KR100457772B1 - 3-히드록시-피페리딘메탄올유도체의에스테르 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 화학식 Ⅰ의 화합물, 그의 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드 형태 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
상기식에서,
R1은 C1-6 알킬옥시, C2-6 알켄일옥시 또는 C2-6 알킨일옥시이며;
R2는 수소 또는 C1-6 알킬옥시이거나, 또는 R1과 R2가 다같이 이가 라디칼을 형성할 수 있으며, 이 이가 라디칼에서 한 개 또는 두 개의 수소 원자는 C1-6 알킬로 치환될 수 있으며,
R3는 수소 또는 할로이며;
R4는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
L은 아릴로서 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, C5-6 시클로알카논, C2-6 알켄일이거나, L은 -Alk-R5, -Alk-X-R6, -Alk-Y-C(=O)-R8, 또는 -Alk-Y-C(=O)-NR10R11의 라디칼이며;
여기서 각 Alk는 C1-12 알칸디일이며;
R5는 수소, 시아노, C1-6 알킬술폰일아미노, C3-6 시클로알킬, C5-6 시클로알카논, 아릴, 디(아릴)메틸 또는 헤테로고리 환 시스템이며;
R6는 수소, C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로고리 환 시스템이며;
X는 O, S, SO2 또는 NR7이며; 이 R7은 수소, C1-6 알킬 또는 아릴이며;
R8은 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-6 알킬, 디(아릴)메틸, C1-6 알킬옥시 또는 히드록시이며;
Y는 NR9이거나 직접 결합이며; R9는 수소, C1-6 알킬 또는 아릴이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴 또는 아릴 C1-6 알킬이거나, R10 및 R11을 가진 질소 원자와 결합된 R10 및 R11은 C1-6 알킬, 아미노 또는 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노로 임의로 치환된 피롤리딘일 또는 피페리딘일 환을 형성할 수 있거나, R10 및 R11을 가진 질소와 결합된 R10 및 R11은 C1-6 알킬로서 임의로 치환된 피페라진일 또는 4-모르폴린일 라디칼을 형성할 수 있다. 특히 위 공복화의 손상에 관련된 증상을 치료하기 위한 이 생성물의 제조방법, 이 생성물을 함유한 제제 및 의약으로서 이들의 용도가 개시된다.

Description

3-히드록시-피페리딘메탄올 유도체의 에스테르
본 발명은 우수한 위장 운동조절 작용(gastrokinetic)이 있는 화학식 Ⅰ의 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 신규 화합물의 제조방법, 이 신규 화합물을 함유한 약제 조성물 및 이 화합물의 의약으로서 용도에 관한 것이다.
문헌(Journal of Medicinal Chemistry, 1993, pp 4121-4123)에서는 매우 강력하고 선택적인 5-HT4 수용체 길항물질로서 (1-부틸-4-피페리딘일)메틸-8-아미노-7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복실레이트 히드로클로라이드 즉 SB 204070을 개시하고 있다.
문헌(Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (1994) 349, pp 546-548)에서는 특히 사람의 심방 5-HT4-수용체에 대해 선택적이고 친화성이 큰 5-HT4-수용체 길항물질인 (1-부틸-4-피페리딘일)메틸 8-아미노-7-요오도-1,4-벤조디옥산-5-카복실레이트를 개시하고 있다.
1993. 3. 18자로 공개된 WO 93/05038 호(SmithKline Beecham PLC)에서는 5HT4 수용체 길항작용 활성이 있는 여러 가지의 치환된 4-피페리딘일메틸 8-아미노-7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복실레이트를 개시하고 있다.
1994. 5. 11자 공개된 WO 94/10174 호(SmithKline Beecham PLC)에서는 5 HT4 수용체 길항작용 활성이 있는 5-(1-(3-피리딜메틸)-4-피페리딘일)메틸-8-아미노-7-클로로-1,4-벤조디옥산-카복실레이트, [1-(2-카보에톡시에틸)-4-피페리딘일]메틸-8-아미노-7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복실레이트, [1-(3-히드록시부틸)-4-피페리딘일]메틸-8-아미노-7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복실레이트를 개시하고 있다.
상기 선행기술 문헌은 모두 5 HT4 수용체 길항작용 활성이 있는 치환된 4-피페리딘일메틸 8-아미노-7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복실레이트와 그의 유사체를 개시하고 있다. 5 HT4 길항작용을 나타내는 화합물은 예를들어 과민성 장증후군, 특히 과민성 장증후군의 설사 증상의 치료에 중요한 이점이 있다고 교시되어 있으며, 즉 이들 화합물은 5HT(5-히드록시트립타민, 즉 세로토닌을 나타냄)의 능력을 차단하여 장 운동성을 촉진한다(참조 WO 93-05038, page 8, lines 12-17). 본 발명의 위전운동성(gastroprokinetic) 화합물은 주로 중심 피페리딘 환 위의 히드록시-또는 알킬옥시 기의 존재에 의해 구조상 차이가 있다.
문헌(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1994) vol 4, No 5, pp 667-668)에서는 5 HT4 수용체 길항물질인 옥사졸로, 옥사지노 및 옥사제피노[3,2-a]인돌 유도체를 개시하고 있다.
본 발명의 위전운동성 화합물은 옥사졸로, 옥사지노 및 옥사제피노[3,2-a]인돌 부분 대신에 2,3,4,5-테트라치환 페닐 부분의 존재에 의해 주로 구조상 차이가 있다.
1995. 9. 21자 공개된 WO 95/25100 호에서는 5 HT4 작용물질로서 치환된 피페리딘일 에틸 또는 프로필 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조익 에스테르의 사용을 개시하고 있다. 본 발명의 화합물은 중심 피페리딘 환의 서로 다른 배향과 이 피페리딘 환 위의 서로 다른 치환 패턴에 의해 구조상 차이가 있다.
1989. 1. 18자 공개된 EP 0 299 566호에서는 위장 운동성 촉진 활성이 있는 N-(3-히드록시-4-피페리딘일)벤즈아미드를 개시하고 있다.
1989. 3. 29자 공개된 EP 0 309 043호에서는 위장 운동성 촉진 활성이 있는 치환된 N-(1-알킬-3-히드록시-4-피페리딘일)벤즈아미드를 개시하고 있다.
EP 0 389 037호에서는 위장 운동성 촉진 활성이 있는 N-(3-히드록시-4-피페리딘일)(디히드로벤조푸란, 디히드로-2H-벤조피란 또는 디히드로벤조디옥신)카복사미드 유도체를 개시하고 있다.
후자의 세가지 선행기술 문헌은 모두 카복사미드 유도체를 개시하고 있지만, 본 발명의 화합물은 모두 에스테르 기능이 있고 에스테르 산소와 피페리딘 환 사이에 메틸렌이 존재한다.
본 발명이 해결하고자 하는 문제점은 위장 운동성 촉진 특성이 있으며, 특히 수한 위 공복화(emptying) 작용이 있는 화합물을 제공하는 것이다. 이 화합물은 또한 경구 활성이 있다고 제시되어 있다.
이러한 문제점에 대한 해결책은 특히, 중심 피페리딘 환의 3 위치에 히드록시 또는 C1-6 알킬옥시 기의 존재에 의해 선행 기술과 구조상 차이가 있는 화학식 Ⅰ의 신규 화합물에 의해 제공된다.
본 발명은 다음 화학식 Ⅰ의 화합물, 그의 입체화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 C1-6 알킬옥시, C2-6 알켄일옥시 또는 C2-6 알킨일옥시이며;
R2는 수소 또는 C1-6 알킬옥시이거나, 또는 R1과 R2가 다같이 다음식(a-1, a-2, a-3, a-4, a-5, a-6)의 이가 라디칼을 형성할 수 있으며, 이 이가 라디칼에서 한 개 또는 두 개의 수소 원자는 C1-6 알킬로 치환될 수 있으며,
R3는 수소 또는 할로이며;
R4는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
L은 아릴로서 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, C5-6 시클로알카논, C2-6 알켄일이거나, L은 다음식(b-1-, b-2, b-3, b-4)의 라디칼이며;
-O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2- (a-2),
-O-CH2-CH2-O- (a-3),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2-O (a-5),
-O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6),
-Alk-R5 (b-1),
-Alk-X-R6 (b-2),
-Alk-Y-C(=O)-R8 (b-3), 또는
-Alk-Y-C(=O)-NR10R11 (b-4),
여기서 각 Alk는 C1-12 알칸디일이며;
R5는 수소, 시아노, C1-6 알킬술폰일아미노, C3-6 시클로알킬, C5-6 시클로알카논, 아릴, 디(아릴)메틸 또는 Het1이며;
R6는 수소, C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴 또는 Het2이며;
X는 O, S, SO2 또는 NR7이며; 이 R7은 수소, C1-6 알킬 또는 아릴이며;
R8은 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-6 알킬, 디(아릴)메틸, C1-6 알킬옥시 또는 히드록시이며;
Y는 NR9이거나 직접 결합이며; R9는 수소, C1-6 알킬 또는 아릴이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴 또는 아릴 C1-6 알킬이거나, R10 및 R11을 가진 질소 원자와 결합된 R10 및 R11은 C1-6 알킬, 아미노 또는 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노로 임의로 치환된 피롤리딘일 또는 피페리딘일 환을 형성할 수 있거나, R10 및 R11을 가진 질소와 결합된 R10 및 R11은 C1-6 알킬로서 임의로 치환된 피페라진일 또는 4-모르폴린일 라디칼을 형성할 수 있으며;
각각의 아릴은 미치환 페닐 또는 각각 독립적으로 할로, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노술폰일, C1-6 알킬카보닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아미노카보닐 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로서 치환된 페닐이며; Het1 및 Het2는 각각 독립적으로 푸란; C1-6 알킬 또는 할로로서 치환된 푸란; 테트라히드로푸란; C1-6 알킬로서 치환된 테트라히드로푸란, 디옥솔란, C1-6 알킬로서 치환된 디옥솔란; 디옥산; C1-6 알킬로서 치환된 디옥산; 테트라히드로피란; C1-6 알킬로서 치환된 테트라히드로피란; 피롤리딘일, 각각 독립적으로, 할로, 히드록시, 시아노, 또는 C1-6 알킬 중에서 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로서 치환된 피롤리딘일; 피리딘일; 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, C1-6 알킬 중에서 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로서 치환된 피리딘일; 피리미딘일; 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노 및 모노와 디(C1-6 알킬)아미노 중에서 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로서 치환된 피리미딘일; 피리다진일; 각각 독립적으로 히드록시, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬 또는 할로 중에서 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로서 치환된 피리다진일; 피라진일; 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 및 디(C1-6 알킬)아미노 및 C1-6 알킬옥시카보닐 중에서 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로서 치환된 피라진일 중에서 선택되며;
Het1은 또한 다음식의 라디칼일 수 있고:
Het1 및 Het2는 각각 독립적으로 또한 다음식의 라디칼 중에서 선택될 수 있으며:
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다.
이전의 정의에서 사용된 바와 같이 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에 대한 총칭이며; C1-4 알킬은 탄소원자수 1 내지 4 개인 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼, 이를테면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸-에틸, 2-메틸프로필 등을 의미하며; C1-6 알킬은 C1-4 알킬과 탄소원자수 5 또는 6개인 보다 고급의 그 동족체, 이를테면 2-메틸-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하는 것을 의미하며; C3-6 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실에 대한 총칭이며; C2-6 알켄일은 탄소원자수 2 내지 6개인 직쇄 및 측쇄 불포화 탄화수소 라디칼, 이를테면 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일 또는 헥센일을 의미하며; C2-6 알킨일은 삼중결합을 함유한 원자수 2 내지 6개인 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼, 이를테면, 에틴일, 프로핀일, 부틴일, 펜틸일 또는 헥신일을 의미하며; C1-12 알칸디일은 탄소원자수 1 내지 12개를 함유한 이가의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼, 이를테면 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일, 1,7-헵탄디일, 1,8-옥탄디일, 1,9-노난디일, 1,10-데칸디일, 1,11-운데칸디일, 1,12-도데칸디일 및 그의 측쇄 이성질체를 의미한다. C1-6 알칸디일은 C1-12 알칸디일과 동일한 방식으로 정의된다.
이전에 사용된 "입체화학적 이성질체 형태"란 화학식 Ⅰ의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성질체 형태를 의미한다. 달리 언급되거나 지시되지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 의미하며, 이 혼합물은 기본적인 분자 구조의 모든 부분입체이성질체 및 에난시오머를 함유한다. 보다 구체적으로, 입체원 중심은 R- 또는 S-형태를 가질 수 있으며; 이가의 시클릭(부분적으로) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트란스-형태를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 그 이중 결합에 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 입체화학적 이성질체 형태는 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 명백히 의도되고 있다.
상기에 언급된 약제학적으로 허용되는 산부가염은 화학식 Ⅰ의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산부가염 형태를 포함하는 것으로 의미된다. 치료학적으로 활성인 비독성 산부가염 형태는 편리하게도 염기 형태를 적합한 산으로 처리하여 얻어질 수 있다. 적합한 산은 예를들어 할로겐화수소 산, 예 염화수소산 또는 염화브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 예를들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루빈산, 옥살산(즉, 에탄디온산), 말론산, 숙신산(즉 부탄디온산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클라민산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모인산 등과 같은 유기산을 포함한다.
달리 말하자면, 염 형태는 적합한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양성자를 함유한 화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 적합한 유기 및 무기 염기로서 처리하여 이들의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적합한 염기염 형태는 예를들어 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를들어 리튬, 소디움, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를들어 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염, 및 예를들어 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다.
상기에서 사용된 부가염이란 또한 화학식 Ⅰ의 화합물 뿐아니라 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를들어 히드레이트, 알콜레이트 등이다.
화학식 Ⅰ의 화합물 중 몇가지는 또한 이들의 토오토머 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식에서 명백히 표시되어 있지 않지만 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 예를들어, 방향족 복소환 고리가 히드록시로 치환될 때, 케토-형태가 주로 잘알려진 토오토머일 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 N-옥사이드 형태는 공지기술의 방식으로 제조될 수 있으며, 한 개 또는 다수의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 것으로 의미된다. 특히 이들 N-옥사이드는 피페리딘-질소가 N-산화되는 옥사이드로 예상된다.
R1은 적합하게는 메톡시이고 R2는 수소이며;
R1 및 R2를 다같이 취할 때 적합하게는 화학식 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 또는 (a-5)의 라디칼을 형성하며, 여기서 한 개 또는 두 개의 수소 원자는 임의로 메틸로 치환되며;
R3는 적합하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이며;
R4는 적합하게는 수소 또는 메틸이다.
관심있는 화합물은 R1이 메톡시이고, R2가 수소이며 R3가 클로로인 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
또한 관심있는 화합물은 R1과 R2가 다같이 취하여 화학식 (a-2), (a-3) 또는 (a-4)의 라디칼을 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
보다 관심있는 화합물은 R4가 수소 또는 메틸인 화학식 Ⅰ의 관심있는 화합물이다.
구체적인 화합물은 트란스 형태인 보다 관심있는 화합물이며, 즉 히드록시 또는 메톡시가 중심 피페리딘 부분 상의 메틸렌에 대해 트란스 위치에 존재한다.
매우 구체적인 화합물은 L이 C2-6 알켄일, 특히 부텐일;
각 Alk가 C1-6 알칸디일이고, R5가 수소, 시아노, C1-6 알킬술폰일아미노, C3-6 시클로알킬 또는 Het1이며, Het1이 C1-6 알킬로 치환된 테트라히드로푸란, 디옥솔란, 또는 화학식 (c-3)의 라디칼 또는 화학식 (d-1)의 라디칼인 화학식 (b-1)의 라디칼;
각 Alk가 C1-6 알칸디일이고, X가 O 또는 NR7이며, R7이 수소이고 R6가 수소, C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴 또는 Het2이고, 아릴은 페닐 또는 할로로 치환된 페닐이며, Het2는 피리딘일; 시아노로 치환된 피리딘일; 히드록시, 할로 및 C1-6 알킬 중에서 선택된 한 개 또는 그 이상의 치환체로써 치환된 피리다진일; C1-6 알킬로 치환된 피라진일인 화학식 (b-2)의 라디칼;
Y가 직접 결합이고, R8이 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬옥시인 화학식 (b-3)의 라디칼;
Y가 직접 결합이고, R10 및 R11을 가진 질소 원자와 결합된 R10과 R11이 피롤리딘일을 형성하는 화학식 (b-4)의 라디칼인 화합물이다.
특히 관심있는 화합물은 L이 부틸, 메톡시프로필, 메틸카보닐프로필, 히드록시에톡시에틸, 2-[2-메틸-1,3-디옥솔란]프로필, 4-메틸-2-피리다지논으로 치환된 에틸, 4-클로로-2-피리다지논으로 치환된 에틸, 4-메틸-2-피리다지논이 있는 프로필, 또는 4-클로로-2-피리다지논이 있는 프로필인 화합물이다.
바람직한 화합물은 다음 화합물이다:
트란스-(1-부틸-3-히드록시-4-피페리딘일]메틸 4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로-7-벤조푸란카복실레이트;
트란스-[3-히드록시-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-4-피페리딘일]메틸 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트;
트란스-[3-히드록시-1-[3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]-4-피페리딘일]메틸 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트;
트란스-[3-히드록시-1-(3-메톡시프로필)-4-피페리딘일]메틸 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트 에탄디오에이트(1:1);
트란스-[3-히드록시-1-(3-메톡시프로필)-4-피페리딘일]메틸 4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로-7-벤조푸란카복실레이트;
트란스-[3-히드록시-1-[3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로필)-4-피페리딘일]메틸 4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로-7-벤조푸란카복실레이트;
트란스-[3-히드록시-1-(4-옥소펜틸)-4-피페리딘일]메틸 4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로-7-벤조푸란카복실레이트; 및
트란스-[1-[2-(1,6-디히드로-3-메틸-6-옥소-1-피리다진일)에틸]-3-히드록시-4-피페리딘일]메틸 4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란-카복실레이트; 그의 입체화학적 이성질체 형태 및 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염.
(± )-트란스-(1-부틸-3-히드록시-4-피페리딘일)메틸 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트, 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염 또는 그의 입체이성질체 형태가 가장 바람직하다. 특히, 트란스-(1-부틸-3-히드록시-4-피페리딘일)메틸 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트의 좌선성 이성질체가 가장 바람직하다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅱ의 중간체를 화학식 Ⅲ의 카복실산 유도체 또는 그의 반응 작용성 유도체, 이를테면 카보닐 이미다졸 유도체와 반응시켜 제조될 수 있다. 이러한 에스테르 결합 형성은 염기, 이를테면 소디움 이미다졸리드의 존재하에 적합한 용매내에서 반응물을 교반시킴으로서 수행될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 다른 방법은 W가 할로와 같은 적합한 이탈기인 화학식 Ⅳ의 중간체를 화학식 Ⅴ의 시약으로 N-알킬화시키는 것이다. 이 N-알킬화 반응은 적합한 용매내에서 반응물을 교반함으로써 수행될 수 있다. 임의로 염기가 존재할 수 있다.
별도의 방법으로, 화학식 Ⅴ의 중간체를 L'=O가 C1-12 알칸디일 부분의 두 개의 겹친 수소 원자가 =O에 의해 대체되는 화학식 L-H의 화합물인 화학식 L'=O (Ⅵ)의 적합한 케톤 또는 알데히드 중간체로 환원 N-알킬화시킨다.
또한, 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅱ의 중간체 존재하에 X가 브로모 또는 요오도인 화학식 Ⅷ의 중간체를 카보닐화하여 제조될 수 있다.
상기 카보닐화 반응은 반응-불활성 용매, 이를테면 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란내에서, 적합한 촉매와 삼차 아민, 이를테면 트리에틸아민의 존재하에, 그리고 상온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다. 적합한 촉매는 예를들어 팔라듐(트리페닐포스핀) 착체이다. 일산화탄소는 대기압 또는 상승 압력에서 투입된다. 유사한 카보닐화 반응이 본 발명에서 참고문헌에 속하는 "Palladium reagents in organic syntheses", Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990, by Richard F. Heck의 Chapter 8에 기술되어 있다.
팔라듐(트리페닐포스핀) 착체와 같이 가용성인 금속 촉매와의 에스테르 형성 반응은 상기에 언급된 문헌에 알려져 있다. 의외로, 이들 반응이 또한 불용성이거나 고체 담체에 고정되어 있는 금속 촉매에서 수행될 있다는 사실을 알아냈다. 적합한 촉매는 예를들어 탄소위 팔라듐, 라니 니켈 또는 Cu2O이다. 이들 불용성 촉매 또는 고체상위의 촉매는 금속 착체 보다 훨씬 저렴하며 때로 합성이 공업적 규모로 수행될 때 취급이 훨씬 용이하다.
달리 말하자면, 다음 방식으로 에스테르를 제조하는 신규하고 창의적인 방법을 알아냈다고 생각된다:
상기 화학식에서 Rd는 페닐상에 가능한 치환체를 나타내며, n은 1 내지 5의 정수이며, R'O는 알코올의 알코올-잔사이다. 달리 말하자면, R'OH는 모든 알코올일 수 있다. 할라이드란 적합하게는 클로로, 브로모, 요오도를 뜻한다. 바람직한 할라이드는 브로모와 요오도이다.
바람직한 촉매는 탄소-위-팔라듐이다.
CO, 즉 일산화탄소의 압력은 크게 달라질 수 있으며 본 기술에 숙련된 자에게 간단한 실험으로 적합한 범위를 확실하게 찾아낼 수 있을 것이다. 바람직한 CO, 즉 일산화탄소의 압력은 50 ㎏/㎠(약 4.9× 106 Pa)이다. 적합하게는 1 ㎏/㎠(약 1× 105 Pa) 내지 약 100 ㎏/㎠(약 1× 106 Pa)의 범위로 정할 수 있다.
반응 온도는 상온 내지 반응 혼합물의 환류 온도일 수 있다.
이러한 반응은 바람직하게도 용매에서 수행되며, 용매는 알코올 R'OH 자체이거나 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란일 수 있다. 바람직한 용매는 아세토니트릴이다. 용매에 따라 부반응이 일어날 수 있다. 아세토니트릴에서, 부생성물이 거의 형성되지 않았다.
염기가 또한 존재하는 것이 적합하다. 관심있는 염기는 예를들어 트리에틸아민이다.
바람직하게도 상기 알코올은 일차 알코올이며, 보다 바람직하게는 R'OH가 일차 알코올이다.
상기에 제시된 화학식 Ⅰ의 에스테르의 제조방법은 에스테르를 제조하는 신규하고 창의적인 방식의 바람직한 일예이다.
화학식 Ⅴ의 중간체는 PG가 적당한 보호기, 이를테면 t-부톡시카보닐 또는 벤질 기 또는 광제거성 기를 나타내는 화학식 Ⅶ의 중간체를 화학식 Ⅲ의 산 또는 그의 적합한 반응 작용성 유도체와 반응시키고, 이어서 이와 같이 형성된 중간체의 탈보호, 즉 공지 방법에 의한 PG의 제거에 의해 제조될 수 있다.
R4가 수소이고 PG가 벤질 기인, 트란스 형태의 화학식 Ⅶ의 중간체는 J. Med. Chem. 1973, 156에 공지되어 있다.
화학식 Ⅱ의 중간체는 화학식 Ⅷ의 중간체를 화학식 Ⅳ의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다. 이 화학식 Ⅷ의 중간체는 화학식 Ⅶ의 중간체의 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 화학식 Ⅶ의 중간체 몇가지는 공지되어 있다. 예를들어 시스-3-히드록시-4-히드록시-메틸피페리딘은 J. Org. Chem. 1969, 34(11), 3674에 알려져 있다.
몇가지 경우에, 중간체(Ⅶ)에서 중간체(Ⅱ)로 시작하는 반응 순서 중에 일차 알코올 작용성을 보호하는 것이 적합할 수 있다. 일차 알코올 작용성에 대한 보호기는 공지되어 있다. 그후 이들 보호기는 추가 합성 중에 적절한 때에 제거될 수 있다.
R4가 C1-6 알킬이고 시스 형태인 화학식 Ⅷ의 중간체는 공지 방법에 따라 화학식 Ⅸ의 중간체를 수소화 반응시켜 제조될 수 있다.
중간체(IX)에서, PG는 상기에 정의된 바와 같으나 PG'은 바람직하게는 수소화 반응에 의해 제거될 수 있는 보호기, 이를테면 벤질기이다.
중간체(IX)는 위티히(Wittig) 형 반응을 수행하는 적합한 조건하에 화학식 Ⅹ의 보호 피페리돈을 화학식 [(아릴)3P-CH2-O-PG]+-할라이드-의 포스포늄 시약과 반응시켜 제조될 수 있다.
R4가 C1-6 알킬인 화학식 트란스-Ⅷ의 중간체는 이후 제시되는 R4가 수소인 화학식 트란스-Ⅷ의 중간체를 알킬화시켜 제조될 수 있으며, 이것은 이후 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
트란스- 형태를 가진 화학식 Ⅶ의 중간체를 제조하는 신규 방법을 찾아 냈다. 이 신규 제조방법은 시스-형태인 화학식 XI의 중간체로부터 또는 시스-형태인 화학식 XII의 중간체로부터 출발한다. 상기 화학식 XI 및 XII의 중간체에서 PG는 상기에 정의된 바와 같으며, R4a는 수소, C1-6 알킬 또는 보호기 이를테면 벤질, t-부톡시카보닐 등이다.
상기 전환 반응은 적합한 용매, 이를테면 에테르, 예, 테트라히드로푸란에서 수소 분위기하에 CuO.Cr2O3의 존재하에 그리고 적합한 염기, 이를테면 칼슘옥사이드의 존재하에 수행된다.
바람직한 수소압과 반응 온도는 출발 물질에 따른다. 시스-(XI)로부터 출발할 때 수소압은 바람직하게는 900 내지 2000 kPa(상온에서 측정)이며 반응온도는 상온에서 200℃ 이하이고, 바람직하게는 반응온도는 약 120℃이다.
cis-(XII)로부터 출발할 때, 바람직한 수소압은 1500 kPa 내지 2200 kPa, 바람직하게는 1800 kPa 내지 2000 kPa이다. 반응 온도는 100℃ 내지 200℃ 바람직하게는 약 125℃이다. 전형적으로는 가스 크로마토그래피에 의해 측정될 때 부분입체이성질체 비율 약 65:35(트란스:시스)로서 평형상태가 명백히 도달된다. 그러나 재결정화에 의해 원하는 트란스-이성질체를 정제할 수 있다. 재결정화를 위한 적합한 용매는 에테르, 예 디이소프로필 에테르이다.
트란스 형태를 가진 화학식 VIII의 순수 중간체는 또한 크로마토그래피 기술, 이를테면 침강 크로마토그래피 또는 (H)PLC에 의해 얻어질 수 있다.
화학식 트란스-VIII의 중간체를 제조하는 또다른 신규 방법은 화학식 XIII의 중간체를 보란 또는 보란 유도체와 반응시키는 것이다. 보란 자체는 보란-테트라히드로푸란 착체로서 상용된다. 보란과 반응은 반응 불활성 용매, 바람직하게는 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란에서 수행된다. 보란 또는 보란 유도체를 첨가하는 중에 반응 혼합물을 0℃ 이하, 관심있게는 -50℃ 이하 및 바람직하게는 약 -70℃의 온도에 유지시킨다. 보란 또는 보란 유도체를 반응 혼합물에 첨가한 후 혼합물을 계속 교반하면서 가열시킨다. 혼합물을 수시간 교반한다. 이어서, 히드록시드, 예 수산화나트륨을 과산화물, 예 과산화수소과 같이 첨가하고 반응 혼합물을 상승 온도에서 수시간 교반한다. 이러한 처리 후에 반응 생성물을 공지 방식으로 분리하였다.
화학식 Ⅰ의 화합물, N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 입체이성질체 형태는 유용한 장운동 촉진 특성을 가지고 있다. 특히 본 발명의 화합물은 약리 실시예 P-2, "의식있는 개에서 리다미딘의 투여에 의해 지연된 비칼로리성 액체 사료의 위 공복화"- 시험에서 확인되는 바와 같이 중요한 위 공복화 활성을 나타낸다. 더구나, 본 발명의 화합물은 또한 약리 실시예 P-1 : "의식있는 개에서 동(antrum), 유문(pylorus) 및 십이지장의 운동성에 대한 텔레미터 기록"-시험에서 확인되는 바와 같이 위장 운동성의 개선을 나타낸다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 저식도 괄약근(LES, Lower Esophageal Sphincter)의 기초압의 증가와 같은 유용한 효과가 있다고 제시된다.
대부분의 화학식 Ⅴ의 중간체는 화학식 Ⅰ의 최종 화합물과 유사한 활성이 있다고 제시된다.
위장 운동성을 증가하고, 특히 위 공복화를 활성화시키는 본 발명의 화합물의 능력에 관해, 표제의 화합물은 방해되거나 손상된 위 공복화에 관련한 증상을 치료하고 보다 일반적으로는 방해되거나 손상된 위장 이동에 관련한 증상을 치료하는데 유용하다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 이용성에 관해, 본 발명은 이에 따라 또한 방해되거나 손상된 위 공복화에 관련된 증상을 겪고 있거나 보다 일반적으로는 방해되거나 손상된 위장 이동에 관련된 증상을 겪고 있는, 사람을 비롯한, 온혈동물(일반적으로 환자로 칭한다)을 치료하는 방법을 제공한다. 이어서 치료방법은 증상, 이를테면 위식도 역류, 소화불량, 위마비, 변비, 수술후 장폐색, 및 가성 장폐쇄증을 겪고 있는 환자를 구제하기 위해 제공된다. 위마비는 위의 비정상성 또는 당뇨병, 진행성 전신 경색증, 신경성 무식욕증 및 근긴장성 영양실조와 같은 질병의 합병증으로서 발생될 수 있다. 변비는 장근육 긴장의 결함 또는 장경련과 같은 증상으로부터 초래될 수 있다. 수술후 장폐색은 수술에 따른 근육 긴장의 혼란으로 인한 장내 장애 또는 운동 손상이다. 가성 장폐쇄증은 물리적 폐쇄의 증거 없이, 변비, 복통, 및 구토를 특징으로 한 증상이다. 본 발명의 화합물은 실재적인 증상 원인을 없애거나 환자에게서 증상의 증후를 제거하는데 사용될 수 있다. 소화불량은 소화 기능의 손상이며, 일차 위장 장애, 특히 근육 긴장의 증가에 관련된 위장 장애의 증후로서 또는 충수염, 쓸개 장애, 또는 영양 불량과 같은 다른 질환으로 인한 합병증으로서 발생될 수 있다.
소화불량의 증후는 또한 화학물질, 예 SSRI의 흡수로 인해 일어날 수 있다.
몇가지 화합물은 또한 추가로 결장에 촉진 운동 활성을 나타낸다.
화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅴ의 화합물은 심장 혈행동태학적으로 그리고 심장 전기생리학적으로 안전하다.
따라서, 화학식 Ⅰ 화합물의 의약으로서 용도가 제공되며, 특히 위의 운동 감소를 포함한 증상을 치료하기 위한 의약의 제조용으로서 화학식 Ⅰ 화합물의 용도가 제공된다. 예방 및 치료학적 처리 두가지 모두가 구체화된다.
본 발명의 약제 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물을 염기 또는 산 부가염 형태로 약제학적으로 허용되는 담체와 완전한 혼합물로 결합되며, 담체는 투여에 필요한 제형에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제 조성물은 바람직하게는 경구, 직장 또는 비경구 주사에 의한 투여에 적합한 단위 제형이다. 예를들어, 경구 제형으로 조성물을 제조하는데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 액제와 같은 경구 액상 제제의 경우에 통상의 약제 매질, 이를테면 물, 글리콜, 오일, 알코을 등이 사용될 수 있으며; 또는 분제, 필, 캡슐 및 정제의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구용 단위 제형으로 대표되며, 이 경우에 고체 약제 담체가 명백히 사용된다. 비경구 조성물에 대해, 예를들어 용해도를 보조하는 다른 성분이 포함될 수 있지만, 통상적으로 담체는 적어도 대부분 무균수를 포함할 것이다. 예를들어 담체가 염수, 글루코스액 또는 염수와 글루코스액의 혼합물을 포함하는 주사액이 제조될 수 있다. 또한 적합한 액체 담체, 분산제 등이 사용될 수 있는 주사 현택액이 제조될 수 있다. 피하 투여용으로 적합한 조성물에서, 담체는 소량으로 특정 특성이 있는, 피부에 상당한 악영향이 없는 적합한 첨가제와 결합하여, 침투증가제 및/또는 적합한 수화제를 임의로 포함한다. 이 첨가제는 피부에 투여하기가 용이할 수 있으며 및/또는 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예들들어 경피 패치로서, 스폿-온(spot-on)으로서, 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 산 부가염은 상응하는 염기 형태에 비해 수용성 증가로 인해, 수성 조성물의 제조에 명백히 보다 적합하다.
투여 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 이전에 언급된 약제 조성물을 단위 제형으로 배합하는 것이 특히 유용하다. 본 발명의 명세서 및 청구범위에서 사용된 단위 제형이란 각 단위가 필요한 약제 담체와 연합하여 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 활성 성분의 일정량을 함유한 단위 투여량으로서 적합한 물리적인 분할 단위를 뜻한다. 이러한 단위 제형의 일예는 정제(선이 있거나 피복된 정제), 캡슐, 필, 분제 패킷(packets), 카세제(wafers), 주사액 또는 현탁액, 차용 스푼량(teaspoonfuls), 식탁용 스푼량(tablespoonfuls) 등, 및 분리된 그의 배량체이다.
일반적으로 치료 유효량은 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.02 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏ 체중일 것으로 예상된다. 치료방법은 또한 1일 2 또는 4회의 섭취 식이요법으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
〈실험편〉
이후 기술된 방법에서 다음 약호를 사용하였다: "THF"는 테트라히드로푸란을 나타내며; "DIPE"는 디이소프로필에테르를 나타내며; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 나타내며; "NH4OAc"는 암모늄 아세테이트를 나타내며; "HOAc"는 아세트산을 나타낸다.
몇 가지 약품에 대해 다음과 같이 화학식이 사용되었다: 예를들어 수산화나트륨에 대해 NaOH, 칼륨 카보네이트에 대해 K2CO3, 수소 가스에 대해 H2, 아세토니트릴에 대해 CH3CN, 마그네슘 술페이트에 대해 MgSO4, 구리 크로마이트에 대해 CuO.Cr2O3, 질소 가스에 대해 N2, 디클로로메탄에 대해 CH2Cl2, 메탄올에 대해 CH3OH, 암모니아에 대해 NH3, 염산에 대해 HCl, 나트륨 히드리드에 대해 NaH, 칼슘 카보네이트에 대해 CaCO3, 일산화탄소에 대해 CO, 수산화칼륨에 대해 KOH.
〈중간체의 제조〉
〈실시 예 Ⅰ-1〉
a) 1,2,3,6-테트라히드로-1-(페닐메틸)-4-피리딘메탄올(0.367 mol)과 THF(1000 ㎖)의 혼합물을 -70℃에서 교반하고 THF(1 M)내 보란 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 상온으로 가열하고 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 물(23 ㎖)을 적가하고, NaOH(물에서 3 M, 18 ㎖)를 적가한다음 과산화수소(물에서 30% 용액, 28㎖)을 동시에 적가하였다. 그후, 동시에, NaOH(물에서 3 M, 36 ㎖)와 과산화수소(물에서 30% 용액, 29 ㎖)를 적가하였다. 다시 NaOH(물에서 50%, 80 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 여과시켰다. 여과액을 증발시켰다. 얻어진 침전물을 물(500 ㎖)에 용해시키고 K2CO3로서 포화시켰다. 생성물을 CH2Cl2로서 추출하였다. 얻어진 용액을 MgSO4에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 DIPE/CH3CN에서 결정화하였다. 수회 결정화 후에 (± )-트란스-1-(페닐메틸)-3-히드록시-4-피페리딘메탄올 40.8 g의 총수율을 얻었다(수율: 50.1 %).
b) 메탄올(250 ㎖)내 (± )-트란스-1-(페닐메틸)-3-히드록시-4-피페리딘메탄올(17.8 g, 0.085 mol)(이미 J. Med. Chem., 1973, 156에 기재됨)의 혼합물을 50℃에서 촉매로서 활성탄(10%)위 팔라듐(2 g)으로 수소화하였다. H2(1 당량) 흡수후에, 촉매를 여과시키고 여과액을 증발시켜, (± )-트란스-3-히드록시-4-피페리딘메탄올(중간체 1-a) 12 g을 얻었다(정량 수율; 다음 반응 단계에서 추가 정제 없이 사용). 상응하는 시스-이성질체는 J. Org. Chem., 1969, 34(11)에 공지되어 있다.
메탄올(150 ㎖)내 중간체(1-a)(0.022 mol)와 부타날(0.025 mol)의 혼합물을 티오펜 용액(THF에서 4%)(1 ㎖)의 존재하에 촉매로서 활성탄(10%)위 팔라듐(1 g)으로 수소화하였다. H2(1 당량)의 흡수후에, 촉매를 여과시키고 여과액을 증발시켜, (± )-트란스-1-부틸-3-히드록시-4-피페리딘메탄올(중간체 1-b) 4.1 g을 얻었다(99.5 %, 다음 반응 단계에서 추가 정제 없이 사용).
상응하는 시스-이성질체를 동일한 방식으로 제조하였다:
〈실시예 Ⅰ-2〉
a) 테트라히드로푸란(250 ㎖)내 (± )-시스-1-(페닐메틸)-3-히드록시-4-피페리딘메탄올(0.11 mol)과 칼슘 옥사이드(5 g)의 혼합물을 120℃에서 촉매로서 구리 크로마이트(CuO.Cr2O3)(4 g)로 수소화하였다. 촉매를 여과시키고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/CH3OH/CH3OH(NH3) : 93/5/2)에 의해 정제하였다. 분획을 증발시켜 (± )-트란스-1-(페닐메틸)-3-히드록시-4-피페리딘메탄올 8.5 g과 (± )-트란스-1-(페닐메틸)-3-히드록시-4-피페리딘메탄올 6.32 g을 얻었다.
b) 테트라히드로푸란(500 ㎖)내 에틸 (± )-시스-1-(페닐메틸)-3-히드록시-4-피페리딘카복실산(40 g)(90% 시스; 10% 트란스)(0.15 mol) 및 칼슘 옥사이드(10 g)의 혼합물을 125℃에서 촉매로서 구리 크로마이트(CuO.Cr2O3)로 수소화하였다. 수소의 흡수후에, 촉매를 여과시키고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 고체화하고 DIPE에서 2회 결정화하였다. 잔류물을 여과시키고 40℃에서 진공건조시켜, (±)-트란스-1-(페닐메틸)-3-히드록시-4-피페리딘메탄올(96% 트란스 및 3% 시스) 16 g을 얻었다.
〈실시예 Ⅰ-3〉
a) N2 기류하에 반응. THF(600 ㎖)내 트리페닐[(페닐메톡시)메틸]포스포늄 클로라이드(0.18 mol)의 현탁액을 교반하고 -75℃로 냉각하였다. 헥산 2.5 M(0.18 mol)내 n-부틸 리튬의 용액을 -75℃에서 적가하였다. 혼합물을 -75℃에서 90분간 교반하였다. THF(180 ㎖)내 3-메톡시-1-(페닐메틸)-4-피페리돈(0.12 mol)의 현탁액을 -75℃에서 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 상온으로 가열하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 실리카 겔 위 칼럼 크로마토그래피(용출액: EtOAc/헥산 30/70)에 의해 정제하였다. 원하는 분획 두개를 모으고 용매를 증발시켜, 4 g(10.3%)의 분획 1과 17g의 분획 2를 얻었다. 분획 2를 실리카 겔 위 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/EtOAc 80/20)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고 용매를 증발시켜 (± )-3-메톡시-4-[(페닐메톡시)-메틸렌]-1-(페닐메틸)피페리딘(중간체 3a) 13 g(33.5%)을 얻었다.
b) THF(250 ㎖)내 중간체(3a)(0.043 mol)의 혼합물을 촉매로서 활성탄(5%)위 팔라듐(3 g)으로 수소화하였다. H2(1 당량)의 흡수 후에, 촉매를 여과시키고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 LiChroprep RP-18R 위 고성능 액체 크로마토그래피(750 g; 8 ㎝; DAC 칼럼; 용출액 A: (H2O내 NH4OAc 0.5%)/CH3OH 75/25; 용출액 B: CH3CN; 단계 기울기)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모르고 용매를 증발시켜, (±)-3-메톡시-4-[(페닐메톡시)메틸]-1-(페닐메틸)-피페리딘(중간체 3b) 8.34 g(59.6%)을 얻었다.
c) THF(250 ㎖)내 중간체(3b)(0.0256 mol)의 혼합물을 촉매로서 활성탄(10%)위 팔라듐(2 g)으로 수소화하였다. H2(1 당량)의 흡수 후에, 비스(1,1-디메틸에틸)디카보네이트(0.0256 mol)를 첨가하고 수소화반응을 계속하였다. H2(1 당량)의 흡수 후에, 촉매를 여과시키고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 고체화하고 석유 에테르(2 x)에서 결정화하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜(진공; 30℃), (± )-1,1-디메틸에틸 시스-4-(히드록시메틸)-3-메톡시-1-피페리딘-카복실레이트(중간체 3c) 2.6 g(40%)을 얻었다.
d) 메탄올(250 ㎖) 및 디에틸 에테르(25 ㎖)중의 HCl의 혼합물내 중간체(3c)(0.04 mol)의 혼합물을 30분간 교반하고 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고 회전식 증발기에서 공비시켜, (± )-시스-메톡시-4-피페리딘메탄올 히드로클로라이드(중간체 3d) 8 g(90%)을 얻었다.
e) 메탄올(150 ㎖)내 중간체(3d)(0.04 mol), 칼륨 아세테이트(5 g) 및 부타날(0.04 mol)의 혼합물을 티오펜(THF에서 4%)(1 ㎖)의 존재하에 촉매로서 활성탄(10%)위 팔라듐(2 g)으로 수소화하였다. H2의 흡수 후에, 촉매를 여과시키고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/(CH3OH/NH3)에 용해시키고 실리카 겔위 짧은 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고 용매를 증발시켜, (± )-시스-1-부틸-3-메톡시-4-피페리딘메탄올(중간체 3e) 7.2 g(＞90%)을 얻었다.
〈실시예 Ⅰ-4〉
4a) N,N-디메틸-포름아미드(150 ㎖)내 (테트라히드로-2-푸란일)메틸 메탄술포네이트(0.05 mol), 중간체(3d)(0.046 mol) 및 N,N-디에틸에탄아민(0.12 mol)의 혼합물을 60℃에서 20 시간 교반하였다. (테트라히드로-2-푸란일)-메틸 메탄술포네이트(0.01 mol)를 더 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 60℃에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/CH3OH/NH3) 95/5)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켜, (± )-시스-1-(2-아미노에틸)-3-히드록시-4-피페리딘메탄올(중간체 4a) 3.1 g(32%)을 얻었다.
표 Ⅰ-2에 예시한 바와 같이, 다음 중간체가 이 방법에 따라 제조되었다.
〈실시예 Ⅰ-5〉
(± )-시스-1-(2-아미노에틸)-3-히드록시-4-피페리딘메탄올(0.064 mol) , 2-클로로-3-메틸피라진(0.068 mol) 및 칼슘 옥사이드(0.145 mol)의 혼합물을 120℃에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 혼합물을 CH2Cl2/CH3OH에 용해시키고 디칼라이트에서 여과시켰다. 여과액을 증발시키고 잔류물을 실리카 겔위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 오일 잔류물을 CH3CN에서 분쇄하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜, (± )-시스-1-[2-[(3-메틸-2-피라진일)아미노]에틸]-3-히드록시-4-피페리딘메탄올(중간체 5a) 4 g(23.5%)을 얻었다.
유사한 방식으로 또한 다음 화합물을 제조하였다:
〈실시예 Ⅰ-6〉
THF(250 ㎖)내 (± )-1,1-디메틸에틸 시스-4-[[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)옥시]-메틸]-3-히드록시-1-피페리딘카복실레이트(0.053 mol)와 HCl과 2-프로판올(25 ㎖)의 혼합물과의 혼합물을 상온에서 2 시간, 그후 50℃에서 10분간 교반한다음, 다시 상온으로 냉각하였다. 혼합물을 NH3로서 알칼리화하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켜, (± ) 시스-(3-히드록시-4-피페리딘일)메틸4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조에이트(중간체 6-a) 4.6 g(29%)을 얻었다.
유사한 방식으로 또한 다음 화합물을 제조하였다:
〈실시예 Ⅰ-7〉
NaH(60% 오일 분산액)(0.05 mol)을 N2 분위기하에 THF(150 ㎖)내 (± )-트란스-3-히드록시-4-피페리딘메탄올(0.053 mol)과 1H-이미다졸(0.12 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 5분간 교반하였다. 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)-1H-이미다졸(0.023 mol)을 상온에서 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 상온에서 5분간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 CH2Cl2로서 2회 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN에서 결정화하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜, 중간체 7-a(참조 표) 1.69 g을 얻었다. 이 분획을 메탄올에서 재결정화하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜 중간체 7-a 0.83 g(11.5%)을 얻었다(mp 160 ℃).
이러한 방식과 유사한 방식으로 다음 화합물을 제조하였다:
(*) ½ C2H2O4는 에탄디온산 염(2:1)을 나타냄.
〈실시예 Ⅰ-8〉
a) CaCO3(32.5 g)를 CH2Cl2(400 ㎖)와 CH3OH(200 ㎖)내 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-아민(J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1934)(0.25 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 교반하였다. N,N,N-트리메틸벤젠메탄아미늄 디클로로요오데이트(0.25 mol)를 상온에서 부분 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 상온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2로서 추출하였다. 유기 층을 모으고 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 두 개의 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 첫 번째 잔류물(7 g)을 석유 벤진에서 결정화하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜, 5.26 g(1)을 얻었다. 두 번째 잔류물(45 g)을 석유 벤진에서 결정화하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜, 40.5 g(2)을 얻었다. 3,4-디히드로-9-요오도-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-아민(중간체 8-a)의 전체 수율: 45.76 g 또는 62.9%.
b) 무수초산(0.13 mol)을 HOAc(450 ㎖)내 중간체 8a(0.127 mol)의 혼합물에 적가하고, 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 ㎖)에 부었다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척한다음 건조시켜, N-[3,4-디히드로-9-요오도-2H-1,5-벤즈디아제핀-6-일]아세트아미드(중간체 8-b) 39.2 g 또는 92.7%를 얻었다.
c) CH3OH(500 ㎖)내 중간체 8-b(0.116 mol), KOAc(20 g) 및 탄소(10%)위 팔라듐(2 g, 촉매로서)의 혼합물을 CO 4.9 106 Pa 압력하에 150℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디칼라이트에서 여과시킨다음, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석한다음, CH2Cl2로서 2회 추출하였다. 유기 층을 모아 건조시키고(MgSO4), 여과한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 상온에서 10분간 교반한다음, 물로 희석하고 CH2Cl2로서 2회 추출하였다. 분리된 유기상을 물, NaOH(10% 수용액)로 세척하고, 다시 물로 세척한다음, 건조시키고(MgSO4), 여과한다음 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에 분산시키고, 여과하고 건조시켜, 메틸 3,4-디히드로-9-아세틸아미노-2H-1,5-벤조디아제핀-6-카복실레이트(중간체 8-c) 24 g 또는 78.1%를 얻었다.
d) CH3CN(250 ㎖)내 중간체 8-c(0.10 mol)와 N-브로모숙신이미드(0.11 mol)의 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물에 부었다. 이 혼합물을 CH2Cl2로서 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨다음(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에 현탁시키고, 여과하고 건조시켜, 메틸 8-클로로-3,4-디히드로-9-아세틸아미노-2H-1,5-벤조디아제핀-6-카복실레이트(중간체 8-d) 27.38 g(91.%)을 얻었다.
e) H2O(500 ㎖)내 KOH(0.91 mol)에 중간체 8-d(0.091 mol)를 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 HCl(36% 수용액)로서 산성화하였다(pH=± 4). 침전물을 여과시키고, 물로 세척한다음 건조시켜, 8-클로로-3,4-디히드로-9-아세틸아미노-2H-1,5-벤조디아제핀-6-카복실레이트(중간체 8-e) 21.53 g(97 1%)을 얻었다.
〈실시예 Ⅰ-9〉
a) CH3CN(2000 ㎖)내 N-(2,3-디메톡시페닐)-아세트아미드(Eur. J. Med. Chem. (1988), 23, 6, pp 501-510)(0.91 mol)와 N-브로모숙신이미드(0.91 mol)의 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, H2O(2000 ㎖)에 붓고 CH2Cl2로서 2회 추출하였다. 유기층을 모아 H2O로 세척하고, 건조시킨다음(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. N-(6-클로로-2,3-디메톡시페닐)-아세트아미드(중간체 9-a)의 수율: 93.8 g(44.9%).
b) HCl(20% 수용액)(1500 ㎖)내 중간체 9-a(0.59 mol)의 용액을 2 시간 동안 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, NaOH(50% 수용액)로서 알칼리화하고 CH2Cl2로서 2회 추출하였다. 유기층을 모아 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한다음, 용매를 증발시켜, 6-클로로-2,3-디메톡시벤젠아민(중간체 9-b) 110 g(100%)을 얻었다.
c) CH3OH(300 ㎖) 및 CH2Cl2(600 ㎖) 중의 CaCO3(75 g) 및 중간체 9-b(0.59 mol)의 혼합물을 상온에서 교반하였다. N,N,N-트리메틸벤젠-메탄아미늄 디클로로요오데이트(0.6 mol)을 부분 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고 H2O(1.5 1)로서 희석하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 다시 CH2Cl2로서 추출하였다. 유기층을 모아 H2O로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물(170 g)을 실리카겔위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH3OH/H2O 80/20)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고 용매를 증발시켜, 6-클로로-4-요오도-2,3-디메톡시벤젠아민(중간체 9-c) 114.16 g(61.7%)을 얻었다.
d) CH3OH(450 ㎖)내 중간체 9-c(0.36 mol), 칼륨 아세테이트(45 g) 및 탄소(10%)위 팔라듐(2 g)의 혼합물을 CO(4.9 106 Pa CO 압력)하에 125 ℃에서 18 시간 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 하이플로우에서 여과시켰다. 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 H2O로서 희석하고 CH2Cl2로서 3회 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고(MgSO4), 여과한다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고 용매를 증발시켜, 4-아미노-5-클로로-2,3-디메톡시-벤조에이트 메틸 에스테르(중간체 9-d)67.1 g(75.9%)을 얻었다.
e) H2O(1000 ㎖)내 중간체 9-d(0.27 mol)와 KOH(2.7 mol)의 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 HCl(36%)로서 산성화하였고, 얻어진 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고 건조시켜, 4-아미노-5-클로로-2,3-디메톡시-벤조산(중간체 9-e) 53 g(84.8%)을 얻었다.
〈실시예 Ⅰ-10〉
CH3CN(1000 ㎖)내 4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복실산(0.3 mol)과 1,1'-카보닐디이미다졸(0.3 mol)의 혼합물을 상온에서 1.5 시간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에 현탁시키고, 여과하고 건조시켜(진공, 50℃), N-[4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카보일] 1H-이미다졸(중간체 10-a) 50 g(58%)을 얻었다.
유사한 방식으로 또한 다음 화합물을 제조하였다:
N-[4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로-7-벤조푸라노일]-1H-이미다졸(중간체 10-b)
N-[8-클로로-3,4-디히드로-9-아세틸아미노-2H-1,5-벤즈디아제핀-6-오일]-1H-이미다졸(중간체 10-c)
N-[4-아미노-5-클로로-2,3-디메톡시벤조일]-1H-이미다졸(중간체 10-d).
〈최종 화합물의 제조〉
〈실시예 F-1〉
N2 기류하에 반응. 수소화나트륨(오일 분산액 60%)(0.013 mol)을 THF(80 ㎖)내 (± )-트란스-1-부틸-3-히드록시-4-피페리딘메탄올(0.013 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 환류한다음, 냉각시켰다(용액 Ⅰ). 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실산(0.013 mol)을 아세토니트릴(80 ㎖)에 용해시켰다. 1,1'-카보닐 비스-1H-이미다졸(0.015 mol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 THF(80 ㎖)에 용해시켰다(=용액 Ⅱ). 용액(Ⅱ)을 용액(Ⅰ)에 붓고 얻어진 반응 혼합물을 상온에서 20 시간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/CH3OH 93/7)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올에 용해시키고 에탄디온산 염(1:1)으로 전환시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 얻어진 침전물을 여과하고 건조시켜(진공, 60℃), (± )-트란스-(1-부틸-3-히드록시-4-피페리딘일)메틸 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트 에탄디오에이트(1:1) 1.5 g(24%)을 얻었다; mp. 201.6℃(화합물 30).
〈실시예 F-2〉
N,N-디메틸포름아미드(80 ㎖)내 (± )-시스-(3-히드록시-4-피페리딘일)메틸4-아미노-5-클로로-2-메톡시 벤조에이트(0.016 mol), 브로모부탄(0.02 mol) 및 N,N-디에틸에탄아민(0.03 mol)의 혼합물을 60℃에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/CH3OH 90/10)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)에 의해 재정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN에서 결정화하였다. 얻어진 침전물을 여과시키고 건조시켜(진공; 50℃), (± )-시스-(1-부틸-3-히드록시-4-피페리딘일)메틸 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조에이트 1.4 g(24%)을 얻었다; mp. 121.4℃(화합물 3).
〈실시예 F-3〉
(± )-트란스-(1-부틸-3-히드록시-4-피페리딘일)메틸 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트 에탄디오에이트(1:1)(0.0055 mol)를 RP-18위 역상 칼럼 크로마토그래피(용출액: (H2O내 0.5% NH4OAc)/CH3OH 35/65)에 의해 정제한다음, 키랄셀(Chiralcel) OD위 키랄 칼럼 크로마토그래피(용출액: 적산/에탄올 85/15)에 의해 그의 광학 이성질체로 분리하였다(분해). 두가지 원하는 분획 그룹을 모으고 그들의 용매를 증발시켰다. 각 잔류물을 실리카겔위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/CH3OH 94/6)에 의해 (분리하여) 정제하였다. 각 에난시오머의 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켜, (-)-에난시오머 0.540 g과 (+)-에난시오머 0.330 g을 제공하였다. (-)-에난시오머를 함유한 오일을 DIPE에 현탁시키고, 여과한다음, 건조시켜(진공, 40℃) , ((-)-트란스)-(1-부틸-3-히드록시-4-피페리딘일)메틸 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트(화합물 32) 0.49 g을 얻었다; [α]20 D = -31.12(농도 = 4.89 ㎎/5 ㎖ CH3OH에서). (+)-에난시오머를 함유한 오일을 DIPE에 현탁시키고, 여과한다음, 건조시켜(진공, 40℃), ((+)-트란스)-(1-부틸-3-히드록시-4-피페리딘일)메틸 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트(화합물 33) 0.3 g을 얻었다; [α]20 D = +31.31(농도 = 5.27 ㎎/5 ㎖ CH3OH에서).
〈실시예 F-4〉
THF(52 ㎖)내 화합물 37(참조 표 F-1)(0.0052 mol)과 HCl(5 ㎖)의 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, NH3로서 알칼리화한다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 NH3/물 및 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에서 분쇄하고, 여과시킨다음, CH3CN에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 화합물 38(참조 표 F-1) 0.75 g(37.5%)을 얻었다.
〈실시예 F-5〉
중간체 6-d(0.007 mol)을 CH3OH(70 ㎖)에 용해시켰다. 옥시란(가스)을 2 시간 동안 용액으로 거품을 내었다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/CH3OH 90/10)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN(0℃)에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜(진공, 50℃), 화합물 78(참조 표 F-5) 0.85 g(32%)을 얻었다.
〈실시예 F-6〉
THF(150 ㎖)내 중간체 6-d(0.01 mol)과 에타날(0.01 mol; THF내 용액)의 혼합물을 티오펜(4% 용액, 1 ㎖)의 존재하에 촉매로서 탄소위 팔라듐(1 g)으로 수소화하였다. H2(1 당량)의 흡수 후에, 촉매를 여과시키고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에서 소량의 CH3CN으로 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜(진공, 40℃), 화합물 79(참조 표 F-5) 1 g(27%)을 얻었다.
〈실시예 F-7〉
오토클레이브(CO-압력 = 50 ㎏)에서, CH3CN(100 ㎖)내 중간체 4-m(0.019 mol) , 6-클로르-2,3-디히드로-8-요오도-1,4-벤조디옥신-5-아민(0.013 mol), 탄소위 팔라듐(1 g) 및 N,N-디에틸에탄아민(4 g)의 혼합물을 100℃에서 20 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 여과한다음 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올에 용해시키고 에탄디온산 염(1:1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜(진공, 40℃), 화합물 108(참조 표 F-5) 2.5 g(33%)을 얻었다. 이 분획을 실리카겔위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 고체화한다음 2-프로판올에서 에탄디온산 염으로 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 화합물 108(참조 표 F-5) 1 g.
〈실시예 F-8〉
화합물 32(0.0025 mol)을 상온에서 15분간 2-프로판올(20 ㎖)에서 교반하였다. 얻어진 현탁액을 완전 용해시까지(거의 환류 온도에서)가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하였다. 2-프로판올내 HCl(18 방울)을 15분간에 걸쳐 적가하여 침전반응을 천천히 유발시켰다. 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 교반하였다. 침전물을 여과하고, 2-프로판올(5 ㎖)로 세척한다음 건조시켰다(진공, 40℃) 여과액을 2-프로판올내 HCl(21 방울)과 2-프로판올(30 ㎖)로 처리하고, 상기 반응 과정을 반복하였다. 화합물 109(참조 표 F-5)의 총수율 1.5 g.
(*) 1/2C4H4O4.C3H8O는 (E)-2-부텐디온산 염(2:1).2-프로판을을 의미한다.
(*) ½ C4H4O4는 (E)-2-부텐디온산 염(2:1)을 의미한다.
(**) C2H2O4는 에탄디온산 염(1:1)을 의미한다.
〈약리 실시예 P-1〉
의식있는 개에서 위장 운동성
스트레인 게이지 폴스 트랜스듀서(strain gauge force transducer)를 이식전에 조정하였다(Schuurkes et al., 1978). 체중이 7-17 ㎏인 암컷 비글(beagle) 개에게 전신 마취와 무균 조치하에 등측력(isometric force) 트랜스듀서를 이식하였다. 중앙 개복수술 후에, 위와 십이지장의 각 장막측에 4개의 트랜스듀서를 봉합하였다(십이지장동(antroduodenal)의 운동성을 측정하기 위해). 위, 소장, 및 십이지장동-협조(coordination)에 대한 운동성을 연구하기 위하여, 트랜스듀서를 동(유문의 4 ㎝ 거리), 유문 및 십이지장(유문의 4 및 8 ㎝ 거리)에 위치시켰다. 견갑골 사이에 낸 상처를 통해 좌측 늑골 측면에 피하 터널에 의해 선을 끌어냈다. 커넥터를 리드선에 납땜하고 캔바스 자켓으로 보호하였다. 개에게 적어도 2 주간의 회복기를 부여하였다. ± 20 시간의 단식기간 후에 실험을 시작하였고, 이 기간 중에 물은 마음껏 먹게 하였다. 실험 중에, 개는 우리내에서 이동이 자유로웠다. 우리는 한 방향으로 빛을 통과시키는 유리가 구비된, 특수실로 제작되어 있으며, 즉 관찰자는 개를 볼 수 있는데 비해 개는 관찰자를 볼 수 없다. 이러한 시스템에 의해 행동 변화에 대해 개를 관찰할 수 있으며 배변 경과를 측정할 수 있었다. 트랜스듀서로부터 정보는 작은 전송기 박스에 의해 디지털화된 형태(5 Hz에서 샘플링됨)로 전송되었다. 이 박스를 개가 입고 있는 자켓 속에 위치시켰다. 각 우리 위에 있는 마이크에 의해 신호를 받아서 중앙 컴퓨터 시스템에 전송하였다(5Hz 속도) 매일 24 시간 동안 8 마리의 개(개 한 마리당 4개 채널)의 운동성을 검측할 수 있다.
스트레인 게이지 폴스 트랜스가 있는 개에게 이동성 위장관 복합운동(MMC, migrating motor complex)의 계대(passage) 30분 후에, 중간소화(interdigestive) 상태의 정지 상으로 먹이를 공급하였다(상 Ⅲ). 먹이는 개사료 75 g으로 구성되었다. 사료 공급 2시간 후에, 용매 또는 시험 화합물을 경구 투여하였다(부피 ≤ 5 ㎖로, 오로가스트릭(orogastric) 튜브에 의해 2.5 ㎖의 물을 시험화합물 투여 전후에 투입함). 십이지장동 운동성을 약물 투여 적어도 10시간 후에 추적하였다.
30분 동안 동, 유문 및 십이지장의 수축에 대한 평균 크기(amplitude)를 이동성 위장관 복합운동(MMC) 중에 평균 최대 수축율 %로서 계산하였다. 투여 한 시간 후에 수축 크기에 대한 약물 효과를 약물 투여 30분 전의 크기에 대한 퍼센트로 표시하였다. 이들 효과를 동일 기간의 동일 개에 대한 용매 투여 후 효과와 비교하였다.
협조에 대한 개선을 또한 평가하였다.
△A는 동의 수축에 대한 평균 크기 증가를 의미한다(% MMC로 표시).
△P는 유문의 수축에 대한 평균 크기 증가를 의미한다(% MMC로 표시).
△D는 십이지장의 수축에 대한 평균 크기 증가를 의미한다(% MMC로 표시).
〈약리 실시예 P-2〉
의식있는 개에서, 리다미딘의 투여에 의해 지연된 무칼로리 액체 시험 사료의 위공복화
체중이 7-14 ㎏인 암컷 비글 개를 파블로브 프레임(Pavlov frames)에서 조용히 유지하도록 훈련시켰다. 이들에게 전신 마취와 무균 조치하에 위 캐뉼라를 이식하였다. 중앙 개복수술후에, 라타르젯(Latarjet) 신경 2 ㎝ 위의 크고 작은 곡선 사이에서 위벽을 통해 종방향으로 절개하였다. 캐뉼라를 이중 퍼스 스트링 봉합에 의해 위벽에 고정하고 늑하부(hypochondrium)의 좌측 사분면에 난 상처를 통해 꺼냈다. 적어도 2주의 회복기를 개에게 부여하였다. 24 시간 금식한 후 실험을 시작하고, 이 기간 중에 물은 마음껏 먹게 하였다. 실험 시작시, 위액 또는 음식 찌꺼기를 제거하기 위해, 캐뉼라를 개방하였다. 위를 40 내지 50 ㎖의 미지근한 물로 세척하였다. 시험 화합물을 정맥내(요측피정맥을 통해 부피≤ 3 ㎖로), 피하(부피≤ 3 ㎖로) 또는 경구(부피 1 ㎖/체중 ㎏으로, 캐뉼라의 내강을 채운 장치가 있는 캐뉼라에 의해 위내에 적용; 시험 화합물의 주입 후, 주입 시스템의 사공에 대해 보정하기 위해 5 ㎖ NaCl 0.9%를 주입함) 투여하였다. 시험 화합물 또는 그의 용매를 투여후에 바로, 리다미딘 0.63 ㎎/㎏을 피하 투여하였다. 30분 후에, 캐뉼라를 개방하여 위에 있는 유액의 양을 측정하고, 신속히 유액을 다시 넣었다. 그후 시험 사료를 캐뉼라를 통해 투여하였다. 이 시험 사료는 표시자로서 글루코스(5g/ℓ )를 함유한 증류수 250 ㎖로 구성되었다. 캐뉼라를 30분간 폐쇄하고, 그후 위 내용물을 위로부터 배수시켜 총부피를 측정하였다(t = 30분). 후기 분석을 위해 위 내용물 1 ㎖를 취하고, 나머지 부피를 위에 신속히 다시 넣었다. 이러한 순서를 30분 간격으로 4회 반복하였다(t = 60, 90, 120, 150분).
위 내용물 1 ㎖ 샘플에서, 헥소키나제법(Schmidt, 1961)에 의해 히타치(Hitachi) 717 자동분석기에서 글루코스 농도를 측정하였다. 이들 데이터를 사용하여 산 분비와 별도로, 사료 자체의 잔류 부피에 대한 측정치로서, 매 30분 후에 위에 남아 있는 글루코스의 무수량을 측정하였다.
검량 비선형 회귀 분석(weighed non-linear regression analysis)을 이용하여 측정 포인트(시간 대 글루코스)에 곡선을 맞추었다. 사료의 70%를 비우는데 필요한 시간(t 70%)으로 위 공복화를 정량화하였다. 동일 개의 마지막 5회 용매 실험의 평균 t 70%로서 대조 공복화 시간을 계산하였다. 지연된 위 공복화의 가속치(△t)를 t 70% 화합물과 t 70% 용매의 시간차로서 계산하였다. 개들 사이의 공복화 오차를 보정하기 위해, △t를 t 70% 용매의 %로서 표시하였다(Schuurkes et al, 1992).
〈조성예〉
다음 제제는 본 발명에 따라 온혈 동물에 전신 또는 국소 투여하기에 적합한 복용 단위형의 전형적인 약제 조성물을 예시한다.
이들 실시예을 통해 사용된 "활용 성분"(A.I.)은 화학식 Ⅰ의 화합물, N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 또는 입체화학적 이성질체 형태에 관한 것이다.
〈실시예 C-1: 경구 액제〉
메틸 4-히드록시벤조에이트 9 g과 프로필 4-히드록시벤조에이트 1 g을 끓인 정제수 4 ℓ 에 용해시킨다. 이 용액 3 ℓ 에 처음에 2,3-디히드록시부탄디온산 10 g을 용해시키고 그후 A.I. 20 g을 용해시킨다. 활성 성분 용액을 전자 용액의 나머지 부분과 합하고 1,2,3-프로판트리올 12 ℓ 와 소르비톨 70% 용액 3 ℓ 를 여기에 첨가한다. 나트륨 사카린 40 g을 물 0.5 ℓ 에 용해시키고 라즈베리 2 ㎖ 와 구즈베리 에센스 2 ㎖ 를 첨가한다. 후자의 용액을 전자와 합하고, 물을 부피 20 ℓ까지 첨가하여 티스푼(5 ㎖)당 A.I. 5 ㎎을 함유한 경구 액제를 제공한다. 얻어진 액제를 적합한 용기에 채운다.
〈실시예 C-2: 캡슐〉
A.I. 20 g, 소디움 라우릴 술페이트 6 g, 전분 56 g, 락토스 56 g, 콜로이드 실리콘 디옥사이드 0.8 g, 및 마그네슘 스테아레이트 1.2 g을 다같이 세게 교반한다. 이어서 얻어진 혼합물을 각각 A.I. 20 ㎎가 함유된 1000 개의 적합한 경질 젤라틴 캡슐에 채운다.
〈실시예 C-3: 필름-피복 정제〉
〈정제 코어의 제조〉
A.I. 100 g, 락토스 570 g 및 전분 200 g의 혼합물을 잘 혼합한다음 물 약 200 ㎖내 나트륨 도데실 술페이트 5 g과 폴리비닐피롤리돈 10 g의 용액으로 습윤처리한다. 수화 분제 혼합물을 체로 걸르고, 건조시킨다음 다시 체로 걸른다. 그후 미결정질 셀룰로스 100 g과 수소화 식물유 15 g을 첨가한다. 전체를 잘 혼합하고 정제로 타정하여, 각각 활성 성분 10 ㎎이 함유된, 10,000 개의 정제를 제공한다.
〈코팅〉
변성 에탄올 75 ㎖내 메틸 셀룰로스 10 g의 용액에 디클로로메탄 150 ㎖내 에틸 셀룰로스 5 g의 용액을 첨가한다. 그후 디클로로메탄 75 ㎖와 1,2,3-프로판 트리올 2.5 ㎖를 첨가한다. 폴리에틸렌 글리콜 10 g을 용융시키고 디클로로메탄 75 ㎖에 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 첨가한다음 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5 g, 폴리비닐피롤리돈 5 g 및 농축 색상 현탁액 30 ㎖를 첨가하고 전체를 균질화한다. 정제 코어를 코팅 장치에서 이와 같이 얻어진 혼합물로 코팅한다.
〈실시예 C-4: 주사액〉
메틸 4-히드록시벤조에이트 1.8 g과 프로필 4-히드록시벤조에이트 0.2 g을 주사용 끓인 물 약 0.5ℓ 에 용해시켰다. 약 50 ℃로 냉각한 후, 교반하면서 락트산 4 g, 프로필렌 글리콜 0.05 g 및 A.I. 4 g을 첨가하였다. 용액을 상온으로 냉각하고 부피 1ℓ 까지 주사용수로 보충하여, A.I 4 ㎎/㎖의 용액을 제공하였다. 용액을 여과에 의해 살균처리하고 무균 용기에 채웠다.
〈실시예 C-5: 좌제〉
A.I. 3 g을 폴리에틸렌 글리콜 400 25 ㎖내 2,3-디히드록시부탄디온산 3 g의 용액에 용해시켰다. 계면활성제 12 g과 트리글리세라이드 300 g을 다같이 용융시켰다. 용융 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합하였다. 이와 같이 얻어진 혼합물을 온도 37-38℃에서 몰드에 부어 각각 A.I. 30 ㎎/㎖를 함유한 좌제 100 개를 형성하였다.

Claims (9)

  1. 다음 화학식 Ⅰ의 화합물, 그의 입체화학적 이성질체 형태, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 또는 염기 부가염:
    [화학식 Ⅰ]
    상기 식에서,
    R1은 C1-6 알킬옥시, C2-6 알켄일옥시 또는 C2-6 알킨일옥시이며;
    R2는 수소 또는 C1-6 알킬옥시이거나, 또는 R1과 R2가 다같이 다음 식 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6)의 이가 라디칼을 형성할 수 있으며:
    이 이가 라디칼에서 한 개 또는 두 개의 수소 원자는 C1-6 알킬로 치환될 수 있으며,
    R3는 수소 또는 할로이며;
    R4는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    L은 비치환되거나 아릴로 치환된 C3-6 시클로알킬, C5-6 시클로알카논, C2-6 알켄일이거나, L은 다음 식 (b-1), (b-2), (b-3), (b-4)의 라디칼이며:
    -Alk-R5 (b-1),
    -Alk-X-R6 (b-2),
    -Alk-Y-C(=O)-R8 (b-3), 또는
    -Alk-Y-C(=O)-NR10R11 (b-4),
    여기서 각 Alk는 C1-12 알칸디일이며;
    R5는 수소, 시아노, C1-6 알킬술폰일아미노, C3-6 시클로알킬, C5-6 시클로알카논, 아릴, 디(아릴)메틸 또는 Het1이며;
    R6는 수소, C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴 또는 Het2이며;
    X는 O, S, SO2 또는 NR7이며; 이 R7은 수소, C1-6 알킬 또는 아릴이며;
    R8은 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-6 알킬, 디(아릴)메틸, C1-6 알킬옥시 또는 히드록시이며;
    Y는 NR9이거나 직접 결합이며; R9는 수소, C1-6 알킬 또는 아릴이며;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴 또는 아릴 C1-6 알킬이거나, R10 및 R11을 가진 질소 원자와 결합된 R10 및 R11은 비치환되거나 C1-6 알킬, 아미노 또는 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노로 치환된 피롤리딘일 또는 피페리딘일 환을 형성할 수 있거나, R10 및 R11을 가진 질소와 결합된 R10 및 R11은 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환된 피페라진일 또는 4-모르폴린일 라디칼을 형성할 수 있으며;
    각각의 아릴은 비치환된 페닐 또는 각각 독립적으로 할로, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노술폰일, C1-6 알킬카보닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아미노카보닐 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며; Het1 및 Het2는 각각 독립적으로 푸란; C1-6 알킬 또는 할로로 치환된 푸란; 테트라히드로푸란; C1-6 알킬로 치환된 테트라히드로푸란; 디옥솔란; C1-6 알킬로 치환된 디옥솔란; 디옥산; C1-6 알킬로 치환된 디옥산; 테트라히드로피란; C1-6 알킬로 치환된 테트라히드로피란, 피롤리딘일; 각각 독립적으로, 할로, 히드록시, 시아노, 또는 C1-6 알킬 중에서 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환된 피롤리딘일; 피리딘일, 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, C1-6 알킬 중에서 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환된 피리딘일; 피리미딘일; 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노 및 모노- 및 디(C1-6 알킬)아미노 중에서 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환된 피리미딘일; 피리다진일; 각각 독립적으로 히드록시, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬 또는 할로 중에서 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환된 피리다진일; 피라진일; 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 및 디(C1-6 알킬)아미노 및 C1-6 알킬옥시카보닐 중에서 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환된 피라진일 중에서 선택되며;
    Het1은 또한 다음식의 라디칼일 수 있고:
    Het1 및 Het2는 각각 독립적으로 또한 다음식의 라디칼 중에서 선택될 수 있으며:
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 메톡시이고, R2가 수소이거나; R1과 R2가 다같이 화학식 (a-2), (a-3) 또는 (a-4)의 라디칼을 형성하고; R3가 클로로인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 히드록시 또는 메톡시가 중심 피페리딘 부분의 메틸렌에 대해 트란스 위치로 존재하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 화합물이 (±)-트란스-(1-부틸-3-히드록시-4-피페리딘일)메틸 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트, 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염 또는 입체화학적 이성질체 형태인 화합물.
  5. 약제학적으로 허용되는 담체와 제 1 내지 4 항 중 어느 한 항의 화합물의 예방 또는 치료 활성량을 함유한, 위식도 역류, 소화불량, 위마비, 변비, 수술후 장폐색 또는 가성 장폐쇄증을 예방하거나 치료하기 위한 약제 조성물.
  6. 제 1 내지 4 항 중 어느 한 항의 화합물의 예방 또는 치료 활성량을 약제학적으로 허용되는 담체와 완전하게 혼합하는 것을 특징으로 하는 제 5 항의 약제 조성물을 제조하는 방법.
  7. 다음 화학식 V의 중간체, 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염 또는 입체화학적 이성질체 형태:
    상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  8. a) 시스 형태인 다음 화학식 XI의 중간체를 CuO.Cr2O3, 적합한 염기의 존재하에 수소 존재하에 교반하거나,
    b) 시스 형태인 다음 화학식 XII의 중간체를 CuO.Cr2O3의 존재하에 수소 존재하에 교반하거나;
    c) 다음 화학식 XIII의 중간체를 보란 또는 그의 유도체와 반응시키고, 이어서 산화 처리함을 특징으로 하여 트란스-형태인 화학식 VII의 중간체를 제조하는 방법.
    상기 식에서,
    R4a는 수소, C1-6 알킬 또는 보호기이며, PG는 보호기이다.
  9. 반응-불활성 용매에서 적합한 촉매 및 삼차 아민의 존재하에, 그리고 상온 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서,
    a) 다음 화학식 Ⅱ의 중간체를 화학식 Ⅲ의 카복실산 유도체 또는 그의 반응성 작용 유도체와 반응시키거나;
    b) 다음 화학식 Ⅳ의 중간체를 화학식 Ⅴ의 시약과 N-알킬화시키거나;
    c) C1-12 알칸디일 부분에서 두 개의 겹친 수소 원자가 =O에 의해 대체되는, 화학식 L-H의 화합물인, 화학식 L'=O (VI)의 적합한 케톤 또는 알데히드 중간체를 다음 화학식 V의 피페리딘과 반응시키거나;
    d) 다음 화학식 XIII의 중간체를 다음 화학식 II의 중간체의 존재하에 알콕시 카보닐화시키는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, 및 L은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    W는 적합한 이탈기를 나타내며,
    X는 브로모 또는 요오도이다.
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