PT1912949E - Derivados de ciclo-hexilamina isoquinolona como inibidores da rho-cinase - Google Patents

Derivados de ciclo-hexilamina isoquinolona como inibidores da rho-cinase Download PDF

Info

Publication number
PT1912949E
PT1912949E PT06776307T PT06776307T PT1912949E PT 1912949 E PT1912949 E PT 1912949E PT 06776307 T PT06776307 T PT 06776307T PT 06776307 T PT06776307 T PT 06776307T PT 1912949 E PT1912949 E PT 1912949E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
alkylene
aryl
heterocyclyl
halogen
Prior art date
Application number
PT06776307T
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Brendel
Oliver Plettenburg
Armin Hofmeister
Dieter Kadereit
Matthias Loehn
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of PT1912949E publication Critical patent/PT1912949E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE CICLO-HEXILAMINA ISOQUINOLONA COMO INIBIDORES DA RHO—CINASE" A presente invenção refere-se a novos derivados de isoquinolona e isoquinolina como descritos nas reivindicações, sua preparação e sua utilização no tratamento e/ou prevenção de doenças relacionadas com a inibição da Rho-cinase e/ou da fosforilação mediada pela Rho-cinase da fosfatase da cadeia leve da miosina. A activação de uma pequena GTPase RhoA após estimulação agonista resulta na conversão da RhoA da forma ligada a GDP inactiva na forma ligada a GTP activa com a ligação subsequente e activação da Rho-cinase. São conhecidas duas isoformas, Rho-cinase 1 e Rho-cinase 2. A Rho-cinase 2 é expressa em células do músculo liso vascular e em células endoteliais. A activação da Rho-cinase 2 pela RhoA ligada a GTP activa leva à sensibilização das células do músculo liso ao cálcio através de inibição mediada por fosforilação da actividade fosfatase da cadeia leve da miosina e, desse modo, à regulação positiva da actividade da cadeia leve reguladora da miosina (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).
Sabe-se que a Rho-cinase está envolvida na vasoconstrição, incluindo no desenvolvimento de tónus miogénico e hipercontractilidade do músculo liso (Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8), contracção do músculo liso brônquico (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), asma 1 (Setoguchi et al. Br J Pharmacol. 2001, 132,111-8; Nakahara, et al. Eur J 2000,389,103) e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-7), hipertensão, hipertensão pulmonar (Fukumoto et al. Heart, 91, 391-2, 2005, Mukai et al. Nature 1997, 3 89, 990-4) e hipertensão ocular e regulação da pressão intra-ocular (Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sei. 2001, 42, 137-144), disfunção endotelial (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), angina (Masumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761), nefropatia, incluindo induzida por hipertensão, não induzida por hipertensão e nefropatias diabéticas, insuficiência renal e doença arterial oclusiva periférica (PAOD) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43), enfarte do miocárdio (Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-40, Hattori et al. Circulation, 2004, 109,2234-9), hipertrofia e insuficiência cardíaca (Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-8, Kishi et al. Circ 2005, 111, 2741-2747), doença coronária, arteriosclerose, restenose (Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254, Retzer, et al. FEBS Lett 2000, 466,70, Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999,262, 211), diabetes, complicações diabéticas, utilização de glucose e síndrome metabólica (Sandu, et al. Diabetes 2000,49,2178, Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-29), disfunção sexual, e. g. , disfunção eréctil peniana (Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), retinopatia, inflamação, doenças imunes, SIDA, osteoporose, disfunções endócrinas, e. g. hiperaldosteronismo, distúrbios do sistema nervoso central, tais como degenerescência neuronal e lesão da medula espinal (Hara, et al. JNeurosurg 2000, 93, 94), isquemia cerebral (Uehata, et al. Nature 1997, 389,990; Satoh et al. Life Sei. 2001, 69, 1441-53; Hitomi, et al. Life Sei 2000,67,1929; 2
Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35, 203-11), vasospasmo cerebral (Sato, et al. Circ Res 2000,87,195; Kim, et al. Neurosurgery 2000,46,440), dor, e. g. dor neuropática (Tatsumi, et al. Neuroscience 2005, 131,491, Inoue, et al.
Nature medicine 2004, 10, 712), infecção de aparelhos digestivos por bactérias (documento WO 98/06433), desenvolvimento e progressão de cancro, neoplasia onde a inibição da Rho-cinase demonstrou inibir o crescimento e metástase de células tumorais (Itoh, et al. Nature Medicine 1999,5,221; Somlyo, et al. Res Commun 2000,269,652), angiogénese (Uchida, et al. Biochem Biophys Res 2000, 269,633-40; Gingras, et al. Biochem J 2000, 348,273), proliferação e mobilidade de células do músculo liso vascular (Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193;
Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), proliferação de células endoteliais, retracção e mobilidade de células endoteliais (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), formação de fibra de stress (Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), distúrbios trombóticos (Kikkawa, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages, et al. J Cell Biol 1999,144, 745; Retzer, et al. Cell Signal 2000,12,645) e agregação de leucócitos (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403:203-8;
Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2003, 171:1023-34,
Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2002, 168 : 400-10) e reabsorção óssea (Chellaiah, et al. J Biol Chem. 2003, 278:29086-97), activação do sistema de transporte de permuta de Na/H (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403:203-8), doença de
Alzheimer (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), activação de aducina (Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548) e na sinalização de SREB (Elemento de ligação a resposta de 3 esterol) e os seus efeitos no metabolismo dos lipidos (Lin et ai. Circ. Res., 92, 1296-304, 2003).
Por conseguinte, um composto possuindo efeito inibidor da Rho-cinase e/ou de fosforilação mediada pela Rho-cinase da fosfatase da cadeia leve da miosina é útil para o tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovasculares e não cardiovasculares, envolvendo Rho-cinase como a causa primária ou secundária de doença, como hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão ocular, retinopatia e glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doença arterial oclusiva periférica (PAOD), doença coronária, angina de peito, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, doenças isquémicas, falência isquémica de órgão (lesão de órgão terminal), pulmão fibroso, fígado fibroso, insuficiência hepática, nefropatia, incluindo induzida por hipertensão, não induzida por hipertensão, e nefropatias diabéticas, insuficiência renal, rim fibroso, glomerulosclerose renal, hipertrofia de órgão, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), síndrome de insuficiência respiratória do adulto, distúrbios trombóticos, acidente vascular cerebral, vasospasmo cerebral, isquemia cerebral, dor, e. g. dor neuropática, degenerescência neuronal, lesão da medula espinal, doença de Alzheimer, parto prematuro, disfunção eréctil, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações da diabetes, síndrome metabólica, restenose de vasos sanguíneos, aterosclerose, inflamação, doenças auto-imunes, SIDA, osteopatia, tal como osteoporose, infecção de aparelhos digestivos por bactérias, septicemia, desenvolvimento e progressão de cancro, e. g. cancros da mama, cólon, próstata, ovários, cérebro e pulmão e as suas metástases. 4 0 documento WO 01/64238 descreve derivados de isoquinolina-5-sulfonamida opcionalmente substituídos com um grupo heterocíclico ligado por um - (CH2) i-6-0- (CH2) o-6~, um - (CH2) 0-6-S-(CH2) 0-6- ou um -(CH2)0-6-, útil como agentes neuroprotectores. O documento WO 2004/106325 (Schering AG) descreve profármacos do inibidor fasudil da Rho-cinase que tem um grupo éter ou éster na posição 1 do anel de isoquinolina. O documento WO 2001/039726 descreve genericamente derivados de ciclo-hexilo substituídos com -0-alquil(C0-Ci0)-heteroarilo úteis para o tratamento de infecções microbianas. 0 documento JP 10087629 A descreve derivados de isoquinolina úteis para o tratamento de doenças provocadas por Heliobacter pylori, tais como, por exemplo, gastrite, cancro ou úlcera; os derivados de isoquinolina podem estar substituídos com OH na posição 1 e estão, de um modo preferido, substituídos na posição 5 com X- [alquileno (Ci-C6) ) ] 0-1-Y, em que X pode ser oxigénio e Y pode ser um arilo ou um grupo heterocíclico.
Yoshida et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) divulgam 6-benziloxi-isoquinolina para o tratamento de infecções provocadas por Heliobacter pylori. O documento US 5480883 divulga genericamente, como inibidores do receptor de EGF e/ou PDGF úteis para inibir a proliferação celular, compostos da fórmula "Ar I-X-Ar II" em que X pode ser (CHRi)m-Z-(CHRi) n, e. g., Z-CH2, em que Z pode ser 0, Rx é hidrogénio ou alquilo, Ar I pode ser, entre outros, uma 5 isoquinolona opcionalmente substituída e Ar II pode ser, entre outros, opcionalmente ciclo-hexilo substituído. 0 documento WO 2005/030791 (Merck & Co.) descreve genericamente, como inibidores do canal de potássio para o tratamento de arritmias cardíacas, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva, etc., derivados de isoquinolona que estão opcionalmente substituídos na posição 6 com um grupo (CReRf) pOR43, em que p pode ser zero, e R43 é, e. g., um resíduo cicloalquilo(C3-C10) opcionalmente substituído com NR51R52, em que R51 e R52 podem ser hidrogénio, alquilo (Ci-Cô) , etc.; ou R43 é um grupo R81 definido como um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou saturado de 4-6 membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos; e estão substituídos com um anel arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído directamente ligado na posição 4. 0 documento WO 2005/030130 (Merck & Co. ) descreve genericamente, como inibidores do canal de potássio para o tratamento de arritmias cardíacas, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva, etc., derivados de isoquinolina que podem estar substituídos com hidroxilo na posição 1 e estão opcionalmente substituídos na posição 6 com um grupo (CReRf) pOR43, em que p pode ser zero, e R43 é, e. g., um resíduo cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente substituído com NR51R52, em que R51 e R52 podem ser hidrogénio, alquilo (Ci-C6) , etc.; ou R43 é um grupo R81 definido como um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou saturado de 4-6 membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos; e estão substituídos com um anel arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído, directamente ligado na posição 4. 6 0 documento WO 03/053330 (Ube) descreve derivados de isoquinolona da fórmula
{aneí aromático}- C(R)(R)(NH2) como inibidores da Rho-cinase. O documento EP 1541559 AI (Asahi Kasei) divulga derivados de isoquinolina substituídos na posição 5, úteis para inibir a fosforilação da cadeia leve reguladora da miosina. O documento EP 1403255 AI (Sumitomo) divulga derivados de indazole como inibidores da Rho-cinase.
Uma forma de realização da presente invenção é um composto da fórmula (I)
em que R2 é H, alquilo (Ci-C6) , [alquileno (Ci-C6) ] o-i-R' , [alquileno (Ci-Cõ) ] o-i-O-alquilo (Ci-Cõ) , [alquileno (Ci-Cõ) ] o-i-O-R' , 7 [alquileno (Ci-C6) ] o_i-NH2, [alquileno (Ci-C6) ] 0_i-NHalquilo (Ci-C6) , [alquileno (Ci-C6) ] o-i~N [alquilo (Ci-C6) ] 2a [alquileno (Ci-C6) ] o-i~ CH[R']2, [alquileno (Ci-C6) ] 0_i-C (0)-R' , [ alquileno (Ci-C6)] o-i" C(0)NH2, [alquileno (Ci-C6) ] 0_i-C(O)NH-R' ou [alquileno (Ci-C6) ] o-i-C(0)N[R' ]2; R3 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-Cô) , alquileno (Ci-Cg) -R' , OH, 0-R", NH2, NHR", NR"R" ou NH-C(0)-R", R4 é H, halogéneo, hidroxilo, CN, alquilo (Ci-Cg) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno(Ci-Cg) -R' ; R5 é H, halogéneo, CN, N02, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , R', alquileno (Ci-C6) -arilo (C6-Cio) , alcenileno (C2-C6) -arilo (C6-Ci0) , alquileno (Ci-Cõ)-heterociclilo (C5-C10) , NH2, NH-R', NH-S02H, NH-S02-alquilo (Ci-C6) , NH-S02-R', NH-C (0)-alquilo (Ci-C6) , NH-C(O)-R', C (0) N [alquilo (Ci-C6) ] 2, C(0)0H ou C (0) 0-alquilo (Ci-C6) ; r6 e Rg1 são, independentemente um do outro, H, R', alquilo (Ci-C8) , alquileno (Ci-C6)-R', alquileno (Ci-C6) -0- alquilo (Ci-Cg) , alquileno (Ci-C6) -0-R' , alquileno (Ci-C6) -CH [R’ ] 2, alquileno (Ci-C6) -C (0) -R' , alquileno (Ci-C6) -C (0) NH2, alquileno (Ci-C6)-C (0) NH-R' ou alquileno (Ci-C6) -C (0) N [R'] 2; r7 e R8 são, independentemente um do outro, H, halogéneo, CN, N02, alquilo (Ci-C6) , 0-alquilo (Ci—C6) a 0-[alquileno (Ci-C6) ] 0-1-R', alcenilo (C2-C6) , r'a alcenileno (C2-C6) -arilo (C6-Ci0) , alquileno (Ci~Ce) —R ' , NH2, NH—R', NH-S02H, NH—S02—alquilo (Ci-Cg) , NH-S02-R', S02-NH2, S02-NHR', NH-C (0)-alquilo (Cx-Cg) , NH-C(0)-R', C(0)N[alquilo(Ci-C6) ]2, C(0)0H ou C (0) 0-alquilo (Ci-C6) ;
Rg é halogéneo ou alquilo(Ci-Cô) ; 8 né Ο, 1, 2, 3 ou 4; e L é O ou O-alquileno(Ci-C6); em que R' é cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo (C5-C10) ou arilo (C6-Ci0) ; e R" é cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo (C5-C10) , arilo (Cê-Cio) , alquilo (Ci-Cê) , alquileno (Ci-C6)-R', alquileno (Ci-C6)-0- alquilo (Ci-C6) , alquileno (Ci-C6) -0-R' ou alquileno (Ci-C6) -NRxRy; e em que Rx e Ry são, independentemente um do outro, alquilo (Ci-Cê) , heterociclilo (C5-C10) , arilo (Cê-Cio) , alquileno (C1-C4) -heterociclilo (C5-C10) , alquileno (C1-C4) - arilo (Cê-Cio) , alquileno (C1-C4) -NHalquilo (Ci-Cê) , alquileno (C1-C4) -N [alquilo (Ci-Cê) ] 2/· alquileno (C1-C4) -N [arilo (Cê-Cio) ] 2 ou alquileno (C1-C4) -N [heterociclilo (C5-C10) ] 2; e em que um átomo de hidrogénio no alquilo ou alquileno dos resíduos R4, R5, R7 e R8 pode estar opcionalmente substituído com OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2 ou um alquilo ou alquileno pode estar halogenado uma ou mais vezes; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas.
Noutra forma de realização de um composto de fórmula (I), um átomo de hidrogénio no alquilo ou alquileno dos resíduos R4, R5, R7 e Rg pode estar opcionalmente substituído com OH, F, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2. 9
As formas estereoisoméricas dos derivados de isoquinolona da fórmula (I) incluem os correspondentes derivados tautoméricos de isoquinolina substituída com hidroxilo na posição 1 da fórmula (I')
em que Ri é H, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , [alquileno (Ci-C6) ] o-i-cicloalquilo (C3-C8) , [alquileno (Ci-C6) ] o-i~ heterociclilo (C5-C10) , [alquileno (Ci-C6) ] 0_i-arilo (C6-Ci0) , C(0)-alquilo (Ci-C6) , C(0)alcenilo (C2-C6) , C(0)-alcinilo (C2-C6) , C (0) - [alquileno (Ci-C6) ] o-i-cicloalquilo (C3-C8) , C(0)-[alquileno(Ci-Ce) ] o-i_heterociclilo (C5-C10) ou C (0) - [alquileno (Ci~C6) ] 0-1-arilo (C6-Cio) , e em que R3, R4, R5, Rô, Rõ ' , R7, Rs^ R9/· n e L são como definidos acima.
Numa forma de realização preferida, R2 no composto da fórmula (I) é Η, o composto é assim caracterizado por um composto da fórmula (II) 10
Numa outra forma de realização preferida, Ri no composto da fórmula (I') é Η, o composto é assim caracterizado por um composto da fórmula (II')
Os compostos (II) e (II') sao formas tautoméricas um do outro.
Por exemplo, o composto possuindo a fórmula
OH é uma forma tautomérica do composto com a fórmula 11 ,-° η2ν ΝΗ Ο
As seguintes formas de realizaçao preferidas referem-se aos compostos das fórmulas (I), (I ' ) , (II) e (II'): R3 é de um modo preferido H, halogéneo, alquilo (Ci-C6) , alquileno (C1-C4)-R' , 0-R" ou NHR". Mais preferido, R3 é H, alquilo (Ci-C6) ou NHR". Muito preferido, R3 é H, alquilo (C1-C4) , NH-heterociclilo (C5-C6) ou NH-fenilo, especialmente preferido R3 é H, alquilo (C1-C4) , NH-heteroarilo (C5-C6) contendo um ou mais átomos de N ou NH-fenilo. Muito especialmente preferido, R3 é H.
De um modo preferido, R4 é H, halogéneo, CN, alquilo(Ci-C6), NH-arilo (C6-Cio) ou alquileno (Ci-Cõ) -R' . De um modo mais preferido, R4 é H, halogéneo, alquilo (Ci-Cõ) , NH-arilo (C6-C10) ou alquileno(Ci-Cô)-R'. Numa outra forma de realização preferida, R4 é H, halogéneo, alquilo (Ci-Cô) , NH-arilo (C6-C10) ou alquileno (C1-C2)-arilo (C6-C10) . Muito preferido, R4 é H, halogéneo ou alquilo(Ci-Cõ). Especialmente preferido, R4 é H, halogéneo ou alquilo (Ci-Cõ) . Mais especialmente preferido, R4 é H ou alquilo (Ci-Cõ) . Muito especialmente preferido, R4 é H.
De um modo preferido, R5 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-Cô) , R', NH-arilo (C6-Cio) ou alquileno (Ci-C6) -R' . De um modo mais preferido, R5 é H, halogéneo, alquilo (C1-C6) , R', NH-arilo (C6-C10) ou alquileno (C1-C6)-R' . Numa outra forma de realização preferida, R5 é H, halogéneo, arilo (C6-C10) , NH-arilo (C6-C10) , alquileno (C1-C2)-arilo (C6-Ciq) , alquilo (Ci-Cô) ou 12 heteroarilo(C5-Cio). Muito preferido, R5 é H, halogéneo, fenilo, alquilo (Ci-C6) ou heteroarilo (C5-C6) . Especialmente preferido, R5 é H, halogéneo ou alquilo (Ci-C6) . Mais especialmente preferido, R5 é H ou halogéneo. Muito especialmente preferido, R5 é H.
De um modo preferido, Rõ e Rõ ' são, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-Cô) , R', alquileno (C1-C4) - cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) -heterociclilo (C5-C10) , alquileno (C1-C4) -C (0) -heterociclilo (C5-C10) , alquileno (C1-C4) -C (0) -arilo (C6-C10) ou alquileno (C1-C6) -arilo (C6-C10) . Numa outra forma de realização preferida, R6 e R6' são, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-Cõ) , heterociclilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4)-heterociclilo (C5-C10) ou alquileno(Ci-Cs)- arilo (Cê-Cio) . Numa forma de realização mais preferida, Re é H, alquilo (Ci-Cõ) , cicloalquilo (C3-C6) ou alquileno (C1-C4) - cicloalquilo(C3-C6) , e Rõ ' é H, alquilo (Ci-Cô) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo (C5-C10) , alquileno (C1-C4) -heterociclilo (C5-C10) ou alquileno (Ci-Cô)-arilo (Cô-Cio) . Numa outra forma de realização mais preferida, R6 é H, alquilo (Ci-Ce) e R6' é H, alquilo (Ci-Cõ) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (Ci-C4) -cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo (C5-C10) , alquileno (C1-C4) -heterociclilo (C5-C10) ou alquileno (C1-C6)-arilo (C6-Cio) . Numa outra forma de realização ainda mais preferida, R6 é H, alquilo (Οχ-Οε) e R6' é H, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) - cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) -heterociclilo (C5-C10) no qual heterociclilo está não substituído ou substituído com alquilo (C1-C4) ou halogéneo, ou é alquileno (Ci-C6) -arilo (C6-Ci0) no qual arilo está não substituído ou substituído com halogéneo, alquilo (C1-C4) especialmente CH3 ou CF3, 0-alquilo (C1-C4) especialmente O-CH3, ou SC>2-alquilo (C1-C4) especialmente SO2-CH3 13 ou SO2-CF3. Numa forma de realização muito preferida, 1¾ é H, alquilo (Ci-Cõ) e R.6 ' é H, alquilo (Ci-Cõ) , cicloalquilo (C3-C8) . Numa outra forma de realização muito preferida, R6 é H e R6' é H, alquilo(Ci-Cõ), cicloalquilo(C3-C8) . Especialmente preferido, R6 e Rgf são H.
Como exemplos destas formas de realização, R6 ou R6 ' são, independentemente um do outro, hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 3-metil-butilo, 2-metil-propilo, butilo, pentilo, 3,3,3-trifuoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo ou um substituinte seleccionado do grupo consistindo de
14
De um modo preferido, R7 e R8 são, independentemente um do outro, H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-Cõ) , O-alquilo (Ci-Cõ) , alcenilo (C2-CG) , R' ou alquileno (Ci-Cg) -cicloalquilo (C3-C8) . Mais preferido, R7 e R8 são, independentemente um do outro, H, halogéneo, CN, alquilo (C1-C4) , O-alquilo (C1-C4) , alcenilo (C2-C4) , fenilo, cicloalquilo (C3-C6) , alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C6) ou heteroarilo (C5-C6) . Ainda mais preferido, R7 e R8 são, independentemente um do outro, H, halogéneo, alquilo (C1-C4) , O-alquilo (C1-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) . De um modo muito preferido, R7 é H, halogéneo, alquilo(C1-C4) ou 15 cicloalquilo(C3-C6) e Rs é Η. Especialmente preferido, R7 e Rs sao H.
Rg é de um modo preferido halogéneo ou alquilo(C1-C4). Mais preferido, Rg é Cl, F, metilo ou etilo.
De um modo preferido, n é 0, 1, 2 ou 3. Mais preferido, n é 0 ou 1. Muito preferido, n é 0. O grupo de ligação L pode estar ligado ao anel de ciclo-hexilo em qualquer posição através de um átomo de carbono endociclico do ciclo-hexilo e pode, desse modo, f ormar 0 estereoisómero cis ou trans de um composto, de acordo com a invenção. Numa forma de realizaçao preferida, L está ligado na posição 4 do anel de ciclo-hexilo
ou L está ligado na posição 3 do anel de ciclo-hexilo 16 R6 /R6’
N (^θ)η em todas as suas formas estereoisoméricas.
Numa forma de realização especialmente preferida, L está ligado na posição 4 do anel de ciclo-hexilo.
De um modo preferido, L é O-metileno, O-etileno ou 0. De um modo mais preferido, L é 0-metileno, O-metileno ou muito preferido 0 ligado na posição 4 do anel de ciclo-hexilo.
De um modo muito preferido, L é 0.
Em formas de realização preferidas da presente invenção, um ou mais ou todos os grupos contidos nos compostos de fórmulas (I) ou (I') podem ter, independentemente uns dos outros, qualquer das definições preferidas, mais preferidas ou muito preferidas dos grupos especificados acima ou qualquer uma ou algumas das denotações específica que estão compreendidas pelas definições dos grupos e especificadas acima, sendo todas as combinações das definições preferidas, mais preferidas ou muito preferidas e/ou denotações especificas, um objecto da presente invenção. Também no que respeita a todas as formas de realização preferidas, a invenção inclui os compostos das fórmulas (I) ou (I' ) em todas as formas estereoisoméricas e misturas de formas 17 estereoisoméricas em todas as proporçoes e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Uma forma de realização preferida da presente invenção é um composto da fórmulas (I), (I'), (II) ou (II') em que R3 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-C6) , alquileno (Ci-C6) -R' , OH, 0-R", NH2 ou NHR"; R4 é H, halogéneo, hidroxilo, CN, alquilo (Ci-Cô) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno(Ci-Cõ) -R' ;
Rs é H, halogéneo, CN, N02, alquilo (Ci-Cõ) , alcenilo (C2-C6) , R' r alquileno (Ci-Cõ) -arilo (Cõ-Cio) , alcenileno (C2-C6) -arilo (C6-C10) , alquileno (Ci-Cê)-heterociclilo (C5-C10) , NH2, NH-R', NH-S02H, NH-S02-alquilo (Ci-C6) , NH-S02-R', NH-C (0)-alquilo (Ci-C6) , NH-C(O)-R', C(0)N[alquilo(Ci-C6) ]2, C(0)0H ou C (0) 0-alquilo (Ci-C6) ; r6 e R6' são, independentemente um do outro, H, cicloalquilo (C3-C8) ^ alquilo (Ci-Cs) , alquileno (Ci-Cô) _R' r alquileno (Ci-C6) -0-alquilo (Ci-C6) , alquileno (Ci-C6) -0-R' , alquileno (Ci-C6) -CH [R' ] 2, alquileno (Ci-C6) -C (0) NH2, alquileno (Ci-C6)-C (O)NH-R' ou alquileno (Ci-C6) -C (0) N [R' ] 2; r7 e R8 são, independentemente um do outro, H, halogéneo, CN, N02, alquilo (C1-C6) ^ alcenilo (C2-C6) r R'^ alcenileno(C2_C6)_ arilo (C6-C10) t alquileno (C1-C6) _R' ? NH2, NH-R', NH-S02- alquilo (Ci-C6) , NH-S02-R', S02-NH2, S02-NHR', NH-C(O)- alquilo(Ci-Ce) , NH-C(0)-R', C (0) N [alquilo (Ci-C6) ] 2, C(0)0H ou C(0)0-alquilo(Ci-C6) ;
Rg é halogéneo ou alquilo(Ci-Cõ); 18 n é 0, 1, 2; e L é Ο ou O-alquileno(C1-C3) ; em que Ri, R2, R', R", Rx e Ry são como definidos acima; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas.
Uma outra forma de realização preferida da presente invenção é um composto das fórmulas (I), (I'), (II) ou (II1) em que R3 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-C6) , alquileno (C1-C2) -R' ou NHR" ; R4 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-Cô) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C2) -R'; R5 é H, halogéneo, CN, N02, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , R', alquileno (Ci-C6) -arilo (C6-Ci0) , alcenileno (C2-C6) -arilo (C6-Ci0) , alquileno (Ci-C6)-heterociclilo (C5-C10) , NH2, NH-R', NH-C (0)-alquilo (Ci-C6) ou C (0) N [alquilo (Ci-C6) ] 2; Rõ e R6' são, independentemente um do outro, H, cicloalquilo (C3-C8) , alquilo (Ci-C8) ou alquileno (C1-C3) -R' ; R7 e R8 são, independentemente um do outro, H, halogéneo, CN, N02, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , R', alcenileno (C2-C3) - arilo (C6-Cio) , alquileno (Ci-C3) -R' , NH-R', NH-S02-alquilo (Ci-C6) , ou S02-NH2; 19 R9 é halogéneo ou alquilo(Ci-Cõ); n é 0 ou 1; e L é 0 ou O-metileno; em que Ri, R2, R', R", Rx e Ry são como definidos acima; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas.
Uma forma de realização muito preferida da presente invenção é um composto das fórmulas (I), (I'), (II) ou (II') em que R3 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-Cõ) , alquileno (C1-C2) -R' ou NHR" ; R4 é H, halogéneo, CN, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , alquileno (C1-C2) -R'; R5 é H, halogéneo, CN, N02, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , R', alquileno (Ci-Cõ) -arilo (C6-C10) , alcenileno (C2-C6) -arilo (C6-C10) , alquileno (Ci-Cõ) -heterociclilo (C5-C10) , NH-R' ; R6 é H, cicloalquilo (C3-C6) ou alquilo (C1-C4) ;
Rg ' é H, cicloalquilo (C3-C8) , alquilo (Ci-Cs) ou alquileno (C1-C3) -R' ; R7 e Ra são, independentemente um do outro, H, halogéneo, CN, NO2, alquilo (Ci-Cõ) , alcenilo (C2-C6) , R', alcenileno (C2-C3)- 20 arilo (C6-C10) , alquileno (C1-C3)-R' , NH-S02-alquilo (C1-C6) ou SCç-NH2; R9 é halogéneo ou alquilo (C4-C4) ; n é 0; e L 0 0 ; em que Ri, R2, R', R", Rx e Ry sao como definidos acima; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas.
Noutra forma de realização muito preferida da presente invenção é um composto das fórmulas (I), (I'), (II) ou (II') em que R3 é H, halogéneo, R4 é H, halogéneo, R5 é H, halogéneo, alquilo (C1-C6) ; alquilo (C4-C4) ; alquilo (C4-C6) ;
Rg é H, cicloalquilo (C3-C8) ou alquilo (Ci-Cg);
Rg ' é H, cicloalquilo (C3-C8) , alquilo (Ci-Cs) ou alquileno (C1-C3) -R' ; R7 e Rs sao, independentemente um do outro, H, halogéneo, CN, alquilo (C4-Cg) ou S02-NH2; 21 R9 é halogéneo ou alquilo(C1-C4) ; n é 0; e L é 0; em que Ri, R2, e R' são como definidos acima; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas .
Como em qualquer forma de realização da invenção, nas formas de realização anteriores que contêm definições preferidas, mais preferidas, muito preferidas ou ilustrativas de compostos de acordo com a invenção, um ou mais ou todos os grupos podem ter qualquer das suas definições preferidas, mais preferidas, muito preferidas especificadas acima ou qualquer uma ou alguma das denotações especificas que estão compreendidas pelas definições e são especificadas acima.
Sais fisiologicamente aceitáveis de compostos das fórmulas (I) e (I') significa os seus sais orgânicos e inorgânicos como descrito em Remington's Pharmaceutical Sciences (17a edição, página 1418 (1985)). Devido à estabilidade física e química e à solubilidade, é dada preferência para grupos ácidos, ínter alia, aos sais de sódio, potássio, cálcio e amónio; é dada preferência para grupos básicos, ínter alia, aos sais de ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou de ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos, por exemplo, como cloridratos, bromidratos, fosfatos, sulfatos, metanossulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, 22 malatos, gluconatos e sais de aminoácidos, de bases ou ácidos carboxilicos naturais. A preparação de sais fisiologicamente aceitáveis a partir de compostos das fórmulas (I) e (I') que são capazes de formar sais, incluindo as suas formas estereoisoméricas, ocorre de um modo conhecido per se. Os compostos da fórmula (I) formam sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso ou amónio opcionalmente substituído estáveis com reagentes básicos, tais como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcoolatos e amónia ou com bases orgânicas, por exemplo, trimetil- ou trietilamina, etanolamina, dietanolamina ou trietanolamina, trometamol ou ainda com aminoácidos básicos, por exemplo, lisina, ornitina ou arginina. Quando os compostos das fórmulas (I) ou (I') têm grupos básicos, também podem ser preparados sais de adição de ácido estáveis com ácidos fortes. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da invenção são sais de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e ácido sulfúrico, e de ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido acético, benzenossulfónico, benzóico, cítrico, etanossulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanossulfónico, succinico, p-toluenossulfónico e ácido tartárico.
Os sais com um anião fisiologicamente inaceitável tal como, por exemplo, trifluoroacetato, pertence do mesmo modo ao contexto da invenção como intermediários úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou para ser utilizado em aplicações não terapêuticas, por exemplo, in vitro. 23 A invenção refere-se a um composto da fórmula (I) ou (I') na forma dos seus racematos, misturas racémicas e enantiómeros puros e aos seus diastereómeros e às suas misturas.
Se radicais ou substituintes puderem ocorrer mais do que uma vez nos compostos das fórmulas (I) ou (I'), estes podem ter todos, independentemente uns dos outros, os significados especificados e ser idênticos ou diferentes.
Os compostos da invenção também podem existir em várias formas polimórficas, por exemplo, como formas amorfas e polimórficas cristalinas. Todas as formas polimórficas dos compostos da invenção pertencem ao contexto da invenção e é um outro aspecto da invenção.
Todas as referências a "composto (s) de fórmula (1)" ou a "composto (s) de fórmula (I')" a seguir referem-se a composto(s) das fórmulas (I) ou (I') como descritos acima, e seus sais, solvatos fisiologicamente aceitáveis como aqui descritos. 0 termo alquilo e os substituintes alquileno correspondentes são entendidos como um resíduo de hidrocarboneto que pode ser linear, i. e., cadeia linear, ou ramificado e ter 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, respect ivamente, quando aplicável. Isto também se aplica se um grupo alquilo ocorre como um substituinte de outro grupo, por exemplo, num grupo alcoxilo (O-alquilo), S-alquilo ou um -O-alquileno (Ci-Cô)-0-, um grupo alcoxicarbonilo ou um grupo arilalquilo. São exemplos de grupos alquilo o metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo ou hexilo, os n-isómeros de todos estes grupos, isopropilo, isobutilo, 1- metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2,2-dimetilbutilo, iso-hexilo, 2- metilpentilo, 3-metilpentilo, iso-hexilo, sec-butilo, terc-butilo ou terc-pentilo. Os grupos alquilo podem - se não for especificado de outro modo - ser halogenados uma ou mais vezes, e. g.r os grupos alquilo podem ser fluorados, e. g., perfluorados. São exemplos de grupos alquilo halogenado o CF3 e CH2CF3, OCF3, SCF3 ou -0-(CF2) 2-0-.
Alcenilo são, por exemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (= alilo), 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo ou 1,3-pentadienilo.
Alcinilo são, por exemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (= propargilo) ou 2-butinilo.
Halogéneo significa fluoro, cloro, bromo ou iodo.
Grupos cicloalquilo(C3-C8) são grupos alquilo cíclicos contendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono endocíclicos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclooctilo, os quais também podem estar substituídos e/ou conter 1 ou 2 ligações duplas (grupos cicloalquilo insaturados) como, por exemplo, ciclopentenilo ou ciclo-hexenilo, podem estar ligados através de qualquer átomo de carbono.
Um grupo arilo (C6-C10) significa um anel aromático ou um sistema de anel que compreende dois anéis aromáticos que estão fundidos ou ligados de outro modo, por exemplo, um grupo fenilo, naftilo, bifenilo, tetra-hidronaftilo, alfa- ou beta-tetralon-, indanil- ou indan-l-on-ilo. Um grupo arilo(C6-C10) preferido é fenilo.
Um grupo heterociclilo(C5-C10) significa um sistema de anel mono- ou bicíclico que compreende, além de carbono, um ou mais 25 heteroátomos, tais como, por exemplo, e. g., 1, 2 ou 3 átomos de azoto, 1 ou 2 átomos de oxigénio, 1 ou 2 átomos de enxofre ou associações de heteroátomos diferentes. Os resíduos heterociclilo podem estar ligados em quaisquer posições, por exemplo, na posição 1, posição 2, posição 3, posição 4, posição 5, posição 6, posição 7 ou posição 8. Os grupos heterociclilo(C5-C10) podem ser (1) aromáticos [= grupos heteroarilo] ou (2) saturados ou (3) mistos aromáticos/saturados.
Os grupos heterociclilo(C5-C10) adequados incluem acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofurilo, benzomorfolinilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, furanilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cromen-2-onilo, cinolinilo, deca-hidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, di-hidrofuro[2,3-b]-tetra-hidrofurano, furilo, furazanilo, homomorfolinilo, homopiperazinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, 1.2.3- oxadiazolilo, 1.3.4- oxadiazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolilo, isoquinolinilo (benzimidazolilo), isoxazolilo, morfolinilo, octa-hidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, prolinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, 26 piridazinilo, piridonilo, piridooxazoles, piridoimidazoles, piridotiazoles, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidroisoquinolinilo, tetra-hidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadazinilo, tiazolilo, 1.2.3- tiadiazolilo, 1,2, 4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1.3.4- tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo e xantenilo. Piridilo stands both for 2-, 3- e 4-piridilo. Tienilo significa ambos 2- e 3-tienilo. Furilo significa ambos 2- e 3-furilo. Também estão incluídos os correspondentes N-óxidos destes compostos, por exemplo, l-oxi-2-, 3- ou 4-piridilo.
As substituições nos resíduos de heterociclilo(C5-C10) podem ocorrer em átomos de carbono ou átomos de azoto livres.
Os exemplos preferidos de resíduos heterociclilo(C5-C10) são pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, tienilo, benzofurilo, quinolinilo, tetrazolilo e triazolilo.
Os grupos arilo (Οδ-Οχο) e heterociclilo (C5-C10) são não substituídos ou, se não for especificado de outro modo, substituídos uma ou mais vezes com grupos adequados independentemente seleccionados de halogéneo, CF3, NO2, N3, CN, C (0)-alquilo (Ci-C6) , C (0)-arilo (C6-Ci0) , COOH, COOalquilo (Ci-C6) , C0NH2, CONHalquilo (Ci-C6) , CON [alquilo (Cx-C6) ] 2, cicloalquilo (C3-C8) , alquilo (0χ-0δ) , alquileno (0χ-0δ) -OH, alquileno (Ci-C6) -NH2, alquileno (0χ-0δ) -NHalquilo (0χ-0δ) , alquileno (0χ-06) -N [alquilo (0χ-06) ] 2, alcenilo (02-0δ) , alcinilo (02-0β) , 0-alquilo (0χ-06) , 0-C (0)-alquilo (0χ-0δ) , 0-C(0)- arilo (06-0χο) , 0-C (0)-heterociclilo (C5-Cxo) , PO3H2, SO3H, S02-NH2, S02NHalquilo (0χ-0δ) , S02N [alquilo (0χ-0δ) ] 2, S-alquilo (0χ-0β) ; 27 S-alquileno (Ci-Cg)-arilo (C6-Cio) , s alquileno(Ci Οβ) heterociclilo (C5-Cio) , SO-alquilo (Ci-C6) , SO-alquileno(Ci-C6) -arilo (Ce-Cio) , SO-alquileno (Ci-C6) -heterociclilo (C5-Ci0) , S02-alquilo (Ci-C6) , S02-alquileno (Ci-C6) -arilo (C6-Cio) , S02-alquileno (Ci-Cõ) -heterociclilo (C5-C10) , S02-NHalquileno (Ci-Cõ) -arilo (Cg-Cio) , S02-NHalquileno (Ci-C6) -heterociclilo (C5-C10) , S02-N[alquil(Ci-C6) ] [alquileno(Ci-C6)-arilo(C6-Cio) ] , SO2-N [alquil (Ci-Cg) ] [alquileno (Ci-Cg) -heterociclilo (C5-C10) ] , S02-N[alquileno(Ci-C6)-arilo(C6-Cio)]2/· S02-N[alquileno(Ci-C6)- heterociclilo (C5-C10) ] 2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (Ci-Cô) , NH-C(0)0-NH-C(0)-NH-C(0)0-NH-C(0)-NH-NH-SO2- N [alquilo (Ci-C6) ] 2, alquilo (C1-C6) , heterociclilo (C5-C10) , heterociclilo (C5-C10) , NH-C(O)-alquilo (Ci-Cg) , NH-C (0) -arilo (C6-Cio) , NH-C (0) O-arilo (C6-Ci0) , NH-C (0) -NH-alquilo (Ci-c6) , arilo (C6-C10) , NH-C (0) -NH-heterociclilo (C5-C10) , alquilo (Ci-C6) , NH-S02-arilo (C6-Ci0) , NH-S02-heterociclilo (C5-C10) , Nalquil (C1-C6) -C (0) -alquilo (C1-C6) , Nalquil (Ci-Cõ) -C (0) 0- alquilo (Ci-C6) , Nalquil (Ci-C6) -C (0) -arilo (C6-Cio) , Nalquil (Ci-C6) -C (0) -heterociclilo, Nalquil (Ci-Cõ) -C (0) 0-ar ilo (Cô-Cio),
Nalquil (Ci-C6) -C (0) O-heterociclilo (C5-C10) , Nalquil (Ci-C6) -C (0) -NH-alquilo (Ci-C6) ] ; Nalquil (Ci-C6) -C (0) -NH-arilo (C6-Ci0) ,
Nalquil (Ci-C6) -C (0) -NH-heterociclilo (C5-C10) , N [alquil (Ci-C6) ] - C (0) -N [alquilo (Ci-C6) ]2, N [alquil (Ci-C6) ] -C (0) -N [alquil (Ci-C6) ]- arilo (C6-Cio) , N [ alquil (Ci-C6) ]-C (0)-N [alquil (Ci-C6) ]- heterociclilo (C5-C10) , N [alquil (Ci-C6) ]-C (0)-N [arilo (C6-C10) ]2, N [alquil (Ci-C6) ] -C (0) -N [heterociclilo (C5-C10) ] 2r N [aril (C6-Cio) ] -C (0) -alquilo (Ci-C6) , N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) -alquilo (Ci-C6) , N [aril (Cõ-Cio) ] -C (0) 0-alquilo (Ci-C6) , N [heterociclil (C5-C10) ] - C (0) 0-alquilo (Ci-C6) , N (aril) -C (0) -arilo (C6-Ci0) , N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) -arilo (C6-Ci0) , N [aril (C6-Ci0) ] -C (0) 0-arilo (C6-Cio) , N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) O-arilo (C6-Ci0) , N[aril (C6-Cio) ]-C (0)-NH-alquilo (Ci-C6) , N [heterociclil (C5-C10) ]- 28 C (0) -NH-alquilo (Ci-Ce), N (aril) -C (0) -NH-arilo (C6-C10) , N [heterociclil (C5-Cio) ] -C (0) -NH-arilo (C6-Ci0) , N [aril (C6-Ci0) ] - C (0) -N [alquilo (Ci-Cg) ] 2 r N[heterociciii(C5-Cio)]-C(0)- N [alquilo (Ci-C6) ]2, N [aril (C6-Ci0) ]-C (0)-N [alquil (Ci-C6) ]- arilo(C6-Cio), N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) -N [alquil (Ci-Cg) ] - arilo(C6-Cio) , N [aril (C6-Ci0) ]-C (0)-N [arilo (C6-Ci0) ]2, N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) -N [arilo (C6-Ci0) \2f arilo (Cg-Cio) , alquileno (Ci-Cg) -arilo (C6-C10) , O-alquileno (Ci-Cg) -arilo (C6-C10) , heterociclilo (C5-C10) , alquileno (Ci-Cg) -heterociclilo (C5-C10) , O-alquileno (Ci-Cõ)-heterociclilo (C5-C10) , em que o arilo (Cg-Cio) ou heterociclilo (C5-C10) pode estar substituído uma até 3 vezes por halogéneo, OH, NO2, CN, 0-alquilo (Ci-Cg) , alquilo (Ci-Cg) , NH2, NHalquilo (Ci-C6) , N [alquilo (Ci-C6) ] 2, S02CH3, COOH, C(0)0- alquilo (C1-C6) , C0NH2, alquileno (Ci-Cg) -0-alquilo (Ci-Ce) , alquileno (Ci-Cg) -0-arilo (Cg-Cio) , O-alquileno (Ci-Ce) -arilo (Cg-Cio) ; ou em que arilo (C6-C10) está vicinalmente substituído com um grupo O-alquileno(C1-C4)-0, de acordo com o que é formado um anel de 5-8 membros em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados os átomos de oxigénio. Os substituintes arilo ou heterociclilo dos grupos arilo(C6-C10) e heterociclilo(C5-C10) não podem estar adicionalmente substituídos com um grupo contendo arilo ou heterociclilo.
Se substituído, os substituintes preferidos para os grupos arilo (Cg—Cio) sao alquilo (Ci—C4) , 0—alquilo (Ci—C4) , 0—fenilo, C (0) ο-alquilo (Ci-Cg) , C(0)0H, C (0)-alquilo (C1-C4) , halogéneo, N02, So2NH2, CN, S02-alquilo (C1-C4) , NH-S02-alquilo (C1-C4) , NH2, NH-C (0)-alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C8) , alquil (C1-C4)-OH, C(0)N[alquilo(Ci-C4) ]2, C(0)NH2, N [alquilo (C1-C4) ] 2, alcenileno (C1-C4)-arilo (Cg-Cio) , em que o arilo (C6-Ci0) pode estar ainda substituído com alquilo (C1-C4) r alquileno(Ci-C4)-0-alquilo (C1-C6) , 0-alquil (Ci-C6)-arilo (Cg-Cio) , ou pode estar 29 vicinalmente substituído com um grupo O-alquileno(C1-C4)-0, de acordo com o que é formado um anel de 5-8 membros em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados os átomos de oxigénio. Os substituintes mais preferidos para alquileno(Ci-Cõ) -arilo (C6-C10) são halogéneo, alquilo (C1-C4) especialmente CH3 ou CF3, 0-alquilo (C1-C4) especialmente O-CH3, ou S02-alquilo (C1-C4) especialmente SO2-CH3 ou SO2-CF3.
Nos grupos fenilo monossubstituídos, o substituinte pode estar localizado na posição 2, na posição 3 ou na posição 4, sendo preferidas a posição 3 e posição 4. Se um grupo fenilo tiver dois substituintes, eles podem estar localizados na posição 2,3, posição 2,4, posição 2,5, posição 2,6, posição 3,4 ou posição 3,5. Nos grupos fenilo que têm três substituintes, os substituintes podem estar localizados na posição 2,3,4, posição 2.3.5, posição 2,3,6, posição 2,4,5, posição 2,4,6 ou posição 3.4.5.
As definições acima em relação aos grupos fenilo aplicam-se em conformidade aos grupos bivalentes derivados de grupos fenilo, i. e., fenileno que podem ser 1,2-fenileno, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno não substituídos ou substituídos. As definições acima também se aplicam em conformidade ao subgrupo arilo nos grupos arilalquileno. Exemplos de grupos arilalquileno que também podem estar não substituídos ou substituídos no subgrupo arilo bem como no subgrupo alquileno são benzilo, 1-feniletileno, 2-feniletileno, 3-fenilpropileno, 4- fenilbutileno, l-metil-3-fenil-propileno.
Se substituído, os substituintes preferidos para os grupos heterociclilo (C5-C10) são alquilo (C1-C4) , 0-alquilo (C1-C4) , alquileno (C1-C4)-fenilo, halogéneo, alquileno (Ci-C4)-0- 30 alquilo (C1-C4) , heterociclilo (C5-C10) , alquileno (C1-C4) - N [alquilo (C1-C4) ] 2/· ou arilo (C6-C10) , em que o arilo (C6-C10) pode estar ainda substituído com alquilo (C1-C4) , alquileno(Ci-C4)-0-alquilo (Ci-Cô) ^ O-alquil (Ci-Cô) -arilo (C6-C10) ou pode estar vicinalmente substituído com um grupo O-alquileno(C1-C4)-0, de acordo com o que é formado um anel de 5-8 membros em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados os átomos de oxigénio. Os substituintes mais preferidos para os grupos heterociclilo (C5-C10) são alquilo (C1-C4) ou halogéneo.
Os substituintes gerais e preferidos de grupos arilo(C6-C10) e heterociclilo(C5-C10) podem ser combinados com as definições gerais e preferidas de Ri, R2, R3/· R4, Rs, Rô/ R6' , R7/· Rs, R9/· n e L como descritas acima.
Por conseguinte, a presente invenção também se refere aos compostos das fórmulas (I) ou (I') e/ou aos seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas para serem utilizados como produtos farmacêuticos (ou medicamentos), à utilização dos compostos das fórmulas (I) ou (I') e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas para a produção de produtos farmacêuticos para o tratamento e/ou prevenção de doenças associadas a Rho-cinase e/ou a fosforilação da fosfatase da cadeia leve da miosina mediada pela Rho-cinase, i. e. para o tratamento e/ou prevenção de hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão ocular, retinopatia, e glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doença arterial oclusiva periférica (PAOD), doença coronária, angina de peito, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, doenças isquémicas, falência isquémica de órgão (lesão de órgão terminal), pulmão fibroso, fígado fibroso, insuficiência hepática, nefropatia, incluindo induzida por hipertensão, não 31 induzida por hipertensão, e nefropatias diabéticas, insuficiência renal, rim fibroso, glomerulosclerose renal, hipertrofia de órgão, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), sindrome de insuficiência respiratória do adulto, distúrbios trombóticos, acidente vascular cerebral, vasospasmo cerebral, isquemia cerebral, dor, e. g. dor neuropática, degenerescência neuronal, lesão da medula espinal, doença de Alzheimer, parto prematuro, disfunção eréctil, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações da diabetes, sindrome metabólica, restenose de vasos sanguíneos, aterosclerose, inflamação, doenças auto-imunes, SIDA, osteopatia, tais como osteoporose, infecção de aparelhos digestivos por bactérias, septicemia, desenvolvimento e progressão de cancro, e. g., cancros da mama, cólon, próstata, ovários, cérebro e pulmão e suas metástases. 0 tratamento e/ou prevenção de doenças em humanos é uma forma de realização preferida, mas também os animais de sangue quente, tais como gatos, cães, ratos, cavalos, etc. podem ser tratados com os compostos da presente invenção.
Além disso, a presente invenção refere-se a preparações farmacêuticas (ou composições farmacêuticas) que contêm uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto da fórmula (I) ou (I') e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas e um veículo farmaceuticamente aceitável, i. e. uma ou mais substâncias veículo (ou transportadores) e/ou aditivos (ou excipientes) farmaceuticamente aceitáveis.
Os produtos farmacêuticos podem ser administrados por via oral, por exemplo, na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos laçados, comprimidos revestidos, granulados, cápsulas de 32 gelatina dura e mole, soluções, xaropes, emulsões, suspensões ou misturas de aerossol. No entanto, a administração também pode ser realizada por via rectal, por exemplo, na forma de supositórios, ou por via parentérica, por exemplo, por via intravenosa, por via intramuscular ou por via subcutânea, na forma de soluções injectáveis ou soluções para infusão, microcápsulas, implantes ou bastonetes, ou por via percutânea ou por via tópica, por exemplo, na forma de pomadas, soluções ou tinturas ou, de outros modos, por exemplo, na forma de aerossoles ou formulações para pulverização nasal.
As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção são preparadas de uma maneira conhecida per se e familiar para um especialista na técnica, utilizando-se substâncias veiculo e/ou aditivos inorgânicos e/ou orgânicos inertes farmaceuticamente aceitáveis além do(s) composto (s) das fórmulas (I) ou (I') e/ou o seu sal ou sais fisiologicamente aceitáveis e/ou a sua forma ou formas estereoisoméricas, bem como os seus profármacos. Para a produção de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas de gelatina dura pode utilizar-se, por exemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc. As substâncias veículo para cápsulas de gelatina mole e supositórios são, por exemplo, gorduras, ceras, polióis semi-sólidos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos, etc. As substâncias veículo adequadas para a produção de soluções, por exemplo, soluções injectáveis, ou de emulsões ou xaropes são, por exemplo, água, soro fisiológico, álcoois, glicerol, polióis, sacarose, açúcar invertido, glucose, óleos vegetais, etc. As substâncias veículo adequadas para microcápsulas, implantes ou bastonetes são, por exemplo, copolímeros de ácido glicólico e ácido láctico. As preparações farmacêuticas contêm normalmente cerca de 0,5 até cerca de 90% 33 em peso de um composto da fórmula (I) ou (I') e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou as suas formas estereoisoméricas. A quantidade do ingrediente activo da fórmula (I) ou (I') e/ou os seus sais f isiologicamente aceitáveis e/ou as suas formas estereoisoméricas nas preparações farmacêuticas é normalmente desde cerca de 0,5 até cerca de 1000 mg, de um modo preferido desde cerca de 1 até cerca de 500 mg.
Além dos ingredientes activos da fórmula (I) ou (I') e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas e das substâncias veiculo, as preparações farmacêuticas podem conter um ou mais aditivos, tais como, por exemplo, enchimentos, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, humectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, corantes, agentes de modificação de paladar, aromatizantes, espessantes, diluentes, substâncias tampão, solventes, solubilizantes, agentes para conseguir um efeito de depósito, sais para alterar a pressão osmótica, agentes de revestimento ou antioxidantes. Elas também podem conter dois ou mais compostos das fórmulas (I) e/ou (I') e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou os seus profármacos. No caso de uma preparação farmacêutica conter dois ou mais compostos das fórmulas (I) e/ou (I ' ), a selecção dos compostos individuais pode ter por objecto um perfil farmacológico global especifico da preparação farmacêutica. Por exemplo, um composto muito potente com uma duração de acção mais curta pode ser combinado com um composto de acção prolongada de menor potência. A flexibilidade permitida em relação à escolha de substituintes nos compostos das fórmulas (I) ou (I') permite um grande controlo sobre as propriedades biológicas e fisico-quimicas dos compostos e permite, desse modo, a selecção de tais compostos desejados. Além disso, além de pelo menos um composto da fórmula 34 (I) ou (I') e/ou os seus sais f isiologicamente aceitáveis e/ou as suas formas estereoisoméricas, as preparações farmacêuticas também podem conter um ou mais de outros ingredientes activos terapêuticos ou profilácticos.
Quando se utiliza os compostos das fórmulas (I) ou (I'), a dose pode variar dentro de limites latos e, como é habitual e é conhecido do médico, é para ser adaptada aos estados individuais em cada caso especifico. Este depende, por exemplo, do composto especifico utilizado, da natureza e gravidade da doença a ser tratada, do modo e plano de administração, ou se é tratado um estado agudo ou crónico ou se é efectuada profilaxia. Uma dosagem apropriada pode ser estabelecida utilizando abordagens clinicas bem conhecidas na técnica clinica. Em geral, a dose diária para conseguir os resultados desejados num adulto com um peso de cerca de 75 kg é desde cerca de 0,01 até cerca de 100 mg/kg, de um modo preferido desde cerca de 0,1 até cerca de 50 mg/kg, em particular desde cerca de 0,1 até cerca de 10 mg/kg, (em cada caso em mg por kg de peso corporal). A dose diária pode ser dividida, em particular no caso da administração de quantidades relativamente grandes, em várias, por exemplo, 2, 3 ou 4, administrações parciais. Como habitual, pode ser necessário desviar para cima ou para baixo da dose diária indicada, dependendo do comportamento individual.
Além disso, os compostos das fórmulas (I) ou (I') podem ser utilizados como intermediários de síntese para a preparação de outros compostos, em particular de outros ingredientes farmacêuticos activos que podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula I, por exemplo, por introdução de substituintes ou modificação de grupos funcionais. 35
Entende-se que modificações que não afectem substancialmente a actividade das várias formas de realização desta invenção estão incluídas na invenção aqui divulgada.
Os compostos das fórmulas (I) ou (I') podem ser preparados de acordo com os seguintes compostos ilustrativos sem limitar o âmbito das reivindicações.
Em geral, os grupos de protecção que possam estar ainda presentes nos produtos obtidos na reacção de acoplamento são então removidos por processos correntes. Por exemplo, os grupos de protecção terc-butilo, em particular um grupo terc-butoxicarbonilo que é uma forma de protecção de um grupo amino, podem ser desprotegidos, i. e. convertidos no grupo amino, por tratamento com ácido trifluoroacético. Como já foi explicado, após a reacção de acoplamento também podem ser produzidos grupos funcionais a partir de grupos precursores adequados. Além disso, a conversão de um composto das fórmulas (I) ou (I') num sal fisiologicamente aceitável ou num profármaco pode ser então realizada por processos conhecidos.
Em geral, uma mistura reaccional contendo um composto final da fórmula (I) ou (I') ou um intermediário, é processada e, se desejado, o produto é, em seguida, purificado por processos correntes conhecidos dos especialistas na técnica. Por exemplo, um composto sintetizado pode ser purificado utilizando métodos bem conhecidos, tais como cristalização, cromatografia ou cromatografia líquida de alta eficiência de fase inversa (RP-HPLC) ou outros métodos de separação com base, por exemplo, no tamanho, carga ou hidrofobicidade do composto. Analogamente, métodos bem conhecidos, tais como a análise da sequência de 36 aminoácidos, RMN, IR e espectrometria de massa (MS) podem ser utilizados para caracterizar um composto da invenção.
As isoquinolinonas podem ser sintetizadas através de uma variedade de métodos. Os seguintes esquemas gerais ilustram algumas das vias possíveis para chegar a isoquinolonas, mas não limitam a presente invenção.
Esquema 1:
Um aldeído adequadamente substituído, por exemplo, substituído com X ou Y que é, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo, alcoxilo ou halogeneto ligado numa posição adequada, pode ser feito reagir com um composto adequado tal como, por exemplo, um acetal de aminoacetaldeído, por exemplo, num solvente como THF, clorofórmio ou tolueno sob catálise ácida 37 com ácido toluenossulfónico ou outro ácido apropriado para dar a imina (ii) em que Q' pode ser, por exemplo, metilo ou etilo, a qual pode por sua vez ser ciclizada por métodos diferentes na isoquinolina (iii). Por exemplo, isto pode ser efectuado por catálise com ácidos de Lewis utilizando ácidos de Lewis adequados como tetracloreto de titânio, halogenetos ferrosos, halogenetos de alumínio etc. a temperaturas que vão desde a temperatura ambiente até 100 °C ou por redução da imina na amina correspondente por acção de um agente redutor adequado como boro-hidreto de sódio, conversão da amina numa amida ou sulfonamida por reacção com um cloreto ácido adequado e ciclização subsequente à isoquinolina por acção de um ácido de Lewis apropriado. A própria isoquinolina (iii) pode ser, em seguida, convertida no N-óxido correspondente (iv) por acção de um oxidante adequado como peróxido de hidrogénio, ácido m-cloro-perbenzóico ou outros, à temperatura ambiente ou a temperatura elevada. O N-óxido (iv) pode ser, em seguida, convertido no derivado de 1-cloro-isoquinolina (v) fazendo-o reagir com um reagente como oxicloreto de fósforo com ou sem presença de pentacloreto de fósforo. O derivado (v) pode ser, em seguida, transformado em derivados 1-alcoxilo adequados fazendo-o reagir com vários álcoois Q-OH como metanol, etanol ou álcool benzilico na presença de uma base adequada como hidreto de sódio e num solvente adequado como dimetilformamida, dimetilacetamida ou outros. Alternativamente, (v) pode ser directamente convertido no derivado de isoquinolinona (vii) fazendo-o reagir com um reagente como acetato de amónio. 38
Esquema 2
Alternativamente, as isoquinolinas podem ser obtidas fazendo reagir fluorobenzenos formilados ou acilados na posição 3 adequados (viii), em que z é, por exemplo, H ou alquilo como metilo ou etilo, com um reagente como fosfonoacetato de trietilo na presença de uma base adequada como hidreto de sódio para dar o éster de ácido cinâmico correspondente, o qual é subsequentemente dissociado por acção de uma base adequada como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio num solvente adequado para dar o ácido (ix). (ix) pode ser então convertido no cloreto ácido correspondente por métodos bem conhecidos, o qual pode ser transformado na azida ácida por reacção com azida de sódio num solvente adequado como éter, clorofórmio ou acetona com ou sem a presença de água. A azida correspondente pode ser, em seguida, convertida em isoquinolinona (x) fazendo-a reagir num solvente adequado como difenilmetano ou éter difenilico à temperatura adequada. 39
Esquema 3:
As 6-Fluoro-isoquinolonas obtidas acima, por exemplo, (vi), podem ser feitas reagir com amino álcoois substituídos com P1/P2 adequados, em que P1/P2 são, independentemente um do outro, por exemplo, hidrogénio, alquilo ou um grupo de protecção como por exemplo, Boc ou ftaloílo na presença de base, tais como DBU, carbonato de césio ou hidreto de sódio, para dar os derivados substituídos com alcoxilo correspondentes (xi) . Eventualmente, esta conversão pode já ter sido realizada em fases anteriores da síntese (e. g., fazendo reagir um intermediário adequado). Entenda-se que isto pode requerer, no caso de isoquinolonas não protegidas, a protecção no azoto ou oxigénio da unidade de isoquinolona por métodos adequados, como reacção com halogenetos de alquilo ou benzilo adequadamente substituídos na presença de base.
Os produtos como (xi) obtidos através deste método podem ser, em seguida, libertados ou, se estiver presente uma funcionalidade amino adequada, ser feitos reagir com aldeídos ou cetonas adequados na presença de um agente redutor como 40 triacetoxiboro-hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio, num solvente adequado e na presença de um agente de remoção de água como peneiros moleculares ou um ortoéster adequado. Este grupo amino pode ter de ser libertado num passo inicial como, por exemplo, por remoção ácida de grupos Boc.
No caso de se utilizar isoquinolonas protegidas é necessária a dissociação dos grupos de protecção utilizados para libertar a isoquinolona desejada (xii). No entanto, esta libertação pode ser realizada antes ou após o passo de aminação redutora, dependendo da natureza do aldeido/cetona utilizado e do grupo de protecção utilizado.
Os derivados de isoquinolona como (xii) podem ser obtidos como bases livres ou como vários sais como, por exemplo, cloridratos, bromidratos, fosfatos, trifluoroacetatos, sulfatos ou fumaratos. Os sais obtidos podem ser convertidos na base livre correspondente submetendo-os a cromatografia de troca iónica ou, por exemplo, por tratamento aquoso alcalino e extracção subsequente com solventes orgânicos adequados como, por exemplo, éter terc-butil-metilico, clorofórmio, acetato de etilo ou misturas de isopropanol/diclorometano e evaporação subsequente até à secura.
Os métodos gerais para a preparação de derivados de isoquinolona como descritos acima podem ser facilmente adaptados à preparação dos compostos da fórmula (I) ou (I'). Nos exemplos seguintes, a preparação dos compostos da presente invenção é delineada em mais pormenor. 41
Por conseguinte, os seguintes exemplos fazem parte e pretendem ilustrar, mas não limitar, a presente invenção. (2,2-Dimetoxi-etil)-(4-fluoro-benzil)-amina (1)
F.
O
NH
Foram dissolvidos 12,4 g de 4-f luorobenzaldeído em 100 mL de tolueno e feitos reagir com 10,5 g de dimet ilacetal de 2-aminoacetaldeído e 1,90 de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico durante duas horas num aparelho de Dean Stark. A solução foi deixada arrefecer, extraida com bicarbonato de sódio saturado, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até à secura. O produto em bruto foi dissolvido em 100 mL de etanol. Foram adicionados 1,89 g de boro-hidreto de sódio em porções. A agitação continuou de um dia para o outro. Para processamento, foi adicionado ácido acético até não poder ser observada qualquer libertação gasosa. Em seguida, a solução foi evaporada até à secura, refeita em diclorometano e lavada duas vezes com água. A camada orgânica foi extraída com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até à secura. 0 produto em bruto obtido (20 g) foi utilizado em reacções subsequentes sem purificação. Tr = 0,86 min (Método B) . Massa detectada: 182,1 (M-OMe~) , 214,2 (M+H+) . 42 Ν-(2,2-Dimetoxi-etil)-Ν-(4-fluoro-benzil)-4-metil-benzeno-sulfonamida (2)
Foram dissolvidos 20 g de (2,2-dimetoxi-etil)-(4-fluoro-benzil ) -amina (1) em 120 mL de diclorometano. Foram adicionados 20 mL de piridina. A 0 °C foi adicionada, gota a gota, uma solução de 23,8 g de cloreto de ácido p-toluenossulfónico em diclorometano. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e a agitação continuou até a conversão ser completa. Para processamento, a mistura reaccional foi extraida duas vezes com ácido clorídrico 2 M, duas vezes com bicarbonato de sódio e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, evaporada até à secura e o produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para produzir 22,95 g de composto 2 como um óleo laranja. Tr = 1,71 min (Método C) . Massa detectada: 336,1 (M-OMe~) . 43 6-Fluoro-isoquinolina (3)
F
Foram suspensos 41,6 g de AICI3 em 400 mL de diclorometano. A temperatura ambiente foi adicionada uma solução de 22,95 g de N-(2,2-dimetoxi-etil)-N-(4-fluoro-benzil)-4-metil-benzenossulfonamida (2) em 150 mL de diclorometano. A agitação continuou à temperatura ambiente, de um dia para o outro, a solução foi vertida sobre gelo, a camada orgânica foi separada, a fase aquosa foi extraida duas vezes com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram então extraídas duas vezes com bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, evaporada até à secura e o produto em bruto obtido (8,75g) é purificado por cromatografia sobre sílica gel para produzir 2,74 g de composto (23). Tr = 0,30 min (Método C). Massa detectada: 148,1 (M+H+) . 7-Cloro-6-fluoro-isoquinolina (4)
Partindo de 3-cloro-4-fluoro-benzaldeído, o composto em epígrafe foi preparado pela mesma sequência reaccional como utilizada para a síntese de 6-fluoro-isoquinolina (3) . Tr = 0,77 min (Método A). Massa detectada: 182, 1/184, 1 (M+H+) . 44 7-Bromo-6-fluoro-isoquinolina (92)
Partindo de 3-bromo-4-fluoro-benzaldeído, o composto em epígrafe foi preparado pela mesma sequência reaccional como utilizada para a síntese de 6-fluoro-isoquinolina (3) . Tr = 0,91 min (Método B) . Massa detectada: 226,0/228, 0 (M+H+) . 2-Óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5)
Foram dissolvidos 25 g (137,7 mmol) de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (4) em 500 mL de diclorometano. À temperatura ambiente foram adicionados 50,9 g (206,5 mmol) de ácido m-cloro-perbenzóico (70%) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até ser conseguida conversão completa. Para processamento, o precipitado foi filtrado e lavado com diclorometano. O filtrado foi lavado duas vezes com solução de bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio e evaporadas. O material sólido assim obtido (18,4 g) foi utilizado sem mais purificação. Tr = 0,87 min (Método C) . Massa detectada: 198,1/200,1 (M+H+) . 45 1, 7-Dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6)
F
Cl
Cl
Foram aquecidos 2,6 g (12,0 mmol) de 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5) em 40 mL de POCI3 a refluxo durante 4 h. Depois de a mistura ter arrefecido até à temperatura ambiente, foi vertida sobre gelo. A solução aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e evaporadas para produzir 2,91 g do composto em epígrafe, o qual foi utilizado sem mais purificação. Tr = 2,34 min (Método A). Massa detectada: 216,0/218,0 (M+H+) . 5-Cloro-6-fluoro-isoquinolina (7)
Foram dissolvidos 7,0 g (38,1 mmol) de 6-fluoroisoquinolina (3) em 60 mL de ácido sulfúrico concentrado. A 0 °C foram adicionados 10,18 g de N-clorossuccinimida. Após 1 h foram adicionados mais 5,2 g de N-clorossucinimida e a solução foi aquecida até 50 °C. Foram sucessivamente adicionadas mais duas porções de 5,2 g de N-clorossuccinimida e a agitação continuou a 50 °C até a reacção estar concluída. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi vertida sobre gelo e 46 ajustada a pH 10 por adição de hidróxido de sódio. 0 precipitado foi filtrado, dissolvido em diclorometano e lavado com hidróxido de sódio aquoso. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, evaporado e o produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir 4,04 g de 5-cloro-6-fluoro-isoquinolina (7) como trifluoroacetato. Tr = 0,97 min (Método A). Massa detectada: 182, 0/184, 0 (M+H+) . 6-Cloro-6-fluoro-isoquinolina 2-óxido (8)
Partindo de trifluoroacetato de 5-cloro-6-fluoro- isoquinolina (7), o composto em epígrafe foi obtido seguindo o método descrito para o 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5). Tr = 0,90 min (Método C). Massa detectada: 198,1/200,1 (M+H+) . 1,5-Dicloro-6-fluoro-isoquinolina (9)
47 2-Óxido de 5-cloro-6-fluoro-isoquinolina (8) foi convertido no composto em epígrafe seguindo o protocolo descrito para a síntese de 1,7-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6). 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (heptano/acetato de etilo 4:1) . Tr = 1,70 min (Método C) . Massa detectada: 216,0/218,0 (M+H+) . 6-(cis-4-Amino-ciclo-hexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona (10)
Foram dissolvidos 2,19 g (10,2 mmol) de éster terc-butílico do ácido cis-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-carbâmico em 20 mL de dimetilacetamida. Sob atmosfera de árgon, foram adicionados 814 mg (20,4 mmol) de hidreto de sódio (60%) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 30 min foi adicionada uma solução de 2,0 g (9,26 mmol) de 1,7-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6) em 5 mL de dimetilacetamida e a agitação continuou à temperatura ambiente. Após 1 h foram adicionados 2,0 g (18,5 mmol) de álcool benzílico e 740 mg (18,5 mmol) de hidreto de sódio (60%) . A reacção foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e 30 minutos a 80 °C para alcançar conversão completa. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi recuperado em diclorometano e lavado duas vezes com água. Após secagem sobre sulfato de magnésio, a camada orgânica foi evaporada, para fornecer 4,44 g do intermediário éster terc-butílico do ácido cis-[4-(l-benziloxi-7-cloro-isoquinolin- 48
6-iloxi)-ciclo-hexil]-carbâmico em bruto. 0 intermediário foi dissolvido em metanol e tratado com HC1 2 N à temperatura ambiente. Depois de agitar durante 2 dias, a mistura reaccional foi ajustada a pH alcalino por adição de hidróxido de sódio. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi agitado em etanol. A filtração e evaporação do filtrado produziu um material sólido, que foi purificado por HPLC preparativa. 0 trifluoroacetato obtido foi dissolvido em HC1 2 N. A liofilização final deu 433 mg do composto em epígrafe como cloridrato. Tr = 0,89 min (Método B). Massa detectada: 293,2/295, 2 (M+H+) . 6-(cis-4-Amino-ciclo-hexiloxi)-5-cloro-2H-isoquinolin-l-ona (11)
Cl
NH
O
Partindo de éster terc-butílico do ácido eis-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-carbâmico e 1,5-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (9), o composto em epígrafe foi preparado como cloridrato seguindo a via descrita para o cloridrato de 6-(cis-4-amino-ciclo-hexiloxi)-7-cloro-isoquinolin-l-ol (10). Tr = 1,04 min (Método B) . Massa detectada: 293,1/295, 1 (M+H+) . 49 7-Cloro-6-(cis-4-ciclopropilamino-ciclo-hexiloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (12)
NH 0 e 7-Cloro-6-(cis-4-diciclopropilamino-ciclo-hexiloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (13)
Foram dissolvidos 100 mg (0,3 mmol) de Cloridrato de 6-(cis-4-amino-ciclo-hexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona (10) em 10 mL de metanol. Foram adicionados 54,5 mg (0,54 mmol) de trietilamina e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 10 minutos. Foram adicionados peneiros moleculares recentemente secos, 159,3 mg (2,66 mmol) de ácido acético, 104,6 mg (0,6 mmol) de (1-etoxi-ciclopropoxi)trimetilsilano e 56,5 mg (0,9 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio e a mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 3 h. Foram adicionados 5 equivalentes de (1-etoxi-ciclopropoxi)-trimetil-silano, seguidos de 2 equivalentes de cianoboro-hidreto de sódio. A mistura foi deixada em repouso à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi 50 evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado duas vezes com NaOH 2 N e água e seco sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do solvente e purificação por HPLC preparativa foram obtidos 4,5 mg de 7-cloro-6-(cis-4-ciclopropilamino-ciclo-hexiloxi)-isoquinolin-l-ol (12) como trifluoroacetato e 16 mg de 7-cloro-6-(cis-4-diciclopropilamino-ciclo-hexiloxi)-isoquinolin-l-ol (13) como trifluoroacetato. Tr (12) = 1,05 min (Método A).
Massa detectada: 333,2/335, 2 (M+H+) . Tr (13) = 1,15 min (Método B) . Massa detectada: 373,1/375, 1 (M+H+) . 6- (tJrans-4-Amino-ciclo-hexiloxi) -7-cloro-isoquinolin-l-ol (14)
O
Partindo de éster terc-butílico do ácido trans-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-carbâmico e 1,7-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6), o composto em epígrafe foi preparado como cloridrato seguindo a via descrita para o cloridrato de 6-(cis-4-amino-ciclo-hexiloxi)-7-cloro-isoquinolin-l-ol (10). Tr = 1,08 min (Método B) . Massa detectada: 293,2/295,2 (M+H+) . 51 trans-4-(Isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexilamina (15)
Foram dissolvidos 6,1 g (53 mmol) de 4-amino-ciclo-hexanol em 50 mL de dimetilacetamida e foram adicionados 4,24 g (106 mmol) de hidreto de sódio (60%) à temperatura ambiente. Depois da mistura reaccional ter sido agitada durante 30 minutos sob árgon, foi adicionada uma solução de 6,49 g (35,3 mmol) de cloridrato de 6-fluoro-isoquinolina e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Para processamento, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado duas vezes com água. A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de magnésio e evaporada para produzir 8,64 g do produto em bruto, o qual foi utilizado sem mais purificação. Tr = 0,77 min (Método B) . Massa detectada: 243,1 (M+H+) . trans-N-[4-(Isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-acetamida (16)
Foram dissolvidos 8,4 g (34,7 mmol) de 4-(isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexilamina (15) em 100 mL de diclorometano/piridina (4:1). A 0 °C foi adicionada uma solução de 3,27 g (41,6 mmol) 52 de cloreto de acetilo em 10 mL de diclorometano e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente. Após 2 h, a solução foi diluida com diclorometano e lavada duas vezes com solução saturada de bicarbonato de sódio. Depois de lavar duas vezes com HC1 2 N, o produto foi transferido para a fase aquosa. As camadas de HC1 foram ajustadas a pH alcalino por adição de NaOH sólido e extraídas três vezes com diclorometano. A secagem das camadas orgânicas com sulfato de magnésio e evaporação do solvente deu 7,69 g do produto em bruto. Após cromatografia sobre sílica gel foram isolados 4,48 g do composto em epígrafe. Tr = 0,87 min (Método A). Massa detectada: 285, 2 (M+H+) . trans-N-[4-(2-Oxi-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-acetamida (17)
Partindo de N-[4-(isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]- acetamida (16) , o composto em epígrafe foi obtido seguindo o método descrito para o 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5). Tr = 1,01 min (Método A). Massa detectada: 301,2 (M+H+) . 53 trans-N-[4-(l-Cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-acetamida (18)
A N-[4-(2-oxi-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-acetamida (17) foi convertida no composto em epígrafe seguindo o protocolo descrito para a 1,7-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6). 0 produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa. Tr = 1,49 min (Método B) . Massa detectada: 319,1/321,1 (M+H+) . trans-N-[4-(l-Benziloxi-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-acetamida (19)
Foram dissolvidos 975 mg (3,06 mmol) de N-[4-(1-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-acetamida (18) em 20 mL de dimetilacetamida e foram adicionados 992 mg (9,17 mmol) de álcool benzílico. Após adição de 367 mg (9,17 mmol) de hidreto de sódio (60%), a mistura reaccional foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente e durante 1 h a 80 °C. Em seguida, o solvente foi removido in vacuo, o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado três vezes com água. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e evaporada. A purificação 54 final por HPLC preparativa produziu 680 mg do composto em epígrafe. Tr = 1,75 min (Método B) . Massa detectada: 391,2 (M+H+) . trans-6-(4-Amino-ciclo-hexiloxi.)-2H-isoquinolin-l-ona (20)
Foram aquecidos 680 mg (1,74 mmol) de N-[ 4-(1-benziloxi-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-acetamida (19) em HC1 2 N num autoclave a 120 °C até ser conseguida conversão completa. 0 solvente é removido in vacuo e o resíduo é purificado por HPLC preparativa. As fracções do produto foram evaporadas e dissolvidas em HC1 2 N. Após liofilização puderam ser obtidos 182 mg do composto em epígrafe como cloridrato. Tr = 0,97 min (Método B) . Massa detectada: 259,2 (M+H+) . cis—4—(Isoquinolin—6—iloxi)-ciclo-hexilamina (21)
Partindo de cloridrato de 6-fluoro-isoquinolina e cis-4-amino-ciclo-hexanol, o composto em epígrafe foi preparado seguindo o protocolo descrito para composto (15). Tr = 0,64 min (Método B) . Massa detectada: 243,2 (M+H+) . 55 cis-N-[4-(Isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-acetamida (22)
H
Partindo de cis-4-(isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexilamina (21), o composto em epígrafe foi preparado seguindo o protocolo descrito para o composto (16) . Tr = 0,90 min (Método B) . Massa detectada: 285, 1 (M+H+) . cis-N-[4-(2-Oxi-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-acetamida (23)
Partindo de cis-N-[4-(isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-acetamida (22), o composto em epígrafe foi obtido seguindo o método descrito para o 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5). Tr = 0,80 min (Método C) . Massa detectada: 301,2 (M+H+) . 56 cis-4-(2-Oxi-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexilamina (24)
H2N
Foram submetidos 2,43 g (8,1 mmol) de cis-N-[4-(2-oxi-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-acetamida (23) a refluxo em 50 mL de HC1 2 N durante 16 h. A evaporação do solvente deu 2,46 g do composto em epígrafe (produto em bruto) como sal de HC1. Tr = 0,59 min (Método C) . Massa detectada: 517,3; 259,2; 130,2 [ (2M+H+) , (M+H+) , 1/2(M+H+)]. cis-4-(l-Cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexilamina (25)
Cl
Foram aquecidos 2,46 g de cis-4-(2-oxi-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexilamina (24, produto em bruto) até 100 °C em 20 mL de POCI3. Após 1 h, a mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e vertida sobre gelo. A solução aquosa é trazida até um pH alcalino por adição de hidróxido de sódio e extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 1,14 g do composto em epígrafe como um produto em bruto, que foi utilizado sem mais purificação. Tr = 0,90 min (Método C). Massa detectada: 277, 1/279,2 (M+H+) . 57 Éster terc-butílico do ácido cis-[4-(l-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-carbâmico (26)
H
Foi dissolvido 1,14 g de cis-4-(l-cloro-isoquinolin-6- iloxi)-ciclo- hexilamina (25, produto em bruto) em 20 mL de diclorometano O o O < foi adicionada uma solução de 1, 17 g (5,35 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo em 5 mL de diclorometano e a solução foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 h, a solução foi lavada com água, seca e evaporada, para produzir 1,65 g do composto em epígrafe que foi utilizado sem mais purificação. Tr = 1,77 min (Método C). Massa detectada: 377, 1/379,1 (M+H+) .
Ester terc-butilico do ácido cis-[4-(1-benziloxi-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-carbâmico (27)
Partindo de éster terc-butílico do ácido cis-[4-(1-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-carbâmico (26, produto em bruto), o composto em epígrafe foi preparado seguindo o protocolo descrito para a trans-N-[4-(l-benziloxi-isoquinolin-6- 58 iloxi)-ciclo-hexil]-acetamida (19) · A cromatografia final sobre uma HPLC preparativa deu uma mistura do produto desejado e do derivado parcialmente desprotegido possuindo um grupo amino livre. Tr = 2,01 min (Método C) . Massa detectada: 449,2 (M+H+) . cis-6-(4-Amino-ciclo-hexiloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (28)
O 0 composto em epígrafe foi preparado agitando éster terc-butílico do ácido cis-[4-(l-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexil]-carbâmico (27) à temperatura ambiente em metanol/HCl 2 N (1:1). Após conversão completa, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. O trifluoroacetato obtido foi convertido no cloridrato correspondente dissolvendo o composto em HC1 2 N e evaporando o solvente. Após dissolução do resíduo em água e liofilização, o produto desejado (sal de HC1) foi isolado como um sólido incolor. Tr = 0,75 min (Método B) . Massa detectada: 259,2 (M+H+) .
Processo geral A para a reacção de aminação redutora:
Foram agitados 0,243 mmol do bloco estrutural de amina (cloridrato), 0,243 mmol do aldeído e 0,365 mmol de trietilamina em 3 mL de HC(OMe)3 durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura é arrefecida até -10 °C, são adicionados 1,75 mL de uma solução 59 de DMF preparada de fresco contendo 1,215 mmol de NaHB(OAc)3 e 1,215 mmol de AcOH. A agitação continua a -10 °C durante 30 min, a mistura é então deixada aquecer até à temperatura ambiente e deixada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foram adicionados 0,5 mL de água e a mistura foi evaporada, dissolvida em DMF e os produtos mono- e bis-alquilados, se obtidos, foram purificados por HPLC preparativa. Os produtos purificados foram dissolvidos em 1 mL de HC1 em isopropanol (5-6M) e deixados de um dia para o outro à TA (dissocia os grupos éster de BOC/tBu de alguns dos produtos). Foram adicionados 2 mL de água e a solução é liofilizada para produzir os cloridratos dos produtos.
Os seguintes produtos foram obtidos como cloridratos de acordo com este processo, a partir dos componentes amina e carbonilo mencionados (Quadro 1) 60
Quadro 1: Τ 9
6 3
6 6
(continuação)
Exemplo Amina Aldeído/Cetona Produto [M+H+] Tr/ [min] Método 55 À°1 /U Λ. An r H\ 1 A Λ A A —' Λ 401,2 1,31 A 56 0 K / H\ \A A f0, \l V V l 349,2 1,10 B 57 // Hlt ( ΥΥα"ίΊ fA 'Ah, \A H f HN^ C \A /V Λ Cl Λ V s. w « 335,2 1,12 A 58 γλ. 0 ^Λιη, Λ) r ΗΝγ \/\/ ,0γ 'Cl \ νΛ naa H 349,2 1,24 B
V ο
Processo geral B para a reacção de aminação redutora:
Foram dissolvidos 150 mg (0,46 mmol) de cloridrato de 6-cis-(4-amino-ciclo-hexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona (10) em 10 mL de metanol. Após adição de peneiros moleculares 4 A, 92,3 mg (0,57 mmol) de trietilamina, 273,8 mg (4,56 mmol) de ácido acético e 0,57 mmol do aldeído correspondente, é adicionada, gota a gota, uma solução de 86,0 mg (1,37 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio e a mistura é agitada à temperatura ambiente até ser conseguida conversão completa. Nalguns casos foi necessário aquecer a mistura até 70 °C para alcançar conversão completa. Para o isolamento dos produtos, a solução foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com NaOH 1 N e solução sat. de cloreto de sódio, seco com sulfato de magnésio e evaporado. Os produtos mono- ou bis-alquilados, se obtidos, foram purificados por HPLC preparativa ou precipitados de HC1 metanólico.
Os trifluoroacetatos obtidos foram agitados em HC1 2 N/Metanol, evaporados, dissolvidos em água e liofilizados para produzir o produto desejados como cloridratos. Os produtos protegidos com Boc foram desprotegidos durante a evaporação das fracções de HPLC do produto, que continham 0,1% de TFA, ou durante a agitação subsequente em HC1 2 N/Metanol.
Os seguintes produtos foram obtidos como cloridratos de acordo com este processo, a partir da amina (10) e do aldeído mencionados (Quadro 2) 71
Quadro 2:
Exemplo Aldeído Produto [M+H+] Tr/[min] Método 67 /V V r ΗΝγ 0 KJ· A V A v1 'Λ A A 383,2 1,12 B 68 cy Λ 0 A 9 r HNv Ά 'V A \l A V A H (A V β \ 451,1 1,30 B 69 CI\A T Cl A ') r ΗΝΪ c "A A Cl Αλ H A Y Cl β 451,1 1,33 B 70 iV V Cl r H\ A Cl Λ V A H Cl Λ Y Cl V 451,1 1,28 B (continuação) V 3
Exemplo Aldeído Produto [M+H+] Tr/[min] Método 71 (/ Cl 0 XJ' V Ή r HNY Kr A 'd /\ V Υ H \ Ai 451,1 1,30 B 72 A Λ f 0 'V* Λ Yl yA V ΎΥ \ 384,2 0,85 B 73 / Λ 0 Vu J f HN\ )C /V A Cl Y V s. Yv H \ J\ 397,2 1,23 B 74 Y Í1 V SH {l· HNV 0 ίΥϊ vv Λ, \A fjAA Η 1 V s Y 413,2 1,18 B (continuação) ^ L·
V 6
2-Óxido de 7-bromo-6-fluoro-isoquinolina (93)
O
F Br
Partindo de seguindo o método isoquinolina (5) . 242,2/244,2 (M+H+) (92), o composto em epígrafe foi preparado descrito para o 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-Tr = 0,93 min (Método C). Massa detectada: 7-Bromo-l-cloro-6-fluoro-isoquinolina (94)
Partindo de 2-óxido de 7-bromo-6-fluoro-isoquinolina (93), o produto desejado foi sintetizado, de acordo com o protocolo descrito para a 1,7-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6)·
Tr = 1,70 min (Método C) . Massa detectada: 260, 0/262, 0 (M+H+) . 78 7-Bromo-6-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona (95)
HN
Br
F
O
Foram dissolvidos 12,9 g (49,5 mmol) de 7-bromo-l-cloro-6-fluoro-isoquinolina (94) em 250 mL de ácido acético. Após adição de 38,7 g (0,5 mol) de acetato de amónio, a solução é agitada a 100 °C. Após 3 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi vertido para água. O precipitado é filtrado e seco para produzir 9,91 g (83%) do composto em epígrafe. Tr = 1,15 min (Método C) . Massa detectada: 242,2/244, 1 (M+H+) . 7-Bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona (96)
O
Foram dissolvidos 9,66 g (39,9 mmol) de 7-Bbromo-6-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona (95) em 180 mL de dimetilacetamida e foram adicionados 1,92 g (48,0 mmol) de hidreto de sódio (60%). Após 1 h à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de 7,50 g (48,0 mmol) de cloreto de 4-metoxibenzilo em 25 mL de dimetilacetamida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente até ter sido alcançada conversão completa. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi recuperado em 79 solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram secas com sulfato de magnésio e evaporadas para produzir 16,8 g de um óleo escuro como produto em bruto, o qual foi agitado em metanol. A filtração do precipitado deu 6,56 g do composto em epígrafe como um sólido amarelo. As águas-mãe foram evaporadas e o resíduo purificado por HPLC preparativa para produzir mais 2,62 g do produto desejado. Tr = 1,71 min (Método C). Massa detectada: 362,3/364,3 (M+H+) . 6-cis-(4-Amino-ciclo-hexiloxi)-7-bromo-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona (97)
Foram dissolvidos 135 mg (0,625 mmol) de éster terc-butílico do ácido cis-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-carbâmico em 2,5 mL de dimetilacetamida e foram adicionados 30 mg (0,75 mmol) de hidreto de sódio (60%). Depois de agitar durante 15 minutos à temperatura ambiente foram adicionados 181 mg (0,5 mmol) de 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona (96) e a agitação continuou. Para alcançar conversão completa, foram adicionados mais 30 mg de hidreto de sódio (60%) após 3 h. Depois de agitar de um dia para o outro, foram adicionados 2 mL de ácido acético, seguidos de 2 mL de HC1 2 N e a mistura foi agitada a 50 °C até a desprotecção do grupo Boc estar concluída. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em solução saturada de bicarbonato de sódio e 80 extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram secas com sulfato de magnésio e evaporadas. A purificação final por HPLC preparativa deu 83 mg do produto como trifluoroacetato. Tr = 1,31 min (Método B). Massa detectada: 457,2/459,2 (M+H+) . 6-cis-(4-Amino-ciclo-hexiloxi)-7-bromo-2H-isoquinolin-l-ona (98)
Foram dissolvidos 62 mg (0,11 mmol) de trifluoroacetato de 6-(4-amino-ciclo-hexiloxi)-7-bromo-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona (97) em 2 mL de TFA e aquecidos num forno microondas a 140 °C durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em HC1 2 N e lavado duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram extraídas com HC1 2 N e as soluções aquosas combinadas foram evaporadas. Os resíduos foram dissolvidos em água e liofilizados. A purificação final por HPLC preparativa deu 8 mg do produto desejado como trifluoroacetato. Tr = 0,86 min (Método B) . Massa detectada: 337, 1/339, 1 (M+H+) . 81 6-trans-(4-Amino-ciclo-hexiloxi)-7-bromo-2-(4-metoxi-benzil)-2H-iso-quinolin-l-ona (99)
NH„
Começando com éster terc-butílico do ácido trans-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-carbâmico e 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona (96), o composto em epígrafe foi sintetizado seguindo o protocolo descrito para a 6-cis-(4-amino-ciclo-hexiloxi)-7-bromo-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona (97). Tr = 1,34 min (Método B). Massa detectada: 457,2/459,2 (M+H+) . 6-trans-(4-Amino-ciclo-hexiloxi)-7-bromo-2H-isoquinolin-l-ona (100)
O
Partindo de 6-trans-(4-amino-ciclo-hexiloxi)-7-bromo-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona (99) o produto desejado foi preparado pelo método descrito para a 6-cis-(4-amino-ciclo-hexiloxi )-7-bromo-2H-isoquinolin-l-ona (98). 0 composto foi isolado como trif luoroacetato. Tr = 0,88 min (Método B) . Massa detectada: 337, 1/339,1 (M+H+) . 82 7-Cloro-6-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona (101)
(6), o descrito 1,11 min
Partindo de 1,7-dicloro-6-fluoro-isoquinolina composto em epígrafe foi preparado seguindo o protocolo para a 7-bromo-6-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona (95). Tr = (Método C) . Massa detectada: 198,2 (M+H+) . 7—Cloro—6—fluoro—2—(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona (102)
Partindo de 7-cloro-6-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona (101), o composto em epígrafe foi preparado seguindo o protocolo descrito para a 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona (96). Tr = 1,66 min (Método C) . Massa detectada: 318,3 (M+H+) . 83 l-Benziloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (103)
Foram dissolvidos 14,74 g (74,6 mmol) de 7-cloro-6-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona (101) em 150 mL de tolueno. Após adição de 30,86 g (111,9 mmol) de carbonato de prata e 15,31 g (89,5 mmol) de brometo de benzilo, a mistura foi agitada a 80 °C durante 3 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água, seco com sulfato de magnésio e evaporado. A purificação final por HPLC preparativa deu 11,63 g do composto em epígrafe. Tr = 2,51 min (Método B) . Massa detectada: 288, 1/290, 1 (M+H+) .
Processo Geral para a reacção dos cloretos de arilo 7-cloro-6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona (102) e l-benziloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (103) com reagentes de Grignard sob catálise com Fe(acac)3.
Foram dissolvidos 2 mmol do respectivo cloreto de arilo e 35,3 mg (0,1 mmol) de acetilacetonato de ferro(III) em 24 mL de THF e foram adicionados 2 mL de NMP. A 0 °C foram adicionados 2,4 mmol do reagente de Grignard através de uma seringa sob árgon e a reacção foi agitada a 0 °C durante 10 minutos. Para 84 alcançar conversão completa, em alguns casos foram adicionados mais 0,6 mmol do reagente de Grignard e a agitação continuou durante 10 minutos.
No caso dos compostos protegidos com PMB no N, a reacção foi desactivada vertendo para HC1 1 M. Os análogos protegidos com benzilo no O foram desactivados vertendo para solução saturada de NH4C1. A mistura foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água. A camada orgânica foi seca com Na2S04 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação final por HPLC preparativa deu os derivados alquilados na posição 7 desejados.
Os seguintes produtos foram obtidos de acordo com este processo a partir do cloreto de arilo e reagente de Grignard mencionados (Quadro 3) 85
Quadro 3 8 6
8 V
(continuação) Exemplo Cloreto de arilo Reagente de Grignard Produto [M+H+] Tr / [min] Método 108 103 MgBr AA/F A NYv\7 VV° 294,4 2,09 C 6-cis-(4-Amino-ciclo-hexiloxi)-2-(4-metoxi-benzil)-7-propil-2H-isoquinolin-l-ona (109)
Foram dissolvidos 58 mg (0,38 mmol) de cloridrato de cis-4-aminociclo-hexanol em 10 mL de dimetilacetamida. Sob árgon, foram adicionados 38 mg (0,96 mmol) de hidreto de sódio (60%) e a reacção foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Após adição de uma solução de 100 mg (0,31 mmol) de 6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-7-propil-2H-isoquinolin-l-ona (105), a solução foi agitada a 80 °C. Para obter conversão completa foram adicionadas duas vezes as mesmas quantidades do cloridrato de 4-aminociclo-hexanol e hidreto de sódio e a temperatura foi aumentada até 110 °C. Após conversão completa, o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e evaporada. Após purificação por HPLC preparativa o produto desejado foi isolado como trifluoroacetato. Tr = 1,14 min (Método C) . Massa detectada: 421,6 (M+H+) .
Os compostos seguintes foram preparados como trifluoroacetatos pelo protocolo descrito para a 6-cis-(4-Amino-ciclo-hexiloxi )-2-(4-metoxi-benzil)-7-propil-2H-isoquinolin-l-ona (109) (Quadro 4): 88
Quadro 4 6 8
Exemplo Fluoreto de E arilo >roduto [M+H*] *«/ [min] Método 110 106 V A Vv 0 A V A \ \ Va! s/ nnh2 435,6 1,18 c 111 107 °y\ V r W 0 A V λ y A *nh2 421,6 1,13 c 112 108 fV V\ AA *yV /0 A Λ v V TW2 389,5 1,22 c
Desprotecção das isoquinolinonas protegidas com PMB no N 109, 110 e 111
Os compostos de partida protegidos foram aquecidos em TFA num forno microondas a 140 °C até ter sido observada conversão completa. A evaporação do solvente e purificação por HPLC preparativa deu os produtos desprotegidos desejados como trifluoroacetatos, os quais foram dissolvidos em HC1 2 N e evaporados. Após dissolução do resíduo em água e liofilização, os compostos foram isolados como sais de HC1.
Desprotecção da Isoquinolinona 112 protegida com benzilo no
O
4-(l-Benziloxi-7-ciclopropil-isoquinolin-6-iloxi)-ciclo-hexilamina (112) foi agitada em HC1 2 N à temperatura ambiente até conversão completa. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa, o que deu o produto desejado como trifluoroacetato. 0 produto foi dissolvido em HC1 2 N e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Após dissolução do resíduo em água e liofilização, o produto foi isolado como um sal de HC1.
Após desprotecção dos compostos 109 a 112 foram isolados os seguintes compostos como sais de HC1 (Quadro 5): 90
Quadro 5 Τ 6
Exemplo Composto de partida Produto [M+H+] Ti / [min] Método 113 109 K λ k \ y\ V \ snh2 301,4 0,89 C 114 110 f H\ Vl vA a k \ y\ V y snh2 315,4 0,93 C 115 111 / H\ V nA "V a V y\ _v \h2 301,4 0,86 c 116 112 f WWK lí 0 Ia λ \ y\ \ 299,4 0,82 c
Processo geral C para a reacção de aminação redutora:
Foram dissolvidos 82 mg (0,25 mmol) de cloridrato de 6-trans-(4-amino-ciclo-hexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona (14) em 3 mL de trimetoximetano. Foram adicionados 0,25 mmol do aldeído ou cetona correspondente (dissolvidos em 0,2 mL de THF ou como um sólido), seguidos de 48 mg (0,375 mmol) de trietilamina. Após 1 h à temperatura ambiente a solução foi arrefecida até -10 °C e foi adicionada uma solução de 265 mg (1,25 mmol) de triacetoxiboro-hidreto de sódio em 1,5 mL de DMF, seguida de 73,5 mg (1,225 mmol) de ácido acético. Após 30 min a 0 °C, a solução foi deixada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Para processamento, foram adicionados 0,5 mL de água e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. Os trifluoroacetatos obtidos foram dissolvidos em 1,0 mL de uma solução 5-6 M de HC1 em isopropanol e deixados à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Após adição de 2,0 mL de água, as soluções foram liofilizadas produzindo os produtos desejados como sais de HC1.
Os compostos listados no quadro 6 abaixo foram sintetizados de acordo com este método e obtidos como sais de HC1: 92
Quadro 6 9 3
6-[cis-4-(Ciclopropilmetil-amino)-ciclo-hexiloxi]-2H-isoquinolin-l-ona (125)
0 125 foi obtido como cloridrato utilizando o método geral anteriormente descrito utilizando ciclopropano-carbaldeído e cis-6-(4-amino-ciclo-hexiloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (28) como materiais de partida. Tr = 1,04 min (Método B) . Massa detectada: 313,2 (M+H+) . 7-Benzilsulfanil-6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona (126)
Foram dissolvidos 500 mg (1,38 mmol) de 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona (96), 627,3 mg (1,52 mmol) de benziltiolato de tributilestanho, 96,2 mg (1,66 mmol) de fluoreto de potássio seco de fresco e 24,0 mg (0,0 41 mmol) de XANTPHOS em 5 mL de NMP e agitados durante 15 min à temperatura ambiente. Após adição de 19,0 mg 95 (0,021 mmol) de Pd2dba3, a mistura reaccional foi agitada a
100 °C. Para alcançar conversão completa, foram adicionados mais 0,01 mmol de Pd2dba3 e a agitação continuou a 100 °C. Após 5 h, a solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (10 mL) e tratada com solução de KF a 5%. A mistura foi agitada vigorosamente durante 15 minutos e filtrada. 0 filtrado foi separado e a fase orgânica foi lavada duas vezes com água e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem com sulfato de magnésio, a camada orgânica foi evaporada e o produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa. Tr = 1,83 min (Método C) . Massa detectada: 406,5 (M+H+) . 6-(4-Amino-cis-ciclo-hexiloxi)-7-benzilsulfanil-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona (127)
Foram dissolvidos 90 mg (0,59 mmol) de cloridrato de cis 4-amino-ciclo-hexanol em 10 mL de dimetilacetamida e foram adicionados 59,3 mg (1,48 mmol) de hidreto de sódio (60%). Depois de agitar 30 minutos à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de 200 mg (0,49 mmol) de 7-benzilsulfanil-6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona (126) em 20 mL de dimetilacetamida e a mistura foi agitada a 80 °C durante 1 h, em seguida, a 130 °C durante 3 h. Foram 96 adicionados mais 1,2 equivalentes de cloridrato de cis 4-amino-ciclo-hexanol e 2,5 equivalentes de hidreto de sódio e a temperatura foi aumentada até 160 °C. Após 8 h a solução é arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente é removido sob pressão reduzida. O residuo é dissolvido em diclorometano, lavado com água e seco com sulfato de magnésio. Após evaporação do solvente e purificação por HPLC preparativa, o composto em epígrafe foi isolado como trifluoroacetato. Tr = 1,18 min (Método C) . Massa detectada: 501,6 (M+H+) . N—{4—[7-Benzilsulfanil-2-(4-metoxi-benzil)-1-oxo-l, 2-di-hidro-isoquinolin-6iloxi]-cis-ciclo-hexil}-acetamida (128)
Foram dissolvidos 45 mg (0,073 mmol) de 6-(4-amino-cis-ciclo-hexiloxi)-7-benzilsulfanil-2-(4-metoxibenzil)-2H-iso-quinolin-l-ona (127) em 5 mL de diclorometano e foram adicionados 14,8 mg (0,146 mmol) de triet ilamina. A 0 °C, foram adicionados 6,9 mg (0,088 mmol) de cloreto de acetilo e a solução foi agitada à temperatura ambiente. Após 2 h foi adicionado diclorometano e a solução foi lavada com HC1 2 N e solução saturada de bicarbonato de sódio. Após secagem com sulfato de magnésio e evaporação do solvente, o composto em epígrafe foi isolado como produto em bruto, o qual foi utilizado sem mais purificação. Tr = 1,53 min (Método C) . Massa detectada: 97 543,6 (Μ+Η+) .
Cloreto de 6-(4-acetilamino-cis-ciclo-hexiloxi)-4-cloro-2-(4-metoxi-benzil)—1-oxo-l,2-di-hidro-isoquinolina-7-sulfonilo (129)
Foram dissolvidos 37 mg de N-{4-[7-benzilsulfanil-2-(4-metoxi-benzil)-1-oxo-l,2-di-hidro-isoquinolin-6-iloxi]-ciclo-hexil}-acetamida (128, produto em bruto) em 5 mL de diclorometano. A 0 °C, foram adicionados 16,4 mg (0,273 mmol) de ácido acético, 4,9 mg (0,273 mmol) de água e 273 pL (0,273 mmol) de cloreto de sulfurilo (1 M em diclorometano). Após 30 minutos, foi adicionado acetato de etilo e a solução foi lavada com solução de bicarbonato de sódio (2%), água e solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com Na2S04 e evaporada. 0 produto em bruto assim obtido foi utilizado sem mais purificação. Tr = 1,55 min (Método C). Massa detectada: 553,5 (M+H+) . 98 Ν-{4-[4-Cloro-2-(4-metoxi-benzil)-l-oxo-7-sulfamoil-l,2-di-hidro-isoquinolin-6-iloxi]-cis-ciclo-hexil}-acetamida (130)
A uma solução de 29 mg de cloreto de 6-(4-acetilamino-cis-ciclo-hexiloxi)-4-cloro-2-(4-metoxibenzil)-1-oxo-l,2-di-hidro-isoquinolina-7-sulfonilo (129, produto em bruto) em 2 mL de THF foram adicionados 2 mL de solução aquosa de amónia a 33%. Após 1 h à temperatura ambiente o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi utilizado sem mais purificação. Tr = 1,22 min (Método C) . Massa detectada: 534,5 (M+H+) .
Amida do ácido 6-(4-amino-cis-ciclo-hexiloxi)-4-cloro-2-(4-metoxi-benzil)-1-oxo-l,2-di-hidroisoquinolina-7-sulfónico (131)
Foram dissolvidos 32 mg de N-{4-[4-cloro-2-(4-metoxibenzil) -l-oxo-7-sulfamoil-1,2-di-hidroisoquinolin-6-iloxi]-cis-ciclo-hexil}-acetamida (130, produto em bruto) em 5 mL de etanol e 15 mL de HC1 2 N e aquecidos durante 2 h a 90 °C. 0 solvente 99 foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em HC1 6 N e o aquecimento a 90 °C continuou durante 20 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a solução aquosa foi evaporada e o composto em epígrafe foi isolado como sal de HC1 (produto em bruto) . Tr = 1,00 min (Método C) . Massa detectada: 492,5 (M+H+) .
Amida do ácido 6-(4-amino-cis-ciclo-hexiloxi)-4-cloro-l-oxo-1,2-di-hidro-isoquinolina-7-sulfónico (132)
Cl
0 131 em bruto foi dissolvido em 15 mL de ácido trifluoroacético e aquecido durante 3 h a 140 °C sob condições de microondas. Após evaporação do solvente, o produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa que fornece o composto em epígrafe como trif luoroacetato. Tr = 0,90 min (Método B) . Massa detectada: 372,3 (M+H+) . 100 l-Benziloxi-7-cloro-6-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)-isoquinolina (133)
Foram dissolvidos 1,26 g (8,34 mmol) de dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol em 50 mL de dimetilacetamida e foram adicionados 695,2 mg (17,4 mmol) de hidreto de sódio (60%). Depois de agitar 30 minutos à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de 2,0 g (6,95 mmol) de l-benziloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (103) em 50 mL de dimetilacetamida e a agitação continuou à temperatura ambiente. Após lho solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e evaporada, o que deu 3,30 g do produto em bruto, que foi utilizado sem mais purificação. Tr = 2,05 min (Método C) . Massa detectada: 426,5 (M+H+) . 101 7-Cloro-6-(4-oxo-ciclo-hexiloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (134)
Foram agitados 3,30 g de l-benziloxi-7-cloro-6-(1, 4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-iloxi)-isoquinolina (133, produto em bruto) em 30 mL de HC1 6 N/acetona (1:2) à temperatura ambiente. Após 3 h a mistura reaccional foi vertida sobre solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e evaporada. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa. Tr = 1,34 min (Método B) . Massa detectada: 292, 0 (M+H+) .
Partindo de 7-cloro-6-(4-oxo-ciclo-hexiloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (134), os compostos seguintes foram sintetizados como cloridratos por analogia com o processo geral B para as reacções de aminação redutora (Quadro 7): 102 10 3
Quadro 7
6-(trans-4-Amino-ciclo-hexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-l- ona (137)
a) 6-Fluoro-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona
A uma solução de 10,0 g (55,5 mmol) de ácido 3-fluoro-4-metil-cinâmico em 80 mL de acetona foram subsequentemente adicionados a 0 °C, 6,74 g (66,6 mmol) de trietilamina em 10 mL de acetona, seguidos de 7,83 g (72,2 mmol) de cloroformato de etilo. Depois de agitar durante 2 h a 0 até 5 °C foi adicionada uma solução de 4,0 g (61,1 mmol) de azida de sódio em 9,5 mL de água. Depois de agitar durante mais 1 h, a mistura reaccional foi vertida sobre 200 mL de água gelada e extraída duas vezes com clorofórmio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, foram adicionados 40 mL de éter difenílico e o clorofórmio foi cuidadosamente removido in vacuo. O resíduo foi então adicionado, gota a gota, para 50 mL de éter difenílico que tinha sido pré-aquecido a 245 °C. Após adição completa, foi agitado durante mais lha 230 - 250 °C. Depois de arrefecer até 150 °C, a mistura reaccional foi vertida para 270 mL de heptano e após arrefecimento adicional num banho de gelo, o produto precipitado foi filtrado por sucção e foram obtidos 4,1 g de 6-fluoro-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona. 104 b) 6-Fluorο-2-(4-metoxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-l- ona A uma solução de 9,17 g (51,8 mmol) de 6-fluoro-7-metH-2H-isoquinolin-l-ona em 80 mL de DMF foram adicionados 20,2 g (62,1 mmol) de carbonato de césio e, em seguida, 8,92 g (56,9 mmol) de cloreto de 4-metoxibenzilo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 90 minutos, a mistura reaccional foi vertida para 600 mL de água, agitada durante lhe, em seguida, o produto precipitado foi isolado por sucção. A partir das águas-mãe foi isolado mais produto por cromatografia com heptano/acetato de etilo (80:20) . Os produtos combinados foram recristalizados de acetato de etilo e foram obtidos 8,39 g de 6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona. c) 6-(trans-4-Amino-ciclo-hexiloxi)-2-(4-metoxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona A uma solução de 1,48 g (9,75 mmol) de cloridrato de trans-4-aminociclo-hexanol em 20 mL de dimetilacetamida foram adicionados 1,95 g (48,77 mmol) de hidreto de sódio (60%) e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Subsequentemente foram adicionados 2,90 g (9,75 mmol) de 6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil) -7-metil-2H-isoquinolin-l-ona em 30 mL de dimetilacetamida e a mistura reaccional foi aquecida a 80 °C durante 2 dias. Depois de arrefecer, a mistura foi vertida para 300 mL de água gelada e o produto em bruto precipitado foi purificado por cromatografia. O material de partida remanescente foi eluído em primeiro lugar com acetato de etilo/heptano (2: 1) e finalmente o produto desejado foi eluído com metanol puro para dar 1,98 g de 105 6-(trans-4-amino-ciclo-hexiloxi)-2-(4-metoxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona. d) cloridrato de 6-(trans-4-Amino-ciclo-hexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona
Foram aquecidos 2,64 g (6,7 mmol) de 6-(trans-4-amino-ciclo-hexiloxi)-2-(4-metoxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona e 15,3 g (134,5 mmol) de ácido trifluoroacético durante 2 h num forno microondas a 150 °C. Em seguida, o ácido trifluoroacético em excesso foi destilado in vacuo e o resíduo foi diluído com 130 mL de ácido clorídrico 1 Μ. A fase aquosa foi lavada 3 vezes com cloreto de metileno e, em seguida, foi liofilizada para dar um cloridrato que foi recristalizado de isopropanol. Isto forneceu 1,1 g de 6-(trans-4-amino-ciclo-hexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona (137) como cloridrato. Tr = 0,92 min (Método B) . Massa detectada: 273,22 (M+H+) . 6-(cis-4-Amino-ciclo-hexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona (138)
a) Cloridrato de cis-4-aminociclo-hexanol A uma solução de 30,0 g (0,265 mol) de oxima de ciclo-hexanona em 300 mL de cloreto de metileno e 38 mL de 106 etanol foi lentamente adicionado a 0 °C 34,5 g (0,318 mol) de hipoclorito de terc-butilo. A solução azul escura resultante foi arrefecida até -20°C e, em seguida, foram adicionados 31,9 g (0,398 mol) de 1,3-ciclo-hexadieno e a mistura foi conservada num congelador a 5 °C durante 2 dias até a cor azul ter desaparecido. A mistura reaccional foi concentrada até 50% do seu volume e, em seguida, foram lentamente adicionados 600 mL de éter dietilico. Depois de agitar de um dia para o outro, o precipitado resultante foi isolado por sucção para produzir 29,0 g de cloridrato de 2-oxa-3-aza-biciclo[2.2.2]oct-5-eno . 5,0 g (0,045 mol) deste material foram hidrogenados com 3,0 g (0,013 mol) de óxido de platina a 2 bar de pressão de hidrogénio. Após 7 h, o catalisador foi filtrado e foi adicionada uma solução de 20 mL de ácido clorídrico 4 M em dioxano. Após evaporação o residuo foi recristalizado de 30 mL de isopropanol dando 3,1 g de cloridrato de cis-4-aminociclo-hexanol. b) cloridrato de 6-(cis-4-Aminociclo-hexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona A partir de 2,55 g (16,8 mmol) de cloridrato de cis-4-aminociclo-hexanol e 5,0 g (16,8 mmol) de 6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona (137, passo b) foram preparados 0,98 g de cloridrato de 6-(cis-4-amino-ciclo-hexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona como descrito no exemplo 137 passos c e d. Tr = 0,99 min (Método B) . Massa detectada: 273,18 (M+H+) . 107 6-(cis-4-Etilamino-ciclo-hexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (139)
Hl
CH '3
O
Foram agitados 0,2 g (0,65 mmol) de cloridrato de 6-(cis-4-amino-ciclo-hexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona (138), 69 mg (0,68 mmol) de trietilamina e 35 mg (0,78 mmol) de acetaldeido em 13 mL de metanol seco durante 4 h a 5 °C. Após adição de 37 mg (0,97 mol) de boro-hidreto de sódio, a mistura foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Uma vez que foi observada conversão incompleta da amina de partida, foram novamente adicionadas sequencialmente as mesmas quantidades de acetaldeido e boro-hidreto de sódio em 2 h. Depois de agitar durante mais 2 horas a mistura reaccional foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e o metanol foi evaporado. 0 residuo aquoso foi lavado com acetato de etilo e, em seguida, saturado com carbonato de potássio e extraído com cloreto de metileno para dar 145 mg de 6-(cis-4-etilamino-ciclo-hexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona (139). Tr = 0,89 min (Método A): Massa detectada: 301,20 (M+H+) . 108 6-(cis-4-Isobutilamino-ciclo-hexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona (140)
A partir de 0,2 (0,65 mmol) de cloridrato de 6-(cis-4- amino-ciclo-hexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona (138) e isobutiraldeído foram obtidos análogos ao exemplo 139, 151 mg de 6-(4-isobutilamino-ciclo-hexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona. Tr = 1,10 min (Método A). Massa detectada: 329,20 (M+H+) .
Os seguintes compostos foram preparados de um modo análogo aos exemplos 139 e 140 a partir das respectivas aminas e aldeído (Quadro 8). 109
Quadro 8 ο τ τ
6-(cis-4-Dietilamino-ciclo-hexiloxi)-7-metil-2H- isoquinolin-l-ona (146)
Uma mistura reaccional consistindo de 150 mg (0,49 mmol) de cloridrato de 6-(cis-4-amino-ciclo-hexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona (exemplo 138), 38 mg (0,63 mmol) de ácido acético, 43 mg (0,97 mmol) de acetaldeido, peneiros moleculares e 515 mg (2,4 mmol) de triacetoxiboro-hidreto de sódio em 5 mL de cloreto de metileno foi agitada, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi adicionada a 10 mL de solução de hidróxido de sódio 1 M e extraída duas vezes com uma mistura de cloreto de metileno e isopropanol. Após secagem e evaporação foram obtidos 122 mg de 6-(cis-4-dietilamino-ciclo-hexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona (146). Tr = 0,99 min (Método B). Massa detectada: 329,17 (M+H+) . 6-(cis-4-Isopropilamino-ciclo-hexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona (147)
De modo análogo ao exemplo 146 foram obtidos 121 mg de 6-(cis-4-isopropilamino-ciclo-hexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin- 111 1-ona (147) a partir de 150 mg (0,49 mmol) de cloridrato de 6-(cis-4-amino-ciclo-hexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona (138) por reacção com acetona. Tr = 1,07 min (Método B) . Massa detectada: 315,13 (M+H+) . 2,2,2-Trifluoro-N-(trans-4-hidroxi-ciclo-hexil)-acetamida (148)
Foram suspensos 25 g de cloridrato de trans-4-aminociclo-hexanol em 250 mL de dioxano seco e foram adicionados 30 mL de solução de metilato de sódio (30% em metanol, 1 equivalente). Foram adicionados 39,3 mL de trifluoroacetato de etilo e a mistura reaccional foi deixada agitar até a reacção estar concluída. A mistura reaccional foi evaporada, refeita em 50 mL de HC1 0,1 N e extraída várias vezes com diclorometano:isopropanol 3:1. A camada orgânica combinada foi extraída uma vez com HC1 0,1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura para produzir 29,0 g de 148. Tr = 0,69 min (Método C) . Massa detectada: 212,2 (M+H+) . 112 (149) 2,2,2-Trifluoro-N-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-N-metil-acetamida
ÕH
Foram dissolvidos 5 g de 2,2,2-trifluoro-N-(4-hidroxi-ciclo-hexil )-acetamida (148) em 25 mL de dimetilacetamida, foram adicionados 625 mg de hidreto de sódio a 95% e a mistura reaccional foi arrefecida até 0 °C. Foram adicionados lentamente 1,64 mL de iodometano e a mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Uma vez concluída, a mistura reaccional foi vertida para água, extraída três vezes com éter terc-butil-metílico e a camada orgânica combinada foi extraída uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura. 0 resíduo foi recuperado em água e liofilizado para remover o remanescente de dimetilacetamida para produzir 4,0 g de produto. Tr = 0,95 min (Método C) . Massa detectada: 226,2 (M+H+) . 113 trans-4-Metilamino-ciclo-hexanol (150)
NH
CIH
HO
Foram suspensos 2g de 2,2,2-trifluoro-N-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-N-metil-acetamida (149) em 10 mL de HC1 1 N e aquecidos num microondas a 150° até a conversão ser completa. A solução resultante foi liofilizada e o resíduo foi recuperado em água e novamente liofilizado, duas vezes para produzir 1,45 g de 4-metilamino-ciclo-hexanol (150). Tr = 0,13 min (Método C). Massa detectada: 130,3 (M+H+) . 2-(trans-4-Metoxi-benzil)-6-(4-metilamino-ciclo-hexiloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (151)
Foram suspensos 630 mg de hidreto de sódio (95%) em 40 mL de dimetilacetamida. Foram adicionados, gota a gota, 1,45 g de 4-metilamino-ciclo-hexanol (150), dissolvidos em 40 mL de dimetilacetamida, e 15 min depois, foram adicionados 2,48 g de 6-fluoro-2-(4-metoxibenzil)-2H-isoquinolin-l-ona (177), dissolvidos noutros 40 mL de dimetilacetamida. A mistura 114 reaccional foi agitada a 80 °C até a reacção estar concluída. A mistura foi vertida para uma mistura de gelo-água, extraída três vezes com éter terc-butil-metílico e a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada. Foi adicionada água e o produto em bruto foi submetido a liofilização para remover o remanescente de dimetilacetamida. 0 produto obtido é suficientemente puro para conversão subsequente. Tr = 1,24 min (Método B), massa detectada: 393,2 (M+H+) . 6-(trans-4-Metilamino-ciclo-hexiloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (152)
Foram dissolvidos 2,46 g de 2-(4-metoxi-benzil)-6-(4-metilamino-ciclo-hexiloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (151) em 15 mL de TFA e aquecidos num forno microondas a 150 °C durante 2 h. Foi adicionado metanol e a mistura reaccional foi evaporada. A solução foi refeita em HC1 1 N e extraída três vezes com diclorometano. As camadas combinadas de diclorometano foram extraídas duas vezes com HC1 1 N e as camadas de HC1 combinadas foram liofilizadas, o resíduo foi recuperado em água e novamente liofilizado para produzir 1,31 g de 6-(4-metilamino-ciclo-hexiloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (152) como cloridrato. Tr = 0,81 min (Método B) . Massa detectada: 273,2 (M+H+) . 115
Os dois produtos seguintes foram obtidos como cloridratos pela mesma sequência reaccional descrita para a síntese de 152, utilizando halogenetos de alquilo apropriados para a alquilação de 148. 6-(trans-4-Etilamino-ciclo-hexiloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (153)
Tr = 0,85 min (Método B). Massa detectada: 287,1 (M+H ). 6-(trans-4-Isopropilamino-ciclo-hexiloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (154)
Tr = 1,16 min (Método B) . Massa detectada: 315,2 (M+H+) . 116
Processo geral D para a reacção de aminação redutora: São dissolvidos 250 mg de 153 (ou da outra isoquinolonona-amina monossubstituida) em 8 mL de diclorometano e 6 mL de DMF. São adicionados 3 eq. de aldeído, 1,3 eq. de ácido acético, 300 mg de peneiros moleculares e 3 eq. de triacetoxiboro-hidreto de sódio. A mistura reaccional é agitada durante 16 h a 55 °C. A mistura é vertida para 5 mL de NaOH 1 N e são adicionados 25 mL de diclorometano e 10 mL de isopropanol. A camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída três vezes com isopropanol:diclorometano 1:3. A camada orgânica combinada é evaporada até à secura e o resíduo é purificado por HPLC e eventualmente convertido nos sais de HC1 correspondentes por adição de HC1 2 N e liofilização posterior.
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com este processo e obtidos como bases livres ou cloridratos (Quadro 9) 117
Quadro 9 8 Τ Τ
Exemplo Isoquinolinona Aldeído Produto [M+H+] Tr/[min] Método 155 152 A V « Ή r H\ 0 γ V Λ HCI A V Υ\Λ ' V V 363,2 1,14 A 156 152 V H f 0 A HCI A V γ 315,2 1,02 D 157 152 γ f 0 v\ A HCI A V M 329,2 1,05 D 158 152 f 0 v\ V A A V v> 327,2 1,00 D (continuação)
Exemplo Isoquinolinona Aldeído Produto [MfH+] Tr/[min] Método 159 154 A u Λ λ f HNY V A A V V. V γ Λ _U 405,1 1,25 A 160 154 / cA ) r HNy 'U A \ Λ. \ Λ 439,3 1,51 A 161 154 * J Λ "Y 0 vs V A A V s. v V 0 V 406,2 1,08 A 162 154 V1 nh r H% A A V ΝΛ 1 353,2 1,10 B (continuação)
Exemplo Isoquinolinona Aldeído Produto [MfH+] Tr/[min] Método 163 154 A \ r HNY Ia! 'S/ A /\ V ''n^V í t 371,2 1,15 B 164 154 / > m $ Ί } SH f HN, V v\ /a A •A V Y\ y an 406,3 0,94 A 165 154 «A \ r HNV saA /\ ϊΛΛγ, 1 425,2 1,26 B 166 152 Cl7 A/ V1 K f hn \ T) -V A /\ V γγ K 397,1 1,21 E (continuação)
Exemplo Isoquinolinona Aldeído Produto [M+H+] Tr/[min] Método 167 152 íV Y r HN \ Λ V A A V1 Λ V 364,2 0,77 E 168 154 SH f K C v Λ Λ V \ 369,1 1,10 B 169 152 v\ 0 K r HN A, \ HCI /\ V •jAA/ 343,2 1,20 B 170 152 /V ν' A * \ 'Cl f HN^ C \A V A A V v\ ^ > J 397,2 1,16 B (continuação)
Exemplo Isoquinolinona Aldeído Produto [MfH+] Tr/[min] Método 171 152 CFj^ 0 K r HN n/V V \ Λ. sA 'N^CF, 383,1 1,09 B 172 152 l' A/ H\ A KJ A Λ \/ VA 1 v< 364,1 0,73 B 173 152 /y V Ή f HN\ ( \A /V f0. V HCI Vv V 369,2 1,21 B 174 153 w \ f VA (K /\ s/ yw l, 357,2 1,18 B P N) oo
(continuação) Exemplo Isoquinolinona Aldeído Produto [MfH+] Tr/[min] Método 175 153 CFj-^A |/\/y0\A ys νΑλλγ, ° 0 397,1 1,14 B 6-Fluoro-isoquinolinona (176)
Foram adicionados 4,8 mL (90,3 mmol, 1,5 eq.) de cloreto de tionilo em porções a uma solução de 10 g (60,2 mmol) de acido 3-f luoro-cinâmico em 44 mL de clorofórmio e 1 mL de DMF. A reacção foi aquecida até refluxo durante 2,5 h., em seguida, os solventes foram destilados para produzir 11,4 g do cloreto ácido em bruto, o qual foi utilizado sem qualquer purificação adicional. 0 cloreto ácido foi dissolvido em 45 mL de acetona. A 0 °C foram adicionados 8,03 g de NaN3 (123,5 mmol, 2 eq.) em porções., em seguida, foram adicionados 41 mL de água, enquanto a temperatura era mantida abaixo de 5 °C. A reacção foi agitada durante mais 1,5 h., em seguida, foram adicionados 55 mL de clorofórmio. A mistura foi extraída com 80 mL de água, seguidos de 40 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre Na2SC>4 e filtração foram adicionados 14 mL de éter difenílico e a maior parte do clorofórmio foi removida in vacuo (sem aquecimento). Deverá ser evitada a remoção total do clorofórmio. A solução contendo a azida, éter difenílico e o clorofórmio remanescente foi adicionada, gota a gota, a 260 °C em 15 minutos a uma solução de 10 mL de tribut ilamina em 97 mL de éter difenílico. Pode ser observada uma reacção vigorosa durante a adição. A reacção foi agitada durante mais 20 minutos a 260 °C. 124
Depois de arrefecer até à temperatura ambiente foram adicionados 270 mL de n-heptano. O produto precipitado foi filtrado e lavado com éter para produzir 5,65 g do composto em epígrafe. MS (DCI) Massa detectada: 164,0 (M+H+) . 6-Fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona (177)
Foram adicionados 169 pL de cloreto de p-metoxibenzilo (1,24 mmol, 1,1 eq) a uma suspensão de 200 mg de 6-fluoro-isoquinolinona (176) (1,13 mmol) e 368 mg de Cs2C03 (1,36 mmol, 1,2 eq) em 3 mL de DMF. A mistura foi agitada durante 2 h e, em seguida, vertida sobre gelo. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para produzir 300 mg do composto em epígrafe. LCMS Método B, tempo de retenção 1,76 min, massa detectada 284,14 [M+H]+ 125 4-Etil-6,7-difluoro-2H-isoquinolin-l-ona (178)
F F
NH
O A 4-etil-6,7-difluoro-2H-isoquinolin-l-ona (178) foi obtida pelo mesmo método descrito para a síntese de 176, utilizando ácido (3,4-difluoro-fenil)-pent-2-enóico como um material de partida. Tr = 1,46 min (Método B) . Massa detectada: 210,1 (M+H+) . O ácido acrílico utilizado foi sintetizado a partir do correspondente aldeído de um modo semelhante ao descrito na literatura (ver, por exemplo: J. Med. Chem. 2005, 48, 71-90). 6-(trans-4-Amino-ciclo-hexiloxi)-4-etil-7-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona (179)
Hf
O
A 6-(4-amino-ciclo-hexiloxi)-4-etil-7-fluoro-2H- isoquinolin-l-ona (179) foi sintetizada como cloridrato por uma sequência reaccional semelhante à descrito para a conversão de 126 137 (passos b, c e d) , utilizando 178 como material de partida. Tr = 0,97 min (Método B) . Massa detectada: 305,2 (M+H+) : Métodos de LC/MS: Método A: Fase estacionária Gradiente:
Caudal:
Col YMC Jsphere 33 X 2 ACN+0,05% de TFA : H20 + 0,05% de TFA 5:95 (0 min) a 95:5 (3,4 min) a 95:5 (4,4 min) 1 mL/min Método B: Fase estacionária Gradiente:
Caudal:
Col YMC Jsphere 33 X 2 ACN+0,05% de TFA : H20 + 0,05% de TFA 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3,0 min) 1 mL/min Método C:
Fase estacionária Gradiente: Caudal:
Col YMC Jsphere ODS H80 20 X 2 ACN : H20 + 0,05% de TFA 4:96 (0 min) a 95:5 (2,0 min) a 95:5 (2,4 min) 1 mL/min 127 Método D:
Fase estacionária: Col YMC Jsphere 33 X 2,1
Gradiente: Grad ACN+0,08% de FA:H20+O,l% de FA (Ácido Fórmico) 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3 min)
Caudal: 1,3 mL/min
Determinação da inibição da Rho cinase
Para medir a inibição da Rho-cinase foram determinados os valores de IC5o de acordo com o protocolo seguinte:
Tampão: Tris 25 mM, pH 7,5; 0,02% de BSA; 5% de Glicerol; 0, 008% de Triton X100; 2% de DMSO, DTT 1 mM; MgCl2 1 mM;
0,5pCi/poço de γ1 2 3 4 5Ρ ATP
Enzima: ROCKII ou ROKa) (Upstate, Catálogo N° 14-451)
0,1 ng/pL
Concentração final de ATP na mistura reaccional 40 μΜ
Substrato biotinilado, diluído a 0,25 μΜ com o tampão descrito acima (sem ATP) 128 1 10 pL de tampão Tris (± Inibidor) 2
Adicionar 30 pL de solução de enzima 3
Iniciar a reacção com 30pL de mistura de substrato/ATP/ATP33 4
Incubar durante 20 min à temperatura ambiente 5
Parar a reacção com 30 pL de EDTA 50 mM 6. Transferir 50 pL da solução parada para placa Falsh plus
de Estreptavidina, Perkin Elmer, SMP 103A 7. Incubar durante 30 min à t.a. 8. Lavar 4 vezes com 300 pL de PBS/0,1% de Tween 20 9. Foi determinada a radioactividade no poço
Os seguintes produtos/compostos foram testados no referido ensaio utilizando a respectiva forma (sal ou base livre) obtida nos exemplos descritos acima e foram medidas as seguintes actividades. N2 de Composto pIC50 10 + + + + + 11 + + + + + 12 + + + + + 13 + + + + + 14 + + + + + 20 + + + + + 29 + + + + + 37 + + + + + 41 + + + + + 44 + + + + + 45 + + + + + 46 + + + + + 48 + + + + + 53 +++ + 56 + + + + + 58 + + + + + 65 + + + + + 66 +++ + 129 (continuação) N2 de Composto pIC50 67 + + + + + 69 + + + + + 70 + + + + + 71 + + + + + 77 + + + + + 125 + + + + + 137 + + + + + 138 + + + + + A actividade indicada é mostrada como o logaritmo decimal negativo da IC50 (pICso) como se segue: +: pIC50 <3,0 ++: 3,0 < pICso < 4,0 +++: 4,0 < PIC50 < 5,0 ++++: 5, 0 < pICso < 6 , 0 +++ + +: 6, 0 < PIC50
Lisboa, 7 de Novembro de 2011 130

Claims (43)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula (I)
    ou da fórmula (!'
    ORi Rq (Γ) em que Ri é H, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-Cs) , alcinilo (C2-C6) , [alquileno (Ci-C6) ] 0-1-cicloalquilo (C3-C8) , [alquileno (Ci-Cõ) ] 0-1-heterociclilo (C5-C10) , [alquileno (Ci-C6) ] 0-1-arilo (C6-Ci0) , C (0) -alquilo (Ci-C6) , C(0)alcenilo(C2-C6), C(0)-alcinilo(C2-C6)f C (0) - [alquileno (Ci-C6) ] 0-1-cicloalquilo (C3-C8) , C (0) - [alquileno (Ci-C6) ] 0-1-heterociclilo (C5-C10) ou C (0) - [alquileno (Ci-C6) ] 0-1-arilo (C6-Cio) , 1 R.2 é H, alquilo (Ci-Cô) , [alquileno (Ci-Cg) ] o-i-R' , [alquileno (Ci-C6) ] o-i-O-alquilo (Ci-C6) , [alquileno (Ci-C6) ] ο_χ- O-R', [alquileno (C1-C6) ] 0-1-NH2/· [alquileno (Cx-Cg) ] 0-1- NHalquilo (Ci-C6) , [alquileno (Ci-C6) ] o-i-N [alquilo (Ci-C6) ] 2, [alquileno (Ci-C6) ] 0-1 -CH [R ' ] 2, [alquileno (Ci-C6) ] 0-1-C (0) -R ' , [alquileno (Ci-C6) ] 0-1-C (0) NH2, [alquileno (Ci-C6) ] 0-1-C (0) NH-R' ou [alquileno (Οχ-Cg) ] 0-1-C (0) N [R' ] 2; R3 é H, halogéneo, CN, alquilo (C1-C6) , alquileno (C1-C6) -R' , OH, 0-R", NH2, NHR", NR"R" ou NH-C(0)-R", R4 é H, halogéneo, hidroxilo, CN, alquilo(Οι-Οβ) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (Cx-Cg) -R' ; R5 é H, halogéneo, CN, NO2, alquilo (Ci-Cg) , alcenilo (C2-C6) , R', alquileno (C1-C6)-arilo (C6-C10) , alcenileno (C2-C6) - arilo (C6-C10) , alquileno (C1-C6)-heterociclilo (C5-C10) , NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-S02-alquilo (Ci-C6) , NH-S02-R', NH-C(O)- alquilo (Ci-C6) , NH-C (0) -R ' , C (0) N [alquilo (Ci-C6) ] 2, C(0)0H ou C(0)0-alquilo (Οχ-Cg) } R6 e R6' são, independentemente um do outro, H, R', alquilo (Ci-Cg) , alquileno(C1-C6) -R' , alquileno(Ci-C6)-0-alquilo (Ci-C6) , alquileno (Οχ-Οβ)-0-R', alquileno (Cx-C6) -CH [R' ] 2, alquileno (Cx-C6)-C (0)-R', alquileno (Cx-C6) -C (0) NH2, alquileno (Cx-C6)-C(0)NH-R' ou alquileno (Οχ-Οβ) -C(0)N[R' ] 2; R7 e Rg são, independentemente um do outro, H, halogéneo, CN, N02, alquilo (Cx-C6) , 0-alquilo (Cx-C6) , 0-[alquileno (Cx-C6) ] 0-1-R' λ alcenilo (C2-C6) , R', alcenileno (C2-C6)-arilo (C6-C10) , alquileno (Cx-C6) -R' , NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-S02-alquilo (Cx-C6) , NH-S02-R', S02-NH2, 2 NH-C(0)-R', SO2-NHR' , NH-C (0) -alquilo (Ci-C6) ) , C(0)N[alquilo(Ci-C6) ]2, C(0)0H ou C (0) 0-alquilo (Ci-C6) ; R9 é halogéneo ou alquilo(Ci-Cõ); néO, 1, 2, 3ou4;e L é 0 ou O-alquileno (Ci-Cg) ; em que R' é cicloalquilo(C3-C8) , heterociclilo (C5-C10) ou arilo (Cô-Cio) ; e heterociclilo (C5-C10) , alquileno (C1-C6) -R' , alquileno (Ci-Cg)-0-R' ou R" é cicloalquilo (C3-C8) , arilo (Cô-Cio) , alquilo (C1-C6) , alquileno (Ci-Cô) -0-alquilo(Ci-Cõ) , alquileno (Ci-Cg)-NRxRy; e em que Rx e Ry são, independentemente um do outro, alquilo (C1-C6) , heterociclilo (C5-C10) , arilo (Cê-Cio) , alquileno (C1-C4) -heterociclilo (C5-C10) , alquileno (C1-C4) - arilo (C6-C10) , alquileno (C1-C4) -NHalquilo (Ci-Cõ) , alquileno(Ci-C4)-N [alquilo (Ci-C6) ] 2r alquileno(Ci-C4)- N [arilo (C6-C10) ] 2 ou alquileno(Ci-C4)- N [heterociclilo (C5-C10)] 2; e em que nos resíduos R4, R5, R7 e Rg um átomo de hidrogénio de alquilo ou alquileno pode estar opcionalmente substituído com OH, 0CH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C0NH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2 ou um alquilo ou alquileno pode estar halogenado uma ou mais vezes; e 3 em que um grupo cicloalquilo (C3-C8) pode conter 1 ou 2 ligações duplas e os grupos arilo (C6-C10) e heterociclilo(C5-C10) estão não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes com grupos adequados, independentemente seleccionados de C (0) -alquilo (Ci-C6) , COOalquilo(Ci-Ce) , CON [alquilo (Ci-Cô) ] 2, alquileno (Ci-Cõ) -OH, NHalquilo (Ci-Cõ) , alcenilo(C2-C6) , 0-C(0)-alquilo (Ci-Cõ) halogéneo, CF3, NO2, N3, CN, C(0) -arilo (C6-Cio) , COOH, C0NH2, CONHalquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , alquilo (Ci-Cg) , alquileno (Ci-Cô) -NH2, alquileno (Ci-Cg) - alquileno (Ci-C6)-N [alquilo (Ci-C6)]2f alcinilo (C2-C6) , 0-alquilo (Ci-Cõ) , 0-C (0) -arilo (Ce-Cio) , 0-C (0)-heterociclilo (C5-C10) , PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S02NHalquilo (C1-C6) , S02N [ alquilo ( Ci-Cõ )] 2 , S-alquilo (Ci-C6) ; S-alquileno (Ci-Cõ) -arilo (Cô-Cio) , S-alquileno (Ci-Cõ) - heterociclilo (C5-C10) , SO-alquilo (Ci-Cô) , SO-alquileno (Ci-Cô) -arilo (C6-Cio) , SO-alquileno (Ci-C6) -heterociclilo (C5-C10) , S02-alquilo (Ci-C6) , S02-alquileno (Ci-C6) -arilo (C6-Ci0) , S02-alquileno (Ci-C6) -heterociclilo (C5-C10) , S02-NHalquileno (Ci-C6) -arilo (C6-Cio) , S02-NHalquileno (Ci-C6) -heterociclilo (C5-C10) , S02-N [alquil (Ci-Cô) ] [alquileno (Ci-Cô) - arilo (C6-Cio) ] , S02-N [alquil (Ci-C6) ] [alquileno (Ci-C6) - heterociclilo (C5-C10) ] , S02-N [alquileno (C1-C6) -arilo (Cô-Cio ) ] 21 S02-N [alquileno (Ci-C6)-heterociclilo (C5-C10) ] 2, C(NH) (NH2) , NH-C(0)-NH-C(0)-NH-C(0)0-NH-C(0)-NH-NH-C(O)-NH-NH-SO2- NH2, NH-alquilo (Ci-C6) , N [alquilo (Ci-C6) ] 2, alquilo (Ci-C6) r NH-C (0) 0-alquilo (Ci-C6) , arilo (C6-Cio) , NH-C (0) -heterociclilo (C5-Ci0) , arilo (C6-Cio) , NH-C (0) O-heterociclilo (C5-C10) , alquilo (Ci-Ce) , NH-C (0) -NH-arilo (C6-C10) , heterociclilo (C5-C10) , NH-S02-alquilo (Ci-Cô) , arilo (C6-Cio) , NH-S02-heterociclilo (C5-C10) , Nalquil (Ci-C6)-C (0) -alquilo (Ci-C6) , Nalquil (Ci-C6) -C (0) 0-alquilo (Ci-C6) , 4 Nalquil (Ci-C6) -C (0) -arilo (C6-C10) , Nalquil (Ci-C6) -C(0)- heterociclilo, Nalquil (Ci-C6) -C (0)0-ar ilo(C6-Ci0), Nalquil (Ci-C6) -C (0) 0-heterociclilo (C5-C10) , Nalquil (Ci-C6) - C (0) -NH-alquilo (Ci-C6) ] , Nalquil (Ci-C6) -C (0) -NH-arilo (C6-Ci0) , Nalquil (Ci-C6) -C (0) -NH-heterociclilo (C5-C10) , N[alquil(Ci-C6) ] -C (0) -N [alquilo (Ci-C6) ] 2, N [alquil (Ci-C6) ] -C (0) -N [alquil (Ci-C6) ] -arilo (C6-Cio) , N [alquil (Ci-C6) ]-C(0)-N [alquil (Ci—Ce) ] -heterociclilo (C5-C10) , N [alquil (Ci-Cs) ]-C(0)-N [arilo (Ce-Cio) ] 2, N [alquil (Ci-C6) ] -C (0) - N [heterociclilo (C5-C10) ] 2, N [aril (C6-C10) ] —C (0) — alquilo (Ci-Cg) , N[heterociclil(C5-Cio) ] -C (0) -alquilo (Ci-Ce) , N [aril (C6-Cio) ]-C(0)0-alquilo(Ci-Cs) , N[heterociclil(C5-Cio) ]-C(0)0-alquilo(Ci-Cs), N(aril)-C(0)-arilo(C6-Cio), N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) -arilo (C6-C10) , N [aril (Cõ-Cio) ] -C (0) 0-arilo (C6-C10) , N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) 0- arilo (C6-Cio) , N [aril (C6-Cio) ]-C (0)-NH-alquilo (Ci-C6) , N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) -NH-alquilo (Ci-Cõ) , N (aril) -C (0) -NH-arilo (C6-C10) , N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) -NH- arilo (Cg-Cio) , N[aril(C6-Ci0) ] -C (0) -N [alquilo (Ci-C6) ]2, N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) -N [alquilo (Ci-C6) ] 21 N [aril (Ce-Cio) ] -C (0) -N [alquil (Ci-C6) ] -arilo (C6-Ci0) , N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) -N [alquil (Ci-C6) ] -arilo (C6-Ci0) , N[aril(C6-Cio) ] -C (0) -N [arilo (C6-Ci0) ] 2, N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) -N [arilo (C6-Ci0) ]2, arilo (C6-Ci0) , alquileno (Ci-Cô) -arilo (C6-Cio) , O-alquileno (Ci-C6) - arilo (Cô-Cio) , heterociclilo (C5-C10) , alquileno (Ci-Cõ)- heterociclilo (C5-C10) , O-alquileno (Ci-Cê) - heterociclilo (C5-C10) , em que arilo (Cg-Cio) ou heterociclilo (C5-C10) pode estar substituído uma a 3 vezes com halogéneo, OH, N02, CN, 0-alquilo (Ci-Cô) , alquilo (Ci-Cô) , NH2, NHalquilo (Ci-C6) , N [alquilo (Ci-C6) ] 2, S02CH3, COOH, C (0) 0-alquilo (Ci-Cs) , C0NH2, alquileno (Ci-Ce)-O- 5 alquilo (Ci-Cê) , alquileno (Ci-C6) -O-arilo (C6-C10) , 0- alquileno (Ci-C6)-arilo (C6-C10) ; ou em que arilo (C6-Cio) está vicinalmente substituído com um grupo 0-alquileno(C1-C4)-0, de acordo com o que é formado um anel de 5-8 membros em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados os átomos de oxigénio e em que os substituintes arilo ou heterociclilo de grupos arilo (C6-C10) e heterociclilo (C5-C10) não podem estar adicionalmente substituídos com um grupo contendo arilo ou heterociclilo; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas.
  2. 2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um composto da fórmula (II)
    O r8 (II).
  3. 3. Composto da fórmula (I') de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por um composto da fórmula (II')
    OH R8
    6 4. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que R6 e Re' são, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-Ce) ^ R', alquileno (Ci-C4) -cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (Ci-C4) -heterociclilo (C5-C10) , alquileno <Ci-C4) -C(0)-heterociclilo (C5-C10) , alquileno (C1-C4) -C (0) -arilo (Cõ-Cio) ou alquileno (Ci-Cg)-arilo (C6-C10) .
  4. 5. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que R6 e Re' são, independentemente um do outro, H, alquilo (Ci-Cõ) f heterociclilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) - heterociclilo (C5-C10) ou alquileno (Ci-C6) -arilo (C6-Ci0) .
  5. 6. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que Rê é H, alquilo (Ci-Cõ) , cicloalquilo (C3-C6) ou alquileno(C1-C4)-cicloalquilo (C3-C6) , e R6' é H, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (Ci-C4) - cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo (C5-C10) , alquileno (C1-C4) -heterociclilo (C5-C10) ou alquileno (Ci-C6) -arilo (Cô-Cio) ·
  6. 7. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que R6 é H, alquilo (Ci-C6) e R6' é H, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo (C5-C10) , alquileno (C1-C4) -heterociclilo (C5-C10) ou alquileno (C1-C6)-arilo ( Cõ-Cio ) .
  7. 8. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, R6 é H, alquilo (Ci-C6) e Re' é H, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C4)-heterociclilo (C5-C10) , no qual o heterociclilo está não substituído ou substituído com alquilo (C1-C4) ou halogéneo, ou é alquileno (C1-C6) - 7 arilo(C6-C10) no qual o arilo está não substituído ou substituído com halogéneo, alquilo(C1-C4) , O-alquilo (C1-C4) ou S02-alquilo (C1-C4) .
  8. 9. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, em que R.6 é H, alquilo (Ci-Cõ) e R.6' é H, alquilo (Ci-Cõ) , cicloalquilo (C3-C8) .
  9. 10. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, em que R.6 é H e R.6 ' é H, alquilo (Ci-Cõ) , cicloalquilo (C3-C8) .
  10. 11. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, em que R6 e Rõ ' são H.
  11. 12. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, em que R5 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-Cõ) , R', NH-arilo (C6-C10) , alquileno (C1-C6) -arilo (C6-C10) ou alquileno (Ci-Cõ) -heterociclilo (C5-C10) .
  12. 13. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, em que R5 é H, halogéneo, alquilo (C1-C6) , R', NH-arilo (C6-Cio) , alquileno (Ci-C6) -arilo (C6-Cio) ou alquileno (Ci-Ce) -heterociclilo (C5-C10) .
  13. 14. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, em que R5 é H, halogéneo, alquilo (Ci-Cõ) , arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , NH-arilo (C6-C10) ou alquileno (C1-C2) -arilo (C6-Cio) .
  14. 15. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14, em que R5 é H, halogéneo, alquilo (Ci-Cõ) , fenilo ou heteroarilo (C5-C6) .
  15. 16. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 15, em que R5 é H, halogéneo ou alquilo(Ci-Cõ) .
  16. 17. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 16, em que R5 é H ou halogéneo.
  17. 18. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 17, em que R5 é H.
  18. 19. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 18, em que R4 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-Cõ) ou alquileno (C1-C6)-R' .
  19. 20. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19, em que R4 é H, halogéneo, alquilo (Ci-Cõ) ou alquileno (Ci-Cõ) -R' .
  20. 21. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 20, em que R4 é H, halogéneo, alquilo (Ci-Cõ) ou alquileno (C1-C2) -arilo (C6-Cio) .
  21. 22. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 21, em que R4 é H, halogéneo ou alquilo (Ci-Cõ) .
  22. 23. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 22, em que R4 é H ou alquilo (Ci-Cõ) .
  23. 24. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 20, em que R4 é H.
  24. 25. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 24, em que R7 e Rs são, independentemente um do outro, H, 9 26 . 26 . 27. 28 . 29. 30 . 31. 32 . halogéneo, CN, alquilo (Ci-Cõ) , O-alquilo (Ci-Cõ) , alcenilo (C2-C6) , R' ou alquileno (C1-C6) -cicloalquilo ( C3-C8) . CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 25, em que R7 e R8 são, independentemente um do outro, H, halogéneo, CN, alquilo (C1-C4) , O-alquilo (C1-C4) , alcenilo (C2-C4) , fenilo, heteroarilo (C5-C6) , cicloalquilo (C3-CG) ou alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-CG) . CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 26, em que R7 e R8 são, independentemente um do outro, H, halogéneo, alquilo(C1-C4) , O-alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) . CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 27, em que R7 é H, halogéneo, alquilo (C1-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) e Rs é H. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 28, em que R7 e Rs são H. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 29, em que Rg é halogéneo ou alquilo(C1-C4) . CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 30, em que R9 é Cl, F, metilo ou etilo. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 31, em que n é 0, 1, 2 ou 3 . CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 32, em que n é 0 ou 1. 10 33 .
  25. 34. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 29, em que n é 0.
  26. 35. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 34, em que R3 é H, halogéneo, alquilo (C1-C6) , alquileno (C1-C4) -R', 0-R" ou NHR".
  27. 36. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 35, em que R3 é H, alquilo (C1-C6) ou NHR".
  28. 37. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 36, em que R3 é H, alquilo (C1-C4) , NH-heterociclilo (C5-C6) ou NH-fenilo.
  29. 38. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 37, em que R3 é H, alquilo(C1-C4), NH-heteroarilo(C5-C6) contendo um ou mais átomos de N ou NH-fenilo.
  30. 39. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 38, em que R3 é H.
  31. 40. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 39, em que L está ligado na posição 4 do anel de ciclo-hexilo
    ou 11 L está ligado na posição 3 do anel de ciclo-hexilo
  32. 41. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 40, em que L está ligado na posição 4 do anel de ciclo-hexilo.
  33. 42. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 41, em que L é O-metileno, O-etileno ou O.
  34. 43. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 42, em que L é O-metileno, O-etileno ou O ligado na posição 4 do anel de ciclo-hexilo.
  35. 44. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 43, em que L é O.
  36. 45. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que R3 é H, halogéneo, CN, alquilo (C1-C6) , alquileno (C1-C6) -R' , OH, O-R", NH2 ou NHR"; R4 é H, halogéneo, hidroxilo, CN, alquilo (Ci-Cõ) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (Ci-Cõ) -R' ; 12 R5 é H, halogéneo, CN, N02f alquilo (C1-C6) , alcenilo (C2_C6) , R', alquileno (Ci-Cõ)-arilo (C6-C10) . alcenileno (C2-C6) - arilo (C6-Cio) , alquileno (Ci-Cõ) -heterociclilo (C5-C10) , NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-S02-alquilo (Ci-C6) , NH-S02-R', NH-C(O)-alquilo(Ci-C6) , NH-C(0)-R', C(O)N[alquilo(Ci-C6) ] 2, C(0)0H ou C(O)O-alquilo(Ci-Ce) ; R6 e R6' são, independentemente um do outro, H, cicloalquilo (C3-C8) , alquilo (Ci-Cs) , alquileno (C1-C6) -R' , alquileno (Cx-Cõ) -O-alquilo (Cx-Cõ) , alquileno (Ci-Cõ) -0-R', alquileno (Cx-C6)-CH[R']2f alquileno (Οχ-Οβ) -C (0) NH2, alquileno (Cx-C6)-C(0)NH-R' ou alquileno (Cx-C6) -C(0)N [ R '] 2} R7 e R8 são, independentemente um do outro, H, halogéneo, CN, N02, alquilo (Cx-C6) , alcenilo (C2-C6) , R', alcenileno (C2-C6)-arilo (C6~Cxo) , alquileno (Cx-Cô) -R' , NH2, NH-R', NH-S02-alquilo (Cx-C6) , NH-S02-R', S02-NH2, S02-NHR', NH-C (0)-alquilo (Cx-C6) , NH-C(0)-R', C (0) N [alquilo (Cx-C6) ] 2, C(0)0H ou C(0)O-alquilo(Cx-Cô) ; Rg é halogéneo ou alquilo (0χ-0β) ; n é 0, 1, 2; e L é 0 ou O-alquileno(CX-C3); ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas.
  37. 46. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que 13 R-3 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-Ce) , alquileno (C1-C2) -R' ou NHR" ; R4 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-Ce) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno(Ci-C2)-R' ; Rs é H, halogéneo, CN, NO2, alquilo (Ci-Cõ) , alcenilo (C2-C6) , R', alquileno (Ci-Cg)-arilo (Cg-Cio) , alcenileno (C2-C6) - arilo (C6-C10) , alquileno (Ci-Ce)-heterociclilo (C5-C10) , NH2, NH-R', NH-C (0)-alquilo (Ci-Ce) ou C (0) N [alquilo (Ci-C6) ] 2} R6 e Rõ' são, independentemente um do outro, H, cicloalquilo (C3-C8) , alquilo (Ci-Cs) ou alquileno (C1-C3)-R'; R7 e Rs são, independentemente um do outro, H, halogéneo, CN, N02, alquilo (Ci-Ce) , alcenilo (C2-C6) , R', alcenileno (C2-C3)-arilo(Ce-Cio) , alquileno (C1-C3) -R', NH-R', NH-S02-alquilo (Ci-C6) ou S02-NH2; R9 é halogéneo ou alquilo (Ci-Ce) ; n é 0 ou 1; e L é 0 ou 0-metileno; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas.
  38. 47. CompostO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que 14 R3 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-C6) , alquileno (C1-C2) ' ou NHR" ; R4 é H, halogéneo, CN, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , alquileno(Ci-C2)-R' ; R5 é H, halogéneo, CN, NO2, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , R', alquileno (Ci-Cê)-arilo (C6-C10) , alcenileno (C2-C6) - arilo (C6-Cio) , alquileno (Ci-C6) -heterociclilo (C5-C10) , NH-R'; R6 é H, cicloalquilo (C3-C6) ou alquilo (C1-C4) ; R6' é H, cicloalquilo (C3-C8) , alquilo (Ci-Cs) ou alquileno (C1-C3) -R'; R7 e Rs são, independentemente um do outro, H, halogéneo, CN, NO2, alquilo (Ci-Cô) , alcenilo (C2-C6) , R'/· alcenileno (C2-C3)-arilo (C6-C10) , alquileno (C1-C3) -R' , NH-SO2-alquilo (C1-C6) ou SO2-NH2,' Rg é halogéneo ou alquilo (C1-C4) ; n é 0 ; e L é 0; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas.
  39. 48. CompostO, de acordo com a reivindicação 1, seleccionado do grupo de 15
    16 I
    Η Ο I
    Ν
    17
    ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas.
  40. 49. Composto das fórmulas (I) ou (I') e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 48 para ser utilizado como um medicamento.
  41. 50. Utilização de, pelo menos, um composto da fórmula (I) ou (I') e/ou os seus sais f isiologicamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 48 para produzir um medicamento.
  42. 51. Utilização de, pelo menos, um composto das fórmulas (I) ou (I') e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou as suas formas estereoisoméricas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 48 para produzir um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão ocular, retinopatia, glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doença arterial oclusiva 18 angina de peito, periférica (PAOD), doença coronária, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, doenças isquémicas, falência isquémica de órgão (lesão de órgão terminal), pulmão fibroso, fígado fibroso, insuficiência hepática, nefropatia, insuficiência renal, rim fibroso, glomerulosclerose renal, hipertrofia de órgão, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), síndrome de insuficiência respiratória do adulto, distúrbios trombóticos, acidente vascular cerebral, vasospasmo cerebral, isquemia cerebral, dor, degenerescência neuronal, lesão da medula espinal, doença de Alzheimer, parto prematuro, disfunção eréctil, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações da diabetes, síndrome metabólica, restenose de vasos sanguíneos, aterosclerose, inflamação, doenças auto-imunes, SIDA, osteopatia, infecção de aparelhos digestivos por bactérias, septicemia ou desenvolvimento e progressão de cancro.
  43. 52. Medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto das fórmulas (I) ou (I') e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou as suas formas estereoisoméricas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 48, excipientes e veículos fisiologicamente tolerados e, quando apropriado, outros aditivos e/ou outros ingredientes activos. Lisboa, 7 de Novembro de 2011 19
PT06776307T 2005-07-26 2006-07-20 Derivados de ciclo-hexilamina isoquinolona como inibidores da rho-cinase PT1912949E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05016153 2005-07-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1912949E true PT1912949E (pt) 2011-11-23

Family

ID=35115842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT06776307T PT1912949E (pt) 2005-07-26 2006-07-20 Derivados de ciclo-hexilamina isoquinolona como inibidores da rho-cinase

Country Status (37)

Country Link
US (2) US8609691B2 (pt)
EP (1) EP1912949B1 (pt)
JP (1) JP5049970B2 (pt)
KR (1) KR101336678B1 (pt)
CN (1) CN101228132B (pt)
AR (1) AR057082A1 (pt)
AT (1) ATE521595T1 (pt)
AU (1) AU2006274246B2 (pt)
BR (1) BRPI0614063A2 (pt)
CA (1) CA2615663C (pt)
CR (1) CR9604A (pt)
CY (1) CY1112085T1 (pt)
DK (1) DK1912949T3 (pt)
DO (1) DOP2006000177A (pt)
EC (1) ECSP088136A (pt)
ES (1) ES2372067T3 (pt)
GT (1) GT200600327A (pt)
HK (1) HK1123036A1 (pt)
HN (1) HN2008000130A (pt)
HR (1) HRP20110839T1 (pt)
IL (1) IL188949A (pt)
MA (1) MA29639B1 (pt)
MX (1) MX2008000956A (pt)
MY (1) MY146644A (pt)
NI (1) NI200800024A (pt)
NO (1) NO20080965L (pt)
NZ (1) NZ565669A (pt)
PE (1) PE20070181A1 (pt)
PL (1) PL1912949T3 (pt)
PT (1) PT1912949E (pt)
RS (1) RS52241B (pt)
RU (1) RU2440988C2 (pt)
SI (1) SI1912949T1 (pt)
TN (1) TNSN08038A1 (pt)
TW (1) TWI412521B (pt)
WO (1) WO2007012422A1 (pt)
ZA (1) ZA200710952B (pt)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006264043B2 (en) 2005-06-28 2012-04-26 Sanofi-Aventis Isoquinoline derivatives as inhibitors of Rho-kinase
CN101228132B (zh) 2005-07-26 2012-10-10 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为Rho-激酶抑制剂的环己基胺异喹啉酮衍生物
UA93882C2 (ru) 2005-07-26 2011-03-25 Санофи-Авентис Пиперидинил-замещенные производные изохинолона kak ингибиторы rho-киназы
US7893088B2 (en) * 2006-08-18 2011-02-22 N.V. Organon 6-substituted isoquinoline derivatives
JP5271909B2 (ja) * 2006-09-11 2013-08-21 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー ２−（１−オキソ−１ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体
BRPI0720862A2 (pt) 2006-12-27 2014-02-25 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos como inibidores de rho-cinase
WO2008077555A2 (en) 2006-12-27 2008-07-03 Sanofi-Aventis Substituted isoquinolines and their use as rho-kinase inhibitors
CN101611012B (zh) * 2006-12-27 2012-11-14 塞诺菲-安万特股份有限公司 环烷基胺取代的异喹啉衍生物
KR101494452B1 (ko) 2006-12-27 2015-02-16 사노피 사이클로알킬아민 치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 유도체
MY155009A (en) 2006-12-27 2015-08-28 Sanofi Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
KR20090094338A (ko) 2006-12-27 2009-09-04 사노피-아벤티스 치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 유도체
CL2008000973A1 (es) 2007-04-05 2009-01-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 1-oxo-isoquinolina; procedimiento de preparación; composición farmacéutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructvas crónicas (epoc) y asma.
JP5524071B2 (ja) * 2007-10-24 2014-06-18 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 複素環フェニルアミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
RU2532481C2 (ru) 2008-06-24 2014-11-10 Санофи-Авентис Би- и полициклические замещенные производные изохинолина и изохинолинона, полезные в качестве ингибиторов rho-киназы
PL2313374T3 (pl) * 2008-06-24 2014-03-31 Sanofi Sa 6-podstawione izochinoliny i izochinolinony
KR101638326B1 (ko) * 2008-06-24 2016-07-12 사노피 Ｒｈｏ 키나제 억제제로서의 치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논
BRPI0917936A2 (pt) * 2008-08-25 2017-07-11 Irm Llc Moduladores de via hedgehog
AR073711A1 (es) 2008-10-01 2010-11-24 Astrazeneca Ab Derivados de isoquinolina
TW201443023A (zh) * 2013-01-18 2014-11-16 必治妥美雅史谷比公司 作爲ｒｏｃｋ抑制劑之酞□酮及異喹啉酮
FI3640241T3 (fi) 2013-10-18 2023-01-13 Bromodomeeni-inhibiittorit
CA2927830A1 (en) * 2013-10-23 2015-04-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinazolinone and isoquinolinone derivative
FR3017868A1 (fr) 2014-02-21 2015-08-28 Servier Lab Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN105085478B (zh) * 2014-04-28 2019-04-12 南京明德新药研发股份有限公司 异喹啉磺胺衍生物及其药物组合物和制药用途
AR104259A1 (es) 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
WO2016180918A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Platod Combination of pharmacological and microfluidic features for improved platelets production
WO2017003723A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
AU2017252276A1 (en) 2016-04-18 2018-11-15 Celgene Quanticel Research, Inc. Therapeutic compounds
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
WO2019023278A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF SOMATOSTATIN AND USES THEREOF
WO2019236879A1 (en) * 2018-06-07 2019-12-12 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1
CN114874236B (zh) * 2022-06-24 2023-05-05 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种五元氮杂稠环骨架及其制备方法

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2485537B2 (fr) 1977-04-13 1986-05-16 Anvar Dipyrido(4,3-b)(3,4-f)indoles, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1992002476A1 (en) 1990-07-31 1992-02-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Catalytic equilibration of selected halocarbons
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9516709D0 (en) 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
DE69737631T3 (de) 1996-08-12 2011-08-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp. MEDIKAMENTE ENTHALTEND Rho-KINASE INHIBITOREN
JPH1087629A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
AU8872198A (en) 1997-08-29 1999-03-22 Zeneca Limited Aminometyl oxooxazolidinyl benzene derivatives
TW575567B (en) 1998-10-23 2004-02-11 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitor
US6541456B1 (en) 1999-12-01 2003-04-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial 2-deoxystreptamine compounds
US6784192B2 (en) 2000-01-20 2004-08-31 Eisai Co., Ltd. Piperidine compound and pharmaceutical composition thereof
US7217722B2 (en) * 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
AU2001239947A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Curis, Inc. Methods and compositions for regulating adipocytes
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2001296008A1 (en) 2000-10-27 2002-05-06 Takeda Chemical Industries Ltd. Process for preparing substituted aromatic compounds and intermediates therefor
WO2002055496A1 (en) 2001-01-15 2002-07-18 Glaxo Group Limited Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2002088101A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
US7199147B2 (en) * 2001-06-12 2007-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rho kinase inhibitors
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003024450A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Eisai Co., Ltd. Methods for treating prion diseases
SE0104340D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
KR20050019918A (ko) * 2002-07-22 2005-03-03 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 5-치환 이소퀴놀린 유도체
WO2004009555A1 (ja) * 2002-07-22 2004-01-29 Asahi Kasei Pharma Corporation ５−置換イソキノリン誘導体
WO2004024717A1 (ja) 2002-09-12 2004-03-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha キナーゼ阻害活性を有するイソキノリン誘導体およびそれを含む医薬
ATE421324T1 (de) * 2003-03-11 2009-02-15 Novartis Ag Verwendung von isochinolin-derivaten zur behandlung von krebs und erkrankungen im zusammenhang mit map kinase
US20040225116A1 (en) 2003-05-08 2004-11-11 Payne Mark S. Nucleic acid fragments encoding nitrile hydratase and amidase enzymes from comamonas testosteroni 5-MGAM-4D and recombinant organisms expressing those enzymes useful for the production of amides and acids
US20040266755A1 (en) 2003-05-29 2004-12-30 Schering Aktiengesellschaft Prodrugs of 1-(1-hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine
EP1638939A2 (en) 2003-06-24 2006-03-29 Neurosearch A/S Aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US7826566B2 (en) 2003-08-22 2010-11-02 4Links Limited Communication system
WO2005030791A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Isoquinolinone potassium channel inhibitors
JP4794446B2 (ja) 2003-09-23 2011-10-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション イソキノリン系カリウムチャンネル阻害薬
US20050067037A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Conocophillips Company Collapse resistant composite riser
JPWO2005035516A1 (ja) * 2003-10-10 2006-12-21 小野薬品工業株式会社 新規縮合複素環化合物およびその用途
EP1689719A1 (en) 2003-11-25 2006-08-16 Eli Lilly And Company 7-phenyl-isoquinoline-5-sulfonylamino derivatives as inhibitors of akt (proteinkinase b)
WO2005074535A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Eisai Co., Ltd. Cholinesterase inhibitors for spinal cord disorders
US20080312189A1 (en) 2004-03-05 2008-12-18 Eisai Co., Ltd. Cadasil Treatment with Cholinesterase Inhibitors
SE0400850D0 (sv) 2004-03-30 2004-03-31 Astrazeneca Ab Novel Compounds
JP4969049B2 (ja) * 2004-04-06 2012-07-04 株式会社アマダ 曲げ加工装置
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
EP1741525A1 (de) 2005-07-06 2007-01-10 Trumpf Werkzeugmaschinen GmbH + Co. KG Vorrichtung zur Aufnahme von plattenförmigen Materialien
UA93882C2 (ru) 2005-07-26 2011-03-25 Санофи-Авентис Пиперидинил-замещенные производные изохинолона kak ингибиторы rho-киназы
CN101228132B (zh) 2005-07-26 2012-10-10 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为Rho-激酶抑制剂的环己基胺异喹啉酮衍生物
TW200745101A (en) 2005-09-30 2007-12-16 Organon Nv 9-Azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
JP4033221B2 (ja) 2005-12-02 2008-01-16 ダイキン工業株式会社 冷媒加熱装置
US7618985B2 (en) 2005-12-08 2009-11-17 N.V. Organon Isoquinoline derivatives
TW200738682A (en) 2005-12-08 2007-10-16 Organon Nv Isoquinoline derivatives
US7893088B2 (en) 2006-08-18 2011-02-22 N.V. Organon 6-substituted isoquinoline derivatives
KR101494452B1 (ko) 2006-12-27 2015-02-16 사노피 사이클로알킬아민 치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 유도체
WO2008077555A2 (en) 2006-12-27 2008-07-03 Sanofi-Aventis Substituted isoquinolines and their use as rho-kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP088136A (es) 2008-02-20
MX2008000956A (es) 2008-03-27
ZA200710952B (en) 2008-11-26
KR101336678B1 (ko) 2013-12-04
DK1912949T3 (da) 2011-11-28
HN2008000130A (es) 2010-12-27
RU2008106926A (ru) 2009-09-10
NZ565669A (en) 2010-05-28
CY1112085T1 (el) 2015-11-04
JP2009502830A (ja) 2009-01-29
ES2372067T3 (es) 2012-01-13
IL188949A0 (en) 2008-04-13
MA29639B1 (fr) 2008-07-01
CR9604A (es) 2008-04-10
JP5049970B2 (ja) 2012-10-17
AU2006274246B2 (en) 2012-07-12
TW200800906A (en) 2008-01-01
ATE521595T1 (de) 2011-09-15
HRP20110839T1 (hr) 2011-12-31
US20110251226A1 (en) 2011-10-13
IL188949A (en) 2013-11-28
TNSN08038A1 (en) 2009-07-14
EP1912949A1 (en) 2008-04-23
RU2440988C2 (ru) 2012-01-27
CA2615663A1 (en) 2007-02-01
KR20080028970A (ko) 2008-04-02
WO2007012422A1 (en) 2007-02-01
AR057082A1 (es) 2007-11-14
PE20070181A1 (es) 2007-03-07
TWI412521B (zh) 2013-10-21
BRPI0614063A2 (pt) 2011-03-09
DOP2006000177A (es) 2007-06-15
HK1123036A1 (en) 2009-06-05
SI1912949T1 (sl) 2011-12-30
NO20080965L (no) 2008-02-22
CA2615663C (en) 2013-10-15
AU2006274246A1 (en) 2007-02-01
US8796458B2 (en) 2014-08-05
US8609691B2 (en) 2013-12-17
CN101228132B (zh) 2012-10-10
GT200600327A (es) 2007-02-05
EP1912949B1 (en) 2011-08-24
MY146644A (en) 2012-09-14
NI200800024A (es) 2009-03-03
RS52241B (en) 2012-10-31
PL1912949T3 (pl) 2012-01-31
US20080242699A1 (en) 2008-10-02
CN101228132A (zh) 2008-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1912949E (pt) Derivados de ciclo-hexilamina isoquinolona como inibidores da rho-cinase
JP5421783B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としての置換イソキノロン及びイソキノリノン誘導体
CA2673921C (en) New substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
AU2007338409B2 (en) Cycloalkylamine substituted isoquinolone and isoquinolinone derivatives
JP5405315B2 (ja) 置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体
JP5405314B2 (ja) シクロアルキルアミン置換イソキノロン誘導体
PT1910333E (pt) Derivados de isoquinolona substituída com piperidinilo como inibidores da rho-cinase
PT2102164E (pt) Derivados de isoquinolina e de isoquinolinona substituída com cicloalquilamina