KR20020080378A - 신규 피페리딘 화합물 및 그의 의약 - Google Patents

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KR20020080378A
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후미히로 오자키
도시히코 가네코
무쓰코 다바타
요시노리 다카하시
가즈키 미야자키
준이치 가마타
이치로 요시다
마사유키 마쓰쿠라
히로유키 스즈키
다카시 요시나가
히로키 이시하라
히로시 가토
고헤이 사와다
다쓰히로 오노기
기요아키 고바야시
미유키 오쿠보
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에자이 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 우수한 Na+채널저해 활성을 가지는 신규 화합물을 제공한다. 즉, 하기 식(I)으로 표현되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
(I)
식 중에서, 환 A는 식
(R1는 수소원자 등을 나타냄; R2는 수소원자 등을 나타냄)으로 표현되는 환 등을 나타내고; W는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌기등을 나타내고; Z는 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기 등을 나타내고; l은 0 내지 6의 정수를 나타낸다.

Description

신규 피페리딘 화합물 및 그의 의약 {NOVEL PIPERIDINE COMPOUNDS AND DRUGS CONTAINING THE SAME}
부정맥의 하나인 심방세동은, 심방이 동결절로부터의 자극에 따라서 규칙적인 흥분 수축을 행하지 않고, 무질서하게 종종 흥분을 반복하는 상태를 이르는 것으로, 발작성 심방세동과 만성 심방세동으로 분류된다. 대부분의 경우, 승모밸브질환, 허혈성 심질환, 고혈압성 심질환, 갑상선기능 항진증(이상, 사대 기초질환라 칭함) 등의 기질적 심질환의 합병증으로서 발현하여, 심방세동만을 이루는 고립성 심방세동도 보고되어 있다. 또한, 동계(動悸), 심계항진, 흉부불쾌감 외에 심부전상태를 이루는 것도 적지 않고, 좌심방내에 혈전이 형성되어 전신 여러 장기에 혈전색전을 일으키는 것도 있다. 심방세동의 치료(발작정지, 재발예방 등)는, 발작성 심방세동과 만성 심방세동에 따라, 모두 비약품치료의 유효성이 충분하다고는 말할 수는 없지만, 현재, 항부정맥약의 투여가 첫번째 선택이라고 되어 있다. Vaughan Williams 분류 I군 약제(Class I: Na+채널의 선택적 차단에 의해 심방근내의 전도를 억제하여 회귀(reentry) 회로를 저해하는 약제), 이 분류 II군 약제(Class II: β 아드레날린 작동성 수용체 차단약), 이 분류 III군 약제(Class III: K+채널을 선택적으로 차단하여 활동 전위 지속시간을 연장시키는 약제), 이 분류 IV군 약제(Class IV: Ca+채널 차단약) 등의 항부정맥약이 알려져 있지만, 심방세동의 정지에는 심근내의 전위의 회귀 회로를 저해하는 약제가 유효하고, I군의 항부정맥약과 III군의 항부정맥약이 효과적이라고 생각되고 있다. 이 종류의 항부정맥약에 관해서는, 지금까지도 다수의 보고가 이루어지고 있고, 예를 들면, 일본 특표평9-505597호 공보, 일본 특표평8-511014호 공보, 국제 공개 공보 WO96/13479호 등에 개시되는 항부정맥약을 비롯하여, 일본 특원소62-281858호 공보, 일본 특표평6-501242호 공보, 일본 특표평7-502273호 공보, 일본 특표평8-511014호 공보 등에는 항부정맥약으로서의 피페리딘 유도체에 관한 발명이 개시되어 있다.
그러나, I군의 항부정맥약은, Na+채널저해활성에 기하는 음성 변력작용(심장의 펌프기능 저하)를 가지므로, 심부전을 악화 또는 증악한다는 문제가 있다. 이것에 대하여, III군 항부정맥약은 이러한 작용을 나타내지 않고 불응기만을 연장하는 점에서 우수하지만, 종래의 III군 항부정맥약은, 심방세동정지율에 있어서 반드시 유효하다고는 말할 수 없고, 또한, 심실근의 불응기도 연장하여, 빈맥 때 보다도 정상시에 심실근의 불응기를 강하게 연장하는(역빈도 의존성) 것이 많고, 약효를 나타내는 용량에서 심실성의 부정맥을 유발하는 것이 문제였다.
한편, Na+채널저해활성을 가지는 화합물은, 각종 신경통(예를 들면 띠형 포진후 신경통, 당뇨병성 신경통, HIV성 신경통 등)의 치료에 유용한 것으로도 알려져 있다. 예를 들면, 띠형 포진후 신경통의 치료에서 리도덤(Lidoderm), 삼차 신경통에서 카바마제핀(Carbamazepine), 항부정맥약으로서 Na+채널저해제(예를 들면 Mexiletin 등), 항우울제나 항경련약으로서 Na+채널저해제(예를 들면 Amitriptyline, Carbamazepine 등) 등이, 이미 각종 신경통치료약으로서 사용되고 있다. 이밖에, 부정맥약(Mexiletine, Lidocaine)이 진통제로서 유효한 것에 대해, 종래부터 여러개의 보고가 있었다(Pain. 83(1999)389-400; European Journal of Pain. 2(1998)3-14; Pain. 73(1997)123-139).
그러나, 종래의 신경통 치료약에 있어서는 종래의 Na+채널저해제의 심장과 신경에 대한 작용이 동등한 것이기 때문에, Na+채널저해 화합물의 용량을 높이는 것이 가능하지 않고, 명확한 진통작용을 나타낼 수 없었다.
우수한 Na+채널저해작용을 나타내고, 또한, 의약으로서 약리활성, 투여량, 안전성 등을 만족시키고, 또 임상에서 유효하게 작용하는 약제는 아직 발견되지 않고 있다. 따라서, 본 발명의 목적은, 상기 과제를 만족하는 우수한 Na+채널저해 화합물을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명은, 새로운 피페리딘 유도체와 그 염, 이들 수화물, 그 제조 방법, 이들 화합물 등을 함유하여 이루어지는 의약 조성물 및 그 약제에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기 목적을 감안하고 예의 연구를 거듭한 결과, 완전히 새로운 피페리딘 유도체인 식 (I)
(I)
〔식 중에서, 환 A는 식
(식 중에서,
R1는 (1)수소원자, (2)할로겐원자, (3)시아노기, (4)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, (5)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기, (6)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기, (7)치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, (8)치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알케닐기, (9)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기, (10)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬티오기, (11)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬설피닐기, (12)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬설포닐기, (13)치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기 또는 (14)치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기를 나타내고;
R2는 (1)수소원자, (2)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, (3)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기, (4)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기, (5)치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, (6)치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알케닐기, (7)치환되어 있을 수도 있는 아미노기, (8)치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기 또는 (9)치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기를 나타내고;
R3는 (1)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기, (2)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐옥시기, (3)치환되어 있을 수도 있는 C3-7사이클로알킬옥시기 또는 (4)치환되어 있을 수도 있는 C3-7사이클로알케닐옥시기를 나타냄)으로 표현되는 환을 나타내고;
W는 (1)단일결합, (2)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌기, (3)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐렌기, (4)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐렌기, (5)식 -U-V-(식 중에서, U는 (i)단일결합, (ii)산소원자, (iii)황원자, (iv)식 -NH- 으로표현되는 기, (v)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌기, (vi)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐렌기 또는 (vii)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐렌기를, V는 (i)단일결합, (ii)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌기, (iii)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐렌기, (iv)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐렌기, (v)산소원자, (vi)황원자, (vii)식 -CO-, (viii)-SO- 또는 (ix)-SO2- 으로 표현되는 기를 나타내고;
단, 상기 정의에서, U와 V가 동일 기를 나타내는 경우는 제외되고, 또한, U 및 V 중 한 쪽은 단일결합, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐렌기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐렌기를 나타냄) 로 표현되는 기를 나타내고;
Z는 (1)치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기, (2)치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기 또는 (3)식 -N(R4)R5(식 중에서, R4및 R5는 동일 또는 상이하고 (i)수소원자, (ii)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, (iii)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기, (iv)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기, (v)치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, (vi)치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알케닐기, (vii)치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기, (viii)치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기 또는 (ix)C1-6지방족아실기를 나타내거나, 또는 (x)R4및 R5가 결합에 의해 3 내지 8원 함질소환기를 형성할 수도 있음)으로 표현되는 기를 나타내고;
l은 0내지 6의 정수를 나타냄〕로 표현되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물을 합성하는 것으로 이루어지고, 또한, 이들 화합물 등이 우수한 Na 채널저해활성을 가지고, 또한, Na+채널저해작용이 치료·예방에 유효한 질환〔예를 들면, 부정맥(기타, 심방세동에 기한 증상, 예를 들면 동계, 심계항진, 흉부불쾌감, 심부전, 좌방내혈전, 혈전색전, 발작에 의한 환자의 스트레스의 제거 등), 각종 신경통(예를 들면 당뇨병성 신경통, HIV성 신경통, 띠형 포진후 신경통 등) 등〕의 치료·예방에 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은,
[1]상기 식(I)으로 표현되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물이며, [2]상기 [1]에 있어서, W는 식 -CH2-, -CH2-CH2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH=CH-, -C≡ C-, -CO-, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CH2-CO-, -(CH2)2-CO-, -CH2-CH(CN)-, -CH2-CH(OH)-, -SO2-, -CH2-SO2-, -NH-CO-, -CH2-NH-CO-, -NH-SO2- 또는 -CH2-NH-SO2- 으로 표현되는 기가 될 수도 있고, [3]상기 [1]에 있어서, W는 식 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH≡CH- 또는 -CH2-O- 으로 표현되는 기가 될 수도 있고, [4]상기 [1]에 있어서, Z는 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기가 될 수도 있고, [5]상기 [1]에 있어서, Z는 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 피리딜기 또는 티에닐기가 될 수도 있고, [6]상기 [1]에 있어서, Z가 C6-14방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환기로, 또한 상기 환이 (1)수산기, (2)할로겐원자, (3)시아노기, (4)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, (5)치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, (6)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기, (7)치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬옥시기, (8)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬티오기, (9)치환되어 있을 수도 있는 C6-14아릴옥시기, (10)치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 헤테로 아릴옥시기, (11)치환되어 있을 수도 있는 아미노기, (12)치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기, (13)치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 비방향족 복소환, (14)C1-6알킬설포닐기 및 (15)C1-4알킬렌디옥시기에서 선택되는 1 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있고, [7]상기 [1]에 있어서, Z는 식 -N(R4)R5〔식 중에서, R4및 R5는 각각 상기 정의와 동일함〕로 표현되는 기가 될 수도 있고, [8]상기 [7]에 있어서, R4및 R5는 동일 또는 상이하고 수소원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기, 치환되어 있을 수도 있는C6-14아릴 C1-6알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴 C1-6알킬기가 될 수도 있고, [9]상기 [7]에 있어서, R4및 R5는 결합하여 함께, 치환되어 있을 수도 있는 3 내지 8원 함질소환기를 형성하고 있어도 되고,
[10]상기 [9]에 있어서, Z는 치환되어 있을 수도 있는 피페리딜기, 치환되어 있을 수도 있는 피페라질기 또는 치환되어 있을 수도 있는 모르폴리닐기가 될 수도 있고, [11]상기 [1]에 있어서, l은 정수 1이 될 수도 있고, [12]상기 [1]에 있어서, 환 A는 식
〔식 중에서, R1및 R2는 각각 상기 정의와 동일한 의미를 나타냄〕으로 표현되는 환이 될 수도 있고, [13]상기 [12]에 있어서, R1는 수소원자, 할로겐원자 또는 C1-6알킬기가 될 수도 있고, [14]상기 [12]에 있어서, R1는 수소원자가 될 수도 있고, [15]상기 [12]에 있어서, R2는 수소원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기가 될 수도 있고, [16]상기 [1]에 있어서, 환 A는 식
〔식 중에서, R1및 R3는 각각 상기 정의와 동일한 의미를 나타냄〕으로 표현되는 환이 될 수도 있고, [17]상기 [16]에 있어서, R3는 수산기 또는 C1-6알콕시기가 될 수도 있고, [18]상기 [1]에 있어서, 기 -W-Z 의 결합위치는 피페리딘환의 2 또는 4 위치가 될 수도 있다. 또, 본 발명은, [19] 식
〔식 중에서, R1, R2, W, Z 및 l은 제1항 기재의 정의와 동일한 의미를 나타냄〕으로 표현되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물, [20] 식
〔식 중에서, R1, W 및 Z는 제1항 기재의 정의와 각각 동일한 의미를 나타내고, la는 1 또는 2의 정수를 나타냄〕으로 표현되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물, [21]1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[2-[2-(사이클로헥실메틸옥시)페닐]에틸]피페리딘, 1-[(5-클로로-2-옥소-1, 2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[2-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]에틸]피페리딘, 1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[2-(2-플루오로페닐)에틸]피페리딘, 1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[2-[2-(이소부틸옥시)페닐]에틸]피페리딘, 1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[(E)-2-(2-플루오로페닐)-1-에테닐]피페리딘, 1-[(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[(E)-2-(2-플루오로페닐)-1-에테닐]피페리딘, 1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[(E)-2-[2-(벤질옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘, 1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[(E)-2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘, 1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[(Z)-2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘, 1-[(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[(E)-2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘, 1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에티닐]피페리딘, 1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[(2, 4-디플루오로페녹시)메틸]피페리딘, 1-[(5-클로로-2-옥소-1, 2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[(2, 5-디플루오로페녹시)메틸]피페리딘 또는 그 염 또는 그들의 수화물, [22]식
〔식 중에서, 환 A 및 l은 제1항 기재의 정의와 각각 동일한 의미를 나타내고, L은 탈리기를 나타냄〕으로 표현되는 화합물, 그 염 또는 그들의 반응성 유도체와 식
〔식 중에서, W 및 Z는 상기 제1항 기재의 정의와 각각 동일한 의미를 나타냄〕으로 표현되는 화합물 또는 그 염을 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 [1]기재의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조법이다. 또한, 본 발명은, [23] 식 (I)
(I)
〔식중의 각 기호는 상기 제1항 기재의 정의와 각각 동일한 의미를 나타냄 〕으로 표현되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물을 함유하여 이루어지는 의약 조성물이며, [24]상기 [23]에서의 조성물은 나트륨·채널저해제 또는 칼륨·채널저해제가 될 수도 있고, [25]상기 [23]에서의 조성물은 부정맥의 치료·예방약이 될 수도 있고, [26]상기 [23]에서의 조성물은 Vaughan Williams 분류 III군 항부정맥약이 될 수도 있고, [27]상기 [23]에서의 조성물은 진통약이 될 수도 있고, [28]상기 [23]에서의 조성물은 신경통의 치료·예방제가 될 수도 있고, 또, [29]상기 [28]에서의 신경통은 당뇨병성 신경통, HIV성 신경통, 띠형 포진후 신경통, 삼차 신경통, 단단통, 척수손상후 동통, 시상통(thalamic pain), 뇌졸중후 동통이 될 수도 있다.
본 발명은, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물을 나트륨채널 저해제 또는 칼륨채널 저해제, 부정맥의 예방·치료약, Vaughan Williams 분류 III군 항부정맥약, 진통약, 신경통의 치료·예방제의 제조에 이용하는 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 약리적 유효량을 환자에게 투여함으로써, 나트륨채널 저해 또는 칼륨채널 저해가 예방·치료에 유효한 질환을 예방·치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 약리적 유효량을 환자에게 투여함으로써, 부정맥, Vaughan Williams 분류 III군 항부정맥, 통증, 신경통을 예방·치료하는 방법을 제공한다.
이하에, 본원 명세서에 있어서 기재하는 기호, 용어 등의 의미를 설명하여, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본원 명세서에서는, 화합물의 구조식을 편의상 일정한 이성체의 형태로 나타내고 있지만, 본 발명에는 화합물의 구조상 생기는 모든 기하이성체, 부제탄소에 의한 광학이성체, 입체이성체, 호변이성체 등의 이성체 및 이성체 혼합물을 포함하며, 편의상의 식으로 한정되는 것이 아니라, 어느 한쪽의 이성체 및 이들의 혼합물을 모두 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물에는, 분자 내에 부제 탄소원자를 가지는 광학활성체 및 라세미체가 존재하고 있지만, 본 발명에서 한정되지 않고, 모두를 포함된다. 또한, 결정 다형이 존재하는 것도 있지만 동일하게 한정되지 않고, 어느 결정형이 단일하거나 또는 결정형 혼합물이 될 수도 있고, 무수물이외에수화물이 될 수도 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물이 생체내에서 분해되어 생기는 이른바 대사산물도 본 발명의 특허청구의 범위에 포함된다.
본원 명세서에서의「부정맥」이란, 심기능 중 조율기능이 이상한 경우(자극생성 이상 및 자극전도 이상)의 총칭이며, 예를 들면, 동성 부정맥, 기외수축, 심방조세동 발작성 상실성 빈맥, 동방차단, 방실차단 등을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물은, 부정맥 중에서도 특히 심방세동에 효과적이다.
본원 명세서에서의「신경통」이란, 신경유래의 동통성의 증상(진성 및 속발성)이며, 신경의 주행로 또는 분포 영역에 일어나는 통증을 이르는 것으로, 예를 들면 당뇨병성 신경통, HIV성 신경통, 띠형 포진후 신경통, 삼차 신경통, 단단통, 척수손상후 동통, 시상통, 뇌졸중후 동통 등의 질환을 포함한다. 「진통약」이란, 마취상태나 의식상실을 일으키지 않고서 침해 수용기 자극의 지각을 변화시켜 통증을 완화시키거나, 또는 소멸시키는 약제를 말한다.
본원 명세서에서 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 원자를 의미한다.
본원 명세서에서 「C1-6알킬기」이란, 탄소수가 1 내지 6 개의 알킬기를 나타내고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 1, 1-디메틸프로필기, 1, 2-디메틸프로필기, 2, 2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, n-헥실기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1, 1, 2-트리메틸프로필기, 1-프로필프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1, 1-디메틸부틸기, 1, 2-디메틸부틸기, 2, 2-디메틸부틸기, 1, 3-디메틸부틸기, 2, 3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등의 직쇄 또는 분지상 알킬기를 들 수 있다.
본원 명세서에서 「C2-6알케닐기」이란, 탄소수가 2 내지 6개의 알케닐기를 나타내고, 예를 들면 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 3-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 3-메틸-2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-펜테닐기, 1-헥세닐기, 1, 3-헥산디에닐기, 1, 6-헥산디에닐기 등의 직쇄상 또는 분지상 알케닐기를 들 수 있다.
본원 명세서에서 「C2-6알키닐기」이란, 탄소수가 2 내지 6 개의 알키닐기를 나타내고, 예를 들면 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 3-메틸-1-프로피닐기, 1-에티닐-2프로피닐기, 2-메틸-3-프로피닐기, 1-펜티닐기, 1-헥시닐기, 1, 3-헥산디인일기, 1, 6-헥산디인일기 등의 직쇄상 또는 분지상 알키닐기를 들 수 있다.
본원 명세서에서 「C1-6알콕시기」이란, 상기 정의에서의 C1-6알킬기와 동일한 의미를 가진 기에 산소원자가 결합한 「C1-6알킬옥시기」를 나타내고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기, n-부톡시기, iso-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, iso-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, n-헥소옥시기, iso-헥소옥시기, 1, 1-디메틸프로필옥시기, 1, 2-디메틸프로폭시기,2, 2-디메틸프로필옥시기, 2-에틸프로폭시기, 1-메틸-2-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1, 1, 2-트리메틸프로폭시기, 1, 1, 2-트리메틸프로폭시기, 1, 1-디메틸부톡시기, 1, 2-디메틸부톡시기, 2, 2-디메틸부톡시기, 2, 3-디메틸부틸옥시기, 1, 3-디메틸부틸옥시기, 2-에틸부톡시기, 1, 3-디메틸부톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 「C1-6알케닐옥시기」이란, 상기 정의에서의 C1-6알케닐기와 동일한 의미를 가진 기에 산소원자가 결합한 기를 나타내고, 바람직한 기로는 예를 들면 비닐록시기, 알릴옥시기, 1-프로페닐옥시기, 2-프로페닐옥시기, 이소프로페닐옥시기, 2-메틸-1-프로페닐옥시기, 3-메틸-1-프로페닐옥시기, 2-메틸-2-프로페닐옥시기, 3-메틸-2-프로페닐옥시기, 1-부테닐옥시기, 2-부테닐옥시기, 3-부테닐옥시기, 1-펜테닐옥시기, 1-헥세닐옥시기, 1, 3-헥산디에닐옥시기, 1, 6-헥산디에닐옥시기 등을 들 수있다.
본원 명세서에서 「C1-6알킬티오기」는 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, iso-프로필티오기, n-부틸티오기, iso-부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, 1, 1-디메틸프로필티오기, 1, 2-디메틸프로필티오기, 2, 2-디메틸프로필티오기, 1-에틸프로필티오기, 2-에틸프로필티오기, n-헥실티오기, 1-메틸-2-에틸프로필티오기, 1-에틸-2-메틸프로필티오기, 1, 1, 2-트리메틸프로필티오기, 1-프로필프로필티오기, 1-메틸부틸티오기, 2-메틸부틸티오기, 1, 1-디메틸부틸티오기, 1, 2-디메틸부틸티오기, 2, 2-디메틸부틸티오기, 1, 3-디메틸부틸티오기, 2, 3-디메틸부틸티오기, 2-에틸부틸티오기, 2-메틸펜틸티오기, 3-메틸펜틸티오기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 「C3-8사이클로알킬기」이란, 3 내지 8 개의 탄소원자로 고리가 형성된 사이클로알킬기를 나타내고, 예를 들면 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기 등을 들 수 있다. 또한, 본원 명세서에서 「C3-8사이클로알칸」이란, 상기 C3-8사이클로알킬기에 대응 하는 고리를 나타낸다.
본원 명세서에서 「C3-8사이클로알케닐기」이란, 3 내지 8 개의 탄소원자로 고리가 형성된 C3-8사이클로알케닐기를 나타내고, 예를 들면 식
로 표현되는 기를 들 수 있다.
본원 명세서에서 「C6-14방향족 탄화수소환기」이란, 예를 들면 페닐기, 인데닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 아즈레닐기, 헵탈레닐기, 바이페닐기, 인다테닐기, 아세나프틸기, 플루오레닐기, 페날레닐기, 페날레닐기, 안트라세닐기, 사이클로펜타사이클로옥테닐기, 벤조사이클로옥테닐기 등의 단환식, 2환식 또는 3환식의 C6-14방향족 탄화수소환기를 나타낸다.
본원 명세서에서 「5 내지 14원 방향족 복소환기」이란, 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 어느 하나의 이종원자를 1개 이상 포함하는 단환식, 2환식 또는 3환식의 5 내지 14원 방향족 복소환을 이르는 것으로, 예를 들면 (i)피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인돌리지닐기, 푸리닐기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴놀리질기, 프탈라질기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살릴기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프테리디닐기, 이미다조트리아지닐기, 피라지노피리다지닐기, 아크리디닐기, 펜안트리디닐기, 칼바졸릴기, 칼바졸리닐기, 페리미디닐기, 페난트롤리닐기, 페나신닐기, 이미다조피리디닐기, 이미다조피리미디닐기, 피라졸로피리디닐기, 피라졸로피리디닐기 등의 함질소 방향족 복소환; (ii)티에닐기, 벤조티에닐기 등의 함황 방향족 복소환; (iii)푸릴기, 피라닐기, 사이클로펜타피라닐기, 벤조푸라닐기, 이소벤조푸라닐기 등의 함산소 방향족 복소환; (iv)티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈티아졸릴기, 페노티아지닐기, 이속사졸릴기, 푸라자닐기, 페녹사지닐기, 옥사졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라졸로옥사졸릴기, 이미다조티아졸릴기, 티에노푸라닐기, 푸로피롤릴기, 피리독사지닐기 등 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 군에서 선택되는 2종 이상의 상이한 이종원자를 포함하는되는 방향족 복소환를 들 수 있다.
본원 명세서에서 「5 내지 14원 비방향족 복소환」이란, 질소원자, 황원자 및 산소원자에서 선택되는 어느 하나의 이종원자를 1 개 이상 포함하는 단환식, 2환식 또는 3환식의 5 내지 14원 비방향족 복소환을 이르는 것으로, 예를 들면 피롤리딘, 피롤린, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 아지리딘, 옥시란, 옥사티오란, 피리돈환, 및 프탈이미드환, 숙신이미드환 등과 같은 축합환를 들 수 있다.
본원 명세서에서 「탄화수소기」이란, 구체적으로는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8사이클로알킬기 또는 C3-8사이클로알케닐기를 나타내고, 각각 상기와 동일한 의미를 가진다.
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표현되는 화합물에 있어서, 바람직한 기는 다음과 같다.
상기 식(I)에서 A를 표현하는 다음 식
〔식 중, R1, R2및 R3는 특허청구범위 제1항의 정의와 각각 동일한 의미를 나타냄〕로 표현되는 기에서, R1의 「할로겐원자」에서의 바람직한 원자로는, 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자를 들 수 있고 불소원자 또는 염소원자가 바람직하다.
상기 R1또는 R2의 「치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기」에서「C1-6알킬기」로는, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등이 있다. 또한, R1또는 R2의 「치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기」에서의「C2-6알케닐기」로는, 바람직하게는 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-펜테닐기, 1-헥세닐기 등이 있다. 또한, R1또는R2의 「치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기」에서「C2-6알키닐기」로는, 바람직하게는 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 1-펜티닐기, 1-헥시닐기 등이 있다.
상기 R1또는 R2의 「치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기」에서의「C3-8사이클로알킬기」로는, 바람직하게는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등이 있다. 또, R1또는 R2로 나타내는 「치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알케닐기」에서의「C3-8사이클로알케닐기」로는, 바람직하게는 사이클로부테닐기, 사이클로펜테닐기, 사이클로헥세닐기 등이 있다.
상기 R1또는 R3의 「치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기」에서의「C1-6알콕시기」로는, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기, n-부톡시기, iso-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, iso-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, n-헥소옥시기, iso-헥소옥시기 등이 있다. 또, R3의 「치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐옥시기」에서의「C2-6알케닐옥시기」로는, 바람직하게는 비닐록시기, 알릴옥시기, 1-프로페닐옥시기, 2-프로페닐옥시기, 이소프로페닐옥시기, 2-메틸-1-프로페닐옥시기, 3-메틸-1-프로페닐옥시기, 2-메틸-2-프로페닐옥시기, 3-메틸-2-프로페닐옥시기, 1-부테닐옥시기, 2-부테닐옥시기, 3-부테닐옥시기, 1-펜테닐옥시기, 1-헥세닐옥시기, 1, 3-헥산디에닐옥시기, 1, 6-헥산디에닐옥시기 등이 있다.
상기 R1의 「치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬티오기」에서의 바람직한 「C1-6알킬티오기」로는, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, iso-프로필티오기, n-부틸티오기, iso-부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, n-헥실티오기 등을 들 수 있다.
상기 R1의 「치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬설피닐기」에서의 바람직한 「C1-6알킬설피닐기」로는, 메틸메틸설피닐기, 에틸설피닐기, n-프로필설피닐기, iso-프로필설피닐기, n-부틸설피닐기, iso-부틸설피닐기, sec-부틸설피닐기, tert-부틸설피닐기, n-펜틸설피닐기, n-헥실설피닐기 등을 들 수 있다.
상기 R1로 나타내는 「치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬설포닐기」에서의 바람직한 「C1-6알킬설포닐기」로는, 메틸메틸설포닐기, 에틸설포닐기, n-프로필설포닐기, iso-프로필설포닐기, n-부틸설포닐기, iso-부틸설포닐기, sec-부틸설포닐기, tert-부틸설포닐기, n-펜틸설포닐기, n-헥실설포닐기 등을 들 수 있다.
상기 R1또는 R2의 「치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기」에서의「C6-14방향족 탄화수소환기」로는, 바람직하게는 페닐기, 나프틸기 등이 있다. 또, R1또는 R2로 나타내는 「치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기」에서의 바람직한 「5 내지 14원 방향족 복소환기」로는, 피리딜기, 피라질기, 피리니딜기, 피리다지닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이미다졸릴기, 푸릴기 등을 들 수 있다.
상기 R2의 「치환되어 있을 수도 있는 아미노기」에 있어서, 상기 아미노기의 바람직한 치환기로는, 예를 들면 (1)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기(예를 들면 각각 치환되어 있을 수도 있는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등), (2)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기(예를 들면 각각 치환되어 있을 수도 있는 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-펜테닐기, 1-헥세닐기 등), (3)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기(예를 들면 각각 치환되어 있을 수도 있는 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 1-펜티닐기, 1-헥시닐기 등), (4)치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기(예를 들면 각각 치환되어 있을 수도 있는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등), (5)치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알케닐기(예를 들면 각각 치환되어 있을 수도있는 사이클로프로페닐기, 사이클로부테닐기, 사이클로펜테닐기, 사이클로헥세닐기 등), (6)아실기, (7)치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기 등을 들 수 있고, 상기 아미노기는 이들 기에서 선택되는 임의의 1 또는 2개의 기를 치환기로서 가지고 있을 수도 있다. 상기 아미노기는 바람직하기로는, 무치환의 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기, n-프로필아미노기, 디(n-프로필)아미노기, iso-프로필아미노기, 디(iso-프로필)아미노기 등을 들 수 있다.
상기 R3의 「치환되어 있을 수도 있는 C3-7사이클로알킬옥시기」에서의 바람직한 「C3-7사이클로알킬옥시기」로는, 사이클로프로필옥시기, 사이클로부틸옥시기, 사이클로펜틸옥시기, 사이클로헥실옥시기 등을 들 수 있다. 또, R3로 나타내는 「치환되어 있을 수도 있는 C3-7사이클로알케닐옥시기」에서의 바람직한 「C3-7사이클로알케닐옥시기」로는, 사이클로부테닐옥시기, 사이클로펜테닐옥시기, 사이클로헥세닐옥시기 등을 들 수 있다.
상기 R1, R2또는 R3로 나타내는 각각 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8사이클로알킬기, C3-8사이클로알케닐기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬설피닐기, C1-6알킬설포닐기, C6-14방향족 탄화수소환기, 5 내지 14원 방향족 복소환기, C2-6알케닐옥시기, C3-7사이클로알킬옥시기, C3-7사이클로알케닐옥시기의「치환기」로 바람직한 예를 들면, (1)수산기, (2)할로겐원자(예를 들면 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자), (3)시아노기, (4)니트로기, (5)C1-6알킬기(예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등), (6)C2-6알케닐기(예를 들면 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-펜테닐기, 1-헥세닐기 등), (7)C2-6알키닐기(예를 들면 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 1-펜티닐기, 1-헥시닐기 등), (8)C3-8사이클로알킬기(예를 들면, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등), (9)C1-6알콕시기(예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기 등), (10)C1-6알킬티오기(예를 들면, 메틸티오기, 에틸티오기 등), (11)5 내지 14원 비방향족 복소환기(예를 들면 피페리딜기, 피페라질기, 모르폴리닐기 등), (12)C6-14방향족 탄화수소환기(예를 들면 페닐기, 나프틸기 등), (13)5 내지 14원 방향족 복소환기(예를 들면 피리딜기, 티에닐기, 푸릴기, 티아졸릴기 등), (14)치환되어 있을 수도 있는 아미노기〔예를 들면 C1-6알킬기, C1-6알케닐기, C1-6알키닐기, C3-8사이클로알킬기, C3-8사이클로알케닐기, 아실기, 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기, C1-6알킬기, 설포닐기 등에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기(예를 들면 무치환의 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기, n-프로필아미노기, 디(n-프로필)아미노기, iso-프로필아미노기, 디(iso-프로필)아미노기 등), 또는 상기 치환기끼리 함께 질소원자를 함유하도록 결합하여 함께 이루어지는 함 질소환기〕를 예로 들 수 있고, 이들 기에서 선택되는 1 이상의 기를 치환기로서 가지고 있을 수도 있다.
상기 R1의 보다 바람직한 기로는 수소원자 또는 할로겐원자(예를 들면 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등)를 들 수 있다. 또, R2의 보다 바람직한 기로는 수소원자, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시 C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬 C1-6알킬기, 아르알킬기(예를 들면 벤질기, 페네틸기 등), 모노(C1-6알킬)아미노 C1-6알킬기 또는 디(C1-6알킬)아미노알킬기를 예로 들 수가 있고, 수소원자가 가장 바람직하다. 또한, R3의 보다 바람직한 기로는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기를 예로 들 수 있고, 메톡시기가 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표현되는 화합물에 있어서, 환 A의 보다 바람직한 태양은, 식
〔상기 식에서, R1, R2및 R3는 상기 제1항 기재의 정의와 각각 동일한 의미를 나타냄〕로 표현되는 환이며, 그 중에서도 식
로 표현되는 환이 바람직하다.
상기 식(I)중, W의 「치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌기」, 「치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐렌기」 또는「치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐렌기」는 각각 치환되어 있을 수도 있는 식 -CH2-, -CH2-CH2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C≡C-, -CH2-C≡C-, -C≡C-CH2-, -CH2-C≡C-CH2- 으로 표현되는 기 등을 들 수 있다. 또, 상기 C1-6알킬렌기, C2-6알케닐렌기 또는 C2-6알키닐렌기의「치환기」로는, 예를 들면 수산기, 할로겐원자, 시아노기, C6-14방향족 탄화수소환기(예를 들면 페닐기 등), 5 내지 14원 방향족 복소환기(예를 들면 피리딜기, 티에닐기, 푸릴기 등) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수산기, 시아노기 등이 있다.
상기 식(I) 중, W 에서의 바람직한 기로는, 각각 치환되어 있을 수도 있는 식 -CH2-, -CH2-CH2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-,-CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C≡C-, -CH2-C≡C-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C-CH2-으로 표현될 수 있는 기, 또는 식 -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -(CH2)3-CO-, -CH=CH-CO-, -CH=CH-CH2-CO-, -C≡C-CO-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-CH2-O-, -(CH2)3-O-, -CH=CH-O, -CH=CH-CH2-O-, -C≡C-O-, -CH2-SO2-, -CH2-CH2-SO2-, -(CH2)3-SO2-, -CH=CH-SO2-, -CH=CH-CH2-SO2-, -C≡C-SO2-, -CH2-NH-CO-, -CH2-CH2-NH-CO-, -(CH2)3-NH-CO-, -CH=CH-NH-CO-, -CH=CH-CH2-NH-CO-, -C≡C-NH-CO-, -CH2-NH-SO2-, -CH2-CH2-NH-SO2-, -(CH2)3-NH-SO2-, -CH=CH-NH-SO2-, -CH=CH-CH2-NH-SO2- 또는 -C≡C-NH-SO2-으로 표현될 수 있는 기를 들 수 있고 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-O- 등이 더욱 바람직하다.
상기 식(I) 중에서, Z의 「치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기」에서의「C6-14방향족 탄화수소환기」의 바람직한 예 로서는, 페닐기, 나프틸기(예를 들면 1-나프틸기, 2-나프틸기 등), 아즈레닐기, 헵타레닐기 등을 들 수 있다.
상기 식(I) 중에서, Z의 「치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기」에서의 바람직한 기로는 피롤릴기, 피리딜기, 티에닐기, 피리다질기, 피리미딜기, 피라질기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 퀴나졸릴기, 티아졸릴기, 벤조티에닐기 등을 들 수 있다.
상기 식(I) 중에서, Z가「치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기」 또는「치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기」인 경우, 상기「치환기」로는, (1)수산기, (2)할로겐원자(예를 들면 불소원자, 염소원자, 브롬원자), (3)니트릴기, (4)(i)할로겐원자, (ii)할로겐원자(예, 불소원자, 염소원자)로 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기(페닐기, 나프틸기), (iii)할로겐원자(예, 불소원자, 염소원자)로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기(예를 들면 피리딜기, 티에닐기, 푸릴기, 티아졸릴기 등, iv)C1-6알킬설포닐기 등에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기(C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8사이클로알킬기 또는 C3-8사이클로알케닐기), (5)(i)수산기, (ii)할로겐원자(예, 불소원자, 염소원자, ii)C1-6알콕시기, (iv)탄화수소기(C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8사이클로알킬기 또는 C3-8사이클로알케닐기)로 치환된 설포닐기, (v)탄화수소기(C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8사이클로알킬기 또는 C3-8사이클로알케닐기)로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기등 에서 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기(메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기), (6)(i)수산기, (ii)할로겐원자(예, 불소원자, 염소원자), (iii)C1-6알콕시기, (iv)탄화수소기(C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8사이클로알킬기 또는 C3-8사이클로알케닐기)로 치환된 설포닐기, (v)탄화수소기(C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8사이클로알킬기 또는 C3-8사이클로알케닐기)로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 등의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-7사이클로알킬옥시기, (7)할로겐원자(예, 불소원자, 염소원자) 등으로 치환되더라도 좋은 C6-14아릴옥시기(예를 들면 페녹시기), (8)할로겐원자(예, 불소원자, 염소원자) 등으로 치환되더라도 좋은 헤테로아릴옥시기(예를 들면 피리딜옥시기, 티에닐옥시기, 푸릴옥시기), (9)(i)수산기, (ii)할로겐원자(예, 불소원자, 염소원자), (iii)C1-6알콕시기, (iv)탄화수소기(C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8사이클로알킬기 또는 C3-8사이클로알케닐기)로 치환된 설포닐기 및 (v)탄화수소기(C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8사이클로알킬기 또는 C3-8사이클로알케닐기)로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소티오기(예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, iso-프로필티오기), (10)식 -CO-N(R6)R7〔식 중에서, R6및 R7은 동일 또는 상이하고 (i)수소원자 또는 (ii)할로겐원자(예, 불소원자, 염소원자)로 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기(C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8사이클로알킬기 또는 C3-8사이클로알케닐기)를나타내거나, 또는 R6및 R7이 결합하여 함께, 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택되는 1 또는 2개의 원자를 포함하는 3 내지 7원 함질소 비방향족 복소환(예를 들면 피페리딘, 피페라진, 모르폴린환 등)을 형성하고 있을 수도 있음〕로 표현되는 아실기, (11)(i)수산기, (ii)할로겐원자(예, 불소원자, 염소원자, iii)할로겐원자(예, 불소원자, 염소원자)로 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기(C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8사이클로알킬기 또는 C3-8사이클로알케닐기), (iv) C1-6알콕시기(메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기 등) 및 (v)할로겐원자(예, 불소원자, 염소원자)로 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기(C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8사이클로알킬기 또는 C3-8사이클로알케닐기)로 치환된 C1-6알콕시기(메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기 등)부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족기(예를 들면 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 티에닐기, 푸릴기, 티아졸릴기 등), (12)질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택되는 원자를 1 또는 2개 함유하는 3 내지 8원 비방향족 복소환기(피페리딜기, 피페라질기, 모르폴리닐기 등), (13)탄화수소기(C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8사이클로알킬기 또는 C3-8사이클로알케닐기)로 치환된 설포닐기, (14)탄화수소기(C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8사이클로알킬기 또는 C3-8사이클로알케닐기)로 치환되어 있을 수도 있는 술폰아미드기, (15)C1-4알킬렌디옥시기(예를 들면 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기, 프로필렌디옥시기) 등의 기에서 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다. 예를 들면 수산기, 니트릴기, 할로겐원자(불소원자, 염소원자, 브롬원자), 메틸기, 에틸기, n-부틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 사이클로프로필메톡시기, 2, 2, 2-트리플루오로에톡시기, 2-메톡시에톡시기, 2-하이드록시에톡시기, 2-(N, N-디메틸아미노)-에톡시기, 페녹시기, 페닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 메톡시페닐기, 피페리딜기, 피페라질기, 모르폴리닐기, N-아세틸피페라질기, 메틸설포닐기, 아미노기, 트리플루오로아세틸아미노기, 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, 알킬렌디옥시기 등을 들 수 있다. 여기에서, 상기「탄화수소기」로 기재된 「C1-6알킬기」, 「C2-6알케닐기」, 「C2-6알키닐기」, 「C3-8사이클로알킬기」 또는「C3-8사이클로알케닐기」이란, 각각 상기 정의와 동일한 의미를 가진다.
상기 식(I)에서, Z의 식 -N(R4)R5〔식 중에서, R4및 R5는 상기 제1항의 정의와 각각 동일한 의미를 나타냄〕로 표현되는 기로서, R4또는 R5로 표현되는 「치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기」의「C1-6알킬기」로는, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 예로 들 수 있고, 「치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기」에서「C2-6알케닐기」로는, 바람직하게는 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-펜테닐기,1-헥세닐기 등을 들 수 있고, 「치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기」의「C2-6알키닐기」로는, 바람직하게는 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 1-펜티닐기, 1-헥시닐기 등을 들 수 있다. 또, R4또는 R5로 나타내는 「치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로 알킬기」에서의「C3-8사이클로알킬기」로는, 바람직하게는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등을 들 수 있고, 「치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알케닐기」에서의「C3-8사이클로알케닐기」로는, 바람직하게는 사이클로부테닐기, 사이클로펜테닐기, 사이클로헥세닐기 등을 들 수 있다. 또한, R4또는 R5로 나타내는 「치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소기」에서의「C6-14방향족 탄화수소기」로는, 바람직하게는 페닐기, 나프틸기 등을 예로 들 수 있고, 「치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기」에서의 바람직한 「5 내지 14원 방향족 복소환기」로는, 피리딜기, 피라질기, 피리니딜기, 피리다지닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이미다졸릴기, 푸릴기 등을 들 수 있다.
상기 R4또는 R5가 동일 또는 상이하고, 각각은 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는C3-8사이클로알케닐기인 경우에, 상기「치환기」의 바람직한 예를 들면, (1)수산기, (2)할로겐원자(예를 들면 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자), (3)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기(예를 들면 할로겐원자로 각각 치환되어 있을 수도 있는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기, n-부톡시기, tert-부톡시기 등), (4)치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기(예를 들면 수산기, 할로겐원자, 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기 및 5 내지 14원 방향족기에서 선택되는 임의의 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족기 등), (5)치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기(예를 들면 수산기, 할로겐원자, 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기 및 5 내지 14원방향족기에서 선택되는 임의의 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족기 등) 등을 들 수 있다. 구체적으로 예를 들면 에틸기, 2-메틸프로필기, iso-프로필기, n-펜틸기, n-옥틸기, tert-부틸기, 하이드록시-tert-부틸기, 사이클로헥실기, 사이클로프로필메틸기, 1-사이클로프로필에틸기, 2-사이클로프로필에틸기, 2, 2, 2-트리플루오로에틸기, 모르폴리닐에틸기, 하이드록시에틸기, 히드록시프로필기, 5-페닐펜틸기, 2-프로핀-1-일기, 1, 2-디메틸프로필기, 2-에틸-n-부틸기, 벤질기, 페네틸기, 할로겐화벤질기, 하이드록시벤질기, o-페닐벤질기, 메틸설포닐벤질기, 메틸설포닐아미노벤질기, 피리딜메틸기, 푸릴메틸기, N-메틸피롤릴에틸기, 디페닐메틸기, 메틸렌디옥시페닐메틸기, 메톡시피리딜메틸기 및 디메틸아미노에틸기에서 선택되는 1 또는 2 개의 기를 들 수 있다.
상기 R4또는 R5가 동일 또는 상이하고 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기인 경우, 상기「치환기」의 바람직한 예를 들면, (1)수산기, (2)할로겐원자, (3)니트릴기, (4)할로겐원자, 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족기, C1-6알킬-설포닐기 등의 기로 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, (5)수산기, 할로겐원자, C1-6알콕시기, 탄화수소기로 치환된 설포닐기, 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 등의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기, (6)수산기, 할로겐원자, C1-6알콕시기, 탄화수소기로 치환된 설포닐기, 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 등의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-7사이클로알킬-옥시기, (7)할로겐원자 등으로 치환될 수 있는 (C6-10알릴)-옥시기, (8)할로겐원자 등으로 치환될 수 있는 (5 내지 14원 헤테로아릴)-옥시기, (9)수산기, 할로겐원자, C1-6알콕시기, 탄화수소기로 치환된 설포닐기 및 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소-티오기, (10)식 -CO-N(R12)R13〔식 중에서, R12및 R13는 동일 또는 상이하고 수소원자 또는 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기를 나타내고, 또 식 -CO-N(R12)R13은, R12및 R13가 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택되는 1 또는 2개의 원자와 함께 결합하여 함께, 3 내지 7원 함질소 비방향족 복소환을 형성할 수도 있음〕로 표현되는 아실기, (11)수산기, 할로겐원자, 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기 및 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기 C1-6알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 5 내지 14원 방향족기, (12)질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택되는 원자를 1 또는 2개 함유하는 3 내지 7원 비방향족 복소환기, (13)탄화수소기로 치환된 설포닐기, (14)탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 술폰아미드기, (15)C1-2알킬렌디옥시기 등을 들 수 있다.
상기 R4또는 R5의 「C1-6지방족아실기」는, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6알콕시-C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C6-14아릴기, 5 내지 14원 방향족 복소환기 등의 기로 치환된 카르보닐기를 의미하고, 바람직한 예로서 아세틸기, 에틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
상기 식(I)중, Z는 식 -N(R4)R5에서의 R4및 R5는 결합하여 함께, 3 내지 8원 함질소환식기를 나타내도 되고, 상기 기로 바람직한 예로서는, 피페리딜기, 피페라질기, 모르폴리닐기 등을 들 수 있다.
상기 식(I)중, 기호 l은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수를 나타내지만, 바람직하게는 1 내지 3의 정수이며, 보다 바람직하게는 1 또는 2의 정수이며, 더욱 바람직하게는 정수 1이다.
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표현되는 화합물의 보다 바람직한 태양은, 식
〔식 중에서, R1, R2, W, Z 및 l은 상기 정의와 각각 동일한 의미를 나타냄 〕로 표현되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물을 들 수 있고, 특히 바람직한 태양으로는 식
〔식 중에서, R1, W 및 Z는 상기 제1항의 정의와 각각 동일한 의미를 나타내고, la는 1 또는 2의 정수를 나타냄〕로 표현되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물를 들 수 있다.
본원 명세서에서의「염」이란, 본 발명에 따른 화합물과 염을 형성하고, 또한 약리학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 할로겐화수소산염(예를 들면 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염등), 무기산염(예를 들면 황산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염 등), 유기 카르본산염(예를 들면 초산염, 트리플루오로초산염, 옥살산염, 말레산염, 주석산염, 푸마르산염, 구연산염 등), 유기 술폰산염(예를 들면 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 캄포르술폰산염 등), 아미노산염(예를 들면 아스파라긴산염, 글루탐산염 등), 4급 아민염, 알칼리 금속염(예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토류 금속염(마그네슘염, 칼슘염 등) 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 염산염, 옥살산염, 트리플루오로초산염 등이 있다.
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표현되는 화합물의 대표적인 제조법을 이하에 나타낸다.
제조 방법 1
식 중에서, R1, W, Z 및 l은 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, L1은 탈리기(예를 들면 할로겐원자, 토실레이트 등) 또는 알데하이드기를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물 (I)-1은, 용매속에서 피페리딘 유도체 (II)와 피리딘 유도체 (III)를 환원 아미노화 공정에 따라서 축합시키거나, 또는 염기 존재하에 축합시켜제조할 수 있다. 환원 아미노화의 경우, 이용하는 용매로는, 반응을 방해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥시산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄소류, 초산에틸, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 1-메틸피롤리돈, 아세토니트릴 등이 바람직하다. 환원제로는 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등의 금속하이드라이드를 이용하는 수 있어, 또, 통상 사용되는 접촉환원법으로 행할 수도 있다. 환원제의 사용량은, 원료에 대하여 1 내지 5당량이다. 반응 온도는, 통상 -50℃ 내지 용매의 환류온도로, 바람직하게는 0 내지 25℃ 전후이다. 염기존재하의 축합에서는, 반응에 관여하지 않는 모든 유기 용매를 이용하는 수 있다. 예를 들면 벤젠, 디클로로메탄, 아세토니트릴, THF, 디옥시산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 1-메틸피롤리돈 등을 들 수 있다. 사용하는 염기는 특별히 한정되지 않지만, 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬디이소프로필아미드, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등이 바람직하다. 염기의 사용량은, 원료에 대하여 통상 1 내지 10당량이다. 반응 온도는, 통상 -50℃ 내지 용매의 환류온도로, 20 내지 80℃가 바람직하다.
이하에, 상기 식(I)에 있어서 W가「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소 사슬」인 경우의 제조법을 나타낸다.
제조 방법 2
식 중에서, R1및 l은 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, Z1는 치환될 수도 있는 5 내지 14원 방향족기를, g는 0, 1 또는 2을 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물인 피리딜피페리딘 유도체 (I)-1-1은, 피페리딘알데하이드 유도체 (IV)에 유기 용매속에서 비티히(Wittig) 반응 또는 그것에 유사한 반응을 행하여 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 반응을 방해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류나 초산에틸, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 톨루엔, 벤젠 등이 바람직하다. 비티히 시약은, 시판되고 있는 것은 구입하고, 시판되고 있지 않는 것은 통상의 방법에 따라서 용이하게 조제할 수 있다. 비티히 시약의 사용량은 원료에 대하여 1 내지 2당량이다. 사용하는 염기로는, 예를 들면 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 칼륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬디이소프로필아미드, 디아자비사이클로운데센, n-부틸리튬, 수산화나트륨 등이 바람직하다. 염기의 사용량은, 원료에 대하여 1 내지 2당량이다. 반응 온도는, 통상 -70℃ 내지 용매의 환류온도로, 바람직하게는 -40 내지 60℃ 이다.
제조 방법 3
식 중에서, R1및 l은 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, Z2는 치환될 수도 있는 5 내지 14 방향족기를, L2은 탈리기(예를 들면 할로겐원자, 트리플레이트 등)을 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물 (I)-1-2는, 용매 속에서 알키닐피페리딘 유도체 (V)에, (VI)(예를 들면 아릴할라이드, 아릴트리플레이트 등)을 촉매존재하에 작용시켜 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는 반응을 방해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥시산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류나, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄소류, 초산에틸, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 톨루엔, 벤젠, 1-메틸피롤리돈 등이 바람직하다. 본 반응은 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)중 어느 하나의 시약과, 요오드화제 1구리, 3급 아민의 존재하에서 행할 수 있다. 사용하는 3급아민으로는, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 디아자비사이클로운데센 등이 바람직하다. 촉매의 사용량은, 원료에 대하여 약 0.001내지 0.1 몰%이다. 반응은 질소 분위기 하에서 행하여지고, 반응 온도는 통상 -20℃ 내지 용매의 환류온도로, 80내지 140℃가 바람직하다.
제조 방법 4
식 중에서, R1, l, g 및 Z1는 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, h는 1 내지 3중 어느 하나의 정수를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물 (I)-1-3은, 반응 2로 얻어진 피리딜피페리딘 유도체 (I)-1-1를 접촉 환원하여 제조할 수 있다. 사용되는 용매로는, 반응을 방해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥시산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류나, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄소류, 초산에틸, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에탄올, 메탄올 등이 바람직하다. 본 반응에서는, 반응액중에 적당량의 산을 첨가하더라도 양호한 결과를 얻을 수 있다. 사용하는 촉매로는, 팔라듐카본(Pd-C), 레이니 니켈(Ranney-Nickel), 산화백금(PtO2) 등이 바람직하다. 반응 온도는, 통상 0 내지 120℃, 바람직하게는 25℃ 전후이다. 환원시 수소압은 1 내지 140 kg/㎠이지만, 바람직하게는 1 내지 3kg/㎠이다.
제조 방법 5
식 중에서, R1, l 및 Z2는 상기 정의와 동일한 의미를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물 (I)-1-4은, 「반응 3」으로 얻어진 화합물 (I)-1-2를 접촉환원하여 제조할 수 있다. 본 반응은「반응 4」와 동일한 조건으로 행할 수 있다.
제조 방법 6
식 중에서, R1, l, g, h, 및 Z1는 상기 정의와 동일한 의미를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물 (I)-1-3은, 피페리딘알데하이드 유도체 (IV)에 비티히 시약을 염기 존재하에 작용시키고, 얻어지는 피리딜피페리딘 유도체 (I)-1-1를 단리하지 않고 접촉환원하여 제조할 수 있다. 비티히 반응은, 반응 2에 기재한 방법에 따라서 행하는 수 있고, 접촉환원은「반응 4」에 기재된 방법에 따라서 실시할 수 있다.
제조 방법 7
식 중에서, R1, l, i 및 Z1는 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, L3은 탈리기(예를 들면 할로겐원자, 트리플레이트 등), Q1, Z3는 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족기를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물 (I)-1-5은, 「반응 2」에 있어서 얻어지는 화합물 (I)-1-1 중 Z1가 Z3-L3로 표현되는 화합물 (I)-1-1-i에서 팔라듐촉매 하에서 제조할 수 있다. 반응에 사용되는 아릴금속 화합물으로는, 예를 들면 아릴트리부틸주석, 아릴보론산이나, 기타 통상 이용되는 아릴알콕시보란, 아릴알킬보란 등을 예로 들 수 있다. 아릴금속 화합물의 사용량은, 통상은 원료에 대하여 1 내지 5 당량으로, 바람직하게는 2당량 전후이다. 사용하는 촉매로는, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등을 예로 들 수 있다. 촉매의 사용량은, 원료에 대하여 약 0.05몰%이다. 사용되는 용매로는, 반응을 방해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥시산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 톨루엔, 벤젠 등이 바람직하고, 아릴금속 화합물로서 알릴보론산을 사용하는 경우에는, 탄산나트륨수, 메탄올 및 유기 용매의 혼합용매계가 바람직하다. 반응 온도는, 통상은 실온 내지150℃이고, 80내지 130℃가 바람직하다. 본 제조법으로 얻어진 화합물 (I)-1-5은, 반응 4에서 원료로서 사용될 수 있다.
제조 방법 8
식 중에서, R1및 l은 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, j는 1 내지 3 중 어느 하나의 정수를, L4은 탈리기(예를 들면 할로겐원자, 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 등), Q2은 치환기(예를 들면 C1-6알콕시기, 알킬아미노기 등)을 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물 (I)-1-8은, 또한, 상기 반응 1이나 4에 있어서 얻어지는 화합물 중, Z, Z1로 표현되는 방향족기의 2 위치에 탈리기 L4을 가지는 피리딘 유도체 (I)-1-7을 친핵성 시약과 반응시켜 제조할 수도 있다. 사용하는 친핵성 시약으로는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디메틸아미노에탄올 등의 알콜에 수소화나트륨, tert-부톡시칼륨, 금속나트륨, 금속리튬, 소디움디이소프로필아미드 등의 염기를 작용시켜 생성하는 알콕시드나, 기타 피페리딘, 모르폴린 등의 1급 또는 2급아민이 바람직하다. 친핵제로서 아민을 사용하는 경우, 반응계중에 탄산칼륨, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등의 친핵성이 약한 염기를 공존시키더라도 양호한 결과를 얻을 수 있다. 친핵제의 사용량은, 원료에 대하여 1 내지 대단히과잉량이다. 사용하는 용매로는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥시산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄소류, 기타 초산에틸, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 1-메틸피롤리돈 등이 바람직하고, 친핵제로서 알콕시드를 이용하는 경우, 알콜을 용매로서 이용하는 것도 가능하다. 반응 온도는, 통상은 0 내지 200℃이나, 바람직하게는 100 내지 170℃ 이다.
제조 방법 9
식 중에서, R1, l 및 g은 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, j는 1 내지 3 중 어느 하나의 정수를, Z4는 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족기를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물 (I)-1-9은, 알데하이드 유도체 (IV)에 금속아릴 또는 금속할로겐화아릴을 1, 2-부가시켜 알콜중간체로 만들고, 이어서 산화시켜서 제조할 수 있다. 1, 2-부가반응으로 사용되는 금속아릴, 금속할로겐화아릴은, 시판되고 있는 것은 구입하고, 시판되고 있지 않은 것은 통상의 방법에 따라서 조정하여 사용할 수 있다. 금속아릴, 금속할로겐화아릴의 사용량은, 원료에 대하여 1 내지 5 당량이다. 사용되는 용매는 반응을 방해하지 않고 출발물질을 어느 정도용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥시산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류나, 기타 톨루엔, 벤젠 등이 바람직하다. 반응 온도는, 통상 -78 내지 0℃ 이다. 산화반응에 사용되는 산화제로는, 예를 들면 3산화황-피리딘착물, 클로로크롬산피리디늄, 이산화망간, 2크롬산피리디늄, 옥살릴클로라이드-디메틸설폭시드로 조정되는 스완산화제 등이 바람직하다. 산화반응에 사용되는 용매는 반응을 방해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥시산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류나, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄소류, 기타 아세토니트릴, 초산에틸, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 1-메틸피롤리돈 등이 바람직하다. 반응 온도는, 통상 0℃ 내지 용매의 환류온도이다.
제조 방법 10
식 중에서, R1, l, 및 Z4는 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, k은 0, 1 또는 2 중 어느 하나의 수치를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물 (I)-1-9은, 아미드 유도체 (VII)에 금속아릴 또는 금속할로겐화아릴을 작용시켜 제조할 수 있다. 사용되는 금속아릴, 금속할로겐화아릴은, 시판되고 있는 것은 구입하고, 시판되고있지 않는 것에 관해서는 통상의 방법에 따라서 조정하여, 사용할 수 있다. 금속아릴, 금속할로겐화아릴의 사용량은, 원료에 대하여 약 1 내지 2당량이다. 사용되는 용매는 반응을 방해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥시산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류나, 톨루엔, 벤젠 등이 바람직하다. 반응 온도는, 통상은 -78 내지 0℃ 이다.
제조 방법 11
식 중에서, R1, R4, R5및 l은 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, m은 0, 1 또는 2중 어느 하나의 수치를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물 (I)-1-10은, 카르본산 유도체 (VIII)와 식 NH(R4)R5로 표현되는 아민을, 유기 용매속에서 축합반응시킴으로써 제조할 수 있다. 사용되는 용매는 반응을 방해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥시산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄소류, 기타 초산에틸, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에탄올, 메탄올 등이 바람직하다. 축합반응으로는 통상 행하는 반응을 이용하는 수 있어, 예를 들면, DCC법, DCC-HOBt법, DCC-HOSu 법 및 이들에준거한 개량법(예를 들면 WSC-HOBt 법) 등을 이용할 수 있다. 축합제의 사용량은, 원료(VIII)에 대하여 1 내지 5당량이다. 또한 카르본산-피페리딘 유도체를 통상 사용하는 반응성 유도체로 한 후, 아민과 반응시킴으로써 행할 수도 있다. 사용하는 반응성 유도체로는, 예를 들면 염화티오닐 등으로 처리하여 얻어지는 산할라이드나, 염화이소부틸옥시카보닐(IBCF), 1-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디히드록시퀴놀린(EEDQ), 클로로탄산에틸 등을 카르본산 유도체 (VIII)에 작용시켜 산무수물에 유도하거나, 디페닐포스포릴아지드(DPPA)를 이용하여 카르본산 유도체 (VIII)를 산아지드로 하거나, 한 것 등이 바람직하고, 또한, p-니트로페닐에스테르(ONp), N-하이드록시숙신이미드(ONSu) 등의 활성에스테르에 유도하는 것도 가능하다. 이러한 반응성 유도체와 아민 NH(R4)R5를 유기 용매중 반응시키면 본 발명에 따른 화합물 (I)-1-10을 얻을 수 있다.
제조 방법 12
식 중에서, R4, W, Z 및 l은 상기 정의와 동일한 의미를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물인 피리돈피페리딘 유도체 (I)-2는, 피리딜피페리딘 유도체 (I)-1를 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 본 반응은, 수중 또는 물과 메탄올, 에탄올,디옥시산, 테트라하이드로퓨란 등의 유기 용매와의 혼합용매중에서 적당한 산을 2당량 내지 대단히 과잉량 작용시켜 행할 수 있다. 사용하는 산으로는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 트리플루오로초산 등이 바람직하고, 또, 염화티오닐을 알콜용매중에 더하여 반응 중에 산을 발생시키더라도 좋다. 반응 온도는, 통상 실온 내지 환류온도이다. 또한, 본 반응은, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세토니트릴 등의 유기 용매중에서 요오드화트리메틸실란, 또는 염화트리메틸실란-요오드화나트륨을 2 당량 내지 대단한 과잉량을 작용시켜 실시할 수 있다. 반응 온도는, 통상 -78℃ 내지 용매의 환류온도로, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다.
제조 방법 13
식 중에서, R4, W, Z, 및 l은 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, L5은 탈리기(예를 들면 할로겐원자 등)을 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물인 피리돈피페리딘 유도체 (I)-2는, 2치환 피리딘 유도체 (X)를 가수분해하여 제조할 수도 있다. 사용되는 용매는 반응을 방해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 tert-부탄올 등이 바람직하다. 가수분해반응에 사용하는 염기로는, 특별히 한정되지 않지만 예를 들면 칼륨-tert-부톡시드 등이바람직하다. 반응 온도는, 통상은 실온 내지 용매의 환류온도로, 바람직하게는 100내지 140℃ 이다.
제조 방법 14
식 중에서, R1, W, Z 및 l은 상기 정의와 동일한 의미를 나타냄 또, 식중의 TBSO-는 tert-부틸디메틸실릴에테르를 의미한다. 본 발명에 따르는 화합물 (I)-2은, 피페리딘 유도체 (II)와 피리딘 유도체 (X)를 유기 용매속에서 환원 아미노화에 보다 축합시켜 제조할 수 있다. 사용되는 용매는 반응을 방해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄소류, 기타 초산에틸, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등이 바람직하다. 사용되는 환원제로는, 예를 들면 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등의 금속하이드라이드 등이 바람직하고, 또, 통상 사용되는 접촉환원법을 이용하는 것도 가능하다. 금속하이드라이드의 사용량은, 원료에 대하여 1 내지 5 당량이다. 본 반응에서는, tert-부틸디메틸실릴기는, 생성물의 정제 단계에서 사용되는 실리카겔의 산성에 의해 자연스럽게 탈보호된다. 반응 온도는, 통상 -50℃ 내지 용매의 환류온도로, 바람직하게는 0 내지25℃ 전후이다.
제조 방법 15
식 중에서, R1, R2, W, Z 및 l은 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, L6은 탈리기(예를 들면 할로겐 원자, 토실기, 메실기 등)을 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물인 N-치환 피리돈 피페리딘 유도체 (I)-3는, 피리돈피페리딘 유도체 (I)-2에 화합물 R2L6을 적당한 염기와 동시에 유기 용매속에서 작용시킴으로써 제조할 수 있다. 사용되는 용매는 반응을 방해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 1-메틸피롤리돈이나, 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥시산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄소류, 기타 초산에틸, 에탄올, 메탄올 등이 바람직하다. 사용하는 염기로는, 예를 들면 수소화나트륨, 칼륨-tert-부톡시드, 칼륨메톡시드, 리튬디이소프로필아미드, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등이 바람직하다. 염기의 사용량은, 원료에 대하여 1 내지 10당량이다. 화합물 R2L6의 사용량은, 원료에 대하여 1 당량 내지 대단한 과잉량이다. 반응 온도는, 통상 실온 내지 환류온도이다.
제조 방법 16
식 중에서, R1, l 및 g은 상기 정의와 동일한 의미를 나타낸다. 상기 「반응 2, 4, 7」에서의 원료가 되는 피페리딘알데하이드 유도체 (IV)는, 알콜 유도체 (XI)를 산화하여 제조할 수 있다. 사용되는 용매는 반응을 방해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 1-메틸피롤리돈이나, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄소류, 기타 초산에틸, 아세토니트릴, 톨루엔 등이 바람직하다. 산화반응에 사용되는 산화법으로는, 예를 들면 클로로크롬산피리디늄, 이산화망간, 2크롬산피리디늄을 산화제로서 이용하는 산화방법이나, 스완산화, Jones산화, Cohley-Khim산화 등의 산화법이 바람직하다. 반응 온도는, 통상 -50 내지 용매의 환류온도이다.
제조 방법 17
식 중에서, R1, l 및 g은 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, L7은 탈리기(예를 들면 할로겐원자, 토실레이트 등) 또는 알데하이드기를 나타낸다. 상기「반응 17」의 원료가 되는 피리딜피페리딘 유도체 (XI)는, 피페리딘 유도체 (XIII)와 피리딘 유도체 (XII)를 환원 아미노화에 따라 축합시키거나, 또는 염기 존재하에서 축합시켜 제조할 수 있다. 본 반응은, 상기「반응 1」과 동일한 조건으로 행할 수 있다. 피리딘 유도체 (XII)는 시판품은 구입하면 되고, 시판되고 있지 않는 것에 관해서는 통상의 방법에 따라서 조정하여 사용할 수 있다.
제조 방법 18
식 중에서, R1및 l은 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, Hal1및 Hal2은 각각 동일 또는 상이한 할로겐원자를 나타낸다. 상기「반응 3」의 원료로서의 알키닐피페리딘 유도체 (V)는, 올레핀 유도체 (XIV)의 탈할로겐화 반응에 의해 제조할 수 있다. 사용되는 용매는 반응을 방해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥시산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 톨루엔 등이 바람직하다. 사용하는 염기로는, 예를 들면 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등이 바람직하다. 염기의 사용량은, 원료에 대하여 1 내지 10당량이다. 반응 온도는, 통상 -100내지 -50℃ 이다.
제조 방법 19
식 중에서, R1, l, Hal1및 Hal2은 상기 정의와 동일한 의미를 나타낸다. 상기「반응 19」의 원료인 올레핀유도체 (XIV)는, 피페리딘알데하이드 유도체 (IV)-1와 테트라할로겐화 탄소를 트리페닐포스핀 존재하에 작용시켜 제조할 수 있다. 사용되는 용매는 반응을 방해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 1-메틸피롤리돈이나, 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥시산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄소류, 기타 초산에틸, 아세토니트릴, 톨루엔 등이 바람직하다. 첨가하는 염기로는, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 3급 아민 등이 바람직하다. 염기의 사용량은, 원료에 대하여 2 당량 내지 대과잉량을 사용할 수 있다. 반응 온도는, 통상 -50 내지 80℃이고, 바람직하게는 0℃ 전후이다.
제조 방법 20
식 중에서, R1및 l은 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, L8은 탈리기(예를 들면 할로겐원자, 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트)를, Q3은 치환기(예를 들면 C1-6알콕시기, 알킬아미노기 등)을, n은 1내지 3의 정수를 나타낸다. 상기「반응 13, 14, 15」각각에 있어서 얻어지는 피리돈피페리딘 유도체 (I)-2에 있어서 Z가 2위치에 탈리기를 가지는 피리딜기인 화합물 (I)-2-1은, 적당한 친핵성 시약과 반응시킴으로써 본 발명에 따른 화합물 (I)-2-2(으)로 변환할 수 있다. 본 반응은 상기「반응 9」와 동일한 조건으로 행할 수 있다.
제조 방법 21
식 중에서, R1, l, W, Z, 및 L5은 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, L9은탈리기(예를 들면 할로겐원자, 토실레이트 등) 또는 알데하이드기를 나타낸다. 「반응 14」의 원료인 피리딜피페리딘 유도체 (IX)는, 용매속에서 피페리딘 유도체 (II)와 피리딘 유도체 (XV)를 환원아미노화에 따라서 축합시키거나, 염기 존재하에 축합시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응은, 「반응 1」과 동일한 조건으로 실행할 수 있다. 사용하는 피리딘 유도체 (XV)는, 시판품으로 구입하고, 시판되고 있지 않는 것에 관해서는 공지된 원료로부터 통상의 방법에 따라서 용이하게 조정하여 사용할 수 있다.
제조 방법 22
식 중에서, W 및 Z는 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, Q4은 아미노기의 보호에 통상 사용되는 기를 나타낸다. 피페리딘 유도체 (II)는, 보호기를 가지는 피페리딘 유도체 (XVI)의 탈보호에 의해 제조할 수 있다. 탈보호는, 통상 사용되는 탈보호의 조건으로 행할 수 있다. 예를 들면, Q4이 벤질옥시카르보닐기의 경우에는, 유기 용매속에서 팔라듐탄소를 촉매로 하는 접촉환원법에 의해 행할 수 있고, Q4가 tert-부틸옥시카르보닐기의 경우에는, 유기 용매중 또는 물과 유기 용매의 혼합용매속에서 염산, 황산, 트리플루오로초산 등의 적당한 산을 작용시킴으로써 행할 수 있다. 또, Q4가 벤질기의 경우에는, 적당한 유기 용매 중(예를 들면 디클로로에탄 등의 할로겐 용매 등)에 1-클로로에틸클로로포르메이트, 메탄올을 순차 작용시켜 행할 수도 있다.
제조 방법 23
식 중에서, Z 및 Q4는 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, p은 0 또는 1중 어느 하나의 수치를 나타낸다. 상기 「반응 23」의 원료인 피페리딘알데하이드 유도체 (XVIII)는, 피페리딘알데하이드 유도체 (XVII)에 염기 존재하에서 비티히 시약을 작용시켜 생성한 올레핀유도체를 접촉환원함으로써 제조할 수 있다. 비티히반응은 상기「반응 2」의 조건에 따라서 행할 수 있다. 비티히 시약은, 시판품이면 구입하고, 시판되고 있지 않는 것에 관해서는 통상의 방법에 따라서 용이하게 조정하여 사용할 수 있다. 본 반응에서의 접촉환원은, 상기「반응 4」의 조건에 따라서 행할 수 있다.
제조 방법 24
식 중에서, R4, R5및 Q4는 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, q은 1내지2의 정수를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물의 제조원료로서의 아미드 유도체 (XX)는, 카르본산 유도체 (XIX)와 식 HN(R4)R5로 표현되는 아민을 유기 용매속에서 통상의 축합반응에 의해 제조할 수 있다. 본 반응은 상기「반응 12」와 동일한 조건으로 행할 수 있다.
제조 방법 25
식 중에서, Q4및 q는 상기 정의와 동일한 의미를 나타낸다. 상기「반응 25」의 원료로서의 카르본산 유도체 (XIX)는, 피페리딘 유도체(XXI)의 질소원자를 적당한 기로 보호함으로써 제조할 수 있다. 본 반응은, 아미노기의 보호에 통상 사용되는 조건으로 행할 수 있다. 예를 들면 Q4이 tert-부톡시카보닐(Boc)기의 경우에는, Boc화 시약으로 디-tert-부틸 디카보네이트 등이 바람직하고, 그 사용량은 원료에 대하여 1 내지 5당량이다. Boc화는, 염기의 존재하에서 물과 tert-부탄올 등의 유기 용매와의 혼합용매속에서 행할 수 있고, 반응 온도는, 통상 0 내지 80℃ 이고, 바람직하게는 0 내지 25℃ 이다.
제조 방법 26
식 중에서, R1, l, g, h 및 Z4는 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, Z4는 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족기를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물 (XXII)은, 알데하이드 유도체 (IV)에 금속아릴을 1, 2-부가시켜 알콜중간체로 하여, 이어 탈수함으로써 제조할 수 있다. 1, 2-부가로 사용하는 금속아릴은, 시판되고 있는 것은 구입하고, 시판되고 있지 않는 것에 관해서는 통상의 방법에 따라서 조정하여 사용할 수 있다. 금속아릴의 사용량은, 원료에 대하여 1 내지 5 등량이다. 사용하는 용매로는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥시산, 에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류나, 기타 톨루엔, 벤젠 등이 바람직하다. 반응 온도는, 통상 -78 내지 0℃이다. 탈수반응에 사용하는 탈수제로는, 예를 들면 p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로초산, 인산, 폴리인산, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 등의 산이나, 옥시염화인, 염화티오닐 등의 산염화물이 바람직하다. 탈수제로서 산염화물을 사용하는 경우, 반응중에 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 염기를 공존시키더라도 양호한 결과를 얻을 수 있다. 반응은, 무용매 또는 적당한 용매속에서 행할 수 있다. 사용하는 용매로는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소나, 기타 톨루엔, 벤젠 등이 바람직하다. 반응 온도는, 통상 -20℃ 내지 용매의 환류온도이고, 바람직하게는 0 내지 120℃ 이다.
제조 방법 27
식 중에서 R1, R2, W, Z 및 l은 상기 정의와 동일한 의미를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물 (I)-2은, 용매속에서 피페리딘 유도체 (II)와 피리딘 유도체 (YYYY)를 환원아미노화에 의해 축합시켜 제조할 수 있다. 사용하는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥시산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄소류, 초산에틸, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 1-메틸피롤리돈, 아세토니트릴 등이 바람직하다. 환원제로는 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등의 금속하이드라이드를 이용하는 수 있고, 또한, 통상 사용되는 접촉환원법으로 행할 수도 있다. 환원제의 사용량은, 원료에 대하여 1 내지 5 등량이다. 반응 온도는, 통상 -50℃ 내지 용매의 환류온도이고, 바람직하게는 0 내지 25℃ 전후이다.
제조 방법 28
식 중에서, R1및 l은 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, X는 탈리기(예를 들면 할로겐원자, 트리플레이트 등)을, R1-L은 아릴금속 화합물 또는 알킬금속 화합물을 나타낸다. 본 반응에 이용되는 아릴금속 화합물 또는 알킬금속 화합물으로는, 예를 들면 아릴보론산, 아릴트리부틸주석, 아킬보론산, 알킬트리부틸주석이나, 기타 통상 이용되는 알콕시보란유도체, 알킬보란유도체 등을 예로 들 수 있다. 아릴금속 화합물 또는 알킬금속 화합물의 사용량은, 통상은 원료에 대하여 1 내지 5 등량으로, 바람직하게는 2 등량 전후이다. 사용하는 촉매로는, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등을 들 수 있다. 촉매의 사용량은, 원료에 대하여 약 0.05 몰%이다. 사용되는 용매는 반응을 방해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥시산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 톨루엔, 벤젠, 디메틸포름아미드(DMF), 1-메틸피롤리돈 등이 바람직하다. 아릴금속화합물 또는 알킬금속화합물로서 아릴보론산이나 알킬보론산을 사용하는 경우에는, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨 등의 염기, 또는 이들 수용액을 공존시키는 것이 바람직하다. 반응 온도는, 통상 실온 내지 용매의 환류온도로, 바람직하게는80 내지 130℃이다.
제조 방법 29
식 중에서, R1및 l은 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, X는 탈리기(예를 들면 할로겐원자, 트리플레이트 등)을 나타낸다. 화합물 (XXVI)은, 알데하이드 유도체 (XXV)부터 통상 사용되는 아세탈화의 조건에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 오르토포름산트리메틸이나 디메톡시프로판 등을 촉매(예를 들면, p-톨루엔술폰산) 또는 몬모릴로나이트 K-10 존재하, 유기 용매속에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
제조 방법 30
식 중에서, R1및 l은 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, X는 탈리기(예를 들면 할로겐원자, 트리플레이트 등)을 나타낸다. 화합물 (XXVII)은, 아세탈 유도체 (XXVI)에 시안화합물을 요오드화구리(I) 및 촉매 존재하에 반응시키고, 이어 아세탈을 가수분해함으로써 얻어진다. 이용되는 시안화합물으로는, 예를 들면 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화아연 등을 들 수 있다. 시안화합물의 사용량은, 통상은 원료에 대하여 1 내지 5 등량으로, 바람직하게는 2 등량 전후이다. 사용하는 촉매로는, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등을 들 수 있다. 촉매의 사용량은, 원료에 대하여 약 0.001 내지 0.1 몰%이다. 사용되는 용매는 반응을 방해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥시산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 톨루엔, 벤젠, 디메틸포름아미드(DMF), 1-메틸피롤리돈, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등이 바람직하다. 반응 온도는, 통상 실온 내지 용매의 환류온도로, 바람직하게는 80 내지 140℃이다.
가수분해반응은, 통상 사용되는 가수분해의 조건에 의해 행할 수 있다. 예를 들면, 유기 용매중 또는 물과 유기 용매의 혼합용매 내에서 염산, 황산, 초산, 트리플루오로초산 등의 적당한 산을 작용시킴으로써 행할 수 있다.
제조 방법 31
식 중에서, l은 상기 정의와 동일한 의미를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물 (XXIX)은, 아세탈유도체 (XXVIII)를 유기금속시약과 반응시켜 메탈화한 후, 불소화제와 반응시키고, 이어 아세탈을 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 메탈화는, 통상 사용되는 메탈화의 조건에 의해 행할 수 있다. 메탈화에 이용하는 유기금속시약으로는, 예를 들면 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 페닐리튬 등을 들 수 있다. 불소화제로는, 예를 들면 N-플루오로벤젠술폰이미드 등의 N-플루오로이미드류, 또는 N-플루오로-4-메틸피리디늄-2-설포네이트 등의 N-플루오로피리디늄유도체를 들 수 있다. 불소화제의 사용량은, 원료에 대하여 1 내지 2 등량이다. 사용하는 용매로는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥시산, 에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류가 바람직하다. 반응 온도는, 통상 -78 내지 0℃이고, 바람직하게는 -78 내지-40℃이다.
가수분해반응은, 통상 사용되는 가수분해의 조건에 의해 행할 수 있다. 예를 들면, 유기 용매 중 또는 물과 유기 용매의 혼합용매 내에서 염산, 황산, 초산, 트리플루오로초산 등의 적당한 산을 작용시킴으로써 행할 수 있다.
제조 방법 32
식 중에서, l은 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, R는 아르알킬기를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물 (XXX)은, 아세탈유도체 (XXVIII)를 유기금속시약과 반응시켜 메탈화한 후, 유기황화합물과 반응시키고, 아르알킬티오기를 산화하여, 이어 아세탈을 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 메탈화는, 통상 사용되는 메탈화의 조건에 의해 행할 수 있다. 메탈화에 이용하는 유기금속시약으로는, 예를 들면 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 페닐리튬 등을 들 수 있다. 알킬티오화에 이용하는 유기황화합물으로는, 예를 들면 디메틸디설파이드, 디페닐디설파이드 등의 디설파이드류, 페닐설페닐클로라이드 등의 설페닐클로라이드류 등을 들 수 있다. 유기황화합물의 사용량은, 원료에 대하여 1 내지 2 등량이다. 사용하는 용매로는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥시산, 에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류가 바람직하다. 반응 온도는, 통상 -78내지 0℃이고, 바람직하게는 -78 내지 -40℃ 이다.
아르알킬티오기의 아르알킬술포닐기에의 산화반응은, 통상 사용되는 산화의 조건에 의해 행할 수 있다. 예를 들면, 디클로로메탄 등의 할로겐계 탄화수소 용매중, 과산화수소와 같은 무기 과산화물 또는 m-클로로과벤조산와 같은 유기 과산화물을 작용시킴으로써 행할 수 있다. 본 반응에서는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨와 같은 염기를 공존시키는 것이 바람직하다.
계속되는 가수분해반응은, 통상 사용되는 가수분해의 조건에 의해 행할 수 있다. 예를 들면, 유기 용매중 또는 물과 유기 용매의 혼합용매 내에서 염산, 황산, 초산, 트리플루오로초산 등의 적당한 산을 작용시킴으로써 행할 수 있다.
이상이 본 발명에 따른 화합물 (I)의 제조 방법이지만, 본 발명 화합물의 제조에서의 원료 화합물은, 염이나 수화물을 형성하고 있어도 되고, 반응을 저해하지않는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 또, 본 발명에 따른 화합물 (I)이 유리체로서 얻어지는 경우는, 상기의 화합물 (I)이 형성하고 있을 수도 있는 염의 상태로 통상의 방법에 따라서 변환할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물이 유리체로서 제조되는 경우는, 통상의 방법에 따라서 염의 상태로 변환할 수 있다. 또, 본 발명에 따른 화합물 (I)에 대해 얻어지는 여러 가지 이성체(예를 들면 기하이성체, 부제탄소에 의한 광학이성체, 입체이성체, 호변이성체 등)은, 보통의 분리수단(예를 들면 재결정, 부분 입체이성질염법, 효소분할법, 여러 가지 크로마토그래피 등)을 이용함으로써 정제하여, 단리할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표현되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물은, 관용되는 방법에 의해 제제화하는 것이 가능하고, 바람직한 제형으로는 정제, 가루약, 미립제, 과립제, 피복정제, 캡슐제, 시럽제, 토로키제, 흡입제, 좌약제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 팝제, 로션제 등을 들 수 있다. 제제화에는, 통상 이용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제나, 및 필요에 의해 안정화제, 유화제, 흡수촉진제, 계면활성제, pH 조정제, 방부제, 항산화제 등을 사용할 수 있고, 일반적으로 의약품제제의 원료로서 이용되는 성분을 배합하여 통상의 방법에 의해 제제화가 가능하다. 이들 성분으로는 예를 들면, 대두유, 우지, 합성글리세라이드 등의 동식물유; 유동파라핀, 스쿠알랜, 고형파라핀 등의 탄화수소; 미리스틴산옥틸도데실, 미리스틴산이소프로필 등의 에스테르유; 세토스테아릴알콜, 베헨알코올 등의 고급알콜; 실리콘수지; 실리콘유; 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 솔비탄 지방산에스테르, 글리세린 지방산에스테르,폴리옥시에틸렌 솔비탄지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌블록코폴리머 등의 계면활성제; 하이드록시에틸셀룰로오즈, 폴리아크릴산, 카르복시비닐폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스 등의 수용성고분자; 에탄올, 이소프로판올 등의 저급알콜;글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 솔비톨 등의 다가알콜; 글루코스, 자당 등의 당; 무수규산, 규산알루미늄마그네슘, 규산알루미늄 등의 무기분체, 정제수 등을 들 수 있다. 구체적으로, 부형제로는, 예를 들면 유당, 옥수수 녹말, 백당, 포도당, 만니톨, 솔비트, 결정셀룰로오즈, 이산화규소 등; 결합제로는, 예를 들면 폴리비닐 알콜, 폴리비닐에테르, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로오즈, 아라비아 고무, 검 트라가칸트, 젤라틴, 셀라크, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌글리콜·폴리옥시에틸렌·블록폴리머, 메글루민, 구연산칼슘, 덱스트린, 펙틴 등; 붕괴제로는, 예를 들면 전분, 한천, 젤라틴말, 결정셀룰로오즈, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 구연산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 카르복시메틸 셀룰로스·칼슘 등; 활택제로는, 예를 들면 스테아린산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화식물 기름 등; 착색제로는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이면, 어떠한 것이라도 좋고; 교미교취제로는, 코코아말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피말 등; 항산화제로는, 아스코르빈산, α-토코페롤 등 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이 각각 이용된다.
예를 들면 (1)경구제제는, 본 발명에 따른 화합물 또는 그 염 또는 이들 수화물과 부형제, 또 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을첨가한 후, 통상의 방법에 의해 가루약, 미립제,과립제, 정제, 피복정제, 캡슐제 등으로 한다. (2)정제·과립제의 경우에는, 당의, 젤라틴의, 기타 필요에 의해 적절한 코팅하는 것은 물론 지장이 없다. (3)시럽제, 주사용제제, 점안제 등의 경우는, pH 조정제, 용해제 등장화제 등과, 필요에 따라 용해보조제, 안정화제, 완충제, 현탁화제, 항산화제 등을 첨가하여, 통상의 방법에 의해 제제화한다. 상기 제의 경우, 동결건조물로 하는 것도 가능하고, 또, 주사제는 정맥, 피하, 근육내에 투여할 수 있다. 현탁화제에서의 바람직한 예로서는, 메틸 셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 하이드록시에틸셀룰로오즈, 아라비아 고무, 검 트라가칸트 분말, 카르복시메틸 셀룰로스나트륨, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노라우레이트 등 ; 용해보조제에서의 바람직한 예 로서는, 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 폴리소르베이트 80, 나이아신아미드, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노라우레이트 등; 안정화제에서의 바람직한 예로서는, 아황산나트륨, 메타아황산나트륨, 에테르 등; 보존제에서의 바람직한 예로서는, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 소르빈산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 들 수 있다. (4)또, 외용제의 경우는, 특히 제법이 한정되지 않고, 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 사용하는 기제원료로는, 의약품, 의약부외품, 화장품 등에 통상 사용되는 각종 원료를 이용하는 것이 가능하고, 예를 들면 동식물유, 광물유, 에스테르유, 왁스류, 고급알콜류, 지방산류, 실리콘유, 계면활성제, 인지질류, 알콜류, 다가알콜류, 수용성고분자류, 점토광물류, 정제수 등의 원료을 들 수 있고, 필요에 따라, pH 조정제, 항산화제, 킬레이트제, 방부방미제, 착색료, 향료 등을 첨가할 수 있다. 또한, 필요에 따라 분화유도작용을 가지는 성분, 혈류촉진제, 살균제, 소염제, 세포부활제, 비타민류, 아미노산, 보습제, 각질용해제 등의 성분을 배합할 수도 있다. 본 발명에 따른 의약의 투여량은, 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여형태·염의 종류, 약제에 대한 감수성차이, 질환이 구체적인 종류 등에 따라 다르지만, 통상, 성인의 경우는 하루 경구투여로 약 30㎍ 내지 1000mg, 바람직하게는 100㎍ 내지 500mg, 더욱 바람직하게는 100㎍ 내지 100mg를, 주사투여로 약 1 내지 3000㎍/kg, 바람직하게는 3 내지 1000㎍/kg를, 각각 1회 또는 수회로 나누어 투여한다.
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표현되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물은, 우수한 Na+채널저해활성을 가지고, Na+채널저해제로서 유용하다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물 및 이들을 함유하여 이루어지는 의약 조성물은, Na+채널저해작용이 치료·예방에 유효한 질환에 대하여, 우수한 치료·예방효과를 발휘할 수 있다. 예를 들면, 부정맥(기타, 심방세동에 기초하는 증상, 예를 들면 동계, 심계항진, 흉부불쾌감, 심부전, 좌심방내혈전, 혈전색전, 발작에 의한 환자의 스트레스의 제거 등), 각종 신경통(예를 들면 당뇨병성 신경통, HIV 성 신경통, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 단단통, 척수손상후 동통, 시상통, 뇌졸중후 동통 등)의 치료·예방제, 진통약으로서 유용하다.
본 발명에 따른 화합물에서의 최선의 실시태양로서, 이하에 그 예를 나타내지만, 이들 참고예, 실시예 또 그 약리학적으로 허용되는 염, 그들의 수화물 또는이들을 포함하여 되는 의약 및 시험예는 예시적인 것이고, 본 발명에 따른 화합물은 어떠한 경우도 이하의 구체적인 예로 한정되는 것은 아니다. 당업자는, 이하에 나타내는 실시예 뿐아니라 본 명세서에 이러한 특허청구의 범위에 여러 가지 변경을 첨가하여 본 발명을 최대한에 실시할 수 있어, 이러한 변경은 본 명세서 특허청구의 범위에 포함되는 것이다.
참고예 1
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘메탄올
4-피페리딘메탄올 10g, 3-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 13g 및 탄산칼륨 24g을 N, N-디메틸포름아미드 80ml에 현탁하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 16.1g을 담갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.26-1.38 (2H, m), 1.52 (1H, m), 1.68-1.76 (2H, m), 2.01-2.09 (2H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.50 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.9 Hz).
참고예 2
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘카르복스알데하이드
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘메탄올 16.1g 및 트리에틸아민 38ml을 디메틸설폭사이드 60ml에 현탁하고, 3산화황-피리딘착물 21.7g 및 디메틸설폭사이드 100ml의 혼합 용액을 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로 정제분리하여 표제 화합물 10.9g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.76 (2H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 2.15-2.30 (3H, m), 2.82-2.88 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H,dd,J=7.2,5.0Hz), 7.63 (1H, dd, J=7.2,2.0Hz), 8.06 (1H, dd, J=5.0,2.0Hz), 9.66 (1H, d, J=1.1Hz).
참고예 3
1-벤질-4-(2,3-메틸렌디옥시펜에틸)피페리딘
4-(1-벤질)피페리딘카르복스알데하이드 20.3g 및 (2, 3-메틸렌디옥시벤질)트리페닐포스포늄브로미드 48.0g 및 칼륨 t-부톡시드 12.0g를 N, N-디메틸포름아미드 200ml에 현탁하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1: 4)으로 정제분리하였다. 얻어진 생성물 및 10% 팔라듐-카본분말(함수물) 2.03g을 에탄올 200ml에 현탁하고, 용기내를 수소치환한 후, 상압, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 제거하여 표제 화합물 20.3g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.36 (3H, m), 1.52-1.59 (2H, m), 1.68-1.75 (2H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.84-2.91 (2H, m), 3.48 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.63-6.69 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.24 (1H, m), 7.29-7.33 (4H, m).
참고예 4
4-(2,3-메틸렌디옥시펜에틸)피페리딘
1-벤질-4-(2, 3-메틸렌디옥시페네틸)피페리딘 20.3g을 1, 2-디클로로에탄 100ml에 용해하고, 빙냉하에서 1-클로로에틸클로로포르메이트 7ml을 첨가하고, 30분간 가열환류하였다. 용매를 제거하고, 얻어진 잔류물를 메탄올 100ml에 용해하고, 1시간 가열환류하였다. 용매를 제거하고, 얻어진 잔류물를 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 알칼리성으로 만든 후, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로 정제분리하여, 표제 화합물 13.1g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.20 (2H, m), 1.39 (1H, m), 1.52-1.59 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.53-2.62 (4H, m), 3.03-3.10 (2H, m), 5.93 (2H, s), 6.64-6.70 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).
참고예 5
3-메틸티오-2-티오펜카복스알데하이드
3-브로모-2-티오펜카르복스알데하이드 4.44g 및 나트륨티오메톡시드 1.63g를 N, N-디메틸포름아미드 20ml에 용해하고, 빙냉 하에서 3시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸을 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 얻어진 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1: 9)로 정제분리하여 표제 화합물 3.36g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.59 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 5.1, 0.9 Hz), 10.0 (1H, d, J = 0.9 Hz).
참고예 6
3-메틸티오-2-티오펜메탄올
3-메틸티오-2-티오펜카르복스알데하이드 3.36g 및 수소화붕소나트륨 802mg을 메탄올 20ml에 현탁하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 얻어진 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산 = 1: 5)으로 정제분리하여 표제 화합물 3.16g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.05 (1H, t, J = 4.8 Hz), 2.42 (3H, s), 4.87 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.27 (1H, d, J = 5.3 Hz).
참고예 7
[(3-메틸티오-2-티에닐)메틸]트리페닐포스포늄 클로라이드
3-메틸티오-2-티오펜메탄올 6.26g을 디클로로메탄 40ml에 용해하고, 빙냉 하에서 염화티오닐 2.85ml을 적하하고, 또 빙냉 하에서 30분간 교반하였다. 반응액을 포화 중탄산나트륨수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 얻어진 조산물 및 트리페닐포스핀 15.4g을 톨루엔 120ml에 용해하고, 20시간 가열환류하였다. 석출한 결정을 여과채취하고, 초산에틸로 세정 후, 풍건하여 표제 화합물 14.3g을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.07 (3H, s), 5.85 (2H, d, J = 13.2 Hz), 6.92 (1H, d, J=5.3Hz), 7.24 (1H, dd, J=5.3,2.4Hz), 7.63-7.70 (6H, m), 7.72-7.83 (9H,m).
참고예 8
1-tert-부톡시카보닐-4-[2-(3-메틸술포닐-2-티에닐)에틸]피페리딘
[(3-메틸티오-2-티에닐)메틸]트리페닐포스포늄클로라이드 14.4g 및 칼륨 tert-부톡시드 3.67g를 N, N-디메틸포름아미드 120ml에 용해하고, 빙냉하에서 1-tert-부톡시카보닐-4-피페리딘카르복스알데하이드 6.97g 및 N, N-디메틸포름아미드30ml의 혼합 용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸 : 헥산=1 : 10)으로 정제분리하였다. 얻어진 생성물을 클로로포름 40ml에 용해하고, 빙냉하에서3-클로로과벤조산 3.59g을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 유기층을 1N 수산화나트륨 및 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸 : 헥산 = 1 : 3)으로 정제분리하였다. 얻어진 생성물 및 10% 팔라듐-카본분말(함수물) 3.0g을 에탄올 150ml에 현탁하고, 용기내를 수소치환한 후, 상압, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여과액의 용매를 감압하에서 제거하고, 표제 화합물 11.1g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.22 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.58-1.64 (2H, m), 1.66-1.77 (3H, m), 2.63-2.75 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.18-3.24 (2H, m), 4.10 (2H, br s), 7.19 (1H, dd, J = 5.5, 0.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 5.5 Hz).
참고예 9
4-[2-(3-메틸술포닐-2-티에닐)에틸]피페리딘 하이드로클로라이드
1-tert-부톡시카보닐-4-[2-(3-메틸설포닐-2-티에닐)에틸]피페리딘 11.1g을초산에틸 100ml에 용해하고, 4N 염산초산에틸용액 100ml을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과채취하고, 초산에틸로 세정 후, 자연 건조하여 표제 화합물 7.92g를 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.42 (2H, m), 1.48-1.65 (3H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.76-2.88 (2H, m), 3.12-3.18 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.20-3.28 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 5.5 Hz).
참고예 10
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(2,2-디브로모비닐)피페리딘
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘아세트알데하이드 3.0g, 트리에틸아민 5.4ml, 트리페닐포스핀 20.1g 4브롬화탄소 12.9g를 0℃에서 디클로로메탄 77ml에 용해하고, 1시간 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄을 첨가하고, 포화 중탄산나트륨수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸 = 20: 1)로 정제분리하여, 표제 화합물 2.9g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44-1.60 (2H, m), 1.67-1.78 (2H, m), 2.07-2.20 (2H, m), 2.31 (1H, m), 2.84-2.94 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.27(1H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 7.0, 5.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.0, 1.5 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 5.0, 1,5 Hz).
참고예 11
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(1-에티닐)피페리딘
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(2, 2-디브로모비닐)피페리딘 2.9g을 테트라하이드로퓨란 25ml에 용해하고, -78℃에서 1.50M의 n-부틸리튬헥산 용액 12.3ml을 적하하였다. 적하종료후, -78℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화염화 암모늄 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 표제 화합물을 황색 유상물로서 정량적으로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.77 (2H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 2.07 (1H, d, J = 4.0 Hz), 2.17-2.29 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.71-2.80 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.4, 5.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.4, 1.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1,8 Hz).
참고예 12
1-[(에톡시메톡시)메틸]-3,4-메틸렌디옥시벤젠
피페로닐알콜 4.56g 및 60% 수소화나트륨 1.20g을 N, N-디메틸포름아미드 30ml에 현탁하고, 빙냉 하에서 30분간 교반한 후, 클로로메틸에틸에테르 2.28ml을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸을 첨가하고, 물 및 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1: 20)으로 정제분리하여, 표제 화합물 4.98g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.64 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, s), 4.73 (2H, s), 5.95 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 1.6 Hz).
참고예 13
1-[(에톡시메톡시)메틸]-2-(메틸티오)-3,4-메틸렌디옥시벤젠
1-[(에톡시메톡시)메틸]-3, 4-메틸렌디옥시벤젠 1.05g을 디에틸에테르 10ml에 용해하고, 0℃에서 2.52M의 n-부틸리튬헥산 용액 2ml을 첨가하고 2시간 교반한 후, 메틸디설파이드 471mg를 -70℃ 이하에 적하하였다. 적하종료후, 또 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1: 20)으로 정제분리하여, 표제 화합물 561mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.44 (3H, s), 3.66 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.68 (2H, s), 4.76 (2H, s), 6.03 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.9 Hz).
참고예 14
1-[(에톡시메톡시)메틸]-2-(메틸술포닐)-3,4-메틸렌디옥시벤젠
1-[(에톡시메톡시)메틸]-2-(메틸티오)-3, 4-메틸렌디옥시벤젠 1.73g을 클로로포름 70ml에 용해하고, 빙냉 하에서 3-클로로과벤조산 3.33g을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물를 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1: 3)으로 정제분리하여, 표제 화합물 1.87g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.24 (3H, s), 3.64 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.77 (2H, s), 4.94 (2H, s), 6.15 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz).
참고예 15
[2-(메틸술포닐)-3,4-메틸렌디옥시페닐]메탄올
1-[(에톡시메톡시)메틸]-2-(메틸설포닐)-3, 4-메틸렌디옥시벤젠 571mg을 디클로로메탄 2ml에 용해하고, 트리플루오로초산 2ml을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1: 2)으로 정제분리하여, 표제 화합물 308mg을 무색 결정으로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.28 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.18 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz).
참고예 16
[1-(브로모메틸)-2-(메틸술포닐)-3,4-메틸렌디옥시벤젠
[2-(메틸설포닐)-3, 4-메틸렌디옥시페닐]메탄올 907mg, 4브롬화탄소 1.31g 및 트리페닐포스핀 1.03g을 디클로로메탄 5ml에 용해하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1: 3)으로 정제분리하여, 표제 화합물 1.10g을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.31 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.19 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz).
참고예 17
[2-(메틸술포닐)-3,4-메틸렌디옥시벤질]트리포스포늄 브로마이드
1-(브로모메틸)-2-(메틸설포닐)-3, 4-메틸렌디옥시벤젠 1.10g 및 트리페닐포스핀 1.48g을 톨루엔 20ml에 용해하고, 12시간 가열환류하였다. 석출한 결정을 여과채취하고, 에테르로 세정 후, 풍건하고 표제 화합물 1.90g을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 3.02 (3H, s), 5.90 (2H, d, J=14.5Hz), 6.15 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J=8.1,0.9Hz), 7.30 (1H, dd, J=8.1,3.3Hz), 7.62-7.70 (12H, m), 7.75-7.83 (3H, m).
참고예 18
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-[[(트리플로오로메틸)술포닐]옥시]-3-피리딜]에틸]피페리딘
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-옥소-1, 2-디하이드로-3-피리디닐)에틸]피페리딘 110mg, N-페닐(트리플루오로메틸)술폰이미드 382mg, 트리에틸아민 311mg 및 디메틸아미노피리딘 13mg을 테트라하이드로퓨란 5ml에 용해하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1: 9)으로 정제분리하여 표제 화합물 151mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.40 (3H, m), 1.50-1.62 (2H, m), 1.67-1.76 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.65-2.72 (2H, m), 2.87-2.94 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.6, 5.2 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz).
참고예 19
1-[(6-브로모-2-피리딜)메틸]-4-(2,3-메틸렌디옥시펜에틸)피페리딘
참고예 4에서 얻은 4-(2, 3-메틸렌디옥시페네틸)피페리딘 457mg 및 6-브로모-2-피리딘카르복스알데하이드 409mg으로부터 하기 실시예 40과 같이 하여 표제 화합물 636mg을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.38 (3H, m), 1.52-1.62 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.56-2.62 (2H, m), 2.83-2.90 (2H, m), 3.62 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz).
참고예 20
1-[(2-클로로-3-피리딜)메틸]-4-(2,3-메틸렌디옥시펜에틸)피페리딘
참고예4로 얻은 4-(2, 3-메틸렌디옥시페네틸)피페리딘 505mg 및 2-클로로-3-피리딘카르복스알데하이드 464mg으로부터 하기 실시예 39와 같이 하여 표제 화합물 673mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.38 (3H, m), 1.55-1.62 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.56-2.62 (2H, m), 2.84-2.91 (2H, m), 3.59 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz).
참고예 21
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘에탄올
4-피페리딘에탄올 8.2g, 3-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 10.0g 및 탄산칼륨17.5g을 N, N-디메틸포름아미드 65ml에 현탁하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 유상물로서 정량적으로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.72 (7H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.70 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.0, 5.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.0, 1.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.9 Hz).
참고예 22
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘아세토알데하이드
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘에탄올 17.4g으로 참고예 6과 같이 하고 표제 화합물 12.0g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.43 (2H, m), 1.65-1.76 (2H, m), 1.91 (1H, s), 2.02-2.17 (2H, m), 2.83-2.94 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.1, 1.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.9, 1,9 Hz), 9.78 (1H, t, J = 2.0 Hz).
참고예 23
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리돈
4-피페리돈염산염 4.0g, 3-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 4.1g 및 탄산칼륨 12.6g을 N, N-디메틸포름아미드 26ml에 현탁하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로 정제분리하여, 표제 화합물 5.5g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45-2.52 (4H, m), 2.77-2.85 (4H, m), 3.64 (2H, s), 3.96 (3H, s), 6.90 (1H, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7.1, 2.0 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 4.9, 2.0 Hz).
참고예 24
에틸 2-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]헥사하이드로-4-피리디닐리덴]아세테이트
60% 수소화나트륨(오일 현탁) 0.40g 및 테트라하이드로퓨란 18ml의 현탁액에, 빙냉하에서 트리에틸포스포노아세테이트 2.2ml 및 테트라하이드로퓨란 18ml의 혼합 용액을 적하하고, 5분간 교반한 후, 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리돈 2.0g 및 테트라하이드로퓨란 9ml의 혼합 용액을 적하하였다. 적하종료후, 또 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1: 1)으로 정제분리하여, 표제 화합물 2.6g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.32-2.38 (2H, m), 2.54-2.62 (4H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.64 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J = 7.2, 4.9 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.2, 2.1 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 4.9, 2.1 Hz).
참고예 25
에틸 2-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딜]아세테이트
에틸 2-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸] 헥사하이드로-4-피리디닐리덴]아세테이트 2.6g 및 10% 팔라듐-카본분말(함수물) 380mg을 초산에틸 20ml에 현탁하고, 용기내를 수소치환한 후, 상압·상온 하에서 1시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 유상물로서 정량적으로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.28-1.41 (2H, m), 1.65-1.86 (3H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.23 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.84-2.92 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz).
참고예 26
N-(tert-부톡시카보닐)-4-[2-[2-(메틸술포닐)페닐]-2-옥소에틸]피페리딘
2-브로모티오아니솔 2.2g, 1.53M n-부틸리튬헥산용액 6.9ml 및 N-(tert-부톡시카보닐)-4-피페리딘아세트알데하이드 2.0g으로 하기 실시예 71와 동일하게 N-(tert-부톡시카보닐)-4-[2-하이드록시-2-[2-(메틸티오)페닐]에틸에틸]피페리딘 2.0g을 얻은 후, 참고예 12와 같이 하고 N-(tert-부톡시카보닐)-4-[2-[2-(메틸티오)페닐]에틸-2-옥소에틸]피페리딘 2.0g을 담황색 유상물로서 얻었다. 얻어진 생성물과 3-클로로과벤조산 2.7 g를 테트라하이드로퓨란 15ml에 용해하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 티오황산나트륨수용액 및 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1: 1)으로 정제분리하여, 표제 화합물 1.8g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14-1.29 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.78-1.88 (2H, m), 2.22 (1H, m), 2.73-2.86 (2H, m), 2.87 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.25 (3H, s), 3.96-4.24 (2H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.8, 7.5 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.8 Hz).
참고예 27
메틸 3-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘]프로파노에이트
참고예2에서 얻어진 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘카르복스알데하이드 2.0g 및 트리메틸포스포노아세테이트 1.6ml 및 60% 수소화나트륨을 테트라하이드로퓨란 30ml에 현탁하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸을 첨가하고, 1N 수산화나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 얻어진 조산물 및 10% 팔라듐-카본분말(함수물) 400mg을 에탄올 100ml에 현탁하고, 용기내를 수소치환한 후, 상압, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 제거하고, 표제 화합물 2.20g을 담갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.35 (3H, m), 1.55-1.70 (4H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.33 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.84-2.93 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz).
참고예 28
3-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딜]프로판알
메틸 3-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘]프로파노에이트 2.20g를 수소화알루미늄리튬을 이용한 통상의 방법에 의해 환원하고, 얻어진 생성물을 참고예 43와 동일하게 하여 표제 화합물 1.29g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.34 (3H, m), 1.56-1.70 (4H, m), 1.97-2.06 (2H, m), 2.45 (2H, td, J = 7.6, 7.6, 1.8 Hz), 2.85-2.93 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.0, 5.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J =7.0, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz), 9.77 (1H, t, J = 1.8 Hz).
참고예 29
2-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]-1-에탄올
2-메톡시니코틴알데하이드 15.6g, 2-피페리딘에탄올 14g, 나트륨트리아세톡시 보론하이드라이드 30g, 초산 6.6ml, 테트라하이드로퓨란 200ml을 실온에서 1시간 교반하였다. 묽은 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과제거하고 용매를 감압제거하고 잔류물를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸이어 초산에틸-메탄올= 2: 1)하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ:1.35-1.84 (8H, m), 1.93-2.04 (1H, m), 2.05-2.34 (1H, m), 2.76-2.85 (1H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 3.59 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.65-3.73 (1H, m), 3.84-3.92 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.02 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 6.8Hz), 8.06 (1H, d, J = 6.8 Hz)
참고예 30
2-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]아세트알데하이드
2-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]-1-에탄올 3g, 트리에틸아민 7. 3ml을 디메틸설폭시드(DMSO) 15ml에 녹인 용액에 피리딘 설퍼-트리옥사이드 착물 4.2g를 DMSO에 녹인 용액을, 내부 온도 20℃ 이하에서 적하하였다. 적하종료후 실온에서 1시간 교반하였다. 중탄산나트륨수를 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압제거하였다. 잔류물를 실리카겔 크로마토그래피그래피(메탄올)로 정제하고 적갈색 유상물 2.5g을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.36-1.83 (6H, m), 2.18-2.26 (1H, m), 2.59-2.69 (2H, m), 2.70-2.79 (1H, m), 2.98-3.05 (1H, m), 3.37 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.76 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.95 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.83 (1H, s)
참고예 31
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리딘카르복스알데하이드
2-피페리딘에탄올 대신 2-피페리딘메탄올을 이용하고 참고예 30의 방법에 준하여 1-[(2-메톡시-3-피페리딜)메틸]-2-피페리딘카르복시알데하이드를 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.29-1.38 (1H, m), 1.46-1.80 (5H, m), 2.05-2.14 (1H, m), 2.86-2.97 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.0Hz), 3.62 (1H, d, J = 16.0Hz), 3.94 (3H, s), 6.88 (1H, dd, J = 6.8, 6.8Hz), 7.64 (1H, dd, J = 6.8, 2.0Hz), 8.08 (1H, dd, J = 6.8, 2.0Hz), 9.60 (1H, s)
참고예 32
에틸 2-(2-피페리딜)아세테이트
에틸 2-(2-피리딜)아세테이트 50ml, 초산 18.7ml, Pd-C(함수물) 5g, 에탄올 200ml을 오토클레이브에 넣어, 수소압 56 kg/㎠, 70℃으로 9시간 교반하였다. Pd-C를 여과제거하여 에탄올을 감압제거하고 백색 결정 72.3g을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40-1.86 (6H, m), 1.96 (3H, s), 2.54 (1H, dd, J = 16.4 Hz, 7.2 Hz), 2.70-2.89 (2H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.12-3.30 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.39 (2H, s)
참고예 33
에틸 2-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]아세테이트
에틸 2-(2-피페리딜)아세테이트 초산염 25g, 2-메톡시니코틴알데하이드 15.6g, 나트륨 트리아세톡시보론하이드라이드 30g, 초산 6.6ml, THF 200ml을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 묽은 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압제거하였다. 잔류물를 실리카겔 크로마토그래피그래피(헥산-초산에틸= 2: 1)로 정제하고 무색 유상물 2.8g을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40-1.80 (6H, m), 2.22-2.32 (1H, m), 2.42 (1H, dd, J = 16.4 Hz, 7.2 Hz), 2.62-2.73 (2H, m), 2.98-3.05 (1H, m), 3.41 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.70 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.95 (3H ,s), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 2.0 Hz)
참고예 34
2-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]아세트산
에틸 2-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]아세테이트 2.8g, 2N 수산화나트륨 수용액 20ml, 메탄올 20ml을 70℃에서 1.5시간 교반하였다. 5N 염산수용액 8ml을 첨가하고, 용매를 감압제거하였다. 잔류물에 에탄올을 첨가하고 염화나트륨을 여과제거하였다. 에탄올을 감압제거하고 무색 유상물 2.9g을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35-1.80 (6H ,m), 2.25-2.40 (2H ,m), 2.60-2.70 (2H ,m), 2.92-3.00 (1H ,m), 3.49 (1H, d, J = 15.6Hz), 3.77 (1H, d, J = 15.6Hz), 3.90 (3H ,s), 7.00 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 4.8 Hz, 2.0 Hz)
참고예 35
2-[(2R)-1-(tert-부톡시카보닐)헥사하이드로-2-피리딜]아세트산
2-[(2R)헥사하이드로-2-피리디닐]아세트산 29.3g, 수산화나트륨 8g, 디- tert-부틸 디카보네이트 44.7 g, 물 240ml, tert-부탄올 180ml을 실온에서 하룻밤교반하였다. 반응용액을 초산에틸로 세정하였다. 수층을 황산수소칼륨수용액으로 pH 1.5로 한 후 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조후 초산에틸을 감압제거하고 18.6g의 목적물을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ:1.35-1.75 (15H, m), 2.52-2.66 (2H, m), 2.73-2.84 (1H, m), 3.97-4.06 (1H, m), 4.67-4.75(1H, m)
참고예 36
tert-부틸 (2R)-2-[2-디(2-프로파닐아미노)-2-옥소에틸]헥사하이드로-1-피리딘카르복실레이트
2-[(2R)-1-(tert-부톡시카보닐)헥사하이드로-2-피리디닐]아세트산 7.4g, 디프로파길아민 2.7 g, WSC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드) 7.2g, HOBt(1-하이드록시-1H-벤조트리아졸) 2.0g, DMF 50ml을 실온 하에서 2시간 교반하였다. 포화식염수를 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여과제거하고 용매를 감압제거하여, 잔류물를 실리카겔 크로마토그래피그래피(헥산-초산에틸= 4: 1 이어서 2: 1)로써 정제하였다. 목적물을 황색의 유상물로서 7.7 g 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.36-1.75 (15H, m), 2.22 (1H, s), 2.30 (1H, s), 2.50-2.60 (1H, m), 2.73-2.85 (2H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 4.18-4.30 (2H, m), 4.30-4.45 (2H, m), 4.58-4.65 (1H, m)
참고예 37
N1,N1-디(2-프로파닐)-2-[(2R)헥사하이드로-2-피리딜]아세트아미드
tert-부틸(2R)-2-[2-(디2-프로피닐아미노)-2-옥소에틸]헥사하이드로-1-피리딘카르복시레이트 7.7 g, 5N 염산수용액 100ml, 메틸알콜 50ml을 실온에서 1시간 교반하였다. 5N 수산화나트륨 수용액 110ml을 첨가한 후 초산에틸로 추출하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 제거후 유기 용매를 감압제거할 목적물을 유상물로서 4.4g 얻었다.
[α] D=-23.4°(C= 0.74, MeOH, 28℃)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.15-1.50 (3H, m), 1.56-1.63 (2H, m), 1.72-1.80 (1H, m), 2.21 (1H, s), 2.28 (1H, s), 2.40-2.48 (2H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 2.93-3.03 (2H, m), 4.10-4.39 (4H, m)
참고예 38
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리딘카보알데하이드
2-메톡시니코틴알데하이드 8.7 g, 2-피페리딘메탄올 5.8g, 초산 3ml, THF 100ml의 반응용액에, 실온 하에서 나트륨 트리아세톡시보론하이드라이드 17g을 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 묽은 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 용매를 감압제거후, 실리카겔 크로마토그래피그래피(헥산-초산에틸= 1: 1 이어서 초산에틸 이어서 초산에틸: 메탄올= 4: 1)로 정제하고 유상물 5.4g을 얻었다. 이렇게 해서 얻어진 유상물 5.4g, 트리에틸아민 14ml, DMSO 20ml의 용액을 교반하에서, 내부 온도 20℃ 이하에 피리딘 설퍼-트리옥사이드 착물 8.0g을 DMSO에 녹인 용액을 적하하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 냉중탄산나트륨수를 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 용매를 감압제거하고, 잔류물를 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸= 4: 1 이어서 3: 2 이어서 2: 1)로 정제하고 황색 유상물 2.7 g를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.28-1.80 (6H, m), 2.05-2.14 (1H, m),2.85-2.96 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.62 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.94 (3H, s), 6.85 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.60 (1H, s)
참고예 39
에틸 (E)-3-[1-(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]-2-프로파노에이트
트리에틸포스포노아세테이트 4.2ml을 THF 40ml에 녹인 용액에, 실온교반 하에서 tert-부톡시칼륨 2.4g을 더하였다. 10분 후에 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리딘카르보알데하이드 5g를 THF에 녹인 용액을 실온 교반하에 첨가하였다. 1시간을 그대로 교반한 후, 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압제거하고, 잔류물를 실리카겔 크로마토그래피그래피(헥산-초산에틸= 4: 1 이어서 2: 1)로 정제하고 유상물 3.4g을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.27(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.28-1.80 (6H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.82-2.97 (2H, m), 3.19 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.70 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.94 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.98 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 6.96 (1H ,dd, J = 16.0 Hz, 7.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 6.8Hz)
참고예 40
에틸 3-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]프로파노에이트
에틸-(E)-3-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]-2-프로페노에이트3.4g를 에탄올에 녹여, Pd-C(함수물) 1g을 첨가하고 상압 하에서 하룻밤 접촉환원하였다. 촉매를 여과제거하고 용매를 감압제거하고, 나머지를 실리카겔 크로마토그래피그래피(헥산-초산에틸= 3: 1)로 정제하고 무색 유상물 1.58g을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.03(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30-1.73 (6H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.23-2.45 (3H, m), 2.75-2.80 (1H, m), 3.26 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.83 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.95 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.84 (1H, dd, J = 6.8Hz, 6.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 6.8 Hz)
참고예 41
(2-메톡시-3-피리딜)메틸 시아나이드
(2-메톡시-3-피리딜)메틸클로라이드 4g, 청산나트륨 2.5g, DMF 10ml을 100℃에서 10분간 가열교반하였다. 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 용매를 감압제거하였다. 나머지를 실리카겔 크로마토그래피그래피(헥산-초산에틸= 3: 1)로 정제하고 무색 유상물 2.5g을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:3.65 (2H, s), 3.99 (3H, s), 6.93 (1H, dd, J = 6.8Hz), 7.66 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 6.8 Hz)
참고예 42
2-(2-메톡시-3-피리딜)아세트산
(2-메톡시-3-피리딜)메틸시아니드 2.2g, 5N 수산화나트륨 수용액 35ml, 메탄올 35ml을 100℃에서 1.5시간 가열교반하였다. 실온으로 되돌려, 5N 염산수용액 35ml을 첨가하고 용매를 감압제거하였다. 잔류물에 에탄올을 첨가하고, 고형물을 여과제거하였다. 에탄올을 감압제거하고, 잔류물에 다시 에탄올을 첨가하고 고형물을 여과제거하였다. 에탄올을 감압제거하고 백색 결정을 2.4g 얻었다.
1H-NMR (400 Hz, DMSO-d6)δ:3.53 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.95 (1H, dd, J=6.8 Hz, 6.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 6.8 Hz)
참고예 43
2-(2-메톡시-3-피리딜)에탄올
2-(2-메톡시-3-피리딜)아세트산 2.4g, 리튬알루미늄하이드라이드 550mg, THF 20ml을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 물 0.27ml, 3.8N 수산화나트륨 수용액 3.9ml, 물 0.78ml을 순차 가공, 석출한 고형물을 여과제거하였다. 여과액을 감압제거하고, 잔류물를 실리카겔 크로마토그래피그래피(헥산-초산에틸= 2: 1 이어서 1: 1)로 정제하고 황색 유상물 1.2g을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:2.83 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.84 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.97 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 6.8 Hz)
참고예 44
2-(2-메톡시-3-피리딜)아세트알데하이드
2-(2-메톡시-3-피리딜)에탄올 1.2g, 트리에틸아민 4.8ml을 DMSO에 녹인 용액에 20℃ 이하에서 피리딘설퍼-트리옥사이드 착물 2.7 g를 DMSO에 녹인 용액을 적하하였다. 0.5시간 교반후, 냉중탄산나트륨수를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압제거하고, 나머지를 실리카겔 크로마토그래피그래피(헥산-초산에틸= 4: 1)로 정제하여 황색 유상물 200mg을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:3.60 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.85 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 6.8 Hz)
참고예 45
[[(2-(사이클로헥실메틸옥시)페닐]메틸]트리페닐포스포늄 클로라이드
2-(사이클로헥실메틸옥시)벤질 알코올 3.06g을 톨루엔 30ml에 용해하고, 염화티오닐 1.52ml, N, N-디메틸포름아미드 5방울을 첨가하고, 빙냉하에서 70분동안 교반하였다. 반응액에 탄산나트륨수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 알루미나로 여과하고 용매를 감압하에서 제거하고, 미황색 유상물을 얻었다. 상기 유상물을 아세토니트릴 3ml에 용해하고, 트리페닐포스핀 3.65g을 첨가하고 110℃에서 1시간45분동안 교반하였다. 반응액에 초산에틸을 첨가하고 여과 채취하여, 표제 화합물6.51g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.75-0.89 (2H, m), 1.06-1.38 (4H, m), 1.51-1.58 (2H, m), 1.64-1.84 (3H, m), 3.21 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.34 (2H, d, J = 14.0 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.80 (1H, dt, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.22 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.58-7.68 (12H, m), 7.73-7.81 (3H, m)
참고예 46
메틸 5-메틸-2-메톡시-3-피리딘카르복실레이트
메틸 5-브로모-2-메톡시-3-피리딘카르복시레이트 1.2g를 N, N-디메틸포름아미드 20ml에 용해하고, 메틸보론산 440mg, 무수탄산세슘 4.79g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 564mg을 첨가하고, 질소분위기 하에서 120℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 얼음물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 초산에틸= 20: 1)로 정제하여, 표제 화합물 461mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.29 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz)
참고예 47
메틸 5-페닐-2-메톡시-3-피리딘카르복실레이트
참고예 46의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.94 (3H, s), 4.10 (3H, s), 7.38 (1H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.54-7.58 (2H, m), 8.39 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.8 Hz)
참고예 48
메틸 5-(3-피리딜)-2-메톡시-3-피리딘카르복실레이트
참고예 46의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.95 (3H, s), 4.11 (3H, s), 7.41 (1H, ddd, J = 8.0, 4.8, 1.2 Hz), 7.86 (1H, ddd, J = 8.0, 2.4, 1.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.64 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.83 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz)
참고예 49
메틸 5-(4-피리딜)-2-메톡시-3-피리딘카르복실레이트
참고예 46의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.95 (3H, s), 4.12 (3H, s), 7.47-7.53 (2H, m), 8.44 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.67-8.73 (2H, m)
참고예 50
6-메틸-2-메톡시-3-피리딘메탄올
수소화리튬알루미늄 0.9g을 테트라하이드로퓨란 60ml에 현탁하고, 빙냉하에서 교반하면서 메틸 6-메틸-2-메톡시-3-피리딘카르복시레이트 4.41g를 테트라하이드로퓨란 20ml에 녹인 용액을 적하하였다. 30분동안 교반후, 물 0.9ml, 15% 수산화나트륨 수용액 0.9ml, 물 2.7ml을 순차 가공, 세라이트 및 무수황산마그네슘을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 반응액을 여과후, 용매를 감압하에서 제거하고, 표제 화합물 3.78g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.26 (1H, m), 2.44 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.2 Hz)
참고예 51
5-클로로-2-메톡시-3-피리딘메탄올
참고예 50의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.97 (3H, s), 4.63 (2H, s), 7.59-7.65 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.4Hz)
참고예 52
5-브로모-2-메톡시-3-피리딘메탄올
참고예 50의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.96 (3H, s), 4.63 (2H, s), 7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz)
참고예 53
5-메틸-2-메톡시-3-피리딘메탄올
참고예 50의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.25 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.26 (2H, s), 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz)
참고예 54
5-페닐-2-메톡시-3-피리딘메탄올
참고예 50의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.04 (3H, s), 4.72 (2H, s), 7.36 (1H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.52-7.56 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.4 Hz)
참고예 55
5-(3-피리딜)-2-메톡시-3-피리딘메탄올
참고예 50의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.05 (3H, s), 4.74 (2H, s), 7.39 (1H, ddd, J = 8.0, 4.8, 0.4 Hz), 7.85-7.88 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.61 (1H, dd,J = 4.8, 1.6 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 2.4, 0.4 Hz)
참고예 56
5-(4-피리딜)-2-메톡시-3-피리딘메탄올
참고예 50의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.38 (1H, s), 4.06 (3H, s), 4.75 (2H, s), 7.47-7.50 (2H, m), 7.91 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64-8.68 (2H, m)
참고예 57
6-메틸-2-메톡시-3-(클로로메틸)피리딘
6-메틸-2-메톡시-3-피리딘메탄올 3.78g을 4염화탄소 60ml에 용해하고, 트리페닐포스핀 6.48g을 첨가하고 6시간30분동안 가열환류하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물에 n-헥산을 첨가하고 불용물을 여과분리하였다. 여과액을 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 초산에틸= 100: 1)로 정제하고, 표제 화합물 2.29g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.45 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.2 Hz)
참고예 58
5-클로로-2-메톡시-3-(클로로메틸)피리딘
참고예 57의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.98 (3H, s), 4.55 (2H, s), 7.63-7.68 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.4Hz)
참고예 59
5-브로모-2-메톡시-3-(클로로메틸)피리딘
참고예 57의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.98 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz)
참고예 60
5-메틸-2-메톡시-3-(클로로메틸)피리딘
참고예 57의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.26 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.58 (2H, s), 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0Hz)
참고예 61
5-페닐-2-메톡시-3-(클로로메틸)피리딘
참고예 57의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.05 (3H, s), 4.66 (2H, s), 7.37 (1H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.52-7.56 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz)
참고예 62
5-(4-피리딜)-2-메톡시-3-피리딘카복스알데하이드
5-(4-피리디닐)-2-메톡시-3-피리딘메탄올 321mg을 클로로포름 10ml에 용해하고, 이산화망간 1.6g을 첨가하고 실온에서 14시간 교반하였다. 세라이트로 여과후, 여과액을 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(톨루엔: 초산에틸= 3: 1)로 정제하여, 표제 화합물 329mg을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.17 (3H, s), 7.48-7.56 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.66-8.76 (3H, m), 10.45 (1H, s)
참고예 63
5-(3-피리딜)-2-메톡시-3-피리딘카르복스알데하이드
참고예 62의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.15 (3H, s), 7.41 (1H, ddd, J = 0.8, 4.8, 8.0 Hz), 7.87 (1H, ddd, J = 8.0, 2.4, 1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.65 (1H, dd, J=4.8,1.6Hz), 8.84 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 10.44 (1H, s)
참고예 64
5-브로모-2-메톡시-3-피리딘카복스알데하이드 디메틸아세탈
5-브로모-2-메톡시-3-피리딘카르복스알데하이드 2.58g를 디클로로메탄 30ml에 용해하고, 오르토포름산트리메틸 9ml과 몬모릴로나이트 K-10(3g)의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 여과후, 여과액을 감압하에서 제거하고, 잔류물에 초산에틸을 첨가하고 알루미나로 여과하였다. 여과액을 감압하에서 제거하고, 표제 화합물 3.09g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.36 (6H, s), 3.96 (3H, s), 5.51 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J = 2.4, 0.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz)
참고예 65
5-(메틸술포닐)-2-메톡시-3-피리딘카복스알데하이드 디메틸아세탈
테트라하이드로퓨란 20ml을 -78℃에 냉각하고, n-부틸리튬(1.6M, 헥산용액) 4.17ml을 첨가하고 교반하였다. 5-브로모-2-메톡시-3-피리딘카르복스알데하이드 디메틸아세탈 1.59g을 테트라하이드로퓨란 5ml에 녹인 용액을 적하하였다. 30분후, 디메틸디설파이드 0.66ml을 적하하고, 또한 1시간30분동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 담황색 유상물을 얻었다. 상기 유상물을 디클로로메탄 30ml에 용해하고, 탄산수소나트륨 5.12g, m-클로로과벤조산 2.32g을 첨가하고, 빙냉하에서 30분동안 교반하였다. 반응액에 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 1N-수산화나트륨, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 초산에틸= 2: 1)로정제하고, 표제 화합물 0.81g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.08 (3H, s), 3.38 (6H, s), 4.08 (3H, s), 5.51 (1H, s), 8.29 (1H, dd, J = 2.8, 0.8 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.8 Hz)
참고예 66
5-(메틸술포닐)-2-메톡시-3-피리딘카복스알데하이드
5-(메틸술포닐)-2-메톡시-3-피리딘카르복스알데하이드 디메틸아세탈 0.81g을 아세톤 8ml에 용해하고, 5N-염산 2ml을 첨가하고, 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응액에 탄산나트륨수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물에 n-헥산을 첨가하여 여과채취하고, 표제 화합물 0.62g을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.11 (3H, s), 4.12 (3H, s), 8.58 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.93 (1H, d, J = 2.8 Hz), 10.38 (1H, s)
참고예 67
5-플로오로-2-메톡시-3-피리딘카복스알데하이드
테트라하이드로퓨란 20ml을 -78℃에 냉각하고, n-부틸리튬(2.6M, 헥산용액) 2.41ml을 첨가하고 교반하였다. 5-브로모-2-메톡시-3-피리딘카르복스알데하이드 디메틸아세탈 1.50g을 테트라하이드로퓨란 5ml에 녹인 용액을 적하하였다. 25분동안, N-플루오로벤젠술폰이미드 2.16g를 테트라하이드로퓨란 20ml에 녹인 용액을 20분에 걸쳐 적하하고, 또한 55분동안 교반하였다. 반응액에 포화염화나트륨 수용액, 2N-염산 20ml을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 40분동안, 반응액에 묽은 암모니아수를 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 황색 유상물을 얻었다. 상기 유상물을 아세톤 16ml에 용해하고, 5N-염산 4ml을 첨가하고, 실온에서 30분동안 방치하였다. 반응액에 탄산칼륨수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 초산에틸= 15: 1)로 정제하여, 표제 화합물 234mg을 미황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.07 (3H, s), 7.84 (1H, dd, J = 3.2, 7.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 3.2 Hz), 10.33 (1H, d, J = 2.8 Hz)
참고예 68
5-시아노-2-메톡시-3-피리딘카르복스알데하이드
5-브로모-2-메톡시-3-피리딘카르복스알데하이드 디메틸아세탈 2.00g을 프로피오니트릴 25ml에 용해하고, 시안화나트륨 449mg, 요오드화구리(I) 152mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 462mg을 첨가하고, 질소분위기 하에서 100℃에서 45분동안 교반하였다. 반응액에 묽은 암모니아수를 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하여, 유상물을 얻었다. 상기 유상물을 아세톤 16ml에 용해하고 5N-염산 4ml을 첨가하고 실온에서 30분동안 방치하였다. 반응액에 탄산나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(톨루엔: 초산에틸= 1: 1)로 정제하여, 표제 화합물 843mg을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.17 (3H, s), 8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.33 (1H, s)
참고예 69
1-(벤질옥시카보닐)-4-[(E)-2-[2-(사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘
[[2-(사이클로헥실메틸옥시)페닐]메틸]트리페닐포스포늄 클로라이드 1.75g를 디메틸설폭사이드 10ml에 용해하고, 60% 수소화나트륨 144mg을 첨가하고 70℃에서 교반하였다. 실온에서 방냉하고, 1-(벤질옥시카보닐)-4-피페리딘카르복스알데하이드 800mg를 테트라하이드로퓨란 3ml에 녹인 용액을 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 1N-염산, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 초산에틸= 10: 1)로 정제하고, 표제 화합물 554mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.98-1.50 (7H, m), 1.63-1.92 (8H, m), 2.34 (3/4H, m), 2.66 (1/4H, m), 2.73-2.97 (2H, m), 3.66 (1/2H, d, J = 6.0 Hz), 3.68 (3/2H, d, J = 6.0 Hz), 4.20 (2H, m), 5.13 (1/2H, s), 5.14 (3/2H, s), 5.46 (1/4H, dd, J = 11.6, 10.0 Hz), 6.15 (3/4H, dd, J = 16.0, 6.4 Hz), 6.50 (1/4H, d, J = 11.6 Hz), 6.72 (3/4H, d, J = 16.0 Hz), 6.81-6.94 (2H, m), 7.14-7.41 (7H, m)
참고예 70
(2-사이클로헥실메틸옥시)브로모벤젠
2-브로모페놀 5.00 ml을 N, N-디메틸포름아미드 90 ml에 용해하고, (브로모메틸)시클로헥산 7.21 ml, 탄산칼륨 7.15 g를 첨가하고, 100℃에서 5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 n-헥산으로 추출하고, 유기층을 물, 5N-수산화나트륨, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 알루미나로 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여, 표제 화합물 10.47 g을 미황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ1.04-1.38 (5H, m), 1.67-1.95 (6H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.80 (1H, dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.23 (1H, ddd, J = 8.0, 7.6, 2.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.6, 2.0 Hz)
참고예 71
1-벤질-4-[2-하이드록시-2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]에틸]피페리딘
테트라하이드로퓨란 10 ml을 -78℃에 냉각하고, n-부틸리튬(1.6 M, 헥산용액) 5.11 ml을 첨가하고 교반하였다. (2-사이클로헥실메틸옥시)브로모벤젠 2.000 g을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 용액을 적하하였다. 1시간후, 1-벤질-4-피페리딘아세트알데하이드 1.93 g를 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 용액을 적하하고,또한 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 NH-폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 초산에틸= 4:1)로 정제하고, 표제 화합물 2.986 g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.44 (7H, m), 1.47-1.90 (11H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.83-2.92 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.76 (1H, dd, J = 8.8, 6.0 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 8.8, 5.6 Hz), 4.99 (1H, dd, J =9.2, 7.6, Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 6.93 (1H, dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.18-7.34 (7H, m)
참고예 72
1-벤질-4-[(E)-2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘
1-벤질-4-[2-하이드록시-2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]에틸]피페리딘 2.986 g을 톨루엔 70 ml에 용해하고, p-톨루엔술폰산 1.38 g을 첨가하고 1시간 가열환류하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 표제 화합물 2.848 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02-1.42 (5H, m), 1.48-1.92 (10H, m), 2.01-2.10(2H, m), 2.16 (1H, m), 2.89-2.96 (2H, m),3.53 (2H, s), 3.76 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.19 (1H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 6.70 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.8, 0.8 Hz), 6.87 (1H, dt, J = 8.8, 0.8 Hz), 7.14 (1H, dt, J = 8.8, 0.8 Hz), 7.22-7.36 (5H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.8, 0.8 Hz)
참고예 73
1-벤질-4-[2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에티닐]피페리딘
1-벤질-4-에티닐피페리딘 1.19 g을 N, N-디메틸포름아미드 20 ml에 용해하고, (2-사이클로헥실메틸옥시)브로모벤젠 1.774 g, 요오드화구리(I) 114 mg, 트리에틸아민 0.92 ml, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 347 mg을 첨가하고, 질소분위기 하 100℃에서 3시간30분동안 교반하였다. 반응액에 얼음물 및 묽은 암모니아수를 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 알루미나와 실리카겔로 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 초산에틸= 10:1)로 정제하여, 표제 화합물 316 mg을 미황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05-1.36 (5H, m), 1.64-1.98 (10H, m), 2.22-2.34 (2H, m), 2.64-2.81 (3H, m), 3.52 (2H, s), 3.80 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 6.84 (1H, dt, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.18-7.36 (7H, m)
참고예 74
1-(비닐옥시카보닐)-4-[(E)-2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘
1-벤질-4-[(E)-2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘 2.848 g을 1,2-디클로로에탄 15 ml에 용해하고, 클로로포름산비닐 0.93 ml을 첨가하고, 실온에서 50분동안 교반한 후, 1시간 가열환류하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 초산에틸= 50:1)로 정제하고, 표제 화합물 2.026 g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.52 (7H, m), 1.67-1.92 (8H, m), 2.37 (1H, m), 2.84-3.03 (2H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.16-4.27 (2H, m), 4.45 (1H, dd, J = 6.4, 1.6 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 13.2, 1.6 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 16.0, 6.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 6.88 (1H, dt, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.17 (1H, dt, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 13.2, 6.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz)
참고예 75
1-(비닐옥시카보닐)-4-[(E)-2-(2-플로오로페닐)-1-에테닐]피페리딘
참고예 74의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.39-1.52 (2H, m), 1.83 (2H, br d, J = 15.6 Hz), 2.37 (1H, m), 2.83-3.01 (2H, m), 4.09-4.29 (2H, m), 4.46 (1H, dd, J = 6.4, 1.6 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 10.4, 1.6 Hz), 6.21 (1H, dd, J = 16.0, 6.8 Hz), 6.56 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.02 (1H, ddd, J = 10.8, 8.4, 1.2 Hz), 7.08 (1H, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.15-7.26 (2H, m), 7.42 (1H, dt, J = 8.0, 1.2 Hz)
참고예 76
1-(비닐옥시카보닐)-4-[2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에티닐]피페리딘
참고예 74의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.35 (5H, m), 1.65-1.93 (10H, m), 2.98 (1H, m), 3.56-3.64 (2H, m), 3.67-3.79 (2H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.45 (1H,dd, J = 6.4, 1.6 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 11.6, 1.6 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.86 (1H, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.21-7.27 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 11.6, 1.6 Hz)
참고예 77
1-(비닐옥시카보닐)-4-[(E)-2-(2-클로로페닐)-1-에테닐]피페리딘
참고예 74의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.40-1.54 (2H, m), 1.85 (2H, br d, J = 13.2 Hz), 2.41 (1H, m), 2.83-3.02 (2H, m), 4.19-4.29 (2H, m), 4.46 (1H, dd, J = 6.0, 1.6 Hz), 4.79 (1H, dd, J = 14.4, 1.6 Hz), 6.12 (1H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 16.0, 0.8 Hz), 7.13-7.28 (3H, m), 7.34 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz)
참고예 78
1-(비닐옥시카보닐)-4-[(E)-2-(2-메틸페닐)-1-에테닐]피페리딘
참고예 74의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.39-1.53 (2H, m), 1.84 (2H, br d, J = 12.8 Hz), 2.33 (3H, s), 2.36 (1H, m), 2.83-3.02 (2H, m), 4.19-4.29 (2H, m), 4.45 (1H, dd, J = 6.4, 1.6 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 14.0, 1.6 Hz), 6.01 (1H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 16.0, 0.8 Hz), 7.10-7.19 (3H, m), 7.34 (1H, dd, J = 14.0, 6.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz)
참고예 79
4-[2-[(사이클로헥실메틸옥시)페닐]피페리딘
1-벤질-4-[2-(사이클로헥실메틸옥시)페닐]-3,4-데하이드로피페리딘 398 mg을 에탄올 10 ml에 용해하고, 20% 수산화팔라듐-카본분말(함수물) 150 mg을 첨가하고, 수소분위기하, 상압, 실온에서 철야교반하였다. 반응액에 초산에틸을 첨가하고 여과하고, 여과액을 감압하에서 제거하여, 표제 화합물 315 mg을 미황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05-1.38 (5H, m), 1.54-1.92 (10H, m), 2.74-2.82 (2H, m), 3.10 (1H, tt, J = 12.0, 3.2 Hz), 3.16-3.23 (2H, m), 3.76 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.91 (1H, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.15 (1H, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz)
참고예 80
4-[2-[2-(사이클로헥실메틸옥시)페닐]에틸]피페리딘
1-(벤질옥시카보닐)-4-[(E)-2-[2-(사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘 554 mg을 에탄올 10 ml에 용해하고, 10% 팔라듐-카본분말(함수물) 250 mg을 첨가하고, 수소분위기 하에서 상압, 실온에서 철야교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 제거하여, 표제 화합물 379 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05-1.76 (8H, m), 1.67-1.96 (10H, m), 2.56-2.67 (4H, m), 3.06-3.13 (2H, m), 3.75 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.85 (1H, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.09-7.16 (2H, m)
참고예 81
4-[2-[2-(이소부틸옥시)페닐]에틸]피페리딘
참고예 80의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.12-1.24 (2H, m), 1.42 (1H, m), 1.48-1.56 (2H, m), 1.73-1.81 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.56-2.67 (4H,m), 3.06-3.14 (2H, m), 3.72 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.86 (1H, dt, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.09-7.17 (2H, m)
참고예 82
4-[[2-(2-페닐에틸)페닐]에틸]피페리딘
참고예 80의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.13-1.26 (2H, m), 1.39-1.55 (3H, m), 1.72-1.79 (2H,m), 2.56-2.66(4H,m), 2.84-2.94(4H,m), 3.06-3.14(2H,m), 7.12-7.33(9H,m)
참고예 83
[2-[2-[(사이클로헥실메틸)아미노]페닐]에틸]피페리딘
참고예 80의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.95-1.08 (2H, m), 1.12-1.34 (5H, m), 1.40-1.86 (7H, m), 1.87-2.04 (4H, m), 2.43-2.50 (2H, m), 2.62 (2H, dt, J = 12.0, 2.4 Hz), 2.98 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.08-3.14 (2H, m), 3.61 (1H, m), 4.22 (2H, m), 6.61 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz), 6.65 (1H, dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.02 (1H, dd,J = 7.6, 1.2 Hz), 7.11 (1H, dt, J = 7.6, 1.2 Hz)
참고예 84
[2-[2-[N-(사이클로헥실메틸)-N-메틸아미노]페닐]에틸]피페리딘
참고예 80의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.95-1.08 (2H, m), 1.12-1.34 (5H, m), 1.40-1.86 (8H, m), 1.87-2.04 (4H, m), 2.43-2.50 (2H, m), 2.62 (2H, dt, J = 12.0, 2.4 Hz), 2.98 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.08-3.14 (2H, m), 3.61 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz), 6.65 (1H, dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.11 (1H, dt, J = 7.6, 1.2 Hz)
참고예 85
4-[[2-(사이클로헥실에틸)페녹시]메틸]피페리딘
1-(tert-부톡시카보닐)-4-[[2-(사이클로헥실에틸)페녹시]메틸]피페리딘 1.138 g을 디클로로메탄 3 ml에 용해하고, 트리플루오로초산 3 ml을 첨가하고 실온에서 1시간 30분동안 방치하였다. 반응액에 탄산나트륨수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물에 n-헥산을 첨가하고 여과채취하여, 표제 화합물 899 mg을 백색분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.86-0.97 (2H, m), 1.09-1.22 (4H, m), 1.40-1.48 (2H, m), 1.61-1.80 (7H, m), 2.05-2.20 (3H, m), 2.56-2.63 (2H, m), 2.96 (2H, dt, J = 12.8, 2.4 Hz), 3.50 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.84 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (1H, dt, J = 7.6, 0.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.6, 0.8 Hz)
참고예 86
4-[(E)-2-[2-(사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘
1-(비닐옥시카보닐)-4-[(E)-2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘 2.026 g을 10%-염화수소-메탄올용액 20 ml에 현탁하고, 빙냉하에서 20분동안 교반하였다. 실온에서 15분동안 교반한 후, 1시간10분동안 가열환류하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물에 n-헵탄을 첨가하고 불용물을 여과분리하였다. 여과액을 감압하에서 제거하고 표제 화합물 1.556 g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.46 (6H, m), 1.66-1.93 (9H, m), 2.28 (1H, m), 2.68 (2H, dt, J = 2.4, 12.0 Hz), 3.12 (2H, dt, J = 12.0, 3.2 Hz), 3.77 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.18 (1H, dd, J = 16.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 7.6, 0.8 Hz), 6.88 (1H, dt, J = 7.6, 0.8 Hz), 7.15 (1H, dt, J = 7.6, 0.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.6, 0.8 Hz)
참고예 87
4-[(E)-2-(2-플로오로페닐)-1-에테닐]피페리딘
1-(비닐옥시카보닐)-4-[(E)-2-(2-플루오로페닐)-1-에테닐]피페리딘 904 mg을 10%-염화수소-메탄올용액 5 ml에 현탁하고, 실온에서 15분동안 교반한 후, 70℃에서 1시간 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물에 물, 초산에틸을 첨가하고, 수층을 분리하였다. 수층을 묽은 암모니아수에 의해 알칼리로 만들고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 표제 화합물 660 g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34-1.47 (2H, m), 1.75-1.84 (2H, m), 2.29 (1H, m), 2.64-2.73 (2H, m), 3.13 (2H, br d, J = 12.4 Hz), 6.24 (1H, dd, J = 16.0,6.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.97-7.11 (2H, m), 7.16 (1H, m), 7.44 (1H, m)
참고예 88
4-[(E)-2-(2-클로로페닐)-1-에테닐]피페리딘
참고예 87의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34-1.46 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.31 (1H, m), 2.68 (2H, dt, J = 8.4, 2.8 Hz), 3.12 (2H, dt, J = 11.6, 3.2 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 16.0, 6.8 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 16.0, 0.8 Hz), 7.13 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz)
참고예 89
4-[(E)-2-(2-메틸페닐)-1-에테닐]피페리딘
참고예 87의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34-1.47 (2H, m), 1.75-1.84 (4H, m), 2.29 (1H,m), 2.64-2.73 (2H, m), 3.13 (2H, br d, J = 12.4 Hz), 6.24 (1H, dd, J = 16.0, 6.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.97-7.11 (2H, m), 7.16 (1H, m), 7.41-7.48 (2H, m)
참고예 90
4-[2-(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에티닐]피페리딘
참고예 87의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(메틸술포닐)펜에틸]피페리딘
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘카르복스알데하이드 3.90 g 및 (2-메틸설포닐벤질)트리페닐포스포늄클로라이드 8.92 g 및 칼륨 t-부톡시드 1.96 g를 N, N-디메틸포름아미드 80 ml에 현탁하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1:4)으로 정제분리하였다. 얻어진 생성물 및 10% 팔라듐-카본분말(함수물) 440 mg을 에탄올 80 ml에 현탁하고, 용기내를 수소치환한 후, 상압, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 제거하여 표제 화합물 4.05 g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.44 (3H, m), 1.61-1.68 (2H, m), 1.74-1.81 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.00-3.08 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.1, 5.0 Hz), 7.33-7.42 (2H, m), 7.55 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 1.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 8.00-8.08 (2H, m).
실시예 2
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(3,4-(메틸렌디옥시펜에틸)피페리딘
실시예 1의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.37 (3H, m), 1.47-1.58 (2H, m), 1.64-1.77 (2H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.50-2.59 (2H, m), 2.84-2.94 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s), 5.91 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 5.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.2, 1.8 Hz).
실시예 3
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-펜에틸피페리딘
실시예 1의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.39 (3H, m), 1.52-1.61 (2H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.48(2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.14-7.21 (3H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz).
실시예 4
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(2-하이드록시펜에틸)피페리딘
실시예 1의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.42 (3H, m), 1.46-1.54 (2H, m), 1.69-1.77 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.57-2.63 (2H, m), 2.73-3.00 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.90 (3H, s), 6.58 (1H, dd, J = 7.5, 1.1 Hz), 6.79 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 1.1 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 5.1 Hz), 7.00 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 1.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 5.1, 1.9 Hz).
실시예 5
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(3-플로오로펜에틸)피페리딘
실시예 1의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.40 (3H, m), 1.51-1.61 (2H, m), 1.65-1.77 (2H, m), 1.95-2.08 (2H, m), 2.57-2.66 (2H, m), 2.85-2.94 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.83-6.91 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J = 7.1, 4.9 Hz),6.94 (1H, m), 7.18-7.26 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.1, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.9, 2.0 Hz).
실시예 6
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(2-트리플로오로메틸펜에틸)피페리딘
실시예 1의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.42 (3H, m), 1.51-1.61 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.99-2.11 (2H, m), 2.73-2.82 (2H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 7.7, 7.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.6, 7.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.1, 1.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz).
실시예 7
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(1-피라졸로)펜에틸]피페리딘
실시예 1의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.23 (3H, m), 1.32-1.39 (2H, m), 1.49-1.57 (2H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.42 (1H, dd, J = 2.0, 2.0 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.24-7.38 (4H, m), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.2,2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz).
실시예 8
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(4-아세틸피페라지노)펜에틸]피페리딘
실시예 1의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.39 (3H, m), 1.52-1.61 (2H, m), 1.71-1.79 (2H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.65-2.72 (2H, m), 2.81-2.94 (6H, m), 3.48 (2H, s), 3.55-3.61 (2H, m), 3.70-3.78 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.6, 7.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.6, 7.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
실시예 9
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[6-(메틸술포닐)-2,3-메틸렌디옥시펜에틸]피페리딘
실시예 1의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.42 (3H, m), 1.56-1.66 (2H, m), 1.73-1.81 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.88-2.99 (4H, m), 3.04 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.08 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.3Hz), 7.66 (1H, dd, J=7.2,1.8Hz), 8.05 (1H,dd, J=5.0,1.8Hz).
실시예 10
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-티에닐)에틸]피페리딘
실시예 1의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.38 (3H, m), 1.59-1.75 (4H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.80-2.93 (4H, m), 3.47 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 5.1, 3.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz).
실시예 11
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(3-메톡시-2-티에닐)에틸]피페리딘
실시예 1의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.37 (3H, m), 1.52-1.59 (2H, m), 1.67-1.77 (2H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.67-2.74 (2H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 6.98 (1H, d, J=5.5Hz), 7.64 (1H, dd, J=7.1,1.8Hz), 8.04 (1H, dd, J=4.9,1.8Hz).
실시예 12
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(3-시아노-2-티에닐)에틸]피페리딘
실시예 1의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.40 (3H, m), 1.62-1.77 (4H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.87-2.95 (2H, m),2.99-3.06 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz).
실시예 13
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(3-페닐-2-티에닐)에틸]피페리딘
실시예 1의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.31 (3H, m), 1.55-1.69 (4H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.80-2.92 (4H, m), 3.46 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.27-7.43 (5H, m), 7.62 (1H, dd, J = 7.1, 2.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 4.9, 2.0 Hz).
실시예 14
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(3-티에닐)에틸]피페리딘
실시예 1의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.38 (3H, m), 1.54-1.64 (2H, m), 1.66-1.76 (2H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.85-2.94 (2H, m), 3.48(2H, s), 3.94 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 5.2 Hz), 6.90-6.95 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 5.2, 3.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz).
실시예 15
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-메탄술포닐-3-티에닐)에틸]피페리딘
실시예 1의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.41 (3H, m), 1.56-1.66 (2H, m), 1.68-1.80 (2H, m), 1.97-2.10 (2H, m), 2.85-2.99 (4H, m), 3.14 (3H, s), 3.48 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.01 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz).
실시예 16
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(벤조[b]티오펜-2-일)에틸]피페리딘
실시예 1의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.41 (3H, m), 1.65-1.78 (4H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.85-2.97 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 6.99 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J = 7.5, 7.1 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.9, 7.1 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.5 Hz),7.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.1, 2.0 Hz).
실시예 17
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-메틸술포닐-3-피리딜)에틸]피페리딘
실시예 1의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.40 (3H, m), 1.60-1.68 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.08-3.14 (2H, m), 3.37 (3H, m), 3.50 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz).
실시예 18
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-n-부틸-3-피리딜)에틸]피페리딘
실시예 1의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.48 (5H, m), 1.48-1.56 (2H, m), 1.63-1.80 (4H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.57-2.66 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.88-2.97 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.65(1H,dd,J=7.6,1.8Hz), 8.06(1H,dd,J=5.0,1.8Hz), 8.37(1H,dd,J=4.8,1.8Hz).
실시예 19
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(3-피리딜)에틸]피페리딘
실시예 1의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.40 (3H, m), 1.54-1.62 (2H, m), 1.67-1.76 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.60-2.66 (2H, m), 2.87-2.96 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 8.0, 5.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.0, 5.0 Hz), 7.49 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz), 8.42-8.46 (2H, m).
실시예 20
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-펜옥시-3-피리딜)에틸]피페리딘
실시예 1의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.40 (3H, m), 1.55-1.68 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.70-2.77 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.1, 5.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 7.1, 5.0 Hz), 7.07-7.11 (2H, m), 7.17 (1H, m), 7.36-7.42 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 7.1, 2.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.1, 2.0 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz).
실시예 21
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(5-메톡시-2-피리딜)에틸]피페리딘
참고예 2에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘카르복스알데하이드 300 mg 및 [(5-메톡시-2-피리딜)메틸]트리페닐포스포늄클로라이드 592 mg으로 실시예 1과 동일하게 하여 표제화합물 310 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.41 (3H, m), 1.59-1.68 (2H, m), 1.71-1.83 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.79-2.94 (4H, m), 3.49 (2H, s), 3.82 (3H, m), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 2.9, 2.9 Hz).
실시예 22
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(4-메톡시페닐)-3-피리딜)에틸]피페리딘
실시예 1의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.11-1.23 (3H, m), 1.41-1.49 (2H, m), 1.51-1.59 (2H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.62-2.69 (2H, m), 2.78-2.88 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.85 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
실시예 23
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]피페리딘
실시예 1의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.40 (3H, m), 1.69-1.81 (4H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.01-3.08 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.1, 2.0 Hz).
실시예 24
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-(1-모폴리노)-3-피리딜)에틸]피페리딘
실시예 1의 방법에 따라 해당 원료로 부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.39 (3H, m), 1.56-1.64 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 2.60-2.66 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.10 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.49 (2H, s), 3.85 (4H, J = 4.7 Hz), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.4, 4.8 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 7.4, 4.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.4, 1.9 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.4, 1.9 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 4.8, 1.9 Hz), 8.18 (1H, dd, J=4.8,1.9Hz).
실시예 25
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(2-아미노페네틸)피페리딘
참고예 2에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘카르복스알데하이드 310 mg 및 (2-니트로벤질)트리페닐포스포늄브로마이드 767 mg에 의해 실시예 1과 같이 하여 표제 화합물 255 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.40 (3H, m), 1.52-1.66 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.46-2.54 (2H, m), 2.87-2.96 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.59 (2H, br s), 3.95 (3H, s), 6.68 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 7.4, 1.1 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.01-7.06 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz).
실시예 26
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(2-메틸술포닐아미노)펜에틸]피페리딘
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(2-아미노페네틸)피페리딘 255 mg 및 메틸설포닐클로라이드 110 mg 및 피리딘 0.13 ml을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 용해하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 알카리성으로 만들고, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 NH 폼실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1:1)으로 정제분리하여, 표제 화합물 286 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.41 (3H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 1.68-1.78 (2H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 2.61-2.68 (2H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.3, 5.0 Hz), 7.15-7.26 (3H, m), 7.45 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.3, 1.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.9 Hz).
실시예 27
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-클로로-6-메틸-3-피리딜)에틸]피페리딘
참고예 2에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘카르복스알데하이드 500 mg 및 [(2-클로로-6-메틸-3-피리딜)메틸]트리페닐포스포늄클로라이드 1.01 g으로 실시예 1의 방법에 준하여 표제 화합물 445 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.39 (3H, m), 1.50-1.59 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.63-2.71 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J=7.9Hz), 7.65 (1H, dd, J=7.1,2.0Hz), 8.05 (1H, dd, J=4.9,2.0Hz).
실시예 28
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]피페리딘
참고예 2에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘카르복스알데하이드 504 mg 및 [(6-클로로-3-피리딜)메틸]트리페닐포스포늄클로라이드 1.01 g으로 실시예 1의 방법에 준하여 표제 화합물 600 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.38 (3H, m), 1.50-1.59 (2H, m), 1.66-1.74 (2H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.57-2.65 (2H, m), 2.85-2.94 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.1, 5.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.1, 1.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.9 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz).
실시예 29
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(2-피리딜)-1-에테닐]피페리딘
참고예 2에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘카르복스알데하이드 488 mg 및 (2-피리딜메틸)트리페닐포스포늄클로라이드염산염 1.07 g 및 칼륨 tert-부톡시드 561 mg를 N, N-디메틸포름아미드 10 ml에 현탁하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1:9)으로 정제분리하여, 표제 화합물 453 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.70 (3H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.08-2.20 (2H, m), 2.91-3.00 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.96 (3H, s), 6.48 (1H, dd, J= 15.8, 1.3 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 15.8, 6.9 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.10 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz), 7.25 (1H, m), 7.60 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.0, 1.9 Hz), 8.53 (1H, m).
실시예 30
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-피리딜)에틸]피페리딘
실시예 29로 얻어진 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(2-피리딜)-1-에테닐]피페리딘 332 mg 및 10% 팔라듐-카본분말(함수물) 79 mg을 에탄올 5 ml에 현탁하고, 용기내를 수소치환한 후, 상압·상온 하에서 30분동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 제거하여 표제 화합물 234 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.41 (3H, m), 1.62-1.78 (4H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.5, 5.0 Hz), 7.10 (1H, ddd, J = 7.5, 5.0, 1.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 2.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.5, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz), 8.52 (1H, m).
실시예 31
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-1-에테닐]피페리딘
참고예 2에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘카르복스알데하이드 784 mg 및 (3,4-메틸렌디옥시벤질)트리페닐포스포늄브로마이드 1.76 g으로 실시예 29와 같이 하여 표제 화합물 324 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48-1.62 (3H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 2.06-2.18 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.96 (3H, s), 5.94 (2H, s), 6.00 (1H, dd, J = 15.8, 7.2 Hz), 6.29 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.70-6.79 (2H, m), 6.83-6.92 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.2, 1.8 Hz).
실시예 32
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-클로로-3-피리딜)에틸]피페리딘
참고예 2에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘카르복스알데하이드 2.35 g 및 [(2-클로로-3-피리딜)메틸]트리페닐포스포늄클로라이드 4.68 g 및 칼륨 tert-부톡시드 1.24 g를 N, N-디메틸포름아미드 50 ml에 현탁하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1:19)으로 정제분리하였다. 얻어진 생성물 및 산화백금 330 mg을 에탄올 20 ml 및 테트라하이드로퓨란 40 ml의 혼합용매에 현탁하고, 용기내를 수소치환한 후, 상압, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축 후, 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1:19)으로 정제분리하여 표제 화합물 1.89 g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.28-1.44 (3H, m), 1.54-1.62 (2H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.70-2.77 (2H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.88 (1H, dd, J = 7.4, 5.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.4, 5.0 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.4, 2.0 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz).
실시예 33
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[4-(메틸술포닐)-3-(1,3-티아졸-2-일)-2-티에닐]에틸]피페리딘
참고예 2에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘카르복스알데하이드 250 mg, [[4-(메틸설포닐)-3-브로모-2-티에닐]메틸]트리페닐포스포늄브로마이드 680 mg 및 칼륨 tert-부톡시드 258 mg를 N, N-디메틸포름아미드 5 ml에 현탁하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1:4)으로 정제분리하였다. 얻어진 생성물, 2-(트리부틸스탠닐)티아졸 408 mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 39 mg을 톨루엔 5 ml에 현탁하고, 질소기류하에서 8시간 가열환류하였다. 용매를 감압하에서 제거후, 잔류물를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로 정제분리하였다. 얻어진 생성물 및 10% 팔라듐-카본분말(함수물) 300 mg을 에탄올 10 ml에 현탁하고, 용기내를 수소치환한 후, 상압, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 제거하고 표제 화합물 230 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.32 (3H, m), 1.54-1.65 (4H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.76-2.90 (4H, m), 3.24 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.4, 5.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.4, 2.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz), 8.10 (1H, s).
실시예 34
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[3-(1,3-티아졸-2-일)-2-티에닐]에틸]피페리딘
참고예 2에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘카르복스알데하이드 400 mg 및 [(3-브로모-2-티에닐)메틸]트리페닐포스포늄브로마이드 974 mg으로 실시예 33의 방법에 준하여 표제 화합물 230 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.43 (3H, m), 1.65-1.78 (4H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 3.21-3.27 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.5, 4.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.29 (1H, d, J= 3.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.5, 2.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.9, 2.0 Hz).
실시예 35
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(1,3-티아졸-2-일)펜에틸]피페리딘
참고예 2에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘카르복스알데하이드 293 mg 및 (2-브로모벤질)트리페닐포스포늄브로마이드으로 실시예 33의 방법에 준하여 표제 화합물 233 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.28 (3H, m), 1.42-1.50 (2H, m), 1.56-1.66 (2H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 2.80-2.89 (2H, m), 2.91-2.98 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.85 (1H, dd, J = 6.8, 4.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz).
실시예 36
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(2,3-메틸렌디옥시펜에틸)피페리딘
4-(2,3-메틸렌디옥시페네틸)피페리딘 591 mg, 3-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 404 mg 및 탄산칼륨 415 mg을 N, N-디메틸포름아미드 5 ml에 현탁하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1:9)으로 정제분리하여 표제 화합물 809 mg을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.38 (3H, m), 1.53-1.61 (2H, m), 1.68-1.78 (2H, m), 1.97-2.06 (2H, m), 2.56-2.62 (2H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.63-6.70 (2H, m), 6.75 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.1, 5.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.1, 1.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.9 Hz).
실시예 37
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(2-시아노펜에틸)피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.42 (3H, m), 1.57-1.65 (2H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.81-2.95 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 7.27 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 0.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.50 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 1.5 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.7, 0.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.1, 2.0 Hz).
실시예 38
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(3-시아노펜에틸)피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.39 (3H, m), 1.52-1.61 (2H, m), 1.66-1.78 (2H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 2.61-2.70 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 7.33-7.50 (4H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.1, 1.8 Hz).
실시예 39
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(4-페닐펜에틸)피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.40 (3H, m), 1.57-1.64 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.64-2.70 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.22-7.27 (2H, m), 7.32 (1H, m), 7.40-7.45 (2H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.56-7.60 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz).
실시예 40
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(2-페닐펜에틸)피페리딘
상기 방법과 같이 하여 대응하는 원료에 의해 합성한 4-(2-페닐페네틸)피페리딘 181 mg 및 2-메톡시-3-피리딘카르복스알데하이드 150 mg 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 226 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 현탁하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 알카리성으로 만든 후, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1:19)로 정제분리하여, 표제 화합물 213 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07-1.20 (3H, m), 1.37-1.45 (2H, m), 1.45-1.53 (2H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 2.75-2.83 (2H, m), 3.43 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.85 (1H, dd, J = 7.6, 5.0 Hz), 7.18-7.42 (9H, m), 7.60 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz).
실시예 41
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(2-메틸티오펜에틸)피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.42 (3H, m), 1.52-1.62 (2H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.68-2.74 (2H, m), 2.87-2.97 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 5.2 Hz), 7.04-7.14 (2H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz).
실시예 42
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(2-메톡시펜에틸)피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.38 (3H, m), 1.48-1.57 (2H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 2.57-2.65 (2H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.84 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 6.88 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz), 7.12 (1H,dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 8.0, 7.6, 1.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz).
실시예 43
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(3-메틸술포닐-2-티에닐)에틸]피페리딘
4-[2-(3-메틸설포닐-2-티에닐)에틸]피페리딘염산염 4.41 g, 3-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 2.36 g 및 탄산칼륨 5.90 g을 N, N-디메틸포름아미드 30 ml에 현탁하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1:3)으로 정제분리하여 표제 화합물 809 mg을 무색 유상물로서 정량적으로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.42 (3H, m), 1.66-1.78 (4H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 2.88-2.94 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.17-3.23 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.9 Hz).
실시예 44
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[3-(메틸술포닐)-2-티에닐]-1-에티닐]피페리딘
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(1-에티닐)피페리딘 500 mg, 2-브로모-3-(메틸설포닐)티오펜 530 mg, 무수요오드화구리 21 mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 127 mg을 트리에틸아민 2.2 ml 및 N, N-디메틸포름아미드 2.2 ml의 혼합용매에 현탁하고, 질소기류하, 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸을 첨가하고, 석출물을 여과한 후, 여과액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 용매를 감압하에서 제거후, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로 정제분리하여, 표제 화합물 450 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.77-1.89 (2H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.25-2.37 (2H, m), 2.70-2.84 (3H, m), 3.19 (3H, m), 3.51 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz).
실시예 45
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[3-(메틸술포닐)-2-티에닐]에틸]피페리딘
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[3-(메틸설포닐)-2-티에닐]-1-에티닐]피페리딘 450 mg 및 10% 팔라듐-카본분말(함수물) 250 mg을 에탄올 10 ml에 현탁하고, 용기내를 수소치환시킨 후, 상압·상온 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 유상물로서 정량적으로 얻었다.
본 실시예 화합물의 NMR 스펙트럼 데이터는, 실시예 42 화합물과 일치하였다.
실시예 46
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(메틸술포닐)-3,4-메틸렌디옥시펜에틸]피페리딘
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘카르복스알데하이드 800 mg 및 [2-(메틸설포닐)-3,4-메틸렌디옥시벤질]트리페닐포스포늄브로마이드 1.90 g 및 칼륨 tert-부톡시드 384 mg를 N, N-디메틸포름아미드 10 ml에 현탁하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1:4)로 정제분리하였다. 얻어진 생성물 및 10% 팔라듐-카본분말(함수물) 400 mg을 에탄올 40 ml에 현탁하고, 용기내를 수소치환한 후, 상압, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 정량적으로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.40 (3H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 1.68-1.78 (2H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 2.86-2.93 (2H, m), 2.96-3.02 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.12 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.1, 5.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.1, 1.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.9 Hz).
실시예 47
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)에틸]피페리딘
참고예 2에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘카르복스알데하이드 500 mg, [(2-클로로-3-피리딜)메틸]트리페닐포스포늄클로라이드 905 mg 및 칼륨 tert-부톡시드 340 mg를 N, N-메틸포름아미드 15 ml에 현탁하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1:19)으로 정제분리하였다. 얻어진 생성물을, 벤질 알코올 116 mg 및 60% 수소화나트륨 오일현탁액 35 mg을 N, N-디메틸포름아미드 5 ml에 용해하고, 실온에서 1시간 교반한 용액중에 첨가하고, 120℃로 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1:19)으로 정제분리하였다. 얻어진 생성물 및 5% 팔라듐-카본(함수물) 50 mg을 메탄올 20 ml에 현탁하고, 용기내를 수소치환한 후, 상압, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축후, 초산에틸로 세정하여, 표제 화합물 130 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.39 (3H, m), 1.49-1.59 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 2.50-2.58 (2H, m), 2.84-2.93 (2H, m), 3.48(2H, s), 3.94 (3H, s), 6.20 (1H, dd, J = 6.8, 6.8 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz).
실시예 48
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(1,3-티아졸-2-일)-3-피리딜]에틸]피페리딘
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-3-피리딜]에틸]피페리딘 150 mg, 2-(트리부틸스탠닐)티아졸 180 mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 20 mg을 톨루엔 4 ml에 현탁하고, 질소기류하에서 2시간 가열환류하였다. 용매를 감압하에서 제거후, 잔류물를 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1:4)로 정제분리하여, 표제 화합물 39 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.41 (3H, m), 1.52-1.62 (2H, m), 1.72-1.78 (2H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.27-3.34 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.91 (1H, d, J=3.4Hz), 8.05 (1H, dd, J=5.0,2.0Hz), 8.47 (1H, dd, J=4.8,1.6Hz).
실시예 49
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[1-(4-하이드록시)피페리디노]-3-피리딜)에틸]피페리딘
참고예 18에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-3-피리딜]에틸]피페리딘 269 mg 및 4-하이드록시피페리딘 178 mg 및 탄산칼륨 243 mg을 N, N-디메틸포름아미드 5 ml에 현탁하고, 130℃로 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1:1)으로 정제분리하여, 표제 화합물 70 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.40 (3H, m), 1.54-1.80 (6H, m), 1.98-2.08 (4H, m), 2.58-2.64 (2H, m), 2.84-2.95 (4H, m), 3.25-3.33 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.84 (1H, m), 3.95 (3H, s), 6.85-6.92 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.2Hz), 8.06 (1H, dd, J=4.9,1.9Hz), 8.15 (1H, dd, J=4.9,1.9Hz).
실시예 50
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(3-시아노프로폭시)-3-피리딜]에틸]피페리딘
실시예 47에서 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)에틸]피페리딘 200 mg, γ-브로모부티로니트릴 95 mg 및 탄산칼륨 169mg을 N, N-디메틸포름아미드 5 ml에 현탁하고, 60℃로 4시간 교반하였다. 초산에틸을 첨가하고, 생긴 염을 여과제거하고, 용매를 감압제거하였다. 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1:4)으로 정제분리하여, 표제 화합물 77 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.39 (3H, m), 1.47-1.56 (2H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 2.11-2.21 (2H, m), 2.51-2.61 (4H, m), 2.86-2.93 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.40-4.45 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz).
실시예 51
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[1-(2-플로오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜]에틸]피페리딘
실시예 47에서 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)에틸]피페리딘 100 mg 및 2-플루오로벤질브로마이드 61 mg으로 실시예 49와 동일하게 하여 표제 화합물 87 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.36 (3H, m), 1.47-1.56 (2H, m), 1.68-1.78 (2H, m), 1.97-2.06 (2H, m), 2.51-2.58 (2H, m), 2.84-2.92 (2H, m), 3.47(2H, s), 3.94 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.08-6.13 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 5.2 Hz), 7.03-7.16 (3H, m), 7.24-7.31 (2H, m), 7.40-7.46 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz).
실시예 52
1-[(2-벤질옥시-3-피리딜)메틸]-4-(2,3-메틸렌디옥시펜에틸)피페리딘
1-[(2-클로로-3-피리딜)메틸]-4-(2,3-메틸렌디옥시페네틸)피페리딘 478 mg으로 하기 실시예 120와 동일하게 하여 표제 화합물 369 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.36 (3H, m), 1.54-1.62 (2H, m), 1.69-1.77 (2H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.56-2.63 (2H, m), 2.86-2.92 (2H, m), 3.53 (2H, s), 5.41 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.32 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz).
실시예 53
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-하이드록시-2-(2-티에닐)에틸]피페리딘
1.0 M의(2-티에닐)리튬테트라하이드로퓨란용액 48.4 ml을 -78℃로 테트라하이드로퓨란 40 ml에 용해하여, 실시예 24에서 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘아세트알데하이드 10.0 g 및 테트라하이드로퓨란 40 ml의 혼합 용액을 적하하였다. 적하종료후, 또 -78℃로 20분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1:3)으로 정제분리하여, 표제 화합물 12.1 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.55 (3H, m), 1.65-2.08 (6H, m), 2.83-2.90 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.94 (3H, s), 5.03 (1H, dd, J = 8.3, 5.6), 6.86 (1H, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 6.94-6.99 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.1, 2.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 4.9, 2.0 Hz).
실시예 54
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]피페리딘
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-하이드록시-2-(2-티에닐)에틸]피페리딘 12.0 g 및 트리에틸아민 30.2 ml을 디메틸설폭사이드 72 ml에 용해하고, 빙냉 하에서 3산화황-피리딘 착물 17.2 g 및 디메틸설폭사이드 90 ml의 혼합 용액을 적하하였다. 적하종료 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 중탄산나트륨수를 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1:1)으로 정제분리하여, 표제 화합물 9.6 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.48 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.94-2.15 (3H, m), 2.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.84-2.93 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.3, 5.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 4.9, 3.9 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 4.9, 1.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.3, 1.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 3.9, 1.3 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.9 Hz).
실시예 55
N1-메톡시, N1-메틸-2-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딜]아세트아미드
에틸 2-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딜]아세테이트 2.6 g 및 N, O-디메틸히드록실아민염산염 1.3 g을 테트라하이드로퓨란 18 ml에 현탁하고, -23℃로 2M 클로로이소프로필마그네슘디에틸에테르용액 13.2 ml을 적하하였다. 적하종료후, 또 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모니아수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1:2)으로 정제분리하여, 표제 화합물 2.3 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.42 (2H, m), 1.69-1.78 (2H, m), 1.88 (1H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.32-2.40 (2H, m), 2.85-2.94 (2H, m), 3.18 (3H,s), 3.49 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.9 Hz).
실시예 56
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]피페리딘
실시예 55에서 얻은 N 1-메톡시, N 1-메틸-2-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딜] 아세트아미드 0.50 g를 테트라하이드로퓨란 3 ml에 용해하고, -78℃로 1.0M (2-티에닐)리튬테트라하이드로퓨란용액 1.8 ml을 적하하였다. 적하종료후, 또 -78℃로 1시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모니아수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로 정제분리하여, 표제 화합물 0.22 g을 담황색 유상물로서 얻었다. 본 실시예 화합물의 NMR 스펙트럼데이터는, 실시예 54의 그것에 일치하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.48 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.94-2.15 (3H, m), 2.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.84-2.93 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.3, 5.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 4.9, 3.9 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 4.9, 1.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.3, 1.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 3.9, 1.3 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.9 Hz).
실시예 57
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(2-하이드록시-2-페닐에틸)피페리딘
참고예 2에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘아세트 알데하이드 2.0 g 및 0.97 M 페닐리튬시클로헥산/디에틸에테르용액 10.0 ml으로 실시예 53와 동일하게 하고 표제 화합물 2.2 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.60 (4H, m), 1.64-1.82 (3H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.82-2.91 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.71-4.78 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.23-7.37 (5H, m), 7.62 (1H, dd, J = 7.1, 2.0 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 4.9, 2.0 Hz).
실시예 58
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(2-옥소-2-페닐에틸)피페리딘
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(2-하이드록시-2-페닐에틸)피페리딘 2.2 g 및 이산화망간 8.6 g을 톨루엔 35 ml에 현탁하고, 2시간 가열환류하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 제거후, 잔류물를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로 정제분리하여, 표제 화합물 1.54 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.47 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.92-2.17 (3H, m), 2.83-2.94 (4H, m), 3.49 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 7.42-7.49 (3H, m), 7.52-7.59 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 7.92-7.98 (2H, m), 8.05 (1H, dd, J = 5.1, 2.0 Hz).
실시예 59
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]피페리딘
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(2-하이드록시-2-페닐에틸)피페리딘 2.2 g 및 이산화망간 8.6 g을 톨루엔 35 ml에 현탁하고, 2시간 가열환류하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 제거후, 잔류물를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로 정제분리하여, 표제 화합물 1.54 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.45 (2H, m), 1.52-1.95 (5H, m), 2.83-2.97 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.19-5.27 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz).
실시예 60
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-클로로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]피페리딘 900 mg을 사용하고 실시예 54와 같이 하여 표제 화합물 720 mg을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.46 (2H, m), 1.71-1.80 (2H, m), 1.93-2.16 (3H, m), 2.84-2.93 (4H, m), 3.50 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J= 7.2, 5.0 Hz), 7.26-7.44 (4H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.2, 1.8 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.0,1.8Hz).
실시예 61
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]피페리딘
2-클로로피리딘 0.26 ml, 0.97M 페닐리튬시클로헥산/디에틸에테르용액 2.9 ml, 디이소프로필아민 0.039 ml을 테트라하이드로퓨란 9 ml에 용해하고, -45℃로 1시간 교반하였다. 참고예 22에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘아세트알데하이드 500 mg 및 테트라하이드로퓨란 2 ml의 혼합 용액을 적하하고, 또-45℃로 20분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1:2)으로 정제분리하여, 표제 화합물 420 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.47 (2H, m), 1.55-1.95 (5H, m), 2.01-2.14 (2H, m), 2.83-2.97 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.94 (3H, s), 5.12-5.20 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J = 7.3, 5.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.7, 5.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 7.7, 1.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.9 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz).
실시예 62
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-클로로-3-피리딜)-2-옥소에틸)피페리딘
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]피페리딘 610 mg으로 실시예 54의 방법에 준하여 표제 화합물 463 mg을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.47 (2H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 1.93-2.17 (3H, m), 2.84-2.97 (4H, m), 3.50 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.7, 4.9 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.7, 1.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 4.9, 1.9 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz).
실시예 63
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-옥소-2-(2-트리플로오로아세틸아미노페닐)에틸]피페리딘
2-브로모-N-(트리플루오로아세틸)아닐린 482 mg을 테트라하이드로퓨란 1.8 ml 및 디에틸에테르 1.8 ml의 혼합용매에 용해하고, 0℃로 1.14M 메틸리튬디에틸에테르용액 1.8 ml을 적하하였다. 10분간 교반한 후, -78℃에 냉각한 1.51M tert-부틸리튬펜탄 용액 2.4 ml 및 디에틸에테르 4 ml의 용액에 캐뉼러로 천천히 옮겨 1시간 교반하였다. 이어서, 실시예 54에서 얻은 N 1-메톡시, N 1-메틸-2-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딜]아세트아미드 500 mg 및 테트라하이드로퓨란 2 ml의혼합 용액을 적하하고, 또 20분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로 정제분리하여, 표제 화합물 150 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.48 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.94-2.18 (3H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 2.98 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.51 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 4.9 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.6, 7.7 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.1, 7.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz), 8.70 (1H, d, J = 8.6 Hz).
실시예 64
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-아미노페닐)-2-옥소에틸]피페리딘
실시예 63에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-옥소-2-(2-트리플루오로아세틸아미노페닐)에틸]피페리딘 150 mg, 탄산칼륨 141 mg을 메탄올 3 ml 및 물 3 ml의 혼합용매에 현탁하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 표제 화합물을 황색 유상물로서 정량적으로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.47 (2H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 1.90-2.03 (1H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.82-2.94 (4H, m), 3.50 (2H, s), 3.94 (3H,s), 6.64 (1H, dd, J = 8.0, 7.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.26 (1H, ddd, J = 8.0, 7.2, 1.5 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.0, 1.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz).
실시예 65
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-메틸술포닐아미노페닐)-2-옥소에틸]피페리딘
실시예 64에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-아미노페닐)-2-옥소에틸]피페리딘 120 mg, 트리에틸아민 0.1 ml 및 메탄설포닐클로라이드 0.041 ml을 디클로로메탄 2 ml에 용해하고, 빙냉 하에서 2시간 교반하였다. 반응액에 중탄산나트륨수를 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로 정제분리하여, 표제 화합물 90 mg을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.47 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 1.99-2.22 (3H, m), 2.83-2.96 (4H, m), 3.50 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.3, 5.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 5.9, 3.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.3, 1.9 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 5.9, 3.4 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.9 Hz).
실시예 66
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(메틸술포닐)페닐]-2-옥소에틸]피페리딘
N-(tert-부톡시카보닐)-4-[2-(2-메틸설포닐페닐)-2-옥소에틸]피페리딘 953 mg 및 4 M 염화수소초산에틸용액 19.2 ml을 초산에틸 15 ml에 용해하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거후, 잔류물를 초산에틸로부터 재결정하고 4-[2-(2-메틸설포닐페닐)-2-옥소에틸]피페리딘 염산염 800 mg을 얻은 후, 3-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 400 mg, 탄산칼륨 1.0 g 및 N, N-디메틸포름아미드 15 ml에 현탁하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로 정제분리하여, 표제 화합물 1.07 g을 담황색 유상물로서 정량적으로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.47 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.02-2.20 (3H, m), 2.85-2.95 (4H, m), 3.25 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.9, 7.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.1, 1.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz).
실시예 67
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페리딘
2-브로모아니솔 2.1 g, 1.54 Mn-부틸리튬헥산용액 7.4 ml 및 참고예 22에서얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘아세트알데하이드 2.0 g으로 실시예 59의 방법에 준하여 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-하이드록시-2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘 2.4 g을 얻은 후, 실시예 54와 같이 하고 표제 화합물 0.93 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.43 (2H, m), 1.65-1.77 (2H, m), 1.89-2.15 (3H, m), 2.81-2.95 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.44 (1H, ddd, J = 8.4, 7.5, 1.5 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz).
실시예 68
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-사이클로프로필메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.39 (2H, m), 0.62-0.70 (2H, m), 1.22-1.47 (3H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.92-2.19 (3H, m), 2.70-2.96 (2H, m), 3.01 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.50 (2H, s), 3.88 (2H, d, J = 6.5 Hz), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 7.5, 7.4 Hz), 7.40 (1H, ddd, J = 8.4, 7.4, 1.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz).
실시예 69
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-옥소-2-(2-트리플로오로메틸페닐)에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.43 (2H, m), 1.73-1.83 (2H, m), 1.96-2.18 (3H, m), 2.79 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.85-2.94 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 4.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 1.8, Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz).
실시예 70
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-옥소-2-(3-티에닐)에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.46 (2H, m), 1.68-1.80 (2H, m), 1.92-2.15 (3H, m), 2.78-2.94 (4H, m), 3.49 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 5.1, 2.9 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 2.9, 1.3 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz).
실시예 71
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-옥소-2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.51 (2H, m), 1.71-1.80 (2H, m), 1.97-2.16 (3H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.10 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.49 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.1, 5.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 3.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz).
실시예 72
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-옥소에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.43 (2H, m), 1.68-1.76 (2H, m), 2.09 (1H, m) 2.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.84-2.92 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.04 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 4.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.2, 1.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz).
실시예 73
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(3-브로모-2-티에닐)-2-옥소에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.48 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 1.95-2.17 (3H, m), 2.84-2.99 (4H, m), 3.49 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.64 (1H,dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.1, 2.0 Hz).
실시예 74
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-옥소-2-[3-(1,3-티아졸-2-일)-2-티에닐]에틸]피페리딘
실시예 73에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(3-브로모-2-티에닐) -2-옥소에틸]피페리딘 300 mg, 2-(트리부틸스탠닐)티아졸 438 mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 42 mg을 톨루엔 4 ml에 현탁하고, 질소기류하에서 2시간 가열환류하였다. 용매를 감압하에서 제거후, 잔류물를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로 정제분리하여, 표제 화합물 300 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.43 (2H, m), 1.66-1.96 (2H, m), 1.94-2.14 (3H, m), 2.76-2.91 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.85 (1H, dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.53 (1H, d, J=5.2Hz), 7.62 (1H, dd, J=7.3,2.0Hz), 7.82 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.1, 2.0 Hz).
실시예 75
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-옥소-2-(3-페닐-2-티에닐)에틸]피페리딘
실시예 73에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(3-브로모-2-티에닐)-2-옥소에틸]피페리딘 290 mg, 페닐보론산 173 mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 42 mg을 톨루엔 5.6ml, 메탄올 1.4 ml 및 2 M 탄산나트륨 2.8 ml에 현탁하고, 질소기류하에서 3시간 가열환류하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로 정제분리하여, 표제 화합물 290 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.24 (2H, m), 1.48-1.59 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 2.42 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.75-2.87 (2H, m), 3.42 (2H, s), 6.30 (1H, dd, J = 7.5, 6.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.34-7.46 (5H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 4.9 Hz).
실시예 76
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(3-페닐프로필)피페리딘
참고예 22에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘아세트알데하이드 332 mg 및 벤질트리페닐포스포늄클로라이드 491 mg으로 실시예 46의 방법에 준하여 표제 화합물 214 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.42 (5H, m), 1.57-1.70 (4H, m), 1.76-2.06 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.84-2.91 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.14-7.20 (3H, m), 7.24-7.30 (2H,m), 7.64 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 5.0, 1.9 Hz).
실시예 77
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(3-(2-티에닐) 프로필)피페리딘
참고예 22에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘아세트알데하이드 261 mg 및 (2-티에닐메틸)트리페닐포스포늄클로라이드 499 mg으로 표제 화합물 206 mg을 담갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.35 (5H, m), 1.62-1.74 (4H, m), 1.76-2.06 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.84-2.92 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.77 (1H, dd, J = 3.4, 1.1 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 5.1, 3.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz).
실시예 78
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-벤질피페리딘
4-벤질피페리딘 292 mg으로 실시예 43의 방법에 준하여 표제 화합물 472 mg을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.40 (2H, m), 1.53 (1H, m), 1.58-1.68 (2H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 2.54 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.84-2.91 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.12-7.21 (3H, m),7.24-7.30 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz).
실시예 79
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(4-페닐부틸)피페리딘
참고예 30에서 얻은 3-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딜]프로파날 220 mg 및 벤질트리페닐포스포늄클로라이드407 mg으로 실시예 46의 방법에 준하여 표제 화합물 150 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.38 (7H, m), 1.55-1.70 (4H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.84-2.93 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.14-7.20 (3H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz).
실시예 80
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[옥소(2-티에닐)메틸)피페리딘
4-[옥소(2-티에닐)메틸]피페리딘 210 mg으로 실시예 43의 방법에 준하여 표제 화합물 101 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.82-1.98 (4H, m), 2.14-2.23 (2H, m), 2.94-3.03 (2H, m), 3.09 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 5.0, 3.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 5.0, 1.0 Hz),7.67 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 3.8, 1.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz).
실시예 81
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘카르복스아미드
이소니페코타미드 496 mg으로 실시예 43의 방법에 준하여 표제 화합물 832 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.91 (4H, m), 2.04-2.22 (3H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.35 (1H, br s), 5.47 (1H, br s), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.0, 1.9 Hz).
실시예 82
N4-[(2-페닐)벤질-1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘카르복스아미드
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘카르복스아미드 212 mg 및 2-(브로모메틸)비페닐 0.16 ml 및 60% 수소화나트륨 46 mg을 N, N-디메틸포름아미드 5 ml에 현탁하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 헥산= 1:3)으로 정제분리하여, 표제 화합물 92 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.78 (4H, m), 1.96-2.08 (3H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.48 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.24-7.45 (9H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.9 Hz).
실시예 83
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[[(2-브로모-3-피리딜)옥시]메틸]피페리딘
참고예 1에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘메탄올 1.18 g 및 2-브로모-3-하이드록시피리딘 0.87 g을 테트라하이드로퓨란 50 ml에 용해하고, 10℃의 냉각 하에서 디이소프로필아조디카르복시레이트 1.12 g 및 트리페닐포스핀 1.44 g을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올)로 정제분리하여 표제 화합물 550 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40-1.52 (2H, m), 1.84-1.98 (3H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 2.92-3.01 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.87 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.96 (3H, s), 6.88 (1H, dd, J = 6.8, 4.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz).
실시예 84
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[[[2-(1,3-티아졸-2-일)-3-피리딜]옥시]메틸]피페리딘
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[[(2-브로모-3-피리딜)옥시]메틸]피페리딘 250 mg으로 실시예 33의 방법에 준하여 표제 화합물 238 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44-1.59 (2H, m), 1.92-2.20 (5H, m), 2.93-3.02 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.04 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz).
실시예 85
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-시아노-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸]피페리딘
4-[2-시아노-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸]피페리딘 200 mg으로 실시예 33의 방법에 준하여 표제 화합물 227 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.40 (2H, m), 1.43-1.56 (1H, m), 1.63-1.80 (3H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.84-2.93 (2H, m), 3.48(2H, s), 3.71-3.77 (1H, m), 3.94 (3H, s), 5.98 (2H, s), 6.73-6.80 (3H, m), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz).
실시예 86
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-시아노-2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘
4-[2-시아노-2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘 244 mg으로 실시예 80와 같이 하여 표제 화합물 191 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.40 (2H, m), 1.52-1.74 (3H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.83-2.95 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.22-4.28 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 5.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.0, 7.6 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.0, 7.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz).
실시예 87
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(메틸술포닐)펜에틸]피페리딘
참고예 1에서 얻어진 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(메틸설포닐)페네틸]피페리딘 479 mg 및 염화티오닐 2 ml을 에탄올 50 ml에 용해하고, 2시간 가열환류하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 알카리성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 얻어진 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로 정제분리하여, 표제 화합물 368 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.48 (3H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 1.75-1.82 (2H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.91-2.99 (2H, m), 3.02-3.07 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.48 (2H, s), 6.33 (1H, dd, J = 6.5, 6.5 Hz), 7.35-7.40 (3H, m), 7.53-7.58 (2H, m), 8.03 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz).
실시예 88
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(3,4-메틸렌디옥시펜에틸)피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.38 (3H, m), 1.49-1.57 (2H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.52-2.58 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.47 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.34 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 6.6 Hz).
실시예 89
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-펜에틸피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.40 (3H, m), 1.53-1.62 (2H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 2.01-2.13 (2H, m), 2.58-2.67 (2H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.47 (2H, s), 6.33 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.14-7.21 (3H, s), 7.24-7.31 (2H, s), 7.36 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.6 Hz).
실시예 90
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(2-하이드록시펜에틸)피페리딘
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12-1.24 (3H, m), 1.40-1.48 (2H, m), 1.64-1.71 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.48-2.55 (2H,m), 2.75-2.82 (2H, m), 3.22 (2H, s), 6.16 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 6.69 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 1.2 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 6.96 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 1.7 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz).
실시예 91
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(3-플로오로펜에틸)피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.40 (3H, m), 1.52-1.61 (2H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.47 (2H, s), 6.33 (1H, dd, J = 6.8, 6.8 Hz), 6.83-6.91 (2H, m), 6.94 (1H, m),7.19-7.26 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.8 Hz).
실시예 92
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(2- 트리플로오로메틸펜에틸)피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.45 (3H, m), 1.51-1.61 (2H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 2.04-2.16 (2H, m), 2.73-2.82 (2H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 3.49 (2H, s), 6.34 (1H, dd, J = 6.8, 6.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 7.7, 7.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.6, 7.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.7 Hz).
실시예 93
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(1-피라졸로)펜에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12-1.24 (3H, m), 1.31-1.40 (2H, m), 1.50-1.59 (2H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 2.51-2.59 (2H, m), 2.81-2.89 (2H, m), 3.42 (2H, s), 6.30 (1H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 2.4, 2.0 Hz), 7.23-7.38 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz).
실시예 94
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(4-아세틸피페라디노)펜에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.40 (3H, m), 1.53-1.61 (2H, m), 1.73-1.81 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.65-2.72 (2H, m), 2.81-2.97 (6H, m), 3.46 (2H, s), 3.55-3.61 (2H, m), 3.68-3.77 (2H, m), 6.34 (1H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 6.4 Hz).
실시예 95
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[6-(메틸술포닐)-2,3-메틸렌디옥시펜에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.44 (3H, m), 1.58-1.67 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 2.06-2.15 (2H, m), 2.90-2.98 (4H, m), 3.05 (3H, s), 3.49 (2H, s), 6.09 (2H, s), 6.34 (1H, dd, J = 6.5, 6.5 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz).
실시예 96
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-티에닐)에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.40 (3H, m), 1.60-1.77 (4H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.81-2.97 (4H, m), 3.47 (2H, s), 6.33 (1H, dd, J = 6.9, 6.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 5.1, 3.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 6.9 Hz).
실시예 97
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(3-메톡시-2-티에닐)에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.38 (3H, m), 1.52-1.61 (2H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.67-2.75 (2H, m), 2.87-2.96 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.33 (1H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.4 Hz).
실시예 98
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(3-시아노-2-티에닐)에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.42 (3H, m), 1.63-1.81 (4H, m), 2.03-2.15 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.00-3.07 (2H, m), 3.48 (2H, s), 6.33 (1H, dd, J = 6.5, 6.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 6.5 Hz).
실시예 99
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(3-페닐-2-티에닐)에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.33 (3H, m), 1.56-1.66 (4H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.83-2.92 (4H, m), 3.44 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.15 (1H, d, J=5.2Hz), 7.27-7.43 (6H, m), 7.52 (1H, d, J=6.4Hz).
실시예 100
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(3-티에닐)에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.38 (3H, m), 1.55-1.62 (2H, m), 1.66-1.78 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.47 (2H, s), 6.34 (1H, dd, J = 6.4 Hz), 6.91-6.95 (2H, m), 7.24 (2H, dd, J = 4.8, 2.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 6.4 Hz).
실시예 101
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(메틸술포닐)-3-티에닐]에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.46 (3H, m), 1.57-1.66 (2H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.92-3.03 (4H, m), 3.14 (3H, s), 3.54 (2H,s), 6.34 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 5.0 Hz).
실시예 102
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(벤조[b]티오펜-2-일)에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.43 (3H, m), 1.66-1.80 (4H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 2.89-2.97 (4H, m), 3.47 (2H, s), 6.33 (1H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.00 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J = 7.2, 7.1 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.6, 7.1 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.66 (1H, d, J=7.2Hz), 7.76 (1H, d, J=7.6Hz).
실시예 103
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(메틸술포닐)-3-피리딜]에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.46 (3H, m), 1.62-1.70 (2H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.91-2.99 (2H, m), 3.07-3.15 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.49 (2H, s), 6.34 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.8, 1.6), 8.42 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
실시예 104
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-n-부틸-3-피리딜)에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34-1.49 (5H, m), 1.49-1.60 (2H, m), 1.63-1.80 (4H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.59-2.66 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.92-3.00 (2H, m), 3.50 (2H, s), 6.34 (1H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 7.33-7.42 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz).
실시예 105
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(3-피리딜)에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.40 (3H, m), 1.56-1.62 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.60-2.66 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 3.47 (2H, s), 6.33 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.49 (1H, ddd, J=7.8,2.0,2.0Hz), 7.54 (1H, d, J=6.6Hz), 8.42-8.46 (2H, m).
실시예 106
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-펜옥시-3-피리딜)에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.40 (3H, m), 1.60-1.68 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.70-2.77 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 3.47 (2H, s), 6.33 (1H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.07-7.12 (2H, m), 7.17 (1H, m), 7.33-7.42 (3H, m), 7.50-7.55 (2H, m), 8.00 (1H, dd, J=5.0,1.8Hz).
실시예 107
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(5-메톡시-2-피리딜)에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.44 (3H, m), 1.61-1.70 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 2.91-2.99 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.83 (3H, m), 6.34 (1H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 2.8, 2.8 Hz).
실시예 108
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[[2-(4-메톡시페닐)-3-피리딜]에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13-1.29 (3H, m), 1.41-1.50 (2H, m), 1.52-1.62 (2H, m), 1.96-2.09 (2H, m), 2.62-2.70 (2H, m), 2.81-2.93 (2H, m), 3.45(2H, s), 3.85 (3H, s), 6.31 (1H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
실시예 109
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.42 (3H, m), 1.69-1.83 (4H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.89-2.97 (2H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 3.47 (2H, s), 6.33 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.3 Hz).
실시예 110
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(1-모폴리노)-3-피리딜]에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.42 (3H, m), 1.56-1.64 (2H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.60-2.66 (2H,m), 2.72-2.78 (2H, m), 3.10 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.48 (2H, s), 3.85 (4H, t, J = 4.7 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 7.4, 4.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.6 Hz),7.47 (1H, dd, J = 7.4, 1.9 Hz), 7.54 (1H, m), 8.19 (1H, dd, J = 4.8, 1.9 Hz).
실시예 111
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[(메틸술포닐)아미노]펜에틸]피페리딘
실시예 26에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[(메틸설포닐)아미노]페네틸]피페리딘 286 mg으로 실시예 87와 같이 하여 표제 화합물 155 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.40 (3H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 2.64-2.71 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.47 (2H, s), 6.33 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.15-7.28 (3H, m), 7.34 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.45 (1H, m), 7.54 (1H, m).
실시예 112
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-메톡시-6-메틸-3-피리딜)에틸]피페리딘
실시예 27에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-클로로-6-메틸-3-피리딜)에틸]피페리딘 275 mg으로 실시예 87와 동일하게 하고 1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[2-(2-클로로-6-메틸-3-피리딜)에틸]피페리딘을 얻은 후, 28% 나트륨메톡시드메탄올용액 5 ml에 용해하고, 3시간 가열환류하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하여, 표제 화합물 80 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.39 (3H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 1.68-1.78 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.48-2.56 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.35 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.37 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 6.6 Hz).
실시예 113
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(6-메톡시-3-피리딜)에틸]피페리딘
실시예 28에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]피페리딘 300 mg으로 실시예 112의 방법에 준하여 표제 화합물 86 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.44 (3H, m), 1.47-1.59 (2H, m), 1.67-1.78 (2H, m), 2.04-2.17 (2H, m), 2.51-2.58 (2H, m), 2.90-3.01 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.92 (3H, m), 6.35 (1H, dd, J=6.6,6.6Hz), 6.68 (1H, d, J=8.3Hz), 7.36 (1H, d, J=6.6Hz), 7.39(1H,d,J=8.3,2.4Hz), 7.55(1H,d,J=6.6Hz), 7.95(1H,d,J=2.4Hz).
실시예 114
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(2-피리딜)-1-에테닐]피페리딘
실시예 29에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(2-피리딜)-1-에테닐]피페리딘 121 mg으로 실시예 87의 방법에 준하여 표제 화합물 110 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.72 (3H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 2.15-2.28 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.52 (2H, s), 6.35 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 6.49 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 15.9, 7.0 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.5, 5.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.37 (1H, d, J=6.6Hz), 7.56-7.65 (2H, m), 8.54 (1H, m).
실시예 115
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-피리딜)에틸]피페리딘
실시예 30에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-피리딜)에틸]피페리딘 150 mg으로 실시예 114의 방법에 준하여 표제 화합물 128 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.42 (3H, m), 1.64-1.82 (4H, m), 2.03-2.15 (2H, m), 2.77-2.85 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.48 (2H, s), 6.33 (1H,dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.10 (1H, ddd, J = 7.8, 4.4, 1.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.53-7.62 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz).
실시예 116
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-1-에테닐]피페리딘
실시예 31에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-1-에테닐]피페리딘 99 mg으로 실시예 114의 방법에 준하여 표제 화합물 64 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.64 (3H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 2.12-2.24 (2H, m), 2.94-3.02 (2H, m), 3.51 (2H, s), 5.94 (2H, s), 6.01 (1H, dd, J = 15.8, 7.0 Hz), 6.29 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 6.8, 6.8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 6.8 Hz).
실시예 117
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-클로로-3-피리딜)에틸]피페리딘
실시예 32에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-클로로-3-피리딜)에틸]피페리딘 1.37 g으로 실시예 1의 방법에 준하여 표제 화합물 1.15 g을 무색결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.44 (3H, m), 1.54-1.64 (2H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 2.07-2.18 (2H, m), 2.69-2.78 (2H, m), 2.92-3.01 (2H, m), 3.51 (2H, s), 6.34 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz).
실시예 118
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-메톡시-3-피리딜)에틸]피페리딘
실시예 117에서 얻은 1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[2-(2-클로로-3-피리딜)에틸]피페리딘 220 mg으로 실시예 112의 방법에 준하여 표제 화합물 192 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.40 (3H, m), 1.49-1.57 (2H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.54-2.60 (2H, m), 2.89-2.98 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.33 (1H, dd, J = 6.6 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 5.2, 1.8 Hz).
실시예 119
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-메틸티오-3-피리딜)에틸]피페리딘
실시예 117에서 얻은 1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[2-(2-클로로-3-피리딜)에틸]피페리딘 168 mg 및 나트륨티오메톡시드 354 mg를 1-메틸-2-피롤리디논 5 ml에 현탁하고, 150℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압제거하고, 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(메탄올: 초산에틸= 1:19)로 정제분리하여, 표제 화합물 20 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.44 (3H, m), 1.54-1.64 (2H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.57-2.66 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.49 (2H, s), 6.34 (1H, dd, J = 6.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 7.4, 4.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.4, 1.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 4.8, 1.9 Hz).
실시예 120
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[(2-메톡시에톡시)-3-피리딜]에틸]피페리딘
실시예 117에서 얻은 1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[2-(2-클로로-3-피리딜)에틸]피페리딘 183 mg 및 60% 수소화나트륨오일 현탁액 226 mg을2-메톡시에탄올 3 ml에 현탁하고, 150℃로 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압제거하고, 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(메탄올: 초산에틸= 1:19)로 정제분리하여, 표제 화합물 135 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.42 (3H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 2.03-2.15 (2H, m), 2.56-2.65 (2H, m), 2.89-3.00 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.48 (2H, s), 3.76 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.48 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 6.6 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.34-7.41 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz).
실시예 121
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-사이클로프로필메톡시)-3-피리딜]에틸]피페리딘
실시예 117에서 얻은 1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[2-(2-클로로-3-피리딜)에틸]피페리딘 179 mg 및 사이클로프로판메탄올 0.44 ml 및 60% 수소화나트륨 오일 현탁액 246 mg을 1-메틸-2-피롤리디논 5 ml에 현탁하고, 150℃로 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압제거하고, 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(메탄올: 초산에틸= 1:19)로 정제분리하여, 표제 화합물 147 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.70 (2H, m), 0.54-0.60 (2H, m), 1.22-1.42 (4H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 1.74-1.82 (2H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 2.56-2.64 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.48 (2H, s), 4.14 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.32-7.42 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 5.0, 1.9 Hz).
실시예 122
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-트리플로오로에톡시)-3-피리딜]에틸]피페리딘
실시예 117에서 얻은 1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[2-(2-클로로-3-피리딜)에틸]피페리딘 404 mg 및 트리플루오로에탄올 0.88 ml로 실시예 120의 방법에 준하여 표제 화합물 373 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.40 (3H, m), 1.50-1.58 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.02-2.14 (2H, m), 2.56-2.64 (2H, m), 2.89-2.98 (2H, m), 3.48 (2H, s), 4.76 (2H, q, J = 8.4 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz).
실시예 123
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-하이드록시에톡시)-3-피리딜]에틸]피페리딘
실시예 117에서 얻은 1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[2-(2-클로로-3-피리딜)에틸]피페리딘 213 mg 및 에틸렌글리콜 395 mg으로 실시예 121의 방법에 준하여 표제 화합물 72 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.41 (3H, m), 1.50-1.59 (2H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.56-2.63 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.92-3.97 (2H, m), 4.47-4.52 (2H, m), 6.33 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.55 (1H, m), 7.95 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz).
실시예 124
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시-3-피리딜]에틸]피페리딘
실시예 117에서 얻은 1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[2-(2-클로로-3-피리딜)에틸]피페리딘 254 mg 및 N, N-디메틸아미노에탄올 0.77 ml으로 실시예 121의 방법에 준하여 표제 화합물 220 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.40 (3H, m), 1.50-1.58 (2H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 2.36 (6H, s), 2.53-2.61 (2H, m), 2.76 (2H,t, J = 5.8 Hz), 2.90-2.98 (2H, m), 3.48 (2H, s), 4.44 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.35 (1H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 7.2, 5.2 Hz), 7.34-7.40 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz).
실시예 125
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[4-(메틸술포닐)-3-(1,3-티아졸-2-일)-2-티에닐]에틸]피페리딘
실시예 33에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[4-(메틸설포닐)-3-(1,3-티아졸-2-일)-2-티에닐]에틸]피페리딘 230 mg으로 실시예 87의 방법에 준하여 표제 화합물 90 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.33 (3H, m), 1.54-1.65 (4H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 2.76-2.94 (4H, m), 3.24 (3H, s), 3.44 (2H, s), 6.31 (1H, dd, J = 6.7, 6.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.10 (1H, s).
실시예 126
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[3-(1,3-티아졸-2-일l)-2-티에닐]에틸]피페리딘
실시예 34에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[3-(1,3-티아졸-2-일)-2-티에닐]에틸]피페리딘 230 mg으로 실시예 87의 방법에 준하여 표제 화합물 156 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.45 (3H, m), 1.65-1.81 (4H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.21-3.29 (2H, m), 3.49 (2H, s), 6.34 (1H, dd, J = 6.8, 6.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.8Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.83 (1H, d, J=3.4Hz).
실시예 127
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(1,3-티아졸-2-일)펜에틸]피페리딘
실시예 35에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(1,3-티아졸-2-일)페네틸]피페리딘 233 mg으로 실시예 87의 방법에 준하여 표제 화합물 171 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.33 (3H, m), 1.43-1.52 (2H, m), 1.58-1.69 (2H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.82-2.98 (4H, m), 3.45 (2H, s), 6.33 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 3.2 Hz).
실시예 128
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(2,3-메틸렌디옥시펜에틸)피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.40 (3H, m), 1.54-1.62 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.56-2.63 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.46 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.33 (1H, dd, J = 6.5 Hz), 6.64-6.70 (2H, m), 6.75 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.5 Hz).
실시예 129
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(2-시아노펜에틸)피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.45 (3H, m), 1.57-1.67 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 2.03-2.15 (2H, m), 2.81-2.99 (4H, m), 3.47 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J = 6.9, 6.3 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.6 Hz).
실시예 130
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(3-시아노펜에틸)피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.41 (3H, m), 1.52-1.62 (2H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 2.01-2.13 (2H, m), 2.62-2.71 (2H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 3.47(2H, s), 6.32 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.36-7.50 (4H, m), 7.36 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 6.6 Hz).
실시예 131
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(4-페닐펜에틸)피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.42 (3H, m), 1.58-1.65 (2H, m), 1.73-1.81 (2H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 2.64-2.70 (2H, m), 2.91-2.98 (2H, m), 3.48 (2H, s), 6.34 (1H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.23-7.28 (2H, m), 7.32 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.40-7.45 (2H, m), 7.49-7.60 (5H, m).
실시예 132
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(2-페닐펜에틸)피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.20 (3H, m), 1.37-1.45 (2H, m), 1.46-1.54 (2H, m), 1.94-2.03 (2H, m), 2.56-2.62 (2H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 3.43 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.18-7.42 (10H, m), 7.48 (1H, d, J = 6.4 Hz).
실시예 133
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(2-메틸펜에틸)피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.43 (3H, m), 1.53-1.62 (2H, m), 1.73-1.84 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.67-2.75 (2H, m), 2.90-3.00(2H, m), 3.49 (2H, s), 6.34 (1H, dd, J = 6.6 Hz), 7.06-7.16 (2H, m), 7.18-7.21 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 6.6 Hz).
실시예 134
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(2-메톡시펜에틸)피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.40 (3H, m), 1.48-1.57 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 2.02-2.14 (2H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.35 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 8.2, 7.6, 2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 6.6 Hz).
실시예 135
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(3-메틸술포닐-2-티에닐)에틸]피페리딘
실시예 43에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(3-메틸설포닐-2-티에닐)에틸]피페리딘 6.09 g 및 염화티오닐 2 ml을 에탄올 50 ml에 용해하고, 2시간 가열환류하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 알카리성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 얻어진 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로 정제분리하여, 표제 화합물 4.89 g을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.44 (3H, m), 1.67-1.80 (4H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.18-3.24 (2H, m), 3.46 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 6.6, 2.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 6.6, 2.0 Hz).
실시예 136
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(메틸술포닐)-3,4-메틸렌디옥시펜에틸]피페리딘
참고예 1에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(메틸설포닐)-3,4-메틸렌디옥시페네틸]피페리딘 1.45 g으로 실시예 135의 방법에 준하여 표제 화합물 875 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.42 (3H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 2.07-2.16 (2H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 2.96-3.02 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.48 (2H, s), 6.12 (2H, s), 6.34 (1H, dd, J = 6.5, 6.5 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 6.5 Hz).
실시예 137
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(1,3-티아졸-2-일)-3-피리딜]에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.46 (3H, m), 1.54-1.63 (2H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 3.27-3.34 (2H, m), 3.49 (2H, s), 6.34 (1H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.6, 4.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz).
실시예 138
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[1-(4-하이드록시)피페리디노]-3-피리딜]에틸]피페리딘
실시예 49에서 얻은 1-[2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[1-(4-하이드록시)피페리디노]-3-피리딜]에틸]피페리딘 70 mg으로 실시예 135의 방법에 준하여 표제 화합물 49 mg을 무색 유상물질로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.42 (3H, m), 1.54-1.62 (2H, m), 1.64-1.82 (4H, m), 1.96-2.14 (4H, m), 2.58-2.65 (2H, m), 2.84-2.99 (4H, m), 3.25-3.34 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.84 (1H, m), 6.33 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 7.4, 4.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.4. 1.9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz).
실시예 139
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(3-시아노prop옥시)-3-피리딜]에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.40 (3H, m), 1.48-1.57 (2H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 2.03-2.20 (4H, m), 2.51-2.61 (4H, m), 2.89-2.97 (2H, m), 3.47 (2H, s), 4.40-4.47 (2H, m), 6.33 (1H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 7.2, 5.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz).
실시예 140
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[1-(2-플로오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜]에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.41 (3H, m), 1.48-1.57 (2H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 2.01-2.15 (2H, m), 2.52-2.58 (2H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.49 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.08-6.13 (1H, m), 6.34 (1H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.03-7.17 (3H, m), 7.24-7.31 (2H, m), 7.36(1H,d,J=6.4Hz), 7.40-7.46(1H, m), 7.55(1H,d,J=6.4Hz).
실시예 141
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]피페리딘
실시예 54에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]피페리딘 9.6 g 및 염화티오닐 8.5 ml을 에탄올 60 ml에 용해하고, 3시간 가열환류하였다. 용매를 감압하에서 제거후, 잔류물를 클로로포름 및 1 N 수산화나트륨 수용액에 용해하였다. 유기층을 분취하고 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 에탄올로부터 재결정하고 표제 화합물 9.0 g을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.49 (2H, m), 1.72-1.81 (2H, m), 2.03 (1H, m), 2.09-2.20 (2H, m), 2.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.87-2.96 (2H, m), 3.47 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J=6.6,6.6Hz), 7.13 (1H, dd, J=4.9,3.9Hz), 7.35 (1H, d, J=6.6Hz), 7.54 (1H, d, J=6.6Hz), 7.63 (1H, dd, J=4.9,1.1Hz), 7.70 (1H, dd, J=3.9,1.1Hz).
실시예 142
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(2-옥소-2-페닐에틸)피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.49 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 1.97-2.22 (3H, m), 2.87-2.97 (3H, m), 3.48 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.0 Hz).
실시예 143
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-클로로페닐)-2-옥?/u>?u>에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.47 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 2.01 (1H, m), 2.09-2.21 (2H, m), 2.85-2.96 (4H, m), 3.47 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J = 6.8, 6.8 Hz), 7.29-7.34 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.35-7.44 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 6.8 Hz).
실시예 144
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.46 (2H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 1.99 (1H, m), 2.09-2.20 (2H, m), 2.86-2.96 (3H, m), 3.48 (2H, s), 3.89 (3H, s), 6.33 (1H, dd, J = 7.0, 5.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 7.5, 7.2 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.44 (1H, ddd, J = 8.4, 7.2, 1.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz).
실시예 145
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-메틸술포닐페닐)-2-옥소에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.49 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.05-2.25 (3H, m), 2.85-2.99 (4H, m), 3.25 (3H, s), 3.49 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J = 6.6, 6.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J=7.7,7.5Hz), 7.69 (1H, dd, J=7.5,7.5Hz), 8.07 (1H, d, J=7.7Hz).
실시예 146
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-사이클로프로필메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.38 (2H, m), 0.63-0.70 (2H, m), 1.24-1.46 (3H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.02 (1H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.02 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.47 (2H, s), 3.89 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 6.9, 5.9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 7.7, 7.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.2, 7.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.7 Hz).
실시예 147
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-옥소-2-(2-트리플로오로메틸페닐)에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.45 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 1.95-2.24 (3H, m), 2.80 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.88-2.98 (2H, m), 3.48 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J = 7.1, 6.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.8, 7.1, Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.8, 7.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.1 Hz).
실시예 148
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-옥소-2-(3-티에닐)에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.48 (2H, m), 1.71-1.81 (2H, m), 2.02 (1H, m), 2.09-2.21 (2H, m), 2.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.88-2.97 (2H, m), 3.47 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J = 6.8, 6.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 5.1, 2.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.545 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.9 Hz).
실시예 149
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-옥소-2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.52 (2H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 2.01-2.21 (3H, m), 2.87-2.96 (2H, m), 3.11 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.47 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.6Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 3.1 Hz).
실시예 150
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-옥소에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.45 (2H, m), 1.71-1.80 (2H, m), 2.01 (1H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.88-2.96 (2H, m), 3.47 (2H, s), 6.04 (2H, s), 6.33 (1H, dd, J = 6.5, 6.5 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz).
실시예 151
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-옥소-2-[3-(1,3-티아졸-2-일)-2-티에닐]에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.45 (2H, m), 1.69-1.78 (2H, m), 1.96-2.19 (3H, m), 2.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.85-2.94 (2H, m), 3.46 (2H, s), 6.31 (1H, dd, J = 6.9, 5.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.52 (1H, d, J =6.9Hz), 7.54 (1H, d, J=5.2Hz), 7.82 (1H, d, J=5.2Hz), 7.93 (1H, d, J=3.3Hz).
실시예 152
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-옥소-2-(3-페닐-2-티에닐)에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.24 (2H, m), 1.48-1.59 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 2.42 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.75-2.87 (2H, m), 3.42 (2H, s), 6.30 (1H, dd, J = 7.5, 6.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.34-7.46 (5H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 4.9 Hz).
실시예 153
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-클로로-3-피리딜)-2-옥소에틸]피페리딘
실시예 62에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-클로로-3-피리딜)-2-옥소에틸]피페리딘 100 mg 및 4 M 염화수소초산에틸 용액 0.35 ml을 아세토니트릴 4 ml에 용해하고, 1시간 가열환류하였다. 용매를 감압하에서 제거후, 잔류물를 초산에틸 및 1N 수산화나트륨 수용액에 용해하였다. 유기층을 분취하여 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 46 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.48 (2H, m), 1.71-1.81 (2H, m), 2.02(1H, m), 2.09-2.21 (2H, m), 2.87-2.98 (4H, m), 3.47 (2H, s), 6.31 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.5, 4.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.5, 1.9 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 4.8, 1.9 Hz).
실시예 154
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-메틸술포닐아미노페닐)-2-옥소에틸]피페리딘
실시예 65에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-메탄설포닐아미노페닐)-2-옥소에틸]피페리딘 90 mg 및 농축염산 0.30 ml을 아세토니트릴 4 ml에 용해하여, 5시간 가열환류하였다. 용매를 감압하에서 제거후, 잔류물를 초산에틸 및 1N 수산화나트륨 수용액에 용해하였다. 유기층을 분취하고 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 45 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.47 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 2.01-2.25 (3H, m), 2.83-2.98 (4H, m), 3.50 (5H, m), 6.33 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 5.6, 3.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 3.4 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 5.6, 3.4 Hz).
실시예 155
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(3-페닐프로필)피페리딘
실시예 76에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(3-페닐프로필)피페리딘 214 mg으로, 실시예 141의 방법에 준하여 표제 화합물 161 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.34 (5H, m), 1.58-1.72 (4H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.86-2.94 (2H, m), 3.45 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.14-7.20 (3H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.53 (1H, m).
실시예 156
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-벤질피페리딘
실시예 78에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-벤질피페리딘 472 mg으로 실시예 141의 방법에 준하여 표제 화합물 365 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.42 (2H, m), 1.56 (1H, m), 1.60-1.68 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.55 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.89-2.96 (2H, m), 3.46 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.12-7.21 (3H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.35 (1H, d, J=6.6Hz), 7.54 (1H, d, J=6.6Hz).
실시예 157
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(4-페닐부틸)피페리딘
실시예 79에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(4-페닐부틸)피페리딘 150 mg으로 실시예 141의 방법에 준하여 표제 화합물 105 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.40 (7H, m), 1.56-1.70 (4H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.88-2.96 (2H, m), 3.47 (2H, s), 6.33 (1H, dd, J = 6.5, 6.5 Hz), 7.14-7.20 (3H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.5 Hz).
실시예 158
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[옥소(2-티에닐)메틸]피페리딘
실시예 80에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[옥소(2-티에닐)메틸]피페리딘 273 mg으로 하기 실시예 172의 방법에 준하여 표제 화합물 101 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.86-2.02 (4H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 3.00-3.07 (2H, m), 3.13 (1H, m), 3.52 (2H, s), 6.33 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 5.0, 4.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 6.6, 2.0 Hz), 7.61 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 5.0, 1.0 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 4.0, 1.0 Hz).
실시예 159
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(3-옥소-3-페닐프로필)피페리딘
참고예 2에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘카르복스알데하이드 414 mg 및 디에틸(2-옥소-2-페닐에틸)포스포네이트 0.46 ml 및 60% 수소화나트륨 오일 현탁액 78 mg을 테트라하이드로퓨란 8 ml에 현탁하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸을 첨가하고, 1 N 수산화나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 얻어진 조산물 및 10% 팔라듐-카본분말(함수물) 160 mg을 에탄올 10 ml에 현탁하고, 용기내를 수소치환한 후, 상압, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 제거하였다. 얻어진 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(메탄올: 초산에틸= 1:9)로 정제분리하였다. 얻어진 생성물 및 염화티오닐 0.15 ml을 에탄올 2 ml에 용해하고, 2시간 가열환류하였다. 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 알카리성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 얻어진 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로 정제분리하여, 표제 화합물 104 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.42 (3H, m), 1.67-1.78 (4H, m), 2.04-2.14 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.46 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.36 (1H, d, J=6.6Hz), 7.44-7.49 (2H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 7.96-7.99 (2H,m).
실시예 160
N4-(2-페닐)벤질-1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘카르복스아미드
참고예 82에서 얻은 N 4-(2-페닐)벤질-1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-피페리딘카르복스아미드 92 mg으로 실시예 141의 방법에 준하여 표제 화합물 47 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.68 (4H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.14 (1H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 3.23 (2H, s), 4.17 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.17 (1H, dd, J = 6.7, 6.7 Hz), 7.19-7.27 (2H, m), 7.29-7.40 (7H, m), 7.41-7.47 (2H, m), 8.18 (1H, t, J = 5.8 Hz).
실시예 161
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[[[2-(1,3-티아졸-2-일)-3-피리딜]옥시]메틸]피페리딘
실시예 84에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[[[2-(1,3-티아졸-2-일) -3-피리딜]옥시]메틸]피페리딘 238 mg으로 실시예 141의 방법에 준하여 표제 화합물 200 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.61 (2H, m), 1.93-2.26 (5H, m), 2.97-3.06 (2H, m), 3.52 (2H, s), 4.04 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 6.4,6.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz).
실시예 162
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-시아노-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸]피페리딘
실시예 85에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-시아노-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸]피페리딘 227 mg으로 실시예 141의 방법에 준하여 표제 화합물 183 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.42 (2H, m), 1.45-1.58 (1H, m), 1.63-1.79 (3H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.04-2.15 (2H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.70-3.77 (1H, m), 5.97 (2H, s), 6.30 (1H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 6.72-6.81 (3H, m), 7.34 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.4 Hz).
실시예 163
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-시아노-2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘 디하이드로클로라이드
실시예 86에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-시아노-2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘 191 mg을 에탄올 2 ml에 용해하고, 4N 염산초산에틸용액 0.3 ml을 첨가하여, 2시간 가열환류하였다. 용매를 감압하에서 제거하여, 표제 화합물199 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.67 (4H, m), 1.80-1.96 (3H, m), 2.87-2.99 (2H, m), 3.28-3.37 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.27-4.33 (1H, m), 6.27 (1H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.0, 7.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.6 Hz).
실시예 164
1-[(6-메톡시-2-피리딜)메틸]-4-(3,4-메틸렌디옥시펜에틸)피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.38 (3H, m), 1.47-1.56 (2H, m), 1.66-1.74 (2H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 2.50-2.57 (2H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.91 (3H, s), 5.91 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.66 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.2, 7.2 Hz).
실시예 165
1-[(6-메톡시-2-피리딜)메틸]-4-[2-(3-티에닐)에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.39 (3H, m), 1.54-1.63 (2H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 2.01-2.11 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 2.71-2.79 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.9 Hz),6.93 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.7, 2.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.2, 7.3 Hz).
실시예 166
1-[(6-메톡시-2-피리딜)메틸]-4-[2-(2-메톡시-3-피리딜)에틸]피페리딘
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.40 (3H, m), 1.48-1.56 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.53-2.60 (2H, m), 2.92-2.99 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 7.1, 5.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.2, 7.1 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 5.1, 1.8 Hz).
실시예 167
1-[(6-메톡시-2-피리딜)메틸]-4-(2,3-메틸렌디옥시펜에틸)피페리딘
참고예 19에서 얻은 1-[(6-브로모-2-피리딜)메틸]-4-(2,3-메틸렌디옥시페네틸)피페리딘 218 mg을 28% 나트륨메톡시드메탄올용액 2 ml에 용해하고, 1시간 가열환류하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하여, 표제 화합물 144 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.38 (3H, m), 1.54-1.60 (2H, m), 1.70-1.77 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.56-2.62 (2H, m), 2.92-2.98 (2H, m), 3.56(2H, s), 3.91 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.2, 7.4 Hz).
실시예 168
1-[[6-(2-하이드록시에톡시)-2-피리딜]메틸]-4-(2,3-메틸렌디옥시펜에틸)피페리딘
참고예 19에서 얻은 1-[(3-브로모-2-피리딜)메틸]-4-(2,3-메틸렌디옥시페네틸)피페리딘320 mg으로 실시예123의 방법에 준하여 표제 화합물 226 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.38 (3H, m), 1.54-1.61 (2H, m), 1.62-1.75 (2H, m), 1.98-2.06 (2H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.90-3.94 (2H, m), 4.45-4.50 (2H, m), 5.92 (2H, s), 6.64-6.69 (3H, m), 6.75 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.8, 7.2 Hz).
실시예 169
1-[(6-옥소-1,6-디하이드로-2-피리딜)메틸]-4-(3,4-메틸렌디옥시펜에틸)피페리딘
참고예 4에서 얻은 4-(3,4-메틸렌디옥시페네틸)피페리딘 186 mg, 6-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-피리딘카르복스알데하이드 228 mg 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 203 mg을 테트라하이드로퓨란 2 ml에 현탁하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 포화중탄산나트륨물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로 정제분리하여, 표제 화합물 160 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.36 (3H, m), 1.48-1.61 (2H, m), 1.66-1.75 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.51-2.58 (2H, m), 2.73-2.81 (2H, m), 3.34 (2H, s), 5.92 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.43 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 9.3, 6.8 Hz).
실시예 170
1-[(6-옥소-1,6-디하이드로-2-피리딜)메틸]-4-[2-(3-티에닐)에틸]피페리딘
표제 화합물은 실시예 169의 방법에 따라 얻어졌다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.37 (3H, m), 1.53-1.63 (2H, m), 1.67-1.76 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 2.74-2.82 (2H, m), 3.35 (2H, s), 5.95 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 4.8, 2.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 9.2, 6.8 Hz).
실시예 171
1-[(6-옥소-1,6-디하이드로-2-피리딜)메틸]-4-[2-(2-메톡시-3-피리딜)에틸]피페리딘
표제 화합물은 실시예 169의 방법에 따라 얻어졌다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.38 (3H, m), 1.49-1.58 (2H, m), 1.71-1.79 (2H, m), 2.04-2.14 (2H, m), 2.53-2.61 (2H, m), 2.75-2.83 (2H, m), 3.36 (2H, s), 3.95 (2H, s), 5.95 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.43 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 7.1, 5.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.3, 6.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 5.1, 1.8 Hz).
실시예 172
1-[(6-옥소-1,6-디하이드로-2-피리딜)메틸]-4-(2,3-메틸렌디옥시펜에틸)피페리딘
참고예 19에서 얻은 1-[(6-브로모-2-피리딜)메틸]-4-(2,3-메틸렌디옥시페네틸)피페리딘 316 mg 및 칼륨 tert-부톡시드 880 mg를 tert-부탄올 5 ml에 현탁하고, 8시간 가열환류하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로 정제분리하여 표제 화합물 96 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.36 (3H, m), 1.54-1.64 (2H, m), 1.71-1.78 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.56-2.62 (2H, m), 2.75-2.82 (2H, m), 3.35 (2H, s), 5.93 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.43 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.2, 6.8 Hz).
실시예 173
N1-벤질-2-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리디닐]아세트아미드
2-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]아세트산 1.0 g, 벤질아민 0.41 ml, WSC 950mg, HOBt 260mg을 DMF에 현탁하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과제거하고, 용매를 감압제거하고, 나머지를 실리카겔 크로마토그래피그래피(초산에틸-메탄올= 10:1이어 5:1)로 정제하여 백색 결정 500 mg을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;1.30-1.42 (2H, m), 1.52-1.85 (4H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 2.47 (1H, dd, J = 16.4, 4.8Hz), 2.66-2.73 (1H, m), 2.76-2.85 (2H, m), 3.33 (1H, d, J = 13.6Hz), 3.86 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 13.6Hz), 4.30 (1H, dd, J = 14.8, 5.2Hz), 4.54 (1H, dd, J = 14.8, 6.4Hz), 6.67 (1H, dd, J = 7.2, 4.8Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.2, 2Hz), 7.24-7.34 (5H, m), 8.02 (1H, dd, J = 4.8, 2Hz), 8.70 (1H, bs)
실시예 174
N1-(3-플로오로벤질)-2-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리디닐]아세트아미드
표제 화합물은 실시예 173의 방법에 따라 해당 원료로부터 얻어졌다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;1.30-1.45 (2H, m), 1.52-1.65 (2H, m), 1.67-1.84 (2H, m), 2.08-2.17 (1H, m), 2.51 (1H, dd, J = 16.8, 5.2Hz), 2.69-2.90 (3H, m), 3.35 (1H, d, J = 13.6Hz), 3.85 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 13.6Hz), 4.28 (1H, dd, J = 14.8, 5.2Hz), 4.52 (1H, dd, J = 14.8, 6.4Hz), 6.72 (1H, dd, J = 7.2, 4.8Hz), 6.90-7.08 (3H, m), 7.22-7.32 (2H, m), 8.04 (1H, dd, J=4.8,2.0Hz), 8.03 (1H, bs)
실시예 175
N1,N1-디(2-프로피닐)-2-[(R)-1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피레리딜]아세트아미드
N1, N 1-디(2-프로피닐)-2-[(2 R)헥사하이드로-2-피리디닐]아세트아미드 4.4 g, 3-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 3.8 g, 탄산칼륨 16.6 g, DMF 50ml을 실온 하에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여과제거한 후 유기 용매를 감압제거하고 잔류물를 실리카겔 크로마토그래피그래피(헥산: 초산에틸= 2:1∼1:1이어 초산에틸이어 초산에틸: 메탄올= 9:1)로 정제하여 유상물 640 mg을 얻었다.
[α]D=+31.8°(C=0.99, MeOH, 28℃)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;1.40-1.70 (5H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 2.23 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.47-2.84 (1H, m), 2.51 (1H, dd, J = 15.6 Hz, 8.4 Hz), 2.69-2.75 (1H, m), 2.83 (1H, dd, J=15.6Hz,4.0 Hz), 3.11-3.18 (1H, m), 3.42 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.68 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.94 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.33 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz)
실시예 176
N1,N1-디(2-프로피닐)-3-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]프로판아미드
에틸 3-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]프로파노에이트 500 mg, 2N-수산화나트륨 수용액 2 ml, 메탄올 2 ml을 60℃로 2시간 교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 1N-염산물 4 ml을 첨가하고, 용매를 감압제거하였다. 잔류물에 에탄올을 첨가하여, 불용물을 여과제거하고, 용매를 감압제거하였다. 얻어진 유상물 500 mg과 디프로파길아민 170 mg, WSC 450mg, HOBt 240mg을 DMF에 녹여, 실온 하에서 3시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피그래피(헥산-초산에틸= 2:1 이어서 1:1 이어서 초산에틸)로 정제하여 유상물을 300 mg 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;1.32-1.52 (4H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 1.91-2.02 (2H, m), 2.10-2.25 (3H, m), 2.44-2.53 (3H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 3.29 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.83 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.94 (3H, s), 4.99 (2H, s), 4.30 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 6.8Hz, 6.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 6.8Hz), 8.02 (1H, d, J=6.8Hz)
실시예 177
N1-(3-플로오로벤질)-2-[1-[2-(2-메톡시-3-피리딜)에틸]-2-피페리딜]아세트아미드
2-(2-메톡시-3-피리딜)아세트알데하이드 200 mg, N 1-(3-플루오로벤질)-2-(2-피페리딜)아세트아미드 400 mg, 나트륨 트리아세톡시너더기하이드라이드 440 mg, 초산 0.12 ml을 THF에 현탁하고 실온에서 1시간 교반하였다. 중탄산나트륨수를 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과제거하고, 용매를 감압제거하고, 나머지를 실리카겔 크로마토그래피그래피(초산에틸-메탄올= 8:1 이어서 4:1)로 정제해서 황색 유상물 370 mg을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;1.28-1.75 (6H, m), 2.26-2.34 (1H, m), 2.37 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 4.4 Hz), 2.57-2.80 (5H, m), 2.93-3.00 (1H ,m), 3.06-3.13 (1H ,m), 3.91 (3H, s), 4.20 (1H, dd, J = 15.2 Hz, 5.2 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 15.2 Hz, 6.4 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 5.2 Hz), 6.88-6.98 (2H, m),7.01 (1H, dd, J=7.6Hz,1.0Hz) 7.22-7.30 (2H, m), 8.01 (1H, dd, J=5.2Hz,2.0Hz), 8.81 (1H, bs)
실시예 178
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-2-[3-(2-피리딜)프로필]피페리딘
트리페닐(2-피리딜메틸)포스포늄 2염산염 2.1 g 을 DMF에 녹이고 실온 교반에서으로 tert-부톡시칼륨 1.4 g 을 더하였다. 15분동안 후에 2-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]아세트알데하이드 1.25 g를 DMF에 녹인 용액을 상기의 용액중에 실온교반 하에서 적하하고, 하룻밤 방치하였다. 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압제거하였다. 잔류물를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸= 2:1 이어서 초산에틸 이어서 초산에틸-메탄올= 4:1)로 정제하였다. 얻어진 갈색 유상물 760 mg, 염화티오닐 0.56 ml, 에탄올 10 ml을 환류하에서 30분동안 교반하였다. 반응용액을 실온에 되돌려, 2N-수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압제거하고, 나머지를 NH-실리카겔 크로마토그래피그래피(헥산-초산에틸= 2:1이어 초산에틸이어 초산에틸-메탄올= 4:1)정제하였다. 얻어진 350 mg의 황색 유상물을 에탄올10 ml에 녹이고, Pd-C(함수물)을 100 mg 가공 ,상압교반 하에서 1.5시간 접촉환원하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 감압제거하여 나머지를 NH-실리카겔 크로마토그래피그래피(초산에틸이어 초산에틸-메탄올= 4:1)로 정제하여 유상물 310 mg을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;1.28-1.86 (10H, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.40-2.48 (1H, m), 2.73-2.82 (3H, m), 3.30 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.77 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.33 (1H, dd, J = 6.8Hz, 6.8 Hz), 7.05-7.13 (2H, m), 7.35(1H, d, J = 6.8 Hz), 7.55 (1H,ddd,J=7.0Hz, 7.0Hz, 2.0Hz), 7.63 (1H,d,J=6.8Hz), 8.50 (1H,d,J=5Hz)
실시예 179
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-2-(2-페닐에틸]피페리딘
표제 화합물은 실시예 163의 방법에 따라 참고예 31에서 얻어진 화합물을 이용하여 얻어졌다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;1.36-1.46 (1H, m), 1.48-1.64 (3H, m), 1.66-1.98 (4H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.48-2.77 (3H, m), 2.78-2.86 (1H, m), 3.34 (1H, d, J = 16Hz), 3.85 (1H, d, J = 16.0Hz), 6.32 (1H, dd, J = 6.8, 6.8Hz), 7.13-7.34 (6H, m), 7.63 (1H, d, J = 6.8Hz)
실시예 180
1-[(2-옥소-1-사이클로프로필메틸-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-2-[(3-피리딜)프로필]피페리딘
실시예 178로 얻어진 1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-2-[3-(2-피리딜)프로필]피페리딘 300 mg, (브로모메틸)사이클로프로판 0.2 ml, 탄산칼륨610 mg을 N, N-디메틸포름아미드(DMF) 5 ml에 현탁하여 80℃에서4시간 교반하였다. 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과제거하고 용매를 감압제거하고, 잔류물를 NH-실리카겔 크로마토그래피그래피(헥산-초산에틸= 2:1이어 1:1이어 초산에틸)로써 정제할 목적물의 유상물 150 mg을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;0.36-0.42 (2H, m), 0.57-0.64 (2H, m), 1.20-1.90 (11H, m), 2.15-2.23 (1H, m), 2.39-2.47 (1H, m), 2.72-2.82 (3H, m), 3.29 (1H, d, J = 16.4Hz), 3.75 (1H, d, J = 16.4Hz), 3.81 (2H, d, J = 7.2Hz), 6.19 (1H, dd, J = 6.8Hz,6.8Hz), 7.05-7.14 (2H, m), 7.27 (1H, dd, J = 6.8Hz,2Hz), 7.50-7.58 (2H, m), 8.48-8.52 (1H, m)
실시예 181
N1-벤질-2-[1-(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]아세트아미드
실시예 173로 얻어진 N 1-벤질-2-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리디닐]아세트아미드 250 mg, 염화티오닐 0.11 ml을 에탄올 5 ml에 더하고 100℃로 1.5시간 교반하였다. 용매를 감압제거하고 잔류물에 묽은 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 이어서 감압제거할 목적물의 유상물을 180 mg 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;1.30-1.43 (2H, m), 1.50-1.82 (4H, m), 2.07-2.16 (1H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.67-2.80 (2H, m), 2.83-2.90 (1H, m), 3.30 (1H, d, J = 14.4Hz), 3.89 (1H, d, J = 14.4Hz), 4.33 (1H, dd, J = 14.8Hz, 2.8Hz), 4.51 (1H, dd, J = 14.8Hz, 2.0Hz), 6.05 (1H, dd, J = 6.8Hz, 6.8Hz), 7.06 (1H, dd, J = 6.8Hz, 2.0Hz), 7.11 (1H, dd, J = 6.8Hz, 2.0Hz), 7.18-7.32 (5H, m), 8.67-8.74 (1H, m)
실시예 182
N1-(2-사이클로프로필에틸)-2-[1-(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-2-피리디닐]아세트아미드
실시예 174에서 얻어진 N 1-(3-플루오로벤질)-2-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]아세트아미드 500 mg와 2 N 염산수용액을 90℃로 3.5시간 교반하였다. 실온으로 되돌려 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 염기성으로 만들고, 초산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과제거하고, 용매를 감압제거하고, 나머지를 NH 폼실리카겔 크로마토그래피그래피(헥산-초산에틸= 1:1 이어서 초산에틸 이어서 초산에틸: 메탄올= 4:1)로 정제하여 무색 유상물 270 mg을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;1.32-1.88 (6H, m), 2.10-2.21 (1H, m), 2.52-2.63 (1H, m), 2.69-2.80 (2H, m), 2.87-2.95 (1H, m), 3.29 (1H, d, J = 13.6Hz),3.94 (1H, d, J = 13.6Hz), 4.30 (1H, dd, J = 15.2, 5.2Hz), 4.51 (1H, dd, J = 15.2, 6.4Hz) 6.11 (1H, dd, J = 6.8, 6.8Hz), 6.85-7.10 (4H, m), 7.17-7.26 (2H, m), 8.86-8.94 (1H, m)
실시예 183
N1-(2-사이클로프로필에틸)-2-[1-(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]아세트아미드
참고예 34에서 얻어진 2-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]아세트산 400 mg, 2-사이클로프로필에틸아민 200 mg, WSC 370mg, HOBt 100mg, 트리에틸아민 0.42 ml, DMF 10ml을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압제거하였다. 얻어진 유상물 310 mg을 염화티오닐 0.23 ml, 에탄올 5 ml에 첨가하고 환류하에서 1시간 교반하였다. 묽은 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압제거하고, 잔류물를 NH 폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸= 2:1 이어서 초산에틸 이어서 초산에틸: 메탄올= 10:1 이어서 4:1)로 정제하여 황색 유상물 290 mg을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;-0.08-0.08 (2H, m), 0.35-0.40 (2H, m), 0.58-0.68 (1H, m), 1.30-1.80 (8H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.45-2.53 (1H, s), 2.65-2.74 (2H, m), 2.88-2.95 (1H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.33 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 3.91 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.30 (1H, dd, J = 6.8 Hz,6.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz)
실시예 184
N1-사이클로프로필메틸-2-[1-(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]아세트아미드
실시예 183의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;0.25-0.30 (2H, m), 0.40-0.47 (2H, m), 0.88-1.00 (1H, m), 1.30-1.80 (6H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.42-2.50 (1H, m), 2.67-2.78 (2H, m), 2.90-3.02 (2H, m), 3.19-3.27 (1H, m), 3.34 (1H, d, J = 14.4Hz), 3.94 (1H, d, J = 14.4Hz), 6.30 (1H, dd, J = 6.8Hz, 6.8Hz), 7.35 (1H, dd, J = 6.8Hz, 2Hz), 7.49 (1H, dd, J = 6.8Hz, 2.0Hz), 8.20 (1H, m)
실시예 185
N1-(4-플로오로페닐)-2-[1-(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]아세트아미드
실시예 183의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;1.30-1.84 (6H, m), 2.49 (1H, dd, J = 16.4Hz, 4.4Hz), 2.57-2.65 (1H, m), 2.97-3.06 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J = 16.4Hz, 4Hz), 4.22 (1H, d, J = 12.8Hz), 6.09 (1H, dd, J = 6.8Hz, 6.8Hz), 6.64 (1H, dd, 6.8Hz, 2.0Hz), 6.81-6.89 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 6.8Hz, 2.0Hz), 7.50-7.58(2H, m), 10.68 (1H, s)
실시예 186
N1-(2-피리딜메틸)-2-[1-(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]아세트아미드
실시예 183의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;1.30-1.80 (6H, m), 2.13-2.22 (1H, m), 2.05-2.63 (1H, m), 2.70-2.82 (2H, m), 2.88-2.95 (1H, m), 3.35 (1H, d, J = 14.8Hz, 2.0Hz), 3.92 (1H, d, J = 14.8Hz, 2.0Hz), 4.49 (1H, dd, J = 16.0Hz, 5.2Hz), 4.64 (1H, dd, J = 16.0Hz, 2.0Hz), 6.16 (1H, dd, J = 6.8Hz, 6.8Hz), 7.12-7.17 (1H, m), 7.22 (1H, dd, 6.8Hz, 2.0Hz), 7.25-7.32 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 6.8Hz, 2.0Hz), 7.58-7.64 (1H, m), 8.47-8.52 (1H, m), 8.86-8.93 (1H, m)
실시예 187
N1-(2-사이클로프로필에틸)-2-[1-[[1-(사이클로프로필메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜]메틸]-2-피페리딜]아세트아미드
실시예 183로 얻어진 N 1-(2-사이클로프로필에틸)-2-[1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-2-피리디닐]아세트아미드 300 mg, (브로모메틸)사이클로프로판 0.2 ml, 탄산칼륨 470 mg을 N, N-디메틸포름아미드(DMF) 5 ml에 현탁하고 80℃에서 4시간 교반하였다. 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과제거하고 용매를 감압제거하고, 나머지를 NH-실리카겔 크로마토그래피그래피(헥산-초산에틸= 2:1 이어서 1:1 이어서 초산에틸)로 정제하여 목적물의 유상물 150 mg을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;0.02-0.08 (2H, m), 0.37-0.45 (4H, m), 0.58-0.74 (3H, m), 1.20-1.84 (9H, m), 2.02-2.21 (1H, m), 2.49-2.73 (3H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 3.17-3.27 (1H, m), 3.33 (1H, d, J = 14.4Hz), 3.32-3.43 (1H, m), 3.81 (1H, d, J = 6.8Hz), 3.90 (1H, d, J = 14.4Hz), 6.19 (1H, dd, J = 6.8Hz,6.8Hz), 7.31 (1H, dd, J = 6.8Hz,2Hz), 7.36 (1H, dd, J = 6.8Hz,2Hz), 8.14-8.20 (1H, m)
실시예 188
N1-(3-플로오로벤질)-2-[1-[[1-(사이클로프로필메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜]메틸]-2-피페리딜]아세트아미드
실시예 187의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;0.27-0.33 (2H, m), 0.50-0.58 (2H, m), 1.05-1.16 (1H, m), 1.30-1.85 (6H, m), 2.09-2.18 (1H, m), 2.55-2.78 (3H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 3.27 (1H, d, J = 14.6Hz), 3.56-3.70 (2H, m), 3.98 (1H, d, J = 14.6Hz), 4.38 (1H, dd, J = 15.2, 5.2Hz), 4.57 (1H, dd, J = 15.2, 6.4Hz), 6.09 (1H, dd, J = 6.8, 6.8Hz), 7.00-7.26 (5H, m), 7.29 (1H, dd, J = 6.8, 2.0Hz), 8.98-9.06 (1H, m)
실시예 189
N1-(4-플로오로페닐)-2-[1-[[1-(사이클로프로필메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]아세트아미드
실시예 187의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;0.30-0.40 (2H, m), 0.56-0.63 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 1.30-1.87 (6h, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.60-2.73 (2H, m), 2.89 (1H, dd, J = 15.2, 4.0Hz), 2.99-3.06 (1H, m), 3.35 (1H, d, J = 13.6Hz), 3.76 (2H, dd, J = 7.2, 1.6Hz), 3.99 (1H, d, J = 13.6Hz), 6.17 (1H, dd, J = 6.8, 6.8Hz), 6.93-7.00 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 6.8, 2.0Hz), 7.36 (1H, dd, J = 6.8, 2.0Hz) 7.55-7.63 (2H, m), 10.49 (1H, s)
실시예 190
N1-(2-피리딜메틸)-2-[1-[(1-벤질-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]아세트아미드
실시예 187의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;1.33-1.80 (6H, m), 2.17-2.24 (1H, m), 2.60-2.75 (2H, m), 2.76 (1H, m), 2.40 (1H, m), 3.39 (1H, d, J = 6.8Hz), 3.92 (1H, d, J = 6.8Hz), 4.50 (1H, dd, J = 16.0Hz, 5.2Hz), 4.64 (1H, dd, J = 16.0Hz, 6.0Hz), 5.00 (1H, d, J = 14.4Hz), 5.07 (1H, d, J = 14.4Hz), 6.06 (1H, dd, J =6.8Hz, 6.8Hz), 7.10-7.35 (9H, m), 7.55 (1H, ddd, J = 7.6Hz, 7.6Hz, 1.6Hz), 8.48-8.52 (1H, m), 8.87-8.93 (1H, m)
실시예 191
N1,N1-디(2-프로피닐)-2-[(2R)-1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]아세트아미드
실시예 175에서 얻은 N1, N1-디(2-프로피닐)-2-[(R)-1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]아세트아미드 640 mg와 염화티오닐 0.45 ml을 에탄올 20 ml에 녹이고 1.5시간 가열환류하였다. 실온에 되돌린 후, 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다, 이어 무수황산나트륨을 여과제거하고 초산에틸을 감압제거하였다. 잔류물를 실리카겔 크로마토그래피그래피(초산에틸: 메탄올= 9:1)로써 정제할 목적물의 유상물 530 mg을 얻었다.
[α] D=+ 37.9°(C= 0.23, MeOH, 26℃)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.40-1.70 (5H, m), 1.81 (1H , m), 2.22 (1H, s), 2.28 (1H, s), 2.37 (1H, m), 2.53 (1H, dd, J = 15.6 Hz, 8.4 Hz), 2.75 (1H ,m), 2.88 (1H, dd, J = 15.6 Hz, 4.0 Hz), 3.19 (1H, m), 3.40 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.68 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.16-4.40 (4H, m), 6.32 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 6.8 Hz)
실시예 192
N1,N1-디(2-프로피닐)-2-[(2R)-1-[(1-사이클로프로필메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]헥사하이드로-2-피리딜]아세트아미드
실시예 95에서 얻은 N1, N1-디(2-프로피닐)-2-[(2R)-1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-2-피페리딜]아세트아미드 200 mg, (브로모메틸)사이클로프로판 0.09 ml, 탄산칼륨 510 mg를 DMF 10ml에 현탁하고 80℃에서 1.5시간 교반하였다. 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 무수황산나트륨을 여과제거하고 초산에틸을 감압제거하였다. 잔류물를 NH 폼실리카겔 크로마토그래피그래피(헥산-초산에틸= 2:1이어 1:1)로 정제하여 목적물 100 mg을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 0.35-0.42 (2H, m), 0.57-0.64 (2H, m), 1.19-1.30 (1H, m), 1.40-1.85 (6H, m), 2.21 (1H, s), 2.28 (1H, s), 2.34-2.43 (1H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.69-2.76 (1H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 3.19 (1H, bs), 3.40 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.68 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.75-3.86 (2H, m), 4.18-4.40 (4H, m), 6.20 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.50 (1H ,d , J=6.8 Hz)
실시예 193
N1,N1-디(2-프로피닐)-2-[(2R)-1-[[1-(2-메톡시에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜]메틸]헥사하이드로-2-피리딜]아세트아미드
실시예 192의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.83 (6H, m), 2.21 (1H, s), 2.28 (1H, s), 2.33-2.42 (1H, m), 2.49-2.58 (1H, m), 2.69-2.76 (1H, m), 2.83-2.90 (1H, m), 3.17 (1H, bs), 3.32 (3H, s), 3.39 (1H, d, J = 15.5Hz), 3.64-3.71 (3H, m), 4.06-4.17 (2H, m), 4.20-4.35 (4H, m), 6.16 (1H, dd, J = 6.8Hz, 6.8Hz), 7.23 (1H, dd, J = 6.8Hz, 2Hz), 7.49 (1H, dd, J = 6.8Hz, 2Hz)
실시예 194
N1,N1-디(2-프로피닐)-2-[(2R)-1-[[2-옥소-1-(2,2,2-트리플로오로에틸)-1,2-디하이드로-3-피리딜]메틸]헥사하이드로-2-피리딜]아세트아미드
실시예 192의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ :1.40-1.70 (5H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 2.21 (1H, s), 2.28 (1H, s), 2.32-2.42 (1H, m), 2.52 (1H, dd, J = 15.2, 8.4Hz), 2.68-2.76 (1H, m), 2.83 (1H, dd, J = 15.2, 4.0Hz), 3.20 (1H, bs), 3.38 (1H, d, J = 16.4Hz), 3.66 (1H, d, J = 16.4Hz), 4.17-4.40 (4H, m), 4.62 (2H, q, J = 8.8Hz) 6.25 (1H, dd, J = 6.6, 6.8Hz), 7.17 (1H, d, J = 6.8Hz), 7.53 (1H, d, J = 6.8Hz)
실시예 195
N1,N1-디(2-프로피닐)-2-[(2R)-1-[1-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜]메틸]헥사하이드로-2-피리딜]아세트아미드
실시예 192의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.93 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.40-1.65 (5H, m), 1.74-1.83 (1H, m) 2.20 (1H, s), 2.27 (1H, s), 2.30-2.38 (1H, m), 2.53 (1H, dd, J = 15.2, 9.2Hz), 2.65-2.76 (3H, m), 2.83-2.90 (1H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 3.38 (1H, d, J = 15.6Hz), 3.67 (1H, d, J = 15.6Hz), 3.80-3.92 (2H, m), 4.17-4.39 (4H, m), 6.13 (1H, dd, J = 6.8, 6.8Hz), 7.16 (1H, dd, J = 6.8, 2.0Hz), 7.46 (1H, dd, J = 6.8, 2.0Hz)
실시예 196
N1,N1-디(2-프로피닐)-3-[1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]아세트아미드
실시예 176에서 얻은 N1, N1-디(2-프로피닐)-3-[1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-2-피페리딜]프로판아미드 300 mg, 염화티오닐 0.4 ml, 에탄올 5 ml을 환류교반하에서 1시간 교반하고, 하룻밤 방치하였다. 묽은 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 황산나트륨을 여과제거하고, 용매를 감압제거하고, 잔류물를 실리카겔 크로마토그래피그래피(헥산-초산에틸= 3:1 이어서 초산에틸이어 초산에틸: 메탄올= 9:1)로 정제하여 황색 유상물 300 mg을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.33-1.57 (4H, m), 1.62-1.75 (2H, m), 1.87-2.00 (2H, m), 2.17-2.27 (2H, m), 2.30-2.59 (4H, m), 2.80-2.88 (1H, m), 3.31 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.82 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.20 (2H, s), 4.31 (2H, s), 6.31 (1H, dd, J = 6.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 6.8 Hz)
실시예 197
N1,N1-디(2-프로피닐)-3-[1-[(1-사이클로프로필메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜]메틸]-2-피페리딜]프로판아미드
N1, N1-디(2-프로피닐)-3-[1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-2-피페리딜]프로판아미드 300 mg, 사이클로프로필메틸브로마이드 0.1 ml, 탄산칼륨 620 mg, DMF 5ml을 60℃에서 1시간, 80℃에서 1시간 가열교반하였다. 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과제거하고 용매를 감압제거하였다. 잔류물를 NH 폼실리카겔 크로마토그래피그래피(헥산-초산에틸= 4:1 이어서 2:1 이어서 초산에틸)로 정제하여 유상물 150 mg을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.35-0.75 (2H, m), 0.57-0.71 (2H, m), 1.20-1.30 (1H, m), 1.30-1.55 (4H, m), 1.61-1.75 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.15-2.28 (3H, m), 2.43-2.58 (3H, m), 2.80-2.87 (1H, m), 3.29 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.79 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, s), 4.30 (2H, s), 6.17 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 7.28 (1H, dd ,J=6.8 Hz, 2.0 Hz), 7.48(1H, dd, J = 6.8 Hz, 2.0Hz)
실시예 198
N1-(3-플로오로벤질)-2-[1-[2-(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)에틸]-2-피페리딜]아세트아미드
실시예 177에서 얻은 N 1-(3-플루오로벤질)-2-[1-[2-(2-메톡시-3-피리딜)에틸]-2-피페리딜]아세트아미드 370 mg, 염화티오닐 0.44 ml, 에탄올 5 ml을 100℃에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압제거하여 잔류물에 중탄산나트륨물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조하고, 이어 건조제를 여과제거하여, 용매를 감압제거하여 백색결정 330 mg을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.30-1.77 (6H, m), 2.30-2.58 (3H, m), 2.69-2.80 (4H, m), 2.88-2.97 (1H, m), 3.00-3.06 (1H, m), 4.32 (1H, dd, J = 15.2 Hz, 5.6 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 15.2 Hz, 6.0 Hz), 6.16 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 6.86-6.93 (1H, m), 6.97-7.03 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16-7.26 (3H, m), 8.80-8.86 (1H, m)
실시예 199
N1-(3-플로오로벤질)-2-[1-[2-[1-(사이클로프로필메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜]에틸]-2-피페리딜]아세트아미드
실시예 102에서 얻은 N1-(3-플루오로벤질)-2-[1-[2-(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)에틸]-2-피페리딜]아세트아미드 230 mg, 사이클로프로필메틸클로라이드 0.08 ml, 탄산칼륨 450 mg, DMF 5ml을 60℃에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과제거하고, 용매를감압제거하여, 잔류물를 NH 폼실리카겔 크로마토그래피그래피(헥산-초산에틸= 1:1이어 초산에틸)로 정제하여 무색 유상물 180 mg을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.30-0.35 (2H, m), 0.54-0.60 (2H, m), 1.12-1.22 (1H, m), 1.28-1.48 (6H, m), 2.32-2.40 (1H, m), 2.45-2.63 (3H, m), 2.67-2.91 (4H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 3.65-3.77 (2H, m), 4.29 (1H, dd, J = 15.2 Hz, 5.2 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 15.2Hz, 5.6 Hz), 6.08 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 6.87-7.11 (4H, m), 7.20-7.27 (1H, m), 8.86 (1H, bs)
실시예 200
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[3-(2-티에닐)프로필]피페리딘
실시예77에서 얻은 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[3-(2-티에닐)프로필]피페리딘 206 mg으로 표제 화합물 159 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.36 (5H, m), 1.62-1.76 (4H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.87-2.94 (2H, m), 3.46 (2H, s), 6.33 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 3.3, 1.1 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 5.1, 3.3 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz), 7.36 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.52 (1H, m).
실시예 201
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(2-메톡시펜옥시)메틸]피페리딘
2-메톡시-3-(클로로메틸)피리딘 200 mg, 4-[(2-메톡시페녹시)메틸]피페리딘 380 mg, 탄산칼륨 235 mg을 아세토니트릴 10 ml에 첨가하고, 실온에서 3시간15분 동안 교반하였다. 반응액을 여과후, 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 초산에틸= 3:2)로 정제하여, 표제 화합물 359 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.36-1.48 (2H, m), 1.84-1.97 (3H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 2.94 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.51 (2H s), 3.86 (3H, s), 3.87 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.85-6.94 (5H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)
실시예 202
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(2-플로오로펜옥시)메틸]피페리딘
실시예 201의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.36-1.52 (2H, m), 1.86 (3H, br d, J = 8.8 Hz), 2.10 (2H, br t, J = 12.0 Hz), 2.94 (2H, br d, J = 8.4 Hz), 3.51 (2H, s), 3.87 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.95 (3H, s), 6.84-6.93 (2H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.04 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.00-7.14 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 8.06 (1H,dd,J=5.2,2.0Hz)
실시예 203
1-[(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(2-플로오로펜옥시)메틸]피페리딘
실시예 201의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.36-1.52 (2H, m), 1.87 (3H, br d, J = 8.8 Hz), 2.12 (2H, br t, J = 10.8 Hz), 2.92 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.46 (2H, s), 3.88 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.93 (3H, s), 6.84-6.93 (1H, m), 6.95 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.00-7.14 (2H, m), 7.64-7.70 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.0 Hz)
실시예 204
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(2-(사이클로헥실메틸옥시)펜옥시메틸)피페리딘
실시예 201의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.01-1.12 (2H, m), 1.13-1.36 (3H, m), 1.38-1.50 (2H, m), 1.64-1.94 (9H, m), 2.06-2.15 (2H, m), 2.94 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.51 (2H, s), 3.78 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.84 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.95 (3H, s), 6.84-6.92 (5H, m), 7.67 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)
실시예 205
1-[(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[[2-(2-사이클로헥실에틸)펜옥시]메틸]피페리딘
실시예 201의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ0.87-0.99 (2H, m), 1.009-1.34 (4H, m), 1.42-1.54 (4H, m), 1.60-1.90 (8H, m), 2.08-2.16 (2H, m), 2.58-2.64 (2H, m), 2.96 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.52 (2H, s), 3.80 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.96 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.83-6.90 (2H, m), 7.10-7.16 (2H, m), 7.68(1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)
실시예 206
1-[(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(사이클로헥실메틸옥시)펜옥시메틸]피페리딘
5-클로로-2-메톡시-3-피리딘카르복스알데하이드 150 mg, 4-[2-(사이클로헥실메틸옥시)페녹시메틸]피페리딘 291 mg을 1,2-디클로로에탄 5 ml에 용해하고, 초산 0.06 ml, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 214 mg을 첨가하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 초산에틸= 10:1)로 정제하여, 표제 화합물 285 mg을 미황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.01-1.36 (5H, m), 1.39-1.52 (2H, m), 1.65-1.94 (9H, m), 2.08-2.16 (2H, m), 2.92 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.46 (2H, s), 3.78(2H, d, J = 6.4 Hz), 3.85 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.93 (3H, s), 6.86-6.92 (4H, m), 7.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz)
실시예 207
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-etheny]피페리딘
2-메톡시-3-(클로로메틸)피리딘 500 mg, 4-[(E)-2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘 1.04 g, 탄산칼륨 531 mg을 아세토니트릴 10 ml에 첨가하고, 실온에서 철야교반하였다. 반응액에 초산에틸을 첨가하고 알루미나-실리카겔로 여과후, 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 초산에틸= 8:1)로 정제하여, 표제 화합물 961 mg을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.02-1.38 (5H, m), 1.52-1.92 (10H, m), 2.10-2.23 (3H, m), 2.92-2.98 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.77 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.96 (3H, s), 6.19 (1H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.80-6.92 (3H, m), 7.15 (1H, dt, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)
실시예 208
1-[(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(2-플로오로페닐)-1-에테닐]피페리딘
5-클로로-2-메톡시-3-피리딘카르복스알데하이드 200 mg, 4-[(E)-2-(2-플루오로페닐)-1-에테닐]피페리딘 263 mg을 1,2-디클로로에탄 5 ml에 용해하고, 초산 0.09 ml, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 339 mg을 첨가하고 실온에서 2시간30분동안 교반하였다. 반응액을 NH-폼실리카겔로 여과하고, 여과액을 감압하에서 제거하였다. 잔류물에 초산에틸을 첨가하고, 알루미나로 여과후, 여과액을 감압하에서 제거하였다. 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 초산에틸= 10:1)로 정제하여, 표제 화합물 245 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.53-1.69 (2H, m), 1.75-1.83 (2H, m), 2.10-2.24 (3H, m), 2.85-2.96 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.25 (1H, dd, J = 16.0, 6.8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.01 (1H, ddd, J = 10.8, 8.0, 1.2 Hz), 7.07 (1H, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.16 (1H, m), 7.44 (1H, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz)
실시예 209
1-[(5-시아노-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(2-플로오로페닐)-1-에테닐]피페리딘
실시예 206의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.53-1.66 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 2.12-2.26 (3H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 3.48 (2H, s), 4.01 (3H, s), 6.26 (1H, dd, J =16.0, 6.8 Hz), 6.56 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.01 (1H, ddd, J = 11.2, 8.4, 1.2 Hz), 7.08 (1H, dt, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.17 (1H, m), 7.45 (1H, dt, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.4 Hz)
실시예 210
1-[(5-플로오로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(2-플로오로페닐)-1-에테닐]피페리딘
5-플루오로-2-메톡시-3-피리딘카르복스알데하이드 117 mg, 4-[(E)-2-(2-플루오로페닐)-1-에테닐]피페리딘 201 mg을 1,2-디클로로에탄 3 ml에 용해하고, 초산 0.06 ml, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 238 mg을 첨가하고 실온에서 철야교반하였다. 반응액에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 초산에틸= 8:1)로 정제하여, 표제 화합물 221 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.53-1.69 (2H, m), 1.75-1.83 (2H, m), 2.11-2.25 (3H, m), 2.89-2.96 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.26 (1H, dd, J = 16.0, 6.8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.01 (1H, ddd, J = 10.4, 8.0, 1.2 Hz), 7.07 (1H, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.16 (1H, m), 7.44 (1H, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.4, 3.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 3.2 Hz)
실시예 211
1-[(5-플로오로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘
실시예 206의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.03-1.38 (5H, m), 1.52-1.93 (10H, m), 2.12-2.24 (3H, m), 2.89-2.96 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.78 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.93 (3H, s), 6.20 (1H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.88 (1H, dt, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.15 (1H, dt, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.8 Hz)
실시예 212
1-[(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(2-클로로페닐)-1-에테닐]피페리딘
실시예 206의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.54-1.66 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 2.15 (2H, dt, J = 2.4, 12.0 Hz), 2.21 (1H, m), 2.89-2.96 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.17 (1H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.14 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.20 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.51 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.8 Hz)
실시예 213
1-[(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(2-메틸페닐)-1-에테닐]피페리딘
실시예 206의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.53-1.67 (2H, m), 1.75-1.83 (2H, m), 2.10-2.24 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.89-2.96 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.06 (1H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 16.0, 0.8 Hz), 7.08-7.18 (3H, m), 7.41 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.8 Hz)
실시예 214
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(2-메틸페닐)-1-에테닐]피페리딘
[(2-메틸페닐)메틸]트리페닐포스포늄 브로마이드 1.15 g를 N, N-디메틸포름아미드 10 ml에 현탁하고, 칼륨 tert-부톡시드 288 mg를 첨가하고 빙냉하에서 ,15분동안 교반하였다. 1-[(2-메톡시-3-피리디닐)메틸]-4-피페리딘카르복스알데하이드 500 mg를 N, N-디메틸포름아미드 3 ml에 녹인 용액을 적하하고, 실온에서 철야교반하였다. 반응액에 얼음물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 초산에틸= 1:1)로 정제하여, 표제 화합물 473 mg을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.48-1.68 (2H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 1.96-2.22 (3H, m), 2.19 (3/4H s), 2.32 (9/4H, s), 2.86 (1/2H, br d, J = 7.6 Hz), 2.99(3/2H, br d, J = 12Hz), 3.47(1/2H s), 3.52 (3/2H, s), 3.93 (3/4H s), 3.96 (9/4H, s), 5.55 (1/4H, dd, J = 11.6, 10.0 Hz), 6.05 (3/4H, dd, J = 15.6, 7.6 Hz), 6.37 (1/4H, d, J = 11.6 Hz), 6.57 (3/4H, d, J = 15.6 Hz), 6.84-6.92 (1H, m), 7.00-7.20 (3H, m), 7.41 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.63 (1/4H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.67 (3/4H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 8.03-8.09 (1H, m)
실시예 215
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-[3-(벤질옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘
실시예 214의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.50-1.80 (4H, m), 2.02-2.20 (11/5H, m), 2.56 (4/5H, m), 2.85-2.98 (2H, m), 3.49 (2/5H, s), 3.52 (8/5H, s), 3.94 (3/5H, s), 3.96 (12/5H, s), 5.07 (2H, s), 5.50 (1/5H, dd, J = 11.2, 6.0 Hz), 6.17 (4/5H, dd, J = 16.0, 6.8 Hz), 6.34 (1/5H, d, J = 11.2 Hz), 6.35(4/5H, d, J = 16.0 Hz), 6.80-6.90 (3H, m), 6.93-7.00 (2H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.20-7.46 (4H, m), 7.65 (1/5H, br d, J = 6.4 Hz), 7.67 (4/5H, br d, J = 6.4 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)
실시예 216
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[[(E)-2-(2-페닐메틸)페닐]-1-에테닐]피페리딘
실시예 214의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.52-1.66 (2H, m), 1.74-1.83 (11/6H, m), 2.01 (1/6H, m), 2.10-2.24 (17/6H, m), 2.36 (1/6H, m), 2.78-3.00 (6H, m), 3.47 (1/3H, s), 3.53 (5/3H, s), 3.53 (1/2H, s), 3.96 (5/2H, s), 5.91 (1/6H, dd, J = 11.2, 10.0 Hz), 6.07 (5/6H, dd, J = 15.6, 6.8 Hz), 6.46 (1/6H, d, J = 11.2 Hz), 6.64 (5/6H, d, J = 15.6 Hz), 6.84-6.92 (1H, m), 7.09-7.24 (6H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.63 (1/5H, br d, J = 6.8 Hz), 7.68 (5/6H, br d, J = 6.8 Hz), 8.05 (1/5H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz), 8.06 (5/6H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)
실시예 217
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-[2-(이소부틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘
실시예 214의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.02 (6/5H, d, J = 6.8 Hz), 1.05 (24/5H, d, J = 6.8 Hz), 1.48-1.64 (2H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 2.00-2.22 (19/5H, m), 2.51(1/5H, m), 2.84-2.98 (2H, m), 3.48 (2/5H, s), 3.52 (8/5H, m), 3.72 (2/5H, d, J = 6.4 Hz), 3.74 (8/5H, d, J = 6.4 Hz), 3.94 (3/5H, s), 3.96 (12/5H, s), 5.12 (1/5H, dd, J = 11.6, 10.0 Hz), 6.21 (4/5H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 6.50 (1/5H, d, J = 11.6 Hz), 6.73 (4/5H, d, J = 16.0 Hz), 6.80-6.93 (3H, m), 7.12-7.24 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.65 (1/5H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.67 (4/5H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 8.05 (1/5H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz), 8.06 (4/5H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)
실시예 218
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-[3-(사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘
실시예 214의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ0.98-1.38 (5H, m), 1.49-1.92 (10H, m), 2.03-2.20 (11/4H, m), 2.60 (1/4H, m), 2.86-2.98 (2H, m), 3.49 (1/2H, s), 3.51 (3/2H, m), 3.74 (1/2H, d, J = 6.4 Hz), 3.75 (3/2H, d, J = 6.4 Hz), 3.94 (3/4H, s), 3.96 (9/4H, s), 5.49 (1/4H, dd, J = 11.6, 10.0 Hz), 6.17(4/5H, dd, J = 16.0, 6.8 Hz), 6.32 (1/4H, d, J = 11.6 Hz), 6.33 (3/4H, d, J = 16.0 Hz), 6.72-6.93 (4H, m), 7.16-7.28 (1H, m), 7.55 (1/4H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.57 (3/4H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 5.6, 2.0 Hz)
실시예 219
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-[2-(2-페닐에톡시)페닐]-1-에테닐]피페리딘
실시예 214의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.48-1.81 (4H, m), 2.00-2.20 (17/6H, m), 2.48 (1/6H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.09 (1/3H, t, J = 6.8 Hz), 3.13 (5/3H, t, J = 6.8 Hz), 3.48 (1/3H, s), 3.53 (5/3H, s), 3.94 (1/2H, s), 3.96 (5/2H, s), 4.179 (1/3H, t, J = 6.8 Hz), 4.19 (5/3H, t, J = 6.8 Hz), 5.52 (1/6H, dd, J = 11.6, 10.0 Hz), 6.15 (5/6H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 6.44 (1/6H, d, J = 11.6 Hz), 6.67 (5/6H, d, J = 16.0 Hz), 6.80-6.94 (3H, m), 7.11-7.37 (6H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.65 (1/6H, br d, J = 6.8 Hz), 7.69 (5/6H, br d, J = 6.8 Hz), 8.05 (1/6H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz), 8.06 (5/6H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)
실시예 220
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-[2-(펜옥시메틸)페닐]-1-에테닐]피페리딘
실시예 214의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.46-1.78 (4H, m), 1.95-2.20 (17/6H, m), 2.31 (1/6H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 3.43 (1/3H, s), 3.50 (5/3H, s), 3.93 (1/2H, s), 3.95 (5/2H, s), 5.00 (1/3H, s), 5.07 (5/3H, s), 5.61 (1/6H, dd, J = 11.6,10.0 Hz), 6.11 (5/6H, dd, J = 16.0, 6.8 Hz), 6.48 (1/6H, dd, J = 11.6 Hz), 6.62 (5/6H, dd, J = 16.0 Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 6.92-7.02 (2H, m), 7.17-7.36 (5H, m), 7.41 (1H, dd, J=, 6.0, 2.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.63 (1/6H, br d, J = 7.2 Hz), 7.65 (5/6H, br d, J = 7.2 Hz), 8.06(1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)
실시예 221
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-[2-(사이클로펜틸메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘
실시예 214의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.30-1.44(2H, m), 1.50-1.73 (8H, m), 1.74-1.91 (11/4H, m), 2.00-2.22 (9/4H, m), 2.39 (3/4H, m), 2.51 (1/4H, m), 2.98 (1/2H, br d, J = 11.6 Hz), 2.95 (3/2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.48 (1/2H, s), 3.52 (3/2H, s), 3.84 (1/2H, d, J = 6.8 Hz), 3.85 (3/2H, d, J = 6.8 Hz), 3.94 (3/4H, d, J = 6.8 Hz), 3.96 (9/4H, s), 5.51(1/4H, dd, J =12.0, 10.0 Hz), 6.21 (3/4H, dd, J = 15.6, 7.2 Hz), 6.48 (1/4H, d, J = 12.0 Hz), 6.70 (4/5H, d, J= 15.6 Hz), 6.80-6.94 (3H, m), 7.12-7.23 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.65 (1/4H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.67 (3/4H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.06 (1/4H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz), 8.07 (3/4H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)
실시예 222
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-[2-(2-사이클로헥실에틸)페닐]-1-에테닐]피페리딘
실시예 214의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ0.85-1.00 (2H, m), 1.10-1.83 (15H, m), 1.65-2.04 (3/4H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 2.32 (1/4H, m), 2.53-2.59 (1/2H, m), 2.60-2.67 (3/2H, m), 2.82-2.88 (1/2H, m), 2.91-2.99 (3/2H, m), 3.46 (1/2H, s), 3.53 (3/2H, s), 3.93 (3/4H, s), 3.96 (9/4H, s), 5.54 (1/4H, dd, J = 11.2, 10.0 Hz), 6.04 (3/4H, d, J = 16.0, 6.8 Hz), 6.44 (1/4H, d, J = 11.2 Hz), 6.60 (3/4H, d, J = 16.0 Hz), 6.84-6.92 (1H, m), 7.06-7.22 (3H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.63 (1/4H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.67 (1/4H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (1/4H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz), 8.06 (3/4H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)
실시예 223
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-[2-(사이클로헥실메틸옥시)-5-플로오로페닐]-1-에테닐]피페리딘
실시예 214의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ0.97-1.38 (5H, m), 1.48-1.92 (10H, m), 2.01-2.23 (8/3H, m), 2.48 (1/3H, m), 2.85-2.98 (2H, m), 3.48 (2/3H, s), 3.52 (4/3H, s), 3.71 (2/3H, d, J = 6.4 Hz), 3.72 (4/3H, d, J = 6.4 Hz), 3.94 (1H, s), 3.96(2H, s), 5.55(1/3H, t, J = 11.6 Hz), 6.20 (2/3H, dd, J = 16.0, 6.8 Hz), 6.43 (1/3H, d, J = 11.6 Hz), 6.67 (2/3H, d, J= 16.0 Hz), 6.71-6.93 (3H, m), 7.11 (1H, dd, J = 9.6, 3.2 Hz), 7.62-7.70 (1H, m), 8.06 (1H, m)
실시예 224
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(2-(사이클로헥실메틸옥시)-4-플로오로페닐)-1-에테닐]피페리딘
실시예 214의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ0.97-1.38 (5H, m), 1.47-1.81 (10H, m), 1.99-2.21 (8/3H, m), 2.43 (1/3H, m), 2.85-2.97 (2H, m), 3.47 (2/3H, s), 3.51 (4/3H, s), 3.72 (2/3H, d, J = 6.8 Hz), 3.73 (4/3H, d, J = 6.0 Hz), 3.94 (1H, s), 3.96 (2H, s), 5.50 (1/3H, dd, J = 11.6, 10.0 Hz), 6.12 (2/3H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 6.38 (1/3H, d, J = 11.6 Hz), 6.52-6.66 (8/3H, m), 6.84-6.93 (1H, m), 7.11 (1/3H, t, J= 7.6 Hz), 7.33 (2/3H, dd, J = 8.4, 6.8 Hz), 7.62-7.70 (1H, m), 78.03-8.11 (1H, m)
실시예 225
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(2-(사이클로헥실메틸옥시)-6-플로오로페닐)-1-에테닐]피페리딘
실시예 214의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.04-1.38 (6H, m), 1.44 (1H, m), 1.52-1.65 (2H, m), 1.68-1.91 (6H, m), 2.10-2.22 (3H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.78 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.96 (3H, s), 6.48-6.68 (4H, m), 6.88 (1H, dd, J = 7.6, 5.2 Hz), 7.05 (1H, dt, J = 8.0, 6.4 Hz), 7.67 (1H, dd, J= 7.2, 2.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)
실시예 226
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(2-메톡시-5-메틸페닐)-1-에테닐]피페리딘 옥살레이트
실시예 214의 방법에 준하여, 대응하는 원료로부터 유리체를 얻어, 통상의 방법에 따라서 옥살산염으로 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.54-1.72 (2H, m), 1.89 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 2.23 (3H, s), 2.30-2.54 (1H, m), 2.90-3.06 (2H, m), 3.35 (2H, br d, J = 10.8 Hz), 3.75 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.10-6.26 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.27 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 6.4 Hz),7.27 (1H, d, J = 4.4 Hz)
실시예 227
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(3-브로모페닐)-1-에테닐]피페리딘옥살레이트
실시예 226의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.56-1.74 (2H, m), 1.91 (2H, br d, J = 12.8 Hz), 2.36-2.50 (1H, m), 2.90-3.06 (2H, m), 3.35 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.94 (3H, s) 4.19 (2H, s), 6.30-6.48 (2H, m), 7.06-7.14 (1H, m), 7.24-7.38 (1H, m), 7.38-7.50 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 4.4 Hz)
실시예 228
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-[2-(사이클로펜틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘
2-(사이클로펜틸옥시)벤질포스폰산 디에틸 786 mg을 테트라하이드로퓨란 10 ml에 용해하고, 칼륨 tert-부톡시드 281 mg를 첨가하고 빙냉하에서 ,15분동안 교반하였다. 1-[(2-메톡시-3-피리디닐)메틸]-4-피페리딘카르복스알데하이드 500 mg를 테트라하이드로퓨란 3 ml에 녹인 용액을 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 얼음물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 초산에틸= 1:1)로 정제하여, 표제 화합물 473 mg을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.48-1.94 (12H, m), 2.00-2.22 (11/4H, m), 2.50 (1/4H ,m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.48(1/2H s), 3.52 (3/2H, s), 3.94 (3/4H s), 3.96 (9/4H, s), 4.78 (1H, m), 5.48 (1/4H, dd, J = 12.0, 10.0 Hz), 6.18 (3/4H, dd, J = 15.6, 7.2 Hz), 6.44 (1/4H, d, J = 12.0 Hz), 6.66 (3/4H, d, J = 15.6 Hz), 6.82-6.92 (11/4H, m), 7.10-7.22 (5/4H, m), 7.40 (1H, dd, J=7.2,1.6Hz), 7.63-7.52 (1H, m), 8
.03-8.09 (1H, m)
실시예 229
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(2-펜옥시페닐)-1-에테닐]피페리딘
실시예 228의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.44-1.74 (4H, m), 1.98-2.16 (2H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.84-2.94 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.20 (1H, dd, J = 16, 7.2 Hz), 6.63 (1H, d, J = 16 Hz), 6.84-7.40 (10H, m), 7.60-7.66 (1H, m), 8.02-8.06 (1H, m)
실시예 230
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-[3-(사이클로펜틸옥시)페닐페닐]-1-에테닐]피페리딘
실시예 228의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.48-1.96 (12H, m), 2.04-2.18 (14/5H, m), 2.61 (1/5H, m), 2.86-2.99 (2H, m), 3.50(2/5H s), 3.52 (8/5H, s), 3.94 (3/5H s), 3.96 (12/5H, s), 4.72-4.80 (1H, m), 5.49 (1/5H, dd, J = 11.6, 10.0 Hz), 6.16 (4/5H, dd, J = 15.6, 6.8 Hz), 6.33 (4/5H, d, J = 15.6 Hz), 6.34 (1/5H, d, J = 11.6 Hz), 6.70-6.94 (4H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.63-7.70 (1H, m), 8.04-8.08 (1H, m)
실시예 231
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-[2-(벤질옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘
실시예 228의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.48-1.82 (4H, m), 2.00-2.23 (14/5H, m), 2.50 (1/5H ,m), 2.85-2.98 (2H, m), 3.48(2/5H s), 3.51 (8/5H, s), 3.94 (3/5H, s), 3.95 (12/5H, s), 5.10 (2H, s), 5.55 (1/5H, dd, J = 11.6, 10.0 Hz), 6.18 (4/5H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 6.54 (1/5H, d, J = 11.6 Hz), 6.78 (4/5H, d, J = 16.0 Hz), 6.84-6.97 (3H, m), 7.12-7.24 (2H, m), 7.28-7.48 (5H, m), 7.64 (1/5H, br d, J=6.8Hz), 7.66 (4/5H, br d, J=6.8Hz), 8.05(1/5H, dd, J=4.8,2.4Hz), 8.06(4/5H,dd,J=4.8,2.4Hz)
실시예 232
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(2,5-디메틸페닐)-1-에테닐]피페리딘 옥살레이트
실시예 228의 방법에 준하여, 대응하는 원료로부터 유리체를 얻어, 통상의 방법에 따라서 옥살산염으로 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.54-1.74 (2H, m), 1.88 (2H, br d, J = 13.2 Hz), 2.22 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30-2.50 (1H, m), 2.64-2.90 (2H, m), 3.26 (2H, br d, J = 10.8 Hz), 3.92 (3H, s), 4.06 (2H, s), 6.09 (1H, dd, J = 16.0, 6.8 Hz), 6.57 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.6, 5.2 Hz), 7.26 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz)
실시예 233
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(3,5-디메틸페닐)-1-에테닐]피페리딘 옥살레이트
실시예 232의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.56-1.74 (2H, m), 1.90 (2H, br d, J = 12.0 Hz), 2.24 (6H, s), 2.30-2.50 (1H, m), 2.90-3.08 (2H, m), 3.35 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.93 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.10-6.26 (1H, m), 6.30-6.40 (1H, m), 6.86 (1H, s), 7.01 (2H, s), 7.06-7.14 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.27 (1H,d, J = 4.8 Hz)
실시예 234 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(Z)-4-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]-1-부테닐]피페리딘
실시예 214의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.30-1.46 (4H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.19 (1H m), 2.26-2.42 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.84 (2H, br d, J = 11.6Hz), 3.47(2H s), 3.95 (3H, s), 5.24 (1H, dd, J = 10.4, 9.6 Hz), 5.34 (1H,m), 5.93 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.74 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)
실시예 235
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[(Z)-2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘
[[2-(사이클로헥실메틸옥시)페닐]메틸]트리페닐포스포늄 클로라이드 2.355 g, 탄산칼륨 650 mg, 18-크라운-6(11 mg)을 디클로로메탄 5 ml에 첨가하고, 가열환류하에서,1-[(2-메톡시-3-피리디닐)메틸]-4-피페리딘카르복스알데하이드 1.000 g를 디클로로메탄 10 ml에 녹인 용액을 20분에 걸쳐 적하하였다. 6시간 가열환류한 후, 반응액에 초산에틸을 첨가하여, NH-폼실리카겔로 여과하였다. 여과액을 감압하에서 제거하고, 조산물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 초산에틸= 6:1)로 정제하고, 담황색 유상물 1.047 g을 얻었다. 상기 유상물을 초산에틸 20 ml에 용해하고 디- O-벤조일 D-주석산 944 mg을 첨가하고, 석출한 결정을 여과분리하였다. 여과액에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 알루미나로 여과하고, 여과액을 감압하에서 제거하여, 표제 화합물 374 mg을 미황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ 0.98-1.36 (5H, m), 1.52-1.92 (10H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.51 (1H, m), 2.84-2.92 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.75 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.94 (3H, s), 5.52 (1H, dd, J=11.6,10.4Hz), 6.49 (1H, d, J=11.6Hz), 6.80-6.94 (3H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.65 (1H,br d,J=7.2Hz), 8.05 (1H,dd,J=5.2,2.0Hz)
실시예 236
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(2,2-디페닐-1-에테닐)피페리딘
실시예 214의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.52-1.68 (4H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.14 (1H, m), 2.86 (2H, br d, J = 10.8 Hz), 3.46 (2H s), 3.93 (3H s), 5.92 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.14-7.40 (10H, m), 7.64 (1H, br d, J = 6.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)
실시예 237
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[3-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]프로필]피페리딘
실시예 201의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.18-1.34 (4H, m), 1.58-1.62 (5H, m), 2.01 (2H, br t, J = 10.8 Hz), 2.55 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.89 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.48(2H s), 3.94 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)
실시예 238
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[5-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]펜틸]피페리딘
실시예 201의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.16-1.38 (8H, m), 1.55-1.70 (5H, m), 2.01 (2H, br t, J = 11.6 Hz), 2.56 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.89 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.48 (2H s), 3.93 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.75 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)
실시예 239
1-[(6-메틸-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 201의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.24-1.38 (3H, m), 1.52-1.59 (2H, m), 1.67-1.76 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.55-2.62 (2H, m), 2.88 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.45 (2H s), 3.92 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.07 (1H, br d, J = 6.8 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.2 Hz)
실시예 240
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-(2,2-디페닐에틸)피페리딘
실시예 256의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.17 (1H, m), 1.24-1.40 (2H, m), 1.67-1.75 (2H, m), 1.87-2.02 (4H, m), 2.84 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.44 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.04 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 6.8, 4.8 Hz), 7.14-7.30 (10H, m), 7.62 (1H, br d, J = 6.8 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)
실시예 241
1-[(5-브로모-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 201의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.23-1.40 (3H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 1.68-1.79 (2H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.56-2.64 (2H, m), 2.86 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.43 (2H, s), 3.91 (3H, s), 5.93 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.76 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.78 (1H, br d, J = 1.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.8 Hz)
실시예 242
1-[(5-메틸-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 201의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.23-1.40 (3H, m), 1.54-1.62 (2H, m), 1.68-1.79 (2H, m), 2.01 (2H, br t, J = 11.2Hz), 2.24 (3H, s), 2.59 (2H, br t, J = 8.0 Hz), 2.89 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.45 (2H s), 3.91 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.47 (1H, br s), 7.84 (1H, br s)
실시예 243
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(벤질옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 201의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.23-1.39 (3H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 1.66-1.77(2H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 2.65-2.72 (2H, m), 2.87 (2H, br d, J = 10.8 Hz), 3.48 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.85-6.93 (3H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.28-7.46 (5H, m), 7.66 (1H, br d, J = 6.8 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)
실시예 244
1-[(5-페닐-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 201의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.23-1.40 (3H, m), 1.52-1.78 (4H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.99 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.35 (1H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.53-7.58 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz)
실시예 245
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[[2-(2-피페리디노-2-옥소에톡시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 201의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.26-1.38 (2H, m), 1.51-1.78 (11H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.90 (2H, br d, J = 10.8 Hz), 3.45-3.60 (6H, m), 3.95 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.84-6.95 (3H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.66 (1H, br d, J = 6.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)
실시예 246
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[[2-(4-피리딜옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 201의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.15-1.32 (3H, m), 1.45-1.54 (2H, m), 1.57-1.68 (2H, m), 1.99 (2H, br d, J = 10.4 Hz), 2.48-2.55 (2H, m), 2.87 (2H, br d, J = 10.4 Hz), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H,s), 6.74-6.79 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 5.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.17-7.34 (3H, m), 7.64 (1H, br d, J = 6.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz), 8.41-8.46 (2H, m)
실시예 247
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(1-(디메틸카바모일)사이클로펜틸옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 201의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.24-1.41 (3H, m), 1.47-1.58 (2H, m), 1.68-1.82 (6H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.11-2.20 (2H, m), 2.38-2.40 (2H, m), 2.56-2.64 (2H, m), 2.91 (2H, m), 2.92 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.95 (3H,s), 6.67 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.82-6.91 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.66 (1H, br d, J = 6.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)
실시예 248
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(벤질옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 201의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.23-1.39 (3H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 1.66-1.77 (2H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 2.65-2.72 (2H, m), 2.87 (2H, br d, J = 10.8 Hz), 3.48 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.87-6.94 (2H, m), 7.13-7.20 (2H, m), 7.29-7.46 (5H, m), 7.66 (1H, br s), 7.98 (1H, d, J = 2.0 Hz)
실시예 249
1-[(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 201의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.20-1.40 (3H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.87 (2H, br d, J = 10.8 Hz), 3.44 (2H, s), 3.46 (3H, s), 3.76 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.92 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (1H, t, J = 7.6 Hz),7.10-7.18 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz)
실시예 250
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(벤질아미노)페닐]에틸]피페리딘
실시예 201의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.23-1.39 (3H, m), 1.55-1.80 (4H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.46-2.54 (2H, m), 2.89 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.49 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.70 (1H, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 5.2 Hz), 7.05-7.14 (2H, m), 7.24-7.42 (5H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)
실시예 251
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)페닐]에틸]피페리딘
실시예 201의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.26-1.40 (3H, m), 1.47-1.65 (2H, m), 1.71-1.78 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.75-2.81 (2H, m), 2.89 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.00 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 7.02-7.07 (1H, m), 7.13-7.40 (8H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)
실시예 252
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-[(사이클로헥실메틸)아미노]페닐]에틸]피페리딘
실시예 201의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ0.95-1.08 (2H, m), 1.12-1.42 (5H, m), 1.52-1.86 (11H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.43-2.49 (2H, m), 2.92 (2H, br d, J = 7.2 Hz), 2.98 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.50 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.60 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz), 6.65 (1H, dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.11 (1H, dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)
실시예 253
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-[N-(사이클로헥실메틸)N-메틸아미노]페닐]에틸]피페리딘
실시예 201의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ0.81-0.93 (2H, m), 1.08-1.40 (6H, m), 1.44-1.60 (3H, m), 1.61-1.78 (6H, m), 1.79-1.87 (2H, m), 1.99-2.08 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.65 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.68-2.74 (2H, m), 2.90 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.01 (1H,dt, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.08-7.20 (3H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)
실시예 254
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]피페리딘
실시예 201의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.05-1.38 (5H, m), 1.60-1.90 (10H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 2.97 (1H, m), 3.01-3.07 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.76 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.97 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.86-6.94 (2H, m), 7.15 (1H, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.21 (1H, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz)
실시예 255
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-펜옥시페닐)에틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 201의 방법에 준하여, 대응하는 원료로부터 유리체를 얻어, 통상의 방법에 따라서 옥살산염으로 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.20-1.50 (3H, m), 1.40-1.55 (2H, m), 1.75 (2H, br d, J = 12.8 Hz), 2.56 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.60-2.80 (2H, m), 3.18 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.90 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.89 (3H, d, J = 8.4 Hz), 7.04-7.18 (3H, m), 7.23 (1H, dt, J = 1.4, 7.6 Hz), 7.35 (3H, d, J = 8.0Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 5.2, 1.6 Hz)
실시예 256
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-메틸페닐)에틸]피페리딘
1-[(2-메톡시-3-피리디닐)메틸]-4-[(E)-2-(2-메틸페닐)-1-에테닐]피페리딘 473 mg을 에탄올 10 ml에 용해하고, 10% 팔라듐-카본분말(함수물) 100 mg을 첨가하여, 수소분위기 하상압, 실온에서 1시간30분동안 교반하였다. 반응액을 여과후, 여과액을 감압하에서 제거하여 표제 화합물 465 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.28-1.42 (2H, m), 1.47-1.55 (2H, m), 1.66-1.84 (3H, m), 2.06 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.56-2.64 (2H, m), 2.92 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.50 (2H, s), 3.95(3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 8.8, 4.2 Hz), 7.06-7.16 (4H, m), 7.66 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 4.2, 2.0 Hz)
실시예 257
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[4-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]부틸]피페리딘
실시예 256의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.16-1.39 (6H, m), 1.55-1.68 (4H, m), 1.72 (1H, m), 2.00 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.57 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.88 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.48(2H, s), 3.94 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.86 (1H, dd,J = 7.2, 4.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)
실시예 258
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(트리플로오로메톡시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 256의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.20-1.45 (3H, m), 1.48-1.60 (2H, m), 1.73 (2H, br d, J = 9.6 Hz), 2.04 (2H, br d, J = 10.8 Hz), 2.66 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.91 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.50 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 5.2 Hz), 7.14-7.32 (3H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)
실시예 259
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(사이클로펜틸옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 256의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.22-1.38(3H, m), 1.46-1.54 (2H, m), 1.55-1.94 (10H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.54-2.62 (2H, m), 2.90 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.50(2H, s), 3.95 (3H, s), 4.77 (1H, m), 6.78-6.90(3H, m), 7.08-7.16 (2H, m),7.66 (1H, br d, J = 6.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)
실시예 260
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[3-(사이클로펜틸옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 256의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.24-1.38(3H, m), 1.52-1.95 (12H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 2.54-2.62 (2H, m), 2.90 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.49 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.75 (1H, m), 6.66-6.76 (3H, m), 6.84 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.16 (1H, m), 7.66 (1H, br d, J = 6.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)
실시예 261
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(3- 피리딜)페닐]에틸]피페리딘
1-[(2-메톡시-3-피리디닐)메틸]-4-[(E)-2-(3-브로모페닐)-1-에테닐]피페리딘 0.3 g과 3-피리딘보론산 0.3 g을 메탄올 50 ml에 녹이고, 탄산나트륨수용액 0.3 ml, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.1 g을 첨가하여 질소기류하에서 3시간 가열환류하였다. 반응액을 실온에 되돌려, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물를 실리카겔칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 유상물 0.3 g을 얻었다. 상기 유상물을 실시예 256의 방법에 따라 표제 화합물 0.3 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.24-1.44 (3H, m), 1.44-1.80 (2H, m), 1.60-1.84(2H, m), 1.96-2.10 (2H, m), 2.64-2.74 (2H, m), 2.86-2.96 (2H, m),3.49 (2H, s) 3.94 (3H, s), 6.84-6.90 (1H, m), 7.18-7.30 (1H, m), 7.32-7.44 (4H, m), 7.65 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.58 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.84 (1H, d, J = 2.0 Hz)
실시예 262
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[3-[(테트라하이드로피란-2-일)메틸옥시]페닐]에틸]피페리딘
실시예 256의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.10-2.00 (15H, m),2.20-2.40 (2H, m), 2.55-2.63 (2H, m), 3.00-3.20 (2H, m), 3.40-4.10 (5H, m), 3.96 (3H, s), 6.70-6.80 (2H, m), 6.86-6.98 (1H, m), 7.14-7.22 (1H, m), 7.42-7.52 (1H, m), 7.62-7.72 (1H, m), 8.06-8.16 (1H, m)
실시예 263
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-[(테트라하이드로피란-2-일)메틸옥시]페닐]에틸]피페리딘
실시예 256의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.20-1.40 (3H, m),1.40-2.00 (10H, m), 1.97-2.10 (2H, m), 2.57-2.68 (2H, m), 2.90 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.49 (2H, s) 3.45-3.55 (1H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.93-4.10 (2H, m), 6.78-6.92 (3H, m), 7.08-7.18 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)
실시예 264:
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[3-[(벤질옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 256의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.22-1.38(3H, m), 1.52-1.76 (4H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 2.56-2.64 (2H, m), 2.85-2.94 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.76-6.83 (3H, m), 6.87 (1H, dd, J=7.2, 5.2Hz), 7.19 (1H, t, J=8.4Hz), 7.28-7.46 (5H, m), 7.66 (1H, br d, J=6.8Hz), 8.05 (1H, dd, J=4.8, 2.0Hz)
실시예 265
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[[2-(2-페닐에틸) 페닐]에틸]피페리딘
실시예 256의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.26-1.40(3H, m), 1.48-1.56 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.58-2.64 (2H, m), 2.84-2.94 (6H, m), 3.50 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J=7.2, 5.2Hz), 7.11-7.33 (9H, m), 7.66 (1H, br d, J=7.2Hz), 8.05 (1H, dd, J=4.8,1.6Hz)
실시예 266
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(사이클로헥실메틸옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 256의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.05-1.40 (8H, m), 1.49-1.58 (2H, m), 1.65-1.90 (8H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.95 (3H, s), 6.78-6.90 (3H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 7.66 (1H, br d, J = 7.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)
실시예 267
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(이소부틸옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 256의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.04 (6H, d, J=6.8Hz), 1.26-1.38 (3H, m), 1.50-1.58 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 1.99-2.15 (3H, m), 2.60-2.67 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.72 (2H, d, J=6.4Hz), 3.95 (3H, s), 6.80 (1H, d, J=8.0Hz), 6.82-6.90 (2H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 7.66 (1H, br dd, J=7.2, 2.0Hz), 8.05 (1H, dd, J=4.8, 2.0Hz)
실시예 268
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[3-(사이클로헥실메틸옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 256의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ0.98-1.11 (2H, m), 1.14-1.38 (6H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 1.62-1.91 (8H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.54-2.62 (2H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.73 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.94 (3H, s), 6.68-6.76 (3H, m), 6.87 (1H, dd, J = 5.2, 7.6 Hz), 7.17 (1H, m), 7.65 (1H, br dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)
실시예 269
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 256의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.45-1.70 (5H, m), 1.60-1.80 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.90 (2H, br d, J = 10.4 Hz), 3.45 (3H, t), 3.48 (2H, s), 3.64-3.80 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.80-6.92 (2H, m), 7.10-7.18 (1H, m), 7.42-7.74 (3H, m), 8.02-8.08 (1H, m)
실시예 270
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(2-페닐에톡시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 256의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.20-1.36 (3H, m), 1.43-1.51 (2H, m), 1.62-1.75(2H, m), 1.99-2.08 (2H, m), 2.54-2.26 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.50 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.78-6.90 (3H, m), 7.07-7.16 (2H, m), 7.19-7.36 (5H, m), 7.67 (1H, br d, J = 7.2 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)
실시예 271
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(펜옥시메틸)페닐]에틸]피페리딘
실시예 256의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.25-1.39 (3H, m), 1.54-1.78 (4H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 2.65-2.73 (2H, m), 2.84-2.93 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.6, 5.2 Hz), 6.95-7.01 (2H, m), 7.18-7.34 (6H, m), 7.42 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.64 (1H, br d, J = 6.4 Hz), 8.05 (1H, dd, J=4.8, 2.0Hz)
실시예 272
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(사이클로펜틸메틸옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 256의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.24-1.45 (5H, m), 1.49-1.88 (10H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.37 (1H, septet, J = 7.4 Hz), 2.58-2.66 (2H, m), 2.86-2.96 (2H,m), 3.50 (2H, s), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.95 (3H, s), 6.78-6.90 (3H, m), 7.09-7.17 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)
실시예 273
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[(2-사이클로헥실에틸)페닐]에틸]피페리딘
실시예 256의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ0.89-1.01 (2H, m), 1.10-1.56 (10H, m), 1.62-1.83 (8H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.56-2.63 (4H, m), 2.89-2.96 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 6.8, 4.8 Hz), 7.08-7.16 (4H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)
실시예 274
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2,5-디메틸페닐)에틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 256의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.30-1.55 (5H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.45-2.55 (2H, m), 2.65-2.85 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.93 (1H, s), 6.99(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.80-7.85 (1H, m), 8.20-8.25 (1H, m)
실시예 275
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(3,5-디메틸페닐)에틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 274의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.30-1.55 (5H, m), 1.84 (2H, br d, J = 12.8 Hz), 2.22 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.45-2.55 (2H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.26 (2H, br d, J = 10.8 Hz), 3.92 (3H, s), 4.12 (2H, s),6.79 (3H, s), 7.08 (1H, dd, J = 7.6, 5.2 Hz), 7.82-7.86 (1H, m), 8.25 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)
실시예 276
1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-메톡시-5-메틸페닐)에틸]피페리딘의 옥살산염
실시예 274의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.30-1.55 (5H, m), 1.87 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 2.20 (3H, s), 2.40-2.60 (2H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.10-4.20 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.90-7.00 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 7.6, 5.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.6 Hz),8.24-8.30 (1H, m)
실시예 277
1-[[5-(3-피리딜)-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 206의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.24-1.41 (3H, m), 1.54-1.62 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.07 (2H, br t, J = 10.4 Hz), 2.56-2.64 (2H, m), 2.93 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.15 (2H, s), 4.00 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 8.0, 4.8, 1.2 Hz), 7.85 (1H, ddd, J = 8.0, 2.4, 1.6 Hz), 7.92 (1H, br s), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.82 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz)
실시예 278
1-[[5-(4-피리딜)-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 206의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.26-1.41 (3H, m), 1.55-1.63 (2H, m), 1.68-1.82 (2H, m), 2.07 (2H, br t, J = 11.2 Hz), 2.56-2.64 (2H, m), 2.92 (2H, br d, J =11.2 Hz), 3.54 (2H, s), 4.01 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.75 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.46-7.52 (2H, m), 7.97 (1H, br s), 8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.63-8.69 (2H, m)
실시예 279
1-[(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-플로오로페닐)에틸]피페리딘
실시예 206의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.20-1.40 (3H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.04 (2H, br t, J = 10.8 Hz), 2.66 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.87 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.43 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.96-7.08 (2H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.8 Hz)
실시예 280
1-[(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(사이클로헥실메틸옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 206의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.05-1.40 (7H, m), 1.49-1.60 (2H, m), 1.62-1.91 (9H, m), 1.99-2.11 (2H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 2.83-2.92 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.75 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.92 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.85 (1H, dt, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.09-7.20 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.97(1H, d, J = 2.4 Hz)
실시예 281
1-[(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(이소부틸옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 206의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.05 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.24-1.40 (3H, m), 1.51-1.59 (2H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 2.00-2.19 (3H, m), 2.61-2.68 (2H, m), 2.84-2.92 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.72 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.92 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.86 (1H, dt, J =7.6, 1.2 Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz)
실시예 282
1-[(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[[2-(2-페닐에틸)페닐]에틸]피페리딘
실시예 206의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.26-1.42 (3H, m), 1.39-1.56 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.58-2.65 (2H, m), 2.84-2.95 (6H, m), 3.44 (2H, s), 3.92 (3H, s), 7.12-7.34 (9H, m), 7.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz)
실시예 283
1-[(5-(메틸술포닐)-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(사이클로헥실메틸옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 206의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.04-1.40 (8H, m), 1.51-1.58 (2H, m), 1.64-1.90 (8H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 2.82-2.91 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.75 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.04 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.85 (1H, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.15 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.4 Hz)
실시예 284
1-[(4-메톡시-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 201의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.20-1.39 (3H, m), 1.52-1.62 (2H, m), 1.66-1.76 (2H, m), 2.00 (2H, br t, J = 11.2 Hz), 2.54-2.64 (2H, m), 2.92 (2H, br d, J = 12.0 Hz), 3.53 (2H, s), 3.86 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.41 (1H, s)
실시예 285
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-메틸페닐)에틸]피페리딘
1-[(2-메톡시-3-피리디닐)메틸]-4-[2-(2-메틸페닐)에틸]피페리딘 465 mg을 에탄올 10 ml에 용해하고, 4 N-염화수소-메탄올용액 1.75 ml을 첨가하여 3시간 가열환류하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물에 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 고체를 초산에틸로부터 재결정하여 표제 화합물 344 mg을 백색의 침상 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.30-1.42 (3H, m), 1.47-1.56 (2H, m), 1.72-1.83 (2H, br d, J = 9.2 Hz), 2.10 (2H, br t, J = 10.4 Hz), 2.30 (3H, s), 2.56-2.64 (2H, m), 2.95 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.48 (2H, s), 6.33 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.06-7.18 (4H, m), 7.37 (1H, br d, J = 5.2 Hz), 7.57 (1H, br d, J = 6.0 Hz)
실시예 286
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[4-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]부틸]피페리딘
실시예 285의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.18-1.40 (7H, m), 1.55-1.70 (4H, m), 2.06 (2H, t, J = 10.4 Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.92 (2H, br d, J = 11.2 Hz),3.47(2H, s), 5.93 (2H, s), 6.34 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.75 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, m), 7.53 (1H, br d, J=6.8Hz)
실시예 287
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[3-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]프로필]피페리딘
실시예 285의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.22-1.35 (4H, m), 1.48-1.53 (5H, m), 2.08 (2H, br t, J = 10.4 Hz), 2.56 (2H, t, J=8.0 Hz), 2.92 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.48 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.34 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 7.6,1.2 Hz), 6.68 (1H, dd, J=7.6,1.2Hz), 6.75 (1H, t, J=7.2Hz), 7.37(1H, m), 7.54 (1H, br d, J=6.4Hz)
실시예 288
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[5-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]펜틸]피페리딘
실시예 285의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.16-1.36 (8H, m), 1.56-1.90 (5H, m), 2.07 (2H, br t, J = 10.0 Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.92 (2H, br d, J = 10.8 Hz),3.48 (2H, s), 3.93 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, m), 7.54 (1H, br d, J = 6.0 Hz)
실시예 289
1-[(6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 285의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.24-1.38 (3H, m), 1.53-1.60 (2H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.55-2.62 (2H, m), 2.93 (2H,br d,J=11.6Hz), 3.45 (2H s), 5.92 (2H, s), 6.07 (1H, br d, J=6.8Hz), 6.66 (1H, dd,J=7.6,1.6Hz), 6.68 (1H, dd, J=7.6,1.6Hz), 6.75 (1H, t, J=7.6Hz), 7.41 (1H, br d, J=6.8Hz)
실시예 290
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(2,2-디페닐에틸)피페리딘
실시예 285의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.20 (1H, m), 1.30-1.42 (2H, m), 1.69-1.76(2H, m), 1.94-2.04 (4H, m), 2.88 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.43 (2H, s), 4.04 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.31 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.14-7.19 (2H, m), 7.21-7.30 (8H,m), 7.34 (1H, br d, J = 5.2 Hz), 7.54 (1H, br d, J = 6.4Hz)
실시예 291
1-[(5-브로모-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 285의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.30-1.44 (3H, m), 1.56-1.64 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.09-2.20 (2H, m), 2.56-2.64 (2H, m), 2.95 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.57 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.76 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.48 (1H, br s), 7.94 (1H, br s)
실시예 292
1-[(5-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 285의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.28-1.41 (3H, m), 1.54-1.62 (2H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 2.08 (2H, br t, J = 11.2 Hz), 2.11 (3H, s), 2.56-2.64 (2H, m), 2.94 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.46 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.76 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, br s), 7.39 (1H, br s)
실시예 293
1-[(5-페닐-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 285의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.25-1.44 (3H, m), 1.54-1.63 (2H, m), 1.74-1.82 (2H, m), 2.14 (2H, br t, J = 10.8 Hz), 2.56-2.64 (2H, m), 3.00 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.58 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=8.0,1.2Hz), 6.68 (1H, dd, J=8.0,1.2Hz), 6.75 (1H, t, J=8.0Hz), 7.33 (1H, m), 7.40-7.50 (5H, m),7.70 (1H, br s), 7.87 (1H, br s)
실시예 294
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-피페리디노-2-옥소에톡시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 285의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.30-1.40 (2H, m), 1.46-1.81 (11H, m), 2.02-2.14 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.43-3.60 (6H, m), 4.68 (2H, s), 6.35 (1H, m), 6.83-6.95 (2H, m), 7.11-7.20 (2H, m), 7.38 (1H, m), 7.58 (1H, m)
실시예 295
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[[2-(4-피리딜옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 285의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.18-1.32 (3H, m), 1.46-1.54 (2H, m), 1.58-1.68 (2H, m), 2.02 (2H, br d, J = 10.4 Hz), 2.48-2.56 (2H, m), 2.88 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.44 (2H, s), 6.32 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.74-6.80 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.18-7.32 (3H, m), 7.35 (1H, br d, J = 6.0 Hz), 7.52 (1H, br d, J = 6.0 Hz), 8.42-8.46 (2H, m)
실시예 296
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-[1-(디메틸카바모일)사이클로펜틸옥시]페닐]에틸]피페리딘
실시예 285의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.28-1.43 (3H, m), 1.47-1.56 (2H, m), 1.70-1.82 (6H, m), 2.06-2.21 (4H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.57-2.64 (2H, m), 2.93 (3H, s), 2.96 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.09 (3H, s), 3.50 (2H, s), 6.34 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J=7.6, 2.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J =7.6, 2.0, Hz), 7.37 (1H, m), 7.56 (1H, br d, J = 5.6 Hz)
실시예 297
1-[[5-(3-피리딜)-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 285의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.28-1.43 (3H, m), 1.56-1.64 (2H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 2.14 (2H, br t, J = 10.8 Hz), 2.56-2.64 (2H, m), 2.88 (2H, br d, J = 10.8 Hz), 3.58 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 6.76 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H, ddd, J = 8.0, 5.2, 0.8 Hz), 7.74 (1H, br s), 7.78 (1H, ddd, J =8.0, 2.4, 1.6 Hz), 8.84 (1H, br s), 8.58 (1H, dd, J = 5.2, 1.6 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz)
실시예 298
1-[[5-(4-피리딜)-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 285의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.30-1.44 (3H, m), 1.56-1.64 (2H, m), 1.75-1.84 (2H, m), 2.15 (2H, br t, J = 10.0 Hz), 2.57-2.64 (2H, m), 2.99 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.58 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.76 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.38-7.73 (2H, m), 7.73-7.73 (2H, m), 8.63-8.68 (2H, m)
실시예 299
1-[5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(벤질옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 285의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.23-1.39 (3H, m), 1.53-1.62 (2H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 2.09 (2H, br t,J = 10.8 Hz), 2.65-2.72 (2H, m), 2.88 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.51 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.88-6.93 (2H, m), 7.13-7.20 (2H, m), 7.29-7.46 (6H, m), 7.77 (1H, br s)
실시예 300
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[3-(사이클로헥실메틸옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 285의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ0.98-1.11 (2H, m), 1.14-1.42 (6H, m), 1.53-1.62 (2H, m), 1.65-1.92 (8H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 2.55-2.63 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.74 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.36 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.68-6.77 (3H, m), 7.17 (1H, dt, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.36 (1H, br d, J = 6.0 Hz), 7.58 (1H, br d, J = 6.4 Hz)
실시예 301
1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(사이클로헥실메틸옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 285의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.05-1.43 (9H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 1.66-1.90 (7H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.59-2.66 (2H, m), 2.94 (2H, br d, J = 10.4 Hz), 3.56 (2H, s), 3.75 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.85 (1H, dt, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.14 (1H, dt, J = 8.0, 1.6 Hz),7.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.87 (1H, br s)
실시예 302
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(사이클로헥실메틸옥시)페닐]에틸]피페리딘 옥살레이트
1-[(2-메톡시-3-피리디닐)메틸]-4-[2-[2-(사이클로헥실메틸옥시)페닐]에틸]피페리딘 226 mg을 에탄올 4 ml에 용해하여, 4 N-염화수소-메탄올용액 1 ml을 첨가하고 1시간 30분동안 가열환류하였다. 반응액에 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 유상물을 에탄올에 용해하고 옥살산 49 mg, 초산에틸을 첨가하고, 석출물을 여과채취하여 표제 화합물 229 mg을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.05-1.35 (6H, m), 1.35-1.55 (4H, m), 1.62-1.90 (8H, m), 2.56 (2H, m), 2.88 (2H, m), 3.23-3.36 (2H, m), 3.77 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.00 (2H, s), 6.29 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.83 (1H, t, J = 7.2Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09-7.17 (2H, m), 7.52 (1H, br d, J = 6.4 Hz), 7.68 (1H, br d, J = 6.0 Hz)
실시예 303
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[3-(사이클로펜틸옥시)페닐]에틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.20-1.38 (3H, m), 1.44-1.80(10H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.48-2.58 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.49 (2H, br s), 3.64 (2H, br s), 4.78 (1H, br t, J = 6.0 Hz), 6.23 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.66-6.75 (3H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, br d, J = 5.2 Hz), 7.53 (1H, br d, J = 5.2 Hz)
실시예 304
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(벤질옥시)페닐]에틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.30-1.44 (5H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.60 (2H, br t, J = 7.6 Hz), 2.83 (2H, m), 3.24 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 3.98 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.29 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.87 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7.29-7.37 (1H, m), 7.38-7.48 (5H, m), 7.52 (1H, dd, J = 6.4, 1.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 6.4, 1.2 Hz)
실시예 305
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[3-(벤질옥시)페닐]에틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.32-1.58 (5H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.84 (1H, m), 3.28 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.98 (2H, br s), 5.08 (2H, s), 6.29 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.76-6.88 (3H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.24-7.46 (5H, m), 7.52 (1H, br d, J = 6.4 Hz), 7.67 (1H, br d, J = 6.4 Hz)
실시예 306
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[[2-(2-페닐에틸)페닐]에틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.34-1.58 (3H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.57(2H, br t, J = 8.0 Hz), 2.74-2.92 (6H, m), 3.26 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.94 (2H, br s), 6.29 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.08-7.33 (9H, m), 7.50 (1H, br d, J = 2.4 Hz), 7.66 (1H, br d, J = 6.4 Hz)
실시예 307
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(사이클로펜틸옥시)페닐]에틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.32-1.50(5H, m), 1.55-1.76 (6H, m), 1.78-1.93 (4H, m), 2.54-2.62 (2H, m), 2.82 (2H, br s), 3.26 (2H m), 3.95 (2H, br s), 4.83 (1H, br t, J=5.6Hz), 6.28 (1H, t, J=6.8Hz), 6.81 (1H, t, J=8.0Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.08-7.16 (2H,m), 7.50 (1H,dd,J=6.4,2.0Hz), 7.66 (1H,br d,J=6.4Hz)
실시예 308
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(이소부틸옥시)페닐]에틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.01 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.26-1.40 (3H, m), 1.42-1.51 (2H, m), 1.72-1.81 (2H, m), 2.03 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.53-2.60(2H, m), 3.06 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.64 (2H, br s), 3.72 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.23 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.83 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09-7.16 (2H, m), 7.40 (1H, br dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.2 Hz)
실시예 309
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(2-페닐에톡시)페닐]에틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.28-1.44 (5H, m), 1.72-1.81 (2H, m), 2.43-2.50 (2H, m), 2.86 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.28 (2H, m), 4.00 (2H, br s), 4.18 (2H, t, J = 5.2 Hz), 6.31 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.83 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.06-7.16 (2H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.28-7.36 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 6.0, 2.0 Hz), 7.68 (1H, br d, J = 5.6 Hz)
실시예 310
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(펜옥시메틸)페닐]에틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.32-1.58 (5H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.98 (2H, br s), 5.08 (2H, s), 6.29 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.95 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.99-7.04 (2H, m), 7.18-7.24 (5H, m), 7.42 (1H, dd, J=7.6,1.2Hz), 7.52 (1H, dd, J=6.8,2.0Hz), 7.66 (1H, br d, J=6.8Hz)
실시예 311
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(사이클로펜틸메틸옥시)페닐]에틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.28-1.67 (11H, m), 1.73-1.86 (4H, m), 2.31 (1H, septet, J = 7.3 Hz), 2.52-2.58 (2H, m), 2.67 (2H, m), 3.15-3.24 (2H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.84 (2H, br s), 6.26 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.82 (1H, dt, J = 6.8, 1.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09-7.16 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 6.4, 1.2 Hz), 7.61 (1H, br d, J = 5.6 Hz)
실시예 312
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[(2-사이클로헥실에틸)페닐]에틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ0.87-0.99 (2H, m), 1.10-1.79 (16H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 2.51-2.60 (4H, m), 2.92 (2H, br s), 3.34 (2H, br s), 4.04 (2H, br s), 6.03 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.06-7.16 (4H, m), 7.54 (1H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz), 7.69 (1H, br d, J = 10.0 Hz)
실시예 313
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(벤질아미노)페닐]에틸]피페리딘 디하이드로클로라이드
1-[(2-메톡시-3-피리디닐)메틸]-4-[2-[2-(벤질아미노)페닐]에틸]피페리딘 294 mg을 에탄올 8 ml에 용해하고, 4 N-염화수소-메탄올용액 3 ml을 첨가하고 3시간 가열환류하였다. 방냉후, 석출물을 여과채취하고 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 273 mg을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.42-1.58 (4H, m), 1.61-1.76 (1H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.51-2.60 (2H, m), 2.95 (2H, br t, J = 11.6 Hz), 3.28 (2H, br d, J = 12.4 Hz), 4.06 (2H, s), 4.36 (2H, s), 6.31 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.53 (1H, m), 6.63 (1H, m), 6.94 (1H, br t J = 7.6 Hz), 7.00 (1H, br d, J = 7.2 Hz), 7.18-7.37 (5H, m), 7.54 (1H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz)
실시예 314 1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)페닐]에틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.36-1.61 (5H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.68-2.76 (2H, m), 2.87 (2H, m), 3.28 (2H, br d, J = 9.6 Hz), 3.98 (2H, s), 4.00 (2H, s), 6.29 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.01 (1H, dt, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, dt, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.12-7.28 (4H, m), 7.30-7.36 (4H, m), 7.52 (1H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz)
실시예 315
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-[(사이클로헥실메틸)아미노]페닐]에틸]피페리딘 디하이드로클로라이드
실시예 313의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ0.93-1.06 (2H, m), 1.10-1.26 (3H, m), 1.46-1.66 (5H, m), 1.66-1.81 (4H, m), 1.82-1.96 (4H, m),2.67 (2H, m), 2.90-3.04 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.34-3.42 (2H, m), 4.06 (2H, s), 6.31 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.06-7.42 (4H, m), 7.54 (1H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz)
실시예 316
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-[N-(사이클로헥실메틸)-N-메틸아미노]페닐]에틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.03-1.34 (5H, m), 1.63-2.00 (10H, m), 3.04-3.18 (3H, m), 3.42 (2H, br d, J = 12.8 Hz), 3.78 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.08 (2H, s), 6.30 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.91 (1H, dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.13 (1H, br d, J = 6.8 Hz), 7.18 (1H, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz)
실시예 317
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(사이클로헥실메틸옥시)페닐]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ0.80-0.92 (2H, m), 1.08-1.23 (3H, m), 1.37-1.56 (6H, m), 1.57-1.70 (3H, m), 1.72-1.81 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.62 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.62-2.70 (2H, m), 2.92 (2H, m), 3.26-3.38 (2H, m), 4.04 (2H, s), 6.29 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.97-7.02 (1H, m), 7.10-7.20 (3H, m), 7.54 (1H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz)
실시예 318
1-[(5-(메틸술포닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(사이클로헥실메틸옥시)페닐]에틸]피페리딘
1-[(5-(메틸술포닐)-2-메톡시-3-피리디닐)메틸]-4-[2-[2-(사이클로헥실메틸옥시)페닐]에틸]피페리딘 138 mg을 에탄올 10 ml에 용해하고, 염화티오닐 1 ml을 첨가하고 2시간30분동안 가열환류하였다. 반응액에 탄산나트륨수용액을 첨가하고, 석출물을 여과채취하여, 표제 화합물 127 mg을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.05-1.45 (8H, m), 1.53-1.61 (2H, m), 1.67-1.90 (8H, m), 2.15-2.27 (2H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 2.92 (2H, br d, J = 10.8 Hz), 3.08 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.76 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.86 (1H, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.15 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.83 (1H, br d, J = 2.4 Hz), 8.35 (1H, br m)
실시예 319
1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 318의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.08-1.23 (3H, m), 1.42-1.50 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 2.73-2.83 (2H, m), 3.24 (2H, s), 5.95 (2H, s), 6.64-6.76 (3H, m), 7.34 (1H, s), 7.50 (1H, s)
실시예 320
1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(2-플로오로페닐)에틸]피페리딘
실시예 318의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.00-1.26 (3H, m), 1.40-1.54 (2H, m), 1.67 (2H, br d, J = 9.6 Hz), 1.94 (2H, br t, J = 10.4 Hz), 2.60 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.77 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.24 (2H, s), 7.06-7.13 (2H, m), 7.17-7.24 (1H, m), 7.27 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.2Hz)
실시예 321
1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸]피페리딘
실시예 318의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.10-1.25 (3H, m), 1.40-1.50 (2H, m), 1.67 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 1.95 (2H, br t, J = 10.8 Hz), 2.54 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.76 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.24 (2H, s), 3.31 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.05 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.83 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.06-7.14 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.8 Hz)
실시예 322 1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2,5-디메틸페닐)에틸]피페리딘
실시예 318의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.16-1.36 (3H, m), 1.32-1.46 (2H, m), 1.72 (2H, br d, J = 10.8 Hz), 2.03 (1H, br s), 2.19 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.85 (2H, br d, J = 10.4 Hz), 3.20-3.42 (2H, m), 6.18 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.92 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 323
1-[(5-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(이소부틸옥시)페닐]에틸] 피페리딘 옥살레이트
1-[(5-클로로-2-메톡시-3-피리디닐)메틸]-4-[2-[2-(이소부틸옥시)페닐]에틸]피페리딘 443 mg을 에탄올 10 ml에 용해하고, 염화티오닐 0.5 ml을 첨가하여 3시간 가열환류하였다. 반응액에 탄산나트륨수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 유상물을 에탄올에 용해하고 옥살산 99 mg을 첨가하고, 석출물을 여과채취하여 표제 화합물 382 mg을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.24-1.42 (3H, m),1.43-1.51 (2H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 2.03 (1H, m), 2.45 (2H, m), 2.54-2.60 (2H, m), 3.08 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.64 (2H, br s), 3.73 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.83 (1H, dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09-7.16 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.4 Hz)
실시예 324
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(3,5-디메틸페닐)에틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 323의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.48 (5H, br s), 1.84 (2H, br d, J = 9.2 Hz), 2.22 (6H, s), 2.45-2.55 (2H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 4.04 (2H, s), 6.29 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.79 (3H, s), 7.53 (1H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz)
실시예 325
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-메톡시-5-메틸페닐)에틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 323의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.45 (5H, br s), 1.86 (2H, br d, J = 10.4 Hz), 2.20 (3H, s), 2.44-2.54 (2H, m), 2.93 (2H, br s), 3.24-3.40 (2H, m), 3.73(3H, s), 4.05 (2H, s), 6.30 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.2 Hz)
실시예 326
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(트리플로오로메톡시)페닐]에틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 323의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.34-1.60 (5H, br s), 1.86 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.94 (2H, br s), 3.24-3.44 (2H, m) 4.05 (2H, s), 6.30 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.28-7.40 (3H, m), 7.38-7.48 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.6 Hz)
실시예 327
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(3-피리딜)페닐]에틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 323의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.34-1.65 (5H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.85-3.00 (2H, m),3.25-3.40 (2H, m) 3.95-4.10 (2H, m), 6.28 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.2 Hz),7.47 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.40-7.60 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.00-8.10 (1H, m), 8.55 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.87 (1H, d, J = 1.6 Hz)
실시예 328
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[3-[(테트라하이드로피란-2-일)메틸옥시]페닐]에틸]피페리딘
실시예 323의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.20-1.60 (9H, m), 1.62 (1H, br d, J = 12.4 Hz), 1.70-1.90 (3H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 2.80-3.00 (2H, m) 3.20-3.43 (3H, m), 3.50-3.63 (1H, m), 3.75-3.95 (3H, m), 4.02 (2H, s), 6.27 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.66-6.80 (3H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 329
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-[(테트라하이드로피란-2-일)메틸옥시]페닐]에틸]피페리딘
실시예 323의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.25-1.55 (9H, m), 1.64 (1H, br d, J = 12.0 Hz), 1.75-1.93 (3H, m), 2.53 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.80-3.00 (2H, m), 3.20-3.43 (3H, m),3.53-3.63 (1H, m), 3.83-3.93 (3H, m), 4.03 (2H, s), 6.28 (1H, t,J = 6.4 Hz), 6.82 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 6.0, 2.0 Hz), 7.64-7.72 (1H, m)
실시예 330
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 323의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.34-1.50 (5H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.46-2.56 (2H, m), 2.80-2.98 (2H, m),3.20-3.38 (2H, m) 3.30 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 4.0 Hz), 4.02 (2H, s), 4.06 (2H, t, J = 4.0 Hz), 6.28 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.83 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.66-7.76 (1H, m)
실시예 331
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(2-펜옥시페닐)에틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 323의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.25-1.60 (5H, m), 1.78 (2H, br d, J = 12.8 Hz), 2.56 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.66-2.95 (2H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 4.02(2H, s), 6.29 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.84-6.92 (3H, m), 7.08 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.30-7.40 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 332
1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[[2-(2-페닐에틸)페닐]에틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 323의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.25-1.48 (5H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.53-2.61 (2H, m), 2.76-2.89 (4H, m), 3.06 (2H, br d, J = 10.8 Hz), 3.65 (2H, br s), 6.98-7.32 (9H, m), 7.58 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 2.8 Hz)
실시예 333
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(2,2-디페닐-1-에테닐)피페리딘
실시예 285의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.52-1.76 (4H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.16 (1H, m), 2.90 (2H, br d, J = 10.4 Hz), 3.46 (2H, s), 5.92 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.33 (1H, br t, J = 6.4 Hz), 7.14-7.40 (11H, m), 7.55 (1H, m)
실시예 334
1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(2-플로오로페닐)-1-에테닐]피페리딘
1-[(5-클로로-2-메톡시-3-피리디닐)메틸]-4-[(E)-2-(2-플루오로페닐)-1-에테닐]피페리딘 245 mg을 에탄올 8 ml에 용해하여, 4 N-염화수소-메탄올용액 7 ml을 첨가하고 7시간 가열환류하였다. 반응액에 탄산나트륨수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 유상물에 에테르를 첨가하고 결정화시켜 표제 화합물 116 mg을 미황색분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.56-1.68 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.18-2.30 (3H, m), 2.96-3.02 (2H, m), 3.56 (2H, s), 6.24 (1H, dd, J = 7.2, 16.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.01 (1H, ddd, J = 10.8, 8.4, 1.6 Hz), 7.08 (1H, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.17 (1H, m), 7.40-7.48 (2H, m), 7.73 (1H, br s)
실시예 335
1-[(5-플로오로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(2-플로오로페닐)-1-에테닐]피페리딘
1-[(5-플루오로-2-메톡시-3-피리디닐)메틸]-4-[(E)-2-(2-플루오로페닐)-1-에테닐]피페리딘 221 mg을 에탄올 12 ml에 용해하고, 4N-염화수소-메탄올용액 12 ml을 첨가하고 11시간 가열환류하였다. 반응액에 탄산나트륨수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에서 제거하였다.얻어진 유상물에 에테르를 첨가하고 결정화시켜 표제 화합물 176 mg을 미분홍색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.57-1.69 (2H, m), 1.81-1.89 (2H, m), 2.20-2.31 (3H, m), 2.96-3.04 (2H, m), 3.60 (2H, s), 6.23 (1H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 6.56 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.02 (1H, ddd, J = 10.8, 8.0, 1.2 Hz), 7.08 (1H, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.17 (1H, m), 7.28 (1H, dd, J = 8.0, 2.8 Hz), 7.44 (1H, dt, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.72 (1H, br m)
실시예 336 1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(2-클로로페닐)-1-에테닐]피페리딘
실시예 285의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.46-1.69 (2H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 2.18-2.34 (3H, m), 2.95-3.02 (2H, m), 3.55 (2H, s), 6.15 (1H, dd, J = 16.0, 6.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.20 (1H, dt, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.69 (1H, br s)
실시예 337
1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(2-메틸페닐)-1-에테닐]피페리딘
실시예 285의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.56-1.68 (2H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 2.16-2.29 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.94-3.02 (2H, m), 3.54 (2H, s), 6.04 (1H,dd,J=16.0,7.2Hz), 6.59 (1H, dd, J = 16.0, 0.8 Hz), 7.09-7.19 (3H, m), 7.41 (1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.69 (1H, br s)
실시예 338
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-[2-(벤질옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.58-1.78 (4H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 2.40 (7/8H, m), 2.64 (1/8H ,m), 2.82-3.05 (2H, m), 3.20-3.42 (2H, m), 4.01 (2H, br s), 5.12 (1/4H, s), 5.14 (7/4H, s), 6.18-6.28 (1H, m), 6.30 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.50 (1/8H, d, J=11.6Hz), 6.72 (7/8H, d, J = 16.0 Hz), 6.89-7.04 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.18-7.55 (8H, m), 7.66(1/8H,br d,J=5.2Hz), 7.69 (7/8H,br d,J=5.2Hz)
실시예 339 1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-[(2-페닐에틸)페닐]-1-에테닐]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.60-1.78 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.45 (1H, m), 2.52-3.04 (6H, m), 3.21 (2/7H, br d, J = 11.2 Hz), 3.34 (12/7H, br d, J = 11.2 Hz), 3.92 (2/7H, br s), 4.00 (12/7H, br s), 6.06-6.16 (1H, m), 6.27 (1/7H, t, J = 6.8 Hz), 6.30 (6/7H, t, J = 6.8 Hz), 6.57 (1/7H, d, J = 11.2 Hz), 6.68 (6/7H, d, J = 16.0 Hz), 7.10-7.32 (9H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.49 (1/7H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.52 (6/7H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.62 (1/7H, br d, J = 6.8 Hz), 7.68 (6/7H, dd, J = 6.8, 1.6 Hz)
실시예 340
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-[2-(이소부틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ0.97 (3/2H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (9/2H, d, J = 6.8 Hz), 1.58-1.94 (4H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.40 (1/4H, m), 2.66 (3/4H, m), 2.94 (2H, m), 3.20-3.38 (2H, m), 3.74 (1/2H, d, J = 6.8 Hz), 3.76 (3/2H, d, J = 6.8 Hz), 3.92-4.05 (2H, m), 6.20-6.33 (2H, m), 6.48 (1/4H, d, J = 11.6 Hz), 6.64 (3/4H, d, J = 16.0 Hz), 6.86-6.99 (2H, m), 7.15-7.29 (5/4H, m), 7.44 (3/4H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.50 (1/4H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.52 (3/4H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.65 (1/4H, br d, J = 6.4 Hz), 8.06 (3/4H, br d,J = 6.4 Hz)
실시예 341
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-[2-(사이클로펜틸메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.12-1.96 (13H, m), 2.12-2.54 (1H, m), 2.64 (1/4H, m), 2.80-3.02 (7/4H, m), 3.08-3.39 (2H, m), 3.82 (1/2H, d, J = 6.8 Hz), 3.83 (3/2H, d, J = 6.8 Hz), 4.00 (2H, m), 5.45(1/4H, dd, J = 12.0, 10.0 Hz), 6.20-6.35 (7/4H, m), 6.45 (1/4H, d, J = 12.0 Hz), 6.62 (3/4H, d, J= 15.6 Hz), 6.85-7.00 (2H, m), 7.15-7.30 (7/4H, m), 7.42 (5/4H, d, J = 7.6 Hz), 7.50 (1/4H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.52 (3/4H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.64 (1/4H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz), 7.65 (3/4H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)
실시예 342
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-[2-(2-사이클로헥실에틸)페닐]-1-에테닐]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ0.85-0.98 (2H, m), 1.07-1.29 (4H, m), 1.30-1.40 (2H, m), 1.57-1.76 (7H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.33 (1/7H, m), 2.43(6/7H, m), 2.51-2.56 (2/7H, m), 2.58-2.64 (12/7H, m), 3.19-3.27 (2/7H, m), 3.27-3.38 (12/7H, m), 3.92 (2/7H, s), 4.00 (12/7H, s), 6.05-6.14 (1H, m), 6.27 (1/7H, t, J = 6.4 Hz), 6.30 (6/7H, t, J = 6.4 Hz), 6.53 (1/7H, d, J = 11.6 Hz), 6.62 (6/7H, d, J = 15.2 Hz), 7.07-7.22 (3H, m), 7.40-7.46 (1H, m), 7.49 (1/7H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.52 (6/7H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.63 (1/7H, dd, J = 5.6, 2.0 Hz), 7.69 (6/7H, dd, J = 5.6, 2.0 Hz)
실시예 343
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘 옥살레이트
1-[(2-메톡시-3-피리디닐)메틸]-4-[(E)-2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘 961 mg을 에탄올 16 ml에 용해하고, 4 N-염화수소-메탄올용액 4 ml을 첨가하고 3시간 가열환류하였다. 반응액에 탄산나트륨수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 유상물을 에탄올에 용해하고 옥살산 207 mg, 초산에틸을 첨가하고, 석출물을 여과채취하여 표제 화합물 765 mg을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.02-1.34 (5H, m), 1.57-1.93 (10H, m), 2.39 (1H, m), 2.88 (2H, m), 3.29 (2H, br d, J = 9.6 Hz), 3.79 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.94 (2H, s), 6.19-6.32 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.88 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.18 (1H, dt, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.41 (1H,dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.67 (1H, br d, J = 5.6 Hz)
실시예 344
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(Z)-2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ0.97-1.32 (5H, m), 1.60-1.84 (10H, m), 2.65 (1H, m), 2.70-3.00 (2H, m), 3.26 (2H, br d, J = 12.0 Hz), 3.77 (2H, d, J = 7.2Hz), 3.96 (2H, s), 5.47 (1H, m), 6.28 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.47 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.23 (1H, dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.66 (1H, br d, J = 6.0 Hz)
실시예 345
1-[(5-플로오로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.03-1.34(5H, m), 1.47-1.88 (10H, m), 2.28 (1H, m), 2.42-2.60 (2H, m), 3.00-3.18 (2H, m), 3.62-3.74 (2H, m), 3.79 (2H,d, J = 6.0 Hz), 6.26 (1H, dd, J = 16.0, 6.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.88 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.17 (1H, dt, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.65 (2H, br s)
실시예 346
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-[2-(사이클로헥실메틸옥시)-5-플로오로페닐]-1-에테닐]피페리딘
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ0.96-1.32 (5H, m), 1.57-1.92 (10H, m), 2.41 (7/4H, m), 2.66 (1/4H, m), 2.84-3.00 (2H, m), 3.21-3.36 (2H, m), 3.75 (1/2H, d, J = 6.4 Hz), 3.77 (3/2H, d, J = 6.4 Hz), 3.94 (1/2H, m), 3.98 (3/2H, m), 5.23 (1/4H, m), 6.25-6.38 (7/4H, m), 6.42 (1/4H, d, J = 11.6 Hz), 6.62 (3/4H, d, J= 15.6 Hz), 6.93-7.10 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J = 10.0, 2.8 Hz), 7.50 (1/4H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.52 (3/4H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.65 (1/4H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.68 (3/4H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz)
실시예 347
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-[2-(사이클로헥실메틸옥시)-4-플로오로페닐]-1-에테닐]피페리딘
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ0.96-1.34 (5H, m), 1.57-1.92 (10H, m), 2.38 (1H, m), 2.59 (1/5H, m), 2.78-3.02 (9/5H, m), 3.20-3.38 (2H, m), 3.79 (2/5H, d, J = 6.4 Hz), 3.81 (8/5H, d, J = 6.0 Hz), 3.94 (2/5H, br s), 3.99 (8/5H, br s), 5.56 (1/5H, m), 6.215-6.34 (9/5H, m), 6.38 (1/5H, d, J = 11.6 Hz), 6.56 (4/5H, d, J= 16.0 Hz), 6.67-6.79 (1H, m), 6.83-6.92 (1H, m), 7.20 (1/5H, t, J = 7.2 Hz), 7.26 (1/5H, d, J = 7.2 Hz), 7.42-7.56 (8/5H, m), 7.63-7.73 (1H, m)
실시예 348
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-[2-(사이클로헥실메틸옥시)-6-플로오로페닐]-1-에테닐]피페리딘
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.04-1.34 (5H, m), 1.56-1.92 (10H, m), 2.39 (1H, m), 2.83-2.98 (2H, m), 3.24-3.36 (2H, m), 3.84 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.97 (2H, br s), 6.29 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.39-6.51 (2H, m), 7.78 (1H, dd, J = 10.8, 8.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.19(1H, dd, J = 8.4, 6.8 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.68 (1H, br d, J = 4.8 Hz)
실시예 349
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에티닐]피페리딘 옥살레이트
4-[2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에티닐]피페리딘 111 mg을 1,2-디클로로에탄 3 ml에 용해하고, 2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카르복스알데하이드 50 mg, 초산 0.03 ml, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 94 mg을 첨가하고 실온에서 5시간30분동안 교반하였다. 2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카르복스알데하이드 50 mg, 초산 0.03 ml, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 94 mg을 추가하고 철야 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 NH-폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(초산에틸: 메탄올= 30:1)로 정제하여, 무색 유상물 140 mg 얻었다. 상기 유상물을 에탄올에 용해하고, 옥살산 33 mg, 초산에틸을 첨가하고, 석출물을 여과채취하고 표제 화합물 120 mg을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.02-1.32 (5H, m), 1.60-1.87 (8H, m), 1.99-2.08 (2H, m), 2.86-3.04 (3H, m), 3.11-3.22 (2H, m), 3.82 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.92 (2H, br s), 6.28 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.88 (1H, dt, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25-7.33 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz)
실시예 350
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(2-펜옥시페닐)-1-에테닐]피페리딘 옥살레이트
실시예 323의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.56-1.78 (3H, m), 1.76-1.88 (1H, m), 2.10-2.50 (1H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.22-3.40 (2H, m), 4.05 (2H, s), 6.29 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.39 (0.3H, d, J = 11.6 Hz), 6.56 (0.7H, d, J = 16.4 Hz), 6.84-7.40 (8H, m), 7.54 (1H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.64-7.74 (1H, m)
실시예 351
1-[(5-시아노-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(E)-2-(2-플로오로페닐)-1-에테닐]피페리딘
1-[(5-시아노-2-메톡시-3-피리디닐)메틸]-4-[(E)-2-(2-플루오로페닐)-1-에테닐]피페리딘 214 mg, 요오드화나트륨 137 mg, 염화트리메틸실란 0.1 ml을 아세토니트릴 10 ml에 첨가하고 실온에서 교반하였다. 5시간후, 요오드화나트륨 685 mg, 클로로트리메틸실란 0.5 ml을 추가하고, 실온에서 20분동안 교반하였다. 반응용액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 탄산나트륨수용액, 티오황산나트륨수용액, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조산물을 탄산나트륨수용액에 현탁하고 실온에서 교반하였다. 결정을 여과채취하여 표제 화합물 185 mg을 미황색분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.41-1.54 (2H, m), 1.68-1.74 (2H, m), 2.08 (2H, br t, J=10.8Hz), 2.17 (1H, m), 2.85 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.29 (2H,s), 6.38 (1H, dd, J=16.0,6.8Hz), 6.50 (1H, d, J=16.0Hz), 7.12-7.21 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.53 (1H, d, J=2.4Hz), 7.58 (1H, dt, J=8.4,1.6Hz), 8.19 (1H, d, J=2.4Hz)
실시예 352
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(사이클로헥실메틸옥시)벤질옥시]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.00-1.32 (5H, m), 1.62-2.07 (10H, m), 3.01 (2H, m), 3.17 (2H, m), 3.66 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.00 (2H, s), 4.49 (2H, s), 6.29 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.24 (1H, dt, J = 7.6, 1.2, Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz)
실시예 353
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(벤질옥시)벤질옥시]피페리딘 옥살레이트
실시예 349의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 1.72-1.86 (2H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.85-2.98 (2H, m), 3.05-3.17 (2H, m), 3.64 (1H, m), 3.93 (2H, s), 4.53 (2H, s),5.14 (2H, s), 6.29 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.95 (1H, dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.26-7.42 (5H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz)
실시예 354
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(2-클로로-6-플로오로벤질옥시)피페리딘
실시예 318의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.40-1.55 (2H, m), 1.78-1.90 (2H, m), 2.10 (2H, br t, J = 9.2 Hz), 2.58-2.70 (2H, m), 3.22 (2H, s), 3.33-3.45 (1H, m), 4.56 (2H, d, J = 2.0 Hz), 6.15 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.18-7.28 (2H, m), 7.30-7.46 (3H, m), 11.50 (1H, s)
실시예 355
1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(2-클로로-6-플로오로벤질옥시)피페리딘
실시예 318의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.42-1.55 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.14 (2H, br t, J = 9.2 Hz), 2.58-2.70 (2H, m), 3.25 (2H, s), 3.30-3.50 (1H, m), 4.56 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 7.37-7.44(1H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.8 Hz)
실시예 356
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(2,6-디플로오로벤질옥시)피페리딘
실시예 318의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.38-1.52 (2H, m), 1.78-1.90 (2H, m), 2.08 (2H, br t, J = 9.6 Hz), 2.56-2.70 (2H, m), 3.21 (2H, s), 3.30-3.43 (1H, m), 4.50 (2H, s), 6.14 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.09 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 6.4, 1.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 6.4, 1.2 Hz), 7.36-7.48 (1H, m)
실시예 357
1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(2,6-디플로오로벤질옥시)피페리딘
실시예 318의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 1.40-1.53 (2H, m), 1.78-1.90 (2H, m), 2.13 (2H, br t, J = 9.2 Hz), 2.56-2.70 (2H, m), 3.24 (2H, s), 3.30-3.48 (1H, m), 4.50 (2H, s), 7.09 (2H, t, J=8.0Hz), 7.35 (1H, d, J=2.0Hz), 7.38-7.48 (1H, m), 7.50 (1H, d, J=2.8Hz)
실시예 358
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(2-클로로벤질옥시)피페리딘
실시예 318의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.45-1.60 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, br.d, J=10.0Hz), 2.12 (2H, br t, J=10.0Hz), 2.60-2.73 (2H, m), 3.23 (2H, s), 3.38-3.50 (1H, m), 4.54 (2H, s), 6.15 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.26-7.44 (4H, m), 7.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 11.50 (1H, s)
실시예 359
1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(2-클로로벤질옥시)피페리딘
실시예 318의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.47-1.62 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.16 (2H, br t, J = 9.6 Hz), 2.60-2.75 (2H, m), 3.27 (2H, s), 3.46 (1H, m), 4.54 (2H, s), 7.26-7.45 (4H, m), 7.48-7.56 (2H, m)
실시예 360
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(2-플로오로벤질옥시)피페리딘 옥살레이트
실시예 323의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.70-1.90 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.00-3.20 (2H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.97 (2H, s), 4.53 (2H, s), 6.26 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.10-7.22 (2H, m), 7.30-7.38 (1H,m), 7.45 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 5.2 Hz)
실시예 361
1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-(2-플로오로벤질옥시)피페리딘
실시예 323의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.70-1.85 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.77-3.00 (2H, m), 3.05-3.20 (2H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.92 (2H, s), 4.54 (2H, s), 7.14-7.22 (2H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 7.45 (1H, dt, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.8 Hz)
실시예 362
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(2-메톡시펜옥시)메틸]피페리딘
실시예 285의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.38-1.52 (2H, m), 1.85-2.00 (3H, m), 2.15 (2H, m), 2.98 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.50 (2H s), 3.86 (3H, s), 3.88 (2H, s), 6.33 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.86-6.94 (4H, m), 7.36 (1H, br dd, J = 6.0, 1.2Hz), 7.57 (1H, br d, J = 6.0 Hz)
실시예 363 1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(사이클로헥실메틸옥시)펜옥시메틸]피페리딘
실시예 285의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.00-1.36 (5H, m), 1.41-1.54 (2H, m), 1.65-2.00 (7H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 2.99 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.58 (2H, s), 3.78 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.85 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.86-6.94 (4H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.80 (1H, br s)
실시예 364
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(사이클로헥실메틸옥시)펜옥시메틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ0.98-1.12 (2H, m), 1.12-1.30 (3H, m), 1.46-1.84 (8H, m), 1.88-2.08 (3H, m), 3.12 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.75 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.83 (2H, m), 3.99 (2H, m), 6.30 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.82-6.91 (2H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.52 (1H, br d, J = 5.2 Hz), 7.68 (1H, br d, J = 6.4 Hz)
실시예 365
1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[[2-(사이클로헥실에틸)펜옥시]메틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 302의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ0.84-0.96 (2H, m), 1.06-1.27 (4H, m), 1.35-1.43 (2H, m), 1.50-1.77 (7H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.00(1H, m), 2.55-2.58 (2H, m), 2.88 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.83 (2H, m), 3.95 (2H, s), 6.29 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.84 (1H, dt, J = 7.6, 0.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.08-7.16 (2H, m), 7.50(1H, br d, J = 5.2 Hz), 7.66(1H, br d, J = 4.8 Hz)
실시예 366
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-(벤질옥시)펜옥시메틸]피페리딘 옥살레이트
실시예 249의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.40-1.65 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.02 (1H, m), 2.85-2.96 (2H, m), 3.26-3.36 (2H, m), 3.88 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.97 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.29 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.84-6.93 (2H, m), 6.97-7.06 (2H, m), 7.28-7.47 (5H, m), 7.51 (1H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz)
실시예 367
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(2-플로오로펜옥시)메틸]피페리딘
실시예 318의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.24-1.38 (2H, m), 1.72 (3H, br d, J = 10 Hz), 1.98 (2H, br t, J = 10.8 Hz), 2.83 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.25 (2H, s), 3.88 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.15 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.86-6.94 (1H, m), 7.04-7.20 (3H, m), 7.24 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 6.8 Hz), 11.50 (1H, s)
실시예 368
1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(2-플로오로펜옥시)메틸]피페리딘
실시예 318의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.24-1.40 (2H, m), 1.74 (3H, br d, J = 9.6 Hz), 2.01 (2H, br t, J = 10.8 Hz), 2.82 (2H, br d, J = 10.8 Hz), 3.27 (2H, s), 3.86 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.86-6.93 (1H, m), 7.05-7.20 (3H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 3.2 Hz)
실시예 369
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(2,4-디플로오로펜옥시)메틸]피페리딘
실시예 318의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.22-1.38 (2H, m), 1.71 (3H, br d, J = 10.8 Hz), 1.96 (2H, br t, J = 10.8 Hz), 2.82 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.23 (2H, s), 3.86 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.15 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.93-7.02 (1H, m), 7.12-7.20 (1H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 6.4, 1.2 Hz), 11.41 (1H, s)
실시예 370
1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(2,4-디플로오로펜옥시)메틸]피페리딘
실시예 318의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.24-1.38 (2H, m), 1.72 (3H, br d, J = 10.4 Hz), 2.01 (2H, br t, J = 10.4 Hz), 2.82 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.27 (2H, s), 3.87 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.93-7.01 (1H, m), 7.13-7.21 (1H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.8 Hz)
실시예 371
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(2,5-디플로오로펜옥시)메틸]피페리딘
실시예 318의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.20-1.38 (2H, m), 1.65-1.83 (1H, m), 1.71 (2H, br d, J = 10.8 Hz), 1.97 (2H, br t, J = 11.2 Hz), 2.82 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.24 (2H, s), 3.90 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.15 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.68-6.76 (1H, m), 7.06-7.14 (1H, m), 7.17-7.28 (2H, m), 7.36 (1H,dd,J=6.4,1.2Hz), 11.51 (1H, m)
실시예 372
1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(2,5-디플로오로펜옥시)메틸]피페리딘
실시예 318의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 1.24-1.39 (2H, m), 1.67-1.80 (1H, m), 1.73 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 1.95-2.08 (2H, m), 2.82 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.27 (2H, s), 3.91 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.68-6.76 (1H, m), 7.06-7.13 (1H, m), 7.18-7.26 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.8 Hz)
실시예 373
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(2,6-디플로오로펜옥시)메틸]피페리딘
실시예 318의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.20-1.38 (2H, m), 1.60-1.80 (1H, m), 1.72 (2H, br d, J = 12.4 Hz), 1.96 (2H, br t, J = 11.2 Hz), 2.81 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.23 (2H, s), 3.93(2H, d, J = 6.0 Hz), 6.15 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.04-7.18 (3H, m), 7.23 (1H, d, J = 6.4Hz) 7.36 (1H, d, J = 6.4 Hz), 11.49 (1H, s)
실시예 374
1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(2,6-디플로오로펜옥시)메틸]피페리딘
실시예 318의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 1.22-1.38 (2H, m), 1.60-1.80 (1H, m), 1.73 (2H, br d, J = 12.8 Hz), 1.95-2.05 (2H, m), 2.81 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.26 (2H, s), 3.94 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.04-7.16 (3H, m), 7.35 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.8 Hz)
실시예 375 1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(2-메톡시펜옥시)메틸]피페리딘
실시예 318의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.22-1.36 (2H, m), 1.66-1.78 (3H, m), 2.01 (2H, br t, J = 10.4 Hz), 2.82 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.27 (2H, s), 3.72(3H, s), 3.78 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.80-6.88 (2H, m,), 6.88-6.95 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 3.2 Hz)
실시예 376
1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(2-클로로펜옥시)메틸]피페리딘
실시예 318의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.26-1.40 (2H, m), 1.74 (3H, br d, J = 10.8 Hz), 1.98 (2H, br t, J = 11.2 Hz), 2.83 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.24 (2H, s), 3.89 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.16 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 11.5 (1H, br s)
실시예 377
1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(2-클로로-6-플로오로펜옥시)메틸]피페리딘
실시예 318의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.22-1.36 (2H, m), 1.58-1.73 (1H, m), 1.74 (2H, br d, J = 12 Hz), 1.94-2.04 (2H, m), 2.80 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.26 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.79(2H, d, J = 6.0 Hz), 6.80 (1H, t, J = 9.6 Hz),6.85 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.96-7.05 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.8 Hz)
실시예 378
1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[(2,3-디플로오로펜옥시)메틸]피페리딘
실시예 318의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.26-1.38 (2H, m), 1.73 (3H, br.d, J = 12.8 Hz), 1.96-2.10 (2H, m), 2.83 (2H,br.d,J=11.6Hz), 3.28 (2H, s), 3.93 (2H, d, J=6.4Hz), 6.90-7.04 (2H,m), 7.06-7.14 (1H,m), 7.36 (1H,d,J=2.8Hz), 7.51 (1H,d,J=2.4Hz)
실시예 379
1-[(4-옥소-1,4-디하이드로-3-피리딜)메틸]-4-[2-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]에틸]피페리딘
1-[(4-메톡시-3-피리디닐)메틸]-4-[2-(2-메틸페닐)에틸]피페리딘 259 mg을 에탄올 5 ml에 용해하고, 4 N-염화수소-메탄올용액 1.91 ml을 첨가하고 철야 가열환류하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물에 2 N-염산 15 ml을 첨가하고 7시간 가열환류하였다. 반응액에 탄산나트륨수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 조산물을 NH-폼실리카겔칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 초산에틸= 2:1)로 정제하여, 표제 화합물42 mg을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ1.24-1.44 (3H, m), 1.56-1.64 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.56-2.64 (2H, m), 3.00 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.73 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.76 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.10 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 5.6 Hz)
실시예 380
1-[(2-옥소-3,4-디하이드로-3-퀴놀리닐)메틸]-4-[2-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]에틸]피페리딘
2-옥소-3,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복스알데하이드 0.24 g, 4-[2-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]에틸]피페리딘 0.3 g을 테트라하이드로퓨란 50 ml에 용해하고, 초산 0.5 ml, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 0.42 g을 첨가하고 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하농축하고 석출한 고체를 여과채취하여, 표제 화합물 130 mg을 담갈색고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.18-1.28 (3H, m), 1.68 (2H, br d, J = 7.6 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.53 (2H, br t, J = 8.0 Hz), 2.84 (2H, br d, J = 10.0Hz), 3.30 (2H, s), 5.95 (2H, s), 6.66-6.77 (3H, m), 7.14 (1H,t, J = 7.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.80 (1H, s), 11.74 (1H, s)
실시예 381
1-[(2-옥소-3,4-디하이드로-3-퀴놀리닐)메틸]-4-[2-(3-(페닐페닐)에틸)피페리딘 옥살레이트
실시예 349의 방법에 따라 해당 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.30-1.70 (5H, m), 1.86 (2H, br d, J=10.8Hz), 2.54-2.76 (2H, m), 2.88 (2H, br s), 3.33 (2H, br d, J=10.8Hz), 4.07 (2H, s), 7.14-7.26 (2H, m), 7.30-7.40 (3H, m), 7.40-7.50 (4H, m), 7.55 (1H, t, J=7.6Hz), 7.60-7.70 (3H, m), 8.14 (1H, s)
시험예 1
[마취하여 개흉(開胸)한 개에 있어서의 심방세동(AF)의 정지·예방 효과]
(1)본 실험에는 마취하여 개흉한 개를 이용하였다. 흉부를 정중간선으로 개흉하여 외막을 절개한 후, 좌우심방 자유벽에 각각 전위파형 측정용의 쌍극전극을 봉합하였다. 또한 우방 자유벽에 와이어 전극을 자입고정하여, 전기 자극용으로 사용하였다. 경부를 정중간선으로 절개한 후, 좌우 미주신경을 박리하였다. 각각의 양측표층을 따라 미주신경 자극용 와이어 전극을 자입고정하여, 미주신경 자극용으로 사용하였다.
(2)미주신경 자극을 자극폭: 0.1 mess, 자극주파수: 20 Hz, 자극강도: 3--7 V의 자극 조건으로써 전기자극을 행하였다. 자극 개시 5분 후부터 우심방을 고빈도자극(10 Hz, 1 sec)하여, 심방세동(Atrial fibrillation: 이하「AF」라고 약칭함)의 유발을 시도하였다. 우심방 고빈도 자극의 자극강도는 1.0 V로 행하여, AF가 유발되지 않은 경우는 5.0 V까지 자극강도를 높여 유발을 시도하는 것으로 하였다.AF가 유발되고 나서 30분간의 관찰하고, AF가 지속하는 것을 확인하였다(대조 실험). 또한, 유발된 AF가 30분간 지속하지 않는 경우는 실험을 중지하였다.
(3)대조 실험으로써 AF가 30 분 이상 지속하는 것을 확인한 후에 미주신경 자극을 절단하여, 약 1시간 안정시켜 개를 회복시켰다. 그 후, 동일하게 다시 AF를 유발시켰다. 또한, 이 때의 미주신경 자극은 대조 실험때보다 약 2 V 강한 자극강도로써 자극을 행하였다. AF가 유발되고 나서 5분 뒤에 피험 물질의 투여를 행하였다. 피험물질은 5분에 걸쳐 정맥내 투여하였다. 투여종료후 5분간 관찰을 행하고, AF의 정지가 인정되지 않은 경우는 용량을 높여 동일하게 관찰을 행하였다. AF가 정지했을 때는 정지직후에 다시 AF의 유발을 시도하였다. 이 때, 1분간이상 지속하는 AF가 다시 유발된 경우는 예방효과 없다고 판정하여, 용량을 높여 동일하게 실험하였다.
(4)결과 (표 1): 0.3 mg/kg의 용량으로써 시료 3개 중 1개가 정지효과를 나타내었다. 이 실시예는 이 용량으로 예방효과도 인정을 받았다. 0.3 mg/kg에서 정지효과가 인정을 받지 않은 2개의 시료는, 다음에 1 mg/kg에 용량을 높여 실험을 행하였다. 그 결과 2개의 시료 중 2개에서 정지효과가 인정을 받아, 또한 이 용량으로써 예방효과도 인정을 받았다.
[표 1]
실시예 번호 함량 정지 효과 예방 효과
135 0.3 mg/kg 1/3 1/1
1 mg/kg 2/2 2/2
상기 표 중, 분모의 숫자는 시험에 사용한 시료 수를, 분자의 숫자는 효과가 인정을 받은 시료의 개수를 나타낸다.
시험예 2
[마취하여 개흉한 개에 있어서의 유효 불응기(ERP)]
(1)본 실험에는 마취하여 개흉한 개를 이용하였다. 흉부를 정중간선으로써 개흉하여 외막을 절개한 후, 좌우심방 자유벽에 각각 전위파형 측정용의 쌍극전극을 봉합하였다. 또한 우심방 자유벽에 와이어 전극을 자입고정하여, 전기자극용으로 하였다.
(2)우심방의 전기자극용 전극에 프로그램 전기자극장치를 접속하여, 500 mess의 자극주기장으로 전기자극을 하여, 전기자극에 대한 임계값을 측정하였다. 이하의 실험의 전기자극 강도는 이 임계값의 3배로 자극하는 것으로 하였다. 단, 임계값이 0.7V 이하 였을 때는 전기자극은 2.0 V에서 행하였다. 유효 불응기(ERP)는, 10회의 기본자극(S1) 후에 조기 기외자극(S2)을 부여하고, 연결기(S1-S2)를 5 mess 씩 단축시키면서, 기외자극에 의해 심방전위를 발생하지 않는 최장의 연결기를 ERP로 하였다. 동일한 실험을 400,300,250,200 mess의 각 기본 자극장(BCL)에 관해서도 행하였다(대조 실험, 1시리즈). 2회 이상의 대조 실험을 행하여 ERP가 안정되게 있는 것을 확인한 후, 이어서 피험 물질을 투여하여 동일한 측정을 행하였다. 피험물질은 5분간의 정맥내 단회 투여후, 계속해서 이 유지용량을 정맥내에 지속투여하였다. 유지용량의 투여개시 10 분 후, 각 자극빈도에 있어서의 ERP의 측정을 행하였다. 1시리즈의 측정이 종료한 후, 피험물질의 농도를 높여 동일한 실험을반복하였다. 각 자극빈도에 있어서의 ERP, 심방내 전도시간을 대조 조건 하에 있어서의 여러가지 지표와 비교검토하였다. 결과는 평균으로 나타내었다.
(3)결과: 본 발명에 따른 화합물, 그 염 및 그들의 수화물은, 심방세동을 효과적으로 정지시키고, 또한, 예방할 수가 있어, 또, 심방근의 유효불응기의 연장에도 우수한 효과를 발휘하였다(표 2,3).
(1) ERP 측정값(mess)
[표 2]
(2) ERP 변화율(d%)
[표 3]
시험예 3
[래트 대뇌 피질의 시냅토솜의 나트륨 채널에 대한 평가]
본 실험은, 래트의 대뇌피질에서 추출한 시냅토솜을 이용하였다. 시냅토솜은, 나트륨이온 감수성 색소 SBFI를 수용시킨 후, 각종 피검물질(6농도를 3예 씩)과, 96 well 플레이트 속에서 15분간 실온에서 반응시켰다. 나트륨 채널저해활성은, HAMAMATSU Photonics Co., Ltd.사의 FDSS2000를 이용하였다. 시냅토솜 중의 나트륨 이온 농도는, SBFI의 형광강도를 지표로 하여 5초 사이에 1회씩 측정하였다. 대조값을 10회 측정한 후에, Veratridine를 최종농도가 20 μM이 되도록 첨가하여, 30회 측정하였다. 피검물질의 나트륨채널에 대한 저해활성치는, Veratridine 첨가후에 생기는 대조값에 대한 SBFI의 형광강도의 상승을 지표로서, 피검물질이 없는 측정용액에 의한 작용을 0%로, 양의 대조군으로 2 μM의 TTX 에 의한 저해작용을 100%로 하여, 그것에 대응하는 저해활성치를 산출하였다. 그 결과, 표 4(SBFI 치(IC50μM))에 도시한 바와 같이,본 발명에 따른 화합물은 우수한 나트륨 채널 저해 작용을 나타내었다.
시험예 4
[토끼심방근 Vmax 에 대한 평가]
본 실험에서는, 토끼에서 적출한 우심방 근육 표본을 이용하였다. 적출한 우심방근을, 자극폭 1 msec, 자극주파수 4 Hz, 임계값의 약 1.2배의 자극강도의 자극조건으로 전기자극을 행하였다. 실험개시 전에 30분 내지 60분간 자극을 부여하고, 표본의 상태를 안정시켰다. 활동전위는 유리 미소전극법으로써 기록하였다. 유리전극에 3 MKCl을 충전하여, 우심방 표본에 자입하여, 활동전위를 기록하였다. Vmax는 기록한 활동전위의 최대상승 속도의 파라미터이며, 활동전위 해석 소프트웨어(CAPA 1.23, Physiotec. Co., Ltd.사 제조)로 자동 산출되는 값을 이용하였다. 정상 Tyrode 용액중에서의 활동 전위를 대조값으로서 기록한 후에, 각 농도의 피검물질을 15분간의 관류한 후의 활동전위를 기록하였다. 피검물질의 Vmax 에 대한 작용은 IC50값으로서 산출하였다. 그 결과, 표 4(Vmax(IC50μM))에 도시한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물에는 Vmax 에 대한 우수한 작용이 인정을 받았다.
시험예 5
[자발 신경 발화의 억제]
자발 신경 발화에 대한 억제작용을 평가하기 위해, Burchiel, KJ., Exp. Neurol., 102, 249-253 (1988)을 참고하는 이하의 방법으로 실험하였다. 즉, 자발발화를 관찰하는 래트는 일주일 이상 전에 좌복재신경을 무릎관절부 부근에서 절단하여, 절단한 신경이 재접착하지않도록 3 mm 정도를 잘라내었다. 우레탄(1 g/kg 체중) 마취하에 좌복재 신경을 노출시키고, 절단부에서 1 cm 정도 가까운 부근을 주변조직으로부터 박리하였다. 또한, 화합물 투여를 위하여 우경정맥에 카테테르를 미리 삽입하였다. 박리한 신경을 백금훅전극에 장착하여, 신경이 마르지 않도록 유동파라핀을 분무하였다. 전극은 미소전극 증폭기에 접속하여, 오실로스코프로부터 A/D 컨버터를 개재하여, 컴퓨터상에서 기록하였다. 기록된 신경발화는 해석소프트(AcqKnowledge)를 사용하여 10초 마다의 발화수로 평가하였다. 그 결과, 표 4(Ectopic Firing(ID50mg/kg)에 도시한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 자발 신경발화에 대하여 우수한 억제작용을 나타내었다.
표 4

Claims (33)

  1. 하기 식(I)으로 표현되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물:
    (I)
    식 중에서, 환 A는 식
    (식 중에서,
    R1는 (1)수소원자, (2)할로겐원자, (3)시아노기, (4)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, (5)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기, (6)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기, (7)치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, (8)치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알케닐기, (9)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기,(10)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬티오기, (11)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬설피닐기, (12)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬설포닐기, (13)치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기 또는 (14)치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기를 나타내고;
    R2는 (1)수소원자, (2)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, (3)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기, (4)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기, (5)치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, (6)치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알케닐기, (7)치환되어 있을 수도 있는 아미노기, (8)치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기 또는 (9)치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기를 나타내고;
    R3는 (1)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기, (2)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐옥시기, (3)치환되어 있을 수도 있는 C3-7사이클로알킬옥시기 또는 (4)치환되어 있을 수도 있는 C3-7사이클로알케닐옥시기를 나타냄)으로 표현되는 환을 나타내고;
    W는 (1)단일결합, (2)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌기, (3)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐렌기, (4)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐렌기, (5)식-U-V-(식 중에서, U는 (i)단일결합, (ii)산소원자, (iii)황원자, (iv)식 -NH- 으로 표현되는 기, (v)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌기, (vi)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐렌기 또는 (vii)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐렌기를, V는 (i)단일결합, (ii)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌기, (iii)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐렌기, (iv)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐렌기, (v)산소원자, (vi)황원자, (vii)식 -CO-, (viii)-SO- 또는 (ix)-SO2- 으로 표현되는 기를 나타내고;
    단, 상기 정의에서, U와 V가 동일 기를 나타내는 경우는 제외되고, 또한, U 및 V 중 한 쪽은 단일결합, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬렌기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐렌기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐렌기를 나타냄) 로 표현되는 기를 나타내고;
    Z는 (1)치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기, (2)치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기 또는 (3)식 -N(R4)R5(식 중에서, R4및 R5는 동일 또는 상이하고 (i)수소원자, (ii)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, (iii)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알케닐기, (iv)치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기, (v)치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, (vi)치환되어 있을 수도있는 C3-8사이클로알케닐기, (vii)치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기, (viii)치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기 또는 (ix)C1-6지방족 아실기를 나타내거나, 또는 (x)R4및 R5가 결합에 의해 3 내지 8원 함질소환기를 형성할 수도 있음)으로 표현되는 기를 나타내고;
    l은 0 내지 6의 정수를 나타냄.
  2. 제1항에 있어서,
    W가 식 -CH2-, -CH2-CH2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CH2-CO-, -(CH2)2-CO-, -CH2-CH(CN)-, -CH2-CH(OH)-, -SO2-, -CH2-SO2-, -NH-CO-, -CH2-NH-CO-, -NH-SO2- 또는 -CH2-NH-SO2- 으로 표현되는 기인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  3. 제1항에 있어서,
    W가 식 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH≡CH- 또는 -CH2-O- 으로 표현되는 기인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  4. 제1항에 있어서,
    Z가 치환되어 있을 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  5. 제1항에 있어서,
    Z가 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 피리딜기 또는 티에닐기인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  6. 제1항에 있어서,
    Z가 C6-14방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환기이며, 상기 환이 (1)수산기, (2)할로겐원자, (3)시아노기, (4)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, (5)치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, (6)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기, (7)치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬옥시기, (8)치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬티오기, (9)치환되어 있을 수도 있는 C6-14아릴옥시기, (10)치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 헤테로아릴옥시기, (11)치환되어 있을 수도 있는 아미노기, (12)치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기, (13)치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 비방향족 복소환, (14) C1-6알킬설포닐기 및 (15)C1-4알킬렌디옥시기에서 선택되는 1 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  7. 제1항에 있어서,
    Z가 식 -N(R4)R5〔식 중에서, R4및 R5는 각각 상기 정의와 동일한 의미를 나타냄〕로 표현되는 기인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  8. 제7항에 있어서,
    R4및 R5가 동일 또는 상이하고 수소원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알키닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C6-14아릴 C1-6알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴 C1-6알킬기인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  9. 제7항에 있어서,
    R4및 R5가 결합하여 함께, 치환되어 있을 수도 있는 3 내지 8원 함질소환기를 형성하고 있는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  10. 제9항에 있어서,
    Z가 치환되어 있을 수도 있는 피페리딜기, 치환되어 있을 수도 있는 피페라질기 또는 치환되어 있을 수도 있는 모르폴리닐기인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  11. 제1항에 있어서,
    l이 1인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  12. 제1항에 있어서,
    환 A가 식
    (식 중에서, R1및 R2는 각각 상기 정의와 동일한 의미를 나타냄)으로 표현되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  13. 제12항에 있어서,
    R1가 수소원자, 할로겐원자 또는 C1-6알킬기인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  14. 제12항에 있어서,
    R1가 수소원자인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  15. 제12항에 있어서,
    R2가 수소원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  16. 제1항에 있어서,
    환 A가 식
    (식 중에서, R1및 R3는 각각 상기 정의와 동일한 의미를 나타냄)으로 표현되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  17. 제16항에 있어서,
    R3가 수산기 또는 C1-6알콕시기인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  18. 제1항에 있어서,
    기 -W-Z의 결합 위치가 피페리딘환의 2 또는 4 위치인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  19. 제1항에 있어서,
    다음 식
    (식 중에서, R1, R2, W, Z 및 l은 제1항의 정의와 동일한 의미를 나타냄)으로 표현되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  20. 제1항에 있어서,
    다음 식
    (식 중에서, R1, W 및 Z는 상기 제1항의 정의와 각각 동일한 의미를 나타내고, la는 1 또는 2의 정수를 나타냄)으로 표현되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  21. 1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[2-[2-(사이클로헥실메틸옥시)페닐]에틸]피페리딘,
    1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[2-[2,3-(메틸렌디옥시)페닐]에틸]피페리딘,
    1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[2-(2-플루오로페닐)에틸]피페리딘,
    1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[2-[2-(이소부틸옥시)페닐]에틸]피페리딘,
    1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[(E)-2-(2-플루오로페닐)-1-에테닐]피페리딘,
    1-[(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[(E)-2-(2-플루오로페닐)-1-에테닐]피페리딘,
    1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[(E)-2-[2-(벤질옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘,
    1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[(E)-2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘,
    1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[(Z)-2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘,
    1-[(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[(E)-2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에테닐]피페리딘,
    1-[(2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[2-[(2-사이클로헥실메틸옥시)페닐]-1-에티닐]피페리딘,
    1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[(2,4-디플루오로페녹시)메틸]피페리딘, 또는
    1-[(5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리디닐)메틸]-4-[(2,5-디플루오로페녹시)메틸]피페리딘
    또는 그 염 또는 그들의 수화물.
  22. 다음 식
    (식 중에서, 환 A 및 l은 상기 제1항의 정의와 각각 동일한 의미를 나타내고, L은 탈리기를 나타냄)으로 표현되는 화합물, 그 염 또는 그들의 반응성 유도체와 다음 식
    (식 중에서, W 및 Z는 상기 제1항의 정의와 각각 동일한 의미를 나타냄)으로 표현되는 화합물 또는 그 염을 반응시키는 단계를 포함하는 제1항에 따르는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조방법.
  23. 하기 식(I)으로 표현되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물을 함유하여 이루어지는 의약 조성물:
    (I)
    (식 중의 각 기호는 각각 상기 정의와 동일한 의미를 나타냄).
  24. 제23항에 있어서,
    나트륨·채널 저해제 또는 칼륨·채널 저해제인 의약 조성물.
  25. 제23항에 있어서,
    부정맥의 예방·치료약인 의약 조성물.
  26. 제23항에 있어서,
    Vaughan Williams 분류 III 군 항부정맥약인 의약 조성물.
  27. 제23항에 있어서,
    진통제인 의약 조성물.
  28. 제23항에 있어서,
    신경통의 치료·예방제인 의약 조성물.
  29. 제28항에 있어서,
    신경통이 당뇨병성 신경통, HIV성 신경통, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 단단통, 척수손상후 동통, 시상통 또는 뇌졸중후 동통인 의약 조성물.
  30. 제1항에 따르는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물을 나트륨채널 저해제 또는 칼륨채널 저해제, 부정맥의 예방·치료약, Vaughan Williams 분류 III군 항부정맥약, 진통약, 신경통의 치료·예방제의 제조에 이용하는 용도.
  31. 제30항에 있어서,
    신경통이 당뇨병성 신경통, HIV성 신경통, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 단단통, 척수손상후 동통, 시상통 또는 뇌졸중후 동통인 용도.
  32. 제1항에 따르는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 약리학상 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 나트륨채널 저해 또는 칼륨채널 저해가 예방·치료에 유효한 질환, 부정맥, Vaughan Williams 분류 III군 항부정맥, 통증, 신경통을 예방·치료하는 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    신경통이 당뇨병성 신경통, HIV성 신경통, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 단단통, 척수손상후 동통, 시상통 또는 뇌졸중후 동통인 예방·치료 방법.
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