UA74576C2 - Compounds of dioxinepyridines, a method for producing thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon and a method for producing thereof - Google Patents
Compounds of dioxinepyridines, a method for producing thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon and a method for producing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA74576C2 UA74576C2 UA20021210045A UA20021210045A UA74576C2 UA 74576 C2 UA74576 C2 UA 74576C2 UA 20021210045 A UA20021210045 A UA 20021210045A UA 20021210045 A UA20021210045 A UA 20021210045A UA 74576 C2 UA74576 C2 UA 74576C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- group
- сно
- mol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 195
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- -1 C3-6cycloaalcyl Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 116
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 3
- 101150071927 AANAT gene Proteins 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 144
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 8
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 122
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 51
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 42
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 39
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 32
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 31
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 31
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 18
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 14
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 210000002599 gastric fundus Anatomy 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinan-2-one Chemical compound OC1=NCCCN1 NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 3
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 3
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 3
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIZVCIIORGCREW-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxene Chemical compound C1COC=CO1 HIZVCIIORGCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQXKCSSNQJUVML-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminopropyl)-1,3-diazinan-2-one Chemical compound NCCCN1CCCNC1=O HQXKCSSNQJUVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDHUNHGZUHZNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCC(C)(C)CN DDHUNHGZUHZNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- NNOYLBKZPCUCQT-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 NNOYLBKZPCUCQT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N quinoline;sulfane Chemical compound S.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036977 tonic contraction Effects 0.000 description 2
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N (3s)-3-amino-4-oxo-4-[[(2r)-1-oxo-1-[(2,2,4,4-tetramethylthietan-3-yl)amino]propan-2-yl]amino]butanoic acid;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWKGOKOFYKUBN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminopropyl)-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound NCCCN1CCC(=O)NC1=O HQWKGOKOFYKUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- FRUZRIBBHRXRGB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chloropyridin-3-yl)methylamino]-3-phenylmethoxypropan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC(O)CNCC1=CC=CN=C1Cl FRUZRIBBHRXRGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YMQKNCXIAQYUQU-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1C1CCNCC1 YMQKNCXIAQYUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPDTTZWHFZUVCL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C=CCN1CC(=O)NC1=O KPDTTZWHFZUVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKDNBOAOTQCXLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;potassium;sodium Chemical compound [Na].[K].OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O ZKDNBOAOTQCXLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHMGAYZIVOJGBI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CN=C1Cl CHMGAYZIVOJGBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- VEKIYFGCEAJDDT-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylpyridine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CN=C1 VEKIYFGCEAJDDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOOFRGQJDXFEOO-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dibromopropoxy)-4-phenylmethoxypyridine Chemical compound BrCC(Br)COC1=CN=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QOOFRGQJDXFEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVONKOMZRJZDX-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dibromopropoxy)pyridine Chemical compound BrCC(Br)COC1=CC=CN=C1 IOVONKOMZRJZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHFFJSGHIFFJZ-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethoxy)-4-prop-2-enoxypyridine Chemical compound COCOC1=CN=CC=C1OCC=C WIHFFJSGHIFFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICDSWZBXIZCMHR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyridine-2-carbaldehyde Chemical compound OC1=CC=CN=C1C=O ICDSWZBXIZCMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHEQVHAIRSPYDK-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CC1=CC(C)=NC(O)=N1 WHEQVHAIRSPYDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXZQISZDFGOTI-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)-3-(2-hydroxyethyl)-1-piperidin-1-ylimidazolidin-2-one Chemical class O1C(COC2=C1C=CC=C2)C2N(C(N(C2)N2CCCCC2)=O)CCO GLXZQISZDFGOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXQQCCZSJKOMIJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-prop-2-enoxypyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1OCC=C MXQQCCZSJKOMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQORRJKLCCMNPX-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC=C1Cl GQORRJKLCCMNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMGLFTNJYVXGTB-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutane-1,3-diamine Chemical compound NCCC(N)CC1=CC=CC=C1 FMGLFTNJYVXGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFLGPNICSUFNLI-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-3-prop-2-enoxypyridine Chemical compound C=CCOC1=CN=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RFLGPNICSUFNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=CN=CN=C1 GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- MEQZMDQOURNKSB-UHFFFAOYSA-N 5-prop-2-enoxypyrimidine Chemical compound C=CCOC1=CN=CN=C1 MEQZMDQOURNKSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004377 Alitame Substances 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 102100032306 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002989 Euphorbia neriifolia Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000167880 Hirundinidae Species 0.000 description 1
- 101000798306 Homo sapiens Aurora kinase B Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000019409 alitame Nutrition 0.000 description 1
- 108010009985 alitame Proteins 0.000 description 1
- 150000004973 alkali metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 102000005840 alpha-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004500 asepsis Methods 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVIGPQSYEAOLAD-UHFFFAOYSA-L disodium;dodecyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCCCCCOP([O-])([O-])=O YVIGPQSYEAOLAD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000010794 food waste Substances 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000019525 fullness Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- KXBUDXGDASOGBX-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylpropane-1,3-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCN)CC1=CC=CC=C1 KXBUDXGDASOGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N propanenitrile Chemical compound C[CH]C#N VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diol Chemical compound OC1=CC=CN=C1O GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003979 response to food Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001688 serotonin response Effects 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових сполук формули (І), які мають властивості релаксації дна шлунку. Надалі 2 даний винахід стосується способів отримання таких сполук, фармацевтичних композицій, які містять вищевказані сполуки, а також використання вищевказаних сполук як медикаментів для відновлювання порушеної акомодації дна шлунку.
Патент Німеччини ОЕ-2,400,094, опублікований 18 липня 1974 року, розкриває 1-(1-(2-(1,4-бензодіоксан-2-іл)-2-гідроксиетил/|-4-піперидил-2-бензімідазолінони, які сприяють зниженню 70 кров'яного тиску.
Патент Німеччини ОЕ-2,852,945, опублікований 26 червня 1980 року, розкриває бензодіоаксанілгідроксиетилпіперидилімідазолідинони, які мають антигіпертензивну дію.
Європейський Патент ЕР-0,004,358, опублікований З жовтня 1979 року, розкриває
М-оксациклоалкілалкілпіперидини корисні як антидепресанти та психостимулятори. 12 Європейський Патент ЕР-0,048,218, опублікований 24 березня 1982 року, розкриває М-оксиди
М-оксациклоалкілалкілпіперидинів, що мають антидепресивну дію.
Міжнародна заявка УУО-93/17017, опублікована 2 вересня 1993 року, розкриває (бензодіоксан, бензофуран або бензопіран) алкіламіно|алкіл-заміщений гуанідин як селективні судинозвужувальні засоби, які є корисними для лікування станів, пов'язаних із розширенням судин, наприклад, мігрені, сильного приступоподібного головного болю с періодичними рецидивами, та головного болю, пов'язаного з судинними захворюваннями.
Міжнародна заявка УУО-95/053837, опублікована 23 лютого 1995 року, стосується похідних дигідробензапіранпіримідину, які також мають судинозвужувальну дію.
Міжнародна заявка УУО-97/28157, опублікована 7 серпня 1997 року, розкриває похідні амінометилхроману як антагоністи (д»-адренергічного рецептору, що є корисними для лікування дегенеративних неврологічних станів. с
Сполуки даного винаходу відрізняються від наведених тут сполук-прототипів структурно, за природою Ге) двовалентного радикалу -а'-а2-аз-а?, замісника КО, та фармацевтично з урахуванням того факту, що несподівано виявилось, що ці сполуки мають властивості релаксації дна шлунку. Крім того, сполуки даного винаходу мають додаткові вигідні фармакологічні властивості, зокрема вони мають малу судинозвужувальну дію с або зовсім її не мають.
Даний винахід стосується сполук формули (і): - 1 юю а ий й а ч м.
ВА-- АІКА--А-- 8 (1)
І! 3 з « ах: -- 2 -4 7 2 а с в! ;» їх стереохімічної ізомерної форми, їх форми М-оксиду, їх фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі або їх солі четвертинної амонієвої основи, де -а!-а2-аЗ-а? є двовалентним радикалом формули -І щ» 1 - 50 4) іме) 60 б5
-М-СН-СНеСН- /((а-1), о -бНЕМ-СНаСН. -(а-2), 0 7 СНеСНАМеСН-і (а-3), -СНеЕСН-СНІМ- /(а-4), з «ММ - СНІ:ІСН- (а-5), -М-СН - МеСн- (а-б), о -М-6Н-СН-М- 00 (а-7), 7бНеМ - МеСН- (а-8), і -СНа:М - СНІМ- (а-9), або -СН-сСН-АМ-М- (а-10); що -77-72- є двовалентним радикалом формули - « ші с о 55
1 4 -Ж-СН(ВЗ-СН»- (6-7), 1 4 -Ж-бН(К)-0- (р-2), 1 4 5 Исн(ВЗ-АСНо-О- (Б-3), 1 4 -4 -СН(К )О-СНо-5- (6-4), 1 4 --сн(В3-СНо-МН- (р-5), -Ж-сН(В-СНо-СН»- (6-6), 1 4 --сСн(К)снНАСН.СН»о- (6-7), 1 4. сч з -К-с(В-СН- (6-8), о 1 45. --с(ВЗ3:СсН-СНо- (Б-9), й 1 4 2-- - -4-с(8З-сн-сНо- (6-10),
ІС)
І; 45. « (ве сН-СсН.-СН»- (р-11), або м. 1 4 и. снАСН(ВЗ- (Б-12), 4 де при необхідності один або два атоми гідрогену на тому ж самому або на різних атомах карбону можуть бути заміщеними гідрокси-групою, Сі далкокси С. 4-алкілом, С. 4-алкілкарбонілом, або С». в-алкілом, при З с потребі заміщеним гало-групою, гідрокси-групою, Сз.6-циклоалкілом або фенілом; з» У е оксигеном або сульфуром;
Аїк! є С.і-алкілкарбонілом, карбоніл Сі.-алкілом, Суі.4-алкілкарбоніл Сі.4-алкілом, карбонілом, або 15 С. вд-алкандіїлом, при потребі, заміщеним гідрокси-групою, гало-групою, аміно-групою, гідрокси С.і.4-алкілом, - Сі. л-алкілокси-групою, гідроксикарбонілом, С. /-алкілоксикарбонілом, амінокарбонілом, моно-або ди (С..4-алкіл) амінокарбонілом, С..-алкілокси С. /-алкілом, С..4-алкілкарбонілокси-групою, Су./-алкілкарбонілокси 1-4-алкілоксикарбоніл-окси-групою, 1-4-алкілоксиіміно-групою, еніл 14-алкіламіно-групою, ве с і боні с і імі фені с і і с Сі л-алкілоксикарбоніл Су в-алкенілом, ціано Сі в-алкенілом або Су. в-циклоалкілкарбонілокси
С. л-алкілоксикарбонілокси-групою;
Ш- В В? та КЗ є кожний незалежно вибраним з гідрогену, Сі в-алкілу, Сз.в-алкенілу, С. в-алкілокси-групи,
Ф гідроксикарбонілу, тригалометилу, тригалометокси-групи, гало-групи, гідрокси-групи, ціано-групи, нітро-групи, аміно-групи, Су. в-алкілкарбоніламіно-групи, С. в-алкілоксикарбонілу, С. д-алкілкарбонілокси-групи, амінокарбонілу, моно-або ди-(Сів-алкіл) амінокарбонілу, аміно С.в-алкілу, моно-або ди-(С- в-алкіл) в аміноС.. в-алкілу, Су. ,-алкілкарбонілокси С. -алкілоксикарбонілокси-групи Сз.в-циклоалкілкарбонілокси
С. л-алкілоксикарбонілокси-групи; іФ) В є гідроген, гідроксикарбоніл, феніл, амінокарбоніл, моно-або ди(Сі.-алкіл) амінокарбоніл, ко С. ,/-алкілокси Сі. д-алкіл, Су. ,-алкілоксикарбоніл, М-піролідинілкарбоніл, М-піперидинілкарбоніл,
М-гомопіперидинілкарбоніл, Су. ,-алкілкарбонілокси Су. ,-алкілоксикарбоніл, С. л-алкілоксикарбоніл 60 Сі-алкіл, Сз.в6-циклоалкілкарбонілокси С. /-алкілоксикарбонілокси-групу або Сі в-алкіл, при потребі, заміщений гідрокси-групою, ціано-групою, аміногрупою, фенілом, моно-або ди(С..-алкіл) аміно-групою, або моно-або ди(С.4.4-алкіл) амінокарбонілом; -А-є двовалентним радикалом формули б5 во (с-1) б б 70 Ї Ї Ї -М У осно --5- | 3 ів Ач Сну (СНЖ- (с-72) (с-3) (с-4) б б 6 КЕ
Ж | т з ) -МмсСнод МИ СЧс ,ч:4 о (СНО (с-5) (с-6) (с-7) Ф де т має значення 0 або 1; -
АЇК2 є двовалентним радикалом, незалежно вибраним з С-.4-алкілкарбоніл С.ч.4-алкілу, фенілу;
С д-циклоалкілкарбонілокси Сі ./-алкілоксикарбонілокси-групи; Сз.в-циклоалкандіїлу, при потребі, заміщеного « одним або більшою кількістю гало-групою, гідрокси-групою, гідроксикарбонілом, гідрокси С../-алкілом,
Сі -алкілокси-групою, С. л-алкілокси Сі. д-алкілом, Су. ,-алкілоксикарбонілом, Су. ,-алкілкарбонілокси в.
С. л-алкілоксикарбонілокси-групою, Сз 6-циклоалкілкарбонілокси С. ./-алкілоксикарбонілокси-групою, фенілом; або Сі-алкілом, при потребі, заміщеним одним або більшою кількістю гідрокси-групою, гало-групою, аміно-групою, гідроксикарбонілом, гідрокси С./-алкілом, Сі.-алкілокси-групою, С. /-алкілокси С../-алкілом, «
С. л-алкілоксикарбонілом, Су. ,-алкілкарбонілокси С. у-алкілоксикарбонілокси-групою, Сз в-циклоалкілом, амінокарбонілом, моно-або ди(С..4-алкіл) амінокарбонілом, або С. в-алкілом, де С. в-алкіл разом з атомом о, с карбону, до якого він приєднаний, може формувати Сз.в-циклоалкіл; "» ее гідрогеном, С..4-алкілом, гало-групою, гідрокси-групою, гідрокси С. /-алкілом, С. -алкілокси-групою, " аміно С../-алкілом, С..-алкілоксикарбонілом, С. /-алкілкарбонілокси С. /-алкілоксикарбонілом, аміно-групою, гідроксикарбонілом, амінокарбонілом, моно-або ди(С..4-алкіл) амінокарбонілом або Сз 6-циклоалкілкарбонілокси
С. /-алкілоксикарбонілокси-групою; і В? є радикалом формули щ» с 8 9 ю Ох -1 20 х Кк ли і
Її ? З в! ср ре св - Во - в щ ,
Мой ки що о" о
Ф. (а) (8-2) (а-3) (0-4). (9-5) ко де п має значення 1 або 2; р" має значення 0, та р2 має значення 1 або 2; або р" має значення 1 або 2, та р2 має значення 0; 60 Х є оксигеном, сульфуром, МАЕ? або СНМО»;
У2 є оксигеном або сульфуром;
В є гідрогеном, С..в-алкілом, Сз.6-циклоалкілом, фенілом або фенілметилом; 28 є Су в-алкілом, Сз.в-циклоалкілом, фенілом або фенілметилом; 65 В є ціано-групою, Су. в-алкілом, Сз.6-циклоалкілом, С. в-алкілоксикарбонілом або амінокарбонілом;
ВО є гідрогеном або С. в-алкілом;
або ВЗ та 279 узяті разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть формувати піролідинілову, піперидинілову, гомопіперидинілову, піперазинілову або морфолінілову групу, при потребі, заміщену Сі.далкілом або С. /-алкокси-групою;
О є двовалентним радикалом формули -бнН.СН.о- (е-1), яю -СНАСНАСН»- (е-2), -СН-СНоСНоСНо /(е-3),
Ї дн -сн:СН- (е-4), -сн, (е-5), -бо-СсНо- (е-6), с -(СН»»-Со- (е-7), о -5О0-(СНІ»- (е-8), Ф ча -б0о-сно-Со- (е-9), ю « » -СН.АСО-СНо- (е-10), ц де, при потребі, один або два атоми гідрогену на тому ж самому або на різних атомах карбону, можуть бути заміщеними С../-алкілом, гідрокси-групою або фенілом, або «
О є двовалентним радикалом формули - с о х» Ж,
СН, в б м ;, або 1 - 50 42) (е-11) (е-12)
Термін гало-група, який використовується у попередніх визначеннях, є родовим позначенням для атомів 25 фтору, хлору, брому та йоду; С../-алкіл позначає прямий та розгалужений ланцюг насичених гідрокарбонових
ГФ) радикалів, які мають від 1 до 4 атомів карбону, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, юю 2-метилпропіл та інші їм подібні; С. в-алкіл, як передбачається, включає С 1./-алкіл та його вищі гомологі, які мають 5 або 6 атомів карбонів, такі як, наприклад, 2-метилбутил, пентил, гексил та інші їм подібні; термін
Сзв-циклоалкіл є родовим позначенням циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу та циклогексилу; 60 Сі.л-алкеніл позначає прямий та розгалужений ланцюг ненасичених гідрокарбонових радикалів, які мають від З до б атомів карбону, такі як, наприклад, пропеніл, бутеніл, пентеніл або гексеніл; С 4. 5-алкандіїл позначає метилен або 1,2-етандіїл; Сі .з-алкандіїл позначає прямий та розгалужений ланцюг ненасичених гідрокарбонових радикалів, які мають від 1 до З атомів карбону, такі як, наприклад, метилен або 1,2-етандіїл, 1,3-пропандіїл, та їх розгалужені ізомери; С. б5-алкандіїл позначає двовалентний прямий або розгалужений ланцюг насичених бо гідрокарбонових радикалів, які містять від 1 до 5 атомів карбону, такі як, наприклад, метилен, 1,2-етандіїл,
1,3-пропандіїл, 1,4-бутандіїл, 1,5-пентандіїл, та їх розгалужені ізомери; С. .в-алкандіїл включає С. 5-алкандіїл та його вищі гомологі, які мають б атомів карбону, такі як, наприклад, 1,6-гександіїл та інші йому подібні.
Термін "СО" стосується карбонільної групи.
Деякими прикладами компоненти ВЗ є: ї Її М | «СН» ' ; Ж м А ю ТММ -м см не х -К м о 5 СНО о е лив я че синє » о | о ж Х к - р В! - Х ж ча В! (8) о (Се)
Термін "стереохімічні ізомерні форми", який використовується вище, означає всі можливі стереоізомерні форми, в яких можуть існувати сполуки формули (І). Якщо іншого не було обумовлено, хімічні позначення сполук - означають суміші всіх можливих стереоізомерних форм, при цьому вказані суміші складають всі діастереомери (|З та енантіомери основних молекулярних структур. Більш того, стереогенні центри можуть мати К-або
З-конфігурацію; замінники на двовалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть мати або в
Зз5 цис-конфігурацію, або транс-конфігурацію. Сполуки, оточені подвійним зв'язком, можуть мати ЄЕ або ї- 7-стереоізомери на вказаному подвійному зв'язку. Стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І), очевидно, охоплюються рамками даного винаходу.
Передбачається, що до складу фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, як зазначено вище, входять форми активних нетоксичних кислотно-адитивних солей, які можуть утворювати сполуки формули (1). « Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі можна отримати за допомогою обробки основи такими 8 с відповідними кислотами, як неорганічні кислоти, наприклад, галоводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева й або бромистоводнева; сірчана, азотна, фосфорна та їм подібні кислоти; або органічні кислоти, наприклад, "» оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавелева (тобто, етандіонова), малонова, сукцинова (тобто, бутадіонова кислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфокислота, етансульфокислота, бензольна сульфокислота, п-толуолсульфокислота, цикламінова, саліцилова, -і п-аміносаліцилова, памова та інші їм подібні кислоти.
Ї навпаки, вказані форми солі можуть бути перетвореними у вільну форму основи шляхом обробки те відповідною основою. с Солі четвертинної амонієвої основи сполук формули (І), які використовуються тут, означають, що сполуки формули (І) можна утворювати за допомогою реакції поміж основою нітрогену сполуки формули (І) та - відповідним четвертинним агентом, таким як, наприклад, при необхідності заміщений алкілгалоїд, арилгалоїд
Ф або алкіларилгалоїд, наприклад, метилиодид або бензилиодид. Інші реагенти з групами, які легко відщеплюються, також можуть використовуватись, такі як, алкіл трифлуорометансульфонати, алкіл метансульфонати та алкіл п-толуолсульфонати. Сіль четвертинної амонієвої основи має позитивно заряджений
Нітроген. Фармацевтично прийнятні протиїони включають хлор, бром, йод, трифлуороацетат та ацетат.
Отримати протиіїон можна, наприклад, використовуючи колонки іонообмінної смоли. іФ) Термін "адитивна сіль", який використовується вище, також включає сольвати, які здатні утворити сполуки ко формули (І), а також їх солі. Такими сольватами є, наприклад, гідрати, алкоголяти та інші їм подібні.
Форми М-оксидів сполук формули (І), що можна отримати, використовуючи відомі у цій галузі способи, які, бо як передбачається, включають такі сполуки формули (І), де атом нітрогену у двовалентному радикалі формули окислюється до М-оксиду.
Абсолютна стереохімічна конфігурація деяких сполук формули (І) та їх похідних, яка використовується для їх отримання, експериментально на визначена. У цих випадках, стереохімічно ізомерну форму, яка виділена першою, позначають, як "А", а другу, як "В", без подальшого посилання на фактичну стереохімічну конфігурацію. 65 Проте, вказані "А" та "В" ізомерні форми можуть однозначно характеризуватися за допомогою, наприклад, їх оптичного обернення у випадку, якщо А" та "В" мають енантіомерне відношення. Досвідчений фахівець у цій галузі може визначити абсолютну конфігурацію таких сполук, використовуючи відомі у цій галузі способи, наприклад, дифракцію Х-променів.
Першою групою сполук є сполуки формули (І), у яких -7-71- є двовалентним радикалом формули (бБ-1), (6-2), (6-3), (6-4), (6-5), (6-6), (Б-7), (р-8), (р-9), (6-10) або (Б-11).
Цікавими сполуками є такі сполуки формули (І), у яких застосовуються одне або більша кількість наступних обмежень: а) -21-72- є двовалентним радикалом формули (Б-1) або (Б-2); або
Ь) -21-22- є двовалентним радикалом формули (р-2), (р-3), (6-4) або (р-5); зокрема, -71-72- є двовалентним 70 радикалом формули (р-2) або (р-3), або с) -721-72-є двовалентним радикалом формули (р-3); а) -а'"-а?-аЗ-а?7 - є двовалентним радикалом формули (а-1), (а-2) або (а-4); зокрема, -а'-а?-аЗ-а? - є двовалентним радикалом формули (а-1); е) -А- є двовалентним радикалом формули (с-1) або (с-2); т У 8", 2 або КЗ кожний є незалежно вибраним з гідрогену, Су в-алкілу, гідрокси-групи або гало-групи; 9) В" є гідрогеном;
М) АК! є Су о-алкандіїлом, при потребі, заміщеним гідрокси-групою, зокрема, АЇК! є -СН»-;
Ї) АК! є Сі.3-алканділом, при потребі, заміщеним гідрокси-групою, зокрема, АК? є-(СНо)з- або -СН,-СНОН-СН»-; та/або ) 85 є гідрогеном фенілметилу.
Особливими сполуками формули (І) є такі сполуки, у яких 7 1-77 є двовалентним радикалом формули -0о-сн.-СН»-О-, -а!-а?-аЗ-а" - є двовалентним радикалом формули (а-1).
Іншими особливими сполуками формули (І) є такі сполуки, у яких 71-72- є двовалентним радикалом формули см -0-сСНо-О-, -а!-а?-аЗ-а" - є двовалентним радикалом формули (а-1). і)
Кращими сполуками є такі сполуки формули (І), у яких В? е радикалом формули (4-1), де Х є оксигеном, В/ є гідрогеном, а С) є радикалом формули (е-2).
Більш кращими сполуками є такі сполуки формули ()), у яких -а -а?-аЗ-а? - є двовалентним радикалом «о формули (а-1), (а-2) або (а-4); 71-72 - є двовалентним радикалом формули (Б-1), (6-2) або (Б-4), де В7 є їч- гідрогеном; АЇК! є -СН»-; -А- є двовалентним радикалом формули (с-1) або (с-2); а ВЕ? є радикалом формули (а-1), де Х є оксигеном, КЕ" є гідрогеном, а С є (е-1), (е-2), (е-5) або (е-7). о іншими більш кращими сполуками є такі сполуки формули (І), у яких -а /-а?-аЗ-аї- є двовалентним «Ж з5 Бадикалом формули (а-1), (а-2) або (а-4); 71-72 - є двовалентним радикалом формули (Б-1), (6-2) або (6-4), де В" їч- є гідрогеном; АК! є -Сно-; -А- є двовалентним радикалом формули(с-2), де 2 є гідроксиметилом; а в? є радикалом формули (4-1), де Х є оксигеном, В" є гідрогеном, а С є (е-1), (е-2), (е-5) або (е-7).
Ще іншими більш кращими сполуками є такі сполуки формули (І), у яких -а -а?-аЗ-а? - є двовалентним « радикалом формули (а-1), (а-2) або (а-4); 71-72 - є двовалентним радикалом формули (бБ-1), (6-2) або (6-4), де В" є гідрогеном; АЇК! є -СН»--А-є двовалентним радикалом формули -«СНо-СНОН-СН»-; а В? є радикалом формули З с (а-1), де Х є оксигеном, КЕ" є гідрогеном, а С є (е-1), (е-2), (е-5) або (е-7). :з» Найкращими сполуками є такі сполуки формули (І), у яких -а -а?-аЗ-а? - є двовалентним радикалом формули (а-1); 71-72 є двовалентним радикалом формули (р-3), де У! є О, а БК? є гідрогеном; АК! є двовалентним радикалом -Сно-; -А- є двовалентним радикалом формули (с-2), де т є цілим О; а ВЕ? є радикалом -І формули (а-1), де О є двовалентним радикалом формули (е-1) або (е-2).
Іншими найкращими сполуками є такі сполуки формули (І), у яких -а!-а2-аЗ-а? - є двовалентним радикалом ть формули (а-1); 71-72 є двовалентним радикалом формули (6-3), де У! є О, а Б" є гідрогеном; АК! є о двовалентним радикалом -СН2-; -А- є двовалентним радикалом формули (с-1), де АК! є -(СН»)з-; а ВО є - 20 радикалом формули (а-1), де О є двовалентним радикалом формули (е-5) або (е-7).
Сполуками, які мають перевагу, є
І) 1-(1-(2,3-дигідро/1 Здіоксино|2,3-В|Іпіридин-3-іл)метил)і|-4-піперидиніл|-2-імідазолідинон; 1-(1-(2,3-дигідро/1 Здіоксино|2,3-В|Іпіридин-3-іл)метил)|-4-піперидиніл|тетрагідро-2(1Н)-піримідинон; 1-І3-((2,3-дигідро/1,4)діоксино|2,3-в|Іпіридин-3-іл)уметил|аміно|пропилідигідро-2,4(1Н,ЗН)-піримідиндіон; та 22 1-ІЗ-І(2,3-дигідро|1,4)діоксино|2,3-б|Іпіридин-3-іл)уметил|аміно|пропил/)-2,4-імідазолідиндіон,
Ге! фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль, стереохімічно ізомерна форма або форма М-оксиду їх.
Зокрема, перевагу мають (5)-стереоіїзомери наведених вище чотирьох сполук. де Сполуки даного винаходу взагалі можуть бути отримані шляхом реакції алкілування проміжної сполуки формули (ІІ) із проміжною сполукою формули (ІІ), де МУ є відповідною залишковою групою, такою як, наприклад, бо гало-група, наприклад, флуоро, хлоро, бромо, йодо, або у деяких випадках М/ може бути також сульфонілокси-групою, наприклад, метансульфонілокси-групою, бензолсульфонілокси-групою, трифлуорометансульфонілокси-групою та подібними їм хімічно активними залишковими групами. Реакція може бути проведена у нейтральному розчиннику, такому як, наприклад, ацетонітрил або тетрагідрофуран, та, при потребі, у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, натрію карбонат, калію карбонат, оксид кальцію 65 або триетиламін. Перемішування може прискорити швидкість реакції. Реакція взагалі може бути проведеною у діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння реагуючої суміші та, якщо бажано,
реакцію можна проводити у автоклаві при підвищеному тиску.
І в ї АЩ-Ж о Н-А-В а 4 77 3 а й Кв (п)
Сполуки формули (І) можна також отримати за допомогою відновлювального алкілування проміжної сполуки формули (ІМ), де АК! є прямим зв'язком або С 34 в-алкандіїлом, після відомих у цій галузі процедур 7/5 Відновлювального алкілування проміжних сполук формули (ІП). 1 і Ї
Ко 2 а з. в сл ДТ 00 рн ло юя ро м ВМ-х, | АШЕ-СНО Ж Н-А-В (0 ахус 4 а - за 5 (ІМ) (Ш) сч , й -
Вказане відновлювальне алкілування можна виконувати у нейтральному розчиннику, такому як, наприклад, о дихлорметан, етанол, толуол або їх суміш та у присутності відновлювального агента, такого як, наприклад, борогідрид, наприклад, натрію борогідрид, натрію ціаноборогідрид або триацетоксиборогідрид. Також може бути зручним використовувати гідроген, як відновлювальний агент, у комбінації із прийнятним каталізатором, таким «со як, наприклад, паладій на деревному вугіллі, родій на карбоні або платина на деревному вугіллі. У випадку, коли як відновлювальний агент використовують гідроген можна зручно додати до реагуючої суміші о дегідратуючий реагент, такий як, наприклад, алюмінія трет-бутоксид. Для того, щоб запобігти небажаної ю подальшої гідрогенізації деяких функціональних груп у реагентах, можна вигідно додати до реагуючої суміші відповідну каталітичну отруту, таку як, наприклад, тіофен або хінолін-сульфур. Для підвищення швидкості « реакції можна збільшити температуру у діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння реагуючої їч- суміші, та при необхідності підвищувати тиск водневого газу.
Як альтернатива, сполуки формули (І) можна також отримати шляхом реакції хлорангідриду формули (М), де
АЇК! є Су в-алкандіїлом або прямим зв'язком, із проміжною сполукою формули (Ії) при прийнятних умовах реакції. « 1 - с 1 І :» а | в 5
Вт А-С-СІ Я НАВ ---зн (І) ау» 4 72 -| ві а щ» (У) (11) 1 -1 50 Вказану реакцію можна виконувати при умовах гідрогенізації із водневим газом у присутності прийнятного каталізатору, такого як, наприклад, паладій на деревному вугіллі, родій на карбоні або платина на деревному 4; вугіллі, у присутності прийнятного розчинника, такого як, наприклад, етилацетат та у присутності магнезії.
Для того, щоб запобігти небажаної подальшої гідрогенізації деяких функціональних груп у реагентах, може бути вигідно додати до реагуючої суміші відповідну каталітичну отруту, таку як, наприклад, тіофен або
Ххінолін-сульфур. Для підвищення швидкості реакції можна збільшити температуру у діапазоні від кімнатної о температури до температури кипіння реагуючої суміші, та при необхідності підвищувати тиск водневого газу.
Сполуки формули (І-4), визначені як сполуки формули (І), де двовалентний радикал-А-являє о собою-МА5-СНо-СН(ОН)-СН»-, можна отримати шляхом реакції проміжних сполук формули (МІ) із проміжними сполуками формули (МІ)) у нейтральному розчиннику, такому як, метанол, та при потребі, у присутності 60 неорганічної основи, такої як натрію карбонат. б5 в! ха 97 а .
Вт у З) лю сх п вуса б снА-В в а Кк 7
У. / | (У) в! (У) а 7! вт хе -) мк-ф-снуен-снуте і ва 27 Вон (Га)
Сполуки формули (І) можна надалі отримати за допомогою перетворення сполук формули (І) одну в іншу за допомогою відомих у цій галузі реакцій перетворення групи. Наприклад, сполуки формули (І), де 55 є фенілметил, можуть бути перетвореними у відповідні сполуки формули (І), де КУ є гідрогеном, за допомогою відомих у цій галузі процедур дебензилювання. Вказане дебензилювання може бути виконаним за допомогою відомих у цій галузі процедур, таких як каталітична гідрогенізація з використанням прийнятних каталізаторів, Ге наприклад, платина на деревному вугіллі, паладій на деревному вугіллі, у прийнятному розчиннику, такому як о метанол, етанол, 2-пропанол, діетиловий ефір, тетрагідрофуран та інші їм подібні. Крім того, сполуки формули (3), де) К5 є гідрогеном, можуть бути алкільованими використовуючи відомі у цій галузі процедури, такі як, наприклад, відновлювальне М-алкілювання з відповідним альдегідом або кетоном.
Сполуки формули (І) можуть також бути перетвореними у відповідні форми М-оксидів за допомогою відомиху цій галузі процедур, які використовуються для перетворення тривалентного нітрогену у його форму М-оксиду. їч-
Вказану реакцію М-окислення можна взагалі виконувати за допомогою реакції вихідного матеріалу формули (І) з прийнятним органічним або неорганічним пероксидом. Прийнятними органічними пероксидами є, наприклад, іт) пероксид гідрогену, пероксиди лужних або лужноземельних металів, наприклад, натрію пероксид, калію « пероксид, прийнятні органічні пероксиди можуть вміщувати пероксокислоти, такі як, наприклад, бензол-карбопероксокислота або гало-заміщена бензол-карбопероксокислота, наприклад, ї-
З-хлоробензол-карбопероксокислота, пероксоалканова кислота, наприклад, пероксооцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, треяі-бутил гідропероксид. Прийнятними розчинниками є, наприклад, вода, нижчі алканоли, наприклад, етанол та йому подібні, гідрокарбони, наприклад, толуол, кетони, наприклад, « 2-бутанон, галогеновані гідрокарбони, наприклад, дихлорметан, та суміші таких розчинників.
Вихідні матеріали та деякі з проміжних сполук є відомими сполуками та комерційно доступними або можуть т с бути отриманими у відповідності з загальноприйнятими процедурами добре відомими у цій галузі. Наприклад, "» деякі з проміжних сполук формули (Ії) можна отримати так, як описано у Прикладах А.4 та А.5 Міжнародної " заявки М/О-99/29687.
Сполуки формули (І) та деякі проміжні сполуки можуть мати один або більшу кількість стереогенних центрів у своїх структурах, існувати у К-або 5-конфігурації, такі як, наприклад, атом карбону, який є основою для - замінника КЕ" та атом карбону, зв'язаний із компонентом-АїІк1-А-В2-, їз Сполуки формули (І), які отримують за допомогою описаних вище способів, можуть бути синтезованими у вигляді рацемічної суміші енантіомерів, які може бути відділеними один від одного за допомогою відомих у цій о галузі процедур розкладу. Рацемічні сполуки формули (І) можуть бути перетвореними у відповідні форми -і 20 діастереомерних солей за допомогою реакції із прийнятною хіральною кислотою. Вказані форми діастереомерних солей надалі розділюють, наприклад, за допомогою відбірної або фракційної кристалізації, та щи енантіомери вивільняють за допомогою луги. Альтернативний спосіб розділення енантіормерних сполук формули (І) включає рідинну хроматографію використовуючи стаціонарну хіральну фазу. Вказані чисті стереохімічно ізомерні форми можуть також бути отримані як похідні відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм прийнятних вихідних матеріалів, за умовою, що реакцію проводять стереоспецифічно. Переважно, якщо
ГФ) специфічний стереоїзомер є бажаним, вказана сполука може бути синтезованою за допомогою стереоспецифічних способів отримання. У цих способах переважно застосовуються енантіомерно чисті вихідні ді матеріали.
Сполуки формули (І), форми М-оксидів, фармацевтично прийнятні солі та їх стереоїзомери) форми мають 60 прийнятні властивості релаксації дна шлунку, що доводиться у фармакологічному прикладі С-1, тест "Вимірювання шлункового тонусу за допомогою електронного баростату у собак при свідомості".
Окрім того, сполуки даного винаходу мають додаткові сприятливі фармакологічні властивості, які полягають у тому, що вони мають малу судинозвужувальну активність або зовсім її не мають, що доводиться у фармакологічному прикладі С-2, "Судинозвужувальна активність на базилярній артерії". Судинозвужувальна бо активність може привести до небажаних побічних ефектів, таких як коронарні ефекти, які можуть викликати біль у грудях. Додатково, сполуки даного винаходу інші сприятливі фармакокінетичні властивості, у яких вони мають швидкий початок та короткий час дії, при відсутності будь-якого з СМР бо 206 або ЗА4 опосередкованого метаболізму.
Під час прийому їжі шлунок, тобто проксимальна частина шлунку, розслаблюється та забезпечує функцію "резервуару". Відомо, пацієнти, які мають порушену або послаблену адаптивну релаксацію дна шлунку, під час прийому їжі стають надчутливими до розтягання шлунку та демонструють диспепсичні симптоми. Тому, припускають, що сполуки, які здатні нормалізувати або відновити порушену акомодацію дна шлунку, є корисними для надання допомоги пацієнтам, які страждають від вказаних диспепсичних симптомів. 70 Завдяки можливості сполук даного винаходу розслабляти дно шлунку, вказані сполуки є корисними для лікування станів, пов'язаних із утрудненою або послабленою релаксацією дна шлунку, такими як, наприклад, диспепсія, відчуття швидкого насичення, вздуття та анорексія.
Диспепсію описують як порушення моторної функції. Симптоми можуть проявлятися у затриманні звільнення шлунку від їжі або у послабленої релаксації дна шлунку у відповідь на надходження їжі. Теплокровні тварини, /5 Включаючи людей (яких взагалі називають тут пацієнтами), що страждають від диспепсичних симптомів у результаті затримання звільнення шлунку звичайно мають нормальну релаксацію дна шлунку та можуть полегшувати свої диспепсичні симптоми за допомогою введення прокінетичного агенту, такого як, наприклад, цисаприд. Пацієнти можуть мати диспепсичні симптоми навіть якщо їх не турбуюе затримання звільнення шлунку. їх симптоми можуть бути результатом надмірного скорочення дна шлунку або його гіперчутливостю, що 2о проявляється у зменшеної піддатливості та порушеннями адаптивної релаксації дна шлунку. Надмірне скорочення дна шлунку проявляється у " зменшеної піддатливості шлунку. "Піддатливість шлунку" може виражатися, як співвідношення об'єму шлунку до тиску, який справляють стінки шлунку. Піддатливість шлунку пов'язана із тонусом шлунку, який є результатом тонічного скорочення м'язових волокон проксимальної частини шлунку. Ця проксимальна частина шлунку, проявляючи регульоване тонічне скорочення (шлунковий тонус), с г Виконує резервуарну функцію шлунку.
Пацієнти, які страждають від відчуття швидкого насичення, не можуть споживати нормальні об'єми їжі, тому (8) що вони відчувають насичення до того, як вони здатні спожити вказаний нормальний об'єм їжі. Звичайно, коли суб'єкт починає їсти, шлунок рефлекторно релаксується, тобто шлунок розслаблюється для того, щоб прийняти їжу, яку ковтає суб'єкт. Проте ця адаптивна релаксація стає неможливою, коли піддатливість шлунку утруднена, Ге
Зо що проявляється у послабленні релаксації дна шлунку.
Завдяки корисності сполук формули (І), виявляється, що даний винахід також забезпечує спосіб лікування - теплокровних тварин, включаючи людей (яких взагалі називають тут пацієнтами), які страждають від ю послабленої релаксації дна шлунку при ковтанні їжі. Як наслідок, спосіб лікування забезпечує полегшення пацієнтам, які страждають від станів, таких як, наприклад, диспепсія, відчуття швидкого насичення, вздуття - з5 шлунку та анорексія. ча
Таким чином, забезпечується застосування сполуки формули (І) як медичного препарату, та, принаймні, застосування сполуки формули (І) для виробництва медикаментів, призначених для лікування станів, включаючи послаблену релаксацію дна шлунку при прийнятті їжі. Передбачаються обидва лікування-профілактичне та терапевтичне. «
Симптоми послабленої релаксації дна шлунку можуть також виникати як наслідок споживання хімічних з с речовин, наприклад, Селективних нгібіторів Поглинання Серетоніну (СІПС), таких як, флуоксетин, пароксетин, . флувоксамін, циталопрам та сертралін. и?» Для отримання фармацевтичних композицій даного винаходу ефективну кількість окремої сполуки у вигляді основи або кислотно-адитивної солі, як активний інгредієнт, з'єднують у ретельно перемішану суміш із Фармацевтично прийнятним носієм, причому носій може бути вибраним у дуже широкому діапазоні в залежності -І від форми препарату, бажаної для введення. Ці фармацевтичні композиції є бажаними у формі одиниць дозування, прийнятної, переважно для введення перорально, ректально або шляхом парентеральної ін'єкції. ве Наприклад, при отриманні композицій у формі пероральної дози, може використовуватися будь-яке звичайне с середовище, таке як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти та інші їм подібні у випадку рідких пероральних 5р препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири та розчини, або тверді носії, такі як крохмалі, цукрі, - каолін, люмбриканти, агенти, що зв'язують, агенти, що розщеплюють, та їм подібні, у випадку порошків, пілюль,
Ф капсул та таблеток. У зв'язку з тим, що таблетки та капсули дуже легко приймати, вони є дуже вигідною пероральною формою одиниць дозування у випадку очевидного застосування твердих фармацевтичних носіїв.
Для парентеральних композицій носій звичайно містить стерильну воду, принаймні, вона складає більшу дв частину, хоч можуть включатися і інші інгредієнти, наприклад, для полегшення розчинності. Розчини, призначені для ін'єкцій, наприклад, можуть бути отримані так, що носій містить розчин солі, розчин глюкози або суміш
Ф) розчинів солі та глюкози. Суспензії, призначені для ін'єкцій, можуть бути також отримані так, що в них можуть ка застосовуватися прийнятні рідкі носії, суспендуючи агенти та інші їм подібні. У композиціях, призначених для підшкірного введення, носій необов'язково містить агент, який поліпшує проникнення, та/або прийнятний агент, бо що зволожує, при необхідності пов'язаний з прийнятними добавками будь-якого характеру у незначній кількості, при цьому додатки не повинні мати значний шкідливий вплив на шкіру. Вказані додатки можуть полегшувати введення через шкіру та/або допомагати при отриманні бажаних композицій. Ці композиції можуть вводитися різними шляхами, наприклад, як трансдермальний пластир, як мазь. Кислотно-адитивні солі формули (І) завдяки підвищеної розчинності у воді у порівнянні із відповідною формою основи, є очевидно більш прийнятними для 65 отримання водних композицій.
Особливо вигідно формувати вищезазначені фармацевтичні композиції у формі одиниць дозування для легкого введення та однорідності дозувань. Форми одиниць дозування, які використовуються у цьому опису та у формулі стосуються фізично дискретних одиниць, прийнятних для одиниць дозування, кожна одиниця яких містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнту, розрахованого для отримання бажаного Терапевтичного ефекту у зв'язку із потрібним фармацевтичним носієм. Прикладами таких форм одиниць дозування є таблетки (включаючи жорсткі таблетки та таблетки з покриттям), капсули, пігулки, пакетики з порошком, облатки, розчини або суспензії для ін'єкцій, лікарські форми із дозуванням у чайних або столових ложках та їм подібні, та однотипні комбінації їх.
Фармацевтичні композиції для перорального введення можуть мати форми твердих форм дозування, 7/0 наприклад, таблеток (обидві форми-таблетки тільки для ковтання та таблетки, які можна жувати), капсули або желейні капсули, виготовлені звичайними способами із фармацевтично прийнятними наповнювачами, такими як, зв'язувальні агенти (наприклад, пептизований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропилметилцелюлоза), наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або кальцію фосфат), змащувальні агенти (наприклад, магнію стеарат, тальк або двооксид кремнію, розщеплювальні агенти /5 (наприклад, картопляний крохмаль або натрію крохмалю гліколят), зволожувальні агенти (наприклад, натрію лаурил фосфат). Таблетки можуть бути покритими за допомогою способів добре відомих у цій галузі.
Рідкі препарати для перорального введення можуть мати форми, наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або вони можуть бути у вигляді сухого порошку, який розчиняють водою або іншим прийнятним розчинником перед застосуванням. Такі рідкі препарати можна отримувати за допомогою загальних способів, при 2о необхідності із фармацевтично прийнятними додатками такими, як суспендуючі агенти (наприклад, сироп сорбітолу, метилцелюлоза, гідроксипропил метилцелюлоза або гідрогеновані харчові жири), емульгуючи агенти (наприклад, лецитин або акакіа), неводні розчинники (наприклад, мигдалева олія, масляні складні ефіри або етиловий спирт), та консерванти (наприклад, метил або пропіл п-гідроксибензоати або сорбінова кислота).
Фармацевтично прийнятні підсолоджувальні агенти переважно містять принаймні один сильний сч Підсолоджувальний агент, такий як сахарин, натрію або кальцію сахарин, аспартам, ацесульфам калію, натрію о цикломат, алітам, дигідроалкююоновий підсолоджувальний агент, монелін, стевіозид, цукролоза (4,1,6'-трихлоро-4,1",6'-тридеоксизалактоцукроза), переважно сахарин, натрію або кальцію сахарин, та необов'язково велику кількість підсолоджувальних агентів, таких як, сорбитол, манітол, фруктоза, цукроза, мальтоза, ізомальтоза, глюкоза, сироп гідрогенованої глюкози, ксилітол, карамель або мед. «о зо Сильні підсолоджувальні агенти звичайно застосовують у малих концентраціях. Наприклад, у випадку застосування натрію сахарину, концентрація може бути у діапазоні від 0.04905 до 0.195 (за масою), розраховуючи - від загального об'єму кінцевої композиції, та переважно складає приблизно 0.069565 у складах з малими дозами та ю приблизно 0.089565 у складах з великими дозами його. Більшість підсолоджувальних агентів може ефективно використовуватися у великої кількості у діапазоні від приблизно 1095 до приблизно 3595, переважно приблизно - від 1095 до 1595 (за масою). М
Фармацевтично прийнятними ароматизаторами, які можуть маскувати неприємний смак інгредієнтів у складах з малими дозами, є переважно фруктові ароматизатори, такі як, вишневий, малиновий, чорної смородини та полуничний ароматизатор. Комбінація двох ароматизаторів може на виході дати дуже хороші результати. У складах з великими дозами можуть бути потрібні сильні ароматизатори, такі як, « "Карамельно-Шоколадний" ароматизатор, "Сильний М'ятний" ароматизатор, ароматизатор "Фантазія" або інші їм ств) с подібні фармацевтично прийнятні сильні ароматизатори. Кожний ароматизатор може бути присутнім у кінцевої композиції з концентрацією у діапазоні від 0.059565 до 195 (за масою). Переважно використовують комбінації ;» вказаних сильних ароматизаторів. Переважно ароматизатор використовують так, щоб не піддавати будь-яким змінам або не втратити смак або колір в умовах кислого середовища складу.
Сполуки даного винаходу можуть також бути сформованими як основний склад препаратів. Такі рецептури -І тривалої дії можуть бути введеними шляхом імплантації (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або шляхом внутрішньом'язової ін'єкції. Таким чином, наприклад, сполуки можуть складатися з прийнятних ве полімерних або гідрофобних матеріалів (наприклад, як емульсія у прийнятній олії) або з іонообмінних смол, або с як не повністю розчинні похідні сполуки, наприклад, як не повністю розчинна сіль.
Сполуки даного винаходу може бути сформованими для парентерального введення шляхом ін'єкції, зручно
Ш- за допомогою внутрішньовенної, внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, наприклад, шляхом болюсної
Ф ін'єкції або безперервної внутрішньовенної ін'єкції. Склади для ін'єкції можуть бути представленими у формі одиниць дозування, наприклад, у ампулах або у багатодозових контейнерах, з доданими консервантами.
Композиції можуть приймати такі форми, як суспензії, розчини або емульсії у олійному або водному розчиннику ов та можуть містити складні агенти, такі як агенти, які ізотонують, суспендують, стабілізують та/або диспергують. Як альтернатива, активний інгредієнт може бути у вигляді порошку для змішування перед (Ф, використанням з прийнятним розчинником, наприклад, зі стерильною апірогенною водою. ка Сполуки даного винаходу можуть бути сформовані у ректальних композиціях, таких як, супозиторії або ретенційні клізми, наприклад, такі, що містять загальні супозиторні основи, такі як масло какао або інші бо гліцериди.
Для інтраназального введення сполуки даного винаходу можуть використовуватися, наприклад, як рідкі спреї, як порошки або у вигляді крапель.
Композиції даного винаходу при необхідності можуть включати агенти, які запобігають утворенню газів у кишечнику, такі як сіметикон, альфа-Д-галактозидаза та їм подібні. 65 Взагалі розраховують так, що терапевтично ефективна кількість буде від приблизно 0.001мг/кг до приблизно 2мг/кг ваги тіла, переважно від приблизно 0.02мг/кг до приблизно 0.5мг/кг ваги тіла. Спосіб лікування може також включати введення активного інгредієнту з режимом введення від двох до. чотирьох прийомів на добу.
Експериментальна частина
У нижчеописаних процедурах використовують такі скорочення: "АСМ" для позначення ацетонітрилу, "ТНЕ" для позначення тетрагідрофурану, "ОСМ" для позначення дихлорметану, та "МІК" для позначення метил ізобутил кетону.
Для позначення деяких хімічних з'єднань використовують хімічну формулу, наприклад, СН 205 для дихлорметану, СНЗОН для метанолу, МН» для аміаку, НСІ для соляної кислоти, Маон для гідроксиду натрію та
Ма»СоО» для карбонату натрію. 70 Стереохімічну ізомерну форму, у тих випадках, коли и виділяють першою, позначають -А", другу позначають -"В", без подальшого посилання на фактичну стереохімічну формулу.
А. Отримання проміжних сполук
Приклад А.1
Метансульфоніл хлорид (0.012моль) у ОСМ (бмл) додавали по краплях до суміші, охолодженій у ванні зі 7/5 льодом, 2,3 дигідро-1, 4-діоксино (2,3-Б| піридин-З-метанол (0.008 моль) та триетиламіну (0.016 моль) у ОСМ (2бмл) та суміш перемішували при температурі 52 С протягом 1 години. Суміш фільтрували, фільтрат промивали водою та екстрагували. Органічний шар висушували, фільтрували та випаровували до повністю сухого залишку.
Продукт використовували без подальшого очищення, на виході отримали 2Л17г (--2,3-дигідро-1,4-діоксино|2,3-б|Іпіридин-3-метанолметансульфонату (складний ефір) (проміжна сполука 1).
Приклад А.2 а) Суміш 2,3-дигідро-3-Кфенілметокси)метил)|-1,4-діоксино(2,3-Б|Іпіридину (0.0638 моль) у СНЗОН (25Омл) гідрогенували з палладієм на карбоні (1095, 2г), як каталізатором. Після поглинання гідрогену (Текв.), каталізатор фільтрували, та фільтрат випаровували. Цю фракцію очищували за допомогою рідинної хроматографії високого тиску (очищувач: 60/40 етанол/метанолу; колонка: Спігаграк АЮ 20Омкм). Дві фракції СМ відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 4.0о6бг о (5)-2,3-дигідро-1,4-діоксино|2,3-б)піридин-З-метанолу (проміжна сполука 2-а) (9)029 --34.332; С-25.3З4мг/5мл. у метанолі) та 3.81г 00 (К)-2,3-дигідро-1,4-діоксино (2,3-5|-піридин-З3-метанолу (проміжна сполука 2-Б) (бро-ж82.749; С-22.60мг/5мл у метанолі). со
В) Суміш проміжної сполуки (2-а) (0.023 моль) та триетиламіну (0.046 моль) у ОСМ (40Омл) перемішували при температурі 090 Суміш метансульфоніл хлориду (0.035 моль) у ОСМ (1Омл) додавали по краплях. Суміш в. перемішували на ванні зі льодом протягом 2 годин, а потім промивали сумішшю Н.2О/Масі. Органічний шар ю висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок (олія) затвердів у ОІРЕ. Осад фільтрували та висушували, що дало на виході 5Бг (5)-2,3-дигідро-1,4-діоксиноІ(2,3-В|Іпіридин-3-метанол метансульфонату -
Зв (складний ефір) (проміжна сполука 3) (о1079--27.892; С-25.10мг/5мл у метанолі; температура плавлення 1362С). рч-
Приклад А.З а) Реакція під атмосферою нітрогену. Ман 6095 (0.4725 моль) перемішували ОСМ (225мл). 2,3-Піридиндіол (0.225 моль) додавали частинами, та суміш перемішували протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі. «
Реакційну суміш охолоджували у розчині крижаної води та 1,1-дихлоро-2-метокси-2-оксо-етил (1.125 моль) 70 додавали по краплях. Отриману у результаті реакційну суміш перемішували протягом 5 годин при температурі - с 9592, потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Охолоджену неочищену реакційну суміш и обробляли водою, фільтрували крізь целіт та екстрагували з етилацетатом. Відділений органічний шар є» висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: ОСМ). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 4.13г (ж)-метил-1,3-діоксоло|4,5-б|Іпіридин-2-карбоксилату (проміжна сполука -і 4). їх 5) Реакція під атмосферою нітрогену. Розчин проміжної сполуки (4) (0.042 моль) у ТНЕ (48мл) додавали по краплях до ГІАН у (1Мін ТНЕ) (0.0466 моль) та охолоджували розчином крижаної води. Отриману у результаті 1 реакційну суміш перемішували протягом однієї години при кімнатній температурі. Реакційну суміш обережно -1 50 обробляли розчином. 1095 МН 5О, та отримана у результаті суміш розбавлювали водою і етилацетатом.
Реакційну суміш фільтрували крізь целіт, і фільтрат екстрагували. Відділений органічний шар висушували, 4) фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок промивали ОСМ, фільтрували та висушували, що дало на виході 2.78г (--)-1,3-діоксоло І4,5-в|Іпіридин-2-метанолу (проміжна сполука 5). с) Розчин проміжної сполуки (5) (0.018 моль) та триетиламіну (0.036 моль) у ОСМ (8Омл) перемішували та 22 охолоджували розчином крижаної води. Метансульфоніл хлорид (0.027 моль) додавали по краплях, а отриману
Ге! у результаті реакційну суміш перемішували протягом однієї години з охолодженням на ванні зі льодом.
Неочищену реакційну суміш промивали водою, соляним розчином, потім екстрагували. Відділений органічний де шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували, що дало на виході 4.2г (-3)-1,3-діоксоло
І4,5-8Іпіридин-2-метанол метансульфонату (складний ефір) (проміжна сполука 6). 60 Приклад А.4 а) Під атмосферою нітрогену. 2-пропен-1-ол (0.002 моль) додавали по краплях до перемішаної суміші Ман 6090 (0.002 моль) у ОМЕ (5мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Розчин
З-(метоксиметокси)-4-хлоропіридину (0.0017 моль) у ОМЕ (5мл) додавали по краплях. Отриману у результаті суміш перемішували при нагріванні з оберненим охолодженням протягом ночі. Суміш була промивали водою і бо екстрагували з етилацетатом. Органічний шар висушували, фільтрували та випаровували до повністю сухого залишку. Залишок очищували за допомогою хроматографії з відкритою колонкою (очищувач: 3/2 гексан/етилацетат; СНоСіо/2-пропанон 90/10; СНоСІ»/МеонН 96/4). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 0.18г З-(метоксиметокси)-4-(2-пропенілокси)піридину (проміжна сполука 7).
Б) Бромін (0.00092 моль) додавали по краплях до розчину проміжної сполуки (7) (0.00092 моль) у ОСМ (2мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Суміш виливали у насичений розчин МанНсСО»з з декількома краплями 1095 розчину Ма 25035. Цю суміш екстрагували. Органічний шар висушували над Ма»5О), фільтрували та випаровували до повністю сухого залишку, що дало на виході 0.32г (у-4-(2,3-дибромопропокси)-3-(метоксиметокси) піридину (проміжна сполука 8). с) Суміш проміжної сполуки (8) (0.0248 моль), НСІ (35.42мл) та етанолу (40мл) перемішували при кімнатній 70 температурі протягом ночі. Реакційна суміш концентрували під вакуумом. Концентрат охолоджували на розчині крижаної води. Суміш нейтралізували насиченим розчином МанНсСО»з та екстрагували з етилацетатом.
Органічний шар висушували, фільтрували та випаровували до повністю сухого залишку. Залишок очищували за допомогою хроматографії з відкритою колонкою (очищувач: СНьО»; СНьСІ./Меон (98/2,96/4 та 90/10)). Чисті фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 4.27г (4)-4--2,3-дибромопропокси)-З-піридинолу 75 (проміжна сполука 9). 4) Розчин проміжної сполуки (9) (0.0097 моль) в етанолі (бХОмл) перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі. МансСо з (0.0097 моль) додавали, а отриману у результаті реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі. Розчинник випаровували. Залишок промивали водою та екстрагували з ОСМ. Органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували.
Залишок очищували за допомогою хроматографії з відкритою колонкою (очищувач: етилацетат/гексан (3/2)).
Чисті фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 1.51г (--3-(бромометил)-2,3-дигідро-1,4-діоксино (2,3-с|Іпіридину (проміжна сполука 10).
Приклад А.5 а) Суміш 2,2 диметил-1,3-пропандіаміну (0.22 моль) та 2-пропен-нітрилу (0.22 моль) в етанолі (25О0мл) СМ перемішували протягом ночі при кімнатній температурі Розчинник випаровували. Суміш о 2,2-диметил-1,3-пропандіаміну (0.28 моль) та 2-пропеннітрилу (0.28 моль) в етанолі (250мл) перемішували протягом однієї години при кімнатній температурі. Розчинник випаровували. Залишки об'єднували. Цю фракцію очищували за допомогою дистиляції, що дало на виході 27.2г 3-КЗ-аміно-2,2-диметил-пропіл)аміно|пропаннітрилу (проміжну сполуку 11). |се)
Б) Суміш проміжної сполуки (11) (0.16 моль) та 1,1-карбонілбіс-1Н-імідазолу (0.16 моль) у ТНЕ (500мл) їч- перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі. Осад фільтрували та висушували, що дало на виході 26.7г гексагідро-5,5-диметил-2-оксо-1-піримідинілпропаннітрилу (проміжна сполука 12, температура плавлення 1909 С). « с) Суміш проміжної сполуки (12) (0.12 моль) у СНЗОН/МН» (400мл) гідрогенували з нікелем Ренея (Капеу)
Зо (3.0г), як каталізатором. Після поглинання гідрогену (2екв.), каталізатор фільтрували, і фільтрат в. випаровували, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини 21.2г 1-(3З-амінопропіл) тетрагідро-5,5-диметил-2(1Н)-піримідинону (проміжна сполука 13).
Приклад А. 6 « а) Суміш 4-аміно-1--фенілметил)-4-піперидинметанол (0.0182 моль) та 2-пропеннітрилу (0.0304 моль) в етанолі (ВОмл) перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом двох днів. Додавали о) с 2-пропеннітрил (2мл). Суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 5 годин. Знову "» додавали 2-пропеннітрил (2мл). Суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі. " Розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою силікагеля на скляному фільтрі (очищувач:
СНЬО»АСНУЗОН/МНУ) 95/53. Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 3-(4-(гідроксиметил)-1-(фенілметил)-4-піперидиніліаміно|-пропаннітрил (проміжна сполука 14). - Б) Суміш проміжної сполуки (14) (0.0159 моль) у метанолі, насичену МНз (15Омл), гідрогенували при їх температурі 142 нікелем Ренея (Капеу) (1/2 ложка), як каталізатором. Після поглинання гідрогену (2екв.), каталізатор фільтрували, і фільтрат випаровували, що дало на виході З.8г о 4-(З-амінопропіл)аміно|-1-(фенілметил)-4-піперидинметанолу (проміжна сполука 15). -і 50 с) 1,1-Карбонілбіс-1Н-імідазол (0.0149 моль) додавали до суміші проміжної сполуки (15) (0.0137 моль) у
ТНЕ (40мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Осад фільтрували, кристалізували з щи АСМ, фільтрували, промивали АСМ та ІРЕ, а потім висушували, що дало на виході 2.05г тетрагідро-1-(4-(гидрокси-метил)-1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-2(1Н)-піримідинон (проміжну сполуку 16, температура плавлення 2109 С). 29 а) Суміш проміжної сполуки (16) (0.0059 моль) у метанолі (100мл) гідрогенували з палладієм на карбоні
ГФ) (1г), як каталізатором. Після поглинання гідрогену (Текв.), каталізатор був відфільтровували, фільтрат випаровували і кристалізували з АСМ, що дало на виході О.бг о тетрагідро-1-(4-(гідроксиметил)-4-піперидиніл|-2(1Н)-піримідинон (проміжна сполука 17, температура плавлення 16225). 60 Приклад А.7
Розчин реакційної суміші 1-(2-пропеніл)-2,4-імідазолідиндіону (0.036 моль) і З-хлоробензолкарбо пероксокислоти (0.043 моль, 70.7595) у ОСМ (25мл) перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі.
Додавали водний розчин бісульфіту, і суміш перемішували протягом 10 хвилин. Додавали Мо2СОз, і цю суміш екстрагували з ОСМ. Відділений органічний шар висушували, фільтрували і випаровували розчинник, що дало 62 ва виході 5г (ї-3-1--епоксиметил)-2,4-імідазолідиндіону (проміжна сполука 18).
Приклад А.8 а) Реакцію виконували під потоком нітрогену. Суміш 2-хлоро-З-піридинол хлоргідрату (1:1) (1.760 моль) у
ОСМ (1000мл) додавали по краплях протягом ЗО хвилинах до суміші 6095 Ма (1.934 моль) у ОСМ (1200мл) (температура нижче за 2722). Реакційну суміш перемішували протягом ЗО хвилин. По краплях додавали (хлорометил)-оксиран (3.530 моль) у диметилформаміді (1200мл) протягом більш ніж 30 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом 9 годин при температурі 602С Суміш охолоджували.
Вода додавали по краплях на крижаній бані. Суміш екстрагували з ОСМ. Органічний шар був висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Петролейний ефір додавали до залишку, потім фільтрували (З рази). 70 Цю фракцію об'єднували з аналогічно отриманими фракціями, потім очищували за допомогою рідинної хроматографії високого тиску на силікагелі (очищувач: етилацетат/гексан (50/50)). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 635г 2-хлоро-3--епоксиметокси)-піридин (проміжна сполука 19).
Б) Суміш ТНЕ (915мл), бензолметанолу (2.96 моль) та Маон (2.36 міль) перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин (охолодження було потрібно, щоб зберегти температуру нижче за 25 2С). 75 Додавали проміжну сполуку (19) (1.97 моль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 днів. Вода додавали по краплях (потрібне охолодження) і суміш екстрагували з етилацетатом. Органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок об'єднували з аналогічно отриманою фракцією, потім очищували за допомогою рідинної хроматографії високого тиску на силікагелі (очищувач: етилацетат/гексан (60/40)). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 3895 1-К(2-хлоро-3-піридиніл) окси|-3-((32)-3,5-гексадієнілокси)| 2-пропанолу (проміжна сполука 20). с) Суміш проміжної сполуки (20) (0.034 моль) та Реагент Лавессона (І амжмевззоп) (0.051 моль) у толуолі (750мл) перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 16 годин. Розчинник випаровували, і залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач:
СНьЬСІ»/2-пропанон (100/0; 90/10)). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували. Залишок очищували за «СМ допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (очищувач: гексан/2-пропанон (95/55 90/10)). Бажані о фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 2.3г 2,3-дигідро-3
Кфенілметокси)метилі-(/1,Цоксатіїно|З,2-5| піридину (проміжна сполука 21). а) Суміш проміжної сполуки (21) (0.00732 моль) та Ресіз (2.37) у ОСМ (100мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Додавали Ресі »з (2.37г), і суміш перемішували протягом більш ніж 16 годин. (Се) Реакційну суміш перетворювали в основу за допомогою МНАОН (насиченого) та фільтрували крізь целіт.
Органічний шар висушували, фільтрували, та розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою - хроматографії з низькою колонкою на силікагелі (очищувач: СН»оСіо/2-пропанон (95/5)). Бажані фракції 3 відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 0.93г 2,3-дигідро|1,ДоксатіїноЇЗ3,2-в|піридин-3-метанолу (проміжна сполука 22). З е) Метансульфоніл хлорид (0.0076 моль) повільно додавали до суміші проміжної сполуки (22) (0.0051 моль) Їч« та триетиламіну (0.0102 моль) у ОСМ (5Омл) при температурі 090 Суміш перемішували при температурі 09С протягом 2 годин. Додавали воду. Органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували, що дало на виході 1.16г 2,3-дигідро|1,ЦоксатіїноЇЗ3,2-б|Іпіридин-3-метанол, метансульфонату (складний ефір) (проміжна « сполука 23).
Приклад А. 9 - с а) Суміш 605 Ман (0051 моль) у ТНЕ (20мл) перемішували при температурі 09 С. Розчин ч» З-гідрокси-2-піридинкарбоксоальдегіду (0.034 моль) у ТНЕ (7б5мл) додавали по краплях при температурі 0 260. " Реакційну суміш перемішували протягом однієї години при кімнатній температурі. Порціями додавали розчин 2-(діетоксифосфоніл)-2-пропенової кислоти, етиловий ефір (0.041 моль) у ТНЕ (7бмл) при температурі 0гС
Реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі, потім перемішували та нагрівали з - оберненим охолодженням протягом 4 годин, потім перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. ї» Додавали 1095 водний розчин МНАСІ, і суміш екстрагували з ОСМ. Відділений органічний шар висушували, фільтрували і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою о колонкою на силікагелі. Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 0.56бг -і 20 2Н-піраноїЇ3,2-б|Іпіридин-3-карбонову кислоту, етиловий ефір (проміжна сполука 24).
Б) Розчин проміжної сполуки (24) (0.0032 моль) у метанолі (сухому) (2мл) та тетрагідрофурані (сухому) щи (1бмл) перемішували при температурі 090 Порціями додавали Мавн ; (0.0128 моль) при температурі 02С
Реакційну суміш перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі. Додавали 1095 розчин МН 0, і цю суміш екстрагували з ОСМ. Відділений органічний шар висушували, фільтрували і розчинник випаровували, що 22 дало на виході 0.45г 2Н-піраноїЇЗ,2-б|Іпіридин-3-метанол (проміжна сполука 25).
ГФ) с) Суміш проміжної сполуки (25) (0.0027 моль) у метанолі (2О0мл) гідрогенували протягом 24 годин при кімнатній температурі з палладієм на карбоні (0.04г), як каталізатором. Після поглинання гідрогену (Текв.), о каталізатор відфільтровували, і фільтрат випаровували, що дало на виході 0.З5г
З,4-дигідро-2Н-пірано|З,2-в|Іпіридин-3-метанолу (проміжна сполука 26). 60 4) Розчин проміжної сполуки (26) (0.002 моль) у ОСМ (1Омл) перемішували при температурі 090 Додавали триетиламін (0.0024 моль) та метансульфоніл хлорид (0.0024 моль) в 02С, і отриману у результаті реакційну суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин Мансо з.
Органічний шар відділяли, висушували, фільтрували, і розчинник випаровували, що дало на виході 0.49г 3,4-дигідро-2Н-пірано|3,20|піридин-3-метанол, метансульфонат (складний ефір) (проміжна сполука 27). бо Приклад А. 10 а) До розчину 2-хлоро-З-піридинаміну (0.0465 моль) у ТНЕ (45мл) при температурі- 782 під потоком М», додавали по краплях діїзопропіламін літію (0.0513 моль, 2М). Суміші дозволяли нагрітися до температури 0 2С, та перемішували протягом 1 години, а потім охолоджували до температури 782С. Потім додавали йодометан (0.0582 моль), та реакційної суміші дозволяли нагріватися до кімнатної температури, та перемішували протягом 16 годин. Додавали насичений розчин МНАСІ, і суміш екстрагували з етилацетатом. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: 80/20 етилацетат/гексан). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 5.91г 2-хлоро-М-метил-З-піридинаміну (проміжну сполуку 28).
Б) До розчину проміжної сполуки (28) (0.031 моль) у ТНЕ (5Омл) під потоком нітрогену при температурі-789С, повільно додавали діїзопропіламін літію (0.062 моль, 2М). Реакційній суміші дозволяли нагрітися до температури 09 та перемішували протягом 1 години. Після охолодження знову до температури - 78 ес, додавали розчин |((фенілметокси)метил|-оксирану (0.034 моль) у ТНЕ (4Омл), і суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури, та перемішували протягом 16 годин. Додавали насичений розчин МН Сі, і суміш екстрагували з етилацетатом. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували.
Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: 50/50 етилацетат/гексан). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 7.18г 1-К2-хлоро-3-піридиніл) метиламіно|-3-«(фенілметокси)-2-пропанолу (проміжну сполуку 29). с) До суспензії 6095 Ман (0.081 моль) у ОМЕ (25Омл), по краплях додавали розчин проміжної сполуки (29) (0,023 моль) у ОМЕ (250мл) Реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 16 годин. Після охолодження, суміш вводили в Н »2О/етилацетат. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: 95/5 етилацетат/гексан). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 5.82г 1-((2-хлоро-З-піридиніл) метиламіно|-3-(фенілметокси)-2-пропанолуй СМ (проміжну сполуку 30). о а) Суміш проміжної сполуки (30) (0.018 моль) та РеС)3 (0.036 моль) у ОСМ (500мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Потім додавали Ресі »з (0.018 моль), і суміш перемішували протягом наступних 6 годин. Знову додавали надлишок РесСіз (0.018 моль), і суміш перемішували протягом 16 годин.
Реакційну суміш перетворювали в основну за допомогою насиченого розчину МНС, і сформований осад фільтрували крізь дикаліт. Відділений органічний шар екстрагували насиченим розчином МН.О, висушували, їч- фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: СНоОо(Меон/мНа) 95/5). Фракції продукту відбирали, та розчинник М) випаровували. Залишок знову очищували за допомогою низькою відкритою колонкової хроматографії на « силікагелі (очищувач: етилацетат/Меон/МмНа) 98/2; 95/53. Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 2.1г 2, З-дигідро-1-метил-1Н-піридо|2,3-51(11,Цоксазин-З-метанолу (проміжна ї- сполука 31). е) До розчину проміжної сполуки (31) (0.0111 моль) та триетиламіну (0.0222 моль) у ОСМ (200мл) при температурі 02С, по краплях додавали метансульфоніл хлорид (0.0166 моль). Реакційну суміш перемішували « при температурі 02С протягом 1 години. Потім додавали воду. Відділений органічний шар екстрагували соляним розчином, висушували, фільтрували, та розчинник випаровували, що дало на виході 2.85г З с 2,3-дигідро-1-метил-1Н-піридо|2,3-5111,ЩЦоксазин-З-метанолу, метансульфонат (складний ефір) (проміжна "з сполука 32). " Приклад А.11 а) Розчин З-хлоро-бензолкарбопероксойної кислоти (0.087 моль) у трихлорметані (125мл) додавали по краплях до розчину 2,3-дигідро-1,4-діоксино|2,3-Б|Іпіридин-3-метанол метансульфонат ефіру (0.0217 моль) у - трихлорметан (125мл), і отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. їз Додавали 5Омл метанолу та 12.47г КСО», і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Потім суміш фільтрували, і тверду речовину промивали сумішшю ОСМ у метанолі (90/10). Фільтрат випаровували до повністю сухого о залишку, і залишок очищували за допомогою хроматографії з відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: -і 20 сно г(Меон/МмНаз) 96/4, 95/5 і 90/10). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 3.62г 2,3-дигідро/1,4)діоксино (2,3-б|піридин-З-метанолу, метансульфонат (складний ефір) (проміжна щи сполука 33).
Б) Суміш проміжної сполуки (33) (0.013938 моль) та хлорангідрид фосфорної кислоти (0.069 моль) перемішували протягом З годин при температурі 1002С. Неочищену реакційну суміш випаровували до повністю 29 сухого залишку. Охолоджений залишок ретельно обробляли водою, а потім його нейтралізували Ма 5СО3з.
ГФ) Суміш екстрагували ОСМ. Відділений органічний шар висушували, фільтрували та випаровували до повністю сухого залишку, що дало на виході 3.17г б-хлоро-2,3-дигідро-/1,4)діоксино|2,3-б|Іпіридин-3-метанолу, о метансульфонат (складний ефір) (проміжна сполука 34).
Приклад А.12 60 а) Бромін (0.009 моль) додавали по краплях до розчину 2,3-дигідро-1,4-діоксино|2,3-|піридин-3-метанолу (0.009 моль) у ОСМ (100мл) та насиченому розчині Ма».СОз (50мл), перемішували при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Додавали більшу кількість брому (0.009 моль), і реакційну суміш перемішували протягом ще З днів при кімнатній температурі. Додавали декілька крапель Ма»5Оз, та суміш перемішували протягом 15 хвилин. Відділений органічний шар висушували, бо фільтрували та розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: СНоСіІ»/СНзОН 100/0; 98/2). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 0.9г 7-бромо-2,3-дигідро-(/1,4)діоксино|2,3-б|Іпіридин-3-метанолу (проміжна сполука 35).
В) Метансульфоніл хлорид (0.0054 моль) додавали по краплях до суміші проміжної сполуки (35) (0.0036 моль) та триетиламіну (0.0072 моль) у ОСМ (5Омл), перемішаного при температурі 02 С Реакційну суміш перемішували протягом ЗО хвилин при температурі 09С, а потім її екстрагували з водою. Органічний шар відділяли, висушували, фільтрували, і розчинник випаровували, що дало на виході 1.07г 7-бромо-2,3-дигідро-І1,4)діоксино|2,3-б|Іпіридин-3-метанол, метансульфонат (складний ефір) (проміжна сполука 70. 36).
Приклад А.13 а) Хлоро (1,1-диметилетил) диметил-сілан (0.020 моль) додавали по краплях до розчину проміжної сполуки (38) (0.010 моль) та 1Н-імідазолу (0.020 моль) у ОСМ (100мл), і реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Розчинник випаровували. Залишок вміщували у суміш води з етилацетатом. 75 Органічний шар був відділяли, висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: гексан/етилацетат 90/100).
Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 2.4г 7-бромо-3-Ї((1,1-диметилетил)диметилсиліл|окси|метил/і-2,3-дигідро-І/1,4|діоксино|2,3-бІпіридину (проміжна сполука 37).
Б) Реакція під атмосферою нітрогену. Розчин проміжної сполуки (37) (0.00194 моль) у тетрагідрофурані охолоджували до температури - 7820. По краплях додавали Ви і (0.00214 моль, 2.5М), і суміш перемішували протягом 75 хвилин при температурі - 789С Потім додавали йодометан (00214 моль), і реакційну суміш перемішували протягом 45 хвилин. Додавали насичений водний розчин МН СІ, і суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури. Цю суміш екстрагували з етилацетатом. Відділений органічний шар висушували, СМ фільтрували і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії на (5) силікагелі (очищувач: гексан/"етилацетат 80/20). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 0.24г 3-ЩО1,1-диметилетил)диметилсиліл|окси|метил/д|-2,3-дигідро-7-метил-/1,4|діоксино|2,3-В|Іпіридину (проміжна сполука 38). (Се) с) Реакція під атмосферою нітрогену. ТВАЕ, 1М/ТНЕ (0.00122 моль) додавали до розчину проміжної сполуки м (41) (0.00081 моль) у безводному тетрагідрофурані (мл), перемішаному при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин. Додавали воду. Цю суміш екстрагували з етилацетатом. Відділений ІФ) органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували, що дало на виході 0.147г « 2,3-дигідро-7-метил-/1,4|діоксино|(2,3-в|Іпіридин-3-метанолу (проміжна сполука 39). а) Метансульфоніл хлорид (0.00103 моль) додавали до суміші проміжної сполуки (39) (0.00081 моль) та їч- триетиламіну (0.0019 моль) у ОСМ, перемішаних при температурі 0-С Реакційну суміш перемішували протягом
ЗО хвилин при температурі 0С Додавали воду. Органічний шар відділяли, висушували, фільтрували, і розчинник випаровували, що дало на виході 0.208г 2,3-дигідро-7-метил-|1,4|діоксино|2,3-в|Іпіридин-3-метанол « метансульфонат (складний ефір) (проміжна сполука (40).
Приклад А.14 о, с а) До розчину проміжної сполуки (2-а) (0.03 моль) у ОСМ (5Омл) та насиченому Ма»ЗОз (50мл), додавали по "» краплях бромін (0.09 моль), і реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Потім " додавали розчин Ма»зЗОз (1095), і суміш перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі, а потім нейтралізували насиченим розчином Ма»5Оз. Водний шар екстрагували з ОСМ, і відділені об'єднані органічні
Шари висушували, фільтрували, та розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з - низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: СНьО»лІМеоОН/насичений МНз) 95/5). Бажані фракції їх відбирали, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою рідинної хроматографії високого тиску на силікагелі (очищувач: СНоСіІ»о(МеОН/насичений МНз) 97/3). Фракції продукту відбирали, і розчинник 1 випаровували, що дало на виході 2.7г (5) 7-бромо-2,3-дигідро-/1,4)діоксино|(2,3-в|Іпіридин-3-метанолу (проміжна -І 20 сполука 41) та 0.26г 8-бромо-2,3-дигідро-/1,4|діоксино|2,3-Б|Іпіридин-3-метанолу (проміжна сполука 42)
Б) До суміші проміжної сполуки (42) (0.0014 моль) та триетиламіну (0.0028 моль) у ОСМ (5мл), повільно 0 додавали метансульфоніл хлорид (0.0021 моль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин, а потім екстрагували з водою. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували, що дало на виході 0.42г (5)-8-бромо-2,3-дигідро-І1,4|)діоксино|2,3-вб|Іпіридин-3-метанол го метансульфонату (складний ефір) (проміжна сполука (43).
ГФ! Приклад А.15 а) Розчин диетилового ефіру діазедикарбонової кислоти (0.1572 моль) у ТНЕ (16Змл) додавали по краплях о до суміші 4-хлоро-З-піридинолу (0.1429 моль), 2-пропен-1-олу (0.1572 моль) та трифеніл-фосфіну (0.1572 моль) у ТНЕ (27бмл), що був охолоджений розчином крижаної води і під потоком нітрогену. Сформовану суміш 60 перемішували на розчині крижаної води протягом 15 хвилин при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували під вакуумом, а залишок промивали насиченим розчином Ма»СОз. Суміш екстрагували з ОСМ, а відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували до повністю сухого залишку.
Залишок обробляли ОІРЕ, і сформовану тверду речовину відфільтровували та відкидали. Фільтрат випаровували до повністю сухого залишку, і залишок обробляли діетиловим ефіром, а сформовану тверду бо речовину відфільтровували та видаляли знову. Фільтрат випаровували до повністю сухого залишку, а залишок очищували за допомогою хроматографії з відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: ОСМ/2-пропанон 99/1;
98/2). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході /-7.9г 4-хлоро-3-(2-пропенілокси)-піридину (проміжна сполука (44).
Б) До суміші 6095 Ман (0.11 моль) у ОМЕ (17Омл), під потоком нітрогену, додавали по краплях бензолметанол (0.0698 моль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім додавали по краплях розчин проміжної сполуки (44) (0.046 моль) у ОМЕ (17Омл), і отриману у результаті суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі. Охолоджену реакційну суміш промивали водою та екстрагували з етилацетатом. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували до повністю сухого залишку. Залишок очищували за допомогою хроматографії з відкритою колонкою на 7/0 билікагелі (очищувач: ОСМ/2-пропанон/Меон 100/0/0; 96/4/0; 96/0/4; 90/0/10). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 6.2г 4-(фенілметокси)-3-(2-пропенілокси)-піридину (проміжна сполука 45). с) До розчину проміжної сполуки (45) (0.0256 моль) у ОСМ (б4мл), по краплях) додавали бромін (0.0256 моль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Реакційну суміш промивали /5 насиченим розчином МанСО»з та декількома краплями 1095 розчину Ма2ЗО»з, і отриману у результаті суміш екстрагували. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували до повністю сухого залишку. Залишок очищували за допомогою хроматографії з відкритою колонкою (очищувач: ОСМ/МЄ2ОН 100/0, 99/1, 98/2). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 6.68г 3-(2,3-дибромопропокси)-4-(фенілметокси)-піридину (проміжна сполука 46). а) До розчину проміжної сполуки (46) (0.0166 моль) у ОСМ (27Омл), порціями додавали Ресіз (0.033 моль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш обробляли насиченим розчином
МНАО, та розбавлювали розчином виннокислого калію-натрію, а потім цю суміш фільтрували крізь цЦеліт.
Розчинник випаровували до повністю сухого залишку, і залишок обробляли метанолом, а потім фільтрували.
Фільтрат випаровували до повністю сухого залишку і залишок обробляли 2,3-дигідрокси бутадіонової кислоти, сч об Монокаліевою сіллю мононатрію (1г) в етанолі, та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 18 годин.
Охолоджену реакційну суміш фільтрували крізь целіт, і фільтрат випаровували до повністю сухого залишку. і)
Залишок промивали водою та екстрагували з ОСМ. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували до повністю сухого залишку. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (очищувач: етилацетат/"Меон/лМмНаз) 96/4). Фракції продукту відбирали, і Ге зо розчинник випаровували, що дало на виході 0.52г 2-(бромометил)-2,3-дигідро-І1,4|діоксино|2,3-с|Іпіридину (проміжна сполука 47). -
Приклад А.16 ю а) 5-Бромо-піримідин (0.063 моль) повільно додавали до 2-попен-1-олу (4.03 моль) при температурі Ос С, і цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім додавали 6095 Ман (0.126 моль), і З з5 реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 48 годин. Додавали воду, і ї- суміш екстрагували з етилацетатом. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: гексан/'етилацетат 50/50). Бажані Фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 2.3Зг 5-(2-пропенілокси)-піримідину (проміжну сполуку 48). «
Б) До розчину проміжної сполуки (48) (0.0169 моль) у ОСМ (25Омл), повільно додавали бром (0.0186 моль),і ш-у с реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник екстрагували насиченим й розчином Ма»СО3з та декількома краплями розчину Ма 25О3 (1095). Відділений органічний шар висушували, «» фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: гексан/'етилацетат; 66/33, 50/50). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 3.85г 3-(2,3-дибромопропокси)-піридину (проміжна сполука 49). -і с) До розчину проміжної сполуки (49) (0.0123 моль) та Н»БО) (0.0135 моль) у воді (бБмл), по краплях додавали 3595 СНзСОзН (0.0246 моль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 ть годин. Суміш екстрагували з етилацетатом. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник с випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: етилацетат/Меон/МмН»з) 95/5). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на
Ше виході 2.83г 5-(2,3-дибромопропокси)-4(ЗН)-піримідинону (проміжна сполука 50).
Ф а) Суміш проміжної сполуки (50) (0.0091 моль) та Мансо» (0.0113 моль) в етанолі (10Омл) перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 16 годин. Реакційній суміші дозволяли охолодитися до кімнатної температури, і розчинник випаровували. Залишок вміщували у воді та етилацетат. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: гексан/етилацетат; 66/33, 50/50). Бажані фракції (Ф, відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 11г ко 7-(бромометил)-6,7-дигідро-І/1,4|діоксино|2,3-4|Іпіримідину (проміжна сполука 51).
Приклад А.17 во а) Реакція під потоком аргону. Суміш 1-аміно-3-дибензиламінопропану (0.195 моль) в етанолі (225мл) перемішували при кімнатній температурі. Етил пропеноат (0.2 моль) виливали в суміш, і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (очищувач: СНоСіо/гексан/СНЗОН 50/45/5). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 27г М-ІЗ-Ібіс (фенілметил) аміно) пропіл)|-В-аланіну, б5 етиловий ефір (проміжна сполука 52).
В) Проміжну сполуку (52) перемішували в етанолі (15Омл). Суміш підкислювали сумішшю НСІ/2-пропанолу
(бОомл) з водою (2мл). Суміш перемішували протягом 15 хвилин. Розчинник випаровували при температурі 602С
Етанол додавали до залишку. Розчинник випаровували. Суміш метанолу у воді (70:30; 200мл) додавали до залишку, і суміш перемішували, потім злегка нагрівали до закінчення розчинення. Кислий розчин додавали по
Краплях (протягом більш ніж 30 хвилин, під аргоном) до розчину КОСМ (0.100 моль) у суміші метанолу з водою (70:30; 10Омл), перемішаного при кімнатній температурі (значення рН від ї-8 до їж). Реакційну суміш перемішували протягом 19 годин при кімнатній температурі. Додавали ще КОСМ (0.32г), і реакційну суміш перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі. Додавали ще КОСМ (0.9г), і реакційну суміш перемішували протягом 75 хвилин при кімнатній температурі, потім протягом б днів при температурі 95 2 70 Реакційну суміш охолоджували. Концентровану НС (20мл) додавали по краплях. Суміш реакцій перемішували протягом 2 годин при температурі 952С, потім витримували протягом ночі при кімнатній температурі. Осад фільтрували, а фільтрат перемішували та охолоджували протягом З годин на ванні з льодом. Отриманий у результаті осад фільтрували і висушували, що дало на виході 19.6бг 1-ІЗ-Ібіс(фенілметил)аміно|пропіл|дигідро-2,4(1Н,ЗН)-піримідин-діону (проміжна сполука 53). с) Суміш проміжної сполуки (53) (0.010 моль) у метанолі (15Омл) гідрогенували при температурі 5090 з палладієм на карбоні (1095, 1г), як каталізатором. Після поглинання гідрогену (2екв.), каталізатор фільтрували, і фільтрат випаровували. Толуол додавали та перетворювали в азеотроп на обертальному випарнику. Залишок висушували протягом вихідних днів під ніжним потоком нітрогену. Толуол додавали та перетворювали в азеотроп на обертальному випарнику. Залишок перемішували в ЮОСМ (5Омл). Додавали Маосн,» (0.504г), і реакційну суміш перемішували протягом однієї години під нітрогеном. Додавали ще метанол (25мл), і суміш перемішували протягом ЗО хвилин. Осад фільтрували, і фільтрат випаровували у вакуумі, що дало на виході 1.54г 1-(З-амінопропіл) дигідро-2,4(1Н,ЗН)-піримідиндіону (проміжна сполука 54).
В. Підготовка кінцевих сполук
Приклад В.1 са
Суміш проміжної сполуки (1) (0.000815 моль), 1-(З-амінопропіл) тетрагідро-2(1Н)-піримідинону (0.000815 (5) моль) та СаО (0.022 моль) у (26.5мл) перемішували при температурі 10097 протягом ночі в апараті Парра (Рат). Надлишок СаО відфільтровували. Фільтрат випаровували до повністю сухого залишку. Залишок очищували за допомогою хроматографії з відкритою колонкою на силікагелі (очищувач 1: СНЬСІ»/СнНЗОН (90/10) та очищувач 2: СНоСІг(СНЗОН/МН») 96/4). Чисті фракції відбирали, і розчинник випаровували. Залишок зновуї очищували за допомогою рідинної хроматографії високого тиску на силікагелі (очищувач: СНЬСІЬІ(СНЗОН/МН з) їч- 93/7). Чисті фракції відбирали, і розчинник випаровували. Залишок кристалізували СІРЕ. Осад фільтрували та висушували, що дало на виході о88г ()-1-ІЗ-((2,3-дигідро-1,4-діоксино|2,3-в|Іпіридин-3-іл)уметиліІаміно|пропіл|тетрагідро-2(1Н)піримідинону « (сполука 1).
Приклад В.2 ї-
Суміш проміжної сполуки (6) (0.0092 моль) та проміжної сполуки (13) (0.0183 моль) перемішували протягом 2 годин при температурі 100 Неочищену реакційну суміш очищували за допомогою хроматографії з відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: СНЬОСІ»/СНЗОН 90/10). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували. «
Залишок промивали ПІРЕ, потім висушували, що дало на виході 1.48г 40. (43-1-І3-К1,3-діоксоло|4,5-В|Іпіридин-2-ілметил)аміно|пропіл)гтетрагідро-5,5-диметил-2(1Н)-піримідинону о) с (сполука 10). "» Приклад В.3 " Суміш 2-(бромометил)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридину (0. 007 Моль) та 1-(3-амінопропіл)тетрагідро-2(1Н)-піримідинону (0.014 моль) перемішували протягом 2 годин при температурі 100є С Неочищену реакційну суміш обробляли ОСМ, і отриману у результаті тверду речовину фільтрували та, - видаляли. Фільтрат випаровували, а залишок очищували за допомогою хроматографії з відкритою колонкою на їз силікагелі (очищувач: СНоСіІ»/СНзОнН 84/16, СНЬОСНЗОН/МНУЗ) 90/10). Найчистіші фракції відбирали, і розчинник випаровували. Залишок розчинювали в етанолі та перетворювали у сіль щавлевої кислоти (1:1), потім о фільтрували та рекристалізували з етанолу, що дало на виході 0.45г -і 20 ()-1І3-((3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-в|Іпіридин-2-іл)метиліаміно|пропіл)тетрагідро-2(1Н)-піримідинон етандіоату (1:1) (сполука 9). с Приклад В.4
Суміш 2,3-дигідро-М-(фенілметил)-1,4-діоксино(2,3-в|Іпіридин-З-метанаміну (0.0059 моль) та проміжної сполуки (18) (0.00497 моль) у метанолі (ЗОмл) перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 29 ночі, Розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою
ГФ) на силікагелі (осчищувач: СНзСіІ»/2-пропанон 96/4,90/10 і 80/20), потім СНЬСІ»/СНЗОН 96/4 і 90/10). Фракції т продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 1.29г ()-1-ІЗ-І(2,3-дигідро-1,4-діоксино|2,3-В|Іпіридин-3-іл)уметилІ(фенілметил)аміно)|-2-гідроксипропіл)-2,4-імідазо во лідиндіону (сполука 12).
Приклад В.5
Розчин сполуки (12) (0.0031 моль) у метанолі (40мл) гідрогенували в апараті Парра (Раїт) при температурі 502 з палладієм на карбоні (10905, 0.13г), як каталізатором. Після поглинання гідрогену (Текв.), каталізатор відфільтровували, та фільтрат випаровували. Залишок очищували за допомогою рідинної хроматографії б5 Високого тиску на силікагелі (очищувач: СНьОСНУОН/МНУЗ) градієнт від 90/10 до 92.5/7.5). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході О.Зг
1-ІЗ-І((2,3-дигідро-1,4-діоксино|2,3-в|піридин-3-іл)уметилі|аміно|-2-гідроксипропіл)-2,4-імідіазолідин-діон (сполука 13).
Приклад 8.6
Гідроокис калію (0.0022 моль) у етанолі додавали до сполуки (44) (0.0012 моль) у етанолі. Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при температурі 50 92С, потім протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою рідинної хроматографії високого тиску КР ВО5 (Нурегргер, С18 (100 анстрем, Змкм.; очищувач: НьО/СНЗСМ (0 хвилин) 100/0, (24 хвилин) 63/37, (24.01-32 хвилини) 0/100). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 0.050г сполуки (50). 70 Приклад В.7
Реакція під атмосферою нітрогену. Сполуку (268652) (0.0037 моль) перемішували в ТНЕ (12Омл), і охолоджували на розчині крижаної води. Додавали борогідрид літію (0.0074 моль; 3.7мл 2 М розчину у ТНЕ), реакційну суміш перемішували протягом однієї години при кімнатній температурі. Суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 5 годин, потім перемішували протягом вихідних днів при 7/5 кімнатній температурі, потім перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі, та, нарешті, охолоджували до кімнатної температури. Додавали ще борогідрид літію (0.0074 моль), і реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду. Суміш робили лужною за допомогою 5095 Маон, а потім органічний розчинник (ТНЕ) випаровували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (очищувач: 20 СН»оСіІ»/СНЗОН 95/5). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували. Залишок вміщували у невелику кількість АСМ, нагрівали до закінчення розчинення, потім охолоджували на ванні з льодом, а отриманий у результаті осад фільтрували, промивали і висушували, що дало на виході 0.7г (51) сполуки.
Приклад В.8
Розчин мета-хлоропербензойної кислоти (0.0027 моль) у хлороформі (З4мл) додавали по краплях до розчину с 25 сполуки (14) (0.0024 моль) у хлороформі (8мл), який був охолоджений до температури-50 2 С Суміш перемішували протягом 1 години при температурі від -509С до -209С. Потім додавали метанол та КСО». і)
Сформовану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, а потім її фільтрували. Тверду речовину промивали сумішшю СНьЬСІ-СнНЗОН (80/20) і фільтрат випаровували до повністю сухого залишку.
Суміш очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії з СНЬСІЬ/СнНЗуОнНАСНЗОнН/МН»У) (80/20/0; 85/00 Й «о 30 /15; 80/0/20). Фракції продукту відбирали та промивали ОСМ. Розчинник фільтрували і випаровували, що дало на виході 0.44г сполуки (40). -
Приклад 8.9 юю
Сполука (60) (0.0091 моль) очищували та відділяли за допомогою рідинної хроматографії високого тиску над
Спіга!рак АО (очищувач: СОНБОН/СНУЗСМ (64/36)). Фракції продукту відбирали, розчинник випаровували, і кожен З 35 залишок розчиняли в етанолі та перетворювали у сіль щавлевої кислоти (1:1). Це дало на виході 0.7г сполуки ї- (27), (41029--42.502 (с-25.06мг/5мл у СНЗОН), температура плавлення 2122С; та 0.9г сполуки (28), (др2О-н42.779 (с- 25.72мг/5мл у СНЗОН), температура плавлення 21626.
Приклад В.10 «
Суміш проміжної сполуки (3) (0.04 моль), 1-(4-піперидиніл)-2-імідазолідинону (0.05 моль) та МансСо»з (0.09 40 моль) у 1,4-діоксані (ЗОО0мл), перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 60 годин. но) с Розчинник випаровували. Залишок розділювали між водою та ОСМ. Відділений органічний шар висушували, "» фільтрували і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на " силікагелі (очищувач: СНоСі»/СНЗОН 95/5). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували. Залишок перетворювали на тверду речовину у СІРЕ, фільтрували та висушували, що дало на виході 6.13г (48.390) сполуки (19) (температура плавлення 1322 С; Ісдо9--41.709 (с-24.34мг/ 5мл у метанолі). ї Приклад В.11 т» Суміш проміжної сполуки (54) (0.058 моль) у діоксані (400мл) перемішували. Додавали суміш проміжної сл сполуки (3) (0.029 моль) та Са (2.4г). Суміш реакцій перемішували при температурі 1402 С протягом 16 годин.
Розчинник випаровували. До залишку додавали ОСМ та воду. Відділений органічний шар висушували, -і фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою рідинною хроматографією високого
Ф тиску на силікагелі (очищувач: СНьО»/ (СНзОнН/МНз) 90/10). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували. Залишок розчиняли в етанолі та перетворювали у сіль щавлевої кислоти (1:1). Сформований осад фільтрували та висушували, що дало на виході 1.5г 5 (5)-1-ІЗ-ІК2,3-дигідро|/1,4)діоксино|2,3-в|Іпіридин-3-іл)уметиліаміно|пропіл|дигідро-2,4(1Н,ЗН)-піримідиндіону (сполука 25), температура плавлення 1862 С; (91529 --37.462 (с-26.56мг/5мл ОМРЕ).
Ф) Приклад В.12 ка а) Суміш проміжної сполуки (3) (0.041 моль), бензиламін (0.041 моль) та МансСоО»з (0.11 моль) у діоксані (100мл) перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 48 годин. Розчинник випаровували. 60 Залишок вміщували у воду та ОСМ. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (очищувач:
СНоЬСІ/СНЗОН о 95/5). Бажані фракції відбирали, розчинник випаровували, що дало на виході (5)-2,3-дигідро-М-(фенілметил)|1,4)діоксино|2,3-в|Іпіридин-3-метанаміну (проміжна сполука 55).
В) Проміжну сполуку (55) (0.0195 моль) розчиняли в етанолі (5Омл). Додавали 2-пропеннітрил (0.02 моль), і 65 реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі. Додавали додатковий 2-пропеннітрил (0.02 моль), і реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 2 годин. Додавали додатковий 2-пропеннітрил (0.02 моль), і реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 6 годин. Додавали додатковий 2-пропеннітрил (0.02 моль), і реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі. Розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (счищувач: СНЬСІ»/СНЗзОН 97/3). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході б.Ог (5)-3-І(2,3-дигідро/1,4діоксино|2,3-В|Іпіридин-3-іл)уметилІ(фенілметил)аміно|-пропаненітрилу. (проміжну сполуку 56). с) Суміш проміжної сполуки (56) (0.0195 моль) у метанолі насиченому МНуз (40Омл) гідрогенували нікелем 7/0 Ренея (Капеу) (1г), як каталізатором. Після поглинання гідрогену (2екв), каталізатор відфільтровували, і фільтрат випаровували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (очищувач:
СнНСнНо(СНнЗОН/МН»з) 90/10). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 2.7г (8)-М1-(2,3-дигідро|/1,4)діоксино|2,3-б|піридин-3-іл)уметил|-М 1-(фенілметил)-1,3-пропандіаміну (проміжна сполука 57). а) Єтил монобромоацета (0.0032 моль) розчиняли у ТНЕ (ЗОмл). Цей розчин додавали по краплях і повільно до суміші проміжної сполуки (57) (0.0032 моль) та триетиламіну (0.0048 моль) у ТНЕ (5Омл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник випаровували. Залишок розділювали між водою та ЮОСМ. Органічний шар відділяли, висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (очищувач: СНОСНЬ(СНУЗОН/МН») 99/1).
Бажані фракції відбирали, та розчинник випаровували, що дало на виході О.8г (5)-І(ІЗ-((2,3-дигідро/1,4діоксино|2,3-б|Іпіридин-3-ілуметил)(фенілметил)аміно|пропіл|іаміно|-оцтова кислота, етиловий ефір (проміжна сполука 58). е) Суміш проміжної сполуки (59) (0.002 моль) у діоксані (7.Змл) та ТНЕ (2.4мл) перемішували при кімнатній температурі. Додавали триметилсиліл ізоціанат (0.0023 моль), і реакційну суміш перемішували та нагрівализ су оберненим охолодженням протягом однієї години. Розчинник випаровували. Залишок розчинювали у НС. (6М; 6.2мл), потім перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом однієї години. Реакційну суміш і9) охолоджували, виливали в суміш МН;АОН зі льодом, та екстрагували з ОСМ. Відділений органічний шар висушували, фільтрували і розчинник випаровували, що дало на виході О.4г (5)-1-ІЗ-ІК2,3-дигідро|1,4)діоксино|2,3-в|Іпіридин-3-іл)уметилі|(фенілметил)аміно|пропіл)|-2,4-імідазолідиндіон (Те) (проміжна сполука 60).
У) Суміш проміжної сполуки (61) (0.001 моль) у метанолі (5бОмл) гідрогенували з палладієм на карбоні - (0.27), як каталізатором. Після поглинання гідрогену (Текв.), каталізатор відфільтровували, і фільтрат ю випаровували. Залишок розчиняли в етанолі та перетворювали у сіль щавлевої кислоти (1:1), що дало на виході 0.Зг сполуки (30), (температура плавлення 1902С; (41529 --35.992 (с-24.87мг/ Бмл у ОМБ). З
Таблиці Е-1-Е-7 наводять перелік сполук, які отримали у відповідності з одним з вищенаведених Прикладів. ї-
У таблицях використовують наступні скорочення: СоНьО) позначає сіль етандіоату.
Таблиця Е-1 й ! Ї щі с -8 ле а ' а М М сМн г» | Є аз 4 ІІ а о; - - сет - о ФІЗИЧНІ ані темпера т, ї -а'за"--ачнам | -0- да ратур пол. плавлення у "С 1 - 50 42)
Ф) іме) 60 б5
-МеСН-СНеСН- | -СН)з- й емпература ппавлення 77.5 2С
А; НОЮ 1); 2 в.1 -ма:СсН-СНаСН- | (СН»)5- Годо хх 44402 (с - 24.66 мг / 5 мл у метаноплі) я Шо (ВУ; «СНО (11); емпература плавлення 2039 С 3 8.1 |-МеСсН-СсНеСн- | -(СНо)з- бор о-е -44.659 (сх 24.75 мг / 5 мл у метанолі) «СНО (ЕІ: 4 в.1 -Мм-СснН-СНеСН- -СН.АС(СНІ»-СНо- | температура плавлення 164.92 5 5 -МеСНАСНЕеМ- 0-СН.АС(СНУ»-СНЬ- |- 6 -МЕСНАСНАСНА -СНо-СО- еСоНюгИ: 1) сч протя спот я «т о -Месн-снесн- |-СНАСН.-СО- - о 8 | В.3 /-СНеМСНеСН- (СН с «СНО, (1: 1) зо | (5);«СНЮ. (1) Ф ї- емпература плавлення 1862 С 25 в.11 -МеАСН-СНеСН- | -СН.АСН.-СО- ратур о (оо 2 -37.462 « (с - 26.56 мг) 5 мл ОМЕ) ї- 26 82 кСН-СВСНА СНІ) «СН, (1:11)
Що (АХ еСоНОг (1; ч 7 емпература плавлення 2127 С - с 27 в. О /-СНАМСНАСН. | СНо)з-
І» Іо 2 -42.509 (сх 25.06 мг/ 5 мл у СНЗОН) попи ищи щини і (8); «СНО. (1: 1); ть емпература плавлення 2167 0 с 28 в. -СнНАМСнНаиСНн- СНО -.20 (бо - 42.772
Ф (сх 25.12 мг / 5 мл у СНОН)
В.3 |-МеСН-МеСН. (|-(СНазз- «СНО: 1)
З); "«б2НЮХ (1: 1); о зо 1812 |-мМмесн-снесн- |-СН.СО- (вх «банк 11) емпература плавлення 1902 С т н й шо 20 - о 60 ЇєЧо 2 -35.99 (с: 24.87 мг/ 5 мл у ОМЕ) бо | В.3 | -СНеМ-СНЕСН- | СН) - б5 нн и
, Таблиця Е-2 й ' | Х а
Св аж и нн 5 а І Щ
Мо ї-а?. дня фізичні дані (температур пол. прик атагтача о плавлення у С)
СНО. (1 0: 13; темпера їй в.2 |-месн-снесн- | «СНов- зно ( ) раТУР плавлення 195.7 С
Таблиця Е-3 і Д і -а прут аз. о нн в см й о
Мо Ме 1402 53. 44 ее. їзвичні дані (температур пол. Присл. о павлення у о з жесСНеН-СН- | сНАС(СНІ»СНо- ш 11 їВв2 -МмесНсНесН. |-СНор- ство: ою , Таблиця Б-4 ни. ї- лі Х шо ажо, : 6 шо з аз в он С с зай 9) з» нн ся - " о Ме 112234 в фізичні дані (температура й заха-сача- |В та. плавлення у С - 12 |84 -МеСН-СНаСН- |бензип ІСН»СО- з» 13 185 |-М-СН-СНАСН. | Н сНИ-СО- вона: -І 50
Ф
(Ф) о бо б5
- Таблиця 5-5 о Х 278 пишучи ї АК -ЗА--М МН г Мо 0 аб ТО сх Бе фін 050 Доатотн плавлення у "С плач емпература
В.1 -чесн-снН:сСн- си (СН2)з- н плавлення 1602 С 7 (А); температура плавлення 1602 С ї |в меснонесн.|сснб Ж- ДСН он Тор 2 30112 (с: 23.75 с , (о) мг / 5 мл у метанолі) (В); температура зо плавлення 1652 С о
Тв (СН о ї-
Яоюо - -30.112 (с 2 9.30 ою міг / 5 мл у метанопі) «г (А); температура ї- 18 7181 месн-«сенН:Ссн (СНо) плавлення 1327 77 Цодр2о х 438882 (с х 24.95 « с то г/ 5 мл у метанолі) а
Із» (5); температура плавлення 1322 С в.10 | -МАСНА-СНУСН- сви 3- (СНг»- 20 - їв 2 -41.709 (сх 24.34 т» г/ 5 мп у метанолі)
Г5)! емпература -720 120 в.1 -Мме:СснН-СН:СН- -сиі - (СНа)з- ратур лавлення 2002 С і п (Ф. о) бо б5
(А); температура плавлення 1952 С фах |в |веснонесно сек -- Нонак ве? г 438519 (с « 25.97 оо З17(с 25. мг / 5 мп у метанолі) ; | (5); "температура й ппавлення 1952 С 22 В.10 | -меСснНАСНеСН- -ви (СНІІ5- 20 (еТвео 2 -41.002 (с - 24.82 18 мг / 5 мл у метанопі) сно- в.2 |-МАСН-СН-СН- -свию-- о- СНО (1: 1) ши ООН; 7 ве |-месн-снНеСН- ее (СН2)з- (А-транс) й ОСІ» В-транс); температура 32 -М-СнА-СНеСН- се (Сно)»- й сч плавлення 1802 С о
М-сн-сНесН ОСЬ» (СНІ гА-цис); температура
З3 -М- т - т се 27 | о плавлення 1502 С с соб, 34 -месн-снесн- су- (СН2)»- (В-цис) Як - ю зво В 0 |-снем-СНеСН- -с 3- (снор- -
ШИ - зв 83 снеоннеон. ток -- Кон» -- « и |З (82 |-МеСНСНеСН. | чию )-сп-НОНІ)» - 5 звоово 0- (сне) ;» . -сни - с(СсНУугСН- й но й вв -ЩОуУсн- «сн - (СН ур- Н.О а . 2) й 7 1снесн- й миши ан -І воза? во ЯН 0- (СН (А . -сНаи М - сН-СВІ- зх (У
Ф) т бо б5
- ОН ; --- зве -М«АСН-СНеСН- денно Усе (СН2)з- (В- 11(В), З Альфа, 4 Бета) в Ос, в, зва -М-сСнН-снеСн- се (СН2)з-. ІВ- І1(В), З Альфа, 4 Альфаї)
А); температура 45, -СНеМ-СНнеСН- сви (сна плавлення 2062 С
В); температура 46 -снем-сНнеСН- -св У (сна ратуР лавлення 2062 й ІА- (В), З Альфа, 4 Бета) он 47 -месн-снесН- сне Усв (СНо)з- температура плавлення 1945 С;
ООН, ев -Масн-снаСН- 0 (СНодз- ТА- (1(В), З Альфа, 4 Альфа)
Нш нн ши се » вве. -месн-сна.Сн- у" (СНо)з- ТА- 1(В), З Альфа, 4 Бетаї| о й зов -м-СнН-СсНнУСн- тон Ц(СНо)з- (В- (1(В), З Альфа, 4 Бетаї) Фо -сни-М м. он | що) о в. |-МеСН-СНеСН- | сн (СНо)»- (А- (В), З Альфа, 4 Альфад -
Таблиця Е-6 о «
Х
-а - с ї Ї сАви-А--в МН :» І аз 4 о М а 7 і і | «(температур гу -месн-снАСн- сви - (СНор- -І 50
Ф Таблиця Е-7 (Ф. ко бо б5
. й І! в; Ї. а во, у З ма-ж-у МН й 2
З ше Моя
Е
70 1 1
Бе й Ь о а Фізичні дані (температура лиш 1 -п- пол. Кк Це хе АК -А- плавлення у "С в3 а "У о шо 52 в.2 | СНо»- ; в снАМНА- (СНУ ( Но)з (А) "С2нго, 5
Й пусте ти стен тт ! Заши я 53 182 в | сну Мн--(сног-- (СН»)з-. (В); «СоНоЮ,
М З с те (о) 54 |82 (С | (Снгр»- - сн.-м і і -
СН. юю
Б М
55 |В2 С (СН)з- «
С с-м . Ки ау. : с о пи 5Бв |Вв2 (С | (СнНоь- « 2 СНУ МН - «СНІВ
МО 5 ? (СН) ші с т СН, з» | Ї я Б М
Б" 18.9 (С ) (СНор- (А) - сНАА-М - мМ о й С- їх Св о М ще (С (сно (В)
ТИ тн.
Ф М (9) щі й о Ба |В2 С ) (СН). - злишнь з Моя - бо С.Фармакологічні приклади Шо
С.1. "Вимірювання шлункового тонусу за допомогою електронного баростату у собак при свідомості"
Шлунковий тонус неможливо вимірювати за допомогою манометричних засобів. Тому використовують електронний баростат. Він дозволяє вивчати фізіологічну модель та регулювання шлункового тонусу у собак при свідомості та вплив тестових сполук на цей тонус. бо Баростат складається з повітряної системи введення, яка з'єднана за допомогою двохпросвітної інтубаційної полівінілової трубки (14-Егепсп) із ультратонкою м'якою поліетиленовою сумкою (максимальний об'єм: -700 мілілітрів). Різні значення шлункового тонусу вимірювали за допомогою запису змінювань об'єму повітря у шлунковій сумці, при підтримуванні постійного тиску. Баростат підтримує постійний тиск (попередньо вибраний) усередині м'якої заповненої повітрям сумці, введеної у шлунок, змінюючи об'єм повітря усередині сумки за допомогою електронної системи зі зворотнім зв'язком.
Таким чином, баростат вимірює моторику шлунку (скорочення або розслаблення) як зміни у шлунковім об'ємі (відповідно зменшення або збільшення) при постійнім шлунковім тиску. Баростат містить тензометричний датчик, зв'язаний за допомогою електронного реле з системою упорскування-аспірації повітря. Обидва тензометричний /о датчик та система упорскування з'єднані за допомогою двохпросвітної інтубаційної полівінілової трубки із ультратонкою поліетиленовою сумкою. Цифровий диск баростату дозволяє вибирати шар тиску усередині шлункової сумки.
Самок собак породи "бігль", вагою 7-17кг, навчили стояти спокійно у станках Павлова. їм під загальною анестезією та з дотриманням правил асептики імплантували шлункову канюлю. Після серединної лапаротомії 7/5 було зроблено розріз стінки шлунку у поздовжньому напрямку поміж великою та малою кривизною шлунку, 2см вище за нерви І айагєї. Канюлю закріпили на стінці шлунку завдяки подвійному кисетному шву та вивели крізь рану у лівому квадранті підребер'я. Собакам дали можливість відпочити протягом двох тижнів.
На початку експерименту канюлю відкрили для вилучення будь-якого шлункового соку та залишків їжі. Якщо це було необхідно, шлунок очищували теплою водою (від 40 до 50 мілілітрів). Ультратонку сумку баростату крізь го шлункову канюлю розташували на дні шлунку. Щоб гарантувати легке розгортання шлункової сумки під час експерименту, в неї двічі вводили повітря в об'ємі 300-400 мілілітрів.
Коли під час періоду стабілізації (максимум 90 хвилин), об'єм шлунку залишався стабільним протягом 15 хвилин, вводили тестову сполуку підшкірно (П.Ш.) або крізь дванадцятипалу кишку (Д.П.К.). За тестовими сполуками спостерігали, тобто вимірювали зміни об'єму шлунку, звичайно при 0.6Змг/кг. інші дози та способи сч ов введення тестували, якщо тестова сполука показувала себе активною під час процедури спостереження.
Таблиця С-1 наводить висновки значень максимальних змін в об'ємі релаксації дна шлунку, під час періоду і) спостереження (1 година) після введення підшкірно або крізь дванадцятипалу кишку тестової сполуки (0.6Змг/кг). о зо м ю дяк 17773416 пи11111113560 - зв 81185116 М в як 11 «
С.2. "Судинозвужувальна активність на базилярній артерії" не с Сегменти базилярної артерії, які брали у свиней (анестезованих натрію пентобарбиталом), готували для "з реєстрації ізометричної напруги у ваннах для органів. Препарати занурювали у розчин Кребса-Хенселейта (Ктерз-Непзе)еї). Розчин зберігали при температурі 372С та обробляли сумішшю газів 9595 ОО» та 595 СО».
Препарати розтягували доки не отримували стабільну основну напругу 2 грами. - 15 Препарати було оброблено серотоніном, щоб досягти скорочення. Відповідь на додавання вимірювали та потім серотонін вимивали. Цю процедуру повторювали доки отримували стабільні відклики. Потім в ванну для т. органів вводили тестову сполуку та вимірювали скорочення препарату. Цей скорочувальний відклик виражали як сл відсоток від відклику на серотонін, який вимірювали до того. Й
Значення ЕбОво (молярна концентрація) визначали як концентрацію, при якій тестова сполука викликає 5090 -і 50 звужувальних відкликів, отриманих при додаванні серотоніну. Вказані значення ЕЮО5БО оцінювалися з
Ф експериментів за трьома різними препаратами.
Claims (12)
- Формула винаходуГФ) 1. Сполука діоксинопіридину формули (І) Ж ;() ко зе п во -5 йо Зуяюсткст Мер їжу її стереохімічно ізомерні форми, її форми М-оксиду, її фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі або її солі четвертинної амонієвої основи, де бо -а!-а?2-аЗ-ал- є двовалентним радикалом формули-МЕСНАСНСНА - (а-1), -СН-М-СНАСНА - (а-2), -СНАСНА-МАСНА - (а-3), -СНАСНАСНАМ- - (а-4), -м-Мм-СНеСН- (а-5), -мАсн-М-сн- (а-6), -мАСснН-СНАМ- (а-т7), 70 -сн-М-М-сн- (а-8), -СН-М-СН-М- (а-9) або -снАСН-М-М- (а-19); -21-72- є двовалентним радикалом формули -41-сн(вЗ-сно- (6-1), -и1-сн(в2)-о- (6-2), -41-сн(в З-сно-о- (6-3), -Ж1-сн(В)-снНо-8- (6-4), -к1-сн(В2)-сно-МН- (Б-5), -41-сн(в5)-снНо-СНо- (6-6), -41-сн(в5)-сно-СНо-СНо- (6-7), -/1-с(вУ-сн- (р-8), с -/1-с(В5-сН-СНо- (6-9), о -41-с(85)-сн-сно- (6-10) або -41-с(82)-сн-снНо-СНо- / (6-11уабо -41-сно-сн(В У3- (р-12), (Со) їч- де при необхідності один або два атоми гідрогену на тому ж самому або на різних атомах карбону можуть бути заміщеними гідроксигрупою, С/.лалкоксісС..4-алкілом, Су.4-алкілкарбонілом або С.і.в-алкілом, при потребі (З заміщеним галогрупою, гідроксигрупою, Сз 6-циклоалкілом або фенілом; У є оксигеном або сульфуром; т Ак! є Сі л-алкілкарбонілом, карбонілС. /-алкілом, /Суі.4-алкілкарбонілС 1 .4-алкілом, карбонілом або їмС. в-алканділлом, при потребі заміщеним гідроксигрупою, галогрупою, аміногрупою, гідроксіс../-алкілом,Сі. л-алкілоксигрупою, гідроксикарбонілом, С. ,-алкілоксикарбонілом, амінокарбонілом, МОоно- або ді(С.4-алкіл)яамінокарбонілом, Сі. д-алкілоксі Сі. д-алкілом, Су. ,-алкілкарбонілоксигрупою, «С. л-алкілкарбонілоксисС 4./-алкілоксикарбонілоксигрупою, С../-алкілоксіїміногрупою, З феніло ./-алкіламіногрупою, С. ,-алкілоксикарбоніло 4 в-алкенілом, ціаносСу в-алкенілом або с Су в-циклоалкілкарбонілоксіс 1./-алкілоксикарбонілоксигрупою; з» В", в? та КЗ є кожний незалежно вибраним з гідрогену, С..в-алкілу, Сз.в-алкенілу, Сі в-алкілоксигрупи, гідроксикарбонілу, тригалометилу, тригалометоксигрупи, галогрупи, гідроксигрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи, С. в-алкілкарбоніламіногрупи, Су. в-алкілоксикарбонілу, Су. ,-алкілкарбонілоксигрупи, амінокарбонілу, мМоно- або ді(Сі.в-алкіл)амінокарбонілу, аміносС. в-алкілу, мМоно- або і ді(С. в-алкіл)аміносС 4 .в-алкілу, Сі. /-алкілкарбонілоксіс 4./-алкілоксикарбонілоксигрупи ї» Сз 6-циклоалкілкарбонілоксі С. ./-алкілоксикарбонілоксигрупи; с В є гідроген, гідроксикарбоніл, феніл, амінокарбоніл, моно- або ді(Сі.4-алкіл)амінокарбоніл, С, у-алкілоксіс у 4-алкіл, Су. ,-алкілоксикарбоніл, М-піролідинілкарбоніл, М-піперидинілкарбоніл, -і М-гомопіперидинілкарбоніл, С..,-алкілкарбонілоксіс і /-алкілоксикарбоніл, Сі у-алкілоксикарбоніле 4 ./-алкіл, Ф Сз в-циклоалкілкарбонілоксіс 1. /-алкілоксикарбонілоксигрупу або Сі в-алкіл, при потребі заміщений гідроксигрупою, ціаногрупою, аміногрупою, фенілом, моно- або ді(С-./-алкіл)уаміногрупою, або моно- або ді(С4.4-алкіл)амінокарбонілом; -А- є двовалентним радикалом формули (Ф) що -АК-., ко І (с71) бо ге ве ге - м (СНат ще ще (На (СН б5 (с-2) (с-3) (с-)ве , ге , Ее , Я т шк - - (СНат7 - М-( Нопт нат 00-- х- (с-5) (с-6) (с-7) де т має значення 0 або 1; АЇК? є двовалентним радикалом, незалежно вибраним з С. л-алкілкарбонілС ; /-алкілу, фенілу; С д-циклоалкілкарбонілоксіс у. «-алкілоксикарбонілоксигрупи; Сз.в-циклоалкандіїлу, при потребі заміщеного однією або більшою кількістю галогруп, гідроксигрупою, гідроксикарбонілом, гідроксісС.-./-алкілом,Сі. л-алкілоксигрупою, С. д-алкілоксісС і. /-алкілом, Су. ,-алкілоксикарбонілом,С. л-алкілкарбонілоксіс 4.4-алкілоксикарбонілоксигрупою, 12 Су 6-циклоалкілкарбонілоксіс 41.ї-алкілоксикарбонілоксигрупою, фенілом; або С..-алкілом, при потребі заміщеним однією або більшою кількістю гідроксигруп, галогрупою, аміногрупою, гідроксикарбонілом, гідроксісС 4. /-алкілом, С. л-алкілоксигрупою, С. д-алкілоксіс 4. /-алкілом, Су. ,-алкілоксикарбонілом, Су л-алкілкарбонілоксисС 4./-алкілоксикарбонілоксигрупою, Сз 6-циклоалкілом, амінокарбонілом, моно- або ді(С-.4-алкіл)яуамінокарбонілом або С. в-алкілом, де С..вд-алкіл разом з атомом карбону, до якого він приєднаний, може формувати Сз б-циклоалкіл; 29 є гідрогеном, Сі.4-алкілом, галогрупою, гідроксигрупою, гідроксіС- /-алкілом, С. -алкілоксигрупою, аміноС. /-алкілом, Сі./-алкілоксикарбонілом, /С../-алкілкарбонілоксіс у. /-алкілоксикарбонілом, аміногрупою, гідроксикарбонілом, амінокарбонілом, мМоно- або ді(Сі.4-алкіл)амінокарбонілом або Сз 6-циклоалкілкарбонілоксіс 1./-алкілоксикарбонілоксигрупою; с 29 В? є радикалом формули Ге) з а 10 х , Я, Кв, щі А т ч2 М їм М - А ра що 3о Мо В, мм Ше шх м ФУ Є (47) (4-2) (94-53) « г), , х , 35 | р - т зем (сн сна ай -к м-н « 40 Ка а и ші с (4-3 (9-5) ;» де п має значення 1 або 2; р" має значення 0, та р2 має значення 1 або 2; або р" має значення 1 або 2, та р2 має значення 0; 45 -1 Х є оксигеном, сульфуром, МАЕ? або СНМО»; У2 є оксигеном або сульфуром; о В' є гідрогеном, С..в-алкілом, Сз.6-циклоалкілом, фенілом або фенілметилом; 1 ВЗ є Сі в-алкілом, Сз.6-циклоалкілом, фенілом або фенілметилом; -1 50 ЕЗ є ціаногрупою, Су в-алкілом, Сз.6-циклоалкілом, Су в-алкілоксикарбонілом або амінокарбонілом; ВО є гідрогеном або Су в-алкілом; щи або КЗ та ВЗ узяті разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть формувати піролідинілову, піперидинілову, гомопіперидинілову, піперазинілову або морфолінілову групу, при потребі заміщенуС. л-алкілом або С. ./-алкоксигрупою; О є двовалентним радикалом формули о -СНо-СНо- (в-17), о -СНо-СНо-СНо- (е-2), -СНо-СНо-СНо-СНо- (е-3), 60 -сн-сн- (в-9), -Сно-СО- (е-5), -Со-сНо- (е-6), -(СНг)»-Со- (е-7), 65 -СО4СН2)о- (е-8), -со-сНо-Со- (е-9),-СНо-СО-СНо- (е-19), де при потребі один або два атоми гідрогену на тому ж самому або на різних атомах карбону можуть бути заміщеними С..4-алкілом, гідроксигрупою або фенілом, або О є двовалентним радикалом формули сНнА-- або Го . 2 - 7о- то хи т 5 й (в-11) (в-12)
- 2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що БК ? є радикалом формули (а-1), де Х є оксигеном, а С є радикалом формули (е-2) або (е-5).
- 3. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що -а "-а2-аЗ-а?- є двовалентним радикалом формули (а-1), (а-2) або (а-4); -21-72- є двовалентним радикалом формули (р-1), (6-2) або (р-4), де В" є гідрогеном; АК! є -СН»-; -А- є двовалентним радикалом формули (с-1) або (с-2); а Е? є радикалом формули (а-1), де Х є оксигеном, Б/ є гідрогеном, а О є (е-1), (е-2), (е-5) або (е-7).
- 4. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що -а "-а2-аЗ-а?- є двовалентним радикалом формули (а-1), (а-2) або (а-4); -21-72- є двовалентним радикалом формули (р-1), (6-2) або (р-4), де В" є гідрогеном; АК! є -СН»-; -А- є двовалентним радикалом формули (с-2), де КЗ є гідроксиметилом; а В? є радикалом формули (9-1), де Х є с оксигеном, В" є гідрогеном, а С є (е-1), (е-2), (е-5) або (е-7). о
- 5. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що -а "-а?-аЗ-а?- є двовалентним радикалом формули (а-1), (а-2) або (а-4); -71-77- є двовалентним радикалом формули (бБ-1), (6-2) або (р-4), де В" є гідрогеном; АЇК! є -СН»о-; -А- є двовалентним радикалом формули -СНО-СНОН-СН»-; а ВО є радикалом формули (а-1), де Х є оксигеном, К" є гідрогеном, а С є (е-1), (е-2), (е-5) або (е-7). ї-о
- 6. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що сполукою є ї- 1-(1-(2,3-дигідро/1 Здіоксино|2,3-В|Іпіридин-3-іл)метил)і|-4-піперидиніл|-2-імідазолідинон; ою 1-(1-(2,3-дигідро/1 Здіоксино|2,3-В|Іпіридин-3-іл)метил)|-4-піперидиніл|тетрагідро-2(1 А)-піримідинон; 1-ІЗ-І(І(2,3-дигідро/1,4)діоксино|2,3-б|Іпіридин-3-іл)уметил|аміно|пропіл|дигідро-2,4(1 А,З3А)-піримідиндіон та чІ 1-ІЗ-І(2,3-дигідро/1,4)діоксино|2,3-В|Іпіридин-3-іл)уметилі|аміно|пропіл)|-2,4-імідазолідиндіон, її м фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль, її стереохімічно ізомерна форма або її форма М-оксиду.
- 7. Сполука за будь-яким з пп.1-6, яку застосовують, як медикамент.
- 8. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та терапевтично активну кількість сполуки за будь-яким з пунктів 1-6. «
- 9. Спосіб отримання фармацевтичної композиції за п. 8, який відрізняється тим, що терапевтично активну -о 70 кількість сполуки за будь-яким з пп.1-6 ретельно змішують з фармацевтично прийнятним носієм. с
- 10. Спосіб отримання сполуки формули (І), який відрізняється тим, що :з» а) проміжну сполуку формули (ІІ) алкілують з проміжною сполукою формули (ІІІ) у нейтральному розчиннику, та, при потребі, у присутності прийнятної основи Е , - | а! її а е в г бром я Н-А- р - (р 1 а й -І 50 З Ії ТІ Ф () (1 у вищезазначеній схемі реакції радикали -а!-а?-аЗ-ал-, -иИ1-272-, В, 2, ВЗ, в, А та АЇК! є такими, як визначено у пункті 1, а МУ є відповідною групою, що відходить; або Б) сполуки (І) можуть також бути перетвореними одна в одну за допомогою реакцій перетворення відомих з ГФ) рівня техніки; або, при потребі, сполуку формули (І) перетворюють у кислотно-адитивну сіль; або, навпаки, кю кислотно-адитивну сіль сполуки формули (І) перетворюють у форму вільної основи за допомогою лугу; та, при потребі, отримують її стереохімічно ізомерні форми.
- 11. Спосіб отримання сполуки формули (І), який відрізняється тим, що 60 а) проміжну сполуку формули (ІМ), де АК! є прямим зв'язком або С 1-в-алкандіїлом, піддають відновному алкілуванню з проміжною сполукою формули (ЇЇ) б5 в! вна а . в2 г у кю--сно я Н-А-- ---- й ( 9 а й: Шк (М (1 , 70 у вищезазначеній схемі реакції радикали -а' -аг-аЗ-ал-, -71-и2-, В! 2, ВЗ, в, А та АїЇК! є такими, як визначено у пункті 1; або Б) сполуки (І) можуть також бути перетвореними одна в одну за допомогою реакцій перетворення відомих з рівня техніки; або, при потребі, сполуку формули (І) перетворюють у кислотно-адитивну сіль; або, навпаки, кислотно-адитивну сіль сполуки формули (І) перетворюють у форму вільної основи за допомогою лугу; та, при /5 потребі, отримують її стереохімічно ізомерні форми.
- 12. Спосіб отримання сполуки формули (І), який відрізняється тим, що а) проміжну сполуку формули (М), де АК! є прямим зв'язком або С /4 в-алкандіїлом, піддають реакції з проміжною сполукою формули (ЇЇ) Е! а дахи І-І ре бук я Н-А-в2 -- -ь (|) а 2 ва й см о І (1 , у вищезазначеній схемі реакції радикали -а!-а?-аЗ-ал-, -иИ1-272-, В, 2, ВЗ, в, А та АЇК! є такими, як визначено у пункті 1; або Ге) Б) сполуки (І) можуть також бути перетвореними одна в одну за допомогою реакцій перетворення відомих з рівня техніки; або, при потребі, сполуку формули (І) перетворюють у кислотно-адитивну сіль; або, навпаки, - кислотно-адитивну сіль сполуки формули (І) перетворюють у форму вільної основи за допомогою лугу; та, при (У потребі, отримують її стереохімічно ізомерні форми. «м. ші с ;» -І щ» 1 - 50 42) Ф) іме) бо б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP00202180 | 2000-06-22 | ||
PCT/EP2001/006749 WO2001098306A1 (en) | 2000-06-22 | 2001-06-13 | Compounds for treating impaired fundic relaxation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA74576C2 true UA74576C2 (en) | 2006-01-16 |
Family
ID=8171674
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA20021210045A UA74576C2 (en) | 2000-06-22 | 2001-06-13 | Compounds of dioxinepyridines, a method for producing thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon and a method for producing thereof |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7081453B2 (uk) |
EP (1) | EP1296987B1 (uk) |
JP (1) | JP4911860B2 (uk) |
KR (1) | KR100821107B1 (uk) |
CN (2) | CN100516066C (uk) |
AR (1) | AR032158A1 (uk) |
AT (1) | ATE312104T1 (uk) |
AU (1) | AU783292B2 (uk) |
BG (1) | BG65895B1 (uk) |
BR (1) | BR0111859B1 (uk) |
CA (1) | CA2410233C (uk) |
CZ (1) | CZ305005B6 (uk) |
DE (1) | DE60115647T2 (uk) |
EA (1) | EA005760B1 (uk) |
EE (1) | EE04878B1 (uk) |
EG (1) | EG24462A (uk) |
ES (1) | ES2254467T3 (uk) |
HK (1) | HK1057896A1 (uk) |
HR (1) | HRP20020988B1 (uk) |
HU (1) | HU227398B1 (uk) |
IL (2) | IL153559A0 (uk) |
IS (1) | IS2618B (uk) |
JO (1) | JO2352B1 (uk) |
MX (1) | MXPA02012844A (uk) |
MY (1) | MY155267A (uk) |
NO (1) | NO328547B1 (uk) |
NZ (1) | NZ522519A (uk) |
PA (1) | PA8519601A1 (uk) |
PL (1) | PL201656B1 (uk) |
SA (1) | SA01220442B1 (uk) |
SK (1) | SK287730B6 (uk) |
UA (1) | UA74576C2 (uk) |
WO (1) | WO2001098306A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200210303B (uk) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1187829T3 (da) | 1999-06-02 | 2004-04-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aminoalkylsubstituerede (benzodioxan, benzofuran eller benzopyran) derivater |
PL198532B1 (pl) | 1999-06-02 | 2008-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pochodna benzopiranu podstawiona pirolidynylem, piperydynylem lub homopiperydynylem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania |
JO2352B1 (en) * | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus |
JO2654B1 (en) | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
JO2409B1 (en) | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
HUP0501182A3 (en) | 2003-04-24 | 2011-08-29 | Incyte Corp | Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metallproteases and pharmaceutical compositions containing them |
JP4896476B2 (ja) * | 2005-09-16 | 2012-03-14 | 広栄化学工業株式会社 | メチルオキシメチルアミノピリジン誘導体及びその製造方法 |
US7999107B2 (en) | 2007-01-31 | 2011-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators |
WO2008141081A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Amr Technology, Inc. | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzo-1,4-diazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
JP5731718B2 (ja) | 2011-11-11 | 2015-06-10 | ファイザー・インク | 2−チオピリミジノン |
MA42035A (fr) | 2015-05-05 | 2018-03-14 | Pfizer | 2-thiopyrimidinones |
CN105481839B (zh) * | 2015-11-23 | 2018-05-11 | 安徽千和新材料科技发展有限公司 | 一种光活性环氧啉对映体的制备方法 |
EP3229193A1 (en) | 2016-04-07 | 2017-10-11 | The Boeing Company | A computer-implemented method and system for sharing information between passengers and air traffic management stakeholders |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3910930A (en) * | 1973-01-04 | 1975-10-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones |
DE2400049A1 (de) * | 1974-01-02 | 1975-07-10 | Spumalit Anstalt | Transportkasten aus kunststoff, insbesondere fuer flaschen |
GR71865B (uk) | 1978-03-20 | 1983-07-07 | Ciba Geigy | |
US4329348A (en) * | 1979-02-26 | 1982-05-11 | Ciba-Geigy Corporation | N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants |
EP0144101B1 (en) * | 1983-11-30 | 1991-02-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
SI9300097B (en) | 1992-02-27 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines |
CA2090767A1 (en) | 1992-03-06 | 1993-09-07 | Gerald Guillaumet | 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine derivatives |
US6403103B1 (en) * | 1994-08-12 | 2002-06-11 | Bio Merieux | Trypanosoma cruzi antigen, gene encoding therefore, and methods of detecting and treating chagas disease |
FR2744451B1 (fr) * | 1996-02-01 | 1998-04-24 | Pf Medicament | Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
US6133277A (en) * | 1997-12-05 | 2000-10-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties |
DK1187829T3 (da) | 1999-06-02 | 2004-04-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aminoalkylsubstituerede (benzodioxan, benzofuran eller benzopyran) derivater |
PL198532B1 (pl) | 1999-06-02 | 2008-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pochodna benzopiranu podstawiona pirolidynylem, piperydynylem lub homopiperydynylem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania |
TWI225488B (en) * | 1999-12-21 | 2004-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues |
JO2352B1 (en) * | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus |
-
2001
- 2001-05-29 JO JO200184A patent/JO2352B1/en active
- 2001-06-13 CA CA2410233A patent/CA2410233C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-13 DE DE60115647T patent/DE60115647T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 ES ES01962742T patent/ES2254467T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 IL IL15355901A patent/IL153559A0/xx active IP Right Grant
- 2001-06-13 PL PL358886A patent/PL201656B1/pl unknown
- 2001-06-13 CN CNB200510113576XA patent/CN100516066C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-13 EP EP01962742A patent/EP1296987B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 WO PCT/EP2001/006749 patent/WO2001098306A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-13 NZ NZ522519A patent/NZ522519A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 MX MXPA02012844A patent/MXPA02012844A/es active IP Right Grant
- 2001-06-13 AU AU83864/01A patent/AU783292B2/en not_active Ceased
- 2001-06-13 EA EA200300049A patent/EA005760B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 UA UA20021210045A patent/UA74576C2/uk unknown
- 2001-06-13 US US10/311,612 patent/US7081453B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 AT AT01962742T patent/ATE312104T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 EE EEP200200694A patent/EE04878B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 BR BRPI0111859-5A patent/BR0111859B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 HU HU0301185A patent/HU227398B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 JP JP2002504262A patent/JP4911860B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-13 SK SK49-2003A patent/SK287730B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 CZ CZ2003-115A patent/CZ305005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 CN CNB018116108A patent/CN1288157C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-13 KR KR1020027014679A patent/KR100821107B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-14 PA PA20018519601A patent/PA8519601A1/es unknown
- 2001-06-20 MY MYPI20012913A patent/MY155267A/en unknown
- 2001-06-20 EG EG20010661A patent/EG24462A/xx active
- 2001-06-21 AR ARP010102955A patent/AR032158A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-10 SA SA1220442A patent/SA01220442B1/ar unknown
-
2002
- 2002-10-25 IS IS6591A patent/IS2618B/is unknown
- 2002-11-25 BG BG107313A patent/BG65895B1/bg unknown
- 2002-12-12 HR HR20020988A patent/HRP20020988B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 IL IL153559A patent/IL153559A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 ZA ZA200210303A patent/ZA200210303B/en unknown
- 2002-12-23 NO NO20026219A patent/NO328547B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-04 HK HK04100726A patent/HK1057896A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-16 US US11/355,402 patent/US7423048B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100591605B1 (ko) | 기저 이완 특성을 갖는 (벤조디옥산, 벤조퓨란 또는벤조피란) 유도체 | |
JP4530530B2 (ja) | 胃運動性の3−もしくは4−置換4−(アミノメチル)−ピペリジン誘導体の単環式ベンズアミド | |
UA74576C2 (en) | Compounds of dioxinepyridines, a method for producing thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon and a method for producing thereof | |
KR100699512B1 (ko) | 아미노알킬 치환된 (벤조디옥산, 벤조푸란 또는 벤조피란)유도체 | |
ES2231189T3 (es) | Derivados de benzodioxano o benzopirano sustituidos con pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo. | |
DE602004009069T2 (de) | 4-(aminomethyl)-piperidinbenzamide als 5ht4-antagonisten | |
MXPA00005524A (en) | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties |