KR20030007566A - 손상된 위저부 이완 치료를 위한 화합물 - Google Patents

손상된 위저부 이완 치료를 위한 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 N-옥사이드 형태, 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염, 또는 그의 4급 암모늄 염에 관한 것이다. 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 산물을 포함하는 제제 및 특히 장애성 위저부 연축과 관련된 이상을 치료하기 위한 의약으로서 그의 용도를 기술한다:
상기 식에서,
-al=a2-a3=a4-는 하나 또는 두개의 al내지 a4는 질소이고 나머지 al내지 a4는 -CH인 2가 라디칼이고; -Z1-Z2-는 2가 라디칼이며; -A-는 식 -N(R6)-Alk2-의 2가 라디칼 또는 하나 또는 두개의 질소 원자를 포함하는 5, 6 또는 7원 포화 헤테로사이클이고; R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 하이드록시, 할로 등으로부터 선택되고; Alk1및 Alk2는 임의로 치환된 C1-6알칸디일이며; R5는
의 라디칼이며; 여기에서, n은 1 또는 2이고; P1은 0이고, P2는 1 또는 2이거나; P1은 1 또는 2이고 P2는 0이고; X는 산소, 황, NR9이며; Y2는 산소 또는 황이고; R7은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 페닐메틸이며; R8은 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 페닐메틸이고; R9는 시아노, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬옥시카보닐 또는 아미노카보닐이고; R10은 수소 또는 C1-6알킬이고; Q는 2가 라디칼이다.

Description

손상된 위저부 이완 치료를 위한 화합물{Compounds for treating impaired fundic relaxation}
본 발명은 위저부 이완 활성을 갖는 신규한 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 장애성 위저부 연축(disturbed fundic accomodation)을 회복시키기 위한 상기 화합물의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
1974년 7월 18일에 공개된 DE-2,400,094에 혈압 강하 활성을 갖는 1-[1-[2-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-하이드록시에틸]-4-피페리딜-2-벤즈이미다졸리논 이 기재되어 있다.
1980년 6월 26일 공개된 DE-2,852,945에는 항고혈압성 활성을 갖는 벤조디옥사닐하이드록시에틸피페리딜이 기재되어 있다.
1979년 10월 3일에 공개된 EP-0,004,358에는 항우울제 및 정신자극제로서 유용한 N-옥사사이클로알킬알킬피페리딘이 기재되어 있다.
1982년 3월 24일 공개된 EP-0,048,218에는 항우울성 활성을 갖는 N-옥사사이클로알킬-알킬피페리딘의 N-옥사이드가 기재되어 있다.
1993년 9월 2일에 공개된 WO-93/17017에는 편두통, 군발성 두통 및 혈관 질환과 관련된 두통과 같은 혈관확장와 관련된 이상의 치료에 유용한 선택성 혈관수축제로서 [(벤조디옥산, 벤조푸란 또는 벤조피란)알킬아미노]알킬-치환 구아니딘이 기재되어 있다.
1995년 2월 23일 공개된 WO-95/053837에는 혈관수축 활성 또한 갖는 디하이드로벤조피란피리미딘 유도체를 포함한다.
1997년 8월 7일에 공개된 WO-97/28157에는 퇴행성 신경계 이상의 치료에 유용한 α2-아드레날린성 수용체 길항제로서 아미노메틸크로만 유도체가 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 2가 라디칼 -al=a2-a3=a4-, R5치환체에 성질에 의해 구조적으로, 및 본 화합물이 위저부 이완 활성을 갖는다는 예상밖의 사실에 의해 약물학적으로 본 분야에 공지되어 있는 인용된 화합물과 상이하다. 또한, 본 발명의 화합물은 혈관수축 활성이 거의 없거나 전혀 없다는 점에서 추가의 유익한 약물학적 특성을 갖는다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 N-옥사이드 형태, 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염, 또는 그의 4급 암모늄 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
-al=a2-a3=a4-는
의 2가 라디칼이고;
-Z1-Z2-는
의 2가 라디칼이며
(여기에서, 가능하게는, 임의로 동일하거나 상이한 탄소 또는 질소 원자상의 하나 또는 두개의 수소 원자는 하이드록시, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 또는 할로, 하이드록시, C3-6사이클로알킬, 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-6알킬에 의해대체될 수 있고;
Y1는 산소 또는 황이다);
Alk1은 C1-4알킬카보닐, 카보닐C1-4알킬, C1-4알킬카보닐C1-4알킬, 카보닐, 또는 하이드록시, 할로, 아미노, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시, C1-4알킬옥시이미노, 페닐C1-4알킬아미노, C1-4알킬옥시카보닐C1-6알케닐, 시아노C1-6알케닐 또는 C1-6사이클로알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시에 의해 임의로 치환된 C1-6알칸디일이고;
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C1-6알킬옥시, 하이드록시카보닐, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시, 또는 C3-6사이클로알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시로부터 선택되며;
R4는 수소, 하이드록시카보닐, 페닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, N-피롤리디닐카보닐, N-피페리디닐카보닐, N-호모피페리디닐카보닐, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐C1-4알킬, C3-6사이클로알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시, 또는 하이드록시, 시아노, 아미노, 페닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
-A-는 식
의 2가 라디칼이며
여기에서, m은 0 또는 1이고;
Alk2는 C1-4알킬카보닐C1-4알킬; 페닐; C3-6사이클로알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시; 하나 이상의 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시, C3-6사이클로알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시, 페닐; 또는 하나 이상의 하이드록시, 할로, 아미노, 하이드록시카보닐, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시, C3-6사이클로알킬, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬, 또는 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-6사이클로알킬을 형성할 수 있는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 2가 라디칼이며;
R6는 수소, C1-4알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 아미노C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 또는 C3-6사이클로알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시이고;
R5는 식
의 라디칼이며
여기에서, n은 1 또는 2이고;
p1은 0이고, p2는 1 또는 2이거나; p1은 1 또는 2이고 p2는 0이고;
X는 산소, 황, NR9또는 CHN02이며;
Y2는 산소 또는 황이고;
R7은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 페닐메틸이며;
R8은 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 페닐메틸이고;
R9는 시아노, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬옥시카보닐 또는 아미노카보닐이고;
R10은 수소 또는 C1-6알킬이거나; R9및 R10은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 또는 C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시로 임의로 치환된 모르폴리닐 그룹을 형성할 수 있고;
Q는 식
의 2가 라디칼이거나
(여기에서, 임의로 동일하거나 상이한 탄소 원자상의 하나 또는 두개의 수소 원자는 C1-4알킬, 하이드록시 또는 페닐에 의해 대체될 수 있다);
Q는 식
의 2가 라디칼이다.
상기 의미에서 사용된 바, 용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 일반명이고; C1-4알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등을 의미하고; C1-6알킬은 C1-4알킬 및 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를 들어, 2-메틸부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하고; C3-6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실의 일반명이고; C3-6알케닐은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 불포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐을 의미하고; C1-2알칸디일 은 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 의미하고; C1-3알칸디일은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 및 그의 분지형 이성체를 의미하고; C1-5알칸디일은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 및 그의 분지형 이성체; C1-6알칸디일은 C1-5알칸디일 및 6개의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를 들면, 1,6-헥산디일 등을 포함한다. 용어 "CO"는 카보닐 그룹을 언급한다.
R5부위의 몇몇의 예는 하기와 같다:
본 명세서에서 사용된 용어 "입체화학적 이성체 형태"는 화학식(I) 의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체 형태로 정의된다. 달리 언급 또는 규정하지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화합적 이성체 형태의 혼합물을 나타내며, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머를 포함한다. 더욱 특히, 입체중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있고; 포화된 2가 사이클릭(부분적으로) 라디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스- 배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 갖는 화합물은 상기 이중 결합에서 E 또는 Z-입체화학을 가질수 있다. 화학식(I)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 분명하게 본 발명의 범위내에 포함된다.
약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비-독성 산 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 통상적으로 염기 형태를 적절한 산으로 처리하여 수득할 수 있다. 적절한 산, 예를 들면, 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉,에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산,p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산,p-아미노살리실산, 팜산 등의 산을 포함한다.
반대로, 언급된 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바 화학식(I)의 화합물의 4급 암모늄 염은 화학식(I)의 화합물의 염기성 질소 및 적절한 4급화제(quarternizing agent), 예를 들면, 임의로 치환된 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드, 예로서 메틸요오다이드 또는 벤질요오다이드 사이의 반응에 의해 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 것을 의미한다. 우수한 이탈 그룹을 갖는 다른 반응물, 예를 들면 알킬 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄설포네이트, 및 알킬 p-톨루엔설포네이트 또한 사용될 수 있다. 4급 암모늄 염은 양전하의 질소를 갖는다. 약제학적으로허용가능한 카운터 이온은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 이온 교환 수지 칼럼을 사용하여 특정의 반대이온을 선택할 수 있다.
상기 사용되는 바 용어 부가염은 또한 화학식(I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 그러한 용해화물은 예를 들면, 수화물, 알콜레이트 등이다.
본 기술분야의 공지된 방법으로 제조할 수 있는 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 질소 원자가 N-옥사이드로 산화된 화학식(I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
일부의 화학식(I)의 화합물 및 그의 제조에 사용되는 중간체의 절대적인 입체화학적 배위는 실험적으로 결정되지 않았다. 이 경우, 실제 입체화학적 이성체 형태를 추가로 참고하지 않고 첫번째로 분리된 입체화학적 이성체 형태를 "A", 두번째로 분리된 것을 "B"로 지칭하였다. 그러나, "A" 및 "B"가 에난티오머 관계를 갖는 경우 "A" 및 "B"는 예를 들면 그의 광회전에 의해 명백하게 특징화될 수 있다. 본 분야의 기술자는 공지된 방법, 예를 들면, X-레이 분별법을 사용하여 본 화합물의 절대 배위를 결정할 수 있다.
첫번째 그룹의 화합물은 2가 라디칼 -Zl-Z2-이 식(b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7), (b-8), (b-9), (b-10), 또는 (b-ll)인 화합물이다.
관심의 대상이 되는 화합물은 하나 이상의 하기 조건에 적용되는 화합물이다:
a) 2가 라디칼 -Z1-Z2-이 식(b-1), 또는 (b-2)이거나;
b) 2가 라디칼 -Z1-Z2-이 식(b-2), (b-3), (b-4), 또는 (b-5); 특히 2가 라디칼 -Z1-Z2-이 식(b-2) 또는 (b-3)이거나;
c) 2가 라디칼 -Z1-Z2-이 식(b-3)이거나;
d) 2가 라디칼 -al=a2-a3=a4-이 식(a-1), (a-2) 또는 (a-4); 특히 -al=a2-a3=a4-이 식(a-1)이거나;
e) 2가 라디칼 -A-가 식(c-1) 또는 (c-2)이거나;
f) R1, R2및 R3이 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 하이드록시 또는 할로로부터 선택되거나;
g) R4가 수소이거나;
h) Alkl이 하이드록시로 임의로 치환된 C1-2알칸디일, 특히 -Alk1-이 -CH2-이거나;
i) Alk2이 하이드록시로 임의로 치환된 C1-3알칸디일, 특히 -Alk2-이 -(CH2)3-또는 -CH2-CHOH-CH2-이고/거나;
j) R6이 페닐메틸의 수소이다.
특정의 화학식(I)의 화합물은 2가 라디칼 -Zl-Z2-이 식 -O-CH2-CH2-O-이고 2가 라디칼 -al=a2-a3=a4-이 식(a-1)인 화합물이다.
다른 특정 화합물은 2가 라디칼 -Zl-Z2-이 식 -O-CH2-O-이고 2가 라디칼 -a1=a2-a3=a4-이 식(a-1)인 화학식(I)의 화합물이다.
바람직한 화합물은 R5이 식(d-1)의 라디칼(여기에서, X는 산소이고, R7은 수소이며, Q는 (e-2)이다)인 화학식(I)의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 2가 라디칼 -a1=a2-a3=a4-이 식(a-1), (a-2) 또는 (a-4)이고; 2가 라디칼 -Zl-Z2-이 식(b-1), (b-2) 또는 (b-4)이며(여기에서, R4는 수소이다); Alkl는 -CH2-이며; 2가 라디칼 -A-는 식(c-1) 또는 (c-2)이고; R5는 식(d-1)의 라디칼(여기에서, X는 산소이고, R7는 수소이며, Q는 (e-1), (e-2), (e-5) 또는 (e-7)이다)인 화학식(I)의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 -al=a2-a3=a4-이 식(a-1), (a-2) 또는 (a-4)이고; 2가 라디칼 -Zl-Z2-이 식(b-1), (b-2) 또는 (b-4)(여기에서, R4는 수소이다); Alk1은-CH2-이고; 2가 라디칼 -A-이 식(c-2)(여기에서, R6이 하이드록시메틸이다)이고; R5이 식(d-1)의 라디칼(여기에서, X가 산소이고, R7이 수소이고, Q는 (e-1), (e-2), (e-5) 또는 (e-7)이다)인 화학식(I)의 화합물이다.
또다른 더욱 바람직한 화합물은 2가 라디칼 -al=a2-a3=a4-이 식(a-1), (a-2) 또는 (a-4)이고; 2가 라디칼 -Z1-Z2-이 식(b-1), (b-2) 또는 (b-4)이며(여기에서, R4는 수소이다); Alk1은 -CH2-이며; 2가 라디칼 -A-은 식-CH2-CHOH-CH2-이고; R5은 식(d-1)의 라디칼(X는 산소이고, R7은 수소이며, Q는 (e-1), (e-2), (e-5) 또는 (e-7)이다)인 화학식(I)의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 2가 라디칼 -al=a2-a3=a4-이 식(a-1)이고; 2가 라디칼 -Zl-Z2-이 식(b-3)(여기에서, Y1은 O이고 R4는 수소이다); 2가 라디칼 Alk1은 -CH2-이고; 2가 라디칼 A는 식(c-2)(여기에서, m은 정수 0이다)이고; R5의 라디칼은 식(d-1)(여기에서, 2가 라디칼 Q는 (e-1) 또는 (e-2)이다)인 화학식(I)의 화합물이다.
다른 가장 바람직한 화합물은 2가 라디칼 -al=a2-a3=a4-이 식(a-1)이고; 2가 라디칼 -Zl-Z2-이 식(b-3)(여기에서, Y1은 O이고 R4는 수소이다); 2가 라디칼 Alk1은-CH2-이고; 2가 라디칼 A는 식(c-1)(여기에서, Alk2는 -(CH2)3-이다)이고; 라디칼 R5는 식(d-1)(여기에서, 2가 라디칼 Q는 식(e-5) 또는 (e-7)이다)인 화학식(I)의 화합물이다.
바람직한 화합물은
1-[1-[(2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-4-피페리디닐]-2-이미다졸리디논;
1-[1-[(2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-4-피페리디닐]테트라하이드로-2(1H)-피리미디논;
1-[3-[[(2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]아미노]프로필]디하이드로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온; 및
1-[3-[[(2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]아미노]프로필]-2,4-이미다졸리딘디온, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염, 입체화학적 이성체 형태, 또는 N-옥사이드 형태이다. 특히, 상기 4개 화합물의 (S)-입체이성체가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 통상 화학식(III)의 중간체를 화학식(II)의 중간체(여기에서, W는 예를 들면, 할로, 예로서 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도와 같은 적절한 이탈 그룹 또는 일부 경우에서 W는 또한 설포닐옥시 그룹, 예로서 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등과 같은 반응 이탈 그룹일 수 있다)로 알킬화하여 제조할 수 있다. 반응은 임의로 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 칼슘옥사이드 또는 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하에 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란과 같은 반응-불활성 용매중에서 수행될 수 있다. 교반이 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 반응은 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도사이의 범위에서 용이하게 수행될 수 있고, 원하는 경우, 반응은 증압하에 오토클레이브에서 수행될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 본 분야의 공지된 환원성 알킬화 방법에 따라 화학식(III)의 중간체(여기에서, Alk1'은 직접 결합 또는 Cl-5알칸디일을 나타낸다)로 화학식(IV)의 중간체를 환원적으로 알킬화하여 제조될 수 있다.
상기 환원성 알킬화는 예를 들면 디클로로메탄, 에탄올, 톨루엔 또는 그의 혼합물과 같은 반응 불활성 용매중, 및 예를 들면 보로하이드라이드 예로서, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세톡시 보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에서 수행될 수 있다. 예를 들면 목탄상의 팔라듐, 탄소상의 로듐 또는 목탄상의 플레티늄과 같은 적절한 촉매와 배합하여 환원제로서 수소를 사용하는 것이 용이할 수 있다. 수소가 환원제로서 사용되는 경우, 예를 들면 알루미늄 t-부톡시드와 같은 탈수제를 반응 혼합물에 가하는 것이 이로울 수 있다. 반응물 및 반응 생성물중 특정 작용 그룹의 원하지 않는 수소화가 추가로 되는 것을 방지하기 위하여 반응 혼합물에 예로서 티오펜 또는 퀴놀린-설퍼와 같은 적절한 촉매독(catalyst-poison)을 가하는 것이 이로울 수 있다. 반응 속도를 증가시키기 위하여 온도를 실온 내지 반응 혼합물 환류 온도 범위로 승온시킬 수 있고 임의로 수소 기체의 압력을 증가시킬 수 있다.
또한, 화학식(I)의 화합물은 적절한 반응 조건하에 화학식(V)의 산 클로라이드(여기에서, Alk1'은 Cl-5알칸디일 또는 직접 결합을 나타낸다)를 화학식(III)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 반응은 마그네슘옥사이드의 존재 및, 에틸 아세테이트와 같은 적절한 용매중에서 예를 들면 목탄상의 팔라듐, 탄소상의 로듐 또는 목탄상의 플레티늄과 같은 적절한 촉매의 존재하에 수소 기체로 수행될 수 있다. 반응물 및 반응 생성물중 특정 작용 그룹의 원하지 않는 수소화가 추가로 되는 것을 방지하기 위하여 반응 혼합물에 예로서 티오펜 또는 퀴놀린-설퍼와 같은 적절한 촉매독을 가하는 것이 이로울 수 있다. 반응 속도를 증가시키기 위하여 온도를 실온 내지 반응 혼합물 환류 온도 범위로 승온시킬 수 있고 임의로 수소 기체의 압력을 증가시킬 수 있다.
2가 라디칼 -A-이 -NR6-CH2-CH(OH)-CH2-인 화학식(I)의 화합물로 정의되는 화학식(I-a)의 화합물은 임의로 탄산나트륨과 같은 무기(anorganic) 염기의 존재하 및, 메탄올과 같은 반응-불활성 용매중 화학식(VII)의 중간체와 화학식(IV)의 중간체를 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 추가로 본 분야의 공지된 그룹 전환 반응에 의해 화학식(I)의 화합물을 서로 전환시켜 제조될 수 있다. 예를 들면, R6이 페닐메틸인 화학식(I)의 화합물은 본 분야의 공지된 탈벤질 방법에 의해 R6이 수소인 상응하는 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 탈벤질화는 본 분야의 공지된 방법 예로서 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 등과 같은 적절한 용매중에서 예로서 적절한 촉매 예를 들면 목탄상의 플래티늄, 목탄상의 팔라듐을 사용하는 촉매적 수소화에 따라 수행될 수 있다. 또한 R6이 수소인 화학식(I)의 화합물은 적절한 알데히드 또는 케톤으로 예를 들면 환원성 N-알킬화와 같이 본 분야의 공지된 방법을 사용하여 알킬화될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 본 분야의 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. N-산화 반응은 통상 화학식(I)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 과산화물, 예로서, 과산화나트륨, 과산화칼륨을 포함할 수 있고; 적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산 예를 들면 벤젠카보-퍼옥시산 또는 할로 치환 벤젠카보퍼옥소산, 예로서, 3-클로로벤젠-카보퍼옥시산, 퍼옥소알카노산, 예로서, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드s, 예로서, t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들면 물, 저급 알카놀, 예로서, 에탄올 등, 탄화수소 예로서, 톨루엔, 케톤, 예로서, 2-부타논, 할로겐화된 탄화수소, 예로서, 디클로로메탄, 및 상기 용매의 혼합물이다.
출발 물질 및 일부의 중간체는 공지된 화합물이고 상업적으로 이용가능하거나 통상 본 분야의 통상의 반응 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식(III)의 중간체는 WO-99/29687의 실시예 A.4 및 A.5에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 일부의 중간체는 R 또는 S 배위로 존재하는 그의 구조중 예로서 R4치환체를 포함하는 탄소 원자, 및 -Alkl-A-R5부위에 연결된 탄소 원자와 같은 하나 이상의 입체학적 중심을 가질 수 있다.
상기 기술된 방법에서 제조된 화학식(I)의 화합물은 본 분야의 공지된 분할방법에 다라 서로로부터 분리되 될 수 있다. 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 화학식(I)의 라세미 화합물은 적절한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 디아세테레오머 염으로 전환될 수 있다. 디아세테레오머 염 형태는 예를 들면, 선택적 또는 분별 결정화에 의해 연속하여 분리되고 에난티오머는 알칼리에 의해 그로부터 유리된다. 화학식(I)의 화합물의 에난티오머를 분리하는 다른 방법은 키랄 공정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 반응이 입체특이적으로 일어나는 경우, 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는 특정 입체이성체가 요구되는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이 방법은 유리하게 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
화학식(I)의 화합물, 그의 N-형태, 약제학적으로 허용가능한 염 및 입체이성체 형태는 약물학적 실시예 C-1, "전기 압력 조절기에 의해 측정된 의식이 있는 도그의 위긴장도(Gastric tone)" 시험에서 입증되는 바와 같이 바람직한 위저부 이완 성질을 갖고 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 약물학적 실시예 C-2, " 뇌저동맥상의 혈관수축 작용"에서 입증될 수 있는 바와 같이 혈관수축 작용이 거의 없거나 전혀 없다. 혈관수축 작용은 흉통을 유도할 수 있는 관상 작용(coronary effect)과 같은 바람직하지 못한 부작용을 초래할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 CYP4502D6 또는 3A4 매개되는 대사가 존재하지 않는 경우 작용의 개시가 빠르고 지속 기간이 짧다는 점에 다른 바람직한 약동학적 성질을 갖는다.
음식물을 소비하는 동안, 즉 위의 근위부인 위저부는 이완되고 "저장소" 기능을 제공한다. 음식물 섭취시 손상된 위저부의 적응 이완을 갖는 환자는 위팽창에 민감하고 소화불량 증상을 나타낸다. 따라서, 장애성 위저부 연축을 정상화시키거나 회복시킬 수 있는 화합물이 상기 소화불량으로 고생하는 환자를 안정시키기에 유용할 것으로 사료된다.
위저부를 이완시키는 본 발명의 화합물의 능력과 관련하여 대상 화합물은 위저부의 장애성, 제한적(hampered) 또는 손상된 연축과 관련된 질환 또는 이상 예로서 소화불량, 조기 포만감, 고창증 및 식욕감퇴의 치료에 유용하다.
소화불량은 운동 장애로서 설명된다. 증상은 음식물 섭취에 대한 위배출지연(delayed gastric emptying) 또는 손상된 위저부 이완(impaired relaxation of the fundus to food ingestion)에 의해 유발될 수 있다. 위배출지연의 결과로서 소화 불량 증상으로 고생하는 인간을 포함한 온혈 동물(본 명세서에서 일반적으로 환자를 칭함)은 프로키네틱(prokinetic) 약제, 예를 들면, 시사프라이드 투여에 의해 정상적인 위저부 이완을 갖고 그들의 소화불량 증상은 완화될 수 있다. 환자는 장애성 위배출없이 소화불량 증상을 가질 수 있다. 그들의 소화 불량증상은 탄성을 감소시키고 적응 위저부 이완에 이상을 유발하는 과수축성 위저부 또는 과민증으로부터 유발될 수 있다. 과수축성 위저부는 위의 탄성을 감소시킨다. "위의 탄성"을 위벽에 작용한 압력에 대한 위의 부피의 비로서 나타낼 수 있다. 위의 탄성은 근위(proximal stomach) 근섬유의 긴장성 수축 결과인 위의 긴장도와 관련된다. 긴장성 수축(위긴장도) 조절에 의해 위저부는 위의 저장 작용을 수행하게 된다.
조기 포만감으로 고생하는 환자는 정상적인 식사를 마치기 전에 포만감을 느끼기 때문에 그들은 정상적인 식사를 할 수 없다. 일반적으로 식사를 시작할 때, 위는 적응 이완을 나타내고, 즉, 섭취되는 음식물을 수용하기 위하여 위는 이완될 것이다. 위의 탄성이 손상되어 위저부의 이완이 손상된 경우 이 적응 이완은 불가능하다.
화학식(I)의 화합물의 용도와 관련하여, 본 발명은 또한 음식물 섭취에 대한 위저부의 장애성, 제한적 또는 손상된 연축으로 고생하는 인간을 포함한 온혈 동물(본 명세서에서 일반적으로 환자를 칭함)을 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 치료 방법은 소화불량, 조기 포만감, 고창증 및 식욕부진과 같은 증상으로 고생하는 환자를 완화시키기 위해 제공된다.
그러므로, 의약으로서의 화학식(I)의 화합물의 용도를 제공하고, 특히 음식물 섭취에 대한 위저부의 장애성, 제한적 또는 손상된 연축을 포함하는 이상을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 화학식(I)의 화합물의 용도를 제공한다. 예방 및 치료용 둘 모두를 포함한다.
손상된 위저부 이완 증상은 화합 물질 또한, 예를 들면, 선택적 세로토닌 재-흡수 억제제(Selective Seretonine Re-uptake Inhibitors(SSRI's)), 예로서 플루옥세틴, 파록세틴, 플루복스아민, 시탈로프람 및 세르프랄린의 흡수에 의해 유발될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 활성 성분으로서, 유효량의 특정 화합물을 염기 또는 산 부가 염 형태로서 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여 또는 비경구적 주사에 적절한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구투여형으로 제조하는 경우에, 예를 들면, 현탁제,시럽제, 엘릭실제 및 액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 단위 제형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕는 성분과 같은 다른 성분이 포함될 수 있지만, 보통 대부분은 멸균수를 함유한다. 예를 들어 주사용 용액은 담체가 식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 식염수 및 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적절한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는소량의 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진체 및/또는 적절한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가물은 피부 투여를 촉진시키고/거나 필요한 조성물을 제조하는데 도움을 준다. 이 조성물은 다양한 방식으로, 예를들면 경피적 패취로서, 점적제로서, 연고로서 투여될 수 있다. 화학식(I)의 산 부가염은 명백히 상응하는 유리 염기 또는 유리 산 형태보다 수용해도가 높기 때문에 수성 조성물을 제조하는데 더욱 적절하다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 복용 단위 형태는 단위 복용량으로 적절한 물리적으로 분리된 단위를 언급하고, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 배합물(segregated multiples)이다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 통상의 방법으로 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 결합제(예: 전젤라틴화된 황색 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제(예: 락토오스, 미세결정 셀룰로오스 또는 인산칼슘); 활택제(마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예:감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예: 소듐 라울릴 설페이트)와 함께 제조되는 고형 투여 형태, 예를 들면, 정제(스왈로 (swallow) 및 츄잉 형태),캡슐제 또는 겔캅스제(gelcaps)를 취할 수 있다. 정제는 본 기술에 공지된 방법으로 피복될 수 있다.
경구 투여용 액제는 예를 들면, 액제, 시럽 또는 현탁제의 형태를 취할 수 있거나, 사용전 물 또는 적절한 담체와 함께 구성된 건성의 생성물로서 존재할 수 있다. 상기 액제는 임의로 약제학적으로 허용되는 부가제, 예를 들면, 현탁제(예:소르비톨 시럽, 메틸셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예: 렉시틴 또는 아카시아); 비수용성 담체(예: 아몬드유, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 방부제(예: 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르부산)와 함께 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 감미료는 바람직하게 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 아스파르테임(aspartame), 아세설페임 포타슘(acesulfame patassium), 소듐 시클라메이트, 알리테임, 디하이드로차콘 감미료, 모넬린(monellin), 스테비오사이드(stevioside) 또는 수크랄로오스(4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로오스), 바람직하게 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 및 임의로 벌크(bulk) 감미료, 예를 들면, 소르비톨, 만닛톨, 플락토오스, 수크로오스, 말토오스, 이소말트, 글루코오스, 수소화된 글루코오스 시럽, 자일리톨, 카라멜 또는 허니를 포함한다.
고감미료는 통상적으로 저농도로 사용된다. 예를 들면, 소듐 사카린의 경우, 농도는 최종 제제의 전체 부피에 대하여 0.04% 내지 0.1%(w/v)
고농도의 복용제에서는 다소 짙은 향, 예를 들면 카라멜 초콜릿 향, 민트 쿨향(Mint Cool flavour), 환타지(Fantaxy) 향 및 약제학적으로 허용되는 짙은 향이 요구된다. 각 향미제는 0.05% 내지 1%(w/v) 범위의 농도로 최종 조성물에 존재할 수 있다. 상기 짙은 향미제를 배합하는 것이 유리하게 사용된다. 바람직하게, 향미제는 제형의 산성 조건하에서 맛 및 색이 변화하거나 손실되지 않는 것이 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 데포(depot) 제제로서 제형화될 수 있다. 상기 지속성 제제는 이식(예로서 피하 또는 근육내로)에 의해 투여될 수 있다. 따라서 예를 들면 화합물은 적절한 폴리머성 또는 소수성 물질(예를 들면 허용가능한 오일중 에멀젼) 또는 이온 교환 수지와 함께 제형화되거나, 불용성(sparingly soluble) 유도체, 예로서 불용성 염으로서 제형될 수 있다.
본 발명의 화합물은 주사, 편리하게는 정맥내, 근육내 또는 피하 주사, 예를 들면, 환약 주사 또는 연속적인 정맥내 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제제는 첨가 방부제와 함께 단위 투여형으로, 예를 들어 앰플 또는 다중회분 용기내에 존재할 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 담체 중의 현탁제, 용액제 또는 유제와 같은 형태로 존재할 수 있으며, 등장제, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화 시약을 함유할 수 있다. 또한, 활성 성분은 사용전에 적절한 담체, 예를 들면 발열물질을 함유하지 않는 멸균수와 구성되도록 분말 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기제를 함유하는 좌제 또는 체류 관장제와 같은 직장용 조성물로 제형화될 수 있다.
비강 투여를 위한 본 발명의 화합물은 예를 들면 액상 스프테이, 분말형태 또는 드롭 형태로어 사용될 수 있다.
본 발명의 제제는 항고창성 제제, 예를 들면 시메티콘, 알파-D-갈락토시아다제 등을 임의로 포함할 수 있다.
치료학적 유효량은 체중 1kg당 약 0.001mg/kg 내지 약 2mg/kg, 바람직하게는 체중 1kg당 약 0.02mg/kg 내지 0.5mg/kg인 것으로 판단된다. 치료법은 또한 1일동안 2 또는 4회의 요법으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
실험부
본 명세서에 기재된 방법에서 하기 약어를 사용하였다: "ACN"은 아세토니트릴을 나타내고 "DCM"은 디클로로메탄을 나타낸다.
몇몇 화학물질에 대한 화학식을 사용하였다: CH2Cl2는 디클로로메탄, CH30H는 메탄올, NH3는 암모니아, HCl은 염산, 및 NaOH는 수산화나트륨이다.
일부 경우에, 실제의 입제화학적 배위를 추가로 참고하지 않고 첫번째로 분리되는 입체화학적 이성체 형태를 "A"로, 두번째로 분리되는 것을 "B"로, 세번째로 분리되는 것을 "C" 및 네번째로 분리되는 것을 "D"로 명명한다.
A.중간체의 제조
실시예 A.1
DCM(6㎖)중 메탄설포닐 클로라이드(0.012mol)를 얼음 배쓰상에서 냉각된 DCM(26㎖)중 2,3 디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-b]피리딘-3-메탄올(0.008mol) 및 트리에틸아민(0.016mol) 혼합물에 적가하고 1시간동안 5℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 물로 세척하고 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 증발건조시켰다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하여 2.17g의 (±)-2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-b]피리딘-3-메탄올메탄설포네이트(에스테르)(중간체 1)를 수득하였다.
실시예 A.2
a) CH30H(250㎖)중 2,3-디하이드로-3-[(페닐메톡시)메틸]-1,4-디옥시노 [2,3-b]피리딘(0.0638mol) 혼합물을 촉매로서 탄소상의 팔라듐(10%, 2g)으로 수소화하였다. 수소(1 당량)의 흡입 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 이 분획을 HPLC(용리제: 에탄올/메탄올 60/40; 칼럼: 키랄 AD 20㎛)에 의해 정제하였다. 두개의 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 4.06g의 (S)-2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-b]피리딘-3-메탄올(중간체 2-a)([α]D 20=-34.33°; 메탄올중 c=25.34 mg/5㎖) 및 3.81g의 (R)-2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-b]-피리딘-3-메탄올(중간체 2-b)([α]D 20=+32.74°; 메탄올중 c=22.60 mg/5㎖)를 수득하였다.
b) DCM(40㎖)중 중간체(2-a)(0.023mol) 및 트리에틸아민(0.046mol)의 혼합물을 0℃에서 교반하였다. DCM(10㎖)중 메탄설포닐 클로라이드(0.035mol) 혼합물을적가하였다. 혼합물을 2시간동안 얼음 배쓰상에서 교반한 후 H20/NaCl로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(오일)을 DIPE중에서 고형화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 5g의 (S)-2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-b]피리딘-3-메탄올 메탄설포네이트(에스테르)(중간체 3)([α]D 20=-27.89°; 메탄올중 c=25.10 mg/5㎖; mp.136℃)을 수득하였다.
실시예 A.3
a) 질소 대기하의 반응. NaH 60%(0.4725mol)를 DMF(225㎖)중에서 교반하였다. 2,3-피리딘디올(0.225mol)을 소량씩 가하고 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 배쓰에서 냉각시켜고 1,1-디클로로-2-메톡시-2-옥소-에틸(1.125mol)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 95℃에서 5시간동안 교반한 후 실온에서 밤새도록 교반하였다. 냉각된 조 반응 혼합물을 물로 처리하고 셀라이트상에서 여과하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 개방된 단칼럼 칼럼 크로마토그래피(short open column chromatography)(용리제: DCM)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 4.13g의 (±)-메틸-1,3-디옥솔로[4,5-b]피리딘-2-카복실레이트(중간체 4)를 수득하였다.
b) 질소 대기하의 반응. THF(48㎖)중 중간체(4)(0.042mol) 용액을 LiAlH4(lMin THF)(0.0466mol)에 적가하고 빙수 배쓰로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% NH4Cl 용액으로 주의하여 처리하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 셀라이트상에서 반응 혼합물을 여과하고 여액을 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM로 세척하고, 여과하고 건조시켜 2.78g의 (±)-1,3-디옥솔로[4,5-b]피리딘-2-메탄올(중간체 5)을 수득하였다.
c) DCM(80㎖)중 중간체(5)(0.018mol) 및 트리에틸 아민(0.036mol) 용액을 교반하고 빙수 배쓰로 냉각시켰다. 빙수 배쓰로 냉각시키면서 메탄설포닐 클로라이드(0.027mol)를 적가하고 생성된 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 조 반응 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척한 후 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켜 4.2g의 (±)-1,3-디옥솔로[4,5-b]피리딘-2-메탄올 메탄설포네이트(에스테르)(중간체 6)를 수득하였다.
실시예 A.4
a) 질소 대기하의 반응. 2-프로펜-1-올(0.002mol)을 DME(5㎖)중 NaH 60%(0.002mol)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 15분동안 실온에서 교반하였다. DME(5㎖)중 3-(메톡시메톡시)-4-클로로피리딘(0.0017mol)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 여과하고 증발건조시켰다. 잔류물을 개방된 칼럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/에틸 아세테이트 3/2; CH2Cl2/2-프로파논 90/10; CH2Cl2/MeOH 96/4)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회수하고 용매를증발시켜 0.18g의 3-(메톡시메톡시)-4-(2-프로페닐옥시)피리딘(중간체 7)을 수득하였다.
b) 브롬(0.00092mol)을 DCM(2㎖)중 중간체(7)(0.00092mol) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 혼합물을 10% Na2SO4용액 몇방울과 함께 NaHC03포화 용액에 부었다. 혼합물을 추출하였다. 유기층을 Na2S04상에서 건조시키고 여과하고 증발건조시켜, 0.32g의 (±)-4-(2,3 -디브로모프로폭시)-3-(메톡시메톡시)피리딘(중간체 8)을 수득하였다.
c) 중간체(8)(0.0248mol), HCl(35.42㎖) 및 에탄올(40㎖) 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 농축물을 빙수 배쓰상에서 회수하였다. 혼합물을 NaHC03용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 여과하고 증발건조시켰다. 잔류물을 개방된 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2; CH2CI2/MeOH(98/2,96/4 및 90/10))에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 4.27g의 (±) -4-(2,3-디브로모프로폭시)-3-피리디놀(중간체 9)을 수득하였다.
d) 에탄올(50㎖)중 중간체(9)(0.0097mol) 용액을 밤새도록 교반하고 환류시켰다. NaHC03(0.0097mol)를 가하고 생성된 반응 혼합물을 밤새도록 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 세척하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 용매을 증발시켰다. 잔류물을 개방된 칼럼크로마토그래피(용리제:헥산/에틸 아세테이트(3/2))에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 1.51g의 (±)-3-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-c]피리딘(중간체 10)를 수득하였다.
실시예 A.5
a) 에탄올(250㎖)중 2,2 디메틸-1,3-프로판디아민(0.22mol) 및 2-프로펜니트릴(0.22mol)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 에탄올(250㎖)중 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민(0.28mol) 및 2-프로펜니트릴(0.28mol) 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 혼합하였다. 이 분획을 증류에 의해 정제하여 27.2g의 3-[(3-아미노-2,2-디메틸프로필)아미노]프로판니트릴(중간체 11)을 수득하였다.
b) THF(500㎖)중 중간체(11)(0.16mol) 및 1, 1'-카보닐비스-lH-이미다졸 (0.16mol) 혼합물을 밤새도록 교반하고 환류시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜 26.7g의 헥사하이드로-5,5-디메틸-2-옥소-1-피리미딘프로판니트릴(중간체 12, mp.190℃)을 수득하였다.
c) CH30H/NH3(400㎖)중 중간체(12)(0.12mol)의 혼합물을 촉매로서 레이니 니켈(3.0 g)로 수소화하였다. 수소(2 당량)의 흡입 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 21.2g의 1-(3-아미노프로필) 테트라하이드로-5,5-디메틸-2(1H)-피리미디논(중간체 13)을 수득하였다.
실시예 A.6
a) 에탄올(80㎖)중 4-아미노-1-(페닐메틸)-4-피페리딘메탄올(0.0182mol) 및 2-프로펜니트릴(0.0304mol) 혼합물을 이틀동안 교반하고 환류시켰다. 2-프로펜니트릴(2㎖)을 가하였다. 혼합물을 5시간동안 교반하고 환류시켰다. 2-프로펜니트릴(2㎖) 다시 가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카겔 상에서 정제하였다(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5).원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 3-[[4-(하이드록시메틸)-1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]아미노]-프로판니트릴(중간체 14)을 수득하였다.
b) NH3(150㎖)로 포화된 메탄올중 중간체(14)(0.0159mol)의 혼합물을 14℃에서 촉매로서 레이니 니켈(1/2 스푼)로 수소화하였다. 수소(2 당량) 흡입 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜, 3.8g의 4-[(3-아미노프로필)아미노]-1-(페닐메틸)-4피페리딘메탄올(중간체 15)을 수득하였다.
c) 1,1'-카보닐비스-lH-이미다졸(0.0149mol)을 THF(40㎖)중 중간체(15) (0.0137mol) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 침전물을 여과하고 ACN으로부터 결정하고 여과하고 ACN 및 DIPE으로 세척한 후 건조시켜, 2.05g의 테트라하이드로-1-[4(하이드록시-메틸)-1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2(1H)-피리미디논(중간체 16, mp.210℃)을 수득하였다.
d) 메탄올(100㎖)중 중간체(16)(0.0059mol) 혼합물을 촉매로서 탄소상의 팔라듐(1 g)으로 수소화하였다. 수소(1 당량) 흡입 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시키고 ACN으로부터 결정화하여, 0.6g의 테트라하이드로-1-[4-(하이드록시메틸)-4-피페리디닐]-2(1H)-피리미디논(중간체 17, mp.162℃)을 수득하였다.
실시예 A.7
DCM(25㎖)중 1-(2-프로페닐)-2,4-이미다졸리딘디온(0.036mol) 및 3-클로로벤젠카보퍼옥소산(0.043mol, 70.75%) 반응 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 바이설파이트 수용액을 가하고 혼합물을 10분동안 교반하였다. Na2CO3를 가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜 5g의 (±)-1-(옥시라닐메틸)-2, 4-이미다졸리딘디온(중간체 18)을 수득하였다.
실시예 A.8
a) 반응을 질소 흐름하에 수행하였다. DMF(1000㎖)중 2-클로로-3-피리디놀 하이드로클로라이드(1:1)(1.760mol)의 혼합물을 DMF(1200㎖)중 NaH 60%(1.934mol) 혼합물에 30분동안 적가하였다(27 ℃ 이하의 온도에서).반응 혼합물을 30분동안 교반하였다. DMF(1200㎖)중 (클로로메틸)-옥시란(3.530mol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 9시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시켰다. 물을 얼음 배쓰상에서 적가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 페트롤륨 에테르를 잔류물에 가한 후 경사분리시켰다(3회).이 분획을 유사하게 수득한 분획과 혼합시킨 후, 실리카겔상에서 HPLC(용리제: 헥산/에틸 아세테이트(50/50))에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 635g의 2-클로로-3-(옥시라닐메톡시)-피리딘(중간체 19)을 수득하였다.
b) THF(915㎖), 벤젠메탄올(2.96mol) 및 NaOH(2.36mol) 혼합물을 30분동안실온에서 교반하였다(25℃ 이하의 온도로 유지시키기 위하여 냉각이 필요하였다).중간체(19)(1.97mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 4일동안 실온에서 교반하였다. 물을 적가하고(냉각이 필요하다) 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유사하게 수득한 분획과 혼합한 후, 실리카겔 상에서 HPLC(용리제: 헥산/에틸 아세테이트(60/40))에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 38%의 1-[(2-클로로-3-피리디닐)옥시]-3-[(3Z)-3,5-헥사디에닐옥시]2-프로판올(중간체 20)을 수득하였다.
c) 톨루엔(750㎖)중 중간체(20)(0.034mol) 및 Lawesson's 시약(0.051mol) 혼합물을 16시간동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔상의 개방된 단칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/2-프로파논(100/0; 90/10))에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/2-프로파논(95/5; 90/10))에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 2.3g의 2,3-디하이드로-3-[(페닐메톡시) 메틸]-[1,4]옥사티이노[3,2-b]피리딘(중간체 21)을 수득하였다.
d) DCM(100㎖)중 중간체(21)(0.00732mol) 및 FeCl3(2.37 g) 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. FeCl3(2.37 g)을 가하고 혼합물을 16시간 이상동안 교반하였다. 반응 혼합물을 (포화된) NH4OH으로 염기화하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서단칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/2-프로파논(95/5))에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 0.93g의 2,3-디하이드로[1,4]옥사티이노 [3,2-b]피리딘-3-메탄올(중간체 22)을 수득하였다.
e) 메탄설포닐 클로라이드(0.0076mol)를 0℃에서 DCM(50㎖)중 중간체(22)(0.0051mol) 및 트리에틸아민(0.0102mol) 혼합물에 서서히 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 물을 가하였다. 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켜 1.16g의 2,3-디하이드로[1,4]옥사티이노[3,2-b]피리딘-3-메탄올, 메탄설포네이트(에스테르)(중간체 23)를 수득하였다.
실시예 A.9
a) THF(20㎖)중 NaH 60%(0.051mol) 혼합물을 0℃에서 교반하였다. THF(75㎖)중 3-하이드록시-2-피리딘카복시알데히드(0.034mol) 혼합물을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. THF(75㎖)중 2-(디에톡시포스피닐)-2-프로페노산, 에틸 에테르(0.041mol) 혼합물을 0℃에서 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한 후 4시간동안 교반하고 환류시키고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 10% NH4Cl 수용액을 가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 개방된 단칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 0.56g의 2H-피라노 [3,2-b]피리딘-3-카복실산, 에틸 에스테르(중간체 24)를 수득하였다.
b) 메탄올(건성)(2㎖) 및 THE(건성)(16㎖)중 중간체(24)(0.0032mol) 용액을 0℃에서 교반하였다. NaBH4(0.0128mol)를 0℃에서 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 10% NH4Cl 용액을 가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켜, 0.45g의 2H-피라노 [3, 2-b]피리딘-3-메탄올(중간체 25)을 수득하였다.
c) 메탄올(20㎖)중 중간체(25)(0.0027mol)의 혼합물을 실온에서 24시간동안 촉매로서 탄소상의 팔라듐(0.04 g)으로 수소화하였다. 수소(1 당량) 흡입 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜, 0.35g의 3,4-디하이드로-2H-피라노 [3,2-b]피리딘-3-메탄올(중간체 26)을 수득하였다.
d) DCM(10㎖)중 중간체(26)(0.002mol) 용액을 0℃에서 교반하였다. 트리에틸아민(0.0024mol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.0024mol)를 0℃에서 가하고 생성된 반응 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하였다. NaHC03포화수용액을 가하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켜 0.49g의 3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2bl피리딘-3-메탄올, 메탄설포네이트(에스테르)(중간체 27)를 수득하였다.
실시예 A.10
a) -78℃에서 N2흐름하에 THF(45㎖)중 2-클로로-3-피리딘아민(0.0465mol) 용액에 리튬 디이소프로필아민(0.0513mol, 2 M)을 적가하였다. 혼합물을 0℃으로 가온시키고 1시간동안 교반시킨 후 -78℃으로 냉각시켰다. 이어서요오도메탄(0.0582mol)을 가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간동안 교반하였다. NH4Cl 포화용액을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 개방된 단칼럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/에틸 아세테이트 80/20)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 가하고 용매를 증발시켜 5.91g의 2-클로로-N-메틸-3-피리딘아민(중간체 28)을 수득하였다.
b) -78℃에서 질소 흐름하에 THF(50㎖)중 중간체(28)(0.031mol) 용액에 리튬 디이소프로필아민(0.062mol, 2M)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃으로 가온시키고 1시간동안 교반하였다. -78℃으로 재냉각시킨 후, THF(40㎖)중 [(페닐메톡시) 메틸]-옥시란(0.034mol) 용액을 가하고 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간동안 교반하였다. NH4Cl 포화용액을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 개방된 단칼럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/에틸 아세테이트 50/50)에 의해 정제하였다. 생성된 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 7.18g의 1-[(2-클로로-3-피리디닐) 메틸아미노]-3-(페닐메톡시)-2-프로판올(중간체 29)을 수득하였다.
c) DME(250㎖)중 NaH 60%(0.081mol) 현탁액에 DME(250㎖)중 중간체(29)(0.023mol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 16시간동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 H20/에틸 아세테이트에 용해시켰다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 개방된 단칼럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/에틸 아세테이트 95/5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 5.82g의 1-[(2-클로로-3-피리디닐) 메틸아미노]-3-(페닐메톡시)-2-프로판올(중간체 30)을 수득하였다.
d) DCM(500㎖)중 중간체(30)(0.018mol) 및 FeCl3(0.036mol) 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서 FeCl3(0.018mol)를 가하고 혼합물을 6시간이상 동안 교반하였다. 추가의 FeCl3(0.018mol)을 다시 가하고 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화용액으로 염기화하고 형성된 침전물을 디칼라이트(dicalite)상에서 여과하였다. 분리된 유기층 NH4Cl 포화용액을 추출하고 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 개방된 단칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(MeOH/NH3) 95/5)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 다시 실리카겔상에서 개방된 단칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트/(MeOH/NH3) 98/2; 95/5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 2.1g의 2,3-디하이드로-1-메틸-lH-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3-메탄올(중간체 31)을 수득하였다.
e) DCM(200㎖)중 중간체(31)(0.0111mol) 및 트리에틸아민(0.0222mol) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.0166mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 물을 가하였다. 분리된 유기층을 염수로 추출하고 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켜 2.85g의 2,3-디하이드로-1-메틸-1H-피리도 [2,3-b][1,4]옥사진-3-메탄올, 메탄설포네이트(에스테르)(중간체 32)를 수득하였다.
실시예 A.11
a) 트리클로로메탄(125㎖)중 3-클로로-벤젠카보퍼옥소산(0.087mol) 용액을 트리클로로메탄(125㎖)중 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노 [2,3-b]피리딘-3-메탄올 메탄설포네이트 에스테르(0.0217mol) 용액에 적가하고 밤새도록 실온에서 교반하였다. 50㎖의 메탄올 및 12.47g의 K2CO3을 가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 이어서, 여과하고 고체를 메탄올(90/10)중 DCM 혼합물로 세척하였다. 여액을 증발건조시키고 잔류물을 실리카겔상에서 개방된 단칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(MeOH/NH3) 96/4, 95/5 및 90/10)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 3.62g의 2,3-디하이드로[1,4]디옥시노 [2,3-b]피리딘-3-메탄올, 메탄설포네이트(에스테르)(중간체 33)를 수득하였다.
b) 중간체(33)(0.0138mol) 및 포스포러스 옥시클로라이드(0.069mol) 혼합물을 100℃에서 3시간동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 증발건조시켰다. 냉각시킨 잔류물을 주의하여 물로 처리한 후 Na2CO3로 중화시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 증발건조시켜 3.17g의 6-클로로-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노 [2,3-bl피리딘-3-메탄올, 메탄설포네이트(에스테르)(중간체 34)를 수득하였다.
실시예 A.12
a) 브롬(0.009mol)을 DCM(100㎖) 및 Na2CO3포화용액(50㎖)중 2,3-디하이드로-1,4디옥시노 [2,3-b]피리딘-3-메탄올(0.009mol) 용액에 적가하고 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 추가의 브롬(0.009mol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3일이상 동안 교반하였다. Na2SO3몇방울을 가하고 혼합물을 15분동안 교반하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 개방된 단칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH30H 100/0; 98/2)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 0.9g의 7-브로모-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노 [2,3-b]피리딘-3-메탄올(중간체 35)을 수ㄷ그하였다.
b) 메탄설포닐 클로라이드(0.0054mol)를 DCM(50㎖)중 중간체(35) (0.0036mol) 및 트리에틸아민(0.0072mol) 중간체에 적가하고, 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반한 후 물로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켜 1.07g의 7-브로모-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노 [2,3-b]피리딘-3메탄올, 메탄설포네이트(에스테르)(중간체 36)를 수득하였다.
실시예 A.13
a) 클로로(1,1-디메틸에틸) 디메틸-실란(0.020mol)을 DMF(100㎖)중 중간체(38)(0.010mol) 및 1H-이미다졸(0.020mol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물/에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 잔류물을 실리카겔상에서 개방된 단칼럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/에틸 아세테이트 90/100)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 2.4g의 7-브로모-3-[[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]메틸]-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘(중간체 37)을 수득하였다.
b) 질소하의 반응. THE중 중간체(37)(0.00194mol) 용액을 -78℃으로 냉각시켰다. BuLi(0.00214mol, 2.5M)을 적가하고 혼합물을 -78℃에서 75분동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄(0.0214mol)을 가하고 반응 혼합물을 45분동안 교반하였다. NH4Cl 포화수용액을 가하고 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/에틸 아세테이트 80/20)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 0.24g의 3-[[ [(1, 1-디메틸에틸) 디메틸실릴]옥시]메틸]-2,3-디하이드로-7-메틸-[1,4]디옥시노 [2,3-b]피리딘(중간체 38)을 수득하였다.
c) 질소 대기하의 반응. TBAF, 1M/THF(0.00122mol)을 THF 무수물(5㎖)중 중간체(41)(0.00081mol) 용액에 가하고 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 물을 가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켜 0.147g의 2,3-디하이드로-7-메틸-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-메탄올(중간체 39)을 수득하였다.
d) 메탄설포닐 클로라이드(0.00103mol)를 DCM중 중간체(39)(0.00081mol) 및트리에틸아민(0.0019mol) 혼합물에 가하고 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 30분동안 0℃에서 교반하였다. 물을 가하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켜 0.208g의 2,3-디하이드로-7-메틸-[1,4]디옥시노 [2,3-b]피리딘-3-메탄올 메탄설포네이트(에스테르)(중간체(40)를 수득하였다.
실시예 A.14
a) DCM(50㎖) 및 포화된 Na2C03(50㎖)중 중간체(2-a)(0.03mol) 용액에 브롬(0.09mol)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 이어서 Na2S03-용액(10%)을 가하고 혼합물을 5분동안 실온에서 교반한 후 포화된 Na2C03용액으로 중화시켰다. 수층을 DCM으로 추출하고 분리된 결합 유기층(separated combined organic layer)을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 개방된 단칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/(MeOH/NH3포화) 95/5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 고성능 액체 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(MeOH/NH3 포화) 97/3)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 2.7g의 (S)7-브로모-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노 [2,3-b]피리딘-3-메탄올(중간체 41) 및 0.26g의 8-브로모-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노 [2,3-b]피리딘-3-메탄올(중간체 42)를 수득하였다.
b) DCM(5㎖)중 중간체(42)(0.0014mol) 및 트리에틸아민(0.0028mol) 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(0.0021mol)를 실온에서 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반한 후 물로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켜 0.42g의 (S)-8-브로모-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-메탄올 메탄설포네이트(에스테르)(중간체(43)를 수득하였다.
실시예 A.15
a) THF(163㎖)중 디아젠디카복실산 디에틸 에스테르(0.1572mol) 용액을 THF(276㎖)중 4-클로로-3-피리디놀(0.1429mol), 2-프로펜-1-올(0.1572mol) 및 트리페닐-포스핀(0.1572mol) 혼합물에 적가하고 얼음 배쓰로 질소 흐룸하에 냉각시켰다. 형성된 혼합물을 얼음 배쓰상에서 15분동안 및 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 Na2C03포화용액으로 세척하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발건조시켰다. 잔류물을 DIPE로 처리하고 형성된 고체를 여과하고 버렸다. 여액을 증발건조시키고 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고 형성된 고체를 재여과하고 버렸다. 여액을 증발건조시키고 잔류물을 실리카겔상에서 개방된 단칼럼 크로마토그래피(용리제: DCM/2-프로파논 99/1; 98/2)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 7.9g의 4-클로로-3-(2-프로페닐옥시)- 피리딘(중간체(44)을 수득하였다.
b) 질소 흐름하에 DME(170㎖)중 NaH 60%(0.11mol) 혼합물에 벤젠메탄올(0.0698mol)을 적가하고 혼합물 실온에서 30분동안 교반하였다. 이어서 DME(170㎖)중 중간체(44)(0.046mol) 용액을 적가하고 생성된 혼합물을 밤새도록 교반하고 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발건조시켰다. 잔류물을실리카겔상에서 개방된 단칼럼 크로마토그래피(용리제: DCNV2-프로파논/MeOH 100/0/0; 96/4/0; 96/0/4; 90/0/10)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 6.2g의 4-(페닐메톡시)-3-(2-프로페닐옥시)-피리딘(중간체 45)를 수득하였다.
c) DCM(64㎖)중 중간체(45)(0.0256mol) 용액에 브롬(0.0256mol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3포화용액 및 10% Na2SO3용액 몇방울으로 세척하고 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발건조시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 개방된 크로마토그래피(용리제: DCMIMeOH 100/0,99/1,98/2)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 6.68g의 3-(2,3-디브로모프로폭시)-4-(페닐메톡시)-피리딘(중간체 46)을 수득하였다.
d) DCM(270㎖)중 중간체(46)(0.0166mol) 용액에 FeCl3(0.033mol)을 소량씩 가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화용액 및 희석된 포타슘 소듐 타르트레이트로 처리한 후 셀라이트상에서 여과하였다. 용매를 증발건조시키고 잔류물을 메탄올로 처리한 후 여과하였다. 여액을 증발건조시키고 잔류물을 2,3-디하이드록시 부탄디오산, 에탄올중 모노포타슘 모노소듐 염(1g)으로 처리하고 18시간동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고 여액을 증발건조시켰다. 잔류물을 물로 세척하고 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발건조시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 플래쉬칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트/(MeOH/NH3) 96/4)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 0.52g의 2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘(중간체 47)을 수득하였다.
실시예 A.16
a) 5-브로모-피리미딘(0.063mol)을 0℃에서 2-프로펜-1-올(4.03mol)에 서서히 가하고 이 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서 NaH 60%(0.126mol)를 가하고 반응 혼합물을 48시간동안 교반하고 환류시켰다. 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 개방된 단칼럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/에틸 아세테이트 50/50)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 2.3g의 5-(2-프로페닐옥시)-피리미딘(중간체 48)을 수득하였다.
b) DCM(250㎖)중 중간체(48)(0.0169mol) 용액에 브롬(0.0186mol)을 서서히 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 Na2C03포화용액 및 Na2SO3용액(10%) 몇방울로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 개방된 단칼럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/에틸 아세테이트 66/33; 50/50)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 3.85g의 3-(2,3-디브로모프로폭시)-피리딘(중간체 49)을 수득하였다.
c) 물(5㎖)중 중간체(49)(0.0123mol) 및 H2SO4(0.0135mol) 용액에 CH3CO3H35%(0.0246mol)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 개방된 단칼럼 크로마토그래피(용리제:에틸 아세테이트/(MeOH/NH3) 95/5).원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 2.83g의 5-(2,3-디브로모프로폭시)-4(3H)-피리미디논(중간체 50)을 수득하였다.
d) 에탄올(100㎖)중 중간체(50)(0.0091mol) 및 NaHC03(0.0113mol) 혼합물을 16시간동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 개방된 단칼럼 크로마토그래피(용리제:헥산/에틸 아세테이트 66/33; 50/50)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 1.1g의 7-(브로모메틸)-6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노 [2,3-d]피리미딘(중간체 51)를 수득하였다.
실시예 A.17
a) 아르곤 흐름하의 반응. 에탄올(225㎖)중 1-아미노-3-디벤질아미노프로판 (0.195mol)을 실온에서 교반하였다. 에틸 프로페노에이트(0.2mol)를 혼합물에 붓고 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카셀상 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/헥산/CH30H 50/45/5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 27g의 N-[3-[비스(페닐메틸)아미노]프로필]-β-알라닌, 에틸 에스테르(중간체 52)를 수득하였다.
b) 중간체(52)를 에탄올(150㎖)중에서 교반하였다. HCl/2-프로판올(60㎖) + 물(2㎖)로 혼합물을 산성화하였다. 혼합물을 15분동안 교반하였다. 용매를 60℃에서 증발건조시켰다. 에탄올을 잔류물에 가하였다. 용매를 증발시켰다. 물중 메탄올 혼합물(70: 30; 200㎖)을 잔류물에 가하고 혼합물을 교반한 후 완전히 용해될 때까지 서서히 가온시켰다. 산성 용액을 (30분에 걸쳐, 아르곤하에) 물중 메탄올 혼합물(70:30; 100㎖)중 KOCN(0.100mol) 용액에 적가하고 실온에서 교반하고 pH를 8로부터 6으로 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19시간동안 교반하였다. 추가의 KOCN(0.32 g)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 90분동안 교반하였다. 추가의 KOCN(0.9 g)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 75분동안 이어서 95℃에서 6일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 진한 HCl(20㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 2시간동안 교반한 후 실온에서 밤새도록 방치하였다. 침전물을 여과하고 여액을 교반하고 3시간동안 얼음 배쓰상에서 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 19.6g의 1-[3-[비스(페닐메틸) 아미노]프로필]디하이드로-2, 4(1H, 3H)- 피리미딘디온(중간체 53)을 수득하였다.
c) 메탄올(150㎖)중 중간체(53)(0.010mol)를 50℃에서 촉매로서 탄소상의 팔라듐(10%, 1g)으로 수소화하였다. 수소(2 당량) 흡입 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 톨루엔을 가하고 회전식 증발기상에서 공비시켰다. 잔류물을 온화한 흐름의 질소하에서 건조시켰다. 톨루엔을 가하고 회전식 증발기상에서 공비시켰다. 잔류물을 DCM(50㎖)중에서 교반하였다. NaOCH3(0.504 g)를 가하고 반응 혼합물을 질소하에 1시간동안 교반하였다. 추가의 메탄올(25㎖)을 가하고 혼합물 을 30분동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 여액을 진공에서 증발시켜, 1.54g의 1-(3- 아미노프로필) 디하이드로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(중간체 54)을 수득하였다.
B.최종 화합물의 제조
실시예 B.1
중간체(1)(0.00815mol), 1-(3-아미노프로필) 테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(0.00815mol) 및 CaO(0.022mol) 혼합물 (26.5㎖)을 Parr 기기내에서 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 과량의 CaO를 여과하였다. 여액을 증발건조시켰다. 잔류물을 실리카셀상 개방된 칼럼 크로마토그래피(용리제 1: CH2Cl2/CH30H 90/10 및 용리제 2: CH2Cl2/(CH30H/NH3) 96/4)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 HPLC(용리제: CH2Cl2/(CH30H/NH3) 93/7)에 의해 다시 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 0.88g의 (±)-1-[3-[[(2,3-디하이드로-1,4-디옥시노 [2,3-b]피리딘-3-일) 메틸]아미노]프로필]테트라하이드로-2(1H) 피리미디논(화합물 1)을 수득하였다.
실시예 B.2
중간체(6)(0.0092mol) 및 중간체(13)(0.0183mol)을 100℃에서 2시간동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 실리카겔상에서 개방된 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH30H 90/10)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 세척한 후, 건조시켜 1.48g의 (±)-1-[3-[(1, 3-디옥솔로[4,5-b]피리딘-2-일메틸) 아미노]프로필]테트라하이드로-5, 5-디메틸-2(1H)-피리미디논(화합물 10)을 수득하였다.
실시예 B.3
2-(브로모메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘(0.007mol) 및 1-(3-아미노프로필)테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(0.014mol) 혼합물을 100℃에서 2시간동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 DCM으로 처리하고 생성된 고체를 여과하고 버렸다. 여액을 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 개방된 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH30H 84/16,CH2Cl2/(CH30H/NH3) 90/10)에 의해 정제하였다. 가장 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고 에탄디오산 염(1: 1)으로 전환시킨 후, 여과하고 에탄올로부터 재결정하여 0.45g의 (±)-1[3-[[(3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]아미노]프로필]테트라하이드로2(1H)-피리미디논 에탄디오에이트(1:1)(화합물 9)를 수득하였다.
실시예 B.4
메탄올(30㎖)중 2,3-디하이드로-N-(페닐메틸)-1,4-디옥시노[2,3-b]피리딘-3-메탄아민(0.0059mol) 및 중간체(18)(0.00497mol)를 밤새도록 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 개방된 단칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/2-프로파논 96/4,90/10 및 80/20), 이어서 CH2C12/CH30H 96/4 및 90/10)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 1.29g의 (±)-1-[3-[[(2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)메틸](페닐메틸)아미노]-2-하이드록시프로필]-2, 4-이미다졸리딘디온(화합물 12)수득하였다.
실시예 B.5
메탄올(40㎖)중 화합물(12)(0.0031mol) 용액을 Parr 기기내 50℃에서 촉매로서 탄소상의 팔라듐(10%, 0.13 g)으로 수소화하였다. 수소(1 당량) 흡입 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카셀상에서 HPLC(용리제: CH2Cl2/(CH30H/NH3) 90/10 내지 92.5/7.5의 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 0.3g의 1-[3-[[(2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]아미노]-2-하이드록시프로필]-2,4-이미디아졸리딘디온(화합물 13)을 수득하였다.
실시예 B.6
에탄올중 수산화칼륨(0.0022mol)을 에탄올중 화합물(44)(0.0012mol)에 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간동안, 이어서 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 RP BDS상에서 HPLC(Hyperprep C18(100Å, 8㎛; 용리제: H20/CH3CN(0분) 100/0,(24분) 63/37,(24.01-32분) 0/100)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 0.050g의 화합물(50)을 수득하였다.
실시예 B.7
질소 대기하의 반응. 화합물(R268652)(0.0037mol)을 THF(120㎖)중에서 교반하고 빙수 배쓰상에서 냉각시켰다. 리튬보로하이드라이드(0.0074mol; THF중 3.7㎖의 2 M 용액)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물 을 5시간동안 교반하고 환류시킨 후 실온에서 주말동안 교반한 후, 밤새도록 교반하고 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 추가의 리튬보로하이드라이드(0.0074mol) 를 가하고 밤새도록 반응 혼합물을 교반하고 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 물을 가하였다. 혼합물을 50% NaOH로 알칼리화시킨 후, 유기 용매(THF)를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH30H 95/5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 소량의 ACN에 용해시키고 완전히 용해될 때까지 가온시킨 후 얼음 배쓰상에서 냉각시키고 생성된 침전물을 여과하고 세척하고 건조시켜 0.7g의 화합물(51)을 수득하였다.
실시예 B.8
클로로포름(34㎖)중 메타-클로로퍼벤조산(0.0027mol) 용액을 -50℃으로 냉각시킨 클로로포름(8㎖)중 화합물(14)(0.0024mol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 -50℃ 내지 -29℃ 온도에서 1시간동안 교반하였다. 이어서 메탄올 및 K2C03을 가하였따.형성된 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후 여과하였다. 고체를 CH2Cl2/CH30H(80/20)로 세척하고 여액을 증발건조시켰다. 혼합물을 CH2Cl2/CH30H/(CH30H/NH3)로 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(80/20/0; 85/0/15; 80/0/20)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회수하고 DCM으로 세척하였다. 용매를 여과하고 증발시켜 0.44g의 화합물(40)을 수득하였다.
실시예 B.9
화합물(60)(0.0091mol)을 정제하고 키랄 AD상의 고성능 액체 크로마토그래피 (용리제: C2H5OH/CH3CN(64/36))에 의해 분리하였다. 생성된 분획을 회수하고 용매를 증발시키고 각 잔류물을 에탄올에 용해시키고 에탄디오산 염(1:1)으로 전환시켰다. 0.7g의 화합물(27), [α]D 20=-42.50°(CH3OH중 c=25.06 mg/5㎖ ), mp.212℃; 및 0.9g의 화합물(28), [α]D 20=+42.77°(CH3OH중 c=25.72 mg/5㎖), mp.216℃.
실시예 B.10
1,4-디옥산(300㎖)중 중간체(3)(0.04mol), 1-(4-피페리디닐)-2-이미다졸리디논(0.05mol) 및 NaHC03(0.09mol) 혼합물을 60시간동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 및 DCM에 분배하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH30H 95/5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에 용해시키고 여과하고 건조시켜 6.13g(48.3%)의 화합물(19)(mp.132℃; [α]D =-41.70°(메탄올중 c=24.34 mg/5㎖)을 수득하였다.
실시예 B.11
디옥산(400㎖)중 중간체(54)(0.058mol) 혼합물을 교반하였다. 중간체(3) (0.029mol) 및 CaO(2.4 g) 혼합물을 가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. DCM 및 물을 잔류물에 가하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 고성능 액체 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고 에탄디오산 염(1: 1)으로 전환시켰다. 형성된 침전물을 여과하고 건조시켜 1.5g의 (S)-1-[3-[[(2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]아미노]프로필]디하이드로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(화합물 25), mp.186; [α]D 20=-37.46°,(c=26.56 mg/5㎖ DMF).
실시예 B.12
a) 디옥산(100㎖)중 중간체(3)(0.041mol), 벤질아민(0.041mol) 및 NaHCO3(0.11mol) 혼합물을 48시간동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 및 DCM에 용해시켰다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH30H 95/5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 (S)-2,3-디하이드로-N-(페닐메틸)[1,4]디옥시노 [2,3-b]피리딘-3-메탄아민(중간체 55)을 수득하였다.
b) 중간체(55)(0.0195mol)를 에탄올(50㎖)에 용해시켰다. 2-프로펜니트릴(0.02mol)을 가하고 반응 혼합물을 밤새도록 교반하고 환류시켰다. 추가의 2-프로펜니트릴(0.02mol)을 가하고 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고 환류시켰다. 추가의 2-프로펜니트릴(0.02mol)을 가하고 반응 혼합물을 6시간동안 교반하고 환류시켰다. 추가의 2-프로펜니트릴(0.02mol)을 가하고 반응 혼합물을 밤새도록 교반하고 환류시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH30H 97/3)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 6.0g의 (S)-3-[[(2,3-디하이드로 [1,4]디옥시노 [2,3b]피리딘-3-일)메틸](페닐메틸)아미노]-프로판니트릴(중간체 56)을 수득하였다.
c) NH3(400㎖)로 포화된 메탄올중 중간체(56)(0.0195mol) 혼합물을 촉매로서 레이니 니겔(1g)으로 수소화하였다. 수소(2 당량) 흡입 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH30H/NH3) 90/10)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 2.7g의 (S)-Nl-[(2,3-디하이드로 [1,4]디옥시노 [2,3-b]피리딘-3-일) 메틸l-Nl-(페닐메틸)-1, 3-프로판디아민(중간체 57)을 수득하였다.
d) 에틸 모노브로모아세테이트(0.0032mol)을 THF(30㎖)중에 용해시켰다. 이 용액을 THF(50㎖)중 중간체(57)(0.0032mol) 및 트리에틸아민(0.0048mol) 혼합물에 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 및 DCM에 분배하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH30H/NH3) 99/1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 0.8g의 (S)-[[3-[[(2,3-디하이드로[1,4]디옥시노 [2,3-b]피리딘-3-일)메틸](페닐메틸) 아미노]프로필 아미노]-아세트산, 에틸 에스테르(중간체 58)를 수득하였다.
e) 디옥산(7.3㎖) 및 THF(2.4㎖)중 중간체(59)(0.002mol) 혼합물을 실온에서 교반하였다. 트리메틸실릴 이소시아테이트(0.0023mol)를 가하고 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HCl(6 N; 6.2㎖)에 용해시킨 후, 1시간동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 NH40H/ㅇ러음에 붓고 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켜 0.4g의 (S)-1-[3-[[(2,3-디하이드로 [1,4]디옥시노 [2,3-b]피리딘-3-일) 메틸](페닐메틸) 아미노]프로필]- 2, 4-이미다졸리딘디온(중간체 60)을 수득하였다.
f) 메탄올(50㎖)중 중간체(61)(0.001mol)를 촉매로서 탄소상의 팔라듐(0.2 g)으로 수소화하였다. 수소(1 당량) 흡입 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고 에탄디오산 염(1:1)으로 전환시켜, 0.3g의 화합물(30),(mp.190℃; [α]D 20=-35-99°(DMF중 c=24.87 mg/5㎖)을 수득하였다.
표 F-1 내지 표 F-7은 상기 실시예중 하나에 따라 세조되는 화합물을 열거한다. 하기 약어를 사용하였다: .C2H204는 에탄디오산 염을 나타낸다.
표 F-1
표 F-2
표 F-3
표 F-4
표 F-5
표 F-6
표 F-7
C.약물학적 실시예
C.1.전기 압력 조절기에 의해 측정된 의식이 있는 도그의 위긴장도
위긴장도를 액주압력법(manometric method)에 의해 측정할 수 없다. 그러므로 전기 압력 조절기를 사용하였다. 이로써 의식이 있는 도그의 생리 패턴 및 위긴장도 조절 및 이 긴장상태에서 시험-화합물의 효과를 연구할 수 있다.
압력 조절기는 더블-루멘 14-프렌치 폴리비닐 튜브에 의해 초박편의 (ultrathin) 이완성(flaccid) 폴리에틸렌 백(최대 부피: ±700㎖)에 연결된 공기 주입 시스템으로 구성된다. 압력을 일정하게 유지하면서, 위내(intragastric) 백안의 공기 부피 변화를 기록하여 위긴장도 변화를 측정하였다. 전기 피드백 시스템에 의해 백안의 공기 부피를 변화시키면서, 위내로 도입된 이완성 에어-필드백(flaccid air-filled)안의 압력(미리 선택됨)을 일정하게 유지시켰다.
따라서, 일정한 위내 압력에서 위내 부피의 변화(감소 또는 증가 조사)로서 위의 운동성(수축 또는 이완)을 압력 조절기로 측정하였다. 압력 조절기는 전기 계전기(electronic relay)에 의해 주입-흡기 시스템에 연결된 스트레인 게이지 (strain gauge)로 구성된다. 스트레인 게이지 및 주입 시스템 모두는 더블-루멘 폴리비닐 튜브에 의해 초박편 폴리비닐 백에 연결된다. 압력 조절기의 다이얼에 의해 위내 백에서 유지되는 압력 수준을 선택할 수 있다.
7-17kg 중량의 암컷 비글을 훈련시켜 파플로프 프레임(Pavlov frame)에서 안정시켰다. 통상의 마취 및 무균성 사전 처리하에 위 캐뉼라(gastric cannula)를 삽입하였다. 정중 개복술(median laparotomy) 후, 위벽을 통해 라타세트(Lartajet) 신경의 상부 약 2cm 세로로 절개하였다. 봉합실을 이중으로 펄싱(pursing)하여 캐뉼라를 위벽에 안착시키고 좌사분부(quandrant)의 늑하부에 자창(stab wound)을 유발하였다. 도그에게 2주의 회복기를 주었다.
시험 초기에 캐뉼라를 오픈하여 잔존하는 위즙 또는 음식물을 제거하였다. 필요한 경우, 40 내지 50㎖의 미온수로 위를 세척하였다. 초박편 백의 압력 조절기를 위 캐뉼라를 통해 위의 위저부에 위치시켰다. 시험하는 동안 위내 백의 언폴딩(unfolding)을 용이하게 하기 위하여 300-400㎖의 용량을 백 내로 주입하였다. 이 공정을 2회 반복하였다.
최대 90분의 안정기동안 위 부피가 15분동안 6mmHg(약 0.81 kPa)의 일정한 압력으로 안정적일 때 시험 화합물을 피하(S.C.) 또는 십이지장내(I.D.) 투여하였다. 시험 화합물을 스크리닝하고, 즉, 0.63mg/kg에서 위 부피의 변화를 측정하였다. 스크리닝하는 동안 시험 화합물이 효능을 나타내는지를 다른 투여량 및 경로로 시험하였다. 표 C-1은 시험 화합물(0.63mg/kg)의 S.C.또는 I.D.투여한 후 1시간 동안의 위저부의 이완에 대한 부피 변화의 평균값을 요약한다.
표 C-1 :
*:0.04mg/kg 농도의 시험 화합물로 측정된 부피의 최대 변화
C.2 뇌저동맥상의 혈관수축 작용
피그(소듐 펜토바르비탈로 마취됨)로부터 채취한 뇌저동맥 분절을 등척성 긴장(isometric tension)을 기록하기 위하여 기관 배쓰에 올려놓았다. 표본을 Krebs-Henseleit 용액에서 배쓰시켰다. 이 용액을 37℃에 유지시키고 95% 02-5% CO2혼합 가스를 공급하였다. 2그램의 기본 긴장도를 얻을 때까지 표본을 잡아 당겼다.
표본을 제작하여 세로토닌(3x10-7M)으로 수축시켰다. 세로토닌 수축에 대한 반응을 측정하고 연속하여 세로토닌을 세척하였다. 반응이 안정적일 때까지 이 방법을 반복하였다. 연속하여 시험 화합물을 기관 배쓰에 투여하고 표본의 수축을 축정하였다. 이 수축 반응을 앞서 측정된 세로토닌에 대한 반응의 퍼센트로서 나타내었다.
ED50값(몰랄 농도)는 세로토닌으로 획득한 수축 반응의 50%를 일으키는 시험 화합물의 농도로서 정의된다. ED50값은 상이한 3개의 표본에 대한 시험으로부터 평가된다.

Claims (10)

  1. 화학식(I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 N-옥사이드 형태, 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염, 또는 그의 4급 암모늄 염:
    상기 식에서,
    -al=a2-a3=a4-는
    의 2가 라디칼이고;
    -Z1-Z2-는
    의 2가 라디칼이며
    (여기에서, 가능하게는, 임의로 동일하거나 상이한 탄소 또는 질소 원자상의 하나 또는 두개의 수소 원자는 하이드록시, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐, 또는 할로, 하이드록시, C3-6사이클로알킬, 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-6알킬에 의해 대체될 수 있고;
    Y1는 산소 또는 황이다);
    Alk1은 C1-4알킬카보닐, 카보닐C1-4알킬, C1-4알킬카보닐C1-4알킬, 카보닐, 또는 하이드록시, 할로, 아미노, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시, C1-4알킬옥시이미노, 페닐C1-4알킬아미노, C1-4알킬옥시카보닐C1-6알케닐, 시아노C1-6알케닐 또는 C1-6사이클로알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시에 의해 임의로 치환된 C1-6알칸디일이고;
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C1-6알킬옥시, 하이드록시카보닐, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시, 또는 C3-6사이클로알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시로부터 선택되며;
    R4는 수소, 하이드록시카보닐, 페닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, N-피롤리디닐카보닐, N-피페리디닐카보닐, N-호모피페리디닐카보닐, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐C1-4알킬, C3-6사이클로알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시, 또는 하이드록시, 시아노, 아미노, 페닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    -A-는 식
    의 2가 라디칼이며
    여기에서, m은 0 또는 1이고;
    Alk2는 C1-4알킬카보닐C1-4알킬; 페닐; C3-6사이클로알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시; 하나 이상의 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시, C3-6사이클로알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시, 페닐; 또는 하나 이상의 하이드록시, 할로, 아미노, 하이드록시카보닐, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시, C3-6사이클로알킬, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬, 또는 결합하는 탄소 원자와 함께 C3-6사이클로알킬을형성할 수 있는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 2가 라디칼이며;
    R6는 수소, C1-4알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 아미노C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 또는 C3-6사이클로알킬카보닐옥시C1-4알킬옥시카보닐옥시이고;
    R5는 식
    의 라디칼이며
    여기에서, n은 1 또는 2이고;
    p1은 0이고, p2는 1 또는 2이거나; p1은 1 또는 2이고 p2는 0이고;
    X는 산소, 황, NR9또는 CHN02이며;
    Y2는 산소 또는 황이고;
    R7은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 페닐메틸이며;
    R8은 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 페닐메틸이고;
    R9는 시아노, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬옥시카보닐 또는 아미노카보닐이고;
    R10은 수소 또는 C1-6알킬이거나; R9및 R10은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 또는 C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시로 임의로 치환된 모르폴리닐 그룹을 형성할 수 있고;
    Q는 식
    의 2가 라디칼이거나
    (여기에서, 임의로 동일하거나 상이한 탄소 원자상의 하나 또는 두개의 수소 원자는 C1-4알킬, 하이드록시 또는 페닐에 의해 대체될 수 있다);
    Q는 식
    의 2가 라디칼이다.
  2. 제 1항에 있어서, R5가 식(d-1)의 라디칼(여기에서, X는 산소이고, Q는 식(e-2) 또는 (e-5)의 라디칼이다)인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 2가 라디칼 -a1=a2-a3=a4-이 식(a-1), (a-2) 또는 (a-4)이고; 2가 라디칼 -Zl-Z2-이 식(b-1), (b-2) 또는 (b-4)이며(여기에서, R4는 수소이다); Alkl는 -CH2-이며; 2가 라디칼 -A-는 식(c-1) 또는 (c-2)이고; R5는 식(d-1)의 라디칼(여기에서, X는 산소이고, R7는 수소이며, Q는 (e-1), (e-2), (e-5) 또는 (e-7)이다)인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 2가 라디칼 -al=a2-a3=a4-이 식(a-1), (a-2) 또는 (a-4)이고; 2가 라디칼 -Zl-Z2-이 식(b-1), (b-2) 또는 (b-4)(여기에서, R4는 수소이다); Alk1은 -CH2-이고; 2가 라디칼 -A-이 식(c-2)(여기에서, R6이 하이드록시메틸이다)이고; R5이 식(d-1)의 라디칼(여기에서, X가 산소이고, R7이 수소이고, Q는 식(e-1), 식(e-2), 식(e-5) 또는 식(e-7)이다)인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, 2가 라디칼 -al=a2-a3=a4-이 식(a-1), (a-2) 또는 (a-4)이고; 2가 라디칼 -Z1-Z2-이 식(b-1), (b-2) 또는 (b-4)이며(여기에서, R4는 수소이다); Alk1은 -CH2-이며; 2가 라디칼 -A-은 식-CH2-CHOH-CH2-이고; R5은 식(d-1)의 라디칼(X는 산소이고, R7은 수소이며, Q는 식(e-1), 식(e-2), 식(e-5) 또는 식(e-7)이다)인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 화합물이
    1-[1-[(2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-4-피페리디닐]-2-이미다졸리디논;
    1-[1-[(2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-4-피페리디닐]테트라하이드로-2(1H)-피리미디논;
    1-[3-[[(2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]아미노]프로필]디하이드로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온; 및
    1-[3-[[(2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]아미노]프로필]-2,4-이미다졸리딘디온, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염, 입체화학적 이성체 형태, 또는 N-옥사이드 형태인 화합물.
  7. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 6항중어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 밀접하게 혼합하여 제 7항의 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  9. 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  10. a) 반응-불활성 용매 및, 임의로 적절한 염기의 존재하에 화학식(II)의 중간체를 화학식(III)의 중간체로 알킬화하거나;
    b) 화학식(IV)의 중간체(여기에서, Alk1'는 직접 결합 또는 C1-5알칸디일이다)를 화학식(III)의 중간체로 환원적 알킬화하거나;
    c) 화학식(V)의 중간체(여기에서, Alk1'는 직접 결합 또는 C1-5알칸디일이다)를 화학식(III)의 중간체와 반응시키거나,
    d) 화학식(I)의 화합물을 본 분야의 공지된 전환 반응에 따라 서로 전환시키거나; 원하는 경우, 화학식(I)의 화합물을 산부가염으로 전환시키거나, 반대로 화학식(I)의 화합물의 산부가염을 알칼리를 사용하여 유리 염기 형태로 전환시키고; 원하는 경우 그의 입체화학적 이성체 형태를 제조하는, 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    -Z1-Z2-, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Alk1및 Alk2는 제 1항에 정의된 바와 같고, W는 적절한 이탈 그룹이다.
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