JP2009502829A - Rho−キナーゼ阻害剤としてのピペリジニル置換されたイソキノロン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R2はH、(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキレン]0-1−R'、[(C1−C6)アルキレン]0-1−O−(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキレン]0-1−O−R'、[(C1−C6)アルキレン]0-1−NH2、[(C1−C6)アルキレン]0-1−NH(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキレン]0-1−N[(C1−C6)アルキル]2、[(C1−C6)アルキレン]0-1−CH[R']2、[(C1−C6)アルキレン]0-1−C(O)
−R'、[(C1−C6)アルキレン]0-1−C(O)NH2、[(C1−C6)アルキレン]0-1−C(O)NH−R'、又は[(C1−C6)アルキレン]0-1−C(O)N[R']2であり;
R3はH、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−R'、OH、O−R''、NH2、NHR''、NR''R''又はNH−C(O)−R''であり、
R4はH、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルキレン−R'であり;
R5はH、ハロゲン、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R'、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロシクリル、NH2、NH−R'、NH−SO2H、NH−SO2−(C1−C6)アルキル、NH−SO2−R'、NH−C(O)−(C1−C6)アルキル、NH−C(O)−R'、C(O)N[(C1−C6)アルキル]2、C(O)OH又はC(O)O−(C1−C6)アルキルであり;
R6はH、R'、(C1−C8)アルキル、(C1−C6)アルキレン−R'、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−R'、(C1−C6)アルキレン−CH[R']2、(C1−C6)アルキレン−C(O)−R'、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−R'、又は(C1−C6)アルキレン−C(O)N[R']2であり;
R7及びR8は相互に独立してH、ハロゲン、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、O−(C1−C6)アルキル、O−[(C1−C6)アルキレン]0-1−R'、(C2−C6)アルケニル、R'、(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−R'、NH2、NH−R'、NH−SO2H、NH−SO2−(C1−C6)アルキル、NH−SO2−R'、SO2−NH2、SO2−NHR'、NH−C(O)−(C1−C6)アルキル、NH−C(O)−R'、C(O)N[(C1−C6)アルキル]2、C(O)OH又はC(O)O−(C1−C6)アルキルであり;
R9はハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
nは0、1、2、3又は4であり;そして
LはO又はO−(C1−C6)アルキレンであり;
ここにおいてR'は(C3−C8)シクロアルキル、(C5−C10)ヘテロシクリル又は(C6−C10)アリールであり;そして
R''は(C3−C8)シクロアルキル、(C5−C10)ヘテロシクリル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−R'、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−R'、又は(C1−C6)アルキレン−NRxRyであり;そして
ここにおいてRx及びRyは相互に独立して(C1−C6)アルキル、(C5−C10)ヘテロシクリル、(C6−C10)アリール、(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロシクリル、(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C1−C4)アルキレン−NH(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキレン−N[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C4)アルキレン−N[(C6−C10)アリール]2、又は(C1−C4)アルキレン−N[(C5−C10)ヘテロシクリル]2であり;そして
ここにおいて残基R4、R5、R7及びR8中、1つのアルキル若しくはアルキレン水素原子はOH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3若しくはCON(CH3)2によって場合により置換されうるか、又はアルキル若しくはアルキレンは1回若しくはそれ以上ハロゲン化されていてもよい。
R1はH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、[(C1−C6)アルキレン]0-1−(C3−C8)シクロアルキル、[(C1−C6)アルキレン]0-1−(C5−C10)ヘテロシクリル、[(C1−C6)アルキレン]0-1−(C6−C10)アリール、C(O)−(C1−C6)アルキル、C(O)(C2−C6)アルケニル、C(O)−(C2−C6)アルキニル、C(O)−[(C1−C6)アルキレン]0-1−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−[(C1−C6)アルキレン]0-1−(C5−C10)ヘテロシクリル、又はC(O)−[(C1−C6)アルキレン]0-1−(C6−C10)アリールであり、そして
ここにおいてR3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n及びLは上記定義された通りである。
R3は好ましくはH、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキレン−R'、O−R''又はNHR''である。より好ましくは、R3はH、(C1−C6)アルキル又はNHR''である。最も好ましくは、R3はH、(C1−C4)アルキル、NH−(C5−C6)ヘテロシクリル又はNH−フェニルであり、特に好ましくは、R3はH、(C1−C4)アルキル、1つ若しくはそれ以上のN原子を含むNH−(C5−C6)ヘテロアリール又はNH−フェニルである。特に最も好ましくは、R3はHである。
R3はH、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−R'、OH、O−R''、NH2、又はNHR''であり;
R4はH、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルキレン−R'であり;
R5はH、ハロゲン、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R'、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロシクリル、NH2、NH−R'、NH−SO2H、NH−SO2−(C1−C6)アルキル、NH−SO2−R'、NH−C(O)−(C1−C6)アルキル、NH−C(O)−R'、C(O)N[(C1−C6)アルキル]2、C(O)OH又はC(O)O−(C1−C6)アルキルであり;
R6はH、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルキル、(C1−C6)アルキレン−R'、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−R'、(C1−C6)アルキレン−CH[R']2、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−R'、又は(C1−C6)アルキレン−C(O)N[R']2であり;
R7及びR8は相互に独立してH、ハロゲン、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R'、(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−R'、NH2、NH−R'、NH−SO2−(C1−C6)アルキル、NH−SO2−R'、SO2−NH2、SO2−NHR'、NH−C(O)−(C1−C6)アルキル、NH−C(O)−R'、C(O)N[(C1−C6)アルキル]2、C(O)OH又はC(O)O−(C1−C6)アルキルであり;
R9はハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
nは0、1、2であり;そして
LはO又はO−(C1−C3)アルキレンであり;
ここにおいてR1、R2、R'、R''、Rx及びRyは上記定義された通りである;
式(I)、(I')、(II)若しくは(II')の化合物、又はそれらの医薬上許容しうる塩及び/又は立体異性体形態及び/又は生理学上機能性の誘導体である。
R3はH、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C2)アルキレン−R'又はNHR''であり;
R4はH、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C2)アルキレン−R'であり;
R5はH、ハロゲン、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R'、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロシクリル、NH2、NH−R'、NH−C(O)−(C1−C6)アルキル、又はC(O)N[(C1−C6)アルキル]2であり;
R6はH、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルキル、又は(C1−C3)アルキレン−R'で
あり;
R7及びR8は相互に独立してH、ハロゲン、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R'、(C2−C3)アルケニレン−(C6−C10)アリール、(C1−C3)アルキレン−R'、NH−R'、NH−SO2−(C1−C6)アルキル、又はSO2−NH2であり;
R9はハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
nは0又は1であり;そして
LはO又はO−メチレンであり;
ここにおいてR1、R2、R'、R''、Rx及びRyは上記定義された通りである;
式(I)、(I')、(II)若しくは(II')の化合物、又はそれらの医薬上許容しうる塩及び/又は立体異性体形態及び/又は生理学上機能性の誘導体である。
R3はH、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C2)アルキレン−R'又はNHR''であり;
R4はH、ハロゲン、CN、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C2)アルキレン−R'であり;
R5はH、ハロゲン、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R'、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロシクリル、NH−R'であり;
R6はH、(C3−C6)シクロアルキル又は(C1−C4)アルキルであり;
R7及びR8は相互に独立してH、ハロゲン、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R'、(C2−C3)アルケニレン−(C6−C10)アリール、(C1−C3)アルキレン−R'、NH−SO2−(C1−C6)アルキル、又はSO2−NH2であり;
nは0であり、そしてR9は存在しないか、又は
nは1であり、そしてR9はハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり;そして
LはOであり;
ここにおいてR1、R2、R'、R''、Rx及びRyは上記定義された通りである;
式(I)、(I')、(II)若しくは(II')の化合物、又はそれらの医薬上許容しうる塩及び/又は立体異性体形態及び/又は生理学上機能性の誘導体である。
R3はH、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−R'、OH、O−R''、NH2、又はNHR''であり;
R4はH、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルキレン−R'であり;
R5はH、ハロゲン、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R'、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロシクリル、NH2、NH−R'、NH−SO2H、NH−SO2−(C1−C6)アルキル、NH−SO2−R'、NH−C(O)−(C1−C6)アルキル、NH−C(O)−R'、C(O)N[(C1−C6)アルキル]2、C(O)OH又はC(O)O−(C1−C6)アルキルであり;
R6はH、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルキル、(C1−C6)アルキレン−R'、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−R'、(C1−C6)アルキレン−CH[R']2、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−R'、又は(C1−C6)アルキレン−C(O)N[R']2であり;
R7及びR8は相互に独立してH、ハロゲン、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、O−(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R'、(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−R'、NH2、NH−R'、NH−SO2−(C1−C6)アルキル、NH−SO2−R'、SO2−NH2、SO2−NHR'、NH−C(O)−(C1−C6)アルキル、NH−C(O)−R'、C(O)N[(C1−C6)アルキル]2、C(O)OH又はC(O)O−(C1−C6)アルキルであり;
R9はハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
nは0、1、2であり;そして
LはO又はO−(C1−C4)アルキレンであり;
ここにおいてR1、R2、R'、R''、Rx及びRyは上記定義された通りである;
式(I)、(I')、(II)若しくは(II')の化合物、又はそれらの医薬上許容しうる塩及び/又は立体異性体形態及び/又は生理学上機能性の誘導体である。
R3はH、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C2)アルキレン−R'であり;
R4はH、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C2)アルキレン−R'であり;
R5はH、ハロゲン、CN、NO2、(C1−C6)アルキルであり、
R6はH、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルキル、(C1−C3)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C3)アルキレン−(C6−C10)アリール又は(C1−C3)アルキレン−(C5−C10)ヘテロシクリルであり;
R7及びR8は相互に独立してH、ハロゲン、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、O−(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル又はフェニルであり;
R9はハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
nは0又は1であり;そして
LはO又はO−メチレンであり;
ここにおいてR1、R2、R'は上記定義された通りである;
式(I)、(I')、(II)若しくは(II')の化合物、又はそれらの医薬上許容しうる塩及び/又は立体異性体形態及び/又は生理学上機能性の誘導体である。
R3はHであり;
R4はH、ハロゲン、又は(C1−C4)アルキルであり;
R5はH、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
R6はH、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル、(C1−C2)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは非置換若しくは(C1−C4)アルキルによって置換されており、又は(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリールであり、ここにおいてアリールは非置換又はハロゲン、(C1−C4)アルキル、O−(C1−C4)アルキル、SO2−(C1−C4)アルキル若しくはN[(C1−C4)アルキル]2によって置換されており;
R7及びR8は相互に独立してH、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、O−(C1−C4)アルキル又はフェニルであり;
R9は(C1−C4)アルキルであり;
nは0又は1であり;そして
LはOであり;
ここにおいてR1、R2は上記定義された通りであり、好ましくは、R1はHであり、そしてR2はHである;
式(I)、(I')、(II)若しくは(II')の化合物、又はそれらの医薬上許容しうる塩及び/又は立体異性体形態及び/又は生理学上機能性の誘導体である。
−C4)アルキル]2、又は(C6−C10)アリールであり、ここにおいて(C6−C10)アリールは(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、O−(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリールによってさらに置換されていてもよく、又はO−(C1−C4)アルキレン−O基によって隣接して置換され、それによって酸素原子が結合している炭素原子と一緒になって5〜8員環が形成されていてもよい。(C5−C10)ヘテロシクリルについてのより好ましい置換基は、(C1−C4)アルキルである。
とによってイソキノリノン誘導体(vii)に直接転化させることができる。
6−フルオロ−イソキノリノン(13)
アセトン80mL中の3−フルオロ−4−メチルケイ皮酸10.0g(55.5mmol)の溶液を、続いて0℃でアセトン10mL中のトリエチルアミン6.74g(66.6mmol)、その後、クロロギ酸エチル7.83g(72.2mmol)加えた。0〜5℃で2時間撹拌した後、水9.5mL中のアジ化ナトリウム4.0g(61.1mmol)の溶液を加えた。さらに1時間撹拌した後、反応混合物を氷水200mL上へ注ぎ、そしてクロロホルムで2回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ジフェニルエーテル40mLを加え、そしてクロロホルムを真空下で慎重に除去した。次いで、残留物を、245℃に予熱したジフェニルエーテル50mLに滴加した。添加を完了した後、それを230〜250℃でさらに1時間撹拌した。150℃までさました後、反応混合物をヘプタン270mL中へ注ぎ、そして氷浴中でさらに冷却した後、沈殿した生成物を吸引濾過し、そして6−フルオロ−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン4.1gを得た。
b) 6−フルオロ−2−(4−メトキシ−ベンジル)−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン
DMF80mL中の6−フルオロ−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン9.17g(51.8mmol)の溶液に炭酸セシウム20.2g(62.1mmol)、次いで4−メトキシベンジルクロリド8.92g(56.9mmol)を加えた。室温で90分間撹拌した後、反応混合物を水600mLへ注ぎ、そして1時間撹拌し、次いで沈殿した生成物を吸引濾過した。母液からヘプタン/酢酸エチル(80:20)でクロマトグラフィによってさらなる生成物を単離した。合わせた生成物を酢酸エチルから再結晶して6−フルオロ−2−(4−メトキシ−ベンジル)−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン8.39gを得た。
c) 4−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−7−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジメチルアセトアミド110mL中の1−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシピペリジン3.2g(15.9mmol)の溶液を80%水素化ナトリウム1.36g(45.4mmol)と共に室温で1時間撹拌した。次いで、ジメチルアセトアミド中の6−フルオロ−2−(4−メトキシ−ベンジル)−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン4.5g(15.1mmol)の懸濁液を加えた。反応混合物を80℃に2時間加熱し、その間に透明な溶液が得られた。反応混合物を水160mLにゆっくりと加え、そして1時間撹拌した後、濾過により生成物を単離し、そして真空下で一夜乾燥した。4−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−7−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル6.4gを得た。
d) 7−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩
4−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−7−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル6.4g(13.4mmol)をトリフルオロ酢酸30.5g(267.4mmol)に溶解した。室温で1時間後、混合物をマイクロ波オーブン中150℃で2時間加熱した。次いで、過剰のトリフルオロ酢酸を真空下で留去し、そして残留物を1M塩酸130mLで希釈した。水相を塩化メチレン3回で洗浄し、次いで凍結乾燥して塩酸塩を得、それをイソプロパノールから結晶化した。これにより7−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン(16)3.2gを塩酸塩として得た。Rt = 1.24分(方法B)検出された質量:259.1(M+H+)
トルエン80mL中のトリエチルホスホノアセテート13.4g(60mmol)の溶液に、0℃で80パーセント水素化ナトリウム1.8g(60mmol)を加えた。30分後、トルエン40mL中の4−ブロモ−3−フルオロベンズアルデヒド11.0g(54mmol)を加え、そして生成した濃厚な混合物をメカニカルスターラーで一夜撹拌した。酢酸エチル500mL及び水200mLで希釈した後、有機相を分離し、そして炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、続いて蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィにより精製して3−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−アクリル酸エチルエステル10.6gを得た。
b) 3−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−アクリル酸
3−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル10.5g(38.6mmol)をメタノール100mLに溶解し、そして1M水酸化ナトリウム水溶液97mLと共に一夜撹拌した。真空下でメタノールを除去した後、残留物を濃塩酸で酸性化した。沈殿を吸引により単離し、そして真空下、50℃で乾燥し、3−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−アクリル酸8.0gを得た。
c) 7−ブロモ−6−フルオロ−2H−イソキノリン−1−オンン
アセトン60mL中の3−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−アクリル酸4.0g(16.3mmol)の溶液に、続いて0〜5℃でアセトン10mL中のトリエチルアミン2.0g(19.6mmol)、その後アセトン10mL中のクロロギ酸エチル2.3g(21.2mmol)を加えた。0〜5℃で1時間撹拌した後、水9mL中のアジ化ナトリウム1.6g(24.5mmol)の溶液を加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌した後、氷水200mL上へ注ぎ、そしてクロロホルムで2回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ジフェニルエーテル24mLを加え、そしてクロロホルムを真空下で慎重に除去した。次いで、残留物を250℃に予熱したジフェニルエーテル60mLに滴加した。添加を完了した後、反応混合物は、230〜250℃でさらに30分間撹拌した。100℃にさました後、反応混合物をヘプタン100mL中へ注ぎ、そして氷浴中でさらに冷却した後、沈殿した生成物を吸引濾過し、そして粗7−ブロモ−6−フルオロ−2H−イソキノリン−1−オン2.4gを得た。
d) 7−ブロモ−6−フルオロ−2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−イソキノリン−1−オン
実施例16の段階bに記載された手法と同様にして粗7−ブロモ−6−フルオロ−2H−イソキノリン−1−オン2.4g、炭酸セシウム3.9g(11.9mmol)及び4−メトキシベンジルクロリド1.7g(10.9mmol)から、7−ブロモ−6−フルオロ−2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−イソキノリン−1−オン0.93gを得た。
e) 7−ブロモ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン−塩酸塩
実施例16の段階c及びdに記載された手法と同様にして7−ブロモ−6−フルオロ−2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−イソキノリン−1−オン0.93g(2.6mmol)及び1−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシピペリジン0.54g(2.7mmol)から塩酸塩として7−ブロモ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン0.35gを得た。Rt = 0.80分(方法A) 検出された質量:323.1/325.1(M+H+)
シス異性体(18):
1H NMR(CDCl3)δ= 4.28 (1H, m), 4.17 (1H, m), 3.82 (1H, m), 3.26 (1H, m), 1.85 (1H, ddd, J= 14.7, 6.6, und 3.4 Hz), 1.77 (1H, m), 1.66 (2H, m), 1.33 (3H, d, J = 7.1 Hz)
トランス異性体(19):
1H NMR(CDCl3)δ= 4.50 (1H, m), 4.04 (1H, m), 3.95 (1H, m), 2.87 (1H, dt, J = 2.9 und 13.6 Hz), 1.93 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.53 (1H, m), 1.32 (1H, m), 1.14 (3H,
d, J = 7.1 Hz)
6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン−塩酸塩(12)又は別の適切なアミン0.243mmol、アルデヒド0.243mmol及びトリエチルアミン0.365mmolを3mL HC(OMe)3中、室温で1時間撹拌した。混合物を−10℃に冷却し、NaHB(OAc)3 1.215mmol及びHOAc 1.215mmolを含む新たに調製したDMF溶液1.75mLを加えた。−10℃で30分間撹拌を継続し、次いで、混合物を室温に加温させて室温で一夜放置した。水0.5mLを加え、そして混合物を蒸発させ、DMFに溶解し、そして分取HPLCによって精製した。精製した生成物をイソプロパノール中のHCl(5〜6M) 1mLに溶解し、そして室温で一夜放置した(いくつかの生成物のBOC/tBuエステル基を切断する)。水2mLを加え、そして溶液を凍結乾燥させて生成物の塩酸塩を得た。
7−クロロ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オントリフルオロアセテート(54,トリフルオロアセテート)100mg(0.25mmol)をメタノール5mLに溶解した。モレキュラーシーブ4 A、トリエチルアミン51.5mg(0.51mmol)、酢酸152.9mg(2.55mmol)及び対応するアルデヒド0.32mmolを加えた後、ナトリウムシアノボラン48.0mg(0.76mmol)の溶液を滴加し、そして転化が完了するまで混合物を室温で撹拌した。場合によっては、転化を完了させるために混合物を60℃に加熱する必要があった。生成物を単離するため、溶液を濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、1N NaOH及び飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物を分取HPLCによって精製した。得られたトリフルオロ酢酸塩を2N HCl/メタノール中で撹拌し、蒸発させ、水に溶解し、そして凍結乾燥させて塩酸塩として所望の生成物を得た。
検出された質量:360.4(M+H+)
固定相: Col YMC Jsphere 33 x 2
勾配: ACN+0.05% TFA:H2O+ 0.05%TFA
5:95(0分)〜95:5(3.4分)〜95:5(4.4分)
流速 1mL/分
方法B:
固定相: Col YMC Jsphere 33 x 2
勾配: ACN+0.05% TFA:H2O+ 0.05%TFA
5:95(0分)〜95:5(2.5分)〜95:5(3.0分)
流速 1mL/分
方法C:
固定相: Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2
勾配: ACN:H2O+ 0.05%TFA
4:96(0分)〜95:5(2.0分)〜95:5(2.4分)
流速 1mL/分
方法D:
固定相: Col YMC Jsphere 33 x 2.1
勾配: Grad ACN+0.08%FA:H2O+0.1%FA(ギ酸)
5:95(0分)〜95:5(2.5分)〜95:5(3分)
流速 1.3mL/分
Rho−キナーゼ阻害を測定するため、IC50値を以下のプロトコールに従って測定した:
緩衝液:25mMトリスpH7.5;0.02%BSA;5%グリセロール;0.008%トリトンX100;2%DMSO(1mM DTT);1mM MgCl2;0,5μCi/ウェルγ33P ATP
酵素:ROCKII又はROKα)(Upstate(Catalog # 14−451 Lot # 24880U))0.1ng/μl
反応混合物中のATPの最終濃度 40μM
ビオチン化された基質、上記の緩衝液(ATPなし)で0.25μMに希釈
1. 10μlトリス緩衝液(±阻害剤)
2. 酵素溶液30μLを添加する
3. 混合基質/ATP/ATP33 30μLで反応を開始する
4. 室温で20分間インキュベートする
5. 50mM EDTA 30μLで反応を停止する
6. 停止された溶液50μLをStreptavidin Flash Plate plus, Perkin Elmer, SMP 103A に移す
7. 室温で30分間インキュベートする
8. PBS/0.1%Tween 20 300μlで4回洗浄する
9. ウェル中の放射活性を測定する
+: pIC50 ≦3.0
++: 3.0 ≦pIC50 < 4.0
+++ 4.0 ≦pIC50 < 5.0
++++: 5.0 ≦pIC50 < 6.0
+++++: 6.0 ≦pIC50
Claims (49)
- 式(I)
式中、R1はH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、[(C1−C6)アルキレン]0-1−(C3−C8)シクロアルキル、[(C1−C6)アルキレン]0-1−(C5−C10)ヘテロシクリル、[(C1−C6)アルキレン]0-1−(C6−C10)アリール、C(O)−(C1−C6)アルキル、C(O)(C2−C6)アルケニル、C(O)−(C2−C6)アルキニル、C(O)−[(C1−C6)アルキレン]0-1−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−[(C1−C6)アルキレン]0-1−(C5−C10)ヘテロシクリル、又はC(O)−[(C1−C6)アルキレン]0-1−(C6−C10)アリールであり、
R2はH、(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキレン]0-1−R'、[(C1−C6)アルキレン]0-1−O−(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキレン]0-1−O−R'、[(C1−C6)アルキレン]0-1−NH2、[(C1−C6)アルキレン]0-1−NH(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキレン]0-1−N[(C1−C6)アルキル]2、[(C1−C6)アルキレン]0-1−CH[R']2、[(C1−C6)アルキレン]0-1−C(O)−R'、[(C1−C6)アルキレン]0-1−C(O)NH2、[(C1−C6)アルキレン]0-1−C(O)NH−R'、又は[(C1−C6)アルキレン]0-1−C(O)N[R']2であり;
R3はH、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−R'、OH、O−R''、NH2、NHR''、NR''R''又はNH−C(O)−R''であり、
R4はH、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルキレン−R'であり;
R5はH、ハロゲン、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R'、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロシクリル、NH2、NH−R'、NH−SO2H、NH−SO2−(C1−C6)アルキル、NH−SO2−R'、NH−C(O)−(C1−C6)アルキル、NH−C(O)−R'、C(O)N[(C1−C6)アルキル]2、C(O)OH又はC(O)O−(C1−C6)アルキルであり;
R6はH、R'、(C1−C8)アルキル、(C1−C6)アルキレン−R'、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−R'、(C1−C6)アルキレン−CH[R']2、(C1−C6)アルキレン−C(O)−R'、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−R'、又は(C1−C6)アルキレン−C(O)N[R']2であり;
R7及びR8は相互に独立してH、ハロゲン、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、O−(C1−C6)ア
ルキル、O−[(C1−C6)アルキレン]0-1−R'、(C2−C6)アルケニル、R'、(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−R'、NH2、NH−R'、NH−SO2H、NH−SO2−(C1−C6)アルキル、NH−SO2−R'、SO2−NH2、SO2−NHR'、NH−C(O)−(C1−C6)アルキル、NH−C(O)−R'、C(O)N[(C1−C6)アルキル]2、C(O)OH又はC(O)O−(C1−C6)アルキルであり;
R9はハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
nは0、1、2、3又は4であり;そして
LはO又はO−(C1−C6)アルキレンであり;
ここにおいてR'は(C3−C8)シクロアルキル、(C5−C10)ヘテロシクリル又は(C6−C10)アリールであり;そして
R''は(C3−C8)シクロアルキル、(C5−C10)ヘテロシクリル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−R'、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−R'、又は(C1−C6)アルキレン−NRxRyであり;そして
ここにおいてRx及びRyは相互に独立して(C1−C6)アルキル、(C5−C10)ヘテロシクリル、(C6−C10)アリール、(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロシクリル、(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C1−C4)アルキレン−NH(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキレン−N[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C4)アルキレン−N[(C6−C10)アリール]2、又は(C1−C4)アルキレン−N[(C5−C10)ヘテロシクリル]2であり;そして
ここにおいて残基R4、R5、R7及びR8中、1つのアルキル若しくはアルキレン水素原子はOH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3若しくはCON(CH3)2によって場合により置換されうるか、又はアルキル若しくはアルキレンは1回若しくはそれ以上ハロゲン化されていてもよい。 - 式中、R6はH、(C1−C6)アルキル、R'、(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロシクリル、(C1−C4)アルキレン−C(O)−(C5−C10)ヘテロシクリル、(C1−C4)アルキレン−C(O)−(C6−C10)アリール又は(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリールである、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R6はH、(C1−C6)アルキル、(C5−C10)ヘテロシクリル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロシクリル又は(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリールである、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R6はH、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロシクリルであり、ここにおいてヘテロシクリルは非置換若しくは(C1−C4)アルキルによって置換されており、又は(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリールであり、ここにおいてアリールは非置換若しくはハロゲン、(C1−C4)アルキル、O−(C1−C4)アルキル、SO2(C1−C4)アルキル若しくはN[(C1−C4)アルキル]2によって置換されている、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R6はH、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル又は(C1−C4)アルキレン(C3−C6)シクロアルキルである、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R6はH又は(C1−C6)アルキルである、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R6はHである、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R5はH、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、R'、NH(C6−C10)アリール又は(C1−C6)アルキレン−R'である、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R5はH、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、R'、NH(C6−C10)アリール又は(C1−C6)アルキレン−R'である、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R5はH、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、NH(C6−C10)アリール又は(C1−C2)アルキレン(C6−C10)アリールである、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R5はH、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、フェニル又は(C5−C6)ヘテロアリールである、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R5はH、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルである、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R5はH又はハロゲンである、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R5はHである、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R4はH、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、NH(C6−C10)アリール又は(C1−C6)アルキレン−R'である、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R4はH、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、NH(C6−C10)アリール又は(C1−C6)アルキレン−R'である、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R4はH、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、NH(C6−C10)アリール又は(C1−C2)アルキレン(C6−C10)アリールである、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R4はH、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルである、請求項1〜19のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R4はHである、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R7及びR8は相互に独立してH、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、O−(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R'又は(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキルである、請求項1〜21のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R7及びR8は相互に独立してH、ハロゲン、CN、(C1−C4)アルキル、O−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、フェニル、(C5−C6)ヘテロアリール、(C3−C6)シクロアルキル又は(C1−C4)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキルである、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R7及びR8は相互に独立してH、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、O−(C1−C4)アルキル又はフェニルである、請求項1〜23のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R7及びR8はHである、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R9はハロゲン又は(C1−C4)アルキルである、請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R9はCl、F、メチル又はエチルである、請求項1〜26のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R9はメチルである、請求項1〜27のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、nは0、1、2又は3である、請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、nは0又は1である、請求項1〜29のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、nは0である、請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R3はH、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキレン−R'、O−R''又はNHR''である、請求項1〜31のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R3はH、(C1−C6)アルキル又はNHR''である、請求項1〜32のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R3はH、(C1−C4)アルキル、NH−(C5−C6)ヘテロシクリル又はNH−フェニルである、請求項1〜33のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R3はH、(C1−C4)アルキル、1つ若しくはそれ以上のN原子を含むNH−(C5−C6)ヘテロアリール又はNH−フェニルである、請求項1〜34のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R3はHである、請求項1〜35のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、Lはシクロヘキシル環の4−位に結合している、請求項1〜37のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、LはO−メチレン、O−エチレン又はOである、請求項1〜38のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、Lはシクロヘキシル環の4−位に結合したO−メチレン、O−エチレン又はOである、請求項1〜39のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、LはOである、請求項1〜40のいずれか1項記載の化合物。
- 式中、R3はH、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−R'、OH、O−R''、NH2、又はNHR''であり;
R4はH、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルキレン−R'であり;
R5はH、ハロゲン、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R'、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロシクリル、NH2、NH−R'、NH−SO2H、NH−SO2−(C1−C6)アルキル、NH−SO2−R'、NH−C(O)−(C1−C6)アルキル、NH−C(O)−R'、C(O)N[(C1−C6)アルキル]2、C(O)OH又はC(O)O−(C1−C6)アルキルであり;
R6はH、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルキル、(C1−C6)アルキレン−R'、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−R'、(C1−C6)アルキレン−CH[R']2、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−R'、又は(C1−C6)アルキレン−C(O)N[R']2であり;
R7及びR8は相互に独立してH、ハロゲン、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R'、(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−R'、NH2、NH−R'、NH−SO2−(C1−C6)アルキル、NH−SO2−R'、SO2−NH2、SO2−NHR'、NH−C(O)−(C1−C6)アルキル、NH−C(O)−R'、C(O)N[(C1−C6)アルキル]2、C(O)OH又はC(O)O−(C1−C6)アルキルであり;
R9はハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
nは0、1、2であり;そして
LはO又はO−(C1−C3)アルキレンである;
請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物、又はそれらの医薬上許容しうる塩及び/又は
立体異性体形態及び/又は生理学上機能性の誘導体。 - 式中、R3はH、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C2)アルキレン−R'又はNHR''であり;
R4はH、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C2)アルキレン−R'であり;
R5はH、ハロゲン、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R'、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロシクリル、NH2、NH−R'、NH−C(O)−(C1−C6)アルキル、又はC(O)N[(C1−C6)アルキル]2であり;
R6はH、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルキル、又は(C1−C3)アルキレン−R'であり;
R7及びR8は相互に独立してH、ハロゲン、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R'、(C2−C3)アルケニレン−(C6−C10)アリール、(C1−C3)アルキレン−R'、NH−R'、NH−SO2−(C1−C6)アルキル、又はSO2−NH2であり;
R9はハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
nは0又は1であり;そして
LはO又はO−メチレンである;
請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物、又はそれらの医薬上許容しうる塩及び/又は立体異性体形態及び/又は生理学上機能性の誘導体。 - 式中、R3はH、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C2)アルキレン−R'又はNHR''であり;
R4はH、ハロゲン、CN、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C2)アルキレン−R'であり;
R5はH、ハロゲン、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R'、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロシクリル、NH−R'であり;
R6はH、(C3−C6)シクロアルキル又は(C1−C4)アルキルであり;
R7及びR8は相互に独立してH、ハロゲン、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R'、(C2−C3)アルケニレン−(C6−C10)アリール、(C1−C3)アルキレン−R'、NH−SO2−(C1−C6)アルキル、又はSO2−NH2であり;
nは0であり、そしてR9は存在しないか、又は
nは1であり、そしてR9はハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり;そして
LはOである;
請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物、又はそれらの医薬上許容しうる塩及び/又は立体異性体形態及び/又は生理学上機能性の誘導体。 - 薬剤として使用するための請求項1〜44のいずれか1項記載の式(I)若しくは(I')の化合物、又はそれらの生理学上許容しうる塩及び/又は立体異性体形態。
- 薬剤を製造するための請求項1〜44のいずれか1項記載の少なくとも1つの式(I)若しくは(I')の化合物、又はそれらの生理学上許容しうる塩及び/又は立体異性体形態の使用。
- Rho−キナーゼ及び/又はRho−キナーゼが介在するミオシン軽鎖ホスファターゼのリン酸化と関連する疾患を治療及び/又は予防する医薬を製造するための請求項1〜44のいずれか1項記載の式(I)若しくは(I')の少なくとも1つの化合物の使用、又はそれらの生理学上許容しうる塩及び/又は立体異性体形態の使用。
- 高血圧症、肺高血圧症、高眼圧症、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患(PAOD)、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全(終末器官損傷)、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎臓の糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸促進症候群、血栓障害、脳卒中、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌腺機能障害、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び合併症糖尿病、代謝症候群、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、AIDS、骨障害、細菌による消化管の感染症、敗血症又は癌の発現及び進行を治療及び/又は予防する薬剤を製造するための請求項1〜44のいずれか1項記載の式(I)若しくは(I')の少なくとも1つの化合物、又はそれらの生理学上許容しうる塩及び/又は立体異性体形態の使用。
- 請求項1〜44のいずれか1項記載の式(I)若しくは(I')の少なくとも1つの化合物、又はそれらの薬理学上許容しうる塩及び/又は立体異性体形態の有効量、生理学上許容しうる賦形剤及び担体並びに、必要に応じてさらなる添加剤及び/又は他の活性成分を含む薬剤。
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