada: 242,2/244,1 (M+H+). 7-Bromo-6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-2H-isoquinolin-1 -ona (313) [000221] 9,66 g (39,9 mmols) de 7-bromo-6-flúor-2H-isoquinolin-1-ona (312) foram dissolvidos em 180 ml de dimetila acetamida e 1,92 g (48,0 mmols) de hidreto de sódio (60%) foram adicionados. Depois de 1 hora à temperatura ambiente uma solução de 7,50 g (48,0 mmols) de cloreto de 4-metóxi benzila em 25 ml de dimetila acetamida foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente até ser obtida conversão completa. Para o procedimento de isolamento, o solvente foi removido a vácuo, o resíduo foi recuperado em solução saturada de bicarbonato de sódio e extraído três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram secadas com MgSO4 e evaporadas para dar 16,8 g de um óleo escuro como produto bruto, que foi agitado em metanol. Filtração do precipitado deu 6,56 g do composto do título como um sólido amarelo. O licor-mãe foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória, que deu mais 2,62 do produto desejado. Rt = 1,71 min (Método C). Massa detectada: 362,3/364,3 (M+H+). Éster terc-butílico de ácido 4-[7-Bromo-2-(4-metóxi-benzila)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-ilóxi]-piperidina-1-carboxílico (314) [000222] 126 mg (0,625 mmol) de éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi- piperidina-1-carboxílico foram dissolvidos em 2,5 ml de dimetilacetamida e 30 mg (0,75 mmol) de NaH (60% de pureza) foram adicionados à temperatura ambiente. Depois de 15 minutos 181 mg (0,5 mmol) de 7-bromo-6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-2H-isoquinolin-1-ona (313) foram adicionados e a agitação continuou à temperatura ambiente. Depois de 5.5 horas o solvente foi removido a vácuo. Depois da adição de solução saturada de bicarbonato de sódio, a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram secadas com MgSO4 e evaporadas. Depois de purificação final por HPLC preparatória, foi possível isolar 182 mg do produto. Rt = 1,93 min (Método C). Massa detectada: 543,5/545,5 (M+H+). 7-Bromo-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (17) [000223] 182 mg de éster terc-butílico de ácido 4-[7-bromo-2-(4- metóxi-benzila)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-ilóxi]-piperidina-1-carboxílico (314) foram dissolvidos em 5 ml de ácido trifluoracético. Depois de 2 horas à temperatura ambiente, a mistura foi aquecida a 140°C em um microonda por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi dissolvido em HCl a 2 N. A solução aquosa foi lavada duas vezes com diclorometano e as camadas orgânicas foram extraídas com HCl a 2 N. As soluções aquosas combinadas foram evaporadas a vácuo e o resíduo foi dissolvido em água. Depois de liofilização o composto do título foi isolado como sal de HCl. Rt = 0,80 min (Método B). Massa detectada: 323,1/325,1 (M+H+). 6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-7-fenil-2H-isoquinolin-1 -ona (315) [000224] 453 mg (1,25 mmol) de 7-bromo-6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-2H-isoquinolin-1-ona (313), 432 mg (3,125 mmols) de K2CO3 e 190,5 mg (1,56 mmol) de ácido fenilborônico foram dissolvidos em 12.5 ml de tolueno. Em uma atmosfera de argônio, foram adicionados 72 mg (0,062 mmol) de Pd(Ph3)4 e a solução foi agitada a 100°C. Depois de completada a conversão, o solvente é removido a vácuo e solução saturada de bicarbonato de sódio é adicionada. A solução aquosa é extraída três vezes com diclorometano e as camadas orgânicas são secadas com MgSO4. Depois de evaporação, o produto bruto é purificado por HPLC preparatória. Rt = 1,80 min (Método C). Massa detectada: 360,4 (M+H+). Éster terc-butílico de ácido 4-[2-(4-Metóxi-benzila)-1-oxo-7-fenil-1,2-dihidro-isoquinolin-6-ilóxi]-piperidina-1 -carboxílico (316) [000225] 168 mg (0,83 mmol) de éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi- piperidina-1-carboxílico foram dissolvidos em 5 ml de dimetilacetamida e 20 mg (0,83 mmol) de hidreto de sódio (60%) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos uma solução de 240 mg (0,67 mmol) de 6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-7-fenil-2H-iso-quinolin-1-ona (315) em 5 ml de dimetilacetamida foi adicionada e a agitação continuou à temperatura ambiente. Depois de repousar por uma noite, 20 mg (0,83 mmol) de hidreto de sódio (60%) foram adicionados e a solução foi agitada a 100°C. Depois de 1 hora, o solvente foi removido a vácuo e solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram secadas com MgSO4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatória. Rt = 1,98 min (Método C). Massa detectada: 541,7 (M+H+). 7-Fenil-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (317) [000226] Éster terc-butílico de ácido 4-[2-(4-Metóxi-benzila)-1-oxo-7-fenil-1,2-dihidro-isoquinolin-6-ilóxi]-piperidina-1-carboxílico (316) foi desprotegido seguindo-se o método descrito para 7-bromo-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (17). Tratamento similar dá o composto do título como sal de HCl. Rt = 1,05 min (Método B). Massa detectada: 321,1 (M+H+). 7-Etil-6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-2H-isoquinolin-1 -ona (318) [000227] O composto do título foi sintetizado seguindo-se o método descrito para 6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-7-fenil-2H-isoquinolin-1-ona (315) partindo de 7-bromo-6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-2H-isoquinolin-1-ona (313) e ácido etilborônico. Rt = 1,69 min (Método C). Massa detectada: 312,4 (M+H+). Éster terc-butílico de ácido 4-[7-Etil-2-(4-metóxi-benzila)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-ilóxi]-piperidina-1-carboxílico (319) [000228] O composto do título foi sintetizado seguindo-se o método descrito para éster terc-butílico de ácido 4-[2-(4-metóxi-benzila)-1-oxo-7-fenil-1,2-dihidro-isoquinolin-6-ilóxi]-piperidina-1-carboxílico (316), partindo de 7-etil-6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-2H-isoquinolin-1-ona (318) e éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi-piperidina-1-carboxílico. Rt = 1,91 min (Método C). Massa detectada: 493,6 (M+H+). 7-Etil-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona (320) [000229] O éster terc-butílico de ácido 4-[7-Etil-2-(4-metóxi-benzila)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-ilóxi]-piperidina-1-carboxílico (319) é desprotegido seguindo-se o método descrito para 7-bromo-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (17). Purificação final por HPLC preparatória dá o composto do título como trifluoracetato. Rt = 0,92 min (Método A). Massa detectada: 273,2 (M+H+). Método A: [000230] Fase estacionária: Col YMC Jsphere 33 x 2 [000231] Gradiente: ACN+0,05% de TFA: H2O + 0,05% de TFA 5:95(0 min) a 95:5(3,4 min) a 95:5(4,4 min) [000232] Fluxo 1 ml/min Método B: [000233] Fase estacionária: Col YMC Jsphere 33 x 2 [000234] Gradiente: ACN+0,05% de TFA: H2O + 0,05% de TFA 5:95(0 min) a 95:5(2,5 min) a 95:5(3,0 min) [000235] Fluxo 1 ml/min Método C: [000236] Fase estacionária: Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2 [000237] Gradiente: ACN: H2O + 0,05% de TFA 4:96(0 min) a 95:5(2,0 min) a 95:5(2,4 min) [000238] Fluxo 1 ml/min Método D: [000239] Fase estacionária: Col YMC Jsphere 33 x 2,1 [000240] Gradiente: Grad ACN+0,08% de FA:H2O+0,1% de FA (ácido fórmico) 5:95 (0min) a 95:5 (2,5min) a 95:5 (3min) [000241] Fluxo 1,3 ml/min Determinação da inibição de Rho cinase [000242] Para medir a inibição de Rho-cinase, os valores de IC50 foram determinados de acordo com o seguinte protocolo: [000243] Tampão: 25 mM de Tris pH7,5; 0,02% de BSA; 5% de glicerol; 0,008% de Triton X100; 2% de DMSO, 1 mM de DTT; 1 mM de MgCb; 0,5 pCi/cavidade de y33P ATP
[000244] Enzima: ROCKII ou ROKa) (Upstate, Catálogo # 14-451 Lote # 24880U) 0,1 ng/pl [000245] Concentração final de ATP na mistura reacional 40 pM [000246] Substrato biotinilado, diluído até 0,25 pM com o tampão descrito acima (sem ATP) 1.10 pl de tampão T ris (± inibidor) 2.Adicionar 30 pl da solução de enzima 3.Iniciar a reação com 30 pl da mistura substrato/ATP/ATP33 4.Incubar por 20 minutos à temperatura ambiente 5.Interromper a reação com 30 pl de EDTA 50 mM 6.Transferir 50 pl da solução interrompida para "Streptavidin Flash Plate plus", Perkin Elmer, SMP 103A 7.Incubar por 30 minutos à temperatura ambiente 8. Lavar 4 vezes com 300 pl de PBS/0,1% de Tween 20 9. Foi determinada a radioatividade no compartimento [000247] Os produtos/compostos a seguir foram testados no referido ensaio usando a forma respectiva (sal ou base livre) obtida nos exemplos descritos acima e foram medidas as seguintes atividades.
[000248] A atividade dada está indicada como o logaritmo decadal negativo do IC50 (PIC50) como a seguir: +: pIC50 < 3,0 ++: 3,0 < PIC50 < 4,0 +++ 4,0 < PIC50 < 5,0 ++++: 5,0 < PIC50 < 6,0 +++++: 6,0 < PIC50 REIVINDICAÇÕES

Claims (44)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) ou da fórmula (I') em que R1é H, (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, [(C1-C6) alquileno]0-1-(C3-C8)cicloalquila, [(C1-C6)alquileno]0-1-(C5- C10)heterociclila, [(C1-C6)alquileno]0-1-(C6-Cw)arila, C(O)-(C1-C6)alquila, C(O)(C2-C6)alquenila, C(O)-(C2-C6)alquinila, C(O)-[(C1-C6)alquileno]0-1-(C3-C8)cicloalquila, C(O)-[(C1-C6)alquileno]0-1-(C5-C10)heterociclila, ou C(O)-[(C1-C6)alquileno]0-1-(C6-C10)arila, R2é H, (C1-C6)alquila, [(C1-C6)alquileno]0-1-R’, [(C1-C6) alquileno]0-1-O-(C1-C6)alquila, [(C1-C6)alquileno]0-1-O-R’, [(C1- C6)alquileno]0-1-NH2, [(C1-C6)alquileno]0-1-NH(C1-C6)alquila, [(C1- C6)alquileno]0-1-N[(C1-C6)alquila]2, [(C1-C6)alquileno]0-1-CH[R’]2, [(C1-C6)alquileno]0-1-C(O)-R’, [(C1-C6)alquileno]0-1-C(O)NH2, [(C1- C6)alquileno]0-1-C(O)NH-R’, ou [(C1-C6)alquileno]0-1-C(O)N[R’]2; R3 é H, halogênio, CN, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alquileno-R’, OH, O-R’’, NH2, NHR’’, NR’’R’’ ou NH-C(O)-R’’, R4 é H, halogênio, hidróxi, CN, (C1-C6)alquila, (C3- C8)cicloalquila, (Ci-C6)alquileno-R’; R5 é H, halogênio, CN, NO2, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R’, (C1-C6)alquileno-(C6-Cw)anla, (C2-C6)alquenileno-(C6-Cw)arila, (C1-C6)alquileno-(C5-Cw)heterociclila, NH2, NH-R’, NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6) alquila, NH-SO2-R’, NH-C(O)-(C1-C6)alquila, NH-C(O)-R’, C(O)N[(C1-C6)alquila]2, C(O)OH ou C(O)O-(C1-C6)alquila; R6 é H, R’, (C1-C8)alquila, (C1-C6)alquileno-R’, (C1-C6) alquileno-O-(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquileno-O-R’, (C1-C6)alquileno-CH[R’]2, (C1-C6) alquileno-C(O)-R’, (C1-C6)alquileno-C(O)NH2, (C1-C6)alquileno-C(O)NH-R’, ou (C1-C6)alquileno-C(O)N[R’]2; R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN, NO2, (C1-C6)alquila, O-(C1-C6)alquila, O-[(C1-C6)alquileno]0-1-R’, (C2-C6) alquenila, R’, (C2-C6)alquenileno-(C6-Cw)anla, (C1-C6)alquileno-R’, NH2, NH-R’, NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)alquila, NH-SO2-R’, SO2-NH2, SO2-NHR’, NH-C(O)-(C1-C6)alquila, NH-C(O)-R’, C(O)N[(C1-C6)alquila]2, C(O)OH ou C(O)O-(C1-C6)alquila; R9 é halogênio ou (C1-C6)alquila; n é 0, 1,2, 3 ou 4; e L é O ou O-(C1-C6)alquileno; onde R’ é (C3-C8)cicloalquila, (C5-C10)heterociclila ou (C6-C10) arila; e R’’ é (C3-C8)cicloalquila, (C5-C10)heterociclila, (C6-C10)arila, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alquileno-R’, (C1-C6)alquileno-O-(C1-C6)alquila, (C1-C6) alquileno-O-R’, ou (C1-C6)alquileno-NRxRy; e em que Rx e Ry são independentemente um do outro (C1-C6) alquila, (C5-C10)heterociclila, (C6-Cw)arila, (C1-C4)alquileno-(C5-C10)heterociclila, (C1-C4)alquileno-(C6-C10)arila, (C1-C4)alquileno-NH(C1-C6)alquila, (C1-C4) alquileno-N[(C1-C6)alquila]2, (C1-C4)alquileno-N[(C6-C10)arila]2, ou (C1-C4) alquileno-N[(C5-C10)heterociclila]2; e onde nos resíduos R4, R5, R7 e R8 um ou mais átomos de hidrogênio da alquila ou alquileno podem ser opcionalmente substituídos por OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2 ou um alquila ou alquileno pode ser halogenado uma ou mais vezes; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser um composto da fórmula (II)
3. Composto da fórmula (I'), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser um composto da fórmula (II')
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R6 é H, (C1-C6)alquila, R', (C1-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (C1-C4)alquileno-(C5-Cw)heterociclila, (C1-C4)alquileno-C(O)-(C5-Cw)heterociclila, (C1-C4)alquileno-C(O)-(C6-C10)arila ou (C1-C6)alquileno-(C6-C10)arila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R6 é H, (C1-C6)alquila, (C5-C10)heterociclila, (C3-C8)cicloalquila, (C1-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (C1-C4)alquileno-(C5-C10)heterociclila ou (C1-C6)alquileno-(C6-C10)arila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Rô é H, (Ci-Cô)alquila, (C3-Ce)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila onde heterociclila é não-substituído ou substituído com (Ci-C4)alquila, ou é (Ci- C4)alquileno-(C6-Cio)arila em que arila é não-substituído ou substituído com halogênio, (Ci-C4) alquila, O-(Ci-C4)alquila, SO2-(Ci-C4)alquila, ou N[(Ci-C4)alquila]2.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações i a 6, caracterizado pelo fato de que Rô é H, (Ci-Cô)alquila, (C3-C6)cicloalquila ou (Ci-C4)alquileno-(C3-C6)cicloalquila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações i a 7, caracterizado pelo fato de que Rô é H ou (Ci- C6)alquila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações i a 8, caracterizado pelo fato de que Rô é H.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações i a 9, caracterizado pelo fato de que R5 é H, halogênio, CN, (Ci-Cô)alquila, R’, NH-(Cô-Cio)arila ou (Ci-C6)alquileno-R’.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações i a i0, caracterizado pelo fato de que R5 é H, halogênio, (Ci-Cô)alquila, R’, NH-(Cô-Cio)arila ou (Ci-C6)alquileno-R’.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações i a ii, caracterizado pelo fato de que R5 é H, halogênio, (Ci-C6)alquila, (C6-Cio)arila, (C5-Cio) heteroarila, NH-(C6-Cio)arila ou (Ci-C2)alquileno-(C6-Cio)arila.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações i a i2, caracterizado pelo fato de que R5 é H, halogênio, (Ci-C6)alquila, fenila ou (C5-C6)heteroarila.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações i a i3, caracterizado pelo fato de que R5 é H, halogênio ou (Ci-C6)alquila.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R5 é H ou halogênio..
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R5 é H.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R4 é H, halogênio, CN, (C1-C6)alquila, NH-(C6-Cw)arila ou (C1-C6)alquileno-R'.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R4 é H, halogênio, (C1-C6)alquila, NH-(C6-Cw)arila ou (C1-C6) alquileno-R'.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R4 é H, halogênio, (C1-C6)alquila, NH-(C6-Cw)arila ou (C1-C2) alquileno-(C6-C10)arila.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que R4 é H, halogênio, ou (C1-C6)alquila.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que R4 é H.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN, (C1-C6)alquila, O-(C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R' ou (C1-C6)alquileno-(C3-C8)cicloalquila.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN, (C1-C4)alquila, O-(C1-C4)alquila, (C2-C4)alquenila, fenila, (C5-C6)heteroarila, (C3-C6)cicloalquila ou (C1-C4)alquileno-(C3-C6)cicloalquila.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que R7 e Rs são independentemente um do outro H, halogênio, (Ci-C4)alquila, O-(Ci-C4)alquila ou fenila.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que R7 e Rs são H.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que R9 é halogênio ou (C1-C4)alquila.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que R9 é Cl, F, metila ou etila.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que R9 é metila.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que n é 0, 1, 2 ou 3.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que n é 0 ou 1.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de em que n é 0.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que R3 é H, halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C4)alquileno-R', O-R” ou NHR”.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que R3 é H, (C1-C6)alquila ou NHR”.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que R3 é H, (C1-C4)alquila, NH-(C5-C6)heterociclila ou NH-fenila.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que R3 é H, (Ci-C4)alquila, NH-(Cõ-C6)heteroarila contendo um ou mais átomos de N ou NH-fenila.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que R3 é H.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que L está preso à posição 4 do anel ciclohexil L está preso à posição 3 do anel piperidinila
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de que L está preso à posição 4 do anel piperidinila.
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que L é O-metileno, O-etileno ou O.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que L é O-metileno, O-etileno ou O preso à posição 4 do anel piperidinila.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que L é O.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 é H, halogênio, CN, (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-R’, OH, O-R’’, NH2, ou NHR’’; R4 é H, halogênio, hidróxi, CN, (C1-C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (C1-C6)alquileno-R’; R5 é H, halogênio, CN, NO2, (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R’, (C1-C6)alquileno-(C6-Cw)anla, (C2-C6)alquenileno-(C6-Cw)arila, (C1-C6)alquileno-(C5-Cw)heterociclila, NH2, NH-R’, NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)alquila, NH-SO2-R’, NH-C(O)-(C1-C6)alquila, NH-C(O)-R’, C(O)N[(C1-C6)alquila]2, C(O)OH ou C(O)O-(C1-C6)alquila; R6 é H, (C3-C8)cicloalquila, (C1-C8)alquila, (C1-C6)alquileno-R’, (C1-C6)alquileno-O-(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquileno-O-R’, (C1-C6)alquileno-CH[R’]2, (C1-C6)alquileno-C(O)NH2, (C1-C6)alquileno-C(O)NH-R’, ou (C1-C6) alquileno-C(O)N[R’]2; R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN, NO2, (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R’, (C2-C6)alquenileno-(C6-C10)arila, (C1-C6)alquileno-R’, NH2, NH-R’, NH-SO2-(C1-C6)alquila, NH-SO2-R’, SO2-NH2, SO2-NHR’, NH-C(O)-(C1-C6)alquila, NH-C(O)-R’, C(O)N[(C1-C6)alquila]2, C(O)OH ou C(O)O-(C1-C6)alquila; R9 é halogênio ou (C1-C6)alquila; n é 0, 1, 2; e L é O ou O-(C1-C3)alquileno; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 é H, halogênio, CN, (C1-C6)alquila, (C1-C2)alquileno-R’ ou NHR’’; R4 é H, halogênio, CN, (C1-C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (C1-C2) alquileno-R’; R5 é H, halogênio, CN, NO2, (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, R', (Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila, (C2-C6)alquenileno-(C6-Cio)arila, (C1-C6) alquileno-(C5-Cio)heterociclila, NH2, NH-R', NH-C(O)-(Ci-C6)alquila, ou C(O)N[(C1-C6)alquila]2; R6 é H, (C3-C8)cicloalquila, (Ci-C8)alquila, ou (Ci-C3)alquileno-R'; R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN, NO2, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', (C2-C3)alquenileno-(C6-Ci0)arila, (Ci-C3)alquileno-R', NH-R', NH-SO2-(Ci-C6)alquila, ou SO2-NH2; R9 é halogênio ou (Ci-C6)alquila; n é 0 ou 1; e L é O ou O-metileno; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações i a 3, caracterizado pelo fato de que R3 é H, halogênio, CN, (Ci-C6)alquila, (Ci-C2)alquileno-R' ou NHR''; R4 é H, halogênio, CN, (Ci-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (Ci-C2) alquileno-R'; R5 é H, halogênio, CN, NO2, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', (Ci-C6)alquileno-(C6-Ci0)arila, (C2-C6)alquenileno-(C6-Ci0)arila, (Ci-C6) alquileno-(C5-Ci0)heterociclila, NH-R'; R6 é H, (C3-C6)cicloalquila ou (Ci-C4)alquila; R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN, NO2, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', (C2-C3)alquenileno-(C6-Ci0)arila, (Ci-C3)alquileno-R', NH-SO2-(Ci-C6)alquila, ou SO2-NH2; n é 0 e R9 não está presente ou n é i e R9 é halogênio ou (Ci-C4)alquila; e L é O; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
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