MXPA02007036A - Compuesto de piperidina novedoso y composicion farmaceutica del mismo. - Google Patents

Compuesto de piperidina novedoso y composicion farmaceutica del mismo.

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MXPA02007036A
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Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto novedoso que tiene una actividad de inhibicion del canal del Na+ superior. Esto es, proporciona un compuesto representado por la siguiente formula (I), las sales del mismo o sus hidratos. (ver formula) En la formula, el anillo A representa un anillo representado por la formula: (ver formula) (donde Rl representa un atomo de hidrogeno. etc.; y R2 representa un atomos de hidrogeno y similares), etc.; W representa un grupo alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, etc.; Z representa un grupo ciclico hidrocarbonado aromatico C6-C14, etc.; y 1 representa un entero de 0 a 6.

Description

COMPUESTO PE PIPERIDINA NOVEDOSO Y COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DEL MISMO Campo Técnico La presente invención se refiere a un compuesto de piridina novedoso, las sales del mismo o sus hidratos, un procedimiento para la producción de los mismos, y una composición farmacéutica que comprende estos compuestos y similares y una preparación de los mismos.
Técnica Anterior La fibrilación atrial que es una forma de arritmia es un estado en el que el atrio no lleva a cabo una excitación y contracción regulares conforme a la estimulación del nodo sinoatrial y frecuentemente repite la excitación al azar, y se clasifica dentro de la fibrilación atrial paroxlstica y la fibrilación atrial crónica. En muchos casos, se produce crisis como complicación de enfermedades cardíacas tales como la enfermedades de la válvula mitral, las enfermedades de la arteria coronaria, las enfermedades cardíacas por hipertensión, tirotoxicosis (que son cuatro de las enfermedades básicas principales) , y también se ha informado que la fibrilación atrial discreta sólo causa fibrilación atrial. Adicionalmente, el estado de insuficiencia cardíaaa se manifiesta a menudo además de la pulsación, palpitación y disforia ístmica, y se forman trombos en la válvula mitral lo que hace que se provoque la embolización del trombo en diferentes órganos del sistema. Si bien el remedio de la fibrilación atrial (la terminación del paroxismo, la prevención de la reaparición, y similares) difiere en el caso de la fibrilación atrial paroxística y la fibrilación atrial crónica, la eficacia de la no medicación es insuficiente en t.? » fa? ^ p..JI. ambos casos, y la administración de antiarrítmicos está señalada como la primera selección en la actualidad. Se conocen antiarrítmicos tales como el grupo I de la clasificación de Vaughan Williams (Clase I : un fármaco que suprime la conducción en el músculo atrial mediante bloqueo selectivo del canal del Na+ e inhibición del circuito de reentrada), el grupo II de la clasificación (Clase II: bloqueo del receptor ß-adrenérgico) , el grupo III de la clasificación (Clase III: un fármaco que bloquea selectivamente el canal del K+ y prolonga el tiempo de duración del potencial de acción) , el grupo IV de la clasificación (Clase IV: un fármaco que bloquea el canal de Ca+) y similares. No obstante, un fármaco de inhibición del circuito de reentrada del potencial en la musculatura del atrio es eficaz para la terminación de la fibrilación atrial, y se considera que el fármaco antiarrítmico de la clase I y el fármaco antiarrítmico de la clase III son eficaces. Concernientes a esta clase de antiarrítmicos, se han descrito muchos informes hasta ahora, y, por ejemplo, las invenciones referentes a los compuestos de piperidina como antiarrítmicos se describen en la Solicitud de Patente Japonesa Núm. 62- 281858, JP-A 6-501242, JP-A 7-502273, JP-A 8-511014 etc., además de las invenciones relativas a los antiarrítmicos descritos en JP-A 9-505597, JP-A 8-511014, W096/13479, etc. No obstante, puesto que el fármaco antiarrítmico de la clase I tiene una acción inotrópica negativa (disminución de la función de bombeo del corazón) basada en la acción inhibidora del canal del Na+, existe el problema de que ocasiona el deterioro o la exasperación de la insuficiencia cardíaca. Por el contrario, el fármaco antiarrítmico de la clase III no manifiesta tal efecto y sólo es superior al prolongar el período refractario, pero un fármaco antiarrítmico de la clase III convencional no siempre es eficaz en la velocidad de terminación de la fibrilación atrial, prolonga también el período refractario de la musculatura del atrio, y a menudo prolonga más intensamente el período refractario de la musculatura del atrio en un momento normal que en la taquicardia (dependencia inversa de la frecuencia) , y por consiguiente ha tenido el problema de inducir arritmia ventricular a la dosis que muestra un efecto medicinal . Por otra parte, también se sabe que el compuesto que tiene acción inhibidora del canal del Na+ es útil como remedio de algunas neuralgias (por ejemplo, neuralgia post-herpética, neuralgia diabética, neuralgia por HIV etc.). Por ejemplo, se utilizan como diversos remedios antineurálgicos Lidoderm como remedio para la neuralgia post-herpética, Carbamazepina en la neuralgia del trigémino, un inhibidor del canal del Na+ como antiarrítmico (por ejemplo, Mexiletína) , inhibidores del canal del Na+ como antidepresivo y anticonvulsi o (por ejemplo, Amitriptilina, Carbamazepína) y similares. Además de estos, existen varios informes (Pain. 83 (1999) 389-400: European Journal of Pain 2 (1998) 3-14; Pain. 73 (1997) 123-139) concernientes con el hecho de que los fármacos para la arritmia (Mexiletina, Lidocaína) son eficaces como analgésico. No obstante, puesto que un inhibidor del canal del Na+ convencional tiene un efecto igual para el corazón y los nervios en el remedio de una neuralgia convencional, no se puede incrementar la dosis del compuesto inhibidor del canal del Na+, y no se podría manifestar un efecto analgésico evidente . No se ha encontrado un fármaco que satisfaga una acción inhibidora del canal del Na+ superior ni satisfaga los requerimientos de actividad farmacológica, dosificación, seguridad y similares como composición farmacéutica, ni adicionalmente produzca su efecto eficazmente en el uso clínico. Es decir, el objeto de la presente invención es i .M, M, ^^ ^*^^.??.4tlí^J Ji^?j ltiíáí^ .^A^gl^ investigar y encontrar un compuesto inhibidor del canal de Na+ superior que resuelva los problemas anteriormente mencionados.
Descripción de la Invención Los autores de la presente invención han estudiado intensamente en vista de las circunstancias anteriormente mencionadas, y como resultado, han tenido éxito al sintetizar un compuesto que es un compuesto de piperidina bastante novedoso representado por la fórmula (I) : (donde el anillo A indica un anillo representado por la fórmula : (donde R1 significa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo ciano, (4) un grupo alquilo Ci-Cß opcionalmente sustituido, (5) un grupo alquenilo C2-Cg opcionalmente sustituido, (6) un grupo alquinilo C2-Cd opcionalmente sustituido, (7) un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, (8) un grupo cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente sustituido, (9) un grupo alcoxi C?-C6 opcionalmente sustituido, (10) un grupo alquil (C_.-C6) tio ¡HtfMMfl fijfil — -•*- ... ,* it« tJ.i^_a_* l É. opcionalmente sustituido, (11) un grupo alquil (d-C6) sulfinilo opcionalmente sustituido, (12) un grupo alquil (C?-C6) sulfonilo opcionalmente sustituido, (13) un grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C_.4 opcionalmente sustituido o (14) o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido; R2 significa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C-C6 opcionalmente sustituido, (3) un grupo alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, (4) un grupo alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, (5) un grupo cicloalquilo C3-Cs opcíonalmente sustituido, (6) un grupo cicloalquenilo C3-Cs opcionalmente sustituido, (7) un grupo amino opcionalmente sustituido, (8) un grupo cíclico hidrocarbonado aromático Cg- Ci4 opcionalmente sustituido o (9) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido; y R3 significa (1) un grupo alcoxi C?-C6 opcionalmente sustituido, (2) un grupo alquenil (C2-C6) oxi opcionalmente sustituido, (3) un grupo cicloalquil (C3-C7) oxi opcionalmente sustituido o (4) un grupo cicloalquenil (C3-C7)oxi opcionalmente sustituido) ; W significa (1) un enlace sencillo, (2) un grupo alquileno C_.-C6 opcionalmente sustituido, (3) un grupo alquenileno C2-C3 opcionalmente sustituido, (4) un grupo alquinileno C2-C6 opcionalmente sustituido o (5) un grupo representado por la fórmula -U-V- (donde U significa (i) un enlace sencillo, (ii) un átomo de oxígeno, (iii) un átomo de azufre, (iv) un grupo representado por la fórmula -NH-, (v) un grupo alquileno C_.-C6 opcionalmente sustituido, (vi) un grupo alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido o (vii) un grupo alquinileno C2-C6 opcionalmente sustituido; V significa (i) un enlace sencillo, (ii) un grupo alquileno Ci- opcionalmente sustituido, (iii) un grupo alquenileno C2-C6 opcíonalmente sustituido o (iv) un grupo alquinileno C2-C6 opcionalmente sustituido, (v) un átomo de oxígeno, (vi) un átomo de azufre, o (vii) un grupo representado por la fórmula -CO-, (viii) -SO- o (ix) -S02-, siempre que se excluya el caso en el que U y V signifiquen el mismo grupo de la definición anterior, y uno de U y V signifique un enlace sencillo, un grupo alquileno C_.-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido o un grupo alquinileno C2-C6 opcionalmente sustituido) ; Z significa (1) un grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C?4 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido o (3) un grupo representado por la fórmula -N(R4)R5 (donde R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa (i) un átomo de hidrógeno (ii) un grupo alquilo C?-Ce opcionalmente sustituido, (iii) un grupo alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, (iv) un grupo alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, (v) un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, (vi) un grupo cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente sustituido, (vii) un grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C14 opcionalmente sustituido, (viii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido o (ix) un grupo acilo alifático C?-C6, o (x) R4 y R5 se pueden unir entre sí para formar un grupo cíclico que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros) ; y 1 representa un entero de 0 a 6) , y adicionalmente han encontrado que estos compuestos etc. tienen una acción inhibidora del canal del Na+ superior, y son útiles para tratar o prevenir una enfermedad contra la cual es útil la acción inhibidora del canal del Na+ para el tratamiento y prevención (por ejemplo, arritmia, (además de esto, la eliminación del estrés del paciente ocasionado por afecciones basadas en la fibrilación atrial, por ejemplo, pulsación, palpitación, disforia ístmica, insuficiencia cardíaca, trombo en la válvula mitral, embolia por trombos, acceso), ^.l=-,.,,.,....,,..;^.^ diferentes neuralgias (por ejemplo, neuralgia diabética, neuralgia por HIV, neuralgia post-herpética etc.) etc.). De este modo, han completado la presente invención. Es decir, la presente invención es 1) un compuesto representado por la fórmula (I) anteriormente mencionada, las sales del mismo o sus hidratos; 2) en el apartado 1) anteriormente mencionado, W puede ser un grupo representado por la fórmula -CH2-, -CH2-CH2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH=CH-, -C?C-, -CO-, -O-, -0-CH2-, -CH2-0, -CH2-CO-, -(CH2)2-C0-, - (CH2) -CH (CN) - , - (CH2) -CH(OH)-, -S02-, -CH2-S02-, -NH-CO-, -CH2-NH-CO-, -NH-S02- o -CH2-NH-S02- , 3) en el apartado 1) anteriormente mencionado, W puede ser un grupo representado por la fórmula -CH2-CH-2-, -CH=CH-, -CH?CH- o -CH2-0-, 4) en el apartado 1) anteriormente mencionado, Z puede ser un grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C1 opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, 5) en el apartado 1) anteriormente mencionado, Z puede ser un grupo fenilo, un grupo piridilo o un grupo tienilo opcionalmente sustituido, 6) en el apartado 1) anteriormente mencionado, Z puede ser un grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C_. o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, y el anillo puede estar sustituido respectivamente con uno o más grupos seleccionados entre (1) un grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo ciano, (4) un grupo alquilo C_.-C6 opcionalmente sustituido, (5) un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, (6) un grupo alcoxi C_.-C6 opcionalmente sustituido, (7) un grupo cicloalquil (C3-C8) oxi opcionalmente sustituido, (8) un grupo alquil (C_.-C6) tio opcionalmente sustituido, (9) un grupo aril (C6-C?4) oxi opcionalmente sustituido, (10) un grupo heteroariloxi de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, (11) un grupo amino opcionalmente sustituido, (12) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, (13) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, (14) un grupo alquil (d-C6) sulfonilo y (15) un grupo alquilen (C?-C4)dioxi, 7) en el apartado 1) anteriormente mencionado, Z puede ser un grupo representado por la fórmula -N(R4)R5 (donde R4 y R5 tienen los mismos significados que se han definido antes, respectivamente) , 8) en el apartado 7) anterior, R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo CL-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, un grupo aril (C6-C14) alquilo Ci-Cg opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilalquilo Ci-Cg opcionalmente sustituido, 9) en el apartado 7) anteriormente mencionado, R4 y R5 se pueden unir entre sí para formar un grupo cíclico que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, 10) en el apartado 9) anteriormente mencionado, Z puede ser un grupo piperidilo que puede ser un grupo piperidilo opcionalmente sustituido, un grupo piperazilo opcionalmente sustituido o un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido, 11) en el apartado 1) anteriormente mencionado, 1 puede ser un entero de 1, 12) en el apartado 1) anteriormente mencionado, el anillo A puede ser un anillo representado por la fórmula: (donde R1 y R2 tienen los mismos significados que se han definido antes, respectivamente) , 13) en el apartado 12) anteriormente mencionado, R1 puede ser un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C?-C3, 14) en el apartado 12) anteriormente mencionado, R1 puede ser un átomo de hidrógeno, 15) en el apartado 12) anteriormente mencionado, R2 puede ser un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido, 16) el apartado 1) anteriormente mencionado, el anillo A puede ser un anillo representado por la fórmula: donde R1 y R2 tienen los mismos significados que se han definido antes, respectivamente, 17) en el apartado 16) anteriormente mencionado, R3 puede ser un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_.-C6, 18) en el apartado 1) anteriormente mencionado, la posición de unión del grupo -W-Z- puede ser la posición 2- o 4- de un anillo de piperidina. Adicionalmente, la presente invención es 19) un compuesto representado por la fórmula anteriormente mencionada: (donde R1, R2, W, Z, y 1 tienen los mismos significados que se han definido en la reivindicación 1 anterior) , las sales del mismo o sus hidratos, 20) un compuesto representado por la fórmula: í Mk (donde R1, W y Z tienen los mismos significados que se han definido en la reivindicación 1 anterior, respectivamente; y la representa un entero de 1 o 2) , las sales del mismo o sus hidratos, 21) 1- [ (2-oxo-l,2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- [2- [2- (ciclohexilmetiloxi) fen?l]etil] piperidina, 1- [ (5-cloro-27 oxo-1,2-dihidro-3- piridinil) metil] -4- [2- [2,3- (metilendioxi) fenil] etil] - piperidina, 1- [ (5-cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-3- piridinil) metil] -4- [2- (2-fluorofenil) etil] piperidina, 1- [ (5-cloro-2-oxo-1,2 -dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- [2- (isobutiloxi) fenil] etil] piperidina, 1- [ (5-cloro-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [ (E) -2- (2-fluorofenil) -1- etenil]piperidina, 1- [ (5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-3- piridinil) metil] -4- [ (E) -2- (2-fluorofenil) -1- etenil] iperidina, 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) - metil] -4- [ (E) -2- [2- (benciloxi) fenil) -1-etenil] piperidina, 1- [ (2-oxo-l,2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- [ (E) -2- [ (2- ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina, 1- [ (2-oxo-l, 2- dihidro-3-piridinil)metil] -4- [ (Z) -2- [ (2- ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina, l-[(5- fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [ (E) -2- [ (2- ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina, 1- [ (2-oxo-l, 2- dihidro-3-piridinil)metil] -4- [2- (2-ciclohexilmetiloxi) fenil] - 1-etenil] piperidina, l-[(5- cloro-2-oxo-1, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2,4- (difluorofenoxi) metil] piperidina o 1- [ (5-cloro-2-oxo-l, 2- dihidro-3-piridinil)metil] -4- [2, 5- (difluorofenoxi) metil] - piperidina, las sales del mismo o sus hidratos, 22) un procedimiento para producir el compuesto descrito en el apartado 1) anteriormente mencionado, las sales del mismo o sus hidratos, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula : (donde el anillo A y 1 tienen el mismo significado que en la definición anteriormente mencionada según la reivindicación 1, respectivamente; y L representa un grupo lábil) , una sal del mismo o sus derivados reactivos, con un compuesto representado por la fórmula: (donde W y Z tienen los mismos significados que se han definido en la reivindicación 1 anterior, respectivamente) , 23) una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula : (en la fórmula, los símbolos respectivos tienen los mismos significados que se han definido en la reivindicación 1) anterior, las sales del mismo o sus hidratos, 24) la composición del apartado 23) anteriormente mencionado puede ser un inhibidor del canal del sodio o un inhibidor del canal del potasio, 25) la composición del apartado 23) anteriormente mencionado puede ser un agente para prevenir o tratar la arritmia, 26) la composición del apartado 23) anteriormente mencionado puede ser un fármaco antiarrítmíco de la clase III de la clasificación de Vaughan Williams, 27) la composición del apartado 23) anteriormente mencionado puede ser un analgésico, 28) la composición del apartado 23) anteriormente mencionado puede ser un agente para tratar o prevenir la neuralgia, adicionalmente, 29) la neuralgia del apartado 28) anteriormente mencionado puede ser una neuralgia diabética, una neuralgia por HIV, una neuralgia post-herpética, una neuralgia del trigémino, dolor del muñón, dolor por lesión postespinal, dolor talámico o dolor postapoplejía. La presente invención proporciona el uso del compuesto representado por la fórmula (I) anterior, las sales del mismo o sus hidratos, para producir un inhibidor del canal del sodio o un inhibidor del canal del potasio, un agente para tratar o prevenir la arritmia, el fármaco antiarrítmico de la clase III de la clasificación de Vaughan Williams, un analgésico, y un agente para tratar o prevenir la neuralgia.
Adicionalmente, la presente invención proporciona un método para prevenir o tratar una enfermedad contra la cual es eficaz una acción inhibidora del canal del sodio o una acción inhibidora del canal de potasio para la prevención o la terapia, administrando una cantidad farmacológicamente eficaz del compuesto representado por la fórmula (I) anterior, las sales del mismo o sus hidratos a un paciente. Adicionalmente, la presente invención proporciona un método para prevenir o tratar la arritmia, el fármaco antiarrítmico de la clase III de la clasificación de Vaughan Williams, el dolor y la neuralgia, administrando una cantidad farmacológicamente eficaz del compuesto representado por la fórmula (I) anterior, las sales del mismo o sus hidratos a un paciente. Los significados de los símbolos, términos etc. descritos en la memoria de la presente solicitud se indican más abajo, y la presente invención se ilustra en detalle. La fórmula estructural de un compuesto a veces representa un isómero fijo en la memoria de la presente solicitud por conveniencia, pero en la presente invención se incluyen todos los isómeros geométricos que aparecen en la estructura del compuesto, los isómeros ópticos basados en un carbono asimétrico, los estereoisómeros, los isómeros de los __afll_a?______? , ,i ?..^,*c '-'i^- ^^^^ í.í vÉ^m tautómeros y similares, y una mezcla de los isómeros. La presente invención no está limitada a la descripción de las fórmula por conveniencia, y puede incluir uno de los isómeros y una mezcla de los mismos. Por consiguiente, en los compuestos de la presente invención, puede existir un activador óptico y un cuerpo racémico que tenga un átomo de carbono asimétrico en la molécula, pero no están limitados en la presente invención, y ambos están incluidos. Adicionalmente, a veces existe polimorfismo, pero de un modo similar no está limitado, y cualquiera de las formas cristalinas puede ser única o una mezcla de formas cristalinas, y puede ser un hidrato además de un anhídrido. Un denominado metabolito que se produce por la descomposición de los compuesto de la presente invención in vivo también está incluido dentro del alcance de la reivindicación para la patente de la presente solicitud. La "arritmia" en la memoria de la presente solicitud es un nombre general de casos en los que la función de sintonización de entre las funciones cardíacas manifiesta anomalía (anomalía en la génesis estimulante y anomalía en la conducción estimulante) , y se incluyen, por ejemplo, arritmia de seno, latido prematuro, fibrilación atrial frenética, taquicardia supraventricular paroxística, bloqueo sinoatrial, bloqueo atrioventricular y similares. Los compuestos según la presente invención son eficaces específicamente para la fibrilación atrial de entre las arritmias. La "neuralgia" en la memoria de la presente invención es un síntoma doloroso (real y secuencial) derivado del nervio, y significa dolor que se produce en la vía de circulación del nervio o en la región de distribución del mismo. Por ejemplo, se incluyen afecciones tales como una neuralgia diabética, una neuralgia por HIV, una neuralgia post-herpética, una neuralgia del trigémino, dolor del muñón, dolor por lesión postespinal, dolor talá ico o dolor post-apoplejía y ^..i.^^éántié^.^^i similares. "Analgésico" significa un fármaco que mitiga o elimina el dolor cambiando el sentido del estimulante del receptor invasivo sin ocasionar un estado anestésico o inconsciencia . El "átomo de halógeno" utilizado en la memoria de la presente solicitud hace referencia a átomos tales como el átomo de flúor, el átomo de cloro, el átomo de bromo y el átomo de yodo. El "grupo alquilo C?-C6" utilizado en la memoria de la presente solicitud hace referencia a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y entre los ejemplos de los mismos se incluyen grupos alquilo lineales o ramificados tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo t-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo 1, l-dimetilpropilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo 2 , 2 -dimetilpropilo, un grupo 1-etilpropilo, un grupo 2-etilpropilo, un grupo n-hexilo, un grupo 1-metil-2-etilpropilo, un grupo 1 -etil -2-etilpropilo, un grupo 1, 1, 2-trimetilpropilo, un grupo 1-propilpropilo, un grupo 1-metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1,1-dimetilbutilo, un grupo 1, 2 -dimetilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 1, 3 -dimetilbutilo, un grupo 2,3-dimetilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo 2-metilpentilo, y un grupo 3 -metilpentilo. El "grupo alquenilo C2-C6" utilizado en la memoria de la presente solicitud hace referencia a un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y entre los ejemplos de los mismos se incluyen grupos alquenilo lineales o ramificados tales como un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo 2-propenilo, un grupo isopropenilo, un grupo 2 -metil-1-propenilo, un grupo 3 -metil-1-propenilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo 3 -metil -2 -propenilo, un grupo 1 -butenilo, un grupo 2 -butenilo, un grupo 3 -butenilo, Uu?**1***»*A* un grupo 1-pentenilo, un grupo 1-hexenilo, un grupo 1,3-hexanodienilo y un grupo 1, 6-hexanodienilo. El "grupo alquinilo C2-C6" utilizado en la memoria de la presente solicitud hace referencia a un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y entre los ejemplos de los mismos se incluyen grupos alquinilo lineales o ramificados tales como un grupo etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 1-butinilo, un grupo 2-butinilo, un grupo 3 -butinilo, un grupo 3-metil-1-propinilo, un grupo 1-etinil-2-propinilo, un grupo 2-metil-3-propinilo, un grupo 1-pentinilo, un grupo 1-hexinilo, un grupo 1, 3-hexanodiinilo y un grupo 1, 6-hexanodiinilo. El "grupo alcoxi C_.-C6" utilizado en la memoria de la presente solicitud hace referencia a un "grupo alquil (Cj.-C6)oxi" en el que el átomo de oxígeno está unido a un grupo que tiene el mismo significado que el grupo alquilo Cx-d. en la anterior definición, y entre los ejemplos de los mismos se incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo t-butoxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo sec-pentiloxi , n-hexoxi, un grupo isohexoxi, un grupo 1, 1-dimetilpropiloxi, un grupo 1,2-dimetilpropoxi, un grupo 2 , 2-dimetilpropiloxi, un grupo 2-etilpropoxi, un grupo l-metil-2-etilpropoxi, un grupo 1-etil-2-metilpropoxi, un grupo 1, 1, 2-trimetilpropoxi, un grupo 1, 1, 2 -trimetilpropoxi, un grupo 1, 1-dimetilbutoxi, un grupo 1 , 2-dimetilbutoxi , un grupo 2 , 2-dimetilbutoxi, un grupo 2,3-dimetilbutiloxi, un grupo 1, 3-dimetilbutiloxi, un grupo 2-etilbutoxi, un grupo 1 , 3-dimetilbutoxi , un grupo 2-metilpentoxi, un grupo 3-metilpentoxi etc. El "grupo alqueniloxi C_.-Ce" utilizado en la memoria de la presente solicitud hace referencia a un grupo en el que el átomo de oxígeno está unido a un grupo que tiene el mismo significado que el grupo alquenilo C_.-C6 en la anterior H^ ftff4 ^-""^ ^«fe^.-^^^áa&rtetjatl^i^fcÉiai definición, y entre los ejemplos de un grupo preferible se incluyen un grupo viniloxi, un grupo aliloxi, un grupo 1-propeniloxi, un grupo 2 -propeniloxi, un grupo isopropeniloxi, un grupo 2-metil-l-propeniloxi, un grupo 3-metil-l-propeniloxi, un grupo 2 -metil-2 -propeniloxi, un grupo 3-metil -2 -propeniloxi, un grupo 1-buteniloxi, un grupo 2-buteniloxi, un grupo 3 -buteniloxi, un grupo 1-penteniloxi, un grupo 1-hexeniloxi, un grupo 1, 3-hexanodieniloxi y un grupo 1, 6-hexanodieniloxi . Entre los ejemplos del "grupo alquil (C?-C6) tio" utilizado en la memoria de la presente solicitud se incluyen, por ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo n-propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo n-butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo sec-butiltio, un grupo t-butiltio, un grupo n-pentiltio, un grupo 1,1-dimetilpropiltio, un grupo 1, 2-dimetilpropiltio, un grupo 2 , 2-dimetilpropiltio, un grupo 1-etilpropiltio, un grupo 2-etilpropiltio, un grupo n-hexiltio, un grupo l-metil-2-etilpropiltio, un grupo l-etil-2-etilpropiltio, un grupo 1, 1, 2-trimetilpropíltio, un grupo 1-propilpropiltio, un grupo 1-metilbutiltio, un grupo 2-metilbutiltio, un grupo 1,1-dimetilbutiltio, un grupo 1 , 2-dimetilbutiltio, un grupo 2,2-dimetilbutiltio, un grupo 1, 3-dimetilbutiltio, un grupo 2,3-dimetilbutiltio, un grupo 2-etilbutiltio, un grupo 2-metilpentiltio, un grupo 3-metilpentiltio . El "grupo cicloalquilo C3-C8" utilizado en la memoria de la presente solicitud hace referencia a un grupo cicloalquilo en el que el anillo está formado por 3 a 8 átomos de carbono, y entre los ejemplos del mismo se incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciciohexilo, un grupo cicioheptilo, un grupo ciclooctilo, etc. Adicionalmente, el "grupo cicloalcano C3-C8" utilizado en la memoria de la presente solicitud hace referencia a un anillo que corresponde al grupo cicloalquilo rtf"--"--"""-iHHftih TU»TÉ |- tmilii i li ^i*!'????T«fc?i-»?ií?->-M>?? r C3-C8 anteriormente mencionado. El "grupo cicloalquenilo C3-C8" utilizado en la memoria de la presente solicitud hace referencia a un grupo cicloalquenilo en el que el anillo está formado por 3 a 8 átomos de carbono, y se mencionan por ejemplo, los grupos representados por la fórmula : Los ejemplos del "grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C1 " utilizado en la memoria de la presente solicitud hace referencia a grupos cíclicos hidrocarbonados aromáticos Ce-monocíclicos, bicíclicos o tricíclico tales como un grupo fenilo, un grupo indenilo, un grupo 1-naftilo, un grupo 2-naftilo, un grupo azulenilo, un grupo heptalenilo, un grupo bifenilo, un grupo indatenilo, un grupo acenaftilo, un grupo fluorenilo, un grupo fenalenilo, un grupo fenantrenilo, un grupo antracenilo, un grupo ciclopentaciclooctenilo y un grupo benzociclooctenilo. El "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" utilizado en la memoria de la presente solicitud significa un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene uno cualquiera o más heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, y entre los ejemplos del mismo se incluyen (i) los grupos heterocíclicos aromáticos que contienen nitrógeno tales como un grupo pirrolilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo benzotriazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo benzimidazolilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo indolizinilo, un grupo purinilo, un grupo indazolilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinolizilo, un grupo ftalazilo, un grupo naftilidinilo, un grupo . t .^j».^tAij-to^a-isa- ,.: quinoxalilo, un grupo quinazolinilo, un grupo cinolinilo, un grupo pteridinilo, un grupo imidazotriazinilo, un grupo pirazinopiridazinilo, un grupo acridinilo, un grupo fenantridinílo, un grupo carbazolilo, un grupo carbazolinilo, un grupo perimidinilo, un grupo fenantrolinilo, un grupo fenacinilo, un grupo imidazopiridinilo, un grupo imidazopirimidinilo, un grupo a pirazolopiridinilo y un grupo pirazolopiridinilo; (ii) los grupos heterocíclicos aromáticos que contienen azufre tales como un grupo tienilo y un grupo benzotienilo; (iii) los grupos heterocíclicos aromáticos que contienen oxígeno tales como un grupo furilo, un grupo piranilo, un grupo ciclopentapiranilo, un grupo benzofuranilo y un grupo isobenzofuranilo; (iv) los grupos heterocíclicos aromáticos que contienen dos o más clases diferentes de heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, tales como un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo fenotiazinilo, un grupo isoxazolilo, un grupo furazanilo, un grupo fenoxazinilo, un grupo oxazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo pirazoloxazolilo, un grupo imidazotiazolilo, un grupo tienofuranilo, un grupo furopirrolilo y un grupo pirodoxazinilo . El "grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros" utilizado en la memoria de la presente solicitud significa un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene uno cualquiera o más heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, y entre los ejemplos del mismo se incluyen el anillo de pirrolidina, pirrolina, piperidina, piperazina, imidazolina, pirazolidina, imidazolidina, morfolina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, aziridina, oxirano, oxatiorano, piridona, y anillos condensados tales como el anillo de ftalimida y el anillo de succinimida. El "grupo hidrocarbonado" utilizado en la memoria de la presente solicitud hace referencia específicamente a un grupo alquilo C?-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2- C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo cicloalquenilo Cs- Cs, y los significados respectivos son los descritos antes. En el compuesto representado por la fórmula (I) anterior según la presente invención, un aspecto particularmente preferible de cada grupo es el siguiente. En un grupo representado por la fórmula: (donde R1, R2 y R3 tienen los mismos significados que se han definido en la reivindicación 1 anterior) indicado por A en la fórmula (I) anterior, entre los átomos preferibles de los "átomos de halógeno" indicados por R1 se incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo, y son más preferibles un átomo de flúor y un átomo de cloro. El "grupo alquilo C-C6" en el "grupo alquilo C?-C6 que puede estar sustituido" mostrado por el R1 o R2 anteriormente mencionado es preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n- butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo t- butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, etc. Adicionalmente, el "grupo alquenilo C2-C6" en el "grupo alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido" mostrado por el R1 o R2 es preferiblemente un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo 2-propenilo, un grupo isopropenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 2 -butenilo, un grupo 3 -butenilo, un grupo 1-pentenilo, un grupo 1-hexenilo, etc. Adicionalmente, el "grupo alquinilo C2-C6" en el "grupo alquinilo C2-C6 que puede estar sustituido" mostrado por el R1 o R2 anterior es preferiblemente un grupo un grupo etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 1- butinilo, un grupo 2-butinilo, un grupo 3-butinilo, un grupo 1-pentinilo, un grupo 1-hexinilo, etc. El "grupo cicloalquilo C3-C8" en el "grupo cicloalquilo C3-C8 que puede estar sustituido" por el R1 o R2 anteriormente mencionado es preferiblemente un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciciohexilo, etc. Adicionalmente, el "grupo cicloalquenilo C3-C8" en el "grupo cicloalquenilo C3-C8 que puede estar sustituido" mostrado por el R1 o R2 es preferiblemente un grupo ciclobutenilo, un grupo ciclopentenilo, un grupo ciclohexenilo, etc. El "grupo alcoxi C?-C6" en el "grupo alcoxi C?-C6 que puede estar sustituido" mostrado por el R1 o R3 anteriormente mencionado es preferiblemente un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n- butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo t- butoxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo sec-pentiloxi , un grupo n-hexoxi, un grupo isohexoxi, etc. Adicionalmente, el "grupo alqueniloxi C2-C6" en el "grupo alqueniloxi C2-C6 que puede estar sustituido" mostrado por el R3 anteriormente mencionado es preferiblemente un grupo viniloxi, un grupo aliloxi, un grupo 1-propeniloxi, un grupo 2 -propeniloxi, un grupo isopropeniloxi, un grupo 2-metil-l- propeniloxi, un grupo 3-metil-l-propeniloxí, un grupo 2-metil-2-propeniloxi, un grupo 3 -metil -2 -propeniloxi, un grupo 1-buteniloxi, un grupo 2 -buteniloxi, un grupo 3 -buteniloxi, un grupo 1-penteniloxi, un grupo 1-hexeniloxi, un grupo 1,3-hexanodieniloxi, un grupo 1, 6-hexanodieniloxi, etc. El "grupo alquil (C?-C6) tio" en el "grupo alquil (C -C6) tio que puede estar sustituido" mostrado por el R1 anteriormente mencionado es preferiblemente un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo n-propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo n-butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo sec-butiltio, un grupo t-butiltio, un grupo n-pentiltio, un grupo n-hexiltio, etc. El "grupo alquil (C -C6) sulfinilo" en el "grupo alquil (C_.-C6) sulfinilo que puede estar sustituido" mostrado por el R1 anteriormente mencionado es preferiblemente un grupo metilmetilsulfinilo, un grupo etilsulfinilo, un grupo n-propilsulfinilo, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo n-butilsulfinilo, un grupo isobutilsulfinilo, un grupo sec-butilsulfinilo, un grupo t-butilsulfinilo, un grupo n-pentilsulfinilo, un grupo n-hexilsulfinilo, etc. El "grupo alquil (C?-C6) sulfonilo" en el "grupo alquil (Ci-C6) sulfonilo que puede estar sustituido" mostrado por el R1 anteriormente mencionado es preferiblemente un grupo metilmetilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo n-propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo n-butilsulfonilo, un grupo isobutilsulfonilo, un grupo sec-butilsulfonilo, un grupo t-butilsulfonilo, un grupo n-pentilsulfonilo, un grupo n-hexilsulfonilo, etc. El "grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C?4" en el "grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C1 que puede estar sustituido" mostrado por el R1 o R2 anteriormente mencionado es preferiblemente un grupo fenilo, un grupo naftilo, etc. Adicionalmente, el "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" en el "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 u ¡^^! AÜ S ^...^^.^^-a^ miembros que puede estar sustituido" mostrado por el R1 o R2 anteriormente mencionado es preferíblemente un grupo piridilo, un grupo pirazilo, un grupo piridinilo, un , grupo piridazinilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo furilo, etc. En cuanto al sustituyente preferible del grupo amino en el "grupo amino que puede estar sustituido" mostrado por el R2 anteriormente mencionado se pueden proponer, por ejemplo, (1) un grupo alquilo C -C6 que puede estar sustituido (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo t-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, que pueden estar sustituidos, respectivamente) , (2) un grupo alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido (por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo 2-propenilo, un grupo isopropenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 2 -butenilo, un grupo 3 -butenilo, un grupo 1-pentenilo, un grupo 1-hexenilo, etc. que pueden estar sustituidos, respectivamente), (3) un grupo alquinilo C2-C6 que puede estar sustituido (por ejemplo, un grupo etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 1-butin?lo, un grupo 2-butinilo, un grupo 3- butinilo, un grupo 1-pentinilo, un grupo 1-hexinilo, etc. que pueden estar sustituidos, respectivamente) , (4) un grupo cicloalquilo C3-C8 que puede estar sustituido (por ejemplo, ciclopropenilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciciohexilo, etc. que pueden estar sustituidos, respectivamente) , (5) un grupo cicloalquenilo C3-C8 que puede estar sustituido (por ejemplo, un grupo ciclobutenilo, un grupo ciclopentenilo, un grupo ciclohexenilo, etc. que pueden estar sustituidos, respectivamente) , (6) un grupo acilo, (7) un grupo carbamoílo que puede estar sustituido, etc. El grupo amino relevante puede ser puede tener uno o dos grupos seleccionados entre H'-*, j1l^^^-^',^-' ^---<-J-'t'-j«i?i T ? n i ii rmplillittMPinifir -^i^ lf tÍrr?íri^!Íl a á^L Í-Í??Í estos grupos como sustituyentes, y entre los ejemplos más preferibles del grupo amino se incluye un grupo amino no sustituido, un grupo metilamino, un grupo dimetilamino, un grupo etilamino, un grupo dietilamino, un grupo n-propilamino, un grupo di- (n-propil) amino, un grupo isopropilamino, un grupo di (isopropil) amino, etc. El "grupo cicloalquil (C3-C7) oxi" en el "grupo cicloalquil (C3-C7) oxi que puede estar sustituido" mostrado por el R3 anteriormente mencionado es preferiblemente un grupo ciclopropiloxi, un grupo ciclobutiloxi, un grupo ciclopentiloxi, un grupo ciciohexiloxi, etc. Adicionalmente, el "grupo cicloalquenil (C3-C7) oxi" en el "grupo cicloalquenil (C3-C) oxi que puede estar sustituido" mostrado por el R3 anteriormente mencionado es preferiblemente un grupo ciclobuteniloxi, un grupo ciclopenteniloxi, un grupo ciclohexeniloxi, etc. Los ejemplos preferibles del "sustituyente" del grupo alquilo C-C6, el grupo alquenilo C2-C6, el grupo alquinilo C2-C6, el grupo cicloalquilo C3-C8, el grupo cicloalquenilo C3-C8, el grupo alcoxi C?-C6, el grupo alquil (C?-C6) tio, el grupo alquil (C?-C6) sulfinilo, el grupo alquil (C?-C6) sulfonilo, el grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C1 , el grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, el grupo alquenil (C2-C6) oxi, el grupo cicloalquil (C3-C7) oxi, el grupo cicloalquenil (C3-C7) oxi mostrado por el R1, R2 o R3 anteriormente mencionado y opcionalmente sustituido respectivamente se incluyen (1) un grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo) , (3) un grupo ciano, (4) un grupo nitro, (5) un grupo alquilo C?-C6 (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo t-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, etc.), (6) un grupo alquenilo C2-C6 (por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo 2-propenilo, un grupo isopropenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo 1-pentenilo, un grupo 1-hexenilo, etc.), (7) un grupo alquinilo C2-C6 (por ejemplo, un grupo etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 1-butinilo, un grupo 2-butinilo, un grupo 3-butinilo, un grupo 1-pentinilo, un grupo 1-hexinilo, etc.), (8) un grupo cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciciohexilo, etc.), (9) un grupo alcoxi C?-C6 (por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, etc.), (10) un grupo alquil (C?-C6) tio (por ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, etc.), (11) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, un grupo piperidilo, un grupo piperazilo, un grupo morfolinilo, etc.), (12) un grupo heterocíclico aromático C6-C14 (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, etc.), (13) un grupo hidrocarbonato aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, un grupo piridilo, un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo tiazolilo, etc.), (14) un grupo amino que puede estar sustituido (por ejemplo, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre un grupo alquilo C?-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo cicloalquenilo C3-C8, un grupo acilo, un grupo carbamoílo que puede estar sustituido, un grupo alquil (C?-C6) sulfonilo, etc. (por ejemplo, un grupo amino no sustituido, un grupo metilamino, grupo dimetilamino, un grupo etilamino, un grupo dietilamino, un grupo n-propilamino, un grupo di- (n-propil) amino, un grupo isopropilamino, un grupo di (isopropil) amino, etc.), o los sustituyentes se unen entre sí para formar un grupo cíclico que contiene nitrógeno que contiene los átomos de nitrógeno a los que están unidos) . Puede tener uno o más grupos .., .^ ~? i? ???*¿Z&L seleccionados entre estos grupos, como sustituyente. Entre los ejemplos del grupo más preferible como el R1 anteriormente mencionado se incluyen un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, etc.). Adicionalmente, entre los ejemplos del grupo más preferible como R2 se incluyen un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-C6, un grupo alquilo C?-C6 halogenado, un grupo alcoxi (C-C6) alquilo C-C6, un grupo cicloalquil (C3-C8) alquilo C?-C6, un grupo aralquilo (por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo fenetilo, etc.), un grupo monoalquil (C?-C6) aminoalquilo C?-C6, y un grupo dialquil (Ci- C6) aminoalquilo, y es muy preferible un átomo de hidrógeno. Adicionalmente, entre los ejemplos del grupo más preferible como R3 se incluye un grupo alcoxi C?-C6 que puede estar sustituido opcionalmente, y el grupo metoxi es muy preferible. En el compuesto representado por la fórmula (I) anterior según la presente invención, un aspecto preferible del anillo A es un anillo representado por la fórmula: donde R1, R2 y R3 tienen los mismos significados que se han definido en la reivindicación 1 anteriormente mencionada. Concretamente, es preferible un anillo representado por la fórmula : Entre los ejemplos del "grupo alquileno C?-C6 que puede estar sustituido", el "grupo alquenileno C2-C6 que puede estar sustituido" o el "grupo alquinileno C2-C6 que puede estar sustituido" mostrados por W en la fórmula (I) anterior se incluye un grupo que puede estar opcionalmente sustituido y representado por la fórmula -CH2-, -CH2-CH2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-CH=CH- , -CH2-CH=CH-CH2-, -C?C-, -CH2-C?C-, -C?C-CH2- o -CH2-C?C-CH2- . Adicionalmente, entre los ejemplos del "sustituyente" del grupo alquileno C?-C6, el grupo alquenileno C2-C6 o el grupo alquinileno C2-C6 se incluyen un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C14 (por ejemplo, un grupo fenilo, etc.), un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, un grupo piridilo, un grupo tienilo, un grupo furilo, etc.), etc., y son preferibles un grupo hidroxilo y un grupo ciano. Entre los ejemplos del grupo preferible como W en la fórmula (I) anterior se incluye un grupo que puede estar opcionalmente sustituido y representado por la fórmula -CH2-, -CH2-CH2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)5-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH- , -CH2-CH2-CH=CH- , -CH2-CH=CH-CH2-, -C?C-, -CH2-C?C-, -C?C-CH2- o -CH2-C?C-CH2- o un grupo representado por la fórmula -CH2-C0-, -CH2-CH2-CO-, -(CH2)3-CO-, -CH=CH-CO-, -CH=CH-CH2-CO-, -C?C-CO-, -CH2-0-, -0-CH2-, -CH2-CH2-0-, i^^^a..->.,a^.,^^_.^fc|„j f|^|t^^jj tg^^ ¿,il__í_,,, -(CH2)3-0-, -CH-CH-O-, -CH=CH-CH2-0-, -C?C-O-, -CH2-S02-, -CH2-CH2-S02-, -(CH2)3-S02-, -CH=CH-S02-, -CH=CH-CH2-S02- , -C?C-S02-, -CH2-NH-CO-, -CH2-CH2-NH-CO-, - (CH2) 3-NH-CO- , -CH=CH-NH-CO-, -CH=CH-CH2-NH-CO-, -C?C-NH-CO-, -CH2-NH-S02-, -CH2-CH2-NH-S02-, - (CH2) 3-NH-S02- , -CH=CH-NH-S02-, -CH=CH-CH2-NH-S02- o -C?C-NH-S02- , y es más preferible un grupo representado por la fórmula -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C?C-, -CH2-0-, etc. Entre los ejemplos del "grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C14" en el "grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C14 que puede estar sustituido" mostrado por Z en la fórmula (I) anterior se incluyen un grupo fenilo, un grupo naftilo (por ejemplo, un grupo 1 -naftilo, un grupo 2 -naftilo, etc.), un grupo azulenilo, un grupo heptalenilo, etc. Entre los ejemplos del grupo preferible como "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido" mostrado por Z en la fórmula (I) anterior se incluyen un grupo pirrolilo, un grupo piridilo, un grupo tienilo, un grupo piridazilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo indolilo, un grupo quinolilo, un grupo quinazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo benzotienilo, etc. Cuando Z en la fórmula (I) anterior es un "grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C14 que puede estar sustituido" o un "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido", entre los "sustituyentes" se incluyen uno o más grupos seleccionados entre (1) un grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo), (3) un grupo nitrilo, (4) un grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C1 (un grupo fenilo, un grupo naftilo) que puede estar sustituido con un átomo de halógeno (por ejemplo, un ' i L ,yyá- aü^»tei»y.^........^..- ..t.^^Ij.A^ átomo de flúor y un átomo de cloro) , (iii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, un grupo piridilo, un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo tiazolilo, etc.) que puede estar sustituido con un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor y un átomo de cloro, etc.), (iv) un grupo alquil (C?-C6) sulfonilo, etc. tal como un grupo alquilo C?-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo cicloalquenilo C3-C8, (5) un grupo alcoxi C?-C6 (un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi) que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre (i) un grupo hidroxilo, (ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, etc.), (iii) un grupo alcoxi C?-C6, (iv) un grupo sulfonilo sustituido con un grupo hidrocarbonado (un grupo alquilo Cj.-Cg, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo cicloalquenilo C3-C8) , (v) un grupo amino sustituido con un grupo hidrocarbonado (un grupo alquilo C?-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo cicloalquenilo C3-C8) , etc., (6) un grupo cicloalquiloxi C3-C7 que puede estar sustituido con (i) un grupo hidroxilo, (ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, etc.), (iii) un grupo alcoxi C?-C6, (iv) un grupo sulfonilo sustituido con un grupo hidrocarbonado (un grupo alquilo C?-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo cicloalquenilo C3-C8) , (v) un grupo amino sustituido con un grupo hidrocarbonado (un grupo alquilo C?-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo cicloalquenilo C3-C8) , etc., (7) un grupo ariloxi C6-C14 (por ejemplo, un grupo fenoxi) que puede estar sustituido con un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, etc.), (8) un grupo heteroariloxi (por ejemplo, un grupo piridiloxi, un grupo tieniloxi, un grupo furiloxi, etc.) que puede estar sustituido con un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, etc.), (9) un grupo hidrocarboniltio (por ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo n-propiltio, un grupo isopropiltio, etc.) que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre (i) un grupo hidroxilo, (ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, etc.), (iii) un grupo alcoxi C?-C6, (iv) un grupo sulfonilo sustituido con un grupo hidrocarbonado (un grupo alquilo C?-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo cicloalquenilo C3-C8) , (v) un grupo amino sustituido con un grupo hidrocarbonado (un grupo alquilo C?-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2- C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo cicloalquenilo Cs- Cs), etc., (10) un grupo acilo representado por la fórmula - CO-N(R6)R7 (donde Rs y R7 son iguales o diferentes entre sí e indican (i) un átomo de hidrógeno o (ii) un grupo hidrocarbonado (un grupo alquilo C?-C6, un grupo alquenilo C2- C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo cicloalquenilo C3-C8) que puede estar sustituido con un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, etc.), o R6 y R7 se pueden unir entre sí para formar un anillo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno de 3 a 7 miembros (por ejemplo, un anillo de piperidina, piperazina, morfolina, etc.) que contiene uno o dos átomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno) , (11) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo tiazolilo, etc.) que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre (i) un grupo hidroxilo, (ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, etc.), (iii) un grupo hidrocarbonado (un grupo alquilo C?-C3, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo cicloalquenilo C3-C8) que puede estar sustituido con un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, etc.), (iv) un grupo alcoxi C?-C6 (un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, etc.) y (v) un grupo alcoxi C?-C6 (un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, etc.) sustituido con un grupo hidrocarbonado (un grupo alquilo C?-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo cicloalquenilo C3-C8) , que puede estar sustituido con un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, etc.), (12) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 8 miembros (un grupo piperidilo, un grupo piperazilo, un grupo morfolinilo, etc.) que contiene uno o dos átomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, (13) un grupo sulfonilo sustituido con un grupo hidrocarbonado (un grupo alquilo C?-C6, un grupo alquenilo C2-C3, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo cicloalquenilo C3-C8) , (14) un grupo sulfonamida que puede estar sustituido con un grupo hidrocarbonado (un grupo alquilo C?-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2- C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo cicloalquenilo Cs- Cß) , y (15) un grupo alquilen (C?-C4) dioxi (por ejemplo, un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi y un grupo propilendioxi) . Por ejemplo, se pueden proponer un grupo hidroxilo, un grupo nitrilo, un átomo de halógeno (un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo) , un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-butilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo ciclopropilmetoxi, un grupo 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi, un grupo 2-metoxietoxi, un grupo 2-hidroxietoxi, un grupo 2-(N,N- it ni I il ifíi iffljh íli i (jiitlifí " - — ""»-»- — 1 ^^Aa¿ ..«^. ¿.¿a^a^-a^^i-^^ ^.^*Üu? .á¡?.,*. dimetilamino) etoxi, un grupo fenoxi, un grupo fenilo,* un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo metoxifenilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazilo, un grupo morfolinilo, un grupo N- acetilpiperazilo, un grupo metilsulfonilo, un grupo amino, un grupo trifluoroacetilamino, un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo alquilendioxi, etc. Aquí, el "grupo alquilo C?-C6", el "grupo alquenilo C2-C6", el "grupo alquinilo C2-C6", el "grupo cicloalquilo C3-C8" y el "grupo cicloalquenilo C3-C8" enumerados como el "grupo hidrocarbonado" tienen los mismos significados que se han definido antes, respectivamente. En el grupo representado por la fórmula -N(R4)R5 (donde R4 y R5 tienen los mismos significados que se han definido antes) mostrado por Z en la fórmula (I) anterior, el "grupo alquilo C?-C6" en el "grupo alquilo C?-C6 que puede estar sustituido" mostrado por R4 o R5 es preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo t-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, etc., el "grupo alquenilo C2-C6" en el "grupo alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido" es preferiblemente un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo 2-propenilo, un grupo isopropenilo, un grupo 1- butenilo, un grupo 2 -butenilo, un grupo 3 -butenilo, un grupo 1-pentenilo, un grupo 1-hexenilo, etc., y el "grupo alquinilo C2-C6" en el "grupo alquinilo C2-C6 que puede estar sustituido" es preferiblemente un grupo etinilo, un grupo 1- propinilo, un grupo 2 -propinilo, un grupo 1-butinilo, un grupo 2 -butinilo, un grupo 3 -butinilo, un grupo 1-pentinilo, un grupo 1-hexinilo, etc. Adicionalmente, el "grupo cicloalquilo C3-C8" en el "grupo cicloalquilo C3-C8 que puede estar sustituido" mostrado por R4 o R5 es preferiblemente un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciciohexilo, etc., y el "grupo cicloalquenilo C3-C8" en el "grupo cicloalquenilo C3-C8 que puede estar sustituido" es preferiblemente un grupo ciclobutenilo, un grupo ciclopentenilo, un grupo ciclohexenilo, etc. Adicionalmente, el "grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C14" en el "grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C14 que puede estar sustituido" mostrado por R4 o R5 es preferiblemente un grupo fenilo, un grupo naftilo, etc. El "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" en el "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido" es preferiblemente un grupo pipdilo, un grupo pirazilo, un grupo pirimidilo, un grupo piridazinilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo furilo, etc. Cuando el R4 o R5 anteriormente mencionado son iguales o diferentes entre sí y cada uno es un grupo alquilo C?-C6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C2-C6 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C8 que puede estar sustituido o un grupo cicloalquenilo C3-C8 que puede estar sustituido, entre los ejemplos preferibles del "sustituyente" se incluyen (1) un grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, etc.), (3) un grupo alcoxi C?-C6 que puede estar sustituido (un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo t-butoxi, etc. que pueden estar sustituidos con un átomo de halógeno, respectivamente) , (4) un grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C14 que puede estar sustituido (por ejemplo, un grupo aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C?-C6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, y un grupo aromático de 5 a 14 miembros) , (5) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido (por ejemplo un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C?-C6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, y un grupo aromático de 5 a 14 miembros, etc.), etc. Entre los ejemplos específicos de los mismos se incluyen uno o dos grupos seleccionados entre un grupo etilo, un grupo 2 -metilpropilo, un grupo isopropilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-octilo, un grupo t-butilo, un grupo hidroxi-t-butilo, un grupo ciciohexilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo 1- ciclopropiletilo, un grupo 2-ciclopropiletilo, un grupo 2, 2, 2-trifluoroetilo, un grupo morfoliletilo, un grupo hidroxietilo, un grupo hidroxipropilo, un grupo fenilpentilo, un grupo 2-propin-l-ilo, un grupo 1 , 2-dimetilpropilo, un grupo 2-etil-n-butilo, un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo bencilo halogenado, un grupo hidroxibencilo, un grupo o-fenilbencilo, un grupo metilsulfonilbencilo, un grupo metilsulfonil-aminobencilo, un grupo piridilptetilo, un grupo furilmetilo, un grupo N-metilpirroliletilo, un grupo difenilmetilo, un grupo metilendioxifenilmetilo, un grupo metoxipiridilmetilo y un grupo dimetilaminometilo. Cuando el R4 o R5 anteriormente mencionado son iguales o diferentes entre sí y cada uno es un grupo cíclico hidrocarbonado aromático Cd-C14 opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, entre los ejemplos preferibles del "sustituyente" se incluyen (1) un grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo nitrilo, (4) un grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido por ejemplo con un átomo de halógeno, un grupo aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con un átomo de halógeno y un grupo alquil (C?-C6) sulfonilo, (5) un grupo alcoxi C?-C6 que puede estar sustituido por ejemplo con un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi Ci- Cs, un grupo sulfonilo sustituido con un grupo hidrocarbonado y un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarbonado, (6) un grupo cicloalquil (C3-C7) oxi que puede estar sustituido por ejemplo con un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C?-C6, un grupo sulfonilo sustituido con un grupo hidrocarbonado y un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarbonado, (7) un grupo aril (C6-C10) oxi que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, etc., (8) un grupo (heteroarilo de 5 a 14 miembros) -oxi que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, etc., un grupo hidrocarbon-tio que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C?-C6, un grupo sulfonilo sustituido con un grupo hidrocarbonado y un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarbonado, (10) un grupo acilo representado por la fórmula -CO-N (R12) R13 (donde R12 y R13 son iguales o diferentes entre sí y cada uno indica un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, y adicionalmente en la fórmula -C0-N(R12) R13, R12 y R13 se pueden unir entre sí para formar un anillo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno de 3 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre) , (11) un grupo aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido con un átomo de halógeno y un grupo alcoxi C?-C6 hidrocarbonado que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, (12) un grupo heterocíclico aromático de 3 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (13) un grupo sulfonilo sustituido con un grupo hidrocarbonado, (14) un grupo sulfonamida que puede estar sustituido con un grupo hidrocarbonado, (15) un grupo alquilen (C?-C2) dioxi, etc. El "grupo acilo alifático C?-C6" mostrado mediante el R4 o R5 anteriormente mencionado significa un grupo carbonilo que estaba sustituido con grupos tales como un grupo alquilo C?-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo alcoxi (C?-C6) alquilo C?-C6, un grupo alcoxi C?-C6, un grupo arilo C6-C14, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros etc., y como ejemplos preferibles se enumeran un grupo acetilo, un grupo etilcarbonilo, etc. En la fórmula (I) anterior, Z puede indicar un grupo cíclico que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros obtenido uniendo entre sí R4 y R5 de la fórmula -N(R)R5, y entre los ejemplos preferibles del grupo se incluyen un grupo piperidilo, un grupo piperazilo, un grupo morfolinilo, etc. En la fórmula (I) anterior, el símbolo 1 indica un entero de O, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, es preferible un entero de 1 a 3, es más preferible un entero de 1 a 2 , y un entero de 1 es preferible adicionalmente. Como aspecto más preferible del compuesto representado por la fórmula (I) anterior según la presente invención, se puede proponer un compuesto representado por la fórmula: (donde R1, R2, W, Z y 1 tienen los mismos significados que se han definido antes, respectivamente) , una sal del mismo y sus hidratos, y como aspecto particularmente preferible, se puede proponer un compuesto representado por la fórmula: (donde R1, W y Z tienen los mismos significados que se han definido en la reivindicación 1 anterior) , una sal del mismo y sus hidratos, La "sal" según la memoria de la presente solicitud no está limitada específicamente en tanto que forme una sal con un compuesto según la presente invención y sea farmacológicamente aceptable. Preferiblemente, se puede proponer una sal de un ácido haluro de hidrógeno (por ejemplo, hidrofluorato, hidroclorato, hidrobromato, hidroyodato, etc.), una sal de ácido inorgánico (por ejemplo, sulfato, nitrato, perclorato, fosfato, carbonato, bicarbonato, etc.), una sal de ácido orgánico (por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, oxalato, maleato, tartrato, fumarato, citrato, etc.), una sal de un ácido organosulfónico (por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, etanosulfonato, benceno-sulfonato, toluenosulfonato, canforsulfonato, etc.), una sal de aminoácido (por ejemplo, aspartato, glutamato, etc.), una sal de amonio cuaternario, una sal de metal alcalinos (por ejemplo, sal de magnesio, sal de calcio, etc.). Son más preferibles hidroclorato, oxalato, trifluoroacetato, etc. El procedimiento típico para producir el compuesto representado por la fórmula (I) anterior según la presente invención se muestra más abajo. .e*,.M*a.u*^ M.M**t* .M~.*.?a**** »U* -- -.**.-...-«.«mfafc .
Procedimiento de producción 1 .(i) -1 En la fórmula, R1, W, Z y 1 tienen los mismos significados que se han definido antes; y L1 indica un grupo lábil (por ejemplo, un átomo de halógeno, tosilato, etc.) o un grupo aldehido. El compuesto (I) -1 según la presente invención puede ser producido condensando un derivado de piperidina (II) con un derivado de piridina (III) en un disolvente mediante el método de aminación reductiva, o condensándolos en presencia de una base. Cuando se utiliza el método de aminación reductiva, el disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba la reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, son preferibles éteres tales como tetrahidrofurano (THF) , dioxano y dimetiléter de dietilenglicol, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano, acetato de etilo, dimetilformamida (DMF) , dimetiisulfóxido (DMSO) , 1- metiIpirrolidona, acetonitrilo, etc. En cuanto al agente reductor, se pueden utilizar hidruros metálicos tales como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, etc. Adicionalmente, se puede llevar a cabo un método de reducción catalítica utilizado convencionalmente. La cantidad del agente reductor utilizado es de 1 a 5 equivalentes con respecto a la materia prima. La temperatura de reacción es convencionalmente de -50°C a la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 25°C. Se pueden util|r| todos los disolventes orgánicos que sean inertes para lá reacción en caso de la condensación en presencia de una base, y se pueden proponer por ejemplo, benceno, diclorometano, acetonitrilo, THF, dioxano, dimetilformamida, dimetiisulfóxido, 1-metilpirrolidona, etc. La base utilizada no está específicamente limitada, pero son preferibles hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, diisopropilamiduro de litio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, etc. La cantidad de la base utilizada es de 1 a 10 equivalentes con respecto a la materia prima. La temperatura de reacción es convencionalmente de -50°C a la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente de 20 a 80°C. El procedimiento de producción se muestra más abajo cuando W es "una cadena hidrocarbonada que puede estar sustituida" en la fórmula (I) anterior. Procedimiento de producción 2 (i) -hl En la fórmula, R1 y 1 tienen los mismos significados que se han definido antes; Z1 indica un grupo aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; y g indica 0, 1, y 2. El derivado de piridilpiperidina (I) -1-1 según la presente invención puede ser producido llevando a cabo la reacción de Wittig o una reacción análoga para el derivado de piperidinaldehído (IV) en un disolvente orgánico. El disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba la reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, son preferibles éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y dimetiléter de dietilenglicol, acetato de etilo, dimetilformamida, dimetiisulfóxido, tolueno, benceno, etc. Se adquiere el reactivo de Wittig que es asequible comercialmente y aquellos que no son asequibles comercialmente pueden ser preparados fácilmente según un método convencional. La cantidad del reactivo de Wittig utilizado es de 1 a 2 equivalentes con respecto a la materia prima. Los ejemplos de la base utilizada son preferiblemente hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, metóxido de potasio, etóxido de sodio, diisopropilamiduro de litio, diazabicicloundeceno, n-butil litio, hidróxido de sodio, etc. La cantidad de la base utilizada es de 1 a 2 equivalentes respecto a la materia prima. La temperatura de reacción es convencionalmente de - 70°C a la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente de aproximadamente 40°C a aproximadamente 60°C. Procedimiento de producción 3 JYL (?) -1-2 En la fórmula, R1 y 1 tienen los mismos significados que se han definido antes, Z2 indica un grupo aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; y L2 indica un grupo eli inable (por ejemplo, un átomo de halógeno, triflato, etc.). El compuesto (I) -1-2 según la presente invención puede ser producido haciendo reaccionar (VI) (por ejemplo, haluro de arilo, triflato de arilo, etc.) con un derivado de alquinilpiperidina (V) en un disolvente en presencia de un catalizador. El disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba la reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, son preferibles éteres tales como tetrahidrofurano (THF) , dioxano y dimetiléter de dietilenglicol, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano, acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1- metiIpirrolidona, etc. La presente reacción se puede llevar a cabo en presencia de un reactivo cualquiera de tetrakis (trifenilfosfina) -paladio o diclorobis (trifenilfosfina) -paladio (II) en una cantidad catalítica, yoduro cúprico y una amina terciaria. En cuanto a la amina terciaria utilizada, por ejemplo, son preferibles trietilamina, diisopropiletilamina, dimetilanilina, diazabiciclo-undeceno, etc. La cantidad del catalizador utilizado es de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 0,1% en moles basándose la materia prima. La reacción se lleva a cabo en una corriente de nitrógeno, y la temperatura de reacción es convencionalmente de -20°C a la temperatura de reflujo del disolvente y preferiblemente de aproximadamente 80 a aproximadamente 140°C. Procedimiento de producción 4 h Reacción catalítica -i-i (I) -l-l En la fórmula, R1, 1, g y Z1 tienen los mismos significados que se han definido antes, y h indica un entero de uno cualquiera de 1 a 3. El compuesto (I) -1-3 según la presente invención puede ser producido llevando a cabo la reducción catalítica del derivado de piridilpiperidina (I)-l- 1 obtenido en la reacción 2. El disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba La reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, son preferibles éteres tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano y dimetiléter de dietilenglicol, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano, acetato de etilo, dimetilformamida, dimetiisulfóxido, etanol, metanol, etc. En la presente reacción, también se puede obtener un buen resultado añadiendo una cantidad apropiada de un ácido a la solución de reacción. En cuanto al catalizador utilizado, son preferibles, paladio-carbono (Pd-C) , Níquel Raney, óxido de platino (Pt02) etc. La temperatura de reacción es generalmente de 0°C y 120°C, y preferiblemente aproximadamente 25°C. La presión de hidrógeno durante la reducción es de 1 a 140 kg/cm2, y preferiblemente de 1 a 3 kg/cm2. Procedimiento de producción 5 m -?-2 (I) -1-4 En la fórmula, R1, 1 y Z2 tienen los mismos significados que se han definido antes. El compuesto (I) -1-4 según la presente invención puede ser producido llevando a cabo la reducción catalítica de (I) -1-2 obtenido en la "reacción 3". La presente reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que la "reacción 4". - &- Procedimiento de producción 6 v _.. 0CH3 ) iivi (T) -1-3 En la fórmula, R1, 1, g, h y Z1 tienen los mismos significados que se han definido antes. El compuesto (I) -1-3 según la presente invención puede ser producido haciendo reaccionar un reactivo de Wittig con el derivado de piperidinaldehído (IV) en presencia de una base y llevando a cabo la reducción catalítica del derivado de piridilpiperidina (I) -1-1 obtenido, sin separación. La reacción de Wittig se puede llevar a cabo según el método descrito en la reacción 2, y la reducción catalítica se puede llevar a cabo según el método descrito en la "reacción 4". Procedimiento de producción 7 (I) -l-H (I) -1-5 En la fórmula, R1, 1, i y Z tienen los mismos significados que se han definido antes; L3 indica un grupo lábil (por ejemplo, un átomo de halógeno, triflato, etc.), y Q1 y Z1 indican un grupo aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido. El compuesto (I) -1-5 según la presente invención puede ser producido en presencia de un catalizador de paladio a partir del compuesto (I) -1-1-i en el que Z1 está representado por Z3-L3 entre el compuesto (I) -1-1 obtenido en la "reacción 2". En cuanto al compuesto de arilo metálico utilizado para la reacción se enumeran, por ejemplo, ariltributilestaño, ácido arilbórico, otros arilalcoxiboranos, arilalquilboranos utilizados convencionalmente, etc. La cantidad del compuesto de arilo metálico utilizado es convencionalmente de 1 a 5 equivalentes respecto a la materia prima, y preferiblemente de aproximadamente 2 equivalentes. En cuanto al catalizador utilizado se mencionan, por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina) -paladio, diclorobis- (trifenilfosfina) -paladio (II), etc. La cantidad del catalizador utilizado es de aproximadamente el 0,05% en moles respecto a la materia prima. El disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba la reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, son preferibles tetrahidrofurano (THF) , dioxano, dimetiléter de dietilenglicol, tolueno, benceno, etc. Cuando se utiliza ácido arilbórico como compuesto de arilo metálico, son preferibles carbonato de sodio acuoso, metanol y una mezcla de disolventes orgánicos. La temperatura de reacción es convencionalmente de la temperatura ambiente a 150°C, y preferiblemente de 80 a 130°C. El compuesto (I) -1-5 obtenido mediante el presente procedimiento de producción puede ser utilizado como materia prima en la reacción 4. Procedimiento de producción 8 (I) -1-7 (I) -1-8 En la fórmula, R1 y 1 tienen los mismos significados que se han definido antes; j indica un entero de uno cualquiera de 1 a 3 ; L4 indica un grupo lábil (por ejemplo, un átomo de halógeno, tosilato, triflato, etc.); y Q2 indica un sustituyente (por ejemplo, un grupo alcoxi C?-C6, un grupo alquilamino, etc.). El compuesto (I) -1-8 según la presente invención puede ser producido también haciendo reaccionar adicionalmente el derivado de piridina (I) -1-7 que tiene el grupo eliminable L4 en la posición 2 de los grupos aromáticos representados por Z y Z1 entre los compuestos obtenidos en las reacciones 1 o 4 anteriormente mencionadas, con un nucleófilo. En cuanto al nucleófilo utilizado, son preferibles los alcóxidos obtenidos haciendo reaccionar bases tales como hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, sodio metálico, litio metálico y diisopropilamiduro de sodio con alcoholes tales como metanol, etanol y dimetilaminoetanol, y adicionalmente, aminas primarias o secundarias tales como piperidina y morfolina. Cuando se utiliza como nucleófilo una amina, se puede obtener un buen resultado incluso si coexiste una base que tiene una propiedad nucleófila débil tal como carbonato de potasio, diisopropiletilamina y trietilamina. La cantidad del nucleófilo utilizado es de 1 a una cantidad en gran exceso respecto a la materia prima. El disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba la reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, son preferibles éteres tales como tetrahidrofurano (THF) , dioxano y dimetiléter de dietilenglicol, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano, y adicionalmente acetato de etilo, dimetilformamida, dimetiisulfóxido, 1- metilpirrolidona, etc. Cuando se utiliza un alcóxido como nucleófilo, se puede utilizar un alcohol como disolvente. La temperatura de reacción es generalmente de 0°C a 200°C, y preferiblemente de 100 a 170°C.
Procedimiento de producción 9 ÜVL (I) -1-9 En la fórmula, R1, l y g tienen los mismos significados que se han definido antes; j indica un entero de uno cualquiera de 1 a 3, y Z4 indica un grupo aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido. El compuesto (I) -1-9 según la presente invención puede ser producido haciendo reaccionar un arilo metálico o un haluro de arilo metálico con el derivado aldehido (IV) mediante adición a 1,2 para dar un intermedio y oxidándolo. El arilo metálico o haluro de arilo metálico utilizado en la reacción de adición a 1,2 se adquiere cuando es asequible comercialmente, y puede ser preparado según un método convencional para utilizarlo cuando no sea asequible comercialmente. La cantidad del arilo metálico o del haluro de arilo metálico utilizado es de 1 a 5 equivalentes respecto a la materia prima. El disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba la reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, son preferibles éteres tales como tetrahidrofurano (THF) , dioxano y dimetiléter de dietilenglicol, tolueno, benceno, etc. La temperatura de reacción es generalmente de -78°C a 0°C. Como oxidante utilizado para la reacción de oxidación , por ejemplo, son preferibles un oxidante de Swan que se ajusta con complejo de trióxido de azufre-piridina, ácido clorocrómico-piridinio, dióxido de manganeso, di (ácido crómico) -piridinio, cloruro de oxalilo-dimetilsulfóxido, etc. El disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba la ,.«. *¿UA^*?. ??t~*, .. ..... W *"*----^^^ rhuiTÉi imÉt reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, ..son preferibles éteres tales como tetrahidrofurano (THFf , dioxano y dimetiléter de dietilenglicol, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano, y adicionalmente acetonitrilo, acetato de etilo, dimetilformamida, dimetiisulfóxido, 1-metilpirrolidona, etc. La temperatura de reacción es generalmente de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente. Procedimiento de producción 10 En la fórmula, R1, 1 y Z4 tienen los mismos significados que se han definido antes; y k indica un entero de cualquiera de 0 a 2. El compuesto (I) -1-9 según la presente invención puede ser producido haciendo reaccionar un arilo metálico o un haluro de arilo metálico con el derivado amida (VII) . El arilo metálico o haluro de arilo metálico se adquiere cuando es asequible comercialmente, y puede ser preparado según un método convencional que se va a utilizar cuando no sea asequible comercialmente. La cantidad del arilo metálico o haluro de arilo metálico utilizado es de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes respecto a la materia prima. El disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba la reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, son preferibles éteres tales como tetrahidrofurano (THF) , dioxano y dimetiléter de dietilenglicol, tolueno, benceno, etc. La temperatura de reacción es convencionalmente de -78°C a 0°C. ^..^.¿¿,-^ jü^^^ (VIH) (I)-HQ En la fórmula, R1, R4, R5 y 1 tienen los mismos significados que se han definido antes; y m indica un entero de uno cualquiera de 0 , 1 y 2. El compuesto (I) -1-10 según la presente invención puede ser producido llevando a cabo la reacción de condensación del derivado ácido carboxílico (VIII) una amina representada por la fórmula NH(R4)R5 en un disolvente orgánico. El disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba la reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, son preferibles éteres tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano y dimetiléter de dietilenglicol, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano, y adicionalmente acetato de etilo, dimetilformamida, dimetiisulfóxido, etanol, metanol, etc. En cuanto a la reacción de condensación, se pueden utilizar las reacciones llevadas a cabo convencionalmente. Por ejemplo se pueden utilizar, el método con DCC, el método con DCC-HOBt, el método con DCC-HOSu, y un método mejorado conforme a estos métodos (por ejemplo, el método con WSC-HOBt) , etc. La cantidad del agente condensante utilizado es de 1 a 5 equivalentes respecto a la materia prima (VIII) . Adicionalmente, después de elaborar un derivado ácido carboxílico-piperidina como derivado reactivo utilizado convencionalmente, esto se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el derivado con una amina. En cuanto al derivado reactivo utilizado son preferibles, por ejemplo, un cloruro de ácido obtenido tratando con cloruro de tionilo, etc<, un anhídrido de ácido introducido haciendo reaccionar cloruro de isobutiloxicarbonilo (IBCF) , 1-etoxicarbonil-2 -etoxi-1, 2-dihidroquinolina (EEDQ) , clorocarbonato de etilo, etc. con el derivado ácido carboxílico (VIII) , aquellos que son obtenidos convirtiendo el derivado ácido carboxílico (VIII) en una azida de ácido utilizando difenilfosforilazida (DPPA) , etc. Adicionalmente, se pueden introducir en esteres activos tales como éster p-nitrofenílico (ONp) y N-hidroxisuccinimida (ONSu) . El compuesto (I) -1-10 según la presente invención puede ser obtenido haciendo reaccionar el derivado reactivo con la amina NH(R4)R5 en un disolvente orgánico. Procedimiento de producción 12 (I) -2 (I) -i En la fórmula, R4, W, Z, y 1 tienen los mismos significados que se han definido antes. El derivado de piridonpiperidina (I) -2 que es el compuesto según la presente invención puede ser producido hidrolizando el derivado de piridilpiperidina (I)-l. La presente reacción se puede llevar a cabo haciendo interaccionar de 2 equivalentes a una cantidad en gran exceso de un ácido apropiado en agua o una mezcla disolvente de agua y un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, dioxano y tetrahidrofurano. En cuanto al ácido utilizado son preferibles, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido trifluoroacético, etc., y el ácido puede ser generado en el sistema de reacción añadiendo cloruro de tionilo a un disolvente alcohólico. La temperatura de . ^ ^^^^^^^l^tfaflAl^^i^. reacción es generalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo. Adicionalmente, la presente reacción se puede llevar a cabo haciendo interaccionar de 2 equivalentes a una cantidad en gran exceso de yoduro de trimetilsilano o cloruro de trimetilsilano-yoduro de sodio en un disolvente orgánico tal como diclorometano, cloroformo, dicloroetano y acetonitrilo. La temperatura de reacción es generalmente de -78°C a la temperatura de reflujo del disolvente y preferiblemente de -20°C a la temperatura ambiente . Procedimiento de producción 13 (IX) (1) -2 En la fórmula, R4, W, Z, y 1 tienen los mismos significados que se han definido antes; y L5 indica un grupo lábil (por ejemplo, un átomo de halógeno, etc.) . El derivado de piridonpiperidina (I) -2 que es el compuesto según la presente invención puede ser producido hidrolizando el derivado de piridina sustituido en la posición 2 (X) . El disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba la reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, es preferible el t-butanol, etc. La base utilizada para la reacción de hidrólisis no está limitada específicamente, pero es preferible el t-butóxido de potasio. La temperatura de reacción es preferiblemente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente de 100°C a 140°C. tent*m>mmM*..>.. *...y,^i. .t?^u^»^A*^a-^á^J^^ J, Procedimiento de producción 14 J1H (1) -2 En la fórmula, R1, W, Z, y 1 tienen los mismos significados que se han definido antes. Adicionalmente, TBSO- en la fórmula significa t-butildimetilsililéter . El compuesto (I) -2 según la presente invención puede ser producido condensando el derivado de piperidina (II) y el derivado de piridina (X) en un disolvente orgánico mediante aminación reductiva. El disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba la reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, son preferibles éteres tales como tetrahidrofurano (THF) , dioxano y dimetiléter de dietilenglicol, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano, y adicionalmente acetato de etilo, dimetilformamida, dimetiisulfóxido, etc. En cuanto al agente reductor utilizado, , por ejemplo, son preferibles hidruros metálicos tales como borohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. Adicionalmente, se puede llevar a cabo un método de reducción catalítica utilizado convencionalmente. La cantidad del haluro metálico utilizado es de 1 a 5 equivalentes con respecto a la materia prima. En la presente reacción, el grupo t-butildimetilsililo se desprotege naturalmente por la acidez del gel de sílice utilizado en la etapa de purificación del producto. La temperatura de reacción es generalmente de -50°C a la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 25°C.
Procedimiento de Producción 15 (I) -2 (I) -3 En la fórmula, R1, R2, W, Z, y 1 tienen los mismos significados que se han definido antes; y Le indica un grupo lábil (por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo tosilo, un grupo mesilo etc.). El derivado de piridonpiperidina sustituido en N (I) -3 que es el compuesto según la presente invención puede ser producido haciendo interaccionar un compuesto R2L6 con el derivado de pirídonpiperidina (I) -2 junto con una base apropiada en un disolvente orgánico. El disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba la reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, son preferibles dimetilformamida, dimetiisulfóxido, 1-metilpirrolidona, éteres tales como tetrahidrofurano (THF) , dioxano y dimetiléter de dietilenglicol, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano, y adicionalmente acetato de etilo, etanol, metanol, etc. En cuando a la base utilizada son preferibles, por ejemplo, hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, metóxido de potasio, isopropilamiduro de litio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, etc. La cantidad de la base utilizada es de 1 a 10 equivalentes con respecto a la materia prima. La cantidad del compuesto R2L6 utilizado es de 1 equivalente a una cantidad en gran exceso respecto a la materia prima. La temperatura de reacción es generalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo. ??-áitv ?? . **^- —^^ ^j^J^a^^ **£-*?^ ** " Procedimiento de producción 16 mi iivi En la fórmula, R1, l y g tienen los mismos significados que se han definido antes. El derivado de piperidinaldehído (IV) que es la materia prima para las "reacciones 2, 4 y 7" anteriormente mencionadas puede ser producido oxidando el derivado alcohólico (XI) . El disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba la reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, son preferibles dimetilformamida, dimetiisulfóxido, 1-metilpirrolidona, éteres tales como tetrahidrofurano (THF) , dioxano y dimetiléter de dietilenglicol, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano, y adicionalmente acetato de etilo, tolueno, etc. En cuanto a los métodos de oxidación utilizados para la reacción de oxidación, son preferibles, por ejemplo, un método de oxidación en el que se utiliza ácido clorocrómico- piridinio, dióxido de manganeso y di (ácido crómico) -piridinio como oxidante, métodos de oxidación tales como la oxidación de Swan, la oxidación de Jones, la oxidación de Cohley-Khim y similares. La temperatura de reacción es convencionalmente de -50°C a la temperatura de reflujo del disolvente. Üttltfiífrrr-ffflilTifl -f - rff ?t*'tÉllÍt É. É* ^ ' Procedimiento de producción 17 JXIH s . En la fórmula, R1, l y g tienen los mismos significados que se han definido antes; y L7 indica un grupo lábil (por ejemplo, un átomo de halógeno, tosilato, etc.) o un grupo aldehido. El derivado de piridilpiperidina (XI) que es la materia prima para la "reacción 17" anteriormente mencionada puede ser producido condensando el derivado de piperidina (XIII) y el derivado de piridina (XII) mediante aminación reductiva, o condensándolos en presencia de una base. La presente reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que la "reacción 1" anteriormente mencionada. Se adquiere el producto asequible comercialmente del derivado de piridina (XII) , y aquellos que no son asequibles comercialmente pueden ser preparados fácilmente conforme al método convencional que se vaya a utilizar. Procedimiento de producción 18 (XÍY) ÍY) En la fórmula, R1, y 1 tienen los mismos significados que se han definido antes; y cada uno de Hal1 y Hal2 indica el mismo o diferente átomo de halógeno. El derivado de alquinilpiperidina (V) que es la materia prima de la "reacción 3" anteriormente mencionada puede ser producido llevando a cabo la reacción de deshalogenación del derivado olefínico (XIV) . El disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba la reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, son preferibles éteres tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano y dimetiléter de dietilenglicol, tolueno, etc. En cuanto a la base utilizada son preferibles, por ejemplo, n-butil litio, sec-butil litio, t-butil litio, etc. La cantidad de la base utilizada es de 1 a 10 equivalentes con respecto a la materia prima. La temperatura de reacción es generalmente de -100°C a -50°C. Procedimiento de producción 19 (IV) -i ixm En la fórmula, R1, 1, Hal1 y Hal2 tienen los mismos significados que se han definido antes. El derivado olefínico (XIV) que es la materia prima de la "reacción 19" anteriormente mencionada puede ser producido haciendo interaccionar el derivado de piperidinaldehído (IV) -1 y tetrahaluro de carbono en presencia de trifenilfosfina. El disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba la reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, son preferibles 1-metiIpirrolidona, éteres tales como tetrahidrofurano (THF) , dioxano y dimetiléter de dietilenglicol, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano, y adicionalmente acetato de etilo, acetonitrilo, tolueno, etc. En cuanto a la base añadida son preferibles, por ejemplo, aminas terciarias tales como trietilamina y diisopropiletilamina. La cantidad de la base utilizada es de 2 equivalentes a una cantidad en gran exceso con respecto a la materia prima. La temperatura de reacción es convencionalmente de 50 a 80°C, y preferiblemente aproximadamente 0°C. Procedimiento de producción 20 (I) -2-1 (I) -l-l En la fórmula, R1 y 1 tienen los mismos significados que se han definido antes; L8 indica un grupo lábil (por ejemplo, un átomo de halógeno, tosilato, mesilato, triflato, etc.); Q3 indica un sustituyente (por ejemplo, un grupo alcoxi C?-C6, un grupo alquilamino, etc.); y n indica un entero de 1 a 3. En el derivado de piridonpiperidina (I) -2 obtenido en cada una de las "reacciones 13, 14 y 15" anteriormente mencionadas, el compuesto (I) -2-1 en el que Z es un grupo piridilo que tiene un grupo lábil en la posición 2 puede ser convertido en el compuesto (I) -2-2 según la presente invención, haciéndolo reaccionar con un nucleófilo apropiado. La presente invención se puede llevar a cabo en condiciones similares a las de la "reacción 9" anteriormente mencionada.
Procedimiento de producción 21 Ü1 un En la fórmula, R1, 1, W y L5 tienen los mismos significados que se han definido antes; y L9 indica un grupo lábil (por ejemplo, un átomo de halógeno, tosilato, etc.) o un grupo aldehido. El derivado de piridilpiperidina (IX) que es la materia prima para la "reacción 14" puede ser producido condensando el derivado de piperidina (II) y el derivado de piridina (XV) en un disolvente mediante una reacción de aminación reductiva, o condensándolos en presencia de una base. La presente reacción se puede llevar a cabo en condiciones similares a las de la "reacción 1". Se adquiere el derivado de piridina (XV) asequible comercialmente y los derivados que no son asequibles comercialmente pueden ser preparados fácilmente a partir de una materia prima conocida según un método convencional . Procedimiento de producción 22 desprotección ÍXYI1 mi En la fórmula, W y Z tienen los mismos significados que se han definido antes; y Q4 indica un grupo utilizado convencionalmente para proteger un grupo amino. El derivado de piperidina (II) puede ser producido llevando a cabo la desprotección del derivado de piperidina (XVI) que tiene un grupo protector. La desprotección se puede llevar a cabo en las condiciones de desprotección utilizadas convencionalmente. Por ejemplo, cuando Q4 es un grupo benciloxicarbonilo, se puede llevar a cabo mediante reducción catalítica en un disolvente orgánico, y cuando Q4 es un grupo t-butiloxicarbonilo, se puede llevar a cabo haciendo interaccionar un ácido apropiado tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido trifluoroacético en un disolvente orgánico o una mezcla disolvente de agua y un disolvente orgánico. Adicionalmente, cuando Q4 es un grupo bencilo, se puede llevar a cabo haciendo interaccionar cloroformiato de 1-cloroetilo y metanol en orden en un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo disolventes halogenados tales como el diclorometano) . Procedimiento de producción 23 (XVI!) (XYTI?) En la fórmula, Z y Q4 tienen los mismos significados que se han definido antes; y p indica un número de cualquiera de 0 o 1. El derivado de piridinaldehído (XVIII) que es la materia prima en la "reacción 23" anteriormente mencionada puede ser producido llevando a cabo la reducción catalítica del derivado olefínico preparado haciendo reaccionar un reactivo de Wittig con el derivado de piperidinaldehído (XVII) en presencia de una base. La reacción de Wittig se puede llevar a cabo conforme a las condiciones de la "reacción 2" anteriormente mencionada. Se adquiere* él reactivo de Wittig asequible comercialmente, y el reactivo que no es asequible comercialmente puede ser preparado fácilmente según el método convencional que se vaya a utilizar. La reducción catalítica de la presente reacción se puede llevar a cabo conforme a las condiciones de reacción de la "reacción 4" anteriormente mencionada. Procedimiento de producción 24 S?XL s .
En la fórmula, R4, R5 y Q4 tienen los mismos significados que se han definido antes; y q indica un entero de 1 o 2. El derivado amida (XX) que es la materia prima para la producción del compuesto según la presente invención puede ser producido llevando a cabo una reacción de condensación convencional del derivado ácido carboxílico (XIX) y una amina representada mediante la fórmula NH(R4)R5 en un disolvente orgánico. La presente invención se puede llevar a cabo conforme a la condiciones de la "reacción 12" anteriormente mencionada . Procedimiento de producción 25 JXXIL En la fórmula, Q4 y q tienen los mismos significados que se han definido antes. El derivado ácido carboxílico (XIX) como materia prima de la "reacción 25" anteriormente mencionada puede ser producido protegiendo el átomo de nitrógeno del derivado de piperidina (XXI) con un grupo apropiado. La presente reacción se puede llevar a cabo conforme a las condiciones utilizadas convencionalmente para la protección del grupo amino. Por ejemplo, cuando Q4 es un grupo t-butoxicarbonilo, el dicarbonato de di-t-butilo es preferible como reactivo para añadir Boc. La cantidad del reactivo utilizado es de 1 a 5 equivalentes con respecto a la materia prima. La reacción de adición de Boc se puede llevar a cabo en una mezcla disolvente de agua y disolventes orgánicos tales como t-butanol en presencia de una base, y la temperatura de reacción es generalmente de 0 a 80°C, y preferiblemente de Oa 25°C. Procedimiento de producción 26 En la fórmula, R1, 1, g, h y Z4 tienen los mismos significados que se han definido antes; y Z4 indica un grupo aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido. El compuesto (XXII) según la presente invención puede ser producido llevando a cabo la adición 1,2 de un arilo metálico al derivado aldehido (IV) para dar un intermedio alcohólico y deshidratándolo. El arilo metálico asequible comercialmente utilizado para la adición 1,2 se adquiere, y los arilos metálicos que no son asequibles comercialmente se pueden preparar conforme a un método convencional. La cantidad del t" arilo metálico utilizado es de 1 a 5 equivalentes con respecto a la materia prima. El disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba la reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, son preferibles éteres tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano y dimetiléter de dietilenglicol, y adicionalmente tolueno, benceno, etc. La temperatura de reacción es convencionalmente de -78°C a 0°C. En cuanto al agente deshidratante utilizado para la reacción de 0 deshidratación, son preferibles ácidos tales como ácido p- toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico, y cloruros de ácido tales como oxicloruro de 5 fósforo y cloruro de tionilo. Cuando se utiliza un cloruro de ácido como agente deshidratante, también se puede obtener un buen resultado haciendo coexistir bases tales como piridina, trietilamina y diisopropiletilamina en el sistema de reacción. La reacción se puede llevar a cabo sin disolvente o 0 en un disolvente apropiado. El disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba la reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, son preferibles hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano, y adicionalmente 5 tolueno, benceno, etc. La temperatura de reacción es generalmente de -20 a la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente de 0 a 120°C.
Procedimiento de producción 27 En la fórmula, R1, R2, W, Z y 1 tienen los mismos significados que se han definido antes. El compuesto (I) -2 según la presente invención puede ser producido condensando el derivado de piperidina (II) y el derivado de piridina (YYYY) en un disolvente mediante aminación reductiva. El disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba la reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, son preferibles éteres tales como tetrahidrofurano (THF) , dioxano y dimetiléter de dietilenglicol, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano, y adicionalmente acetato de etilo, dimetilformamida (DMF) , dimetiisulfóxido (DMSO) , 1-metilpirrolidona, acetonitrilo, etc. En cuanto al agente reductor, se pueden utilizar, por ejemplo, hidruros metálicos tales como borohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. Adicionalmente, se puede llevar a cabo un método de reducción catalítica convencionalmente utilizado. La cantidad del agente reductor utilizado es de 1 a 5 equivalentes con respecto a la materia prima. La temperatura de reacción es generalmente de -50°C a la temperatura de reflujo del disolvente y preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 25°C.
Procedimiento de producción 28 En la fórmula, R1 y 1 tienen los mismos significados que se han definido antes; X indica un grupo lábil (por ejemplo, un átomo de halógeno, triflato, etc.); y R1-L indica un compuesto de arilo metálico o un compuesto de alquilo metálico. Entre los ejemplos del compuesto de arilo metálico o del compuesto de alquilo metálico utilizados en la presente invención se incluyen, por ejemplo, ácido arilbórico, ariltributilestaño, ácido alquilbórico, alquiltpbutilestaño, derivados de alcoxiborano, derivados de alquilborano, etc. utilizados convencionalmente. La cantidad del compuesto de arilo metálico o del compuesto de alquilo metálico utilizados es generalmente de 1 a 5 equivalentes con respecto a la materia prima, y preferiblemente aproximadamente 2 equivalentes. En cuanto al catalizador utilizado se enumeran, por ejemplo, tetrakis (trífenilfosfina) -paladio, diclorobis- (trifenilfosfina) -paladio (II), etc. La cantidad del catalizador utilizado es de aproximadamente el 0,05% en moles respecto a la materia prima. El disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba la reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, son preferibles tetrahidrofurano (THF) , dioxano, dimetiléter de dietilenglicol, tolueno, benceno, dimetilformamida (DMF), 1-metilpirrolidona, etc. Cuando se utiliza ácido arilbórico como compuesto de arilo metálico o compuesto de alquilo metálico, es preferible que coexistan J-UteLá-fr^y^J.,,A-fa*y^É^iM bases tales como el carbonato de potasio, el carbonató* cesio y el carbonato de sodio, o una solución acuosa de los mismos. La temperatura de reacción es convencionalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente de 80 a 130°C. Procedimiento de producción 29 En la fórmula, R1 y 1 tienen los mismos significados que se han definido antes; y X indica un grupo lábil (por ejemplo, un átomo de halógeno, triflato, etc.). El compuesto (XXVI) puede ser producido a partir del derivado aldehido (XXV) en las condiciones para la acetalización utilizadas convencionalmente. Por ejemplo, se puede obtener haciendo interaccionar ortoformiato de trimetilo, dimetoxipropano, etc. en un disolvente orgánico en presencia de un catalizador (por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico) o montmorillonita ICIO. Procedimiento de producción 30 (xxvi) (XXVI í) En la fórmula, R1 y 1 tienen los mismos significados que se han definido antes, y X indica un grupo lábil (por ejemplo, un átomo de halógeno, triflato, etc.). El compuesto (XXVII) puede ser obtenido haciendo reaccionar un cianocompuesto con el derivado acetal (XXVI) en presencia de yoduro cuproso y un catalizador, y después hidrolizando el acetal. En cuanto al cianocompuesto utilizado, se mencionan, por ejemplo, cianuro de sodio, cianuro de potasio, cianuro de cinc, etc. La cantidad del cianocompuesto utilizado es convencionalmente de 1 a 5 equivalentes con respecto a la materia prima, y preferiblemente aproximadamente 2 equivalentes. En cuanto al catalizador utilizado se mencionan, por ejemplo, tetrakis (trifenílfosfina) -paladio, diclorobis- (trifenilfosfina) -paladio (II), etc. La cantidad del catalizador utilizado es de aproximadamente el 0,001 al 0,1% en moles con respecto a la materia prima. El disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba la reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, son preferibles tetrahidrofurano (THF), dioxano, dimetiléter de dietilenglicol, tolueno, benceno, dimetilformamida (DMF) , 1 -metilpirrolidona, acetonitrilo, propionitrilo, y similares. La temperatura de reacción es convencionalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente de 80 a 140°C. La reacción de hidrólisis se puede llevar a cabo en las condiciones utilizadas convencionalmente para la hidrólisis. Por ejemplo, se puede llevar a cabo haciendo interaccionar un ácido apropiado tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético y ácido trifluoroacético en un disolvente orgánico o una mezcla disolvente de agua y un disolvente orgánico.
Procedimiento de producción 31 xvni) (xxix) En la fórmula, 1 tiene el mismo significado que se ha definido antes. El compuesto (XXIX) según la presente invención puede ser producido haciendo reaccionar el derivado acetal (XXVIll) con un reactivo organometálico que vaya a ser sometido a metalación, haciéndolo reaccionar con un agente fluorante y después hidrolizando el acetal . La reacción de metalación se puede llevar a cabo en las condiciones utilizadas convencionalmente para la metalación. En cuanto al reactivo organometálico utilizado para la metalación se enumeran, por ejemplo, n-butil litio, sec-butil litio, t- butil litio, fenil litio, etc. En cuanto al agente fluorante se enumeran, por ejemplo, N-fluoroimidas tales como N- fluorobencenosulfonimida, o derivados de N-fluoropiridinio tales como N-fluoro-4-metilpiridinio-2-sulfonato. La cantidad del agente fluorante utilizado es convencionalmente de 1 a 2 equivalentes sobre la base de la materia prima. El disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba la reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, son preferibles éteres tales como tetrahidrofurano (THF) , dioxano, éter, dimetiléter de dietilenglicol. La temperatura de reacción es convencionalmente de -78°C a 0°C, y preferiblemente de -78 a -40°C. La reacción de hidrólisis se puede llevar a cabo en las condiciones utilizadas convencionalmente para la hidrólisis.
Por ejemplo, se puede llevar a cabo haciendo interaccionar un ácido apropiado tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético y ácido trifluoroacético en un disolvente orgánico o una mezcla disolvente de agua y un disolvente orgánico. Procedimiento de producción 32 xvpi) JXXXl En la fórmula, 1 tiene el mismo significado que se ha definido antes; y R indica un grupo aralquilo. El compuesto (XXX) según la presente invención puede ser producido haciendo reaccionar el derivado acetal (XXVIll) con un reactivo organometálico que vaya a ser sometido a metalación, haciéndolo reaccionar con un compuesto de azufre orgánico, oxidando el compuesto aralquiltio y después hidrolizando el acetal. La reacción de metalación se puede llevar a cabo en las condiciones convencionales para la metalación. En cuanto al reactivo organometálico utilizado para la metalación, se pueden proponer, por ejemplo, n-butil litio, sec-butil litio, t-butil litio, fenil litio, etc. En cuanto al compuesto de azufre orgánico utilizado para la alquiltiolación se pueden proponer, por ejemplo, disulfuros tales como sulfuro de dimetilo y sulfuro de difenilo, cloruros de sulfenilo tales como cloruro de fenilsulfenilo, etc. La cantidad del compuesto de azufre orgánico utilizado es convencionalmente de 1 a 2 equivalentes sobre la base de la materia prima. El disolvente utilizado no está específicamente limitado en tanto que no inhiba la reacción y disuelva la sustancia de partida hasta cierto punto. Por ejemplo, son preferibles éteres tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano, éter, dimetiléter de dietilenglicol. La temperatura de reacción es convencionalmente de -78 a 0°C, y preferiblemente de -78 a -40°C. La reacción de oxidación del grupo aralquiltio a un grupo aralquilsulfonilo se puede llevar a cabo en las condiciones de oxidación utilizadas convencionalmente. Por ejemplo, se puede llevar a cabo haciendo interaccionar un peróxido orgánico tal como peróxido de hidrógeno, o un peróxido orgánico tal como ácido m-cloroperbenzóico en un disolvente hidrocarbonado halogenado tal como diclorometano. En la presente reacción es preferible que coexistan base tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. La posterior reacción de hidrólisis se puede llevar a cabo en las condiciones utilizadas convencionalmente para la hidrólisis. Por ejemplo, se puede llevar a cabo haciendo interaccionar un ácido apropiado tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético y ácido trifluoroacético en un disolvente orgánico o una mezcla disolvente de agua y un disolvente orgánico. El procedimiento de producción del compuesto (I) según la presente invención se ha descrito antes, pero el compuesto materia prima en la producción del compuesto de la presente invención puede formar una sal y un hidrato, y no está específicamente limitado a no ser que se inhiba la reacción. Adicionalmente, cuando el compuesto (I) según la presente invención se obtiene como un cuerpo libre, el compuesto (I) anteriormente mencionado puede ser convertido en una forma de sal. Adicionalmente, las diferentes clases de isómeros proporcionadas por el compuesto (I) según la presente invención (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos basados en el carbono asimétrico, estereoisómeros, ^AttyJ^.jJJkkh**.^. tautómeros, etc.) pueden ser purificadas y aisladas utilizando procedimientos de separación convencionales (por ejemplo, recristalización, método de la sal diastereoisomérica, método de fraccionamiento enzimático, diferentes clases de cromatografía) . El compuesto representado por la fórmula (I) anterior, las sales del mismo o sus hidratos pueden ser formulados mediante un método convencional, y entre los ejemplos de las preparaciones preferibles se incluyen tabletas, polvos, granulos finos, granulos, tabletas revestidas, cápsulas, jarabes, trociscos, inhalantes, supositorios, inyectables, pomadas, pomadas oculares, gotas oculares, gotas nasales, gotas óticas, cataplasmas, lociones, etc. Para las preparaciones, se pueden utilizar cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, colorantes, y agentes aromatizantes utilizados convencionalmente, si fuera necesario, estabilizantes, emulsionantes, aceleradores de la absorción, tensioactivos, reguladores del pH, antisépticos, antioxidantes, etc. Los ingredientes que se utilizan convencionalmente para materias primas o preparaciones farmacéuticas pueden ser formulados mediante un método normal. En cuanto a estos ingredientes, se pueden proponer aceites animales y vegetales tales como parafina líquida, escualano y parafina sólida; aceites de esteres tales como miristato de octadecilo y miristato de isopropilo; alcoholes superiores tales como alcohol cetoestearílico y alcohol behénico; resinas de silicona; aceites de silicona; tensioactivos tales como éteres de ácidos grasos y polioxietileno, esteres de ácidos grasos y sorbitán, esteres de ácidos grasos y glicerina, esteres de ácidos grasos y polioxietilensorbitán, aceite de ricino endurecido con polioxietileno y copolímeros de bloques de polioxietileno- polioxipropileno; polímeros solubles en agua tales como hidroxietilcelulosa, ácido poliacrílico, polímero carboxivinílico, poli ilenglicol, polivinilpirrolidona y metilcelulosa; alcoholen inferiores tales como etanol e isopropanol; alcoholes polivalentes tales como glicerina, propilenglicol, dipropilenglicol y sorbitol; azúcares tales como glucosa y dextrosa; polvos inorgánicos tales como anhídrido silícico, silicato de aluminio y magnesio y silicato de aluminio; agua purificada, etc. Específicamente, se utilizan, en cuanto a las cargas, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, azúcar refinado, glucosa, manitol, sorbitol, celulosa cristalina, dióxido de silicio, etc.; en cuanto a los aglutinantes, por ejemplo, alcohol polivinílico, éter polivinílico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolímero de bloques de polipropilenglicol-polioxietileno, meglumina, citrato de calcio, dextrina, pectina y similares; en cuanto a los disgregantes, por ejemplo, almidón, agar, polvo de gelatina, celulosa cristalina, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, citrato de sodio, dextrina, pectina, sal de calcio de carboximetilcelulosa, etc.; en cuanto a los lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice, aceites vegetales endurecidos, etc.; en cuanto a los colorantes, cualquier colorante que esté permitido añadir a las composiciones farmacéuticas; en cuanto a los agentes aromatizantes, polvo de coco, mentol, polvo de aroma, aceite de menta, borneol , polvo de canela, etc.; y en cuanto a los antioxidantes, los que esté permitido añadir a las composiciones farmacéuticas tales como ácido ascórbico y a-tocoferol, respectivamente. Por ejemplo, (1) las preparaciones orales se elaboran en forma de polvo, granulos finos, granulos, tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, etc. conforme a un método convencional después de añadir las cargas, y adicionalmente, si fuera necesario, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, ^. *. fm** .*,*,*** *- **.*^^. -*A^,<- colorantes, agentes etc. al compuesto según la presente invención, laslsales del mismo o sus hidratos. (2) En el caso de las tabletas y los granulos se permite el revestimiento con azúcar y el revestimiento con gelatina, y adicionalmente, si fuera necesario, el revestimiento apropiado. (3) En el caso de- los jarabes, preparaciones para inyectables, gotas oculares y similares, se añaden y formulan según un método convencional reguladores del pH, coadyuvantes de resolución, agentes para conferir isotonicidad, etc., y si fuera necesario solubilizantes, estabilizantes, tampones, agentes suspensores, antioxidantes, etc. En el caso de las preparaciones, también se puede elaborar un producto liofilizado, y las preparaciones para inyectables pueden ser administradas en vena, subcutáneamente, en el músculo. Entre los ejemplos preferibles del agente suspensor se incluyen metilcelulosa, Polysorbate 80, hidroxietilcelulosa, goma arábiga, polvo de goma de tragacanto, sal de sodio de carboximetilcelulosa, monolaurato de polioxietilen-sorbitán, etc.; entre los ejemplos preferibles del solubilizante se incluyen aceite de ricino endurecido con polioxietileno, Polysorbate 80, nicotinamida, monolaurato de polioxietilensorbitán, etc.; entre los ejemplos preferibles del estabilizante se incluyen sulfito de sodio, metasulfito de sodio, éter, etc.; entre los ejemplos preferibles del conservante se incluyen p-hidroxibenzoato de metilo, p- hidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol, clorocresol, etc. (4) Adicionalmente, en el caso de las preparaciones externas, el procedimiento de preparación no está específicamente limitado, y la preparación puede ser producida mediante un método convencional. En cuanto a la materia prima de la preparación base utilizada, se pueden utilizar diferentes materias primas que se usan convencionalmente para las composiciones farmacéuticas, cuasi fármacos, cosméticos, etc. Por ejemplo, se pueden proponer materias primas tales como aceites animales y vegetales, aceites minerales, aceites de esteres, ceras, alcoholes superiores, ácidos grasos, aceites de silicona, tensioactivos, fosfátidos, alcoholes, alcoholes polivalentes, polímeros solubles en agua, minerales de arcilla, agua purificada, etc. Según sea el requerimiento, se pueden añadir controladores del pH, antioxidantes, agentes quelantes, antisépticos y fungicidas, agentes colorantes, aromatizantes, etc. Adicionalmente, si fuera necesario, se pueden formular ingredientes que tengan acción de derivación diferencial, aceleradores del flujo sanguíneo, antibacterianos, antiflogísticos, activadores celulares, vitaminas, aminoácidos, un humectante, medicamentos queratolíticos, etc. La dosis de las composiciones farmacéuticas según la presente invención es diferente dependiendo del grado de los síntomas, la edad, la sexualidad, el peso corporal, la forma de administración, la modalidad de la sal, la diferencia de sensibilidad a los medicamentos, la modalidad específica de la afección, etc., pero en el caso de un adulto, se administran en general de aproximadamente 30 µg a 1.000 mg al día mediante administración oral, preferiblemente de 100 µg a 500 mg, y más preferiblemente de 100 µg a 100 mg, de una vez o en varias veces. Se administran en general de aproximadamente 1 a 3.000 µg día mediante administración con inyectables, y preferiblemente de 3 a 1.000 µg de una vez o en varias veces. El compuesto representado mediante la fórmula (I) anterior o las sales del mismo o sus hidratos tienen una excelente acción inhibidora del canal del Na+, y es útil como inhibidor del canal del Na+. Por consiguiente, el compuesto representado mediante la fórmula (I) anterior o las sales del mismo o sus hidratos y la composición farmacéutica que los contiene pueden manifestar un efecto de tratamiento o prevención excelente sobre una enfermedad contra la que sea útil la acción inhibidora del canal de Na+ para la terapia y la prevención, y son eficaces como agente para tratar o prevenir, por ejemplo, la arritmia (además, la eliminación del estrés del paciente causado por afecciones basadas en la fibrilación atrial, por ejemplo, pulsación, palpitación, disforia ístmica, insuficiencia cardíaca, trombo en la válvula mitral, embolia de trombos, acceso) , diferentes neuralgias (por ejemplo, neuralgia diabética, neuralgia por HIV, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, dolor del muñón, dolor por lesión postespinal, dolor talámico o dolor post-apoplejía etc.) y como analgésico.
Ejemplos Los Ejemplos se muestran más abajo como mejores realizaciones del compuesto según la presente invención, pero estos Ejemplos de Referencia, Ejemplos (adicionalmente, las sales farmacéuticamente aceptables del mismo y sus hidratos y la composición farmacéutica que los contiene) y los Ejemplos de Ensayo son solamente ilustrativos, y el compuesto según la presente invención no está limitado a los ejemplos específicos de más abajo en ningún caso. Los expertos en la técnica pueden añadir diferentes variaciones no sólo a los ejemplos mostrados más abajo, sino también al alcance de la Reivindicación de la memoria de la presente solicitud para llevar a cabo la presente invención hasta el límite máximo. Adicionalmente, tales variaciones están incluidas en el alcance de la Reivindicación de la memoria de la presente solicitud. Ejemplo de Referencia 1 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- piridinmetanol Se suspendieron 10 g de 4-piperidinmetanol, 13 g de 3- (clorometil) -2-metoxipiridina y 24 g de carbonato de potasio en 80 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después la capa se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, para dar 16,1 g del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,26-1,38 (2H, m) , 1,52 (ÍH, m) , 1,68-1,76 (2H, m) , 2,01-2,09 (2H, m) , 2,90-2,96 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,50 (2H, d, J = 7,5 Hz) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,0 Hz) , 7,65 (ÍH, dd, J = 7,2, 1,9 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,0, 1,9 Hz) . Ejemplo de Referencia 2 1- [ (2-Metoxi-3-piridil)metil] -4-piperidincarboxaldehído Se suspendieron 16,1 g de 1- [ (2-metoxi-3-piridil)metil] -4-piperidinmetanol y 38 ml de trietilamina en 60 ml de dimetiisulfóxido, a esto se añadió gota a gota una mezcla disolvente de 21,7 g de un complejo de trióxido de azufre-piridina y 1.000 ml de dimetiisulfóxido, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) , para dar 10,9 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,66-1,76 (2H, m) , 1,87-1,94 (2H, m) , 2,15-2,30 (3H, m) , 2,82-2,88 (2H, m) , 3,50 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,0 Hz) , 7,63 (ÍH, dd, J = 7,2, 2,0 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J = 5,0, 2,0 Hz) , 9,66 (ÍH, d, J = 1,1 Hz) . Ejemplo de Referencia 3 l-Bencil-4- (2 , 3-metilendioxifenetil) piperidina Se suspendieron 20,3 g de 4- (1-bencil) -piperidincarboxaldehído y 48,0 g de bromuro de (2,3- metilendioxibencil) trifenilfosfonio y 12,0 g de t-butóxido de potasio en 200 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo :hexano=l :4) . El producto resultante y 2,03 g de polvo de paladio-carbono al 10% (producto que contiene agua) se suspendieron en 200 ml de etanol . Después de reemplazar la atmósfera del recipiente por hidrógeno, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente en una atmósfera normal durante dos horas. La solución de reacción se filtró, y el producto filtrado se evaporó, para dar 20,3 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,24-1,36 (3H, m) , 1,52-1,59 (2H, m) , 1,68-1,75 (2H, m) , 1,88-1,96 (2H, m) , 2,84-2,91 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 5,91 (2H, s) , 6,63-6,69 (2H, m) , 6,74 (ÍH, dd, J = 7,8, 7,8 Hz) , 7,24 (ÍH, m) , 7,29-7,33 (4H, m) . Ejemplo de Referencia 4 4- (2, 3-Metilenedioxi-fenetil) piperidina Se disolvieron 20,3 g de l-bencil-4- (2 , 3-metilendioxifenetil) piperidina en 100 ml de 1 , 2 -dicloroetano, a esto se añadieron 7 ml de cloroformiato de 1-cloroetilo enfriando con hielo, y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. El disolvente se evaporó, el residuo resultante se disolvió en 100 ml de metanol, y la mezcla se calentó a reflujo durante una hora. Se eliminó el disolvente, el residuo resultante se alcalinizó añadiendo hidróxido de sodio acuoso 5N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el iMÜtiitlH ?i til l? T) Hit 11 1 |r*«*- ^Mtj t*?*ak *^ ..^i? É^u?*u,?»t? producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo) , para dar 13,1 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,08-1,20 (2H, m) , 1,39 (ÍH, m) , 1,52-1,59 (2H, m) , 1,70-1,78 (2H, m) , 2,53-2,62 (4H, m) , 3,03-3,10 (2H, m) , 5,93 (2H, s) , 6,64-6,70 (2H, m) , 6,76 (ÍH, dd, J = 7,8, 7,8 Hz) . Ejemplo de Referencia 5 3-Metiltio-2- tiofenocarboxaldehído Se disolvieron 4,44 g de 3 -bromo-2 -tiofenocarboxaldehído y 1,63 g de metóxido de sodio en 20 ml de N,N- dimetilformamida, y la mezcla se agitó durante 3 horas enfriando con hielo. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción. La mezcla se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto resultante se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo :hexano=l : 9) , para dar 3,36 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 2,59 (3H, s) , 7,10 (ÍH, d, J = 5,1 Hz) , 7,73 (ÍH, dd, J = 5,1, 0,9 Hz) , 10,0 (ÍH, d, J = 0,9 Hz) . Ejemplo de Referencia 6 3-Metiltio-2-tiofenometanol Se suspendieron 3,36 g de 3-metiltio-2- tiofenocarboxaldehído y 802 mg de borohidruro de sodio en 20 ml de metanol, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. El disolvente se evaporó, se añadió agua al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después la capa se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto resultante se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo :hexano=l : 5) , para dar 3,16 g del compuesto del ~ ¿v ~ titulo en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 2,05 (ÍH, t, J = 4,8 Hz) , 2,42 (3H, s) , 4,87 (ÍH, d, J = 4,8 Hz) , 7,03 (ÍH, d, J = 5,3 Hz) , 7,27 (ÍH, d, J = 5,3 Hz) . Ejemplo de Referencia 7 Cloruro de [ (3-metiltio-2- tienil) metil] trifenilfosfonio Se disolvieron 6,26 g de 3-metiltio-2-tiofenometanol en 40 ml de diclorometano, se añadieron gota a gota 2,85 ml de cloruro de tionilo enfriando con hielo, y la mezcla se agitó adicionalmente durante 30 minutos enfriando con hielo. La solución de reacción se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, el producto bruto resultante y 15,4 g de trifenilfosfina se disolvieron en 120 ml de tolueno, y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con acetato de etilo y se secaron al aire, para dar 14,3 g del compuesto del título en forma de cristales incoloros. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 2,07 (3H, s) , 5,85 (2H, d, J = 13,2 Hz) , 6,92 (ÍH, d, J = 5,3 Hz) , 7,24 (ÍH, dd, J = 5,3, 2,4Hz), 7,63-7,70 (6H, m) , 7,72-7,83 (9H,m).
Ejemplo de Referencia 8 l-t-Butoxicarbonil-4- [2- (3- metilsulfonil-2 -tienil) etil] piperidina Se disolvieron 14,4 g de cloruro de [ (3-metiltio-2- tienil) metil] trifenilfosfonio y 3,67 g de t-butóxido de potasio en 120 ml de N,N-dimetilformamida. Enfriando con hielo, se añadió a esto una mezcla disolvente de 6,97 g de 1- t-butoxicarbonil -4 -piperidincarboxaldehído y 30 ml de N,N- dimetilformamida, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el |¿*|Att_É _^gg^Íií_ÉÉMS¡^É producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo :hexano=l : 10) . El producto resultante se disolvió en 40 ml de cloroformo, a esto se añadieron 3,59 g de ácido 3-cloroperbenzóico enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reacción se añadió tiosulfato de sodio saturado, para separar la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio acuoso ÍN y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo :hexano=l : 3) . El producto resultante y 3,0 g de polvo de paladio-carbono al 10% (producto que contiene agua) se suspendieron en 150 ml de etanol. Después de reemplazar la atmósfera del recipiente por hidrógeno, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente a presión normal durante 4 horas. La solución de reacción se filtró, y después se evaporó el disolvente del producto filtrado, para dar 11,1 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,10-1,22 (2H, m) , 1,46 (9H, s) , 1,58-1,64 (2H, m) , 1,66-1,77 (3H, m) , 2,63-2,75 (2H, m) , 3,06 (3H, s) , 3,18-3,24 (2H, m) , 4,10 (2H, s ancho), 7,19 (ÍH, dd, J = 5,5, 0,4 Hz) , 7,31 (ÍH, d, J = 5,5 Hz) . Ejemplo de Referencia 9 Hidrocloruro de 4- [2- (3- metilsulfonil-2-tienil) etil] piperidina Se disolvieron 11,1 g de l-t-butoxicarbonil-4- [2- (3- metilsulfonil-2-tienil) etil] piperidina en 100 ml de acetato de etilo, a esto se añadieron 100 ml de una solución en acetato de etilo de 4N ácido clorhídrico, y la mezcla se agitó adicionalmente a la temperatura ambiente durante 2 horas. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con acetato de etilo, y se secaron al aire, para dar 7,92 g del compuesto del título en forma de ». mha¿¡«.. *-^*.¿¿,^«->--*^?_M_?_______fc_i_^rft?i?ir?ft ? cristales incoloros. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,30-1,42 (2H, m) , 1,48-1,65 (3H, m) , 1,82-1,88 (2H, m) , 2,76-2,88 (2H, m) , 3,12-3,18 (2H, m) , 3,20 (3H, s) , 3,20-3,28 (2H, m) , 7,31 (ÍH, d, J = 5,5 Hz) , 7,57 (ÍH, d, J = 5,5 Hz) . Ejemplo de Referencia 10 1- [ (2-Metoxi-3-piridil)metil] -4- (2, 2 -dibromovinil) piperidina Se disolvieron 3,0 g de 1- [ (2-metoxi-3-piridil)raetil] -4-piperidinacetaldehído, 5,4 ml de trietilamina, 20,1 g de trifenilfosfina y 12,9 g de tetrabromuro de carbono en 77 ml de dicloroetano a 0°C, y la mezcla se agitó durante una hora. Se añadió diclorometano a la solución de reacción, la mezcla se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (hexano: acetato de etilo=20:l), para dar 2,9 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,44-1,60 (2H, m) , 1,67-1,78 (2H, m) , 2,07-2,20 (2H, m) , 2,31 (ÍH, m) , 2,84-2,94 (2H, m) , 3,52 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,27 (ÍH, d, J = 9,1 Hz) , 6,88 (ÍH, dd, J = 7,0, 5,0 Hz) , 7,65 (ÍH, dd, J = 7,0, 1,5 Hz) , 8,07 (ÍH, dd, J = 5,0, 1,5 Hz) . Ejemplo de Referencia 11 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- (1-etinil) piperidina Se disolvieron 2,9 g de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] -4- (2, 2 -dibromovinil) piperidina en 25 ml de tetrahidrofurano, y se añadieron gota a gota 12,3 ml de una solución 1,50M de n-butil litio en hexano a -78°C. Después de completar la adición gota a gota, la mezcla se agitó adicionalmente a -78°C durante una hora. A la solución de reacción se añadió cloruro de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (cuantitativamente) . RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,66-1,77 (2H, m) , 1,83-1,92 (2H, m) , 2,07 (ÍH, d, J = 4,0 Hz) , 2,17-2,29 (2H, m) , 2,41 (ÍH, m) , 2,71-2,80 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,4, 5,0 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,4, 1,8 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,0, 1,8 Hz) . Ejemplo de Referencia 12 1- [ (Etoximetoxi) metil] -3 , 4-metilendioxibenceno Se suspendieron 4,56 g de alcohol piperonílico y 1,20 g de hidruro de sodio al 60% en 30 ml de N, N-dimetilformamida. Después de agitar durante 30 minutos enfriando con hielo, se añadieron a esto 2,28 ml de éter clorometiletílico, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción. La mezcla se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo :hexano=l :20) , para dar 4,98 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz) , 3,64 (2H, c, J = 7,1 Hz) , 4,50 (2H, s) , 4,73 (2H, s) , 5,95 (2H, s) , 6,78 (ÍH, d, J = 7,9 Hz) , 6,81 (ÍH, dd, J = 7,9, 1,6 Hz) , 6,86 (ÍH, dd, J = 1,6 Hz) . Ejemplo de Referencia 13 1- [ (Etoximetoxi) metil] -2-(metiltio) -3 , 4-metilendioxibenceno Se disolvieron 1,05 g de 1- [ (etoximetoxi) metil] -3 , 4-metilendioxibenceno en 10 ml de éter dietílico, a esto se añadieron 2 ml de una solución 2,52M de n-butil litio en hexano a 0°C, y la mezcla se agitó durante 2 horas, y después se añadieron gota a gota 471 mg de disulfuro de metilo a -70°C. Después de completar la adición gota a gota, la mezcla se agitó adicionalmente a la temperatura ambiente durante 12 iJ-Mitajfc M¿--^^^*<^^-^^.''?ii^^^^^--^ .*****^.. horas . Se añadió hidróxido de sodio acuoso ÍN a la soStólÓja de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo :hexano=l :20) , para dar 561 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz) , 2,44 (3H, s) , 3,66 (2H, c, J = 7,1 Hz) , 4,68 (2H, s) , 4,76 (2H, s) , 6,03 (2H, s) , 6,73 (ÍH, d, J = 7,9 Hz) , 6,92 (ÍH, d, J = 7,9 Hz) . Ejemplo de Referencia 14 1- [ (Etoximetoxi) metil] -2- (metilsulfonil) -3 , 4-metilendioxibenceno Se disolvieron 1,73 g de 1- [ (etoximetoxi) metil] -2- (metiltio) -3,4-metilendioxibenceno en 70 ml de cloroformo. Enfriando con hielo, se añadieron a esto 3,33 g de ácido 3- cloroperbenzóico, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo :hexano=l :3) , para dar 1,87 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz) , 3,24 (3H, s) , 3,64 (2H, c, J = 7,1 Hz) , 4,77 (2H, s) , 4,94 (2H, s) , 6,15 (2H, s) , 6,97 (ÍH, d, J = 8,1 Hz) , 7,05 (ÍH, d, J = 8,1 Hz) . Ejemplo de Referencia 15 [2- (Metilsulfonil) -3,4- metilendioxifenil] metanol Se disolvieron 571 mg de 1- [ (etoximetoxi) metil] -2- (metilsulfonil) -3 , 4-metilendioxibenceno en 2 ml de diclorometano, se añadieron 2 ml de ácido trifluoroacético, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo :hexano=l. - 2 ) , para dar 308 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 3,28 (3H, s) , 4,82 (2H, s) , 6,18 (2H, s) , 6,04 (ÍH, d, J = 7,9 Hz) , 6,98 (ÍH, d, J = 7,9 Hz) .
Ejemplo de Referencia 16 [1- (Bromometil) -2- (metilsulfonil) -3 , 4-metilendioxibenceno Se disolvieron 907 mg de [2- (metilsulfonil) -3 , 4- metilendioxifenil] metanol, 1,31 g de tetrabromuro de carbono y 1,03 g de trifenilfosfina en 5 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos.
El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo :hexano=l : 3) , para dar 1,10 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 6 3,31 (3H, s) , 5,04 (2H, s) , 6,19 (2H, s) , 6,96 (ÍH, d, J = 8,1 Hz) , 6,99 (ÍH, d, J = 8,1 Hz) .
Ejemplo de Referencia 17 Bromuro de [2- (metilsulfonil) -3 , 4- metilendioxibencil] trifosfonio Se disolvieron 1,10 g de [1- (bromometil) -2 - (metilsulfonil) -3 , 4- metilendioxibenceno y 1,48 g de trifenilfosfina en 20 ml de tolueno, y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con éter y se secaron al aire, para dar 1,90 g del compuesto del título en forma de cristales incoloros. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 3,02 (3H, s) , 5,90 (2H, d, J = 14,5Hz), 6,15 (2H, s) , 6,96 (ÍH, dd, J = 8,1, 0,9 Hz) , 7,30 (ÍH, dd, J = 8,1, 3,3 Hz) , 7,62-7,70 (12H, m) , 7,75-7,83 (3H, m) . Ejemplo de Referencia 18 1- [ (2-Metoxi-3-piridil)metil] -4- [2- [2- [ [ (trifluorometil) sulfonil] oxi] -3 -piridil] etil] piperidina ÁÁá ?? Se disolvieron 110 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil)metil] - 4- [2- (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) etil] -piperidina, 382 mg de N-fenil (trifluorometil) sulfonimida, 311 mg de trietilamina y 13 mg de dimetilaminopiridina en 5 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo :hexano=l : 9) , para dar 151 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,27-1,40 (3H, m) , 1,50-1,62 (2H, m) , 1,67-1,76 (2H, m) , 1,98-2,08 (2H, m) , 2,65-2,72 (2H, m) , 2,87-2,94 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,6, 5,2 Hz) , 7,29 (ÍH, dd, J = 7,6, 4,8 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,6, 2,0 Hz) , 7,70 (ÍH, dd, J = 7,6, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,2, 2,0 Hz) , 8,21 (ÍH, dd, J = 4,8, 2,0 Hz) .
Ejemplo de Referencia 19 1- [ (6-Bromo-2-piridil) metil] -4- (2 , 3-metilendioxifenetil) piperidina Se obtuvieron 636 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de 457 mg de 4- (2, 3 -metilendioxifenetil) piperidina obtenida en el Ejemplo de Referencia 4, y 409 mg de 6-bromo-2-piridincarboxaldehído de la misma manera que en el Ejemplo 40 descrito más adelante. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,26-1,38 (3H, m) , 1,52-1,62 (2H, ) , 1,70-1,78 (2H, m) , 2,02-2,10 (2H, m) , 2,56-2,62 (2H, m) , 2,83-2,90 (2H, m) , 3,62 (2H, s) , 5,92 (2H, s) , 6,65 (ÍH, dd, J = 7,6, 1,2 Hz) , 6,68 (ÍH, dd, J = 7,6, 1,2 Hz) , 6,75 (ÍH, dd, J = 7,6, 7,6 Hz) , 7,34 (ÍH, d, J = 7,6 Hz) , 7,44 (1H, d, J = 7,6 Hz) , 7,51 (ÍH, dd, J = 7,6, 7,6 Hz) . Ejemplo de Referencia 20 1- [ (2-Cloro-3-piridil) metil] -4- (2 , 3-metilendioxifenetil) piperidina Se obtuvieron 673 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro a partir de 505 mg de 4- (2,3-metilendioxifenetil) piperidina obtenida en el Ejemplo de Referencia 4, y 464 mg de 2-cloro-3-piridincarboxaldehído de -Í ¿^ M^ ¡ ^ ^.^^ la misma manera que en el Ejemplo 39 descrito más adelatííe. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,26-1,38 (3H, m) , 1,55-1,62 (2H, m) , 1,70-1,80 (2H, m) , 2,06-2. 16 (2H, m) , 2,56-2,62 (2H, m) , 2,84-2,91 (2H, m) , 3,59 (2H, s) , 5,92 (2H, s) , 6,66 (ÍH, dd, J = 7,8, 1,0 Hz) , 6,68 (ÍH, dd, J = 7,8, 1,0 Hz) , 6,76 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz) , 7,23 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,0 Hz) , 7,87 (ÍH, dd, J = 7,2, 2,0 Hz) , 8,27 (ÍH, dd, J = 5,0, 2,0 Hz) . Ejemplo de Referencia 21 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4-peperidinetanol Se suspendieron 8,2 g de 4-peperidinetanol , 10,0 g de 3- (clorometil) -2-metoxipiridina y 17,5 g de carbonato de potasio en 65 ml de N,N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (cuantitativamente) . RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,26-1,72 (7H, m) , 2,00-2,10 (2H, m) , 2,86-2,94 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,70 (2H, t, J = 6,7 Hz) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,0, 5,0 Hz) , 7,65 (ÍH, dd, J = 7,0, 1,9 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,0, 1,9 Hz) . Ejemplo de Referencia 22 1- [ (2-Metoxi-3-piridil)metil] -4-piperidinacetaldehido Se obtuvieron 12,0 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo a partir de 17,4 g de l-[(2-metoxi-3-piridil)metil] -4-peperidinetanol de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 6. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,30-1,43 (2H, m) , 1,65-1,76 (2H, m) , 1,91 (ÍH, s) , 2,02-2,17 (2H, m) , 2,83-2,94 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,1, 4,9 Hz) , 7,63 (ÍH, dd, J = 7,1, 1,9 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 4,9, 1,9 Hz) , 9,78 (ÍH, t, J = 2,0 Hz) . Ejemplo de Referencia 23 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- piperidona Se suspendieron 4,0 g de hidrosloruro de 4 -piperidona, 4,1 g de 3- (clorometil) -2-metoxipiridina y 12,6 g de carbonato de potasio en 26 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo), para dar 5,5 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 2,45-2,52 (4H, m) , 2,77-2,85 (4H, m) , 3,64 (2H, s) , 3,96 (3H, s) , 6,90 (ÍH, dd, J = 7,1, 4,9 Hz) , 7,70 (ÍH, dd, J = 7,1, 2,0 Hz) , 8,09 (ÍH, dd, J = 4,9, 2,0 Hz) . Ejemplo de Referencia 24 2- [1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] hexahidro-4-piridiniliden] acetato de etilo Enfriando con hielo, se añadió gota a gota una mezcla disolvente de 2,2 ml de fosfonoacetato de trietilo y 18 ml de tetrahidrofurano a una suspensión de 0,40 g de hidruro de sodio al 60% (suspensión oleosa) y 18 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió gota a gota una mezcla disolvente de 2,0 g de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] -4-piperidona y 9 ml de tetrahidrofurano. Después de completar la adición gota a gota, la mezcla se agitó adicionalmente enfriando con hielo durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo :hexano=l : 1) , para dar 2,6 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,28 (3H, t, J = 6,9 Hz) , 2,32-2,38 (2H, m) , 2,54-2,62 (4H, m) , 2,97-3,05 (2H, m) , 3,53 (2H, s), 3,95 (3H, S) , 4,14 (2H, c, J =6,9 Hz) , 5,64 (ÍH, s) , 6,88 (ÍH, dd, J = 7,2, 4,9 Hz) , 7,67 (ÍH, dd, J = 7,2, 2,1 Hz) , 8,07 (ÍH, dd, J = 4,9, 2,1 Hz) . Ejemplo de Referencia 25 2- [1- [ (2-metoxi-3- piridiDmetil] -4-piperidil] acetato de etilo Se suspendieron 2,6 g de 2- [1- [ (2 -metoxi -3- piridil) metil] hexahidro-4-piridiniliden] acetato de etilo y 380 mg de polvo de paladio-carbono al 10% (producto que contiene agua) en 20 ml de acetato de etilo. Después de reemplazar la atmósfera del recipiente por hidrógeno, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente a presión normal durante una hora. La solución de reacción se filtró, y el producto filtrado se evaporó, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (cuantitativamente) . RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz) , 1,28-1,41 (2H, m) , 1,65-1,86 (3H, m) , 2,02-2,12 (2H, m) , 2,23 (2H, d, J - 7,0 Hz) , 2,84-2,92 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 4,12 (2H, c, J = 7,1 Hz) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,0 Hz) , 7,65 (ÍH, dd, J = 7,2, 2,0 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J = 5,0, 2,0 Hz) . Ejemplo de Referencia 26 N- (t-Butoxicarbonil) -4- [2- [2- (metilsulfonil) fenil] -2 -oxoetil] piperidina Se obtuvieron 2,0 g de N- (t -butoxicarbonil) -4- [2 - hidroxi-2- [2- (metiltio) fenil] etiletil] iperidina a partir de 2,2 g de 2-bromotioanisol , 6,9 ml de una solución 1,53M de n-butil litio en hexano y 2,0 g de N- (t-butoxicarbonil) -4- piperidinacetaldehído de la misma manera que en el Ejemplo 71 descrito más adelante. Después, se obtuvieron 2,0 g de N- (t- butoxicarbonil) -4- [2- [2- (metiltio) fenil] etil-2- oxoetil] piperidina en forma de un aceite de color amarillo claro de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 12. El producto resultante y 2,7 g de ácido 3-cloroperbenzóico se disolvieron en 15 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron tiosulfato de sodio acuoso e hidróxido de sodio acuoso a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : hexano=l : 1) , para dar 1,8 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,14-1,29 (2H, m) , 1,46 (9H, s) , 1,78-1,88 (2H, m) , 2,22 (ÍH, m) , 2,73-2,86 (2H, m) , 2,87 (2H, d, J = 6,6 Hz) , 3,25 (3H, s) , 3,96-4,24 (2H, s) , 7,40 (ÍH, d, J = 7,5 Hz) , 7,62 (ÍH, dd, J = 7,8, 7,5 Hz) , 7,70 (ÍH, dd, J = 7,5, 7,5 Hz) , 8,07 (ÍH, d, J = 7,8 Hz) . Ejemplo de Referencia 27 3- [1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] -4-piperidin] propanoato de metilo Se suspendieron 2,0 g de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] - 4-piperidincarboxaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2, 1,6 ml de fosfonoacetato de trimetilo e hidruro de sodio al 60% en 30 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción, y la mezcla se lavó con hidróxido de sodio acuoso ÍN y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto resultante y 400 mg de polvo de paladio-carbono al 10% (producto que contiene agua) se suspendieron en 100 ml de etanol. Después de reemplazar la atmósfera del recipiente por hidrógeno, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente a presión normal durante 20 horas. La solución de reacción se filtró, y el producto filtrado se evaporó, para dar 2,20 g del compuesto del título en forma de * _* _,. un aceite de color pardo claro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,20-1,35 (3H, m) , 1,55-1,70 (4H, m) , 1,96-2,06 (2H, m) , 2,33 (2H, t, J = 7,8 Hz) , 2,84-2,93 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,67 (3H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,2, 4,8 Hz) , 7,63 (ÍH, dd, J = 7,2, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 4,8, 2,0 Hz) .
Ejemplo de Referencia 28 3- [1- [ (2-Metoxi-3- piridil) metil] -4 -piperidil] propanal Se redujeron convencionalmente 2,20 g de 3-[l-[(2- metoxi-3-piridil) metil] -4-piperidin] propanoato de metilo utilizando hidruro de litio y aluminio. El producto resultante se trató de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 43, para dar 1,29 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,22-1,34 (3H, m) , 1,56-1,70 (4H, ) , 1,97-2,06 (2H, m) , 2,45 (2H, dt, J = 7,6, 7,6, 1,8 Hz) , 2,85-2,93 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,0, 5,0 Hz) , 7,63 (ÍH, dd, J = 7,0, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,0, 2,0 Hz) , 9,77 (ÍH, t, J = 1,8 Hz) . Ejemplo de Referencia 29 2- [1- [ (2-Metoxi-3- piridiDmetil] -2-piperidil] -1-etanol Se agitaron 15,6 g de aldehido 2-metoxinicotínico, 14 g de 2-peperidinetanol, 30 g de triacetoxiborohidruro de sodio, 6,6 ml de ácido acético y 200 ml de tetrahidrofurano a la temperatura ambiente durante una hora. A esto se añadió una solución diluida de hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente secante se separó mediante filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo, con posterioridad, acetato de etilo :metanol=2 : 1) . RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d :1, 35-1, 84 (8H, m) , 1,93-2,04 (1H, m) , 2,05-2,34 (ÍH, m) , 2,76-2,85 (ÍH, m) , 2,95-3,02 (ÍH, ) , 3,59 (1H, d, J = 16,0 Hz) , 3,65-3,73 (ÍH, m) , 3,84-3,92 (ÍH, m) , 3,97 (3H, s) , 4,02 (ÍH, d, J = 16,0 Hz) , 6,85 (ÍH, dd, J = 6,8 Hz, 6,8 Hz) , 7,58 (ÍH, d, J = 6,8Hz), 8,06 (ÍH, d, J = 6,8 Hz) Ejemplo de Referencia 30 2- [1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -2-piperidil] acetaldehído Una solución de 4,2 g de complejo de piridina-trióxido de azufre disuelta en dimetiisulfóxido (DMSO) se añadió gota a gota a una solución de 3 g de 2- [1- [ (2-metoxi-3-piridil)metil] -2-piperidil] -1-etanol y 7,3 ml de trietilamina disuelta en 15 ml de DMSO, mientras se mantenía la temperatura del grueso a 20°C o menos. Después de completar la adición gota a gota, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. A esto se añadió bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato de sodio, se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (metanol), para dar 2,5 g de un aceite de color pardo rojizo. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d : 1,36-1,83 (6H, m) , 2,18-2,26 (ÍH, m) , 2,59-2,69 (2H, m) , 2,70-2,79 (ÍH, m) , 2,98-3,05 (ÍH, m) , 3,37 (ÍH, d, J = 16,0 Hz) , 3,76 (ÍH, d, J = 16,0 Hz) , 3,95 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J = 6,8 Hz, 6,8 Hz) , 7,63 (ÍH, d, J = 6,8 Hz) , 8,05 (ÍH, d, J = 6,8 Hz) , 9,83 (ÍH, s) Ejemplo de Referencia 31 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -2-piperidincarboxaldehído El 1- [ (2-Metoxi-3-piridil)metil] -2-piperidin-carboxaldehído fue producido según el método del Ejemplo de Referencia 30 utilizando 2-piperidinmetanol en lugar de 2-piperidinetanol . RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,29-1,38 (ÍH, m) , 1,46-1,80 (5H, Éitfiii ^Étti^M É m) , 2,05-2,14 (ÍH, m) , 2,86-2,97 (2H, m) , 3,50 (ÍH, d, J = 16,0 Hz) , 3,62 (ÍH, d, J = 16,0 Hz) , 3,94 (3H, s) , 6,88 (ÍH, dd, J = 6,8, 6,8 Hz) , 7,64 (1H, dd, J = 6,8, 2,0 Hz) , 8,08 (ÍH, dd, J = 6,8, 2,0 Hz) , 9,60 (ÍH, s) Ejemplo de Referencia 32 2- (2-Piperidil) acetato de etilo Se cargaron 50 ml de 2- (2 -piridil) acetato de etilo, 18,7 ml de ácido acético, 5 g de Pd-C (producto que contiene agua) y 200 ml de etanol en un autoclave, y la mezcla se agitó a 70°C durante 9 horas a una presión de hidrógeno de 56 kg/cm2. The Pd-C se separó mediante filtración y se evaporó el etanol, para dar 72,3 g de cristales de color blanco. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,12 (3H, t, J = 7,2 Hz) , 1,40-1,86 (6H, m) , 1,96 (3H, s) , 2,54 (ÍH, dd, J = 16,4 Hz, 7,2 Hz) , 2,70-2,89 (2H, m) , 3,10-3,20 (ÍH, m) , 3,12-3,30 (ÍH, m) , 4,13 (2H, c, J = 7,2 Hz) , 8,39 (2H, s) Ejemplo de Referencia 33 2- [1- [ (2-metoxi-3-piridiDmetil] -2-piperidil] acetato de etilo Se agitaron 25 g de 2- (2-piperidil) acetato de etilo, 15,6 g de aldehido 2-metoxinicotínico, 30 g de triacetoxiborohidruro de sodio, 6,6 ml de ácido acético y 200 ml de THF a la temperatura ambiente durante la noche. A esto se añadió hidróxido de sodio diluido, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo=2:l), para dar 2,8 g de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,12 (3H, t, J = 7,2 Hz) , 1,40- 1,80 (6H, m) , 2,22-2,32 (ÍH, m) , 2,42 (ÍH, dd, J = 16,4 Hz, 7,2 Hz) , 2,62-2,73 (2H, m) , 2,98-3,05 (ÍH, m) , 3,41 (ÍH, d, J = 15,6 Hz) , 3,70 (ÍH, d, J = 15,6 Hz) , 2,95 (3H ,s), 4,12 (2H, c, J = 7,2 Hz) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,6 Hz, 4,8 Hz) , 7,69 (ÍH, dd, J = 7,6 Hz, 2,0 Hz) , 8,02 (ÍH, dd, J = 4,8 Hz, 2,0 Hz) j.-a.¿,iM^y^^ t^^ia8ti^M|ilB-MÍÍ^ Ejemplo de Referencia 34 Acido 2- [1- [ (2-metoxi-3-piridil)metil] -2 -piperidil] acético Se agitaron 2,8 g de 2- [1- [ (2-metoxi-3-piridil)metil] -2-piperidil] acetato de etilo, 20 ml de hidróxido de sodio acuoso 2N y 20 ml de metanol a 70°C durante 1,5 horas. A esto se añadieron 8 ml de ácido clorhídrico acuoso 5N, y el disolvente se evaporó. Se añadió etanol al residuo y el cloruro de sodio se separó mediante filtración. Se evaporó el etanol, para dar 2,9 g de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d : 1,35-1,80 (6H, m) , 2,25-2,40 (2H ,m) , 2,60-2,70 (2H, m) , 2,92-3,00 (ÍH ,m), 3,49 (ÍH, d, J = 15,6Hz), 3,77 (ÍH, d, J = 15,6Hz), 3,90 (3H ,s), 7,00 (ÍH, dd, J = 7,6 Hz, 4,8 Hz) , 7,70 (ÍH, dd, J = 7,6 Hz, 2,0 Hz) , 8,08 (ÍH, d, J = 4,8 Hz, 2,0 Hz) Ejemplo de Referencia 35 Acido 2- [ (2R) -1- (t-butoxicarbonil) hexahidro-2 -piridinil] acético Se agitaron 29,3 g de ácido 2- [ (2R) hexahidro-2-piridinil] acético, 8 g de hidróxido de sodio, 44,7 g de bicarbonato de di-t-butilo, 240 ml de agua y 180 ml de t-butanol a la temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se ajustó a pH 1,5 mediante hidrogenosulfato de potasio acuoso, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se evaporó el acetato de etilo, para dar 18,6 g del compuesto objetivo en forma de cristales de color blanco. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,35-1,75 (15H, m) , 2,52-2,66 (2H, m) , 2,73-2,84 (ÍH, m) , 3,97-4,06 (ÍH, m) , 4,67-4,75 (ÍH, m) Ejemplo de Referencia 36 (2R) -2- [2-di (2-propinilamino) -2-oxoetil] hexahidro-1-piridincarboxilato de t-butilo Se agitaron 7,4 g de ácido 2- [ (2R) -1- (t-butoxicarbonil) hexahidro-2 -piridinilJ acético, 2,7 g de dipropargilamina, 7,2 g de WSC (hidrocloruro de l-etil-3- (3-di etilaminopropil) carbodiimida) , 2,0 g de HOBt (1-hidroxi- ^¿ í^.i á .L LS lH-benzotriazil) y 50 ml de DMF a la temperatura ambiente durante 2 horas. A esto se añadió salmuera. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se separó mediante filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo=4:l, con posterioridad, 2:1), para dar 7,7 g del producto objetivo en forma de un aceite de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,36-1,75 (15H, m) , 2,22 (ÍH, s) , 2,30 (ÍH, s) , 2,50-2,60 (ÍH, m) , 2,73-2,85 (2H, m) , 3,93-4,05 (ÍH, m) , 4,18-4,30 (2H, m) , 4,30-4,45 (2H, m) , 4,58-4,65 (ÍH, m) Ejemplo de Referencia 37 NI ,N1-Di (2-propinil) -2- [ (2R)hexahidro-2 -piridinil] acetamida Se agitaron 7,7 g de (2R) -2- [2-di (2-propinilamino) -2-oxoetil] hexah?dro-1-piridincarboxilato de t-butilo, 100 ml de ácido clorhídrico acuoso 5N y 50 ml de alcohol metílico a la temperatura ambiente durante una hora. A esto se añadieron 110 ml de hidróxido de sodio acuoso 5N. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el sulfato de sodio anhidro se evaporó el disolvente orgánico, para dar 4,4 g del producto objetivo en forma de un aceite. [a]D=-23,4° (C=0,74, MeOH, 28°C) RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,15-1,50 (3H, m) , 1,56-1,63 (2H, m) , 1,72-1,80 (ÍH, m) , 2,21 (ÍH, s) , 2,28 (ÍH, s) , 2,40-2,48 (2H, m) , 2,63-2,72 (ÍH, m) , 2,93-3,03 (2H, m) , 4,10-4,39 (4H, m) Ejemplo de Referencia 38 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -2-piperidincarbaldehído Se añadieron 17 g de triacetoxiborohidruro de sodio a una solución de reacción de 8,7 g de aldehido 2-metoxinicotínico, 5,8 g de 2-piperidinmetanol, 3 ml de ácido .ÍUc.t^íSt??ir., ¡ zá-jrm.MM., acético y 100 ml de tetrahidrofurano (THF) a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. A esto se añadió hidróxido de sodio diluido, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo=l:l, con posterioridad, acetato de etilo, y con posterioridad, acetato de etilo :metanol=4 : 1) , para dar 5,4 g de un aceite. Una solución de 8,0 g de complejo de piridina-trióxido de azufre disuelto en DMSO, mientras se mantenía la temperatura del grueso a 20°C o menos, se añadió gota a gota a una solución de 5,4 g del aceite resultante, 14 ml de trietilamina y 20 ml de DMSO con agitación. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió a esto bicarbonato de sodio frío, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo=4:l, con posterioridad, 3:2, y con posterioridad, 2:1), para dar 2,7 g de un aceite de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,28-1,80 (6H, m) , 2,05-2,14 (ÍH, m) , 2,85-2,96 (2H, m) , 3,50 (ÍH, d, J = 14,8 Hz) , 3,62 (ÍH, d, J = 14,8 Hz) , 3,94 (3H, s) , 6,85 (ÍH, dd, J = 6,8 Hz, 6,8 Hz) , 7,65 (ÍH, d, J = 6,8 Hz) , 8,07 (ÍH, d, J = 6,8 Hz) , 9,60 (ÍH, s) Ejemplo de Referencia 39 (E) -3- [1- (2-metoxi-3- piridil)metil] -2-piperidil] -2-propenoato de etilo Se añadieron 2,4 g de t-butóxido de potasio con agitación a la temperatura ambiente a una solución de 4,2 ml de fosfonoacetato de trietilo disuelto en 40 ml de THF. Al cabo de 10 minutos, se añadió a esto una solución de 5 g de 1- [ (2-Metoxi-3-piridil)metil] -2- piperidincarbaldehído disuelto en THF con agitación a la temperatura ambiente. Después de agitar durante una hora tal cual, se añadió agua a esto y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo=4:l, con posterioridad, 2:1), para dar 3,4 g de un aceite. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,27(3H, t, J - 7,2 Hz) , 1,28-1,80 (6H, m) , 1,94-2,02 (ÍH, m) , 2,82-2,97 (2H, m) , 3,19 (ÍH, d, J = 14,8 Hz) , 3,70 (ÍH, d, J =14,8 Hz) , 3,94 (3H, s) , 4,19 (2H, c, J = 7,2 Hz) , 5,98 (ÍH, d, J = 16,0 Hz) , 6,85 (ÍH, dd, J = 6,8 Hz, 6,8 Hz) , 6,96 (ÍH, dd, J = 16,0 Hz, 7,0 Hz) , 7,67 (ÍH, d, J =6,8 Hz) , 8,02 (ÍH, d, J = 6,8Hz) Ejemplo de Referencia 40 3- [1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] -2-piperidil] propanoato de etilo Se disolvieron 3,4 g de (E) -3- [1- (2-metoxi-3-piridil) metil] -2-piperidil] -2-propenoato de etilo en etanol, a esto se añadió 1 g de Pd-C (producto que contiene agua) , y la mezcla se redujo catalíticamente durante la noche a presión normal. El catalizador se separó mediante filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo=3:l), para dar 1,58 g de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,03 (3H, t, J = 7,2 Hz) , 1,30-1,73 (6H, m) , 1,88-1,95 (2H, m) , 2,09-2,17 (ÍH, m) , 2,23-2,45 (3H, m) , 2,75-2,80 (ÍH, m) , 3,26 (ÍH, d, J = 14,8 Hz) , 3,83 (ÍH, d, J = 14,8 Hz) , 3,95 (3H, s) , 4,10 (2H, c, J= 7,2 Hz) , 6,84 (ÍH, dd, J = 6,8Hz, 6,8 Hz) , 7,67 (ÍH, d, J = 6,8 Hz) , 8,02 (ÍH, d, J = 6,8 Hz) Ejemplo de Referencia 41 Cianuro de (2 -metoxi-3-piridil) metilo Se agitaron 4 g de cloruro de (2-metoxi-3-piridil) metilo, 2,5 g de cianuro de sodio y 10 ml de DMF con calentamiento durante 10 minutos. A esto se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separó el agente secante, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo=3:l), para dar 2,5 g de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 3,65 (2H, s) , 3,99 (3H, s) , 6,93 (ÍH, dd, J = 6,8Hz), 7,66 (ÍH, d, J = 6,8 Hz) , 8,15 (ÍH, d, J = 6,8 Hz) Ejemplo de Referencia 42 Acido 2- (2-metoxi-3-piridil) acético Se agitaron 2,2 g de cianuro de (2 -metoxi-3-piridil) metilo, 35 ml de hidróxido de sodio acuoso 5N y 35 ml de metanol calentando a 100°C durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, y después, se añadieron a esto 35 ml de ácido clorhídrico acuoso 5N, y el disolvente se evaporó. Se añadió etanol al residuo y se separó un sólido mediante filtración. Se evaporó el etanol, y se añadió de nuevo etanol al residuo y se separó un sólido mediante filtración. Se evaporó el etanol, para dar 2,4 g de cristales de color blanco. RMN ^(400 Hz, DMS0-d6) d 3,53 (2H, s) , 3,86 (3H, s) , 6,95 (ÍH, dd, J6,8 Hz, 6,8 Hz) , 7,60 (ÍH, d, J = 6,8 Hz) , 8,07 (ÍH, d, J = 6,8 Hz) Ejemplo de Referencia 43 2- (2-metoxi-3-piridil) etanol Se agitaron 2,4 g de ácido (2-metoxi-3-piridil) acético, 550 mg de hidruro de litio y aluminio y 20 ml de THF a la temperatura ambiente durante 0,5 horas. A esto se añadieron sucesivamente 0,27 ml de agua, 3,9 ml de hidróxido de sodio acuoso 3 , 8N y 0,78 ml de agua, y el sólido resultante se separó mediante filtración. El producto filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo=2:l, con posterioridad 1:1), para dar 1,2 g de un aceite de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 2,83 (3H, t, J = 7,2 Hz) , 3,84 (2H, c, J = 7,2 Hz) , 3,97 (3H, s) , 6,83 (ÍH, dd, J = 6,8 Hz, 6,8 Hz) , 7,42 (ÍH, d, J = 6,8 Hz) , 8,03 (ÍH, d, J = 6,8 Hz) tfHf-riflftFirtt-Wf f Ejemplo de Referencia 44 2- (2-Metoxi-3-piridil) acetaldehido Una solución de 2,7 g de complejo de piridina-tríóxido de azufre disuelto en DMSO se añadió gota a gota a 20°C o menos a una solución de 1,2 g de 2- (2-metoxi-3-piridil) etanol y 4,8 ml de trietilamina disuelta en DMSO. Después de agitar durante 0,5 horas, se añadió a esto bicarbonato de sodio frío, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato de sodio, se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo=4:l), para dar 200 mg de un aceite de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 3,60 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,85 (ÍH, dd, J = 6,8 Hz, 6,8 Hz) , 7,40 (ÍH, d, J = 6,8 Hz) 8,10 (ÍH, d, J = 6,8 Hz) Ejemplo de Referencia 45 Cloruro de [[(2- (ciclohexilmetiloxi) fenil) metil] trifenilfosfonio Se disolvieron 3,06 g de alcohol 2- (ciclohexilmetiloxi) bencílico en 30 ml de tolueno, a esto se añadieron 1,52 ml de cloruro de tionilo y 5 gotas de N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó durante 70 minutos enfriando con hielo. Se añadió carbonato de sodio acuoso a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución se filtró a través de alúmina, y el disolvente se evaporó, para dar un aceite de color levemente amarillo. El aceite se disolvió en 3 ml de acetonitrilo, a esto se añadieron 3,65 g de trifenilfosfina, y la mezcla se agitó a *-- -|-'^"- :„=>.« 110°C durante una hora y 45 minutos. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción y se recogió el producto mediante filtración, para dar 6,51 g del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 0,75-0,89 (2H, m) , 1,06-1,38 (4H, m) , 1,51-1,58 (2H, m) , 1,64-1,84 (3H, m) , 3,21 (2H, d, J = 6,4 Hz) , 5,34 (2H, d, J = 14,0 Hz) , 6,59 (ÍH, d, J = 8,0 Hz) , 6,80 (1H, td, J = 8,0, 0,8 Hz) , 7,22 (ÍH, m) , 7,32 (ÍH, m) , 7,58-7,68 (12H, m) , 7,73-7,81 (3H, m) Ejemplo de Referencia 46 5-Metil-2-metoxi-3- piridincarboxilato de metilo Se disolvieron 1,2 g de 5-bromo-2-metoxi-3- piridincarboxilato de metilo en 20 ml de N,N- dimetilformamida, 440 mg de ácido metilbórico, 4,79 g de carbonato de cesio anhidro, y a esto se añadieron 564 mg de tetrakis (trifenilfosfina) -paladio, y la mezcla se agitó a 120°C durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua con hielo a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo=20:l), para dar 461 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 2,29 (3H, s) , 3,90 (3H, s) , 4,02 (3H, s) , 7,99 (ÍH, d, J = 2,4 Hz) , 8,12 (ÍH, d, J = 2,4 Hz) Ejemplo de Referencia 47 5-Fenil-2-metoxi-3- piridincarboxilato de metilo Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 46. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 3,94 (3H, s) , 4,10 (3H, s) , 7,38 (ÍH, m) , 7,44-7,50 (2H, m) , 7,54-7,58 (2H, m) , 8,39 (ÍH, d, J = 2,8 Hz) , 8,54 (ÍH, d, J = 2,8 Hz) Ejemplo de Referencia 48 5- (3-Piridinil) -2-metoxi-3-piridincarboxilato de metilo Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 46. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 3,95 (3H, s) , 4,11 (3H, s) , 7,41 (ÍH, ddd, J = 8,0, 4,8, 1,2 Hz) , 7,86 (ÍH, ddd, J = 8,0, 2,4, 1,6 Hz) , 8,39 (ÍH, d, J = 2,8 Hz) , 8,55 (ÍH, d, J = 2,8 Hz) , 8,64 (ÍH, dd, J = 4,8, 1,6 Hz) , 8,83 (ÍH, dd, J = 2,4, 1,2 Hz) Ejemplo de Referencia 49 5- (4-Piridinil) -2-metoxi-3-piridincarboxilato de metilo - t-t-^^trjA^^^dM^M^Jtea<-lli>"aá^,*A Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 46. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 3,95 (3H, s) , 4,12 (3H, s) , 7,47-7,53 (2H, m) , 8,44 (ÍH, d, J = 2,8 Hz) , 8,61 (ÍH, d, J = 2,8 Hz) , 8,67-8,73 (2H, m) Ejemplo de Referencia 50 6-Metil-2-metoxi-3-piridinmetanol Se suspendieron 0,9 g de hidruro de litio y aluminio en 60 ml de tetrahidrofurano, y a esto se añadió gota a gota una solución de 4,41 g de 2-metoxi-3-piridincarboxilato de 6-metilo disuelta en 20 ml de tetrahidrofurano enfriando con hielo y agitando. Después de agitar durante 30 minutos se añadieron sucesivamente a esto, 0,9 ml de agua, 0,9 ml de hidróxido de sodio acuoso al 15% y 2,7 ml de agua. A esto se añadieron Celite y sulfato de magnesio anhidro, seguido de agitación a la temperatura ambiente. Después de filtrar la solución de reacción, se evaporó el disolvente, para dar 3,78 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 2,26 (ÍH, m) , 2,44 (3H, s) , 3,98 (3H, s) , 4,60 (2H, d, J = 5,2 Hz) , 6,71 (1H, d, J = 7,2 Hz) , 7,42 (ÍH, d, J = 7,2 Hz) Ejemplo de Referencia 51 5-Cloro-2-metoxi-3-piridinmetanol Se obtuvo el compuesto del título a partir de la - correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 50. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 3,97 (3H, s) , 4,63 (2H, s) , 7,59- 7,65 (ÍH, m) , 8,03 (ÍH, d, J = 2,4Hz) Ejemplo de Referencia 52 5-Bromo-2-metoxi-3-piridinmetanol Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 50. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 3,96 (3H, s) , 4,63 (2H, s) , 7,73 (ÍH, d, J = 2,4 Hz) , 8,13 (ÍH, d, J = 2,4 Hz) Ejemplo de Referencia 53 5-Metil-2-metoxi-3-piridinmetanol Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 50. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 2,25 (3H, s) , 3,97 (3H, s) , 4,26 (2H, s) , 7,40 (ÍH, d, J = 2,4 Hz) , 7,89 (ÍH, d, J = 2,4 Hz) Ejemplo de Referencia 54 5-Fenil-2-metoxi-3-piridinmetanol Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 50. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 4,04 (3H, s) , 4,72 (2H, s) , 7,36 (ÍH, m) , 7,42-7,48 (2H, m) , 7,52-7,56 (2H, m) , 7,82 (ÍH, d, J = 2,4 Hz) , 8,32 (ÍH, d, J = 2,4 Hz) Ejemplo de Referencia 55 5- (3-Piridinil) -2-metoxi-3- piridinmetanol Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 50. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 4,05 (3H, s) , 4,74 (2H, s) , 7,39 (ÍH, ddd, J = 8,0, 4,8, 0,4 Hz) , 7,85-7,88 (2H, m) , 8,32 (ÍH, d, J = 2,4 Hz) , 8,61 (ÍH, dd, J = 4,8, 1,6 Hz) , 8,11 (ÍH, dd, J = 2,4, 0,4 Hz) Ejemplo de Referencia 56 5- (4-Piridinil) -2-metoxi-3- piridinmetanol Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 50. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 2,38 (ÍH, s) , 4,06 (3H, s) , 4,75 (2H, s) , 7,47-7,50 (2H, m) , 7,91 (ÍH, m) , 8,40 (ÍH, d, J = 2,4 Hz) , 8,64-8,68 (2H, m) Ejemplo de Referencia 57 6-Metil-2 -metoxi-3- (clorometil) piridina Se disolvieron 3,78 g de 6-metil-2-metoxi-3-piridinmetanol en 60 ml de tetracloruro de carbono, a esto se añadieron 6,48 g de trifenilfosfina, y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas 30 minutos. El disolvente se evaporó, se añadió n-hexano al residuo, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El producto filtrado se evaporó, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo=100 : 1) , para dar 2,29 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 6 2,45 (3H, s) , 3,98 (3H, s) , 4,58 (2H, s) , 6,72 (ÍH, d, J = 7,2 Hz) , 7,50 (ÍH, d, J = 7,2 Hz) Ejemplo de Referencia 58 5-Cloro-2-metoxi-3- (clorometil) piridina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 57. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 3,98 (3H, s) , 4,55 (2H, s) , 7,63-7,68 (1H, m) , 8,07 (ÍH, d, J = 2,4Hz) Ejemplo de Referencia 59 5-Bromo-2 -metoxi-3 -(clorometil) piridina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 57. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 3,98 (3H, s) , 4,54 (2H, s) , 7,78 (ÍH, d, J = 2,4 Hz) , 8,12 (ÍH, d, J = 2,4 Hz) Ej emplo de Referencia 60 5-Metil-2-metoxi-3- (clorometil) piridina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 57. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 2,26 (3H, s) , 3,97 (3H, s) , 4,58 (2H, s) , 7,48 (ÍH, d, J = 2,0 Hz) , 7,93 (1H, d, J = 2,0 Hz) Ejemplo de Referencia 61 5-Fenil-2-metoxi-3- (clorometil)pirid?na Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 57. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 4,05 (3H, s) , 4,66 (2H, s) , 7,37 (ÍH, m) , 7,43-7,48 (2H, m) , 7,52-7,56 (2H, m) , 7,88 (ÍH, d, J = 2,4 Hz) , 8,36 (ÍH, d, J = 2,4 Hz) Ejemplo de Referencia 62 5- (4-Piridinil) -2-metoxi-3- piridincarboxaldehído Se disolvieron 321 mg de 5- (4-piridinil) -2-metoxi-3- piridinmetanol en 10 ml de cloroformo, a esto se añadieron 1,6 g de dióxido de manganeso, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 14 horas. Después de filtrar a través de Celite, el producto filtrado se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (tolueno: acetato de etilo=3:l), para dar 329 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 4,17 (3H, s) , 7,48-7,56 (2H, m) , 8,40 (ÍH, d, J = 2,8 Hz) , 8,66-8,76 (3H, m) , 10,45 (ÍH, s) Ejemplo de Referencia 63 5- (3-Piridinil) -2-metoxi-3- piridincarboxaldehído Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 62. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 4,15 (3H, s) , 7,41 (ÍH, ddd, J = 0,8, 4,8, 8,0 Hz)., 7,87 (ÍH, ddd, J = 8,0, 2,4, 1,6 Hz) , 8,33 (ÍH, d, J = 2,4 Hz) , 8,63 (ÍH, d, J =2,4 Hz) , 8,65 (ÍH, dd, J = 4,8, 1,6 Hz) , 8,84 (ÍH, dd, J = 2,4, 0,8 Hz) , 10,44 (ÍH, s) Ejemplo de Referencia 64 Dimetilacetal de 5-bromo-2- metoxi-3-piridincarboxaldehído Se disolvieron 2,58 g de 5-bromo-2-metoxi-3- piridincarboxaldehído en 30 ml de diclorometano, a esto se añadió una mezcla de 9 ml de ortoformiato de trimetilo y montmorillonita K-10 (3 g) , y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Después de filtrar la solución de reacción, el producto filtrado se evaporó. Al residuo se añadió acetato de etilo, seguido de filtración a través de alúmina. El producto filtrado se evaporó, para dar 3,09 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 3,36 (6H, s) , 3,96 (3H, s) , 5,51 (ÍH, s) , 7,90 (ÍH, dd, J = 2,4, 0,4 Hz) , 8,18 (ÍH, d, J = 2,4 Hz) Ejemplo de Referencia 65 Dimetilacetal de 5- ( etilsulfonil) -2-metoxi-3-pirid?ncarboxaldehído Se enfriaron a -78°C 20 ml de tetrahidrofurano, a esto se añadieron 4,17 ml de n-butil litio (1,6 M, solución en hexano) , y la mezcla se agitó. Se añadió gota a gota una solución de 1,59 g de dimetilacetal de 5-bromo-2-metoxi-3- piridincarboxaldehído disuelto en 5 ml de tetrahidrofurano. Al cabo de 30 minutos, se añadieron gota a gota 0,66 ml de sulfuro de dimetilo, y la mezcla se agitó adicionalmente durante 1,5 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, para dar un aceite de color amarillo claro. El aceite se disolvió en 30 ml de diclorometano, A esto se añadieron 5,12 g de bicarbonato de sodio y 2,32 g de ácido m-cloroperbenzóico, y la mezcla se agitó durante 30 minutos enfriando con hielo. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, hidróxido de sodio acuoso ÍN y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n- hexano: acetato de etilo=2:l), para dar 0,81 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 3,08 (3H, s) , 3,38 (6H, s) , 4,08 (3H, s) , 5,51 (ÍH, s) , 8,29 (ÍH, dd, J = 2,8, 0,8 Hz) , 8,71 (ÍH, d, J = 2,8 Hz) Ejemplo de Referencia 66 5- (Metilsulfonil) -2-metoxi-3- piridincarboxaldehído Se disolvieron 0,81 g de dimetilacetal de 5- (metilsulfonil) -2-metoxi-3-piridincarboxaldehído en 8 ml de acetona, a esto se añadieron 2 ml de ácido clorhídrico 5N, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos . Se añadió carbonato de sodio acuoso a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, se añadió n-hexano al residuo y el producto resultante se recogió mediante filtración, para dar 0,62 g del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 3,11 (3H, s) , 4,12 (3H, s) , 8,58 (ÍH, d, J = 2,8 Hz) , 8,93 (ÍH, d, J = 2,8 Hz) , 10,38 (ÍH, s) Ejemplo de Referencia 67 5-Fluoro-2-metoxi-3-piridincarboxaldehído F? CH0 \ ^S*. N^OCH3 Se enfriaron 20 ml de tetrahidrofurano a -78°C, a esto se añadieron 2,41 ml de n-butil litio (2,6 M, solución en hexano) , y la mezcla se agitó. Se añadió gota a gota una solución de 1,50 g de dimetilacetal de 5-bromo-2-metoxi-3-piridincarboxaldehído disuelto en 5 ml de tetrahidrofurano. Al cabo de 25 minutos, se añadió gota a gota una solución de 2,16 g de N-fluorobencenosulfonimida disuelta en 20 ml de tetrahidrofurano a lo largo de 20 minutos y la mezcla se agitó adicionalmente durante 55 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron salmuera y 20 ml de ácido clorhídrico 2N, seguido de agitación a la temperatura ambiente. Al cabo de 40 minutos, se añadió amoníaco diluido a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, para dar un aceite de color amarillo. El aceite se disolvió en 16 ml de acetona, a esto se añadieron 4 ml de ácido clorhídrico 5N, y la mezcla se dejó durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Se añadió carbonato de potasio a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó , ^.1.^ .^, . tüáJUm £¿4?¿ el disolvente, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo=15:l), para dar 234 mg del compuesto del título en forma de un sólido levemente amarillo. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 4,07 (3H, s) , 7,84 (ÍH, dd, J = 3,2, 7,6 Hz) , 8,24 (ÍH, d, J = 3,2 Hz) , 10,33 (1H, d, J = 2,8 Hz) Ejemplo de Referencia 68 5-Ciano-2-metoxi-3-piridincarboxaldehído Se disolvieron 2,00 g de dimetilacetal de 5-bromo-2-metoxi-3-piridincarboxaldehído en 25 ml de propionitrilo. A la mezcla se añadieron 449 mg de cianuro de sodio, 152 mg de yoduro cuproso y 462 mg de tetrakis (trifenilfosfina) -paladio, seguido de agitación a 100°C durante 45 minutos en atmósfera de nitrógeno. Se añadió amoníaco diluido a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, para dar un aceite. El aceite se disolvió en 16 ml de acetona, a esto se añadieron 4 ml de ácido clorhídrico 5N, y la mezcla se dejó durante 30 minutos a la temperatura ambiente. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (tolueno: acetato de etilo=l:l), para dar 843 mg del compuesto del título en forma de cristales de color blanco. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 4,17 (3H, s) , 8,34 (ÍH, d, J = 2,4 Hz) , 8,67 (ÍH, d, J = 2,4 Hz) , 10,33 (ÍH, s) .
Ejemplo de Referencia 69 1- (Benciloxicarbonil) -4- [ (E) -2- [2 (ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina Se disolvieron 1,75 g de cloruro de [[2- (ciclohexilmetiloxi) fenil] metil] trifenilfosfonio en 10 ml de dimetiisulfóxido, a esto se añadieron 144 mg de hidruro de sodio al 60%, y la mezcla se agitó a 70°C. Después de dejar enfriar a la temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución de 800 mg de 1- (benciloxicarbonil) -4- piperidincarboxaldehído disuelto en 3 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico ÍN, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo=10:l), para dar 554 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 0,98-1,50 (7H, m) , 1,63-1,92 (8H, m) , 2,34 (3/4H, m) , 2,66 (1/4H, m) , 2,73-2,97 (2H, m) , 3,66 (1/2H, d, J = 6,0 Hz) , 3,68 (3/2H, d, J = 6,0 Hz) , 4,20 (2H, m) , 5,13 (112H, s) , 5,14 (3/2H, s) , 5,46 (1/4H, dd, J = 11,6, 10,0 Hz) , 6,15 (3/4H, dd, J = 16,0, 6,4 Hz) , 6,50 (1/4H, d, J = 11,6 Hz) , 6,72 (3/4H, d, J = 16,0 Hz) , 6,81-6,94 (2H, m) , 7,14-7,41 (7H, m) Ejemplo de Referencia 70 (2-Ciclohexilmetiloxi) - bromobenceno Se disolvieron 5,00 ml de 2-bromofenol en 90 ml de N,N-dimetilformamida, a esto se añadieron 7,21 ml de (bromometil) ciciohexano y 7,15 g de carbonato de potasio, y la mezcla se agitó a 100°C durante 5 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con n-hexano. La capa orgánica se lavó con agua, hidróxido de sodio 5N y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla se filtró a través de alúmina, y el disolvente se evaporó, para dar 10,47 g del compuesto del título en forma de un aceite de color ligeramente amarillo. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,04-1,38 (5H, m) , 1,67-1,95 (6H, m) , 3,81 (2H, d, J = 6,0 Hz) , 6,80 (ÍH, td, J = 7,6, 1,2 Hz) , 6,87 (ÍH, dd, J = 8,0, 1,2 Hz) , 7,23 (ÍH, ddd, J = 8,0, 7,6, 2,0 Hz) , 7,52 (ÍH, d, J = 7,6, 2,0 Hz) Ejemplo de Referencia 71 l-Bencil-4- [2-hidroxi-2- [ (2-ciclohexilmetiloxi) fenil] etil] piperidina Se enfriaron 10 ml de tetrahidrofurano a -78°C, a esto se añadieron 5,11 ml de n-butil litio (1,6 M, solución en hexano), y la mezcla se agitó. Se añadió gota a gota una solución de 2,000 g de (2-ciclohexilmetiloxi) bromobenceno disuelto en 5 ml de tetrahidrofurano. Al cabo de una hora, se añadió gota a gota una solución de 1,93 g de l-bencil-4-piperidinacetaldehído disuelto en 5 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó adicionalmente durante una hora. Se añadió .. *»*.t«___?_«___t^.--*-**««**< ' ? , ? -agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo ' con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (n-hexano : acetato de etilo=4:l), para dar 2,986 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,03-1,44 (7H, m) , 1,47-1,90 (11H, m) , 1,92-2,02 (2H, m) , 2,83-2,92 (2H, m) , 3,50 (2H, s) , 3,76 (ÍH, dd, J = 8,8, 6,0 Hz) , 3,82 (ÍH, dd, J = 8,8, 5,6 Hz) , 4,99 (ÍH, dd, J = 9,2, 7,6, Hz) , 6,84 (ÍH, dd, J = 8,0, 0,8 Hz) , 6,93 (ÍH, td, J = 7,6, 1,2 Hz) , 7,18-7,34 (7H, m) Ejemplo de Referencia 72 l-Bencil-4- [ (E) -2- [ (2-ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina Se disolvieron 2,986 g de l-bencil-4- [2-hidroxi-2- [ (2-ciclohexilmetiloxi) fenil] etil] piperidina en 70 ml de tolueno. A la mezcla se añadieron 1,38 g de ácido p-toluenosulfónico, seguido de calentamiento a reflujo durante una hora. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, para dar 2,848 g del compuesto del título en forma de un aceite de color levemente amarillo. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,02-1,42 (5H, m) , 1,48-1,92 (10H, m) , 2,01-2,10 (2H, m) , 2,16 (ÍH, m) , 2,89-2,96 (2H, m) , 3,53 (2H, s) , 3,76 (2H, d, J = 6,4 Hz) , 6,19 (ÍH, dd, J = 16,0, 7,2 Hz) , 6,70 (ÍH, d, J = 16,0 Hz) , 6,82 (ÍH, dd, J = 8,8, 0,8 Hz) , 6,87 (ÍH, td, J = 8,8, 0,8 Hz) , 7,14 (ÍH, td, J = , ^^3^jJ ^^^ J**?tU*J^ *?* 8,8, 0,8 Hz) , 7,22-7,36 (5H, m) , 7,40 (ÍH, dd, J = 8,8, 0,8 Hz) Ejemplo de Referencia 73 l-Bencil-4- [2- [ (2- ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etinil] piperidina Se disolvieron 1,19 g de l-bencil-4-etinilpiperidina en 20 ml de N, N-dimetilformamida, a esto se añadieron 1,774 g de (2-ciclohexilmetiloxi)bromobenceno, 114 mg de yoduro cuproso, 0,92 ml de trietilamina y 347 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio, y la mezcla se agitó a 100°C durante 3,5 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron agua con hielo y amoníaco diluido a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar a través de alúmina y gel de sílice, se evaporó el disolvente, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo=10:l), para dar 316 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color levemente amarillo . RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,05-1,36 (5H, m) , 1,64-1,98 (10H, m) , 2,22-2,34 (2H, m) , 2,64-2,81 (3H, m) , 3,52 (2H, s) , 3,80 (2H, d, J = 6,0 Hz) , 6,82 (ÍH, ad, J = 8,4, 1,2 Hz) , 6,84 (ÍH, td, J = 8,4, 1,2 Hz) , 7,18-7,36 (7H, m) Ejemplo de Referencia 74 1- (Viniloxicarbonil) -4- [ (E) -2- [ (2- ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina Se disolvieron 2,848 g de l-bencil-4- [ (E) -2- [ (2-ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina en 15 ml de 1,2 -dicloroetano, a esto se añadieron 0,93 ml de cloroformiato de vinilo, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 50 minutos y calentó a reflujo durante una hora. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo=50:l), para dar 2,026 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,03-1,52 (7H, m) , 1,67-1,92 (8H, m) , 2,37 (ÍH, m) , 2,84-3,03 (2H, m) , 3,78 (2H, d, J = 6,4 Hz) , 4,16-4,27 (2H, m) , 4,45 (ÍH, dd, J =6,4, 1,6 Hz) , 4,78 (ÍH, dd, J = 13,2, 1,6 Hz) , 6,15 (ÍH, dd, J = 16,0, 6,8 Hz) , 6,73 (ÍH, d, J = 16,0 Hz) , 6,84 (ÍH, dd, J = 8,4, 1,2 Hz) , 6,88 (ÍH, td, J = 8,4, 1,2 Hz) , 7,17 (1H, td, J = 8,4, 1,2 Hz) , 7,24 (ÍH, dd, J = 13,2, 6,4 Hz) , 7,39 (ÍH, J = 8,4, 1,2 Hz) Ejemplo de Referencia 75 1- (Viniloxicarbonil) -4- [ (E) -2- (2-fluorofenil) -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 74. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,39-1,52 (2H, m) , 1,83 (2H, d .-^f-MfrifiliiÉi-i-Mi^^^ ancho, d = 15,6 Hz) , 2,37 (ÍH, m) , 2,83-3,01 (2H, m) , 4,09- 4,29 (2H, m) , 4,46 (ÍH, dd, J = 6,4, 1,6 Hz) , 4,78 (ÍH, dd, J = 10,4, 1,6 Hz) , 6,21 (ÍH, dd, J = 16,0, 6,8 Hz) , 6,56 (ÍH, d, J = 16,0 Hz) , 7,02 (ÍH, ddd, J = 10,8, 8,4, 1,2 Hz) , 7,08 (ÍH, td, J = 8,0, 1,2 Hz) , 7,15-7,26 (2H, m) , 7,42 (ÍH, td, J = 8,0, 1,2 Hz) Ejemplo de Referencia 76 1- (Viniloxicarbonil) -4- [2- [ (2- ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etinil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 74. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,03-1,35 (5H, m) , 1,65-1,93 (10H, m) , 2,98 (ÍH, m) , 3,56-3,64 (2H, m) , 3,67-3,79 (2H, m) , 3,79 (2H, d, J = 6,4 Hz) , 4,45 (ÍH, dd, J = 6,4, 1,6 Hz) , 4,78 (ÍH, dd, J = 11,6, 1,6 Hz) , 6,83 (ÍH, dd, J = 8,0, 1,2 Hz) , 6,86 (ÍH, td, J = 8,0, 1,2 Hz) , 7,21-7,27 (2H, m) , 7,34 (ÍH, dd, J = 11,6, 1,6 Hz) Ejemplo de Referencia 77 1- (Viniloxicarbonil) -4- [ (E) -2- (2 -clorofenil) -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 74. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,40-1,54 (2H, m) , 1,85 (2H, d ancho ^Ü^[Mll M^¡a A¿^-^ -fl. -tjhj jjhllH ^gjg^ i^ J = 13,2 Hz) , 2,41 (ÍH, m) , 2,83-3,02 (2H, m) , 4,19-4,29 (2H, m) , 4,46 (ÍH, dd, J = 6,0, 1,6 Hz) , 4,79 (ÍH, dd, J = 14,4, 1,6 Hz) , 6,12 (ÍH, dd, J = 16,0, 7,2 Hz) , 6,56 (ÍH, dd, J » 16,0, 0,8 Hz) , 7,13-7,28 (3H, m) , 7,34 (ÍH, dd, J = 7,6, 1,2 Hz) , 7,50 (ÍH, dd, J = 7,6, 2,0 Hz) Ejemplo de Referencia 78 1- (Viniloxicarbonil) -4- [ (E) -2- (2 -metilfenil) -1-etenil] piperidina O Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 74. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,39-1,53 (2H, m) , 1,84 (2H, d ancho J = 12,8 Hz) , 2,33 (3H, s) , 2,36 (ÍH, m) , 2,83-3,02 (2H, m) , 4,19-4,29 (2H, m) , 4,45 (ÍH, dd, J = 6,4, 1,6 Hz) , 4,78 (ÍH, dd, J = 14,0, 1,6 Hz) , 6,01 (ÍH, dd, J = 16,0, 7,2 Hz) , 6,60 (ÍH, dd, J = 16,0, 0,8 Hz) , 7,10-7,19 (3H, m) , 7,34 (ÍH, dd, J = 14,0, 6,4 Hz) , 7,40 (ÍH, d, J = 8,0 Hz) Ejemplo de Referencia 79 4- [2- (Ciclohexilmetiloxi) fenil] - piperidina Se disolvieron 398 mg de l-bencil-4- [2- [ (2- ciclohexilmetiloxi) fenil] -3 , 4-deshidropiperidina en 10 ml de etanol, a esto se añadieron 150 mg de polvo de hidróxido de paladio-carbono al 20% (producto que contiene agua) , y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente a presión normal "'?f durante la noche en atmósfera de hidrógeno. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción, y la mezcla se filtró. El producto filtrado se evaporó, para dar 315 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color levemente amarillo. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,05-1,38 (5H, m) , 1,54-1,92 (10H, m) , 2,74-2,82 (2H, m) , 3,10 (ÍH, tt, J = 12,0, 3,2 Hz) , 3,16- 3,23 (2H, m) , 3,76 (2H, d, J = 6,0 Hz) , 6,83 (ÍH, dd, J = 8,0, 1,2 Hz) , 6,91 (ÍH, td, J = 8,0, 1,2 Hz) , 7,15 (ÍH, td, J= 8,0, 1,2 Hz) , 7,19 (ÍH, dd, J = 8,0, 1,2 Hz) Ejemplo de Referencia 80 4- [2- [2- (Ciclohexilmetiloxi) fenil] etil] piperidina Se disolvieron 554 mg de 1- (benciloxicarbonil) -4- [ (E) -2- [ (2-ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina en 10 ml de etanol, a esto se añadieron 250 mg de polvo de paladio- carbono al 10% (producto que contiene agua) , y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente a presión normal durante la noche en atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró y el producto filtrado se evaporó, para dar 379 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,05-1,76 (8H, m) , 1,67-1,96 (10H, m) , 2,56-2,67 (4H, m) , 3,06-3,13 (2H, m) , 3,75 (2H, d, J = 5,6 Hz) , 6,81 (ÍH, d, J = 8,0 Hz) , 6,85 (ÍH, td, J = 8,0, 1,2 Hz) , 7,09-7,16 (2H, m) Ejemplo de Referencia 81 4- [2- [2- (Isobutiloxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 80. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,05 (6H, d, J = 6,8 Hz) , 1,12-1,24 (2H, m) , 1,42 (ÍH, m) , 1,48-1,56 (2H, m) , 1,73-1,81 (2H, m) , 2,10 (ÍH, m) , 2,56-2,67 (4H, m) , 3,06-3,14 (2H, m) , 3,72 (2H, d, J = 6,4 Hz) , 6,80 (ÍH, d, J = 8,0 Hz) , 6,86 (ÍH, td, J = 1,2, 7,6 Hz) , 7,09-7,17 (2H, m) Ejemplo de Referencia 82 4- [[2- (2-Feniletil) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 80. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,13-1,26 (2H, m) , 1,39-1,55 (3H, m) , 1,72-1,79 (2H, m) , 2,56-2,66 (4H, m) , 2,84-2,94 (4H,m), 3,06-3,14 (2H, m) , 7,12-7,33 (9H, m) Ejemplo de Referencia 83 [2- [2-[ (Ciclohexilmetil) amino] fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 80. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 0,95-1,08 (2H, m) , 1,12-1,34 (5H, m) , 1,40-1,86 (7H, m) , 1,87-2,04 (4H, m) , 2,43-2,50 (2H, m) , 2,62 (2H, td, J = 12,0, 2,4 Hz) , 2,98 (2H, d, J = 6,8 Hz) , 3,08-3,14 (2H, m) , 3,61 (ÍH, m) , 4,22 (2H, m) , 6,61 (1H, dd, J = 1,2, 7,6 Hz) , 6,65 (ÍH, td, J = 7,6, 1,2 Hz) , 7,02 (ÍH, dd, J = 7,6, 1,2 Hz) , 7,11 (ÍH, td, J = 7,6, 1,2 Hz) Ejemplo de Referencia 84 [2-2- [N- (Ciclohexilmetil) -N- metilamino] fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 80. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 0,95-1,08 (2H, m) , 1,12-1,34 (5H, m) , 1,40-1,86 (8H, m) , 1,87-2,04 (4H, m) , 2,43-2,50 (2H, m) , 2,62 (2H, td, J = 12,0, 2,4 Hz) , 2,98 (2H, d, J = 6,8 Hz) , 3,08-3,14 (2H, m) , 3,61 (ÍH, m) , 6,61 (ÍH, dd, J = 1,2, 7,6 Hz) , 6,65 (ÍH, td, J = 7,6, 1,2 Hz) , 7,02 (ÍH, dd, J = 7,6, 1,2 Hz) , 7,11 (ÍH, td, J = 7,6, 1,2 Hz) Ejemplo de Referencia 85 4- [ [2- (Ciclohexiletil) fenoxi] metil] piperidina Se disolvieron 1,138 g de 1- (t-butoxicarbonil) -4- [ [ (2- ciclohexiletil) fenoxi] etil] piperidina se disolvió en 3 ml de diclorometano, a esto se añadieron 3 ml de ácido trifluoroacético, y la mezcla se dejó a la temperatura ambiente durante una hora y 30 minutos. Se añadió carbonato de sodio acuoso a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y al residuo se añadió n-hexano, para dar 899 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 0,86-0,97 (2H, m) , 1,09-1,22 (4H, m) , 1,40-1,48 (2H, m) , 1,61-1,80 (7H, m) , 2,05-2,20 (3H, m) , 2,56-2,63 (2H, m) , 2,96 (2H, td, J = 12,8, 2,4 Hz) , 3,50 (2H, d ancho J = 11,6 Hz) , 3,84 (2H, d, J = 6,4 Hz) , 6,78 (1H, d, J = 8,0 Hz) , 6,89 (ÍH, td, J = 7,6, 0,8 Hz) , 7,16 (ÍH, d, J = 7,6 Hz) , 7,15 (ÍH, dd, J = 7,6, 0,8 Hz) Ejemplo de Referencia 86 4- [ (E) -2- [2- (Ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina Se suspendieron 2,026 g de 1- (viniloxicarbonil) -4- [ (E) -2- [ (2-ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina en 20 ml de una solución de ácido clorhídrico-metanol al 10%, y la mezcla se agitó durante 20 minutos enfriando con hielo. Después de agitar durante 15 minutos a la temperatura ambiente, la mezcla se calentó a reflujo durante una hora y 10 minutos. El disolvente se evaporó, y al residuo se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y al residuo se añadió n-heptano. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el producto filtrado se evaporó, para dar 1,556 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,03-1,46 (6H, m) , 1,66-1,93 (9H, m) , 2,28 (ÍH, m) , 2,68 (2H, td, J = 2,4, 12,0 Hz) , 3,12 (2H, td, J = 12,0, 3,2 Hz) , 3,77 (2H, d, J =6,0 Hz) , 6,18 (1H, dd, J = 16,0 Hz) , 6,70 (ÍH, d, J = 16,0 Hz) , 6,82 (ÍH, dd, J =7,6, 0,8 Hz) , 6,88 (ÍH, td, J = 7,6, 0,8 Hz) , 7,15 (ÍH, td, J = 7,6, 0,8 Hz) , 7,41 (ÍH, JJ, J = 7,6, 0,8 Hz) Ejemplo de Referencia 87 4- [ (E) -2- (2-fluorofenil) -1-etenil] piperidina Se suspendieron 904 mg de 1- (viniloxicarbonil) -4- [ (E) -2- (2-fluorofenil) -1-etenil] piperidina en 5 ml de una solución de ácido clorhídrico-metanol al 10%. Después de agitar durante 15 minutos a la temperatura ambiente, la mezcla se calentó a 70°C durante una hora. El disolvente se evaporó, y se añadieron agua y acetato de etilo al residuo, para separar la capa acuosa. La capa acuosa se alcalinizó con amoníaco diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, para dar 660 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,34-1,47 (2H, m) , 1,75-1,84 (2H, m) , 2,29 (ÍH, m) , 2,64-2,73 (2H, m) , 3,13 (2H, d ancho J = 12,4 Hz) , 6,24 (ÍH, dd, J = 16,0, 6,4 Hz) , 6,54 (ÍH, d, J = 16,0 Hz) , 6,97-7,11 (2H, m) , 7,16 (ÍH, m) , 7,44 (ÍH, m) Ejemplo de Referencia 88 4- [ (E) -2- (2-Clorofenil) -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 87. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,34-1,46 (2H, m) , 1,75-1,86 (2H, m) , 2,31 (ÍH, m) , 2,68 (2H, td, J = 8,4, 2,8 Hz) , 3,12 (2H, td, J = 11,6, 3,2 Hz) , 6,15 (ÍH, dd, J =16,0, 6,8 Hz) , 6,75 (ÍH, dd, J = 16,0, 0,8 Hz) , 7,13 (ÍH, td, J = 8,0, 2,0 Hz) , 7,20 (ÍH, dd, J = 8,0, 1,6 Hz) , 7,33 (ÍH, dd, J = 8,0, 1,6 Hz) , 7,51 (ÍH, dd, J = 8,0, 2,0 Hz) Ejemplo de Referencia 89 4- [ (E) -2- (2-Metilfenil) -1- etenil] iperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 87. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,34-1,47 (2H, m) , 1,75-1,84 (4H, m) , 2,29 (ÍH, m) , 2,64-2,73 (2H, m) , 3,13 (2H, d ancho J = 12,4 Hz) , 6,24 (ÍH, dd, J = 16,0, 6,4 Hz) , 6,54 (ÍH, d, J = 16,0 Hz) , 6,97-7,11 (2H, m) , 7,16 (ÍH, m) , 7,41-7,48 (2H, m) Ejemplo de Referencia 90 4- [2- (2- Ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etinil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo de Referencia 87. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,03-1,42 (5H, m) , 1,64-1,96 (10H, m) , 2,74 (2H, ddd, J = 3,2, 8,4, 12,0 Hz) , 2,81 (ÍH, m) , 3,10-3,17 (2H, m) , 3,80 (2H, d, J = 6,4 Hz) , 6,82 (ÍH, dd, J = 8,4, 2,0 Hz) , 6,85 (ÍH, td, J = 8,4, 1,2 Hz) , 7,21 (ÍH, ddd, J = 8,4, 7,6, 2,0 Hz) , 7,35 (ÍH, td, J = 7,6, 1,2 Hz) Ejemplo 1 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (metilsulfonil) fenetil] piperidina Se suspendieron 3,90 g de 1- [ (2-metoxi-3-piridil)metil] -4-piperidincarboxaldehído, 8,92 g de cloruro de (2-metilsulfonilbencil) trifenilfosfonio y 1,96 g de t-butóxido de potasio en 80 ml de N,N- dimetilformamida, y la mezcla se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo :hexano=l :4) . El producto resultante y 440 mg de polvo de paladio-carbono al 10% (producto que contiene agua) se suspendieron en 80 ml de etanol . Después de reemplazar la atmósfera del recipiente por hidrógeno, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente a presión normal durante 30 minutos. La solución de reacción se filtró, y el producto filtrado se evaporó, para dar 4,05 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,30-1,44 (3H, m) , 1,61-1,68 (2H, .^,.J^^J_^_ ».«»^i->«aB-.-^, m) , 1,74-1,81 (2H, m) , 2,02-2,10 (2H, m) , 2,88-2,96 (2H, m) , 3,00-3,08 (2H, m) , 3,08 (3H, s) , 3,49 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,1, 5,0 Hz) , 7,33-7,42 (2H, m) , 7,55 (1H, ddd, J = 7,7, 7,7, 1,3 Hz) , 7,65 (ÍH, dd, J = 7,1, 1,8 Hz) , 8,00-8,08 (2H, m) . Ejemplo 2 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- (3 , 4- (metilendioxifenetil) piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,22-1,37 (3H, m) , 1,47-1,58 (2H, m) , 1,64-1,77 (2H, m) , 1,96-2,07 (2H, m) , 2,50-2,59 (2H, m) , 2,84-2,94 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 5,91 (2H, s) , 6,61 (ÍH, dd, J = 7,8, 1,6 Hz) , 6,67 (ÍH, d, J = 1,6 Hz) , 6,72 (ÍH, d, J = 7,8 Hz) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,2 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,2, 1,8 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,2, 1,8 Hz) . Ejemplo 3 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- fenetilpiperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,24-1,39 (3H, m) , 1,52-1,61 (2H, m) , 1,68-1,77 (2H, m) , 1,96-2,07 (2H, m) , 2,58-2,66 (2H, m) , 2,85-2,93 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,1, 4,9 Hz) , 7,14-7,21 (3H, m) , 7,23-7,31 (2H, m) , 7,65 (IH, dd, J = 7,1, 1,8 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 4,9, 1,8 Hz) . Ejemplo 4 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- (2- hidroxifenetil ) piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,28-1,42 (3H, m) , 1,46-1,54 (2H, m) , 1,69-1,77 (2H, m) , 2,00-2,10 (2H, m) , 2,57-2,63 (2H, m) , 2,73-3,00 (2H, m) , 3,55 (2H, s) , 3,90 (3H, s) , 6,58 (1H, dd, J = 7,5, 1,1 Hz) , 6,79 (ÍH, ddd, J = 7,5, 7,5, 1,1 Hz) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,1 Hz) , 7,00 (ÍH, ddd, J = 7,5, 7,5, 1,6 Hz) , 7,07 (ÍH, dd, J = 7,5, 1,6 Hz) , 7,62 (ÍH, dd, J = 7,2, 1,9 Hz) , 8,07 (ÍH, dd, J = 5,1, 1,9 Hz) . Ejemplo 5 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- (3- fluorofenetil) piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,21-1,40 (3H, m) , 1,51-1,61 (2H, m) , 1,65-1,77 (2H, m) , 1,95-2,08 (2H, m) , 2,57-2,66 (2H, m) , 2,85-2,94 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,83-6,91 (2H, m) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,1, 4,9 Hz) , 6,94 (ÍH, m) , 7,18-7,26 (ÍH, ) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,1, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 4,9, 2,0 Hz) . Ejemplo 6 1- [ (2-Metoxi-3-piridil)metil] -4- (2- trifluorometilfenetil) piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,27-1,42 (3H, m) , 1,51-1,61 (2H, m) , 1,69-1,80 (2H, m) , 1,99-2,11 (2H, m) , 2,73-2,82 (2H, m) , 2,87-2,95 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,1, 4,9 Hz) , 7,26 (ÍH, dd, J = 7,7, 7,6 Hz) , 7,31 (ÍH, d, J = 7,5 Hz) , 7,45 (ÍH, dd, J = 7,6, 7,5 Hz) , 7,60 (ÍH, d, J = 7,7 Hz) , 7,65 (ÍH, dd, J = 7,1, 1,9 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 4,9, 1,9 Hz) . Ejemplo 7 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (1- pirazolo) fenetil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,10-1,23 (3H, m) , 1,32-1,39 (2H, m) , 1,49-1,57 (2H, m) , 1,90-1,99 (2H, m) , 2,52-2,59 (2H, m) , 2,78-2,85 (2H, m) , 3,44 (2H, s) , 3,93 (3H, s) , 6,42 (ÍH, dd, J = 2,0, 2,0 Hz) , 6,85 (ÍH, dd, J = 7,2, 4,8 Hz) , 7,24-7,38 (4H, m) , 7,56 (ÍH, d, J = 2,0 Hz) , 7,61 (ÍH, dd, J = 7,2, 2,0 Hz) , 7,70 (ÍH, d, J = 2,0 Hz) , 8,04 (ÍH, dd, J = 4,8, 2,0 Hz) .
Ejemplo 8 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (4- acetilpiperazino) fenetil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,26-1,39 (3H, m) , 1,52-1,61 (2H, m) , 1,71-1,79 (2H, m) , 1,97-2,07 (2H, m) , 2,14 (3H, s) , 2,65- 2,72 (2H, m) , 2,81-2,94 (6H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,55-3,61 (2H, m) , 3,70-3,78 (2H, m) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J= 7,2, 4,8 Hz) , 7,04 (ÍH, d, J = 7,6 Hz) , 7,07 (ÍH, dd, J = 7,6, 7,2 Hz) , 7,17 (ÍH, dd, J = 7,6, 7,2 Hz) , 7,21 (ÍH, d, J = 7,6 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,2, 1,6 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 4,8, 1,6 Hz) . Ejemplo 9 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [6- (metilsulfonil) -2 , 3 -metilendioxifenetilpiperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,30-1,42 (3H, m) , 1,56-1,66 (2H, m) , 1,73-1,81 (2H, m) , 2,02-2,10 (2H, m) , 2,88-2,99 (4H, m) , 3,04 (3H, s) , 3,49 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,08 (2H, s) , 6,78 (ÍH, d, J = 8,3 Hz) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,0 Hz) , 7,62 (ÍH, d, J = 8,3 Hz) , 7,66 (ÍH, dd, J = 7,2, 1,8 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,0, 1,8 Hz) . Ejemplo 10 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (2-tienil) etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,24-1,38 (3H, m) , 1,59-1,75 (4H, m) , 1,95-2,06 (2H, m) , 2,80-2,93 (4H, m) , 3,47 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,77 (ÍH, d, J = 3,5 Hz) , 6,85 (ÍH, dd, J = 7,1, 4,9 Hz) , 6,90 (ÍH, dd, J = 5,1, 3,5 Hz) , 7,09 (ÍH, d, J = 5,1 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,1, 1,8 Hz) , 8,04 (ÍH, dd, J = 4,9, 1,8 Hz) . Ejemplo 11 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (3-metoxi- 2- tienil) etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,24-1,37 (3H, m) , 1,52-1,59 (2H, m) , 1,67-1,77 (2H, m) , 1,96-2,07 (2H, m) , 2,67-2,74 (2H, m) , 2,85-2,92 (2H, m) , 3,47 (2H, s) , 3,80 (3H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,80 (ÍH, d, J = 5,5 Hz) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,1, 4,9 Hz) , 6,98 (ÍH, d, J = 5,5Hz), 7,64 (ÍH, dd, J = 7,1, 1,8Hz), 8,04 (ÍH, dd, J = 4,9, 1,8Hz) . Ejemplo 12 1- [ (2-Metoxi-3-piridil)metil] -4- [2- (3-ciano-2- tienil) etil]piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,30-1,40 (3H, m) , 1,62-1,77 (4H, m) , 1,98-2,09 (2H, m) , 2,87-2,95 (2H, m) , 2,99-3,06 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,1, 4,9 Hz) , 7,11 (ÍH, d, J = 5,3 Hz) , 7,17 (ÍH, d, J = 5,3 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,1, 1,8 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 4,9, 1,8 Hz) . Ejemplo 13 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (3-fenil-2- tienil) etil] iperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,21-1,31 (3H, m) , 1,55-1,69 (4H, m) , 1,91-2,01 (2H, m) , 2,80-2,92 (4H, m) , 3,46 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,1, 4,9 Hz) , 7,00 (ÍH, d, J = 5,2 Hz) , 7,15 (ÍH, d, J = 5,2 Hz) , 7,27-7,43 (5H, m) , 7,62 (ÍH, dd, J = 7,1, 2,0 Hz) , 8,04 (ÍH, dd, J = 4,9, 2,0 Hz) . Ejemplo 14 1- [2-Metoxi-3-p?ridil) metil] -4- [2- (3- tienil) etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,25-1,38 (3H, m) , 1,54-1,64 (2H, m) , 1,66-1,76 (2H, m) , 1,96-2,07 (2H, m) , 2,62-2,68 (2H, m) , 2,85-2,94 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,2 Hz) , 6,90-6,95 (2H, m) , 7,24 (ÍH, dd, J =5,2, 7,2, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = Ejemplo 15 1- [ (2-Metoxi-3-piridil)metil] -4- [2- (2- metanosulfonil-3 -tienil) etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,27-1,41 (3H, m) , 1,56-1,66 (2H, m) , 1,68-1,80 (2H, m) , 1,97-2,10 (2H, m) , 2,85-2,99 (4H, m) , 3,14 (3H, s) , 3,48 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7.1, 4,9 Hz) , 7,01 (ÍH, d, J = 5,0 Hz) , 7,56 (ÍH, d, J =5,0 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,1, 1,8 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 4,9, 1,8 Hz) . Ejemplo 16 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (benzo [b] tiofen-2-il) etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,27-1,41 (3H, m) , 1,65-1,78 (4H, m) , 1,96-2,07 (2H, m) , 2,85-2,97 (4H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,3, 5,1 Hz) , 6,99 (ÍH, s) , 7,24 (ÍH, dd, J = 7,5, 7,1 Hz) , 7,30 (ÍH, dd, J = 7,9, 7,1 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,3, 2,0 Hz) , 7,66 (ÍH, d, J = 7,5 Hz) , 7,75 (ÍH, d, J = 7,9 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,1, 2,0 Hz) . Ejemplo 17 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (2- metilsulfonil-3-piridil) etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,30-1,40 (3H, m) , 1,60-1,68 (2H, m) , 2,02-2,10 (2H, m) , 2,88-2,95 (2H, m) , 3,08-3,14 (2H, m) , 3,37 (3H, m) , 3,50 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7.2, 4,8 Hz) , 7,43 (ÍH, dd, J = 7,8, 4,8 Hz) , 7,66 (ÍH, dd, J = 7,2, 1,8 Hz) , 7,71 (ÍH, dd, J = 7,8, 1,8 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 4,8, 1,8 Hz) , 8,41 (ÍH, dd, J = 4,8, 1,8 Hz) . Ejemplo 18 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (2-n-butil-3- piridil) etil] piperidina ^rf^^fa^ yJJj ^^a^li^tej ^^... -.-^.n [rí| Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz) , 1,30-1,48 (5H, m) , 1,48-1,56 (2H, m) , 1,63-1,80 (4H, m) , 2,00-2,11 (2H, m) , 2,57-2,66 (2H, m) , 2,77 (2H, t, J = 8,1 Hz) , 2,88-2,97 (2H, m) , 3,50 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,0 Hz) , 7,03 (ÍH, dd, J = 7,6, 4,8 Hz) , 7,39 (ÍH, dd, J = 7,2, 1,8 Hz) , 7,65 (ÍH, dd, J7,6, 1,8Hz), 8,06 (ÍH, dd, J = 5.0, 1,8Hz), 8,37(1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz) . Ejemplo 19 1- [2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (3- piridil) etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,24-1,40 (3H, m) , 1,54-1,62 (2H, m) , 1,67-1,76 (2H, m) , 1,98-2,08 (2H, m) , 2,60-2,66 (2H, m) , 2,87-2,96 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 8,0, 5,0 Hz) , 7,20 (ÍH, dd, J = 8,0, 5,0 Hz) , 7,49 (ÍH, ddd, J = 8,0, 2,0, 2,0 Hz) , 7,65 (ÍH, d, J = 8,0 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J = 5,0, 2,0 Hz) , 8,42-8,46 (2H, m) . Ejemplo 20 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (2-fenoxi-3- piridil) etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,28-1,40 (3H, m) , 1,55-1,68 (2H, m) , 1,70-1,80 (2H, m) , 1,98-2,08 (2H, m) , 2,70-2,77 (2H, m) , 2,86-2,94 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,86 (1H, dd, J = 7,1, 5,0 Hz) , 6,93 (ÍH, dd, J = 7,1, 5,0 Hz) , 7,07-7,11 (2H, m) , 7,17 (ÍH, m) , 7,36-7,42 (2H, m) , 7,52 (ÍH, dd, J = 7.1, 2,0 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,1, 2,0 Hz) , 8,00 (ÍH, dd, J = 5,0, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,0, 2,0 Hz) . Ejemplo 21 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (5-metoxi-2- piridil) etil] piperidina Se obtuvieron 310 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro a partir de 300 mg de 1- [ (2-metoxi-3- piridil) metil] -4-piperidincarboxaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 592 mg de cloruro de [ (5-metoxi-2-piridil)metil] trifenilfosfonio de la misma manera que en el Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,24-1,41 (3H, m) , 1,59-1,68 (2H, m) , 1,71-1,83 (2H, m) , 1,97-2,08 (2H, m) , 2,79-2,94 (4H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,82 (3H, m) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,1, 4,9 Hz) , 7,09 (ÍH, d, J = 2,9 Hz) , 7,09 (ÍH, d, J = 2,9 Hz) , 7,65 (ÍH, dd, J = 7,1, 1,8 Hz) , 8,05 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz) , 8,11 (ÍH, dd, J = 2,9, 2,9 Hz) . Ejemplo 22 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (4-metoxifenil) -3-piridil) etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,11-1,23 (3H, m) , 1,41-1,49 (2H, m) , 1,51-1,59 (2H, m) , 1,90-1,99 (2H, m) , 2,62-2,69 (2H, m) , 2,78-2,88 (2H, m) , 3,44 (2H, s) , 3,85 (3H, s) , 3,93 (3H, s) , 6,85 (ÍH, dd, J = 7,2, 4,8 Hz) , 6,96 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 7,17 (ÍH, dd, J = 8,0, 4,8 Hz) , 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 7,57 (1H, ad, J = 8,0, 1,6 Hz) , 7,61 (ÍH, di., J = 7,2, 2,0 Hz) , 8,04 (1H, dd, J = 4,8, 2,0 Hz) , 8,49 (ÍH, dd, J * 4,8, 1,6 Hz) . Ejemplo 23 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (1,3-tiazol-2-il) etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,29-1,40 (3H, m) , 1,69-1,81 (4H, m) , 1,97-2,07 (2H, m) , 2,85-2,93 (2H, m) , 3,01-3,08 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,3, 5,1 Hz) , 7,18 (ÍH, d, J = 3,5 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,3, 2,0 Hz) , 7,66 (ÍH, d, J = 3,5 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,1, 2,0 Hz) . Ejemplo 24 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (2- (1-morfolino) -3-piridil) etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la i a._i _.iMA^Í .Íiá^1tfc>^ y.¡Ha¡t|¡|T|[|r t|¡ .,M. *,m j * iJÜ?^^ correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,27-1,39 (3H, m) , 1,56-1,64 (2H, m) , 1,70-1,78 (2H, m) , 1,99-2,07 (2H, m) , 2,60-2,66 (2H, m) , 2,86-2,94 (2H, m) , 3,10 (4H, t, J = 4,7 Hz) , 3,49 (2H, s) , 3,85 (4H, J = 4,7 Hz) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (1H, dd, J = 7,4, 4,8 Hz) , 6,93 (ÍH, dd, J = 7,4, 4,8 Hz) , 7,46 (ÍH, dd, J = 7,4, 1,9 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,4, 1,9 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J = 4,8, 1,9 Hz) , 8,18 (ÍH, dd, J = 4,8, 1,9 Hz) . Ejemplo 25 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- (2-aminofenetil) piperidina Se obtuvieron 255 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 310 mg de 1- [2-metoxi-3-piridil)metil] -4-p?peridincarboxaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 767 mg de bromuro de (2-nitrobencil) trifenilfosfonio de la misma manera que en el Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,30-1,40 (3H, m) , 1,52-1,66 (2H, m) , 1,72-1,82 (2H, m) , 2,00-2. 10 (2H, m) , 2,46-2,54 (2H, m) , 2,87-2,96 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,59 (2H, s ancho), 3,95 (3H, s) , 6,68 (ÍH, dd, J = 8,3, 1,1 Hz) , 6,73 (ÍH, dd, J = 7,4, 1,1 Hz) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,1, 4,9 Hz) , 7,01-7,06 (2H, ) , 7,65 (ÍH, dd, J = 7,1, 1,8 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 4,9, 1,8 Hz) . Ejemplo 26 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [ (2-metilsulfonilamino) fenetil] piperidina Se disolvieron 255 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] -4- (2-aminofenetil)piperidina, 110 mg de cloruro de metilsulfonilo y 0,13 ml de piridina en 5 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se alcalínizó añadiendo a esto hidróxido de sodio acuoso ÍN, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se t ?éA?i +.mf-.**.. ' v purificó y se separó mediante cromatografía sobre gel de sílice en forma NH (acetato de etilo : hexano=l : 1) , para dar 286 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,30-1,41 (3H, m) , 1,50-1,60 (2H, m) , 1,68-1,78 (2H, m) , 2,00-2,09 (2H, m) , 2,61-2,68 (2H, m) , 2,88-2,95 (2H, m) , 3,03 (3H, s) , 3,49 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,3, 5,0 Hz) , 7,15-7,26 (3H, m) , 7,45 (ÍH, m) , 7,65 (ÍH, dd, J = 7,3, 1,9 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,0, 1,9 Hz) . Ejemplo 27 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (2-cloro-6- metil-3 -piridil) etil] piperidina Se obtuvieron 445 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro a partir de 500 mg de 1- [ (2-metoxi-3- piridil) metil] -4 -piperidincarboxaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 1,01 g de cloruro de [(2-cloro-6- metil-3 -piridil) metil] trifenilfosfonio según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,28-1,39 (3H, m) , 1,50-1,59 (2H, m) , 1,70-1,78 (2H, m) , 1,98-2,07 (2H, m) , 2,49 (3H, s) , 2,63- 2,71 (2H, m) , 2,86-2,95 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,1, 4,9 Hz) , 7,01 (ÍH, d, J = 7,9 Hz) , 7,41 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,65 (ÍH, dd, J = 7,1, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 4,9, 2,0 Hz) . Ejemplo 28 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (6-cloro-3- piridil) etil] piperidina Se obtuvieron 600 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro a partir de 504 mg de 1- [ (2-metoxi-3- piridil) metil] -4 -piperidincarboxaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 1,01 g de cloruro de [(6-cloro-3- piridil) metil] trifenilfosfonio según el método del Ejemplo 1. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,23-1,38 (3H, m) , 1,50-1,59 (2H, m) , 1,66-1,74 (2H, m) , 1,96-2,06 (2H, m) , 2,57-2,65 (2H, m) , 2,85-2,94 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,86 (1H, dd, til itl í Á,i_-ítÁ íL- 7,1, 5,0 Hz) , 7,24 (ÍH, d, J = 8,3 Hz) , 7,46 (1H, dá, J - 8,3, 2,4 Hz) , 7,63 (1H, dd, J = 7,1, 1,9 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,0, 1,9 Hz) , 8,20 (ÍH, d, J = 2,4 Hz) . Ejemplo 29 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [ (E) -2- (2 piridil) -1-etenil] piperidina Se suspendieron 488 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] - 4 -piperidincarboxaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2, 1,07 g de cloruro de (2- piridilmetil) trifenilfosfonio y 561 mg de t-butóxido de potasio en 10 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo :hexano=l : 9) , para dar 453 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,55-1,70 (3H, m) , 1,75-1,85 (2H, m) , 2,08-2,20 (2H, m) , 2,91-3,00 (2H, m) , 3,53 (2H, s) , 3,96 (3H, s) , 6,48 (ÍH, dd, J = 15,8, 1,3 Hz) , 6,71 (ÍH, dd, J = 15,8, 6,9 Hz) , 6,88 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,0 Hz) , 7,10 (ÍH, ddd, J = 7,6, 4,8, 1,1 Hz) , 7,25 (1H, m) , 7,60 (ÍH, ddd, J « 7,6, 7,6, 1,8 Hz) , 7,67 (ÍH, dd, J = 7,2, 1,9 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J = 5,0, 1,9 Hz) , 8,53 (ÍH, m) . Ejemplo 30 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (2-piridil) etil] piperidina Se suspendieron 332 mg de 1- [ (2-metoxi-3- piridil)metil] 4 [ (E) -2- (2-piridil) -1-etenil] piperidina obtenida en Ejemplo 29 y 79 mg de polvo de paladio-carbono al 10% (producto que contiene agua) en 5 ml de etanol. Después de reemplazar la atmósfera del recipiente por hidrógeno, la mezcla se agitó a temperatura normal a presión normal durante 30 minutos. La solución de reacción se filtró, y el producto tittff-fff fT iU fÜift' H^j dáá.atiá^BdÉyAi^tej^^^aajay filtrado se evaporó, para dar 234 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,28-1,41 (3H, m) , 1,62-1,78 (4H, m) , 1,98-2,09 (2H, m) , 2,76-2,84 (2H, m) , 2,86-2,95 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,5, 5,0 Hz) , 7,10 (ÍH, ddd, J = 7,5, 5,0, 1,2 Hz) , 7,14 (ÍH, d, J = 7,5 Hz) , 7,58 (1H, ddd, J = 7,5, 7,5, 2,0 Hz) , 7,65 (ÍH, dd, J = 7,5, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,0, 2,0 Hz) , 8,52 (ÍH, m) . Ejemplo 31 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [ (E) - (2,3 metilendioxifenil) -1-etenil] piperidina Se obtuvieron 324 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro a partir de 784 mg de 1- [ (2-metoxi-3- piridil) metil] -4 -piperidincarboxaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 1,76 g de cloruro de (3,4- metilenedioxibencil) trifenilfosfonio de la misma manera que en el Ejemplo 29. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,48-1,62 (3H, m) , 1,70-1,79 (2H, m) , 2,06-2,18 (2H, m) , 2,90-2,99 (2H, m) , 3,52 (2H, s) , 3,96 (3H, s) , 5,94 (2H, s) , 6,00 (ÍH, dd, J = 15,8, 7,2 Hz) , 6,29 (ÍH, d, J = 15,8 Hz) , 6,70-6,79 (2H, m) , 6,83-6,92 (2H, m) , 7,67 (ÍH, dd, J = 7,0, 1,8 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J = 5,2, 1,8 Hz) . Ejemplo 32 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) etil] -4- [2- (2-cloro-3 piridil) etil] piperidina Se suspendieron 2,35 g de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] - 4 -piperidincarboxaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2, 4,68 g de cloruro de [(2-cloro-3- p?ridil)metil] trifenilfosfonio y 1,24 g de t-butóxido de potasio en 50 ml de N,N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se ÜÜÉIMI tu A ftimmÉiifcÉiüÉ - - separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo :hexano=l : 19) . El producto resultante y 330 mg de óxido de platino se suspendieron en una mezcla disolvente de 20 ml de etanol y 40 ml de tetrahidrofurano. Después de reemplazar la atmósfera del recipiente por hidrógeno, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente a presión normal durante 20 horas. La solución de reacción se filtró, y el producto filtrado se evaporó. Después, el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo :hexanol : 19) , para dar 1,89 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,28-1,44 (3H, m) , 1,54-1,62 <2H, ) , 1,70-1,81 (2H, m) , 2,00-2,12 (2H, m) , 2,70-2,77 (2H, m) , 2,88-2,98 (2H, m) , 3,51 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,88 (ÍH, dd, J = 7,4, 5,2 Hz) , 7,17 (ÍH, dd, J = 7,4, 5,0 Hz) , 7,53 (ÍH, dd, J = 7,4, 2,0 Hz) , 7,66 (ÍH, dd, J = 5,2, 2,0 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J = 5,2, 2,0 Hz) , 8,24 (ÍH, dd, J = 5,0, 2,0 Hz) . Ejemplo 33 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- [4- (metilsulfonil) -3- (1, 3 -tiazol -2-il) -2 -tienil] etil] -piperidina Se suspendieron 250 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil)metil] - 4 -piperidincarboxaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2, 680 mg de bromuro de [ [4- (metilsulfonil) -3- bromo-2 -tienil] metil] trifenilfosfonio y 258 mg de t-butóxido de potasio en 5 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo :hexano=l :4) . El producto resultante, 408 mg de 2- (tributilestannil) tiazol y 39 mg de tetrakis (trifenilfosfina) -paladio se suspendieron en 5 ml de tolueno, y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas en una corriente de nitrógeno. El disolvente se evaporó, y después el residuo se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) .
El producto resultante y 300 mg de polvo de paladio-carbono al 10% (producto que contiene agua) se suspendieron en 10 ml de etanol. Después de reemplazar la atmósfera del recipiente por hidrógeno, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente a presión normal durante 3 horas. La solución de reacción se filtró, y el producto filtrado se evaporó, para dar 230 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,18-1,32 (3H, m) , 1,54-1,65 (4H, m) , 1,92-2,02 (2H, m) , 2,76-2,90 (4H, m) , 3,24 (3H, s) , 3,44 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,4, 5,0 Hz) , 7,55 (ÍH, d, J = 3,4 Hz) , 7,65 (ÍH, dd, J = 7,4, 2,0 Hz) , 7,94 (ÍH, d, J = 3,4 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,0, 2,0 Hz) , 8,10 (ÍH, s) . Ejemplo 34 1- [2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- [3- (1 , 3-tiazol-2-il) -2 -tienil] etil] piperidina Se obtuvieron 230 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro a partir de 400 mg de 1- (2-metoxi-3-piridil) metil] -4 -piperidincarboxaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 974 mg de bromuro de [(3-bromo-2-tienil) metil] trifenilfosfonio según el método del Ejemplo 33. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,29-1,43 (3H, m) , 1,65-1,78 (4H, m) , 1,98-2,09 (2H, m) , 2,87-2,95 (2H, m) , 3,21-3,27 (2H, m) , 3,50 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,5, 4,9 Hz) , 7,13 (1H, d, J = 5,2 Hz) , 7,29 (ÍH, d, J = 3,4 Hz) , 7,40 (ÍH, d, J = 5,2 Hz) , 7,66 (ÍH, dd, J = 7,5, 2,0 Hz) , 7,83 (ÍH, d, J = 3,4 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 4,9, 2,0 Hz) .
Ejemplo 35 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (1, 3-tiazol-2-il) fenetil] piperidina Se obtuvieron 233 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro a partir de 293 mg de l-2-metoxi-3-piridil) metil] -4 -piperidincarboxaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y bromuro de (2-bromobencil) trifenilfosfonio según el método del Ejemplo 33. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,15-1,28 (3H, m) , 1,42-1,50 (2H, m) , 1,56-1,66 (2H, m) , 1,93-2,02 (2H, m) , 2,80-2,89 (2H, m) , 2,91-2,98 (2H, m) , 3,45 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,85 (ÍH, dd, J = 6,8, 4,8 Hz) , 7,26 (ÍH, dd, J = 7,6, 7,6 Hz) , 7,30 (ÍH, d, J = 7,6 Hz) , 7,35 (ÍH, dd, J = 7,6, 7,6 Hz) , 7,39 (ÍH, d, J = 3,2 Hz) , 7,57 (ÍH, d, J = 7,6 Hz) , 7,62 (ÍH, dd, J = 6,8, 2,0 Hz) , 7,88 (ÍH, d, J = 3,2 Hz) , 8,04 (ÍH, dd, J = 4,8, 2,0 Hz) . Ejemplo 36 1- [ (2-Metoxi-3-piridil)metil] -4- (2 , 3-metilendioxifenetil) piperidina Se suspendieron 591 mg de 4- (2, 3-metilendioxifenetil) piperidina, 404 mg de 3- (clorometil) -2-metoxipiridina y 415 mg de carbonato de potasio en 5 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo :hexano=l : 9) , para dar 809 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,24-1,38 (3H, m) , 1,53-1,61 (2H, m) , 1,68-1,78 (2H, m) , 1,97-2,06 (2H, m) , 2,56-2,62 (2H, m) , 2,85-2,92 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 5,92 (2H, s) , 6,63-6,70 (2H, m) , 6,75 (ÍH, dd, J = 7,7, 7,7 Hz) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,1, 5,0 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,1, 1,9 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,0, 1,9 Hz) . Ejemplo 37 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- (2- vM^M^^^M? ?tM^*a*É?^,*^ a,a?¿^^.t¿?-Mi^-A,^^^ cianofenetil) piperidina RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,30-1,42 (3H, m) , 1,57-1,65 (2H, m) , 1,72-1,80 (2H, m) , 1,98-2,09 (2H, m) , 2,81-2,95 (4H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,3, 5,1 Hz) , 7,27 (ÍH, ddd, J = 7,7, 7,7, 0,9 Hz) , 7,31 (ÍH, dd, J =7,7, 1,5 Hz) , 7,50 (ÍH, ddd, J = 7,7, 7,7, 1,5 Hz) , 7,60 (1H, dd, J = 7,7, 0,9 Hz) , 7,65 (ÍH, dd, J = 7,3, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,1, 2,0 Hz) . Ejemplo 38 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- (3-cianofenetil) piperidina RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,23-1,39 (3H, m) , 1,52-1,61 (2H, m) , 1,66-1,78 (2H, m) , 1,97-2,07 (2H, m) , 2,61-2,70 (2H, m) , 2,86-2,94 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,3, 5,1 Hz) , 7,33-7,50 (4H, m) , 7,64 (ÍH, dd, J =7,3, 1,8 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,1, 1,8 Hz) . Ejemplo 39 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- (4-fenilfenetil) piperidina RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,28-1,40 (3H, m) , 1,57-1,64 (2H, m) , 1,70-1,80 (2H, m) , 2,00-2,08 (2H, m) , 2,64-2,70 (2H, m) , 2,86-2,94 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,0 Hz) , 7,22-7,27 (2H, m) , 7,32 (ÍH, m) , 7,40-7,45 (2H, m) , 7,49-7,53 (2H, m) , 7,56-7,60 (2H, m) , 7,65 (ÍH, dd, J = 7,2, 1,8 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,0, 1,8 Hz) . Ejemplo 40 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- (2-fenilfenetil) piperidina Se suspendieron 181 mg de 4- (2-fenilfenetil) piperidina sintetizada a partir de la correspondiente materia prima de la misma manera que en el procedimiento anteriormente mencionado, 150 mg de 2-metoxi-3-piridincarboxaldehído y 226 mg de triacetoxiborohidruro de sodio se suspendieron en 5 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó durante 20 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se alcalinizó añadiendo a esto hidróxido de sodio acuoso ÍN, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con - ' '" — a'A— ~^" — IIIIÜIHÉllll j jjttü salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo :hexano=l : 19) , para dar 213 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,07-1,20 (3H, m) , 1,37-1,45 (2H, m) , 1,45-1,53 (2H, m) , 1,87-1,97 (2H, m) , 2,55-2,62 (2H, m) , 2,75-2,83 (2H, m) , 3,43 (2H, s) , 3,93 (3H, s) , 6,85 (ÍH, dd, J = 7,6, 5,0 Hz) , 7,18-7,42 (9H, m) , 7,60 (ÍH, dd, J =7,6, 2,0 Hz) , 8,04 (ÍH, dd, J = 5,0, 2,0 Hz) . Ejemplo 41 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- (2-metiltiofenetil) piperidina RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,30-1,42 (3H, m) , 1,52-1,62 (2H, m) , 1,71-1,82 (2H, m) , 2,02-2,13 (2H, m) , 2,46 (3H, s) , 2,68-2,74 (2H, m) , 2,87-2,97 (2H, m) , 3,51 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,2 Hz) , 7,04-7,14 (2H, m) , 7,16-7,21 (2H, m) , 7,66 (ÍH, dd, J = 7,2, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,2, 2,0 Hz) . Ejemplo 42 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- (2-metoxifenetil) piperidina RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,23-1,38 (3H, m) , 1,48-1,57 (2H, m) , 1,70-1,79 (2H, m) , 1,97-2,07 (2H, m) , 2,57-2,65 (2H, m) , 2,85-2,93 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,81 (3H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,84 (ÍH, dd, J = 8,0, 1,2 Hz) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,0 Hz) , 6,88 (ÍH, ddd, J = 7,6, 7,6, 1,2 Hz) , 7,12 (ÍH, dd, J = 7,6, 1,6 Hz) , 7,17 (ÍH, ddd, J = 8,0, 7,6, 1,6 Hz) , 7,65 (ÍH, dd, J = 7,2, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,0, 2,0 Hz) . Ejemplo 43 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (3-metilsulfonil-2 -tienil) etil] piperidina Se suspendieron 4,41 g de hidrocloruro de 4- [2- (3-metilsulfonil-2-tienil) etil] piperidina, 2,36 g de 3- (clorometil) -2-metoxipiridina y 5,90 g de carbonato de potasio en 30 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó durante 12 horas a la temperatura ambiente. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo :hexano=l : 3) , para dar 809 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro (cuantitativamente) RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,28-1,42 (3H, m) , 1,66-1,78 (4H, m) , 2,00-2,09 (2H, m) , 2,88-2,94 (2H, m) , 3,06 (3H, s) , 3,17-3,23 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,0 Hz) , 7,18 (ÍH, d, J = 5,4 Hz) , 7,30 (ÍH, d, J =5,4 Hz) , 7,64 (1H, dd, J = 7,2, 1,9 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,0, 1,9 Hz) . Ejemplo 44 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- [3- (metilsulfonil) -2-tienil] -1-etinil] piperidina Se suspendieron 500 mg de 1- [ (2-metoxi-3~piridil)metil] -4- (l-etinil)piperidina, 530 mg de 2-bromo-3- (metilsulfonil) tiofeno, 21 mg de yoduro cúprico anhidro y 127 mg de tetrakis (trifenilfosfina) -paladio en una mezcla disolvente de 2,2 ml de trietilamina y 2,2 ml de ?,?-dimetilformamida, y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas en una corriente de nitrógeno. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción, y los precipitados resultantes se separaron mediante filtración. Después, se añadió agua al producto filtrado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó, y después el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) , para dar 450 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RM? H1 (400 MHz, CDC13) d 1,77-1,89 (2H, m) , 1,93-2,03 (2H, m) , 2,25-2,37 (2H, m) , 2,70-2,84 (3H, m) , 3,19 (3H, m) , 3,51 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,0 Hz) , 7,21 (ÍH, d, J = 7,1 Hz) , 7,38 (ÍH, d, J = 7,1 Hz) , 7,65 (ÍH, dd, ...Jte.^..,^fca^^ J = 7,2, 2,0 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J = 5,0, 2,0 Hz) . Ejemplo 45 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- [3- (metilsulfonil) -2-tienil] etil] piperidina Se suspendieron 450 mg de 1- [ (2 -metoxi-3 -piridil) metil] -4- [2- [3- (metilsulfonil) -2-tienil] -1-etinil] piperidina y 250 mg of polvo de paladio-carbono al 10% (producto que contiene agua) en 10 ml de etanol. Después de reemplazar la atmósfera del recipiente por hidrógeno, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente a presión normal durante 8 horas. La solución de reacción se filtró, y el producto filtrado se evaporó, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (cuantitativamente) . Los datos del espectro de RMN del compuesto del título concordaban con los del compuesto del Ejemplo 42. Ejemplo 46 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (metilsulfonil) -3 , 4 -metilendioxifenetil] piperidina Se suspendieron 800 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil)metíl] -4 -piperidincarboxaldehído, 1,90 g de bromuro de [2- (metilsulfonil) -3 , 4-metilendioxibencil] -trifenilfosfonio y 384 mg de t-butóxido de potasio se suspendieron en 10 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo :hexano=l :4) . El producto resultante y 400 mg de polvo de paladio-carbono al 10% (producto que contiene agua) se suspendieron en 40 ml de etanol. Después de reemplazar la atmósfera del recipiente por hidrógeno, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente a presión normal durante 30 minutos. La solución de reacción se filtró, y el producto filtrado se evaporó, para dar el compuesto del título en forma de un -?\*.á Á.?-, d^ k*í¡^íá .ÍM.M.t*^* -.^*..M .... j^....^Aa i^^«^&-^"^^^aatoAa*M^^ aceite incoloro (cuantitativamente) RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,30-1,40 (3H, m) , 1,52-1,60 (2H, ra) , 1,68-1,78 (2H, m) , 2,00-2,09 (2H, m) , 2,86-2,93 (2H, m) , 2,96-3,02 (2H, m) , 3,21 (3H, s) , 3,49 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,12 (2H, ß) , 6,75 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,1, 5,0 Hz) , 6,93 (ÍH, d, J = 8,1 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,1, 1,9 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,0, 1,9 Hz) . Ejemplo 47 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (2-oxo-l , 2-dihidro-3-piridinil) etil] piperidina Se suspendieron 500 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] - 4 -piperidincarboxaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2, 905 mg de cloruro de [(2-cloro-3-pir?d?l)metil] trifenilfosfonio y 340 mg de t-butóxido de potasio en 15 ml de N,N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo : hexano=l : 19) . El producto resultante se añadió a una solución en la que se disolvieron 116 mg de alcohol bencílico y 35 mg de hidruro de sodio suspendido en aceite al 60% en 5 ml de N, N-dimetilformamida y se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 120°C durante 2 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo :hexano=l : 19) . The producto resultante y 50 mg de polvo de paladio-carbono al 5% (producto que contiene agua) se suspendieron en 20 ml de metanol. Después de iMikf)Him?f*Mte*>J-rfA-fc*J- reemplazar la atmósfera del recipiente por hidrógeno, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente a presión normal durante 3 horas. La solución de reacción se filtró, y después de evaporar el producto filtrado, se lavó con acetato de etilo, para dar 130 mg del compuesto del título en forma de éter . RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,24-1,39 (3H, m) , 1,49-1,59 (2H, m) , 1,70-1,80 (2H, m) , 1,97-2,09 (2H, m) , 2,50-2,58 (2H, m) , 2,84-2,93 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,20 (ÍH, dd, J = 6,8, 6,8 Hz) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,2, 4,8 Hz) , 7,20 (ÍH, dd, J = 6,8, 2,0 Hz) , 7,26 (ÍH, dd, J = 6,8, 2,0 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J = 4,8, 2,0 Hz) , 8,04 (ÍH, dd, J = 4,8, 2,0 Hz) . Ejemplo 48 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- [2- (1 , 3- tiazol -2-il) -3 -piridil] etil] piperidina Se suspendieron 150 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] - 4- [2- [2- [ [ (trifluorometil) sulfonil] oxi] -3- piridil] etil] piperidina, 180 mg de 2- (tributilestannil) - tiazol y 20 mg de tetrakis (trifenilfosfina) -paladio en 4 ml de tolueno, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas en una corriente de nitrógeno. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo :hexano=l :4) , para dar 39 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,28-1,41 (3H, m) , 1,52-1,62 (2H, m) , 1,72-1,78 (2H, m) , 1,99-2,09 (2H, m) , 2,86-2,94 (2H, m) , 3,27-3,34 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,0 Hz) , 7,23 (ÍH, dd, J = 8,0, 4,8 Hz) , 7,40 (ÍH, d, J = 3,4 Hz) , 7,61 (ÍH, dd, J = 8,0, 1,6 Hz) , 7,65 (ÍH, dd, J = 7,2, 2,0 Hz) , 7,91 (ÍH, d, J = 3,411z), 8,05 (ÍH, dd, J = 5,0, 2,0 Hz) , 8,47 (ÍH, dd, J = 4,8, 1,6 Hz) . Ejemplo 49 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- [1- (4- hidroxi) piperidino] -3-piridil) etil] piperidina Se suspendieron 269 mg de [ (2-metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- [2- [ [ (trifluorometil) sulfonil] oxi] -3- piridil] etil] piperidina obtenida en el Ejemplo de Referencia 18, 178 mg de 4-hidroxipiperidina y 243 mg de carbonato de potasio se suspendieron en 5 ml de N,N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó a 130°C durante 3 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo :hexano=l : 1) , para dar 70 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,26-1,40 (3H, m) , 1,54-1,80 (6H, m) , 1,98-2,08 (4H, m) , 2,58-2,64 (2H, m) , 2,84-2,95 (4H, m) , 3,25-3,33 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,84 (ÍH, m) , 3,95 (3H, s) , 6,85-6,92 (2H, m) , 7,44 (ÍH, dd, J = 7,2, 1,9 Hz) , 7,64 (ÍH, d, J = 7,2 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J = 4,9, 1,9Hz), 8,15 (ÍH, dd, J = 4,9, 1,9Hz) . Ejemplo 50 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- [2- (3- c anopropoxi) -3 -piridil] etil] piperidina Se suspendieron 200 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] - 4- [2- (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) etil] -piperidina obtenida en el Ejemplo 47, 95 mg de ?-bromobutironitrilo y 169 mg de carbonato de potasio en 5 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó a 60°C durante 4 horas. A esto se añadió acetato de etilo, la sal resultante se separó mediante filtración, y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo :hexano=l :4) , para dar 77 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,23-1,39 (3H, m) , 1,47-1,56 (2H, m) , 1,68-1,77 (2H, m) , 1,97-2,07 (2H, m) , 2,11-2,21 (2H, m) , 2,51-2,61 (4H, m) , 2,86-2,93 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 4,40-4,45 (2H, m) , 6,82 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,0 Hz) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,2, 4,8 Hz) , 7,38 (ÍH, dd, J = 7,2, 2,0 Hz) , 7,64 (1H, dd, J =7,2, 2,0 Hz) , 7,97 (ÍH, dd, J = 5,0, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 4,8, 2,0 Hz) . Ejemplo 51 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- [1- (2- fluorobencil) -2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil] etil] piperidina Se obtuvieron 87 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro a partir de 100 mg de 1- [ (2-metoxi-3- piridil) metil] -4- [2- (2-oxo-l, 2 -dihidro-3- piridinil) etil] piperidina obtenida en el Ejemplo 47 y 61 mg de bromuro de 2-fluorobencilo de la misma manera que en el Ejemplo 49. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,24-1,36 (3H, m) , 1,47-1,56 (2H, m) , 1,68-1,78 (2H, m) , 1,97-2,06 (2H, m) , 2,51-2,58 (2H, m) , 2,84-2,92 (2H, m) , 3,47 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 5,17 (2H, s) , 6,08-6,13 (ÍH, m) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,2 Hz) , 7,03-7,16 (3H, m) , 7,24-7,31 (2H, m) , 7,40-7,46 (ÍH, m) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,2, 2,0 Hz) , 8,04 (ÍH, dd, J = 5,2, 2,0 Hz) . Ejemplo 52 1- [ (2-Benciloxi-3-piridil)metil] -4- (2, 3- metilendioxifenetil) piperidina Se obtuvieron 369 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro a partir de 478 mg de 1- [ (2-cloro-3- piridil)metil] -4- (2, 3 -metilendioxifenetil) -piperidina de la misma manera que en el Ejemplo 120 descrito más adelante. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,24-1,36 (3H, m) , 1,54-1,62 (2H, m) , 1,69-1,77 (2H, m) , 1,98-2,07 (2H, m) , 2,56-2,63 (2H, m) , 2,86-2,92 (2H, m) , 3,53 (2H, s) , 5,41 (2H, s) , 5,92 (2H, s) , 6 , 66 (ÍH, dd, J = 7,8, 1,0 Hz) , 6,68 (ÍH, dd, J = 7,8, 1,0 Hz) , 6,75 (ÍH, dd, J = 7,8, 7,8 Hz) , 6,89 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,0 Hz) , 7,32 (ÍH, m) , 7,35-7,41 (2H, m) , 7,45-7,50 (2H, m) , 7,68 (ÍH, dd, J = 7,2, 2,0 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J = 5,0, 2,0 Hz) . Ejemplo 53 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2-hidroxi-2- (2-tienil) etil] piperidina Se disolvieron 48,4 ml de (2-tienil) litio-tetrahidrofurano 1,0 M en 40 ml de tetrahidrofurano a -78°C, y se añadió gota a gota una solución mixta de 10,0 g de 1- [ (2 -metoxi-3 -piridil) metil] -4 -piperidin-acetaldehido obtenido en el Ejemplo 24 y 40 ml de tetrahidrofurano. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla se agitó adicionalmente a -78°C durante 20 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo :hexano=l : 3) , para dar 12,1 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,27-1,55 (3H, m) , 1,65-2,08 (6H, m) , 2,83-2,90 (2H, m) , 3,47 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 5,03 (ÍH, dd, J = 8,3, 5,6), 6,86 (ÍH, dd, J =7,1, 4,9 Hz) , 6,94-6,99 (2H, m) , 7,25 (ÍH, m) , 7,63 (ÍH, dd, J = 7,1, 2,0 Hz) , 8,04 (ÍH, dd, J = 4,9, 2,0 Hz) . Ejemplo 54 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2-oxo-2- (2-tienil) etil] piperidina Se disolvieron 12,0 g de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] -4- [2-hidroxi-2- (2-tienil) etil] piperidina y 30,2 ml de trietilamina en 72 ml de dimetiisulfóxido, y se añadió gota a gota una solución mixta de 17,2 g de complejo de trióxido de azufre-piridina y 90 ml de dimetiisulfóxido enfriando con hielo. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla se agitó adicionalmente a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo :hexano=l : 1) , l^A^...*^^.^^ para dar 9,6 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,34-1,48 (2H, m) , 1,69-1,80 (2H, m) , 1,94-2,15 (3H, m) , 2,82 (2H, d, J = 7,0 Hz) , 2,84-2,93 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6 , 86 (ÍH, dd, J = 7,3, 5,0 Hz) , 7,13 (ÍH, dd, J = 4,9, 3,9 Hz) , 7,63 (ÍH, dd, J =4,9, 1,3 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,3, 1,9 Hz) , 7,70 (1H, dd, J = 3,9, 1,3 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,0, 1,9 Hz) . Ejemplo 55 Nl-Metoxi,Nl-metil-2- [1- [ (2-metoxi-3- piridil)metil] -4-piperidil] acetamida Se suspendieron 2,6 g de 2- [1- [ (2-metoxi-3- piridil) metil] -4- (piperidil) acetato de etilo y 1,3 g de hidrocloruro de N, O-dimetilhidroxilamina en 18 ml de tetrahidrofurano, y a esto se añadieron gota a gota 13,2 ml de una solución 2 M de cloroisopropilmagnesio-éter dietílico a -23°C. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla se agitó adicionalmente a la temperatura ambiente durante 30 minutos . Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó and separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo :hexano=l : 2) , para dar 2,3 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,29-1,42 (2H, m) , 1,69-1,78 (2H, m) , 1,88 (ÍH, ) , 2,05-2,15 (2H, m) , 2,32-2,40 (2H, m) , 2,85- 2,94 (2H, m) , 3,18 (3H, s) , 3,49 (2H, s) , 3,67 (3H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,0 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,2, 1,9 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,0, 1,9 Hz) . Ejemplo 56 1- [ (2-Metoxi-3-pir?dil) metil] -4- [2-oxo-2- (2- tienil) etil] piperidina Se disolvieron 0,50 g de Nl-metoxi,Nl-etil-2- [1- [ (2- metoxi-3-piridil)metil] -4-piperidil] acetamida obtenida en el *** Ejemplo 55 en 3 ml de tetrahidrofurano y se añadieron gota a gota 1,8 ml de una solución 1,0 M de (2-tienil) litio- tetrahidrofurano a -78°C. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla se agitó adicionalmente a -78°C durante 1 hora. A la solución de reacción se añadió cloruro de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) , para dar 0,22 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. Los datos del espectro de RMN del compuesto del título concordaban con los del compuesto del Ejemplo 54. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,34-1,48 (2H, m) , 1,69-1,80 (2H, m) , 1,94-2,15 (3H, m) , 2,82 (2H, d, J = 7,0 Hz) , 2,84-2,93 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,3, 5,0 Hz) , 7,13 (ÍH, dd, J = 4,9, 3,9 Hz) , 7,63 (1H, dd, J =4,9, 1,3 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,3, 1,9 Hz) , 7,70 (ÍH, dd, J = 3,9, 1,3 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,0, 1,9 Hz) . Ejemplo 57 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- (2-hidroxi-2- feniletil) piperidina Se obtuvieron 2,2 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo a partir de 2,0 g de l-[(2- metox?-3-piridil) metil] -4-piperidinacetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia y 10,0 ml de una solución en ciclohexano/éter dietílico de fenil litio 0,97 M de la misma manera que en el Ejemplo 53. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,24-1,60 (4H, m) , 1,64-1,82 (3H, m) , 1,96-2,07 (2H, m) , 2,82-2,91 (2H, m) , 3,46 (2H, s) , 3,92 (3H, s) , 4,71-4,78 (ÍH, m) , 6,84 (ÍH, dd, J = 7,1, 4,9 Hz) , 7,23-7,37 (5H, m) , 7,62 (ÍH, dd, J = 7,1, 2,0 Hz) , 8,03 (ÍH, dd, J = 4,9, 2,0 Hz) . Ejemplo 58 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- (2-oxo-2- eniletil) piperidina Se suspendieron 2,2 g de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] - 4- (2-hidroxi-2-feniletil)piperidina y 8,6 g de dióxido de manganeso en 35 ml de tolueno, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se filtró, y el producto filtrado se evaporó. Después, el residuo se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo), para dar 1,54 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,32-1,47 (2H, m) , 1,70-1,80 (2H, m) , 1,92-2,17 (3H, m) , 2,83-2,94 (4H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,3, 5,1 Hz) , 7,42-7,49 (3H, m) , 7,52-7,59 (ÍH, m) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,3, 2,0 Hz) , 7,92-7,98 (2H, m) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,1, 2,0 Hz) . Ejemplo 59 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (2- clorofenil) -2-hidroxietil] piperidina Se disolvieron 1,0 g de 2-bromoclorobenceno en 11 ml de tetrahidrofurano y se añadieron gota a gota 10,0 ml de una solución 1,54 M en hexano de n-butil litio a -78°C. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió gota a gota una mezcla disolvente de 1,0 g de 1- [ (2-metoxi-3-piridil)metil] - 4-piperidinacetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 22 y 4 ml de tetrahidrofurano. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla se agitó adicionalmente a -78°C durante 10 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo :hexano=l :3) , para dar 0,90 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,32-1,45 (2H, m) , 1,52-1,95 (5H, m) , 2,83-2,97 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 5,19-5,27 (1H, m) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,0 Hz) , 7,19 (ÍH, ddd, J = 7,6, 7,6, 1,6 Hz) , 7,28 (ÍH, dd, J = 7,6, 1,6 Hz) , 7,31 (ÍH, ddd, J = 7,6, 7,6, 1,6 Hz) , 7,57 (ÍH, dd, J = 7,6, 1,6 Hz) , 7,65 (ÍH, dd, J = 7,2, 2,0 Hz) , 8,04 (ÍH, dd, J = 5,0, 2,0 Hz) . Ejemplo 60 1- [ (2-Metoxi-3-piridil)metil] -4- [2- (2- clorofenil) -2 -oxoetil] piperidina Se obtuvieron 720 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de 900 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil)metil] -4- [2- (2 clorofenil) -2- hidroxietil] piperidina de la misma manera que en el Ejemplo 54. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,32-1,46 (2H, m) , 1,71-1,80 (2H, m) , 1,93-2,16 (3H, m) , 2,84-2,93 (4H, m) , 3,50 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,0 Hz) , 7,26-7,44 (4H, m) , 7,64 (ÍH, d, J = 7,2, 1,8 Hz) , 8,05 (1H, d, J = 5,0,1,8Hz). Ejemplo 61 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (2-cloro-3- piridil) -2 -hidroxietil] piperidina Se disolvieron 0,26 ml de 2-cloropiridina, 2,9 ml de una solución en ciclohexano/éter dietílico de fenil litio 0,97 M y 0,039 ml de diisopropilamina en 9 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó a -45°C durante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución mixta de 500 mg de 1- [ (2-metoxi-3- piridil) metil] -4-piperidinacetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 22 y 2 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó adicionalmente a 45°C durante 20 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo :hexano=l -. 2 ) , para dar 420 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,33-1,47 (2H, m) , 1,55-1,95 (5H, m) , 2,01-2,14 (2H, m) , 2,83-2,97 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,94 (3H, s), 5,12-5,20 (ÍH, m) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,3, 5,0 Hz) , 7,28 (1H, dd, J = 7,7, 5,0 Hz) , 7,65 (ÍH, dd, J = 7,3, 2,0 Hz) , 7,94 (ÍH, dd, J = 7,7, 1,9 Hz) , 8,05 (1H, dd, J = 5,0, 1,9 Hz) , 8,29 (ÍH, dd, J = 5,0, 2,0 Hz) . Ej'SjT?plo 62 1- [ (2-Metoxi-3-piridil)metil] -4- [2- (2-cloro-3-piridil) -2-oxoetil) piperidina Se obtuvieron 463 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de 610 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (2-cloro-3-piridil) -2-hidroxietil] piperidina según el método del Ejemplo 54. RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,33-1,47 (2H, m) , 1,70-1,79 (2H, m) , 1,93-2,17 (3H, m) , 2,84-2,97 (4H, m) , 3,50 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,1, 4,9 Hz) , 7,33 (ÍH, dd, J = 7,7, 4,9 Hz) , 7,63 (ÍH, dd, J = 7,1, 1,8 Hz) , 7,77 (ÍH, dd, J = 7,7, 1,9 Hz) , 8,05 (ÍH, d, J = 4,9, 1,9 Hz) , 8,48 (ÍH, dd, J = 4,9, 1,8 Hz) . Ejemplo 63 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2-oxo-2- (2-trifluoroacetilaminofenil) etil] piperidina Se disolvieron 482 mg de 2-bromo-N- (trifluoroacetil) anilina en una mezcla disolvente de 1,8 ml de tetrahidrofurano y 1,8 ml de éter dietílico, y se añadió gota a gota una solución 1,14 M de metil litio en éter dietílico a 0°C. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se cargó lentamente mediante una cánula en una solución de 2,4 ml de t-butil litio 1,51 M y 4 ml de una solución de éter dietílico enfriada a -78°C. La mezcla se agitó durante 1 hora. Después, se añadió gota a gota una mezcla disolvente de 500 mg de Nl-metoxi,Nl-etil-2- [1- (2-metoxi-3-piridil)metil] -4-piperidil] acetamida obtenida en el Ejemplo 54 y 2 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó adicionalmente durante 20 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se separó mediante purificación con cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) , para dar 150 mg del compuesto anterior en forma de un aceite de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,35-1,48 (2H, m) , 1,70-1,80 (2H, m) , 1,94-2,18 (3H, m) , 2,87-2,95 (2H, m) , 2,98 (2H, d, J » 6,4 Hz) , 3,51 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J = 7,2, 4,9 Hz) , 7,29 (ÍH, dd, J = 8,6, 7,7 Hz) , 7,62 (ÍH, dd, J =7,2, 1,9 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J = 8,1, 7,7 Hz) , 8,00 (ÍH, d, J = 8,1 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J = 4,9, 1,9 Hz) , 8,70 (ÍH, d, J = 8,6 Hz) . Ejemplo 64 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (2-aminofenil) -2 -oxoetil] piperidina Se suspendieron 150 mg de 1- [ (2-metoxi-3-pirid?l)metil] -4- [2-OXO-2- (2-trifluoroacetilaminofenil) -etil] piperidina obtenida en el Ejemplo 63 y 141 mg de carbonato de potasio en una mezcla disolvente de 3 ml de metanol y 3 ml de agua, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (cuantitativamente) . RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,33-1,47 (2H, m) , 1,70-1,79 (2H, m) , 1,90-2,03 (ÍH, m) , 2,06-2,17 (2H, m) , 2,82-2,94 (4H, m) , 3,50 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,64 (ÍH, dd, J = 8,0, 7,0 Hz) , 6,65 (ÍH, d, J = 7,2 Hz) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,0 Hz) , 7,26 (ÍH, ddd, J = 8,0, 7,2, 1,5 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,2, 1,8 Hz) , 7,73 (ÍH, dd, J = 7,0, 1,5 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,0, 1,8 Hz) . Ejemplo 65 1- [2-Metoxi-3-piridil)metil] -4- [2- (2-metilsulfonilaminofenil) -2 -oxoetil] piperidina Se disolvieron 120 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] - », 4- [2- (2 -aminofenil) -2 -oxoetil] piperidina obtenida en el Ejemplo 64, 0,1 ml de trietilamina y 0,041 ml de cloruro de metanosulfonilo en 2 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó durante 2 horas enfriando con hielo . Se añadió bicarbonato de sodio acuoso a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) , para dar 90 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,36-1,47 (2H, m) , 1,76-1,85 (2H, m) , 1,99-2,22 (3H, m) , 2,83-2,96 (4H, m) , 3,50 (3H, s) , 3,52 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,3, 5,0 Hz) , 7,40 (ÍH, dd, J = 5,9, 3,4 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J = 3,4 Hz) , 7,56 (ÍH, d, J = 3,4 Hz) , 7,65 (ÍH, dd, J = 7,3, 1,9 Hz) , 7,67 (ÍH, dd, J = 5,9, 3,4 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,0, 1,9 Hz) . Ejemplo 66 1- [2-Metoxi-3-p?ridil) metil] -4- [2- [2- (metilsulfonil) fenil] -2-oxoet?l] piperidina Se disolvieron 953 mg de N- (t-butoxicarbonil) -4- [2- [2- (metilsulfonilfenil) -2-oxoetil] piperidina y 19,2 ml de una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo en 15 ml de acetato de etilo, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se recristalizó en acetato de etilo, para dar 800 mg de hidrocloruro de 4- [2- (2- metilsulfonilfenil) -2-oxoetil] piperidina . Después, el producto se suspendió en 400 mg de 3- (clorometil) -2- metoxipiridina, 1,0 g de carbonato de potasio y 15 ml de N,N- dimetilformamida, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo), para dar 1,07 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (cuantitativamente) RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,33-1,47 (2H, m) , 1,80-1,89 (2H, m) , 2,02-2,20 (3H, m) , 2,85-2,95 (4H, m) , 3,25 (3H, s) , 3,50 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,1, 4,9 Hz) , 7,41 (ÍH, d, J = 7,5 Hz) , 7,61 (1H, dd, J = 7,9, 7,5 Hz) , 7,64 (ÍH, d, J = 7,1, 1,8 Hz) , 7,69 (ÍH, dd, J = 7,5, 7,5 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 4,9, 1,8 Hz) , 8,07 (ÍH, d, J = 7,9 Hz) . Ejemplo 67 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) etil] -4- [2- (2- metoxifenil) -2-oxoetil] piperidina Se obtuvieron 2,4 g de 1- [ (2-metoxi-3-piridil)metil] -4- [2-hidroxi-2- (2 -metoxifenil] etil] -piperidina según el método del Ejemplo 59 a partir de 2,1 g de 2-bromoanisol, 7,4 ml de una solución 1,54 de n-butil litio en hexano y 2,0 g de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] -4-piperidinacetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 22. Después, el producto se trató de la misma manera que en el Ejemplo 54, para dar 0,93 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,29-1,43 (2H, m) , 1,65-1,77 (2H, m) , 1,89-2,15 (3H, m) , 2,81-2,95 (4H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,83 (3H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,1, 4,9 Hz) , 6,95 (ÍH, d, J = 8,4 Hz) , 6,99 (ÍH, dd, J = 7,5, 7,5 Hz) , 7,44 (ÍH, ddd, J = 8,4, 7,5, 1,5 Hz) , 7,61 (ÍH, dd, J = 7,5, 1,5 Hz) , 7,63 (ÍH, dd, J =7,1, 1,8 Hz) , 8,04 (ÍH, dd, J = 4,9, 1,8 Hz) . Ejemplo 68 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (2- ciclopropilmetoxifenil) -2 -oxoetil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 0,32-0,39 (2H, m) , 0,62-0,70 (2H, m) , 1,22-1,47 (3H, m) , 1,69-1,80 (2H, m) , 1,92-2,19 (3H, m) , 2,70-2,96 (2H, m) , 3,01 (2H, d, J= 6,9 Hz) , 3,50 (2H, s) , 3,88 (2H, d, J = 6,5 Hz) , 3,94 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J =7,1, 4,9 Hz) , 6,88 (ÍH, d, J = 8,4 Hz) , 6,97 (ÍH, dd, J = 7,5, 7,4 Hz) , 7,40 (1H, ddd, J = 8,4, 7,4, 1,8 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,5, 1,8 Hz) , 7,65 (ÍH, dd, J = 7,1, 1,8 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 4,9, 1,8 Hz) . Ejemplo 69 1- [ (2-Metoxi-3-piridil)metil] -4- [2-oxo-2- (2- trifluorometilfenil) etil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,29-1,43 (2H, m) , 1,73-1,83 (2H, m) , 1,96-2,18 (3H, m) , 2,79 (2H, d, J = 6,6 Hz) , 2,85-2,94 (2H, m) , 3,50 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,2, 4,9 Hz) , 7,39 (ÍH, d, J = 7,5 Hz) , 7,54 (ÍH, dd, J = 7,5, 7,5 Hz) , 7,60 (ÍH, dd, J = 7,5, 7,5 Hz) , 7,63 (ÍH, dd, J = 7,2, 1,8, Hz) , 7,71 (ÍH, d, J = 7,5 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 4,9, 1,8 Hz) . Ejemplo 70 1- [ (2-Metoxi-3-piridil)metil] -4- [2-OXO-2- (3- tienil) etil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,33-1,46 (2H, m) , 1,68-1,80 (2H, m) , 1,92-2,15 (3H, m) , 2,78-2,94 (4H, ) , 3,49 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,1, 4,9 Hz) , 7,31 (ÍH, dd, J = 5,1, 2,9 Hz) , 7,54 (ÍH, dd, J = 5,1, 1,3 Hz) , 7,63 (ÍH, dd, J = 7,1, 1,8 Hz) , 8,03 (ÍH, dd, J = 2,9, 1,3 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 4,9, 1,8 Hz) . Ejemplo 71 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2-oxo-2- (1, 3- tiazol -2-il) etil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,37-1,51 (2H, m) , 1,71-1,80 (2H, m) , 1,97-2,16 (3H, m) , 2,85-2,93 (2H, m) , 3,10 (2H, d, J = 6,8 Hz) , 3,49 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,1, 5,0 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,1, 1,8 Hz) , 7,67 (ÍH, d, J = 3,0 Hz) , 8,00 (ÍH, dd, J = 3,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,0, 1,8 Hz) . Ejemplo 72 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- [3 , 4- metilendioxifenil) -2-oxoetil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,38-1,43 (2H, m) , 1,68-1,76 (2H, m) , 2,09 (ÍH, m) 2,80 (2H, d, J = 6,8 Hz) , 2,84-2,92 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,04 (2H, s) , 6,85 (ÍH, d, J = '*'" 8,2 Hz) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,2, 4,9 Hz) , 7,43 (ÍH, d, J = 1,8 Hz) , 7,55 (ÍH, d, J = 8,2, 1,8 Hz) , 7,63 (ÍH, d, J = 7,2, 1,8 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 4,9, 1,8 Hz) . Ejemplo 73 1- [ (2-Met?xi- 3-piridil)metil] -4- [2- (3-bromo-2-tienil) -2 -oxoetil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,34-1,48 (2H, m) , 1,72-1,82 (2H, m) , 1,95-2,17 (3H, m) , 2,84-2,99 (4H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J = 7,3, 5,1 Hz) , 7,11 (ÍH, d, J = 5,1 Hz) , 7,50 (ÍH, d, J = 5,1 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J = 7,3, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J = 5,1, 2,0 Hz) . Ejemplo 74 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2-oxo-2- [3- (1, 3 -tiazol -2-il) -2 -tienil] etil] piperidina Se suspendieron 300 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] - 4- [2- (3-bromo-2-tienil) -2-oxoetil] piperidina obtenida en el Ejemplo 73, 438 mg de 2- (tributilestannil) tlazol y 42 mg de tetrakis- (trifenilfosfina) -paladio en 4 ml de tolueno, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas bajo una corriente de nitrógeno. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) , para dar 300 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,29-1,43 (2H, m) , 1,66-1,96 (2H, m) , 1,94-2,14 (3H, m) , 2,76-2,91 (4H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,85 (ÍH, dd, J=7,3, 5,1 Hz) , 7,46 (ÍH, d, J=3,3 Hz) , 7,53 (ÍH, d, J=5,2 Hz) , 7,62 (ÍH, dd, J=7,3, 2,0 Hz) , 7,82 (ÍH, d, J=5,2 Hz) , 7,93 (ÍH, d, J=3 , 3 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=5,l, 2,0 Hz) . Ejemplo 75 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2-oxo-2- [3- fenil-2-tienil] etil] piperidina Se suspendieron 290 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (3-bromo-2-tienil) -2-oxoetil] piperidina obtenida en el Ejemplo 73, 173 mg de ácido fenilbórico y 42 mg de tetrakis- (trifenilfosfina) -paladio en 5,6 ml de tolueno, 1,4 ml de metanol y 2,8 ml de carbonato de sodio 2 M, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas bajo una corriente de gH^fej nitrógeno. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) , para dar 290 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,09-1,24 (2H, m) , 1,48-1,59 (2H, m) , 1,83 (ÍH, m) , 1,98-2,11 (2H, ) , 2,42 (2H, d, J=6,8 Hz) , 2,75-2,87 (2H, m) , 3,42 (2H, s),6,30 (ÍH, dd, J=7,5, 6,0 Hz) , 7,06 (lH,d, J=4,9 Hz) , 7,33 (ÍH, d, J=6,0 Hz) , 7,34-7,46 (5H, m) , 7,48 (ÍH, d, J=7,5 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J=4 , 9 Hz) . Ejemplo 76 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [3-fenilpropil) piperidina Se obtuvieron 214 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro a partir de 332 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil)metil] -4-piperidinoacetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 22 y 491 mg de cloruro de benciltrifenilfosfonio según el método del Ejemplo 46. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,30-1,42 (5H, m) , 1,57-1,70 (4H, m) , 1,76-2,06 (2H, m) , 2,59 (2H, t, J=7,7 Hz) , 2,84-2,91 (2H, m) , 3,47 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J=7,2, 5,0 Hz) , 7,14-7,20 (3H, m) , 7,24-7,30 (2H, m) , 7,64 (ÍH, dd, J=7,2, 1,9 Hz) , 8,04 (ÍH, dd, J=5,0, 1,9 Hz) . Ejemplo 77 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [3- (2-tienil) -propil ) piperidina Se obtuvieron 206 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo a partir de 261 mg de 1- [ (2-metoxi-3 -piridil) metil] -4-piperidinoacetaldehído que se había obtenido en el Ejemplo de Referencia 22 y 499 mg de cloruro de (2-tienilmetil) trifenilfosfonio. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,20-1,35 (5H, m) , 1,62-1,74 (4H, m) , 1,76-2,06 (2H, m) , 2,81 (2H, t, J=7,6 Hz) , 2,84-2,92 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,77 (ÍH, dd, J=3,4, 1,1 Hz) , 6,86 (ÍH, dd, J=7,2, 5,0 Hz) , 6,91 (ÍH, dd, J=5,l, 3,4 Hz) , 7,01 (ÍH, dd, J=5,l, 1,1 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 8,04 (ÍH, dd, J=5,0, 2,0 Hz) . Ejemplo 78 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4-bencilpiperidina Se obtuvieron 472 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido a partir de 292 mg de 4-bencilpiperidina según el método del Ejemplo 43. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,28-1,40 (2H, m) , 1,53 (ÍH, m) , 1,58-1,68 (2H, m) , 1,95-2,04 (2H, m) , 2,54 (2H, d, J=7,0 Hz) , 2,84-2,91 (2H, m) , 3,47 (2H, s) , 3,93 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J=7,2, 5,0 Hz) , 7,12-7,21 (3H, m) , 7,24-7,30 (2H, m) , 7,63 (1H, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 8,04 (ÍH, dd, J=5,0, 2,0 Hz) . Ejemplo 79 1- [ (2-Metoxi-3-piridil)metil] -4- (4-fenilbutil) piperidina Se obtuvieron 150 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro a partir de 220 mg de 3- [1- (2-metoxi-3-piridil) metil] -4-piperidil] propanal obtenido en el Ejemplo de Referencia 30 y 407 mg de cloruro de benciltrifenilfosfonio según el método del Ejemplo 46. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,18-1,38 (7H, m) , 1,55-1,70 (4H, m) , 1,96-2,06 (2H, m) , 2,60 (2H, t, J=7,7 Hz) , 2,84-2,93 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J=7,2, 5,0 Hz) , 7,14-7,20 (3H, m) , 7,24-7,30 (2H, m) , 7,64 (ÍH, dd, J=7,2, 1,8 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=5,0, 1,8 Hz) . Ejemplo 80 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [oxo (2-tienil) metil) piperidina Se obtuvieron 101 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 210 mg de 4- [oxo (2-tienil) metil] piperidina según el método del Ejemplo 43. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,82-1,98 (4H, m) , 2,14-2,23 (2H, m) , 2,94-3,03 (2H, m) , 3,09 (ÍH, m) , 3,52 (2H, s) , 3,95 Jy^h fca^J^-^.y^.fcA,.^ (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J=7,2, 5,0 Hz) , 7,12 (ÍH, dd, J=5,0, 3,8 Hz) , 7,62 (ÍH, dd, J=5,0, 1,0 Hz) , 7,67 (ÍH, dd, J=7,2, 1,8 Hz) , 7,72 (ÍH, dd, J=3,8, 1,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=5,0, 1,8 Hz) . Ejemplo 81 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4-piperidino- carboxamida Se obtuvieron 832 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 496 mg de isonipecotamida según el método del Ejemplo 43. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,73-1,91 (4H, m) , 2,04-2,22 (3H, m) , 2,90-2,98 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 5,35 (ÍH, s ancho), 5,47 (ÍH, s ancho), 6,87 (ÍH, dd, J=7,2, 5,0 Hz) , 7,65 (ÍH, dd, J=7,2, 1,9 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J=5,0, 1,9 Hz) . Ejemplo 82 N4- [ (2-Fenil) bencil-1- [ (2-metoxi-3- piridil) metil] -4-piperidinocarboxamida Se suspendieron 212 mg de 1- [ (2~metoxi-3-piridil) - metil] -4-piperidinocarboxamida, 0,16 ml de 2- (bromometil) bifenilo y 46 mg de hidruro de sodio al 60% en 5 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:3), para dar 92 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros . RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,60-1,78 (4H, m) , 1,96-2,08 (3H, m) , 2,86-2,94 (2H, m) , 3,47 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 4,43 (2H, d, J=5,5 Hz) , 5,48 (ÍH, t, J=5,5 Hz) , 6,87 (ÍH, dd, J=7,2, 5,0 Hz) , 7,24-7,45 (9H, m) , 7,63 (ÍH, dd, J=7,2, 1,9 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=5,0, 1,9 Hz) . Ejemplo 83 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [ [ (2-bromo-3- Í?éáñAfr ,lt*»-'--*»*«f-'- - —~——.^.»^.,^.^-^^^.., .»-J____^..._—^«_- Al. piridil) oxi] tnetil] piperidina Se disolvieron 1,18 g de 1- [ (2 -metoxi-3 -piridil) metil] - 4-piperidinometanol obtenido en el Ejemplo de referencia 1 y 0,87 g de 2-bromo-3-hidroxipiridina en 50 ml de tetrahidrofurano. Enfriando a 10°C, se añadieron a esto 1,12 g de azodicarboxilato de diisopropilo y 1,44 g de trifenilfosfina, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano-metanol) , para dar 550 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,40-1,52 (2H, m) , 1,84-1,98 (3H, m) , 2,08-2,17 (2H, m) , 2,92-3,01 (2H, m) , 3,53 (2H, s) , 3,87 (2H, d, J=6,4 Hz) , 3,96 (3H, s) , 6,88 (ÍH, dd, J=6,8, 4,8 Hz) , 7,11 (ÍH, dd, J=8,0, 1,6 Hz) , 7,19 (ÍH, dd, J=8,0," 4,8 Hz) , 7,65 (ÍH, dd, J=6,8, 2,0 Hz) , 7,97 (ÍH, dd, J=4,8, 1,6 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J=4 , 8 , 2,0 Hz) . Ejemplo 84 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [ [ [2- (1, 3-tiazol- 2-il) -3-piridil] oxi] metil] piperidina Se obtuvieron 238 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro a partir de 250 mg de 1- [ (2-metoxi-3- piridil) metil] -4- [ [ (2-bromo-3-piridil) oxi] -metil] piperidina según el método del Ejemplo 33. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,44-1,59 (2H, m) , 1,92-2,20 (5H, m) , 2,93-3,02 (2H, m) , 3,54 (2H, s) , 3,96 (3H, s) , 4,04 (2H, d, J=6,4 Hz) , 6,88 (ÍH, dd, J=7,2, 4,8 Hz) , 7,31 (ÍH, dd, J=8,4, 4,4 Hz) , 7,37 (ÍH, dd, J=8,4, 1,2 Hz) , 7,48 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 7,66 (ÍH, dd, J=7,2, 1,6 Hz) , 8,04 (1H, d, J=3,2 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J=4 , 8 , 1,6 Hz) , 8,39 (ÍH, dd, J=4,4, 1,2 Hz) . Ejemplo 85 1- [ (2-Metoxi-3-piridil) metil] -4- [2-ciano-2- (3 , 4- metilendioxifenil) etil] piperidina Se obtuvieron 227 mg del compuesto del título en forma * de un aceite incoloro a partir de 220 mg de 4- [2-ciano-2- (3, 4 -metilendioxifenil) etil] piperidina según el método del Ejemplo 33. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,26-1,40 (2H, m) , 1,43-1,56 5 (ÍH, m) , 1,63-1,80 (3H, m) , 1,86-1,96 (ÍH, m) , 2,00-2,10 (2H, m) , 2,84-2,93 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,71-3,77 (ÍH, m) , 3,94 (3H, s) , 5,98 (2H, s) , 6,73-6,80 (3H, m) , 6,86 (ÍH, dd, J=7,2, 4,8 Hz) , 7,62 (ÍH, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=4,8, 2,0 Hz) . 0 Ejemplo 86 1- [ (2-Metoxi-3-piridil)metil] -4- [2-ciano-2- (2- metoxifenil) etil] piperidina Se obtuvieron 191 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro a partir de 242 mg de 4- [2-ciano-2- (2- metoxifenil) etil] piperidina según el método del Ejemplo 80. 5 RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,26-1,40 (2H, m) , 1,52-1,74 (3H, m) , 1,80-1,91 (2H, m) , 2,01-2,12 (2H, m) , 2,83-2,95 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,84 (3H, s) , 3,95 (3H, s) , 4,22-4,28 (ÍH, m) , 6,86 (ÍH, dd, J=7,2, 5,2 Hz) , 6,88 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,98 (ÍH, dd, J=8,0, 7,6 Hz) , 7,29 (ÍH, dd, J=8,0, 7,6 Hz) , 0 7,40 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,62 (ÍH, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=5,2, 2,0 Hz) . Ejemplo 87 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (metilsulfonil) fenetil] piperidina Se disolvieron 479 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] - 5 4- [2- (metilsulfonil) fenetil] piperidina obtenida en el Ejemplo de Referencia 1 y 2 ml cloruro de tionilo en 50 ml de etanol, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se alcalinizó añadiendo hidróxido de sodio acuoso ÍN, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa 0 orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto resultante se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) , para dar 368 mg del compuesto del título en forma de cristales de color blanco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,32-1,48 (3H, m) , 1,62-1,68 (2H, m) , 1,75-1,82 (2H, m) , 2,06-2,16 (2H, m) , 2,91-2,99 (2H, m) , 3,02-3,07 (2H, m) , 3,08 (3H, s) , 3,48 (2H, s) , 6,33 (ÍH dd, J=6,5, 6,5 Hz) , 7,35-7,40 (3H, m) , 7,53-7,58 (2H, m) , 8,03 (ÍH, dd, J=8,3, 1,4 Hz) . Ejemplo 88 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- (3 , 4- metilendioxifenetil) piperidina RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,25-1,38 (3H, m) , 1,49-1,57 (2H, m) , 1,68-1,77 (2H, m) , 2,02-2,12 (2H, m) , 2,52-2,58 (2H, m) , 2,88-2,96 (2H, m) , 3,47 (2H, s) , 5,92 (2H, s) , 6,34 (ÍH dd, J=6,6, 6,6 Hz) , 6,61 (ÍH, dd, J=7,9, 1,7 Hz) , 6,67 (ÍH, d, J=l,7 Hz) , 6,72 (ÍH, d, J=7,9 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,53 (ÍH, d, J=6,6 Hz) . Ejemplo 89 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- fenetilpiperidina RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,26-1,40 (3H, m) , 1,53-1,62 (2H, ) , 1,69-1,79 (2H, m) , 2,01-2,13 (2H, m) , 2,58-2,67 (2H, m) , 2,88-2,97 (2H, m) , 3,47 (2H, s) , 6,33 (ÍH, dd, J = 6,6, 6 , 6 Hz) , 7,14-7,21 (3H, s) , 7,24-7,31 (2H, s) , 7,36 (ÍH, d, J = 6,6 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J = 6 , 6 Hz) . Ejemplo 90 1- [ (2-0xo-l, 2-dihidro-3-piridil) metil] -4- (2- hidroxifenetil) piperidina RMN H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 1,12-1,24 (3H, m) , 1,40-1,48 (2H, m) , 1,64-1,7 1 (2H, m) , 1,87-1,96 (2H, m) , 2,48-2,55 (2H, m) , 2,75-2,82 (2H, m) , 3,22 (2H, s) , 6,16 (ÍH, dd, J = 6,6, 6,6 Hz) , 6,69 (ÍH, ddd, J = 7,5, 7,5, 1,2 Hz) , 6,75 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz) , 6,96 (ÍH, ddd, J = 7,5, 7,5, 1,7 Hz) , 7,02 (ÍH, dd, J = 7,5, 1,7 Hz) , 7,24 (ÍH, dd, J = 6,6, 2,2 Hz) , 7,37 (ÍH, dd, J = 6,6, 2,2 Hz) . Ejemplo 91 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- (3- fluorofenetil) piperidina RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,24-1,40 (3H, m) , 1,52-1,61 (2H, m) , 1,68-1,77 (2H, m) , 2,02-2,12 (2H, m) , 2,58-2,66 (2H, m) , 2,88-2,97 (2H, m) , 3,47 (2H, s) , 6,33 (ÍH, dd, J 4||ff8/ 6,8 Hz) , 6,83-6,91 (2H, m) , 6,94 (ÍH, m) , 7,19-7,26 (ÍH, m) , 7,36 (ÍH, d, J = 6,8 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J = 6,8 Hz) . Ejemplo 92 1- [ (2-0xo-l , 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- (2 trifluorometilfenetil) piperidina RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,29-1,45 (3H, m) , 1,51-1,61 (2H, m) , 1,70-1,81 (2H, m) , 2,04-2,16 (2H, m) , 2,73-2,82 (2H, m) , 2,89-2,99 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 6,34 (ÍH, dd, J = 6,8, 6,8 Hz) , 7,26 (ÍH, dd, J = 7,7, 7,6 Hz) , 7,31 (ÍH, d, J = 7,5 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J = 6,8 Hz) , 7,45 (ÍH, dd, J = 7,6, 7,5 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J = 6,8 Hz) , 7,60 (ÍH, d, J = 7,7 Hz) . Ejemplo 93 1- [ (2-Oxo-l , 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (1-pirazolo) fenetil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,12-1,24 (3H, m) , 1,31-1,40 (2H, m) , 1,50-1,59 (2H, m) , 1,94-2,04 (2H, m) , 2,51-2,59 (2H, m) , 2,81-2,89 (2H, m) , 3,42 (2H, s) , 6,30 (ÍH, dd, J = 6,4, 6,4 Hz) , 6,42 (ÍH, dd, J = 2,4, 2,0 Hz) , 7,23-7,38 (5H, m) , 7,52 (ÍH, d, J = 6,4 Hz) , 7,56 (ÍH, d, J = 2,4 Hz) , 7,70 (ÍH, d, J = 2,0 Hz) . Ejemplo 94 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (4-acetilpiperadino) fenetil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,27-1,40 (3H, m) , 1,53-1,61 (2H, m) , 1,73-1,81 (2H, ) , 2,03-2,12 (2H, m) , 2,13 (3H, s) , 2,65-2,72 (2H, m) , 2,81-2,97 (6H, m) , 3,46 (2H, s) , 3,55-3,61 (2H, m) , 3,68-3,77 (2H, m) , 6,34 (ÍH, dd, J = 6,4, 6,4 Hz) , 7,04 (ÍH, d, J = 7,6 Hz) , 7,07 (ÍH, dd, J = 7,6, 7,6 Hz) , 7,17 (ÍH, dd, J = 7,6, 7,6 Hz) , 7,21 (ÍH, d, J = 7,6 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J = 6,4 Hz) , 7,51 (ÍH, d, J = 6,4 Hz) . Ejemplo 95 1- [ (2-Oxo-l , 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [6-(metilsulfonil) -2, 3-metilenedioxifenetil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,32-1,44 (3H, m) , 1,58-1,67 (2H, m) , 1,74-1,84 (2H, m) , 2,06-2,15 (2H, m) , 2,90-2,98 (4H, m) , 3,05 (3H, s) , 3,49 (2H, s) , 6,09 (2H, s) , 6,34 (ÍH, J = 6,5, 6,5 Hz) , 6,78 (ÍH, d, J - 8,4 Hz) , 7,37 (1H, d, J = 6,5 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J = 6,5 Hz) , 7,62 (1H, d, J = 8,4 Hz) . Ejemplo 96 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (2- tienil) etil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,27-1,40 (3H, m) , 1,60-1,77 (4H, m) , 2,02-2,12 (2H, m) , 2,81-2,97 (4H, m) , 3,47 (2H, s) , 6,33 (ÍH, dd, J = 6,9, 6,9 Hz) , 6,78 (ÍH, d, J = 3,5 Hz) , 6,91 (ÍH, dd, J = 5,1, 3,5 Hz) , 7,11 (ÍH, d, J = 5,1 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J = 6,9 Hz) , 7,52 (ÍH, d, J = 6,9 Hz) . Ejemplo 97 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil] metil] -4- [2- (3- metoxi-2-tienil) etil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,25-1,38 (3H, m) , 1,52-1,61 (2H, m) , 1,70-1,79 (2H, m) , 2,01-2,12 (2H, m) , 2,67-2,75 (2H, m) , 2,87-2,96 (2H, m) , 3,46 (2H, s) , 3,81 (3H, s) , 6,33 (ÍH, 44, J = 6,4, 6,4 Hz) , 6,81 (ÍH, d, J = 5,2 Hz) , 6,99 (ÍH, d, J = 5,2 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J = 6,4 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J = 6,4 Hz) . Ejemplo 98 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (3 -ciano-2 -tienil) etil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,31-1,42 (3H, m) , 1,63-1,81 (4H, m) , 2,03-2,15 (2H, m) , 2,90-2,99 (2H, m) , 3,00-3,07 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 6,33 (ÍH, dd, J = 6,5, 6,5 Hz) , 7,11 (1H, d, J = 5,3 Hz) , 7,17 (ÍH, d, J = 5,3 Hz) , 7,35 (ÍH, d, J = 6,5 Hz) , 7,53 (ÍH, d, J = 6,5 Hz) . Ejemplo 99 1- [2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (3 -feni1-2 -tienil) etil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,20-1,33 (3H, m) , 1,56-1,66 (4H, m) , 1,96-2,07 (2H, m) , 2,83-2,92 (4H, m) , 3,44 (2H, s) , 6,32 (ÍH, dd, J = 6,4, 6,4 Hz) , 7,00 (ÍH, d, J = 5,2 Hz) , 7,15 (ÍH, d, J = 5,2Hz), 7,27-7,43 (6H, m) , 7,52 (ÍH, d, J = 6,4Hz) . Ejemplo 100 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- [2- (3- tienil) etil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,26-1,38 (3H, m) , 1,55-1,62 (2H, m) , 1,66-1,78 (2H, m) , 2,01-2,12 (2H, m) , 2,62-2,68 (2H, m) , 2,88-2,96 (2H, m) , 3,47 (2H, s) , 6,34 (ÍH, dd, J = 6,4 Hz) , 6,91-6,95 (2H, m) , 7,24 (2H, 44, J = 4,8, 2,8 Hz) , 7,34 (ÍH, d, J = 6,4 Hz) , 7,52 (ÍH, d, J = 6,4 Hz) . Ejemplo 101 1- [ (2-Oxo-l , 2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- [2- [2- (metilsulfonil) -3-tienil] etil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,34-1,46 (3H, m) , 1,57-1,66 (2H, m) , 1,73-1,82 (2H, m) , 2,10-2,22 (2H, m) , 2,92-3,03 (4H, m) , 3,14 (3H, s) , 3,54 (2H, s) , 6,34 (ÍH, dd, J = 6,6, 6,6 Hz) , 7,01 (ÍH, d, J = 5,0 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J = 6,6 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J = 6,6 Hz) , 7,57 (ÍH, d, J = 5,0 Hz) . Ejemplo 102 1- [ (2-0xo-l, 2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- [2- (benzo [b] tiofen-2-il) etil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,29-1,43 (3H, m) , 1,66-1,80 (4H, m) , 2,02-2,13 (2H, m) , 2,89-2,97 (4H, m) , 3,47 (2H, s) , 6,33 (ÍH, dd, J = 6,4, 6,4 Hz) , 7,00 (ÍH, s) , 7,24 (ÍH, dd, J = 7,2, 7,1 Hz) , 7,30 (ÍH, dd, J = 7,6, 7,1 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J = 6,4 Hz) , 7,53 (ÍH, d, J = 6,4 Hz) , 7,66 (ÍH, d, J = 7,2 Hz) , 7,76 (ÍH, d, J = 7,6Hz) . Ejemplo 103 1- [ (2-Oxo-l , 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- [2- (metilsulfonil) -3-piridil] etil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,32-1,46 (3H, m) , 1,62-1,70 (2H, m) , 1,74-1,83 (2H, m) , 2,06-2,17 (2H, m) , 2,91-2,99 (2H, m) , 3,07-3,15 (2H, m) , 3,37 (3H, s) , 3,49 (2H, s) , 6,34 (ÍH, dd, J = 6,6, 6,6 Hz) , 7,37 (ÍH, d, J = 6,6 Hz) , 7,43 (ÍH, dd, J = 7,8, 4,6 Hz) , 7,56 (ÍH, d, J = 6,6 Hz) , 7,72 (ÍH, dd, J = 7,8, 1,6) , 8,42 (ÍH, dd, J = 4,8, 1,6 Hz) . Ejemplo 104 1- [ (2-0xo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (2- n-butil-3-piridil) etil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDCl3) d 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz) , 1,34- 1,49 (5H, m) , 1,49-1,60 (2H, m) , 1,63-1,80 (4H, m) , 2,06-2,17 (2H, m) , 2,59-2,66 (2H, m) , 2,77 (2H, t, J = 8,1 Hz) , 2,92- 3,00 (2H, m) , 3,50 (2H, s) , 6,34 (ÍH, dd, J = 6,4, 6,4 Hz) , 7,04 (1H, dd, J = 7,6, 4,8 Hz) , 7,33-7,42 (2H, m) , 7,53 (ÍH, d, J = 6,4 Hz) , 8,37 (ÍH, dd, J = 4,8, 1,8 Hz) . Ejemplo 105 1- [ (2-Oxo-l , 2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- [2- (3-piridil) etil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,28-1,40 (3H, m) , 1,56-1,62 (2H, m) , 1,70-1,78 (2H, m) , 2,04-2,12 (2H, m) , 2,60-2,66 (2H, m) . 2,90-2,97 (2H, m) , 3,47 (2H, s) , 6,33 (ÍH, dd, J - 6,6, 6,6 Hz) , 7,21 (ÍH, dd, J = 7,8, 4,8 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J = 6,6 Hz) , 7,49 (ÍH, ddd, J=7,8, 2,0, 2,0 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J = 6,6 Hz) , 8,42-8,46 (2H, m) . Ejemplo 106 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (2-fenoxi-3-piridil) etil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,32-1,40 (3H, m) , 1,60-1,68 (2H, m) , 1,72-1,82 (2H, m) , 2,04-2,12 (2H, m) , 2,70-2,77 (2H, m) , 2,90-2,97 (2H, m) , 3,47 (2H, s) , 6,33 (ÍH, dd, J = 6,4, 6,4 Hz) , 6,94 (ÍH, dd, J = 7,2, 5,0 Hz) , 7,07-7,12 (2H, m) , 7,17 (ÍH, m) , 7,33-7,42 (3H, m) , 7,50-7,55 (2H, m) , 8,00 (ÍH, dd, J = 5,0, 1,8 Hz) . Ejemplo 107 1- [ (2-Oxo-l , 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (5-metoxi-2-piridil) etil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,30-1,44 (3H, m) , 1,61-1,70 (2H, m) , 1,74-1,84 (2H, m) , 2,05-2,16 (2H, m) , 2,80-2,87 (2H, m) , 2,91-2,99 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,83 (3H, m) , 6,34 (IB, dd, J = 6,4, 6,4 Hz) , 7,09 (ÍH, d, J = 2,8 Hz) , 7,09 (ÍH, d, J = 2,8 Hz) , 7,37 (ÍH, d, J = 6,4 Hz) , 7,57 (ÍH, d, J = 6,4 Hz) , 8,11 (ÍH, dd, J = 2,8, 2,8 Hz) . Ejemplo 108 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- [ [2- (4-metoxifenil) -3-piridil] etil] piperidina RMN H1 (400 MHZ, CDC13) d 1,13-1,29 (3H, m) , 1,41-1,50 (2H, m) , 1,52-1,62 (2H, m) , 1,96-2,09 (2H, m) , 2,62-2,70 (2H, m) , 2,81-2,93 (2H, m) , 3,45 (2H, s) , 3,85 (3H, s) , 6,31 (ÍH, dd, J = 6,4, 6,4 Hz) , 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz) , 7,18 (ÍH, dd, J = 7,8, 4,8 Hz) , 7,33 (ÍH, d, J = 6,4 Hz) , 7,40 (2H, d, J = <#pbßiÍHz), 7,55 (1H, d, J fe 6,4 Hz) , 7,57 (ÍH, dd, J = 7,8, 1,6 ?&) , 8,50 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz) . Ejemplo 109 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- [2- (1,3 -tiazol -2-il) etil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,29-1,42 (3H, m) , 1,69-1,83 (4H, m) , 2,03-2,13 (2H, m) , 2,89-2,97 (2H, m) , 3,02-3,10 (2H, m) , 3,47 (2H, s) , 6,33 (ÍH, dd, J = 6,6, 6,6 Hz) , 7,19 (1H, d, J = 3,3 Hz) , 7,35 (ÍH, d, J = 6,6 Hz) , 7,53 (1H, d, J - 6,6 Hz) , 7,67 (ÍH, d, J = 3,3 Hz) . Ejemplo 110 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3-p?ridinil)metil] -4- [2- [2- (1-morfolino) -3-piridil] etil] piperidina RMN H1 (400 MHz, CDC13) d 1,30-1,42 (3H, m) , 1,56-1,64 (2H, m) , 1,72-1,80 (2H, m) , 2,04-2,12 (2H, m) , 2,60-2,66 (2H, m) , 2,72-2,78 (2H, m) , 3,10 (4H, t, J= 4,7 Hz) , 3,48 (2H, s) , 3,85 (4H, t, J =4,7 Hz) , 6,34 (ÍH, dd, J = 6,6, 6,6 Hz) , 6,93 (ÍH, dd, J = 7,4, 4,8 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J = 6,6 Hz) , 7,47 (ÍH, dd, J = 7,4, 1,9 Hz) , 7,54 (1H, m) , 8,19 (ÍH, dd, J = 4,8, 1,9 Hz) . Ejemplo 111 1- [ (2-0xo-l, 2-dihidro-3-pir?d?nil) metil] -4- [2- [ (metilsulfonil) amino] fenetil] piperidina Se obtuvieron 155 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 286 mg de 1- [ (2-metoxi-3- p?ridil)metil] -4- [ (2 -metilsulfonilamino) -fenetil] pipepdina obtenida en el Ejemplo 26, de la misma manera que en el Ejemplo 87. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,31-1,40 (3H, m) , 1,52-1,60 (2H, m) , 1,72-1,80 (2H, m) , 2,02-2,13 (2H, m) , 2,64-2,71 (2H, m) , 2,90-2,97 (2H, m) , 3,03 (3H, s) , 3,47 (2H, s) , 6,33 (ÍH dd, J=6,6, 6,6 Hz) , 7,15-7,28 (3H, m) , 7,34 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,45 (ÍH, m) , 7,54 (ÍH, m) . Ejemplo 112 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridin?l) metil] -4- [2- (2- metoxi-6-metil-3-piridil) etil] piperidina Se obtuvo 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- [2- (2-metoxi-6-metil-3-piridil) etil] piperidina de la misma JMtAaaiiafe "",*Ato^MiaM,'"Jfc"fci' AA-*'* -'-*fia?*|f manera que en el Ejemplo 87 a partir de 275 mg de l-[(2-metoxi-3-piridil)metil] -4- [2- (2-cloro-6-metil-3-piridil) etil] piperidina obtenida en el Ejemplo 27. Después el producto fue disuelto en 5 ml de una solución acuosa de metóxido de sodio al 28%, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, para dar 80 mg del compuesto del título en forma de cristales de color blanco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,21-1,39 (3H, m) , 1,45-1,55 (2H, m) , 1,68-1,78 (2H, m) , 1,97-2,08 (2H, m) , 2,41 (3H, s) , 2,48-2,56 (2H, m) , 2,85-2,95 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,92 (3H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,35 (ÍH dd, J=6,6, 6,6 Hz) , 6,63 (ÍH, d, J=7,3 Hz) , 7,23 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,53 (ÍH, d, J=6,6 Hz) . Ejemplo 113 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (6-metoxi-3-p?ridil) etil] piperidina Se obtuvieron 86 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 300 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (6-cloro-3-piridil) etil] -piperidina obtenida en el Ejemplo 28, según el método del Ejemplo 112. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,24-1,44 (3H, m) , 1,47-1,59 (2H, m) , 1,67-1,78 (2H, m) , 2,04-2,17 (2H, m) , 2,51-2,58 (2H, m) , 2,90-3,01 (2H, m) , 3,51 (2H, s) , 3,92 (3H, m) , 6,35 (1H dd, J=6,6, 6,6 Hz) , 6,68 (ÍH, d, J=8,3 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,39 (ÍH, d, J=8,3, 2,4 Hz) , 7,55 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,95 (ÍH, d, J=2 , 4 Hz) . Ejemplo 114 1- [ (2-0xo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [ (E) -2- (2-piridil) -1-etenil] piperidina Se obtuvieron 110 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 121 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] -4- [ (E) -2- (2-piridil) -1-etenil] - piperidina obtenida en el Ejemplo 29, según el método del Ejemplo 87. ,.l.- .A¿a«jAA-A *.^ r nf üfíiiiiHn iiiiiiijiti RMN-H1 (400 MHz, CDCl=) . $ 1,57-1,72 (3H, m) , 1,77-1,88 (2H, m) , 2,15-2,28 (2H, m) , 8J¡ífe-3,05 (2H, m) , 3,52 (2H, s) , 6,35 (ÍH dd, J=6,6, 6 , 6 Hz) , 6,49 (ÍH, d, J-15,9 Hz) , 6,73 (ÍH, dd, J=15,9, 7,0 Hz) , 7,11 (ÍH, dd, J=7,5, 5,0 Hz) , 7,25 (ÍH, d, J=7,5 Hz) , 7,37 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,56-7,65 (2H, m) , 8,54 (ÍH, m) . Ejemplo 115 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihjdro-3-piridinil) metil] -4- [2- (2-piridil) etil] piperidina Se obtuvieron 128 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 150 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil)metil] -4- [2- (2-piridil) etil] piperidina obtenida en el Ejemplo 30, según el método del Ejemplo 114. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,28-1,42 (3H, m) , 1,64-1,82 (4H, m) , 2,03-2,15 (2H, m) , 2,77-2,85 (2H, m) , 2,90-2,99 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 6,33 (ÍH dd, J=6,6, 6,6 Hz) , 7,10 (ÍH, ddd, J=7,8, 4,4, 1,2 Hz) , 7,14 (ÍH, d, J=7 , 8 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,53-7,62 (2H, m) , 7,52 (ÍH, dd, J=4 , 4 , 1,2 Hz) . Ejemplo 116 1- [ (2-Oxo-l , 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [ (E) -2- (2 , 3 -metilendioxifenil) -1-etenil] piperidina Se obtuvieron 64 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 99 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] -4- [ (2, 3 -metilendioxifenil) -1-etenil] piperidina obtenida en el Ejemplo 31, según el método del Ejemplo 114. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,50-1,64 (3H, m) , 1,70-1,83 (2H, m) , 2,12-2,24 (2H, m) , 2,94-3,02 (2H, m) , 3,51 (2H, s) , 5,94 (2H, s) , 6,01 (ÍH, dd, J=15,8, 7,0 Hz) , 6,29 (ÍH, d, J=15,8 Hz) , 6,34 (ÍH, dd, J=6,8, 6,8 Hz) , 6,74 (ÍH, d, J=8,l Hz) , 6,77 (ÍH, dd, J=8,l, 1,4 Hz) , 6,90 (ÍH, d, J=l,4 Hz) , 7,35 (ÍH, d, J=6,8 Hz) , 7,56 (ÍH, d, J=6,8 Hz) .
Ejemplo 117 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (2-cloro-3-piridil) etil] piperidina Se obtuvieron 1,15 g del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 1,37 g de 1- [ (2-metoxi-3- piridil) metil] -4- [2- (2-cloro-3-piridil) etil] -piperidina obtenida en el Ejemplo 32, según el método del Ejemplo 1. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,32-1,44 (3H, m) , 1,54-1,64 (2H, m) , 1,72-1,84 (2H, m) , 2,07-2,18 (2H, m) , 2,69-2,78 (2H, m) , 2,92-3,01 (2H, m) , 3,51 (2H, s) , 6,34 (ÍH, dd, J=6,6, 6,6 Hz) , 7,18 (ÍH, dd, J=7,2, 4,8 Hz) , 7,37 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 7,54 (ÍH, dd, J=7,2, 1,8 Hz) , 7,57 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 8,25 (ÍH, dd, J=4,8, 1,8 Hz) . Ejemplo 118 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (2-metoxi-3-piridil) etil] piperidina Se obtuvieron 192 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 220 mg de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3 -piridinil) metil] -4- [2- (2 -cloro-3 -piridil) etil] -piperidina obtenida en el Ejemplo 117, según el método del Ejemplo 112. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,28-1,40 (3H, m) , 1,49-1,57 (2H, m) , 1,72-1,80 (2H, m) , 2,03-2,13 (2H, m) , 2,54-2,60 (2H, m) , 2,89-2,98 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,33 (ÍH, dd, J=6,6 Hz) , 6,80 (ÍH, dd, J=7,2, 5,0 Hz) , 7,34-7,39 (2H, m) , 7,57 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 8,01 (ÍH, dd, J=5,2, 1,8 Hz) . Ejemplo 119 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (2-metiltio-3 -piridil) etil] piperidina Se suspendieron 168 mg de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- [2- (2-cloro-3-piridil) etil] piperidina obtenida en el Ejemplo 117 y 354 mg de tiometóxido de sodio en 5 ml de l-metil-2-pirrolidinona, y la mezcla se agitó a 150°C durante 2 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (metanol : acetato de etilo = 1:19), para dar 20 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,30-1,44 (3H, m) , 1,54-1,64 (2H, m) , 1,72-1,83 (2H, m) , 2,05-2,16 (2H, m) , 2,57 (3H, s) , 2,57-2,66 (2H, m) , 2,90-3,00 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 6,34 (ÍH, dd, J=6,6 Hz) , 6,94 (ÍH, dd, J=7,4, 4,8 Hz) , 7,31 (ÍH, dd, J=7,4, 1,9 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,56 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 8,32 (ÍH, dd, J=4 , 8 , 1,9 Hz) . Ejemplo 120 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (2- metoxietoxi-3-piridil) etil] piperidina Se suspendieron 183 mg de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3~ piridinil) metil] -4- [2- (2-cloro-3-piridil) etil] piperidina obtenida en el Ejemplo 117 y 226 mg de hidruro de sodio dispersado en aceite mineral al 60% en 3 ml de 2- metoxietanol , y la mezcla se agitó a 150°C durante 2 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (metanol : acetato de etilo = 1:19), para dar 135 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros . RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,28-1,42 (3H, m) , 1,50-1,60 (2H, m) , 1,72-1,82 (2H, m) , 2,03-2,15 (2H, m) , 2,56-2,65 (2H, m) , 2,89-3,00 (2H, m) , 3,43 (3H, s) , 3,48 (2H, s) , 3,76 (2H, t, J=4,8 Hz) , 4,48 (2H, t, J=4 , 8 Hz) , 6,34 (ÍH, dd, J=6,6 Hz) , 6,80 (ÍH, dd, J=7,2, 4,8 Hz) , 7,34-7,41 (2H, m) , 7,56 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,97 (ÍH, dd, J=4 , 8 , 1,8 Hz) . Ejemplo 121 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (2- ciclopropilmetoxi) -3-piridil) etil] piperidina Se suspendieron 179 mg de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3- piridinil) metil] -4- [2- (2 -cloro-3 -piridil) etil] piperidina obtenida en el Ejemplo 117, 0,44 ml de ciclopropanometanol y 246 mg de hidruro de sodio dispersado en aceite mineral al 60% en 5 ml de 1-metil-pirrolidinona, y la mezcla se agitó a 150°C durante 1 hora. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (metanol : acetato de etilo = 1:19), para dar 147 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 0,31-0,70 (2H, m) , 0,54-0,60 (2H, m) , 1,22-1,42 (4H, m) , 1,52-1,60 (2H, m) , 1,74-1,82 (2H, m) , 2,05-2,14 (2H, m) , 2,56-2,64 (2H, m) , 2,90-2,99 (2H, m) , 3,48 (2H, S) , 4,14 (2H, d, J=7,0 Hz) , 6,34 (ÍH, dd, J=6,6, 6 , 6 Hz) , 6,78 (ÍH, dd, J=7,2, 5,0 Hz) , 7,32-7,42 (2H, m) , 7,55 (1H, d, J=6,6 Hz) , 7,96 (ÍH, dd, J=5,0, 1,9 Hz) . Ejemplo 122 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- [2- (2- trifluoroetoxi) -3 -piridil) etil] piperidina Se obtuvieron 373 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 404 mg de 1- [ (2-oxo-l, 2- dihidro-3 -piridinil) metil] -4- [2- (2-cloro-3- piridil) etil] piperidina obtenida en el Ejemplo 117 y 0,88 ml de trifluoroetanol, según el método del Ejemplo 120. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,25-1,40 (3H, m) , 1,50-1,58 (2H, m) , 1,70-1,80 (2H, m) , 2,02-2,14 (2H, m) , 2,56-2,64 (2H, m) , 2,89-2,98 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 4,76 (2H, c, J=8,4 Hz) , 6,34 (ÍH, dd, J=6,6, 6,6 Hz) , 6,90 (ÍH, dd, J=7,2, 5,0 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,44 (ÍH, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 7,55 (1H, d, J=6,6 Hz) , 7,98 (ÍH, dd, J=5,0, 2,0 Hz) . Ejemplo 123 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- [2- (2- hidroxietoxi) -3-piridil) etil] piperidina Se obtuvieron 72 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 213 mg de 1- [ (2-oxo-l, 2- dihidro-3-piridinil)metil] -4- [2- (2-cloro-3- piridil) etil] piperidina obtenida en el Ejemplo 117 y 395 mg de etilenglicol, según el método del Ejemplo 121.
Si-. ¡^^^n RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,27-1,41 (3H, m) , 1,50-1,59 (2H, m) , 1,70-1,79 (2H, m) , 2,03-2,13 (2H, m) , 2,56-2,63 (2H, m) , 2,90-2,97 (2H, m) , 3,47 (2H, s) , 3,92-3,97 (2H, m) , 4,47-4,52 (2H, m) , 6,33 (ÍH, dd, J=6,6, 6 , 6 Hz) , 6,85 (ÍH, dd, J=7,2, 5,0 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,42 (ÍH, dd, J=7,2, 1,8 Hz) , 7,55 (ÍH, m) , 7,95 (ÍH, dd, J=5,0, 1,8 Hz) . Ejemplo 124 1- [ (2-0xo-l , 2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- [2- [2- (N, -dimetilamino) etoxi) -3 -piridil) etil] piperidina Se obtuvieron 220 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 254 mg 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- [2- (2-cloro-3-piridil) etil] piperidina obtenida en el Ejemplo 117 y 0,77 ral de N,N-dimetilaminoetanol, según el método del Ejemplo 121. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,25-1,40 (3H, m) , 1,50-1,58 (2H, m) , 1,72-1,80 (2H, m) , 2,04-2,13 (2H, m) , 2,36 (6H, s) , 2,53-2,61 (2H, m) , 2,76 (2H, t, J=5,8 Hz) , 2,90-2,98 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 4,44 (2H, t, J=5,8 Hz) , 6,35 (ÍH, dd, J=6,6, 6,4 Hz) , 6,80 (ÍH, dd, J=7,2, 5,2 Hz) , 7,34-7,40 (2H, m) , 7,54 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 7,99 (ÍH, dd, J=5,0, 2,0 Hz) . Ejemplo 125 1- [ (2-Oxo-l , 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- [4- (metilsulfonil) -3- (1, 3 -tiazol-2-il) -2 -tienil] etil] -piperidina Se obtuvieron 90 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 230 mg 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- [4- (metilsulfonil) -3- (1, 3 -tiazol -2-il) -2-tienil) etil] piperidina obtenida en el Ejemplo 33, según el método del Ejemplo 87. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,18-1,33 (3H, m) , 1,54-1,65 (4H, m) , 1,97-2,09 (2H, m) , 2,76-2,94 (4H, m) , 3,24 (3H, s) , 3,44 (2H, s) , 6,31 (ÍH, dd, J=6,7, 6,7 Hz) , 7,34 (ÍH, d, J=6,7 Hz) , 7,52 (ÍH, d, J=6,7 Hz) , 7,55 (ÍH, d, J=3 , 4 Hz) , 7,94 (ÍH, d, J=3,4 Hz) , 8,10 (ÍH, s) . Ejemplo 126 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- [3-(1, 3 -tiazol-2-il) -2 -tienil] etil] piperidina Se obtuvieron 156 mg del compuesto del título en forma . •_..«_M__Mitt^M^-»^-««.*~...j. ¿«Mfcju. *M?? . de cristales incoloros a partir de 230 mg 1- [ (2-metoxi-3-piridiDmetil] -4- [2- [3- (1, 3-tiazol-2-il) -2-tienil] etil] piperidina obtenida en el Ejemplo 34, según el método del Ejemplo 87. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,30-1,45 (3H, m) , 1,65-1,81 (4H, m) , 2,05-2,16 (2H, m) , 2,90-2,99 (2H, m) , 3,21-3,29 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 6,34 (ÍH, dd, J=6,8, 6,8 Hz) , 7,13 (1H, d, J=5,2 Hz) , 7,29 (ÍH, d, J=3,4 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J=6,8 Hz) , 7,40 (ÍH, d, J=5,2 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J=6,8 Hz) , 7,83 (ÍH, d, J=3,4 Hz) . Ejemplo 127 1- [ (2-0xo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (1, 3 -tiazol-2-il) fenetil] piperidina Se obtuvieron 171 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 233 mg 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (1, 3 -tiazol -2-il) fenetil] -piperidina obtenida en el Ejemplo 35, según el método del Ejemplo 87. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,18-1,33 (3H, m) , 1,43-1,52 (2H, m) , 1,58-1,69 (2H, m) , 1,98-2,09 (2H, m) , 2,82-2,98 (4H, m) , 3,45 (2H, s) , 6,33 (ÍH, dd, J=6,6, 6 , 6 Hz) , 7,26 (1H, dd, J=7,6, 7,6 Hz) , 7,30 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,36 (ÍH, dd, J=7,6, 7,6 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,39 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,51 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,57 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,89 (ÍH, d, J=3,2 Hz) . Ejemplo 128 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- (2 ,3-metilendioxifenetil) piperidina RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,24-1,40 (3H, m) , 1,54-1,62 (2H, m) , 1,70-1,80 (2H, m) , 2,02-2,12 (2H, m) , 2,56-2,63 (2H, m) , 2,88-2,96 (2H, m) , 3,46 (2H, s) , 5,92 (2H, s) , 6,33 (ÍH, dd, J=6,5 Hz) , 6,64-6,70 (2H, m) , 6,75 (ÍH, dd, J=7,8, 7,8 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J=6,7 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J=6,5 Hz) . Ejemplo 129 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- (2-cianofenetil) piperidina RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,31-1,45 (3H, m) , 1,57-1,67 (2H, m) , 1,72-1,82 (2H, m) , 2,03-2,15 (2H, m) , 2,81-2,99 (4H, m) , 3,47 (2H, s) , 6,32 (ÍH, dd, J=6,9, 6,3 Hz) , 7,27 (ÍH, dd, J=7,6, 7,6 Hz) , 7,32 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J=6,3 Hz) , 7,50 (ÍH, dd, J=7,6, 7,6 Hz) , 7,58 (ÍH, d, J=6,9 Hz) , 7,60 (ÍH, d, J=7,6 Hz) . Ejemplo 130 1- [ (2-0xo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- (3- cianofenetil ) piperidina RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,24-1,41 (3H, m) , 1,52-1,62 (2H, m) , 1,68-1,77 (2H, m) , 2,01-2,13 (2H, m) , 2,62-2,71 (2H, m) , 2,89-2,99 (2H, m) , 3,47 (2H, s) , 6,32 (ÍH, dd, J=6,6, 6,6 Hz) , 7,36-7,50 (4H, m) , 7,36 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,57 (ÍH, dd, J=6,6 Hz) . Ejemplo 131 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- (4- fenilfenetil) piperidina RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,32-1,42 (3H, m) , 1,58-1,65 (2H, m) , 1,73-1,81 (2H, m) , 2,05-2,14 (2H, m) , 2,64-2,70 (2H, m) , 2,91-2,98 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 6,34 (ÍH, dd, J=6,4, 6,4 Hz) , 7,23-7,28 (2H, m) , 7,32 (ÍH, m) , 7,37 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 7,40-7,45 (2H, m) , 7,49-7,60 (5H, m) . Ejemplo 132 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- (2- fenilfenetil) iperidina RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,10-1,20 (3H, m) , 1,37-1,54 (2H, m) , 1,94-2,03 (2H, m) , 2,56-2,62 (2H, m) , 2,79-2,86 (2H, m) , 3,43 (2H, s) , 6,32 (ÍH, dd, J=6,4, 6,4 Hz) , 7,18-7,42 (10H, m) , 7,48 (ÍH, d, J=6,4 Hz) . Ejemplo 133 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- (2- metilfenetil) iperidina RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,32-1,43 (3H, m) , 1,53-1,84 (2H, m) , 2,06-2,17 (2H, m) , 2,46 (3H, s) , 2,67-2,75 (2H, ) , 2,90-3,00 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 6,34 (ÍH, dd, J=6,6 Hz) , 7,06-7,16 (2H, m) , 7,18-7,21 (2H, m) , 7,37 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,57 (ÍH, d, J=6,6 Hz) . Ejemplo 134 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- (2- metoxifenetil) piperidina RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,25-1,40 (3H, m) , 1,48-1,57 ' "ttai, m) , 1,72-1,82 (2H, m) , 2,02-2,14 (2H, ra) , 2,58-2,66 (2H, m) , 2,88-2,97 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,81 (3H, s) , 6,35 (ÍH, dd, J=6,6, 6 , 6 Hz) , 6,84 (ÍH, d, J=8,2 Hz) , 6,88 (ÍH, dd, J=7,6, 7,6 Hz) , 7,12 (ÍH, ,dd, J=7,6, 2,0 Hz) , 7,17 (ÍH, ddd, J=8,2, 7,6, 2,0 Hz) , 7,38 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,53 (ÍH, d, J=6,6 Hz) . Ejemplo 135 1- [ (2-0xo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metilj -4- [2- (3- metilsulfonil-2-tienil) etil] piperidina Se disolvieron 6,09 g de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] - 4- [2- (3-metilsulfonil-2-tienil) etil] -piperidina obtenida en el Ejemplo 43 y 2 ml de cloruro de tionilo en 50 ml de etanol, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se alcalinizó añadiendo hidróxido de sodio acuoso 2N, y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el producto bruto resultante se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo), para dar 4,89 g del compuesto del título en forma de cristales incoloros. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,30-1,44 (3H, m) , 1,67-1,80 (4H, m) , 2,04-2,13 (2H, m) , 2,90-2,97 (2H, m) , 3,06 (3H, s) , 3,18-3,24 (2H, m) , 3,46 (2H, s) , 6,32 (1H, dd, J=6,6, 6,6 Hz) , 7,18 (ÍH, d, J=5,5 Hz) , 7,31 (ÍH, d, J=5,5 Hz) , 7,36 (ÍH, dd, J=6,6, 2,0 Hz) , 7,56 (ÍH, dd, J=6,6, 2,0 Hz) . Ejemplo 136 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (metilsulfonil) -3 , 4 -metilendioxifenetil] piperidina Se obtuvieron 875 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 1,45 g 1- [ (2-metoxi-3- piridiDmetil] -4- [2- (metilsulfonil) -3,4- metilendioxifenetil] piperidina obtenida en el Ejemplo de Referencia 1, según el método del Ejemplo 135. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,30-1,42 (3H, m) , 1,52-1,60 (2H, m) , 1,72-1,80 (2H, m) , 2,07-2,16 (2H, m) , 2,90-2,96 (2H, §^_w .* ? ,Mi¿, cM.n. ^-.A» A^I J Lí.{..I -? ? x f ; 2,96-3,02 (2H, m) , 3,21 (3H, s) , 3,48 (2H, s) , 6,12 (2H, s) , 6,34 (ÍH, dd, J=6,5, 6,5 Hz) , 6,75 (ÍH, d, J=8,l Hz) , 6,93 (ÍH, d, J=8,l Hz) , 7,37 (ÍH, d, J=6,5 Hz) , 7,53 (ÍH, d, J=6,5 Hz) . Ejemplo 137 1- [ (2-Oxo-l, 2 -dihidro-3 -piridinil) raetil] -4- [2- (1, 3 -tiazol-2-il) -3 -piridil] etil] piperidina RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,32-1,46 (3H, m) , 1,54-1,63 (2H, m) , 1,73-1,82 (2H, m) , 2,06-2,16 (2H, m) , 2,90-2,98 (2H, m) , 3,27-3,34 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 6,34 (ÍH, dd, J=6,4, 6,4 Hz) , 7,23 (1H, dd, J=7,6, 4,4 Hz) , 7,37 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 7,40 (1H, d, J=3,6 Hz) , 7,56 (ÍH, d, J=6,4 Hz) . 7,61 (ÍH, dd, J=7,6, 1,6 Hz) , 7,91 (ÍH, d, J=3,6 Hz) , 8,47 (ÍH, dd, J=4,4, 1,6 Hz) . Ejemplo 138 1- [ (2-0xo-l , 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (4-hidroxi) piperidino] -3-piridil] etil] piperidina Se obtuvieron 49 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro a partir de 70 mg 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- [1- (4 -hidroxi) piperidino] -3-piridil) etil] piperidina obtenida en el Ejemplo 49, según el método del Ejemplo 135. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,26-1,42 (3H, m) , 1,54-1,62 (2H, m) , 1,64-1,82 (4H, m) , 1,96-2,14 (4H, m) , 2,58-2,65 (2H, m) , 2,84-2,99 (4H, m) , 3,25-3,34 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,84 (ÍH, m) , 6,33 (ÍH, dd, J=6,6, 6,6 Hz) , 6,90 (ÍH, dd, J=*7,4, 4,9 Hz) , 7,37 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,44 (ÍH, dd, J=7,4, 1,9 Hz) , 7,55 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 8,15 (ÍH, dd, J=4,9, 1,9 Hz) . Ejemplo 139 1- [ (2-0xo-l, 2 -dihidro-3 -piridinil) metil] -4- [2- [2- (3-cianopropoxi) -3-piridil] etil] piperidina RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,27-1,40 (3H, m) , 1,48-1,57 (2H, m) , 1,70-1,81 (2H, m) , 2,03-2,20 (4H, m) , 2,51-2,61 (4H, m) , 2,89-2,97 (2H, m) , 3,47 (2H, s) , 4,40-4,47 (2H, m) , 6,33 (ÍH, dd, J=6,4, 6,4 Hz) , 6,82 (ÍH, dd, J=7,2, 5,2 Hz) , 7,35 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 7,38 (ÍH, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 7,55 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 7,97 (ÍH, dd, J=5,2, 2,0 Hz) .
Ejemplo 140 1- [ (2-0xo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- [1- (2-fluorobencil) -2-oxo-l,2-dihid33q*-3-piridinil] - etil] iperidina RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,28-1,41 (3H, m) , 1,48-1,57 (2H, m) , 1,71-1,82 (2H, m) , 2,01-2,15 (2H, m) , 2,52-2,58 (2H, m) , 2,88-2,98 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 5,17 (2H, s) , 6,08-6,13 (ÍH, m) , 6,34 (ÍH, dd, J=6,4, 6,4 Hz) , 7,03-7,17 (3H, m) , 7,24-7,31 (2H, m) , 7,36 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 7,40-7,46 (ÍH, m) , 7,55 (1H, d, J=6,4 Hz) . Ejemplo 141 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- oxo-2- (2-tienil) etil] piperidina Se disolvieron 3 , 6 g de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) -metil] - 4- (2-0x0-2- (2-tienil)etil)piperidina obtenida en el Ejemplo 54 y 8,5 ml de cloruro de tionilo en 60 ml de etanol, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó, y después el residuo se disolvió en cloroformo e hidróxido de sodio acuoso 1 N. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se recristalizó en etanol, para dar 9,0 g del compuesto del título en forma de cristales incoloros. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,36-1,49 (2H, m) , 1,72-1,81 (2H, m) , 2,03 (ÍH, m) , 2,09-2,20 (2H, m) , 2,82 (2H, d, J=7,0 Hz) , 2,87-2,96 (2H, m) , 3,47 (2H, s) , 6,32 (ÍH, dd, J=6,6, 6,6 Hz) , 7,13 (1H, dd, J=4,9, 3,9 Hz) , 7,35 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,63 (ÍH, dd, J=4,9, 1,1 Hz) , 7,70 (ÍH, dd, J=3,9, 1,1 Hz) . Ejemplo 142 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- (2- oxo-2-feniletil) piperidina RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,35-1,49 (2H, m) , 1,72-1,82 (2H, m) , 1,97-2,22 (3H, m) , 2,87-2,97 (3H, m) , 3,48 (2H, s) , 6,32 (ÍH, dd, J=6,6, 6,6 Hz) , 7,36 (1H, d, J=6,6 Hz) , 7,46 (ÍH, dd, J=8,0, 8,0 Hz) , 7,55 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,56 (ÍH, dd, J=8,0, 8,0 Hz) , 7,95 (ÍH, d, J=8,0 Hz) .
Ejemplo 143 1- [ (2-0xo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- (2-clorofenil) -2 -oxoetAl) piperidina RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,33-1,47 (2H, m) , 1,72-1,82 (2H, m) , 2,01 (ÍH, m) , 2,09-2,21 (2H, m) , 2,85-2,96 (4H, m) , 3,47 (2H, s) , 6,32 (ÍH, dd, J=6,8, 6,8 Hz) , 7,29-7,34 (1H, m) , 7,35 (ÍH, d, J=6,8 Hz) , 7,35-7,44 (3H, m) , 7,54 (1H, d, J=6,8 Hz) . Ejemplo 144 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- (2-metoxifeni1 ) -2 -oxoeti1) piperidina RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,32-1,46 (2H, m) , 1,69-1,79 (2H, m) , 1,99 (ÍH, m) , 2,09-2,20 (2H, m) , 2,09-2,20 (2H, m) , 2,86-2,96 (3H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,89 (3H, s) , 6,33 (ÍH, dd, J=7,0, 5,8 Hz) , 6,99 (ÍH, dd, J=7,5, 7,2 Hz) , 6,95 (1H, d, J=8,4 Hz) , 7,37 (ÍH, d, J=5,8 Hz) , 7,44 (ÍH, ddd, J=8,4, 7,2, 1,8 Hz) , 7,53 (ÍH, d, J=7,0 Hz) , 7,62 (ÍH, dd, J=7,5, 1,8 Hz) . Ejemplo 145 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (2-metilsulfonilfenil) -2 -oxoetil) piperidina RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,35-1,49 (2H, m) , 1,81-1,91 (2H, m) , 2,05-2,25 (3H, m) , 2,85-2,99 (4H, m) , 3,25 (3H, s) , 3,49 (2H, s) , 6,32 (ÍH, dd, J=6,6, 6,2 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J=6,2 Hz) , 7,41 (ÍH, d, J=7,5 Hz) , 7,55 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,61 (ÍH, dd, J=7,7, 7,5 Hz) , 7,69 (ÍH, dd, J=7,5, 7,5 Hz) , 8,07 (ÍH, dd, J=7,7 Hz) . Ejemplo 146 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- (2-ciclopropilmetoxifenil) -2-oxoetil) piperidina RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 0,32-0,38 (2H, m) , 0,63-0,70 (2H, m) , 1,24-1,46 (3H, m) , 1,70-1,80 (2H, m) , 2,02 (ÍH, m) , 2,08-2,19 (2H, m) , 2,86-2,94 (2H, m) , 3,02 (2H, d, J=6,8 Hz) , 3,47 (2H, s) , 3,89 (2H, d, J=7,2 Hz) , 6,32 (ÍH, dd, J=6,9, 5,9 Hz) , 6,88 (ÍH, d, J=8,2 Hz) , 6,97 (ÍH, dd, J=7,7, 7,4 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J=5,9 Hz) , 7,41 (ÍH, dd, J=8,2, 7,4 Hz) , 7,53 (ÍH, d, J=6,9 Hz) , 7,65 (ÍH, d, J=7,7 Hz) . Ejemplo 147 1- [ (2-Oxo-l , 2 -dihidro-3 -piridinil) raetil] -4- [2- ^.LJto«te.-tt-""g-^-<f^ oxo-2- (2-trilfuorometilfenil) etil) piperidina RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,31-1,45 (2H, m) , 1,75-1,85 (2H, m) , 1,95-2,24 (3H, m) , 2,80 (2H, d, J=6,6 Hz) , 2,88-2,98 (2H, ra) , 3,48 (2H, s) , 6,32 (ÍH, dd, J=7,l, 6,2 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J=6,2 Hz) , 7,40 (ÍH, d, J=7,3 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J=7,l Hz) , 7,55 (1H, dd, J=7,8, 7,1 Hz) , 7,60 (ÍH, dd, J=7,8, 7,3 Hz) , 7,71 (ÍH, d, J=7,l Hz) . Ejemplo 148 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- oxo-2- (3 -tienil) etil) piperidina RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,34-1,48 (2H, m) , 1,71-1,81 (2H, m) , 2,02 (ÍH, m) , 2,09-2,21 (2H, m) , 2,80 (2H, d, J=6,8 Hz) , 2,88-2,97 (2H, m) , 3,47 (2H, s) , 6,32 (1H, dd, J=6,8, 6,8 Hz) , 7,31 (ÍH, dd, J=5,l, 2,9 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J=6,8 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J=6,8 Hz) , 7,545 (ÍH, d, J=5,l Hz) , 8,04 (ÍH, d, J=2,9 Hz) . Ejemplo 149 1- [ (2-0xo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- oxo-2- (1, 3 -tiazol -2-il) etil) piperidina RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,39-1,52 (2H, m) , 1,73-1,82 (2H, m) , 2,01-2,21 (3H, m) , 2,87-2,96 (2H, m) , 3,11 (2H, d, J=6,8 Hz) , 3,47 (2H, s) , 6,32 (ÍH, dd, J=6,6, 6,6 Hz) , 7,34 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,67 (ÍH, d, J=3 , 1 Hz) , 8,00 (ÍH, dd, J=3,l Hz) . Ejemplo 150 1- [ (2-0xo-l , 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (3 , 4-raetilendioxifenil) -2-oxoetil] piperidina RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,34-1,45 (2H, m) , 1,71-1,80 (2H, m) , 2,01 (ÍH, m) , 2,10-2,20 (2H, m) , 2,81 (2H, d, J=6,8 Hz) , 2,88-2,96 (2H, m) , 3,47 (2H, s) , 6,04 (2H, s) , 6,33 (ÍH, dd, J=6,5, 6,5 Hz) , 6,85 (ÍH, d, J=8,2 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J=6,5 Hz) , 7,43 (ÍH, d, J=l,7 Hz) , 7,52 (ÍH, d, J=6,5 Hz) , 7,55 (1H, dd, J=8,2, 1,7 Hz) . Ejemplo 151 1- [ (2-Oxo-l , 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- oxo- [3- (1, 3 -tiazol -2-il) -2 -tienil] etil] piperidina RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,31-1,45 (2H, m) , 1,69-1,78 (2H, m) , 1,96-2,19 (3H, m) , 2,80 (2H, d, J=6,8 Hz) , 2,85-2,94 .-. ^^.«.^..yafcrifattfl.Mii^ (2H, m) , 3,46 (2H, s) , 6,31 (ÍH, dd, J=6,9, 5,9 Hz) , 7,35 (1H, d, J=5,9 Hz) , 7,47 (ÍH, d, J=3,3 Hz) , 7,52 (ÍH, d, J=6,9 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J=5,2 Hz) , 7,82 (ÍH, d, J=5,2 Hz) , 7,93 (ÍH, d, J=3,3 Hz) . Ejemplo 152 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- oxo- (3 -fenil -2 -tienil) etil] piperidina RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,09-1,24 (2H, m) , 1,48-1,59 (2H, m) , 1,83 (ÍH, m) , 1,98-2,11 (2H, m) , 2,42 (2H, d, J=6,8 Hz) , 2,75-2,87 (2H, m) , 3,42 (2H, s) , 6,30 (ÍH, dd, J=7,5, 6,0 Hz) , 7,06 (ÍH, d, J=4 , 9 Hz) , 7,33 (ÍH, d, J=6,0 Hz) , 7,34-7,46 (5H, m) , 7,48 (ÍH, d, J=7,5 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J=4 , Hz) . Ejemplo 153 1- [ (2-Oxo-l , 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- cloro-3-piridinil) -2 -oxoetil] piperidina Se disolvieron en acetonitrilo (4 ml) 100 mg de 1- [ (2- metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (2-cloro-3-piridil) -2- oxoetil) piperidina obtenida en el Ejemplo 62 y 0,35 ml de una solución de acetato de etilo en cloruro de hidrógeno 4M, seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora. El disolvente se evaporó, y después el residuo se disolvió en acetato de etilo y una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se recristalizó en etanol, para dar 46 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,34-1,48 (2H, m) , 1,71-1,81 (2H, m) , 2,02 (ÍH, m) , 2,09-2,21 (2H, m) , 2,87-2,98 (4H, m) , 3,47 (2H, s) , 6,31 (ÍH, dd, J=6,6, 6,6 Hz) , 7,33 (ÍH, dd, J=7,5, 4,8 Hz) , 7,35 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,77 (ÍH, dd, J=7,5, 1,9 Hz) , 8,48 (ÍH, dd, J=4,8, 1,9 Hz) . Ejemplo 154 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil)raetil] -4- [2- (2- raetilsulfonilaminofenil) -2 -oxoetil] piperidina * * Se disolvieron en acetonitrilo (4 ml) 90 mg de l-[(2- metoxi-3-piridil) metil] -4- [2- (2-metanosulfonil-aminofenil) -2- oxoetil) piperidina obtenida en el Ejemplo 65 y 0,30 ml de ácido clorhídrico concentrado, seguido de calentamiento a reflujo durante 5 horas. El disolvente se evaporó, y después el residuo se disolvió en acetato de etilo y una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se recristalizó en etanol, para dar 45 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,33-1,47 (2H, m) , 1,75-1,89 (2H, m) , 2,01-2,25 (3H, m) , 2,83-2,98 (4H, m) , 3,50 (5H, m) , 6,33 (ÍH, dd, J=6,6, 6,6 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,40 (ÍH, dd, J=5,6, 3,2 Hz) , 7,52 (1H, d, J=6,6 Hz) , 7,55 (1H, d, J=3,2 Hz) , 7,57 (ÍH, dd, J=3,4 Hz) , 7,67 (ÍH, dd, J=5,6, 3,4 Hz) . Ejemplo 155 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- (3- fenilpropil) piperidina Se obtuvieron 161 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 214 mg de 1- [ (2-metoxi-3- piridil)metil] -4- (3-fenilpropil)piperidina obtenida en el Ejemplo 76, según el método del Ejemplo 141. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,22-1,34 (5H, m) , 1,58-1,72 (4H, m) , 2,00-2,10 (2H, m) , 2,59 (2H, t, J=7,8 Hz) , 2,86-2,94 (2H, m) , 3,45 (2H, s) , 6,32 (ÍH, dd, J=6,6, 6,6 Hz) , 7,14- 7,20 (3H, m) , 7,24-7,30 (2H, m) , 7,36 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,53 (ÍH, m) . Ejemplo 156 1- [ (2-Oxo-l, 2 -dihidro-3 -piridinil) metil] -4- bencilpiperidina Se obtuvieron 365 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 472 mg de 1- [ (2-metoxi-3- piridil) metil] -4-bencilpiperidina obtenida en el Ejemplo 78, según el método del Ejemplo 141.
RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,30-1,42 (5H, m) , 1,56 (ÍH, m) , 1,60-1,68 (2H, m) , 2,02-2,10 (2H, m) , 2,55 (2H, d, J=7,0 Hz) , 2,89-2,96 (2H, m) , 3,46 (2H, s) , 6,32 (ÍH, dd, J=6,6, 6,6 Hz) , 7,12-7,21 (3H, m) , 7,24-7,30 (2H, ra) , 7,35 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J=6,6 Hz) . Ejemplo 157 1- [ (2-Oxo-l, 2 -dihidro-3 -piridinil) raetil] -4- (4-fenilbutil) piperidina Se obtuvieron 105 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 150 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil)metil] -4- (4-fenilbutil) piperidina obtenida en el Ejemplo 79, según el método del Ejemplo 141. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,20-1,40 (7H, m) , 1,56-1,70 (4H, m) , 2,02-2,12 (2H, m) , 2,60 (2H, t, J=7,7 Hz) , 2,88-2,96 (2H, m) , 3,47 (2H, s) , 6,33 (ÍH, dd, J=6,5, 6,5 Hz) , 7,14-7,20 (3H, m) , 7,24-7,30 (2H, m) , 7,37 (1H, d, J=6,5 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J=6,5 Hz) . Ejemplo 158 1- [ (2 -Oxo-1 , 2 -dihidro-3 -piridinil) raetil] -4- [oxo (2 -tienil) raetil] piperidina Se obtuvieron 101 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 273 mg de 1- [ (2-met?xi-3-piridil)metil] -4- [oxo (2-tienil) metil) piperidina obtenida en el Ejemplo 80, según el método del Ejemplo 172. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,86-2,02 (4H, m) , 2,20-2,30 (2H, m) , 3,00-3,07 (2H, m) , 3,13 (ÍH, m) , 3,52 (2H, s) , 6,33 (ÍH, dd, J=6,6, 6,6 Hz) , 7,14 (ÍH, dd, J=5,0, 4,0 Hz) , 7,33 (ÍH, dd, J=6,6, 2,0 Hz) , 7,61 (ÍH, m) , 7,64 (ÍH, dd, J=5,0, 1,0 Hz) , 7,74 (lH,d d, J=4,0, 1,0 Hz) . Ejemplo 159 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- (3-oxo-3-fenilpropi1) piperidina Se suspendieron 414 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] - 4-piperidinocarboxaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2, 0,46 ml de (2-oxo-2-feniletil) fosfonato de dietilo y 78 rag de hidruro de sodio suspendido en aceite al 60% en 8 ml de tetrahidrofurano, seguido de agitación a la ^.^^J.JMfaAlfa^ temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción, la mezcla se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto resultante y 160 mg de polvo de paladio sobre carbono al 10% (producto conteniendo agua) se suspendieron en 10 ml de etanol. Una vez que la atmósfera del recipiente fue reemplazada por hidrógeno, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente a presión normal durante 4 horas. La solución de reacción se filtró, y el producto filtrado se evaporó. El producto bruto resultante se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol : acetato de etilo = 1:9). Se disolvieron en etanol (2 ml) el producto resultante y 0,15 ml de cloruro de tionilo, seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. La mezcla se alcalinizó añadiendo una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN, y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto resultante se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo) , para dar 104 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros . RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,30-1,42 (3H, m) , 1,67-1,78 (4H, m) , 2,04-2,14 (2H, m) , 2,90-2,97 (2H, m) , 3,00 (2H, t, J=7,5 Hz) , 3,46 (2H, s) , 6,32 (ÍH, dd, J=6,6, 6,6 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,44-7,49 (2H, m) , 7,53-7,59 (2H, m) , 7,96-7,99 (2H, m) . Ejemplo 160 N4- (2-Fenil) bencil-1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4-piperidinocarboxaraida Se obtuvieron 47 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 92 mg de N4- (2-fenil)bencil-1- [ (2 -metoxi-3 -piridil) metil] -4-piperidinocarboxamida UUjtt^^ ^ obtenida en el Ejemplo de Referencia 82, según el método del Ejemplo 141. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,52-1,68 (4H, m) , 1,90-1,98 (2H, m) , 2,14 (ÍH, m) , 2,78-2,85 (2H, m) , 3,23 (2H, s) , 4,17 (2H, d, J=5,8 Hz) , 6,17 (ÍH, dd, J=6,7, 6,7 Hz) , 7,19-7,29 (2H, m) , 7,19-7,27 (2H, m) , 7,29-7,40 (7H, m) , 7,41-7,47 (2H, m) , 8,18 (ÍH, t, J=5,8 Hz) . Ejeraplo 161 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [ [ [2- (1, 3 -tiazol -2-il) -3 -piridil] oxi] metil] piperidina Se obtuvieron 200 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 238 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] -4- [ [ [2- (1, 3 -tiazol -2-il) -3-piridil] oxi] metil] piperidina obtenida en el Ejemplo 84, según el método del Ejemplo 141. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,47-1,61 (2H, m) , 1,93-2,26 (5H, m) , 2,97-3,06 (2H, m) , 3,52 (2H, s) , 4,04 (2H, d, J=6,4 Hz) , 6,32 (ÍH, dd, J=6,4, 6,4 Hz) , 7,30 (ÍH, dd, J=8,4, 4,4 Hz) , 7,35 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 7,36 (ÍH, dd, J=8,4, 1,2 Hz) , 7,48 (ÍH, d, J=3,0 Hz) , 7,57 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 8,03 (ÍH, d, J=3,0 Hz) , 8,40 (ÍH, dd, J=4 , 4 , 1,2 Hz) . Ejemplo 162 1- [ (2-Oxo-l , 2-dihidro-3-p ridinil) raetil] -4- [2-ciano-2- (3, 4-raetilendioxifenil) etil] piperidina Se obtuvieron 183 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 227 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] -4- [2-ciano-2- (3,4-metilendioxifenil) etil] piperidina obtenida en el Ejemplo 85, según el método del Ejemplo 141. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,27-1,42 (2H, m) , 1,45-1,58 (ÍH, m) , 1,63-1,79 (3H, m) , 1,85-1,95 (ÍH, m) , 2,04-2,15 (2H, m) , 2,88-2,97 (2H, ra) , 3,47 (2H, s) , 3,70-3,77 (ÍH, m) , 5,97 (2H, s) , 6,30 (ÍH, dd, J=6,4, 6,4 Hz) , 6,72-6,81 (3H, m) , 7,34 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J=6,4 Hz) . Ejemplo 163 Dihidrocloruro de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- [2-ciano-2- (2-raetoxifenil) etil] -piperidina Se disolvieron en etanol (2 ml) 191 mg de 1- [ (2-metoxi- 3-piridil)metil] -4- [2-ciano-2- (2-metoxifenil) -etil] piperidina obtenida en el Ejemplo 86. A la mezcla se añadieron 0,3 ml de una solución de acetato de etilo en ácido clorhídrico 4N, seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó, para dar 199 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,43-1,67 (4H, m) , 1,80-1,96 (3H, m) , 2,87-2,99 (2H, m) , 3,28-3,37 (2H, ra) , 3, 81 (3H, s) , 4,00 (2H, s) , 4,27-4,33 (ÍH, m) , 6,27 (ÍH, dd, J=6,4, 6,4 Hz) , 6,98 (ÍH, dd, J=7,6, 7,6 Hz) , 7,06 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,32 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 7,35 (ÍH, dd, J=8,0, 7,6 Hz) , 7,51 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 7,77 (ÍH, d, J=7,6 Hz) . Ejemplo 164 1- [ (6-Metoxi-2-piridil) raetil] -4- (3 , 4-metilendioxifenetil) piperidina RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,24-1,38 (3H, m) , 1,47-1,56 (2H, m) , 1,66-1,74 (2H, m) , 2,01-2,10 (2H, m) , 2,01-2,10 (2H, m) , 2,50-2,57 (2H, m) , 2,90-2,98 (2H, m) , 3,56 (2H, s) , 3,91 (3H, s) , 5,91 (2H, s) , 6,58 (ÍH, d, J=8,2 Hz) , 6,61 (ÍH, dd, J=7,9, 1,6 Hz) , 6,66 (ÍH, d, J=l,6 Hz) , 6,72 (ÍH, d, J=7,9 Hz) , 6,98 (ÍH, d, J=7,2 Hz) , 7,52 (ÍH, dd, J=8,2, 7,2 Hz) . Ejeraplo 165 1- [ (6-Metoxi-2-piridil) raetil] -4- [2- (3-tienil) etil]piperidina RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,26-1,39 (3H, m) , 1,54-1,63 (2H, m) , 1,66-1,77 (2H, m) , 2,01-2,11 (2H, m) , 2,61-2,69 (2H, m) , 2,71-2,79 (2H, m) , 3,57 (2H, s) , 3,92 (3H, s) , 6,59 (ÍH, d, J=8,2 Hz), 6,92 (ÍH, d, J=2,9 Hz) , 6,93 (ÍH, d, J=7,7 Hz) , 6,98 (ÍH, d, J=7,3 Hz) , 7,24 (ÍH, dd, J=7,7, 2,9 Hz) , 7,52 (ÍH, dd, J=8,2, 7,3 Hz) . Ejeraplo 166 1- [ (6-Metoxi-2-piridil) metil] -4- [2- (2-metoxi-piridil) etil] piperidina RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,23-1,40 (3H, m) , 1,48-1,56 (2H, m) , 1,70-1,78 (2H, m) , 2,02-2,12 (2H, m) , 2,53-2,60 (2H, m) , 2,92-2,99 (2H, m) , 3,57 (2H, s) , 3,92 (3H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,59 (ÍH, d, J=8,2 Hz) , 6,80 (1H, dd, J=7,l, 5,1 Hz) , 6,99 (1H, d, J=7,l Hz) , 7,36 (ÍH, dd, J=7,l, 1,8 Hz) , 7,52 (ÍH, dd, J=8,2, 7,1 Hz) , 8,00 (1H, dd, J=5,l, 1,8 Hz) . Ejeraplo 167 1- [ (6-Metoxi-2-piridil) raetil] -4- (2, 3-raetilen-dioxifenetil) piperidina En una solución metanólica de metóxido de sodio al 28% (2 ml) se disolvieron 218 mg de 1- [ (6-bromo-2-piridil) metil] -4- (2, 3-metilendioxifenetil)piperidina obtenida en el Ejemplo de Referencia 19, seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó, para dar 144 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,24-1,38 (3H, m) , 1,54-1,60 (2H, m) , 1,70-1,77 (2H, m) , 2,02-2,10 (2H, m) , 2,56-2,62 (2H, ra) , 2,92-2,98 (2H, m) , 3,56 (2H, s) , 3,91 (3H, s) , 5,92 (2H, s) , 6,58 (ÍH, d, J=8,2 Hz) , 6,66 (ÍH, dd, J=7,8, 1,2 Hz) , 6,68 (ÍH, dd, J=7,8, 1,2 Hz) , 6,75 (ÍH, dd, J=7,8, 7,8 Hz) , 6,98 (ÍH, d, J=7,4 Hz) , 7,52 (ÍH, dd, J=8,2, 7,4 Hz) . Ejemplo 168 1- [ [6- (2-Hidroxietoxi) -2-piridil] metil] -4- (2 , 3-metilendioxifenetil) piperidina Se obtuvieron 226 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 320 mg de 1- [ (6-bromo-2-piridil) metil] -4- (2 , 3 -metilendíoxifenetil) -piperidína obtenida en el Ejemplo de Referencia 19, según el método del Ejemplo 123. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,25-1,38 (3H, m) , 1,54-1,61 (2H, m) , 1,62-1,75 (2H, m) , 1,98-2,06 (2H, m) , 2,55-2,62 (2H, ra) , 2,85-2,92 (2H, m) , 3,52 (2H, s) , 3,90-3,94 (2H, m) , 4,45-4,50 (2H, m) , 5,92 (2H, s) , 6,64-6,69 (3H, m) , 6,75 (ÍH, dd, J=7,8, 7,8 Hz) , 6,97 (ÍH, d, J=7,2 Hz) , 7,56 (1H, dd, J=7,8, 7,2 Hz) . Ejeraplo 169 1- [ (6-Oxo-l, 6-dihidro-2-piridinil) raetil] -4- (3 , 4- metilendioxifenetil ) piperidina Se suspendieron 186 mg de 4- (3, 4 -metilendioxi- fenetil) piperidina obtenida en el Ejemplo de Referencia 4, 228 mg de 6-t-butildimetilsililoxi-2-piridino-carboxaldehído y 203 mg de triacetoxiborohidruro de sodio en 2 ml de tetrahidrofurano, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo) , para dar 160 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,23-1,36 (3H, m) , 1,48-1,61 (2H, m) , 1,66-1,75 (2H, m) , 2,03-2,13 (2H, m) , 2,51-2,58 (2H, m) , 2,73-2,81 (2H, m) , 3,34 (2H, s) , 5,92 (2H, s) , 5,99 (ÍH, d, J=6,8 Hz) , 6,43 (ÍH, d, J=9,3 Hz) , 6,62 (ÍH, dd, CS-1 , 6 , 1,6 Hz) , 6,67 (ÍH, d, J=l,6 Hz) , 6,73 (ÍH, d, J=7,9 Hz) , 7,31 (ÍH, dd, J=9,3, 6,8 Hz) . Ejemplo 170 1- [ (6-Oxo-l, 6-dihidro-2-piridiniI) raetil] -4- [2- (3- tienil) etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título según el método del Ejemplo 169. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,22-1,37 (3H, m) , 1,53-1,63 (2H, m) , 1,67-1,76 (2H, m) , 2,03-2,13 (2H, m) , 2,61-2,69 (2H, m) , 2,74-2,82 (2H, m) , 3,35 (2H, s) , 5,95 (ÍH, d, J=6,8 Hz) , 6,43 (ÍH, d, J=9,2 Hz) , 6,92 (ÍH, d, J=2 , 9 Hz) , 6,94 (1H, d, J=4,8 Hz) , 7,25 (ÍH, dd, J=4,8, 2,9 Hz) , 7,31 (1H, dd, J=9,2, 6,8 Hz) . Ej eraplo 171 1- [ (6-Oxo-l , 6-dihidro-2 -piridinil) metil] -4 - [2 - (2- raetoxi-3 -piridil) etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título según el método del Ej emplo 169.
RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,23-1,38 (3H, m) , 1,49-1,58 (2H, m) , 1,71-1,79 (2H, m) , 2,04-2,14 (2H, m) , 2,53-2,61 (2H, m) , 2,75-2,83 (2H, m) , 3,36 (2H, s) , 3,95 (2H, s) , 5,95 (ÍH, d, J=6,8 Hz) , 6,43 (ÍH, d, J=9,3 Hz) , 6,81 (ÍH, dd, J=7,l, 5,1 Hz) , 7,32 (ÍH, dd, J=9,3, 6,8 Hz) , 7,36 (ÍH, dd, J=7,l, 1,8 Hz) , 8,01 (ÍH, dd, J=5,l, 1,8 Hz) . Ejeraplo 172 1- [ (6-0xo-l, 6-dihidro-2-piridinil) raetil] -4- (2, 3- raetilendioxifenetil) piperidina Se suspendieron en t-butanol (5 ml) 316 mg de l-[(6- bromo-2 -piridil) metil] metil-4- (2, 3 -metilendioxifenetil) - piperidina obtenida en el Ejemplo de Referencia 19 y 880 mg de t-butóxido de potasio, seguido de calentamiento a reflujo durante 8 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo) , para dar 96 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,24-1,36 (3H, m) , 1,54-1,64 (2H, m) , 1,71-1,78 (2H, m) , 2,04-2,12 (2H, m) , 2,56-2,62 (2H, m) , 2,75-2,82 (2H, m) , 3,35 (2H, s) , 5,93 (2H, s) , 5,99 (1H, d, J=6,8 Hz) , 6,43 (ÍH, d, J=7,2 Hz) , 6,66 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 6,69 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 6,76 (ÍH, dd, J=7,6, 7,6 Hz) , 7,31 (ÍH, dd, J=7,2, 6,8 Hz) . Ejeraplo 173 Nl-Bencil-2- [1- [ (2-raetoxi-3-piridil) raetil] -2- piperidinil] acetaraida Se suspendieron 1,0 g de ácido 2- [2- [ (2-metoxi-3- piridil)metil] -2-piperidil] acético, 0,41 ml de bencilamina, 950 mg de SC y 260 mg de HOBt en DMF, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas . Se añadió agua a esto, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio. El agente secante se »*-, separó por filtración, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 10:1), con posterioridad 5:1), para dar 500 mg del compuesto del título en forma de cristales de color blanco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,30-1,42 (2H, m) , 1,52-1,85 (4H, m) , 2,03-2,10 (ÍH, m) , 2,47 (ÍH, dd, J=16,4, 4,8 Hz) , 2,66-2,73 (ÍH, m) , 2,76-2,85 (2H, m) , 3,33 (ÍH, d, J-13,6 Hz) , 3,86 (3H, s) , 3,94 (1H, d, J=13,6 Hz) , 4,30 (ÍH, dd, J=14,8, 5,2 Hz) , 4,54 (ÍH, dd, J=14,8, 6,4 Hz) , 6,67 (1H, dd, J=7,2, 4,8 Hz) , 7,17 (ÍH, dd, J=7,2, 2 Hz) , 7,24-7,34 (5H, m) , 8,02 (ÍH, dd, J=4 , 8 , 2 Hz) , 8,70 (1H, s ancho). Ejemplo 174 NI- (3-Fluorobencil) -2- [1- [ (2 -metoxi-3 - piridil)metil] -2-piperidil] acetaraida Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 173. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,30-1,45 (2H, m) , 1,52-1,65 (2H, m) , 1,67-1,84 (2H, m) , 2,08-2,17 (ÍH, m) , 2,51 (1H, dd, J=16,8, 5,2 Hz) , 2,69-2,90 (3H, m) , 3,35 (1H, d, J=13,6 Hz) , 3,85 (3H, s) , 3,97 (ÍH, d, J=13,6 Hz) , 4,28 (1H, dd, J=14,8, 5,2 Hz) , 4,52 (ÍH, dd, J=14,8, 6,4 Hz) , 6,72 (ÍH, dd, J»7,2, 4,8 Hz) , 6,90-7,08 (3H, m) , 7,22-7,32 (2H, m) , 8,04 (ÍH, dd, J=4,8, 2,0 Hz) , 8,03 (ÍH, s ancho). Ejemplo 175 N1,N1-Di (2-propinil) -2- [ (R) -1- [ (2-met?xi-3- piridil) raetil] -2 -piperidil] acetaraida Se agitaron 4,4 g de Nl,Nl-di (2-propinil) -2- [ (2R) he?ahidro-2 -piridinil] acetamida, 3,8 g de 3- (clorometil) -2-raetoxipiridina, 16,6 g de carbonato de potasio y 50 ral de DMF a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a esto, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de separar por filtración el sulfato de sodio anhidro, el disolvente orgánico se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2:1 a 1:1, con posterioridad acetato de etilo, y con posterioridad acetato de etilo:metanol = 9:1), para dar 640 mg de un aceite. [a]D= +31,8° (C=0,99, MeOH, 28°C) RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,40-1,70 (5H, m) , 1,75-1,85 (ÍH, m) , 2,23 (ÍH, m) , 2,26 (ÍH, m) , 2,47-2,84 (ÍH, m) , 2,51 (ÍH, dd, J=15,6, 8,4 Hz) , 2,69-2,75 (ÍH, m) , 2,83 (1H, dd, J=15,6, 4,0 Hz) , 3,11-3,18 (ÍH, m) , 3,42 (ÍH, d, J=16,0 Hz) , 3,68 (ÍH, d, J=16,0 Hz) , 3,94 (3H, s) , 4,21 (2H, s) , 4,33 (2H, s) , 6,86 (ÍH, dd, J=6,8, 6,8 Hz) , 7,70 (ÍH, dd, J=6,8, 2,0 Hz) , 8,04 (ÍH, dd, J=6,8, 2,0 Hz) . Ejemplo 176 N1,N1-Di (2-propinil) -3- [1- [ (2-raetoxi-3-piridil) metil] -2 -piperidil3 propanamida Se agitaron 500 mg de 3- [1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] - 2 -piperidil] propanoato de etilo, 2 ml de hidróxido de sodio acuoso 2N y 2 ml de metanol a 60°C durante 2 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadieron a esto 4 ml de ácido clorhídrico acuoso ÍN y el disolvente se evaporó. Se añadió etanol al residuo, la materia insoluble se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El aceite resultante (500 mg) , 170 mg de dipropargilamina, 450 mg de SC y 240 mg de HOBt se disolvieron en DMF, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 3 horas. A esto se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo.
El extracto se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2:1 a 1:1, con posterioridad acetato de etilo), para dar 300 mg de un aceite. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,32-1,52 (4H, m) , 1,60-1,75 (2H, m) , 1,91-2,02 (2H, m) , 2,10-2,25 (3H, m) , 2,44-2,53 (3H, m) , 2,76-2,83 (ÍH, m) , 3,29 (ÍH, d, J=14,8 Hz) , 3,83 (ÍH, d, J=14,8 Hz) , 3,94 (3H, s) , 4,99 (2H, s) , 4,30 (2H, s) , 6,83 (ÍH, dd, J=6,8, 6,8 Hz) , 7,69 (1H, d, J=6,8 Hz) , 8,02 (ÍH, d, J=6,8 Hz) . Ejemplo 177 NI- (3-Fluorobencil) -2- [1- [2- (2-metoxi-3-piridil) etil] -2-piperidil] acetamida Se suspendieron 200 mg de 2- (2-metoxi-3-piridil) acetaldehído, 400 mg de NI- (3-fluorobencil) -2- (2-piperidil) acetamida, 440 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,12 ml de ácido acético en THF, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 1 hora. A esto se añadió bicarbonato de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio. Después de separar por filtración el agente secante, el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 8:1, con posterioridad 4:1), para dar 370 mg de un aceite de color amarillo. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,28-1,75 (6H, m) , 2,26-2,34 (ÍH, m) , 2,37 (ÍH, dd, J=16,8 Hz, 4,4, Hz) , 2,57-2,80 (5H, m) , 2,93-3,00 (ÍH, m) , 3,06-3,13 (ÍH, m) , 3,91 (3H, s) , 4,20 (ÍH, dd, J=15,2 Hz, 5,2 Hz) , 4,46 (ÍH, dd, J=15,2 Hz, 6,4 Hz) , 6,77 (ÍH, dd, J=7,2 Hz, 5,2 Hz) , 6,88-6,98 (2H, m) , 7,01 (ÍH, dd, J=7,6 Hz, 1,0 Hz) , 7,22-7,30 (2H, m) , 8,01 (1H, dd, J=5,2 Hz, 2,0 Hz) , 8,81 (ÍH, s, ancho). Ejemplo 178 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -2- [3- (2-piridil) propil] piperidina Se disolvieron en DMF 2,1 g de dihidrocloruro de trifenil (2-piridilmetil) fosfonio, seguido de la adición de 1,4 g de t-butóxido de potasio a la temperatura ambiente con agitación. Al cabo de 15 minutos, se añadió gota a gota una solución de 1,25 g de 2- [1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] -2-piperidil] acetaldehído disuelto en DMF a la solución anteriormente mencionada a la temperatura ambiente con agitación, y la mezcla se dejó durante la noche. A esto se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El ___________i_____?__________ -nr titliiMBlMiiMÉÉlii- eldtracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2:1, con posterioridad acetato de etilo:metanol = 4:1). Se agitaron a reflujo durante 30 minutos 760 mg del aceite de color pardo resultante, 0,56 ml de cloruro de tionilo y 10 ml de etanol. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, a esto se añadió hidróxido de sodio acuoso 2N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2:1, con posterioridad acetato de etilo, y con posterioridad acetato de etilo:metanol = 4:1). El aceite de color amarillo resultante (350 mg) se disolvió en 10 ml de etanol, a esto se añadieron 100 mg de paladio-carbono al 10% (producto conteniendo agua) , y la mezcla se redujo catalíticamente a presión normal con agitación durante 1,5 horas. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice-NH (acetato de etilo, con posterioridad acetato de etilo:metanol = 4:1), para dar 310 mg de un aceite. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,28-1,86 (10H, m) , 2,16-2,24 (ÍH, m) , 2,40-2,48 (ÍH, m) , 2,73-2,82 (3H, m) , 3,80 (ÍH, d, J=16,0 Hz) , 3,77 (ÍH, d, J=16,0 Hz) , 6,33 (1H, dd, J=6,8 Hz, 6,8, Hz) , 7,05-7,13 (2H, m) , 7,35 (ÍH, d, J=6,8 Hz) , 7,55 (ÍH, ddd, J=7,0 Hz, 7,0 Hz, 2,0 Hz) , 7,63 (ÍH, d, J=6,8 Hz) , 8,50 (ÍH, d, J=5 Hz) . Ejemplo 179 1- [ (2-0xo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -2- (2-feniletil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 31, según el método del Ejemplo 163. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,36-1,46 (ÍH, ra) , 1,48-1,64 (3H, m) , 1,66-1,98 (4H, m) , 2,20-2,28 (ÍH, m) , 2,48-2,77 (3H, m) , 2,78-2,86 (ÍH, m) , 3,34 (ÍH, d, J=16 Hz) , 3,85 (1H, d, J=16,0 Hz) , 6,32 (1H, dd, J=6,8, 6,8, Hz) , 7,13-7,34 (6H, ra) , 7,63 (ÍH, d, J=6,8 Hz) . Ejeraplo 180 1- [ (2-0xo-l-ciclopropilraetil-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -2- [ (3 -piridil) propil] piperidina Se suspendieron 300 mg de 1- [ (2-oxo-l , 2-dihidro-3-piridinil) metil] -2- [3- (2-piridil) propil] piperidina obtenida en el Ejemplo 178, 0,2 ml de (bromometil) -ciclopropano y 610 mg de carbonato de potasio en 5 ml de N, N-dimetilformamida (DMF), y la mezcla se agitó a 80°C durante 4 horas. A esto se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio. El agente secante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice-NH (hexano: acetato de etilo = 2:1, con posterioridad 1:1, y con posterioridad acetato de etilo), para dar 150 mg del aceite objetivo. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 0,36-0,42 (2H, m) , 0,57-0,64 (2H, m) , 1,20-1,90 (11H, m) , 2,15-2,23 (ÍH, m) , 2,39-2,47 (ÍH, m) , 2,72-2,82 (3H, m) , 3,29 (ÍH, d, J=16,4 Hz) , 3,75 (ÍH, d, J=16,4 Hz) , 3,81 (2H, d, J=7,2 Hz) , 6,19 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 6,8 Hz) , 7,05-7,14 (2H, m) , 7,27 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 2 Hz) , 7,50-7,58 (2H, m) , 8,48-8,52 (1H, m) . Ejemplo 181 Nl-Bencil-2- [1- (2-oxo-l , 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -2-piperidil] acetaraida Se añadieron a etanol (5 ml) 250 mg de Nl-bencil-2- [1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] -2-piperidinil] acetamida obtenida en el Ejemplo 173 y 0,11 ml de cloruro de tionilo, seguido de agitación a 100 °C durante 1,5 horas. El disolvente se evaporó, y al residuo se añadió hidróxido de sodio acuoso diluido, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se evaporó, para dar 180 mg del aceite objetivo.
- ^ ^ *^ RMN-H1 (400 MHZ, CDCl3) d 1,30-1,43 (2H, m) , 1,50-1,82 (4H, m) , 2,07-2,16 (1H, m) , 2,50-2,60 (ÍH, m) , 2,67-2,80 (2H, m) , 2,83-2,90 (ÍH, m) , 3,30 (ÍH, d, J=14,4 Hz) , 3,89 (ÍH, d, J=14,4 Hz) , 4,33 (ÍH, dd, J=14,8 Hz, 2,8 Hz) , 4,51 (ÍH, dd, J=14,8 Hz, 2,0 Hz) , 6,05 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 6,8 Hz) , 7,06 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 2,0 Hz) , 7,11 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 2,0 Hz) , 7,18-7,32 (5H, m) , 8,67-8,74 (ÍH, m) . Ejeraplo 182 NI- (2-Ciclopropiletil) -2- [1- (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -2-piridiniI] acetaraida Se agitaron 500 mg de NI- (3-fluorobencil) -2- [1- [ (2-metoxi-3-piridil)metil] -2-piperidil] acetamida obtenida en el Ejemplo 174 y ácido clorhídrico acuoso 2N a 90°C durante 3,5 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se alcalinizó añadiendo hidróxido de sodio acuoso 2N, y se extrajo con acetato de etilo. El agente secante se separo por filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (hexano: acetato de etilo = 1:1, con posterioridad acetato de etilo, y con posterioridad acetato de etilo:metanol = 4:1), para dar 270 mg de un aceite incoloro. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,32-1,88 (6H, m) , 2,10-2,21 (ÍH, m) , 2,52-2,63 (ÍH, m) , 2,69-2,80 (2H, m) , 2,87-2,95 (ÍH, m) , 3,29 (ÍH, d, J=13,6 Hz) , 3,94 (ÍH, d, J=13,6 Hz) , 4,30 (ÍH, dd, J=15,2 Hz, 5,2 Hz) , 4,51 (ÍH, dd, J=15,2 Hz, 6,4 Hz) , 6,11 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 6,8 Hz) , 6,85-7,10 (4H, m) , 7,17-7,26 (2H, m) , 8,86-8,94 (ÍH, m) . Ejemplo 183 NI- (2-Ciclopropiletil) -2- [1- (2-oxo-l, 2-dihidro-3 -piridinil) raetil] -2 -piperidil] acetaraida Se agitaron 400 mg de ácido 2- [1- [ (2-metoxi-3-piridil)metil] -2-piperidil] acético obtenido en el Ejemplo de Referencia 34, 200 mg de 2-ciclopropiletilamina, 370 mg de WSC, 100 mg de HOBt, 0,42 ml de trietilamina y 10 ml de DMF a la temperatura ambiente durante la noche . A esto se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó. Se añadieron 310 mg del aceite resultante a 0,23 ml de cloruro de tionilo y 5 ml de etanol, y la mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora. A esto se añadió hidróxido de sodio acuoso diluido, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio, y después el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (hexano: acetato de etilo = 2:1, con posterioridad acetato de etilo, y con posterioridad acetato de etilo:metanol = 10:1, con posterioridad 4:1), para dar 290 mg de un aceite de color amarillo. RMN-H1 (400 MHZ, CDCl3) d: -0,08-0,08 (2H, m) , 0,35-0,40 (2H, m) , 0,58-0,68 (ÍH, m) , 1,30-1,80 (8H, m) , 2,10-2,20 (ÍH, m) , 2,45-2,53 (ÍH, s) , 2,65-2,74 (2H, m) , 2,88-2,95 (ÍH, m) , 3,13-3,22 (ÍH, m) , 3,33 (ÍH, d, J=14,4 Hz) , 3,35-3,45 (ÍH, m) , 3,91 (ÍH, d, J=14,4 Hz) , 6,30 (ÍH, dd, J=6,8, 6,8 Hz) , 7,33 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 2,0 Hz) , 7,44 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 2,0 Hz) . Ejemplo 184 Nl-Ciclopropilmetil-2- [1- (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -2-piperidil] acetamida Se obtuvo el compuesto del título utilizando el correspondiente compuesto, según el método del Ejemplo 183. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d: 0,25-0,30 (2H, m) , 0,40-0,47 (2H, m) , 0,88-1,00 (ÍH, m) , 1,30-1,80 (6H, m) , 2,10-2,20 (1H, m) , 2,42-2,50 (ÍH, ra) , 2,67-2,78 (2H, m) , 2,90-3,02 (2H, m) , 3,19-3,27 (ÍH, m) , 3,34 (ÍH, d, J=14,4 Hz) , 3,94 (1H, d, J=14,4 Hz) , 6,30 (ÍH, dd, J=6,8, 6,8 Hz) , 7,35 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 2 Hz) , 7,49 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 2,0 Hz) , 8,20 (ÍH, m) . Ejeraplo 185 NI- (4-Fluorofenil) -2- [1- (2-oxo-l , 2-dihidro-3 -piridinil) raetil] -2 -piperidil] acetaraida Se obtuvo el compuesto del título utilizando el correspondiente compuesto, según el método del Ejemplo 183.
RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d: 1,30-1,84 (6H, m) , 2,49 (1H, dd, 3=16, Hz, 4,4 Hz) , 2,57-2,65 (ÍH, m) , 2,97-3,06 (2H, m) , 3,11 (ÍH, dd, J=16,4 Hz, 4 Hz) , 4,22 (ÍH, d, J=12,8 Hz) , 6,09 (ÍH, dd, J-6,8, 6,8 Hz) , 6,64 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 2,0 Hz) , 6,81-6,89 (2H, m) , 7,35 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 2,0 Hz) , 7,50-7,58 (2H, m) , 10,68 (ÍH, s) . Ejemplo 186 NI- (2-Piridilmetil) -2- [1- (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil)metil] -2-piperidil] acetaraida Se obtuvo el compuesto del título utilizando el correspondiente compuesto, según el método del Ejemplo 183. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d: 1,30-1,80 (6H, m) , 2,13-2,22 (ÍH, m) , 2,05-2,63 (ÍH, m) , 2,70-2,82 (2H, m) , 2,88-2,95 (1H, m) , 3,35 (ÍH, d, J=14,8 Hz, 2,0 Hz) , 3,92 (1H, d, J-14,8 Hz, 2,0 Hz) , 4,49 (ÍH, dd, J=16,0 Hz, 5,2 Hz) , 4,64 (ÍH, dd, J=16,0 Hz, 2,0 Hz) , 6,16 (ÍH, dd, J=6,8, 6,8 Hz) , 7,12-7,17 (ÍH, m) , 7,22 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 2,0 Hz) , 7,25-7,32 (ÍH, m) , 7,45 (1H, dd, J=6,8 Hz, 2,0 Hz) , 7,58-7,64 (ÍH, m) , 8,47-8,52 (ÍH, m) , 8,86-8,93 (ÍH, m) . Ejemplo 187 NI- (2-Ciclopropilraetil) -2- [1- [ [1- (c clopropilmetil) -2-oxo-l, 2-dihidro-3-p?ridinil) raetil] -2-piperidil] acetamida Se suspendieron 300 mg de NI- (2-ciclopropiletil) -2- [1- (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -2-piperídil] -acetamida obtenida en el Ejemplo 183, 0,2 mi de (bromometil) ciclopropano y 470 mg de solución de carbonato de potasio en 5 ml de N, N-dimetilformamida (DMF) , y la mezcla se agitó a 80°C durante 4 horas. A esto se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio. El agente secante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice- NH (hexano: acetato de etilo = 2:1, con posterioridad 1:1, y con posterioridad acetato de etilo) , para dar 150 mg del aceite objetivo.
RMN-H1 (400 MHZ, CDC13) d: 0,02-0,08 (2H, ra) , 0,37-0,45 (4H, m) , 0,58-0,74 (3H, m) , 1,20-1,84 (9H, m) , 2,02-2,21 (ÍH, m) , 2,49-2,73 (3H, m) , 2,87-2,96 (ÍH, m) , 3,17-3,27 (ÍH, m) , 3,33 (ÍH, d, J=14,4 Hz) , 3,32-3,43 (ÍH, m) , 3,81 (ÍH, d, J=6,8 Hz) , 3,90 (ÍH, d, J=14,4 Hz) , 6,19 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 6.8 Hz) , 7,31 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 2 Hz) , 7,36 (ÍH, dd, J=6,8, 2 Hz) , 8,14-8,20 (ÍH, m) . Ejemplo 188 NI- (3-Fluorobencil) -2- [1- [ [1- (ciclopropil-raetil) -2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -2-piperidil] acetaraida Se obtuvo el compuesto del título utilizando el correspondiente compuesto, según el método del Ejemplo 187. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d: 0,27-0,33 (2H, m) , 0,50-0,58 (2H, m) , 1,05-1,16 (ÍH, m) , 1,30-1,85 (6H, m) , 2,09-2,18 (ÍH, m) , 2,55-2,78 (3H, m) , 2,87-2,96 (ÍH, m) , 3,27 (ÍH, d, J=14,6 Hz) , 3,56-3,70 (2H, m) , 3,98 (ÍH, d, J=14,6 Hz) , 4,38 (ÍH, dd, J=15,2 Hz, 5,2 Hz) , 4,57 (ÍH, dd, J=15,2 Hz, 6,4 Hz) , 6.09 (ÍH, dd, J=6,8, 6,8 Hz) , 7,00-7,26 (5H, m) , 7,29 (ÍH, dd, J=6,8, 2,0 Hz) , 8,98-9,06 (ÍH, m) . Ejemplo 189 NI- (4-Fluorobencil) -2- [1- [ [1- (ciclopropil-metil) -2 -oxo-1, 2 -dihidro-3 -piridinil) raetil] -2-piperidil] acetamida Se obtuvo el compuesto del título utilizando el correspondiente compuesto, según el método del Ejemplo 187. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d: 0,30-0,40 (2H, m) , 0,56-0,63 (2H, m) , 1,15-1,25 (ÍH, m) , 1,30-1,87 (6H, m) , 2,16-2,24 (ÍH, m) , 2,60-2,73 (2H, m) , 2,89 (ÍH, dd, J=15,2, 4,0 Hz) , 2,99- 3,06 (ÍH, m) , 3,35 (ÍH, d, J=13,6 Hz) , 3,76 (2H, dd, J=7,2 Hz, 1,6 Hz) , 3,99 (ÍH, d, J=13,6 Hz) , 6,17 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 6,8 Hz) , 6,93-7,00 (2H, m) , 7,31 (ÍH, dd, J=6,8, 2,0 Hz) , 7,36 (ÍH, dd, J=6,8, 2,0 Hz) , 7,55-7,63 (2H, ra) , 10,49 (ÍH, s) . Ejeraplo 190 NI- (2-Piridilraetil) -2- [1- [ (l-bencil-2-oxo- 1,2-dihidro-3 -piridinil) raetil] -2 -piperidil] acetaraida Se obtuvo el compuesto del título utilizando el correspondiente compuesto, según el método del Ejemplo 187. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d: 1,33-1,80 (6H, m) , 2,17-2,24 (ÍH, m) , 2,60-2,75 (2H, m) , 2,76 (ÍH, m) , 2,40 (ÍH, m) , 3,39 (ÍH, d, J=6,8 Hz) , 3,92 (ÍH, d, J=6,8 Hz) , 4,50 (ÍH, dd, J=16,0, 5,2 Hz) , 4,64 (ÍH, dd, J=16,0 Hz, 6,0 Hz) , 5,00 (ÍH, d, J=14,4 Hz) , 5,07 (ÍH, d, J=14,4 Hz) , 6,06 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 6,8 Hz) , 7,10-7,35 (9H, m) , 7,55 (ÍH, ddd, J=7,6 Hz, 7,6 Hz, 1,6 Hz) , 8,48-8,52 (ÍH, m) , 8,87-8,93 (ÍH, m) . Ejeraplo 191 NI, NI-Di (2 -propinil) -2- [ (2R) -1- [ (2 -oxo-1,2-dihidro-3-piridinil) raetil] -2-piperidil] acetaraida Se disolvieron 640 mg de NI ,Nl-di (2-propinil) -2- [ (R) -1- [ (2-metoxi-3-piridil)metil] -2-piperidil] acetaraida obtenida en el Ejemplo 175 y 0,45 ml de cloruro de tionilo en 20 ml de etanol, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadió a esto hidróxido de sodio acuoso 2N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se separó por filtración y el acetato de etilo se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 9:1), para dar 530 mg del aceite objetivo. [a]D = +37,9° (C = 0,23, MeOH, 26°C) RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d: 1,40-1,70 (5H, m) , 1,81 (ÍH, ra) , 2,22 (ÍH, s) , 2,28 (ÍH, s) , 2,37 (ÍH, m) , 2,53 (1H, dd, J=15,6, 8,4 Hz) , 2,75 (ÍH, m) , 2,88 (ÍH, dd, J=15,6 Hz, 4,0 Hz) , 3,19 (1H, m) , 3,40 (ÍH, d, J=16,0 Hz) , 3,68 (1H, d, J=16,0 Hz) , 4,16-4,40 (4H, m) , 6,32 (1H, t, J=6,8 Hz) , 7,34 (ÍH, d, J=6,8 Hz) , 7,60 (ÍH, d, J=6,8 Hz .
Ejemplo 192 NI ,N1-Di (2-propinil) -2- [ (2R) -1- [ (1-ciclopropilmetil) -2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil)metil] -hexahidro-2 -piridinil] acetamida Se suspendieron 200 mg de Nl,Nl-di (2-propinil) -2- [ (2R) - 1- [ (2 -oxo-1,2-dihidro-3 -piridinil) metil] -2- piperidil] acetamida obtenida en el Ejemplo 95, 0,09 ml de (bromometil) ciclopropano y 510 mg de carbonato de potasio en 10 ml de DMF, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1,5 horas. A esto se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sulfato de magnesio anhidro se separó por filtración, y el acetato de etilo se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2:1, con posterioridad 1:1), para dar 100 mg del aceite objetivo. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d: 0,35-0,42 (2H, m) , 0,57-0,64 (2H, m) , 1,19-1,30 (ÍH, m) , 1,40-1,85 (6H, m) , 2,21 (ÍH, s) , 2,28 (ÍH, s) , 2,34-2,43 (ÍH, m) , 2,50-2,60 (1H, m) , 2,69-2,76 (ÍH, m) , 2,85-2,93 (ÍH, m) , 3,19 (ÍH, s ancho), 3,40 (ÍH, d, J=14,8 Hz) , 3,68 (ÍH, d, J=14,8 Hz) , 3,75-3,86 (2H, m) , 4,18- 4,40 (4H, m) , 6,20 (ÍH, t, J=6,8 Hz) , 7,29 (ÍH, d, J=6,8 Hz) , 7,50 (ÍH, d, J=6,8 Hz) . Ejeraplo 193 N1,N1-Di (2-propinil) -2- [ (2R) -1- [ [1- (2- raetoxietil) -2-oxo-l, 2 -dihidro-3 -piridinil) raetil] -hexahidro-2- piridinil] acetamida Se obtuvo el compuesto del título utilizando el correspondiente compuesto, según el método del Ejemplo 192. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d: 1,40-1,83 (6H, m) , 2,21 (ÍH, s) , 2,28 (ÍH, s) , 2,33-2,42 (ÍH, m) , 2,49-2,58 (1H, m) , 2,69- 2,76 (ÍH, m) , 2,83-2,90 (ÍH, m) , 3,17 (ÍH, s ancho), 3,32 (3H, s) , 3,39 (ÍH, d, J=15,5 Hz) , 3,64-3,71 (3H, m) , 4,06- 4,17 (2H, m) , 4,20-4,35 (4H, m) , 6,16 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 6,8 Hz) , 7,23 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 2 Hz) , 7,49 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 2 Hz) . Ejeraplo 194 N1,N1-Di (2-propinil) -2- [ (2R) -1- [ [2-oxo-l- (2, 2, 2- trifluoroetil) -1, 2-dihidro-3-piridinil)metil] -hexahidro-2- piridinil] acetaraida Se obtuvo el compuesto del título utilizando el correspondiente compuesto, según el método del Ejeraplo 192. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d: 1,40-1,70 (5H, m) , 1,75-1,85 (ÍH, m) , 2,21 (ÍH, s) , 2,28 (ÍH, s) , 2,32-2,42 (ÍH, m) , 2,52 (ÍH, dd, J=15,2 Hz, 8,4 Hz) , 2,68-2,76 (1H, m) , 2,83 (ÍH, dd, J=15,2, 4,0 Hz) , 3,20 (ÍH, s ancho), 3,38 (ÍH, d, J=16,4 Hz) , 3,66 (1H, d, J=16,4 Hz) , 4,17-4,40 (4H, m) , 4,62 (2H, C, J=8,8 Hz) , 6,25 (ÍH, dd, J=6,6 Hz, 6,8 Hz) , 7,17 (ÍH, d, J=6,8 Hz) , 7,53 (ÍH, d, J=6,8 Hz) . Ejeraplo 195 N1,N1-Di (2-propinil) -2- [ (2R) -1- [1- [2- (diisopropilaraino) etil] -2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil] raetil] hexahidro-2 -piridinil] acetannida Se obtuvo el compuesto del título utilizando el correspondiente compuesto, según el método del Ejemplo 192. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d: 0,93 (6H, d, J=6,8 Hz) , 1,40- 1,65 (5H, m) , 1,74-1,83 (ÍH, m) , 2,20 (ÍH, s) , 2,27 (ÍH, s) , 2,30-2,38 (ÍH, m) , 2,53 (ÍH, dd, J=15,2 Hz, 9,2 Hz) , 2,65-2,76 (3H, m) , 2,83-2,90 (ÍH, m) , 2,92-3,02 (2H, m) , 3,13-3,20 (ÍH, m) , 3,38 (ÍH, d, J=15,6 Hz) , 3,67 (ÍH, d, J=15,6 Hz) , 3,80-3,92 (2H, m) , 4,17-4,39 (4H, m) , 6,13 (ÍH, dd, J=6,8, 6,8 Hz) , 7,16 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 2,0 Hz) , 7,46 (ÍH, dd, J=6,8, 2,0 Hz) . Ejemplo 196 N1,N1-Di (2-propinil) -3- [1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -2-piperidil] acetamida Se agitaron 300 mg de Nl,Nl-di (2-propinil) -3- [1- [ (2-metoxi-3-piridil) metil] -2-piperidil] propanamida obtenida en el Ejemplo 176, 0,4 ml de cloruro de tionilo y 5 ml de etanol a reflujo durante 1 hora, y después la mezcla se dejó estar durante la noche. A esto se añadió hidróxido de sodio acuoso diluido, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3:1, con posterioridad acetato de y^.^..»^...¿ ^ufa-^iaM tj...^¿..yA^j^^ etilo:metanol = 9:1), para dar 300 mg de un aceite de color amarillo. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d: 1,33-1,57 (4H, m) , 1,62-1,75 (2H, m) , 1,87-2,00 (2H, m) , 2,17-2,27 (2H, m) , 2,30-2,59 (4H, m) , 2,80-2,88 (ÍH, m) , 3,31 (ÍH, d, J=16,0 Hz) , 3,82 (Mi, d, J=16,0 Hz) , 4,20 (2H, s) , 4,31 (2H, s) , 6,31 (ÍH, dd »Ja6,8 Hz) , 7,33 (ÍH, d, J=6,8 Hz) , 7,59 (ÍH, d, J=6,8 Hz) . Ejeraplo 197 N1,N1-Di (2-propinil) -3- [1- [ (1-ciclopropil-metil) -2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil)metil] -2-piperidil] propanamida Se calentaron 300 mg de Nl,Nl-di (2-propinil) -3- [1- [ (2-oxo-1, 2 -dihidro-3 -piridinil) metil] -2 -piperidil] propanamida, 0,1 ml de bromuro de ciclopropilmetilo, 620 mg de carbonato de potasio y 5 ml de DMF con agitación a 60°C durante 1 hora y a 80°C durante 1 hora. A esto se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio. El agente secante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice~NH (hexano: acetato de etilo = 4:1, con posterioridad 2:1, y con posterioridad acetato de etilo) , para dar 150 mg de un aceite . RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d: 0,35-0,75 (2H, m) , 0,57-0,71 (2H, m) , 1,20-1,30 (ÍH, m) , 1,30-1,55 (4H, m) , 1,61-1,75 (2H, m) , 1,90-1,97 (2H, m) , 2,15-2,28 (3H, m) , 2,43-2,58 (3H, m) , 2,80-2,87 (1H, m) , 3,29 (ÍH, d, J=16,0 Hz) , 3,79 (ÍH, d, J=16,0 Hz) , 3,80 (2H, d, J=7,2 Hz) , 4,22 (2H, s) , 4,30 (2H, s) , 6,17 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 6,8 Hz) , 7,28 (1H, dd, J=6,8 Hz, 2,0 Hz) , 7,48 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 2,0 Hz) . Ejeraplo 198 NI- (3-Fluorobencil) -2- [1- [2- (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) etil] -2 -piperidil] propanamida Se agitaron 370 mg de NI- (3-fluorobencil) -2- [1- [2- (2-metoxi-3-piridil) etil] -2-piperidil] acetamida obtenida en el Ejemplo 177, 0,44 ml de cloruro de tionilo y 5 ml de etanol a 100°C durante 2 horas. El disolvente se evaporó, y al residuo se añadió bicarbonato de sodio acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se secó sobre sulfato de sodio. Después el agente secante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó, para dar 330 mg de cristales de color blanco. RMN-H1 (400 MHZ, CDC13) d: 1,30-1,77 (6H, m) , 2,30-2,58 (3H, m) , 2,69-2,80 (4H, m) , 2,88-2,97 (ÍH, m) , 3,00-3,06 (ÍH, m) , 4,32 (ÍH, dd, J=15,2 Hz, 5,6 Hz) , 4,48 (ÍH, dd, J=15,2 Hz, 6,0 Hz) , 6,16 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 6,8 Hz) , 6,86-6,93 (ÍH, m) , 6,97-7,03 (ÍH, m) , 7,04 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,16-7,26 (3H, m) , 8,80-8,86 (ÍH, m) . Ejeraplo 199 NI- (3-Fluorobencil) -2- [1- [2- [1- (ciclopropil-raetil) -2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) etil] -2-piperidil] -acetaraida Se agitaron 230 mg de NI- (3-fluorobencil) -2- [1- [2- (2-oxo-1, 2-dihidro-3-piridinil) etil] -2-piperidil] -acetamida obtenida en el Ejemplo 102, 0,08 ml de cloruro de ciclopropilmetilo, 450 mg de carbonato de potasio y 5 ml de DMF a 60°C durante 1 hora. A esto se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio. El agente secante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice-NH (hexano: acetato de etilo = 1:1, con posterioridad acetato de etilo), para dar 180 mg de un aceite incoloro. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d: 0,30-0,35 (2H, m) , 0,54-0,60 (2H, m) , 1,12-1,22 (ÍH, m) , 1,28-1,48 (6H, m) , 2,32-2,40 (ÍH, m) , 2,45-2,63 (3H, m) , 2,67-2,91 (4H, m) , 2,95-3,02 (ÍH, m) , 3,65-3,77 (2H, m) , 4,29 (ÍH, dd, J=15,2 Hz, 5,2 Hz) , 4,49 (ÍH, dd, J=15,2 Hz, 5,6 Hz) , 6,08 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 6,8 Hz) , 6,87-7,11 (4H, m) , 7,20-7,27 (ÍH, m) , 8,86 (ÍH, s ancho) . Ejeraplo 200 1- [ (2-Oxo-l,2-dihidro-3-piridinil)raetil] -4- [3-(2 -tienil) propil] piperidina ...? j**?wt?fl.¿**** ^?ij^j Se obtuvieron 159 mg del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de 206 mg de 1- [ (2-metoxi-3- piridiDmetil] -4- (3- (2-tienil) propil) piperidina que se había obtenido en el Ejeraplo 77. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d: 1,20-1,36 (5H, m) , 1,62-1,76 (4H, m) , 2,02-2,10 (2H, m) , 2,81 (2H, t, J=7,6 Hz) , 2,87-2,94 (2H, m) , 3,46 (2H, s,), 6,33 (ÍH, dd, J=6,6 Hz, 6,6 Hz) , 6,77 (ÍH, dd, J=3,3 Hz, 1,1 Hz) , 6,91 (ÍH, dd, J=5,l Hz, 3,3 Hz) , 7,10 (ÍH, dd, J=5,l, 1,1 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J=6,6 Hz) , 7,52 (ÍH, m) . Ejemplo 201 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [ (2- raetoxifenoxi) raetil] piperidina Se añadieron 200 mg de 2 -metoxi-3 - (clorometil) -piridina, 380 mg de 4- [ (2-metoxifenoxi) metil] piperidína y 235 mg de carbonato de potasio a 10 ml de acetonitrilo, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas 15 minutos. Tras filtrar la solución de reacción, el disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3:2), para dar 359 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d: 1,36-1,48 (2H, m) , 1,84-1,97 (3H, m) , 2,05-2,14 (2H, m) , 2,94 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,51 (2H, s) , 3,86 (3H, s,), 3,87 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,85-6,94 (5H, m) , 7,66 (ÍH, dd, J=7,2 Hz, 2,0 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J=5,2 Hz, 2,0 Hz) . Ejemplo 202 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [ (2- fluorofenoxi) metil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 201. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d: 1,36-1,52 (2H, m) , 1,86 (3H, d ancho, J=8,8 Hz) , 2,10 (2H, t, ancho, J=12,0 Hz) 2,94 (2H, d, J=8,4 Hz) , 3,51 (2H, s) , 3,87 (2H, d, J=6,0 Hz) , 3,95 (3H, s) , 6,84-6,93 (2H, m) , 6,90-7,00 (ÍH, m) , 7,04 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,00-7,14 (ÍH, m) , 7,66 (1H, dd, J=7,6, 2,0 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J=5,2, 2,0 Hz) . Ejeraplo 203 1- [ (5-Cloro-2-metoxi-3-piridinil) metil] -4- [ (2- fluorofenoxi) metil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 201. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d: 1,36-1,52 (2H, m) , 1,87 (3H, d ancho, J=8,8 Hz) , 2,12 (2H, t, ancho, J=10,8 Hz) 2,92 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,46 (2H, s) , 3,88 (2H, d, J=6,0 Hz) , 3,93 (3H, s) , 6,84-6,93 (ÍH, ra) , 6,95 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,00-7,14 (2H, m) , 7,64-7,70 (ÍH, m) , 7,98 (ÍH, d, J=2,0 Hz) . Ejemplo 204 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [ (2- (ciclohexilraetiloxi) fenoximetil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 201. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d: 1,01-1,12 (2H, m) , 1,13-1,36 (3H, m) , 1,38-1,50 (2H, m) , 1,64-1,94 (9H, m) , 2,06-2,15 (2H, m) , 2,94 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,51 (2H, s) , 3,78 (2H, d ancho, J=6,0 Hz) , 3,84 (2H, d, J=6,0 Hz) , 3,95 (3H, s) , 6,84- 6,92 (5H, m) , 7,67 (ÍH, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J=4,8, 2,0 Hz) . Ejeraplo 205 1- [ (5-Cloro-2-raetoxi-3-piridinil) metil] -4- [ [2- (2-ciclohexilet?l) fenoxi] raetil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 201. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 0,87-0,99 (2H, m) , 1,009-1,34 (4H, m) , 1,42-1,54 (4H, m) , 1,60-1,90 (8H, m) , 2,08-2,16 (2H, m) , 2,58-2,64 (2H, m) , 2,96 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,52 (2H, s) , 3,80 (2H, d, J=5,6 Hz) , 3,96 (3H, s) , 6,80 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,83-6,90 (2H, m) , 7,10-7,16 (2H, m) , 7,68 (ÍH, dd, J=4,8, 2,0 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J-4,8, 2,0 Hz) . Ejeraplo 206 1- [ (5-Cloro-2-metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [2- (ciclohexilmetiloxi) fenoximetil] piperidina Se disolvieron 150 mg de 5-cloro-2-metoxi-3-piridmilcarboxaldehído y 291 mg de 4- [2- (ciclohexil-metiloxi) fenoximetil] piperidina en 5 ml de 1, 2-dicloroetano.
A la mezcla se añadieron 0,06 ml de ácido acético y 214 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado, y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 10:1), para dar 285 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,01-1,36 (5H, m) , 1,39-1,52 (2H, m) , 1,65-1,94 (9H, m) , 2,08-2,16 (2H, m) , 2,92 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,46 (2H, s) , 3,78 (2H, d, J=6,4 Hz) , 3,85 (2H, d, J=6,4 Hz) , 3,39 (3H, s) , 6,86-6,92 (4H, m) , 7,67 (ÍH, d, J=2,4 Hz) , 7,98 (ÍH, d, J=2 , 4 Hz) . Ejemplo 207 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [ (E) -2- [ (2-ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etenilpiperidina A acetonitrilo (10 ml) se añadieron 500 mg de 2 -metoxi- 2- (clorometil) piridina, 1,04 g de 4- [ (E) -2- [ (2-ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina y 531 mg de carbonato de potasio, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción, y la mezcla se filtró a través de gel de sílice-alúmina. Después el disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 8:1), para dar 961 mg del compuesto del título en forma de un aceite de fcaam, iM BtZ?flAA» *«- ? color amarillo pálido. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,02-1,38 (5H, m) , 1,52-1,92 (10H, m) , 2,10-2,23 (3H, m) , 2,92-2,98 (2H, ra) , 3,53 (2H, s,), 3,77 (2H, d, J=6,0 Hz) , 3,96 (3H, s) , 6,19 (ÍH, dd, J=16,0, 7,2 Hz) , 6,71 (ÍH, d, J=16,0 Hz) , 6,80-6,92 (3H, m) , 7,15 (1H, td, J=7,2, 1,2 Hz) , 7,41 (ÍH, dd, J=7,2, 1,6 Hz) , 7,67 (ÍH, dd, J=7,6, 2,0 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J=4,8, 2,0 Hz) . Ejemplo 208 1- [ (5-Cloro-2-raetoxi-3-piridinil) metil] -4- [ (E) - 2- (2-fluorofenil) -l-etenil]piperidina Se disolvieron 200 mg de 5-cloro-2-metoxí-3- piridinocarboxaldehído y 263 mg de 4- [ (E) -2- (2-fluorofeníl) - 1-etenil] piperidina en 5 ml de 1, 2-dicloroetano. A la mezcla se añadieron 0,09 ml de ácido acético y 339 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 2 , 5 horas . La solución de reacción se filtró a través gel de sílice en forma NH, y el producto filtrado se evaporó. Se añadió acetato de etilo al residuo, y la mezcla se filtró a través de alúmina, y el producto filtrado se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n- hexano: acetato de etilo = 10:1), para dar 245 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,53-1,69 (2H, m) , 1,75-1,83 (2H, m) , 2,10-2,24 (3H, m) , 2,85-2,96 (2H, m) , 3,47 (2H, s,), 3,93 (3H, s) , 6,25 (ÍH, dd, J=16,0, 6,8 Hz) , 6,55 (1H, d, J=16,0 Hz) , 7,01 (ÍH, ddd, J=10,8, 8,0, 1,2 Hz) , 7,07 (ÍH, td, J=8,0, 1,2 Hz) , 7,16 (ÍH, m) , 7,44 (ÍH, td, J=8,0, 1,2 Hz) , 7,68 (ÍH, d, J=2 , 4 Hz) , 7,99 (ÍH, d, J=2,4 Hz) . Ejemplo 209 1- [ (5-Ciano-2-raetoxi-3-piridinil) metil] -4- [ (E) - 2- (2-fluorofenil) -l-etenil]piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 206. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,53-1,66 (2H, m) , 1,76-1,84 (2H, m) , 2,12-2,26 (3H, m) , 2,85-2,92 (2H, m) , 3,48 (2H, s,), 4,01 (3H, s) , 6,26 (ÍH, dd, J=16,0, 6,8 Hz) , 6,56 (ÍH, d / J-16,0 Hz) , 7,01 (ÍH, ddd, J=ll,2, 8,4, 1,2 Hz) , 7,08 (ÍH, td, J=8,4, 1,2 Hz) , 7,12 (ÍH, m) , 7,45 (ÍH, td, J=8,4, 1,2 Hz) , 7,95 (ÍH, d, J=2 , 4 Hz) , 8,37 (ÍH, d, J=2,4 Hz) . Ejemplo 210 1- [ (5-Fluoro-2-raetoxi-3-piridinil) raetil] -4- [ (E) - 2- (2-fluorofenil) -l-etenil]piperidina Se disolvieron 117 mg de 5-fluoro-2-metoxi-3- piridnocarboxaldehído y 291 mg de 4- [ (E) -2- (2-fluorofenil) -1- etenil] piperidina en 3 ml de 1, 2-dicloroetano, a esto se añadieron 0,06 ml de ácido acético y 238 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción se añadió carbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 8:1), para dar 221 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,53-1,69 (2H, m) , 1,75-1,83 (2H, m) , 2,11-2,25 (3H, m) , 2,89-2,96 (2H, m) , 3,48 (2H, s,), 3,93 (3H, s) , 6,26 (ÍH, dd, J=16,0, 6,8 Hz) , 6,55 (ÍH, d, J=16,0 Hz) , 7,01 (ÍH, ddd, J=10,4, 8,0, 1,2 Hz) , 7,07 (1H, td, J=8,0, 1,2 Hz) , 7,16 (ÍH, m) , 7,44 (ÍH, td, J=8,0, 1,2 Hz) , 7,53 (ÍH, dd, J=8,4, 3,2 Hz) , 7,87 (ÍH, d, J=3,2 Hz) . Ejemplo 211 1- [ (5-Fluoro-2-metoxi-3-piridinil) metil] -4- [ (E) - 2- [ (2-ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 206. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,03-1,38 (5H, m) , 1,52-1,93 (10H, m) , 2,12-2,24 (3H, m) , 2,89-2,96 (2H, m) , 3,48 (2H, s,), 3,78 (2H, d, J=6,0 Hz) , 3,93 (3H, s) , 6,20 (ÍH, dd, >J=16,0, 7,2 Hz) , 6,72 (ÍH, d, J=16,0 Hz) , 6,83 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,88 (ÍH, td, J=7,6, 1,6 Hz) , 7,15 (ÍH, td, J=7,6, 2,0 Hz) , 7,41 (ÍH, dd, J=7,6, 1,6 Hz) , 7,53 (ÍH, dd, J=8,4, 2,8 Hz) , 7,87 (ÍH, d, J=2,8 Hz) . , Ejemplo 212 1- [ (5-Fluoro-2 -metoxi-3 -piridinil) metil] -4- [ (E) -2- (2-clorofenil) -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 206. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,54-1,66 (2H, m) , 1,76-1,84 (2H, m) , 2,15 (2H, td, J=2,4, 12,0 Hz) , 2,21 (ÍH, m) , 2,89- 2,96 (2H, m) , 3,47 (2H, s,), 3,93 (3H, s) , 6,17 (ÍH, dd, J=16,0, 7,2 Hz) , 6,77 (ÍH, d, J=16,0 Hz) , 7,14 (ÍH, td, J=8,0, 2,0 Hz) , 7,20 (ÍH, td, J=8,0, 2,0 Hz) , 7,33 (ÍH, dd, J=8,0, 2,0 Hz) , 7,51 (1H, td, J=8,0, 2,0 Hz) , 7,68 (ÍH, d, J=2,8 Hz) . Ejeraplo 213 1- [ (5-Cloro-2-metoxi-3-piridinil) metil] -4- [ (E) -2- (2-metilfenil) -l-eten?l]piperidma Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 206. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,53-1,67 (2H, m) , 1,75-1,83 (2H, m) , 2,10-2,24 (3H, m) , 2,33 (3H, s) , 2,89-2,96 (2H, m) , 3,47 (2H, s) , 3,93 (3H, s) , 6,06 (ÍH, dd, J=16,0, 7,2 Hz) , 6,48 (ÍH, dd, J=16,0, 0,8 Hz) , 7,08-7,18 (3H, m) , 7,41 (ÍH, d, J=6,8 Hz) , 7,68 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) , 7,98 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) . Ejemplo 214 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil)metil] -4- [ (E) -2- (2- metilfenil) -1-etenil] piperidina Se suspendieron en N,N-dimetilformamida (10 ml) 1,15 g de bromuro de [ (2-metilfenil) metil] trifenilfosfonio. A la suspensión se añadieron 288 mg de t-butóxido de potasio, seguido de agitación durante 15 minutos enfriando con hielo. A esto se añadió gota a gota una solución de 500 mg de l-[(2- metoxi-3piridnil) metil] -4-piperidinocarboxaldehído disuelto en 3 ml de N, N-dimetilformamida, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción se añadió agua con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n- hexano : acetato de etilo =1:1), para dar 473 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,48-1,68 (2H, m) , 1,74-1,83 (2H, m) , 1,96-2,22 (3H, m) , 2,19 (3/4H, s) , 2,32 (9/4H, s) , 2,86 (1/2H, d ancho, J=7,6 Hz) , 2,99 (3/2H, d ancho, J=12 Hz) , 3,47 (1/2H, s) , 3,52 (3/2H, s) , 3,93 (3/4H, s) , 3,96 (9/4H, s) , 5,55 (1/4H, dd, J=ll,6, 10,0 Hz) , 6,05 (3/4H, dd, J=15,6, 7,6 Hz) , 6,37 (1/4H, d, J=ll,6 Hz) , 6,57 (3/4H, d, J=15,6 Hz) , 6,84-6,92 (ÍH, m) , 7,00-7,20 (3H, m) , 7,41 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 7,63 (1/4H, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 7,67 (3/4H, dd, J=6,8, 2,0 Hz) , 8,03-8,09 (ÍH, m) .
Ejeraplo 215 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [ (E) -2- [3- (benciloxi) fenil] -l-etenil]piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 214. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,50-1,80 (4H, m) , 2,02-2,20 (11/5H, m) , 2,56 (4/5H, ra) , 2,85-2,98 (2H, m) , 3,49 (2/5H, s) , 3,52 (8/5H, s) , 3,94 (3/5H, s) , 3,96 (12/5H, s) , 5,07 (2H, s) , 5,50 (1/5H, dd, J=ll,2, 6,0 Hz) , 6,17 (4/5H, dd, J=16,0, 6,8 Hz) , 6,34 (1/5H, d, J=ll,2 Hz) , 6,35 (4/5H, d, J=16,0 Hz) , 6,80-6,90 (3H, m) , 6,93-7,00 (2H, m) , 7,18-7,25 ( ÍH, m) , 7 , 20 - 7 , 46 (4H, m) , 7 , 65 ( 1/5H, d ancho , J=6 , 4 Hz) , 7 , 67 (4/5H, d ancho, J=6 , 4 Hz) , 8 , 06 (ÍH, dd, J=4 , 8 , 2 , 0 Hz) . Ej emplo 216 1 - [ (2 -Metoxi -3 -piridinil ) raetil] -4 - [ [ (E) -2 - (2 - fenilmetil) fenil] -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 214. RMN-H1 (400 MHZ, CDC13) d 1,52-1,66 (2H, m) , 1,74-1,83 (11/6H, m) , 2,01 (1/6H, m) , 2,10-2,24 (17/6H, m) , 2,36 (1/6H, m) , 2,78-3,00 (6H, m) , 3,47 (1/3H, s) , 3,53 (5/3H, s) , 3,53 (1/2H, s) , 3,96 (5/2H, s) , 5,91 (1/6H, dd, J=ll,2, 10,0 Hz) , 6,07 (5/6H, dd, J=15,6, 6,8 Hz) , 6,46 (1/6H, d, J=ll,2 Hz) , 6,64 (5/6H, d, J=15,6 Hz) , 6,84-6,92 (ÍH, m) , 7,09-7,24 (6H, m) , 7,25-7,33 (2H, m) , 7,43 (ÍH, dd, J=6,8, 2,0 Hz) , 7,63 (1/5H, d ancho, J=6,8 Hz) , 7,68 (5/6H, d ancho, J=6,8 Hz) , 8,05 (1/5H, dd, J=5,2, 2,0 Hz) , 8,06 (5/6H, dd, J=5,2, 2,0 Hz) . Ejemplo 217 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [ (E) -2- [2- (isobutiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 214. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,02 (6/5H, d, J=6,8 Hz) , 1,05 (24/5H, d, J=6,8 Hz) , 1,48-1,64 (2H, m) , 1,74-1,83 (2H, m) , 2,00-2,22 (19/5H, m) , 2,51 (1/5H, m) , 2,84-2,98 (2H, m) , 3,48 (2/5H, s) , 3,52 (8/5H, m) , 3,72 (2/5H, d, J=6,4 Hz) , 3,74 (8/5H, d, J=6,4 Hz) , 3,94 (3/5H, s) , 3,96 (12/5H, s) , 5,12 (1/5H, dd, J=ll,6, 10,0 Hz) , 6,21 (4/5H, dd, J=16,0, 7,2 Hz) , 6,50 (1/5H, d, J=ll,6 Hz) , 6,73 (4/5H, d, J-16,0 Hz) , 6,80- 6,93 (3H, m) , 7,12-7,24 (ÍH, m) , 7,41 (ÍH, dd, J=7,6, 1,6 Hz) , 7,65 (1/5H, dd, J=6,8, 2,0 Hz) , 7,67 (4/5H, dd, J=6,8, 2,0 Hz) , 8,05 (1/5H, dd, J=5,2, 2,0 Hz) , 8,06 (4/5H, dd, J=5,2, 2,0 Hz) . Ejemplo 218 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [ (E) -2- [3- (ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 214. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 0,98-1,38 (5H, m) , 1,49-1,92 (10H, m) , 2,03-2,20 (11/4H, m) , 2,60 (1/4H, m) , 2,86-2,98 (2H, m) , 3,49 (1/2H, s) , 3,51 (3/2H, m) , 3,74 (1/2H, d, J=6,4 Hz) , 3,75 (3/2H, d, J=6,4 Hz) , 3,94 (3/4H, s) , 3,96 (9/4H, s) , 5,49 (1/4H, dd, J=ll,6, 10,0 Hz) , 6,17 (4/5H, dd, J*16,0, 6,8 Hz) , 6,32 (1/4H, d, J=ll,6 Hz) , 6,33 (3/4H, d, J=16,0 Hz) , 6,72-6,93 (4H, m) , 7,16-7,28 (ÍH, m) , 7,55 (1/4H, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 7,57 (3/4H, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 8,07 (ÍH, dd, J=5,6, 2, O Hz) . Ejemplo 219 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [ (E) -2- [2- (2-feniletoxi) fenil] -l-etenil]piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 214. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,48-1,81 (4H, m) , 2,00-2,20 (17/6H, m) , 2,48 (1/6H, m) , 2,85-3,00 (2H, m) , 3,09 (1/3H, t, J=6,8 Hz) , 3,13 (5/3H, t, J=6,8 Hz) , 3,48 (1/3H, s) , 3,53 (5/3H, S) , 3,94 (1/2H, s) , 3,96 (5/2H, s) , 4,179 (1/3H, t, J=6,8 Hz) , 4,19 (5/3H, t, J=6,8 Hz) , 5,52 (1/6H, dd, J=ll,6, 10,0 Hz) , 6,15 (5/6H, dd, J=16,0, 7,2 Hz) , 6,44 (1/6H, d, J=ll,6 Hz) , 6,67 (5/6H, d, J=16,0 Hz) , 6,80-6,94 (3H, m) , 7,11-7,37 (6H, m) , 7,40 (ÍH, dd, J=8,0, 1,6 Hz) , 7,65 (1/6H, d ancho, J=6,8 Hz) , 7,69 (5/6H, d ancho, J=6,8 Hz) , 8,05 (1/6H, dd, J=4,8, 2,0 Hz) , 8,06 (5/6H, dd, J=4,8, 2,0 Hz) .
Ejemplo 220 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [ (E) -2- [2- (fenoximetil) fenil] -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 214. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,46-1,78 (4H, m) , 1,95-2,20 (17/6H, m) , 2,31 (1/6H, m) , 2,82-2,96 (2H, m) , 3,43 (1/3H, S) , 3,50 (5/3H, s) , 3,93 (1/2H, s) , 3,95 (5/2H, s) , 5,00 (1/3H, s) , 5,07 (5/3H, s) , 5,61 (1/6H, dd, J=ll,6, 10,0 Hz) , »....,.-..,..-«-^^^fiBJfiaitilllMtojMM 6,11 (5/6H, dd, J=16,0, 6,8 Hz) , 6,48 (1/6H, dd, J=ll,6 Hz) , 6,62 (5/6H, dd, J=16,0 Hz) , 6,85-6,90 (ÍH, m) , 6,92-7,02 (2H, m) , 7,17-7,36 (5H, m) , 7,41 (ÍH, dd, J=6,0, 2,0 Hz) , 7,50 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 7,63 (1/6H, d ancho, J=7,2 Hz) , 7,65 (5/6H, d ancho, J=7,2 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J=5,2, 2,0 Hz) . Ejemplo 221 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) metil] -4- [ (E) -2- [2- (ciclopentilraetiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 214. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,30-1,44 (2H, m) , 1,50-1,73 (8H, m) , 1,74-1,91 (11/4H, m) , 2,00-2,22 (9/4H, m) , 2,39 (3/4H, m) , 2,51 (1/4H, m) , 2,98 (1/2H, d, ancho, J=ll,6 Hz) , 2,95 (3/2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,48 (1/2H, s) , 3,52 (3/2H, s) , 3,84 (1/2H, d, J=6,8 Hz) , 3,85 (3/2H, d, J=6,8 Hz) , 3,94 (3/4H, d, J=6,8 Hz) , 3,96 (9/4H, s) , 5,51 (1/4H, dd, J=12,0, 10,0 Hz) , 6,21 (3/4H, dd, J=15,6, 7,2 Hz) , 6,48 (1/4H, d, J=12,0 Hz) , 6,70 (4/5H, d, J=15,6 Hz) , 6,80-6,94 (3H, m) , 7,12-7,23 (ÍH, m) , 7,40 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 7,65 (1/4H, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 7,67 (3/4H, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 8,06 (1/4H, dd, J=5,2, 2,0 Hz) , 8,07 (3/4H, dd, J=5,2, 2,0 Hz) .
Ejemplo 222 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [ (E) - [2- (2-ciclohexiletil) fenil] -1-etenil] iperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 214. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 0,85-1,00 (2H, m) , 1,10-1,83 (15H, m) , 1,65-2,04 (3/4H, m) , 2,10-2,23 (2H, m) , 2,32 (1/4H, m) , 2,53-2,59 (1/2H, m) , 2,60-2,67 (3/2H, m) , 2,82-2,88 (1/2H, m) , 2,91-2,99 (3/2H, m) , 3,46 (1/2H, s) , 3,53 (3/2H, s) , 3,93 (3/4H, s) , 3,96 (9/4H, s) , 5,54 (1/4H, dd, J-11,2, 10,0 Hz) , 6,04 (3/4H, d, J=16,0, 6,8 Hz) , 6,44 (1/4H, d, J=ll,2 Hz) , 6,60 (3/4H, d, J=16,0 Hz) , 6,84-6,92 (ÍH, m) , 7,06-7,22 (3H, m) , 7,38-7,44 (ÍH, m) , 7,63 (1/4H, dd, J=7,2, *i.?a .*i i *u^i* 2,0 Hz) , 7,67 (1/4H, dd, J-7,2, 2,0 Hz) , 8,05 (1/4H, dd, J=4,8, 2,0 Hz) , 8,06 (3/4H, dd, J=4,8, 2,0 Hz) . Ejemplo 223 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil)metil] -4- [ (E) -2- [2- (ciclohexilmetiloxi) -5-fluorofenil] -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 214. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 0,97-1,38 (5H, m) , 1,48-1,92 (10H, m) , 2,01-2,23 (8/3H, m) , 2,48 (1/3H, m) , 2,85-2,98 (2H, m) , 3,48 (2/3H, s) , 3,52 (4/3H, s) , 3,71 (2/3H, d, J=6,4 Hz) , 3.72 (4/3H, d, J=6,4 Hz) , 3,94 (ÍH, s) , 3,96 (2H, s) , 5,55 (1/3H, t, J=ll,6 Hz) , 6,20 (2/3H, dd, J=16,0, 6,8 Hz) , 6,43 (ÍH, d, J=ll,6 Hz) , 6,67 (2/3H, d, J=16,0 Hz) , 6,71-6,93 (3H, m) , 7,11 (ÍH, dd, J=9,6, 3,2 Hz) , 7,62-7,70 (ÍH, m) , 8,06 (ÍH, m) . Ejemplo 224 1- [ (2 -Metoxi-3 -piridinil) raetil] -4-[(E)-2-{2- (ciclohexilraetiloxi) -4-fluorofenil] -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 214. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 0,97-1,38 (5H, m) , 1,47-1,81 (10H, m) , 1,99-2,21 (8/3H, m) , 2,43 (1/3H, m) , 2,85-2,97 (2H, m) , 3,47 (2/3H, s) , 3,51 (4/3H, s) , 3,72 (2/3H, d, J=6,8 Hz) , 3.73 (4/3H, d, J=6,0 Hz) , 3,94 (ÍH, s) , 3,96 (2H, s) , 5,50 (1/3H, dd, J=ll,6, 10,0 Hz) , 6,12 (2/3H, dd, J=16,0, 7,2 Hz) , 6,38 (1/3H, d, J=ll,6 Hz) , 6,52-6,66 (8/3H, ra) , 6,84-6,93 (ÍH, m) , 7,11 (1/3H, t, J=7,6 Hz) , 7,33 (2/3H, dd, J-8,4, 6,8 Hz) , 7,62-7,70 (ÍH, m) , 78,03-8,11 (ÍH, m) . Ejeraplo 225 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) metil] -4- [ (E) -2 ~ (2- (ciclohexilmetiloxi) -6-fluorofenil] -1-eten?l] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 214. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,04-1,38 (6H, m) , 1,44 (ÍH, ,i^..m*.***?..uA¿.l?rá?tfa r*«í.. ,.^~. m) , 1,52-1,65 (2H, m) , 1,68-1,91 (6H, ra) , 2,10-2,22 (3H, ra) , 2,90-2,98 (2H, m) , 3,52 (2H, s) , 3,78 (2H, d, J=6,0 Hz) , 3,96 (3H, s) , 6,48-6,68 (4H, m) , 6,88 (ÍH, dd, J=7,6, 5,2 Hz) , 7,05 (ÍH, td, J=8,0, 6,4 Hz) , 7,67 (ÍH, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J=5,2, 2,0 Hz) . Ejemplo 226 Oxalato de 1- [ (2 -raetoxi-3 -piridinil) raetilJ -4- [ (E) -2- (2-raetoxi-5-raetilfenil] -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto libre a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 214, y se convirtió de la manera convencional en un oxalato, para dar el compuesto del título. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,54-1,72 (2H, ra) , 1,89 (2H, d, ancho, J=ll,6 Hz) , 2,23 (3H, s) , 2,30-2,54 (ÍH, m) , 2,90-3,06 (2H, m) , 3,35 (2H, d ancho, J=10,8 Hz) , 3,75 (3H, s) , 3,94 (3H, s) , 4,20 (2H, s) , 6,10-6,26 (ÍH, m) , 6,62 (ÍH, d, J=16,4 Hz) , 6,86 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,02 (ÍH, dd, J=8,4, 1,6 Hz) , 7,10 (ÍH, dd, J=7,2, 4,8 Hz) , 7,27 (ÍH, s) , 7,88 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 7,27 (ÍH, d, J=4 , 4 Hz) . Ejemplo 227 Oxalato de 1- [ (2-metoxi-3-piridin?l) metil] -4- [ (E) -2- (3-broraofenil) -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 226. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,56-1,74 (2H, ra) , 1,91 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 2,23 (3H, s) , 2,30-2,54 (ÍH, ra) , 2,90-3,06 (2H, m) , 3,35 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,94 (3H, s) , 4,19 (2H, s) , 6,30-6,48 (2H, m) , 7,06-7,14 (ÍH, m) , 7,24-7,38 (ÍH, m) , 7,38-7,50 (2H, m) , 7,65 (ÍH, s) , 7,88 (ÍH, d, J=4 , 4 Hz) .
Ejemplo 228 1- [ (2-Metoxi-3-piridin?l) raetil] -4- [ (E) -2- [2- (ciclopentiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina Se disolvieron 786 mg de ácido dietil-2- (ciclopentiloxi)bencilfosfónico en 10 ml de tetrahidrofurano.
A la mezcla se añadieron 281 mg de t-butóxido de potasio, seguido de agitación durante 15 minutos enfriando con hielo.
A esto se añadió gota a gota una solución de 500 mg de l-[(2- metoxi-3-piridinil) -metil] -4-piperidinocarboxaldehído en 3 ml de tetrahidrofurano, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas . Se añadió agua con hielo a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:1), para dar 473 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,48-1,94 (12H, m) , 2,00-2,22 (11/4H, m) , 2,50 (1/4H, m) , 2,85-3,00 (2H, m) , 3,48 (1/2H, s) , 3,52 (3/2H, s) , 3,94 (3/4H, s) , 3,96 (9/4H, s) , 4,78 (ÍH, ra) , 5,48 (1/4H, dd, J=12,0, 10,0 Hz) , 6,18 (3/4H, dd, J=15,6, 7,2 Hz) , 6,44 (1/4H, d, J=12,0 Hz) , 6,66 (3/4H, d, J=15,6 Hz) , 6,82-6,92 (11/4H, m) , 7,10-7,22 (5/4H, m) , 7,40 (ÍH, dd, J=7,2, 1,6 Hz) , 7,63-7,52 (ÍH, m) , 8,03-8,09 (ÍH, m) . Ejemplo 229 1- [ (2-Metoxi-3-piridiniI) raetil] -4- [ (E) -2- (2- fenoxifenil) -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 228. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,44-1,74 (4H, m) , 1,98-2,16 (2H, m) , 2,40-2,55 (ÍH, m) , 2,84-2,94 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,20 (ÍH, dd, J=16, 7,2 Hz) , 6,63 (ÍH, d, J=16 Hz) , 6,84-7,40 (10H, m) , 7,60-7,66 (ÍH, m) , 8,02-8,06 (ÍH, m) . Ejemplo 230 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [ (E) -2- [3- (ciclopentiloxi) fenilfenil] -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 228.
RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,48-1,96 (12H, m) , 2,04-2,18 (14/5H, ra) , 2,61 (1/5H, m) , 2,86-2,99 (2H, m) , 3,50 (2/5H, S) , 3,52 (8/5H, s) , 3,94 (3/5H, s) , 3,96 (12/5H, s) , 4,72-4,80 (ÍH, m) , 5,49 (1/5H, dd, J=ll,6, 10,0 Hz) , 6,16 (4/5H, dd, J=15,6, 6,8 Hz) , 6,33 (4/5H, d, J=15,6 Hz) , 6,34 (1/5H, d, J=ll,6 Hz) , 6,70-6,94 (4H, m) , 7,15-7,25 (ÍH, m) , 7,63-7,70 (ÍH, m) , 8,04-8,08 (ÍH, m) . Ejemplo 231 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [ (E) -2- [2- (benciloxi) fenil] -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 228. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,48-1,82 (4H, m) , 2,00-2,23 (14/5H, m) , 2,50 (1/5H, m) , 2,85-2,98 (2H, m) , 3,48 (2/5H, s) , 3,51 (8/5H, s) , 3,94 (3/5H, s) , 3,95 (12/5H, s) , 5,10 (2H, s) , 5,55 (1/5H, dd, J=ll,6, 10,0 Hz) , 6,18 (4/5H, dd, J=16,0, 7,2 Hz) , 6,54 (1/5H, d, J=ll,6 Hz) , 6,78 (4/5H, d, J=16,0 Hz) , 6,84-6,97 (3H, m) , 7,12-7,24 (2H, m) , 7,28-7,48 (5H, m) , 7,64 (1/5H, d ancho, J=6,8 Hz) , 7,66 (4/5H, d, ancho, J=6,8 Hz) , 8,05 (1/5H, dd, J=4 , 8 , 2,4 Hz) , 8,06 (4/5H, dd, J=4,8, 2,4 Hz) . Ejeraplo 232 Oxalato de 1- [ (2-metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [ (E) -2- (2, 5-dimetilfenil] -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título obteniendo un cuerpo libre a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 228 y convirtiéndolo en un oxalato mediante un método convencional . RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,54-1,74 (2H, m) , 1,88 (2H, d ancho, J=13,2 Hz) , 2,22 (3H, s) , 2,25 (3H, s) , 2,30-2,50 (ÍH, m) , 2,64-2,90 (2H, m) , 3,26 (2H, d, ancho, J=10,8 Hz) , 3,92 (3H, S) , 4,06 (2H, s) , 6,09 (ÍH, dd, J=16,0, 6,8 Hz) , 6,57 (ÍH, d, J=16,0 Hz) , 6,94 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,03 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,08 (ÍH, dd, J=7,6, 5,2 Hz) , 7,26 (1H, s) , 7,85 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 8,23 (ÍH, dd, J=5,2, 1,2 Hz) . ***•*— >^- •—« »»**-« .^H^ i^?*****.--*-- --jpipigj Ejemplo 233 Oxalato de 1- [ (2-raetoxi-3-piridinil)metil] -4- [ (E) -2- (3, 5-dimetilfenil] -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 232. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,56-1,74 (2H, m) , 1,90 (2H, d ancho, J=12,0 Hz) , 2,24 (6H, s) , 2,30-2,50 (ÍH, m) , 2,90-3,08 (2H, m) , 3,35 (2H, d, ancho, J=ll,2 Hz) , 3,93 (3H, s) , 4,20 (2H, s) , 6,10-6,26 (ÍH, m) , 6,30-6,40 (1H, ra) , 6,86 (ÍH, s) , 7,01 (2H, s) , 7,06-7,14 (ÍH, m) , 7,89 (ÍH, d, J=7,2 Hz) , 8,27 (ÍH, d, J=4,8 Hz) . Ejemplo 234 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [ (Z) -4- [2 , 3- (raetilendioxi) fenil] -1-butenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 214. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,30-1,46 (4H, m) , 1,98-2,08 (2H, m) , 2,19 (ÍH, m) , 2,26-2,42 (2H, m) , 2,63 (2H, t, J=8 , 0 Hz) , 2,84 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,47 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 5,24 (ÍH, dd, J=10,4, 9,6 Hz) , 5,34 (ÍH, m) , 5,93 (2H, s) , 6,66 (1H, dd, J=8,0, 2,0 Hz) , 6,78 (ÍH, dd, J=8,0, 2,0 Hz) , 6,74 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 6,87 (1H, dd, J=7,2, 4,8 Hz) , 7,63 (ÍH, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=4,8, 2,0 Hz) .
Ejemplo 235 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [ (Z) -2- [ (2- ciclohexilraetiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina Se añadieron a diclorometano (5 ml) 2,355 g de cloruro de [ [ (2-ciclohexilmetiloxi) fenil] metil] -trifenil-fosfonio, 650 mg de carbonato de potasio y 18-corona-6- (11 mg) . Mientras se calentaba a reflujo, se añadió gota a gota una solución de 1.000 g de 1- [ (2-metoxi-3-piridinil) metil] -4- piperidinocarboxaldehído disuelto en 10 ml de diclorometano a lo largo de 20 minutos. Después de calentar a reflujo durante 6 horas, se añadió acetato de etilo a la solución de reacción, y se filtró a través de gel de sílice en forma NH. lúa. ^¿^^^j^^^^lgy^l^gy^ jjl^lj El producto filtrado se evaporó, y el producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 6:1), para dar 1.047 g de un aceite de color amarillo pálido. El aceite se disolvió en acetato de etilo, a esto se añadieron 944 mg de ácido di-O-benzoil-D-tartárico, y los cristales resultantes se separaron por filtración. Al producto filtrado se añadió carbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución se filtró a través de alúmina, y el producto filtrado se evaporó, para dar 374 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color levemente amarillo. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 0,98-1,36 (5H, m) , 1,52-1,92 (10H, m) , 2,00-2,10 (2H, m) , 2,51 (ÍH, m) , 2,84-2,92 (2H, m) , 3.48 (2H, s) , 3,75 (2H, d, J=6,4 Hz) , 3,94 (3H, s) , 5,52 (ÍH, dd, J=ll,6, 10,4 Hz) , 6,49 (ÍH, d, J=ll,6 Hz) , 6,80-6,94 (3H, m) , 7,15-7,25 (2H, m) , 7,65 (ÍH, d ancho, J=7,2 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=5,2, 2,0 Hz) . Ejemplo 236 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) metil] -4- (2 , 2-difenil-1-etenil) piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 214. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,52-1,68 (4H, m) , 1,90-2,02 (2H, m) , 2,14 (ÍH, m) , 2,86 (2H, d ancho, J=10,8 Hz) , 3,46 (2H, s) , 3,93 (3H, s) , 5,92 (ÍH, d, J=10,0 Hz) , 6,87 (ÍH, dd, J=7,2, 4,8 Hz) , 7,14-7,40 (10H, m) , 7,64 (ÍH, d, ancho, J=6,8 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=5,2, 2,0 Hz) . Ejemplo 237 1- [ (2-Metoxi-3 -piridinil) raetil] -4- [3- [2,3- (raetilendioxi) fenil] propil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 201. 3£^g&^UÉ£áM_^_ Mtf RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,18-1,34 (4H, m) , 1,58-1,62 (5H, m) , 2,01 (2H, t ancho, J=10,8 Hz) , 2,55 (2H, t, J=7,6 Hz) , 2,89 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,48 (2H, s) , 3,94 (3H, s), 5,92 (2H, s) , 6,66 (ÍH, dd, J=7,6, 2,0 Hz) , 6,68 (ÍH, dd, J=7,6, 2,0 Hz) , 6,75 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 6,86 (1H, dd, J=7,2, 4,8 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=4,8, 2,0 Hz) . Ejeraplo 238 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [5- [2,3- (raetilendioxi) fenil] pentil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 201. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,16-1,38 (8H, m) , 1,55-1,70 (5H, m) , 2,01 (2H, t ancho, J=ll,6 Hz) , 2,56 (2H, t, J=8,0 Hz) , 2,89 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,48 (2H, s) , 3,93 (3H, s) , 5,92 (2H, s) , 6,66 (ÍH, dd, J=8,0, 1,2 Hz) , 6,68 (ÍH, dd, J=8,0, 1,2 Hz) , 6,75 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 6,86 (ÍH, dd, J=7,2, 4,8 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=4,8, 2,0 Hz) . Ejemplo 239 1- [ (6-Metil-2-metoxi-3-piridinil) metil] -4- [2- [2,3- (metilendioxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 201. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,24-1,38 (3H, m) , 1,52-1,59 (2H, m) , 1,67-1,76 (2H, m) , 1,99 (2H, m) , 2,42 (3H, s) , 2,55- 2,62 (2H, m) , 2,88 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,45 (2H, s) , 3,92 (3H, s) , 5,92 (2H, s) , 6,07 (ÍH, d ancho, J=6,8 Hz) , 6,65 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 6,68 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 6,75 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,49 (ÍH, d, J=7,2 Hz) . Ejeraplo 240 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil)raetil] -4- (2 , 2-difeniletil) piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 256. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,17 (ÍH, m) , 1,24-1,40 (2H, m) , 1,67-1,75 (2H, m) , 1,87-2,02 (4H, m) , 2,84 (2H, d ancho, J-11,6 Hz) , 3,44 (2H, s) , 3,92 (3H, s) , 4,04 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 6,85 (1H, dd, J=6,8, 4,8 Hz) , 7,14-7,30 (10H, ra) , 7,62 (ÍH, d ancho, J=6,8 Hz) , 8,04 (ÍH, dd, J=5,2, 2,0 Hz) . Ejemplo 241 1- [ (5-Bromo-2-raetoxi-3-piridinil) raetil] -4- [2- [2,3- (metilendioxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 201. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,23-1,40 (3H, m) , 1,54-1,65 (2H, m) , 1,68-1,79 (2H, m) , 1,98-2,09 (2H, m) , 2,56-2,64 (2H, m) , 2,86 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,43 (2H, s) , 3,91 (3H, s) , 5,93 (2H, s) , 6,66 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 6,68 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 6,76 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,78 (ÍH, d ancho, J=l,2 Hz) , 8,07 (ÍH, dd, J=2 , 8 Hz) . Ejemplo 242 1- [ (5-Metil-2-metoxi-3-piridinil) metil] -4- [2- [2,3- (raetilendioxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 201. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,23-1,40 (3H, m) , 1,54-1,62 (2H, m) , 1,68-1,79 (2H, m) , 2,01 (2H, t ancho, J=ll,2 Hz) , 2,24 (3H, s) , 2,59 (2H, t ancho, J=8,0 Hz) , 2,89 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,45 (2H, s) , 3,91 (3H, s) , 5,92 (2H, s) , 6,66 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 6,68 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 6,75 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,47 (ÍH, s ancho), 7,84 (ÍH, S ancho) . Ejeraplo 243 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [2- [2-(benciloxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejeraplo 201. £i^?l^£.^M^ÉaÉ|a MÉiaftÍÉÍÉ RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,23-1,39 (3H, m) , 1,52-1,60 (2H, m) , 1,66-1,77 (2H, m) , 1,96-2,08 (2H, m) , 2,65-2,72 (2H, m) , 2,87 (2H, d ancho, J=10,8 Hz) , 3,48 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 5,08 (2H, s) , 6,85-6,93 (3H, m) , 7,12-7,18 (2H, m) , 7,28- 7,46 (5H, m) , 7,66 (ÍH, d ancho, J=6,8 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J=5,2, 2,0 Hz) . Ejeraplo 244 1- [ (5-Fenil-2-metoxi-3-piridinil) metil] -4- [2- [2,3- (metilendioxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 201. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,23-1,40 (4H, m) , 2,00-2,10 (2H, m) , 2,55-2,62 (2H, m) , 2,90-2,96 (2H, m) , 3,54 (2H, s) , 3,99 (3H, s) , 5,92 (2H, s) , 6,65 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 6,68 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 6,75 (1H, t, J=7,6 Hz) , 7,35 (ÍH, ra) , 7,42-7,48 (2H, m) , 7,53-7,58 (2H, m) , 7,89 (ÍH, d, J=2,4 Hz) , 8,28 (ÍH, d, J=2,4 Hz) . Ejemplo 245 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [ [2- (2- piperidino-2-oxoetoxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 201. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,26-1,38 (2H, m) , 1,51-1,78 (11H, m) , 1,98-2,08 (2H, m) , 2,62-2,68 (2H, m) , 2,90 (2H, d ancho, J=10,8 Hz) , 3,45-3,60 (6H, m) , 3,95 (3H, s) , 4,67 (2H, s) , 6,84-6,95 (3H, m) , 7,12-7,18 (2H, m) , 7,66 (ÍH, d ancho, J=6,8 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=5,2, 2,0 Hz) . Ejemplo 246 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [ [2- (4- piridiniloxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 201. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,15-1,32 (3H, m) , 1,45-1,68 (2H, m) , 1,99 (2H, d ancho, J=10,4 Hz) , 2,48-2,55 (2H, m) , 2,87 (2H, d ancho, J=10,4 Hz) , 3,48 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,74-6,79 (2H, m) , 6,86 (ÍH, dd, J=7,2, 5,2 Hz) , 7,00 (ÍH, dd, J=7,6, 1,6 Hz) , 7,17-7,34 (3H, m) , 7,64 (ÍH, d ancho, J=6,8 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=4,8, 2,0 Hz) , 8,41-8,46 (2H, m) . Ejeraplo 247 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [2- [2- (1- dimetilcarbamoil) ciclopentiloxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejeraplo 201. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,24-1,41 (3H, m) , 1,47-1,58 (2H, m) , 1,68-1,82 (6H, m) , 1,98-2,10 (2H, m) , 2,11-2,20 (2H, m) , 2,38-2,40 (2H, m) , 2,56-2,64 (2H, m) , 2,91 (2H, m) , 2,92 (3H, s) , 3,09 (3H, s) , 3,51 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,67 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 6,82-6,91 (2H, m) , 7,04 (ÍH, dd, J=7,6, 1,6 Hz) , 7,11 (ÍH, dd, J=7,6, 1,6 Hz) , 7,66 (ÍH, d ancho, J=6,0 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J=5,2, 2,0 Hz) . Ejemplo 248 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil)metil] -4- [2- [2- (benciloxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 201. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,23-1,39 (3H, m) , 1,52-1,60 (2H, m) , 1,66-1,77 (2H, m) , 1,96-2,08 (2H, m) , 2,65-2,72 (2H, m) , 2,87 (2H, d ancho, J=10,8 Hz) , 3,48 (2H, s) , 3,95 (3H, S) , 5,08 (2H, s) , 6,87-6,94 (2H, m) , 7,13-7,20 (2H, m) , 7,29- 7,46 (5H, m) , 7,66 (ÍH, s ancho), 7,98 (ÍH, d, J=2 , 0 Hz) . Ejemplo 249 1- [ (5-Cloro-2-metoxi-3-piridinil)metil] -4- [2- [2- (2-metoxietoxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 201. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,20-1,40 (3H, m) , 1,50-1,60 (2H, m) , 1,70-1,80 (2H, m) , 2,00-2,10 (2H, m) , 2,65 (2H, t, J=8,0 Hz) , 2,87 (2H, d ancho, J=10,8 Hz) , 3,44 (2H, s) , 3,46 , 8 Hz) , 4,12 (ÍH, t, J=4 , 8 Hz) , 6,84 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,89 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,10-7,18 (2H, m) , 7,66 (ÍH, d, J=2,8 Hz) , 7,97 (ÍH, d, J=2 , 4 Hz) . Ejeraplo 250 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil)raetilj -4- [2- [2- (bencilaraino) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 201. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,23-1,39 (3H, m) , 1,55-1,80 (4H, m) , 1,98-2,08 (2H, m) , 2,46-2,54 (2H, m) , 2,89 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,49 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 4,37 (2H, s) , 6,62 (ÍH, d, J=9,6 Hz) , 6,70 (ÍH, td, J=8,0, 1,2 Hz) , 6,87 (ÍH, dd, J=7,2, 5,2 Hz) , 7,05-7,14 (2H, m) , 7,24-7,42 (5H, m) , 7,64 (ÍH, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J=4,8, 2,0 Hz) . Ejeraplo 251 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) metil] -4- [2- [2- (N- bencil-N-metilaraino) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 201. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,26-1,40 (3H, m) , 1,47-1,65 (2H, m) , 1,71-1,78 (2H, m) , 1,98-2,08 (2H, m) , 2,56 (3H, s) , 2,75-2,81 (2H, m) , 2,89 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,49 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 4,00 (2H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J=8,8, 5,2 Hz) , 7,02-7,07 (ÍH, m) , 7,13-7,40 (8H, m) , 7,66 (ÍH, dd, J=7,2, 1,6 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=5,2, 2,0 Hz) . E emplo 252 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [2- [2- [ (ciclohexilraetil) amino) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 201. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 0,95-1,08 (2H, m) , 1,12-1,42 (5H, m) , 1,52-1,86 (11H, m) , 2,00-2,12 (2H, m) , 2,43-2,49 (2H, m) , 2,92 (2H, d ancho, J=7,2 Hz) , 2,98 (2H, d, J=6,4 ^J.^».,^^.
Hz) 3,50 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,60 (1H, dd, J=l,2, 7,6 Hz) 6,65 (ÍH, td, J=7,6, 1,2 Hz) 6,87 (ÍH, dd, J=7,2, 4,8 Hz) 7,02 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) 7,11 (ÍH, td, J=7,6, 1,2 Hz) 7,65 (ÍH, dd, J=7,2, 2,0 Hz) 8,06 (ÍH, dd, J=4,8, 2,0 Hz) . Ejeraplo 253 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil)raetil] -4- [2- [2- [N- (ciclohexilmetil)N-raetilamino) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejeraplo 10 201. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 0,81-0,93 (2H, m) , 1,08-1,40 (6H, m) , 1,44-1,60 (3H, m) , 1,61-1,78 (6H, ra) , 1,79-1,87 (2H, m) , 1,99-2,08 (2H, m) , 2,56 (3H, s) , 2,65 (2H, d, J=7,2 Hz) , 2,68-2,74 (2H, m) , 2,90 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,49 (2H, 15 s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J=7,2, 4,8 Hz) , 7,01 (ÍH, td, J=7,6, 2,0 Hz) , 7,08-7,20 (3H, m) , 7,66 (ÍH, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=4,8, 2,0 Hz) . Ejemplo 254 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) metil] -4- [2- ciclohexilmetiloxi) fenil] piperidina 20 Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 201. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,05-1,38 (5H, m) , 1,60-1,90 (10H, m) , 2,18-2,26 (2H, m) , 2,97 (ÍH, m) , 3,01-3,07 (2H, m) , 25 3,56 (3H, s) , 3,76 (2H, d, J=6,9 Hz) , 3,97 (3H, s) , 6,38 (1H, dd, J=8,0, 1,2 Hz) , 6,86-6,94 (2H, m) , 7,15 (ÍH, td, J=8,0, 1,2 Hz) , 7,21 (ÍH, td, J=8,0, 1,2 Hz) , 7,71 (ÍH, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 8,07 (ÍH, dd, J=7,2, 2,0 Hz) . Ejemplo 255 Oxalato de 1- [ (2-metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [2- 30 (2-fenoxifenil) etil] piperidina Se obtuvo un compuesto libre a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 201 y convirtiéndolo en un oxalato mediante in método convencional .
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,05-1,50 (3H, ra) , 1,40-1,55 (2H, m) , 1,75 (2H, d ancho, J=12,8 Hz) , 2,56 (2H, t, J=8,0 Hz) , 2,60-2,80 (2H, m) , 3,28 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,90 (3H, s) , 4,04 (2H, s) , 6,89 (3H, d, j=8,4 Hz) , 7,04-7,18 (3H, m) , 7,23 (ÍH, td, J=l,4, 7,6 Hz) , 7,35 (3H, d, J=8,0 Hz) , 7,81 (ÍH, dd, J=7,6, 1,6 Hz) , 8,22 (ÍH, dd, J=5,2, 1,6 Hz) . Ejeraplo 256 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil)metil] -4- [2- (2- raetilfenil) etil] piperidina Se disolvieron en etanol (10 ml) 473 mg de 1- [ (2-metoxi- 3-piridinil)metil] -4- [ (E) -2- (2-metilfenil) -1- etenil] piperidina. A la mezcla se añadieron 100 mg de polvo de paladio-carbono al 10% (producto conteniendo agua) , seguido de agitación a la temperatura ambiente a presión normal durante la noche en atmósfera de hidrógeno durante 1,5 horas. La solución de reacción se filtró, y después el producto filtrado se evaporó, para dar 465 rag del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,28-1,42 (2H, m) , 1,47-1,55 (2H, m) , 1,66-1,84 (3H, m) , 2,06 (2H, m) , 2,29 (3H, s) , 2,56- 2,64 (2H, m) , 2,92 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,50 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J=8,8, 4,2 Hz) , 7,06-7,16 (4H, m) , 7,66 (ÍH, dd, J=8,8, 2,0 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J=4,2, 2,0 Hz) . Ejeraplo 257 1- [ (2 -Metoxi-3 -piridinil) raetil] -4- [4- [2,3- (metilendioxi) fenil] butil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 256. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,16-1,39 (6H, m) , 1,55-1,68 (4H, ra) , 1,72 (ÍH, m) , 2,00 (2H, t, J=ll,2 Hz) , 2,57 (2H, t, J=8,0 Hz) , 2,88 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,48 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 5,92 (2H, s) , 6,65 (ÍH, dd, J=8,0, 2,0 Hz) , 6,75 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,86 (ÍH, dd, J=7,2, 4,8 Hz) , 7,64 (ÍH, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=4,8, 2,0 Hz) .
Ejemplo 258 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil)raetil] -4- [2- [2- (trifluorometoxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 256. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,20-1,45 (3H, m) , 1,48-1,60 (2H, m) , 1,73 (2H, d ancho, J=9,6 Hz) , 2,04 (2H, d ancho, J=10,8 Hz) , 2,66 (2H, t, J=8,4 Hz) , 2,91 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,50 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J=7,2, 5,2 Hz) , 7,14-7,32 (3H, m) , 7,66 (ÍH, dd, J=7,2, 1,2 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=4,8, 2,0 Hz) . Ejemplo 259 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [2- [2- (ciclopentiloxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 256. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,22-1,38 (3H, m) , 1,46-1,54 (2H, m) , 1,55-1,94 (10H, m) , 1,98-2,10 (2H, m) , 2,54-2,62 (2H, m) , 2,90 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,50 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 4,77 (ÍH, m) , 6,78-6,90 (3H, m) , 7,08-7,16 (2H, m) , 7,66 (ÍH, d ancho, J=6,8 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=4 , 8 , 2,0 Hz) . Ejemplo 260 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [2- [3- (ciclopentiloxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 256. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,24-1,38 (3H, m) , 1,52-1,95 (12H, m) , 1,96-2,08 (2H, m) , 2,54-2,62 (2H, m) , 2,90 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,49 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 4,75 (ÍH, m) , 6,66-6,76 (3H, m) , 6,84 (ÍH, dd, J=7,2, 4,8 Hz) , 7,16 (ÍH, m) , 7,66 (ÍH, d ancho, J=6,8 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=4,8, 2,0 Hz) . Ejeraplo 261 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [2- [2- (3- piridinil) fenil] etil] piperidina Se disolvieron en metanol (50 ml) 0,3 g de 1- [ (2-metoxi-3-piridinil) metil] -4- [ (E) -2- (3 -bromofenil) -1-etenil) piperidina y 0,3 g de ácido 3-piridinobórico. A la mezcla se añadieron 0,3 ml de carbonato de sodio acuoso y 0,1 g de tetrakis (trifenilfosfina) -paladio, seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas en una corriente de gas nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar 0,3 g de un aceite de color amarillo. El aceite se trató según el método del Ejemplo 256, para dar 0,3 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,24-1,44 (3H, m) , 1,44-1,80 (2H, m) , 1,60-1,84 (2H, m) , 1,96-2,10 (2H, m) , 2,64-2,74 (2H, m) , 2,86-2,96 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,84-6,90 (ÍH, m) , 7,18-7,30 (ÍH, m) , 7,32-7,44 (4H, m) , 7,65 (ÍH, d, J=6,8 Hz) , 7,87 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 8,05 (ÍH, d, J=4 , 4 Hz) , 8,84 (ÍH, d, J=2,0 Hz) . Ejemplo 262 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [2- [3- [ (tetrahidropiran-2-il) raetiloxi] fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 256. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,10-2,00 (15H, m) , 2,20-2,40 (2H, m) , 2,55-2,63 (2H, m) , 3,00-3,20 (2H, m) , 3,40-4,10 (5H, m) , 3,96 (3H, s) , 6,70-6,80 (2H, m) , 6,86-6,98 (ÍH, m) , 7,14- 7,22 (ÍH, m) , 7,42-7,52 (ÍH, m) , 7,62-7,72 (ÍH, m) , 8,06-8,16 (ÍH, m) . Ejemplo 263 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) metil] -4- [2- [2-[ (tetrahidropiran-2-il) metiloxi] fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 256.
Mna .„,..-.,?nfn jg^t üMiaik RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,20-1,40 (3H, m) , 1,40-2,00 (10H, m) , 1,97-2,10 (2H, m) , 2,57-2,68 (2H, m) , 2,90 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,49 (2H, s) , 3,45-3,55 (ÍH, m) , 3,65-3,75 (ÍH, m) , 3,80-3,90 (ÍH, m) , 3,95 (3H, s) , 3,93-4,10 (2H, ra) , 6,78-6,92 (3H, m) , 7,08-7,18 (2H, m) , 7,66 (1H, dd, J=7,6, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=5,2, 2,0 Hz) . Ejemplo 264 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) metil] -4- [2- [3- [ (benciloxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 256. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,22-1,38 (3H, m) , 1,52-1,76 (4H, m) , 1,96-2,08 (2H, m) , 2,56-2,64 (2H, m) , 2,85 2,94 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 5,05 (2H, s) , 6,76-6,83 (3H, m) , 6,87 (ÍH, dd, J=7,2, 5,2 Hz) , 7,19 (ÍH, t, J=8,4 Hz) , 7,28-7,46 (5H, m) , 7,66 (ÍH, d ancho, J=6,8 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=4,8, 2,0 Hz) . Ejeraplo 265 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [ [2- (2- feniletil) fenil] etil] iperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 256. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,26-1,40 (3H, m) , 1,48-1,56 (2H, m) , 1,70-1,78 (2H, m) , 2,00-2,10 (2H, m) , 2,58-2,64 (2H, m) , 2,84-2,94 (6H, m) , 3,50 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J=7,2, 5,2 Hz) , 7,11-7,33 (9H, m) , 7,66 (1H, d ancho, J=7,2 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=4 , 8 , 1,6 Hz) . Ejeraplo 266 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil)raetil] -4- [2- [2- (ciclohexilraetiloxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 256. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,05-1,40 (8H, m) , 1,49-1,58 (2H, m) , 1,65-1,90 (8H, m) , 1,99-2,10 (2H, m) , 2,58-2,66 (2H, m) , 2,86-2,95 (2H, m) , 3,50 (2H, s) , 3,74 (2H, d, J=6,0 Hz) , 3,95 (3H, s) , 6,78-6,90 (3H, m) , 7,08-7,16 (2H, m) , 7,66 (1H, d ancho, J=7,6 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=5,2, 2,0 Hz) . Ejemplo 267 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) metil] -4- [2- [2- (isobutiloxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 256. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,04 (6H, d, J=6,8 Hz) , 1,26- 1,38 (3H, m) , 1,50-1,58 (2H, m) , 1,70-1,78 (2H, m) , 1,99-2,15 (3H, m) , 2,60-2,67 (2H, m) , 2,86-2,94 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,72 (2H, d, J=6,4 Hz) , 3,95 (3H, s) , 6,80 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,82-6,90 (2H, m) , 7,08-7,16 (2H, m) , 7,66 (ÍH, dd ancho, J=7,2, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=4 , 8 , 2,0 Hz) . Ejemplo 268 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil)metil] -4- [2- [3- (ciclohexilmetiloxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 256. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 0,98-1,11 (2H, m) , 1,14-1,38 (6H, m) , 1,52-1,60 (2H, m) , 1,62-1,91 (8H, m) , 1,97-2,08 (2H, m) , 2,54-2,62 (2H, m) , 2,85-2,93 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,73 (2H, d, J=6,4 Hz) , 3,94 (3H, s) , 6,68-6,76 (3H, m) , 6,87 (1H, dd, J=5,2, 7,6 Hz) , 7,17 (ÍH, m) , 7,65 (ÍH, dd ancho, J=7,2, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=5,2, 2,0 Hz) . Ejemplo 269 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) metil] -4- [2- [2- (2- metoxietoxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto anterior a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejeraplo 256. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,45-1,70 (5H, m) , 1,60-1,80 (2H, m) , 1,95-2,10 (2H, m) , 2,64 (2H, t, J=8,0 Hz) , 2,90 (2H, d ancho, J=10,4 Hz) , 3,45 (3H, t) , 3,48 (2H, s) , 3,64-3,80 (2H, m) , 3,95 (3H, s) , 4,11 (2H, t, J=4,8 Hz) , 6,80-6,92 (2H, 0 ra) , 7,10-7,18 (ÍH, m) , 7,42-7,74 (3H, m) , 8,02-8,08 (ÍH, m) .
Ejemplo 270 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil)metil] -4- [2- [2- (2- feniletoxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto anterior a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejeraplo 256. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,20-1,36 (3H, m) , 1,43-1,51 (2H, m) , 1,62-1,75 (2H, m) , 1,99-2,08 (2H, m) , 2,54-2,26 (2H, m) , 2,86-2,94 (2H, m) , 3,10 (2H, t, J=6,8 Hz) , 3,50 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 4,17 (2H, t, J=6,8 Hz) , 6,78-6,90 (3H, m) , 7,07-7,16 (2H, m) , 7,19-7,36 (5H, m) , 7,67 (ÍH, d ancho, J=7,2 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J=5,2, 2,0 Hz) . Ejemplo 271 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [2- [2- (fenoxiraetil) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 256. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,25-1,39 (3H, m) , 1,54-1,78 (4H, m) , 1,96-2,08 (2H, m) , 2,65-2,73 (2H, m) , 2,84-2,93 (2H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,94 (3H, s) , 5,04 (2H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J=7,6, 5,2 Hz) , 6,95-7,01 (2H, m) , 7,18-7,34 (6H, m) , 7,42 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,64 (ÍH, d ancho, J=6,4 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=4,8, 2,0 Hz) . Ejemplo 272 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil) metil] -4- [2- [2- (ciclopentilmetiloxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 256. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,24-1,45 (5H, m) , 1,49-1,88 (10H, m) , 1,98-2,10 (2H, m) , 2,37 (ÍH, septete, J=7,4 Hz) , 2,58-2,66 (2H, m) , 2,86-2,96 (2H, m) , 3,50 (2H, s) , 3,82 (2H, d, J=6,8 Hz) , 3,95 (3H, s) , 6,78-6,90 (3H, m) , 7,09-7,17 (2H, m) , 7,66 (ÍH, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 8,05 (ÍH, dd, J=5,2, 2,0 Hz) . ¡|^f Ejemplo 273 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil)raetil] -4- [2- [(2- ciclohexiletil) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 256. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 0,89-1,01 (2H, m) , 1,10-1,56 (10H, m) , 1,62-1,83 (8H, m) , 2,02-2,11 (2H, m) , 2,56-2,63 (4H, m) , 2,89-2,96 (2H, m) , 3,51 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 6,87 (ÍH, dd, J=6,8, 4,8 Hz) , 7,08-7,16 (4H, m) , 7,66 (ÍH, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 8,06 (ÍH, dd, J=4,8, 2,0 Hz) . Ejemplo 274 1- [ (2-Metoxi-3-piridinil)metil] -4- [2- (2, 5- dimetilfenil) etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 256. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,30-1,55 (5H, m) , 1,80-1,90 (2H, m) , 2,19 (3H, s) , 2,22 (3H, s) , 2,45-2,55 (2H, m) , 2,65- 2,85 (2H, m) , 3,15-3,25 (2H, m) , 3,91 (3H, s) , 4,04 (2H, s) , 6,87 (ÍH, d, J=9,2 Hz) , 6,93 (ÍH, s) , 6,99 (1H, d, J=8,0 Hz) , 7,07 (ÍH, dd, J=7,2, 4,8 Hz) , 7,80-7,85 (ÍH, m) , 8,20-8,25 (ÍH, m) . Ejemplo 275 Oxalato de 1- [ (2-metoxi-3-piridinil) metil] -4- [2- (3, 5-diraetilfenil) etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 274. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,30-1,55 (5H, m) , 1,84 (2H, d ancho, J=12,8 Hz) , 2,22 (3H, s) , 2,50 (3H, s) , 2,45-2,55 (2H, m) , 2,75-2,90 (2H, m) , 3,26 (2H, d ancho, J=10,8 Hz) , 3,92 (3H, s) , 4,12 (2H, s) , 6,79 (3H, s) , 7,08 (ÍH, dd, J=7,6, 5,2 Hz) , 7,82-7,86 (ÍH, m) , 8,25 (ÍH, dd, J=5,2, 2,0 Hz) . Ejemplo 276 Sal de ácido oxálico de 1- [ (2-metoxi-3- piridinil) raetil] -4- [2- (2-raetoxi-5-raetilfenil) etil] -piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 274. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,30-1,55 (5H, m) , 1,87 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 2,20 (3H, s) , 2,40-2,60 (2H, m) , 2,80-3,00 (2H, m) , 3,25-3,35 (2H, m) , 3,72 (3H, s) , 3,93 (3H, s) , 4,10-4,20 (2H, m) , 6,81 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 6,90-7,00 (2H, ra) , 7,10 (ÍH, dd, J=7,6, 5,6 Hz) , 7,85 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 8,24-8,30 (1H, m) . Ejemplo 277 Sal de ácido oxálico de 1- [ (2-metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [2- (2-raetoxi-5-raetilfenil) etil] -piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 206. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,24-1,41 (3H, m) , 1,54-1,62 (2H, m) , 1,70-1,80 (2H, m) , 2,07 (2H, t ancho, J=10,4 Hz) , 2,56-2,64 (2H, m) , 2,93 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,15 (2H, s) , 4,00 (3H, s) , 5,92 (2H, s) , 6,66 (ÍH, dd, J=7,6, 1,6 Hz) , 6,68 (ÍH, dd, J=7,6, 1,6 Hz) , 6,75 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,38 (ÍH, ddd, J=8,0, 4,8, 1,2 Hz) , 7,85 (ÍH, ddd, J=8,0, 2,4, 1,6 Hz) , 7,92 (1H, s ancho), 8,27 (ÍH, d, J=2,4 Hz) , 8,59 (ÍH, dd, J=4,8, 1,6 Hz) , 8,82 (ÍH, dd, J=2,4, 1,2 Hz) . Ejemplo 278 1- [ [5- (4-Piridinil) -2-raetoxi-3-pir?dinil) -raetil] -4- [2- [2,3- (raetilendioxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 206. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,26-1,41 (3H, m) , 1,55-1,63 (2H, m) , 1,68-1,82 (2H, m) , 2,07 (2H, t ancho, J=ll,2 Hz) , 2,56-2,64 (2H, m) , 2,92 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,54 (2H, s) , 4,01 (3H, s) , 5,92 (2H, s) , 6,66 (ÍH, dd, J=8,0, 1,1 Hz) , 6,75 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,46-7,52 (2H, m) , 7,97 (ÍH, s ancho), 8,35 (ÍH, d, J=2 , 4 Hz) , 8,63-8,69 (2H, m) . Ejeraplo 279 1- [ (5-Cloro-2-raetoxi-3-piridinil) raetil] -4- [2- (2- ^Hi iji fluorofenil) etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 206. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,20-1,40 (3H, m) , 1,50-1,65 (2H, m) , 1,70-1,80 (2H, m) , 2,04 (2H, t ancho, J=10,8 Hz) , 2,66 (2H, d ancho, J=7,6 Hz) , 2,87 (2H, d, ancho, J=ll,6 Hz) , 3,43 (2H, s) , 3,92 (3H, s) , 6,96-7,08 (2H, m) , 7,12-7,22 (2H, m) , 7,66 (ÍH, d, J=2,8 Hz) , 7,97 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) . Ejeraplo 280 1- [ (5-Cloro-2-raetoxi-3-piridinil) metil] -4- [2- [2- (ciclohexilraetiloxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 206. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,05-1,40 (7H, m) , 1,49-1,60 (2H, m) , 1,62-1,91 (9H, m) , 1,99-2,11 (2H, m) , 2,58-2,66 (2H, m) , 2,83-2,92 (2H, m) , 3,44 (2H, s) , 3,75 (2H, d, J=6,0 Hz) , 3,92 (3H, s) , 6,80 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,85 (ÍH, td, J=7,2, 1,2 Hz) , 7,09-7,20 (2H, m) , 7,67 (ÍH, d, J=2 , 4 Hz) , 7,97 (ÍH, d, J=2,4 Hz) . Ejeraplo 281 1- [ (5-Cloro-2-metoxi-3-piridinil)metil] -4- [2- [2- (isobutiloxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 206. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,05 (6H, d, J=6,8 Hz) , 1,24-1,40 (3H, ra) , 1,51-1,59 (2H, m) , 1,72-1,80 (2H, m) , 2,00-2,19 (3H, m) , 2,61-2,68 (2H, m) , 2,84-2,92 (2H, m) , 3,44 (2H, s) , 3,72 (2H, d, J=6,4 Hz) , 3,92 (3H, s) , 6,80 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,86 (ÍH, td, J=7,6, 1,2 Hz) , 7,10-7,17 (2H, m) , 7,66 (ÍH, d, J=2,4 Hz) , 7,98 (ÍH, d, J=2,4 Hz) . Ejemplo 282 1- [ (5-Cloro-2-metoxi-3-piridinil) raetil] -4- [ [2- (2-feniletil) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la tflj *-*-? .tJ. ?t?a?tM*..... wtMri|ÉtaW)rf_>^.yBAA..«J1rf- .^-^j=^l^jjjt-jfltei^-m-wa^^ , * ¿A^a^k-fcA..* correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 206. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,26-1,42 (3H, m) , 1,39-1,56 (2H, m) , 1,70-1,80 (2H, m) , 2,02-2,11 (2H, m) , 2,58-2,65 (2H, m) , 2,84-2,95 (6H, m) , 3,44 (2H, s) , 3,92 (3H, s) , 7,12-7,34 (9H, m) , 7,66 (ÍH, d, J=2,4 Hz) , 7,98 (ÍH, d, J=2,4 Hz) . Ejeraplo 283 1- [ (5- (Metilsulfonil) -2-raetoxi-3-piridinil) - metil] -4- [2- [2- (ciclohexilraetiloxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 206. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,04-1,40 (8H, m) , 1,51-1,58 (2H, m) , 1,64-1,90 (8H, m) , 2,04-2,12 (2H, m) , 2,60-2,68 (2H, m) , 2,82-2,91 (2H, m) , 3,08 (3H, s) , 3,49 (2H, s) , 3,75 (2H, d, J=6,0 Hz) , 4,04 (3H, s) , 6,80 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,85 (ÍH, td, J=8,0, 1,2 Hz) , 7,11 (ÍH, dd, J=8,0, 1,2 Hz) , 7,15 (ÍH, td, J=8,0, 2,0 Hz) , 8,18 (ÍH, d, J=2 , 4 Hz) , 8,61 (ÍH, d, J=2,4 Hz) . Ejemplo 284 1- [ (4-Metoxi-3 -piridinil) -metil] -4- [2- [2,3- (metilendioxi) fenilj etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 201. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,20-1,39 (3H, m) , 1,52-1,62 (2H, m) , 1,66-1,76 (2H, m) , 2,00 (2H, t ancho, J=ll,2 Hz) , 2,54-2,64 (2H, m) , 2,92 (2H, d ancho, J=12,0 Hz) , 3,53 (2H, s) , 3,86 (3H, s) , 5,92 (2H, s) , 6,65 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 6,67 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 6,75 (1H, t, J=7,6 Hz) , 6,77 (ÍH, d, J=5,6 Hz) , 8,40 (ÍH, d, J=5,6 Hz) , 8,41 (ÍH, s) . Ejeraplo 285 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- (2- raetilfenil) etil] piperidina Se disolvieron en etanol (10 ml) 465 mg de 1- [ (2-metoxi- 3-piridil)metil] -4- [2- (2-metilfenil) etil] -piperidina. A la mezcla se añadieron 1,75 ml de una solución metanólica de ácido clorhídrico 4N, seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó, y se añadió al residuo una solución acuosa de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se evaporó. El sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo, para dar 344 mg del compuesto del título en forma de agujas de color blanco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,30-1,42 (3H, m) , 1,47-1,83 (2H, d ancho, J=9,2 Hz) , 2,10 (2H, t ancho, J=10,4 Hz) , 2,30 (3H, s) , 2,56-2,64 (2H, m) , 2,95 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,48 (2H, s) , 6,33 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 7,06-7,18 (4H, m) , 7,37 (ÍH, d ancho, J=5,2 Hz) , 7,57 (ÍH, d ancho, J=6,0 Hz) . Ejeraplo 286 1- [ (2-0xo-l , 2-dihidro-3-piridinil)raetil] -4- [4- [2,3- (metilendioxi) fenil] butil] iperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 285. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,18-1,40 (7H, m) , 1,55-1,70 (4H, m) , 2,06 (2H, t, J=10,4 Hz) , 2,57 (2H, t, J=7,6 Hz) , 2,92 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,47 (2H, s) , 5,93 (2H, s) , 6,34 (ÍH, t, J=6,8 Hz) , 6,66 (ÍH, dd, J=8,0, 2,0 Hz) , 6,80 (ÍH, dd, J=8,0, 2,0 Hz) , 6,75 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,38 (ÍH, m) , 7,53 (ÍH, d ancho, J=6,8 Hz) . Ejemplo 287 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- [3- [2,3- (metilendioxi) fenil] propil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 285. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,22-1,35 (4H, m) , 1,48-1,53 (5H, m) , 2,08 (2H, t ancho, J=10,4 Hz) , 2,56 (2H, t, J=8,0 Hz) , 2,92 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,48 (2H, s) , 5,92 (2H, s) , 6,34 (ÍH, t, J=6,8 Hz) , 6,66 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 6,68 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 6,75 (ÍH, t, J=7,2 Hz) , 7,37 b¿ t,.S*^í^&á .^ 1,*t*M^. (ÍH, m) , 7,54 (ÍH, d ancho, J=6,4 Hz) . Ejeraplo 288 1- [ (2-0xo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [5- [2,3- (metilendioxi) fenil] pentil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 285. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,16-1,36 (8H, m) , 1,56-1,90 (5H, m) , 2,07 (2H, t ancho, J=10,0 Hz) , 2,57 (2H, t, J=7,6 Hz) , 2,92 (2H, d ancho, J=10,8 Hz) , 3,48 (2H, s) , 3,93 (3H, s) , 5,92 (2H, s) , 6,66 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 6,68 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 7,38 (ÍH, m) , 7,54 (ÍH, d ancho, J=6,0 Hz) . Ejeraplo 289 1- [ (6-Metil-2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) -raetil] -4- [2- [2,3- (raetilendioxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 285. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,24-1,38 (3H, m) , 1,53-1,60 (2H, m) , 1,68-1,77 (2H, m) , 2,06 (2H, m) , 2,31 (3H, s) , 2,55- 2,62 (2H, m) , 2,93 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,45 (2H, s) , 5,92 (2H, s) , 6,07 (ÍH, d ancho, J=6,8 Hz) , 6,66 (ÍH, dd, J=7,6, 1,6 Hz) , 6,68 (ÍH, dd, J=7,6, 1,6 Hz) , 6,75 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,41 (ÍH, d ancho, J=6,8 Hz) . Ejemplo 290 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- (2 , 2-difeniletil) piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 285. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,20 (ÍH, m) , 1,30-1,42 (2H, m) , 1,69-1,76 (2H, m) , 1,94-2,04 (4H, m) , 2,88 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,43 (2H, s) , 4,04 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 6,31 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 7,14-7,19 (2H, m) , 7,21-7,30 (8H, m) , 7,34 (ÍH, d ancho, J=5,2 Hz) , 7,54 (ÍH, d ancho, J=6,4 Hz) . Ejeraplo 291 1- [ (5-Bromo-2 -oxo- 1, 2-dihidro-3-piridinil) -metil] -4- [2- [2,3- (metilendioxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 285. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,30-1,44 (3H, m) , 1,56-1,64 (2H, m) , 1,76-1,86 (2H, m) , 2,09-2,20 (2H, m) , 2,56-2,64 (2H, m) , 2,95 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,57 (2H, s) , 5,93 (2H, s) , 6,65 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 6,68 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 6,76 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,48 (ÍH, s ancho), 7,94 (ÍH, s ancho) . Ejemplo 292 1- [ (5-Metil-2 -oxo- 1, 2 -dihidro-3 -piridinil) -raetil] -4- [2- [2,3- (raetilendioxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 285. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,28-1,41 (3H, m) , 1,54-1,62 (2H, m) , 1,72-1,80 (2H, m) , 2,08 (2H, t ancho, J=ll,2 Hz) , 2,11 (3H, s) , 2,56-2,64 (2H, m) , 2,94 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,46 (2H, s) , 5,92 (2H, s) , 6,66 (1H, dd, J=8,0, 1,6 Hz) , 6,68 (ÍH, dd, J=8,0, 1,6 Hz) , 6,76 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,17 (ÍH, s ancho), 7,39 (ÍH, s ancho). Ejemplo 293 1- [ (5 -Fenil -2 -oxo- 1 , 2 -dihidro-3-piridinil) -raetil] -4- [2- [2,3- (raetilendioxi) fenil] etil]piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 285. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,25-1,44 (3H, m) , 1,54-1,63 (2H, m) , 1,74-1,82 (2H, m) , 2,14 (2H, t ancho, J=10,8 Hz) , 2,14 (2H, t ancho, J=10,8 Hz) , 2,56-2,64 (2H, m) , 3,00 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,58 (2H, s) , 5,92 (2H, s) , 6,65 (ÍH, dd, J=8,0, 1,2 Hz) , 6,68 (ÍH, dd, J=8,0, 1,2 Hz) , 6,75 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,33 (ÍH, m) , 7,40-7,50 (5H, m) , 7,70 (ÍH, S ancho), 7,87 (ÍH, s ancho). Ejeraplo 294 1- [ (2-Oxo-l , 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- (2-piperidino-2-oxoetoxi) fenil] etil] piperidina »1,..,,^ J.-J____lMfc__tt^_fc_i_atMÍ Se obtuvo él compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 285. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,30-1,40 (2H, m) , 1,46-1,81 (ÍH, m) , 2,02-2,14 (2H, m) , 2,62-2,68 (2H, m) , 2,90-2,99 (2H, m) , 3,43-3,60 (6H, m) , 4,68 (2H, s) , 6,35 (1H, m) , 6,83-6,95 (2H, m) , 7,11-7,20 (2H, m) , 7,38 (ÍH, m) , 7,58 (ÍH, m) . Ejemplo 295 1- [ (2-0xo-l, 2-dihidro-3-piridinil)raetil] -4- [ [2- (4-piridiniloxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 285. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,18-1,32 (3H, ra) , 1,46-1,54 (2H, m) , 1,58-1,68 (2H, m) , 2,02 (2H, d ancho, J=10,4 Hz) , 2,48-2,56 (2H, m) , 2,88 (ÍH, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,44 (2H, s) , 6,32 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 6,74-6,80 (2H, m) , 7,00 (1H, dd, J=l,2, 8,0 Hz) , 7,18-7,32 (3H, m) , 7,35 (ÍH, d ancho, J=6,0 Hz) , 7,52 (ÍH, d ancho, J=6,0 Hz) , 8,42-8,46 (2H, m) . Ejemplo 296 1- [ (2-Oxo-l, 2 -dihidro-3 -piridinil) metil] -4- [2- [2- (1-diraetilcarbamoil) ciclopentiloxi] fenil] etil] -piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 285. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,28-1,43 (3H, m) , 1,47-1,56 (2H, m) , 1,70-1,82 (6H, m) , 2,06-2,21 (4H, m) , 2,38-2,50 (2H,, m) , 2,57-2,64 (2H, m) , 2,93 (3H, s) , 2,96 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,09 (3H, s) , 3,50 (2H, s) , 6,34 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 6,68 (ÍH, dd, J=8,4, 1,2 Hz) , 6,86 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 7,04 (ÍH, dd, J=7,6, 2,0 Hz) , 7,12 (ÍH, dd, J=7,6, 2,0 Hz) , 7,37 (ÍH, m) , 7,56 (ÍH, d ancho, J=5,6 Hz) .
Ejeraplo 297 1- [ [5- (3-Piridinil) -2-oxo-l, 2-dihidro-3- piridinil) raetil] -4- [2- [2,3- (metilendioxi) fenil] etil] - piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 285. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,28-1,43 (3H, m) , 1,56-1,64 (2H, m) , 1,74-1,83 (2H, m) , 2,14 (2H, t ancho, J=10,8 Hz) , 2,56-2,64 (2H, m) , 2,88 (2H, d ancho, J=10,8 Hz) , 3,58 (2H, s) , 5,93 (2H, s) , 6,66 (ÍH, dd, J=7,6, 1,6 Hz) , 6,69 (ÍH, dd, J=7,6, 1,6 Hz) , 6,76 (1H, t, J=7,6 Hz) , 7,37 (ÍH, ddd, J=8,0, 5,2, 0,8 Hz) , 7,74 (ÍH, s ancho), 7,78 (1H, ddd, J=8,0, 2,4, 1,6 Hz) , 8,84 (ÍH, s ancho), 8,58 (ÍH, dd, J=5,2, 1,6 Hz) , 8,76 (ÍH, dd, J=2 , 4 , 0,8 Hz) . Ejemplo 298 1- [ [5- (4-Piridinil) -2-oxo-l , 2-dihidro-3-- piridiniDmetilj -4- [2- [2, 3- (raetilendioxi) fenil] etil] - piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 285. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,30-1,44 (3H, m) , 1,56-1,64 (2H, m) , 1,75-1,84 (2H, m) , 2,15 (2H, t ancho, J=10,0 Hz) , 2,57-2,64 (2H, m) , 2,99 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,58 (2H, s) , 5,93 (2H, s) , 6,66 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 6,69 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 6,76 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,38-7,73 (2H, m) , 7,73-7,73 (2H, m) , 8,63-8,68 (2H, m) . Ejeraplo 299 1- [5-Cloro-2-oxo-l , 2-dihidro-3-piridinil) -metil] - 4- [2- [2- (benciloxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 285. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,23-1,39 (3H, m) , 1,53-1,62 (2H, m) , 1,72-1,80 (2H, m) , 2,09 (2H, t ancho, J=10,8 Hz) , 2,65-2,72 (2H, m) , 2,88 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,51 (2H, s) , 5,08 (2H, s) , 6,88-6,93 (2H, m) , 7,13-7,20 (2H, m) , 7,29- 7,46 (6H, m) , 7,77 (ÍH, s ancho). Ejeraplo 300 1- [ [2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil)raetil] -4- [2- [3- ^ jMt'*Mg*tjHÉlMM?n t?r • <~--»«- »« - - -— ^ ^^^^^^^^^ ^ é^^^ (ciclohexilmetiloxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 285. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 0,98-1,11 (2H, m) , 1,14-1,42 (6H, m) , 1,53-1,62 (2H, m) , 1,65-1,92 (8H, m) , 2,05-2,16 (2H, m) , 2,55-2,63 (2H, m) , 2,90-2,99 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,74 (2H, d, J=6,4 Hz) , 6,36 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 6,68-6,77 (3H, m) , 7,17 (ÍH, td, J=7,6, 2,0 Hz) , 7,36 (ÍH, d ancho, J=6,0 Hz) , 7,58 (ÍH, d ancho, J=6,4 Hz) . Ejeraplo 301 1- [ (5-Cloro-2-oxo-l , 2-dihidro-3-piridinil) -raetil] -4- [2- [2- (ciclohexilmetiloxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 285. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,05-1,43 (9H, m) , 1,52-1,60 (2H, m) , 1,66-1,90 (7H, m) , 2,10-2,20 (2H, m) , 2,59-2,66 (2H, m) , 2,94 (2H, d ancho, J=10,4 Hz) , 3,56 (2H, s) , 3,75 (2H, d, J=5,6 Hz) , 6,80 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,85 (ÍH, td, J=8,0, 1,6 Hz) , 7,10 (1H, dd, J=8,0, 1,6 Hz) , 7,14 (ÍH, td, J=8,0, 1,6 Hz) , 7,35 (ÍH, d, J=2,4 Hz) , 7,87 (ÍH, s ancho). Ejeraplo 302 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- [2- (ciclohexilraetiloxi) fenil] etil] piperidina Se disolvieron en etanol (4 ml) 226 mg de 1- [ (2-metoxi-3-piridil)metil] -4- [2- [2- (ciclohexilmetiloxi) -fenil] etil] piperidina. A la mezcla se añadió 1 ml de solución metanólica de ácido clorhídrico 4N, seguido de calentamiento a reflujo durante 1,5 horas. A la solución de reacción se añadió bicarbonato de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó. El aceite resultante se disolvió en etanol, a esto se añadieron 49 mg de ácido oxálico y acetato de etilo, y después los productos precipitados resultantes se recogieron por filtración, para dar 229 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,05-1,35 (6H, m) , 1,35-1,55 (4H, m) , 1,62-1,90 (8H, m) , 2,56 (2H, m) , 2,88 (2H, m) , 3,23- 3,36 (2H, m) , 3,77 (2H, d, J=5,6 Hz) , 4,00 (2H, s) , 6,29 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 6,83 (ÍH, t, J=7,2 Hz) , 6,89 (1H, d, J=8,0 Hz) , 7,09-7,17 (2H, m) , 7,52 (ÍH, d ancho, J=6,4 Hz) , 7,68 (ÍH, d ancho, J=6, 0 Hz) . Ejemplo 303 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3- piridinil) metil] -4- [2- [3- (ciclopentiloxi) fenil] etil] - piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,20-1,38 (3H, m) , 1,44-1,80 (10H, m) , 1,82-1,94 (2H, m) , 2,48-2,58 (2H, m) , 3,05 (2H, m) , 3,49 (2H, s ancho), 3,64 (2H, s ancho), 4,78 (ÍH, t ancho, J=6,0 Hz) , 6,23 (ÍH, t, J=6,8 Hz) , 6,66-6,75 (3H, m) , 7,15 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,39 (ÍH, d ancho, J=5,2 Hz) , 7,53 (1H, d ancho, J=5,2 Hz) . Ejeraplo 304 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l , 2-dihidro-3- piridinil) raetil] -4- [2- [2- (benciloxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,30-1,44 (5H, m) , 1,76-1,86 (2H, m) , 2,60 (2H, t ancho, J=7,6 Hz) , 2,83 (2H, ra) , 3,24 (2H, d ancho, J=8,8 Hz) , 3,98 (2H, s) , 5,11 (2H, s) , 6,29 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 6,87 (ÍH, t, J=7,2 Hz) , 7,13 (ÍH, d, J=8,8 Hz) , 7,12-7,37 (ÍH, m) , 7,38-7,48 (5H, ra) , 7,52 (ÍH, dd, J=6,4, 1,2 Hz) , 7,67 (ÍH, dd, J=6,4, 1,2 Hz) . Ejeraplo 305 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3- piridinil) raetil] -4- [2- [3- (benciloxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,32-1,58 (5H, m) , 1,76-1,88 (2H, m) , 2,55 (2H, m) , 2,84 (ÍH, m) , 3,28 (2H, m) , 3,56 (2H, m) , 3,98 (2H, s ancho), 5,08 (2H, s) , 6,29 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 6,76-6,88 (3H, m) , 7,19 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,42-7,46 (5H, m) , 7,52 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 7,67 (1H, d ancho, J=6,4 Hz) . Ejeraplo 306 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l , 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [ [2- (feniletil) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-de) d 1,34-1,58 (3H, m) , 1,80-1,90 (2H, m) , 2,57 (2H, t ancho, J=7,0 Hz) , 2,74-2,92 (6H, m) , 3,26 (2H, m) , 3,94 (2H, s ancho), 6,29 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 7,08-7,33 (9H, m) , 7,50 (ÍH, d ancho, J=2,4 Hz) , 7,66 (ÍH, d ancho, J=6,4 Hz) . Ejemplo 307 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- [2- (ciclopentiloxifeniletil) -fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto anterior a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,32-1,50 (3H, m) , 1,55-1,76 (6H, m) , 1,78-1,93 (4H, m) , 2,54-2,62 (2H, m) , 2,82 (2H, s ancho), 3,26 (2H, m) , 3,95 (2H, s ancho), 4,83 (ÍH, t ancho, J=5,6 Hz) , 6,28 (ÍH, t, J=6,8 Hz) , 6,81 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 6,90 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,08-7,16 (2H, m) , 7,50 (ÍH, dd, J=6,4, 2,0 Hz) , 7,66 (ÍH, d ancho, J=6,4 Hz) . Ejeraplo 308 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- [2- (isobutiloxi) fenil] til] -piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 302.
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,01 (6H, d, J=6,4 Hz) , 1,26-1,40 (3H, m) , 1,42-1,51 (2H, m) , 1,72-1,81 (2H, m) , 2,03 (ÍH, m) , 2,46 (2H, m) , 2,53-2,60 (2H, m) , 3,06 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,64 (2H, s ancho), 3,72 (2H, d, J=6,4 Hz) , 6,23 (ÍH, t, J=6,8 Hz) , 6,83 (ÍH, t, J=7,2 Hz) , 6,89 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,09-7,16 (2H, m) , 7,40 (ÍH, dd ancho, J=6,4, 2,0 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J=5,2 Hz) . Ejemplo 309 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- [2- (2-feniletoxi) fenil] etil] -piperidina Se obtuvo el compuesto anterior a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,28-1,44 (5H, m) , 1,72-1,81 (2H, m) , 2,43-2,50 (2H, m) , 2,86 (2H, m) , 3,03 (2H, t, J=6,4 Hz) , 3,28 (2H, m) , 4,00 (2H, s ancho), 4,18 (2H, t, J=5,2 Hz) , 6,31 (ÍH, t, J=6,8 Hz) , 6,83 (ÍH, t, J=7,2 Hz) , 6,94 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,06-7,16 (2H, m) , 7,18-7,36 (3H, m) , 7,53 (ÍH, dd, J=6,0, 2,0 Hz) , 7,68 (ÍH, d ancho, J=5,6 Hz) . Ejeraplo 310 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- [2- (fenoxiraetil) fenil] etil] -piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,32-1,58 (5H, m) , 1,78-1,86 (2H, m) , 2,62-2,68 (2H, m) , 2,85 (2H, m) , 3,58 (2H, m) , 3,98 (2H, s ancho), 5,08 (2H, s) , 6,29 (ÍH, t, J=6,8 Hz) , 6,95 (ÍH, t, J=7,2 Hz) , 6,99-7,04 (2H, m) , 7,18-7,24 (5H, m) , 7,42 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 7,52 (ÍH, dd, J=6,8, 2,0 Hz) , 7,66 (ÍH, d ancho, J=6,8 Hz) . Ejeraplo 311 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- [2- (ciclopentilraetiloxi) fenil] -etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo ,^^^,.,y^ ,^.^,¿^,8,,,^^ 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,28-1,67 (11H, m) , 1,73-1,86 (4H, m) , 2,31 (ÍH, septete, J=7,3 Hz) , 2,52-2,58 (2H, m) , 2,67 (2H, m) , 3,15-3,24 (2H, m) , 3,83 (2H, d, J=6,4 Hz) , 3,84 (2H, s ancho), 6,26 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 6,82 (ÍH, td, J=6,8. 1,2 Hz) , 6,90 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,09-7,16 (2H, m) , 7,46 (ÍH, dd, J=6,4, 1,2 Hz) , 7,61 (ÍH, d ancho, J=5,6 Hz) . Ejemplo 312 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l , 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- [ (2-ciclohexiletil) fenil] etil] -piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejeraplo 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 0,87-0,99 (2H, m) , 1,10-0,99 (2H, m) , 1,10-1,79 (16H, m) , 1,83-1,92 (2H, m) , 2,51-2,60 (4H, m) , 2,92 (2H, s ancho), 3,34 (2H, s ancho), 4,04 (2H, s ancho), 6,03 (ÍH, t, J=6,8 Hz) , 7,16-7,16 (4H, m) , 7,54 (ÍH, dd, J=6,8, 2,4 Hz) , 7,69 (ÍH, d ancho, J=10,0 Hz) . Ejemplo 313 Dihidrocloruro de 1- [ (2-oxo-l , 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- [2- (bencilamino) fenil] etil] -piperidina Se disolvieron en etanol (8 ml) 294 mg de 1- [ (2-metoxi-3 -piridinil) metil] -4- [2- [2- (bencilamino) fenil] -etil] piperidina. A la mezcla se añadieron 3 ml de una solución metanólica de ácido clorhídrico 4N, seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar tal cual, los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se recristalizaron en metanol, para dar 273 rag del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,42-1,58 (4H, m) , 1,61-1,76 (ÍH, m) , 1,86-1,96 (2H, m) , 2,51-2,60 (2H, m) , 2,95 (2H, t ancho, J=ll,6 Hz) , 3,28 (2H, d ancho, J=12,4 Hz) , 4,06 (2H, s) , 4,36 (2H, s) , 6,31 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 6,53 (ÍH, m) , 6,63 (ÍH, m) , 6,94 (ÍH, t ancho, J=7,6 Hz) , 7,00 (ÍH, d ancho, j^^ a^?m^^ ^^^^^^^^^ ? ^íáic^^^á ^ J=7,2 Hz) , 7,18-7,37 (5H, m) , 7,54 (1H, dd, J=6,4, 2,0 Hz) , 7,79 (ÍH, dd, J=6,8, 2,0 Hz) . Ejeraplo 314 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3- piridinil)metil] -4- [2- [2- (N-bencil-N-raetilaraino) fenil] - etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,36-1,61 (5H, ra) , 1,80-1,92 (2H, m) , 2,51 (3H, s) , 2,68-2,76 (2H, m) , 2,87 (2H, m) , 3,28 (2H, d ancho, J=9,6 Hz) , 3,98 (2H, s) , 4,00 (2H, s) , 6,29 (ÍH, t, J=6,8 Hz) , 7,01 (ÍH, td, J=7,6 Hz) , 7,02 (ÍH, td, J=7,2, 1,6 Hz) , 7,12-7,28 (4H, m) , 7,30-7,36 (4H, m) , 7,52 (ÍH, dd, J=6,4, 2,0 Hz) , 7,68 (ÍH, dd, J=6,8, 2,0 Hz) . Ejemplo 315 Dihidrocloruro de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3- piridinil) metil] -4- [2- [2- [ (ciclohexilraetil) araino] fenil] - etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 313. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 0,93-1,06 (2H, m) , 1,10-1,26 (3H, m) , 1,46-1,66 (5H, m) , 1,66-1,81 (4H, m) , 1,82-1,96 (4H, m) , 2,67 (2H, m) , 2,90-3,04 (2H, m) , 3,00 (2H, d, J=6,4 Hz) , 3,34-3,42 (2H, m) , 4,06 (2H, s) , 6,31 (ÍH, t, J=6,8 Hz) , 7,06-7,42 (4H, m) , 7,54 (ÍH, dd, J=6,8, 2,0 Hz) , 7,83 (1H, dd, J=6,8, 2,0 Hz) . Ejeraplo 316 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l , 2-dihidro-3- piridiniDmetil] -4- [2- [2- [N- (ciclohexilraetil) -N- metilamino) fenil] etil] piperidina Se obtuvo e.l compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,03-1,34 (5H, m) , 1,63-2,00 (10H, m) , 3,04-3,18 (3H, m) , 3,42 (ÍH, d ancho, J=12,8 Hz) , 3,78 (2H, d, J=5,6 Hz) , 4,08 (2H, s) , 6,30 (ÍH, t, J=6,8 Hz) , 6,91 (ÍH, td, J=7,6 Hz, 1,2 Hz) , 6,94 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 7,13 (ÍH, d ancho, J=6,8 Hz) , 7,18 (ÍH, td, J=8,0, 1,2 Hz) , 7,54 (ÍH, dd, J=6,8, 2,0 Hz) , 7,73 (ÍH, dd, J=6,8, 2,0 Hz) . Ejemplo 317 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l, 2 -dihidro-3- piridinil) raetil] -4- [2- (ciclohexilraetiloxi) fenil] etil] - piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 302. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 0,80-0,92 (2H, m) , 1,08-1,23 (3H, m) , 1,37-1,56 (6H, m) , 1,57-1,70 (3H, m) , 1,72-1,81 (2H, m) , 1,81-1,90 (2H, ra) , 2,51 (3H, s) , 2,62 (2H, d, J=7,2 Hz) , 2,62-2,70 (2H, m) , 2,92 (2H, m) , 3,26-3,38 (2H, m) , 4,04 (2H, s) , 6,29 (ÍH, t, J=6,8 Hz) , 6,97-7,02 (ÍH, m) , 7,10-7,20 (3H, m) , 7,54 (ÍH, dd, J=6,8, 2,0 Hz) , 7,70 (ÍH, dd, J=6,8, 2,0 Hz) . Ejeraplo 318 1- [ (5- (Metilsulfonil) -2-oxo-l, 2-dihidro-3- piridiniDmetil] -4- [2- [2- (ciclohexilmetiloxi) fenil] etil] - piperidina Se disolvieron en etanol (10 ml) 138 mg de 1- [ (5- (metilsulfonil) -2-metoxi-3-piridinil) metil] -4- [2- [2- (ciclohexilmetiloxi) fenil] etil] piperidina. A la mezcla se añadió 1 ml de cloruro de tionilo, seguido de calentamiento a reflujo durante 2,5 horas. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio, y los precipitados resultantes se recogieron por filtración, para dar 127 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,05-1,45 (8H, m) , 1,53-1,90 (8H, m) , 2,15-2,27 (2H, m) , 2,60-2,68 (2H, m) , 2,92 (2H, d ancho, J=10,8 Hz) , 3,08 (3H, s) , 3,60 (2H, s) , 3,76 (2H, d, J=6,0 Hz) , 6,81 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,86 (ÍH, td, J=8,0, 1,2 Hz) , 7,11 (ÍH, dd, J=8,0, 1,2 Hz) , 7,15 (1H, td, J=8,0, 2,0 Hz) , 7,83 (ÍH, d ancho, J=2 , 4 Hz) , 8,35 (1H, m ancho). Ejeraplo 319 1- [ (5-Cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- [2- [2,3- (raetilendioxi) fenil] -etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 318. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-ds) d 1,08-1,23 (3H, m) , 1,42-1,50 (2H, m) , 1,60-1,70 (2H, m) , 1,88-2,00 (2H, m) , 2,40-2,60 (2H, m) , 2,73-2,83 (2H, m) , 3,24 (2H, s) , 5,95 (2H, s) , 6,64-6,76 (3H, m) , 7,34 (ÍH, s) , 7,50 (ÍH, s) . Ejemplo 320 1- [ (5-Cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- [2- (2-fluorofenil) etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 318. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,00-1,26 (3H, m) , 1,40-1,54 (2H, m) , 1,67 (2H, d ancho, J=9,6 Hz) , 1,94 (2H, t ancho, J=10,4 Hz) , 2,60 (2H, d, J=7,6 Hz) , 2,77 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,24 (2H, s) , 7,06-7,13 (2H, m) , 7,17-7,24 (ÍH, m) , 7,27 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,34 (ÍH, d, J=2,0 Hz) , 7,50 (ÍH, d, J=3,2 Hz) .
Ejemplo 321 1- [ (5-Cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- [2- (2-raetoxietoxi) fenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 318. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,10-1,25 (3H, m) , 1,40-1,50 (2H, m) , 1,67 (2H, d ancho, J=8,8 Hz) , 1,95 (2H, t ancho, J=10,8 Hz) , 1,95 (2H, t ancho, J=10,8 Hz) , 2,54 (2H, t, J=8,0 Hz) , 2,76 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,24 (2H, s) , 3,31 (3H, s) , 3,65 (2H, t, J=4,4 Hz) , 4,05 (2H, t, J=4 , 4 Hz) , 6,38 (ÍH, t, J=7,2 Hz) , 6,90 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,10 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,06-7,14 (ÍH, d, J=2,8 Hz) , 7,50 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) . Ejemplo 322 1- [ (2-0xo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- (2, 5-diraet?lfenil) etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 318. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,16-1,36 (3H, m) , 1,32-1,46 (2H, m) , 1,72 (2H, d ancho, J=10,8 Hz) , 2,03 (ÍH, s ancho), 2,19 (3H, s) , 2,22 (3H, s) , 2,51 (2H, t, J=7,6 Hz) , 2,85 (2H, d ancho, J=10,4 Hz) , 3,20-3,42 (2H, m) , 6,18 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 6,87 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,92 (ÍH, s) , 6,99 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,28 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 7,41 (ÍH, d, J=6,0 Hz) . Ejeraplo 323 Oxalato de 1- [ (5-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- [2-isobut?loxi) fenil] etil] -piperidina Se disolvieron en etanol (10 ml) 443 mg de l-[(5-cloro-2-metoxi-3-piridinil)metil] -4- [2- [2 -isobutiloxi) -fenil] etil] piperidina. A la mezcla se añadieron 0,5 ml de cloruro de tionilo, seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. A la solución de reacción se añadió carbonato de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se evaporó. El aceite resultante se disolvió en etanol, a esto se añadieron 99 mg de ácido oxálico, y después los productos precipitados se recogieron por filtración, para dar 382 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,01 (6H, d, J=6,8 Hz) , 1,24-1,42 (3H, m) , 1,43-1,51 (2H, m) , 1,73-1,82 (2H, m) , 2,03 (1H, m) , 2,45 (2H, m) , 2,54-2,60 (2H, m) , 3,08 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,64 (2H, s ancho), 3,73 (2H, d, J=6,4 Hz) , 6,83 (ÍH, td, J=7,6, 1,2 Hz) , 6,89 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,09-7,16 (2H, m) , 7,58 (ÍH, d, J=2 , 4 Hz) , 7,65 (ÍH, d, J=2 , 4 Hz) .
Ejeraplo 324 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l,2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (3, 5-diraetilfenil] etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 323. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,48 (5H, s ancho), 1,84 (2H, d ancho, J=9,2 Hz) , 2,22 (6H, s) , 2,45-2,55 (2H, m) , 2,85-3,00 (2H, m) , 3,25-3,40 (2H, m) , 4,04 (2H, s) , 6,29 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 6,79 (3H, s) , 7,53 (ÍH, dd, J=6,4, 2,0 Hz) , 7,73 (ÍH, dd, J=6,8, 2,0 Hz) . Ejemplo 325 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l, 2 -dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (2-raetoxi-5-raetilfenil]etil] -piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 323. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,45 (5H, s ancho), 1,86 (2H, d ancho, J=10,4 Hz) , 2,20 (3H, s) , 2,44-2,54 (2H, m) , 2,93 (2H, s ancho), 3,24-3,40 (2H, m) , 3,73 (3H, s) , 4,05 (2H, s) , 6,30 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 6,82 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,94 (ÍH, s) , 6,95 (1H, d, J=8,4 Hz) , 7,54 (ÍH, dd, J=6,4 2,0 Hz) , 7,72 (ÍH, d, J=5,2 Hz) . Ejemplo 326 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- [2- (trifluororaetoxi) fenil] etil] -piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 323. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,34-1,60 (5H, s ancho), 1,86 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 2,64 (2H, t, J=7,6 Hz) , 2,94 (2H, s ancho), 3,24-3,44 (2H, m) , 4,05 (2H, s) , 6,30 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 7,28-7,40 (3H, m) , 7,38-7,48 (ÍH, m) , 7,54 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 7,71 (ÍH, d, J=5,6 Hz) . Ejemplo 327 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- [2- (2-piridinil) fenil] etil] -piperidina i :Z * .H^^^g Ü-i Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 323. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,34-1,65 (5H, m) , 1,80-1,94 (2H, m) , 2,66 (2H, t, J=7,6 Hz) , 2,85-3,00 (2H, m) , 3,25-3,40 (2H, m) , 3,95-4,10 (2H, m) , 6,28 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 7,26 (1H, d, J=7,2 Hz) , 7,40 (ÍH, d, J=7,2 Hz) , 7,47 (ÍH, dd, J=7,2, 4,8 Hz) , 7,40-7,60 (3H, m) , 7,69 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 8,00-8,10 (1H, m) , 8,55 (ÍH, dd, J=4,8, 1,6 Hz) , 8,87 (ÍH, d, J=l,6 Hz) . Ejeraplo 328 1- [ (2-Oxo-l, 2-d?h?dro-3-piridinil) raetil] -4- [2- [3- [ (tetrahidropiran-2-il) metiloxi] fenil] etil] -piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 323. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,20-1,60 (9H, m) , 1,62 (ÍH, d ancho, J=12,4 Hz) , 1,70-1,90 (3H, m) , 2,40-2,60 (2H, m) , 2,80-3,00 (2H, m) , 3,20-3,43 (3H, m) , 3,50-3,63 (ÍH, m) , 3,75-3,95 (3H, m) , 4,02 (2H, s) , 6,27 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 6,66-6,80 (3H, m) , 7,14 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,52 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 7,68 (ÍH, d, J=6,0 Hz) . Ejeraplo 329 1- [ (2-Oxo-l,2-dihidro-3-piridinil)raetil] -4- [2- [2- [ (tetrahidropiran-2-il) raetiloxi] fenil] etil] -piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejeraplo 323. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,25-1,55 (9H, m) , 1,64 (ÍH, d ancho, J=12,0 Hz) , 1,75-1,93 (3H, m) , 2,53 (2H, t, J=6,4 Hz) , 2,80-3,00 (2H, m) , 3,20-3,43 (3H, m) , 3,53-3,63 (ÍH, m) , 3,83-3,93 (3H, m) , 4,03 (2H, s) , 6,28 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 6,82 (ÍH, t, J=7,2 Hz) , 6,89 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,10 (ÍH, d, J=7,2 Hz) , 7,11 (ÍH, t, J=7,2 Hz) , 7,52 (ÍH, dd, J=6,0, 2,0 Hz) , 7,64-7,72 (1H, m) . Ejeraplo 330 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3- üi4i.„¿á?*M» .. ^^^^iijtja^jM^jhfc.*.Jt>.-....Mti-^i^-Ma piridiniDraetil] -4- [2- [2- (2-raetoxietoxi) fenil] etil] - piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 323. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,34-1,50 (5H, m) , 1,76-1,90 (2H, m) , 2,46-2,56 (2H, m) , 2,80-2,98 (2H, m) , 3,20-3,38 (2H, m) , 3,30 (3H, s) , 3,64 (2H, t, J=4 , 0 Hz) , 4,02 (2H, s) , 4,06 (2H, t, J=4,0 Hz) , 6,28 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 6,83 (ÍH, t, J=7,2 Hz) , 6,91 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,11 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,12 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,52 (ÍH, d, J=6,0 Hz) , 7,66-7,76 (ÍH, m) . Ejeraplo 331 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3- piridinil) raetil] -4- [2- (2-fenoxifenil) etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 323. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,25-1,60 (5H, m) , 1,78 (2H, d, ancho, J=12,8 Hz) , 2,56 (2H, t, J=7,6 Hz) , 2,66-2,95 (2H, m) , 3,20-3,35 (2H, m) , 4,02 (2H, s) , 6,29 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 6,84-6,92 (3H, m) , 7,08 (ÍH, t, J=7,2 Hz) , 7,13 (ÍH, t, J=7,2 Hz) , 7,23 (ÍH, t, J=7,2 Hz) , 7,30-7,40 (3H, m) , 7,54 (ÍH, d, J=5,2 Hz) , 7,68 (ÍH, d, J=6,0 Hz) . Ejemplo 332 Oxalato de 1- [ (5-Cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-3- piridinil) raetil] -4- [ [2- (2 -feniletil) fenil] etil] -piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 323. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,25-1,48 (5H, m) , 1,74-1,84 (2H, m) , 2,48 (2H, m) , 2,53-2,61 (2H, m) , 2,76-2,89 (4H, m) , 3,06 (2H, d, ancho, J=10,8 Hz) , 3,65 (2H, s ancho), 6,98-7,32 (9H, m) , 7,58 (ÍH, m) , 7,65 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) . Ejeraplo 333 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- (2 , 2- difenil-1-etenil) piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 285. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,52-1,76 (4H, m) , 1,98-2,09 (2H, m) , 2,16 (ÍH, m) , 2,90 (2H, d, ancho, J-10,4 Hz) , 3,46 (2H, s) , 5,92 (ÍH, d, J=9,6 Hz) , 6,33 (1H, t ancho, J=*6,4 Hz) , 7,14-7,40 (11H, m) , 7,55 (ÍH, m) . Ejeraplo 334 1- [ (5-Cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) - raetil] -4- [ (E) -2- (2-fluorofenil) -1-etenil] piperidina Se disolvieron en etanol (8 ml) 245 mg de 1- [ (5-cloro-2- metoxi-3-piridinil) -metil] -4- [ (E) -2- (2-fluorofenil) -1- etenil] piperidina. A la mezcla se añadieron 7 ml de solución metanólica de ácido clorhídrico 4N, seguido de calentamiento a reflujo durante 7 horas. A la solución de reacción se añadió carbonato de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se evaporó. Se añadió éter al aceite resultante para que cristalizara, y se obtuvieron 116 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color levemente amarillo. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,56-1,68 (2H, m) , 1,80-1,89 (2H, m) , 2,18-2,30 (3H, m) , 2,96-3,02 (2H, m) , 3,56 (2H, s) , 6,24 (ÍH, dd, J=7,2, 16,0 Hz) , 6,56 (ÍH, d, J=16,0 Hz) , 7,01 (ÍH, ddd, J-10,8, 8,4, 1,6 Hz) , 7,08 (ÍH, td, J=8,0, 1,2 Hz) , 7,17 (ÍH, m) , 7,40-7,48 (2H, m) , 7,73 (ÍH, s ancho). Ejemplo 335 1- [ (5-Fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) - raetil] -4- [ (E) -2- (2-fluorofenil) -l-etenil]piperidina Se disolvieron en etanol (12 ml) 221 mg de l-[(5-cloro- 2-metoxi-3-piridinil)metil] -4- [ (E) -2- (2-fluorofenil) -1- etenil] piperidina. A la mezcla se añadieron 12 ml de solución metanólica de ácido clorhídrico 4N, seguido de calentamiento a reflujo durante 11 horas. A la solución de reacción se añadió carbonato de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se evaporó. Se añadió éter al aceite obtenido, para que cristalizara. Se obtuvo el compuesto del título (176 mg) en forma de un polvo de color rosa claro. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,57-1,69 (2H, m) , 1,81-1,89 (2H, m) , 2,20-2,31 (3H, ra) , 2,96-3,04 (2H, m) , 3,60 (2H, s) , 6,23 (ÍH, dd, J=16,0, 7,2 Hz) , 6,56 (ÍH, d, J=16,0 Hz) , 7,02 (ÍH, ddd, J=10,8, 8,0, 1,2 Hz) , 7,08 (ÍH, td, J=8,0, 1,2 Hz) , 7,17 (ÍH, m) , 7,28 (ÍH, dd, J=8,0, 2,8 Hz) , 7,44 (ÍH, td, J=7,6, 2,0 Hz) , 7,72 (ÍH, m ancho). Ejemplo 336 1- [ (5-Cloro-2-oxo-l , 2 -dihidro-3 -piridinil) -raetil] -4- [ (E) -2- (2-clorofenil) -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 285. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,46-1,69 (2H, m) , 1,82-1,90 (2H, m) , 2,18-2,34 (3H, m) , 2,95-3,02 (2H, m) , 3,55 (2H, s) , 6,15 (ÍH, dd, J=16,0, 6,8 Hz) , 6,78 (ÍH, d, J=16,0 Hz) , 7,15 (ÍH, dd, J=8,0, 1,6 Hz) , 7,20 (ÍH, td, J=8,0, 1,6 Hz) , 7,34 (ÍH, dd, J=8,0, 1,6 Hz) , 7,45 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) , 7,51 (ÍH, dd, J=8,0, 1,6 Hz) , 7,69 (ÍH, s ancho). Ejeraplo 337 1- [ (5-Cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) -metil] -4- [ (E) -2- (2-metilfenil) -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 285. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,56-1,68 (2H, m) , 1,81-1,88 (2H, m) , 2,16-2,29 (3H, m) , 2,33 (3H, s) , 2,94-3,02 (2H, m) , 3,54 (2H, s) , 6,04 (ÍH, dd, J=16,0, 7,2 Hz) , 6,59 (ÍH, dd, J=16,0, 0,8 Hz) , 7,09-7,19 (3H, m) , 7,41 (ÍH, dd, J=7,6, 1,6 Hz) , 7,45 (ÍH, d, J=2 , 4 Hz) , 7,69 (ÍH, s ancho). Ejeraplo 338 Oxalato de 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4-[(E)-2-[2- (benciloxi) fenil) -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la L-, ¡_j____&&j___i correspondiente materia prima según el método del Ejeraplo 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,58-1,78 (4H, m) , 1,83-1,94 (2H, m) , 2,40 (7/8H, m) , 2,64 (1/8H, m) , 2,82-3,05 (2H, ra) , 3,20-3,42 (2H, m) , 4,01 (2H, s ancho), 5,12 (1/4H, s) , 5,14 (7/4H, s) , 6,18-6,28 (ÍH, m) , 6,30 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 6,50 (1/8H, d, J=ll,6 Hz) , 6,72 (7/8H, d, J=16,0 Hz) , 6,89-7,04 (ÍH, m) , 7,05-7,15 (ÍH, m) , 7,18-7,55 (8H, m) , 7,66 (1/8H, d ancho, J=5,2 Hz) , 7,69 (7/8H, d ancho, J=5,2 Hz) . Ejemplo 339 Oxalato de 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridiniDmetil] -4- [ (E) -2- [ (2-feniletil) fenil] -l-etenil] -piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,60-1,78 (2H, m) , 1,86-1,96 (2H, m) , 2,45 (ÍH, m) , 2,52-3,04 (6H, m) , 3,21 (2/7H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,34 (12/7H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,92 (2/7H, s ancho), 4,00 (12/7H, s ancho), 6,06-6,16 (ÍH, m) , 6,27 (1/7H, t, J=6,8 Hz) , 6,30 (6/7H, t, J=6,8 Hz) , 6,57 (1/7H, d, J=ll,2 Hz) , 6,68 (6/7H, d, J=16,0 Hz) , 7,10-7,32 (9H, ra) , 7,42-7,47 (ÍH, m) , 7,49 (1/7H, dd, J=6,8, 2,0 Hz) , 7,52 (6/7H, dd, J=6,8, 2,0 Hz) , 7,62 (1/7H, d ancho, J=6,8 Hz) , 7,68 (6/7H, dd, J=6,8, 1,6 Hz) . Ejeraplo 340 Oxalato de 1- [ (2-Oxo-l , 2-dihidro-3-piridiniDraetil] -4- [ (E) -2- [2- (isobutiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 0,97 (3/2H, d, J=6,8 Hz) , 1,01 (9/2H, d, J=6,8 Hz) , 1,58-1,94 (4H, m) , 1,95-2,10 (ÍH, m) , 2,40 (1/4H, m) , 2,66 (3/4H, m) , 2,94 (2H, m) , 3,20-3,38 (2H, m) , 3,74 (1/2H, d, J=6,8 Hz) , 3,76 (3/2H, d, J=6,8 Hz) , ..^. ^^^., ,,^. 3,92-4,05 (2H, m) , 6,20-6,33 (2H, m) , 6,48 (1/4H, d, J=ll,6 Hz) , 6,64 (3/4H, d, J=16,0 Hz) , 6,86-6,99 (2H, m) , 7,15-7,29 (5/4H, m) , 7,44 (3/4H, dd, J=8,0, 1,6 Hz) , 7,50 (1/4H, dd, J=6,4, 2,0 Hz) , 7,52 (3/4H, dd, J=6,4, 2,0 Hz) , 7,65 (1/4H, d ancho, J=6,4 Hz) , 8,06 (3/4H, d ancho, J=6,4 Hz) . Ejemplo 341 Oxalato de 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [ (E) -2- [2- (ciclopentilraetiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,12-1,96 (13H, ra) , 2,12-2,54 (ÍH, m) , 2,64 (1/4H, m) , 2,80-3,02 (7/4H, m) , 3,08-3,39 (2H, m) , 3,82 (1/2H, d, J=6,8 Hz) , 3,83 (3/2H, d, J=6,8 Hz) , 4,00 (2H, m) , 5,45 (1/4H, dd, J=12,0, 10,0 Hz) , 6,20-6,35 (7/4H, m) , 6,45 (1/4H, d, J=12,0 Hz) , 6,62 (3/4H, d, J-15,6 Hz) , 6,85-7,00 (2H, m) , 7,15-7,30 (7/4H, m) , 7,42 (5/4H, d, J-1 , 6 Hz) , 7,50 (1/4H, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 7,52 (3/4H, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 7,64 (1/4H, dd, J=5,2, 2,0 Hz) , 7,65 (3/4H, dd, J=5,2, 2,0 Hz) . Ejeraplo 342 Oxalato de 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [ (E) -2- [2- (ciclohexiletil) fenil] -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 0,85-0,98 (2H, m) , 1,07-1,29 (4H, m) , 1,30-1,40 (2H, m) , 1,57-1,76 (7H, m) , 1,86-1,95 (2H, m) , 2,33 (1/7H, m) , 2,43 (6/7H, m) , 2,51-2,56 (2/7H, m) , 2,58-2,64 (12/7H, m) , 3,19-3,27 (2/7H, m) , 3,27-3,38 (12/7H, m) , 3,92 (2/7H, s) , 4,00 (12/7H, s) , 6,05-6,14 (1H, m) , 6,27 (1/7H, t, J=6,4 Hz) , 6,30 (6/7H, t, J=6,4 Hz) , 6,53 (l/7Hd, J=ll,6 Hz) , 6,62 (6/7H, d, J=15,2 Hz) , 7,00-7,22 (3H, m) , 7,40-7,46 (ÍH, m) , 7,49 (1/7H, dd, J=6,4, 2,0 Hz) , 7,52 I li lii'fÉMÉifÉ ¡||| ^j^ ~*A^* ... SLfa. i^.UfcáMM (6/7H, dd, J=6,4, 2,0 Hz) , 7,63 (1/7H, dd, J=5,6 Hz, 2,0 Hz) , 7,69 (6/7H, dd, J=5,6, 2,0 Hz) . Ejemplo 343 Oxalato de 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3- piridinil) metil] -4- [ (E) -2- [ (2-ciclohexilmetiloxi) fenil] -1- 5 etenil] piperidina Se disolvieron en etanol (16 ml) 961 mg de 1- [ (2-metoxi- 3 -piridil) metil] -4- [ (E) -2- [ (2-ciclohexilmetiloxi) -fenil] -1- etenil] piperidina. A la mezcla se añadieron 4 ml de una solución metanólica de ácido clorhídrico 4N, seguido de 10 calentamiento a reflujo durante 3 horas. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se evaporó. El aceite resultante se disolvió en íft. etanol, seguido de la adición de 207 mg de ácido oxálico y acetato de etilo. Los productos precipitados resultantes s§ recogieron por filtración, para dar 765 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,02-1,34 (5H, m) , 1,57-1,93 20 (10H, m) , 2,39 (ÍH, m) , 2,88 (2H, m) , 3,29 (2H, d ancho, J=9,6 Hz) , 3,79 (2H, d, J=6,0 Hz) , 3,94 (2H, s) , 6,19-6,32 (2H, m) , 6,64 (ÍH, d, J=16,4 Hz) , 6,88 (ÍH, t, J=7,2 Hz) , 6,95 (1H, d, J=7,2 Hz) , 7,18 (ÍH, td, J=7,2, 1,2 Hz) , 7,41 (ÍH, dd, J=7,2, 1,2 Hz) , 7,50 (ÍH, dd, J=7,2, 2,0 Hz) , 7,67 25 (ÍH, d ancho, J=5,6 Hz) . Ejeraplo 344 Oxalato de 1- [ (2-Oxo-l , 2 -dihidro-3- piridinil) raetil] -4- [ (Z) -2- [ (2-ciclohexilraetiloxi) fenil] -1- etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la 0 correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 0,97-1,32 (5H, ra) , 1,60-1,84 (10H, m) , 2,65 (ÍH, m) , 2,70-3,00 (2H, m) , 3,26 (2H, d ancho, J=12,0 Hz) , 3,77 (2H, d, J=7,2 Hz) , 3,96 (2H, s) , 5,47 (ÍH, m) , 6,28 (1H, t, J=6,8 Hz) , 6,47 (ÍH, d, J-11,6 Hz) , 6,91 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 6,95 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,18 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 7,23 (ÍH, td, J=7,6, 1,2 Hz) , 7,50 (1H, dd, J=6,8, 2,0 Hz) , 7,66 (1H, d ancho, J=6,0 Hz) . Ejeraplo 345 Oxalato de 1- [ (5-Fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [ (E) -2- [ (2-ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,03-1,34 (10H, m) , 2,28 (ÍH, m) , 2,42-2,60 (2H, m) , 3,00-3,18 (2H, m) , 3,62-3,74 (2H, m) , 3,79 (2H, d, J=6,0 Hz) , 6,26 (ÍH, dd, J=16,0, 6,8 Hz) , 6,64 (ÍH, d, J=16,0 Hz) , 6,88 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 6,96 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,17 (ÍH, td, J=7,6, 2,0 Hz) , 7,42 (ÍH, dd, J=7,6, 2,0 Hz) , 7,65 (2H, s ancho). Ejeraplo 346 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil)raetil] -4- [ (B) - 2- [2- (ciclohexilmetiloxi) -5-fluorofenil] -1-etenil] -piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejeraplo 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 0,96-1,32 (5H, m) , 1,57-1,92 (10H, m) , 2,41 (7/4H, m) , 2,66 (1/4H, m) , 2,84-3,00 (2H, m) , 3,21-3,36 (2H, m) , 3,75 (1/2H, d, J=6,4 Hz) , 3,77 (3/2H, d, J=6,4 Hz) , 3,94 (1/2H, m) , 3,98 (3/2H, m) , 5,23 (1/4H, m) , 6,25-6,38 (7/4H, m) , 6,42 (1/4H, d, J=ll,6 Hz) , 6,62 (3/4H, d, J=15,6 Hz) , 6,93-7,10 (2H, m) , 7,32 (ÍH, dd, J=10,0, 2,8 Hz) , 7,50 (1/4H, dd, J=6,4, 2,0 Hz) , 7,52 (3/4H, dd, J=6,4, 2,0 Hz) , 7,65 (1/4H, dd, J=6,4, 2,0 Hz) , 7,68 (3/4H, dd, J=6,4, 2,0 Hz) . Ejeraplo 347 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [ (E) - 2- [2- (ciclohexilmetiloxi) -4-fluorofenil] -1-etenil] -piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo ^_afcl¡¿g¡___?^__a___fc_____ 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 0,96-1,34 (5H, m) , 1,57-1,92 (10H, m) , 2,38 (ÍH, m) , 2,59 (1/5H, m) , 2,78-3,02 (9/5H, m) , 3,20-3,38 (2H, m) , 3,79 (2/5H, d, J=6,4 Hz) , 3,81 (8/5H, d, J=6,0 Hz) , 3,94 (2/5H, s ancho), 5,56 (1/5H, m) , 6,215-6,34 (9/5H, m) , 6,38 (1/5H, d, J=ll,6 Hz) , 6,56 (4/5H, d, J=16,0 Hz) , 6,67-6,79 (ÍH, m) , 6,83-6,92 (ÍH, m) , 7,20 (1/5H, t, J=7,2 Hz) , 7,26 (1/5H, d, J=7,2 Hz) , 7,42-7,56 (8/5H, m) , 7,63-7,73 (1H, m) . Ejemplo 348 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil)raetil] -4- [ (E) - 2- [2- (ciclohexilmetiloxi) -6-fluorofenil] -1-etenil] -piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejeraplo 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,04-1,34 (5H, m) , 1,56-1,92 (10H, m) , 2,39 (ÍH, m) , 2,83-2,98 (2H, m) , 3,24-3,36 (2H, m) , 3,84 (2H, d, J=5,6 Hz) , 3,97 (2H, s ancho), 6,29 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 6,39-6,51 (2H, m) , 7,78 (ÍH, dd, J-10,8, 8,4 Hz) , 6,84 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,19 (ÍH, dd, J=8,4f 6,8 Hz) , 7,51 (ÍH, dd, J=6,4, 2,0 Hz) , 7,68 (ÍH, d ancho, J=4 , 8 Hz) . Ejemplo 349 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3- piridinil) metil] -4- [2- [ (2-ciclohexilmetiloxi) fenil] -1- etinil] piperidina Se disolvieron en 1, 2 -diclorometano (3 ml) 111 mg de 4- [2- [ (2-ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etinil] -piperidina. A la mezcla se añadieron 50 mg de 2-oxo-l, 2 -dihidro-3- piridinocarboxaldehído, 0,03 ml de ácido acético y 94 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 5,5 horas. A la mezcla se añadieron 50 mg de 2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridino- carboxaldehído, 0,03 ml de ácido acético y 94 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, seguido de agitación durante la noche. A la solución de reacción se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (acetato de etilo:metanol = 30:1), para dar 140 mg de un aceite incoloro. El aceite se disolvió en etanol, a esto se añadieron 33 mg de ácido oxálico y acetato de etilo, y los productos precipitados resultantes se recogieron por filtración, para dar 120 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,02-1,32 (5H, m) , 1,60-1,87 (8H, m) , 1,99-2,08 (2H, m) , 2,86-3,04 (3H, m) , 3,11-3,22 (2H, m) , 3,82 (2H, d, J=6,0 Hz) , 3,92 (2H, s ancho), 6,28 (1H, t, J=6,8 Hz) , 6,88 (ÍH, td, J=8,0, 0,8 Hz) , 7,00 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,25-7,33 (2H, m) , 7,49 (ÍH, dd, J=7,6, 2,0 Hz) , 7,66 (ÍH, dd, J=7,6, 2,0 Hz) . Ejemplo 350 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [ (E) -2- (2 -fenoxifenil) -1 -etenil] -piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 323. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,56-1,78 (3H, m) , 1,76-1,88 (ÍH, m) , 2,10-2,50 (ÍH, m) , 2,90-3,10 (2H, m) , 3,22-3,40 (2H, m) , 4,05 (2H, s) , 6,29 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 6,39 (0,3H, d, J=ll,6 Hz) , 6,56 (0,7H, d, J=16,4 Hz) , 6,84-7,40 (8H, m) , 7,54 (ÍH, dd, J=6,4, 2,0 Hz) , 7,64-7,74 (ÍH, m) . Ejeraplo 351 1- [ (5-Ciano-2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridiniDraetil] -4- [ (E) -2- (2-fluorofenil) -1-etenil] -piperidina Se añadieron a acetonitrilo (10 ml) 214 mg de l-[(5-ciano-2-metoxi-3-piridinil)metil] -4- [ (E) -2- (2-fluorofenil) -1-etenil] piperidina, 137 mg de yoduro de sodio y 0,1 ml de clorometilsilano, seguido de agitación a la temperatura i^^H j^g|^^|^!g ambiente. Al cabo de 5 horas, se añadieron a esto 685 mg de yoduro de sodio y 0,5 ml de clorotrimetilsilano, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con carbonato de sodio acuoso, tiosulfato de sodio acuoso y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se suspendió en carbonato de sodio acuoso, seguido de agitación a la temperatura ambiente. Los cristales se recogieron por filtración, para dar 185 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color levemente amarillo. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,41-1,54 (2H, m) , 1,68-1,74 (2H, m) , 2,08 (2H, t ancho, J=10,8 Hz) , 2,17 (ÍH, m) , 2,85 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,29 (2H, s) , 6,38 (ÍH, dd, J=16,0, 6,8 Hz) , 6,50 (ÍH, d, J=16,0 Hz) , 7,12-7,21 (2H, m) , 7,25 (ÍH, m) , 7,53 (ÍH, d, J=2 , 4 Hz) , 7,58 (1H, td, J=8,4, 1,6 Hz) , 8,19 (ÍH, d, J=2,4 Hz) . Ejeraplo 352 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (ciclohexilraetiloxi) benciloxi] -piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejeraplo 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,00-1,32 (2H, m) , 1,62-2,07 (10H, m) , 3,01 (2H, m) , 3,17 (2H, m) , 3,66 (ÍH, m) , 3,79 (2H, d, J=6,4 Hz) , 4,00 (2H, s) , 4,49 (2H, s) , 6,29 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 6,91 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 6,95 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,24 (ÍH, td, J=7,6, 1,2 Hz) , 7,32 (ÍH, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 7,52 (ÍH, dd, J=6,4, 2,0 Hz) , 7,68 (ÍH, dd, J=6,4, 2,0 Hz) . Ejemplo 353 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- (benciloxi) benciloxi] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo ^»i£Él^ÉI^^ÉÍÉl á?¡ M« 349. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,72-1,86 (2H, ra) , 1,90-2,02 (2H, m) , 2,85-2,98 (2H, m) , 3,05-3,17 *(2H, m) , 3,64 (ÍH, ra) , 3,93 (2H, s) , 4,53 (2H, s) , 5,14 (2H, s) , 6,29 (ÍH, t, J=6,8 Hz) , 6,95 (ÍH, td, J=7,6, 1,2 Hz) , 7,17 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,26-7,42 (5H, m) , 7,43-7,48 (2H, m) , 7,51 (ÍH, dd, J=6,8, 2,0 Hz) , 7,65 (ÍH, dd, J=6,8, 2,0 Hz) . Ejemplo 354 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil)raetil] -4- (2-cloro-6-fluorobenciloxi) piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 318. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,40-1,55 (2H, m) , 1,78-1,90 (2H, m) , 2,10 (2H, t ancho, J=9,2 Hz) , 2,58-2,70 (2H, m) , 3,22 (2H, s) , 3,33-3,45 (ÍH, m) , 4,56 (2H, d, J=2 , 0 Hz) , 6,15 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 7,18-7,28 (2H, m) , 7,30-7,46 (3H, m) , 11,50 (ÍH, s) . Ejemplo 355 1- [ (5-Cloro-2-oxo- 1 , 2 -dihidro-3 -piridinil) -raetil] -4- (2-cloro-6-fluorobenciloxi) piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 318. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,42-1,55 (2H, m) , 1,80-1,90 (2H, m) , 2,14 (2H, t ancho, J=9,2 Hz) , 2,58-2,70 (2H, m) , 3,25 (2H, s) , 3,30-3,50 (ÍH, m) , 4,56 (2H, d, J=2 , 4 Hz) , 7,20-7,26 (ÍH, m) , 7,31-7,37 (2H, m) , 7,50 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) .
Ejemplo 356 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) -metil] -4- (2 , 6-difluorobenciloxi) piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 318. RMN-H1 (400 MHZ, DMSO-d6) d 1,38-1,52 (2H, m) , 1,78-1,90 (2H, m) , 2,08 (2H, t ancho, J=9,6 Hz) , 2,56-2,70 (2H, m) , 3,21 (2H, s) , 3,30-3,43 (ÍH, m) , 4,50 (2H, s) , 6,14 (ÍH, t, ¡P^" - itJtL±^*-**^» **!^ * ^^ t^M ¡*t^i^Í^ .*M.&^^Jfi- .
J=6,4 Hz) , 7,09 (2H, t, J=8,0 Hz) , 7,23 (ÍH, dd, J=6,4, 1,6 Hz) , 7,35 (ÍH, dd, J=6,4, 1,2 Hz) , 7,36-7,48 (ÍH, m) . Ejemplo 357 1- [ (5-Cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-3 -piridinil) -raetil] -4- (2 , 6-difluorobenciloxi) piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 318. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,40-1,53 (2H, ra) , 1,78-1,90 (2H, m) , 2,13 (2H, t ancho, J=9,2 Hz) , 2,56-2,70 (2H, m) , 3,24 (2H, s) , 3,30-3,48 (ÍH, m) , 4,50 (2H, s) , 7,09 (2H, t, J=8,0 Hz) , 7,35 (ÍH, d, J=2 , 0 Hz) , 7,38-7,48 (ÍH, ra) , 7,50 (ÍH, d, J=2,8 Hz) . Ejeraplo 358 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- (2-clorobenciloxi) piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 318. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,45-1,60 (2H, m) , 1,82-1,93 (2H, d ancho, J=10,0 Hz) , 2,12 (2H, t ancho, J=10,0 Hz) , 2,60-2,73 (2H, m) , 3,23 (2H, s) , 3,38-3,50 (ÍH, m) , 4,54 (2H, s) , 6,15 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 7,24 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 7,26-7,44 (4H, m) , 7,50 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 11,50 (ÍH, s) . Ejemplo 359 1- [ (5-Cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- (2 -clorobenciloxi) piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 318. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,47-1,62 (2H, m) , 1,82-1,94 (2H, m) , 2,16 (2H, t ancho, J=9,6 Hz) , 2,60-2,75 (2H, m) , 3,27 (2H, s) , 3,46 (ÍH, m) , 4,54 (2H, s) , 7,26-7,45 (4H, m) , 7,48-7,56 (2H, m) . Ejeraplo 360 Oxalato de 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- (2-fluorobenciloxi) piperidina Se obtuvo el compuesto anterior a partir de la --* * correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 323. RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 1,70-1,90 (2H, m) , 1,90-2,10 (2H, m) , 2,90-3,10 (2H, m) , 3,00-3,20 (2H, m) , 3,60-3,70 (ÍH, m) , 3,97 (2H, s) , 4,53 (2H, s) , 6,26 (1H, t, J=6,4 Hz) , 7,10- 7,22 (2H, m) , 7,30-7,38 (ÍH, m) , 7,45 (ÍH, t, J=6,8 Hz) , 7,49 (ÍH, d, J=4,8 Hz) , 7,67 (ÍH, d, J=5,2 Hz) . Ejemplo 361 1- [ (5-Cloro-2 -oxo-1 , 2 -dihidro-3 -piridinil) - metil] -4- (2-fluorobenciloxi) piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 323. RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 1,70-1,85 (2H, m) , 1,90-2,05 (2H, m) , 2,77-3,00 (2H, m) , 3,05-3,20 (2H, m) , 3,60-3,70 (1H, m) , 3,92 (2H, s) , 4,54 (2H, s) , 7,14-7,22 (2H, m) , 7,31-7,38 (ÍH, m) , 7,45 (ÍH, td, J=7,6, 2,0 Hz) , 7,73 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,74 (ÍH, d, J=2,8 Hz) . Ejemplo 362 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [ (2- raetoxifenoxi) raetil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 285. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d 1,38-1,52 (2H, m) , 1,85-2,00 (3H, m) , 2,15 (2H, m) , 2,98 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,50 (2H, s) , 3,86 (3H, s) , 3,88 (2H, s) , 6,33 (1H, d, J=6,8 Hz) , 6,86-6,94 (4H, m) , 7,36 (ÍH, dd ancho, J=6,0, 1,2 Hz) , 7,57 (ÍH, d ancho, J=6,0 Hz) . Ejemplo 363 1- [ (5-Cloro-2-Oxo-l, 2-dihidro-3- piridinil) metil] -4- [2- (ciclohexilmetiloxi) fenoximetilj - piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 285. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,00-1,36 (5H, m) , 1,41-1,54 (2H, m) , 1,65-2,00 (7H, m) , 2,16-2,26 (2H, m) , 2,99 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,58 (2H, s) , 3,78 (2H, d, J=6,0 Hz) , 3,85 (2H, d, J=6,0 Hz) , 6,86-6,94 (4H, m) , 7,39 (ÍH, d, J=2 , 4 Hz) , 7,80 (ÍH, s ancho) . Ejemplo 364 Oxalato de 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- (ciclohexilraetiloxi) fenoxiraetil] -piperidina Se obtuvo el compuesto anterior a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 0,98-1,12 (2H, m) , 1,12-1,30 (3H, m) , 1,46-1,84 (8H, m) , 1,88-2,08 (3H, m) , 3,12 (2H, m) , 3,33 (2H, m) , 3,75 (2H, d, J=6,4 Hz) , 3,83 (2H, m) , 3,99 (2H, m) , 6,30 (ÍH, t, J=6,8 Hz) , 6,82-6,91 (2H, m) , 6,92-7,00 (2H, m) , 7,52 (ÍH, d ancho, J=5,2 Hz) , 7,68 (ÍH, d ancho, J=6,4 Hz) . Ejemplo 365 1- [ (5-Cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [ [2- (ciclohexiletil) fenoxi] metil] -piperidina Se obtuvo el compuesto de título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 302. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 0,84-0,96 (2H, m) , 1,06-1,27 (4H, m) , 1,35-1,43 (2H, m) , 1,50-1,77 (7H, m) , 1,86-1,96 (2H, m) , 2,00 (ÍH, m) , 2,55-2,58 (2H, m) , 2,88 (2H, m) , 3,04 (2H, m) , 3,83 (2H, m) , 3,95 (2H, s) , 6,29 (ÍH, t, J=6,8 Hz) , 6,84 (ÍH, td, J=7,6, 0,8 Hz) , 6,91 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,08-7,16 (2H, m) , 7,50 (ÍH, d ancho, J=5,2 Hz) , 7,66 (ÍH, d ancho, J=4,8 Hz) . Ejemplo 366 Oxalato de 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) raetil] -4- [2- (benciloxi) fenoximetil] piperidina Se obtuvo el compuesto anterior a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 349.
.^-JlM-^fc*^J^ RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,40-1,65 (2H, m) , 1,86-1,96 (2H, m) , 2,02 (ÍH, m) , 2,85-2,96 (2H, m) , 3,26-3,36 (2H, m) , 3,88 (2H, d, J=6,4 Hz) , 3,97 (2H, s) , 5,10 (2H, s) , 6,29 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 6,84-6,93 (2H, m) , 6,97-7,06 (2H, m) , 7,28-7,47 (5H, m) , 7,51 (ÍH, dd, J=6,4, 2,0 Hz) , 7,67 (ÍH, dd, J=6,8, 2,0 Hz) . Ejemplo 367 1- [ (2-Qxo-l, 2 -dihidro-3 -piridinil) raetil] -4- [ (2- fluorofenoxi) raetil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 318. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,24-1,38 (2H, m) , 1,72 (3H, d ancho, J=10 Hz) , 1,98 (2H, t ancho, J=10,8 Hz) , 2,83 (2H, d ancho, J»ll,2 Hz) , 3,25 (2H, s) , 3,88 (2H, d, J=5,6 Hz) , 6,15 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 6,86-6,94 (ÍH, m) , 7,04-7,20 (3H, m) , 7,24 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 7,37 (ÍH, d, J=6,8 Hz) , 11,50 (ÍH, s) . Ejeraplo 368 1- [ (5-Cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) - metil] -4- [ (2-fluorofenoxi) metil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 318. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,24-1,40 (2H, m) , 1,74 (3H, d ancho, J=9,6 Hz) , 2,01 (2H, t ancho, J=10,8 Hz) , 2,82 (2H, d ancho, J=10,8 Hz) , 3,27 (2H, s) , 3,86 (2H, d, J=6,0 Hz) , 6,86-6,93 (1H, m) , 7,05-7,20 (3H, m) , 7,36 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) , 7,51 (1H, d, J=3,2 Hz) . Ejemplo 369 1- [ (2-Oxa-l, 2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- [ (2, 4- difluorofenoxi) metil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 318. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,22-1,38 (2H, m) , 1,71 (3H, d ancho, J=10,8 Hz) , 1,96 (2H, t ancho, J=10,8 Hz) , 2,82 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,23 (2H, s) , 3,86 (2H, d, J=5,6 Hz) , 6,15 (1H, t, J=6,4 Hz) , 6,93-7,02 (ÍH, m) , 7,12-7,28 (ÍH, m) , 7,36 (ÍH, dd, J=6,4, 1,2 Hz) , 11,41 (ÍH, s) . Ejeraplo 370 1- [ (5-Cloro-2-oxo-lJ 2-dihidro-3 -piridinil) -raetil] -4- [ (2,4-difluorofenoxi) raetil] piperidina Se obtuvo el compuesto anterior a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 318. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,24-1,38 (2H, m) , 1,72 (3H, d ancho, J=10,4 Hz) , 2,01 (2H, t ancho, J=10,4 Hz) , 2,82 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,27 (2H, s) , 3,87 (2H, d, J=6,0 Hz) , 6,93-7,01 (ÍH, m) , 7,13-7,21 (ÍH, m) , 7,21-7,28 (ÍH, m) , 7,36 (ÍH, d, J=2,8 Hz) , 7,50 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) . Ejeraplo 371 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- [ (2, 5-difluorofenoxi) raetil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 318. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,20-1,38 (2H, m) , 1,65-1,83 (ÍH, m) , 1,71 (2H, d ancho, J=10,8 Hz) , 1,97 (2H, t ancho, J=ll,2 Hz) , 2,82 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,24 (2H, s) , 3,90 (2H, d, J=6,0 Hz) , 6,15 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 6,68-6,76 (ÍH, m) , 7,06-7,14 (ÍH, m) , 7,17-7,28 (2H, m) , 7,36 (1H, dd, J=6,4, 1,2 Hz) , 11,51 (ÍH, m) . Ejemplo 372 1- [ (5-Cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) -metil] -4- [ (2, 5-difluorofenoxi) metil] piperidina Se obtuvo el compuesto anterior a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 318. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,24-1,39 (2H, m) , 1,67-1,80 (ÍH, m) , 1,73 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 1,95-2,08 (2H, m) , 2,82 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,27 (2H, s) , 3,91 (2H, d, J=6,0 Hz) , 6,68-6,76 (ÍH, m) , 7,06-7,13 (ÍH, m) , 7,18-7,26 (ÍH, m) , 7,36 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) , 7,51 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) . Ejemplo 373 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil)raetil] -4- [ (2, 6- difluorofenoxi) raetil] piperidina Se obtuvo el compuesto anterior a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 318. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,20-1,38 (2H, m) , 1,60-1,80 (ÍH, m) , 1,72 (2H, d ancho, J=12,4 Hz) , 1,96 (2H, t ancho, J=ll,2 Hz) , 2,81 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,23 (2H, s) , 3,93 (2H, d, J=6,0 Hz) , 6,15 (ÍH, t, J=6,8 Hz) , 7,04-7,18 (3H, m) , 7,23 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J=6,4 Hz) , 11,49 (ÍH, s) . Ejeraplo 374 1- [ (5-Cloro-2-oxo-l , 2 -dihidro-3 -piridinil) -metil] -4- [ (2 , 6-difluorofenoxi) metil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 318. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,22-1,38 (2H, m) , 1,60-1,80 (ÍH, m) , 1,73 (2H, d ancho, J=12,8 Hz) , 1,95-2,05 (2H, m) , 2,81 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,26 (2H, s) , 3,94 (2H, d, J=6,0 Hz) , 7,04-7,16 (3H, m) , 7,35 (ÍH, d, J=2 , 0 Hz) , 7,50 (ÍH, d, J=2,8 Hz) . Ejeraplo 375 1- [ (5-Cloro-2-oxo-l, 2 -dihidro-3 -piridinil) -raetil] -4- [ (2-raetoxifenoxi) metil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 318. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,22-1,36 (2H, m) , 1,66-1,78 (3H, m) , 2,01 (2H, t ancho, J=10,4 Hz) , 2,82 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,27 (2H, s) , 3,72 (3H, s) , 3,78 (2H, d, J=6,0 Hz) , 6,80-6,88 (2H, m) , 6,88-6,95 (2H, m) , 7,36 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) , 7,51 (ÍH, d, J=3,2 Hz) . Ejemplo 376 1- [ (2-Oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [ (2-clorofenoxi) metil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo J> ..f^?t»?^^J<^>Aii^Íhll^A>Mt^tt m> * 318. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,26-1,40 (2H, m) , 1,74 (3H, d ancho, J=10,8 Hz) , 1,98 (2H, t ancho, J=ll,2 Hz) , 2,83 (2H, d ancho, J=ll,2 Hz) , 3,24 (2H, s) , 3,89 (2H, d, J=5,6 Hz) , 5 6,16 (ÍH, t, J=6,8 Hz) , 6,91 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,11 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,20-7,30 (2H, m) , 7,34-7,41 (2H, m) , 11,5 (1H, s ancho) . Ejemplo 377 1- [ (5-Cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-3- piridinil) metil] -4- [ (2-cloro-6-fluorofenoxi) raetil] -piperidina 10 Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 318. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,22-1,36 (2H, m) , 1,58-1,73 (1H, m) , 1,74 (2H, d ancho, J=12 Hz) , 1,94-2,04 (2H, m) , 2,80 15 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,26 (2H, s) , 3,79 (3H, s) , 3,79 (2H, d, J=6,0 Hz) , 6,80 (ÍH, t, J=9,6 Hz) , 6,85 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,85 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,96-7,05 (2H, m) , 7,36 (ÍH, d, J=2,0 Hz) , 7,50 (ÍH, d, J=2,8 Hz) . Ejemplo 378 1- [ (5-Cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-3-20 piridinil) metil] -4- [ (2, 3-difluorofenoxi) metil3 piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 318. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,26-1,38 (2H, m) , 1,73 (3H, 25 d ancho, J=12,8 Hz) , 1,96-2,10 (2H, m) , 2,83 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,28 (2H, s) , 3,93 (2H, d, J=6,4 Hz) , 6,90-7,04 (2H, m) , 7,06-7,14 (ÍH, m) , 7,36 (ÍH, d, J=2,8 Hz) , 7,51 (ÍH, d, J=2,4 Hz) . Ejemplo 379 1- [ (4-Oxo-l, 4-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2-30 [2,3- (metilendioxi) fenil] etil] piperidina Se disolvieron 259 mg de 1- [ (4-metoxi-3- piridinil) metil] -4- [2- (2-raetilfenil) etil] piperidina en 5 ml de etanol. A la mezcla se añadieron 1,91 ml de solución metanólica de ácido clorhídrico 4N, seguido de calentamiento a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporó, y al residuo se añadió ácido clorhídrico 2N (15 ral) , seguido de calentamiento a reflujo durante 7 horas más. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en forma NH (n-hexano : acetato de etilo = 2:1), para dar 42 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) d 1,24-1,44 (3H, m) , 1,56-1,64 (2H, m) , 1,78-1,88 (2H, m) , 2,10-2,20 (2H, m) , 2,56-2,64 (2H, m) , 3,00 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,73 (2H, s) , 5,93 (2H, s) , 6,64 (ÍH, dd, J=7,6, 1,6 Hz) , 6,69 (ÍH, d, J=5,6 Hz) , 6,76 (1H, t, J=7,6 Hz) , 8,10 (ÍH, s) , 8,25 (1H, d, J=5,6 Hz) . Ejemplo 380 1- [ (2-Oxo-3 , 4-dihidro-3-quinolinil) metil] -4- [2- [2,3- (raetilendioxi) fenil] etil] piperidina En 50 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 0,24 g de 2-oxo-3 , 4-dihidro-3-quinolinocarboxaldehído y 0,3 g de 4- [2- [2, 3- (metilendioxi) fenil] etil] piperidina. A la mezcla se añadieron 0,5 ml de ácido acético y a esto se añadieron 0,42 g de triacetoxiborohidruro de sodio, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 12 horas. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el sólido resultante se recogió por filtración, para dar 130 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,18-1,28 (3H, m) , 1,68 (2H, d ancho, J=7,6 Hz) , 1,90-2,00 (2H, m) , 2,53 (2H, t ancho, J=8,0 Hz) , 2,84 (2H, d ancho, J=10,0 Hz) , 3,30 (2H, s) , 5,95 (2H, s) , 6,66-6,77 (3H, m) , 7,14 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,27 (ÍH, * ** d ancho, J=7,6 Hz) , 7,43 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,66 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,80 (ÍH, s) , 11,74 (ÍH, s) . Ejeraplo 381 Oxalato de 1- [ (2-OXO-3, 4-dihidro-3-quinolinil) raetil3 -4- [2- (3- (fenilfenil) etil] piperidina Se obtuvo el compuesto del título a partir de la correspondiente materia prima según el método del Ejemplo 349. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 1,30-1,70 (5H, ra) , 1,68 (2H, d ancho, J=10,8 Hz) , 2,54-2,76 (2H, m) , 2,88 (2H, s ancho), 3,33 (2H, d ancho, J=10,8 Hz) , 4,07 (2H, s) , 7,14-7,26 (2H, m) , 7,30-7,40 (3H, m) , 7,40-7,50 (4H, m) , 7,55 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,60-7,70 (3H, m) , 8,14 (ÍH, s) . • * í í emplo 1-86 mj ¡é&imi Ée¡( zf~ u MMi___llÉMKi!!iMi y á J2¿M¡¡fc f lijllKÉlMamititi <?.... la-síi. -.I $ .1 ¿gj^gg^^y g¿g¡^y^^g Ejemplo 173-177 Ejemplo 178-200 *M^^ii^*i Ejemplo 201-283 ....^ ...¿J^tJ^^J^fl ^.^^ ?íyt. ttíás.i , .?t ? ap*. .^^AU?A.
L '^ -- -• *---i>"í * "--- - " - Ejemplo 379 Ejemplo de Ensayo 1 Efecto de la terminación y prevención de la fibrilación atrial (AF) en perro sometido a toracotomía anestesiado (1) Para el presente experimento se utilizaron perros sometidos a toracotomía anestesiados. Tras abrir el pecho en la línea del plano medio y cortar el epicardio, se suturaron electrodos bipolares para la determinación de una forma de onda potencial en las paredes libres de los atrios derecho e izquierdo respectivamente. Adicionalmente, se insertó un electrodo de alambre en la pared libre del atrio derecho para ser fijado y utilizado para la estimulación eléctrica. Tras cortar el cérvix en la línea del plano medio, se dejaron al descubierto los nervios vagos derecho e izquierdo. Se insertaron electrodos de alambre para la estimulación de los nervios vagos a lo largo de las capas superficiales de ambos lados para ser fijados y utilizados como estimulación de los nervios vagos . (2) La estimulación eléctrica se llevó a cabo en las condiciones: una amplitud de estimulación de 0,1 mess; una frecuencia de 20 Hz; una intensidad de estimulación de 3 a 7 V. A los 5 minutos del inicio de la estimulación, se llevó a cabo una estimulación de alta frecuencia (10 Hz, 1 seg) en el atrio derecho, y se probó la estimulación de fibrilación atrial (abreviado de aquí en adelante como "AF") . La intensidad de estimulación de la estimulación de alta frecuencia del atrio derecho se llevó a cabo durante 1,0 V, y cuando no se inducía AF, se intentaba la inducción aumentando la intensidad de estimulación a 5,0 V. Una vez inducida la AF, se llevaba a cabo la observación durante 30 minutos, se confirmaba que se mantenía la AF (experimento de control) . Adicionalmente, cuando la AF inducida no se mantenía durante 30 minutos, se detenía el experimento. (3) Tras confirmar que la AF se mantenía durante 30 minutos o más en el experimento de control, se interceptó la estimulación del nervio vago, y se dejó reposar al perro durante aproximadamente una hora para que se recuperara. Después de eso, de un modo similar se indujo la AF de nuevo. Adicionalmente, la estimulación del nervio vago esta vez se llevó a cabo a una intensidad de estimulación superior en aproximadamente 2 V a la del experimento de control. A los 5 minutos de la inducción de la AF, se llevó a cabo la administración de una sustancia de ensayo. La sustancia de ensayo fue administrada en vena a lo largo de 5 minutos. Una vez completada la administración, se llevó a cabo la observación durante 5 minutos, y cuando no se observaba la finalización de la AF, se aumentaba la dosis y se llevaban a cabo observaciones de una manera similar. Cuando se detenía la AF, se intentaba de nuevo la inducción de AF recién finalizada. En este momento, cuando se inducía de nuevo una AF continua durante un minuto o más, se evaluaba como efecto de no prevención, y el experimento se llevaba a cabo de un modo similar incrementando la dosis. (4) Resultado (Tabla 1) : 1/3 de las muestras mostraban efecto de terminación a una dosis de 0,3 mg/kg. El efecto de prevención también fue confirmado a la misma dosis para la muestra uno. El ensayo se llevó a cabo aumentando la dosis a 1 mg/kg para la dos muestras para las cuales no se confirmaba el efecto de terminación a una dosis de 0,3 mg/kg. Como resultado, el efecto de terminación fue confirmado para 2/2 muestras y el efecto de prevención también fue confirmado. Tabla 1 En la Tabla, el número del denominador indica el número de muestras utilizadas para el ensayo, y el número del numerador indica el número de muestras en las que se confirmó el efecto. Ejemplo de Ensayo 2 Período refractario eficaz (ERP) en perros sometidos a toracotomía anestesiados (1) Para el presente experimento se utilizaron perros sometidos a toracotomía anestesiados. Tras abrir el pecho en la línea del plano medio y cortar el epicardio, se suturaron electrodos bipolares para la determinación de una forma de onda potencial en las paredes libres de los atrios derecho e izquierdo respectivamente. Adicionalmente, se insertó un electrodo de alambre en la pared libre del atrio derecho para ser fijado y utilizado para la estimulación eléctrica. (2) Se conectó un equipo de estimulación eléctrica programada con el electrodo para la estimulación eléctrica al atrio derecho, la estimulación eléctrica se llevó a cabo a una longitud periódica de estimulación de 500 mess, y se midió el umbral para la estimulación eléctrica. La intensidad de estimulación eléctrica para los experimentos de más abajo se ajustó para que llevara a cabo la estimulación a 3 veces este umbral. Sin embargo, cuando el umbral era 0,7 V o menor, la estimulación eléctrica se llevaba a cabo a 2,0 V. El período refractario eficaz (ERP) proporcionaba la estimulación prematura temprana (S2) tras la estimulación básica (Sl) de 10 veces, y el período de conexión más largo en el cual el potencial del atrio no era generado por la estimulación prematura era referido como ERP, mientras se acortaba el período de conexión (S1-S2) en 5 mess. Asimismo se llevaron a cabo experimentos similares para las respectivas longitudes de estimulación básicas (BCL) de 400, 300, 250 y 200 mess (experimento de control: 1 serie). Tras llevar a cabo 2 o más veces el experimento de control y confirmar que el ERP era estable, se administró con posterioridad la sustancia de ensayo, y se llevaron a cabo medidas similares. Una vez administrada en vena la sustancia de ensayo durante 5 minutos, se administró con posterioridad su dosis de mantenimiento en vena. A los 10 minutos del inicio de la administración de la dosis de mantenimiento, se midió el ERP en la respectiva frecuencia de estimulación. Una vez completada una serie de medidas, se aumentó la concentración de la sustancia de ensayo y se repitieron experimentos similares. Se compararon el ERP y el tiempo de conducción del atrio en la respectiva frecuencia de estimulación con los diversos índices en las condiciones de control. El resultado se muestra como la media. (3) Resultado: El compuesto según la presente invención las sales del mismo y sus hidratos pueden terminar eficazmente y prevenir la fibrilación atrial, y muestran un efecto superior para la prolongación del período refractario eficaz del músculo del atrio (Tablas 2 y 3) . (1) Valor de medida del ERP (mess) Tabla 2 BCL (mseg) Ej . úm . Dosis 500 400 300 250 200 (2) Coeficiente de Variación (d%) de ERP Tabla 3 Ejemplo de Ensayo 3 Evaluación del canal del sodio de sinaptosoma de córtex cerebral de rata En el presente experimento se utilizó el sinaptosoma que se había extraído de córtex cerebral de rata. Tras la tinción sensible al ion sodio, se recogió SBFI, el sinaptosoma que había reaccionado con las respectivas sustancias de ensayo (3 muestras a 6 concentraciones) a la temperatura ambiente durante 15 minutos en una placa de 96 pocilios. Se midió la |H jg^g ^^mi^^jj ||| actividad de inhibición del sodio utilizando FDSS2000 de HAMAMATSU Photonics Co., Ltd. Se midió la concentración de ion sodio del sinaptosoma una vez cada 5 segundos utilizando la intensidad fluorescente de SBFI como índice. Tras medir el valor de control 10 veces, se añadió Veratridina de manera que la concentración final fuera de 20 µM, y se llevó a cabo la medida adicional 30 veces. Se calculó el valor de la actividad de inhibición de las sustancias sometidas a ensayo para el canal del sodio, ajustando la acción solo mediante una solución de medida sin la sustancia de ensayo, como el 0%, y la actividad de inhibición causada por 2µM de TTX que era un control positivo, como el 100%, como valor de la actividad de inhibición correspondiente a esta acción, utilizando el incremento de la intensidad de fluorescencia de SBFI para los valores de control que se generaba tras la adición de la Veratridina, como índice. Como resultado, el compuesto según la presente invención manifestaba una acción de inhibición del sodio superior como se muestra en la Tabla 4 (valor SBFI (CI50 µM) ) . Ejemplo de Ensayo 4 Evaluación para la musculatura de atrio de conejo, Vmax Para el presente experimento se utilizó un espécimen de musculatura de atrio de conejo que había sido enucleado de conejo. Se llevó a cabo la estimulación eléctrica de la musculatura de atrio derecho que había sido enucleada, en las condiciones: amplitud de estimulación de 1 mess; frecuencia de estimulación de 4 Hz; y una intensidad de estimulación de aproximadamente 1,2 veces el umbral. La estimulación era proporcionada durante 30 minutos a 60 minutos antes de iniciar el experimento, y el estado del espécimen se estabilizaba. El potencial de acción fue registrado según el método del electrodo fino de vidrio. Se cargó KCl 3M en el electrodo de vidrio, insertado en el espécimen del atrio derecho, y se registró el potencial de acción. La Vmax es el ^^ parámetro de la velocidad de elevación del potencial de acción máxima registrada, y se utilizaba un valor que era calculado automáticamente mediante un análisis del potencial de acción suave (CAPA 1.23 fabricado por Physiotec. Co./ Ltd.). Una vez registrado el potencial de acción en una solución de Tyrode normal como control, se registró el potencial de acción tras hacer fluir las sustancias de ensayo a las respectivas concentraciones durante 15 minutos. La acción de la sustancia de ensayo sobre la Vmax fue calculada como un valor CI50. Como resultado, como se muestra en la Tabla 4 (Vmax (CI50 µM) ) , se confirmó que el compuesto según la presente invención tiene una acción superior sobre la Vmax. Ejemplo de Ensayo 5 Supresión de la ignición nerviosa espontánea Con el fin de evaluar la acción de supresión de la ignición nerviosa espontánea, se llevó a cabo el experimento mediante el método de más abajo, referente a "Burchiel, KJ., Exp. Nuerol . , 102, 249-253 (1,988)". Esto es, en la rata en la que se observaba ignición nerviosa espontánea, se cortó el nervio safeno izquierdo cerca de la articulación de la rodilla antes de 1 semana o más, y se cortó en torno a 3 mm del nervio de manera que el nervio no se adhiriera de nuevo. El nervio safeno izquierdo fue expuesto a anestesia de uretano (1 g/kg de peso corporal) , y aproximadamente 1 cm de la porción adyacente a la porción del corte fue desprendido de tejido periférico. Adicionalmente, se insertó preliminarmente un catéter en la vena derecha del cuello para la administración de un compuesto. El nervio pelado se montó sobre un electrodo en gancho de platino, y se pulverizó parafina líquida sobre él de manera de el nervio no se secara. El electrodo fue conectado a un amplificador de electrodo fino, y se registró el valor en un ordenador a través de un AD/conversor de un osciloscopio. La ignición del ^L^^^?jA^^á^j? ¡üMi nervio registrada fue evaluada mediante el número de igniciones en 10 segundos utilizando un análisis suave (AcqKnowledge) . Como resultado, como se muestra en la Tabla 4, (Ectopic Firing (DI50 mg/kg)), el compuesto según la presente invención mostraba una acción de supresión de la ignición nerviosa espontánea superior.
Tabla 4 m^i^ji

Claims (33)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), las sales del mismo o sus hidratos. (donde el anillo A indica un anillo representado por la fórmula: (donde R1 significa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo ciano, (4) un grupo alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido, (5) un grupo alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, (6) un grupo alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, (7) un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, (8) un grupo cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente sustituido, (9) un grupo alcoxi Ci-Cg opcionalmente sustituido, (10) un grupo alquil (Ci-Cß) tio opcionalmente sustituido, (11) un grupo alquil (C?-C6) sulfinilo opcionalmente sustituido, (12) un grupo alquil (C_.-C6) sulfonilo opcionalmente sustituido, (13) un grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C_.4 opcionalmente sustituido o (14) o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido; R2 significa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo Ca-Cß opcionalmente sustituido, (3) un grupo alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, (4) un grupo alquinilo C2-Cg opcionalmente sustituido, (5) un grupo cicloalquilo C3-Cß opcionalmente sustituido, (6) un grupo cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente sustituido, (7) un grupo amino opcionalmente sustituido, (8) un grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C_.4 opcionalmente sustituido o (9) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido; y R3 significa (1) un grupo alcoxi C_.-Cs opcionalmente sustituido, (2) un grupo alquenil (C2-C6) oxi opcionalmente sustituido, (3) un grupo cicloalquil (C3-C7) oxi opcionalmente sustituido o (4) un grupo cicloalquenil (C3-C)oxi opcionalmente sustituido) ; W significa (1) un enlace sencillo, (2) un grupo alquileno C_~C6 opcionalmente sustituido, 3) un grupo alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido, (4) un grupo alquinileno C2-C3 opcionalmente sustituido o (5) un grupo representado por la fórmula -U-V- (donde U significa (i) un enlace sencillo, (ii) un átomo de oxígeno, (iii) un átomo de azufre, (iv) un grupo representado por la fórmula -NH-, (v) un grupo alquileno C?-C6 opcionalmente sustituido, (vi) un grupo alquenileno C2-C3 opcionalmente sustituido o (víi) un grupo alquinileno C2-C6 opcionalmente sustituido; V significa (i) un enlace sencillo, (ii) un grupo alquileno Ci-Cg opcionalmente sustituido, (iii) un grupo alquenileno C2-Cd opcionalmente sustituido o (iv) un grupo alquinileno C2-Cg opcionalmente sustituido, (v) un átomo de oxígeno, (vi) un átomo de azufre, o (vii) un grupo representado por la fórmula -CO-, (viii) -SO- o (ix) -S02-, siempre que se excluya el caso en el que U y V signifiquen el mismo grupo de la definición anterior, y uno de U y V signifique un enlace t-aÉIi^a sencillo, un grupo alquileno C?-C6 opcionalmente sustituido, un grqµb alquenileno C -C6 opcionalmente sustituido o un grupo alquirrifleno C2-C6 opcionalmente sustituido) ; Z significa (1) un grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C_.4 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido o (3) un grupo representado por la fórmula -N(R4)R5 (donde R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa (i) un átomo de hidrógeno (ii) un grupo alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido, (iii) un grupo alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, (iv) un grupo alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, (v) un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, (vi) un grupo cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente sustituido, (vii) un grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C14 opcionalmente sustituido, (viii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido o (ix) un grupo acilo alifático C_.-C6, o (x) R4 y R5 se pueden unir entre sí para formar un grupo cíclico que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros) ; y 1 representa un entero de 0 a 6) .
2. El compuesto según la reivindicación 1, las sales del mismo o sus hidratos, donde es un grupo representado por la fórmula -CH2-, -CH2-CH2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH=CH-, -CDC-, -CO-, -O-, -0-CH2-, -CH2-0, -CH2-C0-, -(CH2)2-CO-, - (CH2) -CH (CN) - , - (CH2) -CH(OH) -, -S02-, -CH2-S02-, -NH-CO-, -CH2-NH-CO-, -NH-S02- o -CH2-NH-S02-.
3. El compuesto según la reivindicación 1, las sales del mismo o sus hidratos, donde W es un grupo representado por la fórmula -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CHÜCH- O -CH2-0.
4. El compuesto según la reivindicación 1, las sales del mismo o sus hidratos, donde Z es un grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C_.4 opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido.
5. El compuesto según la reivindicación 1, las sales del mismo o sus hidratos, donde Z es un grupo fenilo, un grupo 10 piridilo o un grupo tienilo opcionalmente sustituido.
6. El compuesto según la reivindicación 1, las sales del mismo o sus hidratos, donde Z es un grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6-C_. o un grupo heterocíclico 15 aromático de 5 a 14 miembros, y el anillo puede estar sustituido respectivamente con uno o más grupos seleccionados entre (1) un grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo ciano, (4) un grupo alquilo C_.-C6 opcionalmente sustituido, (5) un grupo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente 20 sustituido, (6) un grupo alcoxi C?-C6 opcionalmente sustituido, (7) un grupo cicloalquil (C3-C8) oxi opcionalmente sustituido, (8) un grupo alquil (C_.-C6) tio opcionalmente sustituido, (9) un grupo aril (C6-C_.4) oxi opcionalmente sustituido, (10) un grupo heteroariloxi de 5 a 14 miembros 25 opcionalmente sustituido, (11) un grupo amino opcionalmente sustituido, (12) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, (13) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, (14) un grupo alquil (C?-C6) sulfonilo y (15) un 30 grupo alquilen (Cx-C4) dioxi .
7. El compuesto según la reivindicación 1, las sales del mismo o sus hidratos, donde Z es un grupo representado por la fórmula -N(R4)R5 (donde R4 y R5 tienen los mismos significados que se han definido antes, respectivamente) .
8. El compuesto según la reivindicación 7, las sales del mismo o sus hidratos, donde R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, un grupo aril (C6-C_.4) alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilalquilo C_.-C6 opcionalmente sustituido.
9. El compuesto según la reivindicación 7, las sales del mismo o sus hidratos, donde R4 y R5 se unen entre sí para formar un grupo cíclico que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido.
10. El compuesto según la reivindicación 9, las sales del mismo o sus hidratos, donde Z es un grupo piperidilo opcionalmente sustituido, un grupo piperazilo opcionalmente sustituido o un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido.
11. El compuesto según la reivindicación 9, las sales del mismo o sus hidratos, donde 1 es 1.
12. El compuesto según la reivindicación 10, las sales del mismo o sus hidratos, donde el anillo A está representado mediante la fórmula: donde R1 y R2 tienen los mismos significados que se han definido antes, respectivamente. .....Aá^.^ .j^^
13. El compuesto según la reivindicación 12, las sales del mismo o sus hidratos, donde R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C?-C6.
14. El compuesto según la reivindicación 12, las sales del mismo o sus hidratos, donde R1 es un átomo de hidrógeno.
15. El compuesto según la reivindicación 12, las sales del mniissmmoo oo ssuuss hhiiddrraattooss,, ddoonnddee RR22 eess uunn ááttoommoo <de hidrógeno o 10 un grupo alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido.
16. El compuesto según la reivindicación 1, las sales del mismo o sus hidratos, donde el anillo A está representado mediante la fórmula: donde R1 y R2 tienen los mismos significados que se han definido antes, respectivamente.
17. El compuesto según la reivindicación 16, las sales 2? del mismo o sus hidratos, donde R3 es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C?-C6.
18. El compuesto según la reivindicación 1, las sales 25 del mismo o sus hidratos, donde la posición de unión del grupo -W-Z- puede ser la posición 2- o 4- de un anillo de piperidina.
19. El compuesto según la reivindicación 1, las sales 0 del mismo o sus hidratos, que está representado por la fórmula : donde R1, R2, W, Z, y 1 tienen los mismos significados que se han definido en la reivindicación 1 anterior.
20. El compuesto según la reivindicación 1, las sales del mismo o sus hidratos, que está representado por la fórmula donde R1, W y Z tienen los mismos significados que se han definido en la reivindicación 1 anterior, respectivamente; y la representa un entero de 1 o 2.
21. l-[ (2 -oxo-1,2 -dihidro-3 -piridinil) metil] -4- [2- [2- (ciclohexilmetiloxi) fenil] -etil] piperidina, 1- [ (5-cloro-2-oxo-l, 2 -dihidro-3 -piridinil) metil] -4- [2- [2,3- (metilendioxi) fenil] etil] -piperidina, 1- [ (5-cloro-2-oxo-l,2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- [2- (2-fluorofenil) etil] piperidina, 1- [ (5-cloro-2-oxo-l, 2 -dihidro-3 -piridinil) metil] -4- [2- [2- (isobutiloxi) fenil] etil] piperidina, 1- t (5-cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [ (E) - 2- (2-fluorofenil) -l-etenil]piperidina, 1- [ (5-fluoro-2 -oxo- 1, 2-dihidro-3 -piridinil) metil] -4- [ (E) -2- (2-fluorofenil) -1-etenil] piperidina, 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [ (E) -2- [2- M.¡ ít ?.éá??ÁÁ, i (benailaxi) fenil) -1-etenil] piperidina, 1- f(2-oxo-l,2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- [ (E) -2- [ (2-ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina, 1- [ (2-oxo-l,2-dihidro-3-piridinil)metil] -4- [ (Z) -2- [ (2-ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina, 1- [ (5-fluoro-2-oxo-1, 2-dihidro-3 -piridinil) metil] -4- [ (E) -2- [ (2-ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina, 1- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2- (2-ciclohexilmetiloxi) fenil] -1-etenil] piperidina, 1- [ (5-cloro-2-oxo-1,2 -dihidro-3-piridinil) metil] -4- [2,4- (difluorofenoxi) metil] piperidina; o 1- [ (5-cloro-2 -oxo-1, 2-dihidro-3 -piridinil) metil] -4- [2,5- (difluorofenoxi) metil] piperidina, las sales del mismo o sus hidratos,
22. Un procedimiento para producir el compuesto según la reivindicación 1, las sales del mismo o sus hidratos, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula: (donde el anillo A y 1 tienen el mismo significado que en la definición anteriormente mencionada según la reivindicación 1, respectivamente; y L representa un grupo lábil), una sal del mismo o sus derivados reactivos, con un compuesto representado por la fórmula: (donde W y Z tienen los mismos significados que se han definido en la reivindicación 1 anterior, respectivamente) .
23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula : En la fórmula, los símbolos respectivos tienen los mismos significados que se han definido antes.
24. La composición según la reivindicación 23, que es un inhibidor del canal del sodio o un inhibidor del canal del potasio.
25. La composición según la reivindicación 23, que es un agente para prevenir o tratar la arritmia.
26. La composición según la reivindicación 23, que es un fármaco antiarrítmico de la clase III de la clasificación de Vaughan Williams.
27. La composición según la reivindicación 23, que es un analgésico .
28. La composición según la reivindicación 23, que es un agente para tratar o prevenir la neuralgia.
29. La composición según la reivindicación 28, donde la neuralgia es una neuralgia diabética, una neuralgia por HIV, una neuralgia post-herpética, una neuralgia del trigémino, dolor del muñón, dolor por lesión postespinal, dolor talámico o dolor post-apoplejía.
30. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, las sales del mismo o sus hidratos, para producir un inhibidor del canal del sodio o un inhibidor del canal del potasio, un agente para prevenir o tratar la arritmia, un fármaco antiarrítmico de la clase III de la clasificación de Vaughan Williams, un analgésico o un agente para tratar o prevenir la neuralgia.
31. La composición según la reivindicación 30, doaade la neuralgia es una neuralgia diabética, una neuralgia por HIV, una neuralgia post-herpética, una neuralgia del trigémino, dolor del muñón, dolor por lesión postespinal, dolor talámico o dolor post -apoplejía.
32. Un método para prevenir o tratar una enfermedad contra la cual es eficaz un inhibidor del canal del sodio o un inhibidor del canal de potasio para la prevención o la terapia, de la arritmia, la arritmia de la clase III de la clasificación de Vaughan Williams, el dolor o la neuralgia, administrando una cantidad farmacológicamente eficaz del compuesto según la reivindicación 1, las sales del mismo o sus hidratos, a un paciente.
33. Un método según la reivindicación 32, donde la neuralgia es una neuralgia diabética, una neuralgia por HIV, una neuralgia post-herpética, una neuralgia del trigémino, dolor del muñón, dolor por lesión postespinal, dolor talámico o dolor post-apoplejía.
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