UA73123C2 - Derivatives of benzodioxane, benzofuran or benzopyran substituted by pyrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нових сполук амінометилхроману, які мають властивості релаксації дна шлунку. 2 Надалі даний винахід стосується способів отримання таких сполук, фармацевтичних композицій, які містять вищевказані сполуки, а також використання вищевказаних сполук як медикаментів.

Структурно пов'язані похідні амінометилхроману розкриті у Патенті США ИО5-5,541,199, - як селективні агоністи авторецептору, корисні як антипсихотичні агенти. Інші структурно пов'язані похідні амінометилхроману, які мають спорідненість до церебральних рецепторів 5-гідрокситриптаміну типу 5-НТ. та 70 відповідно є прийнятними для лікування захворювань центральної нервової системи, розкриті у Патенті США

О5-5,137,901.

Європейський Патент ЕР-0,546,388, опублікований 16 червня 1993 року, розкриває структурно пов'язані похідні амінометилхроману, які мають спорідненість до церебральних рецепторів 5-гідрокситриптаміну типу 5-НТі та рецепторів допаміну Юо-типу. Європейський Патент ЕР-0,628,310, опублікований 14 грудня 1994 року, 12 стосується використання подібних похідних амінометилхроману для інгібування ВіЛ-протеази.

Патент Німеччини ОЕ-2,400,094, опублікований 18 липня 1974 року, розкриває 1-(1-(2-(1,4-бензодіоксан-2-іл)-2-гідроксиетил3 -4-піперидил-2-бензіміда-золінони, які сприяють зниженню кров'яного тиску.

Патент Німеччини ОЕ-2,852,945, опублікований 26 червня 1980 року, розкриває бензодіоаксанілгідроксиетилпіперидилімідазолідинони, які мають антигіпертензийну дію.

Європейський Патент ЕР-0,004,358, опублікований З жовтня 1979 року, розкриває

Люксациклоалкілалкілпіперидини корисні як антидепресанти та психостимулятора

Європейський Патент ЕР-0,048,218, опублікований 24 березня 1982 року, розкриває Айжсиди

Л/-оксациклоалкілалкілпіперидинів, що мають антидепресивну дію. с

Міжнародна заявка УУО-93/17017, опублікована 2 вересня 1993 року, розкриває (бензодіоксан, бензофуран Ге) або бензопіран) алкіламіно|алкіл-заміщений гуанідин як селективні судинозвужувальні засоби, які є корисними для лікування станів, пов'язаних із розширенням судин, наприклад, мігрені, сильного нападоподібного головного болю з періодичними рецидивами та головного болю, пов'язаного з судинними захворюваннями.

Міжнародна заявка УУО-95/053837, опублікована 23 лютого 1995 року, стосується похідних о дигідробензапіранпіримідину, які також мають судинозвужувальну дію. с

Інші структурно пов'язані похідні амінометилхроману, розкриті у міжнародній заявці У/О-97/28157, опублікованій 7 серпня 1997 року, як антагоністи "2-адренергічного рецептору, що є корисними для лікування -- дегенеративних неврологічних станів. со

Сполуки даного винаходу відрізняються від наведених тут сполук-прототипів структурно, за природою замінника В5 та фармацевтично з урахуванням того факту, що несподівано виявилось, що ці сполуки мають - властивості релаксації дна шлунку. Крім того, сполуки даного винаходу мають додаткові вигідні фармакологічні властивості, зокрема вони мають малу судинозвужувальну дію або зовсім її не мають.

Під час прийому їжі дно шлунку, тобто проксимальна частина шлунку, розслаблюється та забезпечує функцію « дю "резервуару". Пацієнти, у яких послаблена адаптивна релаксація дна шлунку під час споживання їжі, мають -о підвищену чутливість до розтягання шлунку та демонструють симптоми диспепсії. Тому вважають, що сполуки, с які придатні нормалізувати послаблену релаксацію дна шлунку, можуть надати допомогу пацієнтам, які :з» страждають від вказаних симптомів диспепсії.

Даний винахід стосується сполук формули (1): 1 й х - «БО ) жу ве (ах о в 2 - їх стереохімічної ізомерної форми, форми М-оксиду, фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі або

ГІ 20 солі четвертинної амонієвої основи, де

Аїк означає С..4-алкілкарбоніл, С..4-алкілкарбоніле 4. 4-алкіл, карбоніл, карбонілС. /-алкіл або С. в-алкандіїл, с» при необхідності заміщений гідрокси-групою, гало-групою, аміно-групою, пдроксисС..-алкілом,

Сі д-алкілокси-грулою, С. /-алкілоксиС 4.4-алкілом, С. ,-алкілкарбонілокси-групою,

С..и-алкілфбонілоксисС 4.4-алкілкарбонілокси-групою або 25 Сз в-циклоакілкарбонілоксис 4.4-алкілоксикарбонілокси-групою;

ГФ) -й21-77- означає двовалентний радикал формули юю -0-сн-(В7)-СН»о- (а-1), -0-сн-(В7)-СНо-О- (а-2), во -0-сн-(В7)-СНо-5- (а-3), -0-сн-(В7)-СНо-СН»о- (а-4), -0-сн-(7)-СНо-СНо-СН»о- (а-5), -0-снН-(27)-СН- (а-6), -0-сн-«(Е)-СН-СН»- (а-7), бо -0-снНАВ)-СН-СНо-СНо- (а-8), або

-0-сн-«(27)-СН-СН- (а-9), де при необхідності один або два атоми гідрогену на тому ж самому або на різних атомах карбону можуть бути заміщеними гідрокси-групою;

В", в? та КЗ є кожний незалежно вибраним з гідрогену, С. в-алкілу, Са в-алкенілу, С. в-алкілокси-групи, тригалометилу, тригалометокси-групи, гало-групи, гідрокси-групи, ціано-групи, нітро-групи, аміно-групи,

С. в-алкілкарбоніламіно-групи, С. в-алкілоксикарбонілу, С. в-алкілкарбонілокси-групи, амінокарбонілу, моно- або ди-(С4.-в-алкіл)амінокарбонілу, аміносС. в-алкілу, мМоно- або ди-(С.4.в-алкіл)амінос 4. в-алкілу,

С. в-алкілкарбонілоксис 4.4-алкілоксикарбонілокси-групи або мМоно- або 70. ди-Сз 6-Циклоалкілкарбонілоксис 4.4-алкілоксикарбонілокси-групи; або коли В" та В? розташовані на суміжних атомах карбону, тоді Б' та БК? узяті разом можуть формувати двовалентний радикал формули -бн.-сСн.-СнН».- (Б-1), -бСн.-сСнН.-СН.-СнН»о- (р-2), -бно-сно-СсСнНо-СнНо-Сне»- (р-3), -бСн-сСн-СнН-сСнН- (р-4), -0-сн.-О- (р-5), -0-сСнНо-СН» (6-6), -0-сно.СсНн.-О- (р-7), -0-сн.-СнН.-СН»о- (р-8), -0-сн.-СнН.-СНо-СНе- (р-9), де при необхідності один або два атоми гідрогену на тому ж самому або на різних атомах карбону можуть бути заміщеними гідрокси-групою, С4.4-алкілом або СНоОН;

В означає гідроген, С. г-алкіл, фенілметил, гідроксиС..-алкіл, С. 2-алкілоксисС 4. 4 алкіл, СМ

С. д-алкілоксикарбоніл, С. .4-алкілкарбонілоксис /.4-алкілоксикарбоніл, г)

Сз.в-циклоалкілкарбонілоксис 4./-алкілоксикарбонілокси-групу або прямий зв'язок, коли -21- -72- є двовалентним радикалом формули (а-б), (а-7) або (а-8); -А- означає двовалентний радикал формули с 6 М лі "у. бек -0У м - што Сніду - М хо сную й пе (СН «-- (си) (сг) (с3) вд" в" ви (зе) -су ев їх ї- (сндв- хі йо с (Сн (с) (с5) (ев) де т має значення 0 або 1; 25 означає С. /-алкіл, гало-групу, гідрокси-групу, гідроксиСі 4-алкіл, С. «-алкілокси-групу, амінос». д-алкіл, «

С. ,Д-алкілоксикарбоніл, С..2-алкілкарбонілоксис 4 4-алкілокси-карбоніл або ЩО с Сз.6-Циклоалкілкарбонілоксис 4.4-алкілоксикарбонілокси-групу; ч» В" означає гідроген, С.4-алкіл, гало-групу, гідрокси-групу, гідроксиС. 4-алкіл, С. 4-алкілокси-групу, " аміноС, ,-алкіл, С. ,-алкілоксикарбоніл, С. л-алкілкарбонілокси-С 4. /-алкілоксикарбоніл або

Сз.в-циклоалкілкарбонілоксис 4. /-алкілокси-карбонілокси-групу;

ВЗ означає радикал формули - Х 7 по фани ох х (95) чАКит «мен «нев ща ра одну ау (ал) (42) (аз) (а) а юю 50 (ав) де п має значення 1 або 2; (45) р' має значення 0, а р2 має значення 1 або 2; або р' має значення 1 або 2, а р2 має значення 0;

Х означає оксиген, сульфур, МЕ? або СНМО»;

У означає оксиген або сульфур; 99 В означає гідроген, С..в-алкіл, Сз.6-циклоалкіл, феніл або фенілметил;

ГФ) ВЗ означає С. в-алкіл, Сз 6-циклоалкіл, феніл або фенілметил; 7 В? означає ціано-групу, Сі в-алкіл, Сз 6-цикпоалкіл, Сі в-алкілоксикарбоніл або амінокарбоніл ;

ВО означає гідроген або Сі в6-алкіл; або КО та КО, узяті разом із атомом нітрогену, до якого вони во приєднані, можуть формувати пірролідинілову, піперидинілову, гомопіперидинілову, піперазинілову або морфолінілову групу, при необхідності заміщену С..4-алкілом або С. в-алкокси-групою;

О є двовалентним радикалом формули -СНо-СНо- (6-4), -СО-СНо- (е-6), б -СН2-СН2-СНО- о (е-2), -(СНо)»-СО- (е-7), -СНо-СНо-СНо-СНо- (8-3), -СО-(СНо)о- (е-8),

-сн-сн- (6-4), -СО-СНо-СО- (е-9), -СНо-СОо- (в-5), -«СНо-СО-СНО- (е-10), де при необхідності один або два атоми гідрогену на тому ж самому або на різних атомах карбону можуть бути заміщеними С..4-алкілом, гідрокси-групою або фенілом, або

О є двовалентним радикалом формули 10; сн/- х-- шо (е-12) (е-12) /5 Термін гало-група, який використовується у попередніх визначеннях, є родовим позначенням для атомів фтору, хлору, брому та йоду; С..4-алкіл позначає прямий та розгалужений ланцюг насичених пдрокарбонових радикалів, які мають від 1 до 4 атомів карбону, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, 2-метилпропіл та їм подібні; С..6-алкіл, як передбачається, включає Сі. /-алкіл та його вищі гомологі, які мають 5 або 6 атомів карбонів, такі як, наприклад, 2-метилбутил, пентил, гексил та їм подібні; термін Сз 6-циклоалкіл. є родовим позначенням циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу та циклогексилу; С..4-алкеніл позначає прямий та розгалужений ланцюг ненасичених гідрокарбонових радикалів, які мають від З до 6 атомів карбону, такі як, наприклад, пропеніл, бутеніл, пентеніл або гексеніл; С.о-алканділ позначає метілен або 1,2-етандіїл;

Сі. в-алкандіїл позначає двовалентний прямий або розгалужений ланцюг насичених гідрокарбонових радикалів, які містять від 71 до 5 атомів карбону, такі як, наприклад, метилен, 1,2-етандіїл, 1,3-пропандіїл, 1,4-бутандіїл, 1,5-пентандіїл, та їх розгалужені ізомери; С. в-алканділ включає С. 5-алканділ та його вищі с 29 гомологі, які мають б атомів карбону, такі як, наприклад, 1,6б-гександіл та йому подібні. Термін "СО" Го) відноситься до карбонільної групи.

У сполуках формули (І), де -71-72- є двовалентним радикалом формули (а-6), (а-7) або (а-8) замінник Б? є прямим зв'язком із компонентом... дік -ху т с и 0. . " У . . . .

Термін "стереохімічні ізомерні форми", який використовується вище, означає всі можливі стереоізомери і с форми, в яких можуть існувати сполуки формули (І). Якщо іншого не було обумовлено, хімічні позначення сполук - означають суміші всіх можливих стереоізомер них форм, при цьому вказані суміші складають усі діастереомери та енантіомери основних молекулярних структур. Більш того, стереогенні центри можуть мати К- або со

З-конфігурацію; замінники на двовалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть мати або м цис-конфігурацію, або транс-конфігурацію.

Сполуки, оточені подвійним зв'язком, можуть мати Е або 7-стереоізомери на вказаному подвійному зв'язку.

Стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І), очевидно, охоплюються рамками даного винаходу. Компонента тропану (0-3) може мати або « 20 ендо-конфігурацію, або екзо-конфігурацію. Деякими прикладами компоненти КЕ? є: з с КД ря | рі р / й й З ч Ки Ми мс -Щ ом

І» ї- с но, о -І ЩІ щи М7см ЩІ: що й (95) ази А Дод

СГ мм зим К; М й о бо о с» 4

Передбачається, що до складу фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, як зазначено вище, входять форми активних нетоксичних кислотно-адитивних солей, які можуть утворювати сполуки формули (1),

Останні можна легко отримати за допомогою обробки основи такими відповідними кислотами, як неорганічні кислоти, наприклад, галоводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева або бромистоводнева; сірчана, азотна, о фосфорна та їм подібні кислоти; або органічні кислоти, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, ко піровиноградна, щавелеза (тобто, етандіонова), малонова, сукцинова (тобто, бутадіонова кислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфокислота, етансульфокислота, бензольна сульфокислота, бо п-толуолсульфокислота, цикламінова, саліцилова, п-аміносаліцилова, памова та інші їм подібні кислоти.

Ї навпаки, вказані форми солі можуть бути перетвореними у вільну форму основи шляхом обробки відповідною основою.

Солі четвертинної амонієвої основи сполук формули (ії), які використовуються тут, означають, що сполуки формули () можна утворювати за допомогою реакції поміж основою нітрогену сполуки формули (!) та 65 Відповідним четвертинним агентом, таким як, наприклад, при необхідності заміщений алкілгалоїд, арилгалоїд або алкіларилгалоїд, наприклад, метилиодид або бензилиодид. Інші реагенти з групами, які легко відщеплюються, також можуть використовуватись, такі як, алкіл трифлуорометансульфонати, алкіл метансульфонати та алкіл п-толуолсульфонати. Сіль четвертинної амонієвої основи має позитивно заряджений нітроген. Фармацевтично прийнятні протиїони включають хлор, бром, йод, трифлуороацетат та ацетат.

Отримати протиіїон можна, наприклад, використовуючи колонки іонообмінної смоли.

Термін "адитивна сіль", який використовується вище, також включає сольвати, які здатні утворити сполуки формули (1), а також їх солі. Такими сольватами є, наприклад, гідрати, алкоголяти та інші їм подібні.

Форми М-оксидів сполук формули (1), що можна отримати, використовуючи відомі у цій галузі способи, які, як передбачається, включають такі сполуки формули (1), де атом нітрогену у двовалентному радикалі формули 7/0 ху. окислюється до М-оксиду.

Цікавими сполуками є такі сполуки формули (!), у яких застосовуються одне або більша кількість наступних обмежень: а) -21-72- є двовалентним радикалом формули (а-1) або (а-6); або в) -21-77- є двовалентним радикалом формули (а-2), (а-3), (а-4) або (а-9); зокрема -71-77- є двовалентним 175 радикалом формули (а-3) або (а-4), або с) -721-22- є двовалентним радикалом формули (а-4), а) ВЕ", В? або ВЗ кожний є незалежно вибраним з гідрогену, 4-6-алкілу, гідрокси-групи або гало-групи: є) В" є гідрогеном;

ТУ) АІК є Сі валкандіїлом, зокрема АЇїК є -СН»-; або Аїк є С. »-алкандіїлом, заміщеним гідрокси-групою; д) -5у. є двовалентним радикалом формули (с-1), де БУ є гідрокси-групою, метокси-групою або гідроксиметилом та т-0 або двовалентним радикалом формули (с-2) та т-0; Га

Особливими сполуками є такі сполуки формули (І), у яких Е? є радикалом формули (4-1), де Х є оксигном, а о

О є радикалом формули (е-1) або (е-2).

Кращими сполуками є такі сполуки формули (1), де К"7 є гідрогеном; -71-77-має формулу -СНо-СНо- (а-4),

АЇК є -СНо-; двовалентний радикал -ху -має формулу (с-1), де КЕ"! є гідрокси групою або метокси групою, а т-0; а Е? є радикалом формули (4-1), де Х є оксигеном, В є гідрогеном, а С) має формулу (е-2). о

Іншими кращими сполуками є такі сполуки формули (І), де ВК" є гідрогеном; -71-72- має формулу -СН2-СН2- с (а-4), АІК є -СНо-; двовалентний радикал ку має формулу (с-2), а т-0; а Е? є радикалом формули (а-1),деХ «- є оксигеном, В" є гідрогеном, а С має формулу (е-2). с

Ще іншими кращими сполуками є такі сполуки формули (І), де Б" є гідрогеном; -71-77- має формулу -СН.-СН..- (а-4), АІК є -СН(ОН)-СН»-; двовалентний радикал - має формулу (с-1), т-0; ВК5 є гідрокси-групою - або гідроксиметилом; а ВЕ? є радикалом формули (4-1), де Х є оксигеном, К " є гідрогеном, а СО має формулу (е-2). «

Сполуки даного винаходу взагалі можуть бути отримані шляхом реакції алкілування проміжної сполуки формули (НІ) із проміжною сполукою формули (ІІ), де МУ є відповідною залишковою групою, такою як, наприклад, ей с гало-група, наприклад, флуоро, хлоро, бромо, йодо або у деяких випадках МУ може бути також ц сульфонілокси-групою, наприклад, метансульфонілокси-групою, бензолсульфоніл-окси-групою, "» трифлуорометансульфонілокси-групою та подібною їм хімічно активною залишковою групою. Реакція може бути проведена у нейтральному розчиннику, такому як, наприклад, ацетонітрил або тетрагідрофуран, та, при необхідності, у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, натрію карбонат, калію карбонат, оксид -І кальцію або триетиламін. Перемішування може прискорити швидкість реакції. Реакція взагалі може бути проведеною у діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння реагуючої суміші та, якщо

Мамі бажано, реакцію можна проводити у автоклаві при підвищеному тиску. - й л ва 70 ОХ І ак Ах () й сю» в (т)

Сполуки формули (І) можна також отримати за допомогою відновлювального алкілування проміжної сполуки

Формули (ІМ), де АЇК є прямим зв'язком або Сі-5-алканділом, після відомих у цій галузі процедур відновлювального алкілування проміжних сполук формули (ІП). (Ф) в! й іме) 5 і ж- сно кн -Яау ве (7 й бо Шк (М) (НІ)

Вказане відновлювальне алкілування можна виконувати у нейтральному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, етанол, толуол або їх суміш та у присутності відновлювача, такого як, наприклад, борогідрид, наприклад, натрію борогідрид, натрію ціаноборогідрид або триацетоксиборогідрид. Також може бути зручним 65 використовувати як відновлювач гідроген у комбінації із прийнятним каталізатором, таким як, наприклад, паладій на деревному вугіллі, родій на карбоні або платина на деревному вугіллі. У випадку, коли як відновлювач використовують гідроген, можна зручно додати до реагуючої суміші дегідратуючий реагент, такий як, наприклад, алюмінія трет-бутоксид. Для того, щоб запобігти небажаного подальшої гідрогенізації деяких функціональних груп у реагентах, можна вигідно додати до реагуючої суміші відповідну каталітичну отруту, таку як, наприклад, тіофен або хінолін-сульфур. Для підвищення швидкості реакції можна збільшити температуру у діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння реагуючої суміші, та при необхідності підвищувати тиск водневого газу.

Альтернативно, сполуки формули (ії) можна також отримати шляхом реакції хлорангідриду формули (М), де

АЇК' є С. в-алкандіїлом або прямим зв'язком, Із проміжною сполукою формули (ІІ) при прийнятних умовах 70 реакції.

В вн ве дію я н-ЯАут ()

КУ

(М) ТВ)

Вказану реакцію можна виконувати при умовах гідрогенізації із водневим газом у присутності прийнятного каталізатору" такого як, наприклад, паладій на деревному вугіллі, родій на карбоні або платина на деревному вугіллі, у присутності прийнятного розчинника, такого як, наприклад, етилацетат та у присутності магнезії.

Для того, щоб запобігти небажаної подальшої гідрогенізації деяких функціональних груп у реагентах, може бути вигідно додати до реагуючої суміші відповідну каталітичну отруту, таку як, наприклад, тіофен або Хінолін-сульфур. Для підвищення швидкості реакції можна збільшити температуру у діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння реагуючої суміші, та, при необхідності, підвищувати тиск водневого газу.

Сполуки формули (1-а), визначені як сполуки формули (І), де АЇК є -СН(ОН)-СНо-, можна отримати шляхом реакції проміжних сполук формули (МІ) із проміжними сполуками формули (ІІ) у нейтральному розчиннику, такому як, метанол, та, при необхідності, у присутності неорганічної основи, такої як натрію карбонат. Га 29 й тую ет (о) з ; р «н-(хув т--2- А ик (М) СН) (1-в)

Сполуки формули (І) можна надалі отримати за допомогою перетворення сполук формули (І) одну в іншу за со допомогою відомих у цій галузі реакцій перетворення групи.

Сполуки формули (І) можна також перетворювати у відповідні форми М-оксидів за допомогою відомих ЄМ процедур, які використовуються для перетворення тривалетного нітрогену у його форму М-оксиду. Вказану «- реакцію М-окислення можна взагалі виконувати за допомогою реакції вихідного матеріалу формули (І) з прийнятним органічним або неорганічним пероксидом. Прийнятними органічними пероксидами є, наприклад, со з5 пероксид гідрогену, пероксиди лужних або пужноземельних металів, наприклад, натрію пероксид, калію їч- пероксид, прийнятні органічні пероксиди можуть вміщувати пероксокислоти, такі як, наприклад, бензол-карбопероксокислота або гало-заміщена бензол-карбопероксокислота, наприклад,

З-хлоробензол-карбопероксокислота, пероксоалканова кислота, наприклад, пероксооцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, тре/тьбутил гідропероксид. Прийнятними розчинниками є, наприклад, вода, « 20 нижчі алканоли, наприклад, етанол та йому подібні, гідрокарбони, наприклад, толуол, кетони, наприклад, ву 2-бутанон, галогеновані гідрокарбони, наприклад, дихлорметан, та суміші таких розчинників. с Вихідні матеріали та деякі з проміжних сполук є відомими сполуками та комерційно доступними або можуть :з» бути отриманими у відповідності з загальноприйнятими процедурами добре відомими у цій галузі. Наприклад, деякі з проміжних сполук формули (Ії) або формули (ІМ) можна отримати у відповідності із загальновідомими методиками, описаними у міжнародних заявках УХО-93/17017 та М/О-95/053837. - Сполуки формули (І) та деякі проміжні сполуки можуть мати один або декілька стереогенних центрів у своїх структурах, які присутні у К- або 5-конфігурації, такі як, наприклад, атом карбону, який є основою для о замінника К" та атом карбону, зв'язаний з компонентом -АІК-А-К3-, - Сполуки формули (1), які отримують за допомогою описаних вище способів, можуть бути синтезованими у вигляді рацемічної суміші енантіомерів, які може бути відділеними один від одного за допомогою відомих у цій ю галузі процедур розкладу. Рацемічні сполуки формули (І) можуть бути перетвореними у відповідні форми 4) діастереомерних солей за допомогою реакції із прийнятною хіральною кислотою. Вказані форми діастереомерних солей надалі розділюють, наприклад, за допомогою відбірної або фракційної кристалізації, та енантіомери вивільняють за допомогою луги. Альтернативний спосіб розділення енантіормерних сполук ов формули (І) включає рідинну хроматографію з використанням стаціонарної хіральної фази. Вказані чисті стереохімічно ізомерні форми можуть також бути отримані як похідні відповідних чистих стереохімічно ізомерних

Ф) форм прийнятних вихідних матеріалів, за умови, що реакцію проводять стереоспецифічно. Переважно, якщо ка специфічний стереоїзомер є бажаним, вказана сполука може бути синтезованою за допомогою стереоспецифічних способів отримання. У цих способах переважно застосовуються енантіомерно чисті вихідні бо матеріали.

Сполуки формули (1), форми М-оксидів, фармацевтично прийнятні солі та їх стереоїзомерні форми мають прийнятні властивості релаксації дна шлунку, що доводиться у фармакологічному прикладі С-1, тест "Вимірювання шлункового тонусу за допомогою електронного баростату у собак при свідомості".

Окрім того, сполуки даного винаходу мають додаткові сприятливі фармакологічні властивості, які полягають б5 у тому, що вони мають малу судинозвужувальну активність або зовсім її не мають, що доводиться у фармакологічному прикладі С-2, "Судинозвужувальна активність на базилярній артерії". Судинозвужувальна активність може призвести до небажаних побічних ефектів, таких як коронарні ефекти, які можуть викликати біль у грудях.

Через можливість сполук даного винаходу розслабляти дно шлунку, вказані сполуки є корисними для

Лікування станів, пов'язаних із утрудненою або послабленою релаксацією дна шлунку, такими як, наприклад, диспепсія, відчуття швидкого насичення, вздуття та анорексія.

Диспепсію описують як порушення моторної функції. Симптоми можуть проявлятися у затриманні звільнення шлунку від їжи або у послабленої релаксації дна шлунку у відповідь на надходження їжі. Теплокровні тварини, включаючи людей (яких взагалі називають тут пацієнтами), що страждають від диспепсичних симптомів у /о результаті затримання звільнення шлунку, звичайно мають нормальну релаксацію дна шлунку та можуть послаблювати свої диспепсичні симптоми за допомогою введення прокінетичного агенту, такого як, наприклад, цисаприд. Пацієнти можуть мати диспепсичні симптоми, навіть якщо їх не турбує затримання звільнення шлунку. їх симптоми можуть бути результатом надмірного скорочення дна шлунку або його гіперчутливостю, що проявляється у зменшеної піддатливості та порушеннями адаптивної релаксації дна шлунку. Надмірне 7/5 бкорочення дна шлунку проявляється у зменшеної піддатливості шлунку. "Піддатливість шлунку може виявлятися як співвідношення об'єму шлунку до тиску, який справляють стінки шлунку. Піддатливість шлунку пов'язана із тонусом шлунку, який є результатом тонічного скорочення м'язових волокон проксимальної частини шлунку. Ця проксимальна частина шлунку, проявляючи регульоване тонічне скорочення (шлунковий тонус), виконує резервуарну функцію шлунку.

Пацієнти, які страждають від відчуття швидкого насичення, не можуть споживати нормальні об'єми їжі, тому що вони відчувають насичення до того, як вони здатні спожити вказаний нормальний об'єм їжі. Звичайно, коли суб'єкт починає їсти, шлунок рефлекторно релаксується, тобто шлунок розслаблюється для того, щоб прийняти їжу, яку ковтає суб'єкт. Проте, ця адаптивна релаксація стає неможливою, коли піддатливість шлунку утруднена, що проявляється у послабленні релаксації дна шлунку. сч

Через корисність сполук формули 43), виявляється, що даний винахід також забезпечує спосіб лікування теплокровних тварин, включаючи людей (яких взагалі називають тут пацієнтами), які страждають від і) послабленої релаксації дна шлунку при ковтанні їжі. Як наслідок, спосіб лікування забезпечує полегшення пацієнтам, які страждають від станів, таких як, наприклад, диспепсія, відчуття швидкого насичення, вздуття шлунку та анорексія. со зо Тому забезпечується застосування сполуки формули (І) як медичного препарату та, принаймні, застосування сполуки формули (І) для виробництва медикаментів, призначених для лікування станів, включаючи послаблену с релаксацію дна шлунку при прийнятті їжі. Передбачаються обидва лікування - профілактичне та терапевтичне. «-

Симптоми послабленої релаксації дна шлунку можуть також виникати як наслідок споживання хімічних речовин, наприклад, Селективних Інгібіторів Поглинання Серетоніну (СІПС), таких як, флуоксетин, пароксетин, ме) флувоксамін, циталопрам та сертралін. ї-

Для отримання фармацевтичних композицій даного винаходу ефективну кількість окремої сполуки у вигляді основи або кислотно-адитивної солі, як активний інгредієнт, з'єднують у ретельно перемішану суміш із фармацевтично прийнятним носієм, причому носій може бути вибраним у дуже широкому діапазоні в залежності від форми препарата, бажаної для введення. Ці фармацевтичні композиції є бажаними у формі одиниць « дозування, прийнятної, переважно для введення перорально, ректально або шляхом парентеральної ін'єкції. з с Наприклад, при отриманні композицій у формі пероральної дози, може використовуватися будь-яке звичайне . середовище, таке як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти та інші їм подібні у випадку рідких пероральних и?» препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири та розчини, або тверді носії, такі як крохмалі, цукрі, каолін, люмбриканти, агенти, що зв'язують, агенти, що розщеплюють, та їм подібні, у випадку порошків, пілюль, капсул та таблеток. У зв'язку з тим, що таблетки та капсули дуже легко приймати, вони є дуже вигідною -І пероральною формою одиниць дозування у випадку очевидного застосування твердих фармацевтичних носіїв.

Для парентеральних композицій носій звичайно містить стерильну воду, принаймні, вона складає більшу і частину, хоч можуть включатися і інші інгредієнти, наприклад, для полегшення розчинності. Розчини, призначені - для ін'єкцій, наприклад, можуть бути отримані так, що носій містить розчин солі, розчин глюкози або суміш 5ор розчинів солі та глюкози. Суспензії, призначені для ін'єкцій, можуть бути також отримані так, що в них можуть ю застосовуватися прийнятні рідкі носії, суспендуючі агенти та інші їм подібні. У композиціях, призначених для 4) підшкірного введення, носій необов'язково містить агент, який поліпшує проникнення, та/або прийнятний агент, що зволожує, при необхідності, пов'язаний з прийнятними добавками будь-якого характеру у незначній кількості, при цьому додатки не повинні мати значний шкідливий вплив на шкіру, Вказані додатки можуть полегшувати ов введення крізь шкіру та/або допомагати при отриманні бажаних композицій. Ці композиції можуть вводитися різними шляхами, наприклад, як трансдермальний пластир, як мазь. Кислотно-адитивні солі формули (І) завдяки

Ф) підвищеній розчинності у воді у порівнянні з відповідною формою основи, є очевидно більш прийнятними для ка отримання водних композицій.

Особливо вигідно формувати вищезазначені фармацевтичні композиції у формі одиниць дозування для бор легкого введення та однорідності дозувань. Форми одиниць дозування, які використовуються у цьому опису та у формулі стосуються фізично дискретних одиниць, прийнятних для одиниць дозування, кожна одиниця яких містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнту, розрахованого для отримання бажаного терапевтичного ефекту у зв'язку із потрібним фармацевтичним носієм. Прикладами таких форм одиниць дозування є таблетки (включаючи жорсткі таблетки та таблетки з покриттям), капсули, пігулки, пакетики з 65 порошком, облатки, розчини або суспензії для ін'єкцій, лікарські форми із дозуванням у чайних або столових ложках та їм подібні, та однотипні комбінації їх.

Фармацевтичні композиції для перорального введення можуть приймати форми твердих форм дозування, наприклад, таблеток (обидві форми - таблетки тільки для ковтання та таблетки, які можна жувати), капсули або желейні капсули, виготовлені звичайними засобами із фармацевтично прийнятними наповнювачами, такими як, зв'язуючі агенти (наприклад, пептизований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропил метил целюлоза), наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або кальцію фосфат), змащувальні агенти (наприклад, магнію стеарат, тальк або двооксид кремнію, розщеплювальні агенти (наприклад, картопляний крохмаль або натрію крохмалю гліколят), зволожувальні агенти (наприклад, натрію лаурил фосфат). Таблетки можуть бути покритими за допомогою способів добре відомих у цій галузі. 70 Рідкі препарати для перорального введення можуть приймати форми, наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або вони можуть бути у вигляді сухого порошку, який розчиняють водою або іншим прийнятним розчинником перед застосуванням. Такі рідкі препарати можна отримувати за допомогою загальних способів, при необхідності із фармацевтично прийнятними додатками такими, як суспендуючи агенти (наприклад, сироп сорбитолу, метилцелюлоза, гідроксипропил метилцелюлоза або гідрогеновані харчові жири), емульгуючи агенти (наприклад, лецитин або акакіа), неводні розчинники (наприклад, мигдалева олія, масляні складні ефіри або етиловий спирт), та консерванти (наприклад, метил або пропил п-гідроксибензоати або сорбинова кислота).

Фармацевтично прийнятні підсолоджувачі переважно містять принаймні один сильний підсолоджувач, такий як сахарин, натрію або кальцію сахарин, аспартам, ацесульфам калію, натрію цикле(мат, алітам, дигідроалконовий підсолоджувач, монелін, стевіозид, цукролоза 20. (4,1,6'-трихлоро-4,1 -,6'-трщеокалгалактоцукроза), переважно сахарин, натрію або кальцію сахарин, та необов'язково велику кількість підсолоджувачів, таких як, сорбитол, манітол, фруктоза, цукроза, мальтоза, ізомальтоза, глюкоза, сироп гідрогенованої глюкози, ксиліол, карамель або мед.

Сильні підсолоджувачі звичайно застосовують у малих концентраціях. Наприклад, у випадку застосування натрію сахарину, концентрація може бути у діапазоні від 0.049565 до 0.195 (за масою) при розраховуванні від Га загального об'єму кінцевої композиції та переважно складає приблизно 0.0695 у складах з малими дозами та приблизно 0.089565 у складах з великими дозами його. Більшість підсолоджувачів може ефективно о використовуватися у великої кількості у діапазоні від приблизно 1095 до приблизно 3595, переважно приблизно від 1095 до 1595 (за масою).

Фармацевтично прийнятними ароматизаторами, які можуть маскувати неприємний смак інгредієнтів у со складах з малими дозами, є переважно фруктові ароматизатори, такі як, вишневий, малиновий, чорної смородини та полуничний ароматизатор. Комбінація двох ароматизаторів може на виході дати дуже хороші с результати. У складах з великими дозами можуть бути потрібні сильні ароматизатори, такі як, «- "Карамельно-Шоколадний" ароматизатор, "Сильний М'ятний" ароматизатор, ароматизатор "Фантазія" або інші їм подібні фармацевтично прийнятні сильні ароматизатори. Кожний ароматизатор може бути присутнім у кінцевій о

Композиції з концентрацією у діапазоні від 0.05956 до 190 (за масою). Переважно використовують комбінації ра вказаних сильних ароматизаторів. Переважно ароматизатор використовують так, щоб не піддавати будь-яким змінам або не втратити смак або колір в умовах кислого середовища складу.

Сполуки даного винаходу можуть також бути сформованими як основний склад препаратів. Такі склади « довгої дії можуть бути введеними шляхом імплантації (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або шляхом 70 внутрішньом'язової ін'єкції. Таким чином, наприклад, сполуки можуть складатися з прийнятних полімерних або - с гідрофобних матеріалів (наприклад, як емульсія у прийнятній олії) або з іонообмінних смол, або як з не й повністю розчинних похідних сполук, наприклад, як з не повністю розчинної солі. "» Сполуки даного винаходу можуть бути сформованими для парентерального введення шляхом ін'єкції, зручно за допомогою внутрішньовенної, внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, наприклад, шляхом болюсної ін'єкції або безперервної внутрішньовенної ін'єкції. Склади для ін'єкції можуть бути представленими у формі -І одиниць дозування, наприклад, в ампулах або у багатодозових контейнерах, з доданими консервантами.

Композиції можуть приймати такі форми, як суспензії, розчини або емульсії в олійному або водному розчиннику о та можуть містити складні агенти, такі як агенти, які ізотонують, суспендують, стабілізують та/або - диспергують. Альтернативно, активний інгредієнт може бути у вигляді порошку для змішування перед використанням з прийнятним розчинником, наприклад, зі стерильною, вільною від пірогену, водою. ді Сполуки даного винаходу можуть бути сформовані у ректальних композиціях, таких як, супозиторії або с» утримуючі клізми, наприклад, такі, що містять загальні супозиторні основи, такі як масло какао або інші гліцериди.

Для інтраназального введення сполуки даного винаходу можуть використовуватися, наприклад, як рідкі спреї, як порошки або у вигляді крапель.

Склади даного винаходу при необхідності можуть включати агенти, які запобігають утворенню газів у іФ) кишечнику, такі як сіметикон, альфа-Д-галактозидаза та їм подібні. ко Взагалі розраховують так, що терапевтично ефективна кількість буде від приблизно 0.001мг/кг до приблизно 2 мг/кг ваги тіла, переважно від приблизно 0.02мг/кг до приблизно 0.5мг/кг ваги тіла. Спосіб лікування може бо також включати введення активного інгредієнту з режимом від двох до чотирьох прийомів на день.

Експериментальна частина

У нижчеописаних процедурах використовують такі скорочення: "АСМ" для позначення ацетонітрилу, ТНЕ" для позначення тетрагідрофурану, /ОСМ" для позначення дихлорметану, та "МІК" для позначення метил ізоутил кетону. 65 Для позначення деяких хімічних з'єднань використовують хімічну формулу, наприклад, СН2СІ2 для дихлорметану, СНЗОН для метанолу, МН» для аміаку, НСІ для соляної кислоти, Маон для гідроксиду натрію та

Ма»Со» для карбонату натрію.

Стереохімічну ізомерну форму у тих випадках, коли її виділяють першою, позначають - "А", другу позначають - "В", без подальшого посилання на фактичну стереохімічну формулу.

А. Отримання проміжних сполук

Приклад А.1 а) Суміш етил З-метокси-4-оксо-1-піперидинкарбоксилату (0.248моль) та

М,М-біс(фенілметил)-1,3-пропандіаміну (0.248моль) у метанолі (600 мілілітрів) гідрогенували при температурі 509С із платиною на активованому карбоні (595, 5 грамів) як каталізаторі у присутності тіофену (4965, 5 70 мілілітрів). Після поглинання гідрогену (1 еквівалент), каталізатор відфільтровували та фільтрат випаровували, що дало на виході 109.8 грамів ()-етил 4-((3-Ібіс-(фенілметил)аміно|пропіл|аміно|-3-метокси-1-піперидинкарбоксилату (проміжна сполука 1).

В) Суміш проміжної сполуки (1) (0.25моль) у метанолі (500 мілілітрів) гідрогенували при температурі 5020 із платиною на активованому карбоні (5 грамів) як каталізаторі. Після поглинання гідрогену (2 еквіваленти) 75 каталізатор відфільтровували та фільтрат випаровували, що дало на виході 66.3 грамів (10290) (-)-етил 4-ІЗ--амінопролил)аміно)|-3-метокси-1-піперидинкарбоксилату (проміжна сполука 2). с) Суміш проміжної сполуки (2) (0.1Змоль) та 1,1"-карбонілбіс-1Н-імідазолу (0.13 моль) у тетрагідрофурані (500 мілілітрів) перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі. Розчинник випаровували.

Залишок кристалізували з ацетонітрилу. Осад відфільтровували та висушували, що дало на виході 20.0 грамів ()-3-метокси-4-(тетрагідро-2-оксо-1(2Н)піримідиніл)-1-піперидин-карбоксилату (проміжна сполука 3). 4) Суміш проміжної сполуки (3) (0.0105 моль) у соляній кислоті (50 мілілітрів) та оцтовій кислоті (5 мілілітрів) перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі. Розчинник випаровували.

Залишок висушували, що дало на виході 2.05 грамів (6890) (я)-тетрагідро-1-(3-метокси-4-піперидиніл)-(2Н)пірамідону дигідрохлориду (проміжна сполука 4). с

Приклад А.2 Ге) а) Суміш (5)-1-(феніл метил)-З-пірролідинаміну (0.115 моль) та 2-проліленнітрилу (0.115 моль) у етанолі (250 мілілітрів) перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 2 годин. Додавали 2-пропіленнітрил (2 грами) та реагуючу суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням ще протягом 2 годин. Розчинник випаровували, що дало на виході 27.0 грамів Шк (8)-3-І1-(феніл-метил)-З-пірролідиніліаміно|Іпропаннітрилу (проміжна сполука 5). Ге

Б) Суміш проміжної сполуки (5) (максимально 0.115 моль) у розчині аміаку у метанолі (400 мілілітрів) гідрогенували при температурі нижче за 202 із нікелевим каталізатором Ренея (З грами). Після поглинання - гідрогену (2 еквіваленти), каталізатор відфільтровували та фільтрат випаровували, отримуючи на виході 28.0. «9 грамів (5)-М-П1-(фенілметил)-3-пірролідиніл|-1,3-проландіаміну (проміжна сполука 6). с) Суміш проміжної сполуки (б) (0.12 моль) та 1,1-карбонілбіс-1Н-імідазолу (0.12 моль) у - тетрагідрофурані (500 мілілітрів) перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі.

Розчинник випаровувала що дало на виході 22.5 грамів (8)-1-1-(фенілметил)-З-пірролідиніл|іаміно|-2/1Н)піримідинону (проміжна сполука 7). « дю а) Суміш проміжної сполуки (7) (0.087 моль) у метанолі (400 мілілітрів) гідрогенували із платиною на з активованому карбоні (3 грами) як каталізатором. Після поглинання гідрогену (1 еквівалент) каталізатор с відфільтровували та фільтрат випаровували, що дало на виході 14.3 грамів :з» (8)-1-(пірролідиніл)-2(1Н)піримідинону (проміжна сполука 8).

Аналогічним шляхом отримували (Р)-1-(пірролідиніл)-2(1Н)піримідинон (проміжна сполука 9).

Приклад А.З - 15 а) Суміш 4-аміно-1-(фенілметил)-4-піперидинметанояу (0.0182 моль) та 2-пропіленнітрилу (0.0304 моль) у етанолі (80 мілілітрів) перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом вихідних днів. Додавали (95) 2-пропіленнітрил (2 мілілітри). Суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 5 годин. - Знову додавали 2-пропіленнітрил (2 мілілітри). Суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі. Розчинник випаровували. Залишок очищували над силікагелем на склянім світлофільтрі (елюент: ко 50 СНоСІСНЗОН/МН.У) 95/5). Відбирали бажані фракції та розчинник випаровували, що дало на виході 3-(4-(гідроксиметил)-1-(фенілметил)-4-піперидинілІіаміно|пропан-нітрил (проміжна сполука 10). сю» й МИ . . по нчння

В) Суміш проміжної сполуки (10) (0.0159 моль) у метанолі насиченим аміаком (150 мілілітрів) гідрогенували при температурі 142 із нікелевим каталізатором Ренея (1/2 чайної ложки). Після поглинання гідрогену (2 5 еквіваленти) каталізатор відфільтровували та фільтрат випаровували, що дало на виході 3.8 грамів 4-(З-амінопропіл)аміно|-1-(фенілметил)-4-піперидинметанолу (проміжна сполука 11). (Ф) с) 1,1-карбонілбіс-1Н-імідазол (0.0149 моль) додавали до суміші проміжної сполуки (11) (0.0137 моль) у

Ге тетрагідрофурані (40 мілілітрів) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Залишок відфільтровували, кристалізували з ацетонітрилу, відфільтровували, промивали ацетонітрилом та ОІРЕ та потім во висушували, що дало на виході 2.05 грамів тетрагідро-1-(4-(гідроксиметил)-1-фенілметил)-4-піперидиніл|-2(1Н)-піримідинону (проміжна сполука 12, температура плавлення 2109). а) Суміш проміжної сполуки (12) (0.0059 моль) у метанолі (100 мілілітрів) гідрогенували із платиною на активованому карбоні (1 грам), як каталізатором. Після поглинання гідрогену (1 еквівалент) каталізатор 65 відфільтровували, фільтрат випаровували та кристалізували із ацетонітрилу, що дало на виході 0.6 грамів тетрагідро-1 -(4-(гідроксиметил)-4-піперидиніл|-2(1Н)-піримідинону (проміжна сполука 13, температура плавлення 1622С).

Приклад А.4 а) Суміш складного ефіру етил 4-(амінометил)-4-гідрокси-1-піперидин- карбонової кислоти (0.0248 моль) та 2-пропіленнітрилу (0.0414 моль) у етанолі (110 мілілітрів) перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 5 годин. Розчинник випаровували. Додавали дихлорметан. Розчинник випаровували. Додавали толуол.

Розчинник випаровували. Знову додавали 2-пропіленнітрил (1.35 мілілітрів) та етанол (110 мілілітрів). Суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі. Знову додавали 2-пропіленнітрил (1.35 мілілітрів). Суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом двох днів. Розчинник 7/0 випаровували, що дало на виході 5.5 грамів етил (4-(2-ціаноетил) аміно|метил|і-4-гідрокси-1-піперидинкарбоксилату (проміжна сполука 14).

В) Суміш проміжної сполуки (14) (0.0216 моль) у метанолі насиченим аміаком (150 мілілітрів) гідрогенували із нікелевим каталізатором Ренея (1/2 чайної ложки). Після поглинання гідрогену (2 еквіваленти) каталізатор відфільтровували, фільтрат випаровували та очищували за допомогою колонкової хроматографії над 7/5 силікагелем (елюент: СН»СІ-СНЗОН/МН») 90/10). Відбирали бажані фракції та розчинник випаровували, що дало на виході 3.8 грамів етил 4-|((З-амінолропил)аміно| метил/)-4-гідрокси-1-піперидинкарбоксилату (проміжна сполука 15). с) 1,1-карбонілбіс-1Н-імідазол (0.016 моль) додавали до суміші проміжної сполуки (15) (0.0147 моль) у тетрагідрофурані (50 мілілітрів), перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випаровували. Додавали воду та СІРЕ. Суміш розділялася на шари. Водний шар екстрагували дихлорметилом.

Органічний шар висушували, фільтрували та випаровували розчинник. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії над силікагелем (елюент: СНоСІ2(СНзОн/МН 5). 97/3). Відбирали бажані фракції та розчинник випаровували. Залишок розчинювали у СІРЕ. Суміш нагрівали до повного розчинення та потім її охолоджували на льодяній бані. Осад відфільтровували та висушували, що дало на виході 1.5 грамів етил с 4-гідрокси-4-|(тетрагідро-2-оксо-1(Н)-піримідиніл)метил/|-1-піперидинкарбоксилату (проміжна сполука 16). а) Суміш проміжної сполуки (16) (0.1007 моль) та калію гідроксиду (1.0 моль) у 2-пропанолі (1200 о мілілітрів) перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі. Розчинник випаровували.

Додавали воду. Розчинник частково випаровували. Додавали дихлорметан. Органічний шар відділяли, висушували, фільтрували та розчинник випаровували. Залишок розчинювали у ацетонітрилі. Осад «У зо Відфільтровували та висушували, що дало на виході тетрагідро-1-К4-гідрокси-4-піперидиніл)метил|-2(1Н)-піримідинон (проміжна сполука 17). с

В. Отримання кінцевих сполук «--

Приклад В.1

Суміш проміжної сполуки (4) та (-)-(К)-3,4-дигідро-2Н-бензопіран-2-карбоксальдегіду (0.0092 моль) у і.

Зз5 Мметанолі (100 мілілітрів) гідрогенували при температурі 502С із платиною на активованому карбоні (2 грами) як вк. каталізаторі, у присутності тіофену (495, 1 мілілітр). Після поглинання гідрогену (1 еквівалент) каталізатор відфільтровували та фільтрат випаровували. Залишок розділяли поміж водою та дихлорметаном. Двохфазну суміш алкалізували 5095 Маон, потім фільтрували над дикалітом, та двохфазний фільтрат розділяли на шари. «

Органічний шар висушували, фільтрували та розчинник випаровували, що дало залишок. Залишок відділяли та очищували за допомогою рідинної хроматографії зі зворотною фазою на КР-18 (ВОЗ, мкм, елюент: 0.595 - с МНАОАс у водіуСНЗзОН 63/7/30). Відбирали чотири очищені фракційні групи та випаровували з них розчинник, що ц дало на виході 0.4 грамів "» П(РОЦА-За,4а)1|1-1-(1-(3,4-дипдро-2Н-1-бензоп1ран-2-іл)метилі|-3-метокси-4-піперидиніл|-2(1Н)-піримідинону (сполука 1), 0.4 грамів 45. ХЯХІВ-(За,4а))1-1-(11-43,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-ілуметил)-З-метокси-4-піперидиніл3-2(1Н)-піримідинону -І (сполука 2), 0.1 грамів с П(КЮДА-(За,403))-А1-1(3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)метилі-3-гідрокси-4-піперидиніл|-2(1Н)-піримідинону (сполука 1), О.грамів - 1(КЮІВ-(За4од11-1-1((3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)метил/-3-гідрокси-4-піпе-ридиніл|-2(1Н)-піримідинону з 20 (сполука 4). Приклад В.2

Суміш проміжної сполуки (9) (0.030 моль) та 3,4-дигідро-2Н-бензоліран-2- карбоксальдегіду (0.028 моль) у

Фе» метанолі (100 мілілітрів) гідрогенували при температурі 502С із платиною на активованому карбоні (2 грами) як каталізаторі у присутності тіофену (495, 1 мілілітр). Після поглинання гідрогену (1 еквівалент) каталізатор відфільтровували та фільтрат випаровували. Цю фракцію попередньо очищували за допомогою колонкової 22 Хроматографії над силікагелем (градієнтне елюювання СН.-СІг/СНЗОН). Відбирали бажані фракції та розчинник

ГФ) випаровували. Залишок (-4)5 грамів розділяли та очищували за допомогою хіральної колонкової хроматографії над СпігаІсе! 00 (елюент: гексан/етанол 80/20). Відбирали дві очищені фракційні групи та випаровували з них о розчинник, що дало на виході 1.75 грамів першої фракції та 1.97 грамів

ІЗ(В)1-1-11-К3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)метилі--З-пірролідиніл|-2(1Н)-піримідинону (сполука б). 60 Вказану першу фракцію надалі очищували за допомогою колонкової хроматографії над КР ВО5 Сферичним силікагелем (Нурегргер С18 ВОЗ 120 ангстрем, Змкм (Зпапаоп), елюент: МО,590 МНАОАс у воді/СнНЗСсМ 90/19УСНЗОнН/СНУСМ о 075/25/0, 0/50/50, 0/0/100, 75/25/0) що дало на виході 0.45 грамів

ІЗК(А)І-1-(1-К3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)метилі|-З-пірролідиніл|І-2(1Н)-піримідинону (сполука 5).

Приклад В.3 бо Суміш проміжної сполуки (9) (0.031 моль) та 2Н-1-бензопіран-2-карбоксальдегіду (0.028 моль) у метанолі

(150 мілілітрів) гідрогенували із платиною на активованому карбоні (2 грами) як каталізаторі у присутності тіофену (490, 1 мілілітр). Після поглинання гідрогену (1 еквівалент) каталізатор відфільтровували та фільтрат випаровували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії над силікагелем (градієнтне елюювання СН 5СІ2/СНЗОН). Відбирали бажані фракції та розчинник випаровували. Залишок розділяли на енантіомери за допомогою хіральної колонкової хроматографії над СпігаІсеі ОО (елюент: гексан/етанол 50/50) та надалі очищували за допомогою зворотної фази високоефективної рідинної хроматографії над КР-18 (елюент: (0.5956 МНАОАс у воді/СНьСМ 90/109/ СНЗОН/СНЗСМ (0 хвилин), 68/27/5 (24 хвилини). Відбирали найчистіші фракції та випаровували розчинник. Залишок висушували, що дало на виході 0.90 грамів 70 (3К)-1-(1-І(3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)металі|-З-пірролідиніл|-2(1 Н)-піримідинону (сполука 19).

Приклад В.4

Проміжну сполуку (13) (0.0094 моль) додавали до суміші (К)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-метанол метансульфонату (складного ефіру) (0.0094 моль) та Ма»СО»з (0.0282 моль) у метил ізобутил кетоні (160 мілілітрів). Суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом тижня, використовуючи водний сепаратор. Додавали воду та дихлорметил. Відділяли органічний шар, промивали водою декілька разів, висушували, фільтрували та випаровували розчинник. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії над силікагелем (елюент; СНоСІЛДСНЗОН/МН»я) 90/10). Відбирали бажані фракції та розчинник випаровували. Залишок розчинювали у ацетонітрилі. Суміш нагрівали до повного розчинення та потім охолоджували на льодяній бані. Залишок відфільтровували та висушували, що дало на виході 0.3 грамів сполуки 29 (температура плавлення 1802).

Приклад В.5

Суміш /ІЗ-(К",К)3-3,4-дигідро-2Н-1-бензопірану (0.0047 моль), проміжної сполуки (17) (0.0047 моль) та

Ма»Со» (0.0042 моль) у етанолі (150 мілілітрів) перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 2 ночей. Розчинник випаровували. Додавали воду та дихлорметил. Відділяли органічний шар, висушували, с фільтрували та випаровували розчинник. Залишок розчинювали у малій кількості ацетонітрилу. Суміш нагрівали до повного розчинення та потім охолоджували на льодяній бані. Залишок відфільтровували та висушували, що о дало на виході 0.9 грамів сполуки (30).

Таблиці Б-1 та Б-2 наводять перелік сполук, які отримали у відповідності з одним з вищенаведених

Прикладів. У таблицях використовують таку абревіатуру: СНО, позначає сіль етандіоату. со сч «- со і - ші с ;» -І (95) - з 50 сю»

Ф) іме) 60 б5

Таблиця Е-1 п Д о и АК-АЗ МСА Н я СА

ТУ ме -ху- у Фізичні дані І спол | прикл АК Температура плавлення у С з - 5 і Н «ві ст й МИ ДІ і ' 7 роО- температура плавлення 124390! : : спе пі нкл у | ху. Фізичні дані ) Р Температура плавлення у о : Осн, 2 1 Ви сн П(ЯІВ-(За, 403) ; й й -к 7 температура плавлення 158.890 .;

Сн І звис (ВАН За, дод) ши 2 -к температура плавлення 172.16 ! с пошу

Ї 7 ПОАОІВ- (Зо, дод) й й . і чо ос, І - вл сне ! дя температура плавлення 153.50 : і)

Й Щ

5 во не ІЗА(АХ ря --я шин » | в | в2 -СН- -йи | ІЗА(В)! ! сч

І рт пн - (т |в) сн - звів | са

І ' і зв Ви сн | (ІЗ5(В)Ї | ї- нищии - пд опи т 20. | ва | сне -КК- (9

І ШИ / он | температура плавлення 180960 | « м Г(5), температура плавлення 200ес | З 70 | 21 | ва | «Не ! Х | он | (Фо -»74.82с с Но й Й І (соб З м/бмлуметанолі) З ,» 22 в.4 -Сн- - іч | (5), температура плавлення тес

Гн -І (95) шк мо сю

Ф) ко во б5

- пт 23 В5 Її -СН(ОНІСНо | -М К- он ГАТТ,

Я тони - фракція (81), ! 4 сно. М ! а | 8.5 си(оНуУсн» СК температура плавлення 14426. що і фракція (82) 25 | 85 сщОНуСсН; Ока температура плавлення 9090. па пули АНЯ прання то | 88 | В5 / сНнОНнУсне ОК (чаАЛАЗЧВАТКОЇ "он аа

ШК фракція (А1) ! 21 | 85 | сН(ОНУсн» ЖК температура плавлення 17620. ши ше фракція (Аг) ! 75 28 85 | СНОНСН; | ен температура плавлення 17620. температура плавлення 18290. 29 | в5 | -С(ОН)-СНо- - чай сн єв 7--53.682С . | (с-25.15 мг/5 мл у метанолі) шк | температура плавлення 18296 | 30 В.5 | «сН(нН)СнНо- | х он (фо 48.9190 і се25.76 мі/5 мл у метанолі) Ш

І

31. 85 її -сщОНСно- - а фракція (А)

М он

Таблиця Е.2 Щ с о щ-- но ші ря дк -КА)- Мб сМм-н со

Зо щи сч звід -

Ме Ме | Фізичні дані спол | прикл | АК | СА) Температура плавлення у. о . НЩ і ! птн тині м. о ПА Ачвалод) » ПІВМА Зате ец, -к температура плавпення 201.820; 3 |в | СН» (от 119 ! | сх25.39 мг/5 мл у метанолі) « в - | ПАХІВ-(Зо. 40) | 2 , в -сн- -к температура плавлення 200.52, с 0 8.3 ! С 2 | Іо 7--46.009С - хз» І (ст25оамвмлуметанопі) ! он П(ВХІВАЗа де) 1 8.3 1 -Сн»- -У Ір 72-85.239С; ! - 45 Я г (ст26.40 мг/5 мл у метанолі) ( (95) шк му 0 с»

Ф) ко 60 65 пиши тивну тт 20 в3000сне -- (СБ) й ЩІ бен ПАХВ од 95 13 83. -Сня- шо 5. Іо «82. 842С і о ПИШИ о (с557 Моб МлЛУуОМЕ) : осн» І1(ВХА-(Зе 40) | і 14! Вв3 | сне | нд Ір -103.639С : . : о (с-579мубмлуМЕ) ш | ост, ГСВХІВ-(За, чої 15 | в.з | -Сне- І нд (оо -5а тес . ' ПИ: (ст7.50 мг/5 мл у ОМЕ) -- ІАХІВ-(За 43) ! -кі температура плавлення 19720, 51019183 росне "арео--107 ЗБ : с2б.80 мг/5 мл у ОМЕ) ! то в3з сну -7 ІЗА(ЗВ) . і температура плавлення 113.26 го | яв | 831 сне -7 1335) - температура плавпення 113290

І ї в.з! -Ссне- | -7 | (ЗЕ) ! упо птн от

С.Фармакологічні приклади сч 25 С.1. "Вимірювання шлункового тонусу за допомогою електронного баростату у собак при свідомості" о

Шлунковий тонус неможливо вимірювати за допомогою манометричних засобів. Тому використовують електронний баростат. Він дозволяє вивчати фізіологічну модель та регулювання шлункового тонусу у собак при свідомості та вплив тестових сполук на цей тонус.

Баростат складається з повітряної системи введення, яка з'єднана за допомогою двохпросвітної інтубаційної о 3о полівінілової трубки (14-Ргепсп) з ультратонкою м'якою поліетиленовою сумкою (максимальний об'єм: -700 Д (М мілілітрів). Різні значення шлункового тонусу вимірювали за допомогою запису змінювань об'єму повітря у «- шлунковій сумці, при підтримуванні постійного тиску. Баростат підтримує постійний тиск (попередньо вибраний) усередині м'якої заповненої повітрям сумці, введеної у шлунок, змінюючи об'єм повітря усередині сумки за (зе) з допомогою електронної системи зі зворотнім зв'язком. М

Таким чином, баростат вимірює моторику шлунку (скорочення або розслаблення) як зміни у шлунковім об'ємі (відповідно зменшення або збільшення) при постійному шлунковому тиску. Баростат містить тензометричний датчик, зв'язаний за допомогою електронного реле з системою упорскування-аспірації повітря. Обидва тензометричний датчик та система упорскування з'єднані за допомогою двохпросвітної інтубаційної полівінілової « 20 трубки із ультратонкою поліетиленовою сумкою. Цифровий диск баростату дозволяє вибирати рівень тиску з усередині шлункової сумки. с Самок собак породи "бігль", вагою 7-17кг, навчили стояти спокійно у станках Павлова. їм під загальною :з» анестезією та з дотриманням правил асептики імплантували шлункову канюлю. Після серединної лапаротомії було зроблено розріз стінки шлунку у поздовжньому напрямку поміж великою та малою кривизною шлунку, 2 см 15 вище за нерви І айагєї. Канюлю закріпили на стінці шлунку завдяки подвійному кисетному шву та вивели крізь -1 рану у лівому квадранті підребер'я. Собакам дали можливість відпочити протягом двох тижнів.

На початку експерименту канюлю відкрили для вилучення будь-якого шлункового соку та залишків їжі. Якщо (95) це було необхідно, шлунок очищували теплуватою водою (від 40 до 50 мілілітрів). Ультратонку сумку баростату - крізь шлункову канюлю розташували на дні шлунку. Щоб гарантувати легке розгортання шлункової сумки під час 50 експерименту, в неї двічі вводили місткість 300-400 мілілітрів. ко Коли під час періоду стабілізації (максимум 90 хвилин) об'єм шлунку залишався стабільним протягом 15 «с» хвилин, вводили тестову сполуку підшкірно (П.Ш.) або крізь дванадцятипалу кишку (Д.П.К.). За тестовими сполуками спостерігали, тобто вимірювали зміни об'єму шлунку, звичайно при 0.6Змг/кг. Інші дози та способи введення тестували, якщо тестова сполука показувала себе активною під час процедури спостереження,

Таблиця С-1 підводить висновки значень максимальних змін в об'ємі релаксації дна шлунку під час періоду спостереження (1 година) після введення підшкірно або крізь дванадцятипалу кишку тестової сполуки (0.6Змг/кг). о 280981 бо 8 | дяк 17777112 15 пш 11111111 вп вв 7

С.2. "Судинозвужувальна активність на базилярній артерії"

Сегменти базилярної артерії, які брали у свиней (анестезованих натрію пентобарбиталом), готували для реєстрації ізометричної напруги у ваннах для органів. Препарати занурювали у розчин Кребса-Хенселейта (Ктерз-Непзеїеі). Розчин зберігали при температурі 372С та обробляли сумішшю газів 9595 ОО» та 5956 СО».

Препарати розтягували, доки не отримували стабільну основну напругу 2 грами.

Препарати було оброблено серотоніном, щоб досягти скорочення. Відповідь на додавання вимірювали та потім серотонін вимивали. Цю процедуру повторювали, доки отримували стабільні відклики. Потім у ванну для 70 органів вводили тестову сполуку та вимірювали скорочення препарату. Цей скорочувальний відклик виражали як відсоток від відклику на серотонін, який вимірювали до того.

Значення Ебьо (молярна концентрація) визначали як концентрацію, при якій тестова сполука викликає 5090 звужувальних відкликівд, отриманих при додаванні серотоніну. Вказані значення ЕО 50 оцінювалися з експериментів по трьох різних препаратах.

Claims (10)

Формула винаходу

1. Сполука формули (І) ю В що й ЕХ )жоук у см в 5) її стереохімічно ізомерна форма, форма М-оксиду, фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або сіль четвертинної амонієвої основи, де АК о означає С. /-алкілкарбоніл, /С..-алкілкарбоніл-С. 4-алкіл, карбоніл, карбоніл-С-/-алкіл або

С. в-алкандіїл, при необхідності заміщений гідроксигрупою, галогрупою, аміногрупою, гідроксі-С.4.-алкілом, со Сі ХА-алкілоксигрупою, С. -алкілоксі-С.4 «-алкілом, С. ,-алкілкарбонілоксигрупою, сч

С..л-алкілкарбонілоксі-С 4. «-алкілкарбонілоксигрупою або

Сз.в-циклоакілкарбонілоксі-С 4.4-алкілоксикарбонілоксигрупою; «-- -й21-77- означає двовалентний радикал формули с -0-сн-(В7)-СН»о- (а-1), 39 о-сн(84)-сн.-О- (а) те 2 ' -0-сн-(В7)-СНо-5- (а-3), -0-сн-(В7)-СНо-СН»о- (а-4), -0-сн-(7)-СНо-СНо-СН»о- (а-5), « -0-СН-(В-СН- (а-6), - с -0-сн-«(Е)-СН-СН»- (а-7), » -0-сн-«()-СН-СНо-СН»- (а-8) або -0-сн-«(27)-СН-СН- (а-9), де при необхідності один або два атоми гідрогену на тому ж самому або на різних атомах карбону можуть бути заміщеними гідроксигрупою; їх В", вк? та КЗ є кожний незалежно вибраним з гідрогену, С. в-алкілу, Сз в-алкенілу, С. в-алкілоксигрупи, (95) тригалометилу, тригалометоксигрупи, галогрупи, гідроксигрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи,

- С. в-алкілкарбоніламіногрупи, С. в-алкілоксикарбонілу, С..4-алкілкарбонілоксигрупи, амінокарбонілу, моно- або ді-(С1-в-алкіл)амінокарбонілу, аміно-С. в-алкілу, мМоно- або ді-(С4.в-алкіл)аміно-С. в-алкілу, іме) 20 С. д-алкілкарбонілоксі-С 4. «-алкілоксикарбонілоксигрупи або мМоно- або с» ди-Сз 6-циклоалкілкарбонілоксі-С 4.4 -алкілоксикарбонілоксигрупи; або коли 2! та В? розташовані на суміжних атомах карбону, тоді В' та Б, узяті разом, можуть утворювати двовалентний радикал формули

-бн.-сСн.-СнН».- (Б-1), -бСн.-сСнН.-СН.-СнН»о- (р-2),

(Ф. -сн.-сСн.-СнН.-СНо-СнНео- (р-3), ГІ -бСн-сСн-СнН-сСнН- (р-4), -0-сн.-О- (р-5), во -0-сСно-СнН».- (р-6), -0-сСно-СнНо-О- (р-7), -0-сн.-СнН.-СН»о- (р-8), -0-сн.-СнН.-СНо-СНе- (р-9), де при необхідності один або два атоми гідрогену на тому ж самому або на різних атомах карбону можуть 65 бути заміщеними гідроксигрупою, С..4-алкілом або СНоООН; в" означає гідроген, Сі. в-алкіл, фенілметил, гідроксі-С. «-алкіл, С..-алкілоксі-С. -алкіл,

С. д-алкілоксикарбоніл, С. .4-алкілкарбонілоксі-С /.«-алкілоксикарбоніл,

Сз.в-циклоалкілкарбонілоксі-С 4.«-алкілоксикарбонілоксигрупу або прямий зв'язок, коли -21-72- є двовалентним радикалом формули (а-6), (а-7) або (а-8); -(ху- означає двовалентний радикал формули 6 1 ви су г3 Спо У (Сн) (Сн) (с-1), (с-г), (с-3), т ри рай - М -М МАС ОМ М--(Сна-- З | (СН ше, Но (Сн Є (с-4), (с-5), (с-6), с де т має значення 0 або 1; о 25 означає С.і4-алкіл, галогрупу, гідроксигрупу, гідроксі-С- 4-алкіл, С. 4-алкілоксигрупу, аміно-С. 4-алкіл,

С. д-алкілоксикарбоніл, С. л-алкілкарбонілоксі-С 4.4-алкілоксикарбоніл або

Сз.в-циклоалкілкарбонілоксі-С 4.«-алкілоксикарбонілоксигрупу; і В" означає гідроген, С.4-алкіл, галогрупу, гідроксигрупу, гідроксі-С- 4-алкіл, С. .4-алкілоксигрупу, с аміно-С, ,-алкіл, С. ,-алкілоксикарбоніл, С. л-алкілкарбонілоксі-С 4.ї-алкілоксикарбоніл або

Сз.в-циклоалкілкарбонілоксі-С 4.«-алкілоксикарбонілоксигрупу; - В? означає радикал формули со і - х У шт -й рт ве в) х Ки в А А , Я АЖ о, кв Ше ваних Св сарі « хай чо хе трон а ші с з» (4-7), (4-2), (9-3), (4-4), (а-5), де п має значення 1 або 2; р' має значення 0, а р? має значення 1 або 2; або р' має значення 1 або 2, а р" має значення 0; - Х означає оксиген, сульфур, МА? або СНМО»; Га У означає оксиген або сульфур; -3з В означає гідроген, С..в-алкіл, Сз.6-циклоалкіл, феніл або фенілметил; ВЗ означає С. в-алкіл, Са 6-циклоалкіл, феніл або фенілметил; їмо) В? означає ціаногрупу, Сі. в-алкіл, Сз 6-циклоалкіл, С. в-алкілоксикарбоніл або амінокарбоніл; «Фо» ВО означає гідроген або С. в-алкіл; або БО та Б'О, узяті разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть утворювати піролідинілову, піперидинілову, гомопіперидинілову, піперазинілову або морфолінілову групу, при необхідності заміщену С. ./-алкілом або С..-алкоксигрупою; О є двовалентним радикалом формули о -Сн.о-Сне- (е-1), іме) -бн.-Сн.-Сн»о- (е-2),

-бн.-сСн.-СнНо-СНо»о- (е-3), во -СНАСН- (е-4), -Сно-Со- (е-5), -бо-сСно- (е-6), «(СН2)»-СО- (е-7), -СО4СН2)2- (е-8), 65 -бО-сСнНо-Со- (е-9),

-бн.-Со-СН»- (е-10),

де при необхідності один або два атоми гідрогену на тому ж самому або на різних атомах карбону можуть бути заміщеними С..4-алкілом, гідроксигрупою або фенілом, або О є двовалентним радикалом формули б женні асо сн, (о, Ф ке у (в-12) (в-12).

2. Сполука за пунктом 1, де Е? є радикалом формули (а-1), де Х є оксигеном, а О є радикалом формули (е-1) 75 або (е-2).

3. Сполука за пунктом 1, де КЕ" є гідрогеном; -71-77- має формулу -СНо-СН»- (а-4), АІК є -«СНо-; двовалентний радикал -хУ має формулу (с-1), де В"! є гідроксигрупою або метоксигрупою, а т - 0; та Е? є радикалом формули (а-1), де Х є оксигеном, КЕ" є гідрогеном, а С є (е-2).

4. Сполука за пунктом 1, де В" є гідрогеном; -71-77- має формулу -СНо-СН»- (а-4), АК є -«СНо-; двовалентний радикал -хУ має формулу (с-2) та т - 0; а ВК? є радикалом формули (а-1), де Х є оксигеном, К/ є гідрогеном, а С є (е-2). с 29

5. Сполука за пунктом 1, де БК" є гідрогеном; -7-77- має формулу -СНо-СН»- (а-4), АК є -СН(ОН)-СН»-; ге) двовалентний радикал -хУ має формулу (с-1), т - 0; КЕ? є гідроксигрупою або гідроксиметилом; а КО є радикалом формули (а-1), де Х є оксигеном, К / є гідрогеном, а С є (е-2). со

6. Сполука за будь-яким з пунктів 1-5, яку застосовують як медикамент.

7. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та терапевтично активну с кількість сполуки, вказаної в будь-якому з пунктів 1-5. «-

8. Спосіб отримання фармацевтичної композиції вказаної в пункті 7, де терапевтично активну кількість сполуки вказаної в будь-якому з пунктів 1-5, ретельно змішують з фармацевтично прийнятним носієм. Ше

9. Спосіб отримання сполуки формули (І), у якому проміжну сполуку формули (Ії) алкілують з проміжною че сполукою формули (Ії) у нейтральному розчиннику та, при необхідності, у присутності прийнятної основи ЕЕ! - ВО « й во ші с діК-- УМ ж НАУ. во п 7: "» ез ЩО), (1) -І с де, у вищенаведеній схемі реакції, радикали -77-72-, В", 2, КЗ, 25, АЇК та двовалентний радикал -(у. - визначені у пункті 1 та М/ є відповідною групою, що відщеплюється, ГІ 20 або сполуки формули (І) перетворюють одну в іншу за допомогою відомих у цій галузі реакцій перетворення групи, або, якщо бажано, сполуку формули (І) перетворюють в кислотно-адитивну сіль, або навпаки, с» кислотно-адитивну сіль сполуки формули (І) перетворюють у форму вільної основи лугом, та, якщо бажано, отримують її стереохімічно ізомерні форми.

10. Спосіб отримання сполуки формули (І), у якому проміжну сполуку формули (ІМ), де АІК " є прямим 22 зв'язком або С. в-алкандіїлом, відновлювально алкілують з проміжною сполукою формули (ЇЇ) о "ЩО, з ві ший , й 60 2 й: ) як- сно Н -(Ау ро 22 З (М (1) б5 де, у вищенаведеній схемі реакції, радикали -771-77-, В", 2, 3, 5, АІК та двовалентний радикал --ху визначені у пункті 1, або сполуки формули (І) перетворюють одну в іншу за допомогою відомих у цій галузі реакцій перетворення групи, або, якщо бажано, сполуку формули (І) перетворюють в кислотно-адитивну сіль, або навпаки, кислотно-адитивну сіль сполуки формули (І) перетворюють у форму вільної основи лугом, та, якщо бажано, отримують її стереохімічно ізомерні форми. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 6, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) со сч «- со м. -

с . и? -І (95) - з 50 сю» Ф) іме) 60 б5