JP2010514719A - シクロアルキルアミン置換イソキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
R1は、
H;
(C1−C6)アルキル;
R’;
NH−(C1−C6)アルキル;
NHR’;又は
N[(C1−C6)アルキル]2;
であり;
R2は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
R3は、
H;
ハロゲン;
(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−R’;
OH;
O−R’’;
NH2;
NHR’’;
NR’’R’’;又は
NH−C(O)−R’’;
であり;
R4は、
H;
ハロゲン;
ヒドロキシ;
CN;
(C1−C6)アルキル;
R’;
(C1−C6)アルキレン−R’;
であり;
R5は、
H;
ハロゲン;
CN;
NO2;
(C1−C6)アルキル;
(C2−C6)アルケニル;
R’;
(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
CH(OH)−(C1−C6)アルキル;
NH2;
NH−R’;
NH−SO2H;
NH−SO2−(C1−C6)アルキル;
NH−SO2−R’;
NH−C(O)−(C1−C6)アルキル;
NH−C(O)−R’;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)OH;又は
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
であり;
H;
R’;
(C1−C8)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−R’;
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−O−R’;
(C1−C6)アルキレン−CH[R’]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)−R’;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−R’;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[R’]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)OR’;
C(O)(C1−C6)アルキル;
C(O)R’;
C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
C(O)NHR’;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]R’;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)−(C1−C6)アルキレン−R’;
C(O)O(C1−C6)アルキレン−R’;
であり;
又はR6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C10)ヘテロ環基を形成し;
R7は、
H;
ハロゲン;
CN;
NO2;
(C1−C6)アルキル;
O−(C1−C6)アルキル;
(C2−C6)アルケニル;
R’;
(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−R’;
CH(OH)−(C1−C6)アルキル;
NH2;
NH−R’;
NH−SO2H;
NH−SO2−(C1−C6)アルキル;
NH−SO2−R’;
SO2−NH2;
SO2−NHR’;
NH−C(O)−(C1−C6)アルキル;
NH−C(O)−R’;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)OH;又は
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
であり;
nは、1、2、3又は4であり;
mは、1、2、3、4又は5であり;そして
Lは、O又はO−(C1−C6)アルキレンであり;
ここで、
R’は、
(C3−C8)シクロアルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C6−C10)アリール;
であり;そして
R’’は、
(C3−C8)シクロアルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−R’;
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−O−R’;又は
(C1−C6)アルキレン−NRxRy;
であり;そして
ここで、
Rx及びRyは、互いに独立に、
(C1−C6)アルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C6−C10)アリール;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C4)アルキレン−NH(C1−C6)アルキル;
(C1−C4)アルキレン−N[(C1−C6)アルキル]2;
(C1−C4)アルキレン−N[(C6−C10)アリール]2;又は
(C1−C4)アルキレン−N[(C5−C10)ヘテロ環]2;
であり;
ここで、残基R4、R5、R6、R6’、R7及びR8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、1回又はそれ以上、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3又はCON(CH3)2により置換され;
ここで、残基R1〜R8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、1回又はそれ以上、ハロゲンで置換され;
ここで、(C6−C10)アリール又は(C5−C10)ヘテロ環は、ハロゲン、OH、NO2、CN、O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、NH2、NH(C1−C6)アルキル、N[(C1−C6)アルキル]2、SO2CH3、COOH、C(O)O−(C1−C6)アルキル、CONH2、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−(C6−C10)アリール又はO−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリールから独立に選択される基で、1〜3回置換されても良く;
又はここで、(C6−C10)アリールは、 O−(C1−C4)アルキレン−O基で隣接して置換され、それにより、酸素原子が結合する炭素原子と一緒に、5〜8員環を形成し;
そしてここで、(C6−C10)アリール及び(C5−C10)ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、更にアリール又はヘテロ環を含む基で置換されなくてもよい〕;
の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩である。
H;
(C1−C6)アルキル;
R’;
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル;
(C1−C4)アルキレン−C(O)−(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C4)アルキレン−C(O)−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)R’;
C(O)(C1−C6)アルキル;
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;又は
C(O)(C1−C6)アルキレン−R’;
であり;又は
R6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C10)ヘテロ環基を形成する。
H;
(C1−C6)アルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C3−C8)シクロアルキル;,
(C6−C10)アリール;
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)(C1−C6)アルキル;
C(O)(C3−C8)シクロアルキル;
C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール;
であり;又は
R6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C10)ヘテロ環基を形成する。
R6’は、
H;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C8)シクロアルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C5−C10)アリール;
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)(C1−C6)アルキル;
C(O)(C3−C8)シクロアルキル;
C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール;
であり;又は
R6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C10)ヘテロ環基を形成する。
H;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C8)シクロアルキル;
(C6−C10)アリール;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキル;
C(O)(C1−C6)アルキル;
(C1−C4)アルキレン−C(O)N[(C1−C4)アルキル]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
であり;又は
R6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C10)ヘテロ環基を形成する。
H;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキル;
C(O)(C1−C4)アルキル;
(C1−C4)アルキレン−C(O)N[(C1−C4)アルキル]2;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環 、ここで、ヘテロ環は、無置換、又は1回若しくはそれ以上、好ましくは1回〜3回、より好ましくは1回若しくは2回、(C1−C4)アルキル、O(C1−C4)アルキル、ハロゲン又はフェニルから独立に選択される基で置換され、又は(C5−C6)ヘテロ環で1回置換され、ここで、フェニル又は(C5−C6)ヘテロ環は、無置換、又は1〜3回、ハロゲン、(C1−C4)アルキル又はO(C1−C4)アルキルで置換される;又は
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール、ここで、アリールは、無置換、又は1回若しくはそれ以上、好ましくは1回〜3回、ハロゲン;(C1−C4)アルキル、好ましくはCH3又はCF3;O−(C1−C4)アルキル;CN;SO2−NH2;SO2−(C1−C4)アルキル、好ましくはSO2−CH3又はSO2−CF3;SO2−N=CH−N[(C1−C4)アルキル]2、好ましくはSO2−N=N−N(CH3)2;NH−CO−(C1−C4)アルキル、好ましくはNH−CO−CH3から独立に選択される基で置換され、又はCO−O−(C1−C4)アルキル若しくは(C6−C10)アリールは、無置換フェニル、無置換O−フェニル若しくは無置換(C5−C6)ヘテロ環で1回置換される;
であり、
又はR6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C6)ヘテロ環基を形成し、それは、無置換、又は1〜3回、好ましくは1回、(C1−C4)アルキル又はC(O)O(C1−C4)アルキルで置換され;
ここで、(C1−C4)アルキル又は(C1−C6)アルキル残基は、無置換、又は1〜3回ハロゲンで、好ましくはフルオロで置換される。
好ましくは、R7は、H、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、O−(C1−C6)
アルキル、(C2−C6)アルケニル、R’又は(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキルである。より好ましくは、R7は、H、ハロゲン、CN、(C1−C4)アルキル、O−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、フェニル、シクロプロピル又は(C5−C6)ヘテロアリールである。最も好ましくは、R7は、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル又はビニルであり、最も格別好ましくは、R7は、H、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシである。より特に好ましくは、R7はHである。
R1は、H、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、NH−(C1−C6)アルキル、NH−(C6−C10)アリール又はN[(C1−C6)アルキル]2であり;
R2は、水素、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
R3は、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキレン−R’、O−R’’又はNHR’’であり;
R4は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
R5は、H、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、CN、(C2−C6)アルケニル、(C6−C10)アリール、NH−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロ環又は(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環であり;
R6及びR6’は、互いに独立に、H、R’、(C1−C8)アルキル、(C1−C6)アルキレン−R’、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−R’、(C1−C6)アルキレン−CH[R’]2、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−R’、(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C4)アルキル]2、(C1−C6)アルキレン−C(O)N[R’]2、C(O)O−(C1−C6)アルキル、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)(C3−C8)シクロアルキル、C(O)(C5−C10)ヘテロ環、C(O)NH−(C1−C6)アルキル、C(O)N[(C1−C6)アルキル]2、C(O)−(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリールであり;
又はR6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C6)ヘテロ環基を形成する。
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
mは、2、3又は4であり;
nは、1、2又は3であり;そして
Lは、O、O−メチレン又はO−エチレンである;
化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩である。
R1は、H、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、NH−(C1−C6)アルキル、NH−(C6−C10)アリール又はN[(C1−C6)アルキル]2であり;
R2は、H又は(C1−C4)アルキルであり;
R3は、H、ハロゲン又はNHR’’であり、ここで、R’’は、上記で定義した通りであり;
R4は、H、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり;
R5は、H、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、(C2−C4)アルケニル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール又は(C5−C10)ヘテロ環であり;
R6及びR6’は、互いに独立に、H、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルキレン−R’;C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)(C3−C8)シクロアルキル、C(O)(C5−C10)ヘテロ環、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環又はC(O)(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリールであり;
R7は、H、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又はR’であり;
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
mは、2、3又は4であり;
nは、1、2又は3であり;そして
LはOである;
化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩である。
R1は、H、(C1−C4)アルキル、NH−(C1−C4)アルキル、N[(C1−C4)アルキル]2又はNH−フェニルであり;
R2は、H、(C1−C4)アルキルであり;
R3は、H、NH−(C5−C6)ヘテロアリール又はNH−フェニルであり;
R4は、H、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり;
R5は、H、(C1−C4)アルキル、ハロゲン、(C2−C4)アルケニル、(C6−C10)アリール、(C1−C2)アルキル−(C6−C10)アリール又は(C5−C6)ヘテロアリールであり;
R6は、H、(C3−C6)シクロアルキル又は(C1−C4)アルキルであり;
R6’は、H、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルキル、(C1−C3)アルキレン−R’、C(O)O−(C1−C6)アルキル、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)(C3−C6)シクロアルキル、C(O)(C5−C6)ヘテロ環、C(O)(C1−C3)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキル、C(O)(C1−C3)アルキレン−(C5−C6)ヘテロ環又はC(O)(C1−C3)アルキレン−フェニルであり;
R7は、H、ハロゲン、CN、(C1−C4)アルキル、O(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、フェニル、シクロプロピル、(C5−C6)ヘテロアリールであり;
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり;
mは3であり;
nは1であり;そして
LはOである;
化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩である。
10)trans−[4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
11)trans−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン;
12)[cis−4−(5−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
13)cis−4−(5−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン;
14)cis−4−(4−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン;
15)cis−4−(7−メトキシ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン;
16)cis−4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン;
17)trans−4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン;
18)trans−4−(5−ブロモ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン;
19)cis−4−(5−ブロモ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン;
20)(3−フルオロ−ベンジル)−[cis−4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
21)[cis−4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−プロピル−アミン;
22)[cis−4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン;
23)[cis−4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン;
24)シクロプロピル−メチル−cis−[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
25)イソブチル−cis−[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
26)イソプロピル−cis−[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
28)シクロプロピル−[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
29)[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−ジメチルアミン;30)エチル−[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン;
31)ベンジル−[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−メチル−アミン;
32)[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−(4−フェノキシ−ベンジル)−アミン;
33)[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−[5−(4−メトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−アミン;
34)N−(4−{[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミノ]−メチル}−フェニル)−アセトアミド;
35)[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン;
37)(2,3−ジメトキシベンジル)−[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
38)5−(4−{[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミノ]−メチル}−フェニル)−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
39)(3,5−ジメトキシベンジル)−[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
40)3−{[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミノ]−メチル}−ベンゾニトリル;
41)[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−アミン;
42)[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−メチル−アミン;
43)2−{[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−メチル−アミノ}−N,N−ジメチルアセトアミド;
44)4−[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
45)イソブチル−[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−メチル−アミン;
46)[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−メチル−ピリジン−4−イルメチル−アミン;
47)エチル−[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−(2−メトキシ−エチル)−アミン;
48)4−{[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミノ]−メチル}−ベンゾニトリル;
49)6−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシルオキシ)−イソキノリン;
50)4−{[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル;
51)(4−tert−ブチル−ベンジル)−[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
52)[1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−メチル−アミン;
53)[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミン;
54)[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−ナフタレン−1−イルメチル−アミン;
55)[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−(2−フェニル−オキサゾール−4−イルメチル)−アミン;
56)(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル)−[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
57)[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチル)−アミン;
58)[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−(2−チオフェン−2−イル−チアゾール−4−イルメチル)−アミン;
59)(3,5−ジメチルベンジル)−[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
60)ビフェニル−2−イルメチル−[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
62)[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン;
63)シクロプロピル−[trans−4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
64)シクロプロピル−[cis−4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
65)[trans−4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−(4−フェノキシ−ベンジル)−アミン;
66)[cis−4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−(4−フェノキシ−ベンジル)−アミン;
67)ベンジル−[trans−4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−メチル−アミン;
68)ベンジル−[cis−4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−メチル−アミン;
69)[trans−4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−ジメチルアミン;
70)[cis−4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−ジメチルアミン;
71)N−(4−{[trans−4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミノ]−メチル}−フェニル)−アセトアミド;
72)N−(4−{[cis−4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミノ]−メチル}−フェニル)−アセトアミド;
74)2−クロロ−5−{cis−[4−(5−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミノ]−メチル}−N−ジメチルアミノメチレン−ベンゼンスルホンアミド;
75)2−クロロ−5−{[4−(5−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミノ]−メチル}− ベンゼンスルホンアミド;
76)シクロプロピルメチル−[trans−4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
77)ビス−シクロプロピルメチル−[trans−4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
80)[4−(5−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−シクロヘキシル−アミン;
81)[4−(5−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−シクロプロピル−アミン;
82)[4−(5−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−シクロブチル−アミン;
83)[4−(5−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−シクロペンチル−アミン;
84)[4−(5−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−イソプロピル−アミン;
85)[cis−4−(5−ブロモ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
86)cis−4−(5−エチル−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン;
87)cis−4−(5−チオフェン−3−イル−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン;
88)cis−4−(5−メチル−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン;
89)cis−4−(5−ピリジン−3−イル−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン;
90)cis−4−(5−ビニル−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン;
92)cis−4−(5−フェニル−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン;
93)cis−4−(5−ピリジン−2−イル−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン;
94)cis−4−(5−ピリジン−4−イル−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン;
96)trans−4−(5,7−ジクロロイソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン;
97)[cis−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
98)cis−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン;
102)cis−4−(5,7−ジフルオロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン;
103)[cis−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−プロピル−アミン;
104)ブチル−[cis−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
105)[cis−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−イソプロピル−アミン;
106)[cis−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−(1−エチル−プロピル)−アミン;
107)[cis−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−イソブチル−アミン;
108)[cis−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−シクロプロピルメチル−アミン;
109)[cis−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−(3−メチル−ブチル)−アミン;
110)[cis−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−シクロヘキシルメチル−アミン;
111)[cis−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−シクロヘキシル−アミン;
112)(4−クロロ−ベンジル)−[cis−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
113)(3−クロロ−ベンジル)−[cis−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
114)[cis−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−(2,4−ジクロロベンジル)−アミン;
115)[cis−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−4−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン;
116)[cis−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン;
117)[cis−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−エチル−アミン;
118)[trans−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−プロピル−アミン;
119)ブチル−[trans−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
120)[trans−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−イソプロピル−アミン;
122)[trans−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−シクロヘキシルメチル−アミン;
123)ベンジル−[trans−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
124)[trans−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−(4−メチル−ベンジル)−アミン;
125)[trans−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン;
126)[trans−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−アミン;
127)[trans−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−ナフタレン−1−イルメチル−アミン;
128)[trans−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−アミン;
129)[trans−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−シクロヘキシル−アミン;
130)[trans−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−シクロプロピルメチル−アミン;
131)[trans−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−イソブチル−アミン;
132)(4−クロロ−ベンジル)−[trans−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
133)(3−クロロ−ベンジル)−[trans−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
134)[trans−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−(2,4−ジクロロベンジル)−アミン;
135)[trans−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−(3,5−ジクロロベンジル)−アミン;
136)(2−クロロ−ベンジル)−[trans−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン;
137)3−{[trans−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミノ]−メチル}−N−[1−ジメチルアミノ−メタ−(E)−イリデン]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
138)[trans−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−4−(4−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジル)−アミン;
139)[trans−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−4−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン;
145)[6−(cis−4−アミノ−シクロヘキシルオキシ)−イソキノリン−3−イル]−(3−メトキシ−フェニル)−アミン;
146)[6−(cis−4−アミノ−シクロヘキシルオキシ)−イソキノリン−3−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン;
147)[6−(cis−4−アミノ−シクロヘキシルオキシ)−イソキノリン−3−イル]−(3−クロロ−フェニル)−アミン;
148)[6−(cis−4−アミノ−シクロヘキシルオキシ)−イソキノリン−3−イル]−(4−クロロ−フェニル)−アミン;
149)[6−(cis−4−アミノ−シクロヘキシルオキシ)−イソキノリン−3−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
150)[6−(cis−4−アミノ−シクロヘキシルオキシ)−イソキノリン−3−イル]−ピラジン−2−イル−アミン;又は
156)cis−4−(4−エチル−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン;
のグループから独立に選択される式(I)の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩に関する(実施例番号が示されている)。
混合型であっても良い。
方法#1:
固定相: YMC J'sphere、33×2、4μm
グラジエント: (ACN+0.05% TFA):(H2O+0.05%TFA)
5:95(0分)〜95:5(2.5分)〜95:5(3.0分)
流速: 1mL/分
方法#2:
固定相: YMC J'sphere、33×2、4μm
グラジエント: (ACN+0.05% TFA):(H2O+0.05%TFA)
5:95(0分)〜95:5(3.4分)〜95:5(4.4分)
流速: 1mL/分
方法#3:
固定相: YMC J'sphere、33×2、4μM
グラジエント: (ACN+0.08%FA):H2O+0.01% FA)
5:95(0分)〜95:5(2.5分)〜95:5(3分)
流速: 1mL/分
方法#4:
固定相: YMC Jsphere、ODS H80、20×2、4μM
グラジエント: ACN: H2O+0.05%TFA
4:96(0分)〜95:5(2.0分)〜95:5(2.4分)
流速: 1mL/分
1H−NMR(d6−DMSO):δ = 11.37(1H,s),9.18(1H,s),8.50(1H,d,J=6Hz),8.00(1H,d,J=8.8Hz),7.83(1H,J=6Hz),7.44(1H,d,J=8.7Hz).
MS:m/z=180(MH+).
1H−NMR(d6−DMSO):δ = 11.30(1H,s),9.13(1H,d,s),8.48(1H,d,J=5.9Hz),8.02(1H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,J=5.9Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz).
MS:m/z=224(MH+).
Rt=1.37分(方法#1)。検出質量:182.0(M+H+)。
トリフェニルホスフィン(ポリスチレンに結合、3ミリモル/g)(500mg、1.5ミリモル)及びジクロロメタン(10mg)に、アゾジカルボン酸ジエチル(0.195mL、1.2ミリモル)(又はこれに代えて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル)を加えた。反応混合物を10分間振盪するにまかせ、その後、トリエチルアミン(0.14mL)、6−ヒドロキシイソキノリン誘導体(試薬1)(145mg)及び所望のboc−保護アミノアルコール(試薬2)(1ミリモル)を加えた。それ以上変換がLCMSにより確認されなくなるまで、反応混合物を室温で振盪した。後処理のため、溶液を濾過し、残留物をジクロロメタンで洗浄し、有機層を1Nの水酸化ナトリウムで2回、水で2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を分取型HPLCにより精製してboc保護結合生成物を得た。
出発物質を2M塩酸に溶解し、一夜攪拌した。水溶解性の低い化合物に対しては、均一な溶液が得られるまでメタノール又はジオキサンを加えた。これに代わる方法として、4Mの塩酸イソプロパノール溶液を化合物の脱保護に用いた。反応混合物を凍結乾燥し、遊離アミンの対応する塩酸塩として脱保護生成物を得た。
1H−NMR(d6−DMSO):δ = 9.16(1H,s),8.41(1H,d,J=5.8Hz),8.05(1H,d,J=8.9Hz),7.70(1H,d,J=5.8Hz),7.51(1H,d,J=2.5Hz),7.36(1H,dd,J=8.9及び2.5Hz),5.04(1H,m),2.44(4H,m),2.22(2H,m),2.11(2H,m).
MS:m/z=242(MH+).
[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(70)
生成物をイソプロパノール(10mL)に溶解した。5〜6NのHClイソプロパノール溶液を加え、減圧下で溶媒を除去して、標題の化合物(200mg)を塩酸塩として得た。
2MのNa2CO3水溶液(0.2ml、0.4ミリモル、2当量)を、DME(3mL)中cis−[4−(5−ブロモ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(85)(81mg、0.2ミリモル、1当量)及び対応するボロン酸(1.5当量、0.3ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を10分間アルゴンで泡立てた。その後、Pd(PPh3)4(23mg、0.1当量)を加え、反応液をアルゴン雰囲気下で95℃で一夜攪拌した。冷却後、水(2mL)及び酢酸エチル(10mL)を加えた。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を留去した。残留物を分取型HPLCで処理した。
いくつかの反応では、塩酸塩が沈殿しないか、又は沈殿物の純度が不満足のものがあった。これらの場合は、溶媒を留去し、残留物を分取型HPLCで精製した。
アルゴン雰囲気下で、トルエン(4ml)中cis−[4−(5−ブロモ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(85)の溶液に、スタンナン(1.2当量)及びPd(PPh3)4(0.1当量)を加えた。この反応液をマイクロ波リアクター(CEM Discovery社)中、100℃で1時間加熱した。
室温に冷却後、水及び酢酸エチルを加えた。混合物をCeliteカートリッジを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。粗製のBoc保護生成物を分取型HPLCで精製した。
アミンビルディングブロック(塩酸塩)(0.25ミリモル)を秤量し、反応管に入れた。オルトギ酸トリメチル(3ml)を加え、次いでTHF(0.2ml)中又は固形物のカルボニル化合物(0.25ミリモル)を加え、その後Et3N(1.5ミリモル、二塩酸塩の場合2.5ミリモル)を加えた。混合物を室温で攪拌し、次いで−10℃に冷却した。新たに調製したDMF中NaHB(OAc)3(1.25ミリモル)の溶液(1.5ml)を加え、次いで酢酸(1.225ミリモル)を加えた。低温で混合物を30分間攪拌し、その後室温に達するまで放置した。室温で一夜攪拌を継続した。水(0.5ml)を加え溶媒を蒸発させた。残留物をDMFに溶解し、シリンジフィルタで濾過し、分取型HPLCにより精製した。精製した生成物をHClプロパノール溶液(5〜6M)(1ml)に溶解し、室温で一夜放置し、水(2ml)で希釈し、凍結乾燥して塩酸塩を得た。いくつかのケースでは、得られた生成物は、分取型HPLCにより2回目の精製を行う必要があった。このような場合、最終生成物をトリフルオロ酢酸塩として単離した(表8)。
5−フルオロ−インダノン−1(140)(188g)をジエチルエーテル(1.8l)に溶解し、HClで飽和したEtOH(50ml)を0℃で加え、そして15%の亜硝酸エチルのエーテル溶液(1.1l)を1時間掛けて加えた。
溶液を更に3時間攪拌して室温に戻し、その後溶媒の一部を除去し、濾過により沈殿生成物を収集した。
工程2
工程1からの生成物(129g)をPOCl3(2l)中PCl5(150g)の混合物に加えた。その後、溶液が飽和になるまで0℃でHClガスを加えた。残存する混合物を60℃で6時間加熱し、溶媒の一部を減圧下で除去し、そして残留物を砕いた氷/水混合物で加水分解した。沈殿した生成物を濾過により単離した。
工程3
工程2からの粗生成物(155g)を、赤リン(53g)を含有するHOAc(740ml)及びHI(57%)(330ml)の混合物に加えた。4時間加熱還流後、溶液を濃HaOHで処理し(pH=8まで)、沈殿した生成物を濾過により単離した。
工程4:
(cis−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(16.5g)をジグリム(210ml)に溶解し、窒素雰囲気下でNaH(50%)(4.1g)で処理した。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、その後、工程3からの生成物(14.8g)を加えた。混合物を室温で1日攪拌するにまかせ、その後トルエン(100ml)を加え、得られた混合物を水で3回洗浄した。有機相を収集し、溶媒を減圧下で除去した。
化合物144(100mg)及び対応するアニリン(1.1当量)をジオキサン(5ml)に溶解し、Cs2CO3(350mg)、Pd(OAc)2及びキサントホス(XANTHPOS)(60mg)を加え、出発物質が消費されるまで得られた混合物を還流下に加熱した(反応をLCMSにより監視した。)溶媒を減圧下で除去し、残留物をHPLCcisテムのクロマトグラフィーで処理した。
工程6:
工程5の生成物をHClガスを飽和したエタノール(5ml)に溶解した。5時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去することにより、所望の生成物を塩酸塩として単離した。
溶液を蒸発させ、1MのHClに溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層を凍結乾燥し、HPLCで精製し、得られた生成物を0.1MのHClに溶解し、次いで凍結乾燥することによりHCl塩に変換した。この反応により、cis−4−(4−エチル−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン(156)(71mg)を塩酸塩として得た。Rt=0.79分(方法#1)。検出質量:271.2(M+H+)。
Rhoキナーゼ阻害を測定するために、IC50値を以下のプロトコールに従って測定した:
緩衝液:25mM Tris pH7.5;0.02%BSA;5%グリセリン;0.008% Triton X100;2%DMSO、1mMのDTT;1mMのMgCl2;0.5μCi/ウェルのγ33P−ATP
酵素:ROCK II又はROKα)(Upstate、カタログ#14-451ロット#24880U)0.1ng/μl
反応混合物40μM中に最終濃度のATP
ビオチン化基質を、上記緩衝液(ATPなし)で0.25μMに希釈
2. 30μLの酵素溶液を加える。
3. 30μLの混合基質/ATP/ATP33で反応を開始させる。
4. 室温で20分間インキュベートする。
5. 50mMのEDTA(30μL)で反応を停止させる。
6. 停止溶液(50μL)をストレプトアビジンフラッシュプレートプラス、Perkin Elmer、SMP 103Aに移す。
7. RTで30分間インキュベートする。
8. PBS/0.1%Tween20(300μl)で4回洗う。
9.ウェル中の放射能を測定する。
+: pIC50 ≦ 3.0
++: 3.0 ≦ pIC50 < 4.0
+++: 4.0 ≦ pIC50 < 5.0
++++: 5.0 ≦ pIC50 < 6.0
+++++: 6.0 ≦ pIC50
Claims (53)
- 式(I):
R1は、
H;
(C1−C6)アルキル;
R’;
NH−(C1−C6)アルキル;
NHR’;又は
N[(C1−C6)アルキル]2;
であり;
R2は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
R3は、
H;
ハロゲン;
(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−R’;
OH;
O−R’’;
NH2;
NHR’’;
NR’’R’’;又は
NH−C(O)−R’’;
であり;
R4は、
H;
ハロゲン;
ヒドロキシ;
CN;
(C1−C6)アルキル;
R’;
(C1−C6)アルキレン−R’;
であり;
R5は、
H;
ハロゲン;
CN;
NO2;
(C1−C6)アルキル;
(C2−C6)アルケニル;
R’;
(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
CH(OH)−(C1−C6)アルキル;
NH2;
NH−R’;
NH−SO2H;
NH−SO2−(C1−C6)アルキル;
NH−SO2−R’;
NH−C(O)−(C1−C6)アルキル;
NH−C(O)−R’;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)OH;又は
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
であり;
R6及びR6’は、互いに独立に、
H;
R’;
(C1−C8)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−R’;
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−O−R’;
(C1−C6)アルキレン−CH[R’]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)−R’;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−R’;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[R’]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)OR’;
C(O)(C1−C6)アルキル;
C(O)R’;
C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
C(O)NHR’;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]R’;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)−(C1−C6)アルキレン−R’;
C(O)O(C1−C6)アルキレン−R’;
であり; 又は、
R6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C10)ヘテロ環基を形成し;
R7は、
H;
ハロゲン;
CN;
NO2;
(C1−C6)アルキル;
O−(C1−C6)アルキル;
(C2−C6)アルケニル;
R’;
(C1−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−R’;
CH(OH)−(C1−C6)アルキル;
NH2;
NH−R’;
NH−SO2H;
NH−SO2−(C1−C6)アルキル;
NH−SO2−R’;
SO2−NH2;
SO2−NHR’;
NH−C(O)−(C1−C6)アルキル;
NH−C(O)−R’;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)OH;又は
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
であり;
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
nは、1、2、3又は4であり;
mは、1、2、3、4又は5であり;そして
Lは、O又はO−(C1−C6)アルキレンであり;
ここで、
R’は、
(C3−C8)シクロアルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C6−C10)アリール;
であり;そして
R’’は、
(C3−C8)シクロアルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−R’;
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−O−R’;又は
(C1−C6)アルキレン−NRxRy;
であり;そして
ここで、
Rx及びRyは、互いに独立に、
(C1−C6)アルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C6−C10)アリール;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C4)アルキレン−NH(C1−C6)アルキル;
(C1−C4)アルキレン−N[(C1−C6)アルキル]2;
(C1−C4)アルキレン−N[(C6−C10)アリール]2;又は
(C1−C4)アルキレン−N[(C5−C10)ヘテロ環]2;
であり;
ここで、残基R4、R5、R6、R6’、R7及びR8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、1回又はそれ以上、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3又はCON(CH3)2により置換され;
ここで、残基R1〜R8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、1回又はそれ以上、ハロゲンで置換され;
残基R1及びR3〜R8における(C6−C10)アリール及び(C5−C10)ヘテロ環は、無置換、又はハロゲン、OH、NO2、N3、CN、C(O)−(C1−C6)アルキル、C(O)−(C1−C6)アリール、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−OH、(C1−C6)アルキレン−NH2、(C1−C6)アルキレン−NH(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−N[(C1−C6)アルキル]2、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、O−(C1−C6)アルキル、O−C(O)−(C1−C6)アルキル、PO3H2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、SO2N[(C1−C6)アルキル]2、S−(C1−C6)アルキル、SO−(C1−C6)アルキル、SO2−(C1−C6)アルキル、SO2−N=CH−N[(C1−C6)アルキル]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)アルキル、N[(C1−C6)アルキル]2、NH−C(O)−(C1−C6)アルキル、NH−C(O)O−(C1−C6)アルキル、NH−SO2−(C1−C6)アルキル、NH−SO2−(C6−C10)アリール、NH−SO2−(C5−C10)ヘテロ環、N(C1−C6)アルキル−C(O)−(C1−C6)アルキル、N(C1−C6)アルキル−C(O)O−(C1−C6)アルキル、N(C1−C6)アルキル−C(O)−NH−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、O−(C6−C10)アリール、O−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロ環、(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環又はO−(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環から独立に選択される好適な基で、1回又はそれ以上置換され;
ここで、(C6−C10)アリール又は(C5−C10)ヘテロ環は、ハロゲン、OH、NO2、CN、O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、NH2、NH(C1−C6)アルキル、N[(C1−C6)アルキル]2、SO2CH3、COOH、C(O)O−(C1−C6)アルキル、CONH2、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−(C6−C10)アリール又はO−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリールから独立に選択される基で、1〜3回置換されても良く;
又はここで、(C6−C10)アリールは、 O−(C1−C4)アルキレン−O基で隣接して置換され、それにより、酸素原子が結合する炭素原子と一緒に、5〜8員環を形成し;
そしてここで、(C6−C10)アリール及び(C5−C10)ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、更にアリール又はヘテロ環を含む基で置換されなくてもよい〕
の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩。 - R1がH、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、NH−(C1−C6)アルキル、NH−(C6−C10)アリール又はN[(C1−C6)アルキル]2である、請求項1に記載の化合物。
- R1がH、(C1−C4)アルキル、NH−(C1−C4)アルキル、N[(C1−C4)アルキル]2又はNH−フェニルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1がH、(C1−C2)アルキル又はNH−(C1−C2)アルキルである、請求項1〜
3のいずれか1項に記載の化合物。 - R1がHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がH、ハロゲン、(C1−C4)アルキレン−R’、O−R’’又はNHR’’である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がH又はNHR’’である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がH;NH−(C5−C6)ヘテロ環又はNH−フェニルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がHである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R8がH、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R8がH、Cl、F、メチル又はエチルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R8がHである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がH、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がH、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がHである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がH、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R’、NH−(C6−C10)アリール又は(C1−C6)アルキレン−R’である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がH、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R’、NH−(C6−C10)アリール又は(C1−C6)アルキレン−R’である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がH、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C6−C10)アリール、NH−(C6−C10)アリール、(C1−C2)アルキル−(C6−C10)アリール又は(C5−C10)ヘテロアリールである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- R5はH、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C6−C10)アリール又は(C5−C10)ヘテロアリールである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がH、ハロゲン、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がH、ハロゲン、メチル又はエチルである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がHである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- R7がH、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、O−(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R’又は(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキルである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- R7がH、ハロゲン、CN、(C1−C4)アルキル、O−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、フェニル、シクロプロピル又は(C5−C6)ヘテロアリールである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- R7がH、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル又はビニルである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- R7がH、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はメトキシである、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- R7がHである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- mが2、3又は4である、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- mが3である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がH、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルである、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がH又は(C1−C2)アルキルである、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がH、メチル又はエチルである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1、2又は3である、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1又は2である、請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物であって、R6及びR6’は、互いに独立に、
H;
(C1−C6)アルキル;
R’;
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル;
(C1−C4)アルキレン−C(O)−(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C4)アルキレン−C(O)−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)(C1−C6)アルキル;
C(O)R’;
C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;又は
C(O)(C1−C6)アルキレン−R’;
であり;
又はR6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C10)ヘテロ環基を形成する;
化合物。 - 請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物であって、R6及びR6’は、互いに独立に、
H;
(C1−C6)アルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C3−C8)シクロアルキル;
(C6−C10)アリール;
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)(C1−C6)アルキル;
C(O)(C3−C8)シクロアルキル;
C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール;
であり;
又はR6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C10)ヘテロ環基を形成する;
化合物。 - 請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物であって、
R6は、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル又は(C1−C4)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキルであり;そして
R6’は、
H;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C8)シクロアルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C5−C10)アリール;
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)(C1−C6)アルキル;
C(O)(C3−C8)シクロアルキル;
C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール;
であり;又は
R6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C10)ヘテロ環基を形成する;
化合物。 - 請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物であって、
R6は、H、(C1−C6)アルキルであり;そして
R6’は、
H;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C8)シクロアルキル;
(C6−C10)アリール;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキル;
C(O)(C1−C6)アルキル;
(C1−C4)アルキレン−C(O)N[(C1−C4)アルキル]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
であり;又は
R6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C10)ヘテロ環基を形成する;
化合物。 - 請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物であって、
R6は、H、(C1−C6)アルキルであり;そして
R6’は、
H;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキル;
C(O)(C1−C4)アルキル;
(C1−C4)アルキレン−C(O)N[(C1−C4)アルキル]2;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は、無置換、又は(C1−C4)アルキル、O(C1−C4)アルキル、ハロゲン又はフェニルから独立に選択される基で、1回又はそれ以上置換され、又は(C5−C6)ヘテロ環で1回置換され、ここで、フェニル又は(C5−C6)ヘテロ環は、無置換、又はハロゲン、(C1−C4)アルキル又は O(C1−C4)アルキルから独立に選択される基で1〜3回置換される;又は
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール;ここで、アリールは、無置換、又はハロゲン、(C1−C4)アルキル、O−(C1−C4)アルキル、CN、SO2−NH2、SO2−(C1−C4)アルキル、SO2−N=CH−N[(C1−C4)アルキル]2、NH−CO−(C1−C4)アルキル、CO−O−(C1−C4)アルキルから独立に選択される基で1〜3回置換され、又は無置換フェニル、無置換O−フェニル若しくは無置換(C5−C6)ヘテロ環で1回置換される;
であり、又は、
R6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C6)ヘテロ環基を形成し、それは、無置換、又は(C1−C4)アルキル若しくはC(O)O(C1−C4)アルキルで1回〜3回置換され;
ここで、(C1−C4)アルキル又は(C1−C6)アルキル残基は、無置換、又は1〜3回ハロゲンで置換される;
化合物。 - R6がH、(C1−C6)アルキルであり、そしてR6’がH、(C1−C6)アルキル又は(C3−C8)シクロアルキルである、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物。
- R6がHであり、そしてR6’がH、無置換(C1−C6)アルキル又は無置換(C3−C8)シクロアルキルである、請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物。
- R6及びR6’がHである、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
- mが3であり、そしてLがアミノシクロヘキサン環の3−位又は4−位に結合する、請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物。
- mが3であり、そしてLがアミノシクロヘキサン環の4−位に結合する、請求項1〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- LがO−メチレン、O−エチレン又はOである、請求項1〜45のいずれか1項に記載の化合物。
- LがOである、請求項1〜46のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、
R1は、H、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、NH−(C1−C6)アルキル、NH−(C6−C10)アリール又はN[(C1−C6)アルキル]2であり;
R2は、水素、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
R3は、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキレン−R’、O−R’’又はNHR’’であり;
R4は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
R5は、H、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、CN、(C2−C6)アルケニル、(C6−C10)アリール、NH−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロ環又は(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環であり;
R6及びR6’は、互いに独立に、H、R’、(C1−C8)アルキル、(C1−C6)アルキレン−R’、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−R’、(C1−C6)アルキレン−CH[R’]2、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−R’、(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C4)アルキル]2、(C1−C6)アルキレン−C(O)N[R’]2、C(O)O−(C1−C6)アルキル、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)(C3−C8)シクロアルキル、C(O)(C5−C10)ヘテロ環、C(O)NH−(C1−C6)アルキル、C(O)N[(C1−C6)アルキル]2、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリールであり;
又はR6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C6)ヘテロ環基を形成し;
R7は、H、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、O−(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又はR’であり;
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
mは、2、3又は4であり;
nは、1、2又は3であり;そして
Lは、O、O−メチレン又はO−エチレンである;
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
R1は、H、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、NH−(C1−C6)アルキル、NH−(C6−C10)アリール又はN[(C1−C6)アルキル]2であり;
R2は、H又は(C1−C4)アルキルであり;
R3は、H、ハロゲン又はNHR’’であり、ここで、R’’は、上記で定義した通りであり;
R4は、H、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり;
R5は、H、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、(C2−C4)アルケニル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール又は(C5−C10)ヘテロ環であり;
R6及びR6’は、互いに独立に、H、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルキレン−R’;C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)(C3−C8)シクロアルキル、C(O)(C5−C6)ヘテロ環、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C5−C6)ヘテロ環又はC(O)(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリールであり;
R7は、H、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又はR’であり;
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
mは、2、3又は4であり;
nは、1、2又は3であり;そして
LはOである;
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
R1は、H、(C1−C4)アルキル、NH−(C1−C4)アルキル、N[(C1−C4)アルキル]2又はNH−フェニルであり;
R2は、H、(C1−C4)アルキルであり;
R3は、H、NH−(C5−C6)ヘテロアリール又はNH−フェニルであり;
R4は、H、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり;
R5は、H、(C1−C4)アルキル、ハロゲン、(C2−C4)アルケニル、(C6−C10)アリール、(C1−C2)アルキル−(C6−C10)アリール又は(C5−C6)ヘテロアリールであり;
R6は、H、(C3−C6)シクロアルキル又は(C1−C4)アルキルであり;
R6’は、H、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルキル、(C1−C3)アルキレン−R’;C(O)O−(C1−C6)アルキル、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)(C3−C6)シクロアルキル、C(O)(C5−C6)ヘテロ環、C(O)(C1−C3)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキル、C(O)(C1−C3)アルキレン−(C5−C6)ヘテロ環又はC(O)(C1−C3)アルキレン−フェニルであり;
R7は、H、ハロゲン、CN、(C1−C4)アルキル、O(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、フェニル、シクロプロピル、(C5−C6)ヘテロアリールであり;
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり;
mは3であり;
nは1であり;そして
LはOである;
化合物。 - 請求項1〜50のいずれか1項に記載の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又はそれらの薬学的に許容される塩の、薬剤を製造するための使用。
- 請求項1〜50のいずれか1項に記載の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又はそれらの薬学的に許容される塩の、薬剤を製造するための使用であって、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患(PAOD)、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全(末端器官障害)、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、発作、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、AIDS、骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症又はがん発生及び進行を治療及び/又は予防する薬剤を製造するための使用。
- 請求項1〜50のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物及び/又はそれらの薬学的に許容される塩の有効量、生理学的に許容される添加剤及び担体、並びに必要に応じて更なる添加物及び/又は他の活性成分を含む薬剤。
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