WO2001053288A1

WO2001053288A1 - Nouveaux composes de piperidine et medicaments contenant ces composes

Info

Publication number: WO2001053288A1
Application number: PCT/JP2001/000287
Authority: WO
Inventors: Fumihiro Ozaki; Toshihiko Kaneko; Mutsuko Tabata; Yoshinori Takahashi; Kazuki Miyazaki; Junichi Kamata; Ichiro Yoshida; Masayuki Matsukura; Hiroyuki Suzuki; Takashi Yoshinaga; Hiroki Ishihara; Koji Kato; Kohei Sawada; Tatsuhiro Onogi; Kiyoaki Kobayashi; Miyuki Ohkubo
Original assignee: Eisai Co., Ltd.
Priority date: 2000-01-20
Filing date: 2001-01-18
Publication date: 2001-07-26
Also published as: AU779442B2; RU2259365C2; ATE327230T1; CN1395575A; US6784192B2; NO20023457D0; AU2705801A; NO20023457L; EP1254904A4; IL150650A0; NZ520041A; CA2398388A1; DE60119894D1; HUP0204496A2; EP1254904A1; ZA200205399B; HUP0204496A3; KR20020080378A; BR0107732A; EP1254904B1

Description

明細書新規ピぺリジン化合物およびその医薬技術分野

本発明は、新規なピぺリジン誘導体とその塩、これらの水和物、その製造方法、これらの化合物等を含有してなる医薬組成物およびその剤に関する。従来技術

不整脈の一つである心房細動は、心房が洞結節からの刺激に応じて規則正しい興奮収縮を行わず、無秩序に頻回に興奮を繰返す状態をいい、発作性心房細動と慢性心房細動とに分類される。多くの場合、僧帽弁疾患、虚血性心疾患、高血圧性心疾患、甲状腺機能亢進症（以上、四大基礎疾患という）等の器質的心疾患の合併症として発症し、心房細動のみを呈する孤立性心房細動も報告されている。また、動悸、心悸亢進、胸部不快感の他、心不全状態を呈することも少なくなく、左房内に血栓が形成され全身諸臓器に血栓塞栓を起こすこともある。心房細動の治療（発作停止、再発予防等）は、発作性心房細動と慢性心房細動とで異なるものの、いずれも非薬物治療の有効性が十分とはいえず、現. 在、抗不整脈薬の投与が第一選択とされている。 Vaughan Wi l l i am s分類 I群薬（C 1 a s s I ： N a⁺チャンネルの選抉的遮断により心房筋内の伝導を抑制してリエントリー回路を阻害する薬剤）、同 Π群薬（C l a s s I I ： )3アドレナリン作動性受容体遮断薬）、同 III群薬 (C 1 a s s I I I ： K+チャンネルを選択的に遮断して活動電位持続時間を延長させる薬剤）、同 IV 群薬（C 1 a s s I V： C a+チャンネル遮断薬）等の抗不整脈薬が知られているが、心房細動の停止には心筋内の電位のリェントリ一回路を阻害する薬剤が有効で、 C l a s s I抗不整脈薬と C 1 a s s ΠΙ抗不整脈薬が効果的だと考えられている。この種の抗不整脈薬に関しては、これまでも多数の報告がなされており、例えば、特表平 9 _ 505597号公報、特表平 8— 511014号公報、国際公開公報 W〇 96/13479号等に開示される抗不整脈薬をはじめ、特願昭 62— 281858号公報、特表平 6— 501242号公報、特表 7-502273号公報、特表平 8— 511014号公報等には、抗不整脈薬としてのピぺリジン誘導体に関する発明が開示されている。

しかしながら、 C l a s s I抗不整脈薬は、 N a +チャンネル阻害活性に基づく陰性変力作用（心臓のポンプ機能の低下）を有するため、心不全を悪化あるいは増悪することが問題となっている。これに対し、 C 1 a s s I I I抗不整脈薬はこのような作用を示すことなく不応期のみを延長する点で優れているが、従来の C 1 a s s I I I抗不整脈薬は、心房細動停止率において必ずしも有効とはいえず、また、心室筋の不応期をも延長し、頻拍時よりも正常時に心室筋の不応期を強く延長する（逆頻度依存性）ことが多く、薬効を示す容量で心室性の不整脈を誘発することが問題であった。

一方、 N a ⁺チャンネル阻害活性を有する化合物は、各種神経痛（例えば帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、 H I V性神経痛等）の治療において有用であることも知られている。例えば、帯状疱疹後神経痛の治療における L i dod e rm、三叉神経痛における C a r b ama z e i n e, 抗不整脈薬としての Na⁺チャンネル阻害剤（例えば Me X i 1 e t i n等）、抗うつ薬ゃ抗痙攣薬としての N a +チャンネル阻害剤（例えば Am i t r i p t y l i n e. Ca r b ama z e p i n e等）等が、既に各種神経痛治療薬として使用されている。この他、不整脈薬（Me x i l e t i n e、 L i do c a i ne) が鎮痛薬として有効であることについても、従来からいくつか報告がある（Pain.83 (1999) 389-400; European Journal of Pain.2 (1998) 3-14; Pain.73 (1997) 123-139) 。

しかし、従来の神経痛の治療薬においては、従来の N a ⁺チャンネル阻害剤の心臓と神経に対する作用が同等であることから、 N a +チャンネル阻害化合物の用量を上げることができず、明確な鎮痛作用を示すことができなかった。

優れた Na+チャンネル阻害作用を示し、且つ、医薬として薬理活性、投与量、安全性等の点を満足させ、さらに臨床で有効に作用する薬剤は未だ見出されていない。即ち、本発明の目的は、上記課題を満たす優れた N a +チャンネル阻害化合物を探索し、見出すことにある。発明の開示

本発明者らは、上記事情に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、まったく新規なピペリジン誘導体である式

〔式中、環 Aは式

(式中、 R ¹は (1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)置換されていてもよい ^ - eアルキル基、（5)置換されていてもよい C ₂— ₆アルケニル基、（6)置換されていてもよい C ₂_₆アルキニル基、（7)置換されていてもよい C ₃_₈シクロアルキル基、（8)置換されていてもよい C ₃_₈シクロアルケニル基、（9)置換されていてもよい — 6アルコキシ基、（10)置換されていてもよい — 6アルキルチォ基（11)置換されていてもよい（ぃ ₆アルキルスルフィニル基、（12)置換されていてもよいアルキルスルホニル基、（13)置換されていてもよい C ₆一 _{1 4} 芳香族炭化水素環基または (14)置換されていてもよい 5ないし 1 4員芳香族複素環基を示す；

R ²は (1)水素原子、（2)置換されていてもよいアルキル基、（3)置換されていてもよい C₂— ₆アルケニル基、（4)置換されていてもよい C₂_₆アルキニル基、 (5)置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基、（6)置換されていてもよい C ₃ _₈シクロアルケニル基、（7)置換されていてもよいアミノ基、（8)置換されていてもよい C ₆ _ ₁₄芳香族炭化水素環基または (9)置換されていてもよい 5ないし 1 4員芳香族複素環基を示す；

R ³は (1)置換されていてもよいアルコキシ基、（2)置換されていてもよい C ₂ _ ₆アルケニルォキシ基、（3)置換されていてもよい C ₃— ₇シクロアルキルォキシ基または (4)置換されていてもよい C₃_₇シクロアルケ二ルォキシ基を示す。）で表わされる環を示す；

Wは (1)単結合、（2)置換されていてもよい Ci— ₆アルキレン基、（3)置換されていてもよい C₂_₆アルケニレン基、（4)置換されていてもよい C₂_₆アルキニレン基、（5)式一 U— V— (式中、 Uは (i)単結合、（ii)酸素原子、（iii)硫黄原子、（iv) 式 — NH— で表わされる基、（V)置換されていてもよい（^_₆アルキレン基、 (vi)置換されていてもよい C₂— ₆アルケニレン基または (vii)置換されていてもよい C₂— ₆アルキニレン基を、 Vは (i)単結合、（ii)置換されていてもよい (：卜 ₆アルキレン基、（iii)置換されていてもよい C₂_₆アルケニレン基、（iv)置換されていてもよい C₂_₆アルキニレン基、（V)酸素原子、（vi)硫黄原子、（vii)式 —CO—、 (viii)-SO- または (ix)— S〇₂— で表わされる基を示す；

ただし、上記定義において、 Uおよび Vが同じ基を示す場合は除かれ、且つ、 Uおよび Vのうち一方は単結合、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよい c₂_₆アルケニレン基または置換されていてもよい c₂_₆ アルキニレン基を示す。）で表わされる基を示す；

Zは (1)置換されていてもよい C₆_₁₄芳香族炭化水素環基、（2)置換されていてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基または (3)式 — N (R⁴) R⁵ (式中、 R⁴および R ⁵は同一または相異なって (i)水素原子、（ii)置換されていてもよい C ，_₆アルキル基、（iii)置換されていてもよい C₂_₆アルケニル基、（iv)置換されていてもよい C ₂ _ ₆アルキ二ル基、（V)置換されていてもよい C ₃_ ₈シクロアルキル基、（vi)置換されていてもよい C₃— ₈シクロアルケニル基、（vii)置換されていてもよい C 6^ ₄芳香族炭化水素環基、（viii)置換されていてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基もしくは (ix)C₁_₆脂肪族ァシル基を示すか、または、（x)R⁴および R ⁵が結合により一緒になつて 3ないし 8員含窒素環基を形成してもよレ^ ) で表わされる基を示す；

1は 0ないし 6の整数を示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を合成することに成功し、さらに、これらの化合物等が優れた N aチャネル阻害活性を有し、且つ、 Na+チャネル阻害作用が治療 ·予防に有効な疾患〔例えば、不整脈（その他、心房細動に基づく症状、例えば動悸、心悸亢進、胸部不快感、心不全、左房内血栓、血栓塞栓、発作による惠者のストレスの除去等）、各種神経痛（例えば糖尿病性神経痛、 H I V性神経痛、帯状疱疹後神経痛等）、等〕の治療 ·予防に有用であることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、

[1] 前記式（I) で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物であり、 [2] 前記 [1] において、 Wは式 — CH₂—、 — CH₂— CH₂ 一、 - (CH₂) ₃—、 ― (CH₂) ₄—、 ― (CH₂) ₅ -、 — CH=CH―、一 C≡C一、一 CO—、一 O—、一 0— CH₂—、一 CH₂— O—、一 CH₂— CO 一、 - '(CH₂) ₂— CO_、 -CH₂-CH (CN) ―、一 CH₂— CH (OH) 一、一 S〇₂—、 _CH₂— S〇₂—、一 NH— CO—、一 CH₂— NH— CO—、一 NH—S〇₂— または _CH₂— NH— S〇₂— で表わされる基であつてもよく、 [3] 前記 [1] において、 Wは式 — CH₂— CH₂—、 — CH二 CH―、一 CH≡CH— または一 CH₂—〇_ で表わされる基であってもよく、 [4] 前記 [1] において、 Zは置換されていてもよい C₆— ₁₄芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基であつてもよく、 [5] 前記 [1] において、 Zはそれぞれ置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基またはチェニル基であってもよく、 [6] 前記 [1] において、 Zが C₆_₁₄芳香族炭化水素環基または 5ないし 14員芳香族複素環基で、且つさらに当該環が (1)水酸基、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)置換されていてもよい C — ₆アルキル基、（5)置換されていてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、（6)置換されていてもよい — 6アルコキシ基、（7)置換されていてもよい C₃ _ ₈シク口アルキルォキシ基、（8)置換されていてもよい C _ ₆アルキルチオ基、 (9)置換されていてもよい C ₄ァリールォキシ基、（10)置換されていてもよい 5ないし 14員へテロァリールォキシ基、（11)置換されていてもよいアミノ基、 (12)置換されていてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基、（13)置換されていてもよい 5ないし 14員非芳香族複素環、（14)0^_₆アルキルスルホニル基および (15) Cュ _ ₄アルキレンジォキシ基から選ばれる 1以上の基でそれぞれ置換されていてもよく、 [7] 前記 [1] において、 Ζは式 — N ( ⁴) R⁵ 〔式中、 R⁴および R ⁵はそれぞれ前記定義に同意義を示す。〕で表わされる基であってもよく、 [8] 前記 [7] において、 R⁴および R⁵は同一または相異なって水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい C₂_₆ アルキニル基、置換されていてもよい C₆_₁₄ァリール C^— ₆アルキル基または置換されていてもよいへテロアリール。ユアルキル基であってもよく、 [9] 前記 [7] において、 R⁴および R⁵は結合して一緒になり置換されていてもよい 3ないし 8員含窒素環基を形成していてもよく、

[10] 前記 [9] において、 Zは置換されていてもよいピペリジル基、置換されていてもよいピペラジル基または置換されていてもよいモルホリニル基であってもよく、 [11] 前記 [1] において、 1は整数 1であってもよく、

[12] 前記 [1] において、環 Aは式

〔式中、 R¹および R²はそれぞれ前記定義に同意義を示す。〕で表わされる環であってもよく、 [13] 前記 [12] において、 R¹は水素原子、ハロゲン原子または Ci— sアルキル基であってもよく、 [14] 前記 [12] において、 R ¹は水素原子であってもよく、 [15] 前記 [12] において、 R²は水素原子または置換されていてもよいアルキル基であってもよく、 [16]前記 [1] において、環 Aは式

〔式中、 R¹および R³はそれぞれ前記定義に同意義を示す。〕で表わされる環であってもよく、 [17] 前記 [16] において、 R³は水酸基または ^^ァルコキシ基であってもよく、 [18] 前記 [1] において、基 — W— Z の結合位置はピペリジン環の 2位または 4位であってもよい。また、本発明は、

[19] 式

R 2ノ

〔式中、 R¹ R²、 W、 Zおよび 1は請求項 1記載の定義に同意義を示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 [20] 式

〔式中、 R Wおよび Zは前記請求項 1記載の定義にそれぞれ同意義を示し、 1 aは 1または 2の整数を示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 [21] 1— [ (2—ォキソ— 1， 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] -4- [2 - [2 - (シク口へキシルメチルォキシ) フエ二ル] ェチル] ピぺリジン、 1一 [ (5—クロ口一 2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] _4_ [2- [2, 3- (メチレンジォキシ）フエニル] ェチル] ピぺリジン、 1一 [ (5—クロ口一 2—ォキソ一 1， 2— ジヒドロ _ 3—ピリジニル）メチル] 一 4— [2 - (2—フルオロフェニル）ェチル] ピぺリジン、 1— [ (5—クロ口一 2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロー 3—ピリジニル) メチル] -4- [2 - [2 - (イソプチルォキシ) フエニル] ェチル] ピぺリジン、 1一 [ (5—クロ口一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] -4- [ (E) -2 - (2—フルオロフェニル）一 1—ェテニル] ピぺリジン、 1一 [ (5—フルオロー 2—ォキソ一1， 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル）メチル] — 4ー [ (£) — 2— (2—フルオロフェニル）一 1ーェテニル] ピぺリジン、 1― [ (2_ォキソ一 1, 2—ジヒドロ —3—ピリジニル）メチル] 一 4— [ (E) —2— [2- (ベンジルォキシ）フエニル] 一 1—ェテニル] ピぺリジン、 1— [ (2—ォキソ一1, 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4_ [ (E) —2— [ (2—シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] - 1ーェテニル] ピぺリジン、 1― [ (2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ (Z) 一 2— [ (2 —シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] — 1ーェテニル] ピペリジン、 1 - [ (5—フルオロー 2_ォキソ一1， 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル）メチル] —4— [ (E) -2- [ (2—シクロへキシルメチルォキシ) フエニル] — 1ーェテニル] ピぺリジン、 1— [ (2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ一 3— ピリジニル）メチル] -4- [2- [ (2 _シクロへキシルメチルォキシ) フェニル] 一 1ーェチニル] ピぺリジン、 1— [ (5 _クロ口一 2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロー 3—ピリジニル) メチル] -4- [ (2, 4—ジフルォロフエノキシ）メチル] ピぺリジン、 1一 [ (5—クロ口一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ (2, 5—ジフルオロフエノキシ）メチル] ピぺリジンもしくはその塩またはそれらの水和物、 [22] 式

〔式中、環 Aおよび 1は前記請求項 1記載の定義にそれぞれ同意義を示し、 L は脱離基を示す。〕で表わされる化合物、その塩またはそれらの反応性誘導体と式

〔式中、 Wおよび Zは前記請求項 1記載の定義にそれぞれ同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩とを反応させることを特徵とする上記 [1] 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の製造法である。さらに、本発明は、 [23] 式

〔式中の各記号は前記請求項 1記載の定義にそれぞれ同意義を示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる医薬組成物であり、 [24] 前記 [23] における組成物はナトリウム ·チャネル阻害剤またはカリウム ·チャネル阻害剤であってもよく、 [25] 前記 [23] における組成物は不整脈の治療，予防薬であってもよく、 [26] 前記 [23] における組成物は Vaughan Williams分類 III群抗不整脈薬であってもよく、 [27] 前記 [23] における組成物は鎮痛薬であってもよく、 [28] 前記 [23] における組成物は神経痛の治療 '·予防剤であってもよく、また、 [29] 前記

[28] における神経痛は糖尿病性神経痛、 H I V性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、断端痛、脊髄損傷後疼痛、視床痛または脳卒中後疼痛であつてもよい。

本発明は、上記式（I)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物をナトリゥムチヤンネル阻害剤または力リゥムチヤンネル阻害剤、不整脈の予防 ·治療薬、 Vaughan Williams分類 III群抗不整脈薬、鎮痛薬、神経痛の治療 ·予防剤の製造に用いる用途を提供する。 '

さらに、本発明は、上記式（ェ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与することにより、ナトリゥムチヤンネル阻害または力リゥムチヤンネル阻害が予防'治療に有効な疾患を予防 ·治療する方法を提供する。

また、本発明は、上記式（I )で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与することにより、不整脈、 Vaughan Williams 分類 III群抗不整脈、痛み、神経痛を予防 ·治療する方法を提供する。

以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意味を説明し、本発明を詳細に説明する。

本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であつてもまたは結晶形混合物であつてもよく、無水物以外に水和物であってもよい。さらに、本発明にかかる化合物が生体内で分解されて生じる、いわゆる代謝物も本発明の特許請求の範囲に包含される。

本願明細書における「不整脈」とは、心機能のうち調律機能が異常を呈する場合（刺激生成異常および刺激伝導異常）の総称であり、例えば、洞性不整脈、期外収縮、心房粗細動、発作性上室性頻拍、洞房ブロック、房室ブロック等を含む。本発明にかかる化合物は、不整脈の中でも特に心房細動に効果的である。本願明細書における「神経痛」とは、神経由来の疼痛性の症状（真性および続発性）であり、神経の走行路あるいは分布領域に起こる痛みをいい、例えば糖尿病性神経痛、 H I V性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、断端痛、脊髄損傷後疼痛、視床痛、脳卒中後疼痛、等の疾患を含む。「鎮痛薬」とは、麻酔状態や意識喪失を起こさずに侵害受容器刺激の知覚を変化させて痛みを和らげる、或いは無くす薬剤をいう。

本願明細書において用いる「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、等の原子を示す。

本願明細書において用いる「0^— 6アルキル基」とは、炭素数が 1ないし 6個のアルキル基を示し、例えばメチル基、ェチル基、刀一プロピル基、 i s 0— プロピル基、 Λ _ブチル基、 i s o—ブチル基、 s e c—ブチル基、 t 6 r t —プチル基、 J 一ペンチル基、 1 , 1—ジメチルプロピル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 2 , 2—ジメチルプロピル基、 1一ェチルプロピル基、 2—ェチルプロピル基、へキシル基、 1ーメチルー 2—ェチルプロピル基、 1一ェチルー 2—メチルプロピル基、 1 , 1， 2—トリメチルプロピル基、 1—プ口ピルプロピル基、 1—メチルブチル基、 2 _メチルブチル基、 1， 1—ジメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1， 3—ジメチルブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 2 ーメチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、等の直鎖または分枝状アルキル基があげられる。

本願明細書において用いる「C ₂— ₆アルケニル基」とは、炭素数が 2ないし 6 個のアルケニル基を示し、例えばビニル基、ァリル基、 1一プロぺニル基、 2 一プロぺニル基、イソプロぺニル基、 2—メチルー 1一プロぺニル基、 3—メチル— 1一プロぺニル基、 2—メチル— 2—プロぺニル基、 3—メチル—2— プロぺニル基、 1ーブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1一ペンテニル基、 1一へキセニル基、 1， 3—へキサンジェニル基、 1， 6—へキサンジェニル基、等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基である。

本願明細書において用いる「C ₂— ₆アルキニル基」とは、炭素数が 2ないし 6 個のアルキニル基を示し、例えばェチニル基、 1一プロピニル基、 2—プロピニル基、 1—プチ二ル基、 2—プチニル基、 3—プチ二ル基、 3—メチル— 1 一プロピニル基、 1—ェチニルー 2プロピニル基、 2—メチルー 3—プロピニル基、 1—ペンチニル基、 1一へキシニル基、 1， 3—へキサンジインィル基、 1， 6—へキサンジインィル基、等の直鎖状または分子鎖状のアルキニル基である。

本願明細書において用いる「0^— ₆アルコキシ基」とは、前記定義における C 卜₆アルキル基に同意義の基に酸素原子が結合した「C卜 ₆アルキルォキシ基」を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、 _π—プロポキシ基、 i s o—プロボキシ基、■■ 13—フ卜千シ、 i s o—ブキシ基、 s e c—ブ千シ基、、 t e r f—ブトキシ基、一ペンチルォキシ基、 i s o _ペンチルォキシ基、 s e c—ペンチルォキシ基、 —へキソキシ基、 s o—へキソキシ基、 1 , 1— ジメチルプロピルォキシ基、 1， 2—ジメチルプロポキシ基、 2 , 2—ジメチルプロピルォキシ基、 2—ェチルプロポキシ基、 1—メチルー 2—ェチルプロポキシ基、 1一ェチル—2—メチルプロポキシ基、 1 , 1 , 2—トリメチルプ口ポキシ基、 1， 1 , 2—トリメチルプロポキシ基、 1 , 1—ジメチルブトキシ基、 1， 2—ジメチルブ卜キシ基、 2 , 2—ジメチルブトキシ基、 2 , 3 - ジメチルプチルォキシ基、 1 , 3—ジメチルブチルォキシ基、 2ーェチルブ卜キシ基、 1 , 3—ジメチルブトキシ基、 2—メチルペントキシ基、 3—メチルペントキシ基、等があげられる。

本願明細書において用いる「〇 ₆アルケニルォキシ基」とは、前記定義における ^— sアルケニル基に同意義の基に酸素原子が結合した基を示し、好ましい基としては例えばビニロキシ基、ァリロキシ基、 1一プロぺニルォキシ基、 2 —プロぺニルォキシ基、イソプロぺニルォキシ基、 2—メチルー 1 _プロぺニルォキシ基、 3 _メチル— 1—プロぺニルォキシ基、 2—メチルー 2—プロべニルォキシ基、 3—メチル— 2 _プロぺニルォキシ基、 1ーブテニルォキシ基、 2ーブテニルォキシ基、 3—ブテニルォキシ基、 1一ペンテニルォキシ基、 1 一へキセニルォキシ基、 1 , 3—へキサンジェニルォキシ基、 1， 6—へキサンジェニルォキシ基、等があげられる。本願明細書において用いる「(^— 6アルキルチオ基」としては、例えばメチルチォ基、ェチルチオ基、刀—プロピルチオ基、 i s o—プロピルチオ基、 n— ブチルチオ基、 i s o—ブチルチオ基、 s e cーブチルチオ基、 ί e r t—ブチルチオ基、 Λ—ペンチルチオ基、 1 , 1ージメチルプロピルチオ基、 1， 2 ージメチルプロピルチオ基、 2 , 2—ジメチルプロピルチオ基、 1ーェチルプロピルチオ基、 2—ェチルプロピルチオ基、 _π—へキシルチオ基、 1 一メチル一 2—ェチルプロピルチオ基、 1 一ェチル— 2—メチルプロピルチオ基、 1 , 1 , 2 _トリメチルプロピルチオ基、 1 一プロピルプロピルチオ基、 1—メチルブチルチオ基、 2—メチルプチルチオ基、 1， 1 一ジメチルブチルチオ基、 1 , 2—ジメチルブチルチオ基、 2， 2—ジメチルプチルチオ基、 1 , 3—ジメチルプチルチオ基、 2 , 3 —ジメチルブチルチオ基、 2—ェチルプチルチオ基、 2—メチルペンチルチオ基、 3—メチルペンチルチオ基、等があげられる。本願明細書において用いる「じ₃_₈シクロアルキル基」とは、 3ないし 8個の炭素原子で環が形成されたシクロアルキル基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、等があげられる。また、本願明細書において用いる「C ₃—

₈シクロアルカン」とは、前記 C ₃ _ ₈シクロアルキル基に対応する環を示す。本願明細書において用いる「C ₃— ₈シクロアルケニル基」とは、 3ないし 8個の炭素原子で環が形成された C ₃— ^シクロアルケニル基を示し、例えば式

で表わされる基があげられる。

本願明細書において用いる「C ₆_ _{1 4}芳香族炭化水素環基」とは、例えばフエニル基、インデニル基、 1一ナフチル基、 2 _ナフチル基、ァズレニル基、へプ夕レニル基、ビフエ二ル基、インダセニル基、ァセナフチル基、フルォレニル基、フエナレニル基、フエナントレニル基、アントラセニル基、シクロペン夕シクロォクテニル基、ベンゾシクロォクテニル基、等の単環式、二環式または三環式の C ₆ _ ₄芳香族炭化水素環基を示す。

本願明細書において用いる「5ないし 1 4員芳香族複素環基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるいずれかの複素原子を 1個以上含んでなる単環式、二環式または三環式 5ないし 1 4員芳香族複素環をいい、例えば (i)ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル、テインドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノビリダジニル基、ァクリジニル基、フエナントリジニル基、力ルバゾリル基、力ルバゾリニル基、ペリミジニル基、フエナント口リニル基、フエナシニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾ口ピリジニル基、ピラゾ口ピリジニル基、等の含窒素芳香族複素環；（ii)チェニル基、ベンゾチェ二ル基、等の含硫黄芳香族複素環；（iii)フリル基、ピラニル基、シクロべン夕ピラニル基、ベンゾフラニル基、イソべンゾフラニル基、等の含酸素芳香族複素環；（iv)チアゾリル基、ィソチアゾリル基、ベンゾチァゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フエノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フエノキサジニル基、ォキサゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ォキサジァゾリル基、ピラゾ口才キサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チェノフラニル基、フロピロリル基、ピリドォキサジニル基、等窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 2種以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環があげられる。

本願明細書において用いる「5ないし 1 4員非芳香族複素環」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるいずれかの複素原子を 1個以上含んでなる単環式、二環式または三環式 5ないし 1 4員非芳香族複素環をいい、例えばピロリジン、ピロリン、ピぺリジン、ピぺラジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、モルフォリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アジリジン、ォキシラン、ォキサチオラン、ピリドン環や、フタルイミド環、スクシンイミド環、等の縮合環があげられる。

本願明細書において用いる「炭化水素基」とは、具体的にはアルキル基、 c ₂_₆アルケニル基、 c ₂_₆アルキニル基、 c ₃_₈シクロアルキル基または c ₃_ ₈シクロアルケニル基を示し、それぞれの意義については前記のとおりである。本発明にかかる前記式（I ) で表わされる化合物において、各基における特に好ましい態様は以下の如くである。

前記式（I ) 中、 Aで示される式

〔式中の R R²および R³は前記請求項 1に記載した定義にそれぞれ同意義を示す。〕で表わされる基において、 R¹で示される「ハロゲン原子」における好ましい原子としては、フッ素原子、塩素原子または臭素原子があげられ、より好ましくはフッ素原子または塩素原子である

前記 R¹または R²で示される「置換されていてもよい ^_₆アルキル基」における「(^— 6アルキル基」としては、好ましくはメチル基、ェチル基、 —プロピル基、 i s o—プロピル基、 —ブチル基、 i s o—ブチル基、 s e c—ブチル基、 e r —プチル基、 —ペンチル基、刀—へキシル基、等である。また、 R¹または R²で示される「置換されていてもよい C₂— ₆アルケニル基 J における「C₂— ₆アルケニル基」としては、好ましくはビニル基、ァリル基、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル基、イソプロぺニル基、 1—ブテニル基、 2— ブテニル基、 3—ブテニル基、 1一ペンテニル基、 1—へキセニル基、等である。さらに、 R¹または R²で示される「置換されていてもよい C₂— ₆アルキニル基」における「C₂— ₆アルキニル基」としては、好ましくはェチニル基、 1—プロビニル基、 2—プロピニル基、 1—ブチニル基、 2—ブチニル基、 3—ブチニル基、 1一ペンチニル基、 1一へキシニル基、等である。

前記 R¹または R ²で示される「置換されていてもよい C₃— ₈シクロアルキル基」における「C ₃— ₈シクロアルキル基」としては、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、等である。また、 R¹または R²で示される「置換されていてもよい C₃— ₈シクロアルケニル基」における「。₃_₈シクロアルケニル基」としては、好ましくはシクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロへキセニル基、等である。前記 R¹または R³で示される「置換されていてもよいアルコキシ基」における「(^— 6アルコキシ基」としては、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、 _π—プロポキシ基、 i s ο—プロポキシ基、 _π—ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 e r i—ブトキシ基、 Ώ—ペンチルォキシ基、 i s o—ペンチルォキジ基、 s e c—ペンチルォキシ基、 Ώ—へキソキシ基、 i s o—へキソキシ基、等である。また、 R³で示される「置換されていてもよい C₂_₆アルケニルォキシ基」における「C₂-₆アルケニルォキシ基」としては、好ましくはビニロキシ基、ァリロキシ基、 1一プロぺニルォキシ基、 2—プロぺニルォキシ基、イソプロぺニルォキシ基、 2—メチル— 1一プロぺニルォキシ基、 3—メチルー 1—プロぺニルォキシ基、 2—メチルー 2—プロぺニルォキシ基、 3—メチル _ 2 _プロぺニルォキシ基、 1ーブテニルォキシ基、 2- ブテニルォキシ基、 3—ブテニルォキシ基、 1—ペンテニルォキシ基、 1—へキセニルォキシ基、 1, 3—へキサンジェニルォキシ基、 1, 6—へキサンジェニルォキシ基、等である。

前記 R¹で示される「置換されていてもよい Ci-sアルキルチオ基」における好ましい「じ卜 ₆アルキルチオ基」としては、メチルチオ基、ェチルチオ基、 n 一プロピルチオ基、 i s o—プロピルチオ基、 Λ—ブチルチオ基、 i s o—ブチルチオ基、 s e c—ブチルチオ基、 t e r ーブチルチオ基、 Λ—ペンチルチォ基、 17—へキシルチオ基、等があげられる。

前記 R¹で示される「置換されていてもよい（^ー₆アルキルスルフィニル基」における好ましい「〇ト₆アルキルスルフィニル基」としては、メチルメチルスルフィニル基、ェチルスルフィニル基、 —プロピルスルフィニル基、 i s ο —プロピルスルフィニル基、 17—ブチルスルフィニル基、 s o—ブチルスルフィニル基、 s e c—ブチルスルフィニル基、 e r —プチルスルフィニル基、一ペンチルスルフィニル基、 _へキシルスルフィニル基、等があげられる。

前記 R¹で示される「置換されていてもよいアルキルスルホニル基」における好ましい「。^ 6アルキルスルホニル基」としては、'メチルメチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、一プロピルスルホニル基、 i s o—プロピルスルホニル基、ーブチルスルホニル基、 i s o—プチルスルホニル基、 s e c—プチルスルホニル基、 e r f —プチルスルホニル基、 _π—ペンチルスルホニル基、 _π—へキシルスルホニル基、等があげられる。

前記 R ¹または R ²で示される「置換されていてもよい C ₆ _ _{1 4}芳香族炭化水素環基」における「C 6 ^ ₄芳香族炭化水素環基」としては、好ましくはフエニル基、ナフチル基、等である。また、 R ¹または R ²で示される「置換されていてもよい 5ないし 1 4員芳香族複素環基」における好ましい「5ないし 1 4員芳香族複素環基」としては、ピリジル基、ビラジル基、ピリニジル基、ピリダジニル基、チェニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、等があげられる。

前記 R ²で示される「置換されていてもよいアミノ基」において、当該アミノ基の好ましい置換基としては、例えば (1)置換されていてもよい（^_₆アルキル基（例えばそれぞれ置換されていてもよいメチル基、ェチル基、 —プロピル基、 / s o—プロピル基、ーブチル基、 i s o—ブチル基、 s e c—ブチル基、 ί e r —ブチル基、. Λ—ペンチル基、 Λ—へキシル基、等）、（2)置換されていてもよい C ₂ _ ₆アルケニル基（例えばそれぞれ置換されていてもよいピニル基、ァリル基、 1—プロぺニル基、 2—プロぺニル基、イソプロぺニル基、 1—ブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1 一ペンテニル基、 1 _ へキセニル基、等）、（3)置換されていてもよい C ₂— ₆アルキニル基（例えばそれぞれ置換されていてもよいェチニル基、 1—プロピニル基、 2 一プロピニル基、 1—プチ二ル基、 2—プチ二ル基、 3—プチ二ル基、 1 一ペンチニル基、 1 一へキシニル基、等）、（4)置換されていてもよい C ₃ _ ₈シクロアルキル基（例えばそれぞれ置換されていてもよいシクロプロピル基、シクロブチル基、シク口ペンチル基、シクロへキシル基、等）、（5)置換されていてもよい C ₃— ₈シクロアルケニル基（例えばそれぞれ置換されていてもよいシクロプロぺニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロへキセニル基、等）、（6)ァシル基、（7)置換されていてもよい力ルバモイル基、等があげられ、当該アミノ基はこれらの基から選ばれるいずれか 1または 2個の基を置換基として有していてもよく、該ァミノ基におけるより好ましい例としては、無置換のアミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジェチルァミノ基、 n 一プロピルアミノ基、ジ（n—プロピル）アミノ基、 ' s o—プロピルアミノ基、ジ（ s o—プロピル）アミノ基、等があげられる。

前記 R ³で示される「置換されていてもよい C ₃— ₇シクロアルキルォキシ基」における好ましい「〇₃_₇シクロアルキルォキシ基」としては、シクロプロピルォキシ基、シクロブチルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基、等があげられる。また、 R³で示される「置換されていてもよい C₃ _₇シクロアルケニルォキシ基」における好ましい「C ₃— ₇シクロアルケ二ルォキシ基」としては、シクロブテニルォキシ基、シクロペンテニルォキシ基、シク口へキセニルォキシ基、等があげられる。

前記 R¹ R ²または R ³で示されるそれぞれ置換されていてもよいアルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C₂— ₆アルキニル基、 C₃_₈シクロアルキル基、 C ₃— ₈シクロアルケニル基、じアルコキシ基、 C^— ₆アルキルチオ基、（：丄一

₆アルキルスルフィニル基、 — ₆アルキルスルホニル基、 C₆_₁₄芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香族複素環基、 C₂_₆アルケニルォキシ基、 C₃_₇シクロアルキルォキシ基、 C₃— ₇シクロアルケニルォキシ基の「置換基」として好ましい例をあげると、（1)水酸基、（2)ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、（3)シァノ基、（4)ニトロ基、（5)0^— ₆アルキル基 (例えばメチル基、ェチル基、 i—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n—ブチル基、 i s o—ブチル基、 s e c—プチル基、 e r —ブチル基、 n—ぺンチル基、 12—へキシル基、等）、（6)C₂— ₆アルケニル基（例えばビニル基、ァリル基、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル基、イソプロぺニル基、 1—ブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1一ペンテニル基、 1一へキセニル基、等）、（7)C₂— ₆アルキニル基（例えばェチニル基、 1一プロピニル基、 2—プロピニル基、 1一プチニル基、 2—ブチニル基、 3—ブチニル基、 1— ペンチニル基、 1一へキシニル基、等）、（8)C₃__Sシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、等）、（9) 0 ^ 6アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、一プロ.ポキシ基、 _ s o—プロポキシ基、等）、（10) 0^— 6アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、等）、（11) 5ないし 1 4員非芳香族複素環基（例えばピペリジル基、ピペラジル基、モルホリニル基、等）、（12) 0 6 ^ ₄芳香族炭化水素環基（例えばフエニル基、ナフチル基、等）、（13) 5ないし 1 4員芳香族複素環基（例えばピリジル基、チェニル基、フリル基、チアゾリル基、等）、（14) 置換されていてもよいアミノ基〔例えば C^— eアルキル基、（： ₆アルケニル基、アルキニル基、 C ₃— ₈シクロアルキル基、 C ₃_ ₈シクロアルケニル基、ァシル基、置換されていてもよい力ルバモイル基、 C i— ₆アルキル基、スルホニル基、等から選ばれる 1または 2個の基で置換されていてもよいアミノ基（例えば無置換のアミノ基、メチルアミノ棊、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、ジ（n—プロピル）アミノ基、 i s o—プロピルアミノ基、ジ s o—プロピル）アミノ基、等）、あるいは、該置換基どうしが結合して一緒になり、それらが結合する窒素原子を含有してなる含窒素環式基〕があげられ、これらの基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。 .

前記 R ¹におけるより好ましい基としては水素原子またはハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、等）があげられる。また、 R ²におけるより好ましい基としては水素原子、 C^— ₆アルキル基、ハロゲン化 (： ₆アルキル基、 — 6アルコキシ C^— ₆アルキル基、 C ₃— ₈シクロアルキルアルキル基、ァラルキル基（例えばべンジル基、フエネチル基、等）、モノ（C^ - sアルキル）ァミノアルキル基またはジアルキル）アミノアルキル基があげられ、最も好ましくは水素原子である。さらに、 R ³におけるより好ましい基としては置換されていてもよいアルコキシ基があげられ、最も好ましくはメトキシ基である。

本発明にかかる前記式（I ) で表わされる化合物において、環 Aにおけるより好ましい態様は、式

iR R ²および R ³は前記請求項 1記載の定義にそれぞれ同意義を示す。〕で表わされる環であり、中でも式

で表わされる環が好ましい。

前記式（I ) 中、 Wで示される「置換されていてもよい (：ト₆アルキレン基」、「置換されていてもよい C₂— ₆アルケニレン基」または「置換されていてもよい C₂_₆アルキニレン基」における例としては、それぞれ置換されていてもよい式 — CH₂_、一 CH₂— CH₂—、一 (CH₂) 3—、 - (CH₂) ₄一、一 (C H₂) ₅_、 - (CH₂) ₆_、一 CH=CH -、一 CH=CH - CH₂—、 — CH ₂_CH=CH—、 _CH₂— CH₂— CH=CH—、一 CH₂— CH=CH—C H₂一、 _C三 C―、一 CH₂— C≡C一、 — C≡C一 CH₂—、 _CH₂— C三 C一 CH₂— で表わされる基、等があげられる。また、当該 C^— ₆アルキレン基、 C₂_₆アルケニレン基または C₂_₆アルキニレン基の「置換基」としては、例えば水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、 C 6 ^ ₄芳香族炭化水素環基（例えばフエニル基、等）、 5ないし 1 4員芳香族複素環基（例えばピリジル基、チェニル基、フリル基、等）、等があげられ、好ましくは水酸基、シァノ基等である。前記式（I) 中、 wにおける好ましい基としては、それぞれ置換されていてもよい式 _CH₂—、一 CH₂ - CH₂ 、 - (CH₂) ₃_、一 (CH₂) ₄ ―、一 (CH₂) ₅—、 - (CH₂) ₆—、 — CH二 CH -、 -CH=CH-CH₂ 一、一 CH₂— CH=CH—、 — CH₂ - CH₂— CH=CH—、 — CH₂— CH = CH_CH₂_、一 C≡C一、一 CH₂一 C≡C―、一 C≡C一 CH₂一、一 C H₂— C≡C_CH₂— で表わされる基や、式一 CH₂— CO—、 ― CH₂— CH₂— C〇一、一（CH₂)₃— C〇一、一 CH=CH_CO—、一 CH=CH— CH₂— CO_、 _C≡C一 CO―、一 CH₂— O—、 ― O— CH₂—、 _CH₂ 一 CH₂—〇一、一（CH₂)₃—〇一、一 CH=CH—〇一、 -CH=CH-CH ₂-0-, ― C≡C—〇一、 _CH₂_S〇₂—、一 CH₂— CH₂— S〇₂—、 ― (CH₂)₃—S0₂—、一 CH二 CH— S0₂—、 ― CH=CH— CH₂_S〇₂ 一、一 C≡C一 S〇₂—、一 CH₂— NH— CO—、一 CH₂_CH₂— NH— C 0—、 ―（CH₂)₃— NH— CO—、 ― CH=CH— NH— CO—、一 CH=CH 一 CH₂— NH— CO—、一 C三 C— NH— CO—、 ― CH₂— NH— S 0₂_、一 CH₂_CH₂_NH— S0₂—、一（CH₂)₃— NH— S0₂—、一 CH=CH ― NH— S〇₂—、一 CH=CH— CH₂_NH— S〇₂—、一 C≡C— NH— S 〇₂— で表わされる基があげられ、より好ましくは式 ― CH₂— CH₂—、 ― CH二 CH―、 ― C≡C一、 ― CH₂— O— で表わされる基、等である。

前記式（I) 中、 Zで示される「置換されていてもよい C₆— ₁₄芳香族炭化水素環基」における「C₆— ₁₄芳香族炭化水素環基」の好ましい例としては、フエニル基、ナフチル基（例えば 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、等）、ァズレニル基、ヘプ夕レニル基、等があげられる。

前記式（I) 中、 Zで示される「置換されていてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基」における好ましい基としてはピロリル基、ピリジル基、チェニル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ビラジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、インドリル基、キノリル基、キナゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチェ二ル基、等があげられる。

前記式（I) 中、 Zが「置換されていてもよい C₆一 ₁₄芳香族炭化水素環基」または「置換されていてもよい 5ないし 1 4員芳香族複素環基」である場合における当該「置換基」としては、（1)水酸基、（2)ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（3)二トリル基、（4)(i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよい C_{6 14}芳香族炭化水素環基（フエニル基、ナフチル基）、（iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよい 5ないし 1 4員芳香族複素環基（例えばピリジル基、チェニル基、フリル基、チアゾリル基、等）、（i C^ ₆アルキルスルホニル基、等から選ばれる 1個以上の基で置換されていてもよい炭化水素基（C^ _₆アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C₂_₆アルキニル基、 C_{3 8}シクロアルキル基または C₃_₈シクロアルケニル基）、（5)(i)水酸基、（ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、 ^ ^ アルコキシ基、（i_V)炭化水素基アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C₂_₆アルキニル基、 C _{3 8}シクロアルキル基または C₃_₈シクロアルケニル基）で置換されたスルホニル基、（V)炭化水素基（C 6アルキル基、 C_{2 6}アルケニル基、 C_{2 6}アルキニル基、 C₃_₈シクロアルキル基または C_{3 8}シクロアルケニル基）で置換されていてもよいアミノ基、等から選ばれる 1個以上の基で置換されていてもよい — 6アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、 Λ プロポキシ基、 ί s ο プロポキシ基）、（6)(i)水酸基、 (ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（ii Ci-eアルコキシ基、（iv) 炭化水素基（Cい ₆アルキル基、 C _{2 6}アルケニル基、 C₂_₆アルキニル基、 C₃

_ ₈シクロアルキル基または C _{3 8}シクロアルケニル基）で置換されたスルホニル基、（V)炭化水素基（(^_₆アルキル基、 C _{2 6}アルケニル基、 C _{2 6}アルキニル基、 C₃_₈シクロアルキル基または C₃_₈シクロアルケ二ル基）で置換されていてもよぃァミノ基、等の基で置換されていてもよい C_{3 7}シクロアルキルォキシ基、（7)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）等で置換されてもよい C₆_ ₁₄ァリールォキシ基（例えばフエノキシ基）、（8)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）等で置換されてもよいへテロアリールォキシ基（例えばピリジルォキシ基、チェニルォキシ基、フリルォキシ基）、（9)(i)水酸基、（ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（iii)^^アルコキシ基、（iv)炭化水素基（C i_₆アルキル基、 C₂— ₆アルケニル基、 C₂— ₆アルキニル基、 C₃— ₈シクロアルキル基または C₃_₈シクロアルケニル基）で置換されたスルホニル基および (V) 炭化水素基（C — ₆アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C₂— ₆アルキニル基、 C₃

—₈シクロアルキル基または c₃_₈シクロアルケニル基）で置換されていてもよいァミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい炭化水素チォ基（例えばメチルチオ基、ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 i s o—プロピルチオ基）、 (10) 式 — CO— N (R⁶) R⁷ 〔式中、 R ⁶および R ⁷は同一または相異なって (i) 水素原子または (ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよい炭化水素基アルキル基、 C₂— ₆アルケニル基、 C₂_₆アルキニル基、 C₃— ₈シクロアルキル基または C₃— ₈シクロアルケニル基）を示すか、あるいは、 R⁶および R⁷が結合により一緒になって窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1または 2個の原子を含む 3ないし 7員含窒素非芳香族複素環（例えばピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン環、等）を形成していてもよい。〕で表わされるァシル基、（ll)(i)水酸基、（ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよい炭化水素基アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C₂— ₆アルキニル基、 C₃_₈シクロアルキル基または C₃_₈シクロアルケニル基）、（；！じ _₆アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、等）および (V)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよい炭化水素基アルキル基、 C₂— ₆アルケニル基、 C₂— ₆ァルキニル基、 C ₃— ₈シクロアルキル基または C ₃— ₈シクロア'ルケニル基）で置換された（：ト₆アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、等）から選ばれる基で置換されていてもよい 5ないし 14 員芳香族基（例えばフエニル基、ナフチル基、ピリジル基、チェニル基、フリル基、チアゾリル基、等）、（12)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を 1または 2個含有する 3ないし 8員非芳香族複素環式基（ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリニル基、等）、（13)炭化水素基（C^— ₆アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C₂_₆アルキニル基、 C₃— ₈シクロアルキル基または C ₃— ₈シクロアルケニル基）で置換されたスルホニル基、（14)炭化水素基（0^67 ルキル基、 C₂— ₆アルケニル基、 C₂— ₆アルキニル基、 C₃_₈シクロアルキル基または (3₃_₈シクロアルケニル基）で置換されていてもよいスルホンアミド基、ひじアルキレンジォキシ基（例えばメチレンジォキシ基、エチレンジォキシ基、プロピレンジォキシ基）等の基から選ばれる 1以上の基があげられる（例えば水酸基、二トリル基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、メチル基、ェチル基、ーブチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、ェトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ基、 2—メトキシェトキシ基、 2—ヒドロキシエトキシ基、 2— (N, V—ジメチルァミノ）一エトキシ基、フエノキシ基、フエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、メトキシフエ二ル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルフ才リル基、 V—ァセチルピペラジル基、メチルスルホニル基、アミノ基、トリフルォロアセチルァミノ基、メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、アルキレンジォキシ基、等) 。ここで、前記「炭化水素基」としてかかげている「(^— 6アルキル基」、「C ₂— ₆アルケニル基」、「C ₂— ₆アルキニル基」、

「C₃— ₈シクロアルキル基」または「C₃— ₈シクロアルケニル基 J とは、それぞれ前記定義に同意義を示す。

前記式（I ) 中、 Zで示される式一 N (R⁴) R⁵ 〔式中、 R⁴および R⁵ は前記請求項 1に記載の定義にそれぞれ同意義を示す。〕で表わされる基において、 R⁴または R⁵で示される「置換されていてもよいアルキル基」における「0^6アルキル基」としては、好ましくはメチル基、ェチル基、 —プロピル基、 i s o—プロピル基、 —ブチル基、 s o—ブチル基、 s e c—ブチル基、 i e r i—プチル基、 —ペンチル基、 i 一へキシル基、等があげられ、「置換されていてもよい C₂_₆アルケニル基」における「C₂_₆アルケニル基」としては、好ましくはビニル基、ァリル基、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル基、イソプロぺニル基、 1ーブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1—ペンテニル基、 1一へキセニル基、等があげられ、「置換されていてもよい C₂— ₆アルキニル基」における「C₂_₆アルキニル基」としては、好ましくはェチニル基、 1一プロピニル基、 2—プロピニル基、 1一プチ二ル基、 2—プチ二ル基、 3—プチ二ル基、 1一ペンチニル基、 1—へキシニル基、等があげられる。また、 R⁴または R⁵で示される「置換されていてもよい C₃— ₈ シクロアルキル基」における「 ₃_₈シクロアルキル基」としては、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、等があげられ、「置換されていてもよい C₃-₈シクロアルケニル基」における「C

₃_₈シクロアルケニル基」としては、好ましくはシクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロへキセニル基、等があげられる。さらに、 R⁴または R⁵で示される「置換されていてもよい C₆— ₁₄芳香族炭化水素環基」における「C₆_₁₄ 芳香族炭化水素環基」としては、好ましくはフエニル基、ナフチル基、等があげられ、「置換されていてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基」における好ましい「5ないし 14員芳香族複素環基」としては、ピリジル基、ピラジル基、ピリニジル基、ピリダジニル基、チェニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、等があげられる。

前記 R ⁴または R ⁵が同一または相異なって置換されていてもよい 0^_₆アルキル基、置換されていてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換されていてもよい C₂ _₆アルキニル基、置換されていてもよい C₃— ₈シクロアルキル基または置換されていてもよい C ₃— ₈シクロアルケニル基である場合における当該「置換基」の好ましい例をあげると、（1)水酸基、（2)ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、（3)置換されていてもよい - 6アルコキシ基（例えばハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよいメトキシ基、エトキシ基、 —プロポキシ基、 s o—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 e —ブトキシ基、等）、（4)置換されていてもよい C₆_₁₄芳香族炭化水素環基（例えば水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭化水素基、ハロゲン原子で置換されていてもよい ^— ₆アルコキシ基および 5ないし 14員芳香族基から選ばれるいずれか 1個以上の基で置換されていてもよい 5ないし 1 4員芳香族基等）、（5)置換されていてもよい 5ないし 14員芳香族複素環式基 (例えば水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭化水素基、ハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルコキシ基および 5ないし ' 1 4員芳香族基から選ばれるいずれか 1個以上の基で置換されていてもよい 5 ないし 1 4員芳香族基等）、等があげられる。具体的にあげると、例えばェチル基、 2—メチルプロピル基、 i s o—プロピル基、刀—ペンチル基、 Ώ一才クチル基、 t e r ί一ブチル基、ヒドロキシ— t e r ί—ブチル基、シクロへキシル基、シクロプロピルメチル基、 1ーシクロプロピルェチル基、 2—シク口プロピルェチル基、 2 , 2， 2—トリフルォロェチル基、モルフオリルェチル基、ヒドロキシェチル基、ヒドロキシプロピル基、 5—フエ二ルペンチル基、 2—プロピン— 1—ィル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 2—ェチル一 13— ブチル基、ベンジル基、フエネチル基、ハロゲン化べンジル基、ヒドロキシべンジル基、 ο—フエ二ルペンジル基、メチルスルホニルベンジル基、メチルスルホニルァミノべンジル基、ピリジルメチル基、フリルメチル基、 V_メチルピロリルェチル基、ジフエニルメチル基、メチレンジォキシフエニルメチル基、メトキシピリジルメチル基およびジメチルアミノエチル基から選ばれる 1または 2個の基があげられる。

前記 R ⁴または R ⁵が同一または相異なって置換されていてもよい C ₆_ _{1 4}芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい 5ないし 1 4員芳香族複素環基である場合における当該「置換基」の好ましい例をあげると、（1)水酸基、（2)ハロゲン原子、（3)二トリル基、（4)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい 5ないし 1 4員芳香族基、 C _ ₆アルキルースルホニル基等の基で置換されていてもよい炭化水素基、（5)水酸基、ハロゲン原子、（： ₆アルコキシ基、炭化水素基で置換されたスルホニル基、炭化水素基で置換されていてもよいァミノ基等の基で置換されていてもよい d— ₆アルコキシ基、（6)水酸基、ハロゲン原子、（^ _ ₆アルコキシ基、炭化水素基で置換されたスルホニル基、炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基等の基で置換されていてもよい C ₃ ^シク口アルキル一ォキシ基、（7)ハロゲン原子等で置換されてもよい（C ₆ _ _{1 Q}ァリ —ル） —ォキシ基、（8)ハロゲン原子等で置換されてもよい（5ないし 1 4員ヘテロァリール） —ォキシ基、（9)水酸基、ハロゲン原子、 — 6アルコキシ基、炭化水素基で置換されたスルホニル基および炭化水素基で置換されていてもよぃァミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい炭化水素ーチォ基、（10)式 -CO-N (R¹²) R¹³ 〔式中、 R¹²および R¹³は同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよい炭化水素基を示し、さらに式一 CO— N (R¹²) R¹³ は、 R¹²および R¹³が結合により一緒になつて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1または 2個の原子を含む 3 ないし 7員含窒素非芳香族複素環を形成していてもよい〕で表わされるァシル基、（11)水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭化水素基およびハロゲン原子で置換されていてもよい炭化水素基 — 6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい 5ないし 14員芳香族基、（12)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を 1または 2個含有する 3ないし 7 員非芳香族複素環基、（13)炭化水素基で置換されたスルホニル基、（14)炭化水素基で置換されていてもよいスルホンアミド基、（15)0^— ₂アルキレンジォキシ基、等があげられる。

前記 R⁴または R ⁵で示される「 ^— ₆脂肪族ァシル基」とは、アルキル基、 C₂— ₆アルケニル基、 C₂_₆アルキニル基、（：卜 ₆アルコキシ一じ ₆アルキル基、 C^— ₆アルコキシ基、 C₆— ₁₄ァリール基、 5ないし 14員芳香族複素環基等の基で置換されたカルボ二ル基を意味し、好ましい例としてァセチル基、ェチルカルポニル基、等があげられる。

前記式（I) 中、 Zは、式一 N (R⁴) R⁵ における R⁴および R ⁵が結合により一緒になって 3ないし 8員含窒素環式基を示してもよく、当該基における好ましい例としては、ピペリジル基、ピペラジル基、モルフオリル基、等があげられる。

前記式（I).中、記号 1は 0、 1、 2、 3、 4、 5または 6の整数を示すが、好ましくは 1ないし 3の整数であり、より好ましくは 1または 2の整数であり、更に好ましくは整数 1である。

本発明にかかる前記式（I) で表わされる化合物のより好ましい態様をあげると、式

〔式中、 R R'²、 W、 Zおよび 1は前記定義にそれぞれ同意義を示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物があげられ、特に好ましい態様としては式

〔式中、 R Wおよび Zは前記請求項 1記載の定義にそれぞれ同意義を示し、 1 aは 1または 2の整数を示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物があげられる。

本願明細書における「塩」とは、本発明にかかる化合物と塩を形成し、且つ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、好ましくはハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例えばァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級ァミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩等）等があげられ、より好ましくは塩酸塩、シユウ酸塩、トリフルォロ酢酸塩、等である。本発明にかかる前記式（I) で表わされる化合物の代表的な製造法を以下示す。 '

皿

(I) -1

式中、 R¹ W、 Zおよび 1は前記定義に同意義を示し、 L¹は脱離基（例えば八ロゲン原子、トシレート等）またはアルデヒド基を示す。本発明にかかる化合物（I) — 1 は、溶媒中でピぺリジン誘導体（II) とピリジン誘導体（III) を還元アミノ化によって縮合させるか、あるいは塩基存在下に縮合させて製造することができる。還元アミノ化の場合、用いる溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン (THF) 、ジォキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタン等のハロゲン化炭素類、酢酸ェチル、ジメチルホルムアミド（DMF) 、· ジメチルスルホキシド (DM SO) 、 1一メチルピロリドン、ァセトニトリル等が好ましい。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、トリァセ卜キシ水素化ホウ素ナトリウム等の金属ハイドライドを用いることができ、また、 '通常使用される接触還元法で行うこともできる。還元剤の使用量は、原料に対して 1 ないし 5当量である。反応温度は、通常一 50°Cないし溶媒の還流温度で、好ましくは 0ないし 25°C前後である。塩基存.在下の縮合においては、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いることができ、例えばベンゼン、ジクロロメタン、ァセトニ卜リル、 THF、ジ才キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 1一メチルピロリドン等があげらる。使用する塩基は特に限定されないが、水素化ナトリウム、カリウム e r i—ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等が好ましい。塩基の使用量は、原料に対して通常 1ないし 1 0当量である。反応温度は、通常一 5 0 °Cないし溶媒の還流温度で、好ましくは 2 0ないし 8 0 °Cである。

以下に、前記式（I ) において Wが「置換されていてもよい炭化水素鎖」である塲合の製造法を示す。

製诰方法 2

皿

m -1-1

式中、 R ¹ 1は前記定義に同意義を示し、 Z ¹は置換されていてもよい 5ないし 1 4芳香族基を、 gは 0、 1または 2を示す。本発明にかかる化合物であるピリジルピぺリジン誘導体（ I ) 一 1 は、ピぺリジンアルデヒド言 P7¾ 導体（IV) に有機溶媒中で W i t t i g反応またはそれに類似した反応を行うことによって製造することができる。用いる溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジォキサン、ジエチレングリコールジメチルェ一テル等のエーテル類や酢酸ェチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルェン、ベンゼン等が好ましい。 W i t t i g試薬は、市販されているものは購入し、市販されていないものは常法に従って容易に調製することができる。 W i i t i g試薬の使用量としては、原料に対して 1ないし 2当量である。使用する塩基としては、例えば水素化ナトリウム、カリウム t _G r _ブトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ジァザビシクロウンデセン、 72—ブチルリチウム、水酸化ナトリウム等が好ましい。塩基の使用量は、原料に対して 1ないし 2当量である。反応温度は、通常一 7 0 °Cないし溶媒の還流温度で、好ましくは一 4 0ないし 6 0 °Cである。製诰方法 3

式中、 R ¹ 1は前記定義に同意義を示し、 Z ²は置換されていてもよい 5ないし 1 4芳香族基を、 L ²は脱離基（例えばハロゲン原子、トリフラート等）を示す。本発明にかかる化合物（I ) 一 1 _ 2 は、溶媒中でアルキニルピペリジン誘導体（V) に、（VI) (例えばァリールハライド、ァリールトリフラー卜等）を触媒存在下に作用させて製造することができる。用いる溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（T H F ) 、ジォキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類や、ジクロロメタン、クロ□ホルム、ジクロロェ夕ン等のハロゲン化炭素類、酢酸ェチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド；トルエン、ベンゼン、 1—メチルピロリドン等が好ましい。本反応は、触媒量のテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウムまたはジクロ口ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（Π) のいずれかの試薬と、ヨウ化第一銅、三級ァミンの存在下で行うことができる。使用する 3級ァミンとしては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジメチルァニリン、ジァザビシクロウンデセン等が好ましい。触媒の使用量は、原料に対して約 0 . 0 0 1ないし 0 . 1 % モルである。反応は窒素気流下で行われ、反応温度は通常一 2 0でないし溶媒の還流温度で、好ましくは 8 0ないし 1 4 ■ 0 °Cである。製 i告方法 4

式中、 R¹ 1、 g、 Z ¹は前記定義に同意義を示し、 hは 1ないし 3のいずれかの整数を示す。本発明にかかる化合物（I) ー 1一 3は、反応 2で得られたピリジルピペリジン誘導体（I) 一 1—1を接触還元して製造することができる。用いる溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（THF) 、ジォキサン、ジェチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類や、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタン等のハロゲン化炭素類、酢酸ェチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール等が好ましい。本反応においては、反応液中に適当量の酸を加えても良好な結果を得ることができる。使用する触媒としては、パラジウムカーボン（Pd— C) 、ラネーニッケル、酸化白金（P t0₂) 等が好ましい。反応温度は、通常 0ないし 120でで、好ましくは 25°C前後である。還元の際の水素圧は 1ないし 1 40 k gZ cm²であるが、好ましくは 1ないし 3 k gZcm²である。

製诰方法 5

式中、 R¹, 1、 Z ²は前記定義に同意義を示す。本発明にかかる化合物（I) 一 1—4は、「反応 3」で得られた（I) 一 1—2を接触還元して製造することができる。本反応は「反応 4」と同様の条件で行うことができる。 i^i告法 6

(IV) (I) -1-3 式中、 R し g、 h、 Z¹は前記定義に同意義を示す。本発明にかかる化合物（I) — 1— 3は、ピぺリジンアルデヒド誘導体（IV) に Wi t t i g試薬を塩基存在下に作用させ、得られるピリジルピペリジン誘導体（I) _1一 1を単離することなく接触還元して製造することができる。 Wi t t i g反応は、反応 2に記載した方法に従って行うことができ、また、接触還元は「反応 4」に記載した方法に従って行うことができる。

製造方法 7

ll -1-i (I) -1-5 式中、 R¹ し i、 Z¹は前記定義に同意義を示し、 L³は脱離基（例えばハロゲン原子、トリフラート等）、 Q Z ³は置換されていてもよい 5ないし 1 4員芳香族基を示す。本発明に係る化合物（I) — 1一 5は、「反応 2」において得られる化合物（I) — 1—1のうち Z¹が Z ³— L ³で表わされる化合物 (I) 一 1一 1一 iからパラジウム触媒下で製造することができる。反応に使用するァリール金属化合物としては、例えばァリールトリプチルスズ、ァリ一ルボロン酸や、その他通常用いられるァリールアルコキシポラン、ァリールァルキルボラン等があげられる。ァリール金属化合物の使用量は、通常は原料に対して 1ないし 5当量で、好ましくは 2当量前後である。使用する触媒としては、例えばテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス (トリフエニルホスフィン) パラジウム（I I) 等があげられる。触媒の使用量は、原料に対して約 0 . 0 5 %モルである。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（T H F ) 、ジォキサン、ジエチレングリコールジメチルェ一テル、トルエン、ベンゼン等が好ましく、ァリール金属化合物としてァリールポロン酸を使用する場合には、炭酸ナトリウム水、メタノールおよび有機溶媒の混合溶媒系が好ましい。反応温度は、通常は室温ないし 1 5 0 °Cで、好ましくは 8 0ないし 1 3 0 °Cである。本製造法で得られた化合物（I ) — 1— 5 は、反応 4において原料として使用することができる。製造方法 8 -

(I) -1-8 式中、 R ¹ 1は前記定義に同意義を示し、 jは 1ないし 3のいずれかの整数を、 L ⁴は脱離基（例えばノヽロゲン原子、トシレート、メシレート、トリフラート等）、 Q ²は置換基（例えば (^ - 6アルコキシ基、アルキルアミノ基等）を示す。本発明に係る化合物（I ) 一 1一 8は、さらに、前記反応 1や 4において得られる化合物のうち、 Z、 Z ¹で表わされる芳香族基の 2位に脱離基 L ⁴を有するピリジン誘導体（I ) 一 1一 7を求核試薬と反応させて製造することもできる。使用する求核試薬としては、例えばメタノール、エタノール、ジメチルアミノエ夕ノール等のアルコールに水素化ナトリウム、 t e r tーブ卜キシカリウム、金属ナトリウム、金属リチウム、ソジゥムジイソプロピルアミド等の塩基を作用させて生成するアルコキシドや、その他ピぺリジン、モルホリン等の一級または二級ァミンが好ましい。求核剤としてアミンを使用する場合、反応系中に炭酸カリウム、ジイソプロピルェチルァミン、トリェチルァミン等の求核性の弱い塩基を共存させても良好な結果を得ることができる。求核剤の使用量は、原料に対して 1ないし大過剰量である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（T H F) 、ジォキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類、その他酢酸ェチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 1一メチルピロリドン等が好ましく、求核剤としてアルコキシドを用いる場合、アルコールを溶媒として用いることもできる。反応温度は、通常は 0ないし 2 0 0 で、好ましくは 1 0 0ないし 1 7 0 °Cである。製 i告方法 9

(IV) m -1-9 式中、 R ¹ 1、 gは前記定義に同意義を示し、 jは 1ないし 3のいずれかの整数を、 Z ⁴は置換されていてもよい 5ないし 1 4員芳香族基を示す。本発明に係る化合物（I ) — 1— 9は、アルデヒド誘導体（IV) に金属ァリールまたは金属ハロゲノアリールを 1 , 2—付加させてアルコール中間体とし、ついで酸化することにより製造することができる。 1 , 2—付加反応で使用する金属ァリール、金属ハロゲノアリールは、市販されているものは購入し、市販されていないものについては常法に従って調整し使用することができる。金属ァリール、金属ハロゲノアリールの使用量は、原料に対して 1ないし 5当量である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（T H F ) 、ジォキサン、ジエチレングリコールジメチルェ一テル、等のエーテル類や、その他トルエン、ベンゼン等が好ましい。反応温度は、通常は一 7 8ないし 0 °Cである。酸化反応に使用する酸化剤としては、例えば三酸化硫黄一ピリジン錯体、クロ口クロム酸ピリジニゥム、二酸化マンガン、ニクロム酸ピリジニゥム、ォキサリルクロリドージメチルスルフォキシドで調整されるスワン酸化剤等が好ましい。酸化反応で使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（TH F) 、ジォキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類や、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタン等のハロゲン化炭素類、その他ァセトニトリル、酢酸ェチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 1 一メチルピロリドン等が好ましい。反応温度は、通常は 0 °Cないし溶媒の還流温度である。

製造方法 1 0

式中、 R ¹ 1 Z ⁴は前記定義に同意義を示し、 kは 0、 1または 2のいずれかの数値を示す。本発明に係る化合物（ I ) 一 1一 9は、アミド誘導体（VII) に金属ァリールまたは金属ハロゲノァリールを作用させて製造することができる。使用する金属ァリール、金属ハロゲノアリールは、市販されているものは購入し、市販されていないものについては常法に従って調整し、使用することができる。金属ァリール、金属ハロゲノアリールの使用量は、原料に対して約 1ないし 2当量である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン (TH F ) 、ジォキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類や、トルエン、ベンゼン等が好ましい。反応温度は、通常は一 7 8ないし 0 °Cであ'る。製造方法 1

(VIII) (D-1-10 式中、 R¹ R R⁵、 1は前記定義に同意義を示し、 mは 0、 1または 2のいずれかの数値を示す。本発明に係る化合物（I) 一 1一 10 は、カルボン酸誘導体（Vin) と式 NH (R⁴) R⁵ で表わされるアミンを、有機溶媒中で縮合反応させることにより製造することができる。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン (THF) 、ジォキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタン等のハロゲン化炭素類、その他酢酸ェチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール等が好ましい。縮合反応としては通常行う反応を用いることができ、例えば、 DCC法、 DCC— HOB t法、 DCC— HOS u法およびこれらに準拠した改良法（例えば WSC— HOB t法）等を用いることができる。縮合剤の使用量は、原料（VIII) に対して 1 ないし 5当量である。またカルボン酸ーピベリジン誘導体を通常使用する反応性誘導体とした後、ァミンと反応させることにより行うこともできる。使用する反応性誘導体としては、例えば塩化チォニル等で処理して得られる酸ハライドゃ、塩化ィソブチルォキシカルボニル (I BCF) 、 1—ェトキシカルボ二ルー 2—エトキシー 1, 2—ジヒドロキシキノリン（EEDQ) 、クロ口炭酸ェチル等をカルボン酸誘導体（VIII) に作用させて酸無水物に導いたり、ジフェニルホスホリルアジド（DP PA) を用いてカルボン酸誘導体（VIII) を酸アジドにしたりしたもの等が好ましく、さらに、 ^一二トロフエニルエステル (ΟΝρ) 、 Ν-ヒドロキシスクシンィミド (〇NSu) 等の活性エステルに導くこともできる。このような反応性誘導体とァミン NH (R ⁴) R ⁵ を有機溶媒中反応させれば本発明に係る化合物（I ) _ 1一 1 0を得ることができる。

製诰方法 1 2

(I) -2

(I) - 1

式中、 R ⁴、 W、 Z、 1は前記定こ同意義を示す。本発明に係る化合物であるピリドンピぺリジン誘導体（ I ) 2は、ピリジルピペリジン誘導体（I ) 一 1を加水分解することにより製造することができる。本反応は、水中または水とメタノール、エタノール、ジォキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合溶媒中で、適当な酸を 2当量ないし大過剰量作用させて行うことができる。使用する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、トリフルォロ酢酸等が好ましく、また、塩化チォニルをアルコール溶媒中に加えて反応系中に酸を発生させても良い。反応温度は、通常は室温ないし還流温度である。また、本反応は、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、ァセトニトリル等の有機溶媒中で、ヨウ化トリメチルシラン、あるいは塩化トリメチルシラン一ヨウ化ナトリウムを 2等量ないし大過剰作用させても行うことができる。反応温度は、通常— 7 8 °Cないし溶媒の還流温度で、好ましくは一 2 0 °C ないし室温である。

製造方法 1 3

皿 (I) -2 式中、 R ⁴ W Z 1は前記定義に同意義を示し、 L ⁵は脱離基（例えばハロゲン原子等）を示す。本発明に係る化合物であるピリドンピぺリジン誘導体

( I ) —2は、 2置換ピリジン誘導体（X) を加水分解して製造することもできる。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば e r —ブタノ一ル等が好ましい。カロ水分解反応に使用する塩基としては、特に限定されないが例えばカリウム一 e r —プトキシド等が好ましい。反応温度は、通常は室温ないし溶媒の還流温度で、好ましくは 1 0 0ないし 1 4 0 °Cである。

製诰方法 1 4

H^N ノ

illl (I) -2

式中、 R W Z 1は前記定義に同意義を示す。また、式中の T B S O - とは、 e r —プチルジメチルシリルエーテルを意味する。本発明に係る化合物（I ) —2は、ピぺリジン誘導体（Π) とピリジン誘導体（X) を有機溶媒中で還元アミノ化により縮合させて製造することができる。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジォキサン、ジエチレングリコールジメチルェ一テル等のエーテル類、ジクロロメ夕ン、クロ口ホルム、ジクロロェ夕ン等のハロゲン化炭素類、その他酢酸ェチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が好ましい。使用する還元剤としては、例えば水素化ホゥ素ナトリゥム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム等の金属ハイドライド等が好ましく、また、通常使用される接触還元法を用いることもできる。金属ハイドライドの使用量は、原料に対して 1ないし 5当量である。本反応においては、 e r —プチルジメチルシリル基は、生成物の精製段階で使用されるシリカゲルの酸性により自然に脱保護される。反応温度は、通常は— 5 0 °C ないし溶媒の還流温度で、好ましくは 0ないし 2 5 °C前後である。

製诰方法 1 5

(I) -2 (I) -3

式中、 R \ R ²、 W、 Z、 1は前記定義に同意義を示し、 L ⁶は脱離基（例えばハロゲン原子、トシル基、メシル基等）を示す。本発明に係る化合物である N

-置換ピリドンピぺリジン誘導体（ I ) 一 3は、ピリドンピぺリジン誘導体（ I ) 一 2に化合物 R ² L ⁶ を適当な塩基とともに有機溶媒中で作用させることにより製造することができる。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 1—メチルピロリドンや、テトラヒドロフラン（T H F) 、ジォキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェ夕ン等のハロゲン化炭素類、その他酢酸ェチル、エタノール、メタノール等が好ましい。使用する塩基としては、例えば水素化ナトリウム、カリウム一 e r ί—ブトキシド、カリゥムメトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等が好ましい。塩基の使用量は、原料に対して 1ないし 1 0当量である。化合物 R ² L ^S の使用量は、原料に対して 1当量ないし大過剰量である。反応温度は、通常は室温ないし還流温度である。

製诰方法 1 6

(XI) (IV) 式中、 R ¹ 1、 gは前記定義に同意義を示す。前記「反応 2、 4、 7」における原料となるピぺリジンアルデヒド誘導体（IV) は、アルコール誘導体（XI) を酸化して製造することができる。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 1ーメチルピ Πリドンや、テトラヒド口フラン、ジォキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジグロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェ夕ン等のハロゲン化炭素類、その他酢酸ェチル、ァセトニトリル、トルエン等が好ましい。酸化反応に使用する酸化法としては、例えばクロ口クロム酸ピリジニゥム、二酸化マンガン、ニクロム酸ピリジニゥムを酸化剤として用いる酸化方法や、スワン酸化、ジョーンズ酸化、コーリ一一キム酸化等の酸化法が好ましい。反応温度は、通常は一 5 0ないし溶媒の還流温度である。

製造方法 1 7

JX1II JI1I

式中、 R ¹ 1、 gは前記定義に同様の意義を示し、 L ⁷は脱離基（例えばハロゲン原子、トシレート等）またはアルデヒド基を示す。前記「反応 1 7」の原料となるピリジルピペリジン誘導体（XI) は、ピぺリジン誘導体（XIII) とピリジン誘導体（ΧΠ) を還元アミノ化によって縮合させるか、あるいは塩基存在下に縮合させることにより製造することができる。本反応は、前記「反応 1」と同様の条件で行うことができる。ピリジン誘導体（XII) は市販品は購入し、市販されていないものについては常法に従って調整し使用することができる。製诰方法 18

(XIV) ^ 式中、 R¹, 1は前記定義に同様の意義を示し、 Ha 1¹および Ha l ²はそれぞれ同一または相異なるハロゲン原子を示す。前記「反応 3」の原料としてのアルキニルピペリジン誘導体（V) は、ォレフィン誘導体（XIV) の脱ハロゲン化反応により製造することができる。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（THF) 、ジォキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、トルエン、.等が好ましい。使用する塩基としては、例えばーブチルリチウム、 s e c—ブチルリチウム、 e r f—ブチルリチウム等が好ましい。塩基の使用量は、原料に対して 1ないし 10当量である。反応温度は、通常は一 100ないし— 50°Cである。

製造方法 19

(TV) -1 (XIV) 式中、 R\ 1、 Ha 1¹および Ha 1²は前記定義に同様の意義を示す。前記「反応 19」の原料であるォレフィン誘導体（X I V) は、ピぺリジンァルデヒド誘導体（IV) —1とテトラハロゲノ炭素をトリフエニルフォスフィン存在下に作用させて製造することができる。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば 1一メチルピロリドンや、テトラヒドロフラン（THF) 、ジォキサン、ジェチレングリコールジメチルェ一テル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタン等のハロゲン化炭素類、その他酢酸ェチル、ァセトニトリル、トルエン等が好ましい。添加する塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の三級アミン等が好ましい。塩基の使用量は、原料に対して 2当量ないし大過剰量使用することができる。反応温度は、通常は— 5 0ないし 8 0 °Cで、好ましくは 0 °C前後である。

製诰方法 2 0

(I) -2-1 (I) -2-2

式中、 R ¹ 1は前記定¾ ：同様の意義を示し、 L ⁸は脱離基（例えば八ロゲン原子、トシレート、メシレート、トリフレート）を、 Q ³は置換基（例えば C

^ 6アルコキシ基、アルキルアミノ基等）を、 nは 1ないし 3の整数を示す。前記「反応 1 3、 1 4、 1 5」のそれぞれにおいて得られるピリドンピぺリジン誘導体（I ) 一 2において Zが 2位に脱離基を有するピリジル基である化合物

( I ) 一 2— 1は、適当な求核試薬と反応させることにより本発明に係る化合物（I ) _ 2— 2に変換することができる。本反応は前記「反応 9」と同様の条件で行うことができる。

製造方法 2 1

W 縮合

皿皿式中、 R し W、 Z、 L ⁵は前記定義に同様の意義を示し、 L ⁹は脱離基（例えばハロゲン原子、トシレート等）またはアルデヒド基を示す。「反応 1 4」の原料であるピリジルピペリジン誘導体（IX) は、溶媒中でピぺリジン誘導体 (II) とピリジン誘導体（XV) を還元アミノ化によって縮合させるか、塩基存在下に縮合させることにより製造することができる。本反応は、「反応 1」と同様の条件で行うことができる。使用するピリジン誘導体（XV) は、市販品であれば購入し、市販されていないものについては公知の原料から常法に従つて容易に調整し使用することができる。

诰力法 2 2

ixvil

式中、 W, Ζは前記定義に同様の意義を示し、 Q ⁴はァミノ基の保護に通常使用される基を示す。ピぺリジン誘導体（Π) は、保護基を有するピぺリジン誘導体（XVI) の脱保護により製造することができる。脱保護は、通常使用される脱保護の条件で行うことができる。例えば、 Q ⁴がべンジルォキシカルポニル基の場合には、有機溶媒中でパラジウム炭素を触媒とする接触還元法により行うことができるし、 Q ⁴が t e r ί _ブチルォキシカルポニル基の場合には、有機溶媒中あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中で塩酸、硫酸、トリフルォロ酢酸等の適当な酸を作用させることにより行うことができる。また、 Q ⁴がべンジル基の場合には、適当な有機溶媒中（例えばジクロロェ夕ン等のハロゲン溶媒等）で、 1一クロロェチルクロロフォルメー卜、メタノールを順次作用させて行うこともできる。

製诰方法 2 3

(XVII) (XVI ΐ ΐ)

式中、 Z Q ⁴は前記定義に同様の意義を示し、 ρは 0または 1のいずれかの数値を示す。前記「反応 2 誘導体（XVIII) は、ピぺリジンアルデヒド誘導体（XVII) に塩基存在下で Wi t t i g試薬を作用させて生成したォレフィン誘導体を接蝕還元することにより製造することができる。 Wi t t i g反応、は前記「反応 2」の条件にしたがって行うことができる。 Wi t t i g試薬は、市販品であれば購入できるし、市販されていないものについては常法に従って容易に調整し使用することができる。本反応における接触還元は、前記「反応 4」の条件にしたがって行うことができる。

製 i告方法 24

Q

iUXL 皿式中、 R⁴ R⁵ Q⁴は前記定義に同様の意義を示し、 qは 1ないし 2の整数を示す。本発明に係る化合物の製造原料としてのアミド誘導体（XX) は、カルボン酸誘導体（XIX) と式 HN (R⁴) R⁵ で表わされるァミンとを有機溶媒中で通常の縮合反応にかけることにより製造することができる。本反応は前記「反応 12」と同様の条件で行うことができる。

製诰法 2 5

(XXI) 式中、 Q⁴ Qは前記定義に同様の意義を示す。前記「反応 25」の原料としてのカルボン酸誘導体（XIX) は、ピぺリジン誘導体である（XXI) の窒素原子を適当な基で保護することにより製造することができる。本反応は、アミノ基の保護に通常用いられる条件で行うことができる。例えば Q⁴が t e r t一ブトキシカルボニル（Bo c) 基の場合には、 Bo c化試薬としてはジ— t e r t 一ブチルジカルボネート等が好ましく、その使用量は原料に対して 1ないし 5当量である。 B o c化は、塩基の存在下で水と t 6 r ーブタノール等の有機溶媒との混合溶媒中で行うことができ、反応温度は、通常は 0ないし 8 0 °C で、好ましくは 0ないし 2 5 °Cである。

製诰方法 2 6 :

皿皿

式中、 R 1 、 g、 h、 Z ⁴は前記定義に同意義を示し、 Z ⁴は置換されていてもよい 5ないし 1 4員芳香族基を示す。本発明に係る化合物（XXII) は、ァルデヒド誘導体（IV) に金属ァリールを 1 ， 2—付加させてアルコール中間体とし、ついで脱水することにより製造することができる。 1 , 2—付加で使用する金属ァリールは、市販されているものは購入し、市販されていないものについては常法に従って調整し使用することができる。金属ァリールの使用量は、原料に対して 1ないし 5等量である。使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（TH F) 、ジォキサン、エーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類や、その他トルエン、ベンゼン等が好ましい。反応温度は、通常一 7 8ないし 0 °Cである。脱水反応に使用する脱水剤としては、例えばートルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸、リン酸、ポリリン酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸等の酸や、ォキシ塩化リン、塩化チォニル等の酸塩化物が好ましい。脱水剤として酸塩化物を使用する場合、反応系中にピリジン、卜リエチルァミン、ジイソプ口ピルェチルァミン等の塩基を共存させても良好な結果を得ることができる。反応は、無溶媒あるいは適当な溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素や、その他トルエン、ベンゼン等が好ましい。反応温度は、通常— 2 0°Cないし溶媒の還流温度で、好ましくは 0ないし 120°Cである。製 i告方法 27

皿式中、 R¹ R²、 W、 Zおよび 1は前記定義に同意義を示す。本発明に係る化合物（I) —2は、溶媒中でピぺリジン誘導体（I I) とピリジン誘導体（Y YYY) を還元アミノ化によって縮合させて製造することができる。使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（THF) 、ジォキサン、ジェチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタン等のハロゲン化炭素類、酢酸ェチル、ジメチルホルムアミド (DMF) 、ジメチルスルホキシド (DM SO) 、 1—メチルピロリドン、ァセトニトリル等が好ましい。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の金属ハイドライドを用いることができ、また、通常使用される接触還元法で行うこともできる。還元剤の使用量は、原料に対して 1ないし 5等量である。反応温度は、通常一 50でないし溶媒の還流温度で、好ましくは 0ないし 25 °C前後である。

製诰方法 28

XXIII fflV

式中、 R¹および 1は前記定義に同意義を示し、 Xは脱離基（例えばハロゲン原子、トリフラート等）を、 R ¹— Lはァリール金属化合物あるいはアルキル金属化合物を示す。本反応に用いられるァリール金属化合物あるいはアルキル金属化合物としては、例えばァリールボロン酸、ァリールトリプチルスズ、アルキルボロン酸、アルキルトリプチルスズゃ、その他通常用いられるアルコキシポラン誘導体、アルキルポラン誘導体等があげられる。ァリール金属化合物あるいはアルキル金属化合物の使用量は、通常は原料に対して 1ないし 5等量で、好ましくは 2等量前後である。使用する触媒としては、例えばテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II) 等があげられる。触媒の使用量は、原料に対して約 0 . 0 5 % モルである。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（T H F ) 、ジォキサン、ジエチレングリコールジメチルェ一テル、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド（DM F) 、 1一メチルピロリドン等が好ましい。ァリ —ル金属化合物あるいはアルキル金属化合物としてァリ一ルポ口ン酸ゃアルキルポロン酸を使用する場合には、炭酸カリウム、炭酸セシウム、.炭酸ナトリウム等の塩基、あるいはこれらの水溶液を共存させるのが好ましい。反応温度は、通常は室温ないし溶媒の還流温度で、好ましくは 8 0ないし 1 3 0 である。

製诰方法 2 9

OCH CH₂) 、OCH₃

XXVl (XXVI)

.式中、 R ¹および Iは前記定義に同意義を示し、 Xは脱離基（例えばハロゲン原子、トリフラート等）を示す。化合物（XXVI) は、アルデヒド誘導体（XXV) から通常使用されるァセタール化の条件により製造することができる。例えば、オルトギ酸トリメチルゃジメトキシプロパン等を触媒（例えば、 p—トルエンスルホン酸）あるいはモンモリロナイト K一 1 0存在下、有機溶媒中で反応させることにより得ることができる。

製造方法 3 0

(XXVI) 固 ΐ)

式中、 R ¹および 1は前記定義に同意義を示し、 Xは脱離基（例えばハロゲン原子、トリフラート等）を示す。化合物（XXVII) は、ァセタール誘導体（XXVI) にシアン化合物をヨウ化銅（I ) および触媒存在下に反応させ、ついでァセ夕

—ルを加水分解することにより得られる。用いられるシアン化合物としては、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛等があげられる。シアン化合物の使用量は、通常は原料に対して 1ないし 5等量で、好ましくは 2等量前後である。使用する触媒としては、例えばテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジゥム（II) 等があげられる。触媒の使用量は、原料に対して約 0 . 0 0 1ないし 0 . 1 %モルである。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（Τ Η F ) 、ジォキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド（D M F ) 、 1一メチルピロリドン、ァセトニトリル、プロピオ二トリル等が好ましい。反応温度は、通常は室温ないし溶媒の還流温度で、好ましくは 8 0ないし 1 4 0 °Cである。

加水分解反応は、通常使用される加水分解の条件により行うことができる。例えば、有機溶媒中あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中で塩酸、硫酸、酢酸、トリフルォロ酢酸等の適当な酸を作用させることにより行うことができる。製造方法 3 1 r OCH₃ 1 ) フッ素化

ゝ

、(CH₂) '人 OCH₃ 2 )加水分解

議 Π) (XXIX) 式中、 1は前記定義に同意義を示す。本発明に係る化合物（XXIX) は、ァセタール誘導体（χχνιπ) を有機金属試薬と反応させメタル化した後、フッ素化剤と反応させ、ついでァセタールを加水分解することにより製造することができる。メタル化は、通常使用されるメタル化の条件により行うことができる。メタル化に用いる有機金属試薬としては、例えば Λ—ブチルリチウム、 s e c —ブチルリチウム、 e r —ブチルリチウム、フエニルリチウム等があげられる。フッ素化剤としては、例えば V—フルォロベンゼンスルホンイミド等の V—フルォロイミド類、あるいは V—フルォロ一 4—メチルピリジニゥム— 2 —スルホネート等の iV—フルォロピリジニゥム誘導体があげられる。フッ素化剤の使用量は、原料に対して 1ないし 2等量である。使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテ卜ラヒドロフラン (T H F) 、ジォキサン、エーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類が好ましい。反応温度は、通常一 7 8ないし 0 °Cで、好ましくは一 7 8ないし一 4 0 °Cである。

加水分解反応は、通常使用される加水分解の条件により行うことができる。例えば、有機溶媒中あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中で塩酸、硫酸、酢酸、トリフルォロ酢酸等の適当な酸を作用させることにより行うことができる。製造方法 3 2

3 )加水分解

(XXVIII) (XXX) 式中、 1は前記定義に同意義を示し、 Rはァラルキル基を示す。本発明に係る化合物（XXX) は、ァセタール誘導体（XXVIII) を有機金属試薬と反応させメタル化した後、有機硫黄化合物と反応させ、ァラルキルチオ基を酸化し、ついでァセタールを加水分解することにより製造することができる。メタル化は、通常使用されるメタル化の条件により行うことができる。メタル化に用いる有機金属試薬としては、例えば _π—ブチルリチウム、 s e c—ブチルリチウム、 t e r 一ブチルリチウム、フェニルリチウム等があげられる。アルキルチオ化に用いる有機硫黄化合物としては、例えばジメチルジスルフィド、ジフエ二ルジスルフィド等のジスルフィド類、フエニルスルフエニルク口リド等のスルフエニルクロリド類等があげられる。有機硫黄化合物の使用量は、原料に対して 1ないし 2等量である。使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン

(T H F) 、ジォキサン、エーテル、ジエチレングリコールジメチルェ一テル等のエーテル類が好ましい。反応温度は、通常一 7 8ないし 0 °Cで、好ましくは一 7 8ないし一 4 0 °Cである。

ァラルキルチオ基のァラルキルスルフォニル基への酸化反応は、通常使用される酸化の条件により行うことができる。例えば、ジクロロメタン等のハロゲン系炭化水素溶媒中、過酸化水素のような無機過酸化物あるいは —クロ口過安息香酸のような有機過酸化物を作用させることにより行うことができる。本反応においては炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような塩基を共存させることが好ましい。

続く加水分解反応は、通常使用される加水分解の条件により行うことができる。例えば、有機溶媒中あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中で塩酸、硫酸、酢酸、卜リフルォロ酢酸等の適当な酸を作用させることにより行うことができる。以上が本発明に係る化合物（I ) の製造方法であるが、本発明化合物の製造における原料化合物は、塩や水和物を形成していてもよく、反応を阻害しないものであれば特に限定されるものではない。また、本発明に係る化合物（I ) がフリー体として得られる場合は、前記の化合物（I ) が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。さらに、本発明に係る化合物がフリ一体として製造される場合は、常法に従って塩の状態に変換することができる。また、本発明に係る化合物（I ) について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段（例えば再結晶、ジァステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。本発明にかかる前記式（I ) で表わされる化合物もしくはその镍またはそれらの水和物は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、卜ローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等があげられる。製剤化には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、 p H調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクヮラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸ォクチルドデシル、ミリスチン酸イソプ口ピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベへニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂.；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビ夕ン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシェチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシェチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビ二ルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビ! ^一ルなどの多価ァルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウムマ、、ケィ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。具体的に、賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、プドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等；結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレンダリコール ·ポリオキシエチレン ·ブロックポリマー、メダルミン、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン等；崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシゥム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、力ルポキシメチルセルロース ·カルシウム等；滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が；着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく；矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等；抗酸化剤としては、ァスコルビン酸、 α—トコフエ口一ル等医薬品に添加することが許可されているものが、それぞれ用いられる。例えば（1 ) 経口製剤は、本発明にかかる化合物もしくはその塩またはこれらの水和物と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。（2 ) 錠剤 ·顆粒剤の場合には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。（3 ) シロップ剤、注射用製剤、点眼剤等の場合は、 ρ Η調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤、緩衝剤、懸濁化剤、抗酸化剤、などを加えて、常法により製剤化する。当該剤の場合、凍結乾燥物とすることも可能で、また、注射剤は静脈、皮下、筋肉内に投与することができる。懸濁化剤における好適な例としては、メチルセルロース、ポリソルベート 8 0、ヒドロキシェチルセルロース、アラビアゴム、卜ラガン卜末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビ夕ンモノラウレート等；溶解補助剤における好適な例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソル' ペート 8 0、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビ夕ンモノラウレート等；安定化剤における好適な例としては、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等；保存剤における好適な例としては、パラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、ソルビン酸、フエノール、クレゾール、クロロクレゾール等があげられる。（4 ) また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、必要に応じ、 ' p H調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態 ·塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は 1日あたり経口投与で約 3 0 gないし 1 0 0 0 m g、好ましくは 1 0 0 gないし 5 0 0 m g、さらに好ましくは 1 0 0 x gないし 1 0 O m gを、注射投与で約 1ないし 3 0 0 0 M g / k g、好ましくは 3ないし 1 0 0 0 g Z k gを、それぞれ 1 回または数回に分けて投与する。

本発明にかかる前記式（I ) で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、優れた N a +チャネル阻害活性を有し、 N a +チャネル阻害剤として有用である。従って、本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物ならびにそれらを含有してなる医薬組成物は、 N a +チャネル阻害作用が治療 ·予防に有効な疾患に対し、優れた治療 ·予防効果を発揮することができ、例えば、不整脈（その他、心房細動に基づく症状、例えば動悸、心悸亢進、胸部不快感、心不全、左房内血栓、血栓塞栓、発作による患者のストレスの除去等）、各種神経痛（例えば糖尿病性神経痛、 H I V性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、断端痛、脊髄損傷後疼痛、視床痛、脳卒中後疼痛、等）の治療 ·予防剤、鎮痛薬として有用である。実施例

本発明に係る化合物における最良の実施態様として、以下にその例を示すが、それら参考例、実施例（さらにその薬理学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらを含んでなる医薬）および試験例は例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下に示す実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。

参考例 1

1— C ( 2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] —4—ピぺリジンメタノール 4 'ーピペリジンメタノール 1 0 g、 3 - (クロロメチル）一 2—メトキシピリジン 1 3 gおよび炭酸カリウム 2 4 gを N, T —ジメチルホルムアミド 8 0 m lに懸濁し、室温で 1 2時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し標記化合物 1 6 . 1 gを淡褐色油状物として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.26-1.38 (2Η, m), 1.52 (IH, m), 1.68-1.76 (2H, m), 2.01-2.09 (2H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.50 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.95 (3H, s), 6.87 (IH, dd, J二 7.2, 5.0 Hz), 7.65 (IH, dd, J二 7.2, 1.9 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.0, 1.9 Hz).

参考例 2

1— C ( 2—メトキシ一 3—ピリジル) メチル] 一 4ーピペリジンカルポキサアルデヒド

1一 [ ( 2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] 一 4—ピペリジンメタノ一ル 1 6 . 1 gおよび卜リエチルァミン 3 8 m lをジメチルスルホキシド 6 O m 1 に懸濁し、三酸化硫黄一ピリジン錯体 2 1 . 7 gおよびジメチルスルホキシド 1 0 0m lの混合溶夜を滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル）で精製分離し標記化合物 1 0.9 gを淡黄色油状物として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) 6 1.66-1.76 (2H, m), 1.87-1.94 (2H， m), 2.15- 2.30 (3H, m)， 2.82-2.88 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.95 (3H_; s)' 6.87 (1H, dd, J二 7.2， 5.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz), 9.66 (1H, d, J = 1.1 Hz).

参考例 3

1—ベンジルー 4一 (2, 3—メチレンジォキシフエネチル）ピぺリジン

4一（1一ベンジル）ピぺリジンカルボキサアルデヒド 2 0.3 gおよび（2， 3—メチレンジォキシベンジル）トリフエニルホスホニゥムブロミド 48.0 g およびカリウム t—ブトキシド 1 2.0 gを N, —ジメチルホルムアミド 2 0 0 m 1に懸濁し、室温で 1時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エヂルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を NHフォームシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) で精製分離した。得られた生成物および 1 0 %パラジウム一カーボン粉末（含水品） 2.0 3 gをエタノール 2 0 0m I に懸濁し、容器内を水素置換した後、常圧、室温で 2時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下留去し標記化合物 2 0.3 gを無色油状物として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.24-1.36 (3Η, m), 1.52-1.59 (2Η, m), 1.68- 1.75 (2H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.84-2.91 (2H, m), 3.48 (2H, s)， 5.91 (2H, s), 6.63-6.69 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.24 (1H, m), 7.29-7.33 (4H, m).

参考例 4 ·

4- (2, 3—メチレンジォキシフエネチル）ピぺリジン

1—ベンジル— 4一 (2, 3—メチレンジォキシフエネチル）ピぺリジン 2 0.3 gを 1, 2—ジクロロェ夕ン 1 0 Om 1に溶解し、氷冷下 1—クロロェチ

5フルクロロホルメート 7 m lを加え、 3 0分間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール 1 0 0 m lに溶解し、 1時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣を 5 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性とした後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を NHフォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製分離し、標記化合物 1 3 . 1 gを淡黄色油状物として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.08-1.20 (2Η, m), 1.39 (1H, m), 1.52-1.59 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.53-2.62 (4H, m), 3.03-3.10 (2H, m), 5.93 (2H, s), 6.64-6.70 (2H, m)， 6.76 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).

参考例 5

3—メチルチオ一 2—チォフェンカルボキサアルデヒド

3—プロモ— 2—チォフェンカルボキサアルデヒド 4.4 4 gおよびナトリウムチオメトキシド 1 . 6 3 gを N, V—ジメチルホルムアミド 2 0 m 1に溶解し、氷冷下で 3時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9 ) で精製分離し標記化合物 3 . 3 6 gを黄色油状物として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 2.59 (3Η, s), 7.10 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.73 (1H, dd, J 二 5.1, 0.9 Hz), 10.0 (1H, d, J = 0.9 Hz).

参考例 6

3—メチルチオ一 2—チォフェンメタノール

3ーメチルチオ— 2—チォフェンカルポキサアルデヒド 3 . 3 6 gおよび水素化ホウ素ナトリウム 8 0 2 m gをメタノール 2 O m 1に懸濁し、室温で 1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：

'= 1 ： 5 )で精製分離し標記化合物 3 . 1 6 gを無色油状物として得た。 Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 2.05 (1H, t, J = 4.8 Hz), 2.42 (3H, s), 4.87 (1H, d, J二 4.8 Hz), 7.03 (1H, d, J= 5.3 Hz), 7.27 (1H, d, J= 5.3 Hz).

参考例 7 +

[ (3—メチルチオ— 2—チェニル）メチル] 卜リフエニルホスホニゥムクロ Uド、

3—メチルチオ一 2ーチォフェンメタノール 6.26 gをジクロロメタン 40 mlに溶解し、氷冷下で塩化チォニル 2.85m 1を滴下し、さらに氷冷下で 3 0分間撹拌した。反応液を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物およびトリフエニルホスフィン 15.4gをトルエン 120m lに溶解し、 20時間加熱還流した。析出した結晶を濾取し、酢酸ェチルで洗浄後、風乾し標記化合物 14.3 gを無色結晶として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 2.07 (3Η, s)， 5.85 (2Η, d, J二 13.2 Hz), 6.92 (1H, d, J= 5.3 Hz), 7.24 (1H， dd, J = 5.3, 2.4 Hz), 7.63-7.70 (6H, m), 7.72-7.83 (9H, m).

参考例 8

1— t e r t—ブトキシカルボニル— 4— 「2— （ 3—メチルスルホニルー 2 一チェニル）ェチル] ピぺリジン

[ (3—メチルチオ一 2—チェニル）メチル] トリフエニルホスホニゥムクロリド 14.4 gおよびカリウム t e r ί—ブトキシド 3.67 gを N, TV—ジメチルホルムアミド 120m 1に溶解し、氷冷下 1— t e r ί—ブトキシカルポ二ルー 4 -ピぺリジンカルボキサアルデヒド 6.97 gおよび iV, iV—ジメチルホルムアミド 30 m 1の混合溶液を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1 0) で精製分離した。得られた生成物をクロ口ホルム 4 Om lに溶解し、氷冷下 3—クロ口過安息香酸 3.59 gを加え、室で 1時間撹拌した。反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を 09 邈氺雜、¾^¾ 氺聶 Si¾^ 、ΥΠϊ く^^ロロ逖 ¾ °¾つ i τ 、つ iiu く ^ロロつ。 0 ¾ § 6 · z τ肇^ li^ffl s τ

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LSZOO/lOdT/lDd 88 S/ΐΟ OAV ネゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を NHフォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル 2 0 : 1) で精製分離し、標記化合物 2.9 gを黄色油状物として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.44-1.60 (2Η, m)， 1.67-1.78 (2Η, m), 2.07- 2.20 (2H, m), 2.31 (1H, m), 2.84-2.94 (2H, m), 3.52 (2H， s), 3.95 (3H, s), 6.27(1H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (1H， dd, J二 7.0, 5.0 Hz), 7.65 (1H， dd, J = 7.0, 1.5 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 5.0, 1,5 Hz).

参考例 1 1

1一「（2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] _ 4一（1—ェチニル）ピぺリジン

1— [ (2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] — 4一 (2 , 2—ジブロモビニル）ピぺリジン 2.9 gをテトラヒドロフラン 2 5m 1に溶解し、一 7 8°C で 1.5 0Mの —ブチルリチウムへキサン溶液 1 2.3m lを滴下した。滴下終了後、さらに一 7 8°Cで 1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物を黄色油状物として定量的に得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) <5 1.66-1.77 (2H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 2.07 (1H, d, J二 4.0 Hz), 2.17-2.29 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.71-2.80 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.4, 5.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.4, 1.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1,8 Hz).

参考例 1 2

1— [ (エトキシメトキシ）メチル] — 3 , 4—メチレンジォキシベンゼンピぺロニルアルコール 4.5 6 gおよび 6 0 %水素化ナトリウム 1.2 0 gを N, V—ジメチルホルムアミド 3 0m 1に懸濁し、氷冷下で 3 0分間撹拌した後、クロロメチルェチルエーテル 2.2 8m 1を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 ： 20) で精製分離し、標記化合物 4. 98 gを無色油状物として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.24 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 3.64 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, s)， 4.73 (2H, s), 5.95 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 1.6 Hz).

参考例 13

1— [ (エトキシメトキシ）メチル] 一 2— （メチルチオ） —3, 4—メチレンジォキシベンゼン

1一 [ (エトキシメトキシ）メチル] 一 3, 4—メチレンジォキシベンゼン 1. 05 gをジェチルエーテル 1 Om 1に溶解し、 0°Cで2.52MのΛ—プチルリチウムへキサン溶液 2m 1を加え 2時間撹拌した後、メチルジスルフィド 471111 をー70°C以下で滴下した。滴下終了後、さらに室温で 1 2時間撹拌した。反応液に 1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 ： 20) で精製分離し、標記化合物 56 lmgを無色油状物として得た。

Ή-画 R (400 MHz, CDC1₃) δ 1.25 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 2.44 (3H， s)， 3.66 (2H, q, J - 7.1 Hz), 4.68 (2H_; s), 4.76 (2H, s), 6.03 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.92 (1H, d， J = 7.9 Hz).

参考例 14

1― [ (エトキシメトキシ) メチル] - 2 - (メチルスルホニル) 一 3」 4—

1— [ (エトキシメ卜キシ）メチル] —2— (メチルチオ）一 3， 4ーメチレンジォキシベンゼン 1.73 gをクロ口ホルム 70m lに溶解し、氷冷下で 3 一クロ口過安息香酸 3.33 gを加え、室温で 12時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を NHフォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) で精製分離し、標記化合物 1.87 gを無色油状物として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.25 (3H, t, J二 7.1 Hz), 3.24 (3H, s), 3.64 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.77 (2H, s), 4.94 (2H, s), 6.15 (2H, s), 6.97 (1H, d， J二 8.1 Hz), 7.05 (1H, d, J二 8.1 Hz).

参考例 15

「2— （メチルスルホニル）一 3, 4—メチレンジォキシフエニル] メタノー ik

1一 [ (エトキシメトキシ）メチル] 一 2— (メチルスルホニル) -3, 4 —メチレンジォキシベンゼン 57 lmgをジクロロメタン 2m 1に溶解し、トリフルォロ酢酸 2mlを加え、室温で 30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で精製分離し、標記化合物 308mgを無色結晶として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 3.28 (3Η, s), 4.82 (2Η, s)， 6.18 (2H, s), 6.94 (1H， d, J = 7.9 Hz), 6.98 (1H, d, J二 7.9 Hz).

参考例 16

1― (ブロモメチル) 一 2— (メチルスルホニル) 一 3， 4—メチレンジォキ

[2 - (メチルスルホニル）一 3, 4—メチレンジォキシフエニル] メ夕ノ —ル 907mg、四臭化炭素 1.31 gおよびトリフエニルホスフィン 1.03 g をジクロロメタン 5mlに溶解し、室温で 30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) で精製分離し、標記化合物 1.10 gを無色結晶として得た。

Ή-画 R (400 MHz, CDC1₃) δ 3.31 (3H， s), 5.04 (2H, s), 6.19 (2H, s), 6.96 (1H, d， J = 8.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz).

参考例 17

「2— （メチルスルホニル）一3, 4—メチレンジォキシベンジル] トリフエニルホスホニゥムブロミド

1― (プロモメチル） — 2— (メチルスルホニル) 一 3， 4ーメチレンジォキシベンゼン 1.10 gおよびトリフエニルホスフィン 1.48 gをトルエン 2 0mlに溶解し、 12時間加熱還流した。析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄後、風乾し標記化合物 1.90 gを無色結晶として得た。

-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 3.02 (3Η, s), 5.90 (2H, d, J= 14.5 Hz), 6.15 (2H， s), 6.96 (IH, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.30 (IH, dd, J = 8.1， 3.3 Hz), 7.62-7.70 (12H, m), 7.75-7.83 (3H, m).

参考例 18

1— C (2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] 一 4— [2- [2— [ [ (トリフルォロメチル）スルホニル] ォキシ] 一 3—ピリジル] ェチル] ピベリジ

1一 [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] —4一 [2 - (2—ォキソ —1, 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）ェチル] ピぺリジン 1 10mg、 N— フエニル (トリフルォロメチル) スルホンイミド 382mg、トリェチルアミン 3 1 lmgおよびジメチルァミノピリジン 13mgをテトラヒドロフラン 5 m lに溶解し、室温で 20時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を NHフオームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9) で精製分離し標記化合物 1 5 lmgを無色油状物として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.27-1.40 (3Η, m), 1.50-1.62 (2H, m), 1.67- 1.76 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.65-2.72 (2H, m), 2.87-2.94 (2H, in), 3.48 (2H, s)， 3.95 (3H, s), 6.87 (IH, dd, J二 7.6, 5.2 Hz), 7.29 (IH, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 7.64 (1H， dd, J二 7.6, 2.0 Hz), 7.70 (IH, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.2, 2.0 Hz), 8.21 (IH, dd, J二 4.8, 2.0 Hz).

参考例 19

1 - [ (6—ブロモー 2—ピリジル）メチル] —4一 (2, 3—メチレンジォキシフエネチル）ピぺリジン

参考例 4で得た 4一（2， 3—メチレンジォキシフエネチル）ピぺリジン 4 57mgおよび 6—ブロモー 2—ピリジンカルボキサアルデヒド 409mgより後記実施例 40と同様にして標記化合物 636 mgを淡黄色油状物として得囊 ,8

fH p ¾o(H f ¾)H ( S go8( 62ΐ9Ί gA n nZZ nZ.. ". ~. 1一 [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] 一 4—ピぺリジンァセトアルデヒド .

1— [ (2—メ卜キシー 3—ピリジル）メチル] 一 4—ピぺリジンエタノール 17.4 gより参考例 6と同様にして標記化合物 12.0 gを黄色油状物として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.30-1.43 (2Η, m), 1.65-1.76 (2Η, m), 1.91 (1H, s), 2.02-2.17 (2H, m)， 2.83-2.94 (2H, m), 3.49 (2H， s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.63 (1H, dd, J二 7.1, 1.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.9, 1,9 Hz), 9.78 (1H, t, J二 2.0 Hz).

参考例 23

1一 C (2—メトギシ一3—ピリジル）メチル] —4—ピぺリドン

4ーピペリドン塩酸塩 4.0 g、 3 - (クロロメチル）一 2—メトキシピリジン 4.1 gおよび炭酸カリウム 12.6 gを N, —ジメチルホルムアミド 26 m

1に懸濁し、室温で 15時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去レ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製分離し、標記化合物 5.5 gを黄色油状物として得た。

-圈 R (400 MHz, CDC1₃) δ 2.45-2.52 (4Η, m), 2.77-2.85 (4H, m), 3.64 (2H, s)， 3.96 (3H, s), 6.90 (1H， dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J二 7.1, 2.0 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 4.9, 2.0 Hz).

参考例 24

ェチル 2— [1一 [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] へキサヒド口一4—ピリジニリデン] ァセター卜

60%水素化ナトリウム（油懸濁） 0.40 gおよびテトラヒドロフラン 18 m 1の懸濁 ΐ夜に、氷冷下トリェチルホスホノアセ夕一ト 2.2m 1およびテトラヒドロフラン 18mlの混合溶液を滴下し、 5分間攪拌した後、 1— [ (2— メトキシー 3 _ピリジル）メチル] —4ーピペリドン 2.0 gおよびテトラヒド口フラン 9m 1の混合溶液を滴下した。滴下終了後、さらに氷冷下 30分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で精製分離し、標記化合物 2.6 gを淡黄色油状物として得た。

-匪 R (400 MHz, CDC1₃) δ 1.28 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 2.32-2.38 (2H, m)， 2.54-2.62 (4H, m)， 2.97-3.05 (2H, m), 3.53 (2H, s)， 3.95 (3H， s), 4.14 (2H, q, J二 6.9 Hz), 5.64 (1H, s), 6.88 (1H， dd, J二 7.2, 4.9 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.2, 2.1 Hz), 8.07 (1H, dd, J二 4.9, 2.1 Hz).

参考例 2 5

ェチル 2— CI - [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] 一 4—ピペリジル] ァセ夕一ト

ェチル 2— [1— [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] へキサヒドロ一4—ピリジニリデン] ァセタート 2.6 gおよび 1 0 %パラジウム一カーボン粉末（含水品） 3 8 Omgを酢酸ェチル 2 Om lに懸濁し、容器内を水素置換した後、常圧 ·常温下で 1時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下留去し標記化合物を黄色油状物として定量的に得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.25 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 1.28-1.41 (2H, m)， 1.65-1.86 (3H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.23 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.84-2.92 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.12 (2H, q, J二 7.1 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J二 5.0, 2.0 Hz).

参考例 2 6

N— ( t e r f —ブトキシカルボニル） — 4_ [2— 「2— (メチルスルホニル）フエニル] - 2ーォキソェチル] ピぺリジン

2ーブロモチオア二ソール 2.2 g、 1.5 3M/7-ブチルリチウムへキサン溶液 6.9m lおよび V— （ f e r t—ブトキシカルボニル） —4—ピぺリジンァセトアルデヒド 2.0 gより後記実施例 7 1と同様にして iV— i t e r ί一ブトキシカルボニル) 一 4一 [2—ヒドロキシ一 2一 [2 - (メチルチオ) フエ二ル] ェチルェチル] ピぺリジン 2.0 gを得たのち、参考例 1 2と同様にして V - ( e r ' —ブトキシカルポニル）一 4— [ 2 - [ 2 - (メチルチオ）フエニル] ェチル—2—才キソェチル] ピぺリジン 2 . 0 gを淡黄色油状物として得た。得られた生成物と 3—クロ口過安息香酸 2 . 7 gをテトラヒドロフラン 1 5 m 1に溶解し、室温で 2時間境拌した。反応液にチォ硫酸ナトリゥム水溶液および水酸化ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1 ) で精製分離し、標記化合物 1 . 8 gを黄色油状物として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.14-1.29 (2Η, m), 1.46 (9Η, s), 1.78-1.88 (2H, m), 2.22 (1H, m)， 2.73-2.86 (2H, m), 2.87 (2H, d， J = 6.6 Hz), 3.25 (3H, s), 3.96-4.24 (2H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.8, 7.5 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.8 Hz).

参考例 2 7

メチル 3— 「1— [ ( 2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] 一 4ーピペリジン] プロパノエ一ト

参考例 2で得た 1一 [ ( 2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] —4ーピぺ

6 m lおよび 6 0 %水素化ナトリウムをテトラヒドロフラン 3 0 m lに懸濁し、室温で 1時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 1 N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥じた。溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物および 1 0 %パラジウム—力一ボン粉末（含水品） 4 0 O m gをエタノール 1 0 0 m 1に懸濁し、容器内を水素置換した後、常圧、室温で 2 0時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下留去し、標記化合物 2 . 2 0 gを淡褐色油状物質として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) <3 1.20-1.35 (3H, m), 1.55-1.70 (4H, m), 1.96- 2.06 (2H, m), 2.33 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.84-2.93 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J二 4.8, 2.0 Hz). 参考例 2 8

3— [1 - [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] — 4ーピペリジル] プ口パナール

メチル 3— [1— [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] 一 4—ピぺリジン] プロパノエート 2.2 0 gを水素化アルミニウムリチウムを用いた常法により還元し、得られた生成物を参考例 4 3と同様にして標記化合物 1.2 9 g を淡黄色油状物として得た。

¾-NM (400 MHz, CDC1₃) 6 1.22-1.34 (3H, m), 1.56-1.70 (4H, m), 1.97- 2.06 (2H, m), 2.45 (2H， td, J = 7.6, 7.6, 1.8 Hz), 2.85-2.93 (2H, m), 3.48 (2H, s)， 3.94 (3H, s)， 6.86 (IH, dd, J = 7.0， 5.0 Hz), 7.63 (IH, dd, J = 7.0, 2.0 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.0， 2.0 Hz), 9.77 (1H， t, J二 1.8 Hz).

参考例 2 9

2— [1— [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] — 2—ピペリジル] 一 1一エタノール

2—メトキシニコチンアルデヒド 1 5.6 g、 2—ピぺリジンエタノール 1 4 g、ナトリウムトリァセトキシポロハイドライド 3 0 g、酢酸 6.6m l、テトラヒドロフラン 2 0 Om 1を室温で 1時間撹拌した。希水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し溶媒を減圧留去し残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルついで酢酸ェチルーメタノール = 2 ： 1)

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1.35-1.84 (8H_; m), 1.93-2.04 (IH, m), 2.05- 2.34 (IH, m), 2.76-2.85 (IH, m), 2.95-3.02 (IH, m), 3.59 (IH, d, J= 16.0 Hz), 3.65-3.73 (1H， m), 3.84-3.92 (IH, m), 3.97 (3H, s), 4.02 (IH, d, J= 16.0 Hz), 6.85 (IH, dd, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 7.58 (IH, d, J二 6.8Hz), 8.06 (IH, d, J = 6.8 Hz)

参考例 3 0

2 - [1一 [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] 一 2—ピペリジル] ァセ卜アルデヒド 2 - [1 - [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] 一 2—ピペリジル] 一 1—エタノール 3 g、トリェチルァミン 7.3m 1、をジメチルスルフォキシド（DMSO) 1 5m 1に溶かした溶液にピリジンサルファートリオキシドコンプレックス 4.2 gを DMSOに溶かした溶液を、内温が 2 0°C以下で滴下した。滴下終了後は室温で 1時間撹拌した。重曹水を加え酢酸ェチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残查をシリカゲルクロマトグラフィ一（メタノール）で精製し赤褐色油状物 2.5 gを得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1.36-1.83 (6Η, m), 2.18-2.26 (1H, m), 2.59- 2.69 (2H, m), 2.70-2.79 (1H, m), 2.98-3.05 (1H, m), 3.37 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.76 (1H, d, J= 16.0 Hz), 3.95 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J二 6.8 Hz, 6.8 Hz), 7.63 (1H, d， J = 6.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.83 (1H, s)

参考例 3 1

1一 [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] 一 2—ピぺリジンカルポキサアルデヒド

2—ピペリジンエタノールの代わりに 2—ピぺリジンメタノールを用いて、参考例 3 0の方法に準じて 1一 [ (2—メトキシー 3—ピペリジル）メチル] 一 2—ピペリジンカルボキシアルデヒドを製造した。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1.29-1.38 (1Η, m), 1.46-1.80 (5H, m), 2.05- 2.14 (1H, m), 2.86-2.97 (2H, m), 3.50 (1H, d, J= 16.0Hz), 3.62 (1H, d, J = 16.0Hz), 3.94 (3H, s), 6.88 (1H, dd, J二 6.8, 6.8Hz), 7.64 (1H， dd, J二 6.8, 2.0Hz), 8.08 (1H, dd, J = 6.8, 2.0Hz), 9.60 (1H, s)

参考例 3 2

ェチル 2— (2—ピペリジル) アセテート酢酸塩

ェチル 2— （ 2—ピリジル）ァセテ一ト 5 0mし酢酸 1 8.7mし P d 一 C (含水品） 5 g、エタノール 2 0 Om 1をオートクレープに入れ、水素圧 56 k g/cm 7 0°Cで 9時間撹拌した。 P d— Cを濾去しエタノールを減圧留去して白色結晶 7 2.3 gを得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1.12 (3Η, t, J二 7.2 Hz), 1.40-1.86 (6H, m), 1.96 (3H, s), 2.54 (IH, dd, J二 16.4 Hz, 7.2 Hz), 2.70-2.89 (2H, m)， 3.10-3.20 (1H， m), 3.12-3.30 (IH, m), 4.13 (2H, q, J二 7.2 Hz), 8.39 (2H， s)

参考例 33

ェチル 2— [1 - [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル 1 —2—ピペリ • ジル] アセテート

ェチル 2— (2—ピペリジル）アセテート酢酸塩 25 g、 2—メトキシニコチンアルデヒド 1 5.6 g、ナトリウムトリァセトキシポロハイドライド 30 g、酢酸 6.6m THF 200mlを室温で一晩撹拌した。希水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し無色油状物 2.8 gを得た。

-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1.12 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.40-1.80 (6H, m), 2.22-2.32 (IH, m), 2.42 (IH, dd, J = 16.4 Hz, 7.2 Hz), 2.62-2.73 (2H, m), 2.98- 3.05 (IH, m), 3.41 (IH, d， J = 15.6 Hz), 3.70 (IH, d, J二 15.6 Hz), 2.95 (3H ,s)， 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.86 (IH, dd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz), 7.69 (1H， dd, J二 7.6 Hz, 2.0 Hz), 8.02 (IH, dd, J = 4.8 Hz, 2.0 Hz)

参考例 34

2 - CI - C (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] - 2—ピペリジル 1 ァセチックアシッド

ェチル 2 - [1 - [ (2—メトキシー 3—ピリジル) メチル] —2—ピぺリジル] アセテート 2.8 g、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 2 Om 1、メタノール 20 m 1を 70 °Cで 1.5時間撹拌した。 5 N塩酸水溶液 8 m 1を加え、溶媒を減圧留去した。残査にエタノールを加え塩化ナトリウムを濾去した。ェタノールを減圧留去し無色油状物 2.9 gを得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1.35-1.80 (6Η ,m), 2.25-2.40 (2H

2.60-2.70 (2H ,m), 2.92-3.00 (IH ,m), 3.49 (IH, d, J二 15.6Hz), 3.77 (1H， d, J = 15.6Hz), 3.90 (3H ,s), 7.00 (IH, dd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz), 7.70 (IH, dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz), 8.08 (IH, d, J = 4.8 Hz, 2.0 Hz) 参考例 35

2 - 「（2R) — 1一 e r t一ブトキシカルポニル）へキサヒドロ _ 2— ピリジニル] ァセチックァシッド

2 - [ (2 R) へキサヒドロー 2—ピリジニル] ァセチックアシッド 29.

3 g、水酸化ナトリウム 8 g、ジ— t e r t—ブチルジカルボネート 44.7 g、水 240m l、 e r —ブタノール 180m 1を室温でー晚撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで洗浄した。水層を硫酸水素力リゥム水溶液で p H 1 · 5 とした後酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後酢酸ェチルを減圧留去して 18.6 gの目的物を白色結晶として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1.35-1.75 (15H, m), 2.52-2.66 (2H, m), 2.73-2.84 (1H, m), 3.97-4.06 (1H， m), 4.67-4.75(lH, m)

参考例 36

t e r t—ブチル (2R) — 2— [2— （ジ 2—プロピニルァミノ） — 2— ォキソェチル] へキサヒドロ一 1一ピリジンカルポキシレート

2— [ (2 R) — 1一 ( t e r —ブトキシカルボニル）へキサヒドロ— 2 —ピリジニル] ァセチックアシッド 7.4 g、ジプロパギルアミン 2.7 g、 WS

C (1ーェチルー 3— ( 3一ジメチルァミノプロピル) カルポジイミドハイドロクロリド） 7.2 g、 HOB t (1—ヒドロキシ _ 1H—べンゾトリァゾール） 2.0 g、 DMF 50m 1を室温下で 2時間撹拌した。飽和食塩水を加え酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去し溶媒を減圧留去し、残查をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル =4 ： 1ついで 2 ： 1) にて精製した。目的物を黄色の油状物として

7.7 g得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ： 1.36-1.75 (15H, m), 2.22 (1H, s), 2.30 (1H, s), 2.50-2.60 (1H, m), 2.73-2.85 (2H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 4.18-4.30 (2H, m), 4.30-4.45 (2H, m), 4.58-4.65 (1H_; m)

参考例 37

N 1, N 1—ジ (2—プロピニル）一2— [ (2 R) へキサヒドロ一 2—ピリジニル] ァセトアミド

t e r t-ブチル (2 R) 一 2— [2— (ジ 2—プロピニルァミノ) ― 2 —ォキソェチル] へキサヒドロー 1—ピリジンカルポキシレート 7.7 g、 5N 塩酸水溶液 1 00 m 1、メチルアルコール 50m lを室温下で 1時間撹拌した。

5 N水酸化ナトリゥム水溶液 1 10mlを加えた後酢酸 !:チルで抽出し無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。無水硫酸ナトリゥムを留去後有機溶媒を減圧留去し目的物を油状物として 4.4 g得た。

[Q!] _D =—23.4° (C=0.74、 MeOH、 28°C)

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1.15-1.50 (3H, m), 1.56-1.63 (2H, m), 1.72- 1.80 (1H, m), 2.21 (1H, s), 2.28 (1H, s), 2.40-2.48 (2H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 2.93-3.03 (2H, m), 4.10-4.39 (4H, m)

参考例 38

1一 C (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] — 2—ピぺリジンカルボアルデヒド

2—メトキシニコチンアルデヒド 8.7 g、 2—ピペリジンメタノール 5.8 g. 酢酸 3mし THF 10 Om 1の反応溶液に、室温下でナトリウムトリァセトキシボロハイドライド 17 g、を加え一晩撹拌した。希水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルクロマ卜グラフィ一（へキサン—酢酸ェチル = 1 ： 1ついで酢酸ェチルついで酢酸ェチル：メタノール =4 : 1) で精製し油状物 5.4 gを得た。こうして得られた油状物 5.4 g、トリエチルァミン 14m 1、 DMSO 2 Omlの溶液に撹拌下、内温が 20で以下でピリジンサルファ一トリオキシドコンプレックス 8.0 gを DMSOに溶かした溶液を滴下した。室温で 3時間撹拌した後、冷重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。溶媒を減圧留去し、残査をカラムクロマ卜グラフィー（へキサン—酢酸ェチル =4 ： 1ついで 3 ： 2ついで 2 ： 1) で精製し黄色油状物 2.7 gを得た。

Ή-匪 R (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1.28-1.80 (6Η, m), 2.05-2.14 (1H, m), 2.85- 2.96 (2H, m), 3.50 (1H, d, J= 14.8 Hz), 3.62 (1H, d, J二 14.8 Hz), 3.94 (3H， s), 6.85 (IH, dd, J二 6.8 Hz, 6.8 Hz), 7.65 (IH, d, J二 6.8 Hz), 8.07 (IH, d, J = 6.8 Hz), 9.60 (IH, s)

参考例 3 9

ェチル（） - 3 - [1一「 (2—メトキシ一 3—ピリジル) メチル] 一 2 —ピペリジル] — 2—プロぺノエート

トリェチルホスホノアセタート 4.2m lを THF 4 Om lに溶かした溶液に、室温撹拌下で t e r —ブトキシカリウム 2.4 gを加えた。 1 0分後に 1一 [ (2—メトキシ一 3 _ピリジル) メチル] 一 2—ピペリジンカルボアルデヒド 5 gを THFに溶かした溶液を室温撹拌下に加えた。 1時間そのまま撹拌した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残査をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル =4 ： 1ついで 2 ： 1) で精製し油状物 3.4 gを得た。

Ή-匪 R (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1.27(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.28-1.80 (6H, m), 1.94-2.02 (1H， m), 2.82-2.97 (2H, m)， 3.19 (IH, d, J= 14.8 Hz), 3.70 (IH, d, J = 14.8 Hz), 3.94 (3H, s)， 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.98 (1H， d， J = 16.0 Hz), 6.85 (IH, dd, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 6.96 (IH ,dd, J = 16.0 Hz, 7.0 Hz), 7.67 (IH, d, J二 6.8 Hz), 8.02 (IH, d, J= 6.8Hz)

参考例 40

ェチル 3— [1 - [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] — 2—ピペリジル，プロパノエート

ェチルー (E) - 3 - [1 - [ (2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] 一 2—ピペリジル] 一 2—プロぺノエート 3.4 gをエタノールに溶かし、 P d— C (含水品） 1 gを加え常圧下で一晚接触還元した。触媒を濾去し溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し無色油状物 1.5 8 gを得た。

¾-NM (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1.03(3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.30-1.73 (6H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.09-2.17 (IH, m), 2.23-2.45 (3H, m), 2.75-2.80 (IH, m), 3.26 (IH, d, J = 14.8 Hz), 3.83 (IH, d, J = 14.8 Hz), 3.95 (3H, s)， 4.10 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.84 (IH, dd, J二 6.8Hz, 6.8 Hz), 7.67 (IH, d, J = 6.8 Hz), 8.02 (IH, d, J二 6.8 Hz)

参考例 41

(2—メトキシー 3—ピリジル）メチルシアニド

(2—メトキシ— 3—ピリジル）メチルクロリド 4 g、青酸ナトリウム 2.5 g、 DMF l Om lを 1 00°Cで 1 0分間加熱撹拌した。水を加え酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシユウムで乾燥した。乾燥剤を留去し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し無色油状物 2.5 gを得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： 3.65 (2Η, s), 3.99 (3H, s), 6.93 (IH, dd, J = 6.8Hz), 7.66 (IH, d, J = 6.8 Hz), 8.15 (1H， d, J = 6.8 Hz)

参考例 42

2 - (2—メトキシー 3—ピリジル）ァセチックアシッド

(2—メトキシー 3—ピリジル）メチルシアニド 2.2 g、 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 35ml、メタノール 35mlを 100 °Cで 1.5時間加熱撹拌した。室温に戻し、 5 N塩酸水溶液 3 5m 1を加え溶媒を減圧留去した。残查にェ夕ノールを加え、固形物を濾去した。エタノールを減圧留去し、残査に再度エタノールを加え固形物を濾去した。エタノールを減圧留去し白色結晶を 2.4 g得た。 ·

Ή-NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ ： 3.53 (2Η, s), 3.86 (3H, s), 6.95 (IH, dd, J=6.8 Hz, 6.8 Hz), 7.60 (IH, d, J二 6.8 Hz), 8.07 (IH, d, J二 6.8 Hz)

参考例 43

2— （2—メトキシー 3 _ピリジル）エタノール

2 - (2—メトキシー 3—ピリジル）ァセチックアシッド 2.4 g、リチウムアルミニウムハイドライド 55 Omg、 THF 2 Om lを室温で 0.5時間撹拌した。水 0.27 m 1、 3.8 N水酸化ナトリゥム水溶液 3.9mし水 0.78m 1を順次加え、析出した固形物を濾去した。濾液を減圧留去し、残查をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル =2 ： 1ついで 1 ： 1) で精製し黄色油状物 1.2 gを得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： 2.83 (3Η， t, J = 7.2 Hz), 3.84 (2H, q， J二 7.2 Hz), 3.97 (3H, s)， 6.83 (1H, dd, J二 6.8 Hz, 6.8 Hz), 7.42 (1H， d, J = 6.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 6.8 Hz)

参考例 44

2 - (2—メトキシ— 3—ピリジル）ァセトアルデヒド

2一 (2—メトキシ一 3—ピリジル) エタノール 1.2 g、トリェチルァミン 4.8mlを DMSOに溶かした溶液に 20 °C以下でピリジンサルファートリオキシドコンプレックス 2.7 gを DM SOに溶かした溶液を滴下した。 0.5時間撹拌後、冷重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し黄色油状物 20 Omgを得た。

Ή-匪 R (400 MHz, CDC1₃) δ ： 3.60 (2Η, s), 3.95 (3H, s)， 6.85 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.10 (1H, d, J= 6.8 Hz)

参考例 45

「「2_ (シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] メチル] トリフエニルホスホニゥム —クロリド

2一 (シクロへキシルメチルォキシ）ベンジルアルコール 3.06 gをトルェン 30mlに溶解し、塩化チォニル 1.52m 1、 N, iV—ジメチルホルムアミド 5滴を加え、氷冷下 70分撹拌した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、' 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。アルミナで濾過し溶媒を減圧下留去し、微黄色油状物を得た。当該油状物をァセトニトリル 3m 1に溶解し、トリフエニルホスフィン 3.6 5 gを加え 1 10°Cで 1時間 45分攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え濾取し、標記化合物 6.5 1 gを白色粉末として得た。 ¹H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 0.75-0.89 (2H, m)， 1.06-1.38 (4H, m), 1.51-1.58 (2H, m), 1.64-1.84 (3H, m), 3.21 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.34 (2H, d， J = 14.0 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.80 (1H, dt, J二 8.0, 0.8 Hz), 7.22 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.58-7.68 (12H， m), 7.73-7.81 (3H, m)

参考例 4 6

メチル 5—メチルー 2—メトキシ一 3—ピリジンカルボキシレート

メチル 5—ブロモー 2—メトキシ— 3—ピリジンカルポキシレート 1 . 2 g を N, V—ジメチルホルムアミド 2 O m 1に溶解し、メチルポロン酸 4 4 0 m g、無水炭酸セシウム 4. 7 9 g、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジゥム 5 6 4 m gを加え、窒素雰囲気下 1 2 0 °Cで 2時間撹拌した。反応液に氷水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ —へキサン：酢酸ェチル = 2 0 ： 1 ) で精製し、標記化合物 4 6 l m gを無色油状物として得た。

¾-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 2.29 (3Η, s), 3.90 (3Η, s), 4.02 (3H, s), 7.99 (1H, d, J二 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz)

参考例 4 7 '

メチル 5—フエ二ルー 2—メトキシ一 3—ピリジンカルボキシレート

参考例 4 6の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz₎ CD Cl₃) δ 3.94 (3Η, s), 4.10 (3Η, s), 7.38 (1H, m), 7.44-

7.50 (2H, m), 7.54-7.58 (2H, m), 8.39 (1H, d, J二 2.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.8

Hz)

参考例 4 8 メチル 5— ( 3—ピリジニル) — 2—メトキシー 3—ピリジン力ルポキシレーヒ

参考例 46の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

¾[-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 3.95 (3Η, s), 4.11 (3H, s)， 7.41 (1H， ddd, J = 8.0, 4.8, 1.2 Hz), 7.86 (1H, ddd, J二 8.0, 2.4, 1.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.64 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.83 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz) 参考例 49

メチル 5— ( 4 _ピリジニル) — 2—メトキシ一 3—ピリジン力ルポキシレ一卜

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 3.95 (3Η, s), 4.12 (3H, s), 7.47-7.53 (2H, m),

8.44 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.61 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.67-8.73 (2H, m)

参考例 50

6—メチル一 2—メトキシー 3—ピリジンメタノール

H₃C人 Ν人 OCH₃

水素化リチウムアルミニウム 0.9 gをテトラヒドロフラン 60m 1に懸濁し、氷冷撹拌下、メチル 6—メチル—2—メトキシー 3—ピリジンカルボキシレート 4.41 gをテトラヒドロフラン 20mlに溶かした溶液を滴下した。 30 分撹拌後、水 0.9 mし 15 %水酸化ナトリゥム水溶液 0.9m l、水 2.7m l を順次加え、セライ卜および無水硫酸マグネシウムを加え室温で撹拌した。反応液を濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物 3.78 gを白色固体として得た'

¹H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 2.26 (IH, m), 2.44 (3H, s), 3.98 (3H, s)， 4.60 (2H, d， J二 5.2 Hz), 6.71 (IH, d, J = 7.2 Hz), 7.42 (IH, d, J = 7.2 Hz)

参考例 5 1

5—クロ口 _ 2—メトキシ一 3—ピリジンメタノール

参考例 5 0の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

-画: R(400MHz,CDCl₃) δ 3.97 (3Η, s), 4.63 (2H, s), 7.59-7.65 (IH, m), 8.03 (IH, d, J = 2.4Hz)

参考例 5 2

5—ブロモー 2—メトキシ一 3—ピリジンメタノール

Ή-匪 R(400MHz,CDCl₃) δ 3.96 (3Η, s), 4.63 (2H, s), 7.73 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.13 (IH, d, J = 2.4 Hz)

参考例 5 3

5—メチルー 2—メトキシー 3—ピリジンメタノール

Ή- NMR(400MHz,CDCl₃) δ 2.25 (3Η, s), 3.97 (3H, s), 4.26 (2H, s), 7.40 (IH, d, J二 2.4 Hz), 7.89 (IH, d, J二 2.4 Hz)

参考例 5 4

5—フエ二ルー— 2—メトキシ一 3—ピリジンメタノール ·

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 4.04 (3Η, s)， 4.72 (2H, s), 7.36 (1H， m), 7.42-

7.48 (2H, m), 7.52-7.56 (2H, m), 7.82 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.32 (IH, d, J二 2.4

Hz)

参考例 5 5

5—„( 3—ピリジニル） 2—メトキシ一 3二ピリジンメタノール

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 4.05 (3Η, s)， 4.74 (2Η, s), 7.39 (IH, ddd, J = 8.0,

4.8, 0.4 Hz), 7.85-7.88 (2H, m)， 8.32 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.61 (IH, dd, J = 4.8,

1.6 Hz), 8.11 (IH, dd, J二 2.4, 0.4 Hz)

参考例 5 6

5 ( 4 ピリジニル）一 2 メトキシ一 3 ピリジンメタノール

1H-NMR(400MHz₎ CD Cl₃) 62.38 (IH, s), 4.06 (3H, s)， 4.75 (2H, s), 7.47-7.50

(2H, m), 7.91 (IH, m), 8.40 (IH, d_; J = 2.4 Hz), 8.64-8.68 (2H, m)

参考例 5 7

6—メチルー 2 メトキシー 3 (クロロメチル）ピリジン

6—メチルー 2—メトキシ一 3 —ピリジンメタノール 3 . 7 8 gを四塩化炭素 6 O m lに溶解し、トリフエニルホスフィン 6 .4 8 gを加え 6時間 3 0分加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣に —へキサンを加え不溶物を濾別した。濾液を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（一へキサン：酢酸ェチル = 1 0 0 : 1 ) で精製し、標記化合物 2 . 2 9 gを無色油状物として得た。

Ή-匪 R(400MHz,CDGl₃) δ 2.45 (3Η, s), 3.98 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.72 (IH, d, J二 7.2 Hz), 7.50 (IH, d, J = 7.2 Hz)

参考例 5 8

5—クロ口一 2 —メトキシ一 3 — (クロロメチル）ピリジン

参考例 5 7の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H- MR(400MHz,CDCl₃) δ 3.98 (3Η, s)， 4.55 (2H, s), 7.63-7.68 (IH, m), 8.07 (IH, d， J二 2.4Hz)

参考例 5 9

5—ブロモー 2—メトキシー 3 — (クロロメチル) ピリジン

Ή-匪: R(400MHz,CDCl₃) <5 3.98 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.78 (IH, d, J = 2.4

Hz), 8.12 (IH, d, J = 2.4 Hz)

参考例 6 0

5—メチルー 2—メトキシー 3 — （クロロメチル）ピリジン

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 2.26 (3H_; s), 3.97 (3H, s), 4.58 (2H, s), 7.48 (IH, d， J二 2.0 Hz), 7.93 (IH, d， J二 2.0Hz)

参考例 6 1

5—フエ二ルー 2—メトキシ一 3— (クロロメチル）ピリジン

Ή-雇 R(400MHz,CDCl₃) δ 4.05 (3Η, s), 4.66 (2H， s), 7.37 (IH, m), 7.43-

7.48 (2H， m), 7.52-7.56 (2H, m), 7.88 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.36 (IH, d, J二 2.4

Hz)

参考例 6 2

5 - ( 4一—ピリジニル) 一 2—メトキシー 3—ピリ >

5― ( 4一ピリジニル) 一 2—メトキシ一 3—ピリジンメタノール 3 2 l m gをクロ口ホルム 1 0 m lに溶解し、二酸化マンガン 1 . 6 gを加え室温で 1 4 時間撹拌した。セライトで濾過後、濾液を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、標記化合物 3 2 9 m gを白色粉末として得た。

¹H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 4.17 (3Η， s), 7.48-7.56 (2Η, m), 8.40 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.66-8.76 (3H, m), 10.45 (IH, s)

参考例 6 3

5 - ( 3 __ピリジニル）一 2—メトキシー 3—ピリジンカルポキサアルデヒド

参考例 6 2の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。 Ή-匪 R(400MHz,CDCl₃) δ 4.15 (3H, s)， 7.41 (IH, ddd, J = 0.8, 4.8， 8.0 Hz), 7.87 (IH, ddd, J = 8.0, 2.4, 1.6 Hz), 8.33 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.63 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.65 (IH, dd, J = 4.8.1.6 Hz), 8.84 (IH, dd, J = 2.4， 0.8 Hz), 10.44 (IH, s)

参考例 64

5—プロモー 2—メトキシー 3—ピリジンカルボキサアルデヒドジメチルァセタール

5一プロモー 2—メトキシ一 3 _ピリジンカルボキサアルデヒド 2.58 gをジクロロメタン 3 Omlに溶解し、才リレトギ酸トリメチリレ 9 m 1とモンモリ口ナイト K— 10 (3 g) の混合物を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液を獰過後、濾液を減圧下留去し、残渣に酢酸ェチルを加えアルミナで濾過した。濾液を減圧下留去し、標記化合物 3.09 gを黄色油状物として得た。

Ή-匿 R(400MHz,CDCl₃) δ 3.36 (6Η, s), 3.96 (3H, s), 5.51 (IH, s), 7.90 (IH, dd, J = 2.4, 0.4 Hz), 8.18 (IH, d, J = 2.4 Hz)

参考例 65

5- (メチルスルフォニル) 一 2—メトキシ 3 _ピリジンカルボキサアルデヒド —ジメチルァセタール

テトラヒドロフラン 20m 1を _78°Cに冷却し、 —ブチルリチウム (1. 6M、へキサン溶液） 4.17m 1を加え撹拌した。 5 _ブロモ—2—メトキシ — 3—ピリジンカルポキサアルデヒドジメチルァセタール 1.59 gをテトラヒドロフラン 5m 1に溶かした溶液を滴下した。 30分後、ジメチルジスルフイド 0.66m lを滴下し、更に 1時間 30分攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸' 乾燥した。溶媒を減圧下留去し、淡黄色油状物を得た。当該油状物をジクロ口メタン 3 0 m lに溶解し、炭酸水素ナトリウム 5 . 1 2 g、クロ口過安息香酸 2 . 3 2 gを加え、氷冷下 3 0分撹拌した。反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、 1 N—水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（·π—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、標記化合物 0 . 8 1 gを白色固体として得た。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 3.08 (3H， s), 3.38 (6H, s), 4.08 (3H, s), 5.51 (1H, s), 8.29 (1H, dd, J - 2.8, 0.8 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.8 Hz)

参考例 6 6

5 - (メチルスルフォニル) — 2—メトキシー 3 —ピリジンカルポキサアルデヒ F

5- (メチルスルフォニル) -2-メトキシ -3-ピリジンカルボキサアルデヒドジメチルァセタール 0.81gをアセトン 8mlに溶解し、 5N-塩酸 2mlを加え、室温で 30 分撹拌した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣に n-へキサンを加え濾取し、標記化合物 0.62gを白色粉末として得た。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 3.11 (3Η, s), 4.12 (3H, s), 8.58 (1H, d, J二 2.8 Hz), 8.93 (1H, d, J二 2.8 Hz), 10.38 (1H, s)

参考例 6 7

5 —フルオロー 2 —メトキシ一 3 —ピリジンカルボキサアルデヒド

テトラヒドロフラン 20m 1を一 78°Cに冷却し、 Λ—ブチルリチウム（2. 6Μ、へキサン溶液） 2.4 lm 1を加え撹拌した。 5—ブロモー 2—メトキシ一 3—ピリジンカルボキサアルデヒドジメチルァセタール 1. 50 gをテ卜ラヒドロフラン 5m 1に溶かした溶液を滴下した。 25分後、 V—フルォ口べンゼンスルホンイミド 2.16 gをテトラヒドロフラン 20mlに溶かした溶液を 20分かけて滴下し、更に 55分攪拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液、 2N—塩酸 2 Om 1を加え、室温で撹拌した。 40分後、反応液に希ァンモニァ水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、黄色油状物を得た。当該油状物をアセトン 16mlに溶解し、 5 N—塩酸 4 mlを加え、室温で 30 分放置した。反応液に炭酸カリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（一へキサン：酢酸ェチル =15 ： 1) で精製し、標記化合物 234mgを微黄色固体として得た。

Ή-匪 R (棚 MHz'CDCl₃) δ 4.07 (3Η, s), 7.84 (1H, dd, J = 3.2, 7.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 3.2 Hz), 10.33 (1H， d, J = 2.8 Hz)

参考例 68

5—シァノ一2—メトキシー 3—ピリジンカルボキサアルデヒド

5ーブロモ— 2—メトキシー 3—ピリジンカルボキサアルデヒドジメチルァセ夕一ル 2.00 gをプロピオ二トリル 25mlに溶解し、シアン化ナトリウム 449mg、ヨウ化銅（I) 152mg、テトラキス（卜リフエニルホスフイン）パラジウム 462mgを加え、窒素雰囲気下 100°Cで 45分撹拌した。反応液に希アンモニア水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、油状物を得た。当該油状物をアセトン 16mlに溶解し、 5N—塩酸 4mlを加え、室温で 3 0分放置した。反応液に炭酸ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルェン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製し、標記化合物 84 3mgを白色結晶として得た。

Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ, CD Cl₃) δ 4.17 (3Η, s), 8.34 (1Η， d, J = 2.4 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.33 (1H, s) '

参考例 6 9

1— (ベンジルォキシカルポニル） — 4— [ (E) 一 2— 「2— (シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] 一 1ーェテニル] _ピペリジン

[ [2— (シク口へキシルメチルォキシ) フエニル] メチル] トリフエニルホスホニゥムクロリド 1.7 5 gをジメチルスルホキシド 1 0m lに溶解し、 6 0 %水素化ナトリウム 1 44mgを加え 7 0°Cで撹拌した。室温まで放冷し、 1 - (ベンジルォキシカルポニル）一 4—ピぺリジンカルボキサアルデヒド 8 O Omgをテトラヒドロフラン 3m lに溶かした溶液を滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を 1 N—塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸—

燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマ

一 —へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1 ) で精製し、標記化合物 5 54mg を無色油状物として得た。

Ή-ΝΜΚ(400ΜΗ_Ζ)ΟΌΟ1₃) δ 0.98-1.50 (7Η, m), 1.63-1.92 (8H, m), 2.34 (3/4H, m), 2.66 (1/4H, m), 2.73-2.97 (2H, m), 3.66 (1/2H, d, J = 6.0 Hz), 3.68 (3/2H, d, J二 6.0 Hz), 4.20 (2H, m), 5.13 (1/2H, s), 5.14 (3/2H, s), 5.46 (1/4H, dd, J二 11.6, 10.0 Hz), 6.15 (3/4H, dd, J二 16.0, 6.4 Hz), 6.50 (1/4H, d, J= 11.6 Hz), 6.72 (3/4H, d, J = 16.0 Hz), 6.81-6.94 (2H, m), 7.14-7.41 (7H， m) 参考例 70

(2-

2一ブロモフエノール 5.00m lを N， iV—ジメチルホルムアミド 90m 1 に溶解し、（プロモメチル）シク口へキサン 7.21 mし炭酸力リウム 7.1 5 gを加え、 100°Cで 5時間撹拌した。反応液に水を加え Λ—へキサンで抽出し、有機層を水、 5 N—水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。アルミナで濾過し溶媒を減圧下留去し、標記化合物 1 0.47 gを微黄色油状物として得た。

Ή-NMR (400MHz, CD Cl₃) δ 1.04-1.38 (5Η, m), 1.67-1.95 (6Η_; m), 3.81 (2Η, d, J = 6.0 Hz), 6.80 (IH, dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.87 (IH, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.23 (IH, ddd, J二 8.0, 7.6， 2.0 Hz), 7.52 (IH, d, J = 7.6, 2.0 Hz)

参考例 71

'—4一 [2—ヒドロキシー—2 _— [ (2 - キシ）フエニル] ェチル] ピぺリジン

テトラヒドロフラン 1 Om 1を一 78°Cに冷却し、 Λ—ブチルリチウム（1. 6 M、へキサン溶液） 5.1 lm 1を加え撹拌した。（2—シクロへキシルメチルォキシ）ブロモベンゼン 2.0 O O gをテトラヒドロフラン 5m lに溶かした溶液を滴下した。 If 間後、 1—ベンジルー 4—ピぺリジンァセトアルデヒド 1.93 gをテトラヒドロフラン 5m lに溶かした溶液を滴下し、更に 1時間撹拌した。反応液水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を NH—フォームシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一（刀一へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製し、'標記化合物 2 . 9 8 6 gを無色油状物として得た。

¹H- MR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.03-1.44 (7Η, m), 1.47-1.90 (11H, m), 1.92-2.02 (2H， m), 2.83-2.92 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.76 (IH, dd, J二 8.8, 6.0 Hz), 3.82 (IH, dd, J = 8.8, 5.6 Hz), 4.99 (1H， dd, J =9.2, 7.6, Hz), 6.84 (IH, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 6.93 (IH, dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.18-7.34 (7H, m)

参考例 7 2

1—ベンジル一 4一「（五）一 2— [ ( 2—シクロへキシルメチルォキシ) フェニル] 一 1— _ェテニル] ピぺリジン

1—ベンジルー 4一 [ 2—ヒドロキシ— 2— [ ( 2—シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] ェチル] ピぺリジン 2 . 9 8 6 gをトルエン 7 0 m 1に溶解し、 p—トルエンスルホン酸 1 . 3 8 gを加え 1時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物 2 . 8 4 8 gを淡黄色油状物として得た。

¹H- R(400MHz, CDC1₃) δ 1.02-1.42 (5Η, m), 1.48-1.92 (10H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 2.16 (IH, m), 2.89-2.96 (2H, m),3.53 (2H, s), 3.76 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.19 (1H， dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 6.70 (IH, d, J = 16.0 Hz), 6.82 (IH, dd, J = 8.8, 0.8 Hz), 6.87 (IH, dt, J二 8.8, 0.8 Hz), 7.14 (IH, dt, J = 8.8, 0.8 Hz), 7.22-7.36 (5H, m), 7.40 (1H_; dd, J二 8.8, 0.8 Hz)

参考例 7 3

1一べンジルー 4一 [ 2 - [ ( 2—シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] - 1—ェチニル]—ピペリジン

'—4—ェチニルピペリジン 1.19 gを V, TV—ジメチルホルムアミド 2 Omlに溶解し、（2—シクロへキシルメチルォキシ）ブロモベンゼン 1.774 g、ヨウ化銅（ I ) 114mg、トリェチルァミン 0.92m 1、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム 347mgを加え、窒素雰囲気下 100°Cで 3時間 30分撹拌した。反応液に氷水および希アンモニア水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。アルミナとシリカゲルで濾過した後、溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー —へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1) で精製し、標記化合物 316mgを微黄色油状物として得た。

¹H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.05-1.36 (5Η, m), 1.64-1.98 (10Η, m), 2.22-2.34 (2H, m), 2.64-2.81 (3H, m), 3.52 (2H, s), 3.80 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.82 (1H, dd, J二 8.4, 1.2 Hz), 6.84 (1H, dt, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.18-7.36 (7H, m)

参考例 Ί 4

1一（ビニルォキシカルポニル） — 4_ [ (£：) 一 2— [ (2—シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] - 1ーェテニル] ピぺリジン

-4- [ (£) -2- [ (2- フエニル] — 1—ェテニル] ピぺリジン 2.848 gを 1, 2—ジクロロェ夕ン 15mlに溶解し、クロロギ酸ビニル 0.93m 1を加え、室温で 50分撹拌した後、 1時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（一へキサン：酢酸ェチル = 50 ： 1) で精製し、標記化合物 2 . 0 2 6 gを無色油状物として得た。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 1.03-1.52 (7Η, m), 1.67-1.92 (8H， m), 2.37 (IH, m), 2.84-3.03 (2H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.16-4.27 (2H, m)， 4.45 (IH, dd, J = 6.4, 1.6 Hz), 4.78' (IH, dd, J = 13.2, 1.6 Hz), 6.15 (IH, dd, J二 16.0， 6.8 Hz), 6.73 (IH, d, J = 16.0 Hz), 6.84 (1H， dd, J二 8.4, 1.2 Hz), 6.88 (IH, dt, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.17 (IH, dt, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.24 (IH, dd, J = 13.2, 6.4 Hz), 7.39 (IH, dd, J = 8.4, 1.2 Hz)

参考例 7 5

1 - (ビニルォキシカルボニル) —4一 [ (E ) 一 2— ( 2—フルオロフェニル）—— 1—ェテニル] ピぺリジン -

参考例 7 4の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

Ή-ΝΜΕ(400ΜΗζ,Οϋσΐ₃) δ 1.39-1.52 (2Η, m), 1.83 (2H, br d, J = 15.6 Hz), 2.37 (IH, m), 2.83-3.01 (2H, m), 4.09-4.29 (2H, m), 4.46 (IH, dd, J二 6.4, 1.6 Hz), 4.78 (IH, dd, J二 10.4, 1.6 Hz), 6.21 (IH, dd, J二 16.0, 6.8 Hz), 6.56 (IH, d, J = 16.0 Hz), 7.02 (IH, ddd, J二 10.8, 8.4, 1.2 Hz), 7.08 (IH, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.15-7.26 (2H， m), 7.42 (IH, dt, J = 8.0, 1.2 Hz)

参考例 7 6

1— (ビニルォキシカルボニル) _ 4 _ [ 2— [ ( 2—シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] 一 1—ェチニル] ピぺリジン

参考例 7 4の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た Ή-顧 R(400MHz，CDCl₃) δ 1.03-1.35 (5H, m), 1.65-1.93 (10H， m), 2.98 (IH, m), 3.56-3.64 (2H， m), 3.67-3.79 (2H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.45 (IH, dd, J = 6.4, 1.6 Hz), 4.78 (IH, dd, J = 11.6, 1.6 Hz), 6.83 (IH, dd, J二 8.0， 1.2 Hz), 6.86 (IH, dt, J二 8.0, 1.2 Hz), 7.21-7.27 (2H, m)， 7.34 (IH, dd, J = 11.6, 1.6 Hz) 参考例 7 7

1— (ビニルォキシカルポニル) —4— [ ( E ) - 2 - ( 2—クロ口フエニル） - 1—ェテニル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.40-1.54 (2Η, m), 1.85 (2Η， br d, J = 13.2 Hz), 2.41 (IH, m), 2.83-3.02 (2H， m), 4.19-4.29 (2H， m), 4.46 (IH, dd, J二 6.0, 1.6 Hz), 4.79 (IH, dd, J = 14.4, 1.6 Hz), 6.12 (IH, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 6.56 (IH, dd, J二 16.0, 0.8 Hz), 7.13-7.28 (3H, m), 7.34 (IH, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.50 (IH, dd, J二 7.6, 2.0 Hz)

参考例 7 8

1一（ビニルォキシカルボニル） — 4一 [ ( E ) — 2 _ ( 2—メチルフエニル) — 1ーェテニル 1 ピぺリジン .

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.39-1.53 (2Η, m), 1.84 (2Η, br d, J = 12.8 Hz), 2.33 (3H, s), 2.36 (IH, m), 2.83-3.02 (2H, m), 4.19-4.29 (2H, m), 4.45 (IH, dd, J = 6.4, 1.6 Hz), 4.78 (IH, dd, J二 14.0, 1.6 Hz), 6.01 (IH, dd, J二 16.0, 7.2 Hz), 6.60 (IH, dd, J = 16.0, 0.8 Hz), 7.10-7.19 (3H, m), 7.34 (IH, dd, J二 14.0, 6.4 Hz), 7.40 (IH, d, J = 8.0 Hz)

参考例 Ί 9

4 __ 「2— _ (シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] ピぺリジン

1一べンジルー 4— [2 - (シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] — 3, 4—デヒドロピぺリジン 3 9 8mgをエタノール 1 0m lに溶解し、 2 0 %水酸化パラジウム一カーボン粉末（含水品） 1 5 0mgを加え、水素雰囲気下常圧、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え濾過し、濾液を減圧下留去し、標記化合物 3 1 5mgを微黄色油状物として得た。

-ΝΜΙ (400ΜΗζ,ΟϋΟ1₃) δ 1.05-1.38 (5Η, m)， 1.54-1.92 (10H, m), 2.74-2.82 (2H, m), 3.10 (IH, tt, J： 12.0, 3.2 Hz), 3.16-3.23 (2H， m), 3.76 (2H, d, J二 6.0 Hz), 6.83 (IH, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.91 (IH, dt, J二 8.0, 1.2 Hz), 7.15 (IH, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.19 (IH, dd, J二 8.0, 1.2 Hz)

参考例 80

4 - 「2— [2— (シクロへキシルメチルォキシ） _フエニル] 工チル 1_ピペリ

1一（ベンジルォキシカルボニル）一 4— [ (E) 一 2— [2 - (シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] 一 1ーェテニル] ピぺリジン 5 54mgをェ夕ノール 1 0m 1に溶解し、 1 0 %パラジウム一カーボン粉末（含水品） 2 5 Omgを加え、水素雰囲気下常圧、室温で終夜撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下留去し、標記化合物 3 7 9mgを無色油状物として得た。

Ή-匪 R(400MHz,CDCl₃) δ 1.05-1.76 (8Η, m), 1.67-1.96 (10H, m), 2.56-2.67 Z6

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LSZOO/lOdT/Ud 883CC/10 OAV ¹H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 0.95-1.08 (2H, m)， 1.12-1.34 (5H， m), 1.40-1.86 (7H, m), 1.87-2.04 (4H, m), 2.43-2.50 (2H, m), 2.62 (2H, dt, J = 12.0, 2.4 Hz), 2.98 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.08-3.14 (2H, m), 3.61 (IH, m), 4.22 (2H, m)， 6.61 (IH, dd, J二 1.2, 7.6 Hz), 6.65 (1H， dt, J二 7.6, 1.2 Hz), 7.02 (1H， dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.11 (IH, dt, J = 7.6, 1.2 Hz)

参考例 8 4 '

「2— 「2— [TV— (シクロへキシルメチル) 一 V—メチルァミノ] フエニル] ェチル] ピぺリジン

参考例 8 0の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 0.95-1.08 (2Η, m), 1.12-1.34 (5H, m), 1.40-1.86 (8H, m)_; 1.87-2.04 (4H, m), 2.43-2.50 (2H, m), 2.62 (2H, dt, J二 12.0, 2.4 Hz), 2.98 (2H, d, J二 6.8 Hz), 3.08-3.14 (2H, m), 3.61 (IH, m), 6.61 (IH, dd, J二 1.2, 7.6 Hz), 6.65 (1H， dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.02 (IH, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.11 (1H， dt, J = 7.6, 1.2 Hz)

参考例 8 5

4 - [ [ 2 - (シクロへキシルェチル) フエノキシ] メチル] ピぺリジン

1一（ e r _ブトキシカルボニル）一 4一 [ [ 2 - (シクロへキシルェチル）フエノキシ] メチル] ピぺリジン 1 . 1 3 8 gをジクロロメタン 3 m 1に溶解し、トリフルォロ酢酸 3 m 1を加え室温で 1時間 3 0分放置した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣に _π 一へキサンを加え濾取し、標記化合物 8 9 9 m gを白色粉末として得た。 ¹H-NM (400MHz, CD Cl₃) δ 0.86-0.97 (2H, m)， 1.09-1.22 (4H, m), 1.40-1.48 (2H, m), 1.61-1.80 (7H, m), 2.05-2.20 (3H, m), 2.56-2.63 (2H, m)， 2.96 (2H, dt, J = 12.8, 2.4 Hz), 3.50 (2H， br d, J = 11.6 Hz), 3.84 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.78 (1H， d, J二 8.0 Hz), 6.89 (1H， dt, J二 7.6, 0.8 Hz), 7.16 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.15 (IH, dd, J = 7.6, 0.8 Hz)

参考例 8 6

4— [ ( g) — 2— [ ( 2—シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] 一 1一ェテニル] ピぺリジン

1一（ビニルォキシカルボニル）一4一 [ ( 5) — 2— [ ( 2—シクロへキシルメチルォキシ）フエニル]― 1ーェテニル]ピぺリジン 2 . 0 2 6 gを 1 0 % 一塩化水素一メタノール溶液 2 0 m 1に懸濁し、氷冷下 2 0分撹拌した。室温で 1 5分撹拌した後、 1時間 1 0分加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣に 1 —ヘプタンを加え不溶物を濾別した。濾液を減圧下留去し標記化合物 1 . 5 5 6 gを無色油状物として得た。

¹H-NMR(400MHz₎ CD Cl₃) 6 1.03-1.46 (6H, m), 1.66-1.93 (9H, m), 2.28 (IH, m), 2.68 (2H, dt, J = 2.4, 12.0 Hz), 3.12 (2H, dt, J = 12.0, 3.2 Hz), 3.77 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.18 (IH, dd, J = 16.0 Hz), 6.70 (IH, d, J = 16.0 Hz), 6.82 (1H， dd, J 二 7.6, 0.8 Hz), 6.88 (IH, dt, J = 7.6, 0.8 Hz), 7.15 (IH, dt, J二 7.6, 0.8 Hz), 7.41 (IH, dd, J二 7.6, 0.8 Hz)

参考例 8 7 '

4— 「（^E) — 2— ( 2 _フルオロフェニル) _ 1ーェテニル 1—ピぺリジン

1一（ビニルォキシカルポニル）一4— [ { E) — 2— （2—フルオロフェニル）一 1ーェテニル] ピぺリジン 9 0 4 m gを 1 0 %—塩化水素一メタノール溶液 5 m lに懸濁し、室温で 1 5分撹拌した後、 7 0 °Cで 1時間加熱した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水、酢酸ェチルを加え、水層を分離した。水層を希ァンモニァ水でアル力リとし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物 6 6 0 gを無色油状物として得た。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 1.34-1.47 (2Η, m), 1.75-1.84 (2H, m), 2.29 (1H, m), 2.64-2.73 (2H, m), 3.13 (2H, br d, J = 12.4 Hz), 6.24 (1H, dd, J = 16.0, 6.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.97-7.11 (2H, m), 7.16 (1H, m), 7.44 (1H, m) 参考例 8 8

4 - [ ( B) — 2— （2—クロ口フエニル）一 1—ェテニル] ピぺリジン

参考例 8 7の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.34-1.46 (2Η, m), 1.75-1.86 (2Η, m), 2.31 (1H, m), 2.68 (2H, dt, J二 8.4, 2.8 Hz), 3.12 (2H, dt, J = 11.6, 3.2 Hz), 6.15 (IH, dd, J = 16.0, 6.8 Hz), 6.75 (IH, dd, J = 16.0, 0.8 Hz), 7.13 (IH, dt, J二 8.0, 2.0 Hz), 7.20 (IH, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.33 (IH, dd, J二 8.0, 1.6 Hz), 7.51 (IH, dd, J = 8.0, 2.0 Hz)

参考例 8 9

4 - Γ ( ) - 2 - ( 2—メチルフエニル）一 1ーェテニル Ί ピぺリジン

¾-NMR(400MHz，CDCl₃) δ 1.34-1.47 (2Η, m), 1.75-1.84 (4H, m), 2.29 (IH, m), 2.64-2.73 (2H, m), 3,13 (2H， br d, J = 12.4 Hz), 6.24 (IH, dd, J = 16.0, 6.4 Hz), 6.54 (IH, d, J二 16.0 Hz), 6.97-7.11 (2H, m), 7.16 (IH, m), 7.41-7.48 (2H_; m)

参考例 9 0

4 - [ 2 - 「（2—シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] 一 1ーェチニル Ί ピぺリジン

Ή-ΝΜΕ(400ΜΗζ, CD Cl₃) δ 1.03-1.42 (5Η, m), 1.64-1.96 (10Η, m), 2.74 (2H, ddd, J = 3.2, 8.4, 12.0 Hz), 2.81 (IH, m), 3.10-3.17 (2H, m), 3.80 (2H_; d, J = 6.4

Hz), 6.82 (IH, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.85 (IH, dt, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.21 (IH, ddd,

J二 8.4, 7.6, 2.0 Hz), 7.35 (IH, dt, J二 7.6, 1.2 Hz)

実施例 1

1一 [ ( 2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] 一 4— [ 2 - (メチルスルホニル）フエネチル"] ピぺリジン

1 - [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] —4—ピぺリジンカルボキサアルデヒド 3 . 9 0 gおよび（2—メチルスルホニルベンジル）トリフエニルホスホニゥムクロリド 8 . 9 2 gおよびカリウム t—ブトキシド 1 . 9 6 gを N, N ージメチルホルムアミド 8 O m 1に懸濁し、室温で 3時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ「、乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を NHフォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4 ) で精製分離した。得られた生成物および 1 0 %パラジウム—カーボン粉末（含水品） 4 4 0 m gをエタノール 8 0 m 1に懸濁し、容器内を水素置換した後、常圧、室温で 3 0分間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下留去し標記化合物 4. 0 5 g を無色油状物として得た。 '

Ή-ΝΜΕ, (400 MHz, CDC1₃) δ 1.30-1.44 (3Η, m), 1.61-1.68 (2H, m), 1.74- 1.81 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.00-3.08 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (IH, dd, J二 7.1, 5.0 Hz), 7.33-7.42 (2H, m), 7.55 (IH, ddd, J = 7.7, 7.7, 1.3 Hz), 7.65 (IH, dd, J = 7.1， 1.8 Hz), 8.00-8.08 (2H， m).

実施例 2

1-「(2-メトキシ -3-ピリジル)メチル 1-4-(3,4-メチレンジォキシフエネチル)ピぺリ実施例 1の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.22-1.37 (3Η, m), 1.47-1.58 (2H, m), 1.64- 1.77 (2H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.50-2.59 (2H, m), 2.84-2.94 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s)， 5.91 (2H, s), 6.61 (IH, dd, J二 7.8, 1.6 Hz), 6.67 (IH, d, J = 1.6 Hz), 6.72 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (IH, dd, J = 7.2, 5.2 Hz), 7.64 (IH, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 8.05 (IH, dd, J二 5.2, 1.8 Hz).

実施例 3

1一 [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] 一 4一フエネチルピペリジン実施例 1の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) <5 1.24-1.39 (3H, m), 1.52-1.61 (2H, m), 1.68- 1.77 (2H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 2.85-2.93 (2H_; m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H， s), 6.86 (IH, dd, J二 7.1, 4.9 Hz), 7.14-7.21 (3H, m), 7.23-7.31 (2H, m)_; 7.65 (IH, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 8.05 (IH, dd, J二 4.9, 1.8 Hz).

実施例 4 1一「 ( 2—メ卜キシ一 3 —ピリジル) メチル] —4一（2—ヒドロキシフエネチル）ピぺリジン

実施例 1の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.28-1.42 (3Η, m), 1.46-1.54 (2H, m), 1.69- 1.77 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.57-2.63 (2H, m), 2.73-3.00 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.90 (3H, s), 6.58 (IH, dd, J = 7.5, 1.1 Hz), 6.79 (IH, ddd, J = 7.5, 7.5, 1.1 Hz), 6.86 (1H， dd, J = 7.2, 5.1 Hz), 7.00 (IH, ddd, J = 7.5, 7.5, 1.6 Hz), 7.07 (1H， dd, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.62 (IH, dd, J二 7.2, 1.9 Hz), 8.07 (IH, dd, J = 5.1, 1.9 Hz).

実施例 5

1— 「（2—メトキシ— 3 _ピリジル) メチル] —4— ( 3—フルオロフエネチル）ピぺリジン

¾-NM (400 MHz, CDC1₃) δ 1.21-1.40 (3Η, m), 1.51-1.61 (2Η， m), 1.65- 1.77 (2Η, m), 1.95-2.08 (2H, m), 2.57-2.66 (2H, m), 2.85-2.94 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.83-6.91 (2H, m), 6.87 (1H， dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 6.94 (1H， m), 7.18-7.26 (IH, m), 7.64 (IH, dd, J = 7.1, 2.0 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 4.9, 2.0 Hz). 実施例 6

1— 「（2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] —4— ( 2—トリフルォロメチルフエネチル）ピぺリジン

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.27-1.42 (3Η, m), 1.51-1.61 (2H, m), 1.69- 1.80 (2H, m), 1.99-2.11 (2H, m), 2.73-2.82 (2H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (IH, dd, J二 7.1, 4.9 Hz), 7.26 (IH, dd, J = 7.7, 7.6 Hz), 7.31 (IH, d, J二 7.5 Hz), 7.45 (IH, dd, J = 7.6, 7.5 Hz), 7.60 (IH, d, J二 7.7 Hz), 7.65 (IH, dd, J = 7.1, 1.9 Hz), 8.05 (1H_; dd, J二 4.9, 1.9 Hz).

実施例 7

1— 「（2—メトキシー 3 —ピリジル）メチル] _ 4一 [ 2 - ( 1—ピラゾ口）フエネチル] ピぺリジン

Ή-画 R (400 MHz, CDClg) δ 1.10-1.23 (3Η, m), 1.32-1.39 (2H, m), 1.49- 1.57 (2H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.93 (3H， s)， 6.42 (IH, dd, J = 2.0, 2.0 Hz), 6.85 (IH, dd, J二 7.2, 4.8 Hz), 7.24-7.38 (4H_; m), 7.56 (IH, d, J二 2.0 Hz), 7.61 (IH, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.70 (IH, d_; J = 2.0 Hz), 8.04 (1H， dd, J = 4.8, 2.0 Hz).

実施例 8

1— [ ( 2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] 一 4 _ [ 2— （4ーァセチルピペラジノ）フエネチル] ピぺリジン

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) (5 1.26-1.39 (3H, m), 1.52-1.61 (2H, m), 1.71- 1.79 (2H, m)， 1.97-2.07 (2H, m), 2.14 (3H, s)， 2.65-2.72 (2H, m), 2.81-2.94 (6H, m), 3.48 (2H, s), 3.55-3.61 (2H, m)， 3.70-3.78 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.87 (IH, dd, J二 7.2, 4.8 Hz), 7.04 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.07 (IH, dd, J = 7.6, 7.2 Hz), 7.17 (IH, dd, J = 7.6, 7.2 Hz), 7.21 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.64 (IH, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 8.05 (IH, dd, J二 4.8, 1.6 Hz).

実施例 9

1一「（2—メトキシー 3—ピリジル）メチル 1 — 4— [ 6— （メチルスルホニル）一 2 , 3—メチレンジォキシフエネチル] ピぺリジン

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.30-1.42 (3H， m), 1.56-1.66 (2Η, m), 1.73- 1.81 (2H_; m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.88-2.99 (4H, m), 3.04 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H， s), 6.08 (2H, s), 6.78 (IH, d, J二 8.3 Hz), 6.87 (IH, dd, J二 7.2, 5.0 Hz), 7.62 (IH, d, J二 8.3 Hz), 7.66 (IH, dd, J二 7.2, 1.8 Hz), 8.05 (IH, dd, J二 5.0, 1.8 Hz).

実施例 1 0

1— 「（2—メトキシー 3 _ピリジル）メチル] 一 4一 [ 2 - ( 2—チェニル）ェチル 1 ピぺリジン

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.24-1.38 (3H， m), 1.59-1.75 (4Η, m), 1.95- 2.06 (2H, m), 2.80-2.93 (4H, m), 3.47 (2H, s), 3.94 (3H, s)， 6.77 (IH, d, J = 3.5 Hz), 6.85 (IH, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 6.90 (IH, dd, J = 5.1, 3.5 Hz), 7.09 (IH, d, J 二 5.1 Hz), 7.64 (1H， dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 8.04 (IH, dd, J = 4.9, 1.8 Hz).

実施例 1 1

■1 - 「（2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] - 4 - [ 2 - ( 3—メトキシ

_ 2—チェニル）ェチル] ピぺリジン

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.24-1.37 (3Η, m)， 1.52-1.59 (2H, m), 1.67-

1.77 (2H， m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.67-2.74 (2H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 3.47 (2H, s)， 3.80 (3H, s), 3.94 (3H， s)， 6.80 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.86 (IH, dd, J二 7.1, 4.9

Hz), 6.98 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.64 (IH, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 8.04 (IH, dd, J =

4.9, 1.8 Hz).

実施例 1 2

1— 「（2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル 1 - 4 - 「2— ( 3—シァノー

2—チェニル）ェチル] ピぺリジン

Ή-丽 R (400 MHz, CDClg) δ 1.30-1.40 (3Η, m), 1.62-1.77 (4H, m), 1.98- 2.09 (2H, m), 2.87-2.95 (2H， m),2.99-3.06 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (IH, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.11 (IH, d, J二 5.3 Hz), 7.17 (IH, d, J = 5.3 Hz), 7.64 (IH, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 8.05 (IH, dd, J二 4.9, 1.8 Hz).

実施例 1 3

1一「（2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] —4一 [ 2 - ( 3—フエニル一 2—チェニル）ェチル] ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) <5 1.21-1.31 (3H, m), 1.55-1.69 (4H, m), 1：91- 2.01 (2H, m), 2.80-2.92 (4H， m), 3.46 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (IH, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.00 (IH, d, J二 5.2 Hz), 7.15 (IH, d, J = 5.2 Hz), 7.27-7.43 (5H, m), 7.62 (IH, dd, J二 7.1, 2.0 Hz), 8.04 (IH, dd, J = 4.9, 2.0 Hz).

実施例 1 4

1一 [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] —4— [ 2 - ( 3—チェニル）ェチル] ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.25-1.38 (3Η, m), 1.54-1.64 (2Η, m), 1.66- 1.76 (2H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.85-2.94 (2H， m), 3.48 (2H， s), 3.94 (3H, s), 6.87 (1H， dd, J = 7.2, 5.2 Hz), 6.90-6.95 (2H, m), 7.24 (IH, dd, J二 5.2, 3.0 Hz), 7.64 (IH, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.2, 2.0 Hz). 実施例 1 5 。

1— C ( 2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] —4— [ 2 - ( 2—メタンスルホニルー 3—チェニル）ェチル] ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.27-1.41 (3Η, m), 1.56-1.66 (2Η, m), 1.68- 1.80 (2H, m), 1.97-2.10 (2H, m), 2.85-2.99 (4H, m), 3.14 (3H, s)， 3.48 (2H, s)， 3.95 (3H, s), 6.86 (IH, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.01 (1H， d， J二 5.0 Hz), 7.56 (IH, d, J二 5.0 Hz), 7.64 (IH, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 8.05 (IH, dd, J 二 4.9, 1.8 Hz).

実施例 1 6

1一 [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] 一 4一 [ 2 - (ベンゾ [ b ] チォフェン一 2—ィル）ェチル] ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.27-1.41 (3Η, m), 1.65-1.78 (4Η, m), 1.96- 2.07 (2H, m), 2.85-2.97 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (IH, dd, J二 7.3, 5.1 Hz), 6.99 (IH, s), 7.24 (IH, dd, J = 7.5, 7.1 Hz), 7.30 (IH, dd, J二 7.9, 7.1 Hz), 7.64 (IH, dd, J二 7.3, 2.0 Hz), 7.66 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.75 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.1, 2.0 Hz). 実施例 1 7

1一 C ( 2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル —4一 [ 2— （2—メチルスルホニルー 3—ピリジル）ェチル] ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.30-1.40 (3Η, m), 1.60-1.68 (2Η, m), 2.02-

2.10 (2H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.08-3.14 (2H, m), 3.37 (3H, m), 3.50 (2H, s),

3.95 (3H, s), 6.87 (IH, dd, J二 7.2, 4.8 Hz), 7.43 (IH, dd, J二 7.8, 4.8 Hz), 7.66

(IH, dd, J二 7.2, 1.8 Hz), 7.71 (IH, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 4.8,

1.8 Hz), 8.41 (IH, dd, J = 4.8, 1.8 Hz).

実施例 1 8

1— [ ( 2—メトキシ— 3—ピリジル) メチル] —4— [ 2 - ( 2— n—ブチルー 3—ピリジル）ェチル] ピぺリジン

Ή-匪 R (400 MHz, CDC1₃) δ 0.96 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.48 (5H, m), 1.48-1.56 (2H, m), 1.63-1.80 (4H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.57-2.66 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.88-2.97 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (IH, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.03 (IH, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 7.39 (IH, dd, J二 7.2， 1.8 Hz), 7.65 (IH, dd, J二 7.6, 1.8 Hz), 8.06 (IH, dd, J = 5.0, 1.8 Hz), 8.37 (IH, dd, J = 4.8, 1.8 Hz).

実施例 1 9

1— C ( 2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル 1 - 4 - [ 2— （3—ピリジル）ェチル] ピぺリジン

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.24-1.40 (3Η, m), 1.54-1.62 (2H, m), 1.67- 1.76 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.60-2.66 (2H, m), 2.87-2.96 (2H, m), 3.49 (2H, s)， 3.95 (3H, s), 6.87 (IH, dd, J二 8.0, 5.0 Hz), 7.20 (1H， dd, J = 8..0, 5.0 Hz), 7.49 (1H， ddd, J = 8.0, 2.0, 2.0 Hz), 7.65 (IH, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (IH, dd, J = 5.0, 2.0 Hz), 8.42-8.46 (2H, m). 実施例 2 0

1一 [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] — 4— [ 2— ( 2—フエノキシー 3—ピリジル）ェチル] ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.28-1.40 (3Η, m), 1.55-1.68 (2Η, m), 1.70- 1.80 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.70-2.77 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s)， 6.86 (IH, dd, J二 7.1, 5.0 Hz), 6.93 (1H， dd, J = 7.1, 5.0 Hz), 7.07-7.11 (2H, m), 7.17 (IH, m), 7.36-7.42 (2H, m), 7.52 (IH, dd, J = 7.1, 2.0 Hz), 7.64 (IH, dd, J二 7.1, 2.0 Hz), 8.00 (IH, dd, J二 5.0, 2.0 Hz), 8.05 (IH, dd, J二 5.0, 2.0 Hz).

実施例 2 1

1 - [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] 一 4一 [ 2— （5—メトキシ一 2—ピリジル）ェチル] ピぺリジン

参考例 2で得た 1一 [ ( 2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] — 4ーピぺリジンカルボキサアルデヒド 3 0 O m gおよび [ ( 5—メトキシ— 2—ピリジル）メチル] トリフエニルホスホニゥムクロリド 5 9 2 m gより実施例 1と同様にして標記化合物 3 1 O m gを無色油状物として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.24-1.41 (3Η, m), 1.59-1.68 (2Η, m), 1.71- 1.83 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.79-2.94 (4H, m), 3.49 (2H, s)， 3.82 (3H, m), 3.95 (3H, s), 6.87 (IH, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.09 (IH, d, J = 2.9 Hz), 7.09 (IH, d, J = 2.9 Hz), 7.65 (IH, dd, J二 7.1, 1.8 Hz), 8.05 (1H， dd, J二 4.9, 1.8 Hz), 8.11 (IH, dd, J 二 2.9, 2.9 Hz).

実施例 2 2

1一 [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] 一 4一 [ [ 2 - ( 4ーメトキシフエ二ル）一 3—ピリジル] ェチル] ピぺリジン

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) <5 1.11-1.23 (3H, m), 1.41-1.49 (2H, m), 1.51-

1.59 (2H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.62-2.69 (2H, m), 2.78-2.88 (2H， m), 3.44 (2H, s), 3.85 (3H, s)， 3.93 (3H, s), 6.85 (IH, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 6.96 (2H, d, J二 8.4 Hz), 7.17 (IH, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 7.40 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.57 (IH, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.61 (IH, dd, J二 7.2, 2.0 Hz), 8.04 (1H， dd, J二 4.8, 2.0 Hz), 8.49 (IH, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).

実施例 2 3

1 - [ ( 2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] 一 4一 [ 2— ( 1 , 3—チアゾールー 2—ィル）ェチル] ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.29-1.40 (3Η, m), 1.69-1.81 (4Η, m), 1.97- 2.07 (2H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.01-3.08 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (IH, dd, J： 7.3, 5.1 Hz), 7.18 (IH, d, J = 3.5 Hz), 7.64 (IH, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 7.66 (IH, d, J = 3.5 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.1, 2.0 Hz).

実施例 2 4

1— C ( 2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] 一 4一 [ 2— [ 2 - ( 1ーモルホリノ）一 3—ピリジル] ェチル] ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.27-1.39 (3Η, m), 1.56-1.64 (2Η, m), 1.70- 1.78 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m)， 2.60-2.66 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.10 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.49 (2H, s)， 3.85 (4H, J = 4.7 Hz), 3.95 (3H， s), 6.87 (IH, dd, J = 7.4, 4.8 Hz), 6.93 (IH, dd, J = 7.4, 4.8 Hz), 7.46 (IH, dd, J = 7.4, 1.9 Hz), 7.64 (IH, dd, J二 7.4, 1.9 Hz), 8.06 (IH, dd, J二 4.8, 1.9 Hz), 8.18 (IH, dd, J二 4.8, 1.9 Hz).

実施例 2 5

1 - [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] — 4一（2—ァミノフエネチル）ピぺリジン

参考例 2で得た 1一 [ ( 2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] 一 4ーピぺリジンカルボキサアルデヒド 3 1 O m gおよび（2—二トロベンジル）トリフェニルホスホニゥムブロミド 7 6 7 m gより実施例 1と同様にして標記化合物 2 5 5 m gを無色結晶として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.30-1.40 (3Η, m), 1.52-1.66 (2Η, m), 1.72- 1.82 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.46-2.54 (2H, m)， 2.87-2.96 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.59 (2H， br s), 3.95 (3H, s)， 6.68 (IH, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 6.73 (IH, dd, J二 7.4, 1.1 Hz), 6.87 (IH, dd, J二 7.1, 4.9 Hz), 7.01-7.06 (2H, m), 7.65 (1H， dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 8.05 (IH, dd, J二 4.9, 1.8 Hz).

実施例 2 6

1 - [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジル) メチル] 一 4 _ [ ( 2—メチルスルホニルァミノ）フエネチル〕ピぺリジン

1 - [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] —4一（2—アミノフエネチル）ピぺリジン 2 5 5 m gおよびメチルスルホニルクロリド 1 1 O m gおよびピリジン 0 . 1 3 m lをテトラヒドロフラン 5 m 1に溶解し、室温で 3時間撹拌した。反応液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を NHフォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘキサン = 1 ： 1 ) で精製分離し、標記化合物 2 8 6 m gを無色油状物として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.30-1.41 (3Η_; m), 1.50-1.60 (2Η, m)， 1.68- 1.78 (2Η, m), 2.00-2.09 (2H， m), 2.61-2.68 (2H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.03 (3H， s)， 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (IH, dd, J = 7.3, 5.0 Hz), 7.15-7.26 (3H, m), 7.45 (IH, m), 7.65 (IH, dd, J = 7.3, 1.9 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.0, 1.9 Hz). 実施例 2 7

1— 「（2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] 一 4一 [ 2— （2—クロロー 6—メチルー 3—ピリジル）ェチル] ピぺリジン

参考例 2で得た 1一 [ ( 2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] _ 4ーピぺリジンカルボキサアルデヒド 5 0 O m gおよび [ ( 2—クロロー 6—メチル一

3 _ピリジル）メチル] トリフエニルホスホニゥムクロリド 1 . 0 1 gより実施例 1の方法に準じて標記化合物 4 4 5 m gを無色油状物として得た。 Ή-雇 R (400 MHz, CDCI3) δ 1.28-1.39 (3H, m), 1.50-1.59 (2H, m), 1.70- 1.78 (2H_; m)， 1.98-2.07 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.63-2.71 (2H， m), 2.86-2.95 (2H, m)， 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s)， 6.87 (1H， dd, J： 7.1, 4.9 Hz), 7.01 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (IH, d， J = 7.9 Hz), 7.65 (IH, dd, J = 7.1, 2.0 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 4.9, 2.0 Hz).

実施例 2 8

1 - [ (2—メトキシ一 3 _ピリジル) メチル] — 4一 [2 - (6—クロロー 3—ピリジル）ェチル，ピぺリジン

参考例 2で得た 1— [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] — 4—ピぺリジンカルボキサアルデヒド 5 0 4mgおよび [ (6—クロロー 3 _ピリジル）メチル] トリフエニルホスホニゥムクロリド 1.0 1 gより実施例 1の方法に準じて標記化合物 6 0 Omgを無色油状物として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) <5 1.23-1.38 (3H, m), 1.50-1.59 (2H, m), 1.66- 1.74 (2H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.57-2.65 (2H, m), 2.85-2.94 (2H, m)， 3.48 (2H, s), 3.94 (3H， s), 6.86 (IH, dd, J二 7.1, 5.0 Hz), 7.24 (1H， d, J二 8.3 Hz), 7.46 (IH, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.63 (IH, dd, J = 7.1, 1.9 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.0, 1.9 Hz), 8.20 (IH, d, J二 2.4 Hz).

実施例 2 9

1— C (2—メトキシ— 3 _ピリジル) メチル] — 4— C (E) - 2 - (2 - ピリジル）一 1ーェテニル] ピぺリジン

参考例 2で得た 1一 [ (2—メトキシ _ 3—ピリジル) メチル] 一 4—ピぺリジンカルボキサアルデヒド 4 8 8mgおよび (2—ピリジルメチル) トリフェニルホスホニゥムクロリド塩酸塩 1.0 7 gおよびカリウム t e r ーブトキシド 5 6 1mgを V, V—ジメチルホルムアミド 1 Om 1に懸濁し、室温で 1 時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を NHフォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9) で精製分離し、標記化合物 4 5 3 mgを無色油状物として得た。 -匪 R (400 MHz, CDC1₃) δ 1.55-1.70 (3H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.08- 2.20 (2H, m)， 2.91-3.00 (2H, m)， 3.53 (2H, s)， 3.96 (3H, s), 6.48 (IH, dd, J二 15.8, 1.3 Hz), 6.71 (1H， dd, J = 15.8, 6.9 Hz), 6.88 (IH, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.10 (IH, ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz), 7.25 (IH, m), 7.60 (IH, ddd, J = 7.6, 7.6,

1.8 Hz), 7.67 (IH, dd, J二 7.2, 1.9 Hz), 8.06 (IH, dd, J二 5.0, 1.9 Hz), 8.53 (IH, m).

実施例 3 0

1 - 「（2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] — 4— 「2— （2—ピリジル) ェチル] ピぺリジン

実施例 2 9で得られた 1一 [ ( 2—メトキシー 3 _ピリジル）メチル] — 4 - [ ( E) - 2 - ( 2 _ピリジル) 一 1ーェテニル] ピぺリジン 3 3 2 m gおよび 1 0 %パラジウム一力一ボン粉末（含水品） 7 9 m gをエタノール 5 m 1 に懸濁し、容器内を水素置換した後、常圧 ·常温下で 3 0分攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下留去し標記化合物 2 3 4 m gを無色油状物として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.28-1.41 (3Η, m), 1.62-1.78 (4H, m), 1.98-

2.09 (2H， m), 2.76-2.84 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 3.49 (2H, s)， 3.94 (3H， s)， 6.87 (1H， dd, J二 7.5, 5.0 Hz), 7.10 (IH, ddd, J二 7.5, 5.0, 1.2 Hz), 7.14 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.58 (IH, ddd, J = 7.5, 7.5, 2.0 Hz), 7.65 (IH, dd, J二 7.5, 2.0 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.0, 2.0 Hz), 8.52 (1H， m).

実施例 3 1

1一 [ ( 2—メトキシ一 3 _ピリジル）メチル] — 4— 「 E 一（2 , 3 - メチレンジォキシフエニル) 一 1ーェテニル] ピぺリジン

参考例 2で得た 1一 [ ( 2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] 一 4—ピぺリジンカルボキサアルデヒド 7 8 4 m gおよび（3 , 4—メチレンジォキシベンジル）トリフエニルホスホニゥムブロミド 1 . 7 6 gより実施例 2 9と同様にして標記化合物 3 2 4 m gを無色油状物として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.48-1.62 (3Η, m), 1.70-1.79 (2H, m)， 2.06- 2.18 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m)_; 3.52 (2H, s), 3.96 (3H, s), 5.94 (2H, s), 6.00 (IH, dd, J = 15.8， 7.2 Hz), 6.29 (IH, d, J = 15.8 Hz), 6.70-6.79 (2H, m), 6.83- 6.92 (2H， m), 7.67 (IH, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 8.06 (IH, dd, J = 5.2, 1.8 Hz). 実施例 32

1一 [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] —4一 [2 - (2—クロロー 3—ピリジル）ェチル 1 ピぺリジン

参考例 2で得た 1— [ ( 2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] — 4ーピぺリジンカルポキサアルデヒド 2.35 gおよび [ (2—クロロー 3—ピリジル) メチル] トリフエニルホスホニゥムクロリド 4.68 gおよびカリウム t 6 r t 一ブトキシド 1.24 gを M iV—ジメチルホルムアミド 5 Om 1に懸濁し、室温で 1時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を NHフォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン =1 ： 19) で精製分離した。得られた生成物および酸化白金 33 Omg をエタノール 2 Omlおよびテトラヒドロフラン 4 Omlの混合溶媒に懸濁し、容器内を水素置換した後、常圧、室温で 20時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮後、粗生成物を NHフォームシリカゲル力ラムクロマトダラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 : 19) で精製分離し標記化合物 1.89 g を無色油状物として得た。 ·

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.28-1.44 (3Η, m), 1.54-1.62 (2Η, m), 1.70- 1.81 (2H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.70-2.77 (2H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.51 (2H, s)， 3.95 (3H, s)， 6.88 (IH, dd, J = 7.4, 5.2 Hz), 7.17 (IH, dd, J二 7.4, 5.0 Hz), 7.53 (IH, dd, J = 7.4, 2.0 Hz), 7.66 (IH, dd, J = 5.2, 2.0 Hz), 8.06 (IH, dd, J二 5.2, 2.0 Hz), 8.24 (1H， dd, J = 5.0, 2.0 Hz).

実施例 33

1— 「 (2—メトキシ— 3 _ピリジル) メチル] 一 4— [2 - [4- (メチルスルホニル） —3— (1, 3—チアゾールー 2—ィル) 一 2—チェニル] ェチル 1 ピぺリジン

参考例 2で得た 1— [ (2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] 一 4—ピぺリジンカルポキサアルデヒド 2 5 0mg、 [ [4— (メチルスルホニル）ー3 一ブロモ— 2—チェニル] メチル] トリフエニルホスホニゥムブロミド 6 8 0 mgおよびカリウム t e r —ブトキシド 2 5 8mgを TV, TV—ジメチルホルムアミド 5m 1に懸濁し、室温で 1時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を NHフォームシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) で精製分離した。得られた生成物、 2 _ (トリプチルス夕ニル）チアゾール 40 8mgおよびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム 3 9mgをトルエン 5m 1に懸濁し、窒素気流下にて 8時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製分離した。得られた生成物および 1 0 %パラジウム一力一ボン粉末（含水品） 3 0 Omgをエタノール 1 0m 1 に懸濁し、容器内を水素置換した後、常圧、室温で 3時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下留去し、標記化合物 2 3 Omgを無色油状物として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.18-1.32 (3Η, m), 1.54-1.65 (4H_; m), 1.92- 2.02 (2H, m), 2.76-2.90 (4H, m), 3.24 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (IH, dd, J = 7.4, 5.0 Hz), 7.55 (IH, d, J = 3.4 Hz), 7.65 (IH, dd, J二 7.4, 2.0 Hz), 7.94 (IH, d, J= 3.4 Hz), 8.05 (IH, dd, J二 5.0, 2.0 Hz), 8.10 (IH, s).

実施例 34

1一 [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] —4— 「2— [3— (1 , 3 —チアゾ一ルー 2—^ fル） — 2—チェニル] ェチル] ピぺリジン

参考例 2で得た 1一 [ (2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] 一 4ーピぺリジンカルボキサアルデヒド 40 Omgおよび [ (3—ブロモ一 2 _チェニル）メチル] トリフエニルホスホニゥムブロミド 9 74mgより実施例 3 3の方法に準じて標記化合物 2 3 Omgを無色油状物として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.29-1.43 (3Η, m), 1.65-1.78 (4H, m), 1.98- 2.09 (2H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 3.21-3.27 (2H,.m), 3.50 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (IH, dd, J = 7.5, 4.9 Hz), 7.13 (IH, d, J二 5.2 Hz), 7.29 (IH, d, J = 3.4 Hz), 7.40 (IH, d, J = 5.2 Hz), 7.66 (IH, dd, J = 7.5, 2.0 Hz), 7.83 (IH, d, J= 3.4 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 4.9, 2.0 Hz).

実施例 3 5

1— [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] —4— [2 - (1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル) フエネチル] ピぺリジン

参考例 2で得た 1 - [ (2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] 一 4ーピぺリジンカルボキサアルデヒド 2 9 3mgおよび (2—ブロモベンジル) トリフェニルホスホニゥムブロミドより実施例 3 3の方法に準じて標記化合物 2 3 3 mgを無色油状物として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) 6 1.15-1.28 (3H_; m), 1.42-1.50 (2H, m), 1.56- 1.66 (2H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 2.80-2.89 (2H, m), 2.91-2.98 (2H, m), 3.45 (2H， s), 3.94 (3H, s), 6.85 (IH, dd, J = 6.8, 4.8 Hz), 7.26 (IH, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.30 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.35 (IH, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.39 (IH, d, J= 3.2 Hz), 7.57 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.62 (IH, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.88 (1H， d, J二 3.2 Hz), · 8.04 (IH, dd, J二 4.8, 2.0 Hz).

実施例 3 6

1一 [ (2—メトキシー 3—ピリジル) メチル] 一 4一 (2, 3—メチレンジォキシフエネチル）ピぺリジン

4- (2, 3—メチレンジォキシフエネチル）ピぺリジン 5 9 1mg、 3— (クロロメチル） _ 2—メトキシピリジン 404mgおよび炭酸カリウム 4 1 5mgを N, iV—ジメチルホルムアミド 5m 1に懸濁し、室温で 1 2時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を NHフォ一ムシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9) で精製分離し標記化合物 8 0 9 mgを淡黄色油状物として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.24-1.38 (3Η, m), 1.53-1.61 (2H, m), 1.68- 1.78 (2H, m), 1.97-2.06 (2H_; m), 2.56-2.62 (2H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s), 5.92 (2H_; s)， 6.63-6.70 (2H, m), 6.75 (IH, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), ^ェ乙ニェ乙一 S) - - ΜΓΐ^ (A(^ \- 2 -^ΦΜ - 2) ] - Τ

"(ZH 8Ί 'O'S二 f 'ΡΡ 'Ηΐ) S0'8 '( 8Ί ^!Z'L = f 'PP 'HI) Q9-L 'Ο^ ¾K) 09Hん '(^ SS'Z 6 'ん '(^ ¾S) S ·ΖτΟ ム ¾I) Z£'L '(-∞■ 'Ηδ) ΙΖΙ-ΖΖΊ ' Η 0-9 'Z'L = f 'PP 'ΗΙ)ん 8·9 '(s ¾S) 36Έ (s ) 6 Έ ' ΉΖ) 6 -98·Ζ '(^ ¾S) 9·3 '(∞ ¾S) 80'S-OO'S '(^ ¾S) 08'T -ΟλΊ ¾S) 9Ί-ん g'l '(瓜 ¾8) 0^Ί-8ΖΊ (^εΐθαθ '^ΖΗ 00 ΗΗΝΉ_Τ

^：ェ乙ニェ乙ー）一ー [ΊΓΪ ( ^ — ε—く、 ] - τ

6 ε

•(ΖΗ 8Ί 'I'S = f 'PP ¾T) S0'8 '( 8Ί = f 'PP ¾I) f9'L ' ¾ ) OSH 'ん '(ZH rs 'ε·ん = f 'PP ¾I)ム 8·9 '(s S) S6'S '(s 'RZ) 8V2 ' ¾2) 6'S-98'Z '(^ 'ΒΚ) O Z-WZ '(瓜 ¾¾)ん O'S-ム 6'T '(^ ¾S) S l -99Ί '(ni ¾S) Τ9Ί-Ζ3Ί '(^ ¾S) 62'1-£^1 9 (⁸ΐθαθ '^ΖΗ 00 Η顧- Η_τ

8 ε mm^

•(^ΖΗ 9二 Γ 'ΡΡ 'ΗΤ) SO'8 '( Ο '2'L = f 'ΡΡ 'ΗΤ) 99'L '( 6Ό 'L'L二 f 'ΡΡ 'Ηΐ) 09· '( 9Ί 'LL ' ん二 f 'PPP ¾l) 03·ん '( Q'T 'LL = f 'PP ¾I) TS'A '(ΖΗ 6Ό 'L'L 'LL = f (PPP ¾l) LZ'L '( I'S '£'L = f (PP 'HI)ん 8·9 '(s ¾ε) 36Έ S) 8 Έ ' ¾f) QQ'Z- Z '(^ 'RZ) 60 -86Ί '(^ S) 08"! -ZU\ ' ¾2) 99Ί- 3Ί '(m ¾S) ZY -^ 9 (^εΐθαθ '^ΖΗΗ 00 ) HM -¾ ェ乙 , く、一 S) — 一 [ΊΓΐ^ ΗΓ^Γι - S -^ΦΜ - 2) ] — Τ

L ε im^

= Γ 'ΡΡ 'HI) '(ΖΗ 6Ί 'Γί = f 'ΡΡ 'ΗΤ) 9·ん '(^H O'S L二 f 'ΡΡ ¾t) 98'9 .8Z00/T0df/X3d 88 S/ΐΟ OAV 前記方法と同様にして対応する原料より合成した 4一（2—フエニルフエネチル）ピぺリジン 1 8 l m gおよび 2—メトキシ— 3 _ピリジンカルボキサァルデヒド 1 5 O m gおよびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 2 2 6 m g をテトラヒドロフラン 5 m 1に懸濁し、室温で 2 0時間撹拌した。反応液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性とした後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を NHフォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1 9 ) で精製分離し、標記化合物 2 1 3 m gを無色油状物として得た。

Ή-匪 R (400 MHz, CDC1₃) δ 1.07-1.20 (3Η, m), 1.37-1.45 (2H, m), 1.45- 1.53 (2H, m)， 1.87-1.97 (2H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 2.75-2.83 (2H, m), 3.43 (2H, s), 3.93 (3H, s)， 6.85 (IH, dd, J.二 7.6, 5.0 Hz), 7.18-7.42 (9H, m), 7.60 (IH, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 8.04 (IH, dd, J = 5.0, 2.0 Hz).

実施例 4 1

1一 [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] 一 4— ( 2—メチルチオフエネチル）ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.30-1.42 (3Η, m), 1.52-1.62 (2Η， m), 1.71- 1.82 (2Η, m), 2.02-2.13 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.68-2.74 (2H, m), 2.87-2.97 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.87 (IH, dd, J = 7.2, 5.2 Hz), 7.04-7.14 (2H， m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.66 (IH, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.2, 2.0 Hz). 実施例 4 2 '

1— C ( 2—メ卜キシー 3—ピリジル）メチル] —4— ( 2—メトキシフエネチル）ピぺリジン

Ή-匪 R (400 MHz, CDC1₃) δ 1.23-1.38 (3Η, m), 1.48-1.57 (2H, m), 1.70- 1.79 (2H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 2.57-2.65 (2H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.84 (IH, dd, J二 8.0, 1.2 Hz), 6.86 (IH, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 6.88 (IH, ddd, J二 7.6, 7.6, 1.2 Hz), 7.12 (IH, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.17 (IH, ddd, J 二 8.0, 7.6, 1.6 Hz), 7.65 (1H， dd, J二 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (1H_; dd, J二 5.0, 2.0 Hz).

実施例 43

1- 「（2—メ卜キシー 3—ピリジル）メチル] —4— [2— (3—メチルスルホニルー 2—チェニル）ェチル] ピぺリジン

4- [2- (3—メチルスルホニルー 2—チェニル）ェチル] ピぺリジン塩酸塩 4.41 g、 3— （クロロメチル）一 2—メトキシピリジン 2.36 gおよび炭酸カリウム 5.90 gを V, iV—ジメチルホルムアミド 30m 1に懸濁し、室温で 12時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ：

3) で精製分離し標記化合物 809mgを無色油状物として定量的に得た。

Ή-ΝΜΕ (400 MHz, CDC1₃) δ 1.28-1.42 (3Η, m), 1.66-1.78 (4H, m), 2.00- 2.09 (2H, m), 2.88-2.94 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.17-3.23 (2H， m)， 3.49 (2H, s), 3.94 (3H， s), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.18 (1H， d, J = 5.4 Hz), 7.30 (1H， d, J二 5.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J二 7.2, 1.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.9 Hz).

実施例 44

1 - 「 (2—メトキシー 3 _ピリジル) メチル] —4— [2— 「3_ (メチルスルホニル）一 2—チェニル] 一 1ーェチニル] ピぺリジン

1一 [ (2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] —4一（1ーェチニル）ピペリジン 500mg、 2—ブロモー 3— (メチルスルホニル）チォフェン 53

Omg, 無水ヨウ化銅 2 lmgおよびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム 1 27mgをトリエチルァミン 2.2m 1および V, N—ジチルホルムアミド 2.2m lの混合溶媒に懸濁し、窒素気流下にて 100°Cで 2時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、析出物を濾過したのち、濾液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。溶媒を減圧下留去後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（酢酸ェチル）で精製分離し、標記化合物 45 Omgを無色油状物として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.77-1.89 (2Η, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.25- 2.37 (2H, m), 2.70-2.84 (3H, m), 3.19 (3H, m), 3.51 (2H， s), 3.95 (3H, s)， 6.87 (IH, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.21 (IH, d， J = 7.1 Hz), 7.38 (IH, d, J = 7.1 Hz), 7.65 (IH, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.06 (1H， dd, J = 5.0, 2.0 Hz).

実施例 45

1— C (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] 一 4一 [2— [3- (メチルスルホニル） - 2一チェニル] ェチル] ピぺリジン

1一 [ (2—メトキシー 3—ピリジル) メチル] 一 4_ [2 - [3— （メチルスルホニル） —2—チェニル] — 1—ェチニル] ピぺリジン 450 mgおよび 10 %パラジウム—力一ポン粉末（含水品） 25 Omgをエタノール 10m

1に懸濁し、容器内を水素置換した後、常圧 ·常温下で 8時間携拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下留去し標記化合物を黄色油状物として定量的に得た。本実施例化合物の NMRスぺクトルデータは、実施例 42で得た化合物のそれに一致した。

実施例 46

1 - C (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル 1 一 4— 「2— （メチルスルホニル）一 3， 4 _メチレンジォキシフエネチル 1 ピぺリジン

1— [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] 一 4—ピぺリジンカルボキサアルデヒド 80 Omgおよび [2— (メチルスルホニル）一 3, 4—メチレンジォキシベンジル] トリフエニルホスホニゥムブロミド 1.90 gおよびカリゥム t e r ί—ブトキシド 384mgを V, V—ジメチルホルムアミド 1 Om 1に懸濁し、室温で 1時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を NHフォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン: =1 ： 4) で精製分離した。得られた生成物および 10% パラジウム一力一ボン粉末（含水品） 40 Omgをエタノール 4 Om 1に懸濁し、容器内を水素置換した後、常圧、室温で 30分間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下留去し標題化合物を無色油状物として定量的に得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.30-1.40 (3Η, m), 1.52-1.60 (2Η, m), 1.68-

4.8， 2.0 Hz), 8.04 (IH, dd, J二 4.8, 2.0 Hz).

実施例 48

1— [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] 一 4一 [2— 「2— （1, 3 —チアゾール一 2—ィル）一 3—ピリジル] ェチル] ピぺリジン

1一 [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] 一 4— [2— [2— [ [ (卜リフルォロメチル）スルホニル] ォキシ] 一 3—ピリジル] ェチル] ピベリジン 1 5 0mg、 2 - (トリブチルス夕ニル）チアゾール 1 8 Omgおよびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム 2 Omgをトルエン 4m 1に懸濁し、窒素気流下にて 2時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残渣を NH フォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) で精製分離し、標記化合物 3 9mgを無色油状物として得た。

-匪 R (400 MHz, CDC1₃) δ 1.28-1.41 (3Η, m), 1.52-1.62 (2H, m), 1.72- 1.78 (2H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m)， 3.27-3.34 (2H， m), 3.49 (2H, s)， 3.95 (3H, s), 6.87 (IH, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.23 (IH, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 7.40 (IH, d, J = 3.4 Hz), 7.61 (IH, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.65 (IH, dd, J二 7.2, 2.0 Hz), 7.91 (IH, d, J = 3.4 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.0, 2.0 Hz), 8.47 (1H， dd, J = 4.8, 1.6 Hz).

実施例 49

1— [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] 一 4一 [2— [1— (4—ヒドロキシ）ピペリジノ] 一 3—ピリジル 1 ェチル] ピぺリジン

'参考例 1 8で得た 1— [ ( 2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] — 4一 [ 2 ― [2 - [ [ (トリフルォロメチル）スルホニル] ォキシ] — 3—ピリジル] ェチル] ピペリジン 2 6 9m gおよび 4—ヒドロキシピペリジン 1 7 8mgおよび炭酸カリウム 243mgを V, V—ジメチルホルムアミド 5m lに懸濁し、 1 3 0°Cで 3時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を NHフォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：

'= 1 ： 1) で精製分離し、標記化合物 7 Omgを無色油状物として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.26-1.40 (3H, m), 1.54-1.80 (6H， m)， 1.98- 2.08 (4H, m), 2.58-2.64 (2H, m)， 2.84-2.95 (4H， m), 3.25-3.33 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.84 (IH, m), 3.95 (3H, s), 6.85-6.92 (2H, m), 7.44 (IH, dd, J二 7.2, 1.9 Hz), 7.64 (IH, d, J= 7.2 Hz), 8.06 (IH, dd, J = 4.9, 1.9 Hz), 8.15 (IH, dd, J = 4.9, 1.9 Hz).

実施例 50

1 - C (2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] —4— [2 - [2— （3—シァノプロポキシ）一 3 _ピリジル] ェチル] ピぺリジン

実施例 47で得た 1一 [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] —4一 [2 一 (2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）ェチル] ピぺリジン 2

0 Omg、ァープロモブチロニトリル 95 mgおよび炭酸カリウム 169mg を N, TV—ジメチルホルムアミド 5m 1に懸濁し、 6 0°Cで 4時間撹拌した。酢酸ェチルを加え、生じた塩を濾去し、溶媒を減圧留去した。粗生成物を NH フォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) で精製分離し、標記化合物 77mgを無色油状物として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.23-1.39 (3Η, m), 1.47-1.56 (2H, m), 1.68- 1.77 (2H, m)， 1.97-2.07 (2H, m), 2.11-2.21 (2H, m), 2.51-2.61 (4H, m), 2.86- 2.93 (2H, m), 3.49 (2H， s), 3.95 (3H, s), 4.40-4.45 (2H， m), 6.82 (IH, dd, J二 7.2, 5.0 Hz), 6.87 (IH, dd, J二 7.2， 4.8 Hz), 7.38 (IH, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.64 (IH, dd, J二 7.2, 2.0 Hz), 7.97 (IH, dd, J二 5.0, 2.0 Hz), 8.05 (IH, dd, J二 4.8, 2.0 Hz).

実施例 51

1一 [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] —4一 [2 - [1 - (2—フ

— 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル] ェチル 1 実施例 47で得た 1一 [ (2 -メトキシ— 3—ピリジル）メチル] 一 4一 [2 - (2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）ェチル] ピぺリジン 1 6ΐτ 製 ¾翁¾ °¾つ翁¾ マ ^ 邈 ¾¾氺

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9 ロく^ロ乙— ^ suio o .8Z00/l0df/13d 88ZeS/T0 OAV 下留去し、粗生成物を NHフォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 ： 3) で精製分離し、標記化合物 12.1 gを黄色油状物として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.27-1.55 (3Η, m), 1.65-2.08 (6Η, m), 2.83- 2.90 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.94 (3H, s), 5.03 (1H， dd, J二 8.3, 5.6), 6.86 (IH, dd, J二 7.1， 4.9 Hz), 6.94-6.99 (2H, m), 7.25 (IH, m), 7.63 (IH, dd, J二 7.1, 2.0 Hz), 8.04 (IH, dd, J二 4.9, 2.0 Hz).

•実施例 54

1一 [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] —4一「2—ォキソ—2— (2 一チェニル）ェチル] ピぺリジン

1— [ (2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] —4— [2—ヒドロキシ一

2 - (2—チェニル）ェチル] ピぺリジン 1 2.0 gおよびトリェチルァミン 3 0.2mlをジメチルスルホキシド 72m lに溶解し、氷冷下で三酸化硫黄—ピリジン錯体 1 7.2 gおよびジメチルスルホキシド 9 Omlの混合溶液を滴下した。滴下終了後、さらに室温で 30分間攪拌した。反応液に重曹水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で精製分離し、標記化合物 9.6 gを淡黄色油状物として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.34-1.48 (2Η, m), 1.69-1.80 (2Η_; m), 1.94- 2.15 (3Η, m), 2.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.84-2.93 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.94 (3H_; s), 6.86 (IH, dd, J = 7.3, 5.0 Hz), 7.13 (IH, dd, J = 4.9, 3.9 Hz), 7.63 (IH, dd, J = 4.9, 1.3 Hz), 7.64 (IH, dd, J二 7.3, 1.9 Hz), 7.70 (IH, dd, J = 3.9, 1.3 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.0, 1.9 Hz).

実施例 55

iV_2—メトキシ， iVJ—メチルー 2— 「1— [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] 一 4—ピペリジル] ァセトアミド

ェチル 2― [1 - [ (2—メトキシ一 3—ピリジル) メチル] —4ーピぺリジル] ァセタート 2.6 gおよび JV, ( —ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 1.3 gをテトラヒドロフラン 18m lに懸濁し、一 23 °Cで 2 Mクロロイソプ口ピルマグネシウムジェチルエーテル溶液 1 3.2mlを滴下した。滴下終了後、さらに室温で 30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を NHフォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で精製分離し、標記化合物 2.3 gを黄色油状物として得た。

Ή-匪 R (400 MHz, CDC1₃) δ 1.29-1.42 (2Η, m), 1.69-1.78 (2H, m)， 1.88 (IH, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.32-2.40 (2H, m)， 2.85-2.94 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.49 (2H, s)， 3.67 (3H, s)， 3.95 (3H, s), 6.86 (IH, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.64 (IH, dd, J = 7.2， 1.9 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.0, 1.9 Hz).

実施例 56

1一 [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] 一 4— [2—ォキソ一2— (2 一チェニル）ェチル] ピぺリジン

実施例 55で得た iV_2—メトキシ， ΑΠ—メチルー 2— [1— [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] 一 4—ピペリジル] ァセタミド 0.50 gをテトラヒドロフラン 3m 1に溶解し、一 78°Cで 1.0M (2—チェニル）リチウムテトラヒドロフラン溶液 1.8m lを滴下した。滴下終了後、さらに一 78°Cで 1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製分離し、標記化合物 0.22 gを淡黄色油状物として得た。本実施例化合物の NMRスぺクトルデータは、実施例 54のそれに一致した。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.34-1.48 (2Η, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.94- 2.15 (3H, m), 2.82 (2H, d, J二 7.0 Hz), 2.84-2.93 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (IH, dd, J = 7.3, 5.0 Hz), 7.13 (IH, dd, J = 4.9, 3.9 Hz), 7.63 (IH, dd, J 二 4.9, 1.3 Hz), 7.64 (IH, dd, J = 7.3, 1.9 Hz), 7.70 (IH, dd, J二 3.9, 1.3 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.0, 1.9 Hz).

実施例 57

1一 [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] —4— (2—ヒドロキシー 2 一フエニルェチル）ピぺリジン

参考例で得た 1— [ (2—メトキシ—3—ピリジル）メチル] —4—ピペリジンァセトアルデヒド 2.0 gおよび 0.97 Mフエ二ルリチウムシクロへキサン Zジェチルエーテル溶液 10.0mlより実施例 53と同様にして標記化合物

2.2 gを黄色油状物として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.24-1.60 (4Η, m)， 1.64-1.82 (3Η, m), 1.96- 2.07 (2H, m), 2.82-2.91 (2H， m), 3.46 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.71-4.78 (1H， m), 6.84 (IH, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.23-7.37 (5H, m), 7.62 (IH, dd, J = 7.1, 2.0 Hz), 8.03 (IH, dd, J二 4.9, 2.0 Hz).

実施例 58

1— C (2—メトキシ— 3 _ピリジル) メチル] 一 4一（2—ォキソ一2—フェニルェチル）ピぺリジン

1一 [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] 一 4一（2—ヒドロキシー

2—フエニルェチル）ピぺリジン 2.2 gおよび二酸化マンガン 8.6 gをトルェン 35mlに懸濁し、 2時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製分離し、標記化合物 1.54 gを淡黄色油状物として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.32-1.47 (2Η, m), 1.70-1.80 (2Η, m), 1.92- 2.17 (3H, m), 2.83-2.94 (4H, m), 3.49 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (IH, dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 7.42-7.49 (3H, m), 7.52-7.59 (IH, m), 7.64 (IH, dd, J二 7.3, 2.0 Hz), 7.92-7.98 (2H， m), 8.05 (1H， dd, J二 5.1, 2.0 Hz).

実施例 59

1— [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] 一 4一 [2— (2—クロロフェニル）一 2—ヒドロキシェチル] ピぺリジン

2—プロモクロロベンゼン 1.0 gをテトラヒドロフラン 1 1mlに溶解し、 — 78°Cで 1.54 Mの Λ—ブチルリチウムへキサン溶液 10.0m lを滴下した。 20分間攪拌したのち、参考例 22で得た 1一 [ (2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] 一 4—ピぺリジンァセトアルデヒド 1.0 gおよびテトラヒド口フラン 4m 1の混合溶液を滴下した。滴下終了後、さらに一 78°Cで 1 0分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を N Hフォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 ： 3) で精製分離し、標記化合物 0.90 gを黄色油状物として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) 6 1.32-1.45 (2H, m), 1.52-1.95 (5H, m), 2.83- 2.97 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s)， 5.19-5.27 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J二 7.2, 5.0 Hz), 7.19 (1H, ddd, J二 7.6, 7.6, 1.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J二 7.6, 1.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz).

実施例 60

1— [ (2—メトキシー 3—ピリジル) メチル] 一 4— [2- (2—クロロフェニル） _ 2—ォキソェチル] ピぺリジン

1一 [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] —4一 [2 - (2—クロ口フエニル）一 2—ヒドロキシェチル] ピぺリジン 90 Omgより実施例 54と同様にして標記化合物 72 Omgを淡黄色油状物として得た。

Ή-画 R (400 MHz, CDC1₃) δ 1.32-1.46 (2Η, m), 1.71-1.80 (2H, m), 1.93- 2.16 (3H, m), 2.84-2.93 (4H_; m), 3.50 (2H, s)， 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.26-7.44 (4H, m), 7.64 (1H, d, J二 7.2, 1.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.0, 1.8 Hz).

実施例 61

1 - 「（2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] —4— [2 - (2—クロ口一 3—ピリジル）一2—ヒドロキシェチル] ピぺリジン

2—クロ口ピリジン 0.26mし 0.97 Mフエ二ルリチウムシクロへキサン /ジェチルエーテル溶液 2.9m 1、ジイソプロピルアミン 0.039m 1をテ卜ラヒドロフラン 9m 1に溶解し、一 45°Cで 1時間攪拌した。参考例 2 2で得た 1 _ [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] —4—ピぺリジンァセトァルデヒド 5 0 Omgおよびテトラヒドロフラン 2m 1の混合溶液を滴下し、さらにー 45°Cで 2 0分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を NHフォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で精製分離し、標記化合物 42 Omgを黄色油状物として得た。

Ή-画 R (400 MHz, CDC1₃) δ 1.33-1.47 (2Η, m), 1.55-1.95 (5H， m), 2.01- 2.14 (2H， m), 2.83-2.97 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.94 (3H, s), 5.12-5.20 (IH, m)， 6.86 (IH, dd, J = 7.3, 5.0 Hz), 7.28 (IH, dd, J二 7.7, 5.0 Hz), 7.65 (1H， dd, J二 7.3, 2.0 Hz), 7.94 (IH, dd, J二 7.7, 1.9 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.0, 1.9 Hz), 8.29 (IH, dd, J = 5.0， 2.0 Hz).

実施例 6 2

1— [ (2—メトキシ一 3—ピリジル) メチル] —4一 [2— （2—クロ口一 '3—ピリジル） — 2—ォキソェチル] ピぺリジン

1 - [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] —4— [2 - (2—クロ口一 3—ピリジル）一2—ヒドロキシェチル] ピぺリジン 6 1 Omgより実施例 54の方法に準じて標記化合物 46 3 mgを淡黄色油状物として得た。

Ή-画 R (400 MHz, CDC1₃) δ 1.33-147 (2H， m), 1.70-1.79 (2H， m), 1.93- 2.17 (3H, m), 2.84-2.97 (4H, m), 3.50 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.86 (IH, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.33 (IH, dd, J = 7.7, 4.9 Hz), 7.63 (IH, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 7.77 (IH, dd, J = 7.7, 1.9 Hz), 8.05 (IH, d, J = 4.9, 1.9 Hz), 8.48 (IH, dd, J二 4.9, 1.8 Hz). 実施例 6 3

1 - [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] —4— 「2—ォキソ一 2— (2 —トリフルォロアセチルァミノフエニル）ェチル〕ピぺリジン

2ーブ Ώモ— N— (卜リフルォロアセチル) ァニリン 48 2mgをテトラヒドロフラン 1.8m lおよびジェチルエーテル 1.8m lの混合溶媒に溶解し、 0°Cで 1.14Mメチルリチウムジェチルエーテル溶液 1.8m 1を滴下した。 1 0分間攪拌した後、 —78°Cに冷却した 1.5 lM t e r ί—ブチルリチウムべンタン溶液 2.4m 1およびジェチルエーテル 4m 1の溶液にカヌラーでゆつくり移し 1時間攪拌した。次いで、実施例 54で得た V_Z—メトキシ， V_Z—メチル一 2— [1 - [ (2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] —4—ピベリジル] ァセトアミド 50 Omgおよびテトラヒドロフラン 2m 1の混合溶液を滴- 下し、さらに 20分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製分離し、標記化合物 1.5 Omgを黄色油状物として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.35-1.48 (2Η, m), 1.70-1.80 (2Η, m), 1.94- 2.18 (3H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 2.98 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.51 (2H, s)， 3.95 (3H, s), 6.87 (IH, dd, J = 7.2, 4.9 Hz), 7.29 (IH, dd, J = 8.6, 7.7 Hz), 7.62 (IH, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.64 (IH, dd, J = 8.1, 7.7 Hz), 8.00 (IH, d, J = 8.1 Hz), 8.06 (IH, dd, J = 4.9, 1.9 Hz), 8.70 (IH, d, J= 8.6 Hz).

実施例 64

1一 [ (2—メトキシー 3—ピリジル) メチル] 一 4— [2— （2—アミノフェニル） —2—ォキソェチル] ピぺリジン

実施例 63で得た 1一 [ (2 -メトキシー 3—ピリジル）メチル] —4— [2 一ォキソ一 2— (2 -トリフルォロアセチルァミノフエニル) ェチル] ピペリジン 1 5 Omg、炭酸カリゥム 14 lmgをメタノール 3m 1および水 3m 1 の混合溶媒に懸濁し、室温で 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し標記化合物を黄色油状物として定量的に得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.33-1.47 (2Η, m), 1.70-1.79 (2H, m), 1.90- 2.03 (IH, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.82-2.94 (4H, m), 3.50 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.64 (IH, dd, J二 8.0, 7.0 Hz), 6.65 (IH, d, J = 7.2 Hz), 6.86 (IH, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.26 (IH, ddd, J二 8.0, 7.2, 1.5 Hz), 7.64 (IH, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.73 (IH, dd, J = 7.0, 1.5 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.0, 1.8 Hz).

実施例 65

1— [ (2—メトキシ _ 3 _ピリジル）メチル] —4— [2— (2—メチルスルホニルァミノフエニル） _ 2—才キソェチル] ピぺリジン

実施例 64で得た 1— [ (2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] _4一 [2 - (2—ァミノフエニル) 一 2一才キソェチル] ピぺリジン 1 20mg、トリェチルァミン 0.1m 1およびメタンスルホニルクロリド 0.04 lm 1をジクロロメタン 2m 1に溶解し、氷冷下で 2時間攪拌した。反応液に重曹水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製分離し、標記化合物 9 Omgを淡黄色油状物として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.36-1.47 (2Η, m), 1.76-1.85 (2H, m), 1.99- 2.22 (3H, m), 2.83-2.96 (4H, m), 3.50 (3H, s)， 3,52 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.86 (IH, dd, J = 7.3, 5.0 Hz), 7.40 (IH, dd, J = 5.9, 3.4 Hz), 7.54 (IH, d, J- 3.4 Hz), 7.56 (IH, d, J二 3.4 Hz), 7.65 (IH, dd, J = 7.3, 1.9 Hz), 7.67 (IH, dd, J二 5.9, 3.4 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.0, 1.9 Hz).

実施例 66

1一 C (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] —4一 [2 - [2- (メチルスルホニル）フエニル] —2—ォキソェチル，ピぺリジン

N— i t e r —ブトキシカルボニル) -4- [2 - (2—メチルスルホニルフエニル）一 2—ォキソェチル] ピぺリジン 953mgおよび 4Μ塩化水素酢酸ェチル溶液 19.2m lを酢酸ェチル 1 5m 1に溶解し、室温で 4時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸ェチルから再結晶し 4一 [2- (2- メチルスルホニルフエニル） —2—ォキソェチル] ピぺリジン塩酸塩 800m gを得たのち、 3_ (クロロメチル）一 2—メトキシピリジン 40 Omg、炭酸カリウム 1.0 gおよび TV, V—ジメチルホルムアミド 1 5m 1に懸濁し、室温で 12時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製分離し、標記化合物 1 . 0 7 gを淡黄色油状物として定量的に得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.33-1.47 (2Η, m), 1.80-1.89 (2Η, m), 2.02- 2.20 (3H, m), 2.85-2.95 (4H, m), 3.25 (3H, s)， 3.50 (2H, s), 3.95 (3H， s), 6.86 (IH, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.41 (IH, d， J二 7.5 Hz), 7.61 (IH, dd, J = 7.9, 7.5 Hz), 7.64 (1H， d' J二 7.1, 1.8 Hz), 7.69 (IH, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.07 (IH, d, J = 7.9 Hz).

実施例 6 7

1— 「（2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] 一 4 _ [ 2 - ( 2—メトキシフエニル）一 2一才キソェチル] ピぺリジン

2—プロモア二ソール 2 . 1 g、 1 . 5 4 M n -ブチルリチウムへキサン溶液 7 . 4 m 1および参考例 2 2で得た 1 一 [ ( 2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] —4—ピぺリジンァセトアルデヒド 2 . 0 gより、実施例 5 9の方法に準じて 1 一 [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] —4— [ 2—ヒドロキシ一 2一 ( 2—メトキシフエニル）ェチル] ピぺリジン 2 . 4 gを得たのち、実施例 5 4 と同様にして標記化合物 0 . 9 3 gを淡黄色油状物として得た。

Ή-NM (400 MHz, CDC1₃) δ 1.29-1.43 (2Η, m), 1.65-1.77 (2H， m), 1.89- 2.15 (3H, m), 2.81-2.95 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.89 (3H, s)， 3.94 (3H， s), 6.86 (IH, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 6.95 (IH, d, J二 8.4 Hz), 6.99 (IH, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.44 (IH, ddd, J = 8.4, 7.5, 1.5 Hz), 7.61 (IH, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.63 (IH, dd, J二 7.1, 1.8 Hz), 8.04 (IH, dd, J = 4.9, 1.8 Hz).

実施例 6 8

1一「（2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] —4— [ 2 - ( 2—シクロプ口ピルメトキシフエニル) 一 2一才キソェチル] ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0.32-0.39 (2Η, m), 0.62-0.70 (2Η, m), 1.22- 1.47 (3H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.92-2.19 (3H, m), 2.70-2.96 (2H, m), 3.01 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.50 (2H, s), 3.88 (2H_; d, J = 6.5 Hz), 3.94 (3H_; s), 6.86 (IH, dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 6.88 (IH, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (IH, dd, J二 7.5, 7.4 Hz), 7.40 (1H， ddd, J二 8.4, 7.4, 1.8 Hz), 7.64 (IH, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.65 (IH, dd, J二 7.1, 1.8 Hz), 8.05 (IH, dd, J： 4.9, 1.8 Hz).

実施例 6 9

1 - 「（2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] —4— [ 2—ォキソ一 2— ( 2 一トリフルォロメチルフエニル) ェチル] ピぺリジン

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.29-1.43 (2Η, m), 1.73-1.83 (2H， m), 1.96- 2.18 (3H, m), 2.79 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.85-2.94 (2H, m), 3.50 (2H， s), 3.95 (3H, s)， 6.86 (IH, dd, J二 7.2, 4.9 Hz), 7.39 (1H， d， J = 7.5 Hz), 7.54 (IH, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.60 (1H， dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.63 (IH, dd, J = 7.2, 1.8, Hz), 7.71 (IH, d, J二 7.5 Hz), 8.05 (IH, dd, J二 4.9, 1.8 Hz).

実施例 7 0

1一「 ( 2—メトキシ _ 3—ピリジル) メチル] —4— [ 2—ォキソ一 2— ( 3 一チェニル）ェチル] ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.33-1.46 (2Η, m), 1.68-1.80 (2Η, m), 1.92-

2.15 (3H, m), 2.78-2.94 (4H， m), 3.49 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H， dd, J = 7.1, 4.9 Hz), 7.31 (IH, dd, J = 5.1, 2.9 Hz), 7.54 (IH, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 7.63 (IH, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 8.03 (IH, dd, J二 2.9, 1.3 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 4.9, 1.8 Hz).

実施例 7 1

1一「（2—メトキシー 3—ピリジル）メチル， - 4 - [ 2—ォキソ一 2— ( 1 , 3—チアゾールー 2 fル）ェチル] ピぺリジン

Ή- NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.37-1.51 (2Η, m)_; 1.71-1.80 (2H, m), 1.97-

2.16 (3H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.10 (2H, d, J二 6.8 Hz), 3.49 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (IH, dd, J = 7.1, 5.0 Hz), 7.64 (IH, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 7.67 (IH, d, J = 3.0 Hz), 8.00 (IH, dd, J二 3.0 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.0, 1.8 Hz).

実施例 7 2

1一 [ ( 2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] —4— [ 2 - ( 3， 4ーメチレンジ才キシフエニル) —2—才キソェチル] ピぺリジン

Ή-画 R (400 MHz, CDC1₃) δ 1.38-1.43 (2Η, m), 1.68-1.76 (2H, m), 2.09 (IH, m) 2.80 (2H， d， J = 6.8 Hz), 2.84-2.92 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H， s)， 6.04 (2H, s), 6.85 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.86 (IH, dd, J二 7.2, 4.9 Hz), 7.43 (IH, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (IH, d, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.63 (IH, d, J = 7.2, 1.8 Hz), 8.05 (1H， dd, J二 4.9, 1.8 Hz).

実施例 7 3

1 - [ ( 2—メトキシ— 3 _ピリジル) メチル] 一 4— 「2 _ ( 3—プロモ一

2—チェニル） - 2一才キソェチル] ピぺリジン

Ή-匪 R (400 MHz, CDCI3) (5 1.34-1.48 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 1.95- 2.17 (3H, m), 2.84-2.99 (4H, m)， 3.49 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (IH, dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 7.11 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.50 (1H， d, J = 5.1 Hz), 7.6 (IH, dd, J二 7.3, 2.0 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.1, 2.0 Hz).

実施例 7 4

1— [ ( 2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] —4— [ 2—ォキソ一 2— 「3 一（1 , 3—チアゾール— 2 _ィル） —2—チェニル] ェチル] ピぺリジン実施例 Ί 3で得た 1 _ [ ( 2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] — 4一 [ 2 一（3—ブロモー 2—チェニル）一 2—ォキソェチル] ピぺリジン 3 0 0 m g、 2 - (トリブチルス夕ニル）チアゾール 4 3 8 m gおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 4 2 m gをトルエン 4 m 1に懸濁し、窒素気流下にて 2時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（酢酸ェチル）で精製分離し、標記化合物 3 0 O m gを無色油状物として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.29-1.43 (2Η, m), 1.66-1.96 (2Η, m), 1.94- 2.14 (3H, m), 2.76-2.91 (4H, m), 3.48 (2H, s)， 3.94 (3H, s), 6.85 (IH, dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 7.46 (IH, d, J = 3.3 Hz), 7.53 (IH, d, J = 5.2 Hz), 7.62 (IH, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 7.82 (IH, d, J二 5.2 Hz), 7.93 (IH, d, J = 3.3 Hz), 8.05 (IH, dd, J二 5.1, 2.0 Hz). 実施例 Ί 5

1— [ (2—メトキシ— 3—ピリジル) メチル] —4— [2—ォキソ一 2— (3 —フエ二ルー 2—チェニル）ェチル] ピぺリジン

実施例 7 3で得た 1一 [ (2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] 一 4_ [2 一（3—ブロモ一2—チェニル）一 2一才キソェチル] ピぺリジン 2 9 0mg、フエ二ルポロン酸 1 7 3mgおよびテトラキス（トリフエニルホスフィン）ノ° ラジウム 42mgをトルエン 5.6m 1、メタノール 1.4 m 1および 2 M炭酸ナトリウム 2.8m 1に懸濁し、窒素気流下にて 3時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製分離し、標記化合物 2 9 Omgを黄色油状物として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.09-1.24 (2Η, m), 1.48-1.59 (2Η， m), 1.83 (1Η, m), 1.98-2.11 (2H, m), 2.42 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.75-2.87 (2H, m), 3.42 (2H, s), 6.30 (1H, dd, J = 7.5, 6.0 Hz), 7.06 (1H， d, J = 4.9 Hz), 7.33 (1H, d， J = 6.0 Hz), 7.34-7.46 (5H, ), 7.48 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 4.9 Hz). 実施例 7 6

1一 [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] —4一（3—フエニルプロピル）ピペリ

参考例 2 2で得た 1一 [ (2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] —4ーピペリジンァセトアルデヒド 3 3 2 mgおよびべンジルトリフエニルホスホニゥムクロリド 49 lmgより、実施例 46の方法に準じて標記化合物 2 1 4mg を無色油状物として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.30-1.42 (5Η_; m), 1.57-1.70 (4Η' m), 1.76- 2.06 (2Η, m), 2.59 (2Η, t, J = 7.7 Hz), 2.84-2.91 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.14-7.20 (3H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 8.04 (1H, dd, J二 5.0, 1.9 Hz).

実施例 7 7 1— [ ( 2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] 一 4 _ [ 3— ( 2—チェニル）プロピル] ピぺリジン

参考例 2 2で得た 1— [ ( 2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] —4ーピペリジンァセトアルデヒド 2 6 l m gおよび（2—チェニルメチル）トリフエニルホスホニゥムクロリド 4 9 9 m gより標記化合物 2 0 6 m gを淡褐色油状物として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.20-1.35 (5Η, m), 1.62-1.74 (4Η, m), 1.76- 2.06 (2H, m), 2.81 (2H， t， J = 7.6 Hz), 2.84-2.92 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.77 (IH, dd, J = 3.4, 1.1 Hz), 6.86 (IH, dd, J二 7.2, 5.0 Hz), 6.91 (IH, dd, J = 5.1, 3.4 Hz), 7.10 (1H， dd, J = 5.1, 1.1 Hz), 7.64 (IH, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.04 (IH, dd, J = 5.0, 2.0 Hz).

実施例 7 8

1— [ ( 2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] —4一ベンジルピペリジン

4一ベンジルピペリジン 2 9 2 m gより実施例 4 3の方法に準じて標記化合物 4 7 2 m gを淡黄色油状物として得た。

Ή-匪 R (400 MHz, CDClg) δ 1.28-1.40 (2Η, m), 1.53 (IH, m), 1.58-1.68 (2H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 2.54 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.84-2.91 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.93 (3H， s), 6.86 (IH, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.12-7.21 (3H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.63 (IH, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.04 (IH, dd, J二 5.0, 2.0 Hz).

実施例 7 9

1― [ ( 2—メトキシ__ 3—ピリジル）メチル 1 一 4— ( 4一 _フエニルブチル) 参考例 3 0で得た 3 _ [ 1 - [ ( 2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] 一 4—ピペリジル] プロパナール 2 2 O m gおよびべンジルトリフエニルホスホニゥムクロリド 4 0 7 m gより実施例 4 6の方法に準じて標記化合物 1 5 0 m gを無色油状物として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.18-1.38 (7Η, m), 1.55-1.70 (4H， m), 1.96- 2.06 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.84-2.93 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s)， 6.86 (1H, dd, J二 7.2, 5.0 Hz), 7.14-7.20 (3H， m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J二 7.2, 1.8 Hz), 8.05 (1H, dd， J = 5.0, 1.8 Hz).

実施例 80

1— [ (2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル Ί _4— [ォキソ（2—チェ二ル）メチル] ピぺリジン

4一 [ォキソ（2—チェニル）メチル] ピぺリジン 21 Omgより実施例 4 3の方法に準じて標記化合物 10 lmgを無色結晶として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.82-1.98 (4Η, m), 2.14-2.23 (2Η, m), 2.94- 3.03 (2H, m), 3.09 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.95 (3H, s)， 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 5.0， 3.8 Hz), 7.62 (1H， dd, J二 5.0, 1.0 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 3.8, 1.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz). 実施例 81

1— [ (2—メトキシ一3 _ピリジル) メチル 1 —4—ピぺリジンカルポキサアミド

イソ二ペコタミド 496mgより実施例 43の方法に準じて標記化合物 83 2mgを無色結晶として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.73-1.91 (4Η, m), 2.04-2.22 (3Η, m), 2.90- 2.98 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.35 (1H, br s), 5.47 (1H， br s), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J二 7.2, 1.9 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.0, 1.9 Hz).

実施例 82

N4- (2—フエニル) ベンジルー 1一「（2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] 一 4ーピペリジンカルボキサアミド

1 - [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] —4ーピペリジンカルボキサアミド 212mgおよび 2— (ブロモメチル）ビフエニル 0. 16m lおよび 60%水素化ナトリウム 46mgを TV, iV—ジメチルホルムアミド 5m 1に懸濁し、室温で 2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を NHフォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 : 3) .で精製分離し、標記化合物 92 mgを無色結晶として得た。

¾-匿 R (400 MHz, CDC1₃) δ 1.60-1.78 (4Η, m), 1.96-2.08 (3H, m), 2.86- 2.94 (2H， m), 3.47 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.48 (IH, t, J = 5.5 Hz), 6.87 (IH, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.24-7.45 (9H, m), 7.63 (IH, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 8.05 (IH, dd, J二 5.0, 1.9 Hz).

実施例 83

1一「 (2—メトキシ _ 3—ピリジル) メチル] 一 4一 [ [ (2—プロモー 3 一ピリジル）ォキシ] メチル] ピぺリジン

参考例 1で得た 1一 [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] 一 4ーピぺリジンメタノール 1.18 gおよび 2—ブロモ— 3—ヒドロキシピリジン 0.8 7 gをテトラヒドロフラン 50mlに溶解し、 10。(：の冷却下でジィソプロピルァゾジカルボキシレート 1.12 gおよびトリフエニルホスフィン 1.44 g を加え、室温で 20時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン一メタノール）で精製分離し標記化合物 55 Omgを無色油状物として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.40-1.52 (2Η, m), 1.84-1.98 (3Η, m), 2.08- 2.17 (2H, m), 2.92-3.01 (2H, m)， 3.53 (2H， s), 3.87 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.96 (3H, s), 6.88 (1H， dd, J二 6.8, 4.8 Hz), 7.11 (IH, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.19 (IH, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 7.65 (IH, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.97 (IH, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.06 (IH, dd, J = 4.8, 2.0 Hz).

実施例 84

1一「 (2—メトキシー 3 _ピリジル) メチル] 一 4一 [ [ [2— （1, 3— チアゾール—2—ィル） — 3_ピリジル 1 ォキシ] メチル] ピぺリジン

1— [ (2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] —4— [ [ (2—プロモー 3—ピリジル) 才キシ] メチル] ピぺリジン 250 m gより実施例 33の方法に準じて標記化合物 238 mgを無色油状物として得た。 ¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.44-1.59 (2H, m), 1.92-2.20 (5H， m), 2.93- 3.02 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.96 (3H， s), 4.04 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.88 (IH, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.31 (IH, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.37 (IH, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.48 (1H， d, J = 3.2 Hz), 7.66 (IH, dd, J二 7.2， 1.6 Hz), 8.04 (IH, d, J = 3.2 Hz), 8.06 (IH, dd, J二 4.8, 1.6 Hz), 8.39 (IH, dd, J = 4.4, 1.2 Hz).

実施例 8 5

1 - [ ( 2—メ卜キシー 3—ピリジル）メチル] 一 4— [ 2—シァノー 2— ( 3 . 4ーメチレンジォキシフエニル）ェチル] ピぺリジン

4一 [ 2—シァノー 2 _ ( 3 , 4—メチレンジォキシフエニル）ェチル] ピペリジン 2 0 0 m gより実施例 3 3の方法に準じて標記化合物 2 2 7 m gを無色油状物として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.26-1.40 (2Η, m), 1.43-1.56 (IH, m), 1.63- 1.80 (3H, m), 1:86-1.96 (1H， m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.84-2.93 (2H, m), 3.48 (2H, s)， 3.71-3.77 (IH, m)， 3.94 (3H, s), 5.98 (2H， s)， 6.73-6.80 (3H， m), 6.86 (IH, dd, J二 7.2, 4.8 Hz), 7.62 (IH, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 4.8, 2.0 Hz). 実施例 8 6

1— 「（2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] —4— [ 2—シァノー 2— ( 2 —メトキシフエ二ル）ェチル] ピぺリジン

4— [ 2—シァノー 2— ( 2—メトキシフエ二ル）ェチル] ピぺリジン 2 4 4 m gより実施例 8 0と同様にして標記化合物 1 9 l m gを無色油状物として得た。

¾-NM (400 MHz, CDC1₃) δ 1.26-1.40 (2Η, m), 1.52-1.74 (3Η, m), 1.80- 1.91 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.83-2.95 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.22-4.28 (IH, m), 6.86 (IH, dd, J = 7.2, 5.2 Hz), 6.88 (1H， d， J二 8.0 Hz), 6.98 (IH, dd, J二 8.0, 7.6 Hz), 7.29 (1H， dd, J二 8.0, 7.6 Hz), 7.40 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (IH, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (IH, dd, J二 5.2, 2.0 Hz). 実施例 8 7 .

1— [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル 1 - 4 - [ 2 一 (メチルスルホニル) フエネチル] ピぺリジン

参考例 1で得られた 1一 [ ( 2—メトキシー 3—ピリジル) メチル] - 4 - [ 2— （メチルスルホニル）フエネチル] ピぺリジン 4 7 9 m gおよび塩化チォニル 2 m 1をエタノール 5 0 m lに溶解し、 2時間加熱還流した。反応液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性とし、ジクロロメ夕ンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物を NHフォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製分離し、標記化合物 3 6 8 m gを無色結晶として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.32-1.48 (3Η, m), 1.62-1.68 (2Η, m), 1.75- 1.82 (2H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.91-2.99 (2H, m), 3.02-3.07 (2H, m), 3.08 (3H, s)， 3.48 (2H, s)， 6.33 (1H, dd, J = 6.5, 6.5 Hz), 7.35-7.40 (3H, m), 7.53-7.58 (2H, m), 8.03 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz).

実施例 8 8

1一 [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4— ( 3 , 4ーメチレンジォキシフエネチル）ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.25-1.38 (3Η, m), 1.49-1.57 (2Η, m), 1.68- 1.77 (2H， m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.52-2.58 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.47 (2H, s), 5.92 (2H, s)， 6.34 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 6.61 (1H, dd, J二 7.9, 1.7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, d, J二 6.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 6.6 Hz).

実施例 8 9

1— 「（2 _ォキソー 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] —4ーフエネチルピペリジン

-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.26-1.40 (3Η, m), 1.53-1.62 (2H, m), 1.69- 1.79 (2H, m)， 2.01-2.13 (2H, m), 2.58-2.67 (2H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.47 (2H， s), 6.33 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.14-7.21 (3H, s), 7.24-7.31 (2H, s), 7.36 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.6 Hz). 実施例 9 0

1一 [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] —4一（2 ーヒドロキシフエネチル）ピぺリジン

¾-NM (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12-1.24 (3Η, m), 1.40-1.48 (2Η, m), 1.64-1.71 (2H, m), 1.87-1.96 (2H， m), 2.48-2.55 (2H,m), 2.75-2.82 (2H, m), 3.22 (2H， s), 6.16 (1H， dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 6.69 (IH, ddd, J = 7.5, 7.5， 1.2 Hz), 6.75 (IH, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 6.96 (1H， ddd, J二 7.5, 7.5, 1.7 Hz), 7.02 (IH, dd, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.24 (IH, dd, J = 6.6, 2.2 Hz), 7.37 (IH, dd, J二 6.6, 2.2 Hz).

実施例 9 1

1一 C ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] - 4 - ( 3 一フルオロフエネチル) ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.24-1.40 (3Η, m), 1.52-1.61 (2Η， m), 1.68- 1.77 (2Η, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.47 (2H, s), 6.33 (IH, dd, J二 6.8, 6.8 Hz), 6.83-6.91 (2H, m), 6.94 (IH, m), 7.19-7.26 (IH, m), 7.36 (IH, d, J二 6.8 Hz), 7.54 (IH, d, J = 6.8 Hz).

実施例 9 2

1一 [ ( 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3 _ピリジニル）メチル] 一 4一（2 一トリフルォロメチルフエネチル) ピぺリジン

¾-画 R (400 MHz, CDC1₃) δ 1.29-1.45 (3Η, m), 1.51-1.61 (2H, m), 1.70- 1.81 (2H, m), 2.04-2.16 (2H， m), 2.73-2.82 (2H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 3.49 (2H, s), 6.34 (IH, dd, J二 6.8, 6.8 Hz), 7.26 (IH, dd, J二 7.7, 7.6 Hz), 7.31 (IH, d, J二 7.5 Hz), 7.36 (IH, d, J = 6.8 Hz), 7.45 (IH, dd, J二 7.6, 7.5 Hz), 7.54 (IH, d, J = 6.8 Hz), 7.60 (IH, d, J = 7.7 Hz).

実施例 9 3

1一 [ ( 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4一「2 一（1一ピラゾ口）フエネチル] ピぺリジン

Ή-匿 R (400 MHz, CDClg) δ 1.12-1.24 (3Η, m), 1.31-1.40 (2H, m), 1.50- 1.59 (2H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 2.51-2.59 (2H, m), 2.81-2.89 (2H, m), 3.42 (2H, s)， 6.30 (IH, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 6.42 (IH, dd, J二 2.4, 2.0 Hz), 7.23-7.38 (5H, m), 7.52 (IH, d, J = 6.4 Hz), 7.56 (IH, d, J二 2.4 Hz), 7.70 (1H， d, J二 2.0 Hz). 実施例 9 4

1一 [ ( 2—才キソー 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ 2 一（4一ァセチルビペラジノ）フエネチル] ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.27-1.40 (3Η, m), 1.53-1.61 (2Η, m), 1.73- 1.81 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.65-2.72 (2H, m), 2.81-2.97 (6H, m), 3.46 (2H, s), 3.55-3.61 (2H, m), 3.68-3.77 (2H_; m)， 6.34 (IH, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.04 (IH, d， J二 7.6 Hz), 7.07 (IH, dd, J 二 7.6, 7.6 Hz), 7.17 (IH, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.21 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.36 (IH, d, J = 6.4 Hz), 7.51 (IH, d, J = 6.4 Hz).

実施例 9 5

1— [ ( 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ 6 一 (メチルスルホニル) 一 2 , 3—メチレンジォキシフエネチル] ピぺリジン ¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.32-1.44 (3Η, m), 1.58-1.67 (2Η, m), 1.74- 1.84 (2H, m)， 2.06-2.15 (2H, m), 2.90-2.98 (4H, m), 3.05 (3H, s), 3.49 (2H， s), 6.09 (2H, s), 6.34 (IH, dd, J = 6.5, 6.5 Hz), 6.78 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (IH, d, J = 6.5 Hz), 7.54 (1H， d, J = 6.5 Hz), 7.62 (IH, d, J = 8.4 Hz).

実施例 9 6 .

1一 C ( 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ 2 一（2—チェニル）ェチル] ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.27-1.40 (3Η, m), 1.60-1.77 (4Η, m), 2.02- 2.12 (2H, m), 2.81-2.97 (4H, m)， 3.47 (2H, s), 6.33 (IH, dd, J二 6.9, 6.9 Hz), 6.78 (IH, d, J = 3.5 Hz), 6.91 (IH, dd, J = 5.1, 3.5 Hz), 7.11 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.36 (1H， d, J = 6.9 Hz), 7.52 (IH, d, J二 6.9 Hz).

実施例 9 7

1一 C ( 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4一「2 一（3—メトキシ— 2—チェニル）ェチル] ピぺリジン ' ^-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.25-1.38 (3H, m), 1.52-1.61 (2H, m), 1.70- 1.79 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.67-2.75 (2H, m), 2.87-2.96 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.33 (IH, dd, J二 6.4, 6.4 Hz), 6.81 (1H， d, J = 5.2 Hz), 6.99 (IH, d, J = 5.2 Hz), 7.36 (IH, d, J二 6.4 Hz), 7.54 (IH, d, J = 6.4 Hz).

実施例 9 8

1一「（2 _ォキソー 1， 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4— 「2 一（3—シァノ _ 2—チェニル）ェチル] ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.31-1.42 (3Η， m), 1.63-1.81 (4Η, m), 2.03- 2.15 (2Η, m), 2.90-2.99 (2H, m)， 3.00-3.07 (2H, m), 3.48 (2H, s), 6.33 (IH, dd, J = 6.5, 6.5 Hz), 7.11 (IH, d, J = 5.3 Hz), 7.17 (IH, d, J = 5.3 Hz), 7.35 (IH, d, J = 6.5 Hz), 7.53 (IH, d, J = 6.5 Hz).

実施例 9 9

1一 [ ( 2 _ォキソ一 1， 2—ジヒドロ _ 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ 2 - ( 3 _フエ二ルー 2—チェニル）ェチル] ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.20-1.33 (3Η, m), 1.56-1.66 (4Η, m), 1.96- 2.07 (2H, m), 2.83-2.92 (4H, m), 3.44 (2H, s), 6.32 (1H， dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.00 (1H， d， J二 5.2 Hz), 7.15 (IH, d, J = 5.2 Hz), 7.27-7.43 (6H, m), 7.52 (IH, d, J = 6.4 Hz).

実施例 1 0 0

1— 「（2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル) メチル] 一 4— [ 2 一（3—チェニル）ェチル ] ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.26—1.38 (3Η, m), 1.55—1.62 (2Η, m), 1.66—1.78 (2H， m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.47 (2H, s), 6.34 (IH, dd, J = 6.4 Hz), 6.91—6.95 (2H， m), 7.24 (2H, dd, J = 4.8, 2.8 Hz), 7.34 (IH, d, J. 二 6.4 Hz), 7.52 (IH, d, J = 6.4 Hz).

実施例 1 0 1

1一「（2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ _ 3—ピリジニル）メチル] 一 4ー [ 2 — [ 2— (メチルスルホニル) 一 3—チェニル] ェチル] ピぺリジン Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.34-1.46 (3H, m)_; 1.57-1.66 (2H, m), 1.73-

1.82 (2H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.92-3.03 (4H, m), 3.14 (3H, s), 3.54 (2H, s), 6.34 (IH, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.01 (IH, d, J = 5.0 Hz), 7.36 (IH, d, J = 6.6 Hz), 7.54 (IH, d, J二 6.6 Hz), 7.57 (IH, d, J = 5.0 Hz).

実施例 1 0 2

1一 [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] ー4一「2 一（ベンゾ「b ] チォフェン一 2—ィル）ェチル] ピぺリジン

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.29-1.43 (3Η, m), 1.66-1.80 (4H, m), 2.02- 2.13 (2H, m), 2.89-2.97 (4H, m), 3.47 (2H, s), 6.33 (IH, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.00 (IH, s), 7.24 (IH, dd, J = 7.2, 7.1 Hz), 7.30 (1H， dd, J = 7.6, 7.1 Hz), 7.36 (IH, d, J = 6.4 Hz), 7.53 (IH, d, J = 6.4 Hz), 7.66 (IH, d, J二 7.2 Hz), 7.76 (IH, d, J = 7.6 Hz).

実施例 1 0 3

1— [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] — 4一 [ 2 - C 2 - (メチルスルホニル) — 3—ピリジル] ェチル〕ピぺリジン

Ή-匪 R (400 MHz, CDC1₃) δ 1.32-1.46 (3Η, m), 1.62-1.70 (2H, m), 1.74-

1.83 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.91-2.99 (2H, m), 3.07-3.15 (2H， m), 3.37 (3H, s), 3.49 (2H, s)， 6.34 (IH, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.37 (IH, d, J : 6.6 Hz), 7.43 (1H， dd, J二 7.8, 4.6 Hz), 7.56 (IH, d, J = 6.6 Hz), 7.72 (1H_; dd, J = 7.8, 1.6), 8.42 (IH, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).

実施例 1 0 4

1一 [ ( 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] — 4一 [ 2 - ( 2 - n -プチルー 3—ピリジル) ェチル] ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0.96 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.34-1.49 (5H, m), 1.49-1.60 (2H, m), 1.63-1.80 (4H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.59-2.66 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.92-3.00 (2H, m), 3.50 (2H, s)， 6.34 (IH, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.04 (IH, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 7.33-7.42 (2H, m), 7.53 (IH, d, J二 6.4 Hz), 8.37 (IH, dd, J二 4.8, 1.8 Hz). -Sg-χ '(ui ¾S) 09'T-If Ί '(^ ¾8) 6ΖΊ-8ΙΊ 9 (^εΐΟΟΌ '^ZHW 00 ） H匪 -

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•(^ΖΗ 9Ί '8 = f 'ΡΡ 'ΗΤ) OS'8 '(^H 9Ί '8·ん二 f 'ΡΡ 'Ηΐ) L9'L '( V9 = f (Ρ · 'ΗΤ) 99'L '(ΖΗ 8·8二 f (Ρ ' Ζ) OVL '( V9二 f 'P ¾T) SS'L '( 8· 'S'L = f 'PP 'ΗΤ) 8Γん '(^ΖΗ 8·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) 96·9 '( V9 'V9 = f 'ΡΡ ¾l) IS '(s ¾S) 38Έ 'ΒΚ) 9V£ '(冚 ¾2) 86^-18^ '(-∞■ ¾K) OZ/S- '(^ 'ΉΖ) 60 -96Ί '(^ 'ΗΚ) Z9'l

LSZOO/lOdT/lDd 88 S/ΐΟ OAV

(Η ΐ ¾) fΐ =Ζ 実施例 1 14

1一 [(2—ォキソ一1, 2—ジヒドロー 3 _ピリジニル）メチル]— 4一「（E) 一 2— ( 2—ピリジル) 一 1—ェテニル] ピぺリジン

実施例 29で得た 1— [(2—メトキシー 3—ピリジル）メチル ]—4— [(E) 一 2— (2—ピリジル） — 1—ェテニル] ピぺリジン 12 lmgより実施例 8

7の方法に準じて標記化合物 1 1 Omgを無色結晶として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) <5 1.57-1.72 (3H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 2.15- 2.28 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m)， 3.52 (2H, s),6.35 (IH, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 6.49 (IH, d, J = 15.9 Hz), 6.73 (IH, dd, J二 15.9, 7.0 Hz), 7.11 (IH, dd, J = 7.5, 5.0 Hz), 7.25 (IH, d, J= 7.5 Hz), 7.37 (IH, d, J = 6.6 Hz), 7.56-7.65 (2H, m), 8.54 (IH, m).

実施例 1 1 5 .

1— [ (2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル 1 —4— 「2 一（2—ピリジル）ェチル] ピぺリジン

実施例 30で得た 1一 [ (2—メトキシ一 3—ピリジル) メチル] -4- [2 - ( 2—ピリジル）ェチル] ピぺリジン 1 50 m gより実施例 1 14の方法に準じて標記化合物 128 mgを無色結晶として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.28-1.42 (3Η, m), 1.64-1.82 (4Η, m), 2.03- 2.15 (2H, m)， 2.77-2.85 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.48 (2H, s), 6.33 (IH, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.10 (IH, ddd, J二 7.8, 4.4, 1.2 Hz), 7.14 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (IH, d, J二 6.6 Hz), 7.53-7.62 (2H, m), 7.52 (IH, dd, J = 4.4, 1.2 Hz).

実施例 1 1 6

1一 [(2—ォキソ— 1, 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル）メチル] _4一「（） —2— (2, 3ーメチレンジォキシフエニル) —1ーェテニル] ピぺリジン実施例 3 1で得た 1— [(2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル ] _4一 [(E) 一（2, 3—メチレンジォキシフエニル）一 1ーェテニル] ピぺリジン 99m gより実施例 1 14の方法に準じて標記化合物 64m gを無色結晶として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.50-1.64 (3Η, m), 1.70-1.83 (2Η, m)， 2.12- 2.24 (2H， m), 2.94-3.02 (2H， m)， 3.51 (2H, s)， 5.94 (2H_; s), 6.01 (IH, dd, J二 15.8, 7.0 Hz), 6.29 (IH, d, J = 15.8 Hz), 6.34 (1H， dd, J = 6.8, 6.8 Hz), 6.74 (IH, d, J = 8.1 Hz), 6.77 (IH, dd, J二 8.1, 1.4 Hz), 6.90 (IH, d, J= 1.4 Hz), 7.35 (IH, d, J = 6.8 Hz), 7.56 (IH, d, J = 6.8 Hz).

実施例 1 1 7

1 - 「（2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3 _ピリジニル）メチル] ー4一「2 - (2—クロ口一 3 _ピリジル) ェチル] ピぺリジン

実施例 3 2で得た 1 _ [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] — 4— [2 - (2—クロ口— 3 _ピリジル）ェチル] ピぺリジン 1.3 7 gより実施例 1の方法に準じて標記化合物 1.1 5 gを無色結晶として得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.32-1.44 (3Η, m), 1.54-1.64 (2Η, m), 1.72- 1.84 (2H, m), 2.07-2.18 (2H, m), 2.69-2.78 (2H, m), 2.92-3.01 (2H, m), 3.51 (2H, s), 6.34 (IH, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.18 (1H， dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.37 (IH, d, J = 6.4 Hz), 7.54 (IH, dd, J二 7.2, 1.8 Hz), 7.57 (IH, d, J = 6.4 Hz), 8.25 (IH, dd, J = 4.8, 1.8 Hz).

実施例 1 1 8

1— [ (2—ォキソ— 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] — 4— [2 一（2—メ卜キシー 3—ピリジル）ェチル] ピぺリジン

実施例 1 1 7で得た 1— [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] — 4一 [2 - ( 2 _クロ口 _ 3—ピジリル) ェチル] ピぺリジン 2 2 Omgより実施例 1 1 2の方法に準じて標記化合物 1 9 2mgを無色結晶として得た。

Ή-匪 R (400 MHz, CDC1₃) δ 1.28-1.40 (3Η, m), 1.49-1.57 (2H, m), 1.72- . 1.80 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.54-2.60 (2H, m), 2.89-2.98 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H， s), 6.33 (IH, dd, J = 6.6 Hz), 6.80 (IH, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.34- 7.39 (2H, m), 7.57 (IH, d, J二 6.6 Hz), 8.01 (IH, dd, J二 5.2, 1.8 Hz).

実施例 1 1 9

1 - [ (2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [2 f 'PP 'HI) S'9 '( 8· = n ΪΚ) 2Vf '( 8· = f ¾S) 9L' '(s ¾S) SV£ ¾8) S Έ '(ra 'RZ) '0∞ 'HZ) S9'S-9S'S '(-∞■ ¾S) ΐτ- 0τ 'ΗΚ) Ζ8Ί

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実施例 123

1— [ (2_ォキソー 1, 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] —4一 [2 - [ (2—ヒドロキシエトキシ） —3—ピリジル] ェチル] ピぺリジン

実施例 117で得た 1一 [ ( 2—ォキソ— 1， 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル）メチル] _4一 [2 - (2—クロ口一 3—ピリジル）ェチル] ピぺリジン 213mgおよびエチレングリコール 395mgより実施例 121の方法に準じて標記化合物 72mgを無色結晶として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.27-1.41 (3Η, m), 1.50-1.59 (2H, m), 1.70- 1.79 (2H, m), 2.03-2.13 (2H， m), 2.56-2.63 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 3.47 (2H, s)， 3.92-3.97 (2H, m)， 4.47-4.52 (2H, m), 6.33 (IH, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 6.85 (1H， dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.36 (IH, d, J = 6.6 Hz), 7.42 (IH, dd, J二 7.2, 1.8 Hz), 7.55 (IH, m), 7.95 (IH, dd, J = 5.0, 1.8 Hz).

実施例 124

1— [ (2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [2 一 [2— (N, V—ジメチルァミノ）エトキシ— 3 _ピリジル] ェチル 1 ピぺ U

実施例 117で得た 1一 [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4_ [2 - (2—クロ口一 3—ピリジル）ェチル] ピぺリジン 254mgおよび V, iV—ジメチルァミノエタノール 0.77mlより実施例 1 2 1の方法に準じて標記化合物 220 m gを無色結晶として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) <5 1.25-1.40 (3H, m), 1,50-1.58 (2H, m), 1.72- 1.80 (2H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 2.36 (6H, s), 2.53-2.61 (2H, m), 2.76 (2H, t, J二 5.8 Hz), 2.90-2.98 (2H, m), 3.48 (2H, s), 4.44 (2H, t, J= 5.8 Hz), 6.35 (IH, dd, J 二 6.4, 6.4 Hz), 6.80 (IH, dd, J二 7.2, 5.2 Hz), 7.34-7.40 (2H, m)， 7.54 (IH, d, J = 6.4 Hz), 7.99 (IH, dd, J二 5.0, 2.0 Hz). 8 τ

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ζ ι im .8Z00/T0df/X3d 88 S/ΐΟ OAV 実施例 3 5で得た 1— [ ( 2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] —4— [ 2 一 ( 1， 3—チアゾール— 2 _ィル）フエネチル] ピぺリジン 2 3 3 m gより実施例 8 7の方法に準じて標記化合物 1 Ί l m gを無色結晶として得た。

Ή-匪 R (400 MHz, CDC1₃) δ 1.18-1.33 (3Η, m), 1.43-1.52 (2H, m)， 1.58- 1.69 (2H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.82-2.98 (4H, m)_; 3.45 (2H, s), 6.33 (IH, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.26 (IH, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.30 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.36 (IH, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.36 (IH, d, J = 6.6 Hz), 7.39 (IH, d， J = 3.2 Hz), 7.51 (IH, d, J = 6.6 Hz), 7.57 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.89 (IH, d, J二 3.2 Hz).

実施例 1 2 8

1 - 「（2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] —4一（2， 3—メチレンジォキシフエネチル) ピぺリジン

Ή-匪 R (400 MHz, CDCI3) δ 1.24-1.40 (3Η, m), 1.54-1.62 (2H, m), 1.70- 1.80 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m)， 2.56-2.63 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.46 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.33 (IH, dd, J = 6.5 Hz), 6.64-6.70 (2H, m), 6.75 (IH, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.36 (IH, d, J = 6.5 Hz), 7.54 (IH, d, J = 6.5 Hz).

実施例 1 2 9

1— 「（2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] —4一（2 ーシァノフエネチル) ピぺリジン

-匪 R (400 MHz, CDClg) (5 1.31-1.45 (3H, m), 1.57-1.67 (2H, m), 1.72- 1.82 (2H, m)， 2.03-2.15 (2H, m), 2.81-2.99 (4H, m), 3.47 (2H, s), 6.32 (IH, dd, J = 6.9, 6.3 Hz), 7.27 (IH, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.32 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.36 (IH, d, J二 6.3 Hz), 7.50 (IH, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.58 (IH, d, J = 6.9 Hz), 7.60 (IH, d, J = 7.6 Hz).

実施例 1 3 0

1 - 「（2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] —4一（3 ーシァノフエネチル) ピぺリジン

¾- MR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.24-1.41 (3Η, m), 1.52-1.62 (2Η, m), 1.68- 1.77 (2H, m), 2.01-2.13 (2H_; m), 2.62-2.71 (2H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 3.47 (2H, OST

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2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 6.6 Hz).

実施例 1 3 5 '

1— [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4一「2 一（3—メチルスルホニルー 2—チェニル）ェチル] ピぺリジン

実施例 4 3で得た 1一 [ ( 2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] 一 4一 [ 2 一（3—メチルスルホニルー 2—チェニル）ェチル] ピぺリジン 6 . 0 9 gおよび塩化チォニル 2 m 1をエタノール 5 0 m lに溶解し、 2時間加熱還流した。反応液に 1 N水酸化ナ卜リゥム水溶液を加えてアル力リ性とし、ジクロロメ夕ンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物を NHフォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製分離し、標記化合物 4. 8 9 gを無色結晶として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.30-1.44 (3Η, m), 1.67-1.80 (4Η, m), 2.04- 2.13 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.18-3.24 (2H, m), 3.46 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.18 (1H, d， J二 5.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J二 6.6, 2.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 6.6, 2.0 Hz).

実施例 1 3 6

1一 [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ _ 3—ピリジニル）メチル] 一 4一「2 一（メチルスルホニル）一 3， 4ーメチレンジォキシフエネチル] ピぺリジン参考例 1で得た 1一 [ ( 2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] 一 4一 [ 2 一 (メチルスルホニル) —3 , 4—メチレンジォキシフエネチル] ピぺリジン 1 .4 5 gより実施例 1 3 5の方法に準じて標記化合物 8 7 5 m gを無色結晶として得た。

-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.30-1.42 (3Η, m), 1.52-1.60 (2H, m), 1.72- 1.80 (2H， m), 2.07-2.16 (2H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 2.96-3.02 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.48 (2H, s), 6.12 (2H, s)， 6.34 (1H, dd, J二 6.5, 6.5 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.93 (1H, d， J = 8.1 Hz), 7.37 (1H， d, J = 6.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 6.5 Hz).

Hz), 7.35 (IH, d, J二 6.4 Hz), 7.38 (1H， dd, J二 7.2, 2.0 Hz), 7.55 (IH, d， J = 6.4 Hz), 7.97 (IH, dd, J = 5.2, 2.0 Hz).

実施例 140

1 - [ (2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4— [2 - [1- (2—フルォロベンジル）一2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロー 3—ピリジニル] ェチル] ピぺリジン

Ή-匪 R (400 MHz, CDClg) δ 1.28-1.41 (3Η, m), 1.48-1.57 (2H, m), 1.71- 1.82 (2H, m), 2.01-2.15 (2H, m), 2.52-2.58 (2H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.49 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.08-6.13 (IH, m), 6.34 (IH, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.03-7.17 (3H, m), 7.24-7.31 (2H, m), 7.36 (IH, d, J = 6.4 Hz), 7.40-7.46 (IH, m), 7.55 (IH, d, J = 6.4 Hz).

実施例 141

1一 [ (2_ォキソー1, 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル）メチル] —4一 [2 一ォキソ一 2— (2—チェニル）ェチル] ピぺリジン

実施例 54で得た 1— [ (2—メ、トキシー 3—ピリジル）メチル] -4- [2 一ォキソ一 2— (2—チェニル）ェチル] ピぺリジン 9.6 gおよび塩化チォニル 8.5m 1をエタノール 6 Om 1に溶解し、 3時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残渣をクロ口ホルムおよび 1 N水酸化ナトリゥム水溶液に溶解した。有機層を分取し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をエタノールから再結晶し標記化合物 9.0 gを無色結晶として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.36-1.49 (2Η, m), 1.72-1.81 (2H, m), 2.03 (IH, m), 2.09-2.20 (2H, m), 2.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.87-2.96 (2H, m), 3.47 (2H, s), 6.32 (1H， dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.13 (IH, dd, J = 4.9, 3.9 Hz), 7.35 (IH, d, J二 6.6 Hz), 7.54 (IH, d, J = 6.6 Hz), 7.63 (IH, dd, J二 4.9, 1.1 Hz), 7.70 (1H， dd, J = 3.9, 1.1 Hz).

実施例 142

1一 [ (2_ォキソ _ 1, 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] —4一（2 一ォキソ一 2—フエニルェチル）ピぺリジン

-画 R (400 MHz, CDC1₃) δ 1.35-1.49 (2Η, m), 1.72-1.82 (2H, m), 1.97- 2.22 (3H, m), 2.87-2.97 (3H, m), 3.48 (2H, s), 6.32 (IH, dd, J二 6.6, 6.6 Hz),

7.36 (IH, d, J = 6.6 Hz), 7.46 (1H， dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.55 (IH, d, J = 6.6 Hz), 7.56 (IH, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.95 (IH, d, J = 8.0 Hz).

実施例 1 4 3 +

1— [ ( 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] - 4 - 「2 一（2—クロ口フエニル）一 2—ォキソェチル] ピぺリジン

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.33-1.47 (2Η, m), 1.72-1.82 (2H_; m), 2.01 (1H， m), 2.09-2.21 (2H, m), 2.85-2.96 (4H, m), 3.47 (2H, s), 6.32 (1H， dd, J二 6.8, 6.8 Hz), 7.29-7.34 (IH, m)， 7.35 (IH, d, J = 6.8 Hz), 7.35-7.44 (3H, m), 7.54 (IH, d, J = 6.8 Hz).

実施例 1 4 4

1一 C ( 2—ォキソ—1， 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル）メチル] —4一 [ 2 - ( 2—メトキシフエ二ル）一 2一才キソェチル] ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.32-1.46 (2Η, m), 1.69-1.79 (2Η, m), 1.99 (IH, m), 2.09-2.20 (2H, m), 2.86-2.96 (3H, m), 3.48 (2H, s), 3.89 (3H, s), 6.33 (IH, dd, J二 7.0, 5.8 Hz), 6.99 (IH, dd, J： 7.5, 7.2 Hz), 6.95 (IH, d, J = 8.4 Hz),

7.37 (IH, d, J = 5.8 Hz), 7.44 (IH, ddd, J = 8.4， 7.2, 1.8 Hz), 7.53 (IH, d, J = 7.0 Hz), 7.62 (IH, dd, J = 7.5, 1.8 Hz).

実施例 1 4 5

1— [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] —4一「2 - ( 2—メチルスルホニルフエニル) 一 2ーォキソェチル] ピぺリジン

¾- MR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.35-1.49 (2Η, m), 1.81-1.91 (2Η, m), 2.05- 2.25 (3H, m), 2.85-2.99 (4H, m), 3.25 (3H, s), 3.49 (2H, s), 6.32 (IH, dd, J = 6.6, 6.2 Hz), 7.36 (IH, d, J = 6.2 Hz), 7.41 (IH, d, J二 7.5 Hz), 7.55 (IH, d, J二 6.6 Hz), 7.61 (IH, dd, J二 7.7, 7.5 Hz), 7.69 (IH, dd, J二 7.5, 7.5 Hz), 8.07 (IH, d, J = 7.7 Hz). 実施例 1 4 6

1— [ ( 2—ォキソ _ 1， 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] —4一 [ 2 - ( 2—シクロプロピルメトキシフエ二ル) 一 2—ォキソェチル] ピぺリジン -顧 R (400 MHz, CDC1₃) δ 0.32-0.38 (2Η, m), 0.63-0.70 (2H, m), 1.24- 1.46 (3H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.02 (IH, m), 2.08-2.19 (2H, m)， 2.86-2.94 (2H, m), 3.02 (2H, d, J二 6.8 Hz), 3.47 (2H, s)， 3.89 (2H, d, J二 7.2 Hz), 6.32 (IH, dd, J二 6.9, 5.9 Hz), 6.88 (1H， d， J = 8.2 Hz), 6.97 (IH, dd, J = 7.7, 7.4 Hz), 7.36 (IH, d, J = 5.9 Hz), 7.41 (IH, dd, J二 8.2, 7.4 Hz), 7.53 (1H， d, J = 6.9 Hz), 7.65 (IH, d， J = 7.7 Hz).

実施例 1 4 7

1一 [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ _ 3—ピリジニル）メチル] —4— [ 2 —ォキソ—2— ( 2 _トリフルォロメチルフエニル) ェチル] ピぺリジン

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.31-1.45 (2Η, m), 1.75-1.85 (2H, m), 1.95- 2.24 (3H, m), 2.80 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.88-2.98 (2H, m), 3.48 (2H, s), 6.32 (IH, dd, J = 7.1, 6.2 Hz), 7.36 (IH, d, J : 6.2 Hz), 7.40 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.54 (IH, d, J = 7.1 Hz), 7.55 (1H， dd, J二 7.8, 7.1, Hz), 7.60 (IH, dd, J二 7.8, 7.3 Hz), 7.71 (IH, d, J = 7.1 Hz).

実施例 1 4 8

1 - 「（2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] —4— [ 2 一ォキソ _ 2— （3—チェニル）ェチル] ピぺリジン

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.34-1.48 (2Η, m), 1.71-1.81 (2H, m), 2.02 (IH, m), 2.09-2.21 (2H, m), 2.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.88-2.97 (2H, m), 3.47 (2H, s), 6.32 (IH, dd, J二 6.8, 6.8 Hz), 7.31 (IH, dd, J = 5.1, 2.9 Hz), 7.36 (IH, d, J = 6.8 Hz), 7.54 (IH, d, J = 6.8 Hz), 7.545 (IH, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (IH, d, J - 2.9 Hz).

実施例 1 4 9

1— [ ( 2—才キソ一 1， 2—ジヒドロ _ 3—ピリジニル）メチル] —4一 [ 2 —ォキソ— 2 _ ( 1 , 3—チアゾール— 2—ィル）ェチル] ピぺリジン Ή-匪 R (400 MHz, CDClg) δ 1.39-1.52 (2H, m), 1.73-1.82 (2H,. m), 2.01- 2.21 (3H， m), 2.87-2.96 (2H, m), 3.11 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.47 (2H, s), 6.32 (IH, dd, J二 6.6, 6.6 Hz), 7.34 (IH, d, J = 6.6 Hz), 7.54 (IH, d, J = 6.6 Hz), 7.67 (IH, d, J = 3.1 Hz), 8.00 (IH, dd, J 二 3.1 Hz).

実施例 1 5 0

1— 「（2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ _ 3—ピリジニル）メチル] 一 4— 「2 一（3 , 4ーメチレンジォキシフエニル) —2—ォキソェチル Ί ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.34-1.45 (2Η, m), 1.71-1.80 (2Η, m), 2.01 (1H， m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.88-2.96 (2H, m), 3.47 (2H, s), 6.04 (2H, s), 6.33 (IH, dd, J = 6.5, 6.5 Hz), 6.85 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (IH, d, J = 6.5 Hz), 7.43 (IH, d, J = 1.7 Hz), 7.52 (IH, d, J = 6.5 Hz), 7.55 (IH, dd, J = 8.2, 1.7 Hz).

実施例 1 5 1

1— 「（2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] —4一 [ 2 一ォキソ一 2 _ [ 3 - ( 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル）一 2一チェニル] ェチル 1 ピぺリジン

¾- MR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.31-1.45 (2Η, m), 1.69-1.78 (2Η， m), 1.96- 2.19 (3Η, m), 2.80 (2H， d, J = 6.8 Hz), 2.85-2.94 (2H, m), 3.46 (2H, s), 6.31 (IH, dd, J = 6.9, 5.9 Hz), 7.35 (IH, d, J = 5.9 Hz), 7.47 (IH, d, J = 3.3 Hz), 7.52 (IH, d, J二 6.9 Hz), 7.54 (IH, d， J = 5.2 Hz), 7.82 (IH, d, J二 5.2 Hz), 7.93 (IH, d, J二 3.3 Hz).

実施例 1 5 2

1— 「（2 _ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] —4— 「2 一ォキソ一 2— （3—フエニル一 2—チェニル）ェチル] ピぺリジン

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.09-1.24 (2Η, m), 1.48-1.59 (2H, m), 1.83 (IH, m), 1.98-2.11 (2H, m), 2.42 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.75-2.87 (2H， m), 3.42 (2H, s)， 6.30 (IH, dd, J = 7.5, 6.0 Hz), 7.06 (IH, d, J = 4.9 Hz), 7.33 (1H， d, J = 6.0 Hz), 7.34-7.46 (5H, m), 7.48 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.54 (IH, d, J = 4.9 Hz). 実施例 1 5 3

1一 [ (2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル) メチル] 一 4一「2 - (2—クロロー 3—ピリジニル） _ 2—ォキソェチル] ピぺリジン

実施例 6 2で得た 1一 [ (2 -メトキシ— 3 -ピリジル）メチル] -4- [2 - (2—クロロー 3—ピリジル） — 2—才キソェチル] ピぺリジン l O Omg および 4 M塩化水素酢酸ェチル溶液 0.3 5 πι 1をァセトニトリル 4m 1に溶解し、 1時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸ェチルおよび 1 N 水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。有機層を分取し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をエタノールから再結晶し標記化合物 46 m gを無色結晶として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.34-1.48 (2Η, m), 1.71-1.81 (2H, m), 2.02 (1H, m), 2.09-2.21 (2H, m), 2.87-2.98 (4H, m), 3.47 (2H, s), 6.31 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.5, 4.8 Hz), 7.35 (1H， d, J = 6.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.5, 1.9 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 4.8, 1.9 Hz).

実施例 1 54

1— [ ('2—ォキソ— 1， 2—ジヒドロ _ 3 _ピリジニル) メチル] 一 4— [2 - ( 2—メチルスルホニルァミノフエニル) 一 2一才キソェチル] ピぺリジン実施例 6 5で得た 1— [ (2—メトキシ— 3 _ピリジル）メチル] — 4— [ 2 - (2—メタンスルホニルァミノフエニル）一 2一才キソェチル] ピぺリジン 9 Omgおよび濃塩酸 0.3 Om lをァセトニトリル 4m 1に溶解し、 5時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸ェチルおよび 1 N水酸化ナトリゥム水溶液に溶解した。有機層を分取し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をエタノールから再結晶し標記化合物 45 mgを無色結晶として得た。

Ή-匪 R (400 MHz, CDC1₃) δ 1.33-1.47 (2Η, m), 1.75-1.89 (2H, m), 2.01- 2.25 (3H, m), 2.83-2.98 (4H, m), 3.50 (5H, m), 6.33 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.36 (1H_; d, J- 6.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 5.6， 3.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.55 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 3.4 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 5.6, 3.4 Hz).

実施例 1 5 5

1一 [ (2—ォキソ— 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4一（3 一フエニルプロピル）ピぺリジン

実施例 7 6で得た 1一 [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] —4一（3 一フエニルプロピル）ピぺリジン 2 14mgより、実施例 141の方法に準じて標記化合物 1 6 lmgを無色結晶として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.22-1.34 (5Η, m), 1.58-1.72 (4H, m), 2.00- 2.10 (2H， m), 2.59 (2H, t， J = 7.8 Hz), 2.86-2.94 (2H, m), 3.45 (2H, s), 6.32 (IH, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.14-7.20 (3H， m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.36 (IH, d, J = 6.6 Hz), 7.53 (IH, m).

実施例 1 5 6

1一 [ (2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ _ 3—ピリジニル）メチル] —4一べンジルビペリジン

実施例 7 8で得た 1— [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] 一 4—ベンジルピペリジン 47 2mgより実施例 1 4 1の方法に準じて標記化合物 3 6 5 mgを無色結晶として得た。 .

Ή-ΝΜΕ (400 MHz, CDC1₃) δ 1.30-1.42 (2Η, m), 1.56 (IH, m), 1.60-1.68 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.55 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.89-2.96 (2H, m), 3.46 (2H, s), 6.32 (1H， dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.12-7.21 (3H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.35 (IH, d, J = 6.6 Hz), 7.54 (IH, d, J = 6.6 Hz).

実施例 1 5 7

1一 [ (2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] —4— (4 一フエニルブチル）ピぺリジン

実施例 7 9で得た 1一 [ (2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] —4— (4 一フエニルブチル）ピぺリジン 1 5 Omgより実施例 14 1の方法に準じて標記化合物 1 0 5mgを無色結晶として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.20-1.40 (7Η, m), 1.56-1.70 (4H, m), 2.02- 2.12 (2H, m), 2.60 (2H, t， J = 7.7 Hz), 2.88-2.96 (2H, m), 3.47 (2H, s), 6.33 (IH, dd, J = 6.5, 6.5 Hz), 7.14-7.20 (3H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.37 (IH, d, J = 6.5 Hz), 7.54 (IH, d, J = 6.5 Hz).

実施例 158

1 - C (2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル）メチル] —4一 [ォキソ（2—チェニル）メチル] ピぺリジン

実施例 80で得た 1一 [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] —4一 [ォキソ（2—チェニル）メチル] ピぺリジン 273mgより後記実施例 172の方法に準じて標記化合物 10 lmgを無色結晶として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.86-2.02 (4Η, m), 2.20-2.30 (2H, m), 3.00- 3.07 (2H, m), 3.13 (IH, m), 3.52 (2H, s), 6.33 (1H， dd, J二 6.6， 6.6 Hz), 7.14 (IH, dd, J = 5.0, 4.0 Hz), 7.33 (IH, dd, J = 6.6， 2.0 Hz), 7.61 (IH, m), 7.64 (IH, dd, J = 5.0, 1.0 Hz), 7.74 (IH, dd, J = 4.0, 1.0 Hz).

実施例 159

1一 [ (2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] ー4一（3 一ォキソ一 3—フエニルプロピル）ピぺリジン

参考例 2で得た 1一 [ (2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] —4—ピぺリジンカルボキサアルデヒド 414mgおよびジェチル (2 _ォキソ一 2—フェニルェチル）ホスホナート 0.46mlおよび 60%水素化ナトリウム油懸濁 78mgをテトラヒドロフラン 8mlに懸濁し、室温で 1時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、'得られた粗生成物および 10 %パラジウム一カーボン粉末 (含水品) 160mgをエタノール 10mlに懸濁し、容器内を水素置換した後、常圧、室温で 4時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸ェチル =1 ： 9) で精製分離した。得られた生成物および塩化チォニル 0. 15m 1をエタノール 2m 1に溶解し、 2時間加熱還流した。 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物を N Hフォームシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル）で精製分離し、標記化合物 1

0 4 m gを無色結晶として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.30-1.42 (3Η, m), 1.67-1.78 (4Η, m), 2.04- 2.14 (2H, m)， 2.90-2.97 (2H, m), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.46 (2H, s), 6.32 (IH, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.36 (IH, d, J二 6.6 Hz), 7.44-7.49 (2H, m), 7.53-7.59 (2H_; m), 7.96-7.99 (2H, m).

実施例 1 6 0

N 4 - ( 2 _フエニル）ベンジルー 1一 [ ( 2—ォキソ一1， 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4—ピぺリジンカルボキサアミド

参考例 8 2で得た TV 4— ( 2—フエニル）ベンジルー 1一 [ ( 2—メトキシ一 3 _ピリジル) メチル] 一 4—ピペリジンカルボキサアミド 9 2 m gより実施例 1 4 1の方法に準じて標記化合物 4 7 m gを無色結晶として得た。

¾-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.68 (4Η, m), 1.90-1.98 (2Η, m), 2.14 (IH, m), 2.78-2.85 (2H, m), 3.23 (2H, s), 4.17 (2H， d, J = 5.8 Hz), 6.17 (IH, dd, J = 6.7, 6.7 Hz), 7.19-7.27 (2H, m), 7.29-7.40 (7H, m), 7.41-7.47 (2H, m), 8.18 (IH, t， J = 5.8 Hz).

実施例 1 6 1

1一「（2—ォキソ— 1， 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル）メチル Ί - 4 - [ [ [ 2 一（1， 3—チアゾール— 2—ィル）一 3—ピリジル] ォキシ] メチル] 'ピぺリジン

実施例 8 4で得た 1— [ ( 2—メトキシー 3—ピリジル）メチル]— 4— [ [ [ 2 — ( 1 , 3—チアゾ一ルー 2—ィル）一 3—ピリジル] ォキシ] メチル] ピぺリジン 2 3 8 m gより実施例 1 4 1の方法に準じて標記化合物 2 0 O m gを無色結晶として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.47-1.61 (2Η, m), 1.93-2.26 (5Η, m), 2.97- 3.06 (2H, m), 3.52 (2H_; s), 4.04 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.32 (IH, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.30 (IH, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.35 (IH, d, J = 6.4 Hz), 7.36 (IH, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.48 (IH, d, J = 3.0 Hz), 7.57 (IH, d， J = 6.4 Hz), 8.03 (IH, d, J = 3.0 Hz), 8.40 (IH, dd, J二 4.4, 1.2 Hz).

実施例 1 6 2

1一 [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル）メチル ] —4— 「2 —シァノー 2— （3 , 4—メチレンジォキシフエニル）ェチル] ピぺリジン実施例 8 5で得た 1— [ ( 2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] 一 4 _ [ 2 一シァノ一 2— ( 3 , 4—メチレンジォキシフエニル）ェチル] ピぺリジン 2 2 7 m gより実施例 1 4 1の方法に準じて標記化合物 1 8 3 m gを無色結晶として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) 6 1.27-1.42 (2H, m), 1.45-1.58 (1H， m), 1.63- 1.79 (3H, m), 1.85-1.95 (IH, m), 2.04-2.15 (2H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.70-3.77 (IH, m), 5.97 (2H， s), 6.30 (IH, dd, J二 6.4, 6.4 Hz), 6.72-6.81 (3H, m), 7.34 (IH, d, J = 6.4 Hz), 7.54 (IH, d， J = 6.4 Hz).

実施例 1 6 3

1— [ ( 2—ォキソ— 1 , 2—ジヒドロ _ 3—ピリジニル）メチル] —4— [ 2 —シァノー 2— （2—メトキシフエ二ル）ェチル] ピぺリジン 2塩酸塩

実施例 8 6で得た 1— [ ( 2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] — 4一 [ 2 ーシァノー 2 _ ( 2—メトキシフエ二ル）ェチル] ピぺリジン 1 9 l m gをェ夕ノール 2 m 1に溶解し、 4 N塩酸酢酸ェチル溶液 0 . 3 m 1を加え、 2時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物 1 9 9 m gを無色結晶として得た。

¾-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.67 (4Η, m), 1.80-1.96 (3Η, m), 2.87-2.99 (2H, m), 3.28-3.37 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.27-4.33 (IH, m), 6.27 (IH, dd, J二 6.4, 6.4 Hz), 6.98 (IH, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.06 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (IH, d, J二 6.4 Hz): 7.35 (IH, dd, J = 8.0, 7.6 Hz), 7.51 (IH, d, J 二 6.4 Hz), 7.77 (IH, d, J = 7.6 Hz).

実施例 1 6 4 1 - [ ( 6—メ卜キシー 2—ピリジル）メチル] 一 4一 ( 3 , 4ーメチレンジォキシフエネチル）ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.24-1.38 (3Η, m), 1.47-1.56 (2Η, m)， 1.66- 1.74 (2H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 2.50-2.57 (2H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.91 (3H, s), 5.91 (2H, s)， 6.58 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.61 (IH, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.66 (1H， d， J二 1.6 Hz), 6.72 (IH, d， J = 7.9 Hz), 6.98 (IH, d, J = 7.2 Hz), 7.52 (1H， dd, J = 8.2， 7.2 Hz).

実施例 1 6 5

1— 「（6—メトキシー 2 _ピリジル）メチル] 一 4— 「2— ( 3—チェニル）ェチル] ピぺリジン

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.26-1.39 (3Η, m), 1.54-1.63 (2H, m), 1.68-

1.77 (2H, m), 2.01-2.11 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 2.71-2.79 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.92 (3H， s)， 6.59 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.92 (IH, d， J = 2.9 Hz), 6.93 (1H， d， J = 7.7 Hz), 6.98 (1H， d, J = 7.3 Hz), 7.24 (IH, dd, J二 7.7, 2.9 Hz), 7.52 (1H， dd, J二 8.2, 7.3 Hz).

実施例 1 6 6

1一 [ ( 6—メトキシー 2—ピリジル）メチル] 一 4一 [ 2 - ( 2—メトキシ一 3—ピリジル）ェチル] ピぺリジン

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.23-1.40 (3Η, m), 1.48-1.56 (2Η, m)_; 1.70-

1.78 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.53-2.60 (2H, m)， 2.92-2.99 (2H， m), 3.57 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s)， 6.59 (IH, d, J二 8.2 Hz), 6.80 (1H， dd, J = 7.1, 5.1 Hz), 6.99 (IH, d, J二 7.1 Hz), 7.36 (IH, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 7.52 (IH, dd, J二 8.2, 7.1 Hz), 8.00 (IH, dd, J = 5.1, 1.8 Hz).

実施例.1 6 7

1— [ ( 6—メトキシー 2—ピリジル）メチル] — 4— ( 2 , 3—メチレンジォキシフエネチル）ピぺリジン

参考例 1 9で得た 1一 [ ( 6—ブロモ— 2—ピリジル）メチル] — 4— ( 2， 3—メチレンジォキシフエネチル) ピぺリジン 2 1 8 m gを 2 8 %ナトリウムメトキシドメ夕ノール溶液 2 m lに溶解し、 1時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物 1 4 4 m gを無色油状物として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.24-1.38 (3Η， m), 1.54-1.60 (2Η， m), 1.70- 1.77 (2Η, m), 2.02-2.10 (2Η, m), 2.56-2.62 (2H, m), 2.92-2.98 (2H， m)， 3.56 (2H, s)， 3.91 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.58 (1H, d， J = 8.2 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.75 (1H, dd, J： 7.8, 7.8 Hz), 6.98 (1H, d, J 二 7.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J二 8.2, 7.4 Hz).

実施例 1 6 8 .

1— 「「6— （2—ヒドロキシエトキシ） —2—ピリジル] メチルー4一（2 . 3 _メチレンジォキシフエネチル) ピぺリジン

参考例 1 9で得た 1一 [ ( 3—プロモー 2—ピリジル）メチル] — 4— ( 2 ,

3—メチレンジォキシフエネチル）ピぺリジン 3 2 O m gより実施例 1 2 3の方法に準じて標記化合物 2 2 6 m gを無色油状物として得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.25-1.38 (3Η, m), 1.54-1.61 (2H, m), 1.62- 1.75 (2H, m), 1.98-2.06 (2H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 2.85-2.92 (2H， m), 3.52 (2H, s), 3.90-3.94 (2H, m), 4.45-4.50 (2H, m), 5.92 (2H_; s), 6.64-6.69 (3H, m), 6.75 (1H, dd, J二 7.8, 7.8 Hz), 6.97 (1H， d, J = 7.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J二 7.8, 7.2 Hz). 実施例 1 6 9

1一「（6—ォキソ一 1 , 6—ジヒドロー 2—ピリジニル）メチル] - 4 - ( 3 ,

4—メチレンジォキシフエネチル) ピぺリジン

参考例 4で得た 4— ( 3 , 4—メチレンジォキシフエネチル）ピぺリジン 1 8 6 m g、 6 - t e r —プチルジメチルシリルォキシ— 2 _ピリジンカルボキサアルデヒド 2 2 8 m gおよびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 2 0 3 m gをテ卜ラヒドロフラン 2 m 1に懸濁し、室温で 2 0時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を N Hフォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製分離し、標記化 9τ

S) — — [Λ(^ (Κ、Π — ¾ロ — 9) ] - T 6 T

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Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) <5 1.24-1.36 (3H， m), 1.54-1.64 (2H, m), 1.71- 1.78 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.56-2.62 (2H, m), 2.75-2.82 (2H, m), 3.35 (2H, s), 5.93 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.43 (1H, d, J二 7.2 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.69 (1H， dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.76 (1H, dd, J二 7.6, 7.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J二 7.2, 6.8 Hz).

実施例 1 7 3

N 1—ベンジル— 2— [1— [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] — 2 ーピベリジニル] ァセトアミド

2 - [1一 [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] _ 2—ピペリジル] ァセチックァシッド 1.0 g、ベンジルァミン 0.4 lm WS C 9 5 Omg. HOB t 2 6 Omgを DMFに懸濁し、室温で 2時間撹拌した。水を加え酢酸ェチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル一メタノール = 1 0 ： 1ついで 5 ： 1) で精製し白色結晶 5 0 Omgを得た。

¾-NM (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1.30-1.42 (2Η, m), 1.52-1.85 (4H, m), 2.03- 2.10 (1H, m), 2.47 (1H, dd, J二 16.4, 4.8Hz), 2.66-2.73 (1H, m)， 2.76-2.85 (2H, m), 3.33 (1H, d, J = 13.6Hz), 3.86 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 13.6Hz), 4.30 (1H, dd, J = 14.8, 5.2Hz), 4.54 (1H， dd, J二 14.8, 6.4Hz), 6.67 (1H, dd, J = 7.2, 4.8Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.2, 2Hz), 7.24-7.34 (5H, m), 8.02 (1H, dd, J = 4.8, 2Hz), 8.70 (1H, bs)

実施例 1 74

N 1— (3—フルォロベンジル) 一 2— [1— 「（2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] 一 2—ピペリジル] ァセトアミド

対応する原料を用い実施例 173の方法に準じて標題化合物を得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1.30-1.45 (2Η, m), 1.52-1.65 (2H, m), 1.67- 1.84 (2H, m), 2.08-2.17 (IH, m), 2.51 (IH, dd, J = 16.8, 5.2Hz), 2.69-2.90 (3H, m)， 3.35 (IH, d, J= 13.6Hz), 3.85 (3H， s), 3.97 (IH, d, J = 13.6Hz), 4.28 (IH, dd, J = 14.8, 5.2Hz), 4.52 (IH, dd, J = 14.8, 6.4Hz), 6.72 (IH, dd, J = 7.2, 4.8Hz), 6.90-7.08 (3H, m), 7.22-7.32 (2H, m), 8.04 (1H， dd, J = 4.8, 2.0Hz), 8.03 (IH, bs)

実施例 1 Ί 5

Nl, Nl—ジ（2—プロピニル）一2— [ (R) 一 1一 [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] —2—ピペリジル] ァセトアミド

N 1, N 1—ジ (2—プロピニル）ー2— [ (2 R) へキサヒドロー 2—ピリジニル] ァセトアミド 4.4 g、 3― (クロロメチル) _ 2—メトキシピリジン 3.8 g、炭酸カリウム 16.6 g、 DMF 5 Omlを室温下で一晩撹拌した。水を加え酢酸ェチルで抽出し無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。無水硫酸ナトリゥムを濾去した後有機溶媒を減圧留去し残査をシリカゲルクロマトグラフィー

(へキサン：酢酸ェチル =2： 1〜1 ： 1ついで酢酸ェチルついで酢酸ェチル：メタノール =9 ： 1) で精製し油状物 64 Omgを得た。

[a] _D = +31.8° (C=0.99、 Me OH, 28°C)

Ή-匪 R (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1.40-1.70 (5H, m), 1.75-1.85 (IH, m), 2.23 (IH, m), 2.26 (IH, m), 2.47-2.84 (IH, m), 2.51 (IH, dd, J = 15.6 Hz, 8.4 Hz), 2.69-2.75 (IH, m), 2.83 (IH, dd, J=15.6Hz,4.0 Hz), 3.11-3.18 (IH, m), 3.42 (IH, d, J= 16.0 Hz), 3.68 (IH, d, J = 16.0 Hz), 3.94 (3H, s), 4.21 (2H， s), 4.33 (2H, s), 6.86 (IH, dd, J二 6.8 Hz, 6.8 Hz), 7.70 (IH, dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz), 8.04 (IH, dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz)

実施例 176

Nl, N 1—ジ (2—プロピニル） _3— . [1— [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] —2—ピペリジル] プロパンアミドェチル 3 _ [1— [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] 一 2—ピぺリジル] プロパノエート 5 0 0mg、 2 N—水酸化ナトリウム水溶液 2m 1、メタノール 2m lを 6 で 2時間撹拌した。室温に戻した後、 1N—塩酸水 4m lを加え、溶媒を減圧留去した。残渣にエタノールを加え、不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた油状物 5 0 Omgとジプロパギルアミン 1 7 0mg、 WS C45 Omg, HOB t 24 Omgを DMFに溶かし、室温下で 3時間撹拌した。水を加え、酢酸ェチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル =2 ： 1ついで 1 ： 1ついで酢酸ェチル）で精製し油状物を 3 0 Omg得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1.32-1.52 (4Η, m), 1.60-1.75 (2H, m), 1.91- 2.02 (2H， m), 2.10-2.25 (3H, m), 2.44-2.53 (3H， m), 2.76-2.83 (IH, m), 3.29 (IH, d, J= 14.8 Hz), 3.83 (1H， d, J = 14.8 Hz), 3.94 (3H, s), 4.99 (2H, s)， 4.30 (2H, s), 6.83 (IH, dd, J = 6.8Hz, 6.8 Hz), 7.69 (IH, d, J = 6.8Hz), 8.02 (IH, d, J = 6.8 Hz)

実施例 1 7 7 .

N 1— (3—フルォロベンジル) 一 2— [1一 [2 - (2—メトキシー 3—ピリジル）ェチル] — 2—ピぺリジル] ァセトアミド

2 - (2—メトキシ— 3 _ピリジル) ァセトアルデヒド 2 0 Omg、 N 1— (3—フルォロベンジル) 一 2— (2—ピペリジル）ァセトアミド 40 Omg、ナトリウムトリァセトキシポロハイドライド 44 Omg、酢酸 0.1 2m lを THFに懸濁し室温で 1時間撹拌した。重曹水を加え酢酸ェチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル—メタノール =8 ： 1ついで 4 ： 1) で精製し黄色油状物 3 7 Omgを得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1.28-1.75 (6Η, m), 2.26-2.34 (IH, m), 2.37 (IH, dd, J = 16.8 Hz, 4.4 Hz), 2.57-2.80 (5H, m), 2.93-3.00 (IH ,m), 3.06-3.13 (IH 3.91 (3H, s), 4.20 (IH, dd, J = 15.2 Hz, 5.2 Hz), 4.46 (IH, dd, J二 15.2 Hz, 6.4 Hz), 6.77 (IH, dd, J二 7.2 Hz, 5.2 Hz), 6.88-6.98 (2H, m), 7.01 (IH, dd, J = 7.6 Hz, 1.0 Hz) 7.22-7.30 (2H, m), 8.01 (1H, dd, J二 5.2 Hz, 2.0 Hz), 8.81 (1H, bs) .

実施例 1 Ί 8

1— C (2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] —2— 「3 - (2—ピリジル）プロピル] ピぺリジン

トリフエニル（2—ピリジルメチル）フォスフォニゥム 2塩酸塩 2. 1 g を DMFに溶かし室温撹拌下に t _G r ί—ブトキシカリウム 1.4 g を加えた。 1 5分後に 2— [1— [ (2—メトキシ一 3—ピリジル）メチル] —2—ピぺリジル] ァセトアルデヒド 1.25 gを DM Fに溶かした溶液を上記の溶液中に室温撹拌下で滴下し、一晩放置した。水を加え酢酸ェチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィ一（へキサン一酢酸ェチル =2 ： 1ついで酢酸ェチルついで酢酸ェチルーメタノール =4 ： 1) で精製した。得られた褐色油状物 760mg、塩化チォニル 0.56m l、エタノール 1 0m 1を還流下 30分撹拌した。反応溶液を室温に戻し、 2 N_水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残さを NH—シリカゲルクロマトグラフィ一（へキサン一酢酸ェチル =2 ： 1ついで酢酸ェチルついで酢酸ェチル—メタノール =4 ： 1) 精製した。得られた 35 Omgの黄色油状物をエタノール 10m lに溶かし、 Pd— C (含水品）を l O Omg加え、常圧撹拌下で 1.5時間接触還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧留去し残さを NH—シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチルついで酢酸ェチルーメタノール = 4 ： 1) で精製し油状物 3 1 Omgを得た。

Ή-匪 R (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1.28-1.86 (10Η, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.40-2.48 (1H, m), 2.73-2.82 (3H， m), 3.30 (1H, d' J二 16.0 Hz), 3.77 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.33 (1H, dd, J = 6.8Hz, 6.8 Hz), 7.05-7.13 (2H, m), 7.35(1H, d, J = 6.8 Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 7.0 Hz, 7.0 Hz, 2.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.50 (1H, d, J二 5 Hz)

実施例 179 1 - 「（2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] -2- (2 —フエニルェチル）ピぺリジン

参考例 31で得られた化合物を原料とし実施例 163の方法に準じて標記化合物を得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1.36-1.46 (IH, m), 1.48-1.64 (3H， m), 1.66- 1.98 (4H, m), 2.20-2.28 (IH, m), 2.48-2.77 (3H, m), 2.78-2.86 (IH, m), 3.34 (IH, d, J = 16Hz), 3.85 (IH, d, J= 16.0Hz), 6.32 (IH, dd, J = 6.8, 6.8Hz), 7.13-7.34 (6H, m), 7.63 (1H， d, J = 6.8Hz)

実施例 180

1— 「（2—ォキソ一 1—シクロプロピルメチル一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 2— [3 - (2—ピリジル）プロピル] ピぺリジン

実施例 178で得られた 1— [ (2_ォキソ一1， 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル）メチル] 一 2— [3— （2—ピリジル）プロピル] ピぺリジン 300 mg、（ブロモメチル）シクロプロパン 0.2m 1、炭酸カリウム 61 Omgを N, N—ジメチルホルムアミド（DMF) 5m 1に懸濁し 80°Cにて 4時間撹拌した。水を加え酢酸ェチルで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し溶媒を減圧留去し、残渣を NH—シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル =2 ： 1ついで 1 ： 1ついで酢酸ェチル）にて精製し目的物の油状物 15 Omgを得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： 0.36-0.42 (2Η, m), 0.57-0.64 (2H， m), 1.20- 1.90 (11H, m), 2.15-2.23 (IH, m), 2.39-2.47 (IH, m), 2.72-2.82 (3H, m), 3.29 (IH, d, J = 16.4Hz), 3.75 (IH, d, J二 16.4Hz), 3.81 (2H, d, J = 7.2Hz), 6.19 (IH, dd, J = 6.8Hz,6.8Hz), 7.05-7.14 (2H, m), 7.27 (IH, dd, J = 6.8Hz_;2Hz), 7.50- 7.58 (2H, m), 8.48-8.52 (IH, m)

実施例 181

AU—ベンジル一 2— 「1— [ (2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 2—ピペリジル] ァセトアミド

実施例 173で得られた ΑΠ—ベンジル一 2— [1— [ (2—メトキシ— 3 —ピリジル）メチル] 一 2—ピベリジニル] ァセトアミド 25 Omg: 塩化チォニル 0.1 lm lをエタノール 5m 1に加え 100 °Cで 1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し残渣に希水酸化ナトリゥム水溶液をくわえ酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで減圧留去し目的物の油状物を 1 8 Omg得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1.30-1.43 (2Η, m), 1.50-1.82 (4H, m), 2.07- 2.16 (IH, m), 2.50-2.60 (IH, m), 2.67-2.80 (2H, m), 2.83-2.90 (IH, m), 3.30 (IH, d, J= 14.4Hz), 3.89 (IH, d, J二 14.4Hz), 4.33 (IH, dd, J二 14.8Hz, 2.8Hz), 4.51 (IH, dd, J二 14.8Hz, 2.0Hz), 6.05 (IH, dd, J = 6.8Hz, 6.8Hz), 7.06 (IH, dd, J = 6.8Hz, 2.0Hz), 7.11 (IH, dd, J = 6.8Hz, 2.0Hz), 7.18-7.32 (5H, m), 8.67-8.74 (IH, m)

実施例 182

N 1— (2—シクロプロピルェチル）一 2— [1— [ (2—ォキソ _ 1， 2— ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] —2—ピリジニル] ァセトアミド

実施例 1 74で得られた V j— (3—フルォロベンジル） —2— [1 - [ (2 ーメトキシ一 3—ピリジル) メチル] —2—ピペリジル] ァセトアミド 500 mgと 2N塩酸水溶液を 90°Cで 3.5時間撹拌した。室温に戻し 2N水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、酢酸ェチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧留去し、残さを NHフォームシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 1ついで酢酸ェチルついで酢酸ェチル：メタノール =4 ： 1) で精製し無色油状物 27 Omgを得た。

Ή-NM (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1.32-1.88 (6Η, m), 2.10-2.21 (IH, m)， 2.52- 2.63 (1H， m), 2.69-2.80 (2H, m), 2.87-2.95 (IH, m), 3.29 (IH, d, J = 13.6Hz), 3.94 (IH, d, J= 13.6Hz), 4.30 (IH, dd, J = 15.2, 5.2Hz), 4.51 (IH, dd, J二 15.2, 6.4Hz) 6.11. (IH, dd, J - 6.8, 6.8Hz), 6.85-7.10 (4H, m), 7.17-7.26 (2H, m), 8.86-8.94 (IH, m)

実施例 18 3

N 1— (2—シクロプロピルェチル) —2— [1一 [ (2—ォキソ一 1, 2— ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 2—ピペリジル] ァセトアミド

参考例 34で得られた 2— [1一 [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] —2—ピペリジル] ァセチックアシッド 400mg、 2—シクロプロピルェチルァミン 200mg、 WS C 37 Omg, HOB t l 00mg、トリェチルァミン 0.42m l、 DMF 1 Om 1を室温で一晩撹拌した。水を加え酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた油状物 310 m gを塩化チォニル 0.23 m 1、エタノール 5 m 1に加え還流下 1 時間撹拌した。希水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残査を NHフォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル =2 ： 1ついで酢酸ェチルついで酢酸ェチル：メタノール = 1 0 ： 1ついで 4 ： 1) で精製し黄色油状物 29 Omgを得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： -0.08-0.08 (2Η, m)， 0.35-0.40 (2H, m), 0.58-0.68 (1H， m), 1.30-1.80 (8H， m), 2.10-2.20 (IH, m), 2.45-2.53 (IH, s)， 2.65-2.74 (2H, m), 2.88-2.95 (IH, m), 3.13-3.22 (1H， m), 3.33 (IH, d, J二 14.4 Hz), 3.35-3.45 (IH, m), 3.91 (IH, d, J二 14.4 Hz), 6.30 (IH, dd, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 7.33 (IH, dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz), 7.44 (IH, dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz) 実施例 184

iV J—シクロプロピルメチルー 2— [1 - 「（2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ — 3—ピリジニル）メチル] — 2—ピペリジル] ァセ卜アミド

対応する原料を用いて実施例 1 83の方法に準じて標記化合物を得た。

Ή-匪 R (400 MHz, CDC1₃) δ ： 0.25-0.30 (2Η, m), 0.40-0.47 (2H, m), 0.88- 1.00 (1H， m), 1.30-1.80 (6H, m), 2.10-2.20 (IH, m), 2.42-2.50 (IH, m), 2.67- 2.78 (2H, m), 2.90-3.02 (2H, m), 3.19-3.27 (IH, m), 3.34 (IH, d, J = 14.4Hz), 3.94 (IH, d, J = 14.4Hz), 6.30 (1H， dd, J二 6.8Hz, 6.8Hz), 7.35 (IH, dd, J = 6.8Hz, 2Hz), 7.49 (IH, dd, J二 6.8Hz, 2.0Hz), 8.20 (IH, m)

実施例 185

N 1— (4一フルオロフェニル）一 2— [1— [ (2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ZLl

ェ邈 ¾_く 4÷ ) — 乙^ 口^ Γι — HN¾$¾ 、つ辛恵翁 ¾つ辛邈¾滕翳 ¾ っ翳¾ マ邈っ ffl辑 ΐェ邈 ¾ ¥^¾氺つ *^ ¾ エ:】つ。 08っ雞】 l uiS (dWa) >1 マ乙 ^ — N :N¾3iuo マ邈^ 、 I

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¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： 0.02-0.08 (2Η, m)， 0.37-0.45 (4H, m), 0.58- 0.74 (3H, m), 1.20-1.84 (9H, m), 2.02-2.21 (IH, m), 2.49-2.73 (3H, m), 2.87- 2.96 (IH, m)， 3.17-3.27 (IH, m)， 3.33 (IH, d, J = 14.4Hz), 3.32-3.43 (IH, m), 3.81 (IH, d, J = 6.8Hz), 3.90 (IH, d, J = 14.4Hz), 6.19 (IH, dd, J =

6.8Hz,6.8Hz), 7.31 (IH, dd, J = 6.8Hz,2Hz), 7.36 (IH, dd, J = 6.8Hz,2Hz), 8.14-8.20 (IH, m)

実施例 1 8 8

N 1— ( 3—フルォロベンジル) 一 2— [ 1— [ [ 1一（シクロプロピルメチル）一 2 _ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル] メチル] _ 2—ピぺリジル] ァセトアミド

対応する原料を用いて実施例 1 8 7の方法に準じて標記化合物を得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： 0.27-0.33 (2Η, m), 0.50-0.58 (2H, m), 1.05- 1.16 (IH, m), 1.30-1.85 (6H, m), 2.09-2.18 (IH, m), 2.55-2.78 (3H, m), 2.87- 2.96 (IH, m), 3.27 (IH, d, J二 14.6Hz), 3.56-3.70 (2H, m), 3.98 (IH, d, J = 14.6Hz), 4.38 (IH, dd, J = 15.2, 5.2Hz), 4.57 (IH, dd， J二 15.2, 6.4Hz), 6.09 (IH, dd, J二 6.8, 6.8Hz), 7.00-7.26 (5H, m), 7.29 (IH, dd, J = 6.8, 2.0Hz), 8.98-9.06 (IH, m)

実施例 1 8 9

N 1— ( 4 _フルオロフェニル) — 2— [ 1— [ [ 1— (シクロプロピルメチル）一 2 _ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3—ピリジニル] メチル] 一 2—ピぺリジル] ァセトアミド

Ή- NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： 0.30-0.40 (2Η, m), 0.56-0.63 (2H, m), 1.15- 1.25 (IH, m), 1.30-1.87 (6h, m), 2.16-2.24 (IH, m), 2.60-2.73 (2H, m), 2.89 (IH, dd, J = 15.2, 4.0Hz)_; 2.99-3.06 (IH, m), 3.35 (IH, d, J二 13.6Hz), 3.76 (2H, dd, J二 7.2, 1.6Hz), 3.99 (IH, d, J = 13.6Hz), 6.17 (IH, dd, J = 6.8, 6.8Hz), 6.93- 7.00 (2H, m), 7.31 (IH, dd, J 二 6.8, 2.0Hz), 7.36 (IH, dd, J二 6.8, 2.0Hz) 7.55- 7.63 (2H, m), 10.49 (IH, s)

実施例 190

iV j_'(2 _ピリジルメチル) —2— [1— [ (1—ベンジル一 2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] —2—ピペリジル] ァセトアミ上

対応する原料を用いて実施例 187の方法に準じて標記化合物を得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1.33-1.80 (6Η, m)， 2.17-2.24 (1H， m), 2.60- 2.75 (2H, m)， 2.76 (IH, m), 2.40 (IH, m), 3.39 (IH, d, J = 6.8Hz), 3.92 (1H， d, J = 6.8Hz), 4.50 (IH, dd, J二 16.0Hz, 5.2Hz), 4.64 (IH, dd, J = 16.0Hz, 6.0Hz), 5.00 (IH, d, J= 14.4Hz), 5.07 (IH, d, J = 14.4Hz), 6.06 (IH, dd, J = 6.8Hz, 6.8Hz), 7.10-7.35 (9H, m), 7.55 (IH, ddd, J = 7.6Hz, 7.6Hz, 1.6Hz), 8.48-8.52 (1H， m), 8.87-8.93 (IH, m)

実施例 19 1

N 1 , N 1—ジ (2—プロピニル）一 2— [ (2 R) —1— [ (2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 2—ピペリジル] ァセトアミ上

実施例 1 75で得た V N 1—ジ (2—プロピニル） —2— [ (R) — 1 - [ (2—メトキシー 3—ピリジル）メチル] —2—ピペリジル] ァセトアミド 640 m gと塩化チォニル 0.45m lをエタノール 20m lに溶かし 1.5 時間加熱還流した。室温に戻した後、 2 N水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ついで無水硫酸ナトリウムを濾去し酢酸ェチルを減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール =9 ： 1) にて精製し目的物の油状物 53 Omgを得た。

[o:] D = +37.9° (C= 0.23、 Me〇H、 26。C)

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.40-1.70 (5H, m), 1.81 (IH , m), 2.22 (IH , s), 2.28 (IH, s), 2.37 (IH, m), 2.53 (IH, dd, J二 15.6 Hz, 8.4 Hz), 2.75 (IH ,m), 2.88 (IH, dd, J = 15.6 Hz, 4.0 Hz), 3.19 (IH, m), 3.40 (IH, d, J二 16.0 Hz), 3.68 (1H， d, J = 16.0 Hz), 4.16-4.40 (4H， m), 6.32 (IH, t, J = 6.8 Hz), 7.34 (IH, d, J = 6.8 Hz), 7.60 (IH, d, J = 6.8 Hz)

実施例 1 9 2

N l， N l—ジ（2—プロピニル）一 2— 「（2 R) — 1— [ [1— (シクロプロピルメチル）一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3—ピリジニル] メチル Ί へキサヒドロ— 2—ピリジニル] ァセトアミド

実施例 9 5で得た N 1—ジ (2—プロピニル） — 2— [ (2 R) — 1 ― [ (2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ _ 3—ピリジニル）メチル] 一 2—ピぺリジル] ァセトアミド 2 0 0mg、（ブロモメチル）シクロプロパン 0.0 9m 1、炭酸カリ 5 1 Omgを DMF 1 Om lに懸濁し 8 0 °Cにて 1.5時間撹拌した。水を加え酢酸ェチルで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリゥムを濾去し酢酸ェチルを減圧留去した。残渣を NHフォームシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル =2 ： 1ついで 1 ： 1) にて精製し目的物 1 0 Omgを油状物として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ ： 0.35-0.42 (2Η, m), 0.57-0.64 (2H, m), 1.19- 1.30 (IH, m), 1.40-1.85 (6H, m), 2.21 (IH, s), 2.28 (IH, s), 2.34-2.43 (1H， m), 2.50-2.60 (IH, m), 2.69-2.76 (IH, m), 2.85-2.93 (IH, m), 3.19 (1H_; bs), 3.40 (IH, d, J = 14.8 Hz), 3.68 (1H， d, J二 14.8 Hz), 3.75-3.86 (2H, m), 4.18-4.40 (4H， m), 6.20 (IH, t, J = 6.8 Hz), 7.29 (IH, d, J = 6.8 Hz), 7.50 (IH ,d , J=6.8 Hz) 実施例 1 9 3

N l, Nl—ジ（2—プロピニル）一 2— [ (2 R) — 1一 [ [1— (2—メトキシェチル） — 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3 _ピリジニル] メチル] へキサヒドロー 2—ピリジニル] ァセトアミド

対応する原料を用いて実施例 1 9 2の方法に準じて標記化合物を得た。

Ή-匪 R (400 MHz, CDC1₃) δ ： 1.40-1.83 (6Η, m), 2.21 (IH, s), 2.28 (1H_; s), 2.33-2.42 (IH, m), 2.49-2.58 (IH, m), 2.69-2.76 (1H， m), 2.83-2.90 (IH, m), 3.17 (IH, bs), 3.32 (3H, s), 3.39 (IH, d, J二 15.5Hz), 3.64-3.71 (3H, m), 4.06- 4.17 (2H, m), 4.20-4.35 (4H, m), 6.16 (IH, dd, J = 6.8Hz, 6.8Hz), 7.23 (IH, dd, J = 6.8Hz, 2Hz)， 7.49 (IH, dd, J = 6.8Hz， 2Hz)

実施例 194 .

Nl, N 1—ジ (2—プロピニル）一 2_ [ (2 R) — 1— [ [2—ォキソ一 1— (2, 2, 2，一トリフルォロェチル）一1, 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル] メチル Ί へキサヒドロ— 2—ピリジニル] ァセトアミド

対応する原料を用いて実施例 192の方法に準じて標記化合物を得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ :1.40-1.70 (5Η, m), 1.75-1.85 (IH, m), 2.21 (IH, s), 2.28 (IH, s)， 2.32-2.42 (IH, m), 2.52 (IH, dd, J = 15.2, 8.4Hz), 2.68- 2.76 (IH, m), 2.83 (IH, dd, J二 15.2, 4.0Hz), 3.20 (IH, bs), 3.38 (IH, d, J = 16.4Hz), 3.66 (IH, d, J= 16.4Hz), 4.17-4.40 (4H, m), 4.62 (2H, q, J = 8.8Hz) 6.25 (IH, dd, J = 6.6, 6.8Hz), 7.17 (IH, d， J二 6.8Hz), 7.53 (IH, d, J = 6.8Hz) 実施例 195

Nl, N 1—ジ (2—プロピニル）一2— [ (2 R) 一 1一 [ [1 - [2 - (ジイソプロピルァミノ）ェチル 1 _2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロー 3—ピリジニル] メチル 1 へキサヒドロ _ 2—ピリジ二ル] ァセトアミド

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0.93 (6Η, d, J = 6.8Hz), 1.40-1.65 (5H, m), 1.74-1.83 (IH, m) 2.20 (IH, s), 2.27 (IH, s), 2.30-2.38 (IH, m), 2.53 (1H， dd, J = 15.2, 9.2Hz), 2.65-2.76 (3H, m), 2.83-2.90 (IH, m), 2.92-3.02 (2H, m), 3.13- 3.20 (IH, m), 3.38 (1H， d, J二 15.6Hz), 3.67 (IH, d, J二 15.6Hz), 3.80-3.92 (2H, m), 4.17-4.39 (4H, m), 6.13 (1H， dd, J = 6.8, 6.8Hz), 7.16 (IH, dd, J = 6.8, 2.0Hz), 7.46 (1H， dd, J = 6.8, 2.0Hz)

実施例 196

Nl, N 1—ジ (2—プロピニル）一3— [1— [ (2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロー 3 _ピリジニル）メチル] —2—ピペリジル] プロパンアミド

実施例 176で得た iV N 1—ジ (2—プロピニル） —3— [1— [ (2 ーメトキシー 3—ピリジル）メチル] 一 2—ピペリジル] プロパンアミド 30 Omg、塩化チォニル 0.4m 1、エタノール 5m 1を還流撹拌下 1時間撹拌し、一晩放置した。希水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル =3 ： 1ついで酢酸ェチルついで酢酸ェチル：メタノール =9 ： 1) で精製し黄色油状物 30 Omg を得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) <51.33-1.57 (4H, m), 1.62-1.75 (2H, m), 1.87- 2.00 (2H， m), 2.17-2.27 (2H, m), 2.30-2.59 (4H， m), 2.80-2.88 (IH, m), 3.31 (IH, d, J = 16.0 Hz), 3.82 (1H， d, J = 16.0 Hz), 4.20 (2H, s)， 4.31 (2H, s), 6.31 (IH, dd, J = 6.8 Hz), 7.33 (1H， d, J = 6.8 Hz), 7.59 (IH, d, J = 6.8 Hz)

実施例 197

Nl, N 1—ジ (2—プロピニル） —3— [1— [ [1— (シクロプロピルメチル） —2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル] メチル] 一 2—ピペリジル] プロパンアミド

N 1, N 1—ジ (2—プロピニル） —3— [1— [ (2—ォキソ一 1, 2_ ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 2 _ピペリジル] プロパンアミド 30 Omg, シクロプロピルメチルプロミド 0.1m 1、炭酸カリウム 620mg、 DMF 5m 1を 60°Cで 1時間、 80 °Cで 1時間加熱撹拌した。水を加え、酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシユウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し溶媒を減圧留去した。残渣を NHフォームシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル =4 ： 1ついで 2 ： 1ついで酢酸ェチル）で精製し油状物 150m gを得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0.35-0.75 (2Η, m), 0.57-0.71 (2H, m), 1.20- 1.30 (IH, m), 1.30-1.55 (4H, m), 1.61-1.75 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.15- 2.28 (3H, m), 2.43-2.58 (3H, m), 2.80-2.87 (IH, m), 3.29 (IH, d, J二 16.0 Hz), 3.79 (IH, d, J= 16.0 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, s), 4.30 (2H, s), 6.17 (IH, dd, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 7.28 (IH, dd ,J=6.8 Hz, 2.0 Hz), 7.48(1H, dd, J = 6.8 Hz, 2.0Hz)

実施例 198 N 1— (3—フルォロベンジル）一 2— 「1一 [2— （2—ォキソ一 1 , 2— ジヒドロー 3—ピリジニル）ェチル] 一 2—ピぺリジル] ァセトアミド

実施例 1 7 7で得た V J— （3—フルォロベンジル）一 2— [1一 [2 - (2 —メトキシ— 3—ピリジル）ェチル] — 2—ピペリジル] ァセトアミド 3 7 0 mg、塩化チォニル 0.44m 1、エタノール 5 m 1を 1 0 0 °Cで 2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し残渣に重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。硫酸ナトリゥムで乾燥し、ついで乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧留去し白色結晶 3 3 Omg を得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.30-1.77 (6Η, m), 2.30-2.58 (3H, m), 2.69- 2.80 (4H, m), 2.88-2.97 (IH, m), 3.00-3.06 (IH, m), 4.32 (IH, dd, J = 15.2 Hz, 5.6 Hz), 4.48 (1H， dd, J = 15.2 Hz, 6.0 Hz), 6.16 (IH, dd, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 6.86-6.93 (IH, m)， 6.97-7.03 (IH, m), 7.04 (IH, d, J= 7.6 Hz), 7.16-7.26 (3H, m), 8.80-8.86 (IH, m)

実施例 1 9 9

N 1— (3—フルォロベンジル） — 2— [1— [2 - [1— (シクロプロピルメチル）一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル] ェチル] — 2— ピペリジル] ァセトアミド

実施例 1 0 2で †:N 1— (3 _フルォロベンジル) - 2 - [1— [2 - (2 一ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）ェチル] 一 2—ピペリジル] ァセトアミド 2 3 0mg、シクロプロピルメチルクロリド 0.0 8mし炭酸力リウム 45 0mg、 DMF 5m 1を 6 0°Cで 1時間撹拌した。水を加え酢酸ェチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を瀘去し、溶媒を減圧留去し、残渣を NHフォームシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル = 1 ： 1ついで酢酸ェチル）で精製し無色油状物 1 8 0mgを得た。

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0.30-0.35 (2Η, m), 0.54-0.60 (2H, m), 1.12- 1.22 (IH, m), 1.28-1.48 (6H, m), 2.32-2.40 (IH, m), 2.45-2.63 (3H, m), 2.67- 2.91 (4H, m), 2.95-3.02 (IH, m), 3.65-3.77 (2H, m), 4.29 (IH, dd, J = 15.2 Hz, 5.2 Hz), 4.49 (IH, dd, J = 15.2Hz, 5.6 Hz), 6.08 (IH, dd, J二 6.8 Hz, 6.8 Hz), 6.87-7.11 (4H, m), 7.20-7.27 (IH, m), 8.86 (IH, bs)

実施例 200

1— [ (2_ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3—ピリジル）メチル] —4— [3 一（2—チェニル）プロピル] ピぺリジン

実施例 77で得た 1一 [ (2—メトキシ— 3—ピリジル）メチル] -4- [3 ― (2—チェニル）プロピル] ピぺリジン 206mgより標記化合物 159m gを無色結晶として得た。

¾-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1.20-1.36 (5Η, m), 1.62-1.76 (4Η, m)， 2.02- 2.10 (2H， m), 2.81 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.87-2.94 (2H, m), 3.46 (2H, s), 6.33 (IH, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 6.77 (1H， dd, J = 3.3, 1.1 Hz), 6.91 (IH, dd, J = 5.1， 3.3 Hz), 7.10 (IH, dd, J二 5.1, 1.1 Hz), 7.36 (IH, d， J = 6.6 Hz), 7.52 (IH, m).

実施例 201

1一 [ (2—メトキシー 3—ピリジニル）メチル ~1 一 4— [ (2—メトキシフエノキシ）メチル] ピぺリジン

2—メトキシー 3— (クロロメチル）ピリジン 20 Omg、 4— [ (2—メトキシフエノキシ）メチル] ピぺリジン 380mg、炭酸カリウム 235mg をァセトニトリル 1 Om lに加え、室温で 3時間 1 5分撹拌した。反応液を濾過後、溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( i一へキサン：酢酸ェチル =3 ： 2) で精製し、標記化合物 359mgを無色油状物として得た。

¹H-NMR(400MHz₎ CD Cl₃) δ 1.36-1.48 (2Η, m), 1.84-1.97 (3Η, m), 2.05-2.14 (2H, m), 2.94 (2H, br d, J二 11.6 Hz), 3.51 (2H s), 3.86 (3H, s), 3.87 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.85-6.94 (5H, m), 7.66 (IH, dd, J二 7.2, 2.0 Hz), 8.06 (IH, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)

実施例 202

1 - [ (2—メトキシー 3—ピリジニル）メチル] —4一 C (2—フルオロフエノキシ）メチル Ί ピぺリジン

実施例 20 1の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。 ¹H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.36-1.52 (2H, m), 1.86 (3H, br d, J = 8.8 Hz), 2.10 (2H, br t, J = 12.0 Hz), 2.94 (2H, br d, J二 8.4 Hz), 3.51 (2H, s), 3.87 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.95 (3H, s)， 6.84-6.93 (2H, m), 6.90-7.00 (IH, m), 7.04 (IH, t, J - 7.6 Hz), 7.00-7.14 (IH, m), 7.66 (IH, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 8.06 (IH, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)

実施例 2 0 3

1 - 「 ( 5 _クロ口 _ 2—メトキシー 3—ピリジニル) メチル 1 —4— [ ( 2 一フルオロフエノキシ）メチル] ピぺリジン

実施例 2 0 1の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.36-1.52 (2Η, m), 1.87 (3Η, br d, J = 8.8 Hz),

2.12 (2H, br t, J = 10.8 Hz), 2.92 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.46 (2H, s)， 3.88 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.93 (3H, s), 6.84-6.93 (1H， m), 6.95 (IH, t, J = 8.0 Hz), 7.00-

7.14 (2H, m), 7.64-7.70 (1H， m)， 7.98 (IH, d, J二 2.0 Hz)

実施例 2 0 4

1 - [ ( 2—メ卜キシー 3—ピリジニル) メチル] - 4 - 「2— (シクロへキシルメチルォキシ）フエノキシメチル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) <5 1.01-1.12 (2H, m), 1.13-1.36 (3H, m), 1.38-1.50 (2H, m), 1.64-1.94 (9H, m), 2.06-2.15 (2H, m), 2.94 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.51 (2H, s), 3.78 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.84 (2H, d， J二 6.0 Hz), 3.95 (3H, s), 6.84-6.92 (5H, m), 7.67 (IH, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.06 (IH, dd, J二 4.8, 2.0 Hz) 実施例 2 0 5

1 - 「 ( 5—クロロー 2—メトキシー 3 _ピリジニル) メチル 1 一 4— [ [ 2 一 ( 2—シクロへキシルェチル) フエノキシ] メチル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 0.87-0.99 (2Η, m), 1.009-1.34 (4Η, m), 1.42-1.54 (4H, m), 1.60-1.90 (8H, m), 2.08-2.16 (2H, m), 2.58-2.64 (2H, m), 2.96 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.52 (2H, s)， 3.80 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.96 (3H, s), 6.80 (IH, d, J = 7.6 Hz), 6.83-6.90 (2H, m), 7.10-7.16 (2H， m), 7.68(1H, dd, J = 4.8， 2.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J二 4.8, 2.0 Hz)

実施例 206

1一 [ (5—クロロー 2—メトキシ _ 3 _ピリジニル）メチル] —4— 「2— (シク口へキシルメチルォキシ) フエノキシメチル] ピぺリジン

5—クロ口一 2—メトキシー 3—ピリジンカルボキサアルデヒド 15 Omg、 4- [2- (シク口へキシルメチルォキシ) フエノキシメチル] ピぺリジン 2 91mgを 1, 2—ジクロ口ェ夕ン 5m 1に溶解し、酢酸 0.06m 1、卜リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 214mgを加え室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (13—へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1) で精製し、標記化合物 285mgを微黄色油状物として得た。。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 1.01-1.36 (5Η, m), 1.39-1.52 (2H, m), 1.65-1.94 (9H, m), 2.08-2.16 (2H, m), 2.92 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.46 (2H, s), 3.78 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.85 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.93 (3H, s), 6.86-6.92 (4H, m), 7.67 (1H, d, J二 2.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz)

実施例 207

1— [ (2—メトキシー 3—ピリジニル) メチル] 一 4— [ (E) — 2— 「（2 ーシクロへキシルメチルォキシ) フエニル] —1ーェテニル] ピぺリジン

2—メトキシ一 3— (クロロメチル）ピリジン 500mg、 4- [ (E) -

2一 [ (2—シクロへキシルメチルォキシ) フエニル] - 1—ェテニル] ピぺリジン 1.04 g、炭酸カリウム 53 lmgをァセトニトリル 10mlに加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加えアルミナ一シリカゲルで濾過後、溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（_π 一へキサン：酢酸ェチル =8 ： 1) で精製し、標記化合物 96 lmgを淡黄色油状物として得た。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 1.02-1.38 (5Η, m), 1.52-1.92 (10H, m), 2.10-2.23 (3H_; m)， 2.92-2.98 (2H， m), 3.53 (2H, s), 3.77 (2H， d, J = 6.0 Hz), 3.96 (3H, s), 6.19 (IH, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 6.71 (IH, d, J= 16.0 Hz), 6.80-6.92 (3H, m), 7.15 (IH, dt, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.41 (IH, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.67 (1H， dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 8.06 (IH, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)

実施例 208

1— [ (5—クロロー 2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4— C (E) - 2 - (2—フルオロフェニル) — 1—ェテニル] ピぺリジン

5—クロロー 2—メトキシ一3—ピリジンカルポキサアルデヒド 20 Omg、 4- [ (E) - 2 - (2—フルオロフェニル）一 1ーェテニル] ピぺリジン 2 63mgを 1, 2—ジクロロェタン 5'm 1に溶解し、酢酸 0.09mしトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 339 mgを加え室温で 2時間 30分撹拌した。反応液を NH—フォームシリカゲルで濾過し、濾液を減圧下留去した。残渣に酢酸ェチルを加え、アルミナで濾過後、濾液を減圧下留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー —へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製し、標記化合物 245mgを無色油状物として得た。

¹H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.53-1.69 (2Η, m), 1.75-1.83 (2Η, m), 2.10-2.24 (3H, m), 2.85-2.96 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.25 (IH, dd, J二 16.0, 6.8 Hz), 6.55 (IH, d， J = 16.0 Hz), 7.01 (IH, ddd, J = 10.8, 8.0, 1.2 Hz), 7.07 (IH, dt, J二 8.0, 1.2 Hz), 7.16 (IH, m), 7.44 (IH, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.68 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.99 (IH, d, J = 2.4 Hz)

実施例 209

1 - [ (5_シァノ一2—メトキシ一 3_ピリジニル）メチル] —4_ C (E) —2— (2—フルオロフェニル) — 1ーェテニル] ピぺリジン

実施例 206の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 1.53-1.66 (2Η, m), 1.76-1.84 (2H, m), 2.12-2.26 (3H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 3.48 (2H, s), 4.01 (3H, s), 6.26 (IH, dd, J二 16.0, 6.8 Hz), 6.56 (IH, d, J二 16.0 Hz), 7.01 (IH, ddd, J = 11.2, 8.4, 1.2 Hz), 7.08 (IH, dt, J二 8.4, 1.2 Hz), 7.17 (IH, m), 7.45 (IH, dt, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.95 (IH, d, J二 2.4 Hz), 8.37 (IH, d, J = 2.4 Hz)

実施例 21 0

1一 [ (5—フルオロー 2—メトキシー 3_ピリジニル）メチル] 一 4一「（E) 一 2— (2—フル才ロフエニル) 一 1ーェテニル〕ピぺリジン

5 _フルオロー 2—メトキシ— 3—ピリジンカルポキサアルデヒド 1 1 7m g、 4一 [ (E) - 2 - (2—フルオロフェニル）一 1ーェテニル] ピベリジン 20 1mgを 1, 2—ジクロロェタン 3m 1に溶解し、酢酸 0.06m 1、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 238 mgを加え室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 8 : 1) で精製し、標記化合物 22 lmgを無色油状物として得た。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃) 61.53-1.69 (2H, m), 1.75-1.83 (2H, m), 2.11-2.25 (3H， m), 2.89-2.96 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.93 (3H, s)， 6.26 (IH, dd' J= 16.0, 6.8 Hz), 6.55 (IH, d, J =16.0 Hz), 7.01 (IH, ddd, J = 10.4, 8.0, 1.2 Hz), 7.07 (IH, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.16 (IH, m), 7.44 (IH, dt, J = 8.0， 1.2 Hz), 7.53 (1H， dd, J = 8.4, 3.2 Hz), 7.87 (IH; d, J = 3.2 Hz)

実施例 21 1

1一 C (5—フルオロー 2—メトキシ—3—ピリジニル）メチル] ー4一「（E) 一 2— [ (2—シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] — 1ーェテニル] ピペリジン

1H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ 1.03-1.38 (5Η, m), 1.52-1.93 (10H, m), 2.12-2.24 (3H, m), 2.89-2.96 (2H, m)_; 3.48 (2H, s), 3.78 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.93 (3H, s), 6.20 (IH, dd, J二 16.0, 7.2 Hz), 6.72 (IH, d, J = 16.0 Hz), 6.83 (IH, d, J二 8.0 Hz), 6.88 (IH, dt, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.15 (IH, dt, J二 7.6, 2.0 Hz), 7.41 (IH, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.53 (IH, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 7.87 (IH, d, J = 2.8 Hz) 実施例 21 2 1— [ (5—クロロー 2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル] —4一 [ (E) - 2 - (2—クロ口フエニル）一 1—ェテニル] ピぺリジン

実施例 2 0 6の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 1.54-1.66 (2Η, m), 1.76-1.84 (2H, m), 2.15 (2H, dt, J = 2.4, 12.0 Hz), 2.21 (IH, m), 2.89-2.96 (2H, m)， 3.47 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.17 (IH, dd, J二 16.0， 7.2 Hz), 6.77 (IH, d, J二 16.0 Hz), 7.14 (IH, dt, J二 8.0， 2.0 Hz), 7.20 (IH, dt, J二 8.0， 2.0 Hz), 7.33 (IH, dd, J二 8.0, 2.0 Hz), 7.51 (IH, dt, J二 8.0, 2.0 Hz), 7.68 (IH, d, J = 2.8 Hz)

実施例 2 1 3

1一「（5—クロロー 2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ (E) — 2— （2—メチルフエニル） — 1ーェテニル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.53-1.67 (2Η, m), 1.75-1.83 (2Η, m), 2.10-2.24 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.89-2.96 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.93 (3H, s)， 6.06 (IH, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 6.48 (IH, dd, J = 16.0, 0.8 Hz), 7.08-7.18 (3H， m), 7.41 (IH, d, J二 6.8 Hz), 7.68 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.98 (IH, d, J = 2.8 Hz)

実施例 2 1 4

1一 [ (2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル] — 4一 [ (E) — 2— (2 —メチルフエニル） — 1ーェテニル] ピぺリジン

[ (2—メチルフエニル）メチル] 卜リフエニルホスホニゥムプロミド 1.

158を^^, N—ジメチルホルムアミド 10m 1に懸濁し、カリウム t 6 r f 一ブトキシド 2 8 8mgを加え氷冷下、 1 5分撹拌した。 1一 [ (2—メトキシー 3.—ピリジニル）メチル] _ 4ーピペリジンカルボキサアルデヒド 5 0

Omgを N, N—ジメチルホルムアミド 3m 1に溶かした溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液に氷水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ —へキサン：酢酸ェチル =

1 ： 1 ) で精製し、標記化合物 4 7 3 mgを淡黄色油状物として得た。 Ή-匪 R(400MHz,CDCl₃) δ 1.48-1.68 (2H, m), 1.74-1.83 (2H， m), 1.96-2.22 (3H， m), 2.19 (3/4H s)， 2.32 (9/4H, s), 2.86 (1/2H, br d, J = 7.6 Hz), 2.99(3/2H, br d, J = 12Hz), 3.47(1/2H s), 3.52 (3/2H, s), 3.93 (3/4H s), 3.96 (9/4H, s), 5.55 (1/4H, dd, J = 11.6, 10.0 Hz), 6.05 (3/4H, dd, J = 15.6, 7.6 Hz), 6.37 (1/4H, d, J 二 11.6 Hz), 6.57 (3/4H, d, J = 15.6 Hz), 6.84-6.92 (IH, m), 7.00-7.20 (3H, m), 7.41 (IH, d, J = 6.4 Hz), 7.63 (1/4H, dd, J二 7.2, 2.0 Hz), 7.67 (3/4H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 8.03-8.09 (IH, m)

'実施例 2 1 5

1— [ ( 2—メトキシ _ 3—ピリジニル）メチル 1 —4— [ (E ) - 2 - [ 3 - (ベンジルォキシ) フエニル〕 — 1ーェテニル] ピぺリジン

実施例 2 1 4の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) <5 1.50-1.80 (4H, m), 2.02-2.20 (11/5H, m), 2.56 (4/5H, m), 2.85-2.98 (2H, m), 3.49 (2/5H, s), 3.52 (8/5H, s), 3.94 (3/5H, s), 3.96 (12/5H, s), 5.07 (2H, s), 5.50 (1/5H, dd, J = 11.2, 6.0 Hz), 6.17 (4紐, dd, J = 16.0, 6.8 Hz), 6.34 (1/5H, d, J = 11.2 Hz), 6.35(4/5H, d, J = 16.0 Hz), 6.80-6.90 (3H, m), 6.93-7.00 (2H, m), 7.18-7.25 (IH, m)， 7.20-7.46 (4H, m), 7.65 (1/5H, br d, J = 6.4 Hz), 7.67 (4/5H, br d, J = 6.4 Hz), 8.06 (IH, dd, J二 4.8, 2.0 Hz) 実施例 2 1 6

1— 「（2—メトキシー 3—ピリジニル）メチル] _ 4 _ [ [ (■£) 一 2— ( 2 —フエニルェチル）フエニル] 一 1—ェテニル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz_JCDCl₃) 6 1.52-1.66 (2H, m), 1.74-1.83 (11/6H, m)， 2.01 (1/6H, m), 2.10-2.24 (17/6H, m)， 2.36 (1/6H, m), 2.78-3.00 (6H, m), 3.47 (1/3H, s), 3.53 (5/3H, s), 3.53 (1/2H, s), 3.96 (5/2H, s), 5.91 (1/6H, dd, J = 11.2, 10.0 Hz), 6.07 (5/6H, dd, J = 15.6, 6.8 Hz), 6.46 (1/6H, d, J二 11.2 Hz), 6.64 (5/6H, d, J二 15.6 Hz), 6.84-6.92 (IH, m), 7.09-7.24 (6H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.43 (IH, dd, J二 6.8, 2.0 Hz), 7.63 (1紐, br d, J = 6.8 Hz), 7.68 (5/6H, br d, J = 6.8 Hz), 8.05 (1/5H, dd, J二 5.2, 2.0 Hz), 8.06 (5紐, dd, J二 5.2, 2.0 Hz) 実施例 2 1 7

1 - [ ( 2—メトキシ— 3—ピリジニル）メチル] 一 4— [ ( ) — 2— 「2 一 (イソプチルォキシ) フエニル 1 一 1—ェテニル] ピぺリジン

1H- MR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.02 (6/5Η, d, J = 6.8 Hz), 1.05 (24/5H, d, J = 6.8 Hz), 1.48-1.64 (2H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 2.00-2.22 (19/5H, m), 2.51 (1/5H, m), 2.84-2.98 (2H, m), 3.48 (2/5H, s)， 3.52 (8/5H, m), 3.72 (2/5H, d, J = 6.4 Hz), 3.74 (8/5H, d, J = 6.4 Hz), 3.94 (3/5H, s), 3.96 (12/5H, s)， 5.12 (1/5H, dd, J = 11.6, 10.0 Hz), 6.21 (4/5H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 6.50 (1/5H, d, J = 11.6 Hz),

6.73 (4/5H, d, J = 16.0 Hz), 6.80-6.93 (3H, m), 7.12-7.24 (IH, m), 7.41 (IH, dd, J二 7.6, 1.6 Hz), 7.65 (1/5H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.67 (4/5H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 8.05 (1/5H, dd, J = 5.2， 2.0 Hz), 8.06 (4/5H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)

実施例 2 1 8

1一 C ( 2—メトキシ— 3—ピリジニル）メチル] —4一 [ ( B) - 2 - [ 3 一 (シク口へキシルメチルォキシ) フエニル 1 — 1—ェテニル] ピぺリジン実施例 2 1 4の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 0.98-1.38 (5Η, m), 1.49-1.92 (10Η, m), 2.03-2.20 (11/4H, m), 2.60 (1/4H, m), 2.86-2.98 (2H, m), 3.49 (1/2H, s), 3.51 (3/2H, m),

3.74 (1/2H, d, J = 6.4 Hz), 3.75 (3/2H, d, J = 6.4 Hz), 3.94 (3/4H, s), 3.96 (9/4H, s), 5.49 (1/4H, dd, J = 11.6, 10.0 Hz), 6.17(4/5H, dd, J = 16.0, 6.8 Hz), 6.32 (1/4H, d, J = 11.6 Hz), 6.33 (3/4H, d, J = 16.0 Hz), 6.72-6.93 (4H, m), 7.16-7.28 (IH, m), 7.55 (1/4H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.57 (3/4H, dd, J二 7.2, 2.0 Hz), 8.07 (IH, dd, J = 5.6, 2.0 Hz)

実施例 2 1 9

1 - [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル] _ 4一 [ ( E) 一 2— [ 2 一（2—フエニルエトキシ）フエニル） ] 一 1—ェテニル] ピぺリジン

Ή-ΝΜΕ(400ΜΗζ, CD Cl₃) δ 1.48-1.81 (4Η, m), 2.00-2.20 (17/6H, m), 2.48 (1/6H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.09 (1/3H, t, J = 6.8 Hz), 3.13 (5/3H, t, J = 6.8 Hz), 3.48 (1/3H, s), 3.53 (5/3H, s), 3.94 (1/2H, s), 3.96 (5/2H, s)， 4.179 (1/3H, t, J = 6.8 Hz), 4.19 (5/3H, t， J = 6.8 Hz), 5.52 (1/6H, dd, J = 11.6, 10.0 Hz), 6.15 (5/6H, dd, J二 16.0, 7.2 Hz), 6.44 (1/6H, d, J = 11.6 Hz), 6.67 (5/6H, d, J = 16.0 Hz), 6.80-6.94 (3H, m), 7.11-7.37 (6H, m)， 7.40 (1H， dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.65 (1/6H, br d, J = 6.8 Hz), 7.69 (5/6H, br d, J二 6.8 Hz), 8.05 (1/6H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz), 8.06 (5/6H, dd, J二 4.8, 2.0 Hz)

実施例 2 2 0

1 - T ( 2—メトキシー 3—ピリジニル）メチル] _ 4一 [ ( E ) — 2— [ 2 - (フエノキシメチル）フエニル） ] 一 1—ェチニル] ピぺリジン

1H-NM (400MHz,CDCl₃) δ 1.46-1.78 (4H， m), 1.95-2.20 (17/6H, m)， 2.31 (1/6H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 3.43 (1/3H, s)， 3.50 (5/3H, s), 3.93 (1/2H, s), 3.95 (5/2H, s), 5.00 (1/3H, s), 5.07 (5/3H, s), 5.61 (1/6H, dd, J = 11.6, 10.0 Hz), 6.11 (5/6H, dd, J二 16.0, 6.8 Hz), 6.48 (1/6H, dd, J = 11.6 Hz), 6.62 (5/6H, dd, J二 16.0 Hz), 6.85-6.90 (IH, m), 6.92-7.02 (2H, m), 7.17-7.36 (5H, m), 7.41 (IH, dd, J=, 6.0, 2.0 Hz), 7.50 (IH, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.63 (1/6H, br d, J = 7.2 Hz), 7.65 (5/6H, br d, J = 7.2 Hz), 8.06(1H, dd, J = 5.2， 2.0 Hz)

実施例 2 2 1

1 - [ ( 2—メトキシー 3—ピリジニル）メチル] _ 4一「（_g) — 2— [ 2 一 (シクロペンチルメチルォキシ) フエニル] — 1ーェテニル] ピぺリジン実施例 2 1 4の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 1.30- 1.44(2H, m), 1.50-1.73 (8H, m), 1.74-1.91 (11/4H, m), 2.00-2.22 (9/4H, m), 2.39 (3/4H, m), 2.51 (1/4H, m), 2.98 (1/2H, br d， J二 11.6 Hz), 2.95 (3/2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.48 (1/2H, s), 3.52 (3/2H, s), 3.84 (1/2H, d, J二 6.8 Hz), 3.85 (3/2H, d, J = 6.8 Hz), 3.94 (3/4H, d, J = 6.8 Hz), 3.96 (9/4H, s), 5.51(1/4H, dd, J =12.0, 10.0 Hz), 6.21 (3/4H, dd, J二 15.6, 7.2 Hz), 6.48 (1/4H, d, J二 12.0 Hz), 6.70 (4/5H, d, J二 15.6 Hz), 6.80-6.94 (3H, m), 7.12-7.23 (IH, m), 7.40 (IH, dd, J二 7.6, 1.2 Hz), 7.65 (1/4H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz),.7.67 (3/4H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.06 (1/4H, dd,. J = 5.2, 2.0 Hz), 8.07 (3/4H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)

実施例 2 2 2

1一 [ ( 2—メトキシー 3—ピリジニル) メチル 1 - 4 - [ ( ^) - [ 2 - ( 2 —シクロへキシルェチル）フエニル] 一 1—ェテニル] ピぺリジン

Ή- ΜΙ (400ΜΗζ,Οϋ ₃) δ 0.85-1.00 (2Η, m), 1.10-1.83 (15H， m), 1.65-2.04 (3/4H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 2.32 (1/4H, m), 2.53-2.59 (1/2H, m), 2.60-2.67 (3/2H, m), 2.82-2.88 (1/2H, m), 2.91-2.99 (3/2H, m), 3.46 (1/2H, s)， 3.53 (3/2H, s), 3.93 (3/4H, s), 3.96 (9/4H, s), 5.54 (1/4H, dd, J二 11.2, 10.0 Hz), 6.04 (3/4H, d, J = 16.0, 6.8 Hz), 6.44 (1/4H, d, J = 11.2 Hz), 6.60 (3/4H, d, J = 16.0 Hz), 6.84-6.92 (IH, m), 7.06-7.22 (3H, m), 7.38-7.44 (IH, m), 7.63 (1/4H, dd, J二 7.2, 2.0 Hz), 7.67 (1/4H, dd, J二 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (1/4H, dd, J二 4.8， 2.0 Hz), 8.06 (3/4H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)

実施例 2 2 3 .

1— [ ( 2—メトキシ— 3—ピリジニル）メチル] — 4一 [ ( £) — 2— [ 2

— 5—フルオロフェニル] _— 1—ェテニル "[ 実施例 2 1 4の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NM (400MHz, CD Cl₃) <5 0.97-1.38 (5H, m), 1.48-1.92 (10H, m), 2.01-2.23 (8/3H, m), 2.48 (1/3H, m), 2.85-2.98 (2H, m), 3.48 (2/3H, s), 3.52 (4/3H, s), 3.71 (2/3H, d, J = 6.4 Hz), 3.72 (4/3H, d, J二 6,4 Hz), 3.94 (1H， s), 3.96 (2H, s), 5.55(1/3H, t， J二 11.6 Hz), 6.20 (2/3H, dd, J = 16.0, 6.8 Hz), 6.43 (1/3H, d, J = 11.6 Hz), 6.67 (2/3H, d, J= 16.0 Hz), 6.71-6.93 (3H, m), 7.11 (IH, dd, J = 9.6, 3.2 Hz), 7.62-7.70 (IH, m), 8.06 (IH, m)

実施例 2 2 4

1一 C ( 2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル， - 4 - [ ( E) - 2 - [ 2 4一フルオロフェニル] 一 1—ェテニル] 実施例 2 1 4の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz₎ CD Cl₃) δ 0.97-1.38 (5Η， m), 1.47-1.81 (10Η, m), 1.99-2.21 (8/3H, m), 2.43 (1/3H, m), 2.85-2.97 (2H， m), 3.47 (2/3H, s), 3.51 (4/3H, s)， 3.72 (2/3H, d, J二 6.8 Hz), 3.73 (4/3H, d, J = 6.0 Hz), 3.94 (IH, s), 3.96 (2H, s), 5.50 (1/3H, dd, J = 11.6, 10.0 Hz), 6.12 (2/3H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 6.38 (1/3H, d, J 二 11.6 Hz), 6.52-6.66 (8/3H, m), 6.84-6.93 (IH, m), 7.11 (1/3H, t, J= 7.6 Hz), 7.33 (2/3H, dd, J二 8.4, 6.8 Hz), 7.62-7.70 (IH, m), 78.03-8.11 (IH, m) 実施例 2 2 5

1— [ ( 2—メトキシ— 3—ピリジニル）メチル] 一 4— [ ( E) - 2 - 「2 - (シクロへキシルメチルォキシ) 一 6 _フルオロフェニル] _ 1ーェテニル] ピぺリジン

Ή-雇 R(400MHz,CDCl₃) δ 1.04-1.38 (6Η, m), 1.44 (IH, m), 1.52-1.65 (2H， m), 1.68-1.91 (6H, m), 2.10-2.22 (3H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.78 (2H, d， J = 6.0 Hz), 3.96 (3H, s), 6.48-6.68 (4H, m), 6.88 (IH, dd, J = 7.6, 5.2 Hz), 7.05 (IH, dt, J二 8.0, 6.4 Hz), 7.67 (IH, dd, J= 7.2, 2.0 Hz), 8.06 (IH, dd, J 二 5.2, 2.0 Hz)

実施例 2 2 6

1一 [ ( 2—メトキシ— 3—ピリジニル）メチル] 一 4— [ ( E) - 2 - ( 2 —メトキシー 5—メチルフエニル）一 1—ェテニル] ピぺリジンシユウ酸塩実施例 2 1 4の方法に準じて、対応する原料からフリー体を得、常法に従いシユウ酸塩とし標記化合物を得た。

¹H-NMR(400MHz, CD Cl₃) 6 1.54-1.72 (2H, m), 1.89 (2H_; br d, J = 11.6 Hz), 2.23 (3H, s), 2.30-2.54 (IH, m), 2.90-3.06 (2H, m), 3.35 (2H, br d, J = 10.8 Hz), 3.75 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.10-6.26 (IH, m)， 6.62 (IH, d, J = 16.4 Hz), 6.86 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (IH, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.10 (IH, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.27 (IH, s), 7.88 (1H， d, J = 6.4 Hz),7.27 (IH, d, J二 4.4 Hz) 実施例 2 2 7

1— [ ( 2—メトキシー 3—ピリジニル）メチル 1 一 4一 [ ( £) ー2— ( 3 一ブロモフエニル）一 1ーェテニル] ピぺリジンシユウ酸塩

実施例 2 2 6の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 1.56-1.74 (2Η, m), 1.91 (2H， br d, J二 12.8 Hz), 2.36-2.50 (IH, m), 2.90-3.06 (2H, m), 3.35 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.94 (3H, s) 4.19 (2H, s)， 6.30-6.48 (2H, m), 7.06-7.14 (IH, m), 7.24-7.38 (IH, m), 7.38-7.50 (2H, m), 7.65 (IH, s), 7.88 (IH, d, J = 7.6 Hz), 8.27 (IH, d, J = 4.4 Hz) 実施例 2 2 8

1一 [ ( 2—メトキシー 3—ピリジニル) メチル] ー4ー [ ( £) ー 2— 「2 一 (シクロペンチルォキシ) フエニル] — 1ーェテニル] ピぺリジン

2 — (シクロペンチルォキシ）ベンジルホスホン酸ジェチル 7 8 6 m gをテトラヒドロフラン 1 0 m lに溶解し、カリウム t e r —ブトキシド 2 8 l m gを加え氷冷下、 1 5分撹拌した。 1— [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル] —4—ピぺリジンカルポキサアルデヒド 5 0 O m gをテトラヒド口フラン 3 m 1に溶かした溶液を滴下し、室温で 2時間撹拌した。反応液に氷水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一（n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製し、標記化合物 4 7 3 m gを淡黄色油状物として得た。

¹H-NMR(400MHz₎CDCl₃) δ 1.48-1.94 (12H, m), 2.00-2.22 (11/4H, m), 2.50 (1/4H ,m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.48(1/2H s), 3.52 (3/2H, s), 3.94 (3/4H s), 3.96 (9/4H, s), 4.78 (IH, m)_; 5.48 (1/4H, dd, J = 12.0, 10.0 Hz), 6.18 (3/4H, dd, J = 15.6, 7.2 Hz), 6.44 (1/4H, d, J = 12.0 Hz), 6.66 (3/4H, d, J二 15.6 Hz), 6.82-6.92 (11/4H, m), 7.10-7.22 (5/4H, m), 7.40 (IH, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.63-7.52 (IH, m), 8.03-8.09 (IH, m)

実施例 2 2 9 1— 「 ( 2—メトキシー 3—ピリジニル) メチル] 一 4 _ [ ( E) 一 2— ( 2

—フエノキシフエ.ニル）一 1—ェテニル] ピぺリジン

実施例 2 2 8の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 1.44-1.74 (4Η, m), 1.98-2.16 (2H， m), 2.40-2.55

(IH, m)， 2.84-2.94 (2H， m), 3.48 (2H, s)， 3.94 (3H, s), 6.20 (IH, dd, J = 16, 7.2

Hz), 6.63 (1H， d, J = 16 Hz), 6.84-7.40 (10H, m), 7.60-7.66 (1H， m), 8.02-8.06

(IH, m)

実施例 2 3 0

1 - [ ( 2—メトキシ— 3—ピリジニル）メチル] 一 4— C ( E) - 2 - [ 3 - (シクロペンチルォキシ) フエニルフエニル] — 1—ェテニル] ピぺリジン実施例 2 2 8の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 1.48-1.96 (12H, m), 2.04-2.18 (14/5H, m), 2.61 (1紐, m), 2.86-2.99 (2H, m), 3.50(2/5H s), 3.52 (8/5H, s), 3.94 (3/5H s)， 3.96 (12/5H, s), 4.72-4.80 (IH, m), 5.49 (1/5H, dd, J二 11.6, 10.0 Hz), 6.16 (4紐， dd, J = 15.6, 6.8 Hz), 6.33 (4/5H, d, J = 15.6 Hz), 6.34 (1/5H, d， J = 11.6 Hz), 6.70-6.94 (4H, m), 7.15-7.25 (IH, m), 7.63-7.70 (IH, m), 8.04-8.08 (IH, m) 実施例 2 3 1

1一「（2—メトキシ— 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ ( E) - 2 - [ 2 フエニル] — 1—ェテニル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.48-1.82 (4Η, m), 2.00-2.23 (14/5H, m), 2.50 (1/5H 2.85-2.98 (2H, m), 3.48(2紐 s), 3.51 (8/5H, s), 3.94 (3/5H, s), 3.95 (12/5H, s)， 5.10 (2H, s), 5.55 (1/5H, dd, J二 11.6, 10.0 Hz), 6.18 (4/5H, dd, J二 16.0, 7.2 Hz), 6.54 (1/5H, d, J二 11.6 Hz), 6.78 (4/5H, d, J = 16.0 Hz), 6.84-6.97 (3H, m), 7.12-7.24 (2H, m), 7.28-7.48 (5H, m), 7.64 (1/5H, br d, J = 6.8 Hz), 7.66 (4/5H, br d, J = 6.8 Hz), 8.05 (1/5H, dd, J = 4.8, 2.4 Hz), 8.06 (4/5H, dd, J = 4.8, 2.4 Hz)

実施例 2 3 2 1— [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル 1 - 4 - [ ( .E) - 2 - ( 2 , 5—ジメチルフエニル） — 1—ェテニル] ピぺリジンシユウ酸塩

実施例 2 2 8の方法に準じて、対応する原料からフリー体を得、常法に従いシユウ酸塩とし標記化合物を得た。

Ή-ΝΜΪ (400ΜΗζ，Οθα₃) δ 1.54-1.74 (2H， m)， 1.88 (2H, br d, J = 13.2 Hz), 2.22 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30-2.50 (IH, m), 2.64-2.90 (2H， m)， 3.26 (2H， br d, J = 10.8 Hz), 3.92 (3H, s), 4.06 (2H, s)， 6.09 (IH, dd, J = 16.0, 6.8 Hz), 6.57 (1H， d, J = 16.0 Hz), 6.94 (1H， d, J = 7.6 Hz), 7.03 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.08 (IH, dd, J = 7.6, 5.2 Hz), 7.26 (IH, s), 7.85 (IH, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 8.23 (IH, dd, J = 5.2， 1.2 Hz)

実施例 2 3 3

1一 [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジニル) メチル] 一 4— C ( E) - 2 - ( 3， 5—ジメチルフエニル） — 1ーェテニル] ピぺリジンシユウ酸塩

実施例 2 3 2の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

Ή-匪 R(400MHz,CDCl₃) δ 1.56-1.74 (2Η, m), 1.90 (2H, br d， J二 12.0 Hz), 2.24 (6H, s), 2.30-2.50 (IH, m), 2.90-3.08 (2H, m), 3.35 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.93 (3H, s)， 4.20 (2H, s), 6.10-6.26 (IH, m), 6.30-6.40 (IH, m), 6.86 (IH, s), 7.01 (2H, s), 7.06-7.14 (IH, m), 7.89 (IH, d, J = 7.2 Hz), 8.27 (IH, d, J = 4.8 Hz) 実施例 2 3 4

1一 C ( 2—メ卜キシ一 3 _ピリジニル）メチル] — 4一 C ( Z) — 4一 [ 2 , 3— （メチレンジォキシ）フエニル] — 1ーブテニル] ピぺリジン

実施例 2 1 4の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。 .

Ή-匪 R(400MHz, CDCl₃) δ 1.30-1.46 (4Η, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.19 (IH m), 2.26-2.42 (2H, m); 2.63 (2H, t, J二 8.0 Hz), 2.84 (2H, br d, J二 11.6Hz), 3.47(2H s), 3.95 (3H, s), 5.24 (IH, dd, J = 10.4, 9.6 Hz), 5.34 (lH,m), 5.93 (2H, s), 6.66 (IH, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.78 (IH, dd, J二 8.0, 2.0 Hz), 6.74 (IH, t, J = 8.0 Hz), 6.87 (IH, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.63 (IH, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 4.8, 2.0 Hz) 実施例 235

1— [ (2—メトキシー 3—ピリジニル）メチル] —4一 [ ( ) 一 2— [ (2 —シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] 1—ェテニル] ピぺリジン

[ [2— （シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] メチル] トリフエニルホスホニゥムクロリド 2.355 g、炭酸カリウム 650mg、 18—クラウンー 6 (1 lmg) をジクロロメタン 5m 1に加え、加熱還流下、 1一 [ (2 —メトキシー 3—ピリジニル）メチル] —4—ピぺリジンカルポキサアルデヒド 1.000 gをジクロロメタン 10mlに溶かした溶液を 20分かけて滴下した。 6時間加熱還流した後、反応液に酢酸ェチルを加え、 NH—フォームシリ力ゲルで濾過した。濾液を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（一へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) で精製し、淡黄色油状物

1. 047 gを得た。当該油状物を酢酸ェチル 20m 1に溶解しジ—0—ベンゾィルー D—酒石酸 944mgでを加え、析出した結晶を濾別した。濾液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。アルミナで濾過し、濾液を減圧下留去し、標記化合物 374m gを微黄色油状物として得た。

¾-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 0.98-1.36 (5Η, m), 1.52-1.92 (ΙΟΗ, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.51 (IH, m)， 2.84-2.92 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.75 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.94 (3H, s), 5.52 (IH, dd, J二 11.6, 10.4 Hz), 6.49 (IH, d, J= 11.6 Hz), 6.80- 6.94 (3H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.65 (IH, br d, J = 7.2 Hz), 8.05 (IH, dd, J - 5.2, 2.0 Hz)

実施例 236

1一 [ (2—メトキシー 3—ピリジニル) メチル] —4— (2, 2—ジフエ二ルー 1ーェテニル）ピペリジン

実施例 214の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 1.52-1.68 (4Η, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.14 (IH, m), 2.86 (2H, br d, J= 10.8 Hz), 3.46 (2H s), 3.93 (3H s), 5.92 (IH, d, J二 10.0

Hz), 6.87 (IH, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.14-7.40 (10H, m), 7.64 (IH, br d, J = 6.8 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.2， 2.0 Hz)

実施例 2 3 7

1— [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル] —4一 [ 3 - [ 2 , 3— （メチレンジォキシ) フエニル] プロピル] ピぺリジン

Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ_;ΟΌΟ1₃) δ 1.18-1.34 (4Η, m), 1.58-1.62 (5H， m), 2.01 (2H, br t, J = 10.8 Hz), 2.55 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.89 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.48(2H s), 3.94 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.66 (IH, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 6.68 (IH, dd, J = 7.6,

2.0 Hz), 6.75 (IH, t, J = 7.6 Hz), 6.86 (IH, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.64 (IH, dd, J二

7.2, 2.0 Hz), 8.05 (IH, dd, J二 4.8, 2.0 Hz)

実施例 2 3 8

1一 [ ( 2—メトキシー 3—ピリジニル）メチル] —4— 「5— 「2 , 3— （メチレンジォキシ）フエニル] ペンチル] ピぺリジン

Ή-丽; R(400MHz,CDCl₃) δ 1.16-1.38 (8Η, m), 1.55-1.70 (5H, m), 2.01 (2H, br t, J = 11.6 Hz), 2.56 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.89 (2H, br d， J二 11.6 Hz), 3.48 (2H s), 3.93 (3H， s), 5.92 (2H, s), 6.66 (IH, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.68 (IH, dd, J = 8.0，

1.2 Hz), 6.75 (IH, t, J二 8.0 Hz), 6.86 (IH, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.64 (IH, dd, J =

7.2, 2.0 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)

実施例 2 3 9

1— 「 ( 6 _メチル_ 2—メトキシー 3—ピリジニル) メチル 1 一 4— [ 2— [ 2， 3 - (メチレンジォキシ) フエニル] ェチル] ピぺリジン

実施例 2 0 1の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た

Ή-ΝΜΕ(400ΜΗζ, CD Cl₃) <5 1.24-1.38 (3H, m), 1.52-1.59 (2H, m), 1.67-1.76 (2H, m), 1.99 (2H_; m), 2.42 (3H, s), '2.55-2.62 (2H, m)， 2.88 (2H, br d_; J = 11.6 Hz), 3.45 (2H s), 3.92 (3H, s), 5.92 (2H,.s)， 6.07 (IH, br d, J = 6.8 Hz), 6.65 (IH, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.68 (IH, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.75 (IH, t, J = 7.6 Hz), 7.49 (IH, d, J = 7.2 Hz) 実施例 2 4 0

1— C ( 2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル， - 4 - ( 2， 2—ジフエ二ルェチル）ピぺリジン

実施例 2 5 6の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.17 (IH, m), 1.24-1.40 (2H, m), 1.67-1.75 (2H， m), 1.87-2.02 (4H， m)， 2.84 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.44 (2H, s), 3.92 (3H, s)，

4.04 (1H， t, J = 7.6 Hz), 6.85 (IH, dd, J = 6.8, 4.8 Hz), 7.14-7.30 (10H, m), 7.62

(IH, br d, J二 6.8 Hz), 8.04 (1H， dd, J = 5.2, 2.0 Hz)

実施例 2 4 1

1一 [ ( 5—プロモー 2—メ卜キシー 3—ピリジニル) メチル] 一 4— 「2— 「2， 3— (メチレンジォキシ) フエニル] ェチル 1 ピぺリジン

1H-NMR(400MHz₎CDCl₃) 6 1.23-1.40 (3H, m), 1.54-1.65 (2H， m), 1.68-1.79 (2H, m), 1.98-2.09 (2H， m), 2.56-2.64 (2H, m), 2.86 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.43 (2H, s), 3.91 (3H, s), 5.93 (2H, s), 6.66 (IH, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.68 (IH, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.76 (IH, t, J = 7.6 Hz), 7.78 (IH, br d, J = 1.2 Hz), 8.07 (IH, d, J二 2.8 Hz)

実施例 2 4 2

1— 「（5—メチル—2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル一 4一 [ 2 - [ 2 , 3 - (メチレンジォキシ) フエニル] ェチル 1 ピぺリジン

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.23-1.40 (3Η, m), 1.54-1.62 (2Η, ), 1.68-1.79 (2H, m), 2.01 (2H, br t, J = 11.2Hz), 2.24 (3H, s), 2.59 (2H, br t， J二 8.0 Hz), 2.89 (2H, br d, J二 11.6 Hz), 3.45 (2H s), 3.91 (3H, s), 5.92 (2H， s), 6.66 (IH, dd, J二 7.6, 1.2 Hz), 6.68 (IH, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.75 (IH, t, J二 7.6 Hz), 7.47 (IH, br s), 7.84 (IH, br s)

実施例 2 4 3

1一 [ ( 2—メトキシ _ 3 _ピリジニル) メチル] —4一 [ 2 - [ 2 - (ベンジルォキシ）フエニル] ェチル] ピぺリジン

1H- MR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.23-1.39 (3Η, m), 1.52-1.60 (2Η， m), 1.66-1.77 (2Η， m), 1.96-2.08 (2Η, m), 2.65-2.72 (2H, m), 2.87 (2H， br d, J = 10.8 Hz), 3.48 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.85-6.93 (3H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.28-7.46 (5H, m), 7.66 (IH, br d, J二 6.8 Hz), 8.06 (IH, dd, J = 5.2, 2.0 Hz) 実施例 2 4 4

1— [ ( 5 _フエ二ルー 2—メトキシー 3—ピリジニル）メチル] — 4一 [ 2 - [ 2 , 3— (メチレンジォキシ) フエニル] ェチル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) 6 1.23-1.40 (3H, m), 1.52-1.78 (4H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 2.90-2.96 (2H, m)， 3.54 (2H, s), 3.99 (3H， s), 5.92 (2H， s), 6.65 (IH, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.68 (IH, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.75 (IH, t, J二 7.6 Hz), 7.35 (IH, m), 7.42-7.48 (2H， m)， 7.53-7.58 (2H, m), 7.89 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.28 (1H， d, J = 2.4 Hz)

実施例 2 4 5

1— [ ( 2—メトキシー 3—ピリジニル）メチル Ί - 4 - [ [ 2— （2—ピぺリジノ一 2—ォキソエトキシ）フエニル] ェチル] ピぺリジン

Ή-匪 R(400MHz,CDCl₃) δ 1.26-1.38 (2Η, m), 1.51-1.78 (11H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.90 (2H, br d, J = 10.8 Hz), 3.45-3.60 (6H, m), 3.95 (3H_; s), 4.67 (2H, s)， 6.84-6.95 (3H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.66 (IH, br d, J = 6.8 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)

実施例 2 4 6

1— [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4 _ [ [ 2— （4一ピリジニルォキシ）フエニル] ェチル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.15-1.32 (3Η, m), 1.45-1.54 (2Η, m), 1.57-1.68 (2H, m), 1.99 (2H, br d, J = 10.4 Hz), 2.48-2.55 (2H, m)， 2.87 (2H, br d, J = 10.4 Hz), 3.48 (2H, s)， 3.94 (3H,s), 6.74-6.79 (2H, m), 6.86 (IH, dd, J： 7.2, 5.2 Hz), 7.00 (IH, dd, J = 7.6， 1.6 Hz), 7.17-7.34 (3H， m), 7.64 (IH, br d, J = 6.8 Hz), 8.05 (1H， dd, J = 4.8, 2.0 Hz), 8.41-8.46 (2H, m)

実施例 2 4 7

1一 [ ( 2—メトキシー 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ 2 - [ 2 - 「1一 (ジメチルカルバモイル) シクロペンチルォキシ] フエニル] ェチル] ピペリジン

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 1.24-1.41 (3Η, m), 1.47-1.58 (2H, m), 1.68-1.82 (6H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.11-2.20 (2H， m), 2.38-2.40 (2H, m), 2.56-2.64 (2H, m), 2.91 (2H, m), 2.92 (3H, s)， 3.09 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.67 (IH, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.82-6.91 (2H, m)， 7.04 (IH, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.11 (IH, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.66 (IH, br d， J二 6.0 Hz), 8.06 (IH, dd, J = 5.2, 2.0 Hz) 実施例 2 4 8

1— C ( 5 _クロ口 _ 2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル] —4— [ 2 - [ 2— （ベンジルォキシ）フエニル] ェチル 1 ピぺリジン

Ή-匪 R(400MHz,CDCl₃) δ 1.23-1.39 (3Η, m), 1.52-1.60 (2H, m), 1.66-1.77

(2H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 2.65-2.72 (2H, m), 2.87 (2H, br d, J = 10.8 Hz),

3.48 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.87-6.94 (2H, m), 7.13-7.20 (2H, m),

7.29-7.46 (5H, m), 7.66 (IH, br s), 7.98 (IH, d, J = 2.0 Hz)

実施例 2 4 9

1— [ ( 5—クロ口一 2—メトキシ一 3—ピリジニル) メチル] 一 4— [ 2—

[ 2 - ( 2—メトキシェトキシ）フエニル] ェチル] ピぺリジン

¾-NMR(400MHz_; CD Cl₃) 6 1.20-1.40 (3H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.65 (2H, t' J二 8.0 Hz), 2.87 (2H, br d, J二 10.8 Hz), 3.44 (2H, s), 3.46 (3H, s), 3.76 (2H， t， J二 4.8 Hz), 3.92 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.84 (1H， d, J = 8.0 Hz), 6.89 (IH, t, J = 7.6 Hz), 7.10-7.18 (2H, m), 7.66 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.97 (IH, d, J = 2.4 Hz)

実施例 2 5 0

1 - 「（2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル] — 4— 「2— [ 2 - (ベンジルァミノ）フエニル] ェチル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) <5 1.23-1.39 (3H, m), 1.55-1.80 (4H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.46-2.54 (2H, m), 2.89 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.49 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.62 (IH, d, J = 9.6 Hz), 6.70 (IH, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.87 (1H， dd, J = 7.2， 5.2 Hz), 7.05-7.14 (2H, m), 7.24-7.42 (5H, m), 7.64 (IH, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.06 (IH, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)

実施例 2 5 1

1— 「（2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル] — 4一「2— 「2— (N - ベンジルー N—メチルァミノ) フエニル] ェチル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz₎CDCl₃) <3 1.26-1.40 (3H, m), 1.47-1.65 (2H， m), 1.71-1.78 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.75-2.81 (2H, m), 2.89 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.00 (2H, s)， 6.87 (IH, dd, J二 8.8, 5.2 Hz), 7.02-7.07 (IH, m), 7.13-7.40 (8H, m), 7.66 (IH, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 8.05 (IH, dd, J二 5.2, 2.0 Hz)

実施例 2 5 2

1一「（2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル] — 4— 「2— 「2 — [ (シクロへキシルメチル）ァミノ] フエニル] ェチル] ピぺリジン

1H- MR(400MHz, CD Cl₃) δ 0.95-1.08 (2Η, m), 1.12-1.42 (5Η, m), 1.52-1.86 (11H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.43-2.49 (2H, m), 2.92 (2H, br d, J = 7.2 Hz), 2.98 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.50 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.60 (IH, dd, J = 1.2, 7.6 Hz), 6.65 (IH, dt, J二 7.6, 1.2 Hz), 6.87 (IH, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.02 (IH, dd, J二 7.6, 1.2 Hz), 7.11 (IH, dt, J二 7.6, 1.2 Hz), 7.65 (IH, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.06 (IH, dd, J二 4.8, 2.0 Hz)

実施例 2 5 3

1— [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル] —4— C 2 - [ 2 - 「7V— (シクロへキシルメチル) 一 V—メチルァミノ 1 フエニル] ェチル] ピベリジ

.

Ή-匪 R(400MHz,CDCl₃) δ 0.81-0.93 (2Η, m), 1.08-1.40 (6H, m), 1.44-1.60 (3H, m), 1.61-1.78 (6H, m), 1.79-1.87 (2H, m), 1.99-2.08 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.65 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.68-2.74 (2H, m), 2.90 (2H， br d, J二 11.2 Hz), 3.49 (2H， s), 3.95 (3H, s)， 6.87 (IH, dd, J二 7.2, 4.8 Hz), 7.01 (IH, dt, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.08-7.20 (3H， m), 7.66 (IH, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 4.8, 2.0 Hz) 実施例 2 5 4

1— [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジニル) メチル] 一 4— [ 2 - (シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz₎CDCl₃) δ 1.05-1.38 (5Η, m), 1.60-1.90 (lOH, m), 2.18-2.26

(2H, m), 2.97 (IH, m), 3.01-3.07 (2H, m)， 3.56 (2H, s), 3.76 (2H, d, J = 6.0 Hz),

3.97 (3H, s), 6.83 (IH, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.86-6.94 (2H， m), 7.15 (IH, dt, J =

8.0, 1.2 Hz), 7.21 (IH, dt, J二 8.0, 1.2 Hz), 7.71 (IH, dd, J二 7.2, 2.0 Hz), 8.07

(IH, dd, J = 7.2, 2.0 Hz)

実施例 2 5 5

1一 [ ( 2—メトキシー 3—ピリジニル）メチル Ί 一 4— [ 2 - ( 2—フエノキシフエニル) ェチル] ピぺリジンシユウ酸塩

実施例 2 0 1の方法に準じて、対応する原料からフリー体を得、常法に従いシユウ酸塩とし標記化合物を得た。

Ή-画 R(400MHz,DMSO- ） δ 1.20-1.50 (3Η, m), 1.40-1.55 (2H, m), 1.75 (2H, br d, J = 12.8 Hz), 2.56 (2H， t, J = 8.0 Hz), 2.60-2.80 (2H, m), 3.18 (2H, br d, J - 11.2 Hz), 3.90 (3H, s), 4.04 (2H, s)， 6.89 (3H, d, J二 8.4 Hz), 7.04-7.18 (3H, m), 7.23 (IH, dt, J = 1.4, 7.6 Hz), 7.35 (3H, d, J二 8.0 Hz), 7.81 (IH, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 8.22 (IH, dd, J = 5.2, 1.6 Hz)

実施例 256

1— [ (2—メトキシ— 3—ピリジニル）メチル] 一 4— [2- (2—メチルフエニル）ェチル] ピぺリジン

1— [ (2—メトキシー 3—ピリジニル）メチル] —4一 [ (£) —2— (2 —メチルフエニル）一 1—ェテニル] ピぺリジン 473mgをエタノール 1 0 mlに溶解し、 10%パラジウム—カーボン粉末（含水品） l O Omgを加え、水素雰囲気下常圧、室温で 1時間 30分撹拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧下留去し標記化合物 465mgを無色油状物として得た。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 1.28-1.42 (2Η, m), 1.47-1.55 (2H, m), 1.66-1.84 (3H, m), 2.06 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.56-2.64 (2H， m), 2.92 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.50 (2H, s), 3.95(3H, s), 6.87 (IH, dd, J = 8.8, 4.2 Hz), 7.06-7.16 (4H, m), 7.66 (IH, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.06 (IH, dd, J = 4.2, 2.0 Hz)

実施例 257

1— [ (2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4_ [4— [2, 3- (メチレンジォキシ) フエニル] プチル] ピぺリジン

実施例 256の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NM (400MHz,CDCl₃) δ 1.16-1.39 (6Η, m), 1.55-1.68 (4H, m), 1.72 (IH, m), 2.00 (2H, t, J= 11.2 Hz), 2.57 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.88 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.48(2H, s), 3.94 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.65 (IH, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.68 (IH, dd, J二 8.0, 2.0 Hz), 6.75 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.86 (IH, dd, J二 7.2, 4.8 Hz), 7.64 (IH, dd, J二 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (IH, dd, J二 4.8, 2.0 Hz)

実施例 258

1 - C (2—メトキシー 3—ピリジニル) メチル] —4— [2— 「2— (トリフォロメトキシ）フエニル] ェチル] ピぺリジン翻 SiJ^^峯 roマ (/：乙ニェ乙「 ) ^Φ^Μ 、 I mg'0¾¾^マ ί ^邈^ 、つ ¾2) ΐ mo — ε·0邈く口く ns— εマ s s'Oく Γι ？ I ニエー！：— ニェ乙 in :— ε) -z- (a) ] - ΙΛ(^ 二 Π3_ε—く、^ Η ^— ] - τ

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(ZH O'Z 'S'f = f 'PP ¾T) S0'8 '(^H 8·9 = f 'P 'Ηΐ) 99· '(^ 'ΉΖ) 91'ム -80'ん ' ¾S)06'9-8Z/9 '( 'Ηΐ) LL'f X^s ¾S) 36Έ 'Η Έ '(^ΖΗ ΖΊΙ = f 'Ρ 'Ή,Ζ) 06'Ζ ' Ζ) ζ^ζ-^ζ ¾Κ) ΟΤ^-86'τ '(瓜 (腹) ^6Ί-33Ί ' 'RZ) 3Ί- 9 Ί '(πι ¾8)88Ί-22Ί Q (^εΙΟ(ΙΟ'^ζΗ 00 ) ¾：匪- 呦

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^CRZ) £fl ' 'ΉΖ) 09Ί-8Π '(^i ¾8) S^'I-O^'T Q (^εΐθσθ'^ζΗ1Α[00 画- .8Z00/T0df/X3d 88 S/ΐΟ OAV 間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状物 0 . 3 gを得た。当該油状物を実施例 2 5 6の方法に準じて、標記化合物 0 . 3 gを黄色油状物として得た。

Ή-雇 R(400MHz,CDCl₃) <5 1.24-1.44 (3H, m)， 1.44-1.80 (2H, m), 1.60-1.84 (2H， m), 1.96-2.10 (2H, m), 2.64-2.74 (2H， m), 2.86-2.96 (2H, m),3.49 (2H, s) 3.94 (3H, s)， 6.84-6.90 (IH, m), 7.18-7.30 (1H， m), 7.32-7.44 (4H, m), 7.65 (IH, d, J = 6.8 Hz), 7.87 (IH, d, J = 7.6 Hz), 8.05 (IH, d, J = 5.2 Hz), 8.58 (IH, d, J二 4.4 Hz), 8.84 (IH, d, J = 2.0 Hz)

実施例 2 6 2

1一 [ ( 2—メトキシー 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ 2 - [ 3 - [ (テトラヒドロピラン一 2—ィル) メチルォキシ] フエニル] ェチル] ピぺリジン実施例 2 5 6の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 1.10-2.00 (15H, m),2.20-2.40 (2H, m), 2.55-2.63 (2H, m), 3.00-3.20 (2H, m), 3.40-4.10 (5H， m), 3.96 (3H, s)， 6.70-6.80 (2H, m), 6.86-6.98 (1H， m), 7.14-7.22 (IH, m)， 7.42-7.52 (IH, m), 7.62-7.72 (IH, m)， 8.06-8.16 (IH, m)

実施例 2 6 3

1 - [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ 2— [ 2 - C (テトラヒドロピラン一 2—ィル）メチルォキシ] フエニル] ェチル] ピぺリジン実施例 2 5 6の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 1.20-1.40 (3Η, m), 1.40-2.00 (10H, m), 1.97-2.10 (2H, m), 2.57-2.68 (2H, m), 2.90 (2H, br d, J二 11.2 Hz), 3.49 (2H, s) 3.45-3.55 (IH, m), 3.65-3.75 (IH, m), 3.80-3.90 (IH, m), 3.95 (3H， s), 3.93-4.10 (2H, m), 6.78-6.92 (3H, m), 7.08-7.18 (2H, m), 7.66 (IH, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)

実施例 2 6 4

1一 C ( 2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ 2 - [ 3 - (ベンジルォキシ）フエニル] ェチル] ピぺリジン '(ra ¾S)ム 9' -09'S '(TO ¾S) 9ΤΖ-66Ί '(^ ¾S) 8Ζ/ΐ- ΟΖ ΐ '(^ 'ΗΚ) 83Ί-03Ί ¾S) 88-X-9Z-T ^£(ZH 8"9 = f 'Ρ ¾9) WI S> (¾)(ΙΟ'^ζΗΜ00 ) 應—

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呦 ¾ΐ遨 swi^^^ ェ iま：) ¾^ω9 s zmm

LSZOO/lOdT/lDd 88 S/ΐΟ OAV 2.86-2.94 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.72 (2H， d, J = 6.4 Hz), 3.95 (3H, s), 6.80 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.82-6.90 (2H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 7.66 (IH, br dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)

実施例 2 6 8

1— 「（2—メトキシー 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ 2 - [ 3 - (シク口へキシルメチルォキシ）フエニル] ェチル] ピぺリジン

実施例 2 5 6の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) <5 0.98-1.11 (2H, m), 1.14-1.38 (6H, m), 1.52-1.60

(2H, m)， 1.62-1.91 (8H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.54-2.62 (2H, m), 2.85-2.93 (2H, m)， 3.48 (2H, s), 3.73 (2H， d， J二 6.4 Hz), 3.94 (3H, s)， 6.68-6.76 (3H, m), 6.87

(IH, dd, J二 5.2, 7.6 Hz), 7.17 (IH, m), 7.65 (IH, br dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.05

(IH, dd, J = 5.2， 2.0 Hz)

実施例 2 6 9

1— 「（2—メトキシ— 3—ピリジニル）メチル] —4一 [ 2 - [ 2— ( 2 - メトキシェ卜キシ）フエニル] ェチル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 1.45-1.70 (5Η, m), 1.60-1.80 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.90 (2H, br d, J = 10.4 Hz), 3.45 (3H, t)， 3.48 (2H, s), 3.64-3.80 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.11 (2H, t， J二 4.8 Hz), 6.80-6.92 (2H, m), 7.10-7.18 (IH, m), 7.42-7.74 (3H, m), 8.02-8.08 (IH, m)

実施例 2 7 0

1 - 「（2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ 2— [ 2 - ( 2 - フエニルエトキシ）フエニル） ] ェチル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) <5 1.20-1.36 (3H, m), 1.43-1.51 (2H, m), 1.62-1.75 (2H, m), 1.99-2.08 (2H, m), 2.54-2.26 (2H_; m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.10 (2H, t, J 二 6.8 Hz), 3.50 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.17 (2H, t, J二 6.8 Hz), 6.78-6.90 (3H, m), 7.07-7.16 (2H, m), 7.19-7.36 (5H， m), 7.67 (IH, br d, J二 7.2 Hz), 8.06 (IH, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)

実施例 2 7 1

1— 「（2—メトキシ— 3—ピリジニル）メチル] 一 4— 「2— [ 2 - (フエノキシメチル）フエニル） ] ェチル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 1.25-1.39 (3Η, m), 1.54-1.78 (4H， m), 1.96-2.08 (2Η， m), 2.65-2.73 (2Η, m), 2.84-2.93 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.87 (IH, dd, J = 7.6, 5.2 Hz), 6.95-7.01 (2H, m), 7.18-7.34 (6H, m), 7.42 (IH, d, J= 7.6 Hz), 7.64 (IH, br d, J = 6.4 Hz), 8.05 (IH, dd, J二 4.8, 2.0 Hz)

実施例 2 7 2

1 - [ ( 2—メトキシ一 3 _ピリジニル）メチル] 一 4— [ 2 - [ 2 - (シク口ペンチルメチルォキシ) フエニル] ェチル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 1.24-1.45 (5Η, m), 1.49-1.88 (10H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.37 (IH, septet, J = 7.4 Hz), 2.58-2.66 (2H, m), 2.86-2.96 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.82 (2H, d, J二 6.8 Hz), 3.95 (3H, s), 6.78-6.90 (3H, m), 7.09-7.17 (2H, m), 7.66 (IH, dd, J二 7.2, 2.0 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 5.2, 2.0 Hz) 実施例 2 7 3

1— [ ( 2—メトキシー 3—ピリジニル) メチル] 一 4— 「2— [ ( 2—シク口へキシルェチル）フエニル] ェチル] ピぺリジン

Ή-匪 R(400MHz,CDCl₃) δ 0.89-1.01 (2Η, m), 1.10-1.56 (10H, m), 1.62-1.83

(8H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.56-2.63 (4H, m), 2.89-2.96 (2H, m), 3.51 (2H, s),

3.95 (3H， s), 6.87 (IH, dd, J = 6.8, 4.8 Hz), 7.08-7.16 (4H, m), 7.66 (IH, dd, J =

7.2, 2.0 Hz), 8.06 (IH, dd, J = 4.8, 2.0 Hz)

実施例 2 7 4

1一 [ ( 2—メトキシ—ピリジニル）メチル] 一 4一「2— ( 2 , 5—ジメチルフエニル）ェチル 1 ピぺリジンシユウ酸塩

実施例 2 5 6の方法に準じて、対応する原料からフリー体を得、常法に従いシユウ酸塩とし標記化合物を得た。

-匪; R(400MHz,DMSO- ） δ 1.30-1.55 (5Η, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.45-2.55 (2H, m), 2.65-2.85 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.87 (1H， d， J = 9.2 Hz), 6.93 (IH, s), 6.99 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (IH, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.80-7.85 (IH, m), 8.20-8.25 (IH, m) 実施例 2 7 5

1一 [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ 2 - ( 3 , 5—ジメチルフエニル）ェチル] ピぺリジンシユウ酸塩

実施例 2 7 4の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

Ή-匪 R(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.30-1.55 (5Η, m)， 1.84 (2H， br d, J = 12.8

Hz), 2.22 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.45-2.55 (2H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.26 (2H， br d, J = 10.8 Hz), 3.92 (3H, s), 4.12 (2H, s),6.79 (3H, s), 7.08 (IH, dd, J = 7.6,

5.2 Hz), 7.82-7.86 (IH, m), 8.25 (IH, dd, J = 5.2, 2.0 Hz)

実施例 2 7 6

1一 [ ( 2 _メ卜キシ一 3—ピリジニル) メチル] 一 4— [ 2 - ( 2—メトキシー 5 _メチルフエニル) ェチル] ピぺリジンシユウ酸塩

Ή-匪 R(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.30-1.55 (5Η, m), 1.87 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 2.20 (3H, s), 2.40-2.60 (2H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.10-4.20 (2H, m), 6.81 (IH, d, J二 8.4 Hz), 6.90-7.00 (2H, m)， 7.10 (IH, dd, J = 7.6， 5.6 Hz), 7.85 (IH, d, J二 7.6 Hz), 8.24-8.30 (IH, m) 実施例 2 7 7

1一「 [ 5— ( 3—ピリジニル）一 2—メトキシ一 3—ピリジニル] メチル] - 4 - [ 2— [ 2， 3 - (メチレンジォキシ) フエニル] ェチル] ピぺリジン実施例 2 0 6の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H- MR(400MHz_; CD Cl₃) δ 1.24-1.41 (3Η_; m), 1.54-1.62 (2Η, m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.07 (2H, br t, J二 10.4 Hz), 2.56-2.64 (2H, m)， 2.93 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.15 (2H, s), 4.00 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.66 (IH, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 6.68 (IH, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 6.75 (1H， t, J = 7.6 Hz), 7.38 (IH, ddd, J = 8.0, 4.8, 1.2 Hz), 7.85 (IH, ddd, J = 8.0, 2.4, 1.6 Hz), 7.92 (IH, br s)， 8.27 (IH, d， J = 2.4 Hz), 8.59 (IH, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.82 (1H， dd, J = 2.4, 1.2 Hz)

実施例 2 7 8

1一 [ [ 5— （4一ピリジニル) 一 2—メトキシー 3—ピリジニル] メチル] 一 4一 [ 2 - 「2， 3— (メチレンジォキシ) フエニル] ェチル] ピぺリジン実施例 2 0 6の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 1.26-1.41 (3Η, m), 1.55-1.63 (2H, m), 1.68-1.82 (2H, m), 2.07 (2H， br t, J = 11.2 Hz), 2.56-2.64 (2H, m), 2.92 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.54 (2H, s), 4.01 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.66 (IH, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.68 (IH, dd, J二 8.0, 1.2 Hz), 6.75 (IH, t, J = 8.0 Hz), 7.46-7.52 (2H, m), 7.97 (IH, br s), 8.35 (1H， d, J = 2.4 Hz), 8.63-8.69 (2H, m)

実施例 2 7 9

1 - [ ( 5 _クロ口一 2—メトキシ一 3 _ピリジニル）メチル] —4— [ 2— ( 2—フルオロフェニル) ェチル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) (5 1.20-1.40 (3H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 1.70-1.80

(2H, m)_; 2.04 (2H, br t, J = 10.8 Hz), 2.66 (2H, d, J二 7.6 Hz), 2.87 (2H, br d, J

= 11.6 Hz), 3.43 (2H, s), 3.92 (3H, s)， 6.96-7.08 (2H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.66

(1H， d, J = 2.8 Hz), 7.97 (IH, d， J二 2.8 Hz)

実施例 2 8 0

1一 [ ( 5—クロロー 2—メトキシー 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ 2— [ 2— (シクロへキシルメチルォキシ) フエニル] ェチル] ピぺリジン

実施例 2 0 6の方法に準じて、対応する原料から標題化合物を得た。

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.05-1.40 (7Η, m), 1.49-1.60 (2Η, m), 1.62-1.91

(9H, m), 1.99-2.11 (2H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 2.83-2.92 (2H, m), 3.44 (2H, s), 802

(ZH VZ = 'Ρ ¾I) I9'8 ((ZH VZ = f 'P ¾l) 8Γ8 '(ZH θ '0·8 = f ¾I) 9TL '(ZH S'T '0'8二 f 'PP ¾X) IVL '( Z'l Ό'8 = f 'W 'HI) S8'9 '(ZH 0·8二 f 'P ¾I) 08·9 '0 ¾8) Wf '( 0'9 = I^s 'P ¾K) 9 '(s ¾Z) 6 Έ

'(s ¾ε) 8ΟΈ ' )

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06Ί-^9Ί ^£(ϊα ¾2) 8S'I-WI '(^i ¾8) 0 ' 0Ί Q (^εΐθαθ'^ζΗ ΟΟ ) 顧- H_t 翳 5

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(ZH VZ = f 'P ¾T) 86·ん '(ZH VZ = f 'P ¾I) 99·ん '(πι ¾S) LVL-OVL '( Ζ '9· = f ' Ρ ¾ΐ) 98 '(ζΗ 0·8 = f 'Ρ 'ΗΤ) 08·9 '(s ¾ε) Ζ6' (( ·9二 f 'Ρ 'RZ) Zf£ ¾K) W2 'ΉΖ) Z^Z'WZ '(^m 'RZ) '(^ ¾8) 6I'S-00"S '(^ ¾K) 08'TH '(^ 'B.Z) 6Q"I-I9'T

¾8) Ο^Ί-^Ί '(ΖΗ 8·9 = f 'Ρ 'Η9) 90Ί Q (^εΐΟ 00 ^<zHH00f )ΗΗ Ήι 篛 5

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(^ΖΗ VZ = Γ 'Ρ ¾Τ) LQ'L VZ = Γ '.Ρ ¾l)ん 9' ¾S) 0S'Z 60'ん (( Z'l 'Z'L = f 'VP ¾T) S8"9 '(ZH 0'8 = f 'P ¾l) 08'9 '(s ¾8) Z6'£ '( 0·9 = f 'Ρ 'ΗΚ) 9L'2

LSZOO/lOdT/lDd 88 S/ΐΟ OAV 実施例 284

1— [ (4ーメトキシ一 3—ピリジニル）メチル] —4— 「2— [2， 3— (メチレンジォキシ）フエニル] ェチル "1 ピぺリジン

実施例 201の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

Ή-ΝΜΕ(400ΜΗζ, CD Cl₃) δ 1.20-1.39 (3Η, m), 1.52-1.62 (2Η, m), 1.66-1.76

(2H， m), 2.00 (2H, br t, J = 11.2 Hz), 2.54-2.64 (2H, m), 2.92 (2H, br d, J = 12.0

Hz), 3.53 (2H, s), 3.86 (3H, s), 5.92 (2H， s)， 6.65 (1H, dd, J二 7.6, 1.2 Hz), 6.67

(1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.75 (1H, t, J二 7.6 Hz), 6.77 (IH, d, J = 5.6 Hz), 8.40

(1H, d_; J = 5.6 Hz), 8.41 (1H, s)

実施例 285

1一 [ (2—ォキソ— 1， 2—ジヒドロ _ 3—ピリジニル）メチル〕一 4一 [2 一 (2—メチルフエニル) ェチル，ピぺリジン

1 - [ (2—メトキシ一 3 _ピリジニル）メチル] -4- [2- (2—メチルフエニル）ェチル] ピぺリジン 465mgをエタノール 10m 1に溶解し、 4N—塩化水素一メタノール溶液 1.75mlを加え 3時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を酢酸ェチルから再結晶し標記化合物 344mgを白色針状晶として得た。

¹H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.30-1.42 (3Η, m), 1.47-1.56 (2Η, m), 1.72-1.83 (2H, br d, J = 9.2 Hz), 2.10 (2H, br t, J = 10.4 Hz), 2.30 (3H, s), 2.56-2.64 (2H, m), 2.95 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.48 (2H, s), 6.33 (1H, t, J二 6.4 Hz), 7.06-7.18 (4H, m), 7.37 (1H, br d, J = 5.2 Hz), 7.57 (1H, br d, J = 6.0 Hz)

実施例 286

1 - [ (2—ォキソ— 1, 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4— [4 一 [2, 3- (メチレンジォキシ) フエニル] プチル] ピぺリジン

実施例 285の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz₎ CD Cl₃) δ 1.18-1.40 (7Η, m), 1.55-1.70 (4Η, m), 2.06 (2H, t, J二 10.4 Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.92 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.47(2H_; s), 5.93 (2H, s), 6.34 (IH, t, J = 6.8 Hz), 6.66 (IH, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.80 (1H， dd, J二 8.0, 2.0 Hz), 6.75 (IH, t, J二 8.0 Hz), 7.38 (IH, m), 7.53 (1H， br d, J = 6.8 Hz)

実施例 2 8 7

1— 「（2—ォキソ— 1 , 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル）メチル] 一 4— [ 3 - 「2， 3 - (メチレンジォキシ) フエニル] プロピル] ピぺリジン

実施例 2 8 5の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H- MR(400MHz,CDCl₃) δ 1.22-1.35 (4Η, m), 1.48-1.53 (5H, m)_; 2.08 (2H, br t, J = 10.4 Hz), 2.56 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.92 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.48 (2H, s)， 5.92 (2H, s), 6.34 (IH, t, J = 6.8 Hz), 6.66 (1H， dd, J二 7.6,1.2 Hz), 6.68 (IH, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.75 (1H， t, J = 7.2 Hz), 7.37(1H, m), 7.54 (IH, br d, J = 6.4 Hz) .

実施例 2 8 8

1 - [ ( 2—ォキソ— 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4— [ 5 一「2， 3— (メチレンジォキシ) フエニル] ペンチル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 1.16-1.36 (8Η, m), 1.56-1.90 (5H, m), 2.07 (2H, br t, J = 10.0 Hz), 2.57 (2H， t, J = 7.6 Hz), 2.92 (2H, br d, J二 10.8 Hz), 3.48 (2H, s), 3.93 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.66 (IH, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.68 (IH, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.75 (IH, t, J二 7.6 Hz), 7.38 (IH, m), 7.54 (IH, br d, J二 6.0 Hz) 実施例 2 8 9

1 - [ ( 6—メチル— 2—ォキソ _ 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 _4一 [ 2— [ 2 3 - (メチレンジォキシ）フエニル] ェチル] ピペリ実施例 2 8 5の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NM (400MHz,CDCl₃) δ 1.24-1.38 (3Η, m), 1.53-1.60 (2H, m)， 1.68-1.77 (2H, m), 2.06 (2H_; m), 2.31 (3H, s), 2.55-2.62 (2H, m), 2.93 (2H, br d, J二 11.6 Hz), 3.45 (2H s), 5.92 (2H， s), 6.07 (IH, br d, J = 6.8 Hz), 6.66 (IH, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 6.68 (IH, dd, J二 7.6, 1.6 Hz), 6.75 (IH, t, J = 7.6 Hz), 7.41 (IH, br d, J = 6.8 Hz)

実施例 2 9 0

1一 [ ( 2—ォキソ _ 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] —4— ( 2 , 2—ジフエニルェチル）ピぺリジン

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.20 (IH, m), 1.30-1.42 (2H, m), 1.69-1.76(2H, m), 1.94-2.04 (4H， m), 2.88 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.43 (2H, s), 4.04 (IH, t, J = 8.0 Hz), 6.31 (IH, t, J = 6.4 Hz), 7.14-7.19 (2H, m), 7.21-7.30 (8H, m), 7.34 (IH, br d, J = 5.2 Hz), 7.54 (IH, br d, J = 6.4Hz)

実施例 2 9 1

1一 [ ( 5—ブロモ一 2—ォキソ— 1， 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ 2 - [ 2 , 3 - (メチレンジォキシ）フエニル] ェチル] ピペリジン '

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 1.30-1.44 (3Η, m), 1.56-1.64 (2H， m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.09-2.20 (2H, m), 2.56-2.64 (2H, m), 2.95 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.57 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.65 (IH, dd, J - 7.6, 1.2 Hz), 6.68 (IH, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.76 (IH, t, J二 7.6 Hz), 7.48 (IH, br s), 7.94 (IH, br s)

実施例 2 9 2

1一 [ ( 5—メチルー 2—ォキソ _ 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] —4— [ 2 - [ 2 , 3— （メチレンジォキシ）フエニル] ェチル] ピペリ

~>、、、

ンノ

Ή-蘭 R(400MHz,CDCl₃) δ 1.28-1.41 (3Η, m), 1.54-1.6 2 (2H, m)_; 1.72- 1.80 (2H_; m), 2.08 (2H, br t, J二 11.2 Hz), 2.11 (3H, s), 2.56-2.64 (2H, m), 2.94 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.46 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.66 (IH, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.68 (IH, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.76 (IH, t, J二 8.0 Hz), 7.17 (IH, br s)， 7.39 (IH, br s)

実施例 2 9 3

1 - [ ( 5—フエニル一 2 _ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4— [ 2— [ 2ュ 3 - (メチレンジォキシ）フエニル] ェチル] ピぺ実施例 2 8 5の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.25-1.44 (3Η, m)， 1.54-1.63 (2Η, m), ϊ.74-1.82 (2H, m), 2.14 (2H, br t, J = 10.8 Hz), 2.56-2.64 (2H, m), 3.00 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.58 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.65 (1H_; dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.68 (1H， dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.75 (IH, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (IH, m), 7.40-7.50 (5H, m),7.70 (IH, br s), 7.87 (IH, br s)

実施例 2 9 4

1 - [ ( 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル]—4— [ [ 2 一 ( 2—ピベリジノー 2—ォキソエトキシ) フエニル] ェチル] ピぺリジン実施例 2 8 5の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.30-1.40 (2Η, m)， 1.46-1.81 (11H, m), 2.02-2.14 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.90-2.99 (2H， m), 3.43-3.60 (6H, m), 4.68 (2H, s), 6.35 (IH, m), 6.83-6.95 (2H, m), 7.11-7.20 (2H, m), 7.38 (IH, m), 7.58 (IH, m) 実施例 2 9 5

1一 [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ [ 2 - ( 4一ピリジニルォキシ) フエニル] ェチル] ピぺリジン

H-NM (400MHz_; CD Cl₃) δ 1.18-1.32 (3Η, m), 1.46-1.54 (2Η, m), 1.58-1.68 (2H, m), 2.02 (2H, br d, J = 10.4 Hz), 2.48-2.56 (2H, m), 2.88 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.44 (2H, s), 6.32 (IH, t, J = 6.4 Hz), 6.74-6.80 (2H, m), 7.00 (IH, dd, J二 1.2, 8.0 Hz), 7.18-7.32 (3H, m), 7.35 (IH, br d, J = 6.0 Hz), 7.52 (IH, br d, J二 6.0 Hz), 8.42-8.46 (2H, m)

実施例 2 9 6 1一 [ ( 2—ォキソ— 1 , 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル）メチル] —4一「2 一 [ 2 - [ 1 - (ジメチルカルバモイル）シクロペンチルォキシ] フエニル 1 ェチル "I ピぺリジン

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.28-1.43 (3Η, m), 1.47-1.56 (2Η， m), 1.70-1.82 (6Η, m), 2.06-2.21 (4H， m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.57-2.64 (2H, m)， 2.93 (3H, s), 2.96 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.09 (3H, s)， 3,50 (2H, s), 6.34 (1H， t， J = 6.4 Hz), 6.68 (IH, dd, J二 8.4， 1.2 Hz), 6.86 (IH, dd, J二 7.6, 1.2 Hz), 7.04 (1H， dd, J二 7.6, 2.0 Hz), 7.12 (IH, dd, J二 7.6, 2.0, Hz), 7.37 (IH, m), 7.56 (IH, br d, J二 5.6 Hz)

実施例 2 9 7

1 - 「 [ 5— ( 3—ピリジニル）一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル] メチル 1 —4— 「2— [ 2 , 3 - (メチレンジォキシ) フエニル，ェチル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.28-1.43 (3Η, m), 1.56-1.64 (2Η, m)， 1.74-1.83 (2H, m), 2.14 (2H, br t, J = 10.8 Hz), 2.56-2.64 (2H, m), 2.88 (2H, br d, J = 10.8 Hz), 3.58 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.66 (1H， dd, J二 7.6, 1.6 Hz), 6.69 (1H， dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 6.76 (1H， t, J = 7.6 Hz), 7.37 (IH, ddd, J = 8.0, 5.2， 0.8 Hz), 7.74 (IH, br s), 7.78 (IH, ddd, J =8.0, 2.4, 1.6 Hz), 8.84 (IH, br s), 8.58 (IH, dd, J = 5.2, 1.6 Hz), 8.76 (IH, dd, J = 2.4, 0.8 Hz)

実施例 2 9 8

1— 「 [ 5— （4一ピリジニル）一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル] メチル，一 4— 「2— [ 2， 3 - (メチレンジォキシ) フエニル，ェチル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.30-1.44 (3Η, m), 1.56-1.64 (2Η, m)_; 1.75-1.84

(2H, m), 2.15 (2H, br t, J二 10.0 Hz), 2.57-2.64 (2H, m), 2.99 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.58 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.66 (IH, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.69 (IH, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.76 (IH, t, J = 7.6 Hz), 7.38-7.73 (2H, m), 7.73-7.73 (2H, m), 8.63-8.68 (2H, m)

実施例 2 9 9

1— [ ( 5—クロロー 2—ォキソ _ 1 , 2—ジヒドロ _ 3—ピリジニル）メチル 1 - 4 - [ 2 - [ 2 - (ベンジルォキシ) フエニル] ェチル] ピぺリジン実施例 2 8 5の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) <5 1.23-1.39 (3H, m), 1.53-1.62 (2H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 2.09 (2H, br t,J = 10.8 Hz), 2.65-2.72 (2H, m), 2.88 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.51 (2H, s)， 5.08 (2H, s), 6.88-6.93 (2H, m), 7.13-7.20 (2H, m), 7.29-7.46 (6H， m)， 7.77 (1H， br s)

実施例 3 0 0

1— [ ( 2—ォキソ— 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4— [ 2 — 「3— (シク口へキシルメチルォキシ) フエニル] ェチル] ピぺリジン

実施例 2 8 5の方法に準じて、対応する原料から標^化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 0.98-1.11 (2Η, m), 1.14-1.42 (6H, m), 1.53-1.62 (2H, m), 1.65-1.92 (8H, m)， 2.05-2.16 (2H, m), 2.55-2.63 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.49 (2H， s), 3.74 (2H, d, J二 6.4 Hz), 6.36 (IH, t, J = 6.4 Hz), 6.68-6.77 (3H, m), 7.17 (IH, dt, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.36 (IH, br d, J = 6.0 Hz), 7.58 (1H， br d, J = 6.4 Hz)

実施例 3 0 1 ―

1— 「（5—クロ口一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] - 4 - [ 2 - [ 2 - (シクロへキシルメチルォキシ) フエニル] ェチル] "ピぺリジン

Ή-画 R(400MHz,CDCl₃) δ 1.05-1.43 (9Η, m), 1.52-1.60 (2H, m), 1.66-1.90 (7H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.59-2.66 (2H, m , 2.94 (2H, br d, J = 10.4 Hz), 3.56 (2H, s), 3.75 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.80 (IH, d_; J = 8.0 Hz), 6.85 (1H， dt, J二 8.0， 1.6 Hz), 7.10 (IH, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.14 (IH, dt, J = 8.0， 1.6 Hz),7.35 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.87 (IH, br s)

実施例 3 0 2

1一 C ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4— 「2 _ 「2— (シク口へキシルメチルォキシ) フエニル] ェチル] ピぺリジンシユウ酸塩

1一 [ ( 2—メトキシー 3—ピリジニル）メチル] 一 4— [ 2— [ 2 - (シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] ェチル] ピぺリジン 2 2 6 m gをエタノール 4 m lに溶解し、 4 N—塩化水素一メタノール溶液 l m 1を加え 1時間 3 0分加熱還流した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物をエタノールに溶解しシユウ酸 4 9 m g、酢酸ェチルを加え、析出物を濾取し標記化合物 2 2 9 m gを白色粉末として得た。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.05-1.35 (6Η, m), 1.35-1.55 (4H, m), 1.62- 1.90 (8H， m), 2.56 (2H, m), 2.88 (2H, m), 3.23-3.36 (2H, m), 3.77 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.00 (2H, s)， 6.29 (IH, t, J = 6.4 Hz), 6.83 (IH, t, J = 7.2Hz), 6.89 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.09-7.17 (2H, m), 7.52 (IH, br d, J = 6.4 Hz), 7.68 (IH, br d, J = 6.0 Hz)

実施例 3 0 3

1 - [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4ー「2 — 「3— (シクロペンチルォキシ) フエニル] ェチル] ピぺリジンシユウ酸実施例 3 0 2の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.20-1.38 (3Η, m), 1.44-1.80(10H, m), 1.82- 1.94 (2H, m), 2.48-2.58 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.49 (2H, br s), 3.64 (2H, br s), 4.78 (IH, br t, J = 6.0 Hz), 6.23 (IH, t, J = 6.8 Hz), 6.66-6.75 (3H, m), 7.15 (IH, t, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H_; br d, J = 5.2 Hz), 7.53 (IH, br d, J = 5.2 Hz) 実施例 3 0 4 1— [ ( 2—ォキソ— 1， 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル）メチル] —4一「2 — [ 2— (ベンジルォキシ) フエニル] ェチル] ピぺリジンシユウ酸塩

実施例 3 0 2の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.30-1.44 (5Η, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.60 (2H, br t, J = 7.6 Hz), 2.83 (2H， m), 3.24 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 3.98 (2H， s), 5.11 (2H, s)， 6.29 (IH, t， J = 6.4 Hz), 6.87 (IH, t, J = 7.2 Hz), 7.13 (IH, d, J二 8.8 Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7.29-7.37 (IH, m), 7.38-7.48 (5H, m), 7.52 (IH, dd, J = 6.4, 1.2 Hz), 7.67 (IH, dd, J二 6.4, 1.2 Hz)

実施例 3 0 5

1— [ ( 2 _ォキソ_ 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル〕一 4— 「2 — [ 3— （ベンジルォキシ）フエニル] ェチル] ピぺリジンシユウ酸塩

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.32-1.58 (5Η, m), 1.76-1.88 (2H, m)， 2.55 (2H, m), 2.84 (IH, m), 3.28 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.98 (2H, br s), 5.08 (2H, s), 6.29 (IH, t, J = 6.4 Hz), 6.76-6.88 (3H， m), 7.19 (IH, t, J = 7.6 Hz), 7.24-7.46 (5H, m), 7.52 (IH, br d, J - 6.4 Hz), 7.67 (IH, br d, J二 6.4 Hz)

実施例 3 0 6

1— [ ( 2—ォキソ— .1 , 2—ジヒドロ _ 3—ピリジニル）メチル] 一 4 _ 「「2 - ( 2—フエニルェチル）フエニル] ェチル] ピぺリジンシユウ酸塩

Ή-匪 R(400MHz,DMSO-d₆) <5 1.34-1.58 (3H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.57 (2H, br t, J = 8.0 Hz), 2.74-2.92 (6H, m), 3.26 (2H, m), 3.62 (2H, m)_; 3.94 (2H, br s)， 6.29 (IH, d, J二 6.4 Hz), 7.08-7.33 (9H, m), 7.50 (IH, br d, J = 2.4 Hz), 7.66 (IH, br d, J = 6.4 Hz)

実施例 3 0 7

1— [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ _ 3—ピリジニル）メチル〕一4一「2 - [ 2 - (シクロペンチルォキシ） _フエ二ル] ェチル] ピぺリジンシユウ酸実施例 3 0 2の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H- R(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.32-1.50(5H, m), 1.55-1.76 (6H, m), 1.78- 1.93 (4H, m), 2.54-2.62 (2H, m), 2.82 (2H, br s)， 3.26 (2H m), 3.95 (2H, br s), 4.83 (IH, br t， J二 5.6 Hz), 6.28 (IH, t, J二 6.8 Hz), 6.81 (IH, t, J = 8.0 Hz), 6.90 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.08-7.16 (2H_; m), 7.50 (1H， dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.66 (IH, br d, J二 6.4 Hz)

実施例 3 0 8 ,

1 - [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] — 4— [ 2 — 「2— (イソプチルォキシ）フエニル] ェチル] ピぺリジンシユウ酸塩実施例 3 0 2の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.01 (6Η, d, J二 6.4 Hz), 1.26- 1.40 (3H, m), 1.42-1.51 (2H, m), 1.72-1.81 (2H, m), 2.03 (IH, m), 2.46 (2H, m), 2.53-2.60 (2H, m), 3.06 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.64 (2H, br s), 3.72 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.23 (IH, t, J二 6.8 Hz), 6.83 (1H， t, J二 7.2 Hz), 6.89 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.09-7.16 (2H, m), 7.40 (IH, br dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.54 (IH, d, J = 5.2 Hz)

実施例 3 0 9

1— [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] — 4一 [ 2 一 [ 2— （2—フエニルエトキシ）フエニル) 1 ェチル _ピペリジンシユウ実施例 3 0 2の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NM (400MHz,DMSO-d₆) δ 1.28-1.44 (5Η, m), 1.72-1.81 (2H, m), 2.43- 2.50 (2H, m), 2.86 (2H， m), 3.03 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.28 (2H, m), 4.00 (2H, br s), 4.18 (2H, t, J二 5.2 Hz), 6.31 (IH, t, J = 6.8 Hz), 6.83 (IH, t, J = 7.2 Hz), 6.94 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.06-7.16 (2H, m), 7.18-7.25 (IH, m), 7.28-7.36 (3H, m), 7.53 (IH, dd, J二 6.0, 2.0 Hz), 7.68 (IH, br d, J = 5.6 Hz)

実施例 3 1 0

1— [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル，一 4— [ 2 - [ 2 - (フエノキシメチル) フエニル） ] ェチル] ピぺリジンシユウ酸実施例 3 0 2の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.32,1.58 (5Η, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.62- 2.68 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.98 (2H， br s)， 5.08 (2H， s), 6.29 (IH, t, J = 6.8 Hz), 6.95 (IH, t， J = 7.2 Hz), 6.99-7.04 (2H, m), 7.18-7.24 (5H, m), 7.42 (IH, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.52 (IH, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.66 (IH, br d, J = 6.8 Hz)

実施例 3 1 1

1 - [ ( 2—ォキソ _ 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4— [ 2 一「2 _ (シクロペンチルメチルォキシ）フエニル] ェチル 1 ピぺリジンシユウ酸塩

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) <5 1.28-1.67 (11H, m), 1.73-1.86 (4H, m), 2.31 (IH, septet, J = 7.3 Hz), 2.52-2.58 (2H, m)， 2.67 (2H, m), 3.15-3.24 (2H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.84 (2H, br s), 6.26 (IH, t, J二 6.4 Hz), 6.82 (1H， dt, J = 6.8, 1.2 Hz), 6.90 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.09-7.16 (2H, m), 7.46 (IH, dd, J二 6.4,

1.2 Hz), 7.61 (IH, br d, J = 5.6 Hz)

実施例 3 1 2

1一「（2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ _ 3—ピリジニル）メチル 1 一 4— [ 2 - 「 ( 2—シクロへキシルェチル) フエニル] ェチル] ピぺリジンシユウ酸

•mi- 実施例 3 0 2の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 0.87-0.99 (2Η, m), 1.10-1.79 (16H, m), 1.83- 1.92 (2H， m), 2.51-2.60 (4H, m), 2.92 (2H, br s), 3.34 (2H, br s), 4.04 (2H, br s),

6.03 (1H， t, J = 6.8 Hz), 7.06-7.16 (4H, m), 7.54 (IH, dd, J = 6.8, 2.4 Hz), 7.69 (IH, br d, J二 10.0 Hz)

実施例 3 1 3

1一「（2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4— [ 2 — 「2— (ベンジルァミノ）フエニル] ェチル] ピぺリジン 2塩酸塩 1— [ ( 2—メトキシ一 3—ピリジニル）メチル] ー4一 [ 2 - [ 2 - (ベンジルァミノ）フエニル] ェチル] ピぺリジン 2 9 4 m gをエタノール 8 m 1 に溶解し、 4 N—塩化水素一メタノール溶液 3 m 1を加え 3時間加熱還流した。放冷後、析出物を濾取しエタノールから再結晶し標記化合物 2 7 3 m gを白色粉末として得た。

Ή-雇 R(400MHz，DMSO-d₆) 6 1.42-1.58 (4H, m), 1.61-1.76 (IH, m), 1.86- 1.96 (2H, m), 2.51-2.60 (2H, m), 2.95 (2H, br t, J = 11.6 Hz), 3.28 (2H, br d, J = 12.4 Hz), 4.06 (2H, s), 4.36 (2H, s), 6.31 (IH, t' J = 6.4 Hz), 6.53 (IH, m), 6.63 (IH, m), 6.94 (IH, br t J = 7.6 Hz), 7.00 (IH, br d, J = 7.2 Hz), 7.18-7.37 (5H, ), 7.54 (1H， dd, J二 6.4, 2.0 Hz), 7.79 (IH, dd, J二 6.8, 2.0 Hz)

実施例 3 1 4

1 - [ ( 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ _ 3—ピリジニル）メチル] — 4— 「2 - [ 2 - (N—ベンジルー N—メチルァミノ）フエニル]ェチル]ピぺリジンシユウ酸塩

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.36-1.61 (5Η, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.68-2.76 (2H, m), 2.87 (2H, m), 3.28 (2H, br d, J = 9.6 Hz), 3.98 (2H, s), 4.00 (2H， s)， 6.29 (IH, t， J二 6.8 Hz), 7.01 (IH, dt, J = 7.6 Hz), 7.02 (IH, dt, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.12-7.28 (4H, m), 7.30-7.36 (4H, m), 7.52 (IH, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.68 (IH, dd, J = 6.8, 2.0 Hz)

実施例 3 1 5

1— C ( 2—ォキソ— 1， 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ 2 _ [ 2— [ (シクロへキシルメチル) ァミノ] フエニル，ェチル] ピぺリジン 2塩酸塩

実施例 3 1 3の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

δ 0.93-1.06 (2Η, m), 1.10-1.26 (3H, m), 1.46-1.66 (5H, m), 1.66-1.81 (4H, m), 1.82-1.96 (4H, m),2.67 (2H， m), 2.90-3.04 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.34-3.42 (2H, m), 4.06 (2H, s), 6.31 (IH, t, J = 6.8 Hz), 7.06-7.42 (4H, m), 7.54 (IH, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.83 (1H， dd, J = 6.8, 2.0 Hz) 実施例 3 1 6

1一 [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4一「2 - [ 2 - [iV_ (シクロへキシルメチル）一iV—メチルァミノ] フエニル] ェチル] ピペリシユウ酸塩

1H-NMR(400MHz_;DMSO-d₆) δ 1.03-1.34 (5Η, m), 1.63-2.00 (10H, m), 3.04- 3.18 (3H, m), 3.42 (2H, br d, J = 12.8 Hz), 3.78 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.08 (2H, s), 6.30 (IH, t， J = 6.8 Hz), 6.91 (IH, dt, J二 7.6, 1.2 Hz), 6.94 (IH, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.13 (IH, br d, J = 6.8 Hz), 7.18 (IH, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.54 (IH, dd, J二 6.8， 2.0 Hz), 7.73 (IH, dd, J = 6.8, 2.0 Hz)

実施例 3 1 7

1— [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ 2 一 (シク口へキシルメチルォキシ) フエニル] ピぺリジンシユウ酸塩

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 0.80-0.92 (2Η, m), 1.08-1.23 (3H, m), 1.37-1.56 (6H, m), 1.57-1.70 (3H, m), 1.72-1.81 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.62 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.62-2.70 (2H, m)， 2.92 (2H, m), 3.26-3.38 (2H, m), 4.04 (2H, s), 6.29 (IH, t, J二 6.8 Hz), 6.97-7.02 (IH, m), 7.10-7.20 (3H, m), 7.54 (IH, dd, J = 6.8， 2.0 Hz), 7.70 (1H， dd, J二 6.8, 2.0 Hz)

実施例 3 1 8

1一—「（5—— (メチルスルフォニル）一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3— ピリジニル）メチル] —4— C 2 - [ 2— (シクロへキシルメチルォキシ) フェニル] ェチル] ピぺリジン

1一 [ ( 5 - (メチルスルフォニル) — 2—メトキシー 3—ピリジニル）メチル] 一 4— [ 2 - [ 2— (シクロへキシルメチルォキシ) フエニル] ェチル] ピぺリジン 1 3 8 m gをエタノール 1 O m lに溶解し、塩化チォニル 1 m 1を加え 2時間 3 0分加熱還流した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加え、析出物を濾取し、標記化合物 1 2 7 m gを白色粉末として得た。

¹H-NMR(400MHz, CD Cl₃) <5 1.05-1.45 (8H, m), 1.53-1.61 (2H, m), 1.67-1.90 (8H, m), 2.15-2.27 (2H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 2.92 (2H, br d, J = 10.8 Hz), 3.08 (3H, s), 3.60 (2H, s)， 3.76 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.81 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.86 (IH, dt， J = 8.0, 1.2 Hz), 7.11 (IH, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.15 (IH, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.83 (IH, br d, J = 2.4 Hz), 8.35 (IH, br m)

実施例 3 1 9

1一 [ ( 5—クロ口一 2 _ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3 _ピリジニル). メチル] - 4 - [ 2 - [ 2 ,_ 3 - (メチレンジォキシ) フエニル] ェチル] ピペリ実施例 3 1 8の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

Ή-匿 R(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.08-1.23 (3Η, m), 1.42-1.50 (2H, m), 1.60- 1.70 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 2.73-2.83 (2H, m), 3.24 (2H, s), 5.95 (2H, s), 6.64-6.76 (3H, m), 7.34 (IH, s), 7.50 (IH, s)

実施例 3 2 0

1 - [ ( 5—クロロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4— [ 2 - ( 2—フルオロフェニル) ェチル] ピぺリジン

実施例 3 1 8の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.00-1.26 (3Η, m), 1.40-1.54 (2H, m), 1.67 (2H, br d, J = 9.6 Hz), 1.94 (2H, br t, J = 10.4 Hz), 2.60 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.77 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.24 (2H, s), 7.06-7.13 (2H, m), 7.17-7.24 (1H， m), 7.27 (IH, t, J = 7.6 Hz), 7.34 (IH, d_; J = 2.0 Hz), 7.50 (IH, d, J = 3.2 Hz)

実施例 3 2 1 . .

1 - [ ( 5—クロロー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] - 4 - [ 2 - [ 2― ( 2—メ卜キシエトキシ) フエニル 1ェチル] ピペリ実施例 3 1 8の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.10-1.25 (3Η, m), 1.40-1.50 (2H, m), 1.67 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 1.95 (2H, br t, J = 10.8 Hz), 2.54 (2H， t, J = 8.0 Hz), 2.76 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.24 (2H, s), 3.31 (3H, s), 3.65 (2H, t， J = 4.4 Hz), 4.05 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.83 (1H， t, J二 7.2 Hz), 6.90 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.06-7.14 (IH, m), 7.34 (1H， d, J二 2.8 Hz), 7.50 (IH, d, J二 2.8 Hz)

実施例 3 2 2

1— 「（2—ォキソ _ 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] —4一 [ 2

— ( 2 , 5—ジメチルフエニル）ェチル] ピぺリジン

¾-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.16-1.36 (3Η, m)， 1.32-1.46 (2H, m), 1.72

(2H, br d, J二 10.8 Hz), 2.03 (IH, br s)， 2.19 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.51 (2H, t, J

= 7.6 Hz), 2.85 (2H, br d, J = 10.4 Hz), 3.20-3.42 (2H, m), 6.18 (IH, t, J = 6.4

Hz), 6.87 (IH, d, J = 7.6 Hz), 6.92 (IH, s)， 6.99 (1H， d, J二 7.6 Hz), 7.28 (1H， d,

J = 6.4 Hz), 7.41 (IH, d, J = 6.0 Hz)

実施例 3 2 3

1— 「（5—クロ口一 2—ォキソ一；！， 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル 1 _ 4— [ 2— 「2— (イソプチルォキシ）フエニル]ェチル] ピぺリジンシユウ酸塩

1一 [ ( 5—クロロー 2—メトキシー 3—ピリジニル）メチル] —4— [ 2 - [ 2 - (イソプチルォキシ）フエニル] ェチル] ピぺリジン 4 4 3 m gをェ夕ノール 1 O m 1に溶解し、塩化チォニル 0 . 5 m 1を加え 3時間加熱還流した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物をエタノールに溶解しシユウ酸 9 9 m gを加え、析出物を濾取し標記化合物 3 8 2 m gを白色粉末として得た。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.01 (6Η, d, J二 6.8 Hz), 1.24-1.42 (3H, m), 1.43-1.51 (2H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 2.03 (IH, m), 2.45 (2H, m), 2.54-2.60 (2H, m), 3.08 (2H, br d, J二 11.6 Hz), 3.64 (2H, br s), 3.73 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.83 (IH, dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.89 (IH, d, J = 7.6 Hz); 7.09-7.16 (2H, m), 7.58 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (IH, d, J二 2.4 Hz)

実施例 3 2 4

1— [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3 _ピリジニル）メチル] _ 4 _ 「2 一（3， 5—ジメチルフエニル) ェチル] ピぺリジンシユウ酸塩

実施例 3 2 3の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.48 (5Η, br s), 1.84 (2H, br d, J = 9.2 Hz), 2.22 (6H, s)， 2.45-2.55 (2H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 4.04 (2H, s), 6.29 (IH, t， J二 6.4 Hz), 6.79 (3H, s), 7.53 (IH, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.73 (IH, dd, J = 6.8, 2.0 Hz)

実施例 3 2 5

1一 C ( 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル）メチル〕 _ 4 _ 「2 一（2—メトキシ _ 5—メチルフエニル）ェチル] ピぺリジンシユウ酸塩実施例 3 2 3の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.45 (5Η, br s)， 1.86 (2H, br d, J = 10.4 Hz), 2.20 (3H, s)， 2.44-2.54 (2H, m), 2.93 (2H, br s)， 3.24-3.40 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.05 (2H, s), 6.30 (IH, t, J = 6.4 Hz), 6.82 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (IH, s), 6.95 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (IH, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.72 (IH, d, J = 5.2 Hz) 実施例 3 2 6

1— [ ( 2 _ォキソー 1， 2—ジヒドロー 3 _ピリジニル）メチル， - 4 - [ 2 — 「2— (トリフォロメトキシ) フエニル] ェチル] ピぺリジンシユウ酸塩実施例 3 2 3の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.34-1.60 (5Η, br s)， 1.86 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 2.64 (2H, t, J二 7.6 Hz), 2.94 (2H, br s)， 3.24-3.44 (2H, m) 4.05 (2H, s), 6.30 (IH, t, J = 6.4 Hz), 7.28-7.40 (3H, m), 7.38-7.48 (IH, m), 7.54 (IH, d, J二 6.4 Hz), 7.71 (IH, d, J = 5.6 Hz)

実施例 3 2 7

1一 [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル Ί —4一 C 2 - [ 2 - ( 3—ピリジニル）フエニル] ェチル] ピぺリジン 2シユウ酸塩実施例 3 2 3の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.34-1.65 (5Η, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.66 (2H， t, J = 7.6 Hz), 2.85-3.00 (2H, m),3.25-3.40 (2H, m) 3.95-4.10 (2H, m), 6.28 (IH, t， J = 6.4 Hz), 7.26 (IH, d, J = 7.2 Hz), 7.40 (IH, d, J = 7.2 Hz), 7.47 (IH, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.40-7.60 (3H, m), 7.69 (IH, d, J = 6.4 Hz), 8.00-8.10 (IH, m), 8.55 (IH, dd, J二 4.8, 1.6 Hz), 8.87 (1H， d, J二 1.6 Hz)

実施例 3 2 8

1一 [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ _ 3—ピリジニル）メチル ] 一 4一 [ 2 一「3— 「（テトラヒドロピラン一 2—ィル）メ.チルォキシ] フエニル] ェチ !/] ピぺリジンシユウ酸塩

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.20-1.60 (9Η, m), 1.62 (IH, br d, J = 12.4 Hz), 1.70-1.90 (3H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 2.80-3.00 (2H, m) 3.20-3.43 (3H, m), 3.50-3.63 (IH, m), 3.75-3:95 (3H， m), 4.02 (2H, s), 6.27 (IH, t, J = 6.4 Hz), 6.66-6.80 (3H, m), 7.14 (IH, t, J = 8.0 Hz), 7.52 (IH, d, J = 6.4 Hz), 7.68 (IH, d, J = 6.0 Hz)

実施例 3 2 9

1一 C ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ 2 一「2— [ (テトラヒドロピラン一 2—ィル）メチルォキシ] フエニル] エヂル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.25-1.55 (9Η, m), 1.64 (IH, br d， J = 12.0 Hz), 1.75-1.93 (3H, m), 2.53 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.80-3.00 (2H, m), 3.20-3.43 (3H, m),3.53-3.63 (IH, m), 3.83-3.93 (3H, m), 4.03 (2H, s), 6.28 (IH, t, J = 6.4 Hz), 6.82 (IH, t, J二 7.2 Hz), 6.89 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (IH, d, J = 7.2 Hz), 7.11 (IH, t, J二 7.2 Hz), 7.52 (IH, dd, J二 6.0, 2.0 Hz), 7.64-7.72 (IH, m) 実施例 3 3 0 1— [ ( 2 _ォキソ一1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4 _ [ 2 一「2— （2—メトキシェトキシ）フエニル] ェチル Ί ピぺリジンシユウ酸実施例 3 2 3の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.34-1.50 (5H， m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.46- 2.56 (2H， m), 2.80-2.98 (2H, m),3.20-3.38 (2H， m) 3.30 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 4.0 Hz), 4.02 (2H, s)， 4.06 (2H, t, J二 4.0 Hz), 6.28 (1H， t， J二 6.4 Hz), 6.83 (IH, t, J二 7.2 Hz), 6.91 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (IH, d, J二 7.6 Hz), 7.12 (IH, t, J = 7.6 Hz), 7.52 (IH, d, J = 6.0 Hz), 7.66-7.76 (IH, m)

実施例 3 3 1

1 - [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ 2 一（2—フエノキシフエニル）ェチル] ピぺリジンシユウ酸塩

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.25-1.60 (5Η, m), 1.78 (2H, br d, J = 12.8 Hz), 2.56 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.66-2.95 (2H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 4.02 (2H, s), 6.29 (IH, t, J = 6.4 Hz), 6.84-6.92 (3H, m), 7.08 (IH, t, J = 7.2 Hz), 7.13 (IH, t, J = 7.2 Hz), 7.23 (IH, t, J = 7.2 Hz), 7.30-7.40 (3H, m), 7.54 (IH, d, J = 5.2 Hz), 7.68 (IH, d， J二 6.0 Hz)

実施例 3 3 2

1 - [ ( 5 _クロ口一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチ ' ル] —4一 [ [ 2— （2—フエニルェチル）フエニル] ェチル] ピぺリジンシユウ酸塩

Ή-顧 R(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.25-1.48 (5Η, m), 1.74-1.84 (2H, m), 2.48 (2H， m), 2.53-2.61 (2H, m), 2.76-2.89 (4H, m), 3.06 (2H, br d, J二 10.8 Hz), 3.65 (2H, br s), 6.98-7.32 (9H, m), 7.58 (IH, m), 7.65 (IH, d, J = 2.8 Hz) 実施例 3 3 3

1— [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル) メチル] —4— ( 2 , 2—ジフエ二ルー 1ーェテニル）ピぺリジン

1H-NMR(400MHz₎CDCl₃) δ 1.52-1.76 (4Η, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.16 (1H， m), 2.90 (2H, br d, J = 10.4 Hz), 3.46 (2H, s), 5.92 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.33 (1H， br t, J = 6.4 Hz), 7.14-7.40 (11H, m), 7.55 (1H, m)

実施例 3 3 4

1 一 [ ( 5—クロロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] —一 4一— [ ( E) 一 2— ( 2—フルオロフェニル) — 1—ェテニル] ピペリ

1 - [ ( 5—クロ口— 2—メトキシー 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ ( E) 一 2— （2—フルオロフェニル） - 1ーェテニル] ピぺリジン 2 4 5 m gをェ夕ノール 8 m 1に溶解し、 4 N—塩化水素一メタノール溶液 7 m 1を加え 7時間加熱還流した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物にエーテルを加え結晶化させ標記化合物 1 1 6 m gを微黄色粉末として得た。

¾-NMR(400MH_Z) CD Cl₃) δ 1.56-1.68 (2Η, m)_; 1.80-1.89 (2Η, m), 2.18-2.30 (3H, m), 2.96-3.02 (2H, m), 3.56 (2H， s), 6.24 (1H， dd, J = 7.2, 16.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.01 (1H, ddd, J = 10.8, 8.4, 1.6 Hz), 7.08 (1H, dt, J = 8.0， 1.2 Hz), 7.17 (1H, m), 7.40-7.48 (2H, m), 7.73 (1H, br s)

実施例 3 3 5

1 - C ( 5—フルオロー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ ( £：) - 2 - ( 2—フルオロフェニル）一 1ーェテニル] ピぺリジン

1一 [ ( 5—フルオロー 2—メトキシ— 3—ピリジニル）メチル]一 4一 [ ( E) 一 2— ( 2 _フルオロフェニル) 一 1ーェテニル] ピぺリジン 2 2 l m gをェ夕ノール 1 2 m 1に溶解し、 4 N—塩化水素一メタノール溶液 1 2 m lを加え 1 1時間加熱還流した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸よチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物にエーテルを加え結晶化させ標記化合物 1 7 6 m gを微桃色粉末として得た。

¹H-NMR(400MHz, CD Cl₃) 6 1.57-1.69 (2H， m), 1.81-1.89 (2H， m), 2.20-2.31 (3H, m), 2.96-3.04 (2H, m), 3.60 (2H， s), 6.23 (1H， dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 6.56 (IH, d' J二 16.0 Hz), 7.02 (IH, ddd, J = 10.8, 8.0, 1.2 Hz), 7.08 (IH, dt, J二 8.0, 1.2 Hz), 7.17 (IH, m), 7.28 (IH, dd, J = 8.0, 2.8 Hz), 7.44 (IH, dt, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.72 (IH, br m)

実施例 3 3 6

1— [ ( 5—クロロー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] — 4— C ( E) - 2 - ( 2—クロ口フエニル）一 1—ェテニル] ピベリジ実施例 2 8 5の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

Ή-ΝΜΕ(400ΜΗζ_; CD Cl₃) <5 1.46-1.69 (2H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 2.18-2.34 (3H, m), 2.95-3.02 (2H， m), 3.55 (2H, s), 6.15 (IH, dd, J = 16.0, 6.8 Hz), 6.78 (IH, d, J = 16.0 Hz), 7.15 (IH, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.20 (IH, dt, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.34 (IH, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.45 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.51 (IH, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.69 (IH, br s)

実施例 3 3 7

1— C ( 5—クロロー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル) メチル] 一 4一 C ( B) — 2— ( 2—メチルフエニル) — 1ーェテニル] ピベリジ

.

1H-NMR(400MHz, CD Cl₃) δ 1.56-1.68 (2Η, m), 1.81-1.88 (2Η, m), 2.16-2.29

(3H， m), 2.33 (3H, s), 2.94-3.02 (2H, m), 3.54 (2H, s), 6.04 (IH, dd, J = 16.0, 7.2

Hz), 6.59 (IH, dd, J = 16.0, 0.8 Hz), 7.09-7.19 (3H， m), 7.41 (IH, dd, J = 7.6,

1.6 Hz), 7.45 (IH, d, J二 2.4 Hz), 7.69 (IH, br s)

実施例 3 3 8

1 - [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4— [ ( B) 一 2— [ 2 - (ベンジルォキシ）フエニル] 一 1ーェテニル] ピぺリジンシユウ酸塩

Ή-匪 R(400MHz,DMSO- ） δ 1.58-1.78 (4Η, m), 1.83-1.94 (2H, m), 2.40 (7/8H, m), 2.64 (1/8H，m), 2.82-3.05 (2H, m), 3.20-3.42 (2H, m), 4.01 (2H， br s), 5.12 (1/4H, s)， 5.14 (7/4H， s)， 6.18-6.28 (IH, m), 6.30 (IH, t, J = 6.4 Hz), 6.50 (1/8H, d, J = 11.6 Hz), 6.72 (7/8H, d, J = 16.0 Hz), 6.89-7.04 (IH, m), 7.05-7.15 (IH, m), 7.18-7.55 (8H, m)， 7.66 (1/8H, br d, J二 5.2 Hz), 7.69 (7/8H, br d, J = 5.2 Hz)

実施例 3 3 9

1一 [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル]一 4一「（£) 一 2— [ ( 2—フエニルェチル）フエニル] 一 1ーェテニル] ピぺリジンシユウ酸塩

.実施例 3 0 2の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.60-1.78 (2Η, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.45 (IH, m)， 2.52-3.04 (6H, m), 3.21 (2/7H, br d, J二 11.2 Hz), 3.34 (12/7H, br d, J = 11.2 Hz), 3.92 (2/7H, br s)， 4.00 (12/7H, br s), 6.06-6.16 (IH, m), 6.27 (1/7H, t, J = 6.8 Hz), 6.30 (6/7H, t, J = 6.8 Hz), 6.57 (1/7H, d, J = 11.2 Hz), 6.68 (6/7H, d, J = 16.0 Hz), 7.10-7.32 (9H, m), 7.42-7.47 (IH, m), 7.49 (1/7H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.52 (6/7H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.62 (1/7H, br d, J = 6.8 Hz), 7.68 (6/7H, dd, J = 6.8, 1.6 Hz)

実施例 3 4 0

1一「（2—ォキソ一 1 ， 2—ジヒドロー 3 _ピリジニル）メチル]一 4一「（）一 2—「2—（イソプチルォキシ）フエニル） ] - 1—ェテニル] ピペリジンシユウ酸塩

-NMR^OOMHz'DMSO- ） <5 0.97 (3/2H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (9/2H, d, J二 6.8 Hz), 1.58-1.94 (4H, m), 1.95-2.10 (IH, m), 2.40 (1/4H, m), 2.66 (3/4H, m), 2.94 (2H, m), 3.20-3.38 (2H, m), 3.74 (1/2H, d, J = 6.8 Hz), 3.76 (3/2H, d, J二 6.8 Hz), 3.92-4.05 (2H, m), 6.20-6.33 (2H， m)， 6.48 (1/4H, d, J = 11.6 Hz), 6.64 (3/4H, d, J = 16.0 Hz), 6.86-6.99 (2H, m), 7.15-7.29 (5/4H, m), 7.44 (3/4H, dd, J 二 8.0, 1.6 Hz), 7.50 (1/4H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.52 (3/4H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.65 (1/4H, br d, J = 6.4 Hz), 8.06 (3/4H, br d, J = 6.4 Hz)

実施例 3 4 1

1— [ ( 2—ォキソ— 1 , 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル）メチル] _ 4一「（）一 2— 「2— (シク口ペンチルメチルォキシ) フエニル] _ 1 _ェテニル：] ピペリジンシユウ酸塩

Ή-画 R(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.12-1.96 (13H, m), 2.12-2.54 (IH, m), 2.64 (1/4H, m), 2.80-3.02 (7/4H, m), 3.08-3.39 (2H, m), 3.82 (1/2H, d, J = 6.8 Hz), 3.83 (3/2H, d, J = 6.8 Hz), 4.00 (2H, m), 5.45(1/4H, dd, J = 12.0, 10.0 Hz), 6.20-6.35 (7/4H, m)， 6.45 (1/4H, d, J = 12.0 Hz), 6.62 (3/4H, d, J= 15.6 Hz), 6.85-7.00 (2H, m), 7.15-7.30 (7/4H, m), 7.42 (5/4H, d, J = 7.6 Hz), 7.50 (1/4H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.52 (3/4H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.64 (1/4H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz), 7.65 (3/4H, dd, J二 5.2, 2.0 Hz)

実施例 3 4 2

1 - [ ( 2 _ォキソ _ 1 , 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル）メチル]—4一 [ ( E) - [ 2 - ( 2—シクロへキシルェチル) フエニル] 一 1ーェテニル] ピベリジンシユウ酸塩

1H-NMR(400MHz,DMSO-d_G) δ 0.85-0.98 (2Η, m), 1.07-1.29 (4H, m), 1.30- 1.40 (2H, m), 1.57-1.76 (7H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.33 (1/7H, m), 2.43 (6/7H, m), 2.51-2.56 (2/7H, m), 2.58-2.64 (12/7H, m), 3.19-3.27 (2/7H, m), 3.27-3.38 (12/7H, m), 3.92 (2/7H, s), 4.00 (12/7H, s), 6.05-6.14 (IH, m), 6.27 (1/7H, t, J二 6.4 Hz), 6.30 (6/7H, t, J = 6.4 Hz), 6.53 (1/7H, d, J = 11.6 Hz), 6.62 (6/7H, d, J二 15.2 Hz), 7.07-7.22 (3H, m), 7.40-7.46 (1H_; m), 7.49 (1/7H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.52 (6/7H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.63 (1/7H, dd, J = 5.6, 2.0 Hz), 7.69 (6/7H, dd, J二 5.6， 2.0 Hz)

実施例 343

1— [ (2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル]一 4— [(_g) -2- [ (2—シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] _ 1ーェテニル] ピ

シユウ酸塩

1一 [ (2—メトキシー 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ (£) - 2 - [ (2 ーシクロへキシルメチルォキシ）フエニル] —1ーェテニル] ピぺリジン 96 lmgをエタノール 16m lに溶解し、 4 N—塩化水素一メタノール溶液 4m 1を加え 3時間加熱還流した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物をエタノールに溶解しシユウ酸 207mg、酢酸ェチルを加え、析出物を濾取し標記化合物 765mgを白色粉末として得た。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.02-1.34 (5Η, m), 1.57-1.93 (10H, m), 2.39 (IH, m), 2.88 (2H, m)， 3.29 (2H, br d, J = 9.6 Hz), 3.79 (2H, d, J二 6.0 Hz), 3.94 (2H, s), 6.19-6.32 (2H, m), 6.64 (IH, d, J= 16.4 Hz), 6.88 (IH, t, J = 7.2 Hz), 6.95 (IH, d, J二 7.2 Hz), 7.18 (IH, dt, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.41 (IH, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.50 (IH, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.67 (IH, br d, J二 5.6 Hz)

実施例 344

1一 [(2—ォキソ— 1， 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル]一 4— [(Z) 一 2— [ (2—シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] 一 1ーェテニル] ピ

シユウ酸塩

実施例 302の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 0.97-1.32 (5Η, m), 1.60-1.84 (10H, m), 2.65 (IH, m), 2.70-3.00 (2H, m), 3.26 (2H, br d, J = 12.0 Hz), 3.77 (2H， d, J= 7.2Hz), 3.96 (2H, s), 5.47 (IH, m), 6.28 (IH, t, J = 6.8 Hz), 6.47 (IH, d, J = 11.6 Hz), 6.91 (IH, t' J二 7.6 Hz), 6.95 (IH, d, J二 8.0 Hz), 7.18 (IH, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.23 (IH, dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.50 (IH, dd, J二 6.8, 2.0 Hz), 7.66 (1H， br d, J二 6.0 Hz)

実施例 3 4 5

1一 C ( 5—フルオロー 2—才キソ一 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] ー4一 [ ( E) - 2 - [ ( 2 - フエニル Ί

— 1ーェテニル] ピぺリジンシユウ酸塩

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.03-1.34(5H， m), 1.47-1.88 (10H， m)， 2.28 (IH, m), 2.42-2.60 (2H, m), 3.00-3.18 (2H, m), 3.62-3.74 (2H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.26 (IH, dd, J = 16.0, 6.8 Hz), 6.64 (IH, d, J = 16.0 Hz), 6.88 (IH, t, J二 7.6 Hz), 6.96 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.17 (IH, dt, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.42 (IH, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.65 (2H, br s)

実施例 3 4 6

1 - [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] — 4— [ ( £) _ 2— [ 2 - (シクロへキシルメチルォキシ) 一 5—フルオロフェニル] — 1 ーェテニル 1 ピぺリジン

Ή-ΝΜΙΙ(400ΜΗζ，； DMSO- ） δ 0.96-1.32 (5Η, m), 1.57-1.92 (1ΌΗ, m), 2.41 (7/4H, m)_; 2.66 (1/4H, m), 2.84-3.00 (2H, m), 3.21-3.36 (2H, m), 3.75 (1/2H, d, J = 6.4 Hz), 3.77 (3/2H, d, J = 6.4 Hz), 3.94 (1/2H, m), 3.98 (3/2H, m)_; 5.23 (1/4H, m), 6.25-6.38 (7/4H, m), 6.42 (1/4H, d, J二 11.6 Hz), 6.62 (3/4H, d, J= 15.6 Hz), 6.93-7.10 (2H, m), 7.32 (IH, dd, J = 10.0, 2.8 Hz), 7.50 (1/4H, dd, J二 6.4, 2.0 Hz), 7.52 (3/4H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.65 (1/4H, dd, J二 6.4, 2.0 Hz), 7.68 (3/4H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz)

実施例 3 4 7

1一 [ ( 2—ォキソ _ 1 , 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル）メチル] — 4— [ ( Ξ) — 2— [ 2 - (シク口へキシルメチルォキシ) 一 4 _フルオロフェニル] — 1 ーェテニル] ピぺリジン

実施例 3 0 2の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。 ¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 0.96-1.34 (5H, m), 1.57-1.92 (10H, m)， 2.38 (1H， m), 2.59 (1/5H, m), 2.78-3.02 (9/5H, m), 3.20-3.38 (2H, m), 3.79 (2/5H, d, J = 6.4 Hz), 3.81 (8/5H, d， J = 6.0 Hz), 3.94 (2/5H, br s), 3.99 (8/5H, br s), 5.56 (1/5H, m), 6.215-6.34 (9/5H, m), 6.38 (1/5H, d, J= 11.6 Hz), 6.56 (4/5H, d, J= 16.0 Hz), 6.67-6.79 (IH, m), 6.83-6.92 (IH, m), 7.20 (1/5H, t, J = 7.2 Hz), 7.26 (1/5H, d, J = 7.2 Hz), 7.42-7.56 (8/5H, m), 7.63-7.73 (IH, m)

実施例 3 4 8

1— [ (2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ _ 3—ピリジニル）メチル]一 4— [ (E) — 2— [2— (シク口へキシルメチルォキシ) 一 6 _フルオロフェニル] _ 1 —ェテニル，ピぺリジン

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.04-1.34 (5Η, m), 1.56-1.92 (10H, m), 2.39 (IH, m), 2.83-2.98 (2H, m), 3.24-3.36 (2H, m)， 3.84 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.97 (2H， br s), 6.29 (IH, t, J = 6.4 Hz), 6.39-6.51 (2H, m), 7.78 (1H， dd, J = 10.8, 8.4 Hz), 6.84 (IH, d, J= 8.4 Hz), 7.19(1H, dd, J二 8.4, 6.8 Hz), 7.51 (IH, dd, J = 6.4， 2.0 Hz), 7.68 (IH, br d, J = 4.8 Hz)

実施例 3 4 9

1— [ (2 _ォキソ _ 1 , 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル）メチル 1 -4- [2 一 [ (2—シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] 一 1—ェチニル] ピペリジンシユウ酸塩

4 - [2 - [ (2—シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] 一 1—ェチニル] ピぺリジン 1 1 lmgを 1 , 2—ジクロロェ夕ン 3m 1に溶解し、 2—ォキソー 1， 2—ジヒドロ一 3—ピリジンカルボキサアルデヒド 5 Omg、酢酸 0.0 3mしトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 94mgを加え室温で 5 時間 3 0分撹拌した。 2—ォキソ— 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジンカルボキサアルデヒド 5 0mg、酢酸 0.0 3mしトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム 94m gを追加し終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を NH—フォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール =3 0 ： 1) で精製し、無色油状物 14 Omg得た。当該油状物をエタノールに溶解し、シユウ酸 3 3mg、酢酸ェチルを加え、析出物を濾取し標記化合物 1 2 Omgを白色粉末として得た。 -

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.02-1.32 (5Η, m), 1.60-1.87 (8H, ), 1:99- 2.08 (2H， m), 2.86-3.04 (3H, m), 3.11-3.22 (2H， m), 3.82 (2H， d, J = 6.0 Hz), 3.92 (2H, br s), .6.28 (IH, t, J= 6.8 Hz), 6.88 (IH, dt, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.00 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.25-7.33 (2H, m), 7.49 (IH, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.66 (1H， dd， J = 7.6, 2.0 Hz)

実施例 3 50

1 - [ (2 _ォキソ_ 1 , 2—ジヒドロ _ 3—ピリジニル）メチル] -4- [ (E) 一 2— （2—フエノキシフエニル） _ 1ーェテニル] ピぺリジンシユウ酸塩実施例 3 2 3の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

Ή-画 R(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.56-1.78 (3Η, m), 1.76-1.88 (IH, m), 2.10- 2.50 (IH, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.22-3.40 (2H, m), 4.05 (2H, s), 6.29 (IH, t, J二 6.4 Hz), 6.39 (0.3H, d, J = 11.6 Hz), 6.56 (0.7H, d, J= 16.4 Hz), 6.84-7.40 (8H, m), 7.54 (IH, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.64-7.74 (IH, m)

実施例 3 5 1

1— [ (5—シァノ一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] —4一 [ _(E) 一 2——(2—フルオロフェニル）一 1ーェテニル] ピペリ

1一 [ (5—シァノー 2—メトキシ— 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ (E) — 2— （2—フルオロフェニル）一 1—ェテニル] ピぺリジン 2 14mg、ョゥ化ナトリウム 1 3 7mg、塩化トリメチルシラン 0.1m 1をァセトニトリル 1 Om lに加え室温で撹拌した。 5時間後、ョゥ化ナトリウム 6 8 5mg、ク口ロトリメチルシラン 0.5m 1を追加し、室温で 2 0分撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を炭酸ナトリウム水溶液、チォ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を炭酸ナトリウム水溶液に懸濁し室温で撹拌した。結晶を濾取し標記化合物 1 8 5 m gを微黄色粉末として得た。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.41-1.54 (2Η, m), 1.68-1.74 (2H, m), 2.08 (2H， br t, J = 10.8 Hz), 2.17 (IH, m), 2.85 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.29 (2H, s)， 6.38 (IH, dd, J = 16.0, 6.8 Hz), 6.50 (1H， d, J二 16.0 Hz), 7.12-7.21 (2H, m), 7.25 (IH, m), 7.53 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.58 (IH, dt, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.19 (IH, d, J = 2.4 Hz)

実施例 3 5 2

1一 C ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] —4— 「2 - (シク口へキシルメチルォキシ) ベンジルォキシ] ピぺリジンシユウ酸塩実施例 3 0 2の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

Ή-顧 R(400MHz，DMSO-d₆) δ 1.00-1.32 (5Η, m), 1.62-2.07 (10H, m), 3.01 (2H, m), 3.17 (2H, m), 3.66 (IH, m), 3.79 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.00 (2H, s), 4.49 (2H, s), 6.29 (IH, t, J = 6.4 Hz), 6.91 (IH, t, J二 7.6 Hz), 6.95 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.24 (IH, dt, J 二 7.6, 1.2, Hz), 7.32 (IH, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.52 (IH, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.68 (IH, dd, J = 6.4, 2.0 Hz)

実施例 3 5 3

1— 「（2—ォキソ _ 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] _ 4一 [ 2 - (ベンジルォキシ）ベンジルォキシ] ピぺリジンシユウ酸塩

実施例 3 4 9の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.72-1.86 (2Η, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.85- 2.98 (2H, m), 3.05-3.17 (2H, m), 3.64 (IH, m), 3.93 (2H, s), 4.53 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.29 (IH, t, J = 6.8 Hz), 6.95 (IH, dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.17 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.26-7.42 (5H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.51 (1H， dd, J二 6.8, 2.0 Hz), 7.65 (1H， dd, J = 6.8, 2.0 Hz)

実施例 3 5 4 ·

1 - [ ( 2—ォキソ— 1， 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] —4一（2 —クロロー 6 _フルォロベンジルォキシ）ピぺリジン

Ή-雇 R(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.40-1.55 (2Η, m), 1.78-1.90 (2H, m), 2.10

(2H, br t, J = 9.2 Hz), 2.58-2.70 (2H, m), 3.22 (2H, s), 3.33-3.45 (IH, m), 4.56

(2H， d, J = 2.0 Hz), 6.15 (IH, t, J = 6.4 Hz), 7.18-7.28 (2H， m), 7.30-7.46 (3H, m), 11.50 (IH, s)

実施例 3 5 5

1— 「（5—クロロー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル 1 一 4— ( 2—クロ口一 6—フルォロベンジルォキシ）ピぺリジン

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.42-1.55 (2Η, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.14 (2H, br t, J = 9.2 Hz), 2.58-2.70 (2H, m), 3.25 (2H, s)， 3.30-3.50 (IH, m), 4.56 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.20-7.26 (1H， m), 7.31-7.37 (2H, m), 7.37-7.44 (IH, m), 7.50 (IH, d, J二 2.8 Hz)

実施例 3 5 6

1— C ( 2—ォキソ— 1 , 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル）メチル，一 4— ( 2 . 実施例 3 1 8の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

Ή-醒 R(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.38-1.52 (2Η, m), 1.78-1.90 (2H, m), 2.08

(2H, br t, J = 9.6 Hz), 2.56-2.70 (2H, m), 3.21 (2H, s), 3.30-3.43 (IH, m), 4.50

(2H, s), 6.14 (IH, t, J = 6.4 Hz), 7.09 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H， dd, J = 6.4,

1.6 Hz), 7.35 (IH, dd, J = 6.4, 1.2 Hz), 7.36-7.48 (IH, m)

実施例 3 5 7

1一 [ ( 5—クロ口一 2 _ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] - 4 - ( 2 , 6—ジフルォロベンジルォキシ）ピぺリジン

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.40-1.53 (2Η, m), 1.78-1.90 (2H, m), 2.13 (2H, br t, J = 9.2 Hz), 2.56-2.70 (2H, m), 3.24 (2H, s), 3.30-3.48 (IH, m), 4.50 (2H, s), 7.09 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.35 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.38-7.48 (IH, m), 7.50 (1H， d， J = 2.8 Hz)

実施例 3 5 8

1一 [ ( 2—ォキソ— 1， 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] _ 4一（2 一クロ口ベンジルォキシ）ピぺリジン

1H-NME(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.45-1.60 (2Η, m), 1.82-1.93 (2H, br.d, J =

10.0 Hz), 2.12 (2H, br t, J = 10.0 Hz), 2.60-2.73 (2H, m), 3.23 (2H, s)， 3.38-3.50

(IH, m), 4.54 (2H, s)， 6.15 (IH, t, J = 6.4 Hz), 7.24 (IH, d, J = 6.4 Hz), 7.26-

7.44 (4H, m), 7.50 (IH, d, J = 7.6 Hz), 11.50 (1H， s)

実施例 3 5 9 .

1一 [ ( 5—クロ口 _ 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] - 4 - ( 2—クロ口ベンジルォキシ) ピぺリジン

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.47-1.62 (2H， m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.16 (2H, br t, J = 9.6 Hz), 2.60-2.75 (2H, m), 3.27 (2H, s), 3.46 (IH, m), 4.54 (2H, s), 7.26-7.45 (4H, m), 7.48-7.56 (2H, m)

実施例 3 6 0

1一「（2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ— 3—ピリジニル）メチル] — 4一 ( 2 —フルォロベンジルォキシ）ピぺリジンシユウ酸塩

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.70-1.90 (2Η, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.90- 3.10 (2H, m), 3.00-3.20 (2H, m)， 3.60-3.70 (IH, m), 3.97 (2H, s), 4.53 (2H, s), 6.26 (IH, t, J = 6.4 Hz), 7.10-7.22 (2H_; m), 7.30-7.38 (lH,m), 7.45(1H_; t, J = 6.8 Hz), 7.49 (IH, d, J = 4.8 Hz), 7.67 (IH, d, J = 5.2 Hz)

実施例 3 6 1

1一 [ ( 5—クロロー 2 _ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4— ( 2—フルォロベンジルォキシ) ピぺリジンシユウ酸塩 -9VI '(m ¾S) 08'I-ST-T '(ni ¾2) 86·0 Q (⁹P- OS]Ata'^zHIA[00 ¾：匪 - つ¾¾(¾?^^¾遨 5 ^iis ^ ^ -m£ coz 0 ε um w

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LSZOO/lOdT/lDd 88 S/ΐΟ OAV 1.84 (8H, m), 1.88-2.08 (3H, m), 3.12 (2H， m), 3.33 (2H, m), 3.75 (2H, d, J二 6.4 Hz), 3.83 (2H, m), 3.99 (2H, m), 6.30 (IH, t, J = 6.8 Hz), 6.82-6.91 (2H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.52 (IH, br d, J = 5.2 Hz), 7.68 (IH, br d, J = 6.4 Hz) 実施例 3 6 5

1— 「（5—クロ口一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル Ί —4一 [ [ 2 - (シクロへキシルェチル）フエノキシ] メチル] ピベリジンシユウ酸塩

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 0.84-0.96 (2Η, m), 1.06-1.27 (4H, m), 1.35- 1.43 (2H, m), 1.50-1.77 (7H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.00(1H, m)， 2.55-2.58 (2H, m), 2.88 (2H， m), 3.04 (2H, m), 3.83 (2H, m), 3.95 (2H， s), 6.29 (IH, t, J = 6.8 Hz), 6.84 (IH, dt, J = 7.6, 0.8 Hz), 6.91 (IH, d， J = 7.6 Hz), 7.08-7.16 (2H, m), 7.50(1H, br d, J = 5.2 Hz), 7.66(1H, br d, J二 4.8 Hz)

実施例 3 6 6

1一「·（2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] —4一 [ 2 一（ベンジルォキシ）フエノキシメチル] ピぺリジンシユウ酸塩

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.40-1.65 (2Η, m), 1.86-1.96 (2H， m), 2.02 (IH, m), 2.85-2.96 (2H, m), 3.26-3.36 (2H, m), 3.88 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.97 (2H, s), 5.10 (2H， s), 6.29 (IH, t， J = 6.4 Hz), 6.84-6.93 (2H, m), 6.97-7.06 (2H, m), 7.28-7.47 (5H, m), 7.51 (IH, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.67 (IH, dd, J = 6.8, 2.0 Hz)

実施例 3 6 7

1— 「（2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル)'メチル] 一 4— [ ( 2 一フルオロフエノキシ）メチル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) <5 1.24-1.38 (2H, m), 1.72 (3H, br d, J = 10 Hz),

1.98 (2H, br t, J二 10.8 Hz), 2.83 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.25 (2H, s), 3.88 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.15 (IH, t, J = 6.4 Hz), 6.86-6.94 (IH, m), 7.04-7.20 (3H， m),7.24 (IH, d, J = 6.4 Hz), 7.37 (1H， d, J = 6.8 Hz), 11.50 (IH, s)

実施例 3 6 8

1 - [ ( 5—クロ口一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル Ί - 4 - [ ( 2—フルオロフエノキシ) メチル] ピぺリジン

Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ,ϋΜ3Ο-も） δ 1.24-1.40 (2Η, m), 1.74 (3H, br d, J = 9.6 Hz), • 2.01 (2H, br t, J = 10.8 Hz), 2.82 (2H, br d, J = 10.8 Hz), 3.27 (2H， s)， 3.86 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.86-6.93 (IH, m)， 7.05-7.20 (3H, m), 7.36 (1H， d, J = 2.8 Hz), 7.51 (IH, d, J = 3.2 Hz)

実施例 3 6 9

1— [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ _ 3—ピリジニル）メチル] 一 4— 「（2 , 4—ジフルオロフエノキシ) メチル Ί ピぺリジン

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.22-1.38 (2H， m), 1.71 (3H, br d, J = 10.8 Hz), 1.96 (2H, br t, J = 10.8 Hz), 2.82 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.23 (2H, s), 3.86 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.15 (IH, t, J = 6.4 Hz), 6.93-7.02 (IH, m), 7.12-7.20 (1H， m), 7.20-7.28 (IH, m), 7.36 (IH, dd, J = 6.4, 1.2 Hz), 11.41 (IH, s)

実施例 3 7 0

1一「（5—クロ口 _ 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル 1 一 4一 [ ( 2 , 4—ジフルオロフエノキシ) メチル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.24-1.38 (2Η, m), 1.72 (3H, br d, J = 10.4 Hz), 2.01 (2H, br t, J = 10.4 Hz), 2.82 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.27 (2H, s), 3.87 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.93-7.01 (IH, m), 7.13-7.21 (IH, m), 7.21-7.28 (IH, m), 7.36 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.50 (IH, d, J = 2.8 Hz)

実施例 3 7 1

1— 「（2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル]一 4一 [ ( 2， 5—ジフルオロフエノキシ) メチル] ピぺリジン

1H-NM (400MHz,DMSO-d₆) δ 1.20-1.38 (2Η, m), 1.65-1.83 (IH, m)， 1.71 (2H， br d, J二 10.8 Hz), 1.97 (2H, br t, J = 11.2 Hz), 2.82 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.24 (2H, s), 3.90 (2H， d' J二 6.0 Hz), 6.15 (IH, t, J = 6.4 Hz), 6.68-6.76 (IH, m), 7.06-7.14 (IH, m), 7.17-7.28 (2H, m), 7.36 (IH, dd, J = 6.4, 1.2 Hz), 11.51 (IH, m)

実施例 3 7 2

1— [ ( 5—クロ口 _ 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] — 4— [ ( 2 , 5—ジフルオロフエノキシ) メチル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.24-1.39 (2Η, m)， 1.67-1.80 (IH, m), 1.73 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 1.95-2.08 (2H, m)， 2.82 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.27 (2H, s), 3.91 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.68-6.76 (IH, m), 7.06-7.13 (IH, m), 7.18- 7.26 (IH, m), 7.36 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.51 (IH, d, J = 2.8 Hz)

実施例 3 7 3

1 - [ ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3 _ピリジニル）メチル] - 4 - 「（ 2 , 6—ジフルオロフエノキシ) メチル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.20-1.38 (2Η, m), 1.60-1.80 (IH, m), 1.72 (2H, br d, J = 12.4 Hz), 1.96 (2H, br t, J = 11.2 Hz), 2.81 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.23 (2H, s), 3.93(2H， d, J = 6.0 Hz), 6.15 (IH, t, J = 6.8 Hz), 7.04-7.18 (3H, m), 7.23 (IH, d, J = 6.4Hz) 7.36 (IH, d, J = 6.4 Hz), 11.49 (IH, s)

実施例 3 7 4

1— [ ( 5—クロ口一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ ( 2 , 6—ジフルオロフエノキシ) メチル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.22-1.38 (2Η, m), 1.60-1.80 (IH, m), 1.73 (2H, br d， J二 12.8 Hz), 1.95-2.05 (2H, m), 2.81 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.26 (2H, s), 3.94 (2H, d， J二 6.0 Hz), 7.04-7.16 (3H, m), 7.35 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (IH, d, J = 2.8 Hz)

実施例 3 7 5

1 - [ ( 5—クロロー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ _ 3—ピリジニル）メチル Ί 一 4一 [ ( 2—メトキシフエノキシ）メチル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz_;DMSO-d₆) δ 1.22-1.36 (2Η, m), 1.66-1.78 (3H， m), 2.01 (2H, br t, J = 10.4 Hz), 2.82 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.27 (2H, s)， 3.72 (3H, s), 3.78 (2H, d， J = 6.0 Hz), 6.80-6.88 (2H, m,), 6.88-6.95 (2H, m), 7.36 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.51 (IH, d, J二 3.2 Hz)

実施例 3 7 6

1— C ( 2 _ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4 _ [ ( 2 ークロロフエノキシ) メチル，ピぺリジン

Ή-ΝΜϋ(400ΜΗζ,ϋΜ Ο-(1₆) δ 1.26-1.40 (2Η, m), 1.74 (3H, br d, J = 10.8 Hz), 1.98 (2H, br t, J = 11.2 Hz), 2.83 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.24 (2H, s), 3.89 (2H, d' J = 5.6 Hz), 6.16 (IH, t, J = 6.8 Hz), 6.91 (IH, t, J = 7.6 Hz), 7.11 (IH, d, J二 8.0 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 11.5 (IH, br s)

実施例 3 7 7

1— [ ( 5—クロロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル) メチル] - 4 - C ( 2—クロロー 6—フルオロフエノキシ）メチル] ピぺリジン実施例 3 1 8の方法に準じて、対応する原料から標記化合物を得た。

1H-NM (400MHz,DMSO-d₆) δ 1.22-1.36 (2Η, m), 1.58-1.73 (IH, m), 1.74 (2H, br d, J二 12 Hz), 1.94-2.04 (2H, m), 2.80 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.26 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.79(2H, d, J = 6.0 Hz), 6.80 (IH, t, J = 9.6 Hz), 6.85 (IH, d, J = 7.6 Hz), 6.96-7.05 (2H, m), 7.36 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (IH, d, J = 2.8 Hz) 実施例 3 7 8 ' 1一 [ (5—クロ口一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] - 4- 「（2 , 3—ジフルオロフエノキシ) メチル] ピぺリジン

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 1.26-1.38 (2Η, m), 1.73 (3H, br.d, J = 12.8 Hz), 1.96-2.10 (2H, m), 2.83 (2H, br.d, J = 11.6 Hz), 3.28 (2H, s)， 3.93 (2H, d, J 二 6.4 Hz), 6.90-7.04 (2H, m), 7.06-7.14 (IH, m), 7.36 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.51 (1H， d, J = 2.4 Hz)

実施例 3 7 9

1一 C (4—ォキソ— 1， 4—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4— 「2 - 「2 , 3— （メチレンジォキシ）フエニル 1 ェチル] ピぺリジン

1— [ (4ーメトキシ一 3—ピリジニル）メチル] — 4一 [2— (2—メチルフエ二ル）ェチル] ピぺリジン 2 5 9mgをエタノール 5m 1に溶解し、 4 N—塩化水素一メタノール溶液 1.9 lm 1を加え終夜加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣に 2 N—塩酸 1 5m lを加え更に 7時間加熱還流した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。粗生成物を NH—フォームシリカゲルカラムクロマトグラフィー（一へキサン：酢酸ェチル二 2 ： 1 ) で精製し、標記化合物 4 2mgを白色粉末として得た。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 1.24-1.44 (3Η, m), 1.56-1.64 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.56-2.64 (2H, m), 3.00 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.73 (2H, s)， 5.93 (2H, s), 6.64 (IH, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 6.69 (IH, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 6.69 (IH, d, J = 5.6 Hz), 6.76 (1H， t, J = 7.6 Hz), 8.10 (IH, s), 8.25 (IH, d, J = 5.6 Hz)

実施例 3 8 0

1一 [ (2—ォキソ一 3 , 4—ジヒドロー 3—キノリニル）メチル] — 4— [2 - [2 , 3— （メチレンジォキシ）フエニル] ェチル] ピぺリジン

2—ォキソー 3 , 4—ジヒドロー 3—キノリンカルボキサアルデヒド 0.2 4 g、 4 - [2 - [2, 3 - (メチレンジォキシ）フエニル〕ェチル] ピベリジン 0 . 3 gをテトラヒドロフラン 5 0 m 1に溶解し、酢酸 0 . 5 m l、卜リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 0 .4 2 gを加え室温で 1 2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し析出した固体を濾取し、標記化合物 1 3 O m gを淡褐色固体として得た。

¾-NMR(400MHz,DMSO-d₆) <5 1.18-1.28 (3H, m), 1.68 (2H, br d, J = 7.6 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.53 (2H， br t, J = 8.0 Hz), 2.84 (2H, br d, J = 10.0 Hz), 3.30 (2H， s), 5.95 (2H, s), 6.66-6.77 (3H, m), 7.14 (lH,t, J = 7.6 Hz), 7.27 (1H， d, J = 7.6 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.66 (1H, d， J = 7.6 Hz), 7.80 (1H， s), 11.74 (1H_; s)

実施例 3 8 1

1一 [ ( 2—ォキソ _ 3 , 4—ジヒドロ _ 3—キノリニル）メチル] —4— [ 2 - ( 3—フエニルフエニル）ェチル] ピぺリジンシユウ酸塩

-麗 R(400MHz， DMSO-d₆) δ 1.30-1.70 (5Η, m), 1.86 (2H, br d, J = 10.8 Hz), 2.54-2.76 (2H, m), 2.88 (2H, br s), 3.33 (2H, br d, J = 10.8 Hz), 4.07 (2H, s)， 7.14-7.26 (2H， m)， 7.30-7.40 (3H, m), 7.40-7.50 (4H, m), 7.55 (1H, t， J = 7.6 Hz), 7.60-7.70 (3H, m), 8.14 (1H, s)

実施例 1一 8 6

R¹ R³ 一 w— — z

1 H —OCH a 一 (CH₂)₂— {^-S02CH₃ ₁

2 H -OCH a — (CH₂)₂—

3 H !

-OCH₃ ~(CH₂)₂- X)

4 H -OCH3 1 一 (CH₂)₂ -

5 ' H -OCH3 1 -(CH₂)₂- 众 _F

6 H -OCH3 — (CH₂)₂—

7 H -OCH3 -(CH₂)₂-

¹

8 H — OCH3 一 (CH₂)₂ -

¹

9 H — OCH3 -(CH₂)₂-

1 0 H -OCH3 -(CH₂)₂- -O

Π n

^0CH₃

1 2 H 一 OCH₃ - (CH₂)₂ -

1 3 H —OCH₃ — (CH2)₂ -

1 4 H -OCH3 -(CH₂)₂-

1 5 H -OCH3 一 (CH₂)₂ - 7

実施例 R¹ R² I 一 w— -z

162 H H 1 CN

1

— CH₂-CH—

163 H H 1 ?^N ∞H₃

— CH₂-CH—

25フ

実施例 R¹ R² 1 一 w— 一 Z

2 4 4 ~ OCH₃ 1 ― (CHp)?一

― OCH₃ 一 (CH₂)₂——

2 4 5 H 1

2 4 6 H - CH₃ 1 —陶2—

— OCH3 —— (CH₂)₂——

2 4 7 H 1

2 4 8 5-CI —— OCH3 1 —— ₂——

2 4 9 5-CI ~ OCH3 1 — (CH₂)₂—

2 5 0 H ~ OCH 3 1 —— (CH2)₂—

2 5 1 H ~ OCH₃ 1 — (CH₂)₂—

2 5 2 H ~ OCH₃ 1 — (CH₂)₂—

2 5 3 H ~ OCH3 1 — (CH₂)₂—

2 5 4 H ~ OCH₃ 1 単結合

実施例 _{2 84} 実施例 R¹ R² 1 -w- CH₂)₂——

284 H ~ OCH 3 — (

1

実施例 R¹ R² I 一 w— -z

306 H H 1 — (CH₂)₂—

— (CH₂)₂—

307 H H 1

308 H H 1 — (CH₂)₂—

309 H H 1 —— (CH2)₂—

310 H H 1 — (CH2)₂——

311 H H 1 —— (CH2)₂ ~

312 H H 1 — (CH₂)₂—

313 H H 1 ——(CH₂)₂ ~

314 H H 1 — (CH₂)₂—

315 H H 1 — (CH₂)₂—

316 H H 1 — (CH2)₂—

実施例 R¹ R² — w— 一 z

3 6 1 5-CI H ~ 0— CH₂ ~ F

~ CH₂— 0—

3 6 2 H H

~ CH₂— 0—

3 6 3 5-CI H

~ CH₂— 0 ~

3 6 4 H H —

3 6 5 H H

~ CH₂— O——

3 6 6 H H

~ CH₂— O ~

3 6 7 H H

~ CH₂— O ~"

3 6 8 5-CI H ！

3 6 9 H H 1 ~ CH₂— O—— XX：

3 7 0 5-CI H ~ CH₂— G—— XX：

— CH₂— O ~

3 7 1 H H

~ CH₂— O ~

3 7 2 5-CI H 00287

^{R2 (CH2)|} 実施例 3 7 9 実施例 R¹ R² 1 一 w— -2

——(CH₂)₂——

3 7 9 H H 1 実施例 380— 381

試験例 1

[麻酔開胸犬における心房細動（AF) の停止 ·予防効果]

(1) 本実験には麻酔開胸犬を用いた。胸部を正中線にて開胸し心外膜を切開した後、左右心房自由壁にそれぞれ電位波形測定用の双極電極を縫着した。また右房自由壁にワイヤー電極を刺入固定し、電気刺激用とした。頸部を正中線にて切開した後、左右迷走神経を剥離した。それぞれの両側表層にそって迷走神経刺激用ワイヤー電極を刺入固定し、迷走神経刺激用とした。

(2) 迷走神経刺激を刺激幅： O.lme s s、刺激周波数： 20 H z、朿 U 激強度： 3—— 7 V の刺激条件にて電気刺激を行った。刺激開始の 5分後より右房を高頻度刺激（10Hz、 l s e c) し、心房細動（At r i a l f i b r i l l a t i on : 以下「AF」と略す。）の誘発を試みた。右房高頻度刺激の刺激強度は 1.0 Vより行い、 A Fが誘発されなかった場合は 5.0 V まで刺激強度を上げ誘発を試みることとした。 AFが誘発されてから 30分間の観察を行い、 A Fが持続するものであることを確認した（c on t r 01実験）。なお、誘発された AFが 30分間持続しなかった場合は実験を中止した。

(3) c on t r o l実験にて AFが 30m i n以上持続することを確認した後に迷走神経刺激を切り、約 1時間安静にさせィヌを回復させた。その後、同様にして再び AFを誘発させた。なお、この時の迷走神経刺激は C O n t r o 1実験時より約 2 V強い剌激強度にて刺激を行った。 AFが誘発されてから 5分後に被験物質の投与を行つた。被験物質は 5分間かけて静脈内投与した。投与終了後 5分間観察を行い、 A Fの停止が認められなかった場合は用量を上げ同様に観察を行った。 AFが停止した際は停止直後に再度 A Fの誘発を試みた。この時、 1分間以上持続する AFが再度誘発された場合は予防効果無しと判定し、用量を上げ同様に実験した。

(4) 結果（表 1) ： 0.3mg/k gの用量にて 1/3例が停止効果を示した。この 1例は同容量で予防効果も認められた。 0.3mgZk gで停止効果が認められなかった 2例は、次に lmg/k gに用量を上げ実験を行った。その結果 2/2例で停止効果が認められ、また同容量にて予防効果も認められた。表 1

上記表中、分母の数字は試験に使用した例数を、分子の数字は効果が認められた例数を示す。

試験例 2

「麻酔開胸犬における有効不応期（ERP) ]

(1) 本実験には麻酔開胸犬を用いた。胸部を正中線にて開胸し心外膜を切開した後、左右心房自由壁にそれぞれ電位波形測定用の双極電極を鏠着した。また右房自由壁にワイヤー電極を刺入固定し、電気刺激用とした。

(2) 右房の電気刺激用電極にプログラム電気刺激装置を接続し、 5 0 0m e s sの刺激周期長で電気刺激をし、電気刺激に対する閾値を測定した。以下の実験の電気刺激強度はこの閾値の 3倍で刺激するものとした。ただし、閾値が 0.7 V以下であつたときは電気刺激は 2 · 0 Vで行った。有効不応期（ E R P ) は、 10回の基本刺激（S I) 後に早期期外刺激（S 2) を与え、連結期（S 1-S 2) を 5 me s sずつ短縮させながら、期外刺激により心房電位を生じない最長の連結期を ERPとした。同様の実験を 400、 300、 250、 200 me s sの各基本刺激長（BCL) についても行った（c o n t r o 1実験、 1シリーズ）。 2回以上の c on t r o 1実験を行い ERPが安定していることを確認した後、引き続いて被験物質を投与し同様の測定を行った。被験物質は 5分間の静脈内単回投与後、続いて同維持用量を静脈内に持続投与した。維持用量の投与開始 10分後から各刺激頻度における ERPの測定を行つた。 1シリーズの測定が終了した後、被験物質の濃度を上げ同様の実験を繰り返した。各刺激頻度における ERP、心房内伝導時間を c on t r o 1条件下における諸指標と比較検討した。結果は me anで示す。

(3) 結果：本発明にかかる化合物、その塩およびそれらの水和物は、心房細動を効果的に停止させ、かつ、予防することができ、また、心房筋の有効不応期の延長にも優れた効果を発揮した（表 2、 3) 。

( 1 ) ERP 測定値（me s s)

表 2

(2) ERP 変化率 (d%)

表 3

試験例 3

JLラット大脳皮質のシナプトソ一：対する評価 1

本実験は、ラットの大脳皮質より抽出したシナプトソ一ムを用いた。シナプトゾームは、ナトリウムイオン感受性色素 SBF Iを取り込ませた後、各種被検物質（6濃度を 3例ずつ）と、 96 we 1 1プレート中で 1 5分間室温で反応させた。ナトリウムチャネル阻害活性は、浜松フォトニクス社の FDS S 2 000を用いた。シナブトゾーム中のナトリウムイオン濃度は、 SBF Iの蛍光強度を指標に 5秒間に 1回ずつ測定した。 c o n t r 0 1値を 10回測定した後に、 Ve r a t r i d i n eを最終濃度が 20 uMとなるように添加し、さらに 30回測定した。被検物質のナトリゥムチャネルに対する阻害活性値は、 Ve r a t r i d i n e添加後に生じる c on t r o 1値に対する SBF Iの蛍光強度の上昇を指標として、被検物質のない測定溶液のみによる作用を 0%、ポジティブコントロールとしている 2 uMの TTXによる阻害作用を 100 %

2フ8 として、それに対応する阻害活性値として算出した。その結果、表 4 (SBFI値 ( I C₅₀ M) ) に示すように、本発明にかかる化合物は優れたナトリウムチャネル阻害作用を示した。

試験例 4

「ゥサギ心房筋 Vm a に対する評価]

本実験には、ゥサギ摘出右心房筋標本を用いた。摘出右心房筋を、刺激幅 1 ms e c, 刺激周波数 4Hz、閾値のおよそ 1.2倍の刺激強度の刺激条件にて電気刺激を行った。実験開始前に 30分から 60分間刺激を与え、標本の状態を安定させた。活動電位はガラス微小電極法にて記録した。ガラス電極に 3 M KC 1を充填し、右心房標本に刺入し、活動電位を記録した。 Vmaxは記録した活動電位の最大立ち上がり速度のパラメ一ターであり、活動電位解析ソフト（CAPA 1.23 (株）フイジォテック）にて自動的に算出される値を用いた。正常 Ty r o d e溶液中での活動電位を c on t r o lとして記録した後に、各濃度の被検物質を 15分間の灌流した後の活動電位を記録した。被検物質の Vmaxに対する作用は I C₅。値として算出した。その結果、表 4 (V max ( I C₅₀ M) ) に示すように、本発明にかかる化合物には Vm a xに対する優れた作用が認められた。

試験例 5

「自発神経発火の抑制 1

自発神経発火に対する抑制作用を評価するために、 Burchiel, KJ., Exp. Neurol., 102, 249- 253 (1988)を参考に以下の方法で実験した。即ち、自発発火を観察するラットは 1週間以上前に左伏在神経を膝関節部付近で切断し、切断した神経が再接着しないように 3mm程度を切り取った。ウレタン (1 g/k g体重）麻酔下に左伏在神経を露出させ、.切断部より 1 cm程度近位部を周辺組織から剥離した。また、化合物投与のため右頸静脈にカテーテルをあらかじめ挿入した。剥離した神経を白金フック電極にのせ、神経が乾かないように流動パラフィンをかけた。電極は微小電極アンプに接続し、オシロスコープから AZDコンバータを介し、コンピュータ上で記録した。記録された神経発火は 0100287 解析ソフト（AcqKnowledge) を使って 10秒間あたりの発火数で評価した。その結果、表 4 (Ectopic Firing (I D^mg/k g) に示すように、本発明にかかる化合物は自発神経発火に対して優れた抑制作用を示した。

表 4

Claims

請求の範囲

1. 下記式 (I)で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物 _c

式中、環 Aは式

(式中、 R¹は (I)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)置換されていてもよいアルキル基、（5)置換されていてもよい C₂— ₆アルケニル基、（6)置換されていてもよい C₂— ₆アルキニル基、（7)置換されていてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、（8)置換されていてもよい C₃— ₈シクロアルケニル基、（9)置換されていてもよい — 6アルコキシ基、（10)置換されていてもよい ^— ₆アルキルチォ基、（11)置換されていてもよい — 6アルキルスルフィニル基、（12)置換されていてもよい C^— ₆アルキルスルホニル基、（13)置換されていてもよい C₆一 _{1 4} 芳香族炭化水素環基または (14)置換されていてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基を示す；

R²は (1)水素原子、（2)置換されていてもよい C卜 ₆アルキル基、（3)置換されていてもよい C₂_₆アルケニル基、（4)置換されていてもよい C₂_₆アルキニル基、 (5)置換されていてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、（6)置換されていてもよい C ₃ _₈シクロアルケニル基、（7)置換されていてもよいアミノ基、（8)置換されていてもよい C ₆ _ i ₄芳香族炭化水素環基または (9)置換されていてもよい 5ないし 1 4員芳香族複素環基を示す；

R ³は (1)置換されていてもよいアルコキシ基、（2)置換されていてもよい C₂— ₆アルケニルォキシ基、（3)置換されていてもよい C ₃— ₇シクロアルキルォキシ基または (4)置換されていてもよい C₃_₇シクロアルケ二ルォキシ基を示す。）で表わされる環を示す；

Wは (1)単結合、（2)置換されていてもよい C^— ₆アルキレン基、（3)置換されていてもよい C₂— ₆アルケニレン基、（4)置換されていてもよい C₂— ₆アルキニレン基、（5)式 -U-V- (式中、 Uは (i)単結合、（ii)酸素原子、（iii)硫黄原子、 (iv) 式 —NH— で表わされる基、（V)置換されていてもよいアルキレン基、 (vi)置換されていてもよい C₂_₆アルケニレン基または (vii)置換されていてもよい C₂_₆アルキニレン基を、 Vは (i)単結合、（ii)置換されていてもよい ₆アルキレン基、（iii)置換されていてもよい C₂_₆アルケニレン基、（iv)置換されていてもよい C₂— ₆アルキニレン基、（V)酸素原子、（vi)硫黄原子、（vii)式一 CO—、 (viii)— SO— または (ix)— S0₂— で表わされる基を示す；

ただし、上記定義において、 Uおよび Vが同じ基を示す場合は除かれ、且つ、 Uおよび Vのうち一方は単結合、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよい C₂— ₆アルケニレン基または置換されていてもよい C₂_₆ アルキニレジ基を示す。）で表わされる基を示す；

Zは (1)置換されていてもよい C ₆ _ i ₄芳香族炭化水素環基、（2)置換されていてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基または (3)式一 N (R⁴) R⁵ (式中、 R⁴および R ⁵は同一または相異なって (i)水素原子、（ii)置換されていてもよい C 6アルキル基、（iii)置換されていてもよい C₂_₆アルケニル基、（iv)置換されていてもよい C₂— ₆アルキニル基、（V)置換されていてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、（vi)置換されていてもよい C₃_₈シクロアルケニル基、（vii)置換されていてもよい C₆_₁₄芳香族炭化水素環基、（viii)置換されていてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基もしくは (i^ ^— s脂肪族ァシル基を示すか、または、（x)R⁴および R ⁵が結合により一緒になつて 3ないし 8員含窒素癀基を形成してもよレ^ ) で表わされる基を示す；

1は 0ないし 6の整数を示す。

2. Wが式 — CH₂ —CH₂— CH₂ - (CH₂) ₃—、 - (CH₂) ₄一、 - (CH₂) ₅—、一 CH=CH—、一 C≡C一、一 CO—、一 O—、一〇一 CH₂—、一 CH₂—〇一、一 CH₂— C〇一一 (CH₂) ₂— CO—、一 CH ₂-CH (CN) ― _CH₂— CH (OH) ― _S0₂—、一 CH₂— S〇₂ 一、一 NH_C〇一、一 CH₂— NH— CO―、一 NH_S0₂— または一 CH₂-NH- S 0₂— で表わされる基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

3. Wが式 ― CH₂— CH₂_、 ― CH CH―、 ― CH≡CH— または一 C H ₂—〇一で表わされる基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

4. Zが置換されていてもよい C₆_₁₄芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

5. Zがそれぞれ置換されていてもよいフエニル基、ピリジル基またはチェニル基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

6. Zが C₆_₁₄芳香族炭化水素環基または 5ないし 14員芳香族複素環基であり、且つさらに当該環が (1)水酸基、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)置換されていてもよいアルキル基、（5)置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基、（6)置換されていてもよいアルコキシ基、（7)置換されていてもよい C ₃— ₈シク口アルキルォキシ基、（8)置換されていてもよい Cェ― ₆アルキルチオ基、 (9)置換されていてもよい C₆_₁₄ァリールォキシ基、（10)置換されていてもよい 5ないし 14員へテロァリールォキシ基、（11)置換されていてもよいアミノ基、 (12)置換されていてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基、（13)置換されていてもよい 5ないし 14員非芳香族複素環、（14)0^— ₆アルキルスルホニル基および (15) Cェ _ ₄アルキレンジォキシ基から選ばれる 1以上の基でそれぞれ置換されていてもよい請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

7. Zが式一 N '(R⁴) R⁵ 〔式中、 R⁴および R ⁵はそれぞれ前記定義に同意義を示す。〕で表わされる基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

8. R⁴および R ⁵が同一または相異なって水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい C₂— ₆アルキニル基、置換されていてもよい C 6^ ₄ァリール — 6アルキル基または置換されていてもよいへテロアリ一ル C ₂一 ₆アルキル基である請求項 7記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

9. R⁴および R ⁵が結合して一緒になり置換されていてもよい 3ないし 8員含窒素環基を形成している請求項 7記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

10. Zが置換されていてもよいピペリジル基、置換されていてもよいピぺラジル基または置換されていてもよいモルホリニル基である請求項 9記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

11. 1が 1である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

12. 環 Aが式

(式中、 R¹および R²はそれぞれ前記定義に同意義を示す）で表わされる請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

13. R¹が水素原子、ハロゲン原子または (：ぃ₆アルキル基である請求項 1 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

14. R¹が水素原子である請求項 12記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

15. R²が水素原子または置換されていてもよいアルキル基である請求項 12記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

16. 環 Aが式

(式中、 R¹および R³はそれぞれ前記定義に同意義を示す）で表わされる請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

17. R ³が水酸基またはアルコキシ基である請求項； L 6記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

18. 基一 W—Z の結合位置がピぺリジン環の 2位または 4位である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

19. 式

(式中、 R¹ R²、 W、 Zおよび 1は請求項 1記載の定義に同意義を示す）で表わされる請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

20. 式

(式中、 R\ Wおよび Zは前記請求項 1記載の定義にそれぞれ同意義を示し、 1 aは 1または 2の整数を示す）で表わされる請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

2 1. 1— [ (2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [2 - [2 - (シク口へキシルメチルォキシ) フエニル] ェチル] ピぺリジン、

1一 [ (5—クロロー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 3 _ピリジニル) メチル] 一 4一 [2 - [2, 3 - (メチレンジォキシ）フエニル] ェチル] ピぺリジン、

1— [ (5—クロ口一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4— [2 - (2—フルオロフェニル) ェチル] ピぺリジン、 .

1一 [ (5—クロロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3—ピリジニル) メチル] -4- [2— [2- (イソプチルォキシ) フエニル] ェチル] ピベリジン、

1― [ (5—クロロー 2—ォキソー 1 , 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル) メチル] -4- [ (E) 一 2— (2—フルオロフェニル) — 1—ェテニル] ピぺリジン、

1― [ (5—フルオロー 2 _ォキソ _ 1 , 2—ジヒドロー 3—ピリジニル) メチル] 一 4一 [ (E) 一 2— (2—フルオロフェニル) — 1—ェテニル] ピペリジン、

1一 [ (2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] —4一 [ (E) 一 2— [2— （ベンジルォキシ）フエニル] — 1—ェテニル] ピペリジン、

1一 [ (2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ (E) 一 2— [ (2—シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] 一 1—ェテニル] ピペリジン、

1一 [ (2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] —4— [ (Z) — 2— [ (2—シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] - 1ーェテニル] ピペリ

1— [ (5—フルオロー 2_ォキソ一 1, 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] -4- [ (E) - 2 - [ (2—シクロへキシルメチルォキシ) フエ二ル] — 1—ェテニル] ピぺリジン、

1一 [ (2_ォキソ一1, 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4— [2 一 [ (2—シクロへキシルメチルォキシ）フエニル] — 1—ェチニル] ピペリ

1一 [ (5—クロロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3—ピリジニル）メチル] 一 4一 [ (2, 4—ジフルオロフエノキシ) メチル〕ピぺリジン、

1一 [ (5—クロロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3—ピリジニル）メチル] -4- [ (2, 5ージフルオロフエノキシ) メチル] ピぺリジンもしくはその塩またはそれらの水和物。

22. 式

(式中、環 Aおよび 1は前記請求項 1記載の定義にそれぞれ同意義を示し、 L は脱離基を示す）で表わされる化合物、その塩またはそれらの反応性誘導体と式

(式中、 Wおよび Zは前記請求項 1記載の定義にそれぞれ同意義を示す）で表わされる化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の製造法。

23. 下記式 (I)で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる医薬組成物。

28フ

式中の各記号はそれぞれ前記定義に同意義を示す。

2 4 . ナトリウム -チヤンネル阻害剤または力リウム ·チヤンネル阻害剤である請求項 2 3記載の組成物。

2 5 . 不整脈の予防 ·治療薬である請求項 2 3記載の組成物。

2 6 . Vaughan Williams分類 III群抗不整脈薬である請求項 2 3記載の組成物。

2 7 . 鎮痛薬である請求項 2 3記載の組成物。

2 8 . 神経痛の治療 ·予防剤である請求項 2 3記載の組成物。

2 9 . 神経痛が糖尿病性神経痛、 H I V性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、断端痛、脊髄損傷後疼痛、視床痛または脳卒中後疼痛である請求項 2 8記載の組成物。

3 0 . 請求項 1に記載した化合物もしくはその塩またはそれらの水和物をナ卜リゥムチヤンネル阻害剤または力リゥムチヤンネル阻害剤、不整脈の予防 · 治療薬、 Vaughan Wmiams分類 III群抗不整脈薬、鎮痛薬、神経痛の治療 ·予防剤の製造に用いる用途。

3 1 . 神経痛が糖尿病性神経痛、 H I V性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、断端痛、脊髄損傷後疼痛、視床痛または脳卒中後疼痛である請求項 3 0に記載した用途。

3 2 . 請求項 1に記載した化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与することにより、ナトリゥムチヤンネル阻害またはカリウムチャンネル阻害が予防'治療に有効な疾患、不整脈、 Vaughan Williams 分類 III群抗不整脈、痛み、神経痛を予防 ·治療する方法。

3 3 . 神経痛が糖尿病性神経痛、 H I V性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、断端痛、脊髄損傷後疼痛、視床痛または脳卒中後疼痛である請求項 3 2に記載した方法。