MX2008000956A - Derivados de ciclohexilaminisoquinolona en calidad de inhibidores de rho-quinasa. - Google Patents

Derivados de ciclohexilaminisoquinolona en calidad de inhibidores de rho-quinasa.

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Abstract

La invencion se refiere a derivados de isoquinolona sustituidos con 6-ciclohexilamina de formula (I) (ver formula) o a derivados de isoquinolina de la formula (I') (ver formula) utiles para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades asociadas con la Rho-quinasa y/o la fosforilacion mediada por la Rho-quinasa de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina, y a composiciones que contienen tales compuestos.

Description

DERIVADOS DE CICLOHEXILAMINISOQUINOLONA EN CALIDAD DE INHIBIDORES DE RHO-QUINASA La presente invención se refiere a nuevos derivados de isoquinolona e isoquinolina como se describe en las reivindicaciones, a su preparación y a su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con la inhibición de la Rho-quinasa y/o de la fosforilación mediada por la Rho-quinasa de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina.
La activación de la GTPasa pequeña RhoA tras la estimulación agonista da lugar a la conversión de RhoA desde su forma inactiva unida a GDP a la forma activa unida a GTP con una posterior unión a y activación de Rho-quinasa. Se conocen dos isoformas, Rho-quinasa 1 y Rho-quinasa 2. La Rho-quinasa 2 se expresa en células de músculo liso vascular y células endoteliales. La Activación de la Rho-quinasa 2 por la RhoA activa unida a GTP conduce a la sensibilización al calcio de las células del músculo liso a través de la inhibición mediada por fosforilación de la actividad de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina y así a la regulación positiva de la actividad de la cadena ligera reguladora de la miosina (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).
Se sabe que la Rho-quinasa está implicada en la vasoconstricción, incluyendo el desarrollo del tono miogénico y la hipercontractilidad del músculo liso (Gokina et al., J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8), contracción del músculo liso bronquial (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), asma (Setoguchi, et al. Br. J. Pharmacol. 2001 , 132, 111-8; Nakahara, et al. Eur J 2000,389,103) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-7), hipertensión, hipertensión pulmonar (Fukumoto et al. Heart, 91 , 391-2, 2005, Mukai et al. Nature 1997,389,990-4) e hipertensión ocular y regulación de la presión intraocular (Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001 , 42, 137-144), disfunción endotelial (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), angina (Masumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761), nefropatía, incluyendo la inducida por hipertensión, la no inducida por hipertensión y nefropatías diabéticas, insuficiencia renal y enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43), infarto de miocardio (Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 129-40, Hattori et al. Circulation, 2004, 109, 2234-9), hipertrofia e insuficiencia cardiaca (Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-8, Kishi et al. Circ 2005, 111 , 2741-2747), enfermedad cardiaca coronaria, arteriosclerosis, reestenosis (Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254, Retzer, et al. FEBS Lett 2000,466,70, Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999,262, 211), diabetes, complicaciones diabéticas, utilización de glucosa y síndrome metabólico (Sandu et al. Diabetes 2000, 49, 2178, Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-29), disfuncíón sexual, por ejemplo disfunción eréctil del pene (Chitalet et al. Nature Medicine 2001 , 7, 119-122), retinopatía, inflamación, enfermedades inmunes, SIDA, osteoporosis, disfunciones endocrinas, por ejemplo hiperaldosteronismo, trastornos del sistema nervioso central tales como degeneración neuronal y lesión de la médula espinal (Hará, et al. JNeurosurg 2000, 93, 94), isquemia cerebral (Uehata, et al. Nature 1997,389,990; Satoh et al. Life Sci. 2001 , 69, 1441-53 ; Hitomi, et al. Life Sci 2000,67,1929; Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 67, 1929; Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35, 203-11), vasoespasmo cerebral (Sato, et al. 2000,87,195; Kim, et al. Neurosurgery 2000,46,440), dolor, por ejemplo dolor neuropático (Tatsumi et al. Neuroscience 2005, 131, 491 , Inoue et al., Nature medicine 2004, 10, 712), infección del tracto digestivo con bacterias (WO 98/06433), desarrollo y progresión de cáncer, neoplasia en la que se ha demostrado que la inhibición de la Rho quinasa inhibe el crecimiento y la metástasis de células tumorales (Itoh, et al. Nature Medicine 1999,5,221 ; Somlyo, et al. Res Commun 2000,269,652), angiogénesis (Uchida, et al. Biochem Biophys Res 2000, 269, 633-40; Gingras, et al. Biochem J 2000, 348,273), proliferación y motilidad de células del músculo liso vascular (Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvaních et al. Atherosclerosis 2001 , 155, 321-327), proliferación de células endoteliales, retracción y motilidad de células endoteliales (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), formación de fibras de estrés (Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311 ; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), trastornos trombóticos (Kikkawa et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages, et al. J Cell Biol 1999,144, 745; Retzer, et al. Cell Signal 2000,12,645) y agregación de leucocitos (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol 2000, 403; 203-8; Sánchez-Madrid, et al. J Immunol 2003, 171 :1023-34, Sánchez-Madrid , et al. J Immunol 2002, 168:400-10) y resorción ósea (Chellaiah, et al. J Biol. Chem. 2003,278:29086-97), activación del sistema de transporte de intercambio Na/H (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol, 2000, 403; 203-8), enfermedad de Alzheimer (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), activación de la aducina (Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548, 1998), y en la señalización del SREB (elemento de unión de respuesta del esterol) y sus efectos sobre el metabolismo lipídico (Lin et al. Circ. Res., 92, 1296-304, 2003).
Por lo tanto, un compuesto que tiene efecto inhibidor sobre la Rho-quinasa y/o sobre la fosforilación mediada por la Rho-quínasa de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina es útil para el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares y no cardiovasculares en las que está implicada la Rho-quinasa como causa de la enfermedad primaria o secundaria, tales como hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, retinopatía y glaucoma, trastorno circulatorio periférico, enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD), enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, enfermedades isquémicas, insuficiencia isquémica de órganos (lesión terminal de órganos), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, insuficiencia hepática, nefropatía, incluyendo inducida por hipertensión, no inducida por hipertensión y nefropatías diabéticas, insuficiencia renal, fibrosís renal, glomeruloesclerosis renal, hipertrofia de órganos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, trastornos trombóticos e hiperagregabilidad de plaquetas, ¡ctus, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor, por ejemplo, dolor neuropático, degeneración neuronal, lesión de la médula espinal y enfermedad de Alzheimer, nacimiento prematuro, y disfunción eréctil, disfunciones endocrinas, arteriosclerosis, hipertrofia prostática, diabetes y complicaciones de la diabetes, síndrome metabólico, reestenosis de vasos sanguíneos, aterosclerosis, inflamación; enfermedades autoinmunes; SIDA, osteopatía tal como osteoporosis, infección del tracto digestivo con bacterias, sepsis, desarrollo y progresión de cáncer, por ejemplo, cánceres de mama, colon, próstata, ovarios, cerebro y pulmón, y sus metástasis.
El documento WO 01/64238 describe derivados de isoquinolin-5-sulfonamida opcionalmente sustituidos con un grupo heterocíclico unido a -(CH2)?_6-O-(CH2)0-6-, a -(CH2)0-6-S-(CH2)o-6- o a -(CH2)0-6- útiles como agentes neuroprotectores.
El documento WO 2004/106325 (Schering AG) describe profármacos del inhibidor de la Rho-quínasa fasudil que lleva un grupo éter o éster en la posición 1 del anillo de isoquinoiina.
El documento WO 2001/039726 describe genéricamente derivados de ciciohexilo sustituidos con -O-alquil (Co-C?o)-heteroarilo útiles para el tratamiento de infecciones microbianas.
El documento JP 10087629 A describe derivados de isoquinolína útiles para el tratamiento de enfermedades producidas por Helícobacter pylori tales como por ejemplo gastritis, cáncer o úlceras; los derivados de isoquínolina pueden estar sustituidos con OH en la posición 1 y preferiblemente están sustituidos en la posición 5 con X-[alquileno (C?-C6))]o-?-Y donde X puede ser oxígeno e Y puede ser un arílo o un grupo heterocíclíco. Yoshida et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) describen 6-benciloxi-ísoquinolina para el tratamiento de infecciones causadas por Helícobacter pylori.
El documento US 5.480.883 describe genéricamente como inhibidores del receptor de EGF y/o PDGF útiles para inhibir la proliferación celular, compuestos de la fórmula "Ar I - X - Ar II" en la que X puede ser por ejemplo Z-CH2, donde Z puede ser O, R-i es hidrógeno o alquilo, Ar I puede ser, entre otros, una isoquinolona opcionalmente sustituida y Ar II puede ser, entre otros, ciciohexilo opcionalmente sustituido.
El documento WO 2005/030791 (Merck & Co.) describe genéricamente como inhibidores de los canales de potasio para el tratamiento de arritmias cardiacas, ictus, insuficiencia cardíaca congestiva, etc., derivados de isoquinolona que están opcionalmente sustituidos en la posición 6 con un grupo (CReRf)pOR43 donde p puede ser cero y R43 es, por ejemplo, un resto cicloalquilo (C3-C?o) opcionalmente sustituido con NR51R52, donde R51y R52 pueden ser hidrógeno, alquilo (C C6) etc.; o R43 es un grupo R81 definido como un anillo heterocíclíco monocíclico saturado o insaturado de 4-6 miembros con 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos; y están sustituidos con un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido unido directamente en la posición 4, El documento WO 2005/030130 (Merck & Co.) describe genéricamente como inhibidores de los canales de potasio para el tratamiento de arritmias cardiacas, ictus, insuficiencia cardiaca congestiva, etc., derivados de isoquinolina que pueden estar sustituidos con hidroxílo en la posición 1 y están opcionalmente sustituidos en la posición 6 con un grupo (CReRf)pOR43 donde p puede ser cero, y R43 es, por ejemplo, un resto cicloalquilo (C3-C?o) opcionalmente sustituido con NR51R52, donde R51y R52 pueden ser hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) etc.; o R43 es un grupo R81 definido como un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4-6 miembros con 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos; y están sustituidos con un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido unido directamente en la posición 4, El documento WO 03/053330 (Ube) describe derivados de ¡soquinolona de la fórmula {anillo aromático} - C(R)(R)(NH2) como inhibidores de la Rho-quinasa.
Una realización de la presente invención es un compuesto de la fórmula ( donde R2 es H, alquilo (C?-C6), [alquileno (C .-C6)]o-?-R', [alquileno (C C6)]o-?-O-alquilo (C-?-C6), [alquileno (C?-C6)]o-?-O-R', [alquileno (C-?-C6)]o-?-NH2, [alquileno (CrC6)]o-?-NH-alquilo (CrC6), [alquíleno (C?-C6)]o-rN[alquilo (C?-C6)]2, [alquileno (C?-C6)]o-?-CH[R']2, [alquileno (C?-C6)]o-rC(O)-R\ [alquileno (C?-C6)]o-?-C(O)NH2, [alquileno (C?-C6)]0-?-C(O)NH-R' o [alquileno (CrC6)]o-?-C(O)N[R']2 ; R3 es H, halógeno, CN, alquilo (C C6), alquileno (C?-C6)-R', OH, O-R", NH2l NHR", NR"R" o NH-C(O)-R", R es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo (C?-C6), cícloalquílo (C3-C8), alquileno (C C6)-R'; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo (C?-C6), alquenilo (C2-C6), R\ alquileno (CrC6)-arilo (C6-C?o), alqueníleno (C2-C6)-arilo (C6-C?o), alquileno (C?-C6)-heterociclilo (C5-C10), NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo (C?-C6), NH-SO2- R', NH-C(O)-alquílo (C C6), NH-C(0)-R\ C(O)N[alquilo (C?-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo (C Cß); Re y e' son independientemente entre sí H, R', alquilo (d-Cß), alquileno (C?-C6)-R', alquíleno (C?-C6)-O-alquílo (CrC6), alquileno (d-CeJ-O-R', alquíleno (C?-Cß)-CH[R']2, alquíleno (C?-C6)-C(O)-R', alquíleno (CrC6)-C(O)NH2, alquíleno (C?-C6)-C(O)NH-R' o alquíleno (C?-C6)-C(O)N[R']2; R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo (d-Ce), O-alquílo (C-i-Cß), O-[alquileno (C .-C6)]o-?-R\ alquenilo (C2-C6), R', alquenileno (C2-C6)-ar¡lo (C6-C?0), alquileno (C?-C6)-R\ NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo (C?-C6), NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-alquílo (C C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquilo (C?-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo (C?-C6); R9 es halógeno o alquilo (C?-C6); n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y L es O o O-alquileno (d-Cß); donde R' es cicloalquilo (C3-Cd), heterociclílo (C5-C10) o arilo (Ce-Cío); y R" es cicloalquilo (C3-Cß), heterociclilo (C5-C10), arilo (C6-C?0), alquilo (C C6), alquileno (C?-C6)-R', alquileno (d-CeJ-O-alquilo (C?-C6), alquíleno (C C6)-O-R' o alquileno (C?-C6)-NRxRy; y donde Rx y Ry son independientemente entre sí alquilo (d-Cß), heterociclilo (C5-C10), arílo (Ce-Cío), alquíleno (C?-C )-heterocíclilo (C5-C10), alquileno (C?-C4)-arilo (C6-C?0), alquileno (CrC )-NH-alquilo (Ci-Cß), alquileno (C?-C4)-N[alquilo (C1-C6)]2, alquileno (C?-C )-N[arilo (C6-C10)]2, o alquileno (C C4)-N[heterociclilo (C5-C?0)]2; y donde en los restos R4, R5, R7 y Re un átomo de hidrógeno del grupo alquilo o alquileno puede estar opcionalmente sustituido con OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 o CON(CH3)2 o un grupo alquilo o alquileno puede estar halogenado una o más veces; y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas estereoisoméricas y/o derivados fisiológicamente funcionales.
En otra realización de un compuesto de fórmula (I) en los restos R , R5, R7 y Rß un átomo de hidrógeno del grupo alquilo o alquileno puede estar opcionalmente sustituido con OH, F, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 o CON(CH3)2.
Las formas estereoquímicas de los derivados de isoquínolona de fórmula (I) incluyen los derivados de isoquínolina tautomérica 1-hidroxi-sustituida correspondientes de fórmula (I') donde R1 es H, alquilo (C?-C6), alquenilo (d-Cß), alquinilo (C2-C6), [alquileno (C?-C6)]o-?-cicloalquilo (C3-C8), [alquileno (C?-C6)]o-rheterocicl¡lo (C5-C10), [alquileno (C?-C6)]o-?-arilo (C6-C?0), C(O)-alquilo (CrC6), C(O)-alquenilo (C2-C6), C(O)-alquínilo (C2-C6), C(O)-[alquileno (C?-C6)]o-?-cicloalquilo (C3-C8), C(O)-[alquileno (C?-C6)]o-?-heterociclilo (C5-C10) o C(O)-[alquileno (CrC6)]o-?-ar¡lo (C6-C?0), y donde R3, 4, R5, Re, Re', R7. Re, Rg, n y L son como se han definido anteriormente.
En una realización preferida, R2 en el compuesto de fórmula (I) es H, y ra, el compuesto se caracteriza por un compuesto de fórmula (II) En una realización adicional preferida, Ri en el compuesto de fórmula (I') a manera, el compuesto se caracteriza por un compuesto de fórmula (II') Los compuestos (II) y (II') son formas tautoméricas entre sí.
Por ejemplo, el compuesto que tiene la fórmula tautomérica del compuesto con la fórmula Las siguientes realizaciones preferidas se refieren a los compuestos de fórmulas (I), (I'), (II) y (II'): R3 es preferiblemente H, halógeno, alquilo (C1-C6), alquileno (C?-C4)-R\ O-R" o NHR". Más preferiblemente, R3 es H, alquilo (C?-C6) o NHR". Aún más preferiblemente, R3 es H, alquilo (C?-C ), NH-heterociclilo (d-Cß) o NH-fenílo, de forma especialmente preferida R3 es H, alquilo (C?-C4), NH-heteroarilo (d-d) que contiene uno o más átomos de N o NH-fenílo. Más especial y preferiblemente, R3 es H.
Preferiblemente, R4 es H, halógeno, CN, alquilo (C?-C6), NH-arilo (C6-C10) o alquileno (C?-C6)-R'. Más preferiblemente, R es H, halógeno, alquilo (d-d), NH-arilo (Ce-Cío) o alquileno (C?-Ce)-R'. En una realización adicional preferida, R4 es H, halógeno, alquilo (d-Ce), NH-arilo (Ce-Cío) o alquileno (C?-C2)-arilo (Ce-Cío). Aún más preferiblemente, R es H, halógeno o alquilo (CrC6). Especial y preferiblemente, R es H, halógeno o alquilo (d-d). Más especial y preferiblemente, R es H o alquilo (Ci-Cß). Más especial y preferiblemente, R es H.
Preferiblemente, R5 es H, halógeno, CN, alquilo (C?-C6), R', NH-arilo (Cedo) o alquileno (C?-d)-R'. Más preferiblemente, R5 es H, halógeno, alquilo (d-d), R', NH-arilo (d-Cio) o alquileno (C?-C6)-R'. En una realización adicional preferida, R5 es H, halógeno, arilo (d-Cio), NH-arilo (C6-C?o), alquileno (CrC2)-arilo (d-Cio), alquilo (d-d) o heteroarilo (C5-C10). Aún más preferiblemente, R5 es H, halógeno, fenilo, alquilo (C?-C6) o heteroarilo (d-d). Especial y preferiblemente, R5 es H, halógeno o alquilo (d-d). Más especial y preferiblemente, R5 es H o halógeno. Aún más especial y preferiblemente, R5 es H.
Preferiblemente, Re y Re son independientemente entre sí H, alquilo (d-d), R', alquileno (d-C )-cicloalquilo (C3-Cß), alquileno (C?-C )-heterociclílo (C5-C10), alquileno (C?-C )-C(O)-heterocíclilo (C5-C10), alquileno (C?-C4)-C(O)-ar¡lo (C6-C?0) o alquileno (C?-d)-arilo (d-Cio). En una realización más preferida, R6 y Re son independientemente entre sí H, alquilo (d-d), heterociclilo (C5-C10), cicloalquilo (C3-C8), alquileno (C?-C4)-cicloalquílo (C3-C8), alquileno (C?-C4)-heterociclilo (C5-C10) o alquileno (C?-d)-arilo (C6-C10). En una realización más preferida, Re es H, alquilo (d-d), cicloalquilo (C3-C6) o alquileno (CrC )-cicloalquílo (C3-C6), y Re' es H, alquilo (Cr d), cicloalquilo (d-C8), alquileno (C?-C4)-cícloalquilo (C3-C8), heterocíclilo (C5-C10), alquileno (C?-C )-heterociclilo (C5-C10) o alquileno (C?-Ce)-arilo (C6-C?o). En una realización aún más preferida, Re es H, alquilo (d-d) y Re es H, alquilo (d-d), cicloalquilo (C3-C8), alquileno (C?-C )-cicloalquílo (C3-C8), heterociclilo (C5-C10), alquileno (C?-C4)-heterociclilo (C5-C10) o alquileno (C?-Ce)-arilo (C6-C?0). En una realización aún más preferida, Re es H, alquilo (d-d) y Re es H, alquilo (d-d), cícloalquilo (d-C8), alquileno (CrC )-cicloalquilo (C3-C8), alquileno (CrC )-heterociclilo (C5-C10) donde el grupo heterocíclilo está sin sustituir o sustituido con alquilo (C?-C ) o halógeno, o es alquileno (C -Ce)-arilo (d-Cio) donde el grupo arilo está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo (C?-C ) especialmente CH3 o CF3, O-alquilo (C?-C ) especialmente O-CH3, o SO2-alquilo (C1-C4) especialmente SO2-CH3 o SO2-CF3. En una realización aún más preferida, R es H, alquilo (d-C6) y R es H, alquilo (d-d), cícloalquilo (C3-C8). En una realización aún más preferida, R6 es H y Re es H, alquilo (d-C6), cicloalquílo (C3-C8). Especial y preferiblemente, R6 y Re' son H. Como ejemplos para estas realizaciones, R6 o R6' son, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 3-metil-butilo, 2-metil-propilo, butilo, pentílo, 3,3,3-trifuoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo o un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por l Preferiblemente, R y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, alquilo (Ci-d), O-alquilo (d-d), alquenilo (C2-Ce), R' o alquileno (d-dj-cicloalquilo (d-C8). Más preferiblemente, R y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, alquilo (C1-C4), O-alquilo (C?-C4), alquenilo (C2-C4), fenilo, cicloalquilo (C3-C6), alquileno (CrC4)-cicloalquilo (C3-C6) o heteroarilo (C5-Ce). Incluso más preferiblemente, R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, alquilo (d-d), O-alquilo (d-C ) o cicloalquílo (C3-C6). Lo más preferiblemente, R es H, halógeno, alquilo (d-C4) o cicloalquilo (C3-d), y R8 es H. Especial y preferiblemente, R7 y R8 son H.
Preferiblemente, R9 es halógeno o alquilo (C?-C ). Más preferiblemente, Rg es Cl, F, metilo o etilo.
Preferiblemente, n es 0, 1 , 2 ó 3, Más preferiblemente, n es 0 ó 1. Aún más preferiblemente, n es 0, El grupo enlazador L puede unirse al anillo ciciohexílo en cualquier posición mediante un átomo de carbono del anillo ciciohexilo y por lo tanto puede formar el estereoisómero cis o el estereoisómero trans de un compuesto de acuerdo con la invención.
En una realización preferida, L se une a la posición 4 del anillo ciciohexilo R.
L se une a la posición 3 del anillo ciciohexilo en todas sus formas estereoquímicas.
En una realización especialmente preferida, L se une a la posición 4 del anillo ciciohexilo.
Preferiblemente, L es O-metileno, O-etileno u O. Más preferiblemente, L es O-metileno, O-etileno o más preferiblemente O unido a la posición 4 del anillo ciciohexílo.
Más preferiblemente, L es O.
En las realizaciones preferidas de la presente invención, uno o más o todos los grupos contenidos en los compuestos de fórmula (I) o (I') pueden tener independientemente entre sí cualquiera de las definiciones preferidas, más preferidas o aún más preferidas de los grupos especificados anteriormente o una cualquiera o algunas de las denotaciones que se incluyen por las definiciones de los grupos y que se han especificado anteriormente, todas las combinaciones de definiciones preferidas, más preferidas o aún más preferidas y/o las denotaciones específicas que son un objeto de la presente invención. Además, con respecto a todas las realizaciones preferidas, la invención incluye los compuestos de fórmula (I) o (I') en todas las formas estereoisoméricas y mezclas de formas estereoisoméricas en todas las relaciones, y/o sus sales fisiológicamente aceptables.
Una realización preferida de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I), (I'), (II) o (II') donde R3 es H, halógeno, CN, alquilo (d-C6), alquileno (C?-d)-R', OH, O-R", NH2 o NHR"; R es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo (C?-C6), cícloalquílo (C3-C8), alquileno (C?-C6)-R'; Rs es H, halógeno, CN, NO2, alquilo (d-d), alquenilo (C2-C6), R', alquileno (C?-d)-arilo (d-Cio), alquenileno (C2-d)-arilo (d-Cio), alquileno (d-CeJ-heterociclilo (C5-C10), NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo (d-C6), NH-SO2-R', NH-C(O)-alquílo (d-C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquilo (d-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo (d-d); Re y e' son independientemente entre sí H, cicloalquilo (C3-C8), alquilo (CrC8), alquíleno (C?-d)-R', alquileno (d-dJ-O-alquilo (Ci-d), alquileno (d-d.-O-R', alquíleno (C?-C6)-CH[R']2, alquileno (C?-C6)-C(O)NH2, alquileno (d-C6)-C(O)NH-R' o alquileno (C?-C6)-C(O)N[R']2; R7 y Rß son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo (d-d), alquenilo (C2-d), R', alquenileno (C2-Ce)-arilo (d-C10), alquíleno (CrC6)-R', NH2, NH-R', NH-SO2-alquilo (CrC6), NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-alquilo (C C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquilo (d-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo (C?-C6); Rg es halógeno o alquilo (C?-C6); n es 0, 1 , 2; y L es O u O-alquileno (C?-C3); donde R1, R2, R', R", Rx y Ry son como se han definido anteriormente; y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas estereoisoméricas y/o derivados fisiológicamente funcionales.
Una realización preferida adicional de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I), (I'), (II) o (II') donde R3 es H, halógeno, CN, alquilo (d-C6), alquileno (C C2)-R' o NHR"; R4 es H, halógeno, CN, alquilo (d-d), cicloalquilo (C3-C8), alquileno (C C2)-R'; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo (d-C6), alquenilo (d-d), R', alquileno (C?-C6)-arilo (C6-C?0), alqueníleno (C2-C6)-arilo (C6-C?0), alquíleno (C?-C6)-heterociclilo (C5-C10), NH2, NH-R', NH-C(O)-alquilo (d-Ce) o C(O)N[alquilo (C?-Ce)]2; Re y Re' son independientemente entre sí H, cicloalquilo (C3-C8), alquilo (CrC8) o alquíleno (d-d)-R'; R y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo (d-Cß), alquenilo (C2-C6), R', alquenileno (C -C3)-arilo (Cedo), alquileno (C?-d)-R', NH-R', NH-SO2-alquilo (Ci-Ce) o SO2-NH2; Rg es halógeno o alquilo (d-d); n es 0 ó 1; y L es O u O-metileno; donde R1, R2, R', R", Rx y Ry son como se han definido anteriormente; y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas estereoisoméricas y/o derivados fisiológicamente funcionales.
Una realización más preferida de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I), (I'), (II) o (II') donde R3 es H, halógeno, CN, alquilo (d-d), alquileno (C?-d)-R' o NHR"; R4 es H, halógeno, CN, alquilo (d-C4), cicloalquilo (d-d), alquileno (C?-C2)-R'; Rs es H, halógeno, CN, NO2, alquilo (d-d), alquenilo (C2-C6), R', alquileno (C?-d)-arilo (d-Cio), alquenileno (C2-d)-arilo (d-Cio), alquileno (C?-C6)-heterociclilo (C5-C10) o NH-R'; R6 es H, cicloalquilo (C3-C6) o alquilo (d-C4); R6' es H, cícloalquilo (C3-C8), alquilo (C?-C8) o alquileno (C?-C3)-R'; R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo (C?-C6), alquenilo (C2-d), R', alquenileno (C2-C3)-arilo (C6-C?0), alquileno (d-C3) -R', NH-SO2-alquilo (Ci-d) o SO2-NH2; Rg es halógeno o alquilo (C?-C4); n es 0 ; y L es O; donde R1, R2, R', R", Rx y Ry son como se han definido anteriormente; o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas estereoisoméricas y/o derivados fisiológicamente funcionales.
Otra realización más preferida de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I), (I'), (II) o (II') donde R3 es H, halógeno, alquilo (d-d); R4 es H, halógeno, alquilo (d-d); Rs es H, halógeno, alquilo (d-d); Re es H, cicloalquilo (C3-Ce) o alquilo (d-d); Re es H, cicloalquilo (d-C8), alquilo (d-C8) o alquileno (C?-d)-R'; R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, alquilo (d-d) o SO2-NH2; Rg es halógeno o alquilo (C?-C4); n es 0 ; y L es O; donde R1, R2, y R' son como se han definido anteriormente; y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas estereoísoméricas y/o derivados fisiológicamente funcionales.
Como en cualquier realización de la invención, en las realizaciones precedentes que contienen definiciones preferidas, más preferidas, las más preferidas o ejemplares de compuestos según la invención, uno o más o todos los grupos pueden tener cualquiera de sus definiciones preferidas, más preferidas o las más preferidas especificadas anteriormente o cualquiera o alguna de la denotaciones específicas que están comprendidas por sus definiciones y se especifican anteriormente.
La expresión sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmulas (I) y (I') se refiere tanto a sus sales orgánicas como a sus sales inorgánicas como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences (17a edición, página 1418 (1985)). Debido a la estabilidad física y química y a la solubilidad, se da preferencia a los grupos de carácter ácido, entre otros a sales de sodio, potasio, calcio y amonio; se da preferencia a grupos de carácter básico, entre otros a sales de ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o de ácidos carboxílícos o ácidos sulfónicos, por ejemplo en forma de hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos, y sales de aminoácidos, de bases naturales o ácidos carboxílicos. La preparación de sales fisiológicamente aceptables a partir de compuestos de fórmulas (I) y (I') que son capaces de formar sales, incluyendo sus formas estereoísoméricas, se realiza de manera conocida per se. Los compuestos de fórmula (I) forman sales estables de metales alcalinos, de metales alcalinotérreos o sales de amonio opcionalmente sustituido, con reactivos básicos tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcoholatos y amoníaco o bases orgánicas, por ejemplo trimetilamina o trietilamina, etanolamina, dietanolamina o trietanolamina, trometamol o aminoácidos básicos, por ejemplo lisina, ornitina o arginina. Cuando los compuestos de fórmula (I) o (I') tienen grupos básicos, también pueden prepararse sales de adición de ácidos estables con ácidos fuertes. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención adecuadas son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y ácido sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólíco, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y ácido tartárico.
Las sales con un anión fisiológicamente inaceptable tal como, por ejemplo, el trifluoroacetato también están dentro del marco de la invención como intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para el uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo in vitro.
La expresión "derivado fisiológicamente funcional" como se usa en este documento se refiere a cualquier derivado tolerado fisiológicamente de un compuesto de fórmula (I) o (I') de la invención, por ejemplo un N-óxído, que después de la administración a un mamífero tal como, por ejemplo, un ser humano, es capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o (I') o un metabolito activo del mismo.
Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen profármacos de los compuestos de la invención, tal como se describen, por ejemplo, en H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 , Dichos profármacos se pueden metabolizar in vivo para dar un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser activos por sí mismos o no.
La invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (I') en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros y a sus diastereómeros y mezclas de los mismos.
Si los radicales o sustituyentes pueden aparecer más de una vez en los compuestos de fórmula (I) o (I'), entonces todos ellos pueden, independientemente entre sí, tener el significado establecido y ser iguales o diferentes. Los compuestos de la invención también pueden existir en diferentes formas polimórficas, por ejemplo, como formas polimórficas cristalinas y amorfas. Todas las formas polímórficas de los compuestos de la invención pertenecen al marco de la invención y son un aspecto adicional de la invención.
Todas las referencias a "compuesto(s) de fórmula (I)" o a "compuesto(s) de fórmula (I')" que se muestran a continuación en este documento se refieren a compuesto(s) de fórmulas (I) o (I') como se ha descrito anteriormente, y a sus sales fisiológicamente aceptables, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como se describe en este documento.
Se entiende que el término alquilo y los sustituyentes alquileno correspondientes son un resto hidrocarbonado que puede ser lineal, es decir de cadena lineal, o ramificado y que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, respectivamente, cuando sea aplicable. Esto también se aplica si un grupo alquilo se presenta como un sustituyente sobre otro grupo, por ejemplo en un grupo alcoxi (O-alquilo), S-alquilo o un -O-alquileno (C?-d)-O-, un grupo alcoxícarbonilo o un grupo arilalquilo. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, los n-isómeros de todos estos grupos, ¡sopropilo, ¡sobutilo, 1 -metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metílpentilo, isohexílo, sec-butilo, terc-butilo o terc-pentilo. Los grupos alquilo pueden estar - si no se indica de otra forma -halogenados una o más veces, por ejemplo los grupos alquilo pueden estar fluorados, por ejemplo pefluorados. Ejemplos de grupos alquilo halogenados son CF3 y CH2CF3, OCF3, SCF3 o -O-(CF2) -O-.
Alquenilo son, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenílo (= alilo), 2-butenílo, 3-butenilo, 2-metíl-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo o 1 ,3-pentadienilo.
Alquinilo son, por ejemplo, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo (= propargilo) o 2-butínilo. Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Los grupos cícloalquilo (C3-C8) son grupos alquilo cíclicos que contienen 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono en el anillo tales como ciclopropílo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o ciclooctilo, que también pueden estar sustituidos y/o contener 1 ó 2 dobles enlaces (grupos cicloalquilo insaturados) tales como, por ejemplo, ciclopentenilo o ciciohexenilo que pueden unirse medíante cualquier átomo de carbono.
Un grupo arilo (d-Cio) se refiere a un anillo aromático o un sistema de anillos que comprende dos anillos aromáticos que están condensados o de otra manera unidos, por ejemplo un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- o beta-tetralon-, indanil- o indan-1-on-ilo. Un grupo arilo (d-Cio) preferido es fenilo.
Un grupo heterociclilo (C5-C10) significa un sistema anular mono- o bicíclico que comprende, aparte de carbono, uno o más heteroátomos tales como, por ejemplo, 1 , 2 o 3 átomos de nitrógeno, 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre o combinaciones de diferentes heteroátomos. Los restos heterociclilo pueden estar enlazados en cualquier posición, por ejemplo en la posición 1 , posición 2, posición 3, posición 4, posición 5, posición 6, posición 7 o posición 8. Los grupos heterociclilo (C5-C10) pueden ser (1) aromáticos [= grupos heteroarilo] o (2) saturados o (3) mixtos aromáticos/saturados.
Los grupos heterociclílo (C5-C10) adecuados incluyen acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzomorfolínílo, benzotienilo, benzotiofenílo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotíazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, furanilo, quinazolínilo, quinolinilo, 4H-quinolízinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cromen-2-onílo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1 ,5,2-ditíazinilo, díhidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, furilo, furazanilo, homomorfolinilo, homopiperazinilo, imídazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, ¡ndolinílo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, ¡sobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolílo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolílo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidínilo, pirimidínilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, píperídinílo, prolinílo, pteridinilo, purinílo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinílo, piridonilo, pirídooxazoles, piridoimidazoles, piridotiazoles, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidroisoquinolinílo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1 ,2,5-tiadazínílo, tiazolilo, 1 ,2,3-tiadíazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadíazolilo, 1 ,3,4-tiadíazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo y xantenilo. Piridilo representa 2-, 3- y 4-piridílo. Tíenilo representa 2- y 3-tíenílo. Furilo significa tanto 2- como 3-furílo. También se incluyen los correspondientes N-óxidos de estos compuestos, por ejemplo 1-oxi-2-, 3- ó 4-piridilo.
Las sustituciones en restos heterociclilo (C5-C10) pueden darse sobre átomos de carbono libres o sobre átomos de nitrógeno.
Los ejemplos preferidos de restos heterociclilo (C5-C10) son pirazinilo, piridilo, pirimídinilo, pirazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, píperazinilo, piperidinilo, tienilo, benzofurilo, quinolinilo, tetrazolilo y triazolilo.
Los grupos arilo (d-Cio) y heterociclilo (C5-C10) están sin sustituir o, si no se indica otra cosa, están sustituidos una o más veces con grupos adecuados seleccionados independientemente entre halógeno, CF3, NO2, N3, CN, C(O)-alquilo (d-d), C(O)-arilo (d-C6), COOH, COO-alquilo (C?-C6), CONH2, CONH-alquilo (d-C6), CON[alquilo (d-C6)]2, cicloalquilo (C3-C8), alquilo (d-d), alquileno (d-C6)-OH, alquileno (C?-C6)-NH2, alquileno (C?-d)-NH-alquilo (CrC6), alquíleno (C?-C6)-N[alquilo (C?-C6)]2, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (Ci-Ce), O-C(O)-alquilo (C?-C6), O-C(O)-arilo (C6-C10), O-C(O)-heterociclilo (C5-C10), PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo (C C6), SO2N[alquílo (d-C6)]2 , S-alquilo (d-C6); S-alquileno (C?-C6)-arilo (C6-C?o), S-alquileno (C?-C6)-heterociclilo (C5-C10), SO-alquilo (C?-C6), SO-alquileno (C?-C6)-ar¡lo (C6-C?0), SO-alquileno (C?-C6)-heterocicl¡lo (C5-C10), SO2-alquilo (CrC6), SO2-alquileno (C?-C6)-ar¡lo (C6-C?0), SO2-alquileno (C?-C6)-heterociclilo (C5-C10), SO2-NH-alquileno (C?-C6)-arilo (C6-C?0), SO2-NH-alquileno (C?-C6)-heterociclilo (C5-C10), SO2-N[alquilo (d-C6)][alquileno (C?-C6)-arilo (C6-C?0)], SO2-N[alquílo (CrCe)][alqu¡leno (C Ce)-heterociclilo (C5-C10)], SO2-N[alquileno (d-C6)-arilo (C6-C?o)]2, SO2-N[alquileno (C?-C6)-heterocíclilo (C5-do)]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (Ci-Ce), N[alquilo (C?-C6)]2, NH-C(O)-alquílo (d-C6), NH-C(O)O-alquilo (d-C6), NH-C(O)-arilo (C6-C 0), NH-C(O)-heterociclílo (C5-C10), NH-C(O)O-arilo (C6-C?0), NH-C(O)O-heterociclilo (C5-C10), NH-C(O)-NH-alquilo (C?-C6), NH-C(O)-NH-arilo (C6-C?0), NH-C(O)-NH-heterocíclílo (C5-C10), NH-SO2-alquilo (d-C6), NH-SO2-arilo (C6-C?0), NH-SO2-heterocíclílo (C5-C10), N-alquílo (CrC6)-C(O)-alquilo (C C6), N-alquilo (d-C6)-C(O)O-alquilo (Ci-Ce), N-alquilo (C?-C6)-C(O)-arilo (C6-C?0), N-alquilo (C C6)-C(O)-heterociclílo, N-alquilo (C?-C6)-C(O)O-arilo (C6-C?0), N-alquilo (d-C6)-C(O)O-heterociclilo (C5-C10), N-alquílo (C?-C6)-C(O)-NH-alquílo (CrC6)], N-alquílo (d-C6)-C(O)-NH-arilo (C6-C?0), N-alquílo (C?-C6)-C(O)-NH-heterociclilo (C5-C10), Nfalquilo (C?-C6)]-C(O)-N[alquilo (C?-C6)]2, N[alquilo (C?-C6)]-C(O)-N[alquilo (d-C6)]-arilo (C6-C?o), N[alquilo (d-C6)]-C(O)-N[alqu¡lo (C?-C6)]-heterociclílo (C5-C10), N[alquilo (C?-C6)]-C(O)-N[arílo (C6-C?o)]2, N[alquílo (d-C6)]-C(O)-N[heterocicl¡lo (C5-C10)]2, N[arilo (C6-C?0)]-C(O)-alquilo (C?-C6), N[heterocicl¡lo (C5-C?o)]-C(O)-alquilo (C?-C6), N[arilo (C6-do)]-C(O)O-alqu¡lo (CrC6), N[heterociclílo (C5-C?0)]-C(O)O-alquilo (CrC6), N(aril)-C(O)-arilo (C6-C?0), N[heterociclilo (C5-C?0)]-C(O)-arilo (C6-C?0), Nfarilo (C6-C?o)]-C(O)O-arilo (C6-C?0), N[heterociclilo (C5-C?o)]-C(O)O-arilo (C6-C?0), N[arilo (C6-C?o)]-C(O)-NH-alquilo (d-C6), N[heterociclilo (C5-C?0)]-C(O)-NH-alquilo (d-C6), N(aril)-C(O)-NH-arilo (C6-C?0), N[heterociclilo (C5-C10)]-C(O)-NH-ar¡lo (C6-C?0), N[arilo (C6-C?o)]-C(O)-N[alquilo (CrC6)]2, N[heterociclilo (C5-C?0)]-C(O)-N[alquilo (d-C6)]2, N[arílo (C6-C?0)]-C(O)-N[alquilo (C?-C6)]-arilo (C6-C?0), N[heterociclilo (C5-do)]-C(O)-N[alquilo (C?-C6)]-arilo (C6-C?0), Nfarilo (C6-C?o)]-C(O)-N[arilo (C6-C?0)]2, N[heterociclilo (Cs-C?o)]-C(O)-N[arilo (C6-C?0)]2, arilo (C6-C?0), alquileno (C?-C6)- arilo (C6-C?0), O-alquíleno (C?-Ce)-arílo (d-Cio), heterociclilo (C5-C10), alquileno (C?-C6)- heterociclilo (C5-C10), O-alquileno (C?-Ce)-heterociclilo (C5-do), en los que arilo (C6-C?0) o heterociclilo (C5-C10) pueden estar sustituidos de una a 3 veces con halógeno, OH, NO2, CN, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-C6), NH2, NH-alquilo (d-C6), N[alquilo (d-Ce).2, SO2CH3, COOH, C(O)O-alquilo (CrC6), CONH2, alquileno (d-C6)-O-alquilo (Cr d), alquileno (C?-Ce)-O-arilo (d-Cio), O-alquíleno (Ci-dJ-arilo (C6-C10); o en los que arilo(d-C?o) está sustituido vícinalmente con un grupo O-alquileno(d-C4)-O, con lo que se forma, junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígeno, un anillo de 5-8 miembros. Los sustituyentes arilo o heterociclilo de los grupos arilo (d-Cio) y heterociclilo (C5-C10) no pueden estar sustituidos adicionalmente con un grupo que contiene arilo o heterocíclilo.
Si están sustituidos, los sustituyentes preferidos para grupos arilo (d- Cío) son alquilo (d-d), O-alquilo (d-C4), O-fenílo, C(O)O-alquílo (CrCe), C(O)OH, C(O)-alquilo (C C4), halógeno, NO2, SO2NH2, CN, SO2-alquilo (d-C4), NH-SO2-alquilo (CrC4), NH2, NH-C(O)-alquilo (d-C4), cicloalquilo (C3-C8), alquilo (d-C4)-OH, C(O)N[alquilo (CrC4)]2, C(O)NH2, N[alquilo (CrC4)]2, alquenileno (CrC )-arílo (C6-C10), donde el grupo arilo (C6-C?o) puede estar sustituido adicionalmente con alquilo (C C4), alquileno (Crd)-O-alquilo (d-d), O-alquilo (CrC6)-arilo (C6-C?0), o puede estar vicinalmente sustituido con un grupo O-alquileno (Crd)-O mediante el cual se forma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígeno. Los sustituyentes más preferidos para alquileno (d-Cß) -arilo (d-Cio) son halógeno, alquilo (d-C ) especialmente CH3 o CF3, O-alquílo (d-d) especialmente O-CH3 o SO2-alquilo (d-d) especialmente SO2-CH3 o SO2-CF3.
En los grupos fenilo monosustítuidos el sustítuyente puede estar situado en la posición 2, la posición 3 o la posición 4, siendo la posición 3 y la posición 4 las preferidas. Si un grupo fenilo tiene dos sustituyentes, éstos pueden estar ubicados en la posición 2,3, en la posición 2,4, en la posición 2,5, en la posición 2,6, en la posición 3,4 o en la posición 3,5, En los grupos fenilo que tienen tres sustituyentes los sustítuyentes se pueden situar en la posición 2,3,4, posición 2,3,5, posición 2,3,6, posición 2,4,5, posición 2,4,6, o en la posición 3,4,5, Las anteriores declaraciones en relación con los grupos fenilo se aplican igualmente a grupos dívalentes derivados de grupos fenilo, es decir fenileno que puede ser 1 ,2-feníleno, 1 ,3-fenileno o 1 ,4-fenileno sin sustituir o sustituido. Las anteriores declaraciones asimismo se aplican igualmente al subgrupo arilo en grupos arilalquíleno. Ejemplos de grupos arilalquileno que pueden asimismo estar sin sustituir o sustituidos en el subgrupo arilo así como en el subgrupo alquileno, son bencilo, 1-feniletileno, 2-feniletileno, 3-fenílpropileno, 4-fenilbutileno y 1-metíl-3-fenil-propileno.
Si están sustituidos, los sustituyentes preferidos para grupos heterociclílo (C5-C10) son alquilo (d-d), O-alquilo (C1-C4), alquileno (Crd)-fenilo, halógeno, alquileno (d-C )-O-alqu¡lo (C1-C4), heterociclilo (C5-C10), alquileno (CrC )-N[alquilo (CrC4)]2 o arilo (C6-C?o), donde el grupo arilo (d-Cio) puede estar sustituido adicionalmente con alquilo (C1-C4), alquileno (Crd)-O-alquilo (d-d), O-alquilo (Crd)-arilo (d-Cio), o puede estar vícinalmente sustituido con un grupo O-alquileno (d-d)-O mediante el cual se forma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígeno. Los sustituyentes más preferidos para grupos heterociclilo (C5-C10) son alquilo (CrC4) o halógeno.
Los sustituyentes generales y preferidos de grupos arilo (d-Cio) y heterociclilo (C5-C10) pueden combinarse con las definiciones generales y preferidas de R1, R2, R3, R , R5, Re, Re', R7, Re, R9, n y L como se ha descrito anteriormente.
Por lo tanto, la presente invención también se refiere a los compuestos de la fórmula (I) o (I') y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o formas estereoisoméricas para uso como compuestos farmacéuticos (o medicamentos), al uso de los compuestos de la fórmula (I) o (I') y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o formas estereoisoméricas para la producción de compuestos farmacéuticos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la Rho-quinasa y/o la fosforilación mediada por la Rho-quinasa de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina, es decir para el tratamiento y/o prevención de hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, retinopatía y glaucoma, trastorno circulatorio periférico, enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD), enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardiaca, enfermedades isquémicas, insuficiencia isquémica de órganos (lesión terminal de órganos), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, insuficiencia hepática, nefropatía, incluyendo inducida por hipertensión, no inducida por hipertensión y nefropatía diabética, insuficiencia renal, fibrosis renal, glomeruloesclerosis renal, hipertrofia de órganos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, trastornos trombóticos, ictus, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor por ejemplo dolor neuropático, degeneración neuronal, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheímer, nacimiento prematuro, dísfunción eréctil, disfunciones endocrinas, arteriosclerosis, hipertrofia prostática, diabetes y complicaciones de la diabetes, síndrome metabólíco, reestenosís de vasos sanguíneos, aterosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunes, SIDA, osteopatía tal como osteoporosis, infección del tracto digestivo con bacterias, sepsis, desarrollo y progresión de cáncer, por ejemplo, cánceres de mama, colon, próstata, ovarios, cerebro y pulmón y sus metástasis.
El tratamiento y/o prevención de enfermedades en seres humanos es una realización preferida, pero también animales de sangre caliente tales como gatos, perros, ratas, caballos etc. pueden tratarse con los compuestos de la presente invención.
La presente invención además se refiere a preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que contienen una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o (I') y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o formas estereoisoméricas y un vehículo farmacéuticamente aceptable, es decir, uno o más sustancias portadoras (o vehículos) y/o aditivos (excipientes) farmacéuticamente aceptables.
Opcionalmente, los derivados fisiológicamente funcionales, incluidos los profármacos, de un compuesto de la fórmula (I) o (I') se pueden utilizar en los usos y preparaciones farmacéuticas antes mencionadas.
Los productos farmacéuticos se pueden administrar por vía oral, por ejemplo en forma de pildoras, comprimidos, comprimidos laqueados, comprimidos recubiertos, granulos, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones o mezclas en aerosol. Sin embargo, la administración también se puede llevar a cabo por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión, mícrocápsulas, implantes o barras, o por vía percutánea o tópica, por ejemplo, en forma de pomadas, soluciones o tinturas, o en otras formas, por ejemplo en forma de aerosoles o pulverizadores nasales.
Las preparaciones farmacéuticas según la invención se preparan de una manera conocida per se y con la que estará familiarizado el especialista en la técnica, usándose vehículos inorgánicos y/u orgánicos y/o aditivos inertes farmacéuticamente aceptables además del (de los) compuesto(s) de la fórmula (I) o (I') y/o su o sus sales fisiológicamente aceptables y/o su o sus formas estereoisómeras, así como su o sus profármacos. Para la producción de pildoras, comprimidos, comprimidos recubíertos y cápsulas de gelatina dura, es posible utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Son vehículos para cápsulas de gelatina blanda y supositorios, por ejemplo, grasas, ceras, políoles semísólidos y líquidos, aceites naturales o hidrogenados, etc. Son vehículos adecuados para la producción de soluciones, por ejemplo soluciones inyectables, o de emulsiones o jarabes, por ejemplo, agua, solución salina, alcoholes, glicerol, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, aceites vegetales, etc. Son vehículos adecuados para microcápsulas, implantes o barras, por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico. Las preparaciones farmacéuticas normalmente contienen de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 90% en peso de los compuestos de fórmula (I) o (I') y/o de sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus formas estereoisómeras. La cantidad de ingrediente activo de fórmulas (I) o (I') y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus formas estereoisómeras en las preparaciones farmacéuticas es normalmente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg.
Además de los principios activos de fórmulas (I) o (I') y/o de sus sales fisiológicamente aceptables y/o de sus formas estereoisómeras y de los vehículos, las preparaciones farmacéuticas pueden contener uno o más aditivos tales como, por ejemplo, cargas, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, agentes potencíadores de sabor, aromatizantes, espesantes, díluyentes, sustancias tampón, disolventes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto retardante, sales para alterar la presión osmótica, agentes de recubrimiento o antioxídantes. También pueden contener dos o más compuestos de fórmula (I) y/o (I1) y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos. En el caso de que una preparación farmacéutica contenga dos o más compuestos de las fórmulas I y/o (I'), la selección de los compuestos individuales se puede dirigir a un perfil farmacológico global específico de la preparación farmacéutica. Por ejemplo, un compuesto de gran potencia con una duración más breve de la acción se puede combinar con un compuesto de larga duración de menor potencia. La flexibilidad permitida con respecto a la elección de sustituyentes en los compuestos de las fórmulas (I) o (I') permite un gran control sobre las propiedades biológicas y fisicoquímicas de los compuestos, y por lo tanto permite seleccionar dichos compuestos deseados. Además, aparte de por lo menos un compuesto de las fórmulas (I) o (I') y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus formas estereoisómeras, las preparaciones farmacéuticas también pueden contener uno o más de otros principios terapéutica o profilácticamente activos.
Cuando se usan los compuestos de las fórmulas (I) o (I'), la dosis puede variar dentro de unos límites amplios, y como es habitual y conocido por el médico, debe ajustarse a las condiciones individuales en cada caso individual. Depende, por ejemplo, del compuesto específico empleado, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se ha de tratar, del modo y el plan de administración, de si la afección tratada es una afección aguda o crónica o si se lleva a cabo una profilaxis. Se puede establecer una dosificación apropiada usando métodos clínicos bien conocidos en la técnica médica. En general, la dosis diaria para lograr los resultados deseados en un adulto que pesa aproximadamente 75 kg es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, en particular de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis diaria se puede dividir, en particular en el caso de la administración de cantidades relativamente grandes, en varias, por ejemplo 2, 3 ó 4, administraciones independientes. Como es habitual, dependiendo del comportamiento individual puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis diaria indicada.
Además, los compuestos de las fórmulas (I) o (I1) se pueden utilizar como intermedios de síntesis para la preparación de otros compuestos, en particular de otros principios activos farmacéuticos, que se pueden obtener a partir de los compuesto de la fórmula I, por ejemplo por introducción de sustituyentes o modificación de grupos funcionales.
Se entiende que las modificaciones que no afecten sustancialmente a la actividad de las diversas realizaciones de esta invención están incluidas dentro de la invención descrita en la presente memoria.
Los compuestos de las fórmulas (I) o (I') se pueden preparar según los compuestos de ejemplo siguientes sin limitar el alcance de las reivindicaciones.
En general, los grupos protectores que aún pueden estar presentes en los productos obtenidos en la reacción de acoplamiento se quitan después por procedimientos estándar. Por ejemplo, los grupos protectores de terc-butilo, en particular un grupo terc-butoxicarbonilo que es una forma de protección de un grupo amíno, puede desprotegerse, es decir convertirse en el grupo amino, por tratamiento con ácido trifluoroacétíco. Como ya se ha explicado, después de la reacción de acoplamiento también se pueden generar grupos funcionales a partir de grupos precursores adecuados. Además, a continuación puede realizarse una conversión en una sal fisiológicamente aceptable o un profármaco de un compuesto de las fórmulas (I) o (I') por procesos conocidos.
En general, se prepara una mezcla de reacción que contiene un compuesto final de la fórmula (I) o (I') o un producto intermedio y, sí se desea, el producto se purifica a continuación por los procesos habituales conocidos por los especialistas en la materia. Por ejemplo, un compuesto sintetizado se puede purificar utilizando métodos bien conocidos tales como cristalización, cromatografía o cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa (RP-HPLC) u otros métodos de separación basados, por ejemplo, en el tamaño, carga o hidrofobia del compuesto. Igualmente, se pueden utilizar métodos bien conocidos tales como análisis de secuencia de aminoácidos, RMN, IR y espectrometría de masas (MS) para caracterizar un compuesto de la invención.
Pueden sintetizarse isoquinolinonas mediante una diversidad de métodos. Los siguientes esquemas generales ilustran algunas rutas posibles para obtener a isoquinolonas, pero sin limitar la presente invención.
Esquema 1 : Un aldehido adecuadamente sustituido, por ejemplo sustituido con X o Y que son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alcoxi o haluro unido en una posición adecuada, puede hacerse reaccionar con un compuesto adecuado tal como por ejemplo un acetal de aminoacetaldehído, por ejemplo en un disolvente tal como THF, cloroformo o tolueno en catálisis acida con ácido toluenosulfónico u otro ácido apropiado para dar la imina (ii) en la que Q' puede ser por ejemplo metilo o etilo, que a su vez puede ciclarse mediante métodos diferentes para producir la isoquínolina (iii). Por ejemplo, esto puede realizarse con catálisis con ácido de Lewis mediante ácidos de Lewis adecuados tales como tetracloruro de titanio, haluros ferrosos, haluros de aluminio, etc, a temperaturas que varian de la temperatura ambiente a 100°C o reduciendo la ¡mina en la amina correspondiente por acción de un agente reductor adecuado tal como borohidruro sódico, convirtiendo la amina en una amida o sulfonamida por reacción con un cloruro de ácido adecuado y posteriormente por delación en la isoquinolina por acción de un ácido de lewis apropiado. Después, la isoquinolina (iii) puede convertirse por sí misma en el N-óxido correspondiente (iv) por acción de un agente oxidante adecuado tal como peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperbenzoico u otros a la temperatura ambiente o a una temperatura elevada. Después, el N-óxido (iv) puede convertirse en el derivado de 1-cloro-isoquinolina (v) haciéndolo reaccionar con un reactivo tal como oxicloruro de fósforo en presencia o no de pentacloruro de fósforo. Después, el derivado (v) puede convertirse a su vez en derivados de 1 -alcoxi adecuados haciéndolo reaccionar con diversos alcoholes Q-OH tal como metanol, etanol o alcohol bencílico en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico y en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, dimetilacetamida u otros. Como alternativa, (v) puede convertirse directamente en el derivado de isoquinolinona (vii) por reacción con un reactivo tal como acetato amónico.
Esquema 2 Como alternativa, pueden obtenerse isoquinolinas por reacción de fluorobencenos 3-formilados o acilados (viii), donde z es por ejemplo H o alquilo como metilo o etilo, con un reactivo tal como trietilfosfono acetato en presencia de una base adecuada talcomo hidruro sódico para dar el éster de ácido cinámico correspondiente, que posteriormente se escinde por acción de una base adecuada tal como hidróxido potásico, hidróxido sódico o hidróxido de litio en un disolvente adecuado para liberar el ácido (ix). Después, (ix) puede convertirse en el cloruro de ácido correspondiente por métodos bien conocidos, que puede transferirse en la azida de ácido por reacción con azida sódica en un disolvente adecuado tal como éter, cloroformo o acetona en presencia o no de agua. Después, la azída correspondiente puede convertirse en la isoquinolinona (x) haciéndola reaccionar en un disolvente adecuado tal como difenilmetano o difenil éter a la temperatura adecuada. (xlü) Esquema 3: Las 6-fluoro-isoquinolonas obtenidas anteriormente, por ejemplo (vi), pueden hacerse reaccionar con aminoalcoholes sustituidos con P1/P2 adecuados donde P?/P2 son independientemente entre sí, por ejemplo, hidrógeno, alquilo o un grupo protector tal como por ejemplo Boc o ftaloílo en presencia de una base tal como DBU, carbonato de cesio o hídruro sódico para dar los derivados alcoxi sustituidos correspondientes (xi). Finalmente, esta conversión puede realizarse en etapas anteriores de la síntesis (por ejemplo, haciendo reaccionar un intermedio adecuado). Se entiende que esto puede requerir en algunos casos protección de isoquinolonas no protegidas sobre el nitrógeno u oxígeno del resto isoquinolona por métodos adecuados, como reacción con haluros de alquilo o bencilo adecuadamente sustituidos en presencia de una base. Después, los productos tales como (xi) obtenidos mediante este método pueden liberarse o, si está presente una funcionalidad amino adecuada, pueden hacerse reaccionar con aldehidos o cetonas adecuados en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico, borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico en un disolvente adecuado y en presencia de un agente de extracción del agua tal como tamices moleculares o un ortoéster adecuado. Este grupo amino puede tener que liberarse en una etapa inicial, por ejemplo mediante la retirada acida de grupos Boc. En caso de uso de isoquínolonas protegidas, se requiere la escisión de los grupos de protección usados para liberar la isoquínolona deseada (xii). Esta liberación, sin embargo, puede realizarse antes o después de la etapa de aminación reductora, dependiendo de la naturaleza del aldehído/cetona usado y de la etapa protección usada. Pueden obtenerse derivados de ¡soquinolona tales como (xii) en forma de bases libres o en forma de diversas sales tales como por ejemplo hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, trifluoroacetatos, sulfatos o fumaratos. Las sales obtenidas pueden convertirse en la base libre correspondiente sometiéndolas a cromatografía de intercambio iónico o por ejemplo por tratamiento acuoso alcalino y posterior extracción con disolventes orgánicos adecuados tales como por ejemplo metil terc-butil éter, cloroformo, acetato de etilo o mezclas de isopropanol/diclorometano y la posterior evaporación a sequedad.
Los métodos generales para la preparación de derivados de isoquinolona como se ha descrito anteriormente pueden adaptarse fácilmente a la preparación de los compuestos de la fórmula (I) o {Y). En los siguientes ejemplos, la preparación de los compuestos de la presente invención se muestra con más detalle.
Por consiguiente, los siguientes ejemplos son parte de y pretenden ilustrar, pero sin limitación, la presente invención. (2,2-DIMETOXI-ETIL)-(4-FLUORO-BENCIL)-AMINA (1) Se disolvieron 12,4 g de 4-fluorobenzaldehído en 100 ml de tolueno y la mezcla se hizo reaccionar con 10,5 g de 2-aminoacetaldehído dímetilacetal y 1 ,90 de ácido p-toluenosulfónico monohidrato durante dos horas en un aparato Dean Stark. La solución se dejó enfriar, se extrajo con bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El producto bruto se disolvió en 100 ml de etanol. Se añadieron en porciones 1 ,89 g de borohidruro sódico. Se continuó agitando durante toda la noche. Para el tratamiento, se añadió ácido acético hasta que no se pudo observar desprendimiento de gas alguno. A continuación la solución se evaporó a sequedad, se recogió en diclorometano y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El producto bruto obtenido (20 g) se utilizó para reacciones adicionales sin purificación. TR = 0,86 min (Método B). Masa detectada: 182,1 (M-OMe ), 214,2 (M+H+).
N-(2,2-DIMETOXI-ETIL)-N-(4-FLUORO-BENCIL)-4-METIL-BENCENO- SULFONAMIDA (2) Se disolvieron 20 g de (2,2-dimetoxi-etil)-(4-fluoro-bencil)-amina (1) en 120 ml de diclorometano. Se añadieron 20 ml de piridina. Se añadió gota a gota a 0°C una solución de 23,8 g de cloruro del ácido p-toluenosulfónico en diclorometano. La reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se continuó agitando hasta que se completó la conversión. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se extrajo dos veces con ácido clorhídrico 2M, dos veces con bicarbonato sódico y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó a sequedad y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir 22,95 g del compuesto 2 en forma de un aceite naranja. TR = 1 ,71 min (Método C). Masa detectada: 336,1 (M-OMe"). 6-FLUORO-ISOQUINOLINA (3) Se suspendieron 41 ,6 g de AICI3 en 400 ml de diclorometano. Se añadió una solución de 22,95 g de N-(2,2-dimetoxi-etil)-N-(4-fluoro-bencil)-4-metil-bencenosulfonamida (2) en 150 ml de diclorometano a temperatura ambiente. La agitación se continuó a la temperatura ambiente durante una noche, la solución se vertió sobre hielo, la capa orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y después las capas orgánicas combinadas se extrajeron dos veces con bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó a sequedad y el producto bruto obtenido (8,75 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir 2J4 g del compuesto (23). TR = 0,30 min (Método C). Masa detectada: 148,1 (M+H+). 7-CLORO-6-FLUORO-ISOQUINOLINA (4) Partiendo de 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído, el compuesto del título se preparó mediante la misma secuencia de reacción que se usó para la síntesis de 6-fluoro-isoquinolina (3). TR = 0J7 mín (Método A). Masa detectada: 182,1/184,1 (M+H+). 7-BROMO-6-FLUORO-ISOQUINOLINA (92) Partiendo de 3-bromo-4-fluoro-benzaldehído, el compuesto del título se preparó mediante la misma secuencia de reacción que se usó para la síntesis de 6-fluoro-isoquinolina (3). TR = 0,91 min (Método B). Masa detectada: 226,0/228,0 (M+H+). 2-OXIDO DE 7-CLORO-6-FLUORO-ISOQUINOLINA (5) Se disolvieron 25 g (137,7 mmol) de 7-cloro-6-fluoro-isoquínolina (4) en 500 ml de diclorometano. Se añadieron 50,9 g (206,5 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico (al 70%) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se consiguió la conversión completa. Para el tratamiento, el precipitado se retiró por filtración y se lavó con diclorometano. El filtrado se lavó dos veces con una solución de bicarbonato sódico. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El material sólido obtenido de esta manera (18,4 g) se usó sin purificación adicional. TR = 0,87 min (Método C). Masa detectada: 198,1/200,1 (M+H+). 1 J-DICLORO-6-FLUORO-ISOQUINOLINA (6) Se calentaron 2,6 g (12,0 mmol) de 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro- ¡soquinolina (5) en 40 ml de POCI3 a temperatura de reflujo durante 4 h. Después de enfriar la mezcla a la temperatura ambiente, se vertió en hielo. La solución acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron para producir 2,91 g del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. TR = 2,34 min (Método A). Masa detectada: 216,0/218,0 (M+H+). 5-CLORO-6-FLUORO-ISOQUINOLINA (7) Se disolvieron 7,0 g (38,1 mmol) de 6-fluoroisoquínolina (3) en 60 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se añadieron 10,18 g de N-clorosuccinimida a 0°C. Después de 1 h, se añadieron 5,2 g más de N-clorosuccinímida y la solución se calentó a 50°C. Se añadieron sucesivamente dos porciones más de 5,2 g de N-cloro succinímida y la agitación se continuó a 50°C hasta que la reacción se completó. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en hielo y se ajustó a pH 10 mediante la adición de hidróxido sódico. El precipitado se retiró por filtración, se disolvió en diclorometano y se lavó con hidróxido sódico acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa para producir 4,04 g de 5-cloro-6-fluoro-isoquínolina (7) en forma del trifluoroacetato. TR = 0,97 min (Método A). Masa detectada: 182,0/184,0 (M+H+). 2-ÓXIDO DE 5-CLORO-6-FLUORO-ISOQUINOLINA (8) Partiendo de trifluoroacetato de 5-cloro-6-fluoro-isoquinolina (7), se obtuvo el compuesto del título siguiendo el método descrito para 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5). TR = 0,90 min (Método C). Masa detectada: 198,1/200,1 (M+H+). 1.5-DICLORO-6-FLUORO-ISOQUINOLINA (9) Se convirtió 2-óxido de 5-cloro-6-fluoro-isoquinolina (8) en el compuesto del título siguiendo el protocolo descrito para la síntesis de 1 ,7-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6). El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (4:1 de heptano/acetato de etilo). TR = 1 ,70 min (Método C). Masa detectada: 216,0/218,0 (M+H+). 6-(CIS-4-AMINO-CICLOHEXILOXI)-7-CLORO-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (10) Se disolvieron 2,19 g (10,2 mmol) de éster terc-butílico del ácido c/'s-(4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico en 20 ml de dimetilactetamida. Se añadieron 814 mg (20,4 mmol) de hidruro sódico (al 60%) en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadió una solución de 2,0 g (9,26 mmol) de 1,7-dicloro-6-fluoro-isoqu¡nol¡na (6) en 5 ml de dimetilacetamída y la agitación se continuó a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadieron 2,0 g (18,5 mmol) de alcohol bencílico y 740 mg (18,5 mmol) de hidruro sódico (al 60%). La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y durante 30 minutos a 80°C hasta conseguir la conversión completa. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en diclorometano y se lavó dos veces con agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la capa orgánica se evaporó para formar 4,44 g del intermedio bruto éster terc-butílico del ácido c/'s-[4-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinol¡n-6-ilox¡)-ciclohexíl]-carbámico. El intermedio se disolvió en metanol y se trató con HCl 2 N a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 d, la mezcla de reacción se ajustó a pH alcalino mediante la adición de hidróxído sódico. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se agitó en etanol. La filtración y la evaporación del filtrado produjeron un material sólido, que se purificó por HPLC preparativa. El trifluoroacetato obtenido se disolvió en HCl 2 N. La liofilización final dio 433 mg del compuesto del título en forma del hidrocloruro. TR = 0,89 min (Método B). Masa detectada: 293,2/295,2 (M+H+). 6-(CIS-4-AMINO-CICLOHEXILOXI)-5-CLORO-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (11) Partiendo de éster terc-butílico del ácido c/'s-(4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico y de 1 ,5-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (9), se preparó el compuesto del título en forma del hidrocloruro siguiendo la ruta descrita para hidrocloruro de 6-(c/s-4- amino-ciclohexiloxi)-7-cloro-¡soquinol¡n-1-ol (10). TR = 1 ,04 min (Método B). Masa detectada: 293,1/295,1 (M+H+). 7-CLORO-6-(CIS-4-CICLOPROPILAMINO-CICLOHEXILOXI)-2H-ISOQUINOLIN-1- ONA (12) 7-CLORO-6-(CIS-4-DICICLOPROPILAMINO-CICLOHEXILOXI)-2H-ISOQUINOLIN-1- ONA (13) Se disolvieron 100 mg (0,3 mmol) de hidrocloruro de 6-(cis-4-amino-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (10) en 10 ml de metanol. Se añadieron 54,5 mg (0,54 mmol) de trietílamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron tamices moleculares recién secados, 159,3 mg (2,66 mmol) de ácido acético, 104,6 mg (0,6 mmol) de (1-etoxi-ciclopropoxi)trímetilsílano y 56,5 mg (0,9 mmol) de cianoborohídruro sódico y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Se añadieron 5 equivalentes de (l-etoxi-ciclopropoxi)-trimetil-silano, seguido de 2 equivalentes de cianoborohídruro sódico. La mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó dos veces con NaOH 2 N y agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del disolvente y de la purificación por HPLC preparativa, se obtuvieron 4,5 mg de 7-cloro-6-(c/s-4-ciclopropilamino-cíclohexilox¡)-isoqu¡nolin-1-ol (12) en forma del trifluoroacetato y 16 mg de 7-cloro-6-(c/s-4-diciclopropilamino-ciclohexiloxi)-isoquinolin-1-ol (13) en forma del trifluoroacetato. TR (12) = 1 ,05 min (Método A). Masa detectada: 333,2/335,2 (M+H+). TR (13) = 1 ,15 min (Método B). Masa detectada: 373,1/375,1 (M+H+). 6-(T A?/S-4-AMINO-CICLOHEXILOXI)-7-CLORO-ISOQUINOLIN-1-OL (14) Partiendo de éster terc-butílico del ácido fra 7S-(4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico y 1,7-dicloro-6-fluoro-ísoquinolína (6), se preparó el compuesto del título en forma del hidrocloruro siguiendo la ruta descrita para hidrocloruro de 6-(c/'s-4-amino-ciclohexiloxi)-7-cloro-isoquinolin-1-ol (10). TR = 1 ,08 min (Método B). Masa detectada: 293,2/295,2 (M+H+).
GRA?/S-4-(ISOQUINOLIN-6-ILOXI)-CICLOHEXILAMINA (15) Se disolvieron 6,1 g (53 mmol) de 4-amino-cíclohexanol en 50 ml de dimetilacetamida y se añadieron 4,24 g (106 mmol) de hidruro sódico (al 60%) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos en una atmósfera de argón, se añadió una solución de 6,49 g (35,3 mmol) de hidrocloruro de 6-fluoro-isoquinolina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Para el tratamiento, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó para producir 8,64 g del producto bruto, que se usó sin purificación adicional. TR = 0J7 min (Método B). Masa detectada: 243,1 (M+H+).
TRA?/S-N-[4-(ISOQUINOLIN-6-ILOXI)-CICLOHEXIL]-ACETAMIDA (16) Se disolvieron 8,4 g (34J mmol) de 4-(isoquinolin-6-iloxi)-cíclohexilamina (15) en 100 ml de díclorometano/piridina (4:1). Se añadió una solución de 3,27 g (41 ,6 mmol) de cloruro de acetilo en 10 ml de diclorometano a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la solución se diluyó con diclorometano y se lavó dos veces con una solución saturada de bicarbonato sódico. Después de lavar dos veces con HCl 2 N, el producto se transfirió a la fase acuosa. Las capas de HCl se ajustaron a pH alcalino mediante la adición de NaOH sólido y se extrajeron tres veces con diclorometano. El secado de las capas orgánicas con sulfato de magnesio y la evaporación del disolvente dieron 7,69 g del producto bruto. Después de la cromatografía sobre gel de sílice, se aislaron 4,48 g del compuesto del título. TR = 0,87 min (Método A). Masa detectada: 285,2 (M+H+).
TRANS-N-[4-(2-OXI-ISOQUINOLIN-6-ILOXI)-CICLOHEXIL]-ACETAMIDA (17) Partiendo de ?-[4-(isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-acetamida (16) se obtuvo el compuesto del título siguiendo el método descrito para 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5). TR = 1 ,01 min (Método A). Masa detectada: 301 ,2 (M+H+).
TRANS-?-[4-(1-CLORO-ISOQUI?OLI?-6-ILOXI)-CICLOHEXIL]-ACETAMIDA (18) Se convirtió N-[4-(2-oxi-isoquínolin-6-iloxi)-c¡clohexil]-acetamida (17) en el compuesto del título siguiendo el protocolo descrito para 1 ,7-dicloro-6-fluoro-¡soquinolina (6). El producto bruto se purificó por HPLC preparativa. TR = 1 ,49 min (Método B). Masa detectada: 319,1/321 ,1 (M+H+).
TRA?/S-N-[4-(1-BENCILOXI-ISOQUINOLIN-6-ILOXI)-CICLOHEXIL]-ACETAMIDA (19) Se disolvieron 975 mg (3,06 mmol) de N-[4-(1-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-cíclohexil]-acetamida (18) en 20 ml de dimetilacetamída y se añadieron 992 mg (9,17 mmol) de alcohol bencílico. Después de la adición de 367 mg (9,17 mmol) de hidruro sódico (al 60%), la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y durante 1 h a 80°C. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en díclorometano y se lavó tres veces con agua. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La purificación final por HPLC preparativa produjo 680 mg del compuesto del título. TR = 1 J5 min (Método B). Masa detectada: 391 ,2 (M+H+). 7 4?/S-6-(4-AMINO-CICLOHEXILOXI)-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (20) Se calentaron 680 mg (1 ,74 mmol) de N-[4-(1-benciloxi-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-acetamida (19) en HCl 2 N en un autoclave a 120°C hasta que se consiguió la conversión completa. El disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica por HPLC preparativa. Las fracciones del producto se evaporaron y se disolvieron en HCl 2 N. Después de la liofilización, podrían obtenerse 182 mg del compuesto del título en forma del hidrocloruro. TR = 0,97 min (Método B). Masa detectada: 259,2 (M+H+).
C/S-4-(ISOQUINOLIN-6-ILOXI)-CICLOHEXILAMINA (21) Partiendo de hidrocloruro de 6-fluoro-isoquinolina y c/s-4-amino-ciclohexanol, se preparó el compuesto del título siguiendo el protocolo descrito para el compuesto (15). TR = 0,64 min (Método B). Masa detectada: 243,2 (M+H+).
C/S-N-[4-(ISOQUINOLIN-6-ILOXI)-CICLOHEXIL]-ACETAMIDA (22) Partiendo de c/s-4-(isoquínolin-6-¡loxi)-ciclohexilam¡na (21) se preparó el compuesto del título siguiendo el protocolo descrito para el compuesto (16). TR = 0,90 min (Método B). Masa detectada: 285,1 (M+H+).
C/S-N-[4-(2-OXI-ISOQUINOLIN-6-ILOXI)-CICLOHEXIL]-ACETAMIDA (23) Partiendo de c/'s-N-[4-(isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-acetamida (22) se obtuvo el compuesto del título siguiendo el método descrito para 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5). TR = 0,80 min (Método C). Masa detectada: 301 ,2 (M+H+).
CIS- 4-(2-OXI-ISOQUINOLIN-6-ILOXI)-CICLOHEXILAMINA (24) Se calentaron 2,43 g (8,1 mmol) de cis-N-[4-(2-oxi-isoquinolin-6-íloxi)-ciclohexil]-acetamida (23) a temperatura de reflujo en 50 ml de HCl 2 N durante 16 h. La evaporación del disolvente dio 2,46 g del compuesto del título (producto bruto) en forma de la sal HCl. TR = 0,59 min (Método C). Masa detectada: 517,3; 259,2; 130,2 [(2M+H+), (M+H+), 1/2(M+H+)].
C/S-4-(1-CLORO-ISOQUINOLIN-6-ILOXI)-CICLOHEXILAMINA (25) Se calentaron 2,46 g de cis-4-(2-oxi-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexilamina (24, producto bruto) a 100°C en 20 ml de POCI3. Después de 1 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo. La solución acuosa se llevó a un pH alcalino mediante la adición de hidróxido sódico y se extrajo tres veces con díclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 1,14 g del compuesto del título en forma del producto bruto, que se usó sin purificación adicional. TR = 0,90 min (Método C). Masa detectada: 277,1/279,2 (M+H+). ÉSTER TERC-BUTÍLICO DEL ÁCIDO C/S-[4-(1-CLORO-ISOQUINOLIN-6-ILOXI)- CICLOHEXIL]-CARBAMICO (26) Se disolvieron 1 ,14 g de cis-4-(1-cloro-isoquinol¡n-6-ilox¡)-ciclohexilamina (25, producto bruto) en 20 ml de díclorometano. Se añadió una solución de 1 ,17 g (5,35 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo en 5 ml de díclorometano a 0°C y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la solución se lavó con agua, se secó y se evaporó, para producir 1,65 g del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. TR = 1 ,77 min (Método C). Masa detectada: 377,1/379,1 (M+H+).
ESTER TERC-BUTILICO DEL ACIDO C/S-[4-(1-BENCILOXI-ISOQUINOLIN-6-ILOXI)- CICLOHEXIL]-CARBÁMICO (27) Partiendo de éster terc-butílico del ácido cis-[4-(1-cloro-ísoquinol¡n-6-¡loxi)-ciclohexíl]-carbámico (26, producto bruto) se preparó el compuesto del título siguiendo el protocolo descrito para íra 7s-N-[4-(1-benciloxi-isoquínolin-6-iloxi)-ciclohexil]-acetamida (19). La cromatografía final sobre una HPLC preparativa dio una mezcla del producto deseado y el derivado parcialmente desprotegído que tenía un grupo amino libre. TR = 2,01 min (Método C). Masa detectada: 449,2 (M+H+).
C/S-6-(4-AMINO-CICLOHEXILOXI)-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (28) El compuesto del título se preparó agitando éster terc-butílico del ácido cis-[4-(1-Cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-carbámico (27) a temperatura ambiente en metanol/HCI 2 N (1 :1). Después de que se completara la conversión, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa. El trifluoroacetato obtenido se convirtió en el hidrocloruro correspondiente disolviendo el compuesto en HCl 2 N y por evaporación del disolvente. Después de disolver el residuo en agua y de la liofilización, se aisló el producto deseado (sal HCl) en forma de un sólido incoloro. TR = 0J5 mín (Método B). Masa detectada: 259,2 (M+H+).
PROCEDIMIENTO GENERAL A PARA LA REACCIÓN DE AMINACIÓN REDUCTORA: Se agitaron 0,243 mmol del bloque de construcción de amina (hidrocloruro), 0,243 mmol del aldehido y 0,365 mmol de tríetilamína en 3 ml de HC(OMe)3 durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a -10°C y se añadieron 1 ,75 ml de una solución en DMF recién preparada que contenía 1 ,215 mmol de NaHB(OAc)3 y 1 ,215 mmol de HOAc. La agitación se continúa a -10°C durante 30 min y después la mezcla se deja calentar a la temperatura ambiente y se deja a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron 0,5 ml de agua, la mezcla se evaporó, se disolvió en DMF y los productos mono- y bis-alquílados, si se obtuvieron, se purificaron por HPLC preparativa. Los productos purificados se disolvieron en 1 ml de HCl en ¡sopropanol (5-6M) y se dejaron durante una noche a TA (se escinden los grupos éster BOC/tBu de algunos de los productos). Se añadieron 2 ml de agua y la solución se liofilizó para producir los hidrocloruros de los productos.
De acuerdo con este procedimiento, se obtuvieron los siguientes productos en forma de hidrocloruros a partir de la amina y del componente carbonilo mencionados (Tabla 1) Tabla 1: 15 < m o CN m ?o m m m ?o m ?o m ?r> lO lO lO m PROCEDIMIENTO GENERAL B PARA LA REACCIÓN DE AMINACIÓN REDUCTORA: Se disolvieron 150 mg (0,46 mmol) de hidrocloruro de 6-cis-(4-amino-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoqu¡nolin-1-ona (10) en 10 ml de metanol. Después de la adición de tamices moleculares de 4 A, 92,3 mg (0,57 mmol) de trietílamína, 273,8 mg (4,56 mmol) de ácido acético y 0,57 mmol del aldehido correspondiente, se añadió gota a gota una solución de 86,0 mg (1 ,37 mmol) de cianoborohidruro sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se consiguió la completa conversión. En algunos casos fue necesario calentar la mezcla a 70°C para conseguir la completa conversión. Para el aislamiento de los productos, la solución se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con NaOH 1 N y con una solución sat. de cloruro sódico, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. Los productos mono- o bis-alquilados, si se obtuvieron, se purificaron por HPLC preparativa o precipitaron del HCl metanólico. Los trifluoroacetatos obtenidos se agitaron en HCl 2 N/Metanol, se evaporaron, se disolvieron en agua y se liofilizaron para producir los productos deseados en forma de hidrocloruros. Los productos protegidos con Boc se desprotegieron durante la evaporación de las fracciones del producto de HPLC, que contenían TFA al 0,1%, o durante la posterior agitación en HCl 2 N/Metanol.
De acuerdo con este procedimiento, se obtuvieron los siguientes productos en forma de hidrocloruros a partir de la amina (10) y del aldehido mencionado (Tabla 2) Tabla 2: m m lO ID LO lO LO m 2-OXIDO DE 7-BROMO-6-FLUORO-ISOQUINOLINA (93) Partiendo de (92) se preparó el compuesto del título siguiendo el método descrito para 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolína (5). TR = 0,93 min (Método C). Masa detectada: 242,2/244,2 (M+H+). 7-BROMO-1-CLORO-6-FLUORO-ISOQUINOLINA (94) Partiendo de 2-óxido de 7-bromo-6-fluoro-isoquinolina (93), se sintetizó el producto deseado de acuerdo con el protocolo descrito para 1 J-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6). TR = 1 ,70 min (Método C). Masa detectada: 260,0/262,0 (M+H+). 7-BROMO-6-FLUORO-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (95) Se disolvieron 12,9 g (49,5 mmol) de 7-bromo-1-cloro-6-fluoro-isoquinolina (94) en 250 ml de ácido acético. Después de la adición de 38,7 g (0,5 mol) de acetato amónico, la solución se agitó a 100°C. Después de 3 h, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se vertió en agua. El precipitado se filtró y se secó para producir 9,91 g (83%) del compuesto del título. TR = 1 ,15 min (Método C). Masa detectada: 242,2/244,1 (M+H+). 7-BROMO-6-FLUORO-2-(4-METOXI-BENCIL)-2H-ISOQUINOLIN-1 -ONA (96) Se disolvieron 9,66 g (39,9 mmol) de 7-Bbromo-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (95) en 180 ml de dimetilacetamida y se añadieron 1,92 g (48,0 mmol) de hidruro sódico (al 60%). Después de 1 h a temperatura ambiente, se añadió una solución de 7,50 g (48,0 mmol) de cloruro de 4-metoxibencilo en 25 ml de dimetílacetamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se consiguió la completa conversión. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se recogió en una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron para producir 16,8 g de un aceite oscuro en forma del producto bruto, que se agitó en metanol. La filtración del precipitado dio 6,56 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Las aguas madre se evaporaron y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir 2,62 g más del producto deseado. TR = 1 ,71 min (Método C). Masa detectada: 362,3/364,3 (M+H+). 6-C/S-(4-AMINO-CICLOHEXILOXI)-7-BROMO-2-(4-METOXI-BENCIL)-2H- ISOQUINOLIN-1-ONA (97) Se disolvieron 135 mg (0,625 mmol) de éster terc-butílico del ácido cis-(4-hidroxi-cíclohex¡l)-carbámico en 2,5 ml de dimetilacetamida y se añadieron 30 mg (0,75 mmol) de hidruro sódico (al 60%). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 181 mg (0,5 mmol) de 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoqu¡nolin-1-ona (96) y la agitación se continuó. Para conseguir la conversión completa, se añadieron 30 mg más de hidruro sódico (al 60%) después de 3 h. Después de agitar durante una noche, se añadieron 2 ml de ácido acético seguido de 2 ml de HCl 2 N y la mezcla se agitó a 50°C hasta que se completó la desprotección del grupo Boc. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo tres veces con díclorometano. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. La purificación final por HPLC preparativa dio 83 mg del producto en forma del trifluoroacetato. TR = 1 ,31 min (Método B). Masa detectada: 457,2/459,2 (M+H+). 6-C/S-(4-AMINO-CICLOHEXILOXI)-7-BROMO-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (98) Se disolvieron 62 mg (0,11 mmol) de trifluoroacetato de 6-(4-amino-cíclohexilox¡)-7-bromo-2-(4-metoxi-benc¡l)-2H-¡soquinolin-1-ona (97) en 2 ml de TFA y la mezcla se calentó en un horno microondas a 140°C durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en HCl 2 N y se lavó dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con HCl 2 N y las soluciones acuosas combinadas se evaporaron. Los residuos se disolvieron en agua y se liofilizaron. La purificación final por HPLC preparativa dio 8 mg del producto deseado en forma del trifluoroacetato. TR = 0,86 min (Método B). Masa detectada: 337,1/339,1 (M+H+). 6-TRA?/S-(4-AMINO-CICLOHEXILOXI)-7-BROMO-2-(4-METOXI-BENCIL)-2H-ISO- QUINOLIN-1-ONA (99) Partiendo con éster terc-butílíco del ácido írans-(4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico y 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (96) se sintetizó el compuesto del título siguiendo el protocolo descrito para 6-c/s-(4-amino-ciclohexiloxi)-7-bromo-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (97). TR = 1 ,34 min (Método B). Masa detectada: 457,2/459,2 (M+H+). 6-TRA?/S-(4-AMINO-CICLOHEXILOXI)-7-BROMO-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (100) Partiendo de 6-frans-(4-amíno-ciclohexíloxi)-7-bromo-2-(4-metoxi-bencil)- 2H-iso-quínolin-1-ona (99) se preparó el producto deseado medíante el método descrito para 6-c/s-(4-amino-ciclohexiloxí)-7-bromo-2H-isoquinolin-1-ona (98). El compuesto se aisló en forma del trifluoroacetato. TR = 0,88 min (Método B). Masa detectada: 337,1/339,1 (M+H+). 7-CLORO-6-FLUORO-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (101) Partiendo de 1 J-dicloro-6-fIuoro-ísoquinolina (6) se preparó el compuesto del título siguiendo el protocolo descrito para 7-bromo-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (95). TR = 1 ,11 min (Método C). Masa detectada: 198,2 (M+H+). 7-CLORO-6-FLUORO-2-(4-METOXI-BENCIL)-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (102) Partiendo de 7-cloro-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (101) se preparó el compuesto del título siguiendo el protocolo descrito para 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metox¡-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (96). TR = 1 ,66 min (Método C). Masa detectada: 318,3 (M+H+). 1-BENCILOXI-7-CLORO-6-FLUORO-ISOQUINOLINA (103) Se disolvieron 14,74 g (74,6 mmol) de 7-cloro-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (101) en 150 ml de tolueno. Después de la adición de 30,86 g (111 ,9 mmol) de carbonato de plata y 15,31 g (89,5 mmol) de bromuro de bencilo, la mezcla se agitó a 80°C durante 3 h. Después de un periodo de refrigeración a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La purificación final por HPLC preparativa dio 11 ,63 g del compuesto del título. TR = 2,51 min (Método B). Masa detectada: 288,1/290,1 (M+H+).
PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA REACCIÓN DE LOS CLORUROS DE ARILO 7-CLORO-6-FLUORO-2-(4-METOXI-BENCIL)-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (102) Y 1- BENCILOXI-7-CLORO-6-FLUORO-ISOQUINOLINA (103) CON REACTIVOS DE GRIGNARD EN CATÁLISIS CON FE(ACAC)3.
Se disolvieron 2 mmol del cloruro de arilo respectivo y 35,3 mg (0,1 mmol) de acetilacetonato de hierro (lll) en 24 ml de THF y se añadieron 2 ml de NMP. Se añadieron 2,4 mmol del reactivo de grignard a 0°C mediante una jeringa en una atmósfera de argón y la reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos. Para conseguir la conversión completa, en algunos casos se añadieron 0,6 mmol más del reactivo de grignard y la agitación se continuó durante 10 minutos. En el caso de los compuestos protegidos con N-PMB, la reacción se interrumpió vertiéndose en HCl 1 M. Los análogos protegidos con O-bencilo se inactivaron vertiéndose en una solución saturada de NH CI. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con Na2SO y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación final por HPLC preparativa dio los derivados 7-alquilados deseados.
De acuerdo con este procedimiento, se obtuvieron los siguientes compuestos a partir del cloruro de arilo mencionado y reactivo de Grignard (Tabla 3) Tabla 3 10 15 6-CIS-(4-AMINO-CICLOHEXILOXI)-2-(4-METOXI-BENCIL)-7-PROPIL-2H- ISOQUINOLIN-1-ONA (109) Se disolvieron 58 mg (0,38 mmol) de hidrocloruro de cis-4-aminociclohexanol en 10 ml de dimetílacetamida. En una atmósfera de argón, se añadieron 38 mg (0,96 mmol) de hidruro sódico (al 60%) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la adición de una solución de 100 mg (0,31 mmol) de 6-fluoro-2-(4-metoxi-bencíl)-7-propil-2H-isoqu¡nolin-1-ona (105), la solución se agitó a 80°C. Para obtener la conversión completa, se añadieron dos veces las mismas cantidades del hidrocloruro de 4-aminocíclhexanol e hidruro sódico y la temperatura se aumentó a 110°C. Después de la conversión completa, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó.
Después de la purificación por HPLC preparativa, se aisló el producto deseado en forma del trifluoroacetato. TR = 1 ,14 min (Método C). Masa detectada: 421 ,6 (M+H+). Los siguientes compuestos se prepararon en forma de trifluoroacetatos mediante el protocolo descrito para 6-cis-(4-amino-ciclohexiloxi)-2-(4-metox¡-bencil)-7-propíl-2H-ísoquinolin-1-ona (109) (Tabla 4): Tabla 4 15 DEPROTECCIÓN DE LAS ISOQUINOLINONAS PROTEGIDAS CON N-PMB 109, 110 Y 111 Los compuestos de partida protegidos se calentaron en TFA en un horno microondas a 140°C hasta que se observó la conversión completa. La evaporación del disolvente y la purificación por HPLC preparativa dieron los productos desprotegídos deseados en forma de trifluoroacetatos, que se disolvieron en HCl 2 N y se evaporaron. Después de disolver el residuo en agua y de la liofilización, los compuestos se aislaron en forma de las sales HCl.
DEPROTECCION DE LA ISOQUINOLINONA PROTEGIDA CON O-BENCILO 112 Se agitó 4-(1 -benciloxí-7-c¡clopropil-isoquinolin-6-iloxi)-c¡clohexilamina (112) en HCl 2 N a temperatura ambiente hasta que se completó la conversión. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida, el producto bruto se purificó por HPLC preparativa, lo cual produjo el producto deseado en forma del trifluoroacetato. El producto se disolvió en HCl 2 N y el disolvente se retiró a presión reducida. Después de disolver el residuo en agua y de la liofilización, el producto se aisló en forma de la sal HCl. Después de la desprotección de los compuestos 109 a 112, se aislaron los siguientes compuestos en forma de sales HCl (Tabla 5): Tabla 5 15 PROCEDIMIENTO GENERAL C PARA LA REACCIÓN DE AMINACION REDUCTORA: Se disolvieron 82 mg (0,25 mmol) de hidrocloruro de 6-frans-(4-amíno-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (14) en 3 ml de trimetoximetano. Se añadieron 0,25 mmol del aldehido o cetona correspondiente (disueltos en 0,2 ml de THF o en forma de un sólido) seguido de 48 mg (0,375 mmol) de trietilamina. Después de 1 h a temperatura ambiente, la solución se enfrió a -10°C y se añadió una solución de 265 mg (1 ,25 mmol) de triacetoxíborohidruro sódico en 1 ,5 ml de DMF, seguido de 73,5 mg (1 ,225 mmol) de ácido acético. Después de 30 min a 0°C, la solución se dejó a temperatura ambiente durante una noche. Para el tratamiento, se añadieron 0,5 ml de agua y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Los trifluoroacetatos obtenidos se disolvieron en 1 ,0 ml de una solución 5-6 M de HCl en isopropanol y se dejaron a temperatura ambiente durante una noche. Después de la adición de 2,0 ml de agua, las soluciones se liofilizaron, produciendo el producto deseado en forma de las sales HCl.
Los compuestos mostrados a continuación en la tabla 6 se sintetizaron de acuerdo con este método y se obtuvieron en forma de la sal HCl: Tabla 6 15 en 6-[CIS-4-(CICLOPROPILMETIL-AMINO)-CICLOHEXILOXI]-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (125) Se obtuvo 125 en forma del hídrocloruro usando el método general descrito anteriormente empleando ciclopropano carbaldehído y cis-6-(4-amíno-ciclohexíloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (28) como materiales de partida. TR = 1 ,04 min (Método B). Masa detectada: 313,2 (M+H+). 7-BENCILSULFANIL-6-FLUORO-2-(4-METOXI-BENCIL)-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (126) Se disolvieron 500 mg (1 ,38 mmol) de 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (96), 627,3 mg (1 ,52 mmol) de benciltiolato de tributilestaño, 96,2 mg (1 ,66 mmol) de fluoruro potásico recién secado y 24,0 mg (0,041 mmol) de XANTPHOS en 5 ml de NMP y la mezcla se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Después de la adición de 19,0 mg (0,021 mmol) de Pd2dba3, la mezcla de reacción se agitó a 100°C. Para conseguir la conversión completa, se añadieron 0,01 mmol más de Pd2dba3 y la agitación se continuó a 100°C. Después de 5 h, la solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se trató con una solución al 5% de KF. La mezcla se agitó vigorosamente durante 15 minutos y se filtró. El filtrado se separó y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con una solución saturada cloruro sódico. Después de secar con sulfato de magnesio, la capa orgánica se evaporó y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa. TR = 1 ,83 min (Método C). Masa detectada: 406,5 (M+H+). 6-(4-AMINO-C/S-CICLOHEXILOXI)-7-BENCILSULFANIL-2-(4-METOXI-BENCIL)-2H- ISO-QUINOLIN-1-ONA (127) Se disolvieron 90 mg (0,59 mmol) de hídrocloruro de cis-4-amino-ciclohexanol en 10 ml de dimetílacetamida y se añadieron 59,3 mg (1 ,48 mmol) de hídruro sódico (al 60%). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió una solución de 200 mg (0,49 mmol) de 7-bencilsulfanil-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquínolin-1-ona (126) en 20 ml de dimetilacetamida y la mezcla se agitó a 80°C durante 1 h y después a 130°C durante 3 h. Se añadieron 1 ,2 equivalentes más de hidrocloruro de cis-4-amíno-ciclohexanol y 2,5 equivalentes de hidruro sódico y la temperatura se aumentó a 160°C. Después de 8 h, la solución se enfría a temperatura ambiente y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo se disuelve en diclorometano, se lava con agua y se seca con sulfato de magnesio. Después de la evaporación del disolvente y de la purificación por HPLC preparativa, el compuesto del título se aisló en forma del trifluoroacetato. TR = 1 ,18 min (Método C). Masa detectada: 501 ,6 (M+H+).
N-{4-[7-BENCILSULFANIL-2-(4-METOXI-BENCIL)-1-OXO-1 ,2-DIHIDRO- ISOQUINOLIN-6-ILOXI]-C/S-CICLOHEXIL}-ACETAMIDA (128) Se disolvieron 45 mg (0,073 mmol) de 6-(4-amino-c/'s-cíclohexilox¡)-7-bencílsulfan¡l-2-(4-metoxi-bencil)-2H-iso-quinolin-1-ona (127) en 5 ml de diclorometano y se añadieron 14,8 mg (0,146 mmol) de trietilamina. Se añadieron 6,9 mg (0,088 mmol) de cloruro de acetilo a 0°C y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, se añadió díclorometano y la solución se lavó con HCl 2 N y una solución saturada de bicarbonato sódico. Después de secar con sulfato de magnesio y de la evaporación del disolvente, el compuesto del título se aisló en forma del producto bruto, que se usó sin purificación adicional. TR = 1 ,53 min (Método C). Masa detectada: 543,6 (M+H+).
CLORURO DE 6-(4-ACETILAMINO-C/S-CICLOHEXILOXI)-4-CLORO-2-(4-METOXI- BENCIL)-1-OXO-1.2-DIHIDRO-ISOQUINOLINA-7-SULFONILO (129) Se disolvieron 37 mg de N-{4-[7-bencilsulfanil-2-(4-metoxi-bencil)-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi]-c¡clohexil}-acetam¡da (128, producto bruto) en 5 ml de díclorometano. Se añadieron 16,4 mg (0,273 mmol) de ácido acético, 4,9 mg (0,273 mmol) de agua y 273 µl (0,273 mmol) de cloruro de sulfurilo (1 M en diclorometano) a 0°C. Después de 30 minutos, se añadió acetato de etilo y la solución se lavó con una solución de bicarbonato sódico (al 2%), agua y una solución saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se secó con Na2SO y se evaporó. El producto bruto obtenido de esta manera se usó sin purificación adicional. TR = 1 ,55 min (Método C). Masa detectada: 553,5 (M+H+).
N-{4-[4-CLORO-2-(4-METOXI-BENCIL)-1-OXO-7-SULFAMOIL-1 ,2-DIHIDRO- ISOQUINOLIN-6-ILOXI]-C/S-CICLOHEXIL}-ACETAMIDA (130) A una solución de 29 mg de cloruro de 6-(4-acetilamino-c/'s-cíclohexiloxi)-4-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-1 -oxo-1 , 2-dihídro-isoquinolina-7-sulfonilo (129, producto bruto) en 2 ml de THF se le añadieron 2 ml de una solución acuosa al 33% de amoniaco. Después de 1 h a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida y el producto bruto se usó sin purificación adicional. TR = 1 ,22 min (Método C). Masa detectada: 534,5 (M+H+). AMIDA DEL ACIDO 6-(4-AMINO-C/S-CICLOHEXILOXI)-4-CLORO-2-(4-METOXI- BENCIL)-1 -OXO-1 ,2-DIHIDRO-ISOQUINOLINA-7-SULFÓNICO (131 ) Se disolvieron 32 mg de N-{4-[4-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-1-oxo-7-sulfamoil-1 ,2-dih¡dro-isoquínolin-6-¡lox¡]-c/s-ciclohexil}-acetamida (130, producto bruto) en 5 ml de etanol y 15 ml de HCl 2 N y la mezcla se calentó durante 2 h a 90°C. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se disolvió en HCl 6 N y el calentamiento a 90°C se continuó durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución acuosa se evaporó y el compuesto del título se aisló en forma de la sal HCl (producto bruto). TR = 1 ,00 min (Método C). Masa detectada: 492,5 (M+H+).
AMIDA DEL ACIDO 6-(4-AMINO-C/S-CICLOHEXILOXI)-4-CLORO-1-OXO-1 ,2- DIHIDRO-ISOQUINOLINA-7-SULFÓNICO (132) Se disolvió 131 bruto en 15 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se calentó durante 3 h a 140°C en condiciones de microondas. Después de la evaporación del disolvente, el producto bruto se purificó por HPLC preparativa, lo cual produjo el compuesto del título en forma del trifluoroacetato. TR = 0,90 min (Método B).
Masa detectada: 372,3 (M+H+). 1-BENCILOXI-7-CLORO-6-(1 ,4-DIOXA-ESPIRO[4.5]DEC-8-ILOXI)-ISOQUINOLINA (133) Se disolvieron 1 ,26 g ( 8,34 mmol) de dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol en 50 ml de dimetilacetamida y se añadieron 695,2 mg (17,4 mmol) de hidruro sódico (al 60%). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió una solución de 2,0 g (6,95 mmol) de 1-benciloxí-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (103) en 50 ml de dimetilacetamída y la agitación se continuó a temperatura ambiente. Después de 1 h, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en díclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó, lo cual produjo 3,30 g del producto bruto, que se usó sin purificación adicional. TR = 2,05 min (Método C). Masa detectada: 426,5 (M+H+). 7-CLORO-6-(4-OXO-CICLOHEXILOXI)-2H-ISOQUINOLIN-1 -ONA (134) Se agitaron 3,30 g de 1-benc¡loxí-7-cloro-6-(1 ,4-dioxa-espíro[4.5]dec-8-iloxi)-isoquinolina (133, producto bruto) en 30 ml de HCl 6 N/acetona (1 :2) a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa. TR = 1 ,34 min (Método B). Masa detectada: 292,0 (M+H+).
Partiendo de 7-cloro-6-(4-oxo-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (134), los siguientes compuestos se sintetizaron en forma de hidrocloruros por analogía con el procedimiento general ß para las reacciones de aminación reductora (Tabla 7): Tabla 7 10 15 6-(TRANS-4-AMINO-CICLOHEXILOXI)-7-METIL-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (137) A) 6-Fluoro-7-Metil-2h-lsoquinolin-1 -Ona A una solución de 10,0 g (55,5 mmol) de ácido 3-fluoro-4-metil-cínámico en 80 ml de acetona se le añadieron posteriormente a 0°C 6,74 g (66,6 mmol) de trietilamina en 10 ml de acetona seguido de 7,83 g (72,2 mmol) de cloroformiato de etilo. Después de agitar durante 2 h de 0 a 5°C, se añadió una solución de 4,0 g (61 ,1 mmol) de azida sódica en 9,5 ml de agua. Después de agitar durante 1 h más, la mezcla de reacción se vertió en 200 ml de agua enfriada con hielo y se extrajo dos veces con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se añadieron 40 ml de difenil éter y el cloroformo se retiró cuidadosamente al vacío.
Después, el residuo se añadió gota a gota a 50 ml de difenil éter, que se había precalentado a 245°C. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó durante 1 h más a 230-250°C. Después de enfriar a 150°C, la mezcla de reacción se vertió en 270 ml de heptano, después se enfrió de nuevo en un baño de hielo, el producto precipitado se filtró por succión y se obtuvieron 4,1 g de 6-fluoro-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona.
B) 6-Fluoro-2-(4-Metoxi-Bencil)-7-Metil-2h-lsoquinolin-1 -Ona A una solución de 9,17 g (51 ,8 mmol) de 6-fluoro-7-metil-2H-isoquinol¡n-1-ona en 80 ml de DMF se le añadieron 20,2 g (62,1 mmol) de carbonato de cesio y después 8,92 g (56,9 mmol) de cloruro de 4-metoxibencílo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 90 minutos, la mezcla de reacción se vertió en 600 ml de agua, se agitó durante 1 h, y después el producto precipitado se aisló por succión. A partir de las aguas madre, se aisló más producto por cromatografía con heptano/acetato de etilo (80:20). Los productos combinados se recristalizaron en acetato de etilo y se obtuvieron 8,39 g de 6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona.
C) 6-(Trans-4-Amino-C¡clohexiloxi)-2-(4-Metoxi-Bencil)-7-Metil-2h-lsoqui-Nolin-1-Ona A una solución de 1 ,48 g (9,75 mmol) de hidrocloruro de trans-4-aminociclohexanol en 20 ml de dimetilacetamída se le añadieron 1 ,95 g (48,77 mmol) de hidruro sódico (al 60%) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Posteriormente, se añadieron 2,90 g (9,75 mmol) de 6-fluoro-2-(4-metoxi-bencíl)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona en 30 ml de dímetilacetamida y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 días. Después de enfriar, la mezcla se vertió en 300 ml de agua enfriada con hielo y el producto bruto precipitado se purificó por cromatografía.
Primero, el material de partida restante se eluyó con acetato de etilo/heptano (2:1) y finalmente el producto deseado se eluyó con metanol puro, dando 1,98 g de 6-(trans-4-amino-ciclohexiloxí)-2-(4-metoxi-bencil)-7-metil-2H-isoqu¡nol¡n-1-ona.
D) Hidrocloruro de 6-(Trans-4-Amino-Ciclohexiloxi)-7-Metil-2h-lsoquinolin-1-Ona Se calentaron 2,64 g (6J mmol) de 6-(trans-4-amino-ciclohexiloxi)-2-(4-metoxí-bencil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona y 15,3 g (134,5 mmol) de ácido trifluoroacético durante 2 h en un horno microondas a 150°C. Después, el exceso de ácido trifluoroacético se retiró por destilación al vacío y el residuo se diluyó con 130 ml de ácido clorhídrico 1 M. La fase acuosa se lavó 3 veces con cloruro de metileno y después se liofilízó para dar un hidrocloruro, que se recristalizó en isopropanol. Esto formó 1 ,1 g de hidrocloruro de 6-(trans-4-amino-ciclohexiloxi)-7-met¡l-2H-isoquinolin-1-ona (137). TR = 0,92 min (Método B). Masa detectada: 273,22 (M+H+). 6-(CIS-4-AMINO-CICLOHEXILOXI)-7-METIL-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (138) CIH A) Hidrocloruro de Cis-4-Aminociclohexanol A una solución de 30,0 g (0,265 mol) de cíclohexanona oxima en 300 ml de cloruro de metileno y 38 ml de etanol se le añadieron lentamente 34,5 g (0,318 mol) de hipoclorito de terc-butilo a 0°C. La solución azul oscura resultante se enfrió a -20°C, después se añadieron 31 ,9 g (0,398 mol) de 1 ,3-ciclohexadíeno y la mezcla se almacenó en un congelador a 5°C durante 2 días hasta que desapareció el color azul. La mezcla de reacción se concentró hasta el 50% de su volumen y después se añadieron lentamente 600 ml de éter dietílíco. Después de agitar durante una noche, el precipitado resultante se aisló por succión para producir 29,0 g de hidrocloruro de 2-oxa-3-aza-bicíclo[2.2.2]oct-5-eno. Se hidrogenaron 5,0 g (0,045 mol) de este material con 3,0 g (0,013 mol) de óxido de platino a una presión de 2 bar de hidrógeno. Después de 7 h, el catalizador se retiró por filtración y se añadió una solución de 20 ml ácido clorhídrico 4 M en dioxano. Después de la evaporación, el residuo se recristalizó en 30 ml de isopropanol, dando 3,1 g de hidrocloruro de cis-4-aminociclohexanol.
B) Hidrocloruro de 6-(Cis-4-Aminociclohexiloxi)-7-Metil-2h-lsoquinolin-1-Ona A partir de 2,55 g (16,8 mmol) de hidrocloruro de cis-4-aminociclohexanol y 5,0 g (16,8 mmol) de 6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-7-metil-2H-isoquínolin-1-ona (137, etapa b) se prepararon 0,98 g de hidrocloruro de 6-(cis-4- amino-ciclohexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona como se ha descrito en ejemplo 137 etapas c y d. TR = 0,99 min (Método B). Masa detectada: 273,18 (M+H+). 6-(CIS-4-ETILAMINO-CICLOHEXILOXI)-7-METIL-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (139) Se agitaron 0,2 g (0,65 mmol) de hidrocloruro de 6-(cis-4-amíno-ciclohexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (138), 69 mg (0,68 mmol) de tríetílamína y 35 mg (0,78 mmol) de acetaldehído en 13 ml de metanol seco durante 4 h a 5°C. Después de la adición de 37 mg (0,97 mol) de borohidruro sódico, la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Como se observó una conversión incompleta de la amina de partida, se añadieron secuencialmente de nuevo las mismas cantidades de actetaldehído y borohidruro sódico durante 2 h. Después de otra agitación durante 2 horas, la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y el metanol se evaporó. El residuo acuoso se lavó con acetato de etilo y después se saturó con carbonato potásico y se extrajo con cloruro de metileno para dar 145 mg de 6-(cis-4-etílamino-ciclohexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolín-1-ona (139). TR = 0,89 mín (Método A). Masa detectada: 301 ,20 (M+H+). 6-(CIS-4-ISOBUTILAMINO-CICLOHEXILOXI)-7-METIL-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (140) A partir de 0,2 (0,65 mmol) de hidrocloruro de 6-(cis-4-amíno-ciclohexiloxi)-7-metil-2H-isoquínol¡n-1-ona (138) e isobutiraldehído se obtuvieron de manera análoga al ejemplo 139 151 mg de 6-(4-isobutílamino-cíclohexilox¡)-7-metil-2H-isoquinolín-1-ona. TR = 1 ,10 min (Método A). Masa detectada: 329,20 (M+H+).
De manera análoga a los ejemplos 139 y 140, se prepararon los siguientes compuestos a partir de las aminas respectivas y el aldehido (Tabla 8).
Tabla 8 6-(CIS-4-DIETILAMINO-CICLOHEXILOXI)-7-METIL-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (146) Una mezcla de reacción que consistía en 150 mg (0,49 mmol) de hidrocloruro de 6-(cis-4-amino-c¡clohexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (ejemplo 138), 38 mg (0,63 mmol) de ácido acético, 43 mg (0,97 mmol) de acetaldehído, tamices moleculares y 515 mg (2,4 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico en 5 ml de cloruro de metileno se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se añadió a 10 ml de una solución 1 M de hidróxido sódico y se extrajo dos veces con una mezcla de cloruro de metileno e isopropanol. Después del secado y la evaporación, se obtuvieron 122 mg de 6-(cís-4-d¡etilamino-c¡clohexiloxi)-7-metil-2H-¡soquinolín-1-ona (146). TR = 0,99 min (Método B). Masa detectada: 329,17 (M+H+). 6-(CIS-4-ISOPROPILAMINO-CICLOHEXILOXI)-7-METIL-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (147) De manera análoga al ejemplo 146, se obtuvieron 121 mg de 6-(cis-4-isopropilamino-ciclohexilox¡)-7-metil-2H-isoquínol¡n-1-ona (147) a partir de 150 mg (0,49 mmol) de hidrocloruro de 6-(cis-4-amino-ciclohexílox¡)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (138) por reacción con acetona. TR = 1 ,07 min (Método B). Masa detectada: 315,13 (M+H+). 2,2,2-TRIFLUORO-N-(TRANS-4-HIDROXI-CICLOHEXIL)-ACETAMIDA (148) Se suspendieron 25 g de hidrocloruro de trans-4-aminociclohexanol en 250 ml de díoxano seco y se añadieron 30 ml de una solución de metilato sódico (al 30% en metanol, 1 equivalente). Se añadieron 39,3 ml de trifluoroacetato de etilo y la mezcla de reacción se dejó en agitación hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se evaporó, se recogió en 50 ml de HCl 0,1 N y se extrajo varias veces con 3:1 de diclorometano:¡sopropanol. La capa orgánica combinada se extrajo una vez con HCl 0,1 N y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad para dar 29,0 g de 148. TR = 0,69 min (Método C). Masa detectada: 212,2 (M+H+). 2,2,2-TRIFLUORO-N-(4-HIDROXI-CICLOHEXIL)-N-METIL-ACETAMIDA (149) OH Se disolvieron 5 g de 2,2,2-trifluoro-N-(4-hídroxi-c¡clohexil)-acetamida (148) en 25 ml de dimetilacetamida, se añadieron 625 mg de hidruro sódico al 95% y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se añadieron lentamente 1 ,64 ml de yodometano y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de que se completó, la mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo tres veces con metil terc-butil éter y la capa orgánica combinada se extrajo una vez con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en agua y se liofilizó para retirar los restos de dimetilacetamida para proporcionar 4,0 g de producto. TR = 0,95 min (Método C). Masa detectada: 226,2 (M+H+).
TRANS-4-METILAMINO-CICLOHEXANOL (150) Se suspendieron 2 g de 2,2,2-trifluoro-N-(4-hidroxi-c¡clohexil)-N-met¡l-acetamida (149) en 10 ml de HCl 1 N y la mezcla se calentó en un microondas a 150°C hasta que se completó la conversión. La solución resultante se liofilizó y el residuo se recogió en agua y se liofilizó de nuevo dos veces para producir 1 ,45 g de 4-metilamino-ciclohexanol (150). TR = 0,13 min (Método C). Masa detectada: 130,3 (M+H+). 2-(TRANS-4-METOXI-BENCIL)-6-(4-METILAMINO-CICLOHEXILOXI)-2H- ISOQUINOLIN-1-ONA (151) Se suspendieron 630 mg de hidruro sódico (al 95%) en 40 ml de dimetilacetamida. Se añadieron gota a gota 1 ,45 g de 4-metilamino-ciclohexanol (150), disueltos en 40 ml de dimetilacetamida, y 15 min después se añadieron 2,48 g de 6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (177), disueltos en otros 40 ml de dímetílacetamida. La mezcla de reacción se agitó a 80°C hasta que se completó la reacción. La mezcla se vertió sobre una mezcla de hielo-agua, se extrajo tres veces con metil-terc-butil éter y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. Se añadió agua y el producto bruto se sometió a liofilízación para retirar los restos de dimetilacetamida. El producto obtenido es lo suficentemente puro para otra conversión. TR = 1 ,24 min (Método B), masa detectada: 393,2 (M+H+). 6-(TRANS-4-METILAMINO-CICLOHEXILOXI)-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (152) Se disolvieron 2,46 g de 2-(4-metoxi-bencil)-6-(4-metilamíno-ciclohexíloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (151) en 15 ml de TFA y la mezcla se calentó en un horno microondas a 150°C durante 2 h. Se añadió metanol y la mezcla de reacción se evaporó. La solución se recogió en HCl 1 N y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas de diclorometano combinadas se extrajeron dos veces con HCl 1 N, las capas de HCl combinadas se liofilizaron y el residuo se recogió en agua y se liofilizó de nuevo para producir 1 ,31 g de 6-(4-metilamino-ciclohexíloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (152) en forma del hidrocloruro. TR = 0,81 min (Método B). Masa detectada: 273,2 (M+H+).
Los dos productos siguientes se obtuvieron en forma de hidrocloruros mediante la misma secuencia de reacción descrita para la síntesis de 152, usando haluros de alquilo apropiados para la alquilación de 148. 6-(TRANS-4-ETILAMINO-CICLOHEXILOXI)-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (153) TR = 0,85 min (Método B). Masa detectada: 287,1 (M+H+). 6-(TRANS-4-ISOPROPILAMINO-CICLOHEXILOXI)-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (154) TR = 1 ,16 min (Método B). Masa detectada: 315,2 (M+H+).
PROCEDIMIENTO GENERAL D PARA LA REACCIÓN DE AMINACIÓN REDUCTORA: Se disuelven 250 mg de 153 (o de otra ¡soquinolonona-amina monosustituida) en 8 ml de diclorometano y 6 ml de DMF. Se añaden 3 equív. de aldehido, 1 ,3 equív. de ácido acético, 300 mg de tamices moleculares y 3 equiv. de triacetoxiborohidruro sódico. La mezcla de reacción se agita durante 16 h a 55°C. La mezcla se vierte en 5 ml de NaOH 1 N y se añaden 25 ml de diclorometano y 10 ml de ¡sopropanol. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae tres veces con 1 :3 de isopropanol:diclorometano. La capa orgánica combinada se evapora a sequedad y el residuo se purifica por HPLC y finalmente se convierte en las sales HCl correspondientes mediante la adición de HCl 2 N y posterior liofilización.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con este procedimiento y se obtuvieron en forma de la base libre o de hidrocloruros (Tabla 9) Tabla 9 LO LO LO LO 10 ?o 10 ?n 6-FLUORO-ISOQUINOLINONA (176) Se añadieron en porciones 4,8 ml (90,3 mmol, 1 ,5 equiv.) de cloruro de tionilo a una solución de 10 g (60,2 mmol) de ácido 3-fluorocinámico en 44 ml de cloroformo y 1 ml de DMF. La reacción se calentó a reflujo durante 2,5 h. Después, los disolventes se destilaron para producir 11 ,4 g del cloruro de ácido bruto, que se usó sin purificación adicional.
El cloruro de ácido se disolvió en 45 ml de acetona. A 0°C, se añadieron en porciones 8,03 g de NaN3 (123,5 mmol, 2 equiv.). Después, se añadieron 41 ml de agua mientras la temperatura se mantenía por debajo de 5°C. La reacción se agitó durante 1 ,5 h más. Después, se añadieron 55 ml de cloroformo. La mezcla se extrajo con 80 ml de agua seguido de 40 ml de salmuera. Después del secado sobre Na2SO y de la filtración, se añadieron 14 ml de difenil éter y la mayor parte del cloroformo se retiró al vacío (sin calentamiento). Debería evitarse una retirada total del cloroformo.
La solución que contenía la azida, dífenil éter y el cloroformo restante se añadió gota a 260°C durante 15 minutos a una solución de 10 ml de tributilamina en 97 ml de difenil éter. Puede observarse una reacción vigorosa durante la adición. La reacción se agitó durante 20 minutos más a 260°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 270 ml de n-heptano. El producto precipitado se retiró por filtración y se lavó con éter para producir 5,65 g del compuesto del título. MS (DCI) Masa detectada: 164,0 (M+H+). 6-FLUORO-2-(4-METOXI-BENCIL)-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (177) Se añadieron 169 µl de cloruro de p-metoxibencílo (1 ,24 mmol, 1,1 equív.) a una suspensión de 200 mg de 6-fluoro-isoquinolinona (176) (1 ,13 mmol) y 368 mg de Cs2CO3 (1 ,36 mmol, 1 ,2 equiv.) en 3 ml de DMF. La mezcla se agitó durante 2 h y después se vertió sobre hielo. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para producir 300 mg del compuesto del título. Método B de LCMS, tiempo de retención 1 ,76 min, masa detectada 284,14 [M+H]+ 4-ETIL-6,7-DIFLUORO-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (178) Se obtuvo 4-etil-6J-difluoro-2H-isoquinolin-1-ona (178) medíante el mismo método descrito para la síntesis de 176, usando ácido (3,4-difluoro-fenil)-pent-2-enoico como material de partida. TR = 1 ,46 min (Método B). Masa detectada: 210,1 (M+H+). El ácido acrílico usado se sintetizó a partir del aldehido correspondiente de manera similar a la descrita en la bibliografía (véase por ejemplo: J. Med. Chem. 2005, 48, 71-90). 6-(TRANS-4-AMINO-CICLOHEXILOXI)-4-ETIL-7-FLUORO-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA (179) Se sintetizó 6-(4-amino-ciclohexiloxi)-4-etil-7-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (179) en forma del hidrocloruro mediante una secuencia de reacción similar a la descrita para la conversión de 137 (etapas b, c y d), usando 178 como material de partida. TR = 0,97 min (Método B). Masa detectada: 305,2 (M+H+).
MÉTODOS DE LC/MS: Método A: Fase estacionaria: Col YMC Jsphere 33 x 2 Gradiente: ACN + TFA al 0,05%: H2O + TFA al 0,05% de 5:95 (0 min) a 95:5 (3,4 mín) a 95:5 (4,4 min) Flujo 1 ml/min Método B: Fase estacionaria: Col YMC Jsphere 33 x 2 Gradiente: ACN + TFA al 0,05%: H2O + TFA al 0,05% de 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3,0 min) Flujo 1 ml/min Método C: Fase estacionaria: Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2 Gradiente: ACN: H2O + TFA al 0,05% de 4:96 (0 min) a 95:5 (2,0 mín) a 95:5 (2,4 min) Flujo 1 ml/min Método D: Fase estacionaria: Col YMC Jsphere 33 x 2,1 Gradiente: Grad ACN + TFA al 0,08%:H2O + TFA al 0,1% (Ácido Fórmico) 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3 min) Flujo 1,3 ml/min Determinación de la inhibición de Rho quinasa Para medir la inhibición de Rho-quinasa, se determinaron los valores de C150 según el protocolo siguiente: Tampón: Tris 25 mM pH 7,5; BSA al 0,02%; Glicerol al 5%; Tritón X100 al 0,008%; DMSO al 2%, DTT 1 mM; MgCI2 1 mM; D33P ATP 0,5 µCi/pocillo Enzima: ROCKII o ROKD) (Upstate, N° de Catálogo 14-451) 0,1 ng/µl Concentración final de ATP en la mezcla de reacción 40 µM Sustrato biotinilado, diluido a 0,25 µM con tampón descrito más arriba (sin ATP) 1 , 10 µl de tampón Tris (± Inhibidor) 2, Añadir 30 µl de solución de enzima 3, Comenzar la reacción con 30 µl de mezcla sustrato/ATP/ATP33 4, Incubar durante 20 min a la temperatura ambiente 5, Parar la reacción con 30 µl de EDTA 50 mM 6, Transferir 50 µl de la solución interrumpida a la Streptavidin Flash Píate plus (placa con estreptavidina), Perkin Elmer, SMP 103A 7, Incubar durante 30 min a la temperatura ambiente 8, Lavar 4 veces con 300 µl de PBS/Tween 20 al 0,1% 9, Se determinó la radiactividad en el pocilio Los siguientes productos/compuestos se ensayaron en dicho ensayo usando la forma respectiva (sal o base libre) obtenida como se indica en los ejemplos descritos anteriormente y se midieron las siguientes actividades.
La actividad dada se denota como el logaritmo negativo en base diez de la CI5o (pCiso) como sigue: +: pCI50 D 3,0 ++: 3,0 D pCI50 < 4,0 +++ 4,0 D pCIso < 5,0 ++++: 5,0 D pCI50 < 6,0 +++++: 6,0 D pCI5o

Claims (52)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (I') donde Ri es H, alquilo (d-d), aiquenilo (d-d), alquínilo (C2-d), [alquileno (C?-C6)]o-?-cicloalquilo (C3-C8), [alquileno (CrC6)]o-?-heterociclilo (d-Cio), [alquileno (CrC6)]o-?-arilo (C6-C?0), C(O)-alquilo (d-C6), C(O)-alquenilo (C2-C6), C(O)-alquinilo (C2-C6), C(O)-[alquileno (C?-C6)]0-?-cicloalquilo (C3-C8), C(O)-[alquileno (CrC6)]o-?-heteroc¡clilo (C5-C10) o C(O)-[alquileno (C?-C6)]o-?-arílo (C6-C?0), R2 es H, alquilo (d-C6), [alquileno (C?-C6)]o-?-R', [alquileno (d-C6)]o-?-O-alquilo (C C6), [alquileno (C?-C6)]o-?-O-R\ [alquileno (CrC6)]o-?-NH2, [alquileno (d-C6)]o-?-NH-alquilo (C?-C6), [alquileno (d-C6)]o-?-N[alquilo (C?-C6)]2, [alquileno (C?-C6)]o-?-CH[R']2, [alquíleno (C?-C6)]o-?-C(O)-R', [alquileno (C?-C6)]o-?-C(O)NH2, [alquileno (C?-C6)]o-rC(O)NH-R' o [alquileno (C?-C6)]o-.-C(O)N[R']2 ; R3 es H, halógeno, CN, alquilo (C?-C6), alquileno (d-Ce)-R', OH, O-R", NH2, NHR", NR"R" o NH-C(O)-R", R4 es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo (d-C6), cicloalquilo (C3-d), alquíleno (C?-d)-R'; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo (d-d), alquenilo (C2-d), R', alquileno (C?-Ce)-arilo (d-Cio), alquenileno (C2-C6)-arilo (d-Cio), alquileno (Ci-CßJ-heterociclilo (C5-C10), NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo (C C6), NH-SO2-R', NH-C(O)-alquilo (C?-C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquilo (C?-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo (d-C6); R6 y R6' son independientemente entre sí H, R', alquilo (d-d), alquileno (C?-C6)-R\ alquileno (C?-C6)-O-alquilo (C?-C6), alquileno (C?-C6)-O-R\ alquileno (C?-C6)-CH[R']2, alquileno (d-C6)-C(O)-R', alquileno (C?-C6)-C(O)NH2, alquileno (d-C6)-C(O)NH-R' o alquileno (d-C6)-C(O)N[R']2; R7 y Re son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo (C?-C6), O-alquilo (d-C6), O-[alquileno (C?-C6)]o-?-R\ alquenilo (C2-d), R', alquenileno (C2-C6)-arilo (C6-C?0), alquíleno (C?-C6)-R\ NH2, NH-R', NH-SO.H, NH-SO2-alquílo (CrC6), NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-alquilo (d-C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquílo (C?-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquílo (d-C6); Rg es halógeno o alquilo (CrC6); n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y L es O o O-alquíleno (d-d); donde R' es cícloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C5-C10) o arilo (C6-C?0); y R" es cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C5-C10), arilo (d-Cio), alquilo (d-d), alquileno (d-C6)-R', alquileno (d-C6)-O-alquilo (CrC6), alquileno (C?-C6)-O-R' o alquíleno (C?-C6)-NRxRy; y donde Rx y Ry son independientemente entre sí alquilo (d-d), heterociclílo (C5-C10), arilo (C6-C?o), alquileno (C?-C )-heterociclilo (C5-C10), alquileno (C?-d)-arilo (C6-C?o), alquileno (d-d)-NH-alquilo (d-d), alquileno (C?-C )-N[alquilo (C?-C6)]2, alquileno (C?-C4)-N[arilo (C6-C?o)]2, o alquileno (C?-C4)-N[heterocíclilo (C5-C?0)]2; y donde en los restos R , R5, R y R8 un átomo de hidrógeno del grupo alquilo o alquíleno puede estar opcionalmente sustituido con OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 o CON(CH3)2 o un grupo alquilo o alquileno puede estar halogenado una o más veces; y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas estereoisoméricas y/o derivados fisiológicamente funcionales.
2.- Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado por un compuesto de fórmula (II)
3.- Un compuesto de fórmula (I') de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado por un compuesto de fórmula (II')
4.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Re y Re son independientemente entre sí H, alquilo (CrC6), R', alquileno (CrC4)-cicloalquilo (d-d), alquileno (C?-C4)-heterociclilo (C5-C10), alquileno (C?-C4)-C(O)-heterociclilo (C5-C10), alquileno (C?-C4)-C(O)-arilo (C6-C?0) o alquileno (C?-C6)-arilo (C6-C?o).
5.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R6 y Re son independientemente entre sí H, alquilo (d-d), heterociclilo (C5-C10), cicloalquilo (C3-C8), alquíleno (C?-C )-cícloalquilo (C3-C8), alquileno (C?-C )-heterociclílo (C5-C10) o alquileno (C?-C6)-arilo (C6-C?o).
6.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R6 es H, alquilo (d-d), cicloalquilo (C3-d) o alquileno (C?-C )-cicloalqu¡lo (C3-d), y Re es H, alquilo (d-C6), cicloalquilo (d-C8), alquileno (C?-C4)-cicloalquilo (C3-C8), (C5-C?o)heterociclilo (C3-C8), alquileno (C?-C4)-heterociclilo (C5-C10) o alquileno (d-C6)-arilo (C6-C?0).
7.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Re es H, alquilo (C?-C6) y R6' es H, alquilo (d-d), cicloalquilo (C3-C8), alquileno (C?-C4)-cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C5-C10), alquileno (C?-C4)-heterociclílo (C5-C10) o alquíleno (d-dí-arilo (C6-C?o).
8.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, R6 es H, alquilo (C?-C6) y Re es H, alquilo (C?-C6), cicloalquilo (C3-C8), alquileno (C?-d)-dcloalquilo (C3-C8), alquíleno (C?-C )-heterocíclilo (d-Cio) donde el grupo heterociclílo está sin sustituir o sustituido con alquilo (C?-C ) o halógeno, o es alquileno (C?-C6)-arilo (d-Cio) donde el grupo arilo está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo (C?-C ), O-alquilo (d-d) o S?2-alquilo (CrC4).
9.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R6 es H, alquilo (d-d) y Re es H, alquilo (C?-C6) o cicloalquilo (C3-C8).
10.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R es H y R6' es H, alquilo (d-d) o cicloalquilo (C3-C8).
11.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R6 y Re son H.
12.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , en el que R5 es H, halógeno, CN, alquilo (C?-C6), R', NH-arilo (C6-C?0) o alquileno (d-C6)-R'.
13.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R5 es H, halógeno, alquilo (d-d), R', NH-arilo (C6-C?o) o alquileno (C?-d)-R'.
14.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R5 es H, halógeno, alquilo (Ci-d), arilo (d-Cio), heteroarilo (C5-C10), NH-arilo (C6-C?0) o alquileno (C?-C2)-arilo (C6-C?0).
15.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R5 es H, halógeno, alquilo (C?-C6), fenilo o heteroarilo (C5-C6).
16.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que R5 es H, halógeno o alquilo (C?-C6).
17.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que R5 es H o halógeno.
18.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que R5 es H.
19.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que R es H, halógeno, CN, alquilo (C?-C6), NH-arilo (d-Cio) o alquileno (C?-d)-R'.
20.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que R es H, halógeno, alquilo (d-d), NH-arilo (d-Cio) o alquileno (C?-Ce)-R'.
21.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que R4 es H, halógeno, alquilo (d-C6), NH-arilo (C6-C?0) o alquileno (C?-C2)-arilo (C6-C?0).
22.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que R4 es H, halógeno o alquilo (d-d).
23.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que R4 es H o alquilo (d-d).
24.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que R4 es H.
25.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que R y Rß son independientemente entre sí H, halógeno, CN, alquilo (d-d), O-alquilo (d-C6), alquenilo (C2-C6), R' o alquileno (C?-C6)-cicloalquilo (C3-C8).
26.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en el que R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, alquilo (d-C ), O-alquilo (d-d), alquenílo (d-d), fenilo, heteroarilo (d-d), cicloalquílo (C3-d) o alquileno (C?-C4)-cicloalquilo (C3-C6).
27.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, alquilo (C?-C4), O-alquilo (d-C4) o cicloalquílo (C3-d).
28.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en el que R es H, halógeno, alquilo (C?-C ) o cicloalquilo (C3-C6) y R8 es H .
29.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en el que R7 y R8 son H.
30.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en el que R9 es halógeno o alquilo (d-C4).
31.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en el que Rg es Cl, F, metilo o etilo.
32.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 , en el que n es 0, 1 , 2 ó 3.
33.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en el que n es 0 ó 1.
34.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en el que n es 0.
35.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, en el que R3 es H, halógeno, alquilo (d-d), alquíleno (C?-d)-R', O-R" o NHR".
36.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, en el que R3 es H, alquilo (d-C6) o NHR".
37.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en el que R3 es H, alquilo (C?-C4), NH-heterociclilo (d-d) o NH-fenilo.
38.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, en el que R3 es H, alquilo (d-C ), NH-heteroarilo (C5-C6) que contiene uno o más átomos N o NH-fenilo.
39.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, en el que R3 es H.
40.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en el que L se une a la posición 4 del anillo cíclohexilo L se une a la posición 3 del anillo ciciohexilo
41.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, en el que L se une a la posición 4 del anillo ciciohexílo.
42.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41 , en el que L es O-metileno, O-etileno u O.
43.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, en el que L es O-metileno, O-etileno u O unido a la posición 4 del anillo ciciohexílo.
44.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, en el que L es O.
45.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es H, halógeno, CN, alquilo (d-C6), alquileno (C?-Ce)-R', OH, O-R", NH2 o NHR"; R4 es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo (d-d), cicloalquilo (C3-C8), alquileno (d-Ce)-R'; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo (d-C6), alquenilo (C2-C6), R', alquileno (C?-d)-arilo (d-Cio), alquenileno (C2-C6)-arilo (C6-C?0), alquileno (C?-Ce)-heterociclílo (C5-C10), NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo (C?-C6), NH-SO2-R', NH-C(O)-alquilo (C?-C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquilo (CrC6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo (C?-C6); Re y Re' son independientemente entre sí H, cícloalquilo (d-C8), alquilo (CrC8), alquileno (C Ce)-R', alquileno (C?-d)-O-alquilo (d-d), alquileno (CrC6)-O-R', alquileno (d-C6)-CH[R']2, alquileno (d-C6)-C(O)NH2, alquileno (C?-C6)-C(O)NH-R' o alquileno (d-C6)-C(O)N[R']2; R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo (d-d), alquenilo (C2-Ce), R', alquenileno (C2-C6)-arilo (C6-C10), alquileno (d-C6)-R', NH2, NH-R', NH-SO2-alquilo (d-C6), NH-SO2-R', SO -NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-alquílo (d-C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquilo (C?-C6)] , C(O)OH o C(O)O-alquilo (CrC6); Rg es halógeno o alquilo (d-C6); n es 0, 1 , 2; y L es O u O-alquileno (C1-C3); o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas estereoisoméricas y/o derivados fisiológicamente funcionales.
46.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es H, halógeno, CN, alquilo (d-C6), alquileno (d-C2)-R' o NHR"; R4 es H, halógeno, CN, alquilo (C?-C6), cicloalquilo (C3-d), alquileno (CrC2)-R'; Rs es H, halógeno, CN, NO2, alquilo (C?-C6), alquenilo (d-d), R', alquileno (C?-Ce)-arilo (d-Cio), alqueníleno (C2-Ce)-arilo (d-Cio), alquileno (C?-C6)-heterociclilo (C5-C10), NH2, NH-R', NH-C(O)-alquilo (d-C6) o C(O)N[alquilo (C C6)]2 Re y Re' son independientemente entre sí H, cícloalquilo (C3-C8), alquilo (d-d) o alquileno (C?-d)-R'; R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo (d-d), alquenilo (C2-C6), R', alquenileno (C2-C3)-arilo (C6-C10), alquileno (C?-d)-R', NH-R', NH-SO2-alquilo (d-C6) o SO2-NH2; R9 es halógeno o alquilo (C?-C6); n es 0 ó 1 ; y L es O u O-metileno; o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas estereoisoméricas y/o derivados fisiológicamente funcionales.
47.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es H, halógeno, CN, alquilo (d-C6), alquileno (C?-C2)-R' o NHR"; R4 es H, halógeno, CN, alquilo (d-d), cicloalquilo (d-d), alquileno (C?-C2)-R'; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo (d-d), alquenilo (d-d), R', alquileno (d-dí-arílo (Ce-Cío), alquenileno (C2-Ce)-arilo (d-Cio), alquileno (C?-Ce)-heterociclilo (C5-C10), NH-R'; R6 es H, cicloalquilo (C3-C6) o alquilo (d-C4); R6' es H, cicloalquílo (C3-C8), alquilo (C?-C8) o alquileno (C C3)-R'; R y Rß son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-Ce), R', alquenileno (C2-C3)-arilo (Cedo), alquíleno (d-C3) -R', NH-SO2-alquilo (C C6) o SO2-NH2; Rg es halógeno o alquilo (CrC ); n es 0 ; y L es O; o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas estereoisoméricas y/o derivados fisiológicamente funcionales.
48.- Un compuesto de la fórmula (I) o (I') y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o formas estereoisoméricas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47 para uso como un medicamento.
49.- Uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) o (I') y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o formas estereoisoméricas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47 para producir un medicamento.
50.- Uso de un compuesto de la fórmula (I) o (I') y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o formas estereoisoméricas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la Rho-quinasa y/o con la fosforilación mediada por la Rho-quinasa de la cadena ligera de miosina.
51.- Uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) o (I') y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o formas estereoisoméricas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47 para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, retinopatía, glaucoma, trastorno circulatorio periférico, enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD), enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, enfermedades isquémicas, insuficiencia isquémica de órganos (lesión terminal de órganos), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, insuficiencia hepática, nefropatía, insuficiencia renal, fibrosis renal, glomeruloesclerosis renal, hipertrofia de órganos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, trastornos trombóticos, ictus, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor, degeneración neuronal, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, nacimiento prematuro y disfunción eréctil, disfunciones endocrinas, arteriosclerosís, hipertrofia prostática, diabetes y complicaciones de la diabetes, síndrome metabólico, reestenosis de vasos sanguíneos, aterosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunes, SIDA, osteopatía, infección del tracto digestivo con bacterias, sepsis o desarrollo y progresión de cáncer.
52.- Un medicamento que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I) o (I') y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o formas estereoisoméricas de los mismos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, excipientes y vehículos fisiológicamente tolerados y, cuando sea apropiado, otros aditivos y/u otros ingredientes activos.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2611295C (en) 2005-06-28 2014-04-22 Sanofi-Aventis Isoquinoline derivatives as inhibitors of rho-kinase
EP1910333B1 (en) 2005-07-26 2013-05-22 Sanofi Piperidinyl-substituted isoquinolone derivatives as rho-kinase inhibitors
AU2006274246B2 (en) 2005-07-26 2012-07-12 Sanofi-Aventis Cyclohexylamin isoquinolone derivatives as Rho-kinase inhibitors
US7893088B2 (en) * 2006-08-18 2011-02-22 N.V. Organon 6-substituted isoquinoline derivatives
EP2066640B1 (en) * 2006-09-11 2011-09-07 N.V. Organon 2-(1-oxo-1h-isoquinolin-2-yl) acetamide derivatives
EP2125745B1 (en) 2006-12-27 2017-02-22 Sanofi Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
CA2673916C (en) 2006-12-27 2015-02-17 Sanofi-Aventis Substituted isoquinolone and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase
EP2125746B1 (en) * 2006-12-27 2012-04-18 Sanofi Cycloalkylamine substituted isoquinoline derivatives
BRPI0720986A2 (pt) 2006-12-27 2014-03-11 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos
RS51655B (en) 2006-12-27 2011-10-31 Sanofi-Aventis Isoquinoline derivatives and isoquinolinone derivatives substituted by cycloalkylamine
DE602007013295D1 (de) 2006-12-27 2011-04-28 Sanofi Aventis Substituierte isochinoline und ihre verwendung als rho-kinase-inhibitoren
CL2008000973A1 (es) 2007-04-05 2009-01-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 1-oxo-isoquinolina; procedimiento de preparación; composición farmacéutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructvas crónicas (epoc) y asma.
KR20100072266A (ko) * 2007-10-24 2010-06-30 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 헤테로사이클 페닐 아미드 ｔ-형 칼슘 채널 길항제
JP5713893B2 (ja) * 2008-06-24 2015-05-07 サノフイ Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤としての置換イソキノリン類及びイソキノリノン類
JP5714485B2 (ja) * 2008-06-24 2015-05-07 サノフイ ６−置換イソキノリン類及びイソキノリノン類
MX2010013867A (es) * 2008-06-24 2011-02-24 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e isoquinolinona bi- y policiclicos sustituidos.
WO2010027746A2 (en) * 2008-08-25 2010-03-11 Irm Llc Hedgehog pathway modulators
AR073711A1 (es) 2008-10-01 2010-11-24 Astrazeneca Ab Derivados de isoquinolina
CA2898440A1 (en) * 2013-01-18 2014-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazinones and isoquinolinones as rock inhibitors
RS60002B1 (sr) 2013-10-18 2020-04-30 Celgene Quanticel Research Inc Inhibitori bromodomena
CA2927830A1 (en) * 2013-10-23 2015-04-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinazolinone and isoquinolinone derivative
FR3017868A1 (fr) 2014-02-21 2015-08-28 Servier Lab Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN105085478B (zh) * 2014-04-28 2019-04-12 南京明德新药研发股份有限公司 异喹啉磺胺衍生物及其药物组合物和制药用途
AR104259A1 (es) 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
WO2016180918A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Platod Combination of pharmacological and microfluidic features for improved platelets production
WO2017003723A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
JP2019513804A (ja) 2016-04-18 2019-05-30 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． 治療用化合物
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
US11028068B2 (en) 2017-07-25 2021-06-08 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
US20210261540A1 (en) * 2018-06-07 2021-08-26 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1
CN114874236B (zh) * 2022-06-24 2023-05-05 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种五元氮杂稠环骨架及其制备方法

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2485537B2 (fr) 1977-04-13 1986-05-16 Anvar Dipyrido(4,3-b)(3,4-f)indoles, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0541559A1 (en) 1990-07-31 1993-05-19 E.I. Du Pont De Nemours And Company Catalytic equilibration of selected halocarbons
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9516709D0 (en) 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
EP0956865B2 (en) 1996-08-12 2010-08-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation MEDICINES COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR
JPH1087629A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
JP2001514259A (ja) 1997-08-29 2001-09-11 ゼネカ・リミテッド アミノメチルオキソオキサゾリジニルベンゼン誘導体
TW575567B (en) 1998-10-23 2004-02-11 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitor
US6541456B1 (en) 1999-12-01 2003-04-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial 2-deoxystreptamine compounds
AU779442B2 (en) 2000-01-20 2005-01-27 Eisai Co. Ltd. Novel piperidine compounds and drugs containing the same
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
AU2001239947A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Curis, Inc. Methods and compositions for regulating adipocytes
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002034712A1 (fr) 2000-10-27 2002-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede de preparation de composes aromatiques substitues et produits intermediaires associes
JP2004520347A (ja) 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2004534017A (ja) 2001-04-27 2004-11-11 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｂａｃｅのインヒビター
JPWO2002100833A1 (ja) * 2001-06-12 2004-09-24 住友製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003024450A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Eisai Co., Ltd. Methods for treating prion diseases
SE0104340D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
KR20050019918A (ko) * 2002-07-22 2005-03-03 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 5-치환 이소퀴놀린 유도체
WO2004009555A1 (ja) * 2002-07-22 2004-01-29 Asahi Kasei Pharma Corporation ５−置換イソキノリン誘導体
AU2003264427A1 (en) 2002-09-12 2004-04-30 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Isoquinoline derivatives having kinasae inhibitory activity and drugs containing the same
CA2518530A1 (en) * 2003-03-11 2004-09-23 Novartis Ag Use of isoquinoline derivatives for treating cancer and map kinase related diseases
US20040225116A1 (en) 2003-05-08 2004-11-11 Payne Mark S. Nucleic acid fragments encoding nitrile hydratase and amidase enzymes from comamonas testosteroni 5-MGAM-4D and recombinant organisms expressing those enzymes useful for the production of amides and acids
US20040266755A1 (en) 2003-05-29 2004-12-30 Schering Aktiengesellschaft Prodrugs of 1-(1-hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine
US20070021404A1 (en) 2003-06-24 2007-01-25 Dan Peters Novel aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
DE602004017346D1 (de) 2003-08-22 2008-12-04 4Links Ltd Kommunikationssystem mit eingebetteter synchronisation
AU2004276236B2 (en) 2003-09-23 2008-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinolinone potassium channel inhibitors
CA2539479C (en) 2003-09-23 2010-07-06 Merck & Co., Inc. Isoquinoline potassium channel inhibitors
US20050067037A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Conocophillips Company Collapse resistant composite riser
EP1671962A1 (en) 2003-10-10 2006-06-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Novel fused heterocyclic compound and use thereof
US7449477B2 (en) 2003-11-25 2008-11-11 Eli Lilly And Company 7-phenyl-isoquinoline-5-sulfonylamino derivatives as inhibitors of akt (protein kinase B)
WO2005074535A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Eisai Co., Ltd. Cholinesterase inhibitors for spinal cord disorders
WO2005087226A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 Eisai Co., Ltd. Cadasil treatment with cholinesterase inhibitors
SE0400850D0 (sv) 2004-03-30 2004-03-31 Astrazeneca Ab Novel Compounds
JP4969049B2 (ja) * 2004-04-06 2012-07-04 株式会社アマダ 曲げ加工装置
US7517991B2 (en) 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
EP1741525A1 (de) 2005-07-06 2007-01-10 Trumpf Werkzeugmaschinen GmbH + Co. KG Vorrichtung zur Aufnahme von plattenförmigen Materialien
AU2006274246B2 (en) 2005-07-26 2012-07-12 Sanofi-Aventis Cyclohexylamin isoquinolone derivatives as Rho-kinase inhibitors
EP1910333B1 (en) 2005-07-26 2013-05-22 Sanofi Piperidinyl-substituted isoquinolone derivatives as rho-kinase inhibitors
TW200745101A (en) 2005-09-30 2007-12-16 Organon Nv 9-Azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
JP4033221B2 (ja) 2005-12-02 2008-01-16 ダイキン工業株式会社 冷媒加熱装置
TW200738682A (en) 2005-12-08 2007-10-16 Organon Nv Isoquinoline derivatives
US7618985B2 (en) 2005-12-08 2009-11-17 N.V. Organon Isoquinoline derivatives
US7893088B2 (en) 2006-08-18 2011-02-22 N.V. Organon 6-substituted isoquinoline derivatives
DE602007013295D1 (de) 2006-12-27 2011-04-28 Sanofi Aventis Substituierte isochinoline und ihre verwendung als rho-kinase-inhibitoren
RS51655B (en) 2006-12-27 2011-10-31 Sanofi-Aventis Isoquinoline derivatives and isoquinolinone derivatives substituted by cycloalkylamine

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CA2615663C (en) 2013-10-15
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AU2006274246A1 (en) 2007-02-01
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RS52241B (en) 2012-10-31
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EP1912949A1 (en) 2008-04-23
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