BG65278B1 - Пиролидинилови, пиперидинилови или хомопиперидинилови заместени (бензодиоксан, бензофуран или бензопиран) производни и метод за получаването им - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула в която -Z1-Z2- е бивалентен радикал, R1, R2 и R3 всеки независимо един от друг са избрани от водород, С1-6 алкил, хидроксилна група, халоген и подобни; или когато R1 и R2 са съседни въглеродни атоми,то R1 и R2, взети заедно, могат да образуват бивалентен радикал; Alk е по избор заместен С1-6 алкандиил; бивалентният радикал@@е заместен пиперидинил, по избор заместен пиролидинил, хомопиперидинил, пиперазинил или тропил; R5 е радикал с формули в които n е 1 или 2; р1 е 0 и р2 е 1 или 2; или р1 е1 или 2 и р2 е 0; Х е кислород, сяра или =NR9; Y е кислород или сяра; R7 е водород, С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, фенил или фенилметил; R8 е С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, фенил или фенилметил; R9 е цианогрупа, С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, С1-6 алкилоксикарбонил или аминокарбонил; R10 е водород или С1-6 алкил; и Q е бивалентен радикал. Изобретението се отнася също до стереохимични изомерни форми на съединенията, до техни N-оксидни форми или фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли, както и до методи за тяхното получаване, до форми за приложение, които ги съдържат, и до използването им като лекарство, по-специално за лечение на състояния, свързани с понижено разширяване на фундуса.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови съединения аминометилхроман, които имат свойство да разширяват фундуса. Изобретението се отнася и до методи за получаване на такива съединения, фармацевтични състави, съдържащи споменатите съединения, както и до прилагане на лекарства от споменатите съединения.

Предшестващо състояние на техниката

Структурно сходни производни на аминометилхроман са описани в US 5,541,199 като селективни авторецептори агонисти полезни като антипсихотични средства. Други структурно сходни производни на аминометилхроман, които имат афинитет като церебрални 5-хидрокситриптамин рецептори от 5-НТ^тип и следователно са подходящи за лечение на разстройства на централната нервна система, са описани в US 5,137,901.

ЕР 0,546,388, описва структурно сходни производни на аминометилхроман, които имат афинитет като церебрални 5-хидрокситриптамин рецептори от 5-НТ^типи допамин рецептори otD₂тип. ЕР 0,628,310, включва прилагането на същите аминометилхроманови производни за инхибиране наНГУ-протеаза.

DE 2,400,094, описва 1-[1-[2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-хидроксиетил]-4-пиперидил-2бензимидазолинони, които притежават активност за понижаване на кръвното налягане.

DE 2,852,945, бензодиоаксанилхидроксиетил-пиперидилимидазолидинони, които има антихипертензивна активност.

ЕР 0,004,358, описва N-оксациклоалкилалкилпиперидини полезни като антидепресанти и психостимулатори.

ЕР 0,048,218, описва N-оксиди на N-оксациклоалкилалкилпиперидини, които и мат антидепресивна активност.

WO 1993/017017, описва [(бензодиоксан, бензофуран или бензопиран)алкиламино]алкил заместен гуанидин като селективни съдосвиващи средства, полезни за лечение на състояния, свързани със съдоразширяване като например мигрена, клустер (cluster) главоболие и главоболие свързано с васкуларни заболявания.

WO1995/053837, се отнася до производни на дихидробензопиранпиримидин, които също имат съдосвиваща активност.

Други структурно сходни производни на аминометилхроман са описани в WO1997/028157, като алфа₂-адренергични рецептори антагонисти подходящи за лечение на дегенеративни неврологични състояния.

Техническа същност на изобретението

Съединенията съгласно настоящото изобретение се различават структурно от цитираните известни в техниката съединения, по характера на R⁵ заместителя и фармакологично съгласно факта, че неочаквано тези съединения имат свойства на разширяване на фундуса. Освен това съединенията съгласно настоящото изобретение имат допълнителни полезни фармакологични свойства, състоящи се в това, че те имат малка или нямат активност на съдосвиване.

При консумация на храна фундусъх т.е. проксималната част на стомаха, се разширява и поема функция на “резервоар”. Пациентите, които имат нарушено адаптивно разширяване на фундуса, след поемане на храна са свръхчувствителни към разширяване на стомаха и проявяват диспептични симптоми. Затова се счита, че съединенията които са способни да нормализират пониженото фундусно разширяване са полезни за облекчаване на пациенти, страдащи от диспептични симптоми.

Настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (I)

тяхна стереохимична изомерна форма, тяхна N-оксидна форма, тяхна фармацевтично приемлива присъединена сол на киселина или тяхна амониева четвъртичнасол, където

Aik е С_{) 4}алкилкарбонил, С_малкилкарбонилС_малкил, карбонил, карбонилС₁₄алкил или С_{| 6}алкандиил по избор заместен с хидроксилна

група, халоген, амино група, хидроксиСмалкил,
С.. алкилокси, С, „алкилоксиС 1-4 ’ 1-4	алкил, С алкил-
карбонилокси, СмалкилкарбонилоксиСмалкил-
оксикарбонилокси или Сзе	циклоалкилкар-
бонилоксиС]4алкилоксикарбонилокси;	5
-Z’-Z2- е бивалентен радикал с формула:
-O-CH(R4)-CH2-	(а-1),
-О-СН^-СН^О	(а-2),
-O-CH(R4)-CH2-S	(а-3),
-O-CHiRO-CH^CH,-	(а-4),	10
-O-CH(R4)-CH2-CH2·^-	(а-5),
-O-C (R4)=CH-	(а-6),
-O-C(R4)=CH-CH2-	(а-7),
-O-C^^CH-CHj-CHj-	(а-8),или
-O-CH(R4)-CH=CH-	(а-9),	15
в които по избор един или два водородни

атома на един и същ или различен въглероден атом могат да бъдат заместени с хидроксилна група;

R’, R² и R³ всеки независимо един от друг са избрани от водород, С₁₆алкил, С₃^алкенил, С _wanкилокси, трихалометил, трихалометокси, халоген, хидроксилна група, циано група, нитро група, амино група, С₎₆алкилкарбониламино, С] (.алкилоксикарбонил, С] ₄алкилкарбонилокси, аминокарбонил, моно- или ди(С₁₄алкил)аминокарбонил, аминоС] ₆алкил, моно-или ди(С] ₆алкил)аминоС₁_₆алкил, С_малкилкарбонилоксиС₁₄алкилкарбонилокси, или С_{3 6}циклоалкилкарбонилокси С_малкилоксикарбонилокси или С_{3 6}циклоалкилкарбонилоксиС] ^алкилоксикарбонилокси; или когато R¹ и R² са съседни въглеродни атоми, то R¹ и R² взети заедно могат да образуват би валентен радикал с формула:

-сн2-сн2-сн2-	(Ь-1) -о-с^-сн,-	(Ь-6)
-СН^-СН^-	(Ь-2) -О-СН2-СН2-О-	(Ь-7)
-CH.-CHj-CHj-CH.-CHj-	(Ь-3) -O-CHj-CHj-CH,-	(Ь-8)
-СН=СН-СН=СН-	(b-4) -о-сн2-сн2-сн2-сн2-	(Ь-9)
-о-сн2-о-	(Ь-5)

в които по избор един или два водородни атома на един и същ или различен въглероден атом са заместени с хидроксилна група, С_1балкил или СНрН;

R⁴ е водород, С₁₆апкил, фенилметил, хидроксиС_малкил, С_{) 4}алкилоксиС_{] 4}алкил, С₁₄ал килоксикарбонил, С_малкилкарбонилоксиС_малкилоксикарбонил, С_{3 б} циклоалкилкарбонилоксиС]^алкилоксикарбонилокси или пряка връзка, когато бивалентният радикал -Z’-Z²- е с формула (а-6), (а-7) или (а-8);

---А— е бивалентен радикал с формула

(СН₂)нг

(с-1) (с-2) (с-3)

R

ГА “N. N-CCH^s(с-5) (с-6) където m е 0 или 1;

R⁶ е С₁₄алкил, халоген, хидроксилна група, хидроксиС_малкил, С_малкилокси, аминоС ₁₄алкил, 5θ

С] ^алкилоксикарбонил, С_малкилкарбонилоксиС_малкилоксикарбонил или С_{3 6}циклоалкилкарбонилоксиС_малкилоксикарбонилокси;

R¹¹ е водород, С_{] 4}алкил, халоген, хидроксилна група, хидроксиС₁₄алкил, С₁₄алкилокси, аминоС_малкил, С₁₄алкилоксикарбонил, С_{] 4}ал килкарбонилоксиС₁₄алкилоксикарбонил или С_3ч.циклоалкилкарбонилоксиС_малкилоксикарбонилокси;

R⁵ радикал с формула

(<М) (d-2)

Ν

(d-3)

(d-4)

където n е 1 или 2;

р¹ е 0 и р² е 1 или 2; или р¹ е 1 или 2 и р² е 0; 15 X е кислород, сяра, NR⁹ или CHNO₂;

Y е кислород или сяра;

R⁷ е водород, С_{] 6}алкил, С₃₆циклоалкил, фенил или фенилметил;

R⁸ е С^алкил, С_{3 6}циклоалкил, фенил или 20 фенилметил;

R⁹ в циано група С₁₆алкил, С_{3 6}циклоалкил, Cj ₆алкилоксикарбонил или аминокарбонил;

R¹⁰ е водород или С₁₆алкил;

R⁹ и R¹⁰ взети заедно с азотен атом, към който те са свързани, образуват пиролидинил, пиперидинил, хомопиперидинил, пиперазинил или морфолинилова група, по избор заместена с С_малкил или С, галкилокси; и

Q е бивалентен радикал с формула

-CHj-CH,-	(е-1)	-СО-СН2-	(е-6)
-CHj-CHj-СЦ-	(е-2)	-(сн^-со-	(е-7)
-сн2-сн2-сн2-сн2-	(е-3)	-СО-(СН2)2-	(е-8)
-сн=сн-	(е-4)	-CO-CHj-CO-	(е-9)
-сн2-со-	(е-5)	-сн2-со-сн2	(е-10)

където по избор един или два водородни атома на един и същ или различен въглероден атом могат да бъдат заместен и с С_малкил, хидроксилна група или фенилна група или

Q е би валентен радикал с формула

(е-11) (е-12)

Като се използват съгласно дадените погоре определения халоген е общо понятие за флуоро, хлоро, бромо и йодо; С₁₄алкил означава наситени въглеводородни радикали с права или разклонена верига, които имат от 1 до 4 въглеродни атома като например метил, етил, пропил, бутил, 1-метил-етил, 2-метилпропил и подобни; С₁₆алкил означава, че включва С₁₄алкил и по-висши негови хомолози, които имат 5 или 6 въглеродни атома като например 2-метил-бутил, пентил, хексил и подобни; С_{3 6}циклоалкил е общо понятие за циклопропил, щислобутил, циклопентил и циклохексил; С_{3 6}алкенил означава ненаситени въглеводородни радикали с права и разклонена верига, които имат от 3 до 6 въглеродни атома, като например пропенил, бутенил, пентенил или хексенил; С_|2алкандиил означава метилен или 1,2-етандиил; С₁₅алкандиил означава бивалентни въглеводородни радикали с права или разклонена верига, съдържащи от 1 до 5 въглеродни атома, като например метилен, 1,2етандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5пентандиил и техни разклонени изомери, С₁₆алкандиил включва С₁₅алкандиил и негови по-висши хомолози, които имат 6 въглеродни атома, като например 1,6-хександиил и подобни. Понятието “CO” означава карбонилна група.

В съединенията с формула (I), в които бивалентният радикал -Z¹ -Z²- е (а-6), (а-7) или (а-8), заместителят R⁴ е пряко свързан към -Alk-^y-R⁵ остатък.

Понятието “стереохимични изомерни форми” като е използвано тук по-горе, означава всички възможни изомерни форми, които съединението с формула (I) може да притежава. Ако не е споменато или посочено друго, то химическото значение на съединенията е смес на всички възможни стереохимични изомерни форми, като споменатите смеси съдържат всички диастереомери и енантиомери на основната молекулната структура.

По-специално стереогенните центрове могат да имат R- или S-конфигурация; заместители на бивалентни циклични (частично) наситени радикали могат да имат kis или trans конфигурация. Съединенията, съдържащи двойни връзки могат да имат Е или Z-стереохимизъм на споменатата двойна връзка. Очевидно се счита, че стереохимичните изомерни форми на съединенията с формула (I) се включват в обхвата на настоящото 10 изобретение. Тропан остатъкът (Ь-З) може да има endo или ехо-конфигурация.

Някои от примерите на R⁵ остатък са:

Фармацевтично приемливи присъединени соли на киселина, както споменатите тук по-горе, означава терапевтично активните нетоксични присъединени форми на соли на киселина, които съединенията с формула (I) са в състояние да образуват, фармацевтично приемливите присъединени соли на киселина може подходящо да бъдат получени като основната форма се обработва с подходяща киселина. Подходящите киселини включват например неорганични киселини като халидо-водородни киселини например солна киселина или бромоводородна киселина, сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и подобни киселини; или органични киселини като например оцетна, пропанова, хидроксиоцетна, млечна, пирогроздена, оксалова (т.е. етандиова), малонова, янтърна (т.е. бутандиова киселина), малеинова, фумарова, ябълчена, винена, лимонена, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, р-толуолсулфонова, цикламова, салицилова, р-аминосалицилова, памоинова и подобни киселини.

Обратно, при обработка с подходяща основа тези соли могат да бъдат превърнати в свободна форма на основа.

Четвъртични амониеви соли на съед инения с формула (I), както се използва тук, означава тези, които съединенията с формула (I) са способни да образуват чрез взаимодействие на основния азот от съединение с формула (I) и подходящо средство за квартен изпран е като например по избор заместен алкилхалид, арилхалид или арилалкилхалид, например метилйодид или бензилйодид. Могат да бъдат използвани също и други съединения за реагиране с добри отцепващи групи като например алкил трифлуорометансулфонати, алкил метансулфонати и алкил р-толуолсулфонати. Четвъртичната амониева сол има положително зареден азот. Фармацевтично приемливите противоположно натоварени йони включват хлоро, бромо, йодо, трифлуороацетат и ацетат. Изборът на противоположно натоварен йон може да бъде извършен като се използват колони с йонообменни смоли.

Понятието присъединена сол, както е 5 използвано по-горе, включва също солватите, които съединенията с формула (I), както и техните соли са способни да образуват. Такива солвати са например хидрати, алкохолати и подобни.

N-оксидните форми на съединенията с фор- 10 мула (I), които могат да бъдат получени по известните в техниката методи, се разбира че включват тези съединения с формула (I), в които азотният атом в бивалентният радикал с формула е окислен до N-оксид. 15

Интерес представляват тези съединения с формула (I), за които е приложено едно или повече от следните ограничения:

a) бивалентният радикал -Z‘-Z²- е формула (а-1) или (а-6); или 20

b) бивалентният радикал -Z'-Z²- е формула (а-2), (а-3), (а-4) или (а-9); и по-специално бивалентният радикал -Z‘-Z²- е формула (а-3) или (а-4); или

c) бивалентният радикал -Z'-Z²- е формула 2 5 (а-4);

d) R¹, R² и R³ всеки независимо един от друг са избрани от водород, С^алкил, хидроксилна група или халоген;

e) R⁴ е водород; 30

()А1кеС₁₂алкандил,ипо-специалноА1ке-СН₂-;

или А1к е С₁₂алкандиил заместен с хидроксилна група;

g) Бивалентният радикал е с формула (с-1), в която R⁶ е хидроксилна група, метокси или хидроксиметил и ш=0, или с формула (с-2) и m=0.

Особени съединения са тези съединения с формула (I), в които R⁵ е радикал с формула (d-1), в която X е кислород и Q е радикал с формула (е-1) или (е-2). 40

Предпочитани съединения са тези съеди35 нения с формула (I), в които R⁴ е водород; -Z’-Z²е формула -СН₂-СН₂- (а-4); Aik е -СН₂-; бивалентният радикал с формула (с-1), в която R¹¹ е хидроксилна група или метокси и ш - 0, и R⁵ е радикал с формула (d-Ι), в която X е кислород, R⁷ е водород и Q е (е-2).

Други предпочитани съединения са тези съединения с формула (I), където R⁴ е водород, -Z’-Z²- е формула -СН₂-СН₂- (а-4); Aik е -СН₂-; бивалентният радикал е с формула (с-2) и m = 0; и R⁵ в радикал с формула (d-Ι), в която X е кислород, R⁷ е водород и Q е (е-2).

Още други предпочитани съед инения са тези съединения с формула (I) където R⁴ е водород, -Z'-Z²- е формула -СН₂-СН₂- (а-4); Aik е -СН(ОН) -СН₂-; бивалентният радикал -(А/- е с формула (с-1) и m=0; R⁶ е хидроксилна група или хидроксиметил; и R⁵ е радикал с формула (d-Ι), в която X е кислород, R⁷ е водород и Q е (е-2).

Съединенията съгласно настоящото изобретение могат обикновено да бъдат получени чрез алкилиране на междинно съединение с формула (III) с междинно съединение с формула (II), където W е подходяща отцепваща група като например халоген, примерно флуоро, хлоро, бромо, йодо или в някои случаи W може да бъде сулфонилокси група например метансулфонилокси, бензенсулфонилокси, трифлуорометансулфонилокси и подобни реактивни отцепващи групи. Реакцията може да бъде проведена в реакционно инертен разтворител като например ацетонитрил или тетрахидрофуран и по избор в присъствие на подходяща основа като например натриев карбонат; калиев карбонат; калциев оксид или триетиламин. Бъркане може да усили скоростта на реакцията. Реакцията може да бъде извършена благоприятно при температура в интервала между стайна температура и температурата на обратен хладник на реакционната смес и ако се желае, реакцията може да бъде проведена в автоклав при повишено налягане.

Съединенията с формула (I) могат също да бъдат получени чрез редукционно алкилиране на междинно съединение с формула (IV), в което Aik¹ представлява пряка връзка или С_{] 5} алкандиил, като се следват известните известни в техниката методики за редукционно алкилиране с междинно съединение (III).

(IV) (ΙΠ)

Редукционното алкилиране може да бъде проведено в реакционно инертен разтворител като например дихлорометан, етанол, толуол или тяхна смес и в присъствие на редукционно средство като например борохидрид, например натриев борохидрид, натриев цианоборохидрид или триацетокси борохидрид. Може също да е подходящо да бъде използван водород като редуциращо средство в комбинация с подходящ катализатор, като например паладий върху активен въглен, родий върху въглерод или платина върху активен въглен. В случай, когато водород се използва като редуциращо средство, може да е благоприятно към реакционната смес да се добави дехидратиращо средство, като например алуминиев трет-бутоксид. За да бъде предотвратено нежелателно допълнително хидрогениране на някои функционални групи в реагиращите съединения и реакционните продукти, може също да е полезно към реакционната смес да бъде добавен подходящ катализатор-отрова, като например тиофен или хинолин-сяра. За да се увеличи скоростта на реакцията, температурата може да бъде повишена в интервала между стайна температура и температурата на обратен хладник на реакционната смес и по избор може да бъде повишено налягането на газообразния водород.

Алтернативно, съединения с формула (I) могат да бъдат получени също като хлоранхидрид на киселина с формула (V), в която Aik¹ представлява С₁ ..алкандиил или пряка връзка, взаимодейства с междинно съединение с формула (III) при подходящ режим на реакцията.

Споменатата реакция може да бъде проведена при режим на хидрогениране с газообразен водород в присъствие на подходящ катализатор 40 като например паладий върху активен въглен, родий върху въглерод или платина върху активен въглен в подходящ разтворител като например етил ацетат и в присъствие на магнезиев оксид. С цел да се предотврати нежелано допълнително хидро- 45 гениране на някои функционални групи във взаимодействащите съединения или в продуктите от реакцията, може да е полезно също към реакционната смес да се добави подходящ катализаторотрова, като например тиофен или хинолин-сяра. 50

За увеличаване скоростта на реакцията, температурата може да бъде повишена в интервала между стайна температура и температурата на обратен хладник на реакционната смес и по избор може да бъде повишено налягането на водородния газ.

Съединения с формула (Ι-а), дефинирани като съединения с формула (I), в които Aik представлява -СН(ОН)-СН₂-, могат да бъдат получени като междинни съединения с формула (IV) взаимодействате междинни съед инения с формула (Ш) в инертен разтворител, като например метанол и по избор в присъствие на неорганична основа като натриев карбонат.

Съединенията с формула (I) могат освен това да бъдат получени чрез превръщане на съединения с формула (I) едно в друго чрез познатите в техниката реакции за трансформиране нагрупи.

Съединенията с формуяа (I) могат също да бъдат превърнати в съответните N-окисни форми като се следват известните в техниката методики за превръщане на тривалентен азот в неговата Nокисна форма. Тази реакция HaN-окисляване може обикновено да бъде извършена като изходен материал с формула (I) взаимодейства с подходящ органичен или неорганичен пероксид. Подходящи неорганични пероксиди включват например водороден пероксид, пероксиди на алкални и алкалоземни метали, например натриев пероксид, калиев пероксид; подходящи органични пероксиди могат да включват перокси киселини като например бензенкарбопероксидна киселина или халоген заместена бензенкарбопероксидна киселина, като например 3-хлоробензен-карбопероксидна киселина, пероксоалканови киселини например пероксооцетна киселина алкилхидропероксиди например трет-бутил хидропероксид. Подходящи разтворители са например вода, нисши алканоли например етанол и подобни, въглеводороди като например толуол, кетони например 2-бутанон, халогенирани въглеводороди например дихлорометан и смеси от такива разтворители.

Изходните материали и някои междинни съединения са известни съединения и са търговски продукти или могат да бъдат получени по традиционни методи, обикновено известни в техниката Например известен брой междинни съединения с формула (II) или (V) могат да бъдат получени съгласно известните в техниката методи, описани в WO 1993/017017 и WO 1995/053837.

Съединения с формула (I) и някои междинни съединения могат да имат един или повече стереогенни центрове в своята структура, представени в R или S конфигурация като например въглероден атом носещ R⁴ заместител и въглероден атом свързан към остатъка -Alk'-A-R⁵.

Съединенията с формула (I), като получени по описания по-горе начин, могат да бъдат синтезирани под формата на рацемични смеси от енантиомери, които могат да бъдат разделени един от друг като се следват известните методики за разделяне на компоненти. Рацемичните съединения с формула (I) могат да бъдат превърнати в съответните диастереомерни соли чрез взаимодействие с подходяща хирална киселина. Споменатите диастереомерни соли след това се разделят чрез селективно или фракционно кристализиране и енантиомерите се освобождават от там чрез алкали. Алтернативен начин за разделяне на енантиомерните форми на съединенията с формула (I) включва течна хроматография като се използва хирална стационарна фаза. Споменатите чисти стереохимични изомерни форми могат също да бъдат получени от съответните чисти стереохимични изомерни форми от подходящи изходни материали, при условие че реакцията протича стереоспецифично. За предпочитане ако се желае специфичен изомер, споменатото съединение ще бъде синтезирано чрез стереоспецифични методи за получаване. При тези методи за предпочитане се използват енантиомерно чисти изходни материали.

Съединенията с формула (I), техните Nоксидни форми, фармацевтично приемливи соли и стереоизомерни форми притежават полезни свойства на разширяване на фундуса, както е видно от фармакологичния пример С-1 тест “измерване на стомашния тонус чрез електронен баростат при кучета в съзнание”.

Освен това съединенията съгласно настоящото изобретение имат допълнително полезни фармакологични свойства, че те имат малка или нямат вазоконстриктивна активност, както е видно от фармакологичен пример С.2 “Вазоконстриктивна активност на базиларната аратерия.” Съдосвиващата активност може да причини нежелани странични последици като коронарни последици, които могат да причинят болка в гърдите.

Предвид способността на съединенията съгласно настоящото изобретение да разширяват фундуса, тези съединения са полезни при лечение на състояния свързани със затруднено или понижено фундусно разширяване като например диспепсия, преждевременно засищане, подуване и анорексия.

Диспепсията се описва като мобилно разстройство. Симптомите могат да бъдат причинени от забавено стомашно изпразване или от понижено разширяване на фундуса при поемане на храна. Топлокрьвните животни, включително хора, (тук обикновено наричани пациенти), страдащи от симптоми на диспепсия в резултат на забавено стомашно изпразване, обикновено имат нормално фундусно разширяване и могат да бъдат облекчен и от симптомите на диспепсия с прилагане на прокинетично средство като например цизаприд. Пациентите могат да имат симптоми на диспепсия без да имат нарушено стомашно изпразване. Техните симптоми на диспепсия могат да бъдат резултат от свръхсвит фундус или свръхчуствителност, водеща до понижена съгласуваност и абнормалност на адаптивното разширяване на фундуса. Свръхсвитият фундус води до намаляване на съгласуваността на стомаха. “Съгласуваност на стомаха” може да бъде изразено като съотношение на обема на стомаха към налягането, упражнено от стените на стомаха. Съгласуваността на стомаха е свързана със стомашния тонус, който е резултат на тоничното свиване на мускулните влакна на проксималния стомах. Проксималната част на стомаха като упражнява регулирано тонично свиване (стомашен тонус) изпълнява функцията на резервоар на стомаха.

Пациентите, страдащи от ранно засищане, не могат да извършат нормално хранене, тъй като те се чувстват заситени преди да са били в състояние да завършат нормално хранене. Нормално когато един индивид започва да се храни, стомахът проявява адаптивно разширяване т.е. стомахът ще се разшири, за да приеме храната, която се поглъща. Това адаптивно разширяване не е възможно, когато съгласуваността на стомаха е затруднена, което води до понижено разширяване на фундуса.

Предвид полезността на съединенията е формула (I), следва че настоящото изобретение предоставя метод за лечение на топлокръвни животни, включително хора, (обикновено тук наричани пациенти), страдащи от намалено разширяване на фундуса при поглъщане на храна. Следователно се предоставя метод за лечение за облекчаване на пациентите, страдащи от състояние като например диспепсия, ранно засищане, подуване и анорексия.

Следователно се осигурява прилагането на съединение с формула (I) като лекарство и поспециално прилагане на съединение с формула (I) за получаване на лекарство за лечение на състояния, включващи понижено разширяване на фундуса при поемане на храна. Предвижда се както профилактично, така и терапевтично лечение.

Симптомите на понижено фундусно разширяване могат да се усилят в резултат на поемане на химически вещества като например Selective Serotonine Re-uptake Inhibitors (SSRI’s), като флуоксетин, пароксетин, флувоксамин, циталопрамисертралин.

За получаването на фармацевтични състави съгласно настоящото изобретение, ефективно количество отдадено съединение под формата на основа или присъединена сол на киселина като активен ингредиент се комбинират като интимна смес с фармацевтично приемлив носител, който носител може да бъде от твърде разнообразен вид в зависимост от желаната форма за прилагане. Тези фармацевтични състави е желателно да бъдат в подходяща единична дозирана форма, за предпочитане за прилагане орално, ректално или чрез парентерално инжектиране. Например при получаване на състави като орална дозирана форма може да бъде използвана всяка една от обичайно използваните фармацевтични среди, като например вода, пгиколи, масла, алкохоли и други подобни в случай на орални течни препарати като например суспензии, сиропи, еликсири и разтвори: или твърди носители като например нишестета, захари, каолин, смазващи вещества, свързващи вещества, дезинтегриращи средства и други подобни в случаите на прахове, хапчета, капсули и таблетки. Поради лесното им прилагане таблетките и капсулите представляват най-предпочитаната орална единична дозирана форма, в който случай очевидно се използват твърди фармацевтични носители. За парентерални състави носителят обикновено съдържа стерилна вода (поне по-голямата част), въпреки че могат да бъдат включени и други инградиенти например за подобряване на разтворимостта.

Инжекционни разтвори например могат да бъдат приготвени, като носителите включват солев разтвор, разтвор на глюкоза или смес на глюкоза и солев разтвор. Могат да бъдат приготвени също инжекционни суспензии, в който случай могат да бъдат използвани подходящи течни носители, суспендиращи средства и други подобни. В състави, подходящи за перкутанно прилагане, носителите по избор съдържат средства за усилване на проникването и/или подходящо омокрящо средство, по избор комбинирано с подходящи добавки от всякакво естество в малки пропорции, които добавки не причиняват значително вредно действие на кожата. Добавките могат да улеснят прилагането към кожата и/или могат да бъдат полезни за получаването на желаните състави. Тези състави могат да бъдат прилагани по различен начин например по трансдермален начин, на място като мазила. Присъединени соли на киселина на (I) благодарение на повишената си разтворимост в сравнение с съответната основна форма очевидно са повече желани при приготвянето на водни състави.

Особено е благоприятно получаването на споменатите по-горе фармацевтични състави в единична дозирана форма за лесно прилагане и еднаквост надозата. Единичната дозирана форма, както се използва тук в описанието и претенциите, се отнася до отделни физични единици подходящи за единични дози, като века единица съдържа предварително определено количество активен инградиент, изчислено да доведе до желания терапевтичен ефект и във връзка с необходимия фармацевтичен носител. Примери на такива единични дозирани форми са таблетки (включително нарязани или таблетки с покритие), капсули, хапчета, пакетчета прахове, нишестени капсули, разтвори или суспензии за инжектиране, чаени лъжици, супени лъжици и подобни; и отделни техни части.

За орално прилагане фармацевтичните състави могат да бъдат под формата на твърди дозирани форми, например таблетки (както форми само за гълтане така и за дъвчене), капсули или желекапсули, приготвени по традиционни начини с фармацевтично приемливи инертни лекарствени среди като например свързващи вещества (например предварително приготвено във вид на гел царевично нишесте, поливинилпиролидон или хидроксипропил мети л целулоза); пълнители (например лактоза, микрокристална целулоза или калциев фосфат); смазващи вещества например магнезиев стеарат; талк или силициев двуокис); дезинтегрираш и средства като например картофено нишесте или натриев нишестен гликолат), омокрящи средства (например натриев лаурил сулфат). Таблетките могат да бъдат покрити по известните в техниката начини.

Течните препарати за орално прилагане могат да имат формата, например на разтвори, сиропи или суспензии, или те могат да бъдат представени под формата на сух продукт за приготвяне с вода или друга подходяща течност преди използване. Такива течни препарати могат да бъдат приготвени по традиционни начини, по избор с подходящи фармацевтично приемливи добавки като например суспендиращи средства (например сорбитолов сироп, метилцелулоза, хидроксипропил метилцелулоза или хидрогенирани хранителни мазнини); емулгиращи средства (например лецитин или акация); неводни течности (например бадемено масло, маслени естери или етил алкохол); и консерванти (например метил или пропил р-хидроксибензоати или сорбинова киселина).

Фармацевтично приемливите подсладители включват за предпочитане поне един силен подсладител като например захарин, натриев или калциев захарин, аспартам, ацеслуфам, калиев, натриев цикламат, алитам, дихидрохалконов подсладител, монелин, стевиозид или сукралоза (4,1 ',6'-трихлоро-4,1 ',6'-тридеоксигалактозахароза), за предпочитане захарин, натриев или калциев захарин, и по избор подсладители с поголяма маса като например сорбит, манит, фруктоза, захароза, малтоза, изомалц, глюкоза, сироп от хидрогенирана глюкоза, ксилиц карамел или мед.

Силните подсладители са удобни за използване в ниски концентрации. Например в случай на натриев захарин концентрацията може да бъде в интервала от 0.04% до 0.1% (тегл./об.) на база на общия обем на крайната форма за прилагане и за предпочитане е около 0.06% във формите с ниска доза и около 0.08% в такива с голяма доза. Подсладителите с голяма маса могат да бъдат използвани ефективно в по-големи количества в интервал от около 10% до около 35%, за предпочитане от около 10% до 15% (тегл./об.).

Фармацевтично приемливи ароматизатори, които могат да маскират инградиентите с горчив вкус при форми за прилагане с ниска доза за предпочитане са плодовите ароматизатори като например череша, малина и ягода. Комбинация от два ароматизатора може да доведе до много добри резултати. При форми за приложение в големи дози могат да бъдат необходими по-силни ароматизатори като карамел шоколад ароматизатор, джоджен (Mint) Cool ароматизатор, фантази ароматизатор и други подобни фармацевтично приемливи силни ароматизатори. Всеки ароматизатор може да бъде представен в крайния състав с концентрация в интервала от 0.05% до1% (тегл./об.). Комбинация от споменатите силни ароматизатори се използва с предпочитание. За предпочитане се използват ароматизатори, които не претърпяват изменение или загуба на вкуса и цвета при киселата среда на формата за приложение.

Съединенията съгласно настоящото изобретение могат също да бъдат приготвени като депопрепарати. Такива форми за прилагане с продължително действие могат да бъдат прилагани чрез имплантиране (например подкожно или интрамускулно) или чрез интрамускулно инжектиране. Така например съединенията могат да бъдат приготвени с подходящи полимерни или хидрофобни материали (например емулсии в приемливо масло) или йонообменни полимери или като ограничено разтворими производни, като например ограничено разтворима сол.

Съед иненията съгласно изобретението могат да бъдат приготвени за парентерално прилагане чрез инжектиране, подходящо интравенозно, интрамускулно или подкожно инжектиране, като например болус инжектиране или непрекъсната интравенозна инфузия. Препаратите за инжектиране може да са представени под формата на единична дозирана форма например ампули или контейнери с мултидози с добавен консервант. Съставите могат да бъдат под формата на суспензии, разтвори или емулсии в маслена или водна течна среда и могат съдържат средства за формоване като изотонизиращи, суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи средства. Алтернативно, активният инградиент може да бъде под формата на прах за приготвяне преди използване с подходяща течна среда например стерилна вода.

Съединенията съгласно изобретението могат също да бъдат приготвени като ректални състави, като например супозитори или задържане на клизма, например съдържащи обичайна супозиторна база като кокосово масло или други глицериди.

За интраназално прилагане съединенията съгласно изобретението могат да бъдат използвани например като течен спрей, като прах или под формата на капки.

Препаратите съгласно настоящото изобретение може по избор да включват противопричинители на газове като например симетикон, алфаD-галактозидаза и подобни.

По принцип се очаква, че терапевтично ефективното количество ще бъде от около 0.001 mgkg до около 2 mg/kg телесно тегло, за предпочитане от около 0.02 mg/kg до около 0.5 mg/kg телесно тегло. Методът за лечение може също да включва прилагане на активния инградиент при режим от два и четири приема на ден.

Експериментална част

В описаната по-долу методика се използват следните съкращения: “ACN” се отнася за ацетонитрил, “THF” се отнася за тетрахидрофуран, “DCM” се отнася за дихлорометан и “MIK” се отнася за метил изобутил кетон.

За някои химически съединения се използва химическа формула, например СН₂С1₂ - дихлорометан, CHjOH - метанол, NH₃- амоняк, НС1 - солна киселина, NaOH - натриева основа и Na₂CO₃ натриев карбонат.

В този случай стереохимичната изомерна форма, която е изолирана първа се обозначава като “А” и втората - като “В”, без допълнително отбелязване на фактическата стереохимична конфигурация.

А. Получаване на междинните съединения Пример А. 1.

а) Смес от етил 3 -метокси-4-оксо-1пиперидинкарбоксилат (0.248 mol) и Ν,Νбис(фенилметил)-1,3-пропандиамин (0.248 mol) в метанол (600 ml) се хидрогенира при 50°С с паладий върху активен въглерод (5%, 5 g) като катализатор в присъствие на тиофен (4%, 5 ml). След поемане на водород (1 eq) катализаторът се отфилтрира, филтратът се изпарява и се добива

109.8 g (±)-етил 4-[[3-[бис-(фенилметил)амино]пропил]амино]-3-метокси-1 -пиперидинкарбоксилат (междинно съединение 1).

b) Смес от междинно съединение (1) (0.25 mol) в метанол (500 ml) се хидрогенира при 50°С с паладий върху активен въглерод (5.0 g) като катализатор. След поемането на водород (2 eq) катализаторът се отфилтрира, филтратът се изпарява и се добива 66.3 g (102%) (±)-етил 4-[(3-аминопропил)амино]-3-метокси-1-пиперидинкарбоксилат (междинно съединение 2).

c) Смесотмеждинно съединение (2)(0.13 mol) и 1,1 '-карбонилбис-1 Н-имидазол (0.13 mol) в THF (500 ml) се бърка под обратен хладник в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява. Остатъкът кристализира от CAN. Утайката се отфилтрира и обезводнява като се добива 20.0 g (±)-етил-3-метокси4-(тетрахидро-2-оксо-1(2Н)пиримидинил)-1 -пиперидинкарбоксилат (междинно съед. 3).

d) Смес от междинно съединение (3) (0.0105 mol) в солна киселина (50 ml) и оцетна киселина (5 ml) се бърка и си нагрява под обратен хладник в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се обезводнява и се добива 2.05 g (68%) (±)-тетрахидро-1-(3-метокси-4пиперидинил)-2( 1 Н)пиримидинон дихидрохлорид (междинно съединение 4).

Пример А.2.

a) Смес от (8)-1-(фенилметил)-3-пиролвдинамин (0.115 mol) и 2-пропен нитрил (0.115 mol) в етанол (250 ml) се бърка и нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h. Добавя се 2-пропен нитрил (1 g) и реакционната смес се бърка и нагрява под обратен хладник допълнително в продължение на 2 h. Разтворителят се изпарява и се добива 27.0 g (8)-3-[[1-(фенилметил)-3пиролидинил]амино]пропаннитрил (междинно съединение 5).

b) смес на междинно съединение (5) (макс. 0.115 mol) в разтвор на амоняк в метанол (400 ml) се хидрогенира при температура под 20°С с Raney никел (3.0 g) като катализатор. След поемане на водород (2 eq), катализаторът се отфилтрира и филтратът се изпарява, добива се 28.0 g (S)-N-[l(фенилметил)-3-пиролидинил]-1,3-пропандиамин (междинно съединение 6).

Смес на междинно съединение (6) (0.12 mol) и 1,1 '-карбонилбис-1 Н-имидазол (0.12 mol) в THF (500 ml) се бърка и нагрява и под обратен хладник в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява и се добива 22.5 g (S)-1 -[ 1 -(фенилметил)3-пиролидинил]-2(1Н)пиримидинон (междинно съединение 7).

d) Смес на междинно съединение (7) (0.087 mol) в метанол (400 ml) се хидрогенира с паладий върху активиран въглен (3.0 g) като катализатор. След поемане на водород (1 eq), катализаторът се отфилтрираифилтратьтсеизпарява;добивасе 14.3 g (S)-1 -(3 -пиролидинил)-2( 1 Н)пиримидинон (междинно съединение 8).

По подобен начин се добива (R)-l-(3пиролидинил)-2( 1 Н)пиримидинон (междинно съединение 9).

Пример А.З.

a) Смес на 4-амино-1-(фенилметил)-4пиперидинметанол (0.0182 mol) и 2-пропен нитрил (0.0304 mol) в етанол (80 ml) се бърка и нагрява под обратен хладни к в продължение на два дни. Добавя се 2-пропен нитрил (2 ml). Сместа се бърка и нагрява под обратен хладни к в продължение на 5 h. Добавя се отново 2-пропеннитрил (2 ml). Сместа се бърка и нагрява под обратен хладник в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства върху силикагел на стъклен филтър (елюант: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Желаните фракции се обединяват и разтворителят се изпарява; добива се 3-[[4-(хидроксиметил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинил]амино]-пропаннитрил (междинно съединение 10).

b) Смес на междинно съединение (10) (0.0159 mol) в метанол наситен с NH₃ (150 ml) се хидрогенира при 14°С с Raney никел (1/2 лъжица) като катализатор. След поемане на водород (2 eq) катализаторът се отфилтрира, филтратът се изпарява и се добива 3.8 g 4-[(3-аминопропил)амино]-1(фенилметил)-4-пиперидин-метанол (междинно съединение 11).

c) 1,Г-карбонилбис-1Н-имидазол (0.0149 mol) се добавя към смес на междинно съединение (11) (0.0137 mol) в THF (40 ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Утайката се отфилтрира, кристализира от ACN, отфилтрира се, промива се с ACN и DIPE и след това се обезводнява, добива се 2.05 g тетрахидро

1-[4-(хидрокси-метил)-1-(фенилметил)-4пиперидинил]-2( 1 Н)-пиримидинон (междинно съединение 12, т.т. 210°С).

d) Смес на междинно съединение (12) (0.0059 mol) в метанол (100 ml) се хидрогенира с паладий върху въглерод (1 g) като катализатор. След поемане на водород (1 eq), катализаторът се отфилтрира и филтратът се изпарява и кристализира от ACN; добива се 0.6 g тетрахидро-1-[4(хидроксиметил)-4-пиперидинил]-2(1Н)пиримидинон (междинно съединение 13, т.т. 162°С).

Пример А.4.

a) Смес от естер на етил 4-(аминометил)-4хидрокси-1 -пиперидинкарбоксилна киселина (0.248 mol) и 2-пропеннитрил (0.0414 mol) в етанол (110 ml) се бърка и нагрява под обратен хладник в продължение на 5 h. Разтворителят се изпарява. Добавя се DCM. Разтворителят се изпарява. Добавя се толуол. Разтворителят се изпарява. Отново се добавя 2-пропеннитрил (1.3 5 ml) и етанол (110 ml). Сместа се бърка и нагрява под обратен хладник в продължение на една нощ. Отново се добавя 2пропеннитрил (1.35 ml). Сместа се бърка и нагрява под обратен хладник в продължение на два дни. Изпарителят се изпарява и се добива 5.5 g етил 4[[(2-цианоетил)амино]метил]-4-хидрокси-1пиперидинкарбоксилат (междинно съединение 14).

b) Смес на междинно съединение (14) (0.0216 mol) в метанол наситен с NH₃ (150 ml) се хидрогенира с Raney никел (1/2 лъжица) като катализатор. След поемане на водород (2 eq) катализаторът се отфилтрира, филтратьтсе изпарява и се пречиства чрез хроматография на колона със силикагел (елюант: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 90/10). Желаните фракции се обединяват, разтворителят се изпарява и се добива 3,8 g етил 4-[[(3аминопропил)амино]метил]-4-хидрокси-1 пиперидинкарбоксилат (междинно съединение 15).

c) 1,1 '-карбонилбис-1 Н-имидазол (0.016 mol) се добавя към смес на междинно съединение (15) (0.0147 moi) в THF (50 ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява. Добавя се вода и DIPE. Сместа се разделя на слоеве. Водният слой се екстрахира с DCM. Органичният слой се обезводнява, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хромато графия на колона със силикагел (елюант: СН₂С1₂/ (CH₃OH/NH₃) 97/3). Желаните фракции се обединяват и разтворителят се изпарява. Остатъкът се иззема в DIPE. Добавя се ACN. Сместа се нагрява до пълно разтваряне и след това се охлажда на ледена баня. Утайката се отфилтрира и обезводнява, добива се 1.5 g етил 4-хидрокси-4[(тетрахидро-2-оксо-1(2Н)-пиримидинил)метил]-1пиперидин-карбоксилат (междинно съединение 16).

d) Смес от междинно съединение (16) (0.1007 mol) и калиева основа (1.0 mol) в 2-пропанол (1200 ml) се бърка и нагрява под обратен хладник в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява. Добавя се вода. Разтворителят се изпарява частично. Добавя се DCM. Органичният слой се отделя, обезводнява, филтрира и разтворителят се изпарява. Остатъкът се иззема в ACN. Утайката се отфилтрира и обезводнява; добива се тетрахидро-1 -[(4-хидрокси-4-пиперидинил)метил]2(1Н)-пиримидинон (межд. съединение 17).

В. Получаване на крайни съединения Пример В. 1.

Смес на междинно съед инение (4) (0.0072 mol) и (-)-(А)-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2карбоксалдехид (0.0092 mol) в метанол (100 ml) се хидрогенира с паладий върху активиран въглерод (2 g) като катализатор в присъствие на тиофен (4%, 1 ml). След поемане на водород (1 eq), катализаторът се отфилтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се фракционира между вода и DCM. Двуфазната смес се алкализира с 50% NaOH, след това се филтрира върху дикалит и двуфазният филтрат се разделя на слоевете си. Органичният слой се обезводнява, филтрира и разтворителят се изпарява и се получава остатък. Този остатък се разделя и се пречиства чрез обратно-фазова течна хроматография върху RP-18 (BDS, 8 microm; елюант: (0.5% NH₄OAc в Н₂О)/ CHjCN/CHjOH 63/7/30). Обединяват се четири групи чисти фракции и техният разтворител се изпарява; добива се 0.4 g [1 (R), [А-(Залфа,4аяфа)]]1 [ 1 -[(3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-ил)метил]-3метокси-4-пиперидинил]-2( 1 Н)-пиримидинон (съединение 1), 0.4 g [1 (R), [В-(Залфа, 4алфа)]]1 -[ 1 -[(3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-ил)метил]3-метокси-4-пиперидинил]-2-( 1 Н)-пиримидинон (съединение 2), 0.1 g [1 (R), [А-(Залфа,4алфа)]]1 -1 [(3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-ил)метил]-3

651Ί8 хидрокси-4-пиперидинил]-2( 1 Н)пиримидинон (съединение 3) и 0.1 g [1 (R), [В (ЗалфаДалфа)]]1-[1-[(3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]3 -хидрокси-4-пиперидинил]-2( 1 Н)пиримидинон (съединение4).

Пример В.2.

Смес на междинно съединение (9) (0.030 mol) и 3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксалдехид (0.028 mol) в метанол (100 ml) се хидрогенира при 50°С с паладий върху активиран въглерод (2 g) като катализатор в присъствие на тиофен (4%, 1 ml). След поемане на водород (1 eq), катализаторът се отфилтрира и филтратът се изпарява. Тази фракция се пречиства чрез хроматография на колона със силикагел (градиентно отмиване с СН₂С1₂/СН₃ОН). Желаните фракции се обединяват и разтворителят се изпарява. Остатькат (±5 g) се отделя и се пречиства чрез хроматография на хирална колона върху хиралгел OD (елюант: хексан/етанол 80/20). Двете групи чисти фракции се обединяват и разтворителят им се изпарява; добива се 1.75 g първа фракция и 1.97 g [3R(B)J-1 -[ 1 -[(3,4-дихидро2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-3-пиролидинил]2(1Н)-пиримидинон (съединение 6). Споменатата първа фракция след това се пречиства чрез хроматография на колона върху RP BDS Spherical силикагел (Hyperprep Cl8 BDS 12оЯ, 8 microm (Shandon); елюант: (0.5% NH₄OAc в H₂O)/CH₃CN 90/10]/CH₃OH/CH₃CN 75/25/0;0/50/50; 0/0/100; 75/ 25/0); добива се 0.45 g [3R(A)]-1 -[ 1 -[(3,4-дихидро2H-1 -бензопиран-2-ил)метил]-3-пиролидинил]2(1Н)-пиримидинон (съединение 5).

Пример В.З.

Смес намеждинно съединение (9) (0.031 mol) и 2Н-1-бензопиран-3-карбоксалдехид (0.031 mol) в метанол (150 ml) се хидрогенира с паладий върху активиран въглерод (2 g) като катализатор в присъствие на тиофен (4%, 1 ml). След поемане на водород (2 eq), катализаторът се отфилтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография на колона със силикагел (градиентно отмиване с CHjCl/CHjOH). Желаните фракции се обединявати разтворителят се изпарява. Остатъкът се разделя на енантиомерите чрез хирална хроматография на колона върху хиралгел OD (елюант: хексан/етанол 50/50) и след това се пречиства чрез реверсивно-фазова високоефективна течна хроматография върху RP-18 (елюант: ((0.5% NH₄OAc в H₂O)/CH₃CN 90/10)/ СН₃ОН/ CH₃CN (0 min) 68/27/5, (24 min) 38/37/25). Най-чистите фракции се обединяват и разтворителят се изпарява. Остатъкът се обезводнява, добива се 0.90 g ^)-1-[1-[(3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран3-ил)метил]-3-пиролидинил]-2(1Н)-пиримидинон (съединение 19).

Пример В.4.

Междинно съединение (13) (0.0094 mol) се добавя към смес на ф)-3,4-дихидро-2Н-1бензопиран-2-метанол метансулфонат (естер) (0.0094 mol) и Na₂CO₃ (0.0282 mol) в MIK (160 ml). Сместа се бърка и нагрява и нагрява под обратен хладник в продължение на 1 седмица като се използва воден сепаратор. Смесителят се изпарява. Добавя се вода и DCM. Органичният слой се отделя, промива се с вода няколко пъти, обезводнява се, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография на колона със силикагел (елюант: СН₂С1₂/ (CH₃OHNH₃) 90/10). Желаните фракции се обединяват и разтворителят се изпарява. Остатъкът се иззема в ACN. Сместа се нагрява до пълно разтваряне и се охлажда на ледена баня. Утайката се отфилтрира и обезводнява, добива се 0.3 g съединение (20) (т.т. 180°С).

Пример В.5.

Смес на [8-(К*Д*)]-3,4-дихидро-2оксиранил-2Н-1-бензопиран (0.0047 mol), междинно съединение (17) (0.0047 mol) иИа₂СО₃ (0.0042 mol) в етанол (150 ml) се бърка и нагрява под обратен хладник в продължение надве нощи. Разтворителят се изпарява. Добавя се вода и DCM. Органичният слой се отделя, обезводнява се, филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се иззема в малко количество ACN. Сместа се нагрява до пълно разтваряне и се охлажда на ледена баня. Утайката се отфилтрира и обезводнява, добива се 0.9 g съединение (30).

В таблицаР-1 и F-2 са дадени съединенията, които са получени съгласно един от горните примери. Използвани са следните съкращения: ,С₂Н₂О₄ означава сол етандиоат.

Таблица F-l.

С-θ №	При. №	Aik	-0“	физични показатели т.т. °C
1	В.1	-сн2-	рсн3 -Q-	[1(R ),[Α-(3α,4α)]]; Т.Т. 124.3°С
2	В.1	-сн2-	—N )	[1(R ),[Β-(3α,4α)]]; Т.Т. 158.8°С
3	В.1	-СНг		[1(R),[A-(3a,4a)]J; Т.Т. 172.1°С
4	В.1	-СНг		[1(R ),[B-(3a,4a)]]; т.т. 153.5°С
5	В.2	-СН2-	-о-	[3R (А)]
6	В.2	-СНГ	—ν'4}—	[3R (В)]
7	В.1	-СНг		[3S (А)]
8	В.1	-СНг-		[3S (В)]
20	В.4	-СН2- L		(R); т.т. 180°С

С-е №	Πρ· Ns	Aik		Физични показатели т.т. °C
21	В.4	-СН2-	_N3z0H	(S); т.т. 200°С; [α]“0-+74.82° (с-26.13 мг/5мл в метанол
22	В.4	-СНз-	/ \ ~О_Л~ '—' он	(S); т.т. 178°С
23	В.5	-СН(ОН)-СН2-	. — _ V/1 1 “Осон	(R-(R*,R*)1+[S-(R*,R*)]
24	В.5	-СН(ОН)-СНг-	-Ос V—он	фракция (В1); т.т. 144°С;
25	В.5	-СН(ОН)-СНг-	У \_ЛМ	фракция (В2); т.т. 90°С;
26	В.5	-СН(ОН)-СН2-	.“Ос™	[R-(R*,S*)]+[S-(R*,S*)J
27	В.5	-СН(ОН)-СН2-	~Ос \он	фракция (А1); т.т. 176°С;
28	В.5	-СН(ОН)-СН2-	“*От '—' >—он	фракция (А2); т.т. 176°С;
29	В.5	-СН(ОН)-СН2-	/ \ 4—' он	т.т. 182°С; [α]2°η=-53.68° (с«25.15 МГ/5МЛ в метанол)
30	В.5	-СН(ОН)-СН2-	“О^ '—1 он	т.т. 182°С; [а]г°0-+48.91° (с=25.76 мг/5мл в метанол)
31	В.5	-СН(ОН)’СН2-	~Ог -- он	фракция (А)

Таблица F-2.

Al

С-θ №	Пр. Ns	Aik	-0—	физични показатели т.т. °C
9	В.З	-сн2-		[1 (А ),[Α-(3α,4α)]]+[1 (Β),[Α-(3α,4α)]] т.т. 201,8°С; [α]%= +57.11° (с=25.39 мг/5мл в метанол)
10	В.З	-сн2-		[1(Α),[Β-(3α,4α)]3; т.т. 200.5°С; [<х]%=- 46.00° (с=25.22 мг/5мл в метанол)
11	В.З	-сн2-		[1(В ),[Β-(3α,4α)]]; [α]%=-85.239 (с=26.40 мг/5мл в метанол)
12	В.З	-СН2-		(CIS)
13	В.З	-сн2-	осн3 -б-	[1 (А ),[Α-(3α,4α)]]; [afD= +62.84° (0=5.75 мг/5мл в DMF)
14	В.З	-сн2-		[1(В ),[А-(3<х,4а)]]; [α]%=+103.63° (с=5.79 мг/5мл в DMF)
15	В.З	-сн2-	осн, <5-	[1(B),[B-(3a,4a)]J; [af0=-54.67° (с=7.50 мг/5мл в DMF)
16	В.З	-сн2-	ОСН3 -о-	[1(A),[B-(3a,4a)]J; т.т. 197°С [«]%=- 107,35° (с=6.80 МГ/5МЛ В DMF)
17	В.З	-сн2-	“Ο-	[ЗА (3S)]; т.т. 126.6?С
18	В.З	-сн2-	—NZS)-	[ЗВ (3S)]; т.т. 113.2°С
19	В.З	-СН2-	\/	(3R)

С. Фармакологични примери

С.1. Измерване на стомашния тонус с електронен баростат на кучета в съзнание

Стомашният тонус не може да бъде измерен чрез манометрични методи. Затова се използва електронен баростат. Това позволява да се изучи физиологичната структура и регулиране на стомашния тонус на кучета в съзнание и влиянието на изпитваните съединения към този тонус.

Баростатьт се състои от въздушна инжекционна система, която чрез 14-French поливинилна 1 θ тръба с два отвора е свързана към свръхтьнък мек полиетиленов балон (максимален обем ±700 ml). Измененията на стомашния тонус се измерват чрез записване на измененията на обема на въздуха в балона вътре в стомаха при поддържане на 15 постоянно налягане. Баростатът поддържа постоянно налягане (предварително избрано) в мекия напълнен с въздух балон, вкаран в стомаха, като обема на въздуха в балона се изменя чрез електронна система с обратна връзка.

Така баростатът измерва стомашната дви- θ гателна активност (свиване или разширяване) като изменения на вътрешно-стомашния обем (съответно намаляване или увеличаване) при постоянно вътрешно-стомашно налягане. Баростатът се състои от линейно деформиращ се еталон, свързан 2 5 с електронно реле към въздушна инжекционноаспирационна система. Както линейно деформиращия се еталон, така и инжекционната система, са свързани чрез поливинилова тръба с два отвора към свръх тънък полиетиленов балон. Задаващо устройство в баростата позволява да се избере ниво на налягането, което ще бъде поддържано във вътрешно-стомашния балон.

Женски кучета гончета, с тегло 7-17 kg, се тренират да стоят спокойно на Стойката на Павлов. Имплантира им се стомашна канула при обща анестезия и асептични предпазни мерки. Прави се разрез през стената на стомаха след средната лапаротомия в надлъжна посока между поголямата и по-малката крива, 2 cm над Latarj et нерви. Канулата се закрепва към стената на стомаха чрез двоен кесиен шев и се изважда през остатъка от раната на левия квадрант на хипохондрума. Кучетата се възстановят в продължение на две седмици.

При започване на експеримента канулата се отваря, за да се отстранят всякакви остатъци от стомашен сок и храна. Ако е необходимо стомахът се промива с 40 до 50 ml средно затоплена вода. Свръх тънкият балон на баростата се поставя във фундуса на стомаха през стомашната канула. За да се осигури лесно разгъване на балона вътре в стомаха по време на експеримента, двукратно с балона се вкарва обем от 300400 ml.

Когато в периода на стабилизиране, максимум 90 min, обемът на стомаха е стабилен в продължение на 15 min при постоянно налягане 6 mm Hg (около 0,81 kPa), съединението за изследване се прилага подкожно (S.C.) или интрадуоденално (I.D.). С изследваните съединения се провежда скрининг т.е. измерва се изменението на обема на стомаха, обикновено при 0.63 mg/kg. Ако тестваното съединение покаже активност при скрининг пробата се провежда изследване с други дози и начини на прилагане. На таблица С-1 са посочени сумарното средно максимално изменение на обема но разширяване на фундуса от проведеното наблюдение в продължение на 1 h след S.C. или I.D. прилагане на изследваното съединение (0.63 mg/kg).

Таблица С.1.

-4-9-

C-G	На-	Максим, изм.	С-е	На-	Максим.изм.
№	чин	на обема (мл)	№	чин	на обема (мл)
2	S.C.	9	21	S.C.	68
7	I.D.	16	24	S.C.	48
8	I.D.	22	25	S.C.	23
8	S.C.	29	27	S.C.	46
20	I.D.	178	28	S.C.	21
11	I.D.	64	30	I.D.	34
20	S.C.	262	31	I.D.	26

С.2. Вазоконстриктивна активност на базиларна артерия

Сегменти от базиларни артерии, взети от прасета (анестезирани с натриев пентобарбитал) се поставят за записване на изометричното 5 разширяване в органична баня. Препаратите се поставят в баня от Krebs-Henseleit разтвор. Разтворът се държи при 37°С и се обгазява със смес от 95% О₂-5% СО₂. Препаратите се разтягат до получаване на стабилно базово разширяване при 2 g. 10

Препаратите се подлагат на свиване със серотонин (ЗхЮ'⁷ М). Измерва се реакцията при добавяне на серотонин и след това серотонинът се отмива. Тази процедура се повтаря до получаване на стабилни реакции. След това тестваното 15 съединение се поставя в органичната баня и се измерва свиването на препаратите. Тази реакция на свиване се изразява като процент от измерената преди това реакция към серотонин. ЕО₅₀-стойността (моларна концентрация) се определя като концент- 20 рация, при която тестваното съединение предизвиква 50% от реакция на свиване получена със серотонин. Тези ED^-стойности се оценяват от опитите с три различни препарата.

Claims (8)

1. Патентни претенции

   1. Пиролидинилови, пиперидинилови или хомопиперидинилови заместени (бензодиоксан, бензофуран или бензопиран)производни съеди- 30 нения с формула (I) тяхна стереохимична изомерна форма, Nоксидна форма, фармацевтично приемлива присъединена сол на киселина или амониева четвърти чна сол, където

   Aik е С_малкилкарбонил, С_малкилкарбонилС_малкид карбонил, карбонилС_малкил или С ^алкандиил по избор заместен с хидроксилна група, халоген, амино група, хидроксиС_малкид С_малкилокси, С₁₄алкилоксиС_]4алкил, С_малкилкарбонилокси,С_малкилкарбонилоксиС_малкилоксикарбонилокси или С₃₄₅циклоалкилкарбонилоксиС_малкилоксикарбонилокси;

   -Z'-Z²- е бивалентен радикал с формула: -O-CH(R⁴)-CH₂- (а-1), -O-CH(R⁴)-CH₂-O (а-2), -O-CH(R⁴)-CH₂-S (а-3), -O-CH(R⁴)-CH₂-CH₂- (а-4), -O-CH(R⁴)-CH₂-CH₂-CH₂- (а-5), -O-C (R⁴)=CH- (а-6), -O-C(R⁴)=CH-CH₂- (а-7), -O-C(R⁴)=CH-CH₂-CH₂- (а-8), или -O-CH(R⁴)-CH = CH- (а-9), в които по избор един или два водородни

   атома на един и същ или различен въглероден атом могат да бъдат заместени с хидроксилна група;

   R¹, R² и R³ всеки независимо един от друг са избрани от водород С^алкил, С^алкенил, С^алкилокси, трихалометил, трихалометокси, халоген, хидроксилна група, циано група, нитро група, амино група, С₁₆алкилкарбониламино, С_{] 6}алкилоксикарбонил, С₁₄алкилкарбонилокси, аминокарбонил, моно- или ди(С₁₆алкил)аминокарбонил, аминоС^алкил, моно- или ди(С_1балкил)аминоС₁₄₅алкил,С_малкилкарбонилоксиС_малкилкарбонилокси, или С₃₆циклоалкилкарбонилокси С1_₄алкилоксикарбонилокси или когато R¹ и R² са съседни въглеродни атоми, R' и R² взети заедно могат да образуват бивалентен радикал с формула:

   -сн₂-сн₂-сн₂- (Ь-1) -о-сн^- (Ь-6) -сн₂-сн₂-сн₂-сн₂- (Ь-2) -о-сн^сн^о- (Ь-7) -сц-сц-сн.-сн.-сц- (Ь-З) -о-с^-сн^- (Ь-8) -сн=сн-сн-сн- (Ь-4) -о-СН^СЦ-СЦ-СЦ- (Ь-9) -о-сн₂-о- (Ь-5)

   в които по избор един или два водородни атома на един и същ или различен въглероден атом са заместени с хидроксилнагрупа, С_малкил или СН₂ОН;

   R⁴ е водород Смалкил, фенилметил, хидроксиС₁₄алкил, С_{! 6}алкилоксиС₁₄алкил, С] ₄ал килоксикарбонил, С^алкилкарбонилоксиС, ₄алкилоксикарбонил, С_3б циклоалкилкарбонилоксиС_малкилоксикарбонилокси или пряка връзка, когато бивалентният радикал -Z'-Z²- е формула (а-б), (а-7) или (а-8);

   е бивалентен радикал с формула

   R¹¹ —N^-(_CH₂)(с-2) (с-4) га' (^с_5) (с-6) където теО или 1;

   R⁶ е С₁₄алкил, халоген, хидроксилна група, хидроксиС_малкил, С_малкилокси, аминоС_малкил, С_малкилоксикарбонил, С_малкилкарбонилоксиС]. ₄алкилоксикарбонил или С_{3 6}циклоалкилкарбонилоксиС_малкилоксикарбонилокси;

   R¹¹ е водород, С₁₄алкил, халоген, хид2Q роксилна група, хидроксиС_малкил, С_малкилокси, аминоС_малкил, Смалкилоксикарбонил, С_малкилкарбонилоксиС_малкилоксикарбонил или С_зч.циклоалкилкарбонилоксиС_малкилоксикарбонилокси;

   R⁵ е радикал с формула

   JU А Rk^R¹⁰ ψ T VV^! Ψ (CHJpl (CHjJp —N N_R Ψ (d-1) (d-2) (d-3) (d-4) (d-5)

   където η е 1 или 2;

   р¹ е 0 и р² е 1 или 2; р¹ е 1 или 2 и р² е 0;

   X е кислород, сяра, NR⁹ или CHNO₂;

   Y е кислород или сяра;

   R⁷ е водород, С₁₆алкил, С_{3 6}циклоалкил, фенил или фенилметил; 40

   R⁸ е С_{] б}алкил, С₃^циклоалкил, фенил или фенилметил;

   R⁹ е циано група С_]6алкил, С_{3 6}циклоалкил, Смалкилоксикарбонил или аминокарбонил;

   R¹⁰ е водород или С_{[ 6}алкил;

   или R⁹ и R¹⁰ взети заедно с азотен атом, към който те са свързани могат да образуват пиролидинил, пиперидинил, хомопиперидинил, пиперазинил или морфолинилова група, по избор заместена с С, .алкил или С, .алкилокси; и

   1-4 1-4 ’

   Q е бивалентен радикал с формула

   -CH2-CH2- (e-1) -CO-CH2- (e-6) -CH2-CH2-CH2- (e-2) -(CH2)2-CO- (e-7) -CH2-CH2-CH2-CH2- (e-3) -CO-(CH2)2- (e-8) -CH=CH- (e-4) -CO-CH2-CO- (e-9) -CH2-CO- (e-5) -CH2-CO-CH2

   където по избор един или два водородни атома на един и същ или различен въглероден атом могат да бъдат заместени с С_{| 4}алкил, хидроксилна група или фенилна група или

   Q е бивалентен радикал с формула (е-11)
2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в което R⁵ е радикал с формула (d-Ι), в която X е кислород, Q е радикал с формула (е-1) или (е-2).
3. 3. Съединение съгласно претенция 1, в което R⁴ е водород; -7)-7/- е формула -СН₂-СН₂- (а-4), Aik е -CHj-; бивалентният радикал-^)— е формула (с-1), в която R¹¹ е хидроксилна група или метокси група и т=0; и R⁵ е радикал с формула (d-Ι), в която X е кислород, R⁷ е водород и Q е (е-2).
4. 4. Съединение съгласно претенция 1, в което R⁴ е водород; -Ъ^х-7)- е формула -СН,-СН₂- (а-4), Aik е -СН₂-; бивалентният радикал —θ- е формула (с-2) и т=0; и R⁵ е радикал с формула (d-Ι), в която X е кислород, R⁷ е водород и Q е (е-2).
5. 5. Съединение съгласно претенция 1, в което R⁴ е водород; -7)-7)- е формула -СН₂-СН₂- (а-4), Aik е -СН(ОН)-СН₂-; бивалентният радикал-^А^-

   5 е формула (с-1), m=0; R⁶ е хидроксилна група или хидроксиметил, и R⁵ е радикал с формула (d-Ι), в която X в кислород, R⁷ е водород и Q е (е-2).
6. 6. Фармацевтичен състав, включващ фармацевтично приемлив носител и терапевтично

   10 активно количество от съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 5.
7. 7. Метод за получаване на фармацевтичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че терапевтично активното количество на

   15 съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 5 е интимно смесено с фармацевтично приемлив носител.
8. 8. Съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 5 прилагано като лекарство.

   20 9. Метод за получаване на съединение с формула (I), характеризиращ се с това, че

   а) междинно съединение с формула (II) се алкилира с междинно съединение с формула (Ш) в инертен разтворител и по избор в присъствие на 25 подходяща основа (I)

   Ь) междинно съединение с формула (IV), в която Aik¹ представлява пряка връзка или С₁₅ал- като в горните реакционни схеми радикалите - 7)-7)-, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, Aik и бивалентният радикал са съгласно определението от претенция 1 и W е подходяща отцепваща група;

   с) или, съединения с формула© се превръщат едно в друго като се следват известните от техниката кандиил, се алкилира редукционно с междинно съединение с формула (III);

   Н~£а^—R⁵ ------► (I) (Ш) реакции за трансформиране; или по желание съед инение с формула (1) се превръща в присъединена сол на киселина, или обратно присъединена сол на киселина на съединение с формула © се превръща в свободна основа с алкални; и по желание се получават негови стереохимични изомерни форми.