DE60115647T2 - Verbindungen zur behandlung von beeinträchtigten fundischen entspannung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I) mit Fundusrelaxationseigenschaften. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen als Arzneimittel zur Wiederherstellung von gestörter Fundusdesakkomodation.
  • In der am 18. Juli 1974 veröffentlichten DE-2,400,094 werden 1-[1-[2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl]-4-piperidyl-2-benzimidazolinone mit blutdrucksenkender Wirkung beschrieben.
  • In der am 26. Juni 1980 veröffentlichten DE-2,852,945 werden Benzodioxanylhydroxyethylpiperidylimidazolidinone mit blutdrucksenkender Wirkung beschrieben.
  • In der am 3. Oktober 1979 veröffentlichten EP-0,004,358 werden N-Oxacycloalkylalkylpiperidine beschrieben, die zur Verwendung als Antidepressiva und Psychostimulantia geeignet sind.
  • In der am 24. März 1982 veröffentlichten EP-0,048,218 werden N-Oxide von N-Oxacycloalkylalkylpiperidinen mit antidepressiver Wirkung beschrieben.
  • In der am 2. September 1993 veröffentlichten WO-93/17017 werden [(benzodioxan-, benzofuran- oder benzopyran)alkylamino]alkylsubstituierte Guanidine als selektive Vasokonstriktoren beschrieben, die zur Verwendung bei der Behandlung von mit Gefäßerweiterung verbundenen Erkrankungen, wie zum Beispiel Migräne, Cluster-Headache und mit Gefäßerkrankungen verbundenen Kopfschmerzen, geeignet sind.
  • In der am 23. Februar 1995 veröffentlichten WO-95/053837 werden Dihydrobenzopyranpyrimidin-Derivate beschrieben, die ebenfalls gefäßverengend wirken. In der am 7. August 1997 veröffentlichten WO-97/28157 werden andere strukturverwandte Aminomethylchroman-Derivate als Antagonisten α2-adrenerger Rezeptoren beschrieben, die zur Verwendung bei der Behandlung von degenerativen neurologischen Störungen geeignet sind. In der am 17. Juni 1999 veröffentlichten WO-99/29687 werden Benzodioxan-, Benzofuran- oder Benzopyranderivate mit Fundusrelaxationseigenschaften beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den aufgeführten aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen strukturell durch die Beschaffenheit des zweiwertigen Rests -a1=a2-a3=a4- und des Substituenten R5 und pharmakologisch durch ihre unerwarteten Fundusrelaxationseigenschaften. Des weiteren besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen insofern vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften, als sie wenig oder gar nicht gefäßverengend wirken.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00020001
    eine stereochemisch isomere Form davon, eine N-Oxidform davon, ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, wobei
    -a1=a2-a3=a4- für einen zweiwertigen Rest der Formel -N=CH-CH=CH- (a-1), -CH=N-CH=CH- (a-2), -CH=CH-N=CH- (a-3), -CH=CH-CH=N- (a-4), -N=N-CH=CH- (a-5), -N=CH-N=CH- (a-6), -N=CH-CH=N- (a-7), -CH=N-N=CH- (a-8), -CH=N-CH=N- (a-9) oder -CH=CH-N=N- (a-10)steht;
    -Z1-Z2- für einen zweiwertigen Rest der Formel -Y1-CH(R4)-CH2- (b-1), -Y1-CH(R4)-O- (b-2), -Y1-CH(R4)-CH2-O- (b-3), -Y1-CH(R4)-CH2-S- (b-4), -Y1-CH(R4)-CH2-NH- (b-5), -Y1-CH(R4)-CH2-CH2- (b-6), -Y1-CH(R4)-CH2-CH2-CH2- (b-7), -Y1-C(R4)=CH-(b-8), -Y1-C(R4)=CH-CH2- (b-9), -Y1-CH(R4)-CH=CH- (b-10), -Y1-CH(R4)-CH=CH2-CH2 ((b-11), oder -Y1-CH2-CH(R4)- (b-12),worin, sofern möglich, ein oder zwei Wasserstoffatome an demselben oder einem verschiedenen Kohlenstoff- oder Stickstoffatom durch Hydroxy, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl oder gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C3-6-Cycloalkyl oder Phenyl substituiertes C1-6-Alkyl ersetzt sein können, steht;
    Y1 für Sauerstoff oder Schwefel steht;
    Alk1 für C1-4-Alkylcarbonyl, Carbonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl-C1-4-alkyl, Carbonyl oder gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Amino, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy, Hydroxycarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl) aminocarbonyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyloxy, C1-4-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonyloxy, C1-4-Alkyloxyimino, Phenyl-C1-4-alkylamino, C1-4-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alke nyl, Cyano-C1-6-alkenyl oder C1-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonyloxy substituiertes C1-6-Alkandiyl steht;
    R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxycarbonyl, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethoxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)aminocarbonyl, Amino-C1-6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl) amino-C1-6-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonyloxy oder C3-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonyloxy ausgewählt sind;
    R4 für Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, Phenyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, N-Pyrrolidinylcarbonyl, N-Piperidinylcarbonyl, N-Homopiperidinylcarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl-C1-4-alkyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonyloxy oder gegebenenfalls durch Hydroxy, Cyano, Amino, Phenyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl) amino oder Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl steht;
    -A- für einen zweiwertigen Rest der Formel
    Figure 00040001
    Figure 00050001
    worin m 0 oder 1 bedeutet, steht;
    Alk2 für einen unabhängig unter C1-4-Alkylcarbonyl-C1-4-alkyl; Phenyl; C3-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonxyloxy; gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonyloxy, C3-6--Cycloalkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonyloxy oder Phenyl substituiertem C3-8-Cycloalkandiyl oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Hydroxy, Halogen, Amino, Hydroxycarbonyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonyloxy, C3-6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyl oder C1-6-Alkyl substituiertem C1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl mit dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, einen C3-6-Cycloalkylrest bilden kann, ausgewählten zweiwertigen Rest steht;
    R6 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonyl, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyl oder C3-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonyloxy steht;
    R5 für einen Rest der Formel
    Figure 00060001
    steht, wobei n 1 oder 2 bedeutet;
    p1 0 bedeutet und p2 1 oder 2 bedeutet oder p1 1 oder 2 bedeutet und p2 0 bedeutet;
    X Sauerstoff, Schwefel, NR9 oder CHNO2 bedeutet;
    Y2 Sauerstoff oder Schwefel bedeutet;
    R7 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet;
    R8 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet;
    R9 Cyano, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder Aminocarbonyl bedeutet;
    R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet
    oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkyloxy substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Homopiperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylgruppe bilden können; und
    Q einen zweiwertigen Rest der Formel -CH2-CH2- (e-1), -CH2-CH2-CH2- (e-2), -CH2-CH2-CH2-CH2- (e-3), -CH=CH- (e-4), -CH2-CO- (e-5), -CO-CH2- (e-6), -(CH2)2-CO- (e-7), -CO-(CH2)2- (e-8), -CO-CH2-CO- (e-9), -CH2-CO-CH2- (e-10),worin gegebenenfalls ein oder zwei Wasserstoffatome an demselben oder einem verschiedenen Kohlenstoffatom durch C1-4-Alkyl, Hydroxy oder Phenyl ersetzt sein können, oder
    einen zweiwertigen Rest der Formel
    Figure 00070001
    bedeutet.
  • Im Rahmen der vorhergehenden Definitionen bedeutet Halogen generell Fluor, Chlor, Brom und Iod; C1-4-Alkyl bedeutet geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl und dergleichen; C1-6-Alkyl bedeutet beispielsweise C1-4-Alkyl und die höheren Homologen davon mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 2-Methylbutyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen; C3-6-Cycloalkyl bedeutet generell Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; C3-6-Alkenyl bedeutet geradkettige und verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Propenyl, Butenyl, Pentenyl oder Hexenyl; C1-2-Alkandiyl bedeutet Methylen oder 1,2-Ethandiyl; C1-3-Alkandiyl bedeutet zweiwertige geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylen, 1,2- Ethandiyl, 1,3-Propandiyl und die verzweigten Isomere davon; C1-5-Alkandiyl bedeutet zweiwertige geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl und verzweigte Isomere davon; C1-6-Alkandiyl bedeutet C1-5-Alkandiyl und die höheren Homologen davon mit 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 1,6-Hexandiyl und dergleichen. Der Begriff „CO" bezieht sich auf eine Carbonylgruppe.
  • Einige Beispiele für die Gruppierung R5 sind:
    Figure 00080001
  • Unter dem vorhergehend verwendeten Begriff „stereochemisch isomere Formen" sind alle möglichen isomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) besitzen können, zu verstehen. Sofern nichts anderes angegeben ist, bezeichnet die chemische Bezeichnung der Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der grundlegenden Molekülstruktur enthalten. Insbesondere können stereogene Zentren R- oder S-Konfiguration und Substituenten an zweiwertigen cyclischen (teilweise) gesättigten Resten entweder cis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Verbindungen mit Doppelbindungen können an der Doppelbindung E- oder Z- Stereochemie aufweisen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen selbstverständlich in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Unter den obengenannten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen versteht man die therapeutisch wirksamen nicht toxischen Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze sind zweckmäßigerweise durch Behandeln der Basenform mit einer derartigen geeigneten Säure erhältlich. Als Säuren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder organische Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure (d.h. Ethandisäure), Malonsäure, Bernsteinsäure (d.h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und dergleichen.
  • Umgekehrt können die Salzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base in die From der freien Base umgewandelt werden.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind unter quartären Ammoniumsalzen von Verbindungen der Formel (I), die die Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion mit einem basischen Stickstoff einer Verbindung der Formel (I) und einem geeigneten Quaternisierungsmittel, wie beispielsweise einem gegebenenfalls substituierten Alkylhalogenid, Arylhalogenid oder Arylalkylhalogenid, z.B. Methyliodid oder Benzyliodid, zu bilden vermögen, zu verstehen. Es kommen auch andere Reaktanten mit guten Abgangsgruppen in Betracht, wie Trifluormethan sulfonsäurealkylester, Methansulfonsäurealkylester und p-Toluolsulfonsäurealkylester. Ein quartäres Ammoniumsalz weist einen positiv geladenen Stickstoff auf. Pharmazeutisch unbedenkliche Gegenionen sind u.a. Chlor, Brom, Iod, Trifluoracetat und Acetat. Das Gegenion der Wahl kann unter Verwendung von Ionenaustauscherharzsäulen hergestellt werden.
  • Der Begriff Additionssalz umfaßt im Sinne der obigen Verwendung auch die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Solvate sind Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Die N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I), die auf an sich bekannten Wegen hergestellt werden können, umfassen im Rahmen der vorliegenden Erfindung diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen ein Stickstoffatom zum N-Oxid oxidiert ist.
  • Die absolute stereochemische Konfiguration einiger Verbindungen der Formel (I) und von bei ihrer Herstellung verwendeten Zwischenprodukten wurde nicht experimentell bestimmt. In diesen Fällen wird die zuerst isolierte stereochemisch isomere Form als „A" und die zweite als „B" bezeichnet, ohne daß weiter auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration Bezug genommen wird. Die isomeren Formen „A" und „B" können jedoch eindeutig charakterisiert werden, beispielsweise durch ihre optische Drehung im Fall einer enantiomeren Beziehung zwischen „A" und „B". Der Fachmann kann die absolute Konfiguration derartiger Verbindungen nach an sich bekannten Methoden, z. B. Röntgenbeugung, bestimmen.
  • Eine erste Gruppe von Verbindungen bilden diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen der zweiwertige Rest -Z1-Z2- der Formel (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b- 5), (b-6), (b-7), (b-8), (b-9), (b-10) oder (b-11) entspricht.
  • Interessant sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen zutreffen:
    • a) der zweiwertige Rest -Z1-Z2- entspricht der Formel (b-1) oder (b-2); oder
    • b) der zweiwertige Rest -Z1-Z2- entspricht der Formel (b-2), (b-3), (b-4) oder (b-5); insbesondere entspricht der zweiwertige Rest -Z1-Z2- der Formel (b-2) oder (b-3); oder
    • c) der zweiwertige Rest -Z1-Z2- entspricht der Formel (b-3);
    • d) der zweiwertige Rest -a1=a2-a3=a4- entspricht der Formel (a-1), (a-2) oder (a-4); insbesondere entspricht -a1=a2-a3=a4- der Formel (a-1);
    • e) der zweiwertige Rest -A- entspricht der Formel (c-1) oder (c-2);
    • f) R1, R2 und R3 sind jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy oder Halogen ausgewählt;
    • g) R4 steht für Wasserstoff;
    • h) Alk1 steht für gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes C1-2-Alkandiyl und insbesondere für -CH2-;
    • i) Alk2 steht für gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes C1-3-Alkandiyl und insbesondere für -(CH2)3- oder -CH2-CHOH-CH2-; und/oder
    • j) R6 steht für Wasserstoff oder Phenylmethyl.
  • Besondere Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen der zweiwertige Rest -Z1-Z2- der Formel -O-CH2-CH2-O- entspricht und der zweiwertige Rest -a1=a2-a3=a4- der Formel (a-1) entspricht.
  • Andere besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen der zweiwertige Rest -Z1-Z2- der Formel -O-CH2-O- entspricht und der zweiwertige Rest -a1=a2-a3=a4- der Formel (a-1) entspricht.
  • Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R5 für einen Rest der Formel (d-1), worin X Sauerstoff bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet und Q (e-2) bedeutet, steht.
  • Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen der zweiwertige Rest -a1=a2-a3=a4- der Formel (a-1), (a-2) oder (a-4) entspricht; der zweiwertige Rest -Z1-Z2- der Formel (b-1), (b-2) oder (b-4) entspricht, wobei R4 für Wasserstoff steht; Alk1 für -CH2- steht; der zweiwertige Rest -A- der Formel (c-1) oder (c-2) entspricht und R5 für einen Rest der Formel (d-1), worin X Sauerstoff bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet und Q (e-1), (e-2), (e-5) oder (e-7) bedeutet.
  • Besonders bevorzugt sind auch diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen der zweiwertige Rest -a1=a2-a3=a4- der Formel (a-1), (a-2) oder (a-4) entspricht; der zweiwertige Rest -Z1-Z2- der Formel (b-1), (b-2) oder (b-4) entspricht, wobei R4 für Wasserstoff steht; Alk1 für -CH2- steht; der zweiwertige Rest -A- der Formel (c-2) entspricht, wobei R6 für Hydroxymethyl steht; und R5 für einen Rest der Formel (d-1), worin X Sauerstoff bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet und Q (e-1), (e-2), (e-5) oder (e-7) bedeutet.
  • Besonders bevorzugt sind weiterhin diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen der zweiwertige Rest -a1=a2-a3=a4- der Formel (a-1), (a-2) oder (a-4) entspricht; der zweiwertige Rest -Z1-Z2- der Formel (b-1), (b-2) oder (b-4) entspricht, wobei R4 für Wasserstoff steht; Alk1 für -CH2- steht; Alk2 der Formel -CH2-CHOH-CH2- entspricht und R5 für einen Rest der Formel (d-1), worin X Sauerstoff bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet und Q (e-1), (e-2), (e-5) oder (e-7) bedeutet, steht.
  • Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen der zweiwertige Rest -a1=a2-a3=a4- der Formel (a-1) entspricht; der zweiwertige Rest -Z1-Z2- der Formel (b-3) entspricht, wobei Y1 für 0 steht und R4 für Wasserstoff steht; der zweiwertige Rest Alk1 für -CH2- steht; der zweiwertige Rest A der Formel (c-2) entspricht, wobei m für die ganze Zahl 0 steht; und der Rest R5 der Formel (d-1) entspricht, wobei der zweiwertige Rest Q der Formel (e-1) oder (e-2) entspricht.
  • Ganz besonderes bevorzugt sind auch diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen der zweiwertige Rest -a1=a2-a3=a4- der Formel (a-1) entspricht; der zweiwertige Rest -Z1-Z2- der Formel (b-3) entspricht, wobei Y1 für 0 steht und R4 für Wasserstoff steht; der zweiwertige Rest Alk1 für -CH2- steht; der zweiwertige Rest A der Formel (c-1) entspricht, wobei Alk2 für -(CH2)3- steht; und der Rest R5 der Formel (d-1) entspricht, wobei der zweiwertige Rest Q der Formel (e-5) oder (e-7) entspricht.
  • Bevorzugte Verbindungen sind
    1-[1-[(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl)-methyl]-4-piperidinyl]-2-imidazolidinon;
    1-[1-[(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl)-methyl]-4-piperidinyl]tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon;
    1-[3-[[(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl)-methyl]amino]propyl]dihydro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion;
    und
    1-[3-[[(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl)-methyl]amino)propyl]-2,4-imidazolidindion, ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon, eine stereochemisch isomere Form davon oder eine N-Oxidform davon handelt. Insbesondere sind die (S)-Stereoisomere der obigen vier Verbindungen bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ganz allgemein durch Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (III) mit einem Zwischenprodukt der Formel (II), worin W für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom, Iod, steht oder in einigen Fällen auch für eine Sulfonyloxygruppe, z.B. Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy und ähnliche reaktive Abgangsgruppen, stehen kann, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril oder Tetrahydrofuran, und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumoxid oder Triethylamin durchgeführt werden. Durch Rühren kann die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung und gewünschtenfalls in einem Autoklaven bei erhöhtem Druck durchgeführt werden.
  • Figure 00140001
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) kann man auch ein Zwischenprodukt der Formel (IV), worin Alk1' für eine direkte Bindung oder C1-5-Alkandiyl steht, nach an sich bekannten Methoden zur reduktiven Alkylierung mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) reduktiv alkylieren.
  • Figure 00150001
  • Die reduktive Alkylierung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Ethanol, Toluol oder einem Gemisch davon, und in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise eines Borhydrids, z.B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Triacetoxyborhydrid, durchgeführt werden. Es kann auch zweckmäßig sein, als Reduktionsmittel Wasserstoff in Kombination mit einem geeigneten Katalysator, wie beispielsweise Palladium auf Kohle, Rhodium auf Kohle oder Platin auf Kohle, zu verwenden. Bei Verwendung von Wasserstoff als Reduktionsmittel kann es von Vorteil sein, der Reaktionsmischung ein Dehydratisierungsmittel zuzusetzen, wie beispielsweise Aluminium-tert.-butoxid. Zur Verhinderung der unerwünschten Weiterhydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und den Reaktionsprodukten kann es auch von Vorteil sein, der Reaktionsmischung ein geeignetes Katalysatorgift zuzusetzen, wie beispielsweise Thiophen oder Chinolin-Schwefel. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit kann man die Temperatur in einem Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung erhöhen und gegebenenfalls den Wasserstoffgasdruck anheben.
  • Alternativ dazu kann man zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) auch ein Säurechlorid der Formel (V), worin Alk1' für C1-5-Alkandiyl oder eine direkte Bindung steht, unter geeigneten Reaktionsbedingungen mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) umsetzen.
  • Figure 00160001
  • Die Umsetzung kann unter Hydrierbedingungen mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Kohle, Rhodium auf Kohle oder Platin auf Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Essigsäureethylester, und in Gegenwart von Magnesiumoxid durchgeführt werden. Zur Verhinderung der unerwünschten Weiterhydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und den Reaktionsprodukten kann es auch von Vorteil sein, der Reaktionsmischung ein geeignetes Katalysatorgift zuzusetzen, wie beispielsweise Thiophen oder Chinolin-Schwefel. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit kann man die Temperatur in einem Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung erhöhen und gegebenenfalls den Wasserstoffgasdruck anheben.
  • Verbindungen der Formel (I-a), die als Verbindungen der Formel (I), in denen der zweiwertige Rest -A- für -NR6-CH2-CH(OH)-CH2- steht, definiert sind, können durch Umsetzung von Zwischenprodukten der Formel (VI) mit Zwischenprodukten der Formel (VII) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Methanol, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natriumcarbonat, durchgeführt werden.
  • Figure 00170001
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ferner durch Umwandlung von Verbindungen der Formel (I) ineinander gemäß an sich bekannten Transformationsreaktionen hergestellt werden. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel (I), in denen R6 für Phenylmethyl steht, nach an sich bekannten Entbenzylierungsmethoden in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in denen R6 für Wasserstoff steht, umwandeln. Die Entbenzylierung kann nach an sich bekannten Methoden, wie durch katalytische Hydrierung mit geeigneten Katalysatoren, z. B. Platin auf Kohle, Palladium auf Kohle, in geeigneten Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Diethylether, Tetrahydrofuran und dergleichen, durchgeführt werden. Ferner kann man Verbindungen der Formel (I), in denen R6 für Wasserstoff steht, nach an sich bekannten Methoden, wie z. B. reduktive N-Alkylierung mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton, alkylieren.
  • Außerdem lassen sich die Verbindungen der Formel (I) nach an sich bekannten Methoden zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform auch in die entsprechenden N-Oxidformen umwandeln. Die N-Oxidationsreaktion kann im allgemeinen so durchgeführt werden, daß man das Edukt der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Als anorganische Peroxide eignen sich beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallperoxide, z. B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide eignen sich beispielsweise Peroxysäuren, wie zum Beispiel gegebenenfalls halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z. B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z. B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z. B. tert.-Butylhydroperoxid. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, niedere Alkanole, z. B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ketone, z. B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, und Gemische derartiger Lösungsmittel.
  • Die Edukte und einige der Zwischenprodukte sind bekannt und im Handel erhältlich oder nach an sich allgemein bekannten und üblichen Reaktionsvorschriften zugänglich. So kann man beispielsweise Zwischenprodukte der Formel (III) gemäß den Beispielen A.4 und A.5 der WO-99/29687 herstellen.
  • Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte können ein oder mehrere stereogene Zentren in ihrer Struktur aufweisen, die in R- oder S-Konfiguration vorliegen, wie z.B. das Kohlenstoffatom, das den Substituenten R4 trägt, und das Kohlenstoffatom, das an die -Alk1-A-R5-Gruppierung gebunden ist.
  • Die bei den oben beschriebenen Verfahren anfallenden Verbindungen der Formel (I) können in Form von racemischen Gemischen von Enantiomeren synthetisiert werden, welche sich nach an sich bekannten Trennverfahren voneinander trennen lassen. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen überführt werden. Die diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionierte Kristallisation, wonach Enantiomere daraus mit Alkali freigesetzt werden. Man kann die enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) aber auch mittels Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase trennen. Die reinen stereochemisch isomeren Formen können auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der geeigneten Edukte erhalten werden, vorausgesetzt, daß die Reaktion stereospezifisch verläuft. Ist ein spezielles Stereoisomer gewünscht, so wird diese Verbindung vorzugsweise nach stereospezifischen Herstellungsverfahren synthetisiert. Bei diesen Verfahren kommen vorteilhafterweise enantiomerenreine Edukte zum Einsatz.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die N-Oxidformen, die pharmazeutisch unbedenklichen Salze und stereoisomeren Formen davon besitzen vorteilhafte Magenrelaxationseigenschaften, was im pharmakologischen Beispiel C-1, dem Test „Mit einem elektronischen Barostat in wachen Hunden gemessener Magentonus", unter Beweis gestellt wird.
  • Ferner weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen insofern zusätzliche vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften auf, als sie wenig oder gar nicht gefäßverengend wirken, wie im pharmakologischen Beispiel C.2, „Gefäßverengende Wirkung auf die Basilararterie", demonstriert werden kann. Eine gefäßverengende Wirkung kann unerwünschte Nebenwirkungen verursachen, wie Koronareffekte, die Brustschmerzen induzieren können. Des weiteren haben die erfindungsgemäßen Verbindungen insofern andere günstige pharmakokinetische Eigenschaften, als sie ohne jeglichen CYP450-2D6- oder 3A4-vermittelten Metabolismus schnell und kurzzeitig wirken.
  • Bei der Aufnahme einer Mahlzeit entspannt sich der Fundus, d. h. der proximale Teil des Magens, und fungiert als „Speicher". Patienten mit gestörter adaptierter Relaxation des Fundus bei Nahrungsaufnahme haben sich als hypersensitiv gegenüber Magenausdehnung erwiesen und zeigen dyspeptische Symptome. Daher wird angenommen, daß Verbindungen, die zur Normalisierung einer gestörten Fundusakkomodation in der Lage sind, zur Verwendung bei der Linderung der Beschwerden von an den dyspeptischen Symptomen leidenden Patienten geeignet sind.
  • Da die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Lage sind, den Fundus zu entspannen, eignen sich die in Rede stehenden Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer behinderten oder gestörten Relaxation des Fundus in Zusammenhang stehen, wie z.B. Dyspepsie, frühzeitiges Sättigungsgefühl, Blähungen und Anorexie.
  • Die Dyspepsie wird als Motilitätsstörung beschrieben. Symptome können durch verzögerte Magenentleerung oder gestörte Relaxation des Fundus bei Nahrungsaufnahme verursacht werden. Warmblüter einschließlich Menschen (die hier im allgemeinen als Patienten bezeichnet werden), die an dyspeptischen Symptomen infolge von verzögerter Magenentleerung leiden, haben in der Regel eine normale Fundusrelaxation und können durch Verabreichung eines Prokinetikums, wie z.B. Cisaprid, von ihren dyspeptischen Symptomen befreit werden. Patienten können dyspeptische Symptome aufweisen, ohne daß die Magenentleerung gestört ist. Ihre dyspeptischen Symptome können aus einem hyperkontrahierten Fundus oder zu einer verringerten Compliance und Abnormalitäten in der adaptiven Fundusrelaxation führender Hypersensitivität resultieren. Ein hyperkontrahierter Fundus führt zu einer verringerten Magen-Compliance. Die „Compliance des Magens" läßt sich als Verhältnis des Magenvolumens zu dem durch die Magenwand ausgeübten Druck ausdrücken. Die Compliance des Magens steht mit dem Magentonus in Zusammenhang, bei dem es sich um das Ergebnis der tonischen Kontraktion der Muskelfasern des proximalen Magens handelt. Dieser proximale Teil des Magens erreicht durch Ausübung einer regulierten tonischen Kontraktion (Magentonus) die Speicherfunktion des Magens.
  • Unter frühzeitigem Sättigungsgefühl leidende Patienten können eine normale Mahlzeit nicht beenden, da sie sich gesättigt fühlen, bevor sie die normale Mahlzeit beenden können. Normalerweise wird der Magen bei Beginn des Essens eine adaptive Relaxation zeigen, d.h. der Magen wird sich zur Aufnahme der verzehrten Nahrung entspannen. Diese adaptive Relaxation ist bei behinderter Magen-Compliance nicht möglich, was zu einer gestörten Relaxation des Fundus führt.
  • Angesichts der Nützlichkeit der Verbindungen der Formel (I) folgt, daß die vorliegende Erfindung ferner ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern einschließlich Menschen (hier allgemein als Patienten bezeichnet), die an gestörter Relaxation des Fundus bei Nahrungsaufnahme leiden, bereitstellt. Folglich wird ein Behandlungsverfahren bereitgestellt, das Patienten hilft, die an Erkrankungen wie beispielsweise Dyspepsie, frühzeitigem Sättigungsgefühl, Blähungen und Anorexie leiden.
  • Daher wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) als Arzneimittel und insbesondere die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten mit gestörter Relaxation des Fundus bei Nahrungsaufnahme bereitgestellt. Vorgesehen sind sowohl prophylaktische als auch therapeutische Behandlung.
  • Die Symptome der gestörten Fundusrelaxation können auch aufgrund der Einnahme von chemischen Substanzen, z.B. selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), wie Fluoxetin, Paroxetin, Fluvoxamin, Citalopram und Sertralin, auftreten.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalz-Form als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen oder rektalen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z. B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glukoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glukoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als transdermales Pflaster, Direktauftrag oder Salbe. Säureadditionssalze von (I) sind aufgrund ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit im Vergleich zu der entsprechenden Basenform für die Zubereitung wäßriger Zusammensetzungen offensichtlich besser geeignet.
  • Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einzeldosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, ein Teelöffel voll, ein Eßlöffel voll und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form fester Dosierungsformen, beispielsweise als Tabletten (sowohl nur verschluckbare als auch kaubare Formen), Kapseln oder Gelkapseln vorliegen, die auf herkömmliche Art und Weise mit pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen, wie Bindemitteln (z. B. Maisquellstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffen (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat), Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumoxid), Sprengmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Netzmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können nach an sich gut bekannten Methoden überzogen werden.
  • Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können beispielsweise in Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen oder als Trockenprodukt zur Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung vorliegen. Derartige flüssige Zubereitungen können auf herkömmliche Art und Weise hergestellt werden, gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoffen, wie Suspendiermitteln (z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder hydrierten Speisefetten), Emulgatoren (z.B. Lecithin oder Gummi arabicum), nichtwäßrigen Vehikeln (z.B. Mandelöl, öligen Estern oder Ethylalkohol) und Konservierungsstoffen (z.B. p-Hydroxybenzoesäuremethylester oder -propylester oder Sorbinsäure).
  • Pharmazeutisch unbedenkliche Süßungsmittel umfassen vorzugsweise mindestens einen Süßstoff, wie Saccharin, Natrium- oder Calciumsaccharin, Aspartam, Acesulfam-Kalium, Natriumcyclamat, Alitam, einen Dihydrochalcon-Süßstoff, Monellin, Steviosid oder Sucralose (4,1',6'-Trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose), vorzugsweise Saccharin oder Natrium- oder Calciumsaccharin, und gegebenenfalls einen Zuckeraustauschstoff, wie Sorbit, Mannit, Fructose, Saccharose, Maltose, Isomalt, Glukose, hydrierten Glukosesirup, Xylit, Karamel oder Honig.
  • Süßstoffe werden zweckmäßigerweise in geringen Konzentrationen eingesetzt. So kann die Konzentration beispielsweise im Fall von Natriumsaccharin im Bereich von 0, 04 bis 0, 1% (w/v) wie Karamelschokoladegeschmack, Mint-Cool-Geschmack, Fantasy-Geschmack und ähnliche pharmazeutisch unbedenkliche starke Geschmacksstoffe. Jeder Geschmacksstoff kann in der fertigen Zusammensetzung in einer Konzentration im Bereich von 0,05 bis 1% (w/v) vorliegen. Vorteilhafterweise werden Kombinationen dieser starken Geschmacksstoffe verwendet. Vorzugsweise verwendet man einen Geschmacksstoff, der unter den sauren Bedingungen der Formulierung weder seinen Geschmack noch seine Farbe ändert oder verliert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Depotzubereitungen formuliert werden. Derartige Formulierungen mit langanhaltender Wirkung können durch Implantation (beispielsweise subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So kann man die Verbindungen beispielsweise mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als Emulsion in einem unbedenklichen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schlecht lösliche Derivate, beispielsweise als ein schlecht lösliches Salz, formulieren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, zweckmäßigerweise intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion, beispielsweise durch Bolusinjektion oder kontinuierliche intravenöse Infusion, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einzeldosisform, z.B. in Ampullen, oder in Mehrdosenbehältern mit Konservierungsstoffzusatz dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können beispielsweise in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln vorliegen und Formulierungshilfsmittel wie Isotonisierungs-, Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Der Wirkstoff kann aber auch in Pulverform zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Rektalformulierungen, wie z. B. Suppositorien oder Bleibeklistiere, die z. B. herkömmliche Suppositorien grundlagen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise als Flüssigspray, als Pulver oder in Form von Tropfen verwenden.
  • Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls ein Antiflatulenzmittel, wie Simethicon, alpha-D-Galactosidase und dergleichen, enthalten.
  • Im allgemeinen ist vorgesehen, daß eine therapeutisch wirksame Menge etwa 0,001 mg/kg bis etwa 2 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise etwa 0,02 mg/kg bis etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht beträgt. Man kann den Wirkstoff auch nach einem Dosierungsschema von zwei bis vier Gaben pro Tag verabreichen.
  • Versuchsteil
  • In den nachstehend beschriebenen Vorschriften wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: „ACN" steht für Acetonitril, und „DCM" steht für Dichlormethan.
  • Für einige Chemikalien wurde die chemische Formel verwendet, z.B. CH2Cl2 für Dichlormethan, CH3OH für Methanol, NH3 für Ammoniak, HCl für Salzsäure und NaOH für Natriumhydroxid.
  • In diesen Fällen wird die zuerst isolierte stereochemisch isomere Form mit „A", die zweite mit „B", die dritte mit „C" und die vierte mit „D" bezeichnet, ohne daß weiter auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration Bezug genommen wird.
  • A. Herstellung der Zwischenprodukte
  • Beispiel A.1
  • Eine auf einem Eisbad gekühlte Mischung von 2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-b]pyridin-3-methanol (0,008 mol) und Triethylamin (0,016 mol) in DCM (26 ml) wurde tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (0,012 mol) in DCM (6 ml) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde bei 5°C gerührt wurde. Dann wurde die Mischung filtriert, wonach das Filtrat mit Wasser gewaschen und extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und bis zur Trocknung eingedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet, was 2,17 g (±)-2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-b]pyridin-3-methanol-methansulfonat(ester) (Zwischenprodukt 1) ergab.
  • Beispiel A.2
    • a) Eine Mischung von 2,3-Dihydro-3-[(phenylmethoxy)methyl]-1,4-dioxino[2,3-b]pyridin (0,0638 mol) in CH3OH (250 ml) wurde mit Palladium auf Kohle (10%, 2 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoff (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Diese Fraktion wurde mittels HPLC gereinigt (Elutionsmittel: Ethanol/Methanol 60/40; Säule: Chiralpak AD 20 μm). Es wurden zwei Fraktionen aufgefangen und vom Lösungsmittel befreit, was 4,06 g (S)-2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-b]pyridin-3-methanol (Zwischenprodukt 2-a) ([α] 20 / D = –34,33°; c = 25, 34 mg/5 ml in Methanol) und 3,81 g (R)-2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-b]pyridin-3-methanol (Zwischenprodukt 2-b) ([α] 20 / D = +32,74°; c = 22,60 mg/5 ml in Methanol) ergab.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (2-a) (0,023 mol) und Triethylamin (0,046 mol) in DCM (40 ml) wurde bei 0°C gerührt. Dann wurde eine Mischung von Methansulfonylchlorid (0,035 mol) in DCM (10 ml) zugetropft. Die Mischung wurde auf einem Eisbad 2 Stunden gerührt und dann mit H2O/NaCl gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (Öl) wurde in DIPE verfestigt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 5 g (S)-2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-b]pyridin-3-methanol-methansulfonat(ester) (Zwischen produkt 3) ([α] 20 / D = –27,89°; c = 25, 10 mg/5 ml in Methanol; Fp. 136°C) ergab.
  • Beispiel A.3
    • a) Reaktion unter Stickstoffatmosphäre. 60%iges NaH (0,4725 mol) wurde in DMF (225 ml) gerührt. Nach portionsweiser Zugabe von 2,3-Pyridindiol (0,225 mol) wurde die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt und tropfenweise mit 1,1-Dichlor-2-methoxy-2-oxoethyl (1,125 mol) versetzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde fünf Stunden bei 95°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die abgekühlte rohe Reaktionsmischung wurde mit Wasser behandelt, über Celite filtriert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch offene Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: DCM) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 4,13 g (±)-1,3-Dioxolo[4,5-b]pyridin-2-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 4) ergab.
    • b) Reaktion unter Stickstoffatmosphäre. Eine Lösung von Zwischenprodukt (4) (0,042 mol) in THF (48 ml) wurde zu LiAlH4 (1 min THF) (0,0466 mol) getropft und mit einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig mit 10%iger NH4Cl-Lösung behandelt und mit Wasser und Essigsäureethylester verdünnt. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert, wonach das Filtrat extrahiert wurde. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert, und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit DCM gewaschen, abfiltriert und getrocknet, was 2,78 g (±)-1,3- Dioxolo[4,5-b]pyridin-2-methanol (Zwischenprodukt 5) ergab.
    • c) Eine Lösung von Zwischenprodukt (5) (0,018 mol) und Triethylamin (0,036 mol) in DCM (80 ml) wurde gerührt und mit einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Nach Zutropfen von Methansulfonylchlorid (0,027 mol) wurde die erhaltene Reaktionsmischung unter Kühlen auf einem Eisbad eine Stunde gerührt. Die rohe Reaktionsmischung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert, und vom Lösungsmittel befreit, was 4,2 g (±)-1,3-Dioxolo[4,5-b]pyridin-2-methanol-methansulfonat(ester) (Zwischenprodukt 6) ergab.
  • Beispiel A.4
    • a) Unter Stickstoffatmosphäre. 2-Propen-1-ol (0,002 mol) wurde zu einer gerührten Mischung von 60%igem NaH (0,002 mol) in DME (5 ml) getropft. Die Mischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung von 3-(Methoxymethoxy)-4-chlorpyridin (0,0017 mol) in DME (5 ml) zugetropft. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde über Nacht am Rückfluß gerührt. Dann wurde die Mischung mit Wasser gewaschen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und bis zur Trocknung eingedampft. Der Rückstand wurde mittels offener Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester 3/2; CH2Cl2/2-Propanon 90/10; CH2Cl2/MeOH 96/4) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 0,18 g 3-(Methoxymethoxy)-4-(2-propenyloxy)pyridin (Zwischenprodukt 7) ergab.
    • b) Brom (0,00092 mol) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt (7) (0,00092 mol) in DCM (2 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in gesättigte NaHCO3-Lösung mit einigen Tropfen 10%iger Na2SO4-Lösung gegossen. Diese Mischung wurde extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und bis zur Trocknung eingedampft, was 0,32 g (±)-4-(2,3-Dibrompropoxy)-3-(methoxymethoxy)pyridin (Zwischenprodukt 8) ergab.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (8) (0,0248 mol), HCl (35,42 ml) und Ethanol (40 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum auf konzentriert. Das Konzentrat wurde auf einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Die Mischung wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und bis zur Trocknung eingedampft. Der Rückstand wurde mittels offener Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CH2Cl2; CH2Cl2/MeOH (98/2, 96/4 und 90/10)) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 4,27 g (±)-4-(2,3-Dibrompropoxy)-3-pyridinol (Zwischenprodukt 9) ergab.
    • d) Eine Lösung von Zwischenprodukt (9) (0,0097 mol) in Ethanol (50 ml) wurde unter Rühren über Nacht am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von NaHCO3 (0,0097 mol) wurde die erhaltene Reaktionsmischung unter Rühren über Nacht am Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert, und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester (3/2)) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 1, 51 g (±)-3-(Brommethyl)-2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-c]pyridin (Zwischenprodukt 10) ergab.
  • Beispiel A.5
    • a) Eine Mischung von 2,2-Dimethyl-1,3-propanodiamin (0,22 mol) und 2-Propennitril (0,22 mol) in Ethanol (250 ml) wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Eine Mischung von 2,2-Dimethyl-1,3-propandiamin (0,28 mol) und 2-Propennitril (0,28 mol) in Ethanol (250 ml) wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Die Rückstände wurden vereinigt. Diese Fraktion wurde mittels Destillation gereinigt, was 27,2 g 3-[(3-Amino-2,2-dimethylpropyl)amino]-propannitril (Zwischenprodukt 11) ergab.
    • b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (11) (0,16 mol) und 1,1'-Carbonyl-bis-1H-imidazol (0,16 mol) in THF (500 ml) wurde unter Rühren über Nacht am Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 26,7 g Hexahydro-5,5-dimethyl-2-oxo-1-pyrimidinpropannitril (Zwischenprodukt 12, Fp. 190°C) ergab.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (12) (0,12 mol) in CH3OH/NH3 (400 ml) wurde mit Raney-Nickel (3,0 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoff (2 Äquivalente) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft, was 21,2 g 1-(3-Aminopropyl)tetra-hydro-5,5-dimethyl-2(1H)-pyrimidinon (Zwischenprodukt 13) ergab.
  • Beispiel A.6
    • a) Eine Mischung von 4-Amino-1-(phenylmethyl)-4-piperidinmethanol (0,0182 mol) und 2-Propennitril (0,0304 mol) in Ethanol (80 ml) wurde unter Rühren zwei Tage am Rückfluß erhitzt. Dann wurde 2-Propennitril (2 ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren fünf Tage am Rückfluß erhitzt. Dann wurde erneut 2-Propennitril (2 ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren über Nacht am Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 3-[[4-(Hydroxymethyl)-1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-propannitril (Zwischenprodukt 14) ergab.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (14) (0,0159 mol) in NH3-gesättigtem Methanol (150 ml) wurde mit Raney-Nickel (1/2 Löffel) als Katalysator bei 14°C hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoff (2 Äquivalente) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft, was 3,8 g 4-[(3-Aminopropyl)amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidinmethanol (Zwischenprodukt 15) ergab.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (15) (0,0137 mol) in THF (40 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyl-bis-1H-imidazol (0,0149 mol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert, aus ACN kristallisiert, abfiltriert, mit ACN und DIPE gewaschen und dann getrocknet, was 2,05 g Tetrahydro-1-[(4-hydroxymethyl)-1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2(1H)-pyrimidinon (Zwischenprodukt 16, Fp. 210°C) ergab.
    • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (16) (0,0059 mol) in Methanol (100 ml) wurde mit Palladium auf Kohle (1 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoff (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft und aus ACN kristallisiert, was 0,6 g Tetrahydro-1-[4-(hydroxymethyl)-4-piperidinyl]-2(1H)-pyrimidinon (Zwischenprodukt 17, Fp. 162°C) ergab.
  • Beispiel A.7
  • a) Eine Reaktionslösung von 1-(2-Propenyl)-2,4-imidazolidindion (0,036 mol) und 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure (0,043 mol, 70,75%ig) in DCM (25 ml) wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer wäßrigen Bisulfitlösung wurde die Mischung zehn Minuten gerührt. Nach Zugabe von Na2CO3 wurde diese Mischung mit DCM extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 5 g (±)-1-(Oxiranylmethyl)-2,4-imidazolidindion (Zwischenprodukt 18) ergab.
  • Beispiel A.8
    • b) Die Reaktion wurde unter Stickstoffstrom durchgeführt. Eine Mischung von 2-Chlor-3-pyridinolhydrochlorid (1:1) (1,760 mol) in DMF (1000 ml) wurde innerhalb von 30 Minuten zu einer Mischung von 60%igem NaH (1,934 mol) in DMF (1200 ml) getropft (Temperatur unter 27°C). Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten gerührt. Dann wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten (Chlormethyl)oxiran (3,530 mol) in DMF (1200 ml) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde neun Stunden bei 60°C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt. Dann wurde auf einem Eisbad Wasser zugetropft. Die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstoff wurde mit Petrolether versetzt, der dann abdekantiert wurde (3 mal). Diese Fraktion wurde mit analog erhaltenen Fraktionen vereinigt und dann mittels HPLC an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester (50/50)). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 635 g 2-Chlor-3-(oxiranylmethoxy)pyridin (Zwischenprodukt 19) ergab.
    • b) Eine Mischung von THF (915 ml), Benzolmethanol (2,96 mol) und NaOH (2,36 mol) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt (zur Einhaltung einer Temperatur unter 25°C mußte gekühlt werden). Dann wurde Zwischenprodukt (19) (1,97 mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zutropfen von Wasser (Kühlung erforderlich) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit analog erhaltenen Fraktionen vereinigt und dann mittels HPLC an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel Hexan/Essigsäureethylester (60/40)). Die gewünschten Fraktionen wurden gesmmelt und vom Lösungsmittel befreit, was 38% 1-[(2-Chlor-3-pyridinyl)oxy]-3-[(3Z)-3,5-hexadienyloxy]-2-propanol (Zwischenprodukt 20) ergab.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (20) (0,034 mol) und Lawesson-Reagens (0,051 mol) in Toluol (750 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/2-Propanon (100/0; 90/10)). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flashsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/2-Propanon (95/5; 90/10)). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 2,3 g 2,3-Dihydro-3-[(phenylmethoxy)methyl]-[1,4]oxathiino[3,2-b]pyridin (Zwischenprodukt 21) ergab.
    • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (21) (0,00732 mol) und FeCl3 (2, 37 g) in DCM (100 ml) wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von FeCl3 (2,37 g) wurde die Mischung weitere 16 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit NH4OH (gesättigt) basisch gestellt und über Celite filtriert. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/2-Propanon (95/5)). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 0,93 g 2,3-Dihydro[1,4]oxathiino[3,2-b]pyridin-3-methanol (Zwischenprodukt 22) ergab.
    • e) Eine Mischung von Zwischenprodukt (22) (0,0051 mol) und Triethylamin (0,0102 mol) in DCM (50 ml) wurde bei 0°C langsam mit Methansulfonylchlorid (0,0076 mol) versetzt. Die Mischung wurde zwei Stunden bei 0°C gerührt und dann mit Wasser versetzt. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 1,16 g 2,3-Dihydro[1,4]oxa-thiino[3,2-b]pyridin-3-methanol-methansulfonat(ester) (Zwischenprodukt 23) ergab.
  • Beispiel A.9
    • a) Eine Mischung von 60%igem NaH (0,051 mol) in THF (20 ml) wurde bei 0°C gerührt. Dann wurde bei 0°C eine Lösung von 3-Hydroxy-2-pyridincarboxaldehyd (0,034 mol) in THF (75 ml) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde bei 0°C eine Lösung von 2-(Diethoxyphosphinyl)-2-propensäureethylester (0,041 mol) in THF (75 ml) portionsweise zugeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Rühren vier Stunden am Rückfluß erhitzt und dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 10%iger wäßriger NH4Cl-Lösung wurde die Mischung mit DCM extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 0,56 g 2H-pyrano[3,2-b]pyridin-3-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 24) ergab.
    • b) Eine Lösung von Zwischenprodukt (24) (0,0032 mol) in Methanol (trocken) (2 ml) und THF (trocken) (16 ml) wurde bei 0°C gerührt. Dann wurde bei 0°C portionsweise NaBH4 (0,0128 mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 10%iger NH4Cl-Lösung wurde diese Mischung mit DCM extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 0,45 g 2H-Pyrano[3,2-b]pyridin-3-methanol (Zwischenprodukt 25) ergab.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (25) (0,0027 mol) in Methanol (20 ml) wurde mit Palladium auf Kohle (0,04 g) als Katalysator 29 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoff (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft, was 0,35 g 3,4-Dihydro-2H-pyrano[3,2-b]pyridin-3-methanol (Zwischenprodukt 26) ergab.
    • d) Eine Lösung von Zwischenprodukt (26) (0,002 mol) in DCM (10 ml) wurde bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von Triethylamin (0,0024 mol) und Methansulfonylchlorid (0,0024 mol) bei 0°C wurde die erhaltene Reaktionsmischung drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde gesättigte wäßrige NaHCO3-Lösung zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 0,49 g 3,4-Dihydro-2H-pyrano[3,2-b]pyridin-3-methanol-methansulfonat(ester) (Zwischenprodukt 27) ergab.
  • Beispiel A.10
    • a) Eine Lösung von 2-Chlor-3-pyridinamin (0,0465 mol) in THF (45ml) wurde bei –78°C unter N2-Strom tropfenweise mit Lithiumdiisopropylamin (0,0513 mol, 2 M) versetzt. Die Mischung wurde auf 0°C kommen gelassen und eine Stunde gerührt und dann auf –78°C abgekühlt. Nach Zugabe von Iodmethan (0,0582 mol) wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und 16 Stunden gerührt. Nach Zugabe von gesättigter NH4Cl-Lösung wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester 80/20). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 5,91 g 2-Chlor-N-methyl-3-pyridinamin (Zwischenprodukt 28) ergab.
    • b) Eine Lösung von Zwischenprodukt (28) (0,031 mol) in THF (50 ml) wurde unter Stickstoffstrom bei –78°C langsam mit Lithiumdiisopropylamin (0,062 mol, 2 M) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C kommen gelassen und eine Stunde gerührt. Nach erneutem Abkühlen auf –78°C wurde eine Lösung von [(Phenylmethoxy)methyl]-oxiran (0,034 mol) in THF (40 ml) zugegeben, wonach die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und 16 Stunden gerührt wurde. Nach Zugabe von gesättigter NH4Cl-Lösung wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester 50/50). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 7,18 g 1-[(2-Chlor-3-pyridinyl) methylamino]-3-(phenylmethoxy)-2-propanol (Zwischenprodukt 29) ergab.
    • c) Eine Suspension von 60%igem NaH (0,081 mol) in DME (250 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von Zwischenprodukt (29) (0,023 mol) in DME (250 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in H2O/Essigsäureethylester aufgenommen. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester 95/5). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 5,82 g 1-[(2-Chlor-3-pyridinyl)methylamino]-3-(phenylmethoxy)-2-propanol (Zwischenprodukt 30) ergab.
    • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (30) (0,018 mol) und FeCl3 (0,036 mol) in DCM (500 ml) wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde FeCl3 (0,018 mol) zugegeben und die Mischung weitere sechs Stunden gerührt. Nach erneuter Zugabe von zusätzlichem FeCl3 (0,018 mol) wurde die Mischung 16 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung mit gesättigter NH4Cl-Lösung basisch gestellt und der gebildete Niederschlag über Dicalite abfiltriert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit gesättigter NH4Cl-Lösung extrahiert, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. (Elutionsmittel CH2Cl2/(MeOH/NH3) 95/5). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde erneut mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/(MeOH/NH3)98/2; 95/5). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 2,1 g 2,3-Dihydro-1-methyl-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-3-methanol (Zwischenprodukt 31) ergab.
    • e) Eine Lösung von Zwischenprodukt (31) (0,0111 mol) und Triethylamin (0,0222 mol) in DCM (200 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (0,0166 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei 0°C gerührt und dann mit Wasser versetzt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung extrahiert, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 2,85 g 2,3-Dihydro-1-methyl-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-3-methanol-methansulfonat(ester) (Zwischenprodukt 32) ergab.
  • Beispiel A.11
    • a) Eine Lösung von 3-Chlor-benzolcarboperoxosäure (0,087 mol) in Trichlormethan (125 ml) wurde zu einer Lösung von 2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-b]pyridin-3-methanol- methansulfonatester (0,0217 mol) in Trichlormethan (125 ml) getropft, wonach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von 50 ml Methanol und 12,47 g K2CO3 wurde die Mischung 30 Minuten gerührt. Dann wurde die Mischung abfiltriert und der Feststoff mit einer Mischung von DCM in Methanol (90/10) gewaschen. Nach Eindampfen des Filtrats bis zur Trocknung wurde der Rückstand mittels offener Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/(MeOH/NH3) 96/4, 95/5 und 90/10). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 3,62 g 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-methanol-metansulfonat(ester) (Zwischenprodukt 33) ergab.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (33) (0,0138 mol) und Phosphoroxychlorid (0,069 mol) wurde drei Stunden bei 100°C gerührt. Die rohe Reaktionsmischung wurde bis zur Trocknung eingedampft. Der gekühlte Rückstand wurde vorsichtig mit Wasser behandelt und dann mit Na2CO3 neutralisiert. Die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und bis zur Trocknung eingedampft, was 3,17 g 6-Chlor-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-methanol-methansulfonat(ester) (Zwischenprodukt 34) ergab.
  • Beispiel A.12
    • a) Eine Lösung von 2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-b]pyridin-3-methanol (0,009 mol) in DCM (100 ml) und gesättigter Na2CO3-Lösung (50 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit Brom (0,009 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiterem Brom (0,009 mol) wurde die Reaktionsmischung noch drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von einigen Tropfen Na2SO3 wurde die Mischung 15 Minuten gerührt. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 100/0; 98/2). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 0,9 g 7-Brom-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-methanol (Zwichenprodukt 35) ergab.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (35) (0,0036 mol) und Triethylamin (0,0072 mol) in DCM (50 ml) wurde unter Rühren bei 0°C tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (0,0054 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 1,07 g 7-Brom-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-methanol-methansulfonat(ester) (Zwischenprodukt 36) ergab.
  • Beispiel A.13
    • a) Eine Lösung von Zwischenprodukt (38) (0,010 mol) und 1H-Imidazol (0,020 mol) in DMF (100 ml) wurde tropfenweise mit Chlor(1,1-dimethylethyl)dimethylsilan (0,020 mol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser/Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester 90/100). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 2,4 g 7-Brom-3-[[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]methyl]-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin (Zwischenprodukt 37) ergab.
    • b) Reaktion unter Stickstoffatmosphäre. Eine Lösung von Zwischenprodukt (37) (0,00194 mol) in THF wurde auf –78°C abgekühlt. Nach Zutropfen von BuLi (0,00214 mol, 2,5 M) wurde die Mischung 75 Minuten bei –78°C gerührt. Dann wurde Iodmethan (00214 mol) zugegeben und die Reaktionsmischung 45 Minuten gerührt. Nach Zugabe von gesättigter wäßriger NH4Cl-Lösung wurde die Mischung auf Raumtemperatur kommem gelassen. Diese Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flashsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester 80/20). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 0,24 g 3-[[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]methyl]-2,3-dihydro-7-methyl-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin (Zwischenprodukt 38) ergab.
    • c) Reaktion unter Stickstoffatmosphäre. Eine Lösung von Zwischenprodukt (41) (0,00081 mol) in wasserfreiem THF (5 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit TBAF, 1M/THF (0,00122 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden gerührt und dann mit Wasser versetzt. Diese Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 0,147 g 2,3-Dihydro-7-methyl-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-methanol (Zwischenprodukt 39) ergab.
    • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (39) (0,00081 mol) und Triethylamin (0,0019 mol) in DCM wurde unter Rühren bei 0°C mit Methansulfonylchlorid (0,00103 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit Wasser versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 0,208 g 2,3-Dihydro-7-methyl-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-methanol-metansulfonat(ester) (Zwischenprodukt 40) ergab.
  • Beispiel A.14
    • a) Eine Lösung von Zwischenprodukt (2-a) (0,03 mol) in DCM (50 ml) und gesättigtem Na2CO3 (50 ml) wurde tropfenweise mit Brom (0,09 mol) vesetzt, wonach die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde Na2SO3-Lösung (10%ig) zugegeben und die Mischung fünf Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit gesättigter Na2CO3-Lösung neutralisiert. Die wäßrige Schicht wurde mit DCM extrahiert, wonach die abgetrennten vereinigten organischen Schichten getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit wurden. Der Rückstand wurde mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. (Elutionsmittel: CH2Cl2/(MeOH/NH3 – gesättigt) 95/5). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/(MeOH/NH3-gesättigt) 97/3). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 2,7 g (S)-7-Brom-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-methanol (Zwischenprodukt 41) und 0,26 g 8-Brom-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-methanol (Zwischenprodukt 42) ergab.
    • b) Eine Lösung von Zwischenprodukt (42) (0,0014 mol) und Triethylamin (0,0028 mol) in DCM (5 ml) wurde bei Raumtemperatur langsam mit Methansulfonylchlorid (0,0021 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden gerührt und dann mit Wasser extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 0,42 g (S)-8-Brom-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-methanol-methansulfonat(ester) (Zwischenprodukt 43) ergab.
  • Beispiel A.15
    • a) Eine mit einem Eis-Wasser-Bad gekühlte Mischung von 4-Chlor-3-pyridinol (0,1429 mol), 2-Propen-1-ol (0,1572 mol) und Triphenylphosphin (0,1572 mol) in THF (276 ml) wurde unter Stickstoffstrom tropfenweise mit einer Lösung von Diazendicarbonsäurediethylester (0,1572 mol) in THF (163 ml) versetzt. Die gebildete Mischung wurde 15 Minuten auf dem Eis-Wasser-Bad und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufkonzentrieren der Mischung unter Vakuum wurde der Rückstand mit gesättigter Na2CO3-Lösung gewaschen. Die Mischung wurde mit DCM extrahiert und die abgetrennte organische Schicht getrocknet, filtriert und bis zur Trocknung vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit DIPE behandelt, wonach der gebildete Feststoff abfiltriert und verworfen wurde. Das Filtrat wurde bis zur Tocknung eingedampft, wonach der Rückstand mit Diethylether behandelt und der gebildete Feststoff wieder abfiltriert und verworfen wurde. Das Filtrat wurde bis zur Tocknung eingedampft, wonach der Rückstand mittels offener Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt wurde (Elutionsmittel: DCM/2-Propanon 99/1; 98/2). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 7,9 g 4-Chlor-3-(2-propenyloxy)-pyridin (Zwischenprodukt 44) ergab.
    • b) Eine Mischung von 60%igem NaH (0,11 mol) in DME (170 ml) wurde unter Stickstoffstrom tropfenweise mit Benzolmethanol (0,0698 mol) versetzt, wonach die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Zutropfen einer Lösung von Zwischenprodukt (44) (0,046 mol) in DME (170 ml) wurde die erhaltene Mischung unter Rühren über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und bis zur Trocknung vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: DCM/2-Propanon/MeOH 100/0/0; 96/4/0; 96/0/4; 90/0/10). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 6,2 g 4-(Phenylmethoxy)-3-(2-propenyloxy)-pyridin (Zwischenprodukt 45) ergab.
    • c) Eine Lösung von Zwischenprodukt (45) (0,0256 mol) in DCM (64 ml) wurde tropfenweise mit Brom (0,0256 mol) versetzt, wonach die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung und einigen Tropfen 10%iger Na2SO3-Lösung gewaschen und extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, fil triert und bis zur Trocknung vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: DCM/MeOH 100/0, 99/1, 98/2). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 6,68 g 3-(2,3-Dibrompropoxy)-4-(phenylmethoxy)-pyridin (Zwischenprodukt 46) ergab.
    • d) Eine Lösung von Zwischenprodukt (46) (0,0166 mol) in DCM (270 ml) wurde portionsweise mit FeCl3 (0,033 mol) versetzt, wonach die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung mit gesättigter NH4Cl-Lösung und verdünnter Kaliumnatriumtartratlösung behandelt und dann über Celite filtriert. Dann wurde das Lösungsmittel bis zur Trocknung abgedampft, wonach der Rückstand mit Methanol behandelt und dann filtriert wurde. Das Filtrat wurde bis zur Trocknung eingedampft, wonach der Rückstand mit 2,3-Dihydroxybutandisäure-Monokaliummononatriumsalz (1 g) in Ethanol behandelt und 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert, wonach das Filtrat bis zur Trocknung eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und mit DCM extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und bis zur Trocknung vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Flashsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/(MeOH/NH3) 96/4). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 0,52 g 2-(Brommethyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin (Zwischenprodukt 47) ergab.
  • Beispiel A.16
    • a) 2-Propen-1-ol (4,03 mol) wurde bei 0°C langsam mit 5-Brompyrimidin (0,063 mol) versetzt, wonach diese Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von 60%igem NaH (0,126 mol) wurde die Reaktionsmischung unter Rühren 48 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester 50/50). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 2,3 g 5-(2-Propenyloxy)-pyrimidin (Zwischenprodukt 48) ergab.
    • b) Eine Lösung von Zwischenprodukt (48) (0,0169 mol) in DCM (250 ml) wurde langsam mit Brom (0,0186 mol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde mit gesättigter Na2CO3-Lösung und einigen Tropfen Na2SO3-Lösung (10%ig) extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester 66/33; 50/50). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 3, 85 g 3-(2,3-Dibrompropoxy)-pyridin (Zwischenprodukt 49) ergab.
    • c) Eine Lösung von Zwischenprodukt (49) (0,0123 mol) und H2SO4 (0,0135 mol) in Wasser (5 ml) wurde tropfenweise mit 35%igem CH3CO3H (0, 0246 mol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/(MeOH/NH3) 95/5). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 2,83 g 5-(2,3-Dibrompropoxy)-4(3H)-pyrimidinon (Zwischenprodukt 50) ergab.
    • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (50) (0,0091 mol) und NaHCO3 (0,0113 mol) in Ethanol (100 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Wasser und Essigsäureethylester aufgenommen. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester 66/33; 50/50). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 1,1 g 7-(Brommethyl)-6, 7-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-d]pyrimidin (Zwischenprodukt 51) ergab.
  • Beispiel A.17
    • a) Reaktion unter Argonstrom. Eine Mischung von 1-Amino-3-dibenzylaminopropan (0,195 mol) in Ethanol (225 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eingießen von Propensäureethylester (0,2 mol) in die Mischung wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/Hexan/CH3OH 50/45/5). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 27 g N-[3-[Bis(phenylmethyl)amino]propyl]-β-alaninethylester (Zwischenprodukt 52) ergab.
    • b) Zwischenprodukt (52) wurde in Ethanol (150 ml) gerührt. Die Mischung wurde mit HCl/2-Propanol (±60 ml) + Wasser (2 ml) angesäuert. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel bei 60°C abgedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol versetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit einer Mischung von Methanol in Wasser (70:30; 200 ml) versetzt und gerührt und dann bis zur vollständigen Auflösung etwas erwärmt. Die saure Lösung wurde zu einer bei Raumtemperatur gerührten Lösung von KOCN (0,100 mol) in einer Mischung von Methanol in Wasser (70:30; 100 ml) getropft (über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Argon), wobei sich der pH-Wert von ±8 auf ±6 ändert). Die Reaktionsmischung wurde 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiterem KOCN (0,32 g) wurde die Reaktionsmischung 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiterem KOCN (0,9 g) wurde die Reaktionsmischung 75 Minuten bei Raumtemperatur und dann sechs Tage bei 95°C gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung abgekühlt. Nach Zutropfen von konzentrierter HCl (20 ml) wurde die Reaktionsmischung zwei Stunden bei 95°C gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, wonach das Filtrat gerührt und drei Stunden auf einem Eisbad abgekühlt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 19,6 g 1-[3-[Bis(phenylmethyl)amino]propyl]dihydro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Zwischenprodukt 53) ergab.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (53) (0,010 mol) in Methanol (150 ml) wurde mit Palladium auf Kohle (10%, 1 g) als Katalysator bei 50°C hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoff (2 Äquivalente) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Nach Zugabe von Toluol wurde am Rotationsverdampfer azeotropiert. Der Rückstand wurde übers Wochenende unter schwachem Stickstoffstrom getrocknet. Nach Zugabe von Toluol wurde am Rotationsverdampfer azeotropiert. Der Rückstand wurde in DCM (50 ml) gerührt. Nach Zugabe von NaOCH3 (0,504 g) wurde die Reaktionsmischung eine Stunde unter Stickstoff getrocknet. Nach Zugabe von weiterem Methanol (25 ml) wurde die Mischung 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, was 1,54 g 1-(3-Aminopropyl)dihydro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Zwischenprodukt 54) ergab.
  • B. Herstellung der Endverbindung
  • Beispiel B.1
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (1) (0,00815 mol), 1-(3-Aminopropyl)tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (0, 00815 mol) und CaO (0, 022 mol) in (26, 5 ml) wurde in einer Parr-Apparatur über Nacht bei 100°C gerührt. Das überschüssige CaO wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde bis zur Trocknung eingedampft. Der Rückstand wurde mittels offener Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel 1: CH2Cl2/CH3OH 90/10 und Elutionsmittel 2: CH2Cl2/(CH3OH/NH3)96/4). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde erneut mittels HPLC an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 93/7). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,88 g (±)-1-[3-[[(2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]amino]propyl]tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (Verbindung 1) ergab.
  • Beispiel B.2
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (6) (0,0092 mol) und Zwischenprodukt (13) (0,0183 mol) wurde 2 Stunden bei 100°C gerührt. Die rohe Reaktionsmischung wurde mittels offener Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 90/10). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit DIPE gewaschen und dann getrocknet, was 1,48 g (±)-1-[3-[(1,3-Dioxolo[4,5-b]pyridin-2-ylmethyl)amino]propyl]tetrahydro-5,5-dimethyl-2(1H)-pyrimidinon (Verbindung 10) ergab.
  • Beispiel B.3
  • Eine Mischung von 2-(Brommethyl)-3,4-dihydro-2H-pyrano [2,3-b]pyridin (0,007 mol) und 1-(3-Aminopropyl)tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (0,014 mol) wurde 2 Stunden bei 100°C gerührt. Die rohe Reaktionsmischung wurde mit DCM behandelt, wonach der erhaltene Feststoff abfiltriert und verworfen wurde.
  • Nach Eindampfen des Filtrats der Rückstand mittels offener Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 84/16, CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Die reinsten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst und in das Ethandisäuresalz (1:1) umgewandelt, dann abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, was 0,45 g (±)-1-[3-[[(3,4-Dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]amino]propyl]tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonethandisäuresalz (1:1) (Verbindung 9) ergab.
  • Beispiel B.4
  • Eine Mischung von 2,3-Dihydro-N-(phenylmethyl)-1,4-dioxino[2,3-b]pyridin-3-methanamin (0,0059 mol) und Zwischenprodukt (18) (0,00497 mol) in Methanol (30 ml) wurde unter Rühren über Nacht am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/2-Propanon 96/4, 90/10 und 80/20), dann CH2Cl2/CH3OH 96/4 und 90/10). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 1, 29 g (±)-1-[3-[[(2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl](phenylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl]-2,4-imidazolidindion (Verbindung 12) ergab.
  • Beispiel B.5
  • Eine Lösung von Verbindung (12) (0,0031 mol) in Methanol (40 ml) wurde mit Palladium auf Kohle (10%, 0,13 g) als Katalysator in einer Parr-Apparatur bei 50°C hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoff (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels HPLC an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3)-Gradient von 90/10 bis 92, 5/7,5). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 0,3 g 1-[3-[[(2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]amino]-2- hydroxypropyl]-2,4-imidazolidindion (Verbindung 13) ergab.
  • Beispiel B.6
  • Verbindung (44) (0,0012 mol) wurde in Ethanol mit Kaliumhydroxid (0,0022 mol) in Ethanol versetzt. Die Reaktionsmischung wurde vier Stunden bei 50°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels HPLC an RP-BDS gereinigt (Hyperprep C18 (100 Å, 8 μm; Elutionsmittel: H2O/CH3CN (0 min) 100/0, (24 min) 63/37, (24,01-32 min) 0/100). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 0,050 g Verbindung (50) ergab.
  • Beispiel B.7
  • Reaktion unter Stickstoffatmosphäre. Verbindung (R268652) (0,0037 mol) wurde in THF (120 ml) gerührt und auf einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Nach Zugabe von Lithiumborhydrid (0,0074 mol; 3,7 ml einer 2 M Lösung in THF) wurde die Reaktionsmischung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung fünf Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt, dann übers Wochenende bei Raumtemperatur gerührt, dann über Nacht unter Rühren am Rückfluß erhitzt und schließlich auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von weiterem Lithiumborhydrid (0,0074 mol) wurde die Reaktionsmischung über Nacht am Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit 50%iger NaOH alkalisch gestellt, wonach das organische Lösungsmittel (THF) abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in etwas ACN aufgenommen, bis zur vollständigen Auflösung erwärmt und dann auf einem Eisbad abgekühlt, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet wurde, was 0,7 g Verbindung (51) ergab.
  • Beispiel B.8
  • Eine auf –50°C abgekühlte Lösung von Verbindung (14) (0,0024 mol) in Chloroform (8 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von meta-Chlorperbenzoesäure (0,0027 mol) in Chloroform (34 ml) versetzt. Die Mischung wurde eine Stunde bei einer Temperatur von –50°C bis –20°C gerührt. Dann wurden Methanol und K2CO3 zugegeben. Die gebildete Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann abfiltriert. Der Feststoff wurde mit CH2Cl2/CH3OH (80/20) gewaschen, wonach das Filtrat bis zur Trocknung eingedampft wurde. Die Mischung wurde mittels Flashsäulenchromatographie CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3) (80/20/0; 85/0/15; 80/0/20) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und mit DCM gewaschen. Das Lösungsmittel wurde filtriert und eingedampft, was 0,44 g Verbindung (40) ergab.
  • Beispiel B.9
  • Verbindung (60) (0,0091 mol) wurde Hochleistungsflüssigkeitschromatographie an Chiralpak AD gereinigt und getrennt (Elutionsmittel: C2H5OH/CH3CN (64/36)). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, wonach jeder Rückstand in Ethanol gelöst und in das Ethandisäuresalz (1:1) umgewandelt wurde, was 0,7 g Verbindung (27), [α] 20 / D = –42,50° (c = 25,06 mg/5 ml in CH3OH), Fp. 212°C; und 0,9 g Verbindung (28), [α] 20 / D = +42,77° (c = 25, 72 mg/5 ml in CH3OH), Fp. 216°C, ergab.
  • Beispiel B.10
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (3) (0,04 mol), 1-(4-Piperidinyl)-2-imidazolidinon (0,05 mol) und NaHCO3 (0,09 mol) in 1,4-Dioxan (300 ml) wurde unter Rühren 60 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Wasser und DCM verteilt. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in DIPE verfestigt, abfiltriert und getrocknet, was 6,13 g (48,3) Verbindung (19) (Fp. 132°C; [α] 20 / D = –41,70° (c = 24,34 mg/5 ml in Methanol) ergab.
  • Beispiel B.11
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (54) (0,058 mol) in Dioxan (400 ml) wurde gerührt. Dann wurde eine Mischung von Zwischenprodukt (3) (0,029 mol) und CaO (2,4 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 140°C gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit DCM und Wasser versetzt. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2ClZ/ (CH3OH/NH3) 90/10). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst und in Ethandisäuresalz (1:1) umgewandelt. Der gebildete Niederschlag wurde abgetrennt und getrocknet, was 1,5 g (S)-1-[3-[[2,3-Dihydro [1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]amino]propyl]dihydro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 25), Fp. 186; [α] 20 / D = –37,46° (c = 26, 56 mg/5 ml in DMF), ergab.
  • Beispiel B.12
    • a) Eine Mischung von Zwischenprodukt (3) (0,041 mol), Benzylamin (0,041 mol) und NaHCO3 (0,11 mol) in Dioxan (100 ml) wurde unter Rühren 48 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser und DCM aufgenommen. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was (S)-2,3-Dihydro-N-(phenylmethyl)-[1,4]dioxin[2,3-b]pyridin-3-methanamin (Zwischenprodukt 55) ergab.
    • b) Zwischenprodukt (55) (0,0195 mol) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Nach Zugabe von 2-Propennitril (0,02 mol) wurde die Reaktionsmischung unter Rühren über Nacht am Rückfhuß erhitzt. Nach Zugabe von zusätzlichem 2-Propennitril (0,02 mol) wurde die Reaktionsmischung unter Rühren zwei Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von zusätzlichem 2-Propennitril (0,02 mol) wurde die Reaktionsmischung unter Rühren sechs Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von zusätzlichem 2-Propennitril (0,02 mol) wurde die Reaktionsmischung unter Rühren über Nacht am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 97/3). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 6,0 g (S)-3-[[(2,3-Dihydro[1,4]dioxin[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl](phenylmethyl)amino]-propannitril (Zwischenprodukt 56) ergab.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (56) (0,0195 mol) in NH3-gesättigtem Methanol (400 ml) wurde mit Raney-Nickel (1 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoff (2 Äquivalente) wurde der Katalysator abgefiltert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 2, 7 g (S)-N1-[(2,3-Dihydro[1,4]dioxin[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]-N1- (phenylmethyl)-1,3-propandiamin (Zwischenprodukt 57) ergab.
    • d) Monobromessigsäureethylester (0,0032 mol) wurde in THF (30 ml) gelöst. Diese Lösung wurde tropfenweise und langsam zu einer Mischung von Zwischenprodukt (57) (0,0032 mol) und Triethylamin (0,0048 mol) in THF (50 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Wasser und DCM verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 0,8 g (S)-[[3-[[(2,3-Dihydro[1,4]dioxin[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl](phenylmethyl)amino]propyl]amino]essigsäureethylester (Zwischenprodukt 58) ergab.
    • e) Eine Mischung von Zwischenprodukt (59) (0,002 mol) in Dioxan (7,3 ml) und THF (2,4 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Trimethylsilylisocyanat (0,0023 mol) wurde die Reaktionsmischung unter Rühren eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in HCl (6 N; 6,2 ml) gelöst und dann unter Rühren eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in NH4OH/Eis gegossen und mit DCM extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 0,4 g (S)-1-[3-[[(2,3-Dihydro[1,4]dioxin[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl](phenylmethyl)amino]propyl-2,4-imidazolidindion (Zwischenprodukt 60) ergab.
    • f) Eine Mischung von Zwischenprodukt (61) (0,001 mol) in Methanol (50 ml) wurde mit Palladium auf Kohle (0,2 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoff (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst und in das Ethandisäuresalz (1:1) umgewandelt, was 0,3 g Verbindung (30), (Fp. 190°C; [α] 20 / D = –35,99° (c = 24, 87 mg/5 ml in DMF), ergab.
  • Die Verbindungen, die gemäß einem der obigen Beispiele hergestellt wurden, sind in Tabelle F-1 bis F-7 aufgeführt. Es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: .C2H2O4 steht für das Ethandisäuresalz. Tabelle F-1
    Figure 00560001
    Figure 00570001
    Tabelle F-2
    Figure 00570002
    Tabelle F-3
    Figure 00570003
    Tabelle F-4
    Figure 00570004
    Tabelle F-5
    Figure 00580001
    Figure 00590001
    Figure 00600001
    Tabelle F-6
    Figure 00600002
    Tabelle F-7
    Figure 00600003
    Figure 00610001
  • C. Pharmakologische Beispiele
  • C.1. Mit einem elektronischen Barostat in wachen Hunden gemessener Magentonus
  • Der Magentonus kann nicht durch manometrische Verfahren bestimmt werden. Daher wurde ein elektronischer Barostat verwendet. Dies erlaubt die Untersuchung des physiologischen Musters und der Regulierung des Magentonus in wachen Hunden und des Einflusses von Testverbindungen auf diesen Tonus.
  • Der Barostat besteht aus einem Luftinjektionssystem, das über einen doppellumigen 14-French-Polyvinylschlauch mit einem ultradünnen, schlaffen Polyethylenbeutel (Maximalvolumen: ± 700 ml) verbunden ist. Variationen des Magentonus wurden durch Aufzeichnung der Veränderungen des Luftvolumens in einem bei konstantem Druck gehaltenen intragastrischen Beutel gemessen. Der Barostat hält in dem in den Magen eingeführten schlaffen, mit Luft gefüllten Beutel einen konstanten Druck (vorgewählt) aufrecht, wobei das Luftvolumen in dem Beutel über ein elektronisches Rückkopplungssystem verändert wird.
  • Der Barostat mißt somit die motorische Aktivität des Magens (Kontraktion oder Relaxation) als Änderungen des intragastrischen Volumens (Abnahme bzw. Zunahme) bei konstantem intragastrischem Druck. Der Barostat besteht aus einem über ein elektronisches Relais mit einem Luftinjektions- und -ansaugsystem verbundenen Dehnungsmesser. Sowohl Dehnungsmesser als auch Injektionssystem sind über einen doppellumigen Polyvinylschlauch mit einem ultradünnen Polyethylenbeutel verbunden. Durch ein Rad im Barostat kann das im intragastrischen Beutel aufrechtzuerhaltende Druckniveau gewählt werden.
  • Weiblichen Beagle-Hunden mit einem Gewicht von 7-17 kg wurde beigebracht, ruhig in Pawlow-Rahmen zu stehen. Den Hunden wurde unter Vollnarkose und aseptischen Bedingungen eine Magenkanüle eingepflanzt. Nach einer Medianlaparotomie wurde in Längsrichtung zwischen der großen Magenkurvatur und der kleinen Magenkurvatur 2 cm oberhalb des Plexus hypogastricus superior ein Einschnitt durch die Magenwand vorgenommen. Die Kanüle wurde mit einer doppelten Tabaksbeutelnaht an der Magenwand befestigt und über eine Stichwunde im linken Quadranten des Hypochondriums nach außen geführt. Die Hunde durften sich zwei Wochen lang erholen.
  • Zu Beginn des Versuchs wurde durch Öffen der Kanüle jeglicher Magensaft bzw. jegliche Futterreste abgelassen. Falls erforderlich, wurde der Magen mit 40 bis 50 ml lauwarmem Wasser gereinigt. Der ultradünne Beutel des Barostats wurde durch die Magenkanüle in den Fundus des Magens eingebracht. Um ein leichtes Entfalten des intragastrischen Beutels während des Versuchs sicherzustellen, wurde zweimal ein Volumen von 300-400 ml in den Beutel eingeblasen.
  • Wenn während einer Stabilisierungszeit von maximal 90 Minuten das Magenvolumen über einen Zeitraum von 15 Minuten bei einem konstanten Druck von 6 mmHg (etwa 0,81 kPa) stabil bleibt, wurde die Testverbindung subkutan (S.C.) oder intraduodenal (I.D.) verabreicht. Die Testverbindungen wurden in der Regel bei 0,63 mg/kg gescreent, d.h. Veränderungen des Magenvolumens wurden gemessen. Wenn sich eine Testverbindung beim Screening als aktiv erwies, wurden andere Dosen und Verabreichungsrouten getestet. Die mittlere maximale Volumenänderung bei Relaxation des Fundus über einen Beobachtungszeitraum von 1 Stunde nach S.C. oder I.D. Verabreichung der Testverbindung (0,63 mg/kg) ist in Tabelle C-1 zusammengefaßt. Tabelle C-1:
    Figure 00630001
    • *: mit einer Konzentration von 0,04 mg/kg Testverbindung bestimmte maximale Volumenänderung
  • C.2 Gefäßverengende Wirkung auf die Basilararterie
  • Segmente von Basilararterien von Schweinen (mit Natriumpentobarbital betäubt) wurden zur Messung der isometrischen Spannung in Organbädern eingespannt. Die Präparate wurden mit Krebs-Henseleit-Lösung umspült. Die Lösung wurde bei 37°C gehalten und mit einer Mischung aus 95% O2 und 5% CO2 begast. Die Präparate wurden auseinandergezogen, bis eine stabile Basisspannung von 2 Gramm erhalten wurde.
  • Die Präparate wurden mit Serotonin (3 × 10–7 M) zur Verengung gebracht. Nach Messung der Reaktion auf die Serotoninzugabe wurde das Serotonin abgewaschen. Diese Vorgehensweise wurde wiederholt, bis stabile Reaktionen erhalten wurden. Anschließend wurde die zu prüfende Verbindung in das Organbad gegeben und die Verengung des Präparats gemessen. Diese Verengungsreaktion wurde als Prozentsatz der vorher gemessenen Reaktion auf Serotonin ausgedrückt.
  • Der ED50-Wert (molare Konzentration) ist als diejenige Konzentration definiert, bei der eine Testverbindung 50% der mit Serotonin erhaltenen Verengungsreaktion bewirkt. Die ED50-Werte werden anhand von Versuchen an drei verschiedenen Präparaten abgeschätzt.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00650001
    eine stereochemisch isomere Form davon, eine N-Oxidform davon, ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, wobei -a1=a2-a3=a4- für einen zweiwertigen Rest der Formel -N=CH-CH=CH- (a-1), -CH=N-CH=CH- (a-2), -CH=CH-N=CH- (a-3), -CH=CH-CH=N- (a-4), -N=N-CH=CH- (a-5), -N=CH-N=CH- (a-6), -N=CH-CH=N- (a-7), -CH=N-N=CH- (a-8), -CH=N-CH=N- (a-9) oder -CH=CH-N=N- (a-10)steht; -Z1-Z2- für einen zweiwertigen Rest der Formel -Y1-CH (R4)-CH2- (b-1), -Y1-CH(R4)-O- (b-2), -Y1-CH(R4)-CH2-O- (b-3), -Y1-CH(R4)-CH2-S- (b-4), -Y1-CH(R4)-CH2-NH- (b-5), -Y1-CH(R4)-CH2-CH2- (b-6), -Y1-CH(R4)-CH2-CH2-CH2- (b-7), -Y1-C(R4)=CH- (b-8), -Y1-C(R4)=CH-CH2- (b-9), -Y1-CH(R4)-CH=CH- (b-10), oder -Y1-CH(R4)-CH=CH2-CH2 ((b-11), oder -Y1-CH2-CH(R4)- (b-12),worin, sofern möglich, ein oder zwei Wasserstoffatome an demselben oder einem verschiedenen Kohlenstoff- oder Stickstoffatom durch Hydroxy, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl oder gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C3-6-Cycloalkyl oder Phenyl substituiertes C1-6-Alkyl ersetzt sein können, steht; Y1 für Sauerstoff oder Schwefel steht; Alk1 für C1-4-Alkylcarbonyl, Carbonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl-C1-4-alkyl, Carbonyl oder gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Amino, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy, Hydroxycarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyloxy, C1-4-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonyloxy, C1-4-Alkyloxyimino, Phenyl-C1-4-alkylamino, C1-4-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkenyl, Cyano-C1-6-alkenyl oder C1-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonyloxy substituiertes C1-6-Alkandiyl steht; R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxycarbonyl, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethoxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)aminocarbonyl, Amino-C1-6-alkyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonyloxy oder C3-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonyloxy ausgewählt sind; R4 für Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, Phenyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, N-Pyrrolidinylcarbonyl, N-Piperidinylcarbonyl, N-Homopiperidinylcarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl-C1-4-alkyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C1-4- alkyloxycarbonyloxy oder gegebenenfalls durch Hydroxy, Cyano, Amino, Phenyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)amino oder Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl steht; -A- für einen zweiwertigen Rest der Formel
    Figure 00670001
    worin m 0 oder 1 bedeutet, steht; Alk2 für einen unabhängig unter C1-4-Alkylcarbonyl-C1-4-alkyl; Phenyl; C3-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonxyloxy; gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonyloxy, C3-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonyloxy oder Phenyl substituiertem C3-8-Cycloalkandiyl oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Hydroxy, Halogen, Amino, Hydroxycarbonyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonyloxy, C3-6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyl oder C1-6-Alkyl substituiertem C1-6-Alkyl ausgewählten zweiwertigen Rest, wobei das C1-6-Alkyl mit dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, einen C3-6-Cycloalkylrest bilden kann, ausgewälten zweiwertigen Rest steht; R6 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy, Amino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonyl, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyl oder C3-6-Cycloalkylcarbonyloxy-C1-4-alkyloxycarbonyloxy steht; R5 für einen Rest der Formel
    Figure 00680001
    steht, wobei n 1 oder 2 bedeutet; p1 0 bedeutet und p2 1 oder 2 bedeutet oder p1 1 oder 2 bedeutet und p2 0 bedeutet; X Sauerstoff, Schwefel, NR9 oder CHNO2 bedeutet; Y2 Sauerstoff oder Schwefel bedeutet; R7 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3_6-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet; R8 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet; R9 Cyano, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder Aminocarbonyl bedeutet; R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkyloxy substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Homopiperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylgruppe bilden können; und Q einen zweiwertigen Rest der Formel -CH2-CH2- (e-1), -CH2-CH2-CH2- (e-2), -CH2-CH2-CH2-CH2- (e-3), -CH=CH- (e-4), -CH2-CO- (e-5), -CO-CH2- (e-6), -(CH2)2-CO- (e-7), -CO-(CH2)2- (e-8), -CO-CH2-CO- (e-9), -CH2-CO-CH2- (e-10),worin gegebenenfalls ein oder zwei Wasserstoffatome an demselben oder einem verschiedenen Kohlenstoffatom durch C1-4-Alkyl, Hydroxy oder Phenyl ersetzt sein können, oder einen zweiwertigen Rest der Formel
    Figure 00690001
    bedeutet.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R5 für einen Rest der Formel (d-1), worin X Sauerstoff bedeutet und Q einen Rest der Formel (e-2) oder (e-5) bedeutet, steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, in der der zweiwertige Rest -a1=a2-a3=a4- der Formel (a-1), (a-2) oder (a-4) entspricht; der zweiwertige Rest -Z1-Z2- der Formel (b-1), (b-2) oder (b-4) entspricht, wobei R4 für Wasserstoff steht; Alk1 für -CH2- steht; der zweiwertige Rest A der Formel (c-1) oder (c-2) entspricht und R5 für einen Rest der Formel (d-1), worin X Sauerstoff bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet und Q (e-1), (e-2), (e-5) oder (e-7) bedeutet, steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, in der der zweiwertige Rest -a1=a2-a3=a4- der Formel (a-1), (a-2) oder (a-4) entspricht; der zweiwertige Rest -Z1-Z2- der Formel (b-1), (b-2) oder (b-4) entspricht, wobei R4 für Wasserstoff steht; Alk1 für -CH2- steht; der zweiwertige Rest A der Formel (c-2) entspricht, wobei R6 für Hydroxymethyl steht; und R5 für einen Rest der Formel (d-1), worin X Sauerstoff bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet und Q (e-1), (e-2), (e-5) oder (e-7) bedeutet, steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, in der der zweiwertige Rest -a1=a2-a3=a4- der Formel (a-1), (a-2) oder (a-4) entspricht; der zweiwertige Rest -Z1-Z2- der Formel (b-1), (b-2) oder (b-4) entspricht, wobei R4 für Wasserstoff steht; Alk1 für -CH2- steht; Alk2 der Formel -CH2-CHOH-CH2- entspricht und R5 für einen Rest der Formel (d-1), worin X Sauerstoff bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet und Q (e-1), (e-2), (e-5) oder (e-7) bedeutet, steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 1-[1-[(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]-4-piperidinyl]-2-imidazolidinon; 1-[1-[(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]-4-piperidinyl]tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon; 1-[3-[[(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]amino]propyl]dihydro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion und 1-[3-[[(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]amino]propyl]-2,4-imidazolidindion, ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon, eine stereochemisch isomere Form davon oder eine N-Oxidform davon handelt.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
  8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 7, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger vermischt.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Arzneimittel.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei dem man a) ein Zwischenprodukt der Formel (II) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) alkyliert
    Figure 00710001
    b) ein Zwischenprodukt der Formel (IV), worin Alk1' für eine direkte Bindung oder C1-5-Alkandiyl steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) reduktiv alkyliert
    Figure 00720001
    c) ein Zwischenprodukt der Formel (V), worin Alk1' für eine direkte Bindung oder C1-5-Alkandiyl steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) umsetzt
    Figure 00720002
    wobei die Reste -Z1-Z2-, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Alk1 und Alk2 in den obigen Reaktionsschemata die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und W für eine geeignete Abgangsgruppe steht; d) oder Verbindungen der Formel (I) durch an sich bekannte Transformationsreaktionen ineinander umwandelt oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz oder umgekehrt ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I) mit Alkali in eine freie Basenform umwandelt und gegebenenfalls stereochemisch isomere Formen davon herstellt.
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