KR100702526B1 - 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 호모피페리디닐 치환된(벤조디옥산, 벤조푸란 또는 벤조피란) 유도체 - Google Patents

피롤리디닐, 피페리디닐 또는 호모피페리디닐 치환된(벤조디옥산, 벤조푸란 또는 벤조피란) 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 N-옥사이드 형태, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다:
Figure 112001029722614-pct00037
상기 식에서,
-Z1-Z2-는 2가 라디칼이고,
R1, R2, 및 R3 는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 하이드록시, 할로등으로부터 선택되거나;
R1 및 R2가 인접한 탄소상에 있을 때, R1 및 R2는 함께 화학식의 2가 라디칼을 형성할 수있고; Alk는 임의로 치환된 C1-6알칸디일이며; 2가 라디칼(a)는 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 또는 트로필이고;
R5는 화학식 (c-1), (c-2), (c-3), (c-4), (c-5)(여기에서, n은 1 또는 2이 고; p1은 0이며, p2는 1 또는 2이거나; p1은 1 또는 2이고, p2 는 0이며; X는 산소, 황 또는 =NR9이다)이며;
Y는 산소 또는 황이고;
R7은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 페닐메틸이며;
R8은 C1-6 알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 페닐메틸이고;
R9는 시아노, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬옥시카보닐 또는 아미노카보닐이며;
R10은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
Q는 2가 라디칼이다.
상기 생성물의 제조 방법, 상기 생성물을 포함하는 제제 및 약제로서, 특히 손상된 저부 이완과 관련된 증상을 치료하기 위하여 그의 용도가 개시된다.

Description

피롤리디닐, 피페리디닐 또는 호모피페리디닐 치환된 (벤조디옥산, 벤조푸란 또는 벤조피란) 유도체{Pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives}
본 발명은 위 저부(fundic) 이완 성질을 갖는 신규의 아미노메틸크로만 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
구조적으로 관련된 아미노메틸크로만 유도체가 항정신병제로서 유용한 선택적 자가수용체 길항제로서 US-5,541,199에 개시되어 있다. 5-HT1 형의 중추 5-하이드록시트립타민 수용체에 대해 친화성을 갖고, 따라서 중추신경계 질환의 치료에 적절한 다른 구조적으로 관련된 아미노메틸크로만 유도체가 US-5,137,901에 개시되어 있다.
1993년 6월 16일 공개된 EP-0,546,388에는 5-HT1 형의 중추 5-하이드록시트립타민 수용체 및 D2-형의 도파민 수용체에 대해 친화성을 갖는 구조적으로 관련된 아미노-메틸크로만 유도체가 개시되어 있다. 1994년 12월 14일 공개된 EP-0,628,310에는 HIV-프로테아제 억제용으로 동일한 아미노메틸크로만 유도체의 용도 가 포함되어 있다.
1974년 7월 18일 공개된 DE-2,400,094에는 혈압 강하 활성을 갖는 1-[1-[2-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-하이드록시에틸]-4-피페리딜-2-벤즈이미다졸리논이 개시되어 있다.
1980년 6 월 26일 공개된 DE-2,852,945에는 항고혈압 활성을 갖는 벤조디옥사닐하이드록시에틸-피페리딜이미다졸리디논이 개시되어 있다.
1979년 10월 3일 공개된 EP-0,004,358에는 항우울제 및 정신 자극제로서 유용한 N-옥사사이클로알킬알킬피페리딘이 개시되어 있다.
1982년 3월 24일 공개된 EP-0,048,218에는 항우울제 활성을 갖는 N-옥사사이클로알킬알킬피페리딘의 N-옥사이드가 개시되어 있다.
1993년 9월 2일 공개된 WO-93/17017에는 혈관확장에 관련된 증상, 예를들어 편두통, 구발성두통 및 혈관 질환과 관련된 두통을 치료하는데에 유용한 선택적 혈관수축제로서 [(벤조디옥산, 벤조푸란 또는 벤조피란)알킬아미노]알킬-치환된 구아니딘이 개시되어 있다.
1995년 2월 23일 공개된 WO-95/053837에는 또한 혈관수축 활성을 갖는 디하이드로벤조피란-피리미딘 유도체가 포함되어 있다.
다른 구조적으로 관련된 아미노메틸크로만 유도체가 1997년 8월 7일 공개된 WO-97/28157에 퇴화성 신경 증상의 치료에 유용한 α2-아드레날린성 수용체 길항제로서 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 구조적으로 R5 치환체의 성질에 의해, 약리학적으로 예기치않게 이들 화합물이 저부 이완 성질을 갖는다는 사실에 의해 인용된 본 분야의 공지된 화합물과는 다르다. 또한, 본 발명의 화합물은 혈관수축제 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는다는 점에서 추가의 이익이 되는 약리학적 성질을 갖는다.
음식의 소모동안, 저부, 즉 위의 근접부는 이완하고 "저장부" 기능을 제공한다. 음식의 섭취시 저부의 결함있는 적응 이완을 갖는 환자는 위 팽창에 과민성이고, 소화불량 증상을 나타내는 것으로 나타났다. 따라서, 결함있는 저부 이완을 정상화시킬 수 있는 화합물이 상기 소화불량 증상을 앓고있는 환자를 구제하는데에 유용하다고 믿어진다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 N-옥사이드 형태, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 또는 그의 4급 암모늄 염에 관한 것이다:
Figure 112001029722614-pct00001
상기 식에서,
Alk는 C1-4알킬카보닐, C1-4알킬카보닐C1-4알킬, 카보닐, 카보닐C 1-4알킬, 또는 하이드록시, 할로, 아미노, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시C 1-4알킬, C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시, 또는 C3-6사이클로알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시에 의해 임의로 치환된 C1-6알칸디일이고;
-Z1-Z2는 하기 화학식의 2가 라디칼이며
-O-CH(R4)-CH2- (a-1),
-O-CH(R4)-CH2-O- (a-2),
-O-CH(R4)-CH2-S- (a-3),
-O-CH(R4)-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH(R4)-CH2-CH2-CH2- (a-5),
-O-C(R4)=CH- (a-6),
-O-C(R4)=CH-CH2- (a-7),
-O-C(R4)=CH-CH2-CH2- (a-8), 또는
-O-CH(R4)-CH=CH- (a-9)
(여기에서, 임의로 동일하거나 상이한 탄소 원자상의 하나 또는 두 개의 수소 원자는 하이드록시에 의해 대체될 수 있다);
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C 3-6알케닐, C1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C 1-6알킬, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시, 또는 C3-6사이클로알킬카보닐옥시C 1-4알킬옥시카보닐옥시로부터 선택되거나;
R1 및 R2가 인접한 탄소 원자상에 있을 때, R1 및 R2가 함께 하기 화학식의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며
-CH2-CH2-CH2- (b-1),
-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2),
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-3),
-CH=CH-CH=CH- (b-4),
-O-CH2-O- (b-5),
-O-CH2-CH2- (b-6),
-O-CH2-CH2-O- (b-7),
-O-CH2-CH2-CH2- (b-8),
-O-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-9),
(여기에서, 임의로 동일하거나 상이한 탄소 원자상의 하나 또는 두 개의 수소 원자가 하이드록시, C1-4 알킬 또는 CH2OH에 의해 대체될 수 있다);
R4는 수소, C1-6알킬, 페닐메틸, 하이드록시C1-4알킬, C1-4 알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐, C3-6사이클로알킬카보닐옥시 C1-4알킬옥시카보닐옥시, 또는 2가 라디칼 -Z1-Z2가 화학식(a-6), (a-7) 또는 (a-8)일 때 직접 결합이고;
Figure 112001029722614-pct00002
는 하기 화학식의 2가 라디칼이며
Figure 112001029722614-pct00003
Figure 112001029722614-pct00004
여기에서,
m은 0 또는 1이며;
R6는 C1-4알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시C1-4알킬, C1-4 알킬옥시, 아미노C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐옥시C1-4 알킬옥시카보닐, 또는 C3-6사이클로알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시이고;
R11은 수소, C1-4알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시C1-4알킬, C 1-4알킬옥시, 아미노C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐옥시C1-4 알킬옥시카보닐, 또는 C3-6사이클로알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시이며;
R5는 하기 화학식의 라디칼이고
Figure 112001029722614-pct00005
여기에서,
n은 1 또는 2이며;
p1은 0이고, p2는 1 또는 2이거나; p1은 1 또는 2이고, p2는 0이고;
X는 산소, 황, NR9 또는 CHNO2이며;
Y는 산소 또는 황이고;
R7은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 페닐메틸이며;
R8은 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 페닐메틸이고;
R9는 시아노, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬옥시카보닐 또는 아미노카보닐이며;
R10은 수소 또는 C1-6알킬이거나;
R9 및 R10은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 C1-4알킬 또는 C1-4 알킬옥시에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐그룹을 형성할 수 있고;
Q는 하기 화학식의 2가 라디칼
-CH2-CH2- (e-1),
-CH2-CH2-CH2- (e-2),
-CH2-CH2-CH2-CH2- (e-3),
-CH=CH- (e-4),
-CH2-CO- (e-5),
-CO-CH2- (e-6),
-(CH2)2-CO- (e-7),
-CO-(CH2)2- (e-8),
-CO-CH2-CO- (e-9),
-CH2-CO-CH2- (e-10),
(여기에서, 임의로 동일하거나 상이한 탄소 원자상의 하나 또는 두 개의 수소 원자가 C1-4알킬, 하이드록시 또는 페닐에 의해 대체될 수 있다)이거나,
Q는 하기 화학식의 2가 라디칼이다:
Figure 112001029722614-pct00006
상기 정의에서 사용된 바, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에 대한 총칭이다; C1-4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸-에틸, 2-메틸프로필등을 정의하고; C1-6 알킬은 C1-4알킬 및 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를들어, 2-메틸-부틸, 펜틸, 헥실등을 포함하고; C3-6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실에 대한 총칭이며; C3-6알케닐은 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 불포화 탄화수소 라디칼, 예를들어 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐을 정의하고; C1-2알칸디일은 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 정의하며; C1-5알칸디일은 1 내지 5개의 탄소원자를 함유하는 2가 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼, 예를들어, 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일 및 그의 측쇄 이성체를 정의하고; C1-6알칸디일은 C1-5 알칸디일 및 6개의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를들어 1,6-헥산디일등을 포함한다. 용어 "CO"는 카보닐 그룹을 언급한다.
2가 라디칼 -Z1-Z2-가 화학식(a-6), (a-7) 또는 (a-8)인 화학식(I)의 화합물에서, 치환체 R4는
Figure 112001029722614-pct00007
부위에 직접 결합이다.
상기에서 사용된 바 용어 "입체화학적 이성체 형태"는 화학식(I)의 화합물이 소유할 수 있는 모든 가능한 이성체 형태를 정의한다. 달리 언급되거나 나타내지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체이성체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기초 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 함유한다. 보다 특히, 스테레오지닉(stereogenic) 중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있다; 2가 사이클릭(부분적으로) 포화 라디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E- 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 명백하게 본 발명의 범위에 포함된다. 트로판 부위(b-3)은 엔도- 또는 엑소-배위를 가질 수 있다.
R5 부위의 일부 예는 다음과 같다:
Figure 112001029722614-pct00008
Figure 112001029722614-pct00009
Figure 112001029722614-pct00010
상기 언급된 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 부가염 형태를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 형태는 편리하게는 염기 염태를 이러한 적절한 산으로 처리하여 수득될 수 있다. 적절한 산은, 예를들어, 무기산, 예를들어 할로겐화 수소산, 예를들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산등; 또는 유기산, 예를들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오 산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산등을 포함한다.
역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 화학식(I)의 화합물의 4급 암모늄 염은 화학식(I)의 화합물이 화학식(I)의 화합물의 염기성 질소와 적절한 4급화제, 예를들어 임의로 치환된 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드, 예를들어 메틸요오다이드 또는 벤질요오다이드사이의 반응에 의해 형성할 수 있는 것을 정의한다. 양호한 이탈 그룹을 갖는 다른 반응물, 예를들어 알킬 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄설포네이트, 및 알킬 p-톨루엔설포네이트가 사용될 수 있다. 4급 암모늄염은 양전하의 질소를 갖는다. 약제학적으로 허용되는 카운터이온은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 선택되는 카운터 이온은 이온 교환 수지 칼럼을 사용하여 만들 수 있다.
상기에서 사용된 용어 부가 염은 화학식(I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를들어 수화물, 알콜레이트등이다.
본 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있는 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 화학식
Figure 112001029722614-pct00011
의 2가 라디칼중의 질소 원자가 N-옥사이드로 산화되는 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
흥미로운 화합물은 하기 제한의 하나이상이 적용되는 화학식(I)의 화합물이다:
a) 2가 라디칼 -Z1-Z2-가 화학식(a-1), 또는 (a-6)이거나;
b) 2가 라디칼 -Z1-Z2가 화학식 (a-2), (a-3), (a-4), 또는 (a-9)이고; 특히 2가 라디칼 -Z1-Z2-가 화학식(a-3) 또는 (a-4)이거나;
c) 2가 라디칼 -Z1-Z2-가 화학식 (a-4)이고;
d) R1, R2 및 R3가 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 하이드록시 또는 할로로부터 선택되며;
e) R4가 수소이고;
f) Alk가 C1-2알칸디일, 특히 -CH2-이거나; Alk가 하이드록시로 치환된 C1-2 알칸디일이며;
g) 2가 라디칼
Figure 112001029722614-pct00012
가 화학식(c-1)(여기에서, R6가 하이드록시, 메톡시 또는 하이드록시메틸이고, m=0이다)이거나, 화학식 (c-2)이고 m=0 이다.
특별한 화합물은 R5가 화학식 (d-1)의 라디칼(여기에서, X는 산소이고, Q는 화학식 (e-1) 또는 (e-2)의 라디칼이다)인 화학식(I)의 화합물이다.
바람직한 화합물은 R4가 수소이고; -Z1-Z2-가 화학식 -CH2-CH 2- (a-4)이며, Alk가 -CH2-이고; 2가 라디칼
Figure 112001029722614-pct00013
가 화학식(c-1)(여기에서, R11이 하이드록시 또는 메톡시이고 m=0이다)이며, R5가 화학식(d-1)의 라디칼(여기에서, X는 산소이고, R7은 수소이며, Q는 (e-2)이다)인 화학식(I)의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 R4가 수소이고; -Z1-Z2-가 화학식 -CH2 -CH2- (a-4)이고, Alk가 -CH2-이며; 2가 라디칼
Figure 112001029722614-pct00014
는 화학식(c-2)이고 m=0이며; R5가 화학식 (d-1)의 라디칼(여기에서, X는 산소이고, R7은 수소이며, Q는 (e-2)이다)인 화학식(I)의 화합물이다.
또다른 바람직한 화합물은 R4가 수소이고, -Z1-Z2가 화학식 -CH 2-CH2- (a-4)이고, Alk가 -CH(OH)-CH2-이며; 2가 라디칼
Figure 112001029722614-pct00015
가 화학식 (c-1)이며, m=0이고, R6가 하이드록시 또는 하이드록시메틸이며; R5가 화학식(d-1)의 라디칼(여기에서, X가 산소이고, R7은 수소이며, Q 는 (e-2)이다)인 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 화학식(III)의 중간체를 화학식(II)의 중간체(여기에서, W는 적절한 이탈 그룹, 예를들어 할로, 예를들어 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도이거나 일부 경우에 W는 또한 설포닐옥시 그룹, 예를들어 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시등의 반응성 이탈 그룹일 수 있다)로 알킬화시켜 제조할 수 있다. 반응은 반응 불활성 용매, 예를들어 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란중에서, 및 임의로 적절한 염기, 예를들어 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 칼슘옥사이드 또는 트리에틸아민의 존재하에서 수행될 수 있다. 교반은 반응 속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 편리하게는 실온 내지 반응 혼합물 의 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있고, 원한다면, 반응은 증가된 압력에서 오토클레이브에서 수행될 수 있다.
Figure 112001029722614-pct00016
화학식(I)의 화합물은 또한 화학식(IV)의 중간체(여기에서, Alk1 은 직접 결합 또는 C1-5알칸디일을 나타낸다)를 본 분야에 공지된 환원 알킬화 과정에 따라 중간체(III)으로 환원적으로 알킬화시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001029722614-pct00017
상기 환원 알킬화는 반응-불활성 용매, 예를들어 디클로로메탄, 에탄올, 톨루엔 또는 그의 혼합물중에서 및 환원제, 예를들어 보로하이드라이드, 예를들어 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세톡시 보로하이드라이드의 존재하에서 수행될 수 있다. 또한, 적절한 촉매, 예를들어 차콜상의 팔라듐, 탄소상의 로듐 또는 차콜상의 백금과 배합하여 환원제로서 수소를 사용하는 것이 편리할 수 있다. 수소를 환원제로서 사용하는 경우, 반응 혼합물에 예를들어 알루미늄 t-부톡사이드와 같은 탈수제를 첨가하는 것이 유리할 수있다. 반응물 및 반응 생성물중의 특정 작용기의 원하지 않는 추가의 수소화를 방지하기 위하여, 반응 혼합물에 적절한 촉매-포이즌(catalyst-poison), 예를들어 티오펜 또는 퀴놀린- 황을 첨가하는 것이 또한 유리할 수 있다. 반응 속도를 향상시키기 위하여, 온도를 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위로 상승시킬 수 있고, 임의로 수소 가스의 압력은 상승될 수 있다.
다르게는, 화학식(I)의 화합물을 화학식(V)의 산 클로라이드(여기에서, Alk1 은 C1-5알칸디일 또는 직접 결합을 나타낸다)를 적절한 반응 조건하에서 화학식(III)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001029722614-pct00018
상기 반응은 수소 가스를 갖는 수소화 조건하에서, 적절한 촉매, 예를들어 차콜상의 팔라듐, 탄소상의 로듐 또는 차콜상의 백금의 존재하에서, 적절한 용매, 예를들어 에틸 아세테이트중에서, 및 마그네슘옥사이드의 존재하에서 수행될 수 있다. 반응물 및 반응 생성물중의 특정 작용기의 원하지 않는 추가의 수소화를 방지하기 위하여, 반응 혼합물에 적절한 촉매-포이즌, 예를들어 티오펜 또는 퀴놀린-황을 첨가하는 것이 또한 유리할 수 있다. 반응 속도를 향상시키기 위하여, 온도는 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위로 상승될 수 있고, 임의로, 수소 가스의 압력은 상승될 수 있다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, Alk는 -CH(OH)-CH2를 나타낸다)로 정의되는 화학식(I-a)의 화합물은 화학식(VI)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를 들어 메 탄올중에서, 및 임의로 유기 염기, 예를들어 탄산나트륨의 존재하에서 화학식(III)의 중간체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure 112001029722614-pct00019
화학식(I)의 화합물은 본 분야에 공지된 그룹 변형(transformation) 반응에 따라 화학식(I)의 화합물을 서로로 전환시켜 추가로 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키기 위한 본 분야에 공지된 과정에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환시킬 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식(I)의 출발물질을 적절한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜서 수행될 수 있다. 적절한 무기 퍼옥사이드는 예를들어 과산화 수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예를들어 과산화 나트륨, 과산화 칼륨을 포함하고; 적절한 유기 퍼옥사이드는 퍼옥시산, 예를들어 벤젠카보-퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를들어 3-클로로벤젠-카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들어 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를들어 t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를들어 물, 저급 알칸올, 예를들어 에탄올등, 탄화수소, 예를들어 톨루엔, 케톤, 예를들어 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예를들어 디클로로메탄, 및 이들 용매의 혼합물이다.
출발 물질 및 중간체의 일부는 공지된 화합물이고, 시판되거나, 본 분야에서 일반적으로 알려진 통상적인 반응 과정에 따라 제조될 수 있다. 예를들어 화학 식(II) 또는 (V)의 다수의 중간체가 WO-93/17017 및 WO-95/053837에 기술된 본 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 중간체의 일부가 그들의 구조에 하나이상의 스테레오지닉 중심을 가질 수 있어, R 또는 S 배위로 존재할 수 있고, 예를들어 탄소원자가 R4 치환체를 갖고, 탄소원자가 -Alk1-A-R5 부위에 연결된다.
상기된 과정에서 제조된 화학식(I)의 화합물은 본 분야에 공지된 분할 과정에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 화학식(I)의 라세미 화합물은 적절한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 디아스테레오머 염 형태는 이어서 예를들어 선택적 또는 분획적 결정화에 의해 분리되고, 에난티오머는 그로부터 알칼리에 의해 방출된다. 화학식(I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 다른 방법은 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수 입체화학적 이성체 형태는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적절한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 유래될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성체가 요구된다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 이용한다.
화학식(I)의 화합물, N-옥사이드 형태, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성체 형태는 약리학적 실시예 C-1, "의식있는 개에서 전자 압조절기(electronic barostat)에 의해 측정된 위장의 긴장(gastric tone)"에서 입증된 바와 같이 유리한 저부 이완 성질을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물은 약리학적 실시예 C-2 "뇌기저(basilar) 동맥에 대한 혈관 수축 활성"에서 입증될 수 있는 바와 같이 혈관 수축 활성을 거의 갖지 않거나 전혀 갖지 않는다는 점에서 추가의 유리한 약리학적 성질을 갖는다. 혈관수축 활성은 가슴 통증을 유발할 수 있는 관상 효과(coronary effects)와 같은 바람직하지 않은 부작용을 일으킬 수 있다.
위 저부를 이완시키는 본 발명 화합물의 능력에서 볼 때, 본 화합물은 위 저부의 방해되거나 손상된 이완에 관련된 증상, 예를 들어 소화불량, 초기 포만, 고장증(bloating) 및 식욕부진을 치료하는 데에 유용하다.
소화불량은 운동성 질환으로 기술된다. 증상은 지연된 위공복 또는 음식 섭취에 대한 위 저부의 손상된 이완에 의해 일어날 수 있다. 지연된 위공복의 결과로서 소화불량 증상을 앓는 인간을 포함하는 온혈동물(여기에서 일반적으로 환자라고 불림)은 보통 시사프라이드와 같은 운동촉진제(prokinetic agent)를 투여하여 정상적인 위 저부 이완을 갖거나 소화불량 증상이 완화될 수 있다. 환자는 방해된 위공복 없이 소화불량 증상을 가질 수 있다. 이들의 소화불량 증상은 감소된 순응 및 적합한 위 저부 이완에서 비정상성을 가져오는 고수축된 위 저부 또는 과민증으로부터 일어날 수 있다. 고수축된 위 저부는 위의 감소된 순응을 가져온다. "위의 순응"은 위벽이 나타내는 압력에 대해 위의 부피의 비로서 표현될 수 있다. 위의 순응은 위 긴장에 관련되며, 위 긴장은 기부(proximal) 위(stomach)의 근육 섬유의 긴장성 수축의 결과이다. 위의 이 기부는 조절된 긴장성 수축(위 긴장)을 하여 위의 저장소 기능을 달성한다.
초기 포만을 앓는 정상적인 식사를 마칠 수 있기 전에 포화감을 느끼기전에 정상적인 식사를 마무리할 수 없다. 보통 대상이 식사를 시작할 때, 위는 적합한 이완을 나타내어, 즉, 위는 섭취되는 음식을 받아들이도록 이완된다. 이 적합한 이완은 위의 순응이 손상되었을 때 가능하지 않고 이는 위 저부의 손상된 이완을 가져온다.
화학식(I)의 화합물의 유용성 면에서 볼 때, 본 발명은 음식 섭취에 대해 위 저부의 손상된 이완을 앓는 인간을 포함하는 온혈동물(일반적으로 여기에서 환자라고 불림)을 치료하는 방법을 제공한다. 결과적으로, 예를 들어 소화불량, 초기 포만, 고장증 및 식욕부진과 같은 증상을 환자로부터 완화시키는 치료방법이 제공된다.
그러므로, 약제로서 화학식(I)의 화합물의 용도가 제공되고, 특히, 음식물 섭취에 대한 저부의 손상된 이완을 포함하는 증상을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물의 용도가 제공된다. 예방 및 치료적 치료가 직시된다.
손상된 저부 이완의 증상은 또한 화학물질, 예를들어 선택적 세레토닌 재흡수 억제제(SSRI), 예를들어 플루옥세틴, 파록세틴, 플루복사민, 시타로팜 및 세르트랄린의 섭취에 기인될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 염기 또는 산 부가염 형태의 유효량의 특별한 화합물을 투여시 원하는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로 배합한다. 이 약제학적 조성물은 바람직하게는, 경구, 직장 투여 또는 비경구 주입에 적절한 단위 투여 형태이다. 예를들어 조성물을 경구 투여형으로 제조할 때에 보통의 약제학적 매질, 예를 들어 현탁제, 시럽, 엘릭서르 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알콜등; 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제등과 같은 고체 담체가 이용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위형이며, 이 경우에, 고체 약제학적 담체가 명백히 이용된다. 비경구 조성물 경우, 담체는 보통 예를 들어 용해도를 돕기위하여 다른 성분들이 포함될 수 있지만, 적어도 큰 부분으로 멸균수를 포함한다. 예를들어, 담체가 염수 용액, 글루코즈 용액 또는 염수와 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하는 주사 용액이 제조될 수 있다. 적절한 액체 담체, 현탁제등이 이용될 수 있는 주사용 현탁제가 또한 제조될 수 있다. 피하 투여에 적절한 조성물에서, 담체는 피부에 심각히 해로운 효과를 일으키지 않는 소수 비율의 어떤 성질의 적절한 첨가제와 임의로 배합되어 침투 증강제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는데에 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를들어 경피 패치로서, 점적제로서, 연고로서 투여될 수 있다. 상응하는 염기 형태에 비해 증가된 수용해도에 기인하여 (I)의 산부가염이 명백히 수성 조성물의 제조에서 보다 적절하다.
특히, 투여의 용이 투여량의 균일성을 위하여 상기 언급된 약제학적 조성물 을 단위 투여형으로 제형화하는 것이 유리하다. 본 명세서 및 청구 범위에서 사용된 단위 투여형은 단위 투여형으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 언급하며, 각 단위는 원하는 약제학적 담체와 결합하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 예정된 양의 활성 성분을 함유한다. 이러한 투여 단위형의 예는 정제(금이 그어지거나 코팅된 정제), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 용액 또는 현탁제, 티스푼양, 테이블스푼양등 및 그의 분리된 다중 분회분이다.
경구 투여 경우, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 결합제(예를들어, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈); 충진제(예를들어, 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제(예를들어 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예를들어, 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트)와 함께 통상적인 수단에 의해 제조된 고체 투여 형태, 예를들어 정제(오직 삼킬 수 있거나 씹을 수 있는 형태), 캡슐 또는 겔캅의 형태를 취할 수 있다. 정제는 본 분야에 잘 알려진 방법에 의해 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁제의 형태를 취할 수 있거나, 이들은 사용전에 물 또는 다른 적절한 비히클과 구성을 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 임의로 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들어 현탁화제(예를들어, 소르비톨 시럽, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 또는 수소화 식용성 지방); 유화제(예를들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들어, 알몬드 오일, 오일 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 감미료는 바람직하게는 적어도 하나의 강력한 감미료, 예를 들어 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 아스팔탐, 아세설팜 포타슘, 소듐 사이클라메이트, 알리탐, 디하이드로찰콘 감미료, 모넬린, 스테비오시드 또는 슈크랄로즈(4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토슈크로즈), 바람직하게는 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 및 임의로는 벌크 감미료, 예를들어 소르비톨, 만니톨, 프럭토즈, 슈크로즈, 말토즈, 이소몰트, 글루코즈, 수소화 글루코즈 시럽, 크실리톨, 카라멜 또는 꿀을 포함한다.
강력한 감미료는 편리하게는 낮은 농도로 이용된다. 예를 들어, 소듐 사카린경우, 농도는 최종 제제의 총부피를 기초로하여 0.04% 내지 0.1%(w/v)의 범위일 수 있고, 바람직하게는 저-투여량 제제에서 약 0.06%이고 고-투여량 제제에서는 약 0.08%이다. 벌크 감미료는 약 10% 내지 약 35%, 바람직하게는 약 10% 내지 15%(w/v) 범위의 큰 양으로 효과적으로 사용될 수 있다.
저-투여량 제제에서 쓴맛 성분을 차폐할 수 있는 약제학적으로 허용되는 향미제는 바람직하게는 과일 향미제, 예를 들어 체리, 나무딸기, 블랙 커런트(black currant) 또는 딸기 향미제이다. 두개 향미제의 조합은 매우 양호한 결과를 얻을 수 있다. 고-투여량 제제에서, 카라멜 초코레이트 향미제, 민트 쿨 향미제, 판타시 향미제 및 유사의 약제학적으로 허용되는 강한 향미제와 같은 보다 강한 향미제가 요구될 수 있다. 각 향미제는 최종 조성물에서 0.05% 내지 1%(w/v) 범위의 농 도로 존재할 수 있다. 상기 강한 향미제의 조합물이 유리하게 사용될 수 있다. 바람직하게는 제제의 산성 조건하에서 맛 및 칼러의 어떠한 변화 또는 손실을 겪지 않은 향미제가 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 오래 작용하는 제제는 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주입에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물은 적절한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 오일중의 유제로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 주입, 편리하게는 정맥내, 근육내 또는 피하 주입, 예를 들어 환괴 주입 또는 연속적인 정맥내 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주입용 제제는 첨가된 방부제와 함께 단위 투여형, 예를 들어 앰풀 또는 다중 투여 용기로 존재할 수 있다. 조성물은 현탁제, 용액 또는 오일성 또는 수성 비히클중의 유제와 같은 형태를 취할 수 있고, 등장화제, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용전에 적절한 비히클, 예를 들어 멸균성의 피로겐이 없는 물과 구성을 위하여 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 직장 조성물, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 리텐션(retention) 관장제로 제형화될 수 있다.
비강내 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 예를 들어 액체 스프레이, 분말 또는 드롭 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 제제는 임의로 항-고장제, 예를 들어 시메티콘, 알파-D-갈락토시다제등을 포함할 수 있다.
일반적으로, 치료 유효량은 체중 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 2 mg, 바람직하게는 약 0.02 mg 내지 약 0.5 mg인 것이 고려된다. 치료 방법은 또한 활성 성분을 하루에 2회 내지 4회 섭취 요법으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
실험부
하기 기술된 과정에서, 하기 약어가 사용될 수 있다: "ACN"은 아세토니트릴을 나타내고, "THF"는 테트라하이드로푸란을 나타내며; "DCM"은 디클로로메탄을 나타내고; "MIK"는 메틸 이소부틸 케톤을 나타낸다.
일부 화학 물질 경우, 화학식이 사용되었다. 예를 들어 디클로로메탄 경우 CH2Cl2, 메탄올 경우 CH3OH, 암모니아 경우 NH3, 염산 경우 HCl, 수산화 나트륨 경우 NaOH, 및 탄산 나트륨 경우 Na2CO3이 사용되었다.
이들 경우, 실제적인 입체화학적 배위를 추가로 참고함이 없이 먼저 분리된 입체화학적 이성체 형태는 "A"라고 지칭하고, 두 번째는 "B"라고 지칭한다.
A. 중간체의 제조
실시예 A.1
a) 메탄올(600 ml)중의 에틸 3-메톡시-4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(0.248 몰) 및 N,N-비스(페닐메틸)-1,3-프로판디아민(0.248 몰)의 혼합물을 티오펜(4%, 5 ml)의 존재하에서 촉매로서 활성 탄소상의 백금(5%, 5 g)으로 50℃에서 수소화시켰다. 수소(1 당량)를 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 109.8g의 (±)-에틸 4-[[3-[비스-(페닐메틸)아미노]프로필]아미노]-3-메톡시-1-피페리딘카복실레이트(중간체 1)를 수득하였다.
b) 메탄올(500 ml)중의 중간체(1)(0.25 몰)의 혼합물을 50℃에서 촉매로서 활성 탄소상의 팔라듐(5.0 g)으로 수소화시켰다. 수소(2 당량)를 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜, 66.3 g(102%)의 (±)-에틸 4-[(3-아미노프로필)아미노]-3-메톡시-1-피페리딘-카복실레이트(중간체 2)를 수득하였다.
c) THF(500 ml)중의 중간체(2)(0.13 몰) 및 1,1'-카보닐비스-1H- 이미다졸(0.13 몰)의 혼합물을 밤새 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 20.0 g의 (±)-에틸 3-메톡시-4-(테트라하이드로-2-옥소-1(2H)피리미디닐)-1-피페리딘카복실레이트(중간체 3)를 수득하였다.
d) 염산(50 ml) 및 아세트산(5 ml)중의 중간체(3)(0.0105 몰)의 혼합물을 밤새 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜, 2.05 g(68%)의 (±)-테트라하이드로-1-(3-메톡시-4-피페리디닐)-2(1H)피리미디논 디하이드로클로라이드(중간체 4)를 수득하였다.
실시예 A.2
a) 에탄올(250 ml)중의 (S)-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘아민(0.115 몰) 및 2-프로펜니트릴(0.115 몰)의 혼합물을 2시간동안 교반 및 환류시켰다. 2-프로펜니트릴(1 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 또다시 2시간동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켜, 27.0 g의 (S)-3-[[1-페닐메틸)-3-피롤리디닐]아미노]프로판니트릴(중간체 5)를 수득하였다.
b) 메탄올(400 ml)중의 암모니아 용액중의 중간체(5)(최대 0.115 몰)의 혼합물을 촉매로서 라니 니켈(3.0 g)로 20℃이하의 온도에서 수소화시켰다. 수소(2 당량)를 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 28.0 g의 (S)-N-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]-1,3-프로판디아민(중간체 6)을 수득하였다.
c) THF(500 ml)중의 중간체(6)(0.12 몰) 및 1,1'-카보닐비스-1H- 이미다졸(0.12 몰)의 혼합물을 밤새 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켜, 22.5 g의 (S)-1-[1-페닐메틸)-3-피롤리디닐]-2(1H)피리미디논(중간체 7)을 수득하였다.
d) 메탄올(400 ml)중의 중간체(7)(0.087 몰)의 혼합물을 촉매로서 활성 탄소상의 팔라듐(3.0 g)으로 수소화시켰다. 수소(1 당량)를 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 14.3 g의 (S)-1-(3-피롤리디닐)-2(1H)피리미디논(중간체 8)을 수득하였다. 유사한 방법으로, (R)-1-(3-피롤리디닐)-2(1H)피리미디논(중간체 9)를 제조하였다.
실시예 A.3
a) 에탄올(80ml)중의 4-아미노-1-(페닐메틸)-4-피페리딘메탄올(0.0182 몰) 및 2-프로펜니트릴(0.0304 몰)의 혼합물을 주말에 걸쳐 교반 및 환류시켰다. 2-프로펜니트릴(2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간동안 교반 및 환류시켰다. 2-프로펜니트릴(2 ml)을 다시 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반 및 환류시켰다. 용매 를 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카 겔로(용리제: CH2Cl2/(CH3 OH/NH3) 95/5) 정제하였다. 원하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 3-[[4-(하이드록시메틸)-1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]아미노]-프로판니트릴(중간체 10)을 수득하였다.
b) NH3로 포화된 메탄올(150 ml)중의 중간체(10)(0.0159 몰)의 혼합물을 14℃에서 촉매로서 라니 니켈(1/2 스푼)로 수소화시켰다. 수소를 흡수후(2당량), 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 3.8 g의 4-[(3-아미노프로필)아미노]-1-(페닐메틸)-4-피페리딘메탄올(중간체 11)을 수득하였다.
c) 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0149 몰)을 THF(40 ml)중의 중간체(11)(0.0137 몰)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, ACN으로부터 결정화시키며, 여과하고, ACN 및 DIPE로 세척하며, 건조시켜, 2.05 g의 테트라하이드로-1-[4-(하이드록시메틸)-1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2(1H)-피리미디논(중간체 12, mp. 210℃)을 수득하였다.
d) 메탄올(100 ml)중의 중간체(12)(0.0059 몰)의 혼합물을 촉매로서 탄소상의 팔라듐(1 g)으로 수소화시켰다. 수소를 흡수후(1 당량), 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 ACN으로부터 결정화시켜, 0.6 g의 테트라하이드로-1-[4-(하이드록시메틸)-4-피페리디닐]-2(1H)-피리미디논(중간체 13, mp. 162℃)을 수득하였다.
실시예 A.4
a) 에탄올(110 ml)중의 에틸 4-(아미노메틸)-4-하이드록시-1-피페리딘카복실산 에스테르(0.0248 몰) 및 2-프로펜니트릴(0.0414 몰)의 혼합물을 5시간동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. DCM을 첨가하였다. 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하였다. 용매를 증발시켰다. 다시 2-프로펜니트릴(1.35 ml) 및 에탄올(110 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반 및 환류시켰다. 2-프로펜니트릴(1.35 ml)를 다시 첨가하였다. 혼합물을 2일동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켜, 5.5 g의 에틸 4-[[(2-시아노에틸)아미노]메틸]-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(중간체 14)를 수득하였다.
b) NH3로 포화된 메탄올(150 ml)중의 중간체(14)(0.0216 몰)의 혼합물을 촉매로서 라니 니켈(1/2 스푼)로 수소화시켰다. 수소(2 당량)를 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 3.8 g의 에틸 4-[[(3-아미노프로필)아미노]메틸]-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(중간체 15)를 수득하였다.
c) 1.1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.016 몰)을 THF(50 ml)중의 중간체(15)(0.0147 몰)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 물 및 DIPE를 첨가하였다. 혼합물을 그의 층들로 분리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리제:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에 용해시켰다. ACN을 첨가하였다. 혼합물을 완전 히 용해될 때까지 가온시키고, 이어서 얼음-배쓰에서 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 1.5 g의 에틸 4-하이드록시-4-[(테트라하이드로-2-옥소-1(2H)-피리미디닐)메틸]-1-피페리딘카복실레이트(중간체 16)를 수득하였다.
d) 2-프로판올(1200 ml)중의 중간체(16)(0.1007 몰) 및 수산화 칼륨(1.0 몰)의 혼합물을 밤새 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 물을 첨가하였다. 용매를 부분적으로 증발시켰다. DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN에 용해시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 테트라하이드로-1-[(4-하이드록시-4-피페리디닐)메틸]-2(1H)-피리미디논(중간체 17)을 수득하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B.1
메탄올(100 ml)중의 중간체(4)(0.0072 몰) 및 (-)-(R)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복스알데하이드(0.0092 몰)의 혼합물을 티오펜(4%, 1 ml)의 존재하에서 촉매로서 활성 탄소상의 팔라듐(2 g)으로 수소화시켰다. 수소(1 당량)를 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물과 DCM사이에 분배시켰다. 이상(biphasic) 혼합물을 50% NaOH로 알칼리화시키고, 이어서 디칼리트상에서 여과하며, 이상 여액을 그의 층들로 분리시켰다. 유기층을 건조시키고, 여과하며, 용매를 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분리하고, RP-18상에서 역상 액체 크로마토그래피(BDS, 8㎛; 용리제:(H2O중의 0.5% NH4OAc)/CH3CN/CH3 OH 63/7/30)에 의해 정제하였다. 4개의 순수 분획 그룹을 모으고, 그들의 용매를 증발시켜, 0.4 g의 [1(R),[A-(3α,4α)]]-1-[1-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2(1H)-피리미디논(화합물 1), 0.4 g의 [1(R),[B-(3α,4α)]]-1-[1-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2(1H)피리미디논(화합물 2), 0.1 g의 [1(R),[A-(3α,4α)]]-1-1-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-3-하이드록시-4-피페리디닐]-2(1H)피리미디논(화합물 3) 및 0.1 g의 [1(R),[B-(3α,4α)]]-1-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-3-하이드록시-4-피페리디닐]-2(1H)피리미디논(화합물 4)를 수득하였다.
실시예 B.2
메탄올(100 ml)중의 중간체(9)(0.030 몰) 및 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복스알데히드(0.028 몰)의 혼합물을 티오펜(4%, 1 ml)의 존재하에서 촉매로서 활성 탄소상의 팔라듐(2.0 g)으로 50℃에서 수소화시켰다. 수소( 1 당량)의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 이 분획을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/CH3OH로 구배 용출)에 의해 예비-정제하였다. 원하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물(±5 g)을 분리하고, 키랄셀 OD상에서 키랄 칼럼 크로마토그래피(용리제:헥산/에탄올 80/20)에 의해 정제하였다. 두 개의 순수 분획 그룹을 모으고, 그들의 용매를 증발시켜 1.75 g의 1차 분획 및 1.97 g의 [3R(B)]-1-[1-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-3-피롤리디닐]- 2(1H)-피리미디논(화합물 6)을 수득하였다. 상기 1차 분획을 추가로 RP BDS 구형 실리카 겔(Hyperprep C18 BDS 120Å, 8 ㎛(Shandon); 용리제:[(H2O중의 0.5% NH4OAc)/CH 3CN 90/10]/CH3OH/CH3CN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100; 75/25/0)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 0.45 g의 [3R(A)]-1-[1-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-3-피롤리디닐]-2(1H)피리미디논(화합물 5)를 수득하였다.
실시예 B.3
메탄올(150 ml)중의 중간체(9)(0.031 몰) 및 2H-1-벤조피란-3-카복스알데히드(0.031 몰)의 혼합물을 티오펜(4%, 1ml)의 존재하에서 촉매로서 활성 탄소상의 팔라듐(2 g)으로 수소화시켰다. 수소(2 당량)를 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/CH 3OH 구배 용출)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 키랄셀 OD상에서 키랄 칼럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/에탄올 50/50)에 의해 에난티오머들로 분리하고, RP-18(용리제: ((H2O중의 0.5% NH4OAc)/CH3 CN 90/10)/CH3OH/CH3CN( 0 분) 68/27/5, (24분) 38/37/25)상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 가장 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜, 0.90 g의 (3R)-1-[1-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일)-메틸]-3-피롤리디닐]-2(1H)피리미디논(화합물 19)을 수득하였다.
실시예 B.4
중간체(13)(0.0094 몰)을 MIK(160 ml)중의 (R)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피 란-2-메탄올 메탄설포네이트(에스테르)(0.0094 몰) 및 Na2CO3(0.0282 몰)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 물 분리기를 사용하여 1 주일동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물로 수차례 세척하며, 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN에 용해시켰다. 혼합물을 완전 용해까지 가열하고, 얼음 배쓰상에서 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.3 g의 화합물(20)(mp. 180℃)을 수득하였다.
실시예 B.5
에탄올(150 ml)중의 [S-(R*,R*)]-3,4-디하이드로-2-옥시라닐-2H-1-벤조피란 (0.0047 몰), 중간체(17)(0.0047 몰) 및 Na2CO3(0.0042 몰)의 혼합물을 교반하고, 2일밤동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시켜, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 소량의 ACN에 용해시켰다. 혼합물을 완전히 용해될 때 까지 가열하고 이어서 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.9 g의 화합물(30)을 수득하였다.
표 F-1 및 F-2는 상기 실시예들의 하나에 따라 제조된 화합물을 열거한다. 다음 약어가 표에서 사용되었다: .C2H2O4는 에탄디오에이트 염을 나타낸다.
표 F-1
Figure 112001029722614-pct00020



Figure 112001029722614-pct00021

표 F-2
Figure 112001029722614-pct00022
Figure 112001029722614-pct00023
C. 약리학적 실시예
C.1 의식있는 개에서 전자 압조절기에 의해 측정된 위 긴장
위 긴장은 검압법(manometric methods)에 의해 측정될 수 없다. 그러므로, 전자 압조절기가 사용되었다. 이는 의식있는 개에서 위 긴장의 생리학적 패턴 및 조절 연구 및 이 긴장에 대한 시험-화합물의 영향의 연구를 가능하게 한다.
압조절기는 이중-관강 14-프렌치 폴리비닐 튜브에 의해 초박 연약한 폴리에틸렌 백(최대 부피:±700 ml)에 연결된 공기 주입 시스템으로 구성되어 있다. 위 긴장에서의 변화는 일정한 압력으로 유지되는 위장내 백(bag)내의 공기의 부피에서의 변화를 기록하여 측정하였다. 압조절기는 전자 피드백 시스템에 의해 백안의 공기의 부피를 변화시키면서, 위에 도입되는 연약한 공기-충전 백내에 일정한 압력(미리 선택된)을 유지한다.
따라서, 압조절기는 일정한 위장내 압력에서 위장 부피에서의 변화(각각, 감소 또는 증가)에 따라 위장 모터 활성(수축 또는 이완)을 측정한다. 압조절기는 전자 릴레이에 의해 주입-아스피레이션 시스템에 연결된 스트레인(strain) 게이지로 구성된다. 스트레인 게이지 및 주입 시스템은 이중-관강 폴리비닐 튜브에 의해 초박 폴리에틸렌 백에 연결되어 있다. 압조절기내의 다이알은 위장 백내에 유지되는 압력 수준의 선택을 가능하게 한다.
7-17kg 무게의 암컷 비글개를 파블로브 프레임안에 조용하게 서 있도록 훈련시켰다. 이들에 일반적인 마취 및 무균 주의하에 위장 캐뉼라를 주입시켰다. 중앙 개복 수술후, 라타르제트(Latarjet)의 신경 2 cm위의 큰 만곡과 작은 만곡사이에서 종방향으로 위벽을 절개했다. 캐뉼라를 이중 낭 실 봉합선(double purse string suture)에 의해 위벽에 고정시키고, 계륵부(hypochondrium)의 좌측 사분면 에 감겨진 스터브(stub)를 통해 꺼냈다.
실험의 시작시, 캐뉼라를 위즙 및 음식 잔류물을 제거하기 위하여 열었다. 필요하다면, 위를 40 내지 50 ml의 미적지건한 물로 세척했다. 압조절기의 초박 백을 위 캐뉼라를 통해 위의 저부에 위치시켰다. 실험동안 위장내 백이 손쉽게 접히지 않도록 하기 위하여 300-400 ml 부피를 백에 2번 주입하였다.
최대 90분의 안정화 기간동안, 위 부피가 6 mmHg(약 0.81 kPa)의 일정한 압력으로 15분동안 안정했을 때, 시험 화합물을 피하(S.C.) 또는 십이지장내 투여하였다. 시험 화합물을 스크리닝했다. 즉, 위 부피의 변화를 보통 0.63 mg/kg에서 측정하였다. 다른 투여량 및 경로를 시험 화합물이 스크리닝 과정동안 활성으로 나타나는지를 시험하였다. 표 C-1은 시험 화합물의 피하 또는 십이지장 투여후(0.63 mg/kg) 1시간의 관찰기간동안 저부의 이완시 부피에서의 평균 최대 변화를 요약한다.
표 C-1
Figure 112001029722614-pct00024

C.2 뇌기저 동맥에서의 혈관수축 활성
돼지(소듐 펜토바르비탈로 마취됨)로부터 취해진 뇌기저 동맥의 단편을 기관 배쓰에 크기가 같은 인장을 기록하기 위하여 탑재하였다. 제조물을 크렙스-헨셀라이드 용액에 침지하였다. 용액을 37℃로 유지하고, 95% O2-5% CO2의 혼합물로 가스화시켰다. 제조물을 2 g의 안정한 기초 인장이 얻어질 때까지 스트레칭시켰다. 제조물을 세로토닌(3 x10-7 M)으로 수축시켰다. 세로토닌 첨가에 대한 반응을 측정하고, 이어서 세로토닌을 세척해냈다. 이 과정을 안정한 반응이 얻어질 때 까지 반복하였다. 이어서 시험 화합물을 기관 배쓰에 투여하고, 제조물의 수축을 측정하였다. 수축 반응을 미리 측정된 세로토닌에 대한 반응의 퍼센트로서 표현했다.
ED50-값(몰 농도)을 시험 화합물이 세로토닌에 의해 얻어진 수축 반응의 50%를 일으키는 농도로서 정의된다. 상기 ED50-값을 세개의 상이한 제조물에 대한 실험으로부터 측정한다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 N-옥사이드 형태, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 또는 그의 4급 암모늄 염:
    Figure 112006078502114-pct00025
    상기 식에서,
    Alk는 C1-4알킬카보닐, C1-4알킬카보닐C1-4알킬, 카보닐, 카보닐C1-4알킬, 또는 하이드록시, 할로, 아미노, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시, 또는 C3-6사이클로알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6알칸디일이고;
    -Z1-Z2는 하기 화학식의 2가 라디칼이며
    -O-CH(R4)-CH2- (a-1),
    -O-CH(R4)-CH2-O- (a-2),
    -O-CH(R4)-CH2-S- (a-3),
    -O-CH(R4)-CH2-CH2- (a-4),
    -O-CH(R4)-CH2-CH2-CH2- (a-5),
    -O-C(R4)=CH- (a-6),
    -O-C(R4)=CH-CH2- (a-7),
    -O-C(R4)=CH-CH2-CH2- (a-8), 또는
    -O-CH(R4)-CH=CH- (a-9)
    (여기에서, 동일하거나 상이한 탄소 원자상의 하나 또는 두 개의 수소 원자는 하이드록시에 의해 대체될 수 있다);
    R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시, 또는 C3-6사이클로알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시로부터 선택되거나;
    R1 및 R2가 인접한 탄소 원자상에 있을 때, R1 및 R2가 함께 하기 화학식의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며
    -CH2-CH2-CH2- (b-1),
    -CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2),
    -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-3),
    -CH=CH-CH=CH- (b-4),
    -O-CH2-O- (b-5),
    -O-CH2-CH2- (b-6),
    -O-CH2-CH2-O- (b-7),
    -O-CH2-CH2-CH2- (b-8),
    -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-9),
    (여기에서, 동일하거나 상이한 탄소 원자상의 하나 또는 두 개의 수소 원자가 하이드록시, C1-4 알킬 또는 CH2OH에 의해 대체될 수 있다);
    R4는 수소, C1-6알킬, 페닐메틸, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐, C3-6사이클로알킬카보닐옥시 C1-4알킬옥시카보닐옥시, 또는 2가 라디칼 -Z1-Z2가 화학식(a-6), (a-7) 또는 (a-8)일 때 직접 결합이고;
    Figure 112006078502114-pct00026
    는 하기 화학식의 2가 라디칼이며
    Figure 112006078502114-pct00027
    Figure 112006078502114-pct00028
    여기에서,
    m은 0 또는 1이며;
    R6는 C1-4알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 아미노C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐, 또는 C3-6사이클로알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시이고;
    R11은 수소, C1-4알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 아미노C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐, 또는 C3-6사이클로알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시이며;
    R5는 하기 화학식의 라디칼이고
    Figure 112006078502114-pct00029
    여기에서,
    n은 1 또는 2이며;
    p1은 0이고, p2는 1 또는 2이거나; p1은 1 또는 2이고, p2는 0이고;
    X는 산소, 황, NR9 또는 CHNO2이며;
    Y는 산소 또는 황이고;
    R7은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 페닐메틸이며;
    R8은 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 페닐메틸이고;
    R9는 시아노, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬옥시카보닐 또는 아미노카보닐이며;
    R10은 수소 또는 C1-6알킬이거나;
    R9 및 R10은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환되거나 비치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐그룹을 형성할 수 있고;
    Q는 하기 화학식의 2가 라디칼
    -CH2-CH2- (e-1),
    -CH2-CH2-CH2- (e-2),
    -CH2-CH2-CH2-CH2- (e-3),
    -CH=CH- (e-4),
    -CH2-CO- (e-5),
    -CO-CH2- (e-6),
    -(CH2)2-CO- (e-7),
    -CO-(CH2)2- (e-8),
    -CO-CH2-CO- (e-9),
    -CH2-CO-CH2- (e-10),
    (여기에서, 동일하거나 상이한 탄소 원자상의 하나 또는 두 개의 수소 원자가 C1-4알킬, 하이드록시 또는 페닐에 의해 대체될 수 있다)이거나;
    Q는 하기 화학식의 2가 라디칼이다:
    Figure 112006078502114-pct00030
  2. 제 1 항에 있어서, R5가 화학식 (d-1)의 라디칼(여기에서, X는 산소이고, Q는 화학식 (e-1) 또는 (e-2)의 라디칼이다)인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R4가 수소이고; -Z1-Z2-가 화학식 -CH2-CH 2- (a-4)이며, Alk가 -CH2-이고; 2가 라디칼
    Figure 112001029722614-pct00031
    가 화학식(c-1)(여기에서, R11이 하이드록시 또는 메톡시이고 m=0이다)이며, R5가 화학식(d-1)의 라디칼(여기에서, X는 산소이고, R7은 수소이며, Q는 (e-2)이다)인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R4가 수소이고; -Z1-Z2-가 화학식 -CH2-CH 2- (a-4)이고, Alk가 -CH2-이며; 2가 라디칼
    Figure 112001029722614-pct00032
    는 화학식(c-2)이고 m=0이며; R5가 화학식 (d-1)의 라디칼(여기에서, X는 산소이고, R7은 수소이며, Q는 (e-2)이다)인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R4가 수소이고, -Z1-Z2가 화학식 -CH2-CH 2- (a-4)이고, Alk가 -CH(OH)-CH2-이며; 2가 라디칼
    Figure 112001029722614-pct00033
    가 화학식 (c-1)이며, m=0이고, R6가 하이드록시 또는 하이드록시메틸이며; R5가 화학식(d-1)의 라디칼(여기에서, X가 산소이고, R7은 수소이며, Q 는 (e-2)이다)인 화합물.
  6. 약제학적으로 허용되는 담체와 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 소화불량, 초기 포만, 고장증(bloating) 또는 식욕부진을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  7. 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접히 혼합시키는 제 6 항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  9. a) 화학식(II)의 중간체를 반응-불활성 용매중에서 화학식(III)의 중간체로 알킬화시키거나,
    b) 화학식(IV)의 중간체를 화학식(III)의 중간체로 환원적으로 알킬화시키거나,
    c) 화학식(I)의 화합물은 본 분야에 공지된 변환 반응에 따라 서로 전환시켜 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112006078502114-pct00034
    Figure 112006078502114-pct00035
    상기 식에서,
    라디칼 -Z1-Z2-, R1, R2, R3, R4, R5, Alk 및 2가 라디칼
    Figure 112006078502114-pct00036
    는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    W는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시로부터 선택된 이탈 그룹이며,
    Alk1는 직접결합 또는 C1-5 알칸디일을 나타낸다.
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