JP2000504701A - ３−ヒドロキシ−ピペリジンメタノール誘導体のエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の式（Ｉ）の化合物、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又は製薬学的に許容され得るその酸付加塩において、Ｒ¹はＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_2-6アルケニルオキシ又はＣ_2-6アルキニルオキシであり；Ｒ²は水素又はＣ_1-6アルキルオキシであるか、あるいは一緒になった場合Ｒ¹及びＲ²は式の２価の基を形成することができ、ここで該２価の基において１つもしくは２つの水素原子はＣ_1-6アルキルで置換されていることができ、Ｒ³は水素又はハロであり；Ｒ⁴は水素又はＣ_1-6アルキルであり；ＬはＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-6シクロアルカノン、場合によりアリールで置換されていることができるＣ_2-6アルケニルであるか、あるいはＬは式−Ａｌｋ−Ｒ⁵、−Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ⁶、−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁸又は−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹の基であり、ここで各ＡｌｋはＣ_1-12アルカンジイルであり；Ｒ⁵は水素、シアノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-6シクロアルカノン、アリール、ジ（アリール）メチル又は複素環式環系であり；Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール又は複素環式環系であり；ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ₂又はＮＲ⁷であり；該Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル又はアリールであり；Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ジ（アリール）メチル、Ｃ_1-6アルキルオキシ又はヒドロキシであり；ＹはＮＲ⁹又は直接結合であり；該Ｒ⁹は水素、Ｃ_1-6アルキル又はアリールであり；Ｒ¹⁰及びＲ¹¹はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール又はアリールＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＲ¹⁰及びＲ¹¹はＲ¹⁰及びＲ¹¹を有する窒素原子と組み合わされてピロリジニル又はピペリジニル環を形成することができ、両者は場合によりＣ_1-6アルキル、アミノ又はモノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）ァミノで置換されていることができるか、あるいは該Ｒ¹⁰及びＲ¹¹はＲ¹⁰及びＲ¹¹を有する窒素と組み合わされてピペラジニル又は４−モルホリニル基を形成することができ、両者は場合によりＣ_1-6アルキルで置換されていることができる。該生成物の製造法、該生成物を含む調剤及び特に胃内容物排出の損傷に関連する状態の処置のための薬剤としてのそれらの利用が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 ３−ヒドロキシ−ピペリジンメタノール誘導体のエステル 本発明は優れた胃運動性（ｇａｓｔｒｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅ ｓ）を有する新規な式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はさらにそのような新規 な化合物の製造法、該新規な化合物を含む製薬学的組成物及び該化合物の薬剤と しての利用に関する。 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３ ，３６，ｐｐ４１２１−４１２３は、（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル −８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキシレート 塩酸塩、即ちＳＢ ２０４０７０を高度に有力で選択的な５−ＨＴ₄レセプター 拮抗薬として開示している。 Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９４）３４９，ｐｐ５４６−５４８は、８−アミ ノ−７−ヨード−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸 （１−ブチル− ４−ピペリジニル）メチルを選択的で親和性の高い５−ＨＴ₄−レセプター拮抗 薬、特にヒト動脈５−ＨＴ₄−レセプターに関する拮抗薬であるとして開示して いる。 １９９３年３月１８日公開のＷＯ ９３／０５０３８（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ＰＬＣ）は、５ＨＴ₄レセプター拮抗活性を有する複数の置 換８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸 ４− ピペリジニルメチルを開示している。 １９９４年５月１１日公開のＷＯ ９４／１０１７４（ＳｍｉｔｈＫ ｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ＰＬＣ）は、５ＨＴ₄レセプター拮抗活性を有する ５−（１−（３−ピリジルメチル）−４−ピペリジニル）メチル−８−アミノ− ７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサンーカルボキシレート、［１−（２−カル ボエトキシエチル）−４−ピペリジニル］メチル−８−アミノ−７−クロロ−１ ，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキシレート、［１−（３−ヒドロキシブチ ル）−４−ピペリジニル］メチル−８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジ オキサン−５−カルボキシレートを開示している。 上記の先行技術の文献はすべて５ＨＴ₄レセプター拮抗活性を有する置換８− アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸 ４−ピペリ ジニルメチル及びその類似体を開示している。５ＨＴ₄拮抗作用を示す化合物は 、例えば過敏性大腸症候群、特に過敏性大腸症候群の下痢の側面の処置において 重要である可能性がある、即ち、これらの化合物は５ＨＴ（５−ヒドロキシトリ プタミン、すなわちセロトニンを示す）が胃の運動性を剌激する能力を阻害する と記載されている（ＷＯ ９３／０５０３８，８頁、１２〜１７行を参照された い）。本発明の胃前運動性（ｇａｓｔｒｏｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）化合物は、主 に中心ピペリジン環上にヒドロキシ−もしくはアルキルオキシ基が存在すること により構造的に異なる。 Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅ ｔｔｅｒｓ（１９９４）ｖｏｌ ４，Ｎｏ．５，ｐｐ６６７−６６８はオキサゾ ロ、オキサジノ及びオキサゼピノ［３，２−ａ］インドール誘導体を５ＨＴ₄レ セプター拮抗薬として開示している。 本発明の胃前運動性化合物は主に、オキサゾロ、オキサジノ及びオキ サゼピノ［３，２−ａ］インドール部分の代わりに、２，３，４，５−テトラ置 換フェニル部分が存在することにより構造的に異なる。 １９９５年５月２１日公開のＷＯ ９５／２５１００は、置換４−アミノ−５ −クロロ−２−メトキシ安息香酸ピペリジニルエチルもしくはプロピルエステル の５ＨＴ₄作用薬としての利用を開示している。本発明の化合物は、中心ピペリ ジン環の異なる配向及び該ピペリジン環上の異なる置換パターンにより構造的に 異なる。 １９８９年１月１８日公開のＥＰ ０ ２９９ ５６６は、胃腸運動性刺激活 性を有するＮ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミドを開示して いる。 １９８９年３月２９日公開のＥＰ ０ ３０９ ０４３は、胃腸運動性刺激活 性を有する置換Ｎ−（１−アルキル−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）ベン ズアミドを開示している。 ＥＰ ０ ３８９ ０３７は、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）（ ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン又はジヒドロベンゾジオ キシン）カルボキシアミド誘導体を胃腸運動性刺激活性を有するとして開示して いる。 後者の３つの先行技術の文献はすべてカルボキシアミド誘導体を開示している が、本発明の化合物はすべてエステル官能基を有し、エステル酸素とピペリジン 環の間にメチレンがある。 解決するために本発明が提示する問題は、胃腸運動性刺激性を有する、特に優 れた胃内容排出活性（ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ） を有する化合物を提供することである。該化合物は経口的に活性であることも示 される。 この問題の解決は、中でも、中心ピペリジン環の３位上にヒドロキシ又はＣ_{1- 6} アルキルオキシ基が存在することにより先行技術から構造的に異なる式（Ｉ） の新規な化合物により提供される。 本発明は式（Ｉ） ［式中、 Ｒ¹はＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_2-6アルケニルオキシ又はＣ_2-6アルキニルオキシ であり； Ｒ²は水素又はＣ_1-6アルキルオキシであるか、 あるいは一緒になってＲ¹及びＲ²は式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−５）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−６）、 の２価の基を形成することができ、 ここで該２価の基において１つもしくは２つの水素原子はＣ_1-6アルキルで置換 されていることができ、 Ｒ³は水素又はハロであり； Ｒ⁴は水素又はＣ_1-6アルキルであり； ＬはＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-6シクロアルカノン、場合によりアリー ルで置換されていることができるＣ_2-6アルケニルであるか、あるいはＬは式 −Ａｌｋ−Ｒ⁵ （ｂ−１）、 −Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ⁶ （ｂ−２）、 −Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁸ （ｂ−３）又は −Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ （ｂ−４） の基であり、 ここで各ＡｌｋはＣ_1-12アルカンジイルであり； Ｒ⁵は水素、シアノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_3-6シクロアルキル、 Ｃ_5-6シクロアルカノン、アリール、ジ（アリール）メチル又はＨｅｔ¹であり； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、 アリール又はＨｅｔ²であり； ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ₂又はＮＲ⁷であり；該Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル又はアリール であり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-6ア ルキル、ジ（アリール）メチル、Ｃ_1-6アルキルオキシ又はヒドロキシであり； ＹはＮＲ⁹又は直接結合であり；該Ｒ⁹は水素、Ｃ_1-6アルキル又はアリールであ り； Ｒ¹⁰及びＲ¹¹はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、 アリール又はアリールＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＲ¹⁰及びＲ¹¹はＲ¹⁰及 びＲ¹¹を有する窒素原子と組み合わされてピロリジニル又はピペリジニル環を形 成することができ、両者は場合によりＣ_1-6 アルキル、アミノ又はモノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノで置換されてい ることができるか、あるいは該Ｒ¹⁰及びＲ¹¹はＲ¹⁰及びＲ¹¹を有する窒素と組み 合わされてピペラジニル又は４−モルホリニル基を形成することができ、両者は 場合によりＣ_1-6アルキルで置換されていることができ； 各アリールは非置換フェニル又はそれぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6ア ルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 ニトロ、トリフルオロメチル、アミノもしくはアミノカルボニルから選ばれる１ 、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり； Ｈｅｔ¹及びＨｅｔ²はそれぞれ独立してフラン；Ｃ_1-6アルキルもしくはハロで 置換されたフラン；テトラヒドロフラン；Ｃ_1-6アルキルで置換されたテトラヒ ドロフラン；ジオキソラン；Ｃ_1-6アルキで置換されたジオキソラン；ジオキサ ン；Ｃ_1-6アルキルで置換されたジオキサン；テトラヒドロピラン；Ｃ_1-6アルキ ルで置換されたテトラヒドロピラン；ピロリジニル；それぞれ独立してハロ、ヒ ドロキシ、シアノもしくはＣ_1-6アルキルから選ばれる１つもしくは２つの置換 で置換されたピロリジニル；ピリジニル；それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、 シアノ、Ｃ_1-6アルキルから選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されたピ リジニル；ピリミジニル；それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノならびにモノ及びジ（Ｃ_1-6アルキル） アミノから選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されたピリミジニル；ピリ ダジニル；それぞれ独立してヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキル 又はハロから選ばれる１つもしくは２ つの置換基で置換されたピリダジニル；ピラジニル；それぞれ独立してハロ、ヒ ドロキシ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−及び ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノならびにＣ_1-6アルキルオキシカルボニルから選ばれ る１つもしくは２つの置換基で置換されたピラジニルから選ばれ； Ｈｅｔ¹または式 の基であることもでき、 Ｈｅｔ¹及びＨｅｔ²はそれぞれ独立してまた式 の基から選ばれることもでき、 Ｒ¹²及びＲ¹³はそれぞれ独立して水素又はＣ_1-4アルキルである］ の化合物、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその製薬学的に許 容され得る酸もしくは塩基付加塩に関する。 前記の定義で用いられる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを 包含し；Ｃ_1-4アルキルは炭素数が１〜４の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基 、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチル−エチル、２−メチル プロピルなどを定義し；Ｃ_1-6アルキルはＣ_{1 -4} アルキル及び炭素数が５もしくは６のその高級同族体、例えば２−メチルブチ ル、ペンチル、ヘキシルなどを含むことを意味し；Ｃ_3-6シクロアルキルはシク ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含し；Ｃ_{2- 6} アルケニルは炭素数が２〜６の直鎖状及び分枝鎖状不飽和炭化水素基、例えば エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルを定義し；Ｃ_2-6 アルキニルは炭素数が２〜６の３重結合を含有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素 基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニルを定義 し；Ｃ_1-12アルカンジイルは炭素数が１〜１２の２価の直鎖状もしくは分枝鎖状 炭化水素基、例えば１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４− ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル、１，７−ヘ プタンジイル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル、１，１０−デ カンジイル、１，１１−ウンデカンジイル、１，１２−ドデカンジイル及びそれ らの分枝鎖状異性体を定義する。Ｃ_1-6アルカンジイルはＣ_1-12アルカンジイル と類似の方法で定義される。 前記で用いられた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有 し得るすべての考えられる異性体を定義する。他に言及又は指示しなければ、化 合物の化学的名称はすべての考えられる立体化学的異性体の混合物を示し、該混 合物は基となる分子構造のすべてのジステレオマ−及びエナンチオマーを含有す る。さらに特定的には、ステレオジェン中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎ ｔｅｒ）はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価の環状（部分的 ）飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有するこ とができる。２重結合を包含する化合物は該２重結合においてＥもしくはＺ−立 体化 学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、本発明の範 囲内に包含されることが意図されていることは明らかである。 上記で言及された製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形 成することができる治療的に活性な無毒性酸付加塩の形態を含むものとされる。 それは塩基の形態をそのような適した酸で処理することにより簡単に得ることが できる。適した酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又 は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など：あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパ ン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ちエタン二酸）、マロ ン酸、コハク酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸 、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ− トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ 酸などの酸が含まれる。 逆に該塩の形態を適した塩基で処理することにより遊離の塩基の形態に転換す ることができる。 酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機及び無機塩基で処理 することにより、その無毒性金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することも できる。適した塩基塩の形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカ リ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシ ウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン 、ヒドラバミン塩ならびに例えばアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が含 まれる。 上記で用いられた付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物及びその塩が形成す ることができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は例えば 水和物、アルコレートなどである。 式（Ｉ）の化合物のいくつかはその互変異性体としても存在することができる 。そのような形態は上記の式において明確に示されてはいないが、本発明の範囲 内に含まれることが意図されている。例えば、芳香族複素環式環がヒドロキシで 置換されている場合、ケト−形態が主に存在する互変異性体である。 式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は当該技術分野において既知の方法で製 造することができ、１つ又は数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化され ている式（Ｉ）の化合物を包含するものである。特にピペリジン−窒素がＮ−オ キシド化されているＮ−オキシドが意図されている。 Ｒ¹は適切にはメトキシであり、Ｒ²は水素であり； 一緒になった場合Ｒ¹及びＲ²は適切には式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３） 、（ａ−４）又は（ａ−５）の基を形成し、ここで場合により１つもしくは２つ の水素原子はメチルで置換されていることができ； Ｒ³は適切にはフルオロ、クロロ又はブロモであり； Ｒ⁴は適切には水素又はメチルである。 興味深い化合物は、Ｒ¹がメトキシであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がクロロで ある式（Ｉ）の化合物である。 Ｒ¹及びＲ²が一緒になって式（ａ−２）、（ａ−３）又は（ａ−４）の基を形 成する式（Ｉ）の化合物も興味深い。 さらに興味深い化合物はＲ⁴が水素又はメチルである式（Ｉ）の興味深い化合 物である。 特別な化合物はトランス立体配置を有する、すなわちヒドロキシ又は メトキシが中心ピペリジン部分上のメチレンに関してトランス位にあるさらに興 味深い化合物である。 非常に特別な化合物は、Ｌが： Ｃ_2-6アルケニル、特にブテニル； 式（ｂ−１）の基、ここで各ＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルであり、 Ｒ⁵は水素、シアノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_3-6シクロアルキル 又はＨｅｔ¹であり、 Ｈｅｔ¹はテトラヒドロフラン、Ｃ_1-6アルキルで置換されたジオキソランある いは式（ｃ−３）の基又は式（ｄ−１）の基である； 式（ｂ−２）の基、ここで各ＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルであり、ＸはＯ又は ＮＲ⁷であり、ここでＲ⁷は水素であり、 Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル 、アリール又はＨｅｔ²であり、 アリールはフェニル又はハロで置換されたフェニルであり、 Ｈｅｔ²はピリジニル；シアノで置換されたピリジニル；ヒドロキシ、ハロ及 びＣ_1-6アルキルから選ばれる１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたピリ ダジニル；Ｃ_1-6アルキルで置換されたピラジニルである； 式（ｂ−３）の基、ここでＹは直接結合であり、 Ｒ⁸はＣ_1-6アルキル又はＣ_1-6アルキルオキシである； 式（ｂ−４）の基、ここでＹは直接結合であり、 Ｒ¹⁰及びＲ¹¹はＲ¹⁰及びＲ¹¹を有する窒素原子と組み合わされてピロリジニル を形成する である化合物である。 特に興味深い化合物は、Ｌがブチル、メトキシプロピル、メチルカルボニルプ ロピル、ヒドロキシエトキシエチル、２−［２−メチル−１，３−ジオキソラン ］プロピル、４−メチル−２−ピリダジノンで置換されたエチル、４−クロロ− ２−ピリダジノンで置換されたエチル、４−メチル−２−ピリダジノンで置換さ れたプロピル又は４−クロロ−２−ピリダジノンで置換されたプロピルである化 合物である。 好ましい化合物は、 ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸 ト ランス−（１−ブチル−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）メチル； ８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５− カルボン酸 トランス−［３−ヒドロキシ−１−［２−（２−ヒドロキシエトキ シ）エチル］−４−ピペリジニル］メチル； ８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５− カルボン酸 トランス−［３−ヒドロキシ−１−［３−（２−メチル−１，３− ジオキソラン−２−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］メチル； ８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５− カルボン酸 トランス−［３−ヒドロキシ−１−（３−メトキシプロピル）−４ −ピペリジニル］メチル エタン二酸塩（ｅｔｈａｎｅｄｉｏａｔｅ）（１：１ ）； ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸 ト ランス−［３−ヒドロキシ−１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル ］メチル； ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸 ト ランス−［３−ヒドロキシ−１−［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン− ２−イル）プロピル）−４−ピペリジニル］メチル； ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸 ト ランス−［３−ヒドロキシ−１−（４−オキソペンチル）−４−ピペリジニル］ メチル；及び ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ベンゾフ ランカルボン酸 トランス−［１−［２−（１，６−ジヒドロ−３−メチル−６ −オキソ−１−ピリダジニル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］ メチル； その立体化学的異性体及び製薬学的に許容され得るその酸付加塩である。 最も好ましいのは８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン ゾジオキシン−５−カルボン酸 （±）−トランス−（１−ブチル−３−ヒドロ キシ−４−ピペリジニル）メチル、製薬学的に許容され得るその塩又はその立体 異性体である。特に８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン ゾジオキシン−５−カルボン酸 トランス−（１−ブチル−３−ヒドロキシ−４ −ピペリジニル）メチルの左旋性異性体が最も好ましい。 式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）のカルボン酸誘導体 又はその反応性官能基誘導体、例えばカルボニルイミダゾール誘導体と反応させ ることにより製造することができる。該エステル結合形成は、反応物を適した溶 媒中で、ナトリウムイミダゾリドなどの塩基の存在下において撹拌することによ り行うことができる。 式（Ｉ）の化合物の製造の他の方法は、Ｗがハロなどの適した脱離基を示す式 （ＩＶ）の中間体を式（Ｖ）の試薬を用いてＮ−アルキル化することである。該Ｎ −アルキル化反応は反応物を適した溶媒中で撹拌することにより行うことがで きる。場合により塩基が存在することができる。 別の場合、式（Ｖ）の中間体を式Ｌ’＝Ｏ（ＶＩ）の適したケトン又はアルデ ヒド中間体を用いて還元的にＮ−アルキル化し、該Ｌ’＝ＯはＣ_1-12アルカンジ イル部分の２つのジェミナル水素原子が＝Ｏにより置換されている式Ｌ−Ｈの化 合物である。 さらに、式（Ｉ）の化合物をＸがブロモ又はヨードである式（ＸＩＩＩ）の中 間体を式（ＩＩ）の中間体の存在下でカルボニル化することによって製造するこ とができる。 該カルボニル化反応は反応に不活性な溶媒、例えばアセトニトリル又はテトラ ヒドロフラン中で、適した触媒及び第３アミン、例えばトリエチルアミンの存在 下に、室温と反応混合物の還流温度の間の範囲の温度において行われる。適した 触媒は例えばパラジウム（トリフェニルホスフィン）錯体である。一酸化炭素を 大気圧又は加圧において適用する。類似のカルボニル化反応がＲｉｃｈａｒｄ Ｆ．Ｈｅｃｋによる“Ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｏｒｇａ ｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．，Ｂ ｅｎｃｈｔｏｐ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０のＣｈａｐｔｅｒ ８及びそこに引 用されている参照文献に記載されている。 可溶性の金属触媒、例えばパラジウム（トリフェニルホスフィン）錯体を用い る該エステル生成反応は上記の参照文献から既知である。予想に反し、我々はこ れらの反応を不溶性の又は固体担体上に固定された金属触媒上でも行うことがで きることを見いだした。適した触媒は例えばパラジウムカーボン、ラネイニッケ ル又はＣｕ₂Ｏである。これらの不溶性触媒又は固体相上の触媒は金属錯体より ずっと安価であり、合成を工業的規模で行う場合に取り扱いがずっと容易である ことが多い。 言い換えると、我々は以下の方法でエステルを製造する新規で創意工夫に満ち た方法を見いだしたと思う： 上記の式においてＲｄはフェニル上で可能ないずれの置換基をも示し、ｎは１ 〜５の整数であり、Ｒ’Ｏはいずれのアルコールのアルコール残基でもある。言 い換えると、Ｒ’ＯＨはいずれのアルコールであることもできる。ハライドとい う用語はクロロ、ブロモ、ヨードを言う。好ましいハライドはブロモ及びヨード である。 好ましい触媒はパラジウムカーボンである。 ＣＯ、即ち一酸化炭素の圧力は非常に広く変えることができ、当該技術分野に おける熟練者が直接的実験の後に適した範囲を確実に見いだすことができるであ ろう。ＣＯ、即ち一酸化炭素の好ましい圧力は５０ｋｇ／ｃｍ²（約４．９ｘ１ ０⁶Ｐａ）である。それは適切には約１ｋｇ／ｃｍ²（約１ｘ１０⁵Ｐａ）〜約１ ００ｋｇ／ｃｍ²（約１０ｘ１０⁶Ｐａ）の範囲であることができる。 反応温度は室温から反応混合物の還流温度の範囲であることができる。 この反応は溶媒中で行うのが好ましく、それはアルコールＲ’ＯＨ自身中かあ るいはアセトニトリル中か又はテトラヒドロフラン中であることができる。好ま しい溶媒はアセトニトリルである。溶媒によっては副反応が起こり得る。アセト ニトリル中ではほとんど副生成物が生成しなかった。 塩基も存在するのが適している。興味深い塩基は例えばトリエチルアミンであ る。 該アルコールは第１アルコールが好ましく、Ｒ’ＯＨが第１アルコールである のがさらに好ましい。 上記の式（Ｉ）のエステルの製造はエステルの製造の該新規で創意工夫に満ち た製造法の好ましい実施態様である。 式（Ｖ）の中間体はＰＧが適した保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル又は ベンジル基あるいは光により除去可能な基を示す式（ＶＩＩ）の中間体を式（Ｉ ＩＩ）の酸又はその適した反応性官能基誘導体と反応させ、続いてかくして生成 する中間体を脱保護する、すなわち当該技術分野において既知の方法によりＰＧ を除去することにより製造することができる。 Ｒ⁴が水素であり、ＰＧがベンジル基であるトランス立体配置を有する式（Ｖ ＩＩ）の中間体はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７３，１５６から既知である。 式（ＩＩ）の中間体は式（ＶＩＩＩ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と反応さ せることにより製造することができる。式（ＶＩＩＩ）の該中間体は式（ＶＩＩ ）の中間体の脱保護により製造することができる。式（ＶＩＩ）の中間体のいく つかは当該技術分野において既知である。例えばＤｒ−３−ヒドロキシ−４−ヒ ドロキシ−メチルピペリジンがＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６９，３４（１１） ，３６７４から既知である。 いくつかの場合には、中間体（ＶＩＩ）から出発して中間体（ＩＩ）への反応 経路の間、第１アルコール官能基を保護するのが適切であり得る。第１アルコー ル官能基のための保護基は当該技術分野において既知である。これらの保護基は 次いでさらなる合成の間の適した時点に除去することができる。 Ｒ⁴がＣ_1-6アルキルであり、シス立体配置を有する式（ＶＩＩＩ）の中間体は 、当該技術分野において既知の方法に従って式（ＩＸ）の中間体を水素化するこ とにより製造することができる。 中間体（ＩＸ）において、ＰＧは上記で定義された通りであるが、ＰＧ’は好 ましくは水素化により除去可能な基、例えばベンジル基である保護基である。 中間体（ＩＸ）は式（Ｘ）の保護ピペリドンを式［（アリール）₃Ｐ−ＣＨ₂− Ｏ−ＰＧ’］⁺−ハライド^-のホスホニウム試薬と、Ｗｉｔｔｉｇ−型反応を行う のに適した条件下で反応させることにより製造することができる。 Ｃ_1-6アルキルであるＲ⁴を有する式トランス−（ＶＩＩＩ）の中間体は、Ｒ⁴ が水素である式トランス−（ＶＩＩＩ）の中間体をアルキル化することにより製 造することができ、後者は下記に示す通りにして製造することができる。 トランス−立体配置を有する式（ＶＩＩ）の中間体の製造の新規な方 法が見いだされた。該新規な製造はシス−立体配置を有する式（ＸＩ）の中間体 から又はシス−立体配置を有する式（ＸＩＩ）の中間体から出発する。式（ＸＩ ）及び（ＸＩＩ）の該中間体において、ＰＧは上記で定義された通りであり、Ｒ^4a は水素、Ｃ_1-6アルキル又は保護基、例えばベンジル、ｔ−ブトキシカルボニ ルなどである。 該反転−反応は適した溶媒、例えばテトラヒドロフランを例とするエーテル中 で、ＣｕＯ．Ｃｒ₂Ｏ₃の存在下に、水素雰囲気下で、及び適した塩基、例えば酸 化カルシウムの存在下で行われる。 好ましい水素圧及び反応温度は出発材料に依存する。シス−（ＸＩ）から出発 すると水素圧は好ましくは９００〜２０００ｋＰａ（室温で測定）の範囲であり 、反応温度は室温から２００℃までの範囲であり、反応温度は約１２０℃が好ま しい。 シス−（ＸＩＩ）から出発する場合、好ましい水素圧範囲は１５００ｋＰａ〜 ２２００ｋＰａ、好ましくは１８００ｋＰａ〜２０００ｋＰａである。反応温度 は１００℃〜２００℃、好ましくは約１２５℃である。典型的にガスクロマトグ ラフィーにより決定される約６５：３５（トランス：シス）のジアステレオマ- 比で平衡に達すると思われる。しかし 再結晶を介して所望のトランスー異性体を精製することが可能である。再結晶の ための適した溶媒はエーテル、例えばジイソプロピルエーテルである。 トランス立体配置を有する式（ＶＩＩＩ）の純粋な中間体は、クロマトグラフ ィ−法、例えば重量クロマトグラフィー又は（Ｈ）ＰＬＣによっても得ることが できる。 式トランス−（ＶＩＩＩ）の中間体の製造のさらに別の新規な方法は、式（Ｘ ＩＩＩ）の中間体をボラン又はボラン誘導体と反応させることである。ボラン自 身はボラン−テトラヒドロフラン錯体として商業的に入手可能である。ボラン誘 導体、特にキラルボラン誘導体も商業的に入手可能である。ボランとの反応は反 応に不活性な溶媒、好ましくはテトラヒドロフランを例とするエーテル中で行わ れる。ボラン又はボラン誘導体を加えながら、反応混合物を０℃未満の温度、興 味深くは−５０℃未満の温度、好ましくは−７０℃の温度にに保つ。反応混合物 にボラン又はボラン誘導体を加えた後、撹拌を続けながら混合物の温度を上昇さ せる。混合物を数時間撹拌する。続いて水酸化物、例えば水酸化ナトリウム及び 過酸化物、例えば過酸化水素を加え、反応混合物を高温で数時間撹拌する。この 処理の後、反応生成物を当該技術分野において既知の方法で単離する。 式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る塩及び立 体異性体は好ましい腸運動性刺激性を有する。特に本化合物は、 薬理学的実施例Ｐ−２、「覚醒犬におけるリダミジンの投与により遅延させられ るノンカロリー液餌の胃内容物排出」−試験において証明される通り、有意な胃 内容物排出活性を示す。さらに本発明の化合物は、薬理学的実施例Ｐ−１、「覚 醒犬における幽門洞、幽門及び十二指腸の運動性の遠隔測定記録」−試験におい て証明される通り、胃腸運動性の改善も示す。 式（Ｉ）の化合物はＬＥＳ、すなわち下部食道括約筋（Ｌｏｗｅｒ Ｅｓｏｐ ｈａｇｅａｌ Ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ）の基底圧力の向上などの有益な効果を有す ることも示されている。 式（Ｖ）の中間体のほとんどは式（Ｉ）の最終的化合物と類似の活性を有する ことが示された。 胃腸運動性を強化する、特に胃内容物排出を活性化する本発明の化合物の能力 の観点から、本化合物は妨げられた又は損なわれた胃内容物排出に関連する状態 の処置に、より一般的には妨げられた又は損なわれた胃腸通過に関連する状態の 処置に有用である。 式（Ｉ）の化合物の有用性の観点から、本発明は妨げられた又は損なわれた胃 内容物排出に関連する状態に冒されたあるいはさらに一般的には妨げられた又は 損なわれた胃腸通過に関連する状態に冒されたヒトを含む温血動物（本明細書で は一般的に患者と呼ぶ）の処置の方法も提供することになる。結局、例えば食道 逆流、消化不良、胃不全麻痺、便秘、術後腸閉塞及び腸擬−閉塞などの状態に冒 された患者の救済のための処置法を提供する。胃不全麻痺は胃の異常によりある いは糖尿病、進行性全身性硬化症、神経性食欲不振及び筋緊張性ジストロフィー などの病気の合併症としてもたらされ得る。便秘は腸筋肉緊張の不足又は腸痙攣 な どの状態から生じ得る。術後腸閉塞は、手術の後の筋肉緊張の崩壊の故の腸にお ける閉塞又は運動損傷である。腸擬−閉塞は便秘、仙痛及び嘔吐を特徴とするが 身体的閉塞の形跡がない状態である。かくして本発明の化合物は該状態の実際の 原因を取り除くためにあるいは該状態の症状から患者を救済するために用いるこ とができる。消化不良は消化の機能の損傷であり、一次的胃腸機能障害、特に筋 肉緊張の増加に関連する機能障害の症状としてあるいは虫垂炎、胆嚢障害又は栄 養失調などの他の障害の故の合併症として起こり得る。 消化不良は化学物質、例えばＳＳＲＩ’ｓの摂取の故にも起こり得る。 式（Ｉ）及び式（Ｖ）の化合物は心臓血管力学的に及び心臓電気生理学的に安 全である。 従って薬剤としての式（Ｉ）の化合物の利用、特に胃の運動の低下を含む状態 の処置のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の利用を提供する。予防的 及び治療的処置の両方が意図されている。 本発明の製薬学的組成物の調製のためには、活性成分として有効量の、塩基も しくは酸付加塩の形態の特定の化合物を製薬学的に許容され得る担体との緊密な 混合物に合わせ、担体は投与に望ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとる ことができる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、直腸内又は非経 口的注射による投与に適した単位投薬形態にあるのが望ましい。例えば経口的投 薬形態の組成物の調製において、懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液などの 経口的液体調剤の場合、例えば水、グリコール類、油類、アルコール類などの通 常の製薬学的媒体のいずれも用いることができ；あるいは散剤、丸薬、カプセル 及び錠剤などの場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤な どの固体担体を用いることができる。その投与の容易さのために、錠剤及びカプ セルは最も有利な経口的投薬単位形態を与え、その場合には固体の製薬学的担体 が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも 大部分において無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれ ることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース 溶液の混合物を含む注射可能な溶液を調製することができる。注射可能な懸濁剤 も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁剤などを用いること ができる。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透増進剤及び ／又は適した湿潤剤を場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい割 合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができる。該添加剤 は皮膚への投与を促進することができ及び／又は所望の組成物の調製を助けるこ とができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポッ ト−オンとして、軟膏として投与することができる。（Ｉ）の酸付加塩は、対応 する塩基の形態を越えるその向上した水溶性のために、明らかに水性組成物の調 製により適している。 前記の製薬学的組成物を、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために投薬単位 形態で調製するのが特に有利である。明細書及び本明細書の請求の範囲で用いら れる投薬単位形態とは、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を言 い、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の 活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態の 例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、散剤分包、 ウェハース、注射可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯など、ならび に分離さ れたその倍数である。 一般に治療的に有効な量は体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇ） 好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．０２ｍｇ〜約５ｍｇであることが意図されて いる。治療の方法は活性成分を１日当たり２〜４回の摂取という管理で投与する ことも含む。実験の部 下記に記載される方法において以下の略字を用いた：テトラヒドロフランを示 す「ＴＨＦ」；ジイソプロピルエーテルを示す「ＤＩＰＥ」；酢酸エチルを示す 「ＥｔＯＡｃ」；酢酸アンモニウムを示す「ＮＨ₄Ｏａｃ」；酢酸を示す「ＨＯ Ａｃ」。 いくつかの化学品の場合、例えば水酸化ナトリウムの場合のＮａＯＨ、炭酸カ リウムの場合のＫ₂ＣＯ₃、水素ガスの場合のＨ₂、アセトニトリルの場合のＣＨ₃ ＣＮ、硫酸マグネシウムの場合のＭｇＳＯ₄、亜クロム酸銅の場合のＣｕＯ．Ｃ ｒ₂Ｏ₃、窒素ガスの場合のＮ₂、ジクロロメタンの場合のＣＨ₂Ｃｌ₂、メタノー ルの場合のＣＨ₃ＯＨアンモニアの場合のＮＨ₃、塩酸の場合のＨＣｌ、水素化ナ トリウムの場合のＮａＨ、炭酸カルシウムの場合のＣａＣＯ₃、一酸化炭素の場 合のＣＯ、水酸化カリウムの場合のＫＯＨなどの化学式を用いた。中間体の製造 実施例Ｉ−１ ａ）１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−４−ピリジンメ タノール（０．３６７モル）及びＴＨＦ（１０００ｍｌ）の混合物を−７０℃で 撹拌し、ＴＨＦ中のボランの溶液（ＩＭ）をそこに滴下した。滴下の後、反応混 合物を室温に温め、室温で１８時間撹拌した。 反応混合物を−１０℃に冷却し、水（２３ｍｌ）を滴下した。ＮａＯＨ（水中で ３Ｍ、１８ｍｌ）を滴下し、過酸化水素（水中の３０％溶液、２８ｍｌ）を同時 に滴下した。次いで同時にＮａＯＨ（水中で３Ｍ、３６ｍｌ）及び過酸化水素（ 水中の３０％溶液、２９ｍｌ）を滴下した。再びＮａＯＨ（水中で５０％、８０ ｍｌ）を加えた。反応混合物を４時間還流において撹拌した。反応混合物を冷却 し、濾過した。濾液を蒸発させた。得られる沈澱を水（５００ｍｌ）に溶解し、 Ｋ₂ＣＯ₃で飽和させた。生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて抽出した。得られる溶液を ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ／ＣＨ₃ＣＮから結晶化さ せた。数回の結晶化の後、４０．８ｇの合計収量の（±）−トランス−１−（フ ェニルメチル）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノールが得られた（収率 ：５０．１％）。 ｂ）メタノール（２５０ｍｌ）中の（±）−トランス−１−（フェニルメチル） −３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノール（１７．８ｇ、０．０８５モル） （すでにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７３，１５６に記載されている）の混合 物を、触媒としてパラジウムカーボン（１０％）（２ｇ）を用い、５０℃におい て水素化した。Ｈ₂（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、１ ２ｇの（±）−トランス−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノール（中間体 １−ａ）を得た（定量的収率；さらなる精製なしで次の反応段階で用いた）。対 応するシス−異性体はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６９，３４（１１）から既知 である。 メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（１−ａ）（０．０２２モル）及びブタ ノール（０．０２５モル）の混合物をチオフェンの溶液（ＴＨ Ｆ中で４％）（１ｍｌ）の存在下に、触媒としてパラジウムカーボン（１０％） （１ｇ）を用いて水素化した。Ｈ₂（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液 を蒸発させ、４．１ｇの（±）−トランス−１−ブチル−３−ヒドロキシ−４− ピペリジンメタノール（中間体１−ｂ）を得た（９９．５％；さらなる精製なし で次の反応段階で用いた）。 対応するシス−異性体を類似の方法で製造した： 実施例Ｉ−２ ａ）テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の（±）−シス−１−（フェニルメチ ル）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノール（０．１１モル）及び酸化カ ルシウム（５ｇ）の混合物を１２０℃において触媒として亜クロム酸銅（ＣｕＯ ．Ｃｒ₂Ｏ₃）（４ｇ）を用いて水素化した。触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。 残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₃ＯＨ（ＮＨ₃ ）：９３／５／２）により精製した。画分を蒸発させ、８．５ｇの（±）−シ ス−１−（フェニルメチル）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノール及び ６．３２ｇの（±）−トランス−１−（フェニルメチル）−３−ヒドロキシ−４ −ピペリジンメタノールを得た。 ｂ）テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の（±）−シス−１−（フェニルメチ ル）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボン酸エチル（４０ｇ）（９０％シ ス；１０％トランス）（０．１５モル）及び酸化カルシウム（１０ｇ）の混合物 を１２５℃において触媒として亜クロム酸銅（ＣｕＯ．Ｃｒ₂Ｏ₃）（１０ｇ）を 用いて水素化した。水素の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物 を固化させ、ＤＩＰＥ中で２回結晶化させた。残留物を濾過し、真空中で４０℃ において乾燥し、１６ｇの（±）−トランス−１−（フェニルメチル）−３−ヒ ドロキシ−４−ピペリジンメタノールを得た（９６％トランス及び３％シス）。実施例Ｉ−３ ａ）Ｎ₂流下における反応。ＴＨＦ（６００ｍｌ）中のトリフェニル［（フェニ ルメトキシ）メチル］ホスホニウムクロリド（０．１８モル）の懸濁液を撹拌し 、−７５℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液２．５Ｍ（０． １８モル）を−７５℃で滴下した。混合物を−７５℃で９０分間撹拌した。ＴＨ Ｆ（１８０ｍｌ）中の３−メトキシ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリドン （０．１２モル）の懸濁液を−７５℃で加え、得られる反応混合物を室温に温め た。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。 残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離 剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３０／７０）により精製した。２つの所望の画分を 集め、溶媒を蒸発させ、４ｇの画分１（１０．３％）及び１７ｇの画分２を得た 。画分２をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ−（（溶離剤：ヘキサン／Ｅ ｔＯＡｃ ８０／２０）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、 １３ｇ（３３．５％）の（±）−３ −メトキシ−４−［（フェニルメトキシ）−メチレン］−１−（フェニルメチル ）ピペリジン（中間休３ａ）を得た。 ｂ）ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の中間体（３ａ）（０．０４３モル）の混合物を触 媒として活性炭担持白金（５％）（３ｇ）を用いて水素化した。Ｈ₂（１当量） の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８^R上の高性能液体クロマトグラフィー（７５０ｇ；８ｃｍ；ＤＡＣ カラム；溶離剤Ａ：（Ｈ₂Ｏ中で０．５％のＮＨ₄ＯＡｃ）／ＣＨ₃ＯＨ ７５／ ２５；溶離剤Ｂ：ＣＨ₃ＣＮ；段階的勾配）により精製した。純粋な画分を集め 、溶媒を蒸発させ、８．３４ｇ（５９．６％）の（±）−３−メトキシ−４−［ （フェニルメトキシ）メチル］−１−（フェニルメチル）−ピペリジン（中間体 ３ｂ）を得た。 ｃ）ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の中間体（３ｂ）（０．０２５６モル）の混合物を 触媒としてパラジウムカーボン（１０％）（２ｇ）を用いて水素化した。Ｈ₂（ １当量）の吸収の後、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（０．０ ２５６モル）を加え、水素化を続けた。Ｈ₂（１当量）の吸収の後、触媒を濾過 し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶 離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）により精製した。所望の画分を集め 、溶媒を蒸発させた。残留物を固化させ、石油エーテルから結晶化させた（２ｘ ）。沈澱を濾過し、乾燥し（真空；３０℃）、２．６ｇ（４０％）のシス−４− （ヒドロキシメチル）−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸 （±）−１ ，１−ジメチルエチルを得た（中間体３ｃ）。 ｄ）ジエチルエーテル（２５ｍｌ）中のＨＣｌ及びメタノール（２５０ ｍｌ）の混合物中の中間体（３ｃ）（０．０４モル）の混合物を３０分間撹拌し 、還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸 発器上で共沸させ、８ｇ（９０％）の（±）−シス−メトキシ−４−ピペリジン メタノール塩酸塩（中間体３ｄ）を得た。 ｅ）メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（３ｄ）（０．０４モル）、酢酸カリ ウム（５ｇ）及びブタノール（０．０４モル）の混合物をチオフェン（ＴＨＦ中 で４％）（１ｍｌ）の存在下に、触媒としてパラジウムカーボン（１０％） ２ ｇ）を用いて水素化した。Ｈ₂（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸 発させた。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）中に溶解し、シリカゲル 上の短カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９５／５）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、７．２ｇ（ ＞９０％）の（±）−シス−１−ブチル−３−メトキシ−４−ピペリジンメタノ ール（中間体３ｅ）を得た。実施例Ｉ−４ ４ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中のメタンスルホン酸 （ テトラヒドロ−２−フラニル）メチル（０．０５モル）、中間体（３ｄ）（０． ０４６モル）及びＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（０．１２モル）の混合物を６０ ℃において２０時間撹拌した。さらに多くのメタンスルホン酸 （テトラヒドロ −２−フラニル）メチル（０．０１モル）を加え、得られる反応混合物を６０℃ で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲ ル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９５／５）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３．１ｇ（ ３ ２％）の（±）−シス−１−（２−アミノエチル）−３−ヒドロキシ−４−ピペ リジンメタノールａ（中間体４ａ）を得た。 表Ｉ−２に示されている以下の中間体をこの方法に従って製造した。 実施例Ｉ−５ （±）−シス−１−（２−アミノエチル）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジン メタノール（０．０６４モル）、２−クロロ−３−メチルピラジン（０．０６８ モル）及び酸化カルシウム（０．１４５モル）の混合物を１２０℃において５時 間撹拌した。反応混合物を冷却した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨに溶解し 、ジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）上で濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシ リカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ ＮＨ₃） ９０：１０）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた 。油状の残留物をＣＨ₃ＣＮ中で摩砕した。沈澱を濾過し、乾燥し、４ｇ（２３ ．５％）の（±）−シス−１−［２−［（３−メチル−２−ピラジニル）アミノ ］エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノール（中間体５ａ）を得た 。 類似の方法で以下も製造した： 実施例Ｉ−６ ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中のシス−４−［［（４−アミノ−５−クロロ−２−メ トキシベンゾイル）オキシ］−メチル］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカル ボン酸 （±）−１，１−ジメチルエチル（０．０５３モル）及びＨＣｌと２− プロパノール（２５ｍｌ）の混合物の混合物を室温で２時間、ついて５０℃で１ ０分間撹拌し、次いで再び室温に冷却した。混合物をＮＨ₃を用いてアルカリ性 とした。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させた。 残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（Ｃ Ｈ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９０／１０）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸 発させ、４．６ｇ（２９％）の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸 （±）シス−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）メチル（中間体６−ａ） を得た。 類似の方法で以下も製造した： 実施例Ｉ−７ ＴＨＦ（１５０ｍ１）中の（±）−トランス−３−ヒドロキシ−４−ピペリジ ンメタノール（０．０５３モル）及び１Ｈ−イミダゾール（０．１２モル）の混 合物にＮ₂雰囲気下においてＮａＨ（６０％油性分散液）（０．０５モル）を加 えた。混合物を室温で５分間撹拌した。１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ トキシベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール（０．０２３モル）を室温で加え、得 られる反応混合物を室温で５分 間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて２回 抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させた 。残留物をＣＨ₃ＣＮから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、１．６９ｇの 中間体７−ａ（表を参照されたい）を得た。この画分をメタノールから再結晶し た。沈澱を濾過し、乾燥し、０．８３ｇの中間体７−ａ（１１．５％）（融点１ ６０℃）を得た。 この方法で及び類似の方法で以下を製造した：（＊）１／２Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄はエタン二酸塩（２：１）示す。実施例Ｉ−８ ａ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ｍｌ）及びＣＨ₃ＯＨ（２００ｍｌ）中の３，４−ジヒ ドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−アミン（Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅ．（１９８８），３１（１０）），１９３４）（０．２５モル） の混合物にＣａＣＯ₂（３２．５ｇ）を加えた。この混合物を室温で撹拌した。 Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンメタナミニウムジクロロヨーデート（０．２５ モル）を室温で分けて加えた。得られる反応混合物を室温で３０分間撹拌した。 混合物を水で希釈した。層を分離させた。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて抽出した。 合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させ た。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂） により精製した。２つの純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。第１の残留物（ ７ｇ）を石油ベンジンから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、５．２６ｇを 得た（１）。第２の残留物（４５ｇ）を石油ベンジンから結晶化させた。沈澱を 濾過し、乾燥し、４０．５ｇを得た（２）。合計収量：４５．７６ｇ又は６２． ９％の３，４−ジヒドロ−９−ヨード−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６ −アミン（中間体８−ａ）。 ｂ）室温で撹拌されたＨＯＡｃ（４５０ｍｌ）中の中間体８ａ（０．１２７モル ）の混合物に無水酢酸（０．１３モル）を滴下した。反応混合物を室温で３０分 間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ出した。沈澱を濾過し、水 で洗浄し、次いで乾燥して３９．２ｇ又は９２．７％のＮ−［３，４−ジヒドロ −９−ヨード−２Ｈ−１，５−ベンズジアゼピン−６−イル］アセトアミド（中 間体８−ｂ）を得た。 ｃ）ＣＨ₃ＯＨ（５００ｍｌ）中の中間体８−ｂ（０．１１６モル）、ＫＯＡｃ （２０ｇ）及びパラジウムカーボン（１０％）（２ｇ、触媒として）の混合物を ４．９ １０⁶Ｐａの圧力のＣＯ下で１５０℃において１６時間撹拌した。反応 混合物を冷却し、ジカライト上で濾過し、濾 液を蒸発させた。残留物を水で希釈し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて２回抽出した 。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物 を酢酸に溶解し、無水酢酸（５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し 、次いで水で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出した。分離された有機相を水、Ｎａ ＯＨ（１０％水溶液）、再び水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し 、濾液を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、濾過し、乾燥し、２４ｇ 又は７８．１％の３，４−ジヒドロ−９−アセチルアミノ−２Ｈ−１，５−ベン ゾジアゼピン−６−カルボン酸メチル（中間体８−ｃ）を得た。 ｄ）ＣＨ₃ＣＮ（２５０ｍｌ）中の中間体８−ｃ（０．１０モル）及びＮ−ブロ モコハク酸イミド（０．１１モル）の混合物を１時間撹拌し、還流した。反応混 合物を冷却し、水中に注ぎ出した。この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて２回抽出し た。分離された有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸 発させた。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、濾過し、乾燥し、２７．３８ｇ（９ １．３％）の８−クロロ−３，４−ジヒドロ−９−アセチルアミノ−２Ｈ−１， ５−ベンゾジアゼピン−６−カルボン酸メチル（中間体８−ｄ）を得た。 ｅ）中間体８−ｄ（０．０９１モル）をＨ₂Ｏ（５００ｍｌ）中のＫＯＨ（０． ９１モル）に加え、得られる反応混合物を３時間撹拌し、還流した。反応混合物 を冷却し、ＨＣｌ（３６％水溶液）を用いて酸性化した（ｐＨ＝±４）。沈澱を 濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥し、２１．５３ｇ（９７．１％）の８−クロロ −３，４−ジヒドロ−９−アセチルアミノ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン− ６−カルボン酸（中間体８−ｅ）を得た。実施例Ｉ−９ ａ）ＣＨ₃ＣＮ（２０００ｍｌ）中のＮ−（２，３−ジメトキシフェニル）−ア セトアミド（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８），２３，６，ｐｐ５ ０１−５１０）（０．９１モル）及びＮ−ブロモコハク酸イミド（０．９１モル ）の混合物を１時間撹拌し、還流した。混合物を冷却し、Ｈ₂Ｏ（２０００ｍｌ ）中に注ぎ出し、ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて２回抽出した。あわせた有機層をＨ₂Ｏで 洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ から結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥した。９３．８ｇのＮ−（６−クロロ− ２，３−ジメトキシフェニル）−アセトアミド（４４．９％）（中間体９−ａ） を得た。 ｂ）ＨＣｌ（２０％水溶液）（１５００ｍｌ）中の中間体９−ａ（０．５９モル ）の溶液を２時間撹拌し、還流した。混合物を冷却し、ＮａＯＨ（５０％水溶液 ）を用いてアルカリ性とし、ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて２回抽出した。合わせた有機層 を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させ、１１０ｇ（１ ００％）の６−クロロ−２，３−ジメトキシベンゼンアミン（中間体９−ｂ）を 得た。 ｃ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（６００ｍｌ）及びＣＨ₃ＯＨ（３００ｍｌ）中の中間体９−ｂ （０．５９モル）及びＣａＣＯ₃（７５ｇ）の混合物を室温で撹拌し、Ｎ，Ｎ， Ｎ−トリメチルベンゼンメタナミニウムジクロロヨーデート（０．６モル）を分 けて加え、混合物を１時間撹拌し、還流させた。混合物を冷却し、Ｈ₂Ｏ（１． ５１）で希釈した。有機層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて再び抽出した。 合わせた有機層をＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発さ せた。残留物（１ ７０ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₃ＯＨ／Ｈ₂ Ｏ ８０／２0）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、１１４ ．１６ｇ（６１．７％）の６−クロロ−４−ヨード−２，３−ジメトキシベンゼ ンアミン（中間体８−ｃ）を得た。 ｄ）ＣＨ₃ＯＨ（４５０ｍｌ）中の中間体８−ｃ（０．３６モル）、酢酸カリウ ム（４５ｇ）及びパラジウムカーボン（１０％）（２ｇ）の混合物をＣＯ下で（ ４．９ １０⁶Ｐａ ＣＯ圧）、１２５℃において１８時間撹拌した。混合物を 冷却し、ハイフロー（Ｈｙｆｌｏｗ）上で濾過した。濾液を蒸発させた。残留物 をＨ₂Ｏで希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し （ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムク ロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製した。所望の画分を集め、 溶媒を蒸発させ、６７．１ｇ（７５．９％）の４−アミノ−５−クロロ−２，３ −ジメトキシ−安息香酸メチルエステル（中間体８−ｄ）を得た。 ｅ）Ｈ₂Ｏ（１０００ｍｌ）中の中間体８−ｄ（０．２７モル）及びＫＯＨ（２ ．７モル）の混合物を２時間撹拌し、還流した。反応混合物を冷却し、ＨＣｌ（ ３６％）を用いて酸性化し、得られる沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、５３ ｇ（８４．８％）の４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジメトキシ−安息香酸（ 中間体８−ｅ）を得た。実施例Ｉ−１０ ＣＨ₃ＣＮ（１０００ｍｌ）中の４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ −２，２−ジメチル−７−ベンゾフランカルボン酸（０．３モル）及び１，１’ −カルボニルジイミダゾール（０．３モル）の混合物を室温で１．５時間撹拌し た。溶媒を蒸発させた。残留物を水及びＣＨ₂ Ｃｌ₂間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を 蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、濾過し、乾燥し（真空、５０℃） 、５０ｇ（５８％）のＮ−［４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２， ２−ジメチル−７−ベンゾフランカルボニル］１Ｈ−イミダゾール（中間体９− ａ）を得た。 類似の方法で： Ｎ−［４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフラノイル］− １Ｈ−イミダゾール（中間体９−ｂ） Ｎ−［８−クロロ−３，４−ジヒドロ−９−アセチルアミノ−２Ｈ−１，５−ベ ンズジアゼピン−６−オイル］−１Ｈ−イミダゾール（中間体９−ｃ） Ｎ−［４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジメトキシベンゾイル］−１Ｈ−イミ ダゾール（中間体９−ｄ） も製造した。最終化合物の製造 実施例Ｆ−１ Ｎ₂流下における反応。ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の（±）−トランス−１−ブチル −３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノール（０．０１３モル）の溶液に水素 化ナトリウム（６０％油性分散液）（０．０１３モル）を加えた。混合物を３時 間撹拌し、還流し、次いで冷却した（溶液Ｉ）。８−アミノ−７−クロロ−２， ３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸（０．０１３モル） をアセトニトリル（８０ｍｌ）に溶解した。１，１’−カルボニルビス−１Ｈ− イミダゾール（０．０１５モル）を加えた。得られる混合物を室温で２時間撹拌 した。溶媒を 蒸発させた。残留物をＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解した（＝溶液ＩＩ）。溶液（Ｉ Ｉ）を溶液（Ｉ）中に注ぎ出し、得られる反応混合物を室温で２０時間撹拌した 。溶媒を蒸発させた。残留物を水とＣＨ₂Ｃｌ₂の間に分配した。有機層を分離し 、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９３／７）によ り精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノール に溶解し、エタン二酸塩（１：１）に転換した。混合物を０℃に冷却し、得られ る沈澱を濾過し、乾燥し（真空、６０℃）、１．５ｇ（２４％）の８−アミノ− ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸 （±）−トランス−（１−ブチル−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）メチル エタンニ酸塩（１：１）、融点２０１．６℃（化合物３０）を得た。実施例Ｆ−２ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中の４−アミノ−５−クロロ−２ −メトキシ安息香酸 （±）−シス−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）メ チル（０．０１６モル）、ブロモブタン（０．０２モル）及びＮ，Ｎ−ジエチル エタナミン（０．０３モル）の混合物を６０℃において２０時間撹拌した。反応 混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグ ラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９０／１０）により精製した。純 粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグ ラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃ ９５／５）により精製し た。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ₃ＣＮから結晶化 させた。得られる沈澱を濾過し、乾燥し（真空；５０℃）、１．４ｇ（２４％） の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸 （±）−シス−（１−ブチ ル−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）メチル；融点１２１．４℃（化合物３ ）を得た。実施例Ｆ−３ ８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５ −カルボン酸 （±）−トランス−（１−ブチル−３−ヒドロキシ−４−ピペリ ジニル）メチル エタン二酸塩（１：１）（０．００５５モル）をＲＰ−１８上 の逆相カラムクロマトグラフィー（溶離剤：（Ｈ₂Ｏ中で０．５％のＮＨ₄ＯＡｃ ）／ＣＨ₃ＯＨ ３５／６５）により予備精製し、次いでＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ上のキラルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／エタノール ８ ５／１５）によりその光学異性体に分離した（分割）。２つの所望の画分の群を 集め、その溶媒を蒸発させた。各残留物を（別々に）シリカゲル上のカラムクロ マトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９４／６）により精製した 。各エナンチオマーの純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．５４０ｇの（− ）−エナンオチマー及び０．３３０ｇの（＋）−エナンチオマーを得た。（−） エナンチオマーを含む油をＤＩＰＥ中に懸濁させ、濾過し、次いで乾燥し（真空 、４０℃）、０．４９ｇの８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４ −ベンゾジオキシン−５−カルボン酸 （（−）−トランス）−（１−ブチル− ３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）メチル（化合物３２）；［ａ］²⁰ _D＝−３ １．１２（濃度＝ＣＨ₃ＯＨ中で５ｍｌ当たり４．８９ｍｇ）を得た。（＋）− エナンチオマーを含む油をＤＩＰＥ中に懸濁させ、濾過し、次いで乾燥し（真 空、４０℃）、０．３ｇの８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４ −ベンゾジオキシン−５−カルボン酸 （（＋）−トランス）−（１−ブチル− ３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）メチル（化合物３３）；［ａ］²⁰ _D＝＋３ １．３１（濃度＝ＣＨ₃ＯＨ中で５ｍｌ当たり５．２７ｍｇ）を得た。実施例Ｆ−４ ＴＨＦ（５２ｍｌ）中の化合物３７（表１を参照されたい）（０．００５２モ ル）及びＨＣｌ（５ｍｌ）の混合物を１時間撹拌し、還流した。反応混合物を冷 却し、ＮＨ₃を用いてアルカリ性とし、溶媒を蒸発させた。残留物をＮＨ₃／水と ＣＨ₂Ｃｌ₂の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、 溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で摩砕し、濾過し、次いでＣＨ₃ＣＮか ら結晶化した。沈澱を濾過し、乾燥し、０．７５ｇ（３７．５％）の化合物３８ （表１を参照されたい）を得た。実施例Ｆ−５ 中間体６−ｄ（０．００７モル）をＣＨ₃ＯＨ（７０ｍｌ）に溶解した。オキ シラン（ガス）を２時間、溶液を通して泡立てた。溶媒を蒸発させた。残留物を シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９０／１０）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を ＣＨ₃ＣＮから結晶化させた（０℃)。沈澱を濾過し、乾燥し（真空；５０℃）、 ０．８５ｇ（３２％）の化合物７８（表５を参照されたい）を得た。実施例Ｆ−６ ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の中間体６−ｄ（０．０１モル）及びエタナ −ル（０．０１モル；ＴＨＦ中の溶液）の混合物をチオフェン（４％溶液、１ｍ ｌ）の存在下に、触媒として炭素担持白金（１ｇ）を用いて水素化した。Ｈ₂（ １当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上 のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９ ５／５）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を少量 のＣＨ₃ＣＮを含むＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し（真空、 ４０℃）、１ｇ（２７％）の化合物７９（表５を参照されたい）を得た。実施例Ｆ−７ オートクレーブ（ＣＯ−圧＝５０ｋｇ）において、ＣＨ₃ＣＮ（１００ｍｌ） 中の中間体４−ｍ（０．０１９モル）、６−クロロ−２，３−ジヒドロ−８−ヨ ード−１，４−ベンゾジオキシン−５−アミン（０．０１３モル）、パラジウム カーボン（１ｇ）及びＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（４ｇ）の混合物を１００℃ で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物 を水とＣＨ₂Ｃｌ₂の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾 過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９５／５）により精製した。所望 の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノールに溶解し、エタン 二酸塩（１：１）に転換した。沈澱を濾過し、乾燥し（真空、４０℃）、２．５ ｇ（３３％）の化合物１０８（表５を参照されたい）を得た。この画分をシリカ ゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／ ５）により再精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を固化さ せ、２−プロパノール中でエ タン二酸塩として結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥した。１ｇの化合物１０８ （表５を参照されたい）を得た。実施例Ｆ−８ 化合物３２（０．００２５モル）を２−プロパノール（２０ｍｌ）中で室温に おいて１５分間撹拌した。得られる懸濁液を完全に溶解するまで加熱した（ほと んど還流温度において）。混合物を室温に冷却した。２−プロパノール中のＨＣ １（１８滴）を１５分間かけて滴下し、ゆっくり沈澱を生ぜしめた。反応混合物 を室温で１時間撹拌した。沈澱を濾過し、２−プロパノール（５ｍ１）で洗浄し 、次いで乾燥した（真空、４０℃）。濾液を２−プロパノール中のＨＣｌ（２１ 滴）及び２−プロパノール（３０ｍｌ）で処理し、上記の反応法を繰り返した。 合計１．５ｇの化合物１０９（表５を参照されたい）を得た。 (^*)¹/₂Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄.Ｃ₃Ｈ₈Ｏは(Ｅ)-2-ブテン二酸塩(2:1).2-プロパノールを意味 する (^*)¹/₂Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄は(Ｅ)-2-ブテン二酸塩(2:1)を意味する (^**)Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄はエタン二酸塩(1:1)を意味する薬理学的実施例Ｐ−１： 覚醒犬における胃腸運動性 移植の前にストレンゲージ力変換器をキャリブレーションした（Ｓｃｈｕｕｒ ｋｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９７８）。体重が７〜１７ｋｇの雌のビーグル犬に全 身麻酔及び防菌の予備注意下でイソメトリック・トランスデューサ（ｉｓｏｍｅ ｔｒｉｃ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ）を移植した。正中開腹の後、４つの変換器 を胃及び十二指腸（幽門洞十二指腸運動性の測定のため）のいずれかの漿膜側の 上に縫合した。胃、小腸及び幽門洞十二指腸−協調の運動性の研究のために、変 換器を幽門洞上（幽門から４ｃｍの距離）、幽門及び十二指腸上（幽門から４及 び８ｃｍの距離）に置いた。ワイアを肩胛骨の間の刺創を通し、左肋骨側腹部上 の皮下トンネルを介して引いた。引かれたワイアに連結器をハンダ付けし、キャ ンバスジャケットにより保護した。犬は少なくとも２週間の回復期間を許された 。実験は±２０時間の絶食期間の後に開始し、絶食期間の間、水は随意に得られ た。実験の間、犬はそのおりの中を自由に動けた。おりは１方向で光を透過する ガラスが設けられた特別な部屋の中に作られ、即ち観察者は犬を見ることができ るが犬は観察者を見ることができない。このシステムを介し、犬を挙動の変化に 関して観察すること及び排便があったことを決定することができた。変換器から の情報は小さい伝送箱により数値化された形態で伝送された（５Ｈｚにおいてサ ンプリング）。この箱は犬が着たジャケット内に置かれた。信号はそれぞれのお りの上のマイクロフォンを介して受け取られ、中心コンピューターシステムに伝 送された（５Ｈｚ速度）。１日２４時間８匹の犬の運動性を監視することができ る（犬当たり４チャンネル）。 ストレンゲージ力変換器を有する犬に、マイグレーティング・モーター・コン プレックス（ｍｉｇｒａｔｉｎｇ ｍｏｔｏｒ ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＭＭＣ）（ 相ＩＩＩ）の経過の３０分後、消化間状態の静止相において餌を与えた。餌は７ ５ｇのドッグフードから成った。餌を与えてから２時間後、溶媒又は試験化合物 を経口的に投与した（≦５ｍｌの容積で、前後に２．５ｍｌの水を与え、口胃チ ューブを介して）。犬に投与した後少なくとも１０時間、幽門洞十二指腸運動性 を追跡した。 ３０分間の幽門洞、幽門及び十二指腸の収縮の平均振幅をマイグレーティング ・モーター・コンプレックス（ＭＭＣ）の間の平均最大収縮の％として算出した 。投与から１時間後の収縮の振幅への薬剤の効果を、犬に投与する３０分前の振 幅のパーセンテージとして表した。これらの効果を同じ期間中における同じ犬へ の溶媒の投与後の効果と比較した。 協調の向上も評価した。表Ｐ−１ 幽門洞、幽門、十二指腸及び協調への化合物３０の効果 △Ａは幽門洞の収縮の平均振幅増加を意味する（％ＭＭＣとして表されている） 。 △Ｐは幽門の収縮の平均振幅増加を意味する（％ＭＭＣとして表されている）。 △Ｄは十二指腸の収縮の平均振幅増加を意味する（％ＭＭＣとして表されている ）。 薬理学的実施例Ｐ−２： 覚醒犬におけるリダミジンの投与により遅延させられるノンカロリー液体試験餌 の胃内容物排出 体重が７〜１４ｋｇの雌のビーグル犬をパブロフフレーム（Ｐａｖｌｏｖ ｆ ｒａｍｅｓ）内で静かにしているようにしつけた。それらに全身麻酔及び防菌の 予備注意下で胃カニューレを移植した。正中開腹の後、胃壁を通って大弯と小弯 の間で縦の方向に、ラタルジェ神経から２ｃｍ上を切開した。カニューレをダブ ルパースストリング縫合（ｄｏｕｂｌｅ ｐｕｒｓｅ ｓｔｒｉｎｇ ｓｕｔｕ ｒｅ）を用いて胃壁に固定し、下肋部の左四分円における刺創を介して取り出し た。犬は少なくとも２週間の回復期間を許された。実験は２４時間の絶食期間の 後に開始し、絶食期間の間、水は随意に得られた。実験の開始時にカニューレを 開き、胃液又は食物残存物を除去した。胃を４０〜５０ｍｌの微温水で洗浄した 。試験化合物を静脈内（ぎょう側皮静脈を介して≦３ｍｌの容積で）、皮下（≦ ３ｍｌの容積で）又は経口的（体重１ｋｇ当たり１ｍｌの容積で、カニューレの 内腔を満たす装置を用いてカニューレを介して胃内に 適用；試験化合物の注入の後、注入システムのデッドスペースを修正するために ５ｍｌのＮａＣ１０．９％を注入した）に投与した。試験化合物又はその溶媒の 投与の直後にリダミジン０．６３ｍｇ／ｋｇを皮下投与した。３０分後、カニュ ーレを開き、胃内に存在する液体の量を決定し、その後即座に液体を再導入した 。次いで試験餌をカニューレを介して投与した。この試験餌はマーカーとしてグ ルコース（５ｇ／ｌ）を含有する２５０ｍｌの蒸留水から成った。カニューレは ３０分間閉じたままとし、その後胃の内容物を胃から排出し、合計容積を測定し た（ｔ＝３０分）。後の分析のために１ｍｌの胃の内容物を採取し、その後即座 に残りの容積を胃中に再導入した。この順序を３０分間隔で４回繰り返した（ｔ ＝６０、９０、１２０、１５０分）。 胃の内容物の１ｍｌの試料において、Ｈｉｔａｃｈｉ ７１７自動分析機でヘキ ソキナーゼ法（Ｓｃｈｍｉｄｔ，１９６１）によりグルコース濃度を測定した。 これらのデータを用い、酸の分泌にかかわらず、餌自身の残りの容積の尺度とし ての各３０分間の後に胃内に残ったグルコースの絶対量を決定した。 負荷非線形回帰分析（ｗｅｉｇｈｅｄ ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓ ｓｉｎ ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて曲線を測定点にフィッティングした（グル コース対時間）。胃内容物排出を餌の７０％を排出するのに必要な時間（ｔ７０ ％）として定量した。標準排出時間を同じ犬の最後の５回の溶媒実験の平均ｔ７ ０％として算出した。遅延させられた胃内容物排出の加速（△ｔ）をｔ７０％化 合物とｔ７０％溶媒の間の時間差として算出した。犬の間の排出速度の変動を修 正するために、△ｔをｔ７０％溶媒の％として表した（（Ｓｃｈｕｕｒｋｅｓ ｅｔ ａｌ， １９９２））。表Ｐ−２ 覚醒犬におけるリダミジンにより遅延させられた液餌の胃内容物排出の化合物３ ０による加速。 表Ｐ−３ 覚醒犬におけるリダミジンにより遅延させられた液餌の胃内容物排出の化合物３ ０による加速を下記の化合物に関して０．００２５ｍｇ／ｋｇの投薬量で測定し た。 表Ｐ−４ 覚醒犬におけるリダミジンにより遅延させられた液餌の胃内容物排出の化合物３ ０による加速を下記の中間体に関して０．００２５ｍｇ／ｋｇの投薬量で測定し た。 組成物実施例 以下の実施例は、温血動物に全身的又は局所的に投与するのに適した投薬単位 形態における本発明に従う典型的製薬学的組成物を例示している。 これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化 合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩又 は立体化学的異性体に関する。実施例Ｃ−１：経口用溶液 ９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び１ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロ ピルを４１の煮沸精製水に溶解する。この溶液の３１に最初に１０ｇの２，３− ジヒドロキシブタン二酸及びその後２０ｇのＡ．Ｉ．を溶解する。後者の溶液を 前者の溶液の残りの部分と合わせ、１２１の１，２，３−プロパントリオール及 び３１のソルビトール７０％溶液をそこに加える。４０ｇのサッカリンナトリウ ムを０．５１の水に溶解し、 ２ｍｌのラズベリーエッセンス及び２ｍｌのグースベリーエッセンスを加える。 後者の溶液を前者と合わせ、２０１とするのに十分な水を加え、小さじ１杯（５ ｍｌ）当たりに５ｍｇのＡ．Ｉ．を含有する経口用溶液を得る。得られる溶液を 適した容器に充填する。実施例Ｃ−２：カプセル ２０ｇのＡ．Ｉ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇの澱粉、５６ｇの ラクトース、０．８ｇのコロイド二酸化ケイ素及び１．２ｇのステアリン酸マグ ネシウムを一緒に激しく撹拌する。得られる混合物を続いて１０００個の適した 硬質ゼラチンカプセル中に充填し、それぞれ２０ｍｇのＡ．Ｉ．を含む。実施例Ｃ−３：フィルム−コーティング錠 錠剤芯の製造 １００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物を十 分に混合し、その後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１ ０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿潤粉末混合物をふるい、乾燥 し、再びふるう。次いでそこに１００ｇの微結晶セルロース及び１５ｇの水素化 植物油を加える。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それそれ１０ｍｇの活性 成分を含有する１０．０００個の錠剤を得る。コーティング ７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に１５０ｍｌ のジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を加える。次いでそこに７ ５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加 える。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融 し、７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、次いで２ ．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍ ｌの濃着色剤懸濁液を加え、全体を均一化する。かくして得られる混合物を用い 、コーティング装置において錠剤芯をコーティングする。実施例Ｃ−４：注射用溶液 １．８ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び０．２ｇの４−ヒドロキシ安息 香酸プロピルを約０．５ｌの注射用煮沸水に溶解した。約５０℃に冷却した後、 ４ｇの乳酸、０．０５ｇのプロピレングリコール及び４ｇのＡ．Ｉ．を撹拌しな がら加えた。溶液を室温に冷却し、１ｌの容積となるのに十分な注射用水を補足 し、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．の溶液を得た。溶液を濾過により滅菌し、無菌の容 器に充填した。実施例Ｃ−５：座薬 ３グラムのＡ．Ｉ．を、２５ｍｌのポリエチレングリコール４００中の３グラ ムの２，３−ジヒドロキシブタン二酸の溶液に溶解した。１２グラムの界面活性 剤及び３００グラムのトリグリセリドを一緒に溶融した。後者の混合物を前者の 溶液と十分に混合した。かくして得られる混合物を３７〜３８℃の温度で型中に 注ぎ、それぞれ３０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含有する１００個の座薬を形成した 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/501 Ａ６１Ｋ 31/50 ６０１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/12 401/12 405/06 405/06 405/12 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ラブ，クリストフアー・ジエイ ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 デクレイン，ミシエル・エイ・ジエイ ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ダーン，ヘンリ・イー・エフ ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ 【要約の続き】 れらの利用が開示されている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １.式（Ｉ） ［式中、 Ｒ¹はＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_2-6アルケニルオキシ又はＣ_2-6アルキニルオキシ であり； Ｒ²は水素又はＣ_1-6アルキルオキシであるか、 あるいは一緒になってＲ¹及びＲ²は式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂- （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−５）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−６）、 の２価の基を形成することができ、 ここで該２価の基において１つもしくは２つの水素原子はＣ_1-6アルキルで置換 されていることができ、 Ｒ³は水素又はハロであり； Ｒ⁴は水素又はＣ_1-6アルキルであり； ＬはＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-6シクロアルカノン、場合によりアリールで置換 されていることができるＣ_2-6アルケニルであるか あるいはＬは式 −Ａｌｋ−Ｒ⁵ （ｂ−１）、 −Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ⁶ （ｂ−２）、 −Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁸ （ｂ−３）又は −Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ （ｂ−４） の基であり、 ここで各ＡｌｋはＣ_1-12アルカンジイルであり； Ｒ⁵は水素、シアノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_3-6シクロアルキル、 Ｃ_5-6シクロアルカノン、アリール、ジ（アリール）メチル又はＨｅｔ¹であり； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、 アリール又はＨｅｔ²であり； ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ₂又はＮＲ⁷であり；該Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル又はアリール であり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-6ア ルキル、ジ（アリール）メチル、Ｃ_1-6アルキルオキシ又はヒドロキシであり； ＹはＮＲ⁹又は直接結合であり；該Ｒ⁹は水素、Ｃ_1-6アルキル又はアリールであ り； Ｒ¹⁰及びＲ¹¹はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、 アリール又はアリールＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＲ¹⁰及びＲ¹¹はＲ¹⁰及 びＲ¹¹を有する窒素原子と組み合わされてピロリジニル又はピペリジニル環を形 成することができ、両者は場合によりＣ_1-6アルキル、アミノ又はモノもしくは ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノで置換されていることができるか、あるいは該Ｒ¹⁰ 及びＲ¹¹はＲ¹⁰及びＲ¹¹を 有する窒素と組み合わされてピペラジニル又は４−モルホリニル基を形成するこ とができ、両者は場合によりＣ^1-6アルキルで置換されていることができ； 各アリールは非置換フェニル又はそれぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6ア ルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 ニトロ、トリフルオロメチル、アミノもしくはアミノカルボニルから選ばれる１ 、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり； Ｈｅｔ¹及びＨｅｔ²はそれぞれ独立してフラン；Ｃ_1-6アルキルもしくはハロで 置換されたフラン；テトラヒドロフラン；Ｃ_1-6アルキルで置換されたテトラヒ ドロフラン；ジオキソラン；Ｃ_1-6アルキで置換されたジオキソラン；ジオキサ ン；Ｃ_1-6アルキルで置換されたジオキサン；テトラヒドロピラン；Ｃ_1-6アルキ ルで置換されたテトラヒドロピラン；ピロリジニル；それぞれ独立してハロ、ヒ ドロキシ、シアノもしくはＣ_1-6アルキルから選ばれる１つもしくは２つの置換 で置換されたピロリジニル；ピリジニル；それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、 シアノ、Ｃ_1-6アルキルから選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されたピ リジニル；ピリミジニル；それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノならびにモノ及びジ（Ｃ_1-6アルキル） アミノから選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されたピリミジニル；ピリ ダジニル；それぞれ独立してヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキル 又はハロから選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されたピリダジニル；ピ ラジニル；それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ア ミノ、モノ−及びジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノならびにＣ_1-6アルキルオキシカル ボニルから選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されたピラジニルから選ば れ； Ｈｅｔ¹はまた式 の基であることもでき、 Ｈｅｔ¹及びＨｅｔ²はそれぞれ独立してまた式 の基から選ばれることもでき、 Ｒ¹²及びＲ¹³はそれぞれ独立して水素又はＣ_1-4アルキルである］ の化合物、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその製薬学的に許 容され得る酸もしくは塩基付加塩。 ２．Ｒ¹がメトキシであり、Ｒ²が水素であるか；あるいはＲ¹及びＲ²が一緒にな って式（ａ−２）、（ａ−３）又は（ａ−４）の基を形成し；Ｒ³がクロロであ る請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３．ヒドロキシ又はメトキシが中心ピペリジン部分上のメチレンに関し てトランス位にある請求の範囲第１〜２項のいずれかに記載の化合物。 ４．化合物が８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ キシン−５−カルボン酸 （±）−トランス−（１−ブチル−３−ヒドロキシ− ４−ピペリジニル）メチル、製薬学的に許容され得るその酸付加塩又はその立体 化学的異性体である請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。 ５．製薬学的に許容され得る担体及び治療的に活性な量の請求の範囲第１〜４項 のいずれかに記載の化合物を含む製薬学的組成物。 ６．治療的に活性な量の請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物を製薬 学的に許容され得る担体と緊密に混合することを特徴とする請求の範囲第５項に 記載の製薬学的組成物の調製法。 ７．薬剤として用いるための請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。 ８．式（Ｖ） ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は式（Ｉ）の化合物に関して請求の範囲第１項て 定義された通りである］ の中間体、その製薬学的に許容され得る酸付加塩又はその立体化学的異性体。 ９．ａ）Ｒ^4aが水素、Ｃ_1-6アルキル又は例えばベンジルもしくはｔ− ブトキシカルボニルなどの保護基であり、ＰＧが保護基であるシス立体配置を有 する式（ＸＩ）の中間体を水素雰囲気下で、ＣｕＯ．Ｃｒ₂Ｏ₃、ＣａＯなどの適 した塩基の存在下において撹拌するか； ｂ）シス立体配置を有する式（ＸＩＩ）の中間体を水素雰囲気下で、ＣｕＯ．Ｃ ｒ₂Ｏ₃の存在下で撹拌するか； ｃ）式（ＸＩＩＩ）の中間体をボラン又はその誘導体と反応させ、続いて酸化的 仕上げを行い； 得られる生成物を場合により再結晶させるかあるいはカラムクロマトグラフィー を用いて精製することによる； Ｒ^4aが上記で定義された通りであるトランス−立体配置を有する式（ＶＩＩＩ） の中間体の製造法。 １０．ａ）式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）のカルボン酸誘導体又は その反応性官能基誘導体、例えば酸クロリドと反応させ；ｂ）Ｗが適した脱離基、例えばハロを示す式（ＩＶ）の中間体を式（Ｖ）の試薬 を用いてＮ−アルキル化し； ｃ）Ｌ’＝ＯがＣ_1-12アルカンジイル部分の２つのジェミナル水素原子が＝Ｏに より置換されている式Ｌ−Ｈの化合物である式Ｌ’＝Ｏ（ＶＩ）の適したケトン 又はアルデヒド中間体を式（Ｖ）のピペリジンと反応させ； ｄ）Ｘがブロモ又はヨードである式（ＸＩＩＩ）の中間体を式（ＩＩ）の中間体 の存在下に、反応に不活性な溶媒、例えばアセトニトリル又はテトラヒドロフラ ン中で、適した触媒、例えばパラジウムカーボン及び第３アミン、例えばトリエ チルアミンの存在下においてならびに室温ないし反応混合物の還流温度の間の範 囲の温度でアルコキシカルボニル化 し； そして必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の転換法に 従って互いに転換し；さらに必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を酸を用いる処理 により治療的に活性な無毒性酸付加塩に転換するかあるいは逆に酸付加塩の形態 をアルカリを用いる処理により遊離の塩基に転換し；そして必要に応じて、その 立体化学的異性体又はＮ−オキシド形態を製造する ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法。