BR0111859B1 - Compostos com propriedades de relaxamento do fundo gástrico, seu processo de preparação, bem como composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS COM PROPRIEDADES DE RELAXAMENTO DO FUNDO GÁSTRICO, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE". A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I) que apresentam propriedades de relaxamento do fundo gástrico. A invenção refere-se adicionalmente a métodos para preparar esses compostos, a composições farmacêuticas que compreendem esses compostos, bem como ao uso desses compostos como medicamento para restaurar acomodação perturbada do fundo gástrico. DE-2.400.094, publicada em 18 de julho de 1974, apresenta 1-[1-[2-(1,4-benzodioxan-2-il)-2-hidroxietil]-4-piperidil-2-benzimidazolinonas que possuem atividade de abaixamento da pressão sangüínea. DE-2.852.945, publicada em 26 de junho de 1980, apresenta benzodioxanil-hidroxietilpiperidilimidazolidinonas que apresentam atividade anti-hipertensiva. EP-0.004.358, publicada em 3 de outubro de 1979, apresenta N-oxacicloalquilalquilpiperidinas úteis como antidepressivos e psicoestimulantes. EP-0.048.218, publicada em 24 de março de 1982, apresenta N-óxidos de N-oxacicloalquilalquilpiperidinas que apresentam atividade antide-pressiva. WO-93/17017, publicado em 2 de setembro de 1993, apresenta guanidina substituída com [(benzodioxano, benzofurano ou benzopirano) alquilaminojalquila como vasoconstritores seletivos úteis para tratar condições relacionadas à vasodilatação tais como, por exemplo, enxaqueca, cefa-léia histamínica e dor de cabeça associada a distúrbios vasculares. WO-95/053837, publicado em 23 de fevereiro de 1995, abrange derivados de diidrobenzopiranopirimidina que também apresentam atividade vasoconstritora. WO-97/28157, publicado em 7 de agosto de 1997, apresenta derivados de aminometilcromano como antagonistas de receptores a2-adrenérgicos úteis no tratamento de condições neurológicas degenerativas.

Os compostos da presente invenção diferem estruturalmente dos compostos citados conhecidos no estado da técnica, pela natureza do radical bivalente -a1=a2-a3=a4-, pelo substituinte R5 e farmacologicamente pelo fato de que, inesperadamente, esses compostos apresentam propriedades de relaxamento do fundo gástrico. Além disso, os compostos da presente invenção apresentam propriedades farmacológícas benéficas adicionais pelo fato de que apresentam pequena ou nenhuma atividade vasocons-tritora. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I) uma forma estereoquimicamente isomérica dos mesmos, uma forma de N-óxido dos mesmos, um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou um sal de amônio quaternário dos mesmos, em que -a1=a2-a3=a4- é um radical bivalente de fórmula -N=CH-CH=CH- (a-1), -CH=N-CH=CH- (a-2), -CH=CH-N=CH- (a-3), -CH=CH-CH=N- (a-4), -N=N-CH=CH- (a-5), -N=CH-N=CH- (a-6), -N=CH-CH=N- (a-7), -CH=N-N=CH- (a-8), -CH=N-CH=N- (a-9), ou -CH=CH-N=N- (a-10); -Z1-Z2- é um radical bivalente de fórmula -Y1-CH(R4)-CH2- (b-1), -Y1-CH(R4)-0- (b-2), -Y1-CH(R4)-CH2-0- (b-3), -Y1-CH(R4)-CH2-S- (b-4), -Y1-CH(R4)-CH2-NH- (b-5), -Y1-CH(R4)-CHrCH2- (b-6), -Y1-CH(R4)-CHrCH2-CH2- (b-7), -Y1-C(R4)=CH- (b-8), -Y1-C(R4)=CH-CH2- (b-9), -Y1-CH(R4)-CH=CH- (b-10), -Y1-C(R4)=CH-CH2-CH2- (b-11), ou -Y1-CH2-CH(R4)- (b-12), em que, em que possível, opcionalmente um ou dois átomos de hidrogênio no mesmo átomo de carbono ou nitrogênio ou átomos de carbono ou nitrogênio diferentes poderão ser substituídos por hidróxi, Ci-4alquilóxiCi-4alquila, Ci-4alquilcarbonila ou Cvealquila opcionalmente substituída com halo, hidróxi, C3-6Cicloalquila ou fenila; Y1 é oxigênio ou enxofre;

Alk1 é Ci-4alquilcarbonila, carbonilCi.4alquila, Ci.4alquilcarbo-nilCi-4alquila, carbonila ou Ci-ealcanodiíla opcionalmente substituída com hidróxi, halo, amino, hidróxiCMalquila, Ci-4alquilóxi, hidroxicarbonila, Ci. 4alquilóxicarbonila, aminocarbonila, mono ou di(Ci-4alquil)aminocarbonila, Ci-4ualquilóxiCi-4alquila, Ci4alquilcarbonilóxi, Ci-4alquilcarbonilóxiCi-4alquiloxi-carbonilóxi, Ci-4alquilóxiimino, fenilCi.4alquilamino, Ci-4alquilóxicarbonilCi-6alquenila, cianoCi-ealquenila ou Ci-6CicloalquilcarbonilóxiCi.4alquiloxicarbo-nilóxi; R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-ealquila, C3-6alquenila, Ci-6alquilóxi, hidroxicarbonila, trialome-tila, trialometóxi, halo, hidróxi, dano, nitro, amino, Ci.6alquilcarbonilamino, Ci-6alquilóxicarbonila, Ci^alquilcarbonilóxi, aminocarbonila, mono ou di(Ci-6alquil)aminocarbonila, aminoCi^alquila, mono ou di(Ci-6alquil)aminoCi-6alquila, Ci-4alquilcarbonilóxiC1-4alquiloxicarbonilóxi ou Ca-ecicloalquilcarboni-lóxiCi.4alquiloxicarbonilóxi; R4 é hidrogênio, hidroxicarbonila, fenila, aminocarbonila, mono ou di(Ci4alquil)aminocarbonila, Ci^alquilóxiCi^alquila, Ci^alquilóxicarboni- Ia, W-pirolidinilcarbonila, W-piperidinilcarbonila, /V-homopiperidinilcarbonila, Ci.4alquilcarbonilóxiCi.4alquiloxicarbonila, Ci-4alquilóxicarbonilCi.4alquila, C3. 6CicloalquilcarbonilóxiCi-4alquiloxicarbonilóxi ou Ci-6alquila opcionalmente substituída com hidróxi, ciano, amino, fenila, mono ou di(Ci-4alquil)amino ou mono ou di(Ci-4alquil)aminocarbonila; ■A- é um radical bivalente de fórmula emqueméOou 1;

Alk2 é um radical bivalente independentemente selecionado de Ci.4alquilcarbonilCi.4alquila; fenila; C3-6CÍcloalquilcarbonilóxiCi-4alquiloxicar-bonilóxi; C3.8cicloalcanodiíla opcionalmente substituída com um ou mais halo, hidróxi, hidroxicarbonila, hidróxiC^alquila, Ci-4alquilóxi, Ci.4alquilóxiCi. 4alquila, Ci.4alquilóxicarbonila, Ci-4alquilcarbonilóxiCi-4alquiloxicarbonilóxi, C3.6cicloalquilcarbonilóxiCi.4alquiloxicarbonilóxi, fenila; ou Ci-ealquila opcionalmente substituída com um ou mais hidróxi, halo, amino, hidroxicarbonila, hidróxiCi.4alquila, Ci-4alquilóxi, Ci-4alquilóxiCi-4alquila, Ci-4alquilóxicarbonila, Ci.4alquilcarbonilóxiCi.4alquiloxicarbonilóxi, C3.6cicloalquila, aminocarbonila, mono ou di(Ci.4alquil)aminocarbonila ou C^alquila, em que a Ci-6alquila juntamente com o átomo de carbono ao qual está ligada poderão formar uma C3-6Cicloalquila; R6 é hidrogênio, Ci.4alquila, halo, hidróxi, hidroxiCi.4alquila, Ci. 4alquilóxi, aminoCi-4alquila, Ci.4alquilóxicarbonila, Ci-4alquilcarbonilóxiCi-4al-quilóxicarbonila, amino, hidroxicarbonila, aminocarbonila, mono ou di(Ci^al-quil)aminocarbonila ou C3^cicloalquilcarbonilóxiCi-4alquiloxicarbonilóxi; R5 é um radical de fórmula em que n é 1 ou 2; p1 é 0 e p2 é 1 ou 2; ou p1 é 1 ou 2 e p2 é 0; X é oxigênio, enxofre, NR9 ou CHNO2; Y2 é oxigênio ou enxofre; R7é hidrogênio, Ci-ealquila, Cs-ecicloalquila, fenila ou fenilmetila; R8é Ci.6alquila, Ci^cicloalquila, fenila ou fenilmetila; R9 é ciano, Ci-ealquila, Cs-edcloalquila, Ci-ealquiloxicarbonila ou aminocarbonila; R10é hidrogênio ou Ci-6alquila; ou R9 e R10 tomados juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual se ligam poderão formar um grupo pirrolidinila, piperidinila, homopiperi-dinila, piperazinila ou morfolinila, opcionalmente substituídos com Ci-4alquila ou Ci.4alquilóxi; e Q é um radical bivalente de fórmula -CH2-CH2- (e-1), -CH2-CH2-CH2- (e-2), -CH2-CH2-CH2-CH2- (e-3), -CH=CH- (e-4), -CH2-CO- (e-5), -CO-CH2- (e-6), -(CH2)2-CO- (e-7), -CO-(CH2)2- (e-8), -CO-CHrCO- (e-9), -CH2-CO-CH2- (e-10), em que opcionalmente um ou dois átomos de hidrogênio no mesmo átomo de carbono ou em átomos de carbono diferentes poderão ser substituídos por Ci.4alquila, hidróxi ou fenila ou Q é um radical bivalente de fórmula Como usado nas definições precedentes, halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo; Ci.4alquila define radicais hidrocarboneto saturados de cadeias retas e ramificadas que apresentam de 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metila, etila, propila, butila, 1-metiletila, 2-metilpropila e similares; Ci-4alquila é entendida incluir C^alquila e seus homólogos superiores que apresentam 5 ou 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2-metilbutila, pentila, hexila e similares; C^cicloalquila é genérica para ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila; C3.6alquenila define radicais hidrocarboneto insaturados de cadeias retas e ramificadas que apresentam de 3 a 6 átomos de carbono, tais como propenila, butenila, pentenila ou hexenila; Ci.2alcanodiíla define metileno ou 1,2-etanodiíla; Ci-3alcanodiíla define radicais hidrocarboneto bivalentes de cadeias retas ou ramificadas que contêm de 1 a 3 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metileno, 1.2- etanodiíla, 1,3-propanodifla e seus isômeros ramificados; Ci.5alcanodiíla define radicais hidrocarboneto bivalentes de cadeias retas ou ramificadas que contêm de 1 a 5 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metileno, 1.2- etanodiíla, 1,3-propanodiíla, 1,4-butanodifla, 1,5-pentanodifla e seus isômeros ramificados; Ci-6alcanodiíla inclui Ci-salcanodiíla e seus homólogos superiores que apresentam 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 1,6-hexanodifla e similares. O termo "CO" refere-se a um grupo carbonila.

Alguns exemplos da porção R5 são: 0 termo "formas estereoquimicamente isoméricas” conforme usado acima define todas as formas isoméricas possíveis que compostos de fórmula (I) poderão possuir. A menos que mencionado ou indicado de outra maneira, a designação química de compostos denota a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, contendo essa mistura todos os diastereômeros e enantiômeros da estrutura molecular básica. Mais em particular, centros estereogênicos poderão apresentar a configuração R ou S; substituintes em radicais cíclicos bivalentes (parcialmente) saturados poderão apresentar a configuração cis ou a configuração trans. Compostos que encerram ligações duplas podem apresentar uma estereoquímica E ou Z nessas ligações duplas. Pretende-se obviamente que formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) sejam compreendidos no escopo desta invenção.

Os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis como mencionados acima significam compreender as formas não-tóxicas de sais de adição ácidos terapeuticamente ativas que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem convenientemente ser obtidos tratando a forma de base com esses ácidos apropriados. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácidos halídricos, por exemplo ácido clorídrico ou bromídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico e similares; ou ácidos orgâ- nicos, tais como, por exemplo, ácidos acético, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é, etanodióico), malônico, succínico (isto é, ácido butanodióico), maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfôni-co, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, sali-cílico, p-aminossalicílico, pamóico e similares.

Contrariamente, essas formas de sais podem ser convertidas na forma de base livre por meio de tratamento com uma base apropriada.

Sais de amônio quaternário de compostos de fórmula (I) como usados nesta invenção, definem que os compostos de fórmula (I) são capazes de se formar através de reação entre um nitrogênio básico de um composto de fórmula (I) e um agente de quaternização apropriado, tal como, por exemplo, um haleto de alquila, haleto de arila ou haleto de arilalquila opcionalmente substituído, por exemplo, iodeto de metila ou iodeto de benzila. Outros reagentes com bons grupos de saída poderão também ser usados, tais como trifluorometanossulfonatos de alquila, metanossulfonatos de alquila e p-toluenossulfonatos de alquila. Um sal de amônio quaternário possui um nitrogênio positivamente carregado. Contra-íons farmaceuticamente aci-etáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluoracetato e acetato. O contra-íon de escolha pode ser produzido usando colunas de resina de troca iônica. O termo sal de adição conforme usado acima também compreende os solvatos que os compostos de fórmula (I), bem como os sais dos mesmos, são capazes de formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.

As formas de W-óxido dos compostos de fórmula (I), que poderão ser preparadas de maneiras conhecidas no estado da técnica, significam compreender aqueles compostos de fórmula (I) em que um átomo de nitrogênio é oxidado ao W-óxido. A configuração estereoquímica absoluta de alguns compostos de fórmula (I) e de intermediários usados em sua preparação não foi experimentalmente determinada. Nesses casos, a forma estereoquimicamente isomérica que for isolada primeiro é designada "A" e a segunda, "B", sem referência adicional à configuração estereoquímica efetiva. Entretanto, essas formas isoméricas "A" e "B" podem ser inequivocadamente caracterizadas por, por exemplo, sua rotação óptica no caso "A" e "B" ter uma reação enan-tiomérica. Aquele versado na técnica é capaz de determinar a configuração absoluta desses compostos utilizando métodos conhecidos no estado da técnica, por exemplo difração de raios X.

Um primeiro grupo de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) em que o radical bivalente -Z1-Z2- é de fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7), (b-8), (b-9), (b-10) ou (b-11).

Compostos de interesse são aqueles compostos de fórmula (I) em que uma ou mais das seguintes restrições se aplicam: a) o radical bivalente -Z1-Z2- é de fórmula (b-1) ou (b-2); ou b) o radical bivalente -Z1-Z2- é de fórmula (b-2), (b-3), (b-4) ou (b-5); em particular o radical bivalente -Z1-Z2- é de fórmula (b-2) ou (b-3); ou c) o radical bivalente -Z1-Z2- é de fórmula (b-3); d) o radical bivalente -a1=a2-a3=a4- é de fórmula (a-1), (a-2) ou (a-4); em particular -a1=a2-a3=a4- é de fórmula (a-1); e) o radical bivalente -A- é de fórmula (c-1) ou (c-2); f) R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, Ci.6alquila, hidróxi ou halo; g) R4é hidrogênio; h) Alk1 é Ci-2alcanodiíla opcionalmente substituída com hidróxi, em particular Alk1 é -CH2-; i) Alk2 é Ci-3alcanodifla opcionalmente substituída com hidróxi, em particular Alk2 é -(CH2)3- ou -CH2-CHOH-CH2-; e/ou j) R6é hidrogênio de fenilmetila.

Compostos particulares de fórmula (I) são aqueles compostos de fórmula (I) em que o radical bivalente -Z1-Z2- é de fórmula -0-CH2-CH2-0- e o radical bivalente -a1=a2-a3=a4- é de fórmula (a-1).

Outros compostos particulares são aqueles compostos de fórmula (I) em que o radical bivalente -Z1-Z2- é de fórmula -0-CH2-0- e o radical bivalente -a1=a2-a3=a4- é de fórmula (a-1).

Compostos preferidos são aqueles compostos de fórmula (I) em que R5é um radical de fórmula (d-1) em que X é oxigênio, R7 é hidrogênio e Q é (e-2).

Compostos mais preferidos são aqueles compostos de fórmula (I) em que o radical bivalente -a1=a2-a3=a4- é de fórmula (a-1), (a-2) ou (a-4); o radical bivalente -Z1-Z2- é de fórmula (b-1), (b-2) ou (b-4) em que R4é hidrogênio; Alk1 é -CH2-; o radical bivalente -A- é de fórmula (c-1) ou (c-2); e R5 é um radical de fórmula (d-1) em que X é oxigênio, R7 é hidrogênio e Q é (e-1), (e-2), (e-5) ou (e-7).

Outros compostos mais preferidos são aqueles compostos de fórmula (I) em que o radical bivalente -a1=a2-a3=a4- é de fórmula (a-1), (a-2) ou (a-4); o radical bivalente -Z1-Z2- é de fórmula (b-1), (b-2) ou (b-4), em que R4 é hidrogênio; Alk1 é -CH2-; o radical bivalente -A- é de fórmula (c-2), em que R6 é hidroximetila; e R5 é um radical de fórmula (d-1), em que X é oxigênio, R7 é hidrogênio e Q é (e-1), (e-2), (e-5) ou (e-7).

Ainda outros compostos mais preferidos são aqueles compostos de fórmula (I) em que o radical bivalente -a1=a2-a3=a4- é de fórmula (a-1), (a-2) ou (a-4); o radical bivalente -Z1-Z2- é de fórmula (b-1), (b-2) ou (b-4), em que R4 é hidrogênio; Alk1 é -CH2-; o radical bivalente A é de fórmula -CH2-CHOH-CH2-; e R5 é um radical de fórmula (d-1), em que X é oxigênio, R7 é hidrogênio e Q é (e-1), (e-2), (e-5) ou (e-7).

Compostos ainda mais preferidos são aqueles compostos de fórmula (I), em que o radical bivalente -a1=a2-a3=a4- é de fórmula (a-1); o radical bivalente -Z1-Z2- é de fórmula (b-3) em que Y1 é O e R4 é hidrogênio; o radical bivalente Alk1 é -CH2-; o radical bivalente -A- é de fórmula (c-2) em que m é o número inteiro 0; e o radical R5 é de fórmula (d-1) em que o radical bivalente Q é de fórmula (e-1) ou (e-2).

Outros compostos ainda mais preferidos são aqueles compostos de fórmula (I) em que o radical bivalente -a1=a2-a3=a4- é de fórmula (a-1); o radical bivalente -Z1-Z2- é de fórmula (b-3) em que Y1 é O e R4 é hidrogênio; o radical bivalente.Alk1 é -CH2-; o radical bivalente A é de fórmula (c-1) em que Alk2 é -(CH2)3-; e o radical R5 é de fórmula (d-1) em que o radical bivalente Q é de fórmula (e-5) ou (e-7).

Compostos preferíveis são 1 -[1 -[(2,3-diidro[1,4]dioxino[2!3-£>]piridin-3-il)metil]-4-piperidinil]-2-imidazolidinona; 1-[1-[(2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-ó]piridin-3-il)metil]-4-piperidinil]te-traidro-2(1 H)-pirimidinona; 1 -[3-[[(2,3-diídro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]amino]propil]-diidro-2,4(1 H,3H)-pirimidinodiona; e 1-[3-[[(2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]amino]propil]-2,4-imidazolidinodiona, um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável, uma forma estereoquimicamente isomérica ou uma forma de W-óxido dos mesmos. Em particular, os (S)-estereoisômeros dos quatro compostos acima são preferidos.

Os compostos da presente invenção podem geralmente ser preparados alquilando um intermediário de fórmula (III) com um intermediário de fórmula (II), em que W é um grupo de saída apropriado tal como, por exemplo, halo, por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, ou, em alguns casos, W poderá também ser um grupo sulfonilóxi, por exemplo, metanossulfonilóxi, benzenossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi e grupos de saída reativos similares. A reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação, tal como, por exemplo, acetonitrila ou tetraidrofurano, e, opcionalmente, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, óxido de cálcio ou trietilamina. Agitação poderá aumentar a velocidade da reação. A reação poderá convenientemente ser realizada em umà temperatura que varia entre temperatura ambiente e à temperatura de refluxo da mistura reacional, e, se desejado, a reação poderá ser realizada em uma autoclave sob uma pressão elevada.

Compostos de fórmula (I) podem também ser preparados alqui- lando redutivamente um intermediário de fórmula (IV), em que Alkr representa uma ligação direta ou Ci.5alcanodiíla, seguindo procedimentos de al-quilação redutiva conhecidos no estado da técnica com um intermediário de fórmula (III).

Essa alquilação redutiva pode ser realizada em um solvente inerte à reação, tal como, por exemplo, diclorometano, etanol, tolueno ou uma mistura dos mesmos, e na presença de um agente redutor, tal como, por exemplo, um boridreto, por exemplo, boridreto de sódio, cianoboridreto de sódio ou triacetoxiboridreto. Poderá também ser conveniente usar hidrogênio como agente redutor em combinação com um catalisador adequado, tal como, por exemplo, paládio sobre carvão vegetal, ródio sobre carbono ou platina sobre carvão vegetal. No caso de hidrogênio ser usado como agente redutor, poderá ser vantajoso adicionar um agente de desidratação à mistura reacional, tal como, por exemplo, ferc-butóxido de alumínio. A fim de impedir a hidrogenação adicional indesejável de certos grupos funcionais nos rea-gentes e nos produtos de reação, poderá também ser vantajoso adicionar à mistura reacional um veneno de catalisador apropriado, por exemplo, tiofeno ou quinolina-enxofre. Para aumentar a velocidade da reação, à temperatura poderá ser elevada em uma faixa entre temperatura ambiente e à temperatura de refluxo da mistura reacional, e, opcionalmente, a pressão do gás hidrogênio poderá ser elevada.

Altemativamente, compostos de fórmula (I) podem também ser preparados reagindo um cloreto de ácido de fórmula (V), em que Alk1’ representa Ci.5alcanodiíla ou uma ligação direta, com um intermediário de fórmula (III) sob condições de reação adequadas.

Essa reação pode ser realizada sob condições de hidrogenação com gás hidrogênio na presença de um catalisador adequado, tais como, por exemplo, paládio sobre carvão vegetal, ródio sobre carbono ou platina sobre carvão vegetal, em um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetato de etila, e na presença de oxido de magnésio. A fim de impedir a hidrogenação adicional indesejável de certos grupos funcionais nos reagentes e nos produtos de reação, poderá também ser vantajoso adicionar à mistura reaci-onal um veneno de catalisador apropriado, por exemplo, tiofeno ou quinoli-na-enxofre. Para aumentar a velocidade da reação, à temperatura poderá ser elevada em uma faixa entre temperatura ambiente e à temperatura de refluxo da mistura reacional, e, opcionalmente, a pressão do gás hidrogênio poderá ser elevada.

Compostos de fórmula (l-a), definidos como compostos de fórmula (I), em que o radical bivalente -A- representa -NR6-CH2-CH(OH)-CH2-, podem ser preparados reagindo intermediários de fórmula (VI) com intermediários de fórmula (VII) em um solvente inerte à reação, tal como metanol, e, opcionalmente, na presença de uma base anorgânica, tal como carbonato de sódio.

Os compostos de fórmula (I) poderão adicionalmente ser preparados convertendo compostos de fórmula (I) uns nos outros de acordo com reações de transformação de grupos conhecidas no estado da técnica. Por exemplo, compostos de fórmula (I) em que R6 é fenilmetila podem ser convertidos nos compostos de fórmula (I) correspondentes, em que R6 é hidrogênio através de procedimentos de desbenzilação conhecidos no estado da técnica. Essa desbenzilação pode ser realizada seguindo procedimentos conhecidos no estado da técnica, tais como hidrogenação catalítica usando catalisadores apropriados, por exemplo, platina sobre carvão vegetal, paládio sobre carvão vegetal, em solventes apropriados, tais como metanol, eta-nol, 2-propanol, éter dietílico, tetraidrofurano e similares. Adicionalmente, compostos de fórmula (I) em que R6 é hidrogênio poderão ser alquilados usando procedimentos conhecidos no estado da técnica, tais como, por exemplo, /V-alquilação redutiva com um aldeído ou cetona adequado.

Os compostos de fórmula (I) poderão ser convertidos nas formas N-óxido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos no estado da técnica para conversão de um nitrogênio trivalente em sua forma de W-óxido. Essa reação de W-oxidação poderá geralmente ser realizada reagindo o material de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados poderão compreender peroxiácidos, tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico substituído com halo, por exemplo ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquila, por exemplo, hidroperóxido de ferc-butila. Solventes adequados são, por exemplo, água, alcanóis inferiores, por exemplo, etanol e similares, hidrocarbonetos, por exemplo tolueno, cetonas, por exemplo 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas desses solventes.

Os materiais de partida e alguns dos intermediários são compostos conhecidos e são comercialmente disponíveis ou poderão ser preparados de acordo com procedimentos de reação convencionais geralmente conhecidos no estado da técnica. Por exemplo, alguns intermediários de fórmula (III) podem ser preparados conforme descrito nos Exemplos A.4 e A.5 de WO-99/29687.

Compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários poderão apresentar um ou mais centros estereogênicos em sua estrutura, presentes em uma configuração R ou uma configuração S, tais como, por exemplo, o átomo de carbono que transporta o substituinte R4 e o átomo de carbono ligado à porção -Alk1-A-R5.

Os compostos de fórmula (I) conforme preparados nos processos descritos acima poderão ser sintetizados na forma de misturas racêmi-cas de enantiômeros que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de separação/determinação conhecidos no estado da técnica. Os compostos racêmicos de fórmula (I) poderão ser convertidos nas formas diastereoméricas de sal correspondentes através de reação com um ácido quiral adequado. Essas formas diastereoméricas de sal são subse-qüentemente separadas, por exemplo, através de cristalização seletiva ou fracionada e os enantiômeros são liberados por meio de álcali. Uma maneira alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografia de líquido utilizando uma fase estacionária quiral. Essas formas estereoquimicamente isoméricas puras poderão também ser derivadas das formas estereoquimicamente isoméricas puras correspon- dentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra astereospecificamente. Preferencialmente, se um estereoisômero específico á desejado, o composto será sintetizado através de métodos estereospecífi-:os de preparação. Esses métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enentiomerícamente puros.

Os compostos de fórmula (I), as formas de W-óxido, os sais far-'naceuticamente aceitáveis e formas estereoisoméricas desses compostos possuem propriedades favoráveis de relaxamento do fundo gástrico como svidenciado no exemplo farmacológico C-1, "Tono gástrico medido por meio de um barostato eletrônico em cães conscientes" - teste.

Adicionalmente, os compostos da presente invenção apresentam propriedades farmacológicas benéficas adicionais pelo fato de que possuem pequena ou nenhuma atividade vasoconstritora como pode ser demonstrado no exemplo farmacológico C.2, "Atividade vasoconstritiva em ar-téria basilar". Atividade vasoconstritora pode causar efeitos secundários indesejáveis, tais como efeitos coronários que podem induzir dor de peito. <\dicionalmente, os compostos da presente invenção possuem outras propriedades farmacocinéticas favoráveis pelo fato de que apresentam um início rápido e duração curta de ação, na ausência de qualquer metabolismo mediado por CYP4502D6 ou 3A4.

Durante a consumo de uma refeição, 0 fundo gástrico, isto é, a parte proximal do estômago, relaxa e proporciona uma função de "reservató-io". Pacientes que apresentam um relaxamento adaptativo perturbado ou prejudicado do fundo gástrico após ingestão de alimento, mostram-se ser lipertensivos à distensão gástrica e apresentam sintomas dispépticos. Por-anto, acredita-se que compostos que são capazes de normalizar ou restau-ar uma acomodação perturbada do fundo gástrico são úteis para aliviar parentes que sofrem desses sintomas dispépticos.

Em vista da capacidade dos compostos da presente invenção elaxar 0 fundo gástrico, os compostos em questão são úteis para tratar dis-úrbios ou condições relacionadas com uma acomodação perturbada do fun-Jo gástrico, dificultada ou prejudicada, tais como, por exemplo, dispepsia, saciedade prematura, inchaço e anorexia.

Dispepsia é descrita como um distúrbio de motilidade. Os sintomas podem ser causados por um esvaziamento gástrico retardado ou por um relaxamento prejudicado do fundo gástrico em relação à ingestão de alimento. Animais de sangue quente, incluindo seres humanos, (de modo geral, chamados pacientes nesta invenção) que sofrem de sintomas dispépti-cos como resultado de esvaziamento gástrico retardado, geralmente apresentam um relaxamento normal do fundo gástrico e podem ser aliviados de seus sintomas dispépticos mediante administração de um agente pró-cinético tal como, por exemplo, cisaprida. Os pacientes podem apresentar sintomas dispépticos sem apresentar um esvaziamento gástrico perturbado. Seus sintomas dispépticos poderão resultar de um fundo gástrico hipercon-trafdo ou hipersensibilidade que resulta em uma diminuição de complacência e anormalidades no relaxamento adaptativo do fundo gástrico. Um fundo gástrico hipercontraído resulta em uma diminuição de complacência do estômago. A "complacência do estômago" pode ser expressa como a razão do volume do estômago sobre a pressão exercida pela parede do estômago. A complacência do estômago refere-se ao tono gástrico, que é o resultado da contração tônica de fibras musculares do estômago proximal. Essa parte proximal do estômago, ao exercer uma contração tônica regulada (tono gástrico), realiza a função de reservatório do estômago.

Pacientes que sofrem de saciedade prematura não podem terminar uma refeição normal, uma vez que se sentem saturados antes de ser capazes de terminar essa refeição normal. Normalmente, quando um indivíduo começa a comer, o estômago mostrará um relaxamento adaptativo, isto é, o estômago relaxará para aceitar o alimento que é ingerido. Esse relaxamento adaptativo não é possível quando a complacência do estômago é dificultada, o que resulta em um relaxamento prejudicado do fundo gástrico.

Em vista da utilidade dos compostos de fórmula (I), segue-se que a presente invenção também proporciona um método de tratamento de animais de sangue quente, incluindo seres humanos, (de modo geral, chamados pacientes nesta invenção) que sofrem de acomodação perturbada, dificultada ou prejudicada do fundo gástrico à ingestão de alimento. Conse-qüentemente, é proporcionado um método de tratamento para aliviar pacientes que sofrem de condições, tais como, por exemplo, dispepsia, sacieda-de prematura, inchaço e anorexia.

Portanto, é proporcionado o uso de um composto de fórmula (I) como medicamento e, em particular, o uso de um composto de fórmula (I) para a produção de um medicamento para tratar condições que envolvem uma acomodação perturbada, dificultada ou prejudicada do fundo gástrico à ingestão de alimento. Tanto tratamento profilático quanto tratamento terapêutico são considerados.

Os sintomas de relaxamento prejudicado do fundo gástrico poderão também originar-se devido à entrada de substâncias químicas, por exemplo, Inibidores Seletivos de Reabsorção de Serotonina (SSRIs), tais como fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram e sertralina.

Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, em forma de sal de adição de base ou de ácido, como ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo este que poderá tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Essas composições farmacêuticas são deseja-velmente em forma de dosagem unitária adequada, preferencialmente, para administração oral, retal ou através de injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições em forma de dosagem oral, qualquer dos meios farmacêuticos usuais poderá ser empregado, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais, tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos, tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma de dosagem unitária oral mais vantajosa, em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composições parenterais, o veículo usualmente compreenderá água estéril, pelo me- nos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo para ajudar solubilidade, possam ser incluídos. Poderão ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, em que o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solução de glicose. Poderão também ser preparadas suspensões injetáveis em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares poderão ser empregados. Nas composições adequadas para administração subcutânea, o veículo opcionalmente compreende um agente de acentuação de penetração e/ou um agente umectante adequado, opcionalmente combinados com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos estes que não causam um efeito deletério significativo à pele. Esses aditivos poderão facilitar a administração à pele e/ou poderão ser úteis para preparar as composições desejadas. Essas composições poderão ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um spot-on, como uma pomada. Sais de adição ácidos de (I) devido à sua elevada solubilidade em água em relação à forma de base correspem quente são obviamente mais adequados na preparação de composições aquosas. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária no relatório descritivo e reivindicações nesta invenção, refere-se a unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos risados ou revestidos), cápsulas, pílulas, envelopes de pós, wafers, soluções ou suspensões injetáveis, medidas de colheres de chá, medidas de colheres de sopa e similares, e múltiplos se-gregados dos mesmos.

Para administração oral, as composições farmacêuticas poderão tomar a forma de dose sólida, por exemplo, comprimidos (tanto formas en-golíveis apenas quanto formas mastigáveis), cápsulas ou cápsulas gelatino- sas ("gelcaps"), preparadas através de meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de aglutinação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilme-tilcelulose); cargas (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes, (por exemplo estearato de magnésio, talco ou sílica); agentes de desintegração (por exemplo, amido de batata ou glicolato de sódio amido); ou agentes de umectação (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos poderão ser revestidos através de métodos bem conhecidos no estado da técnica.

Preparações líquidas para administração oral poderão tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou poderão se apresentar como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Essas preparações líquidas poderão ser preparadas através de meios convencionais, opcionalmente com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou gorduras hi-drogenadas comestíveis); agentes de emulsificação (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não-aquosos (por exemplo, óleo de amêndoas, ésteres de óleos ou álcool etílico); e conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoatos de metila ou de propila ou ácido sórbico).

Adoçantes farmaceuticamente aceitáveis compreendem preferencialmente pelo menos um adoçante intenso, tal como sacarina, sacarina sódica ou cálcica, aspartame, acessulfame potássio, ciclamato de sódio, alitame, um adoçante de diidrocalcona, monelina, esteviosídeo ou sucralose (4,1’,6’-tricloro-4,1’,6’-trideoxiga/acfosacarose), preferencialmente sacarina, sacarina sódica ou cálcica e opcionalmente um adoçante de volume tal como sorbitol, manitol, frutose, sacarose, maltose, isomalte, glicose, xarope de glicose hidrogenado, xilitol, caramelo ou mel.

Adoçantes intensos são convenientemente empregados em baixas concentrações. Por exemplo, no caso de sacarina sódica, a concentração poderá variar de 0,04% a 0,1% (p/v) como aroma de Chocolate-Cara-melo, aroma de Menta refrescante, aroma de Fantasia e aromas fortes simi- lares farmaceuticamente aceitáveis. Cada aroma poderá estar presente na composição final em uma concentração que varia de 0,05% a 1% (p/v). Combinações dos aromas fortes são vantajosamente usados. Preferencialmente é usado um aroma que não sofre qualquer alteração ou perda de gosto e cor sob as condições acídicas da formulação.

Os compostos da invenção poderão também ser formulados como preparações para depósito. Essas formulações que atuam por tempo prolongado poderão ser administradas por implantação (por exemplo, sub-cutânea ou intramuscular) ou por meio de injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos poderão ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.

Os compostos da invenção poderão também ser formulados para administração parenteral por meio de injeção, convenientemente injeção intravenosa, intramuscular ou subcutânea, por exemplo por meio de injeção de bolo ou infusão intravenosa contínua. Formulações para injeção poderão se apresentar em forma de dosagem unitária, por exemplo, em am-polas ou em recipientes de doses múltiplas, com um conservante adicionado. As composições poderão tomar formas, tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e poderão conter agentes de formulação, tais como agentes de isotonização, suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo poderá ser em forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril sem pirogênio, antes do uso.

Os compostos da invenção poderão também ser formulados em composições retais, tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo contendo bases convencionais para supositórios, tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

Para administração intranasal, os compostos da invenção poderão ser usados, por exemplo, como um spray líquido, como um pó ou na forma de gotas.

As formulações da presente invenção poderão opcionalmente incluir um antiflatulento, tal como simeticona, alfa-D-galactosidase e similares.

Em geral, considera-se que uma quantidade terapeuticamente eficaz seria de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 2 mg/kg de peso corporal, preferencialmente de cerca de 0,02 mg/kg a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal. Um método de tratamento poderá também incluir administrar o ingrediente ativo sob um regime entre duas e quatro administrações por dia. Parte experimental Nos procedimentos descritos a seguir foram usadas as seguintes abreviações: "ACN" representa acetonitrila e "DCM" representa dicloro-metano.

Para alguns produtos químicos foi usada a fórmula química, por exemplo CH2CI2 para diclorometano, CH3OH para metanol, NH3 para amô-nia, HCI para ácido clorídrico e NaOH para hidróxido de sódio.

Nesses casos, a forma estereoquimicamente isomérica que foi isolada primeiro é designada "A", a segunda, "B", a terceira, "C\ e a quarta, "D", sem referência adicional à configuração estereoquímica efetiva. A. Preparação dos intermediários Exemplo A.1 Cloreto de metanossulfonila (0,012 mol) em DCM (6 ml) foi adicionado gota a gota a uma mistura, resfriado em um banho de gelo de 2,3-diidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridina-3-metanol (0,008 mol) e trietilamina (0,016 mol) em DCM (26 ml), e a mistura foi agitada a 5°C por 1 hora. A mistura foi filtrada completamente, 0 filtrado lavado com água e extraído. A camada orgânica foi seca, filtrada completamente e evaporada até secura. O produto foi usado sem purificação adicional, produzindo 2,17 g de (±)-2,3-diidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridina-3-metanolmetanossulfonato (éster) (intermediário 1). Exemplo A.2 a) Uma mistura de 2,3-diidro-3-[(fenilmetóxi)metil]-1,4-dioxi-no[2,3-b]piridina (0,0638 mol) em CH3OH (250 ml) foi hidrogenada com paládio sobre carbono (10%, 2 g) como catalisador. Após absorção de hidro- gênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado completamente e o filtrado evaporado. Essa fração foi purificada por HPLC (eluente: etanol/metanol 60/40; coluna: Chiralpak AD 20 pm). Duas frações foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 4,06 g de (S)-2,3-diidro-1,4-dioxino[2,3-b]piri-dina-3-metanol (intermediário 2-a) ([α]2<\> = -34,33°; c = 25,34 mg/5 ml em metanol) e 3,81 g de (R)-2,3-diidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridina-3-metanol (intermediário 2-b) ([a]20D = +32,74°; c = 22,60 mg/5 ml em metanol). b) Uma mistura de intermediário (2-a) (0,023 mol) e trietilamina (0,046 mol) em DCM (40 ml) foi agitada a 0°C. Uma mistura de cloreto de metanossulfonila (0,035 mol) em DCM (10 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada em um banho de gelo por 2 horas e, em seguida, lavada com HsO/NaCI. A camada orgânica foi seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo (óleo) foi solidificado em DIPE. O precipitado foi filtrado completamente e seco, produzindo 5 g de (S)-2,3-diidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridina-3-metanolmetanossulfonato (éster) (intermediário 3) ([a]20D = -27,89°; c = 25,10 mg/5 ml em metanol; pf. de 136°C).

Exemplo A.3 a) Reação sob uma atmosfera de nitrogênio. NaH a 60% (0,4725 mol) foi agitada em DMF (225 ml). 2,3-Piridinodiol (0,225 mol) foi adicionado como uma porção e a mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada em um banho de água gelada e 1,1-dicloro-2-metóxi-2-oxoetila (1,125 mol) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional resultante foi agitada por 5 horas a 95°C, em seguida agitada da noite para o dia à temperatura ambiente. A mistura reacional bruta resfriada foi tratada com água, filtrada sobre Celite e extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna curta aberta sobre síli-ca-gel (eluente: DCM). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 4,13 g de (±)-1,3-dioxol[4,5-b]piridina-2-carboxilato de metila (intermediário 4). b) Reação sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de intermediário (4) (0,042 mol) em THF (48 ml) foi adicionada gota a gota a LiAIH4 (1 Min de THF) (0,466 mol) e resfriada com um banho de água gelada. A mistura reacional resultante foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada cuidadosamente com uma solução a 10% de NH4CI e diluída com água e acetato de etila. A mistura reacional foi filtrada sobre Celite e 0 filtrado extraído. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e 0 solvente evaporado. O resíduo foi lavado com DCM, filtrado completamente e seco, produzindo 2,78 g de (±)-1,3-dioxol[4,5-b]piridina-2-metanol (intermediário 5). c) Uma solução de intermediário (5) (0,018 mol) e trietilamina (0,036 mol) em DCM (80 ml) foi agitada e resfriada com um banho de água gelada. Cloreto de metanossulfonila (0,027 mol) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional resultante foi agitada por uma hora enquanto sob resfriamento em um banho de gelo. A mistura reacional bruta foi lavada com água e salmoura, em seguida, extraída. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e 0 solvente evaporado, produzindo 4,2 g de (±)-1,3-dioxol[4,5- b]piridina-2-metanolmetanossulfonato (éster) (intermediário 6).

Exemplo A.4 a) Sob atmosfera de nitrogênio. 2-Propen-1-o! (0,002 mol) foi adicionado gota a gota a uma mistura agitada de NaH a 60% (0,002 mol) em DME (5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Uma solução de 3-(metoximetóxi)-4-cloropiridina (0,0017 mol) em DME (5 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional resultante foi agitada sob refluxo da noite para 0 dia. A mistura foi lavada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada até secura. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna aberta (elu-ente: hexano/acetato de etila 3/2; CH2CI2/2-propanona 90/10; CH2CI2/MeOH 96/4). As frações de produto foram coletadas e 0 solvente evaporado, produzindo 0,18 g de 3-(metoximetóxi)-4-(2-propenilóxi)piridina (intermediário 7). b) Bromo (0,00092 mol) foi adicionado gota a gota a uma solução de intermediário (7) (0,00092 mol) em DCM (2 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura foi derramada em uma solução saturada de NaHC03 com algumas gotas de uma solução de Na2S04 a 10%. Essa mistura foi extraída. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até secura, produzindo 0,32 g de (±)-4-(2,3-dibromopropóxi)-3-(metoximetóxi)piridina (intermediário 8). c) Uma mistura de intermediário (8) (0,0248 mol), HCI (35,42 ml) e etanol (40 ml) foi agitada à temperatura ambiente da noite para o dia. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo. O concentrado foi resfriado em um banho de água gelada. A mistura foi neutralizada com uma solução saturada de NaHC03 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada até secura. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna aberta (eluente: CH2CI2; CH2CI2/MeOH (98/2,96/4 e 90/10)). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 4,27 g de (±)-4-(2,3-dibromopropóxi)-3-piridinol (intermediário 9). d) Uma solução de intermediário (9) (0,0097 mol) em etanol (50 ml) foi agitada e submetida a refluxo da noite para o dia. NaHC03 (0,0097 mol) foi adicionado e a mistura reacional resultante foi agitada e submetida a refluxo da noite para o dia. O solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com água e extraído com DCM. A camada orgânica foi seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna aberta (eluente: hexano/acetato de etila (3/2)). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 1,51 g de (±)-3-(bromometil)-2,3-diidro-1,4-dioxino[2,3-c]piridina (intermediário 10).

Exemplo A.5 a) Uma mistura de 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina (0,22 mol) e 2-propenonitrila (0,22 mol) em etanol (250 ml) foi agitada da noite para o dia à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. Uma mistura de 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina (0,28 mol) e 2-propenonitrila (0,28 mol) em etanol (250 ml) foi agitada por uma hora à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. Os resíduos foram combinados. Essa fração foi purificada por destilação, produzindo 27,2 g de 3-[(3-amino-2,2-dimetilpropil)amino]propa-nonitrila (intermediário 11). b) Uma mistura de intermediário (11) (0,16 mol) e 1,1-carbonil- bis-1 H-imidazol (0,16 mol) em THF (500 ml) foi agitada e submetida a refluxo da noite para o dia. O precipitado foi filtrado completamente e seco, produzindo 26,7 g de hexaidro-5,5-dimetil-2-oxo-1-pirimidinopropanonitrila (intermediário 12, pf. de 190°C). c) Uma mistura de intermediário (12) (0,12 mol) em CH3OH/NH3 (400 ml) foi hidrogenada com níquel de Raney (3,0 g) como catalisador. Após absorção de hidrogênio (2 equivalentes), o catalisador foi filtrado completamente e o filtrado evaporado, produzindo 21,2 g de 1-(3-amino-propil)tetraidro-5,5-dimetil-2(1 H)-pirimidinona (intermediário 13).

Exemplo A.6 a) Uma mistura de 4-amino-1-(fenilmetil)-4-piperidinometanol (0,0182 mol) e 2-propenonitrila (0,0304 mol) em etanol (80 ml) foi agitada e submetida a refluxo por dois dias. 2-Propenonitrila (2 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada e submetida a refluxo por 5 horas. 2-Propenonitrila (2 ml) foi adicionada novamente. A mistura foi agitada e submetida a refluxo da noite para o dia. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel em um filtro de vidro (eluente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 3-[[4-(hidroximetil)-1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-propanonitrila (intermediário 14). b) Uma mistura de intermediário (14) (0,0159 mol) em metanol saturado com NH3 (150 ml) foi hidrogenada a 14°C com níquel de Raney (1/2 colher) como catalisador. Após absorção de hidrogênio (2 equivalentes), o catalisador foi filtrado completamente e o filtrado evaporado, produzindo 3,8 g de 4-[(3-aminopropil)amino]-1-(fenilmetil)-4-piperidinometanol (intermediário 15). c) 1,1’-Carbonil-bis-1 H-imidazol (0,0149 mol) foi adicionado a uma mistura de intermediário (15) (0,0137 mol) em THF (40 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente da noite para o dia. O precipitado foi filtrado completamente, cristalizado a partir de ACN, filtrado completamente, lavado com ACN e Dl PE e, em seguida, seco, produzindo 2,05 g de tetrai-dro-1 -[4-(hidroximetil)-1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-2(1 H)-pirimidinona (interme- diário 16, pf. de210°C). d) Uma mistura de intermediário (16) (0,0059 mol) em metanol (100 ml) foi hidrogenada com paládio sobre carbono (1 g) como catalisador. Após absorção de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado completamente e o filtrado evaporado e cristalizado a partir de ACN, produzindo 0,6 g de tetraidro-1-[4-(hidroximetil)-4-piperidinil]-2(1H)-pirimidinona (intermediário 17, pf. de 162°C).

Exemplo A.7 Uma solução reacional de 1-(2-propenil)-2,4-imidazolidinodiona (0,036 mol) e ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (0,043 mol, 70,75%) em DCM (25 ml) foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Uma solução aquosa de bissulfeto foi adicionada e a mistura agitada por 10 minutos. Na2C03 foi adicionado e essa mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente evaporado, produzindo 5 g de (±)-1-(oxiranilmetil)-2,4-imidazolidinodiona (intermediário 18).

Exemplo A.8 a) A reação foi realizada sob fluxo de nitrogênio. Uma mistura de cloridreto de 2-cloro-3-piridinol (1:1) (1,760 mol) em DMF (1.000 ml) foi adicionada gota a gota em 30 minutos a uma mistura de NaH a 60% (1,934 mol) em DMF (1.200 ml) (temperatura abaixo de 27°C). A mistura reacional foi agitada por 30 minutos. (Clorometil)-oxirano (3,530 moles) em DMF (1.200 ml) foi adicionado gota a gota por mais de 30 minutos. A mistura reacional foi agitada por 9 horas a 60°C. A mistura foi resfriada. Água foi adicionada gota a gota em um banho de gelo. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca, filtrada e o solvente evaporado. Éter de petróleo foi adicionado ao resíduo, em seguida, decantado (três vezes). Essa fração foi combinada com frações analogamente obtidas, em seguida, purificada através de HPLC sobre sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila (50/50)). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 635 g de 2-cloro-3-(oxirani!metóxi)-piridina (intermediário 19). b) Uma mistura de THF (915 ml), benzenometanol (2,96 moles) e NaOH (2,36 moles) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos (resfriamento foi exigido para manter à temperatura abaixo de 25°C). Intermediário (19) (1,97 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias. Água foi adicionada gota a gota (resfriamento exigido) e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi combinado com fração analogamente obtida, em seguida purificado através de HPLC sobre sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila (60/40)). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 38% de 1-[(2-cloro-3-piridinil)óxi]-3-[(3Z)-3,5-hexadienilóxi]-2-propanol (intermediário 20). c) Uma mistura de intermediário (20) (0,034 mol) e reagente de Lawesson (0,051 mol) em tolueno (750 ml) foi agitada e submetida a refluxo por 16 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado através de cromatografia de coluna curta aberta sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/2-propanona (100/0; 90/10)). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: hexano/2-propanona (95/5; 90/10)). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente evaporado, produzindo 2,3 g de 2,3-diidro-3-[(fenilmetóxi)metil]-[1,4]oxatiino[3,2-b]piridina (intermediário 21). d) Uma mistura de intermediário (21) (0,00732 mol) e FeCI3 (2,37 g) em DCM (100 ml) foi agitada à tempetatura ambiente por 16 horas. FeCI3 (2,37 g) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 horas mais. A mistura reacional foi basificada com NH4OH (saturado) e filtrada através de Celite. A camada orgânica foi seca, filtrada e 0 solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna curta sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/2-propanona (95/5)). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente evaporado, produzindo 0,93 g de 2,3-diidro-[1,4]oxatiino[3,2-ó]piridina-3-metanol (intermediário 22). e) Cloreto de metanossulfonila (0,0076 mol) foi adicionado lentamente a uma mistura de intermediário (22) (0,0051 mol) e trietilamina (0,0102 mol) em DCM (50 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 2 horas. Água foi adicionada. A camada orgânica foi seca, filtrada e 0 solvente evaporado, produzindo 1,16 g de 2,3-diidro-[1,4]oxatiino[3,2-ò]piridina-3-metanol, metanossulfonato (éster) (intermediário 23).

Exemplo A.9 a) Uma mistura de NaH a 60% (0,051 mol) em THF (20 ml) foi agitada a 0°C. Uma solução de 3-hidróxi-2-piridinacarboxaldeído (0,034 mol) em THF (75 ml) foi adicionada gota a gota sob 0°C. A mistura reacional foi agitada por uma hora à temperatura ambiente. Uma solução de ácido 2-(dietoxifosfinil)-2-propenóico, éster etílico (0,041 mol) em THF (75 ml) foi adicionada como uma porção a 0°C. A mistura reacional foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente, em seguida agitada e submetida a refluxo por 4 horas, em seguida agitada por 24 horas à temperatura ambiente. Uma solução aquosa de NH4CI a 10% foi adicionada e a mistura extraída com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e 0 solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna curta aberta sobre sílica-gel. As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente evaporado, produzindo 0,56 g de ácido 2H-pirano[3,2-b]piridina-3-carboxílico, éster etíli-co (intermediário 24). b) Uma solução de intermediário (24) (0,0032 mol) em metanol (seco) e THF (seco) (16 ml) foi agitada a 0°C. NaBH4 (0,0128 mol) foi adicionado como uma porção sob 0°C. A mistura reacional foi agitada por 5 horas à temperatura ambiente. Uma solução de NH4CI a 10% foi adicionada e essa mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e 0 solvente evaporado, produzindo 0,45 g de 2H-pirano[3,2-b]piridina-3-metanol (intermediário 25). c) Uma mistura de intermediário (25) (0,0027 mol) em metanol (20 ml) foi hidrogenada por 24 horas à temperatura ambiente com paládio sobre carbono (0,04 g) como catalisador. Após absorção de hidrogênio (1 equivalente), 0 catalisador foi filtrado completamente e 0 filtrado evaporado, produzindo 0,35 g de 3,4-diidro-2H-pirano[3,2-ó]piridina-3-metanol (intermediário 26). d) Uma solução de intermediário (26) (0,002 mol) em DCM (10 ml) foi agitada a 0°C. Trietilamina (0,0024 mol) e cloreto de metanossulfonila (0,0024 mol) foram adicionados sob 0°C e a mistura reacional resultante foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturada de NaHCOs foi adicionada. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente evaporado, produzindo 0,49 g de 3,4-diidro-2H-pirano[3,2-ó]piri-dina-3-metanol, metanossulfonato (éster) (intermediário 27).

Exemplo A. 10 a) A uma solução de 2-cloro-3-piridinamina (0,0465 mol) em THF (45 ml) a -78°C sob fluxo de N2, lítio diisopropilamina (0,0513 mol, 2 M) foi adicionado gota a gota. A mistura foi deixada aquecer até 0°C e foi agitada por 1 hora e em seguida resfriada até -78°C. Em seguida iodometano (0,0582 mol) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada por 16 horas. Uma solução saturada de NH4CI foi adicionada e a mistura extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna curta aberta sobre sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 80/20). As frações de produto foram coletadas e 0 solvente evaporado, produzindo 5,91 g de 2-cloro-A/-metil-3-piridinamina (intermediário 28). b) A uma solução de intermediário (28) (0,031 mol) em THF (50 ml) sob fluxo de nitrogênio a -78°C, lítio diisopropilamina (0,062 mol, 2 M) foi adicionado lentamente. A mistura reacional foi deixada aquecer a 0°C e agitada por 1 hora. Após resfriamento novamente até -78°C, uma solução de [(fenilmetóxi)metil]-oxirano (0,034 mol) em THF (40 ml) foi adicionada e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada por 16 horas. Uma solução saturada de NH4CI foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e 0 solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna curta aberta sobre sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 50/50). As frações de produto foram coletadas e 0 solvente evaporado, produzindo 7,18 g de 1-[(2-cloro-3-piridinil)metilamino]-3-(fenilmetóxi)-2-propanol (intermediário 29). c) A uma suspensão de NaH a 60% (0,081 mol) em DME (250 ml), uma solução de intermediário (29) (0,023 mol) em DME (250 ml) foi adi- cionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada e submetida a refluxo por 16 horas. Após resfriamento, a mistura foi absorvida em H20/acetato de etila. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna curta aberta sobre sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 95/5). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 5,82 g de 3-benzilóximetil-1-metil-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (intermediário 30) d) Uma mistura de intermediário (30) (0,018 mol) e FeCI3 (0,036 mol) em DCM (500 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Em seguida FeCI3 (0,018 mol) foi adicionado e a mistura agitada por 6 horas mais. FeCI3 extra (0,018 mol) foi adicionado novamente e a mistura agitada por 16 horas. A mistura reacional foi basificada com uma solução saturada de NH4CI e 0 precipitado formado foi filtrado sobre dicalita. A camada orgânica separada foi extraída com uma solução saturada de NH4CI, seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna curta aberta sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/(MeOH/NH3) 95/5). As frações de produto foram coletadas e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado novamente através de cromatografia de coluna curta aberta sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila/(MeOH/NH3) 98/2; 95/5). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 2,1 g de 2,3-diidro-1-metil-1/-/-pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3-metanol (intermediário 31). e) A uma solução de intermediário (31) (0,0111 mol) e trietilami-na (0,0222 mol) em DCM (200 ml) a 0°C, cloreto de metanossulfonila (0,0166 mol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 1 hora. Em seguida água foi adicionada. A camada orgânica separada foi extraída com salmoura, seca, filtrada e o solvente evaporado, produzindo 2,85 g de 2,3-diidro-1-metil-1/-/-pirido[2,3-b] [1,4]oxazina-3-metanol, meta-nossulfonato (éster) (intermediário 32).

Exemplo A.11 a) Uma solução de ácido 3-cloro-benzenocarboperoxóico (0,087 mol) em triclorometano (125 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de 2,3-diidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridina-3-metanol éster de metanossulfonato (0,0217 mol) em triclorometano (125 ml) e agitada à temperatura ambiente da noite para o dia. 50 ml de metanol e 12,47 g de K2CO3 foram adicionados e a mistura foi agitada por 30 minutos. Em seguida, ela foi filtrada completamente e 0 sólido lavado com uma mistura de DCM em metanol (90/10). O filtrado foi evaporado até secura e 0 resíduo purificado através de cromato-grafia de coluna aberta sobre sílica-gel (eluente: CH2CÍ2/(MeOH/NH3) 96/4, 95/5 e 90/10). As frações de produto foram coletadas e 0 solvente evaporado, produzindo 3,62 g de 2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-ô]piridina-3-metanol, metanossulfonato (éster) (intermediário 33). b) Uma mistura de intermediário (33) (0,0138 mol) e oxicloreto de fósforo (0,069 mol) foi agitado por 3 horas a 100°C. A mistura reacional bruta foi evaporada até secura. O resíduo resfriado foi cuidadosamente tratado com água e em seguida neutralizado com Na2C03. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e evaporada até secura, produzindo 3,17 g de 6-cloro-2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-ò]piridina-3-metanol, metanossulfonato (éster) (intermediário 34).

Exemolo A. 12 a) Bromo (0,009 mol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2,3-diidro-1,4-dioxino[2,3-ó]piridina-3-metanol (0,009 mol) em DCM (100 ml) e solução saturada de Na2C03 (50 ml), e agitado à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Mais bromo (0,009 mol) foi adicionado e a mistura reacional agitada por 3 dias mais à temperatura ambiente. Algumas gotas de Na2S03 foram adicionadas e a mistura foi agitada por 15 minutos. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e 0 solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna curta aberta sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100/10; 98/2). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente evaporado, produzindo 0,9 g de 7-bromo-2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-ò]piridina-3-metanol (intermediário 35). b) Cloreto de metanossulfonila (0,0054 mol) foi adicionado gota a gota a uma mistura de intermediário (35) (0,0036 mol) e trietilamina (0,0072 mol) em DCM (50 ml), e agitado a 0°C. A mistura reacional foi agita- da por 30 minutos a 0°C e em seguida extraída com água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente evaporado, produzindo 1,07 g de 7-bromo-2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-3-metanol, metanossulfonato (éster) (intermediário 36).

Exemplo A.13 a) Cloro(1,1-dimetiletil)dimetil-silano (0,020 mol) foi adicionado gota a gota a uma solução de intermediário (38) (0,010 mol) e 1H-imidazol (0,020 mol) em DMF (100 ml), e a mistura reacional foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em água/acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna curta aberta sobre sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 90/100). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 2,4 g de 7-bromo-3-[[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]óxi]metil]-2,3-diidro- [1.4] dioxino[2,3-ò]piridina (intermediário 37). b) Reação sob atmosfera de nitrogênio. Uma solução de intermediário (37) (0,00194 mol) em THF foi resfriada até -78°C. BuLi (0,00214 mol, 2,5 M) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada por 75 minutos a -78°C. Em seguida, iodometano (00214 mol) foi adicionado e a mistura reacional agitada por 45 minutos. Uma solução aquosa saturada de NH4CI foi adicionada e a mistura deixada aquecer até à temperatura ambiente. Essa mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de flash sobre sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 80/20). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 0,24 g de 3-[[[(1,1 -dimetiletil) dimetilsilil]óxi]metil]-2,3-diidro- [1.4] dioxino[2,3-b]piridina (intermediário 38). c) Reação sob atmosfera de nitrogênio. TBAF, 1M/THF (0,00122 mol) foi adicionado a uma solução de intermediário (38) (0,00081 mol) em THF anidro (5 ml) e agitado à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 16 horas. Água foi adicionada. Essa mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e 0 solvente evaporado, produzindo 0,147 g de 2,3-diidro-7-metil-[1,4]dioxino[2,3-b]piridi-na-3-metanol (intermediário 39). d) Cloreto de metanossulfonila (0,00103 mol) foi adicionado a uma mistura de intermediário (39) (0,00081 mol) e trietilamina (0,0019 mol) em DCM a 0°C. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos a 0°C. Água foi adicionada. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente evaporado, produzindo 0,208 g de 2,3-diidro-7-metil-[1,4]dioxino[2,3-b]piridi-na-3-metanol, metanossulfonato (éster) (intermediário 40).

Exemplo A. 14 a) A uma solução de intermediário (2-a) (0,03 mol) em DCM (50 ml) e Na2C03 saturado (50 ml), bromo (0,09 mol) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Em seguida, uma solução de Na2S03 (10%) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada por 5 minutos à temperatura ambiente e então neutralizada com uma solução saturada de Na2C03. A camada aquosa foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas separadas foram secas, filtradas e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna curta aberta sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/(MeOH/NH3 saturado) 95/5). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de líquido de alto desempenho sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/(MeOH/NH3 saturado) 97/3). As frações de produto foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 2,7 g de (S)-7-bromo-2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-ó]piridina-3-metanol (intermediário 41) e 0,26 g de 8-bromo-2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-ò]piridina-3-metanol (intermediário 42). b) A uma mistura de intermediário (42) (0,0014 mol) e trietilamina (0,0028 mol) em DCM (5 ml), cloreto de metanossulfonila (0,0021 mol) foi adicionado lentamente sob temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 16 horas e em seguida extraída com água. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente evaporado, produzindo 0,42 g de (S)-8-bromo-2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-3-metanol, metanossulfonato (éster) (intermediário 43).

Exemplo A. 15 a) Uma solução de ácido diazenodicarboxílico éster dietílico (0,1572 mol) em THF (163 ml) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 4-cloro-3-piridinol (0,1429 mol), 2-propen-1-ol (0,1572 mol) e trifenil-fosfina (0,1572 mol) em THF (276 ml), que foi resfriada com um banho de água gelada e sob fluxo de nitrogênio. A mistura formada foi agitada no banho de água gelada por 15 minutos e à temperatura ambiente da noite para o dia. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo lavado com uma solução saturada de Na2C03. A mistura foi extraída com DCM e a camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente evaporado até secura. O resíduo foi tratado com DIPE e o sólido formado filtrado completamente e descartado. O filtrado foi evaporado até tomar-se seco e o resíduo foi tratado com éter dietílico e o sólido formado filtrado completamente e descartado novamente. O filtrado foi evaporado até tomar-se seco e o resíduo purificado através de cromatografia de coluna aberta sobre sílica-gel (eluente: DCM/2-propanona 99/1; 98/2). As frações de produto foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 7,9 g de 4-cloro-3-(2-propenilóxi)-piridina (intermediário 44). b) A uma mistura de NaH a 60% (0,11 mol) em DME (170 ml), sob fluxo de nitrogênio, benzenometanol (0,0698 mol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida uma solução de intermediário (44) (0,046 mol) em DME (170 ml) foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foi agitada e submetida a reflu-xo da noite para o dia. A mistura reacional resfriada foi lavada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente evaporado até tornar-se seco. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna aberta sobre sílica-gel (eluente: DCM/2-propanona/MeOH 100/0/0; 96/4/0; 96/0/4; 90/0/10). As frações de produto foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 6,2 g de 4-(fenilmetóxi)-3-(2-propenilóxi)-piridina (intermediário 45). c) A uma solução de intermediário (45) (0,0256 mol) em DCM (64 ml), bromo (0,0256 mol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura reacional foi lavada com uma solução saturada de NaHC03 e algumas gotas de solução de Na2S03 a 10% e extraída. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente evaporado até tornar-se seco. O resíduo foi purificado através de cromato-grafia de coluna aberta (eluente: DCM/MeOH 100/0; 99/1; 98/2). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 6,68 g de 3-(2,3-dibromopropQxi)-4-(fenilmetóxi)-píridina (intermediário 46). d) A uma solução de intermediário (46) (0,0166 mol) em DCM (270 ml), FeCI3 (0,033 mol) foi adicionado como uma porção e a mistura foi agitada à temperatura ambiente da noite para o dia. A mistura reacional foi tratada com uma solução saturada de NH4CI e com uma solução diluída de tartarto de potássio-sódio e em seguida filtrada completamente sobre celite. O solvente foi evaporado até tornar-se seco e o resíduo foi tratado com metanol e então filtrado completamente. O filtrado foi evaporado até tornar-se seco e o resíduo tratado com ácido 2,3-diidroxibutanodióico, sal de mono-potássio monossódio (1 g) em etanol e submetido a refluxo por 18 horas. A mistura reacional resfriada foi filtrada completamente sobre celite e o filtrado evaporado até tornar-se seco. O resíduo foi lavado com água e extraído com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente evaporado até tornar-se seco. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de flash sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila/(MeOH/NH3) 96/4). As frações de produto foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 0,52 g de 2-(bromometil)-2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridina (intermediário 47). Exemplo A. 16 a) 5-Bromo-pirimidina (0,063 mol) foi adicionado lentamente a 2-propen-1-ol (4,03 moles) a 0°C e essa mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida NaH a 60% (0,126 mol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada e submetida a refluxo por 48 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna curta aberta sobre sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 50/50). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 2,3 g de 5-(2-propenilóxi)-pirimidina (inter- mediário 48). b) A uma solução de intermediário (48) (0,0169 mol) em DCM (250 ml), bromo (0,0186 mol) foi adicionado lentamente e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi extraído com uma solução saturada de Na2CÜ3 e algumas de uma solução de Na2SÜ3 (10%). A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna curta aberta sobre sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 66/33; 50/50). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 3,85 g de 3-(2,3-dibromopropóxi)-piridina (intermediário 49). c) A uma solução de intermediário (49) (0,0123 mol) e H2S04 (0,0135 mol) em água (5 ml), CH3CO3H a 35% (0,0246 mol) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e 0 solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna curta aberta sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila/(MeOH/NH3) 95/5). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente evaporado, produzindo 2,83 g de 5-(2,3-dibromopropóxi)-4(3H)-pirimidinona (intermediário 50). d) Uma mistura de intermediário (50) (0,0091 mol) e NaHC03 (0,0113 mol) em etanol (100 ml) foi agitada e submetida a refluxo por 16 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar até à temperatura ambiente e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em água e acetato de etila. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e 0 solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna curta aberta sobre sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 66/33; 50/50). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente evaporado, produzindo 1,1 g de 7-(bromome-til)-6,7-diidro-[1,4]dioxino[2,3-d)-pirimidina (intermediário 51).

Exemplo A. 17 a) Reação sob um fluxo de argônio. Uma mistura de 1-amino-3-dibenzilaminopropano (0,195 mol) em etanol (225 ml) foi agitada à temperatura ambiente. Propenoato de etila (0,2 mol) foi derramado na mistura e a mistura reacional foi agitada da noite para o dia à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: ChfeCh/hexano/CHaOH 50/45/5). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 27 g de N-[3-[bis(fenilmetil)amino]propil]-p-alanina, éster etílico (intermediário 52). b) Intermediário (52) foi agitado em etanol (150 ml). A mistura foi acidificada com HCI/2-propanol (± 60 ml) + água (2 ml). A mistura foi agitada por 15 minutos. O solvente foi evaporado a 60°C. Etanol foi adicionado ao resíduo. O solvente foi evaporado. Uma mistura de metanol em água (70:30; 200 ml) foi adicionada ao resíduo e a mistura foi agitada, em seguida aquecida ligeiramente até a dissolução completar. A solução acídica foi adicionada gota a gota (por mais de 30 minutos, sob argônio) a uma solução de KOCN (0,100 mol) em uma mistura de metanol em água (70:30; 100 ml) e agitada à temperatura ambiente (o pH foi de ± 8 a ± 6). A mistura reacional foi agitada por 19 horas à temperatura ambiente. Mais KOCN (0,32 g) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada por 90 minutos à temperatura ambiente. Mais KOCN (0,9 g) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada por 75 minutos à temperatura ambiente, em seguida por 6 dias a 95°C. A mistura reacional foi resfriada. HCI concentrado (20 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada por 2 horas a 95°C, em seguida deixada da noite para o dia à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado completamente e o filtrado agitado e resfriado por 3 horas em um banho de gelo. O precipitado resultante foi filtrado completamente e seco, produzindo 19,6 g de 1 -[3-[bis(fenilmetil)amino]propil]diidro-2,4(1 H,3H)-pirimidinodiona (intermediário 53). c) Uma mistura de intermediário (53) (0,010 mol) em metanol (150 ml) foi hidrogenada a 50°C com paládio sobre carbono (10%, 1 g) como catalisador. Após absorção de hidrogênio (2 equivalentes), o catalisador foi filtrado completamente e o filtrado evaporado. Tolueno foi adicionado e convertido em azeótropo no evaporador rotativo. O resíduo foi seco durante o fim de semana sob uma corrente moderada de nitrogênio. Tolueno foi adicionado e convertido em azeótropo no evaporador rotativo. O resíduo foi agi- tado em DCM (50 ml). NaOCH3 (0,504 g) foi adicionado e a mistura reacio-nal foi agitada por uma hora sob nitrogênio. Mais metanol (25 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos. O precipitado foi filtrado completamente e o filtrado evaporado sob vácuo, produzindo 1,54 g de 1-(3-aminopropil)diidro-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona (intermediário 54). B. Preparação dos compostos finais Exemplo B.1 Uma mistura de intermediário (1) (0,00815 mol), 1-(3-aminopro-pil)tetraidro-2(1H)-pirimidinona (0,00815 mol) e CaO (0,022 mol) em (26,5 ml) foi agitada a 100°C da noite para o dia em um aparelho de Parr. O excesso de CaO foi filtrado completamente. O filtrado foi evaporado até secura. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente 1: CH2CI2/CH3OH 90/10 e eluente 2: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 96/4). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado novamente por HPLC sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 93/7). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi filtrado completamente e seco, produzindo 0,88 g de (±)-1-[3-[[(2,3-diidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]amino]propil]tetraidro-2(1H)pirimidinona (composto 1).

Exemplo B.2 Uma mistura de intermediário (6) (0,0092 mol) e intermediário (13) (0,0183 mol) foi agitada por 2 horas a 100°C. A mistura reacional bruta foi purificada através de cromatografia de coluna aberta sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 90/10). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado. O resíduo foi lavado com DIPE, em seguida seco, produzindo 1,48 g de (±)-1-[3-[(1,3-dioxolo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)amino]propil]tetrai-dro-5,5-dimetil-2(1H)-pirimidinona (composto 10).

Exemplo B.3 Uma mistura de 2-(bromometil)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridi-na (0,007 mol) e 1-(3-aminopropil)tetraidro-2(1H)-pirimidinona (0,014 mol) foi agitada por 2 horas a 100°C. A mistura reacional bruta foi tratada com DCM e o sólido resultante foi filtrado completamente e descartado. O filtrado foi evaporado e o resíduo purificado através de cromatografia de coluna aberta sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 84/16, CH2CI2/(CH3OH/NH3) 90/10). As frações mais puras foram coletadas e o solvente evaporado. O resíduo foi dissolvido em etanol e convertido no sal de ácido etanodióico (1:1), em seguida filtrado completamente e recristalizado a partir de etanol, produzindo 0,45 g de (±)-1-[3-[[(3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)metil]amino]pro-pil]tetraidro-2(1H)pirimidinona etanodioato (1:1) (composto 9).

Exemplo B.4 Uma mistura de 2,3-diidro-A/-(fenilmetil)-1,4-dioxino[2,3-b]piridi-na-3-metanamina (0,0059 mol) e intermediário (18) (0,00497 mol) em metanol (30 ml) foi agitada e submetida a refluxo da noite para o dia. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna curta aberta sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/2-propanona 96/4; 90/10 e 80/20, em seguida CH2Cl2/CH3OH 96/4 e 90/10). As frações de produto foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 1,29 g de (±)-1-[3-[[(2,3-diidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil](fenilmetil)amino]-2-hidroxipropil]-2,4-imidazolidinodiona (composto 12).

Exemplo B.5 Uma solução de composto (12) (0,0031 mol) em metanol (40 ml) foi hidrogenada em um aparelho de Parr a 50°C com paládio sobre carbono (10%, 0,13 g) como catalisador. Após absorção de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado completamente e o filtrado evaporado. O resíduo foi purificado através de HPLC sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) gradiente de 90/10 a 92,5/7,5). As frações de produto foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 0,3 g de 1-[3-[[(2,3-diidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]amino]-2-hidroxipropil]-2,4-imidazolidinodiona (composto 13).

Exemplo B.6 Hidróxido de potássio (0,0022 mol) em etanol foi adicionado a composto (44) (0,0012 mol) em etanol. A mistura reacional foi agitada por 4 horas a 50°C, em seguida da noite para o dia à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de HPLC sobre RP BDS (Hyperprep C18 (100 Á, 8 pm; eluente: H20/CH3CN (0 min) 100/0, (24 min) 63/37 (24,01-32 min) 0/100)). As frações de produto foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 0,050 g de composto (50).

Exemplo B.7 Reação sob atmosfera de nitrogênio. Composto (R268652) (0,0037 mol) foi agitado em THF (120 ml) e resfriado em um banho de água gelada. Boridreto de lítio (0,0074 mol; 3,7 ml de uma solução 2 M em THF) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada por uma hora à temperatura ambiente. A mistura foi agitada e submetida a refluxo por 5 horas, em seguida agitada durante o fim de semana à temperatura ambiente, em seguida agitada e submetida a refluxo da noite para o dia e finalmente resfriada até à temperatura ambiente. Mais boridreto de lítio (0,0074 mol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada e submetida a refluxo da noite para o dia, em seguida resfriada até à temperatura ambiente. Água foi adicionada. A mistura foi alcalinizada com NaOH a 50% e em seguida o solvente orgânico (THF) foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 95/5). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente evaporado. O resíduo foi absorvido em uma pequena quantidade de ACN, aquecido até completa dissolução, em seguida resfriado em um banho de gelo e 0 precipitado resultante foi filtrado completamente, lavado e seco, produzindo 0,7 g de composto (51).

Exemplo B.8 Uma solução de ácido metacloroperbenzóico (0,0027 mol) em clorofórmio (34 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de composto (14) (0,0024 mol) em clorofórmio (8 ml) que foi resfriada até -50°C. A mistura foi agitada por 1 hora a umà temperatura de -50°C a -20°C. Em seguida metanol e K2CO3 foram adicionados. A mistura formada foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e em seguida filtrada completamente. O sólido foi lavado com CH2CI2/CH3OH (80/20) e 0 filtrado evaporado até secura. A mistura foi purificada através de cromatografia de coluna de flash com CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3) (80/20/0; 85/0/15; 80/0/20). As frações de produto foram coletadas e lavadas com DCM. O solvente foi filtrado e evapora- do, produzindo 0,44 g de composto (40).

Exemplo B.9 Composto (60) (0,0091 mol) foi purificado e separado através de cromatografia de líquido de alto desempenho sobre Chiralpak AD (eluente: C2H5OH/CH3CN (64/36)). As frações de produto foram coletadas, 0 solvente evaporado e cada resíduo dissolvido em etanol e convertido no sal de ácido etanodióico (1:1). Produzindo 0,7 g de composto (27), [a]20D= -42,50° (c = 25,06 mg/5 ml em CH3OH), pf. de 212°C; e 0,9 g de composto (28), [af°D = +42,77° (c = 25,72 mg/5 ml em CH3OH), pf. de 216°C.

Exemplo B.10 Uma mistura de intermediário (3) (0,04 mol), 1-(4-piperidinil)-2-imidazolidionona (0,05 mol) e NaHC03 (0,09 mol) em 1,4-dioxano (300 ml) foi agitada e submetida a refluxo por 60 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre água e DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e 0 solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 95/5). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente evaporado. O resíduo foi solidificado em DIPE, filtrado completamente e seco, produzindo 6,13 g (48,3%) de composto (19) (pf. 132°C; [oc]20d = -41,70° (c = 24,34 mg/5 ml em metanol)).

Exemplo B.11 Uma mistura de intermediário (54) (0,058 mol) em dioxano (400 ml) foi agitada. Uma mistura de intermediário (3) (0,029 mol) e CaO (2,4 g) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada a 140°C por 16 horas. O solvente foi evaporado. DCM e água foram adicionados ao resíduo. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e 0 solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de líquido de alto desempenho sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). As frações de produto foram coletadas e 0 solvente evaporado. O resíduo foi dissolvido em etanol e convertido no sal de ácido etanodióico (1:1). O precipitado formado foi filtrado completamente e seco, produzindo 1,5 g de (S)-1-[3-[[(2,3-diidro[1,4]dioxi-no[2,3-jb]piridin-3-il)metil]amino]propil]diidro-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona (composto 25), pf. de 186°C; [a]20D= -37,46° (c = 26,56 mg/5 ml em DMF). Exemplo B.12 a) Uma mistura de intermediário (3) (0,041 mol), benzilamina (0,041 mol) e NaHCOe (0,11 mol) em dioxano (100 ml) foi agitada e submetida a refluxo por 48 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em água e DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 95/5). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente evaporado, produzindo (S)-2,3-diidro-A/-(fenilmetil)-[1,4]dioxino[2,3-ib]piridina-3-metanamina (intermediário 55). b) Intermediário (55) (0,0195 mol) foi dissolvido em etanol (50 ml). 2-Propenonitrila (0,02 mol) foi adicionada e a mistura reacional agitada e submetida a refluxo da noite para 0 dia. 2-Propenonitrila adicional (0,02 mol) foi adicionada e a mistura reacional agitada e submetida a refluxo por 2 horas. 2-Propenonitrila adicional (0,02 mol) foi adicionada e a mistura reacional agitada e submetida a refluxo por 6 horas. 2-Propenonitrila adicional (0,02 mol) foi adicionada e a mistura reacional agitada e submetida a refluxo da noite para 0 dia. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 97/3). As frações de produto foram coletadas e 0 solvente evaporado, produzindo 6,0 g de (S)-3-[[(2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-ò]piridin-3-il)metil](fenilmetil)amino]-propanonitrila (intermediário 56). c) Uma mistura de intermediário (56) (0,0195 mol) em metanol saturado com NH3 (400 ml) foi hidrogenada com níquel de Raney (1 g) como catalisador. Após absorção de hidrogênio (2 equivalentes), 0 catalisador foi filtrado completamente e 0 filtrado evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). As frações de produto foram coletadas e 0 solvente evaporado, produzindo 2,7 g de (S)-W1-[(2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-ó]piridin-3-il)metil]-A/1-(fenilmetil)-1,3-propanodiamina (intermediário 57). d) Monobromoacetato de etila (0,0032 mol) foi dissolvido em THF (30 ml). Essa solução foi adicionada gota a gota e lentamente a uma mistura de intermediário (57) (0,0032 mol) e trietilamina (0,0048 mol) em THF (50 ml). A mistura reacional foi agitada da noite para o dia à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre água e DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/(CH30H/NH3) 99/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 0,8 g de ácido (S)-[[3-[[(2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-ò]piridin-3-il)metil](fenilmetil)amino]propil]amino]-acético, éster etílico (intermediário 58). e) Uma mistura de intermediário (58) (0,002 mol) em dioxano (7,3 ml) e THF (2,4 ml) foi agitada à temperatura ambiente. Isocianato de trimetilsilila (0,0023 mol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada e submetida a refluxo por uma hora. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em HCI (6 N; 6,2 ml), em seguida agitado e submetido a refluxo por uma hora. A mistura reacional foi resfriada, derramada em NH4OH/gelo e extraída com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente evaporado, produzindo 0,4 g de (S)-1-[3-[[(2,3-diidro[1,4]dioxino [2,3-ò]piridin-3-il)metil](fenilmetil)amino]propil]-2,4-imidazolidinodiona (intermediário 59). f) Uma mistura de intermediário (59) (0,001 mol) em metanol (50 ml) foi hidrogenada com paládio sobre carbono (0,2 g) como catalisador. A-pós absorção de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado completamente e o filtrado evaporado. O resíduo foi dissolvido em etanol e convertido no sal de ácido etanodióico (1:1), produzindo 0,3 g de composto (30), (pf. de 190°C; [a]20D= -35,99° (c = 24,87 mg/5 ml em DMF).

As Tabelas F-1 a F-7 listam os compostos que foram preparados de acordo com um dos Exemplos acima. A seguinte abreviação foi usada: ■C2H2O4 representa 0 sal de etanodioato.

Tabela F-1 Tabela F-2 Tabela F-3 Tabela F-4 Tabela F-5 Tabela F-5 - continuação Tabela F-6 Tabela F-7 C. Exemplos farmacolóaicos C.1. Tono gástrico medido por um barostato eletrônico em cães conscientes Tono gástrico não pode ser medido através de métodos mano-métricos. Portanto, um barostato eletrônico foi usado. Isso permite o estudo do padrão fisiológico e da regulação de tono gástrico em cães conscientes e da influência de compostos de teste nesse tono. O barostato consiste em um sistema de injeção de ar que é conectado por um tubo de polivinila francês 14 de lúmen duplo a um saco de polietileno ultrafino flácido (volume máximo: ± 700 ml). Variações no tono gástrico foram medidas registrando alterações no volume de ar no interior de um saco intragástrico, mantido sob pressão constante. O barostato mantém uma pressão constante (pré-selecionada) dentro de um saco flácido cheio de ar introduzido no estômago, alterando o volume de ar no interior do saco através de um sistema eletrônico de realimentação.

Assim, o barostato mede atividade motora gástrica (contração ou relaxamento) como alterações no volume intragástrico (diminuição ou aumento de resp.) sob uma pressão intragástrica constante. O barostato consiste em um aferidor de deformação ligado por meio de um relé eletrônico a um sistema de injeção-aspiração de ar. Tanto o aferidor de deformação quanto o sistema de injeção são conectados por meio de tubo de polivinila de lúmen duplo a um saco de polietileno ultrafino. Um dial no barostato permite seleção do nível de pressão a ser mantido no interior do saco intragástrico.

Cadelas beagle, pesando 7-17 kg, foram treinadas para permanecer silenciosamente em estruturas de Pavlov. Elas foram implantadas com uma cânula gástrica sob anestesia geral e precauções de assepsia. Após uma laparotomia da média, uma incisão foi feita através da parede gástrica em direção longitudinal entre a curva maior e a curva menor, 2 cm acima dos nervos de Latarjet. A cânula foi presa à parede gástrica por meio de uma sutura com cordões de bolsa duplos e exposta via um ferimento referencia-dor no quadrante esquerdo do hipocôndrio. As cadelas foram deixadas em um período de recuperação de duas semanas.

No começo do experimento, a cânula foi aberta a fim de remover qualquer suco gástrico ou restos de alimentos. Se necessário, o estômago foi limpo com 40 a 50 ml de água morna. O saco ultrafino do barostato foi posicionado no fundo do estômago através da cânula gástrica. A fim de assegurar facilidade de desdobramento do saco intragástrico durante o experimento, um volume de 300-400 ml foi injetado duas vezes no saco.

Quando durante um período de estabilização de no máximo 90 minutos o volume gástrico fica estável durante 15 minutos sob uma pressão constante de 6 mmHg (cerca de 0,81 kPa), o composto de teste foi administrado subcutaneamente (S.C.) ou intraduodenalmente (I.D.). Compostos de teste foram selecionados, isto é, alterações no volume gástrico foram medidas, usualmente a 0,63 mg/kg. Outras doses e rotas foram testadas quanto a se um composto de teste mostrou ser ativo durante o procedimento de seleção. A Tabela C-1 resume a alteração média máxima em volume no relaxamento do fundo gástrico, durante o período de observação de 1 hora após administração S.C. ou I.D. do composto de teste (0,63 mg/kg).

Tabela C-1: *: alteração máxima em volume determinada com uma concentração de 0,04 mg/kg de composto de teste C.2 Atividade vasoconstritora em artéria basilar Segmentos de artérias basilares tomadas de porcos (anestesiados com sódio pentobarbital) foram montadas para registro de tensão iso-métrica em banhos para órgãos. As preparações foram banhadas em solu- ção de Krebs-Henseleit. A solução foi mantida a 37°C e gaseificada com uma mistura de 95% de O2 - 5% de C02. As preparações foram estiradas até uma tensão basal estável de 2 gramas ser obtida.

As preparações foram levadas a constringir com serotonina (3 x 10'7 Μ). A resposta à adição de serotonina foi medida e subseqüentemente a serotonina foi lavada. Esse procedimento foi repetido até respostas estáveis serem obtidas. Subseqüentemente 0 composto de teste foi administrado ao banho para órgãos e a constrição da preparação foi medida. Essa resposta constritora foi expressa como porcentagem da resposta à serotonina conforme medida anteriormente. O valor ED50 (concentração molar) é definido como a concentração em que um composto de teste produz 50% da resposta constritora obtida com serotonina. Esses valores de ED5o são estimados a partir de experimentos em três preparações diferentes.

Claims (9)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I): uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma forma de N-óxido do mesmo, um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sal de amônio quaternário do mesmo, em que -a1=a2-a3=a4- é um radical bivalente de fórmula -N=CH-CH=CH- (a-1), -CH=N-CH=CH- (a-2), -CH=CH-N=CH- (a-3), -CH=CH-CH=N- (a-4), ou -N=CH-N=CH- (a-6), -Z1-Z2- é um radical bivalente de fórmula -Y1-CH(R4)-CH2- (b-1), -Y1-CH(R4)-0- (b-2), -Y1-CH(R4)-CH2-0- (b-3), -Y1-CH(R4)-CH2-S- (b-4), -Y1-CH(R4)-CH2-NH- (b-5), ou -Y1-CH(R4)-CH2-CH2- (b-6), em que, onde possível, opcionalmente um ou dois átomos de hidrogênio no mesmo ou em diferente átomo de carbono ou nitrogênio podem ser substituídos por C1-6 alquila; Y1 é oxigênio ou enxofre; Alk1 é Ci_6alcanodiíla; R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, Ci^alquila ou halo; R4 é hidrogênio; -A- é um radical bivalente de fórmula: em que m é 0 ou 1; Alk2 é Ci-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais hidróxi; R6 é hidrogênio, hidróxi, hidróxi Ci^alquila, Ci^alquilóxi, Ci_ 4alquilóxicarbonila ou hidroxicarbonila; R5é um radical de fórmula X é oxigênio; R7é hidrogênio, C^alquila, C3-6CÍcloalquila, fenila ou fenilmetila; Q é um radical bivalente de fórmula: -CH2-CH2- (e-1), -CH2-CH2-CH2- (e-2), -CH2-CO- (e-5), -(CH2)2-CO- (e-7), em que opcionalmente um ou dois átomos de hidrogênio no mesmo ou em diferente átomo de carbono ou em átomos de carbono podem ser substituídos por C^alquila, hidróxi ou fenila.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5é um radical de fórmula (d-1) em que X é oxigênio e Q é um radical de fórmula (e-2) ou (e-5).

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o radical bivalente -a1=a2-a3=a4- é de fórmula (a-1), (a-2) ou (a-4); o radical bivalente -Z1-Z2- é de fórmula (b-1), (b-2) ou (b-4) em que R4 é hidrogênio; Alk1 é -CH2-; o radical bivalente -A- é de fórmula (c-1) ou (c-2); e R5 é um radical de fórmula (d-1) em que X é oxigênio, R7 é hidrogênio e Q é (e-1), (e-2), (e-5) ou (e-7).

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o radical bivalente -a1=a2-a3=a4- é de fórmula (a-1), (a-2) ou (a-4); o radical bivalente -Z1-Z2- é de fórmula (b-1), (b-2) ou (b-4) em que R4 é hidrogênio; Alk1 é -CH2-; o radical bivalente -A- é de fórmula (c-2) em que R6 é hidroximetila; e R5 é um radical de fórmula (d-1) em que X é oxigênio, R7 é hidrogênio e Q é (e-1), (e-2), (e-5) ou (e-7).

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o radical bivalente -a1=a2-a3=a4- é de fórmula (a-1), (a-2) ou (a-4); o radical bivalente -Z1-Z2- é de fórmula (b-1), (b-2) ou (b-4) em que R4 é hidrogênio; Alk1 é -CH2-; o radical bivalente -A- é de fórmula -CH2-CHOH-CH2 ; e R5 é um radical de fórmula (d-1) em que X é oxigênio, R7 é hidrogênio e Q é (e-1), (e-2), (e-5) ou (e-7).

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 1-[1-[(2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]-4-piperidinil]-2- imidazolidinona; 1-[1-[(2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-ò]piridin-3-il)metil]-4-piperidinil]te-traidro-2(1 /-/)-pirimidinona; 1-[3-[[(2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]amino]pro-pil]diidro-2,4(1 /-/,3H)-pirimidinodiona; ou 1-[3-[[(2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]amino]propil-2,4-imidazolidinodiona, um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável, uma forma estereoquimicamente isomérica ou uma forma de N-óxido dos mesmos.

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade te-rapeuticamente ativa de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.

8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para uso como medicamento.

9. Processo para preparação de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a) um intermediário de fórmula (II) é alquilado com um intermediário de fórmula (III) em um solvente inerte à reação e, opcionalmente, na presença de uma base adequada, d) b) um intermediário de fórmula (IV), em que Alk1 representa uma ligação direta ou Ci-salcanodiíla, é redutivamente alquilado com um intermediário de fórmula (III); 0) c) um intermediário de fórmula (V), em que Alk1 representa uma ligação direta ou Ci_5alcanodiíla, é reagido com um intermediário de fórmula (III); d) nos esquemas de reação acima os radicais -Z1-Z2-, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Alk1 e Alk2 são como definidos na reivindicação 1, e W é um grupo de saída apropriado; d) ou compostos de fórmula (I) são convertidos uns nos outros seguindo reações de transformação conhecidas no estado da técnica; ou, se desejado, um composto de fórmula (I) é convertido em um sal de adição ácido, ou, contrariamente, um sal de adição ácido de um composto de fórmula (I) é convertido em uma forma de base livre com álcali; e, se desejado, preparando formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos.