CZ305005B6 - Derivát benzopiperidinylimidazolidinu, způsoby jeho přípravy a farmaceutický přípravek s jeho obsahem - Google Patents

Abstract

Derivát benzopiperidinylimidazolidinu vzorce I, kde ve zbytku -a.sup.1.n.=a.sup.2.n.-a.sup.3.n.=a.sup.4.n.- je jeden nebo dva a.sup.1.n. až a.sup.4.n. atom N, -A- je -N(R.sup.6.n.)-Alk.sup.2.n.- nebo heterocyklus s 1-2 N; R.sup.1.n., R.sup.2.n. a R.sup.3.n. se každý nezávisle vybere z H, C.sub.1-6.n.-alkylu, OH nebo halogenu; Alk.sup.1.n. a Alk.sup.2.n. jsou volitelně substituované C.sub.1-6.n.-alkandiylem; R.sup.5.n. má vzorec d-1 až d-5, kde n je 1 nebo 2; když p.sup.1.n. je 0, p.sup.2.n. je 1 nebo 2 a opačně; X je O, S nebo =NR.sup.9.n.; Y.sup.2.n. je O nebo S; R.sup.7.n. je vodík, C.sub.1-6.n.-alkyl, C.sub.3-6.n.-cykloalkyl, fenyl nebo fenylmethyl; R.sup.8.n. je C.sub.1-6.n.-alkyl, C.sub.3-6.n.-cykloalkyl, fenyl nebo fenylmethyl; R.sup.9.n. je CN, C.sub.1-6.n.-alkyl, C.sub.3-6.n.-cykloalkyl, C.sub.1-6.n.-alkyloxykarbonyl nebo aminokarbonyl; R.sup.10.n. je H nebo C.sub.1-6.n.-alkyl, nebo jeho stereochemický izomer, N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo kvartérní amoniová sůl; tento derivát pro použití jako léčivo; způsoby jeho přípravy a farmaceutický přípravek s jeho obsahem. Derivát vzorce I se hodí pro léčbu narušené relaxace žaludečního fundusu.

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká derivátů benzopiperidinylimidazolidinu působících na žaludeční relaxaci. Vynález se dále týká způsobů přípravy těchto derivátů, farmaceutických přípravků zahrnujících tyto deriváty a rovněž jejich použití jako léčiv pro úpravu narušené žaludeční akomodace.

Dosavadní stav techniky

Patent DE-2 400 094 publikovaný dne 18. července 1974 popisuje l-[l-[2-(l,4-benzodioxan2-ylý-hydroxyethyl]-4-piperidyl]-2-benzimidazolinony vykazující aktivitu snižující krevní tlak.

Patent DE-2 852 945 publikovaný dne 26. června 1980 popisuje benzodioxanylhydroxyethylpiperidylimidazolidinony mající antihypertenzivní aktivitu.

Patent EP-0 004 358 publikovaný dne 3. října 1979 popisuje V-oxacykloalkylalkylpiperidiny prospěšné jako antidepresiva a psychostimulanty.

Patent EP-0 048 218 publikovaný dne 24. března 1982 popisuje V-oxidy V-oxacykloalkylalkylpiperidinů mající antidepresivní aktivitu.

Patentová publikace WO-93/17017 publikovaná dne. 2 září 1993 popisuje [(benzodioxan, benzofuran nebo benzopyranjalky lamino] guanidiny substituované alkylem jako selektivní látky vyvolávající vazokonstrikci, prospěšné pro léčení stavů vztahujících se k vazodilataci, jako je například migréna, třeštivá bolest hlavy a bolest hlavy spojená s vaskulámími potížemi.

Patentová publikace WO-95/053837 publikovaná dne 23. února 1995 zahrnuje deriváty dihydrobenzopyranpyrímidinu, které mají také vazokonstrikční aktivitu.

Patentová publikace WO-97/28157 publikovaná dne. 7 srpna 1997 popisuje deriváty aminomethylchromanu jako antagonisty CG-andrenergních receptorů prospěšných pro léčení degenerativních neurologických stavů.

Sloučeniny předloženého vynálezu se liší od citovaných sloučenin známých v technice strukturálně, povahou bivalentního zbytku -a’=a²-a³=a⁴-, R⁵ substituentu a farmakologicky tím, že tyto sloučeniny mají neočekávaně vlastnosti působící na relaxaci fundusu. Sloučeniny předloženého vynálezu mají kromě toho další prospěšné farmakologické vlastnosti v tom, že nevykazují žádnou nebo velmi malou vazokonstrikční aktivitu.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je derivát benzopiperidinylimidazolidinu obecného vzorce I

(l), kde -a'=a²-a³=a⁴-je bivalentní zbytek vzorce

-N=CH-CH=CH-	(a-1),
-CH=N-CH=CH-	(a-2),
-CH=CH-N=CH-	(a-3),
-CH=CH-CH=N-	(a-4) ,
-N=N-CH=CH-	(a-5),
-N=CH-N=CH-	(a-6),
-N=CH-CH=N-	(a-7),
-CH=N-N=CH-	(a-8),
-CH=N-CH=N-	(a-9)
-CH=CH-N=N-	(a-10)

—Z¹—Z²— je bivalentní zbytek vzorce

-Y^CH (R⁴)-CH₂- (b-1),

-Y^x-CH(R⁴)-O- (b-2),

-Y¹-CH (R⁴) -CH2-O- (b-3) ,

-Y^X-CH(R⁴)-CH2-S- (b-4),

-Y¹-CH(R⁴) -CHz-NH- (b-5) ,

-Y¹-CH (R⁴) -CH₂-CH₂- (b-6) ,

-Y^X-CH (R⁴) -CH2-CH2-CH2-Y^x-C(R⁴)=CH-Y¹-C(R⁴)=CH-CH2-Y¹-CH(R⁴)-CH=CH-Y¹-C(R⁴ )=CH-CH2-CH2-Y^x-CH2-CH (R⁴) (b-7), (b-8), (b-9), (b-10), (b-11) nebo (b-12), v němž, kde je to možné, lze volitelně nahradit jeden nebo dva atomy vodíku na stejném nebo na odlišném atomu uhlíku nebo dusíku skupinou hydroxylovou, C] ₄-alkyloxy-Ci ₄alkylovou, C^-alkylkarbonylovou nebo C^-alkylovou volitelně substituovanou halogenem, hydroxylem, C_{3 6}-cykloalkylem nebo fenylem,

Y¹ je kyslík nebo síra,

Alk’je Ci_₄-alkylkarbonyl, karbonyl-Ci-4-alkyl, Ci ₄-alkylkarbonyl-Ci_₄-alkyl, karbonyl nebo Ci_4-alkandiyl volitelně substituovaný hydroxylem, halogenem, skupinou amino, hydroxy20 C|_4-alkylem, C]_₄-alkyloxylem, hydroxykarbonylem, C,_₄-alkyloxykarbonylem, aminokarbonylem, mono nebo di(Ci_4-alkyl)aminokarbonylem, Ci ₄-alkyloxy-Ci_₄-alkylem, skupinou Ci^-alkylkarbonyloxy, C_{t 4}-alkylkarbonyloxy-Ci^-alkyloxykarbonyloxy, C_w-2CZ 305005 B6 alkyloxyimino, fenyl-Ci ₄-alkylamino, C]_₄-alkyloxykarbonyl-Ci_₆-alkenyl, kyano-Ci fial kenyl nebo C i _fi-cykloalkyl karbonyloxy-C^-alkyloxykarbonyloxy,

R¹, R² a R³ se každý nezávisle vybere z vodíku, Ci_6-alkylu, C₃_6-alkenylu, skupiny C^-alkyloxy, hydroxykarbonyl, trihalogenmethyl, trihalogenmethoxy, halogen, hydroxy, kyano, nitro, amino, Ci_6-alkylkarbonylamino, Ci_6-alkyloxykarbonyl, C_r4-alkylkarbonyloxy, aminokarbonyl, mono nebo di(Ci_6-alkyl)aminokarbonyl, amino-Ci_6-alkyl, mono nebo di(C| 6-alkyl)amino-C|_fi-alkyl, C| ₄-alkylkarbonyloxy-C|_₄-alkyloxykarbonyloxy nebo C₃ 6-cykloalkylkarbonyloxy-C i_₄-alkyIoxykarbonyloxy,

R⁴ je vodík, hydroxykarbonyl, fenyl, aminokarbonyl, mono nebo di(C, ₄-alkyl)aminokarbonyl, C| 4-alkyloxy-Ci ₄—alkyl, Cj^-alkyloxykarbonyl, A-pyrolidinylkarbonyl, jV-piperidinylkarbonyl, V-homopiperidinylkarbonyl, Ci^-alkylkarbonyloxy-Ci^-alkyloxykarbonyl, C|.₄-alkyloxykarbonyl-C| ₄-alkyl, C_{3 6}-cykloalkylkarbonyloxy-C|^-alkyloxykarbonyloxy nebo C,_fi-alkyl volitelně substituovaný skupinou hydroxy, kyano, amino, fenyl, mono nebo di(Ci^j-alkyl)amino nebo mono nebo di(Ci^-alkyl)aminokarbonyl,

-A-je bivalentní skupina vzorce

kde m je 0 nebo 1,

Alk² je bivalentní zbytek, který se nezávisle vybere ze skupin: Ci _₄-alkylkarbonyl-C| ₄-alkyl, fenyl, Cs^-cykloalkylkarbonyloxy-Ci^-alkyloxykarbonyloxy, C_{3 8}-cykloalkandiyl volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami halogen, hydroxy, hydroxykarbonyl, hydroxyCi_4-alkyl, Cj ₄-alkyloxy, Ci^-alkyloxy-Ci^-alkyl, Ci^-alkyloxykarbonyl, Ci^-alkylkarbonyloxy-Cj_₄-alkyloxykarbonyloxy, C₃_6-cykloalkylkarbonyloxy-Ci^-alkyloxykarbonyloxy, fenyl nebo Ci_₆-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více skupinami hydroxy, halogen, amino, hydroxykarbonyl, hydroxy-Ci^t-alkyl, C| ₄-alkyloxy, Cwalkyloxy-Ci_4-alkyl, Ci^-alkyloxykarbonyl, Ci ^-alkylkarbonyloxy-Ci^-alkyloxykarbonyloxy, C₃_6-cykloalkyl, aminokarbonyl, mono nebo di(C| ₄-alkyl)aminokarbonyl nebo Ci.₆-alkyl, v němž Ci^-alkyl spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému se připojuje, může tvořit C₃_6-cykloalkyl,

R⁶ je vodík, C| ₄-alkyl, halogen, hydroxy, hydroxy-C, ₄—alkyl, Cj^-alkyloxy, amino-CItalky I, Ci-4-alkyloxykarbonyl, Ci₄-alkylkarbonyloxy-C]_₄-alkyloxykarbonyl, amino, hydroxykarbonyl, aminokarbonyl, mono nebo di(Cj ₄-alkyl)aminokarbonyl nebo C^cykloalkylkarbonyloxy-C| 4-alkyloxykarbonyloxy,

R⁵ je zbytek vzorce

-3CL 305005 B6

R⁷

V (d-1)

A (d-2)

Rt /R¹'

A

q (d-3) (0)„

V (d-4)

X (CHj^CH₃)_p, —N N—R⁷ (d-5) kde n je 1 nebo 2, p¹ je O a p² je 1 nebo 2; nebo p¹ je 1 nebo 2 a p² je O,

X je kyslík, síra, NR⁹ nebo CHNO2,

Y² je kyslík nebo síra,

R⁷ je vodík, C [ ₆—alkyl, C_{3 6}-cykloalkyl, fenyl nebo fenylmethyl,

R⁸ je Ci-6-alkyl, C₃_6-cykloalkyl, fenyl nebo fenylmethyl,

R⁹ je kyanoskupina, CA-alkyl, C₃_6-cykloalkyl, C,_₆-alkyloxykarbony 1 nebo amino10 karbonyl,

R¹⁰ je vodík nebo C | ₆—alkyl nebo R⁹ a R¹⁰ spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit pyrrolidinylovou, piperidinylovou, homopiperidinylovou, piperazinylovou nebo morfolinylo15 vou skupinu, volitelně substituovanou C| ₄-alkylem nebo CA-alkyloxy skupinou a

Q je bivalentní skupina vzorce

-CH2-CH2-	(e-1),	-CO-CH2-	(e-6),
-CH2-CH2-CH2-	(e-2),	-(ch2)2-co-	(e-7),
-CH2-CH2-CH2-CH2-	(e-3),	-CO-(CH2)2-	(e-8),
-CH=CH-	(e-4),	-CO-CH2-CO-	(e-9),
-CHz-CO-	(e-5),	-CH2-CO-CH2-	(e-10),

kde se může volitelně jeden nebo dva atomy vodíku na stejném nebo odlišném uhlíkovém atomu nahradit C| 4-alkylem, hydroxy lem nebo fenylem nebo

Q je bivalentní skupina vzorce

nebo á

(e-12) nebo jeho stereochemický izomer, TV-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo kvartémí amoniová sůl.

-4CZ 305005 B6

Ve výše uvedených definicích halogen představuje obecný název pro fluor, chlor, brom a jod; Ci.4-alkyl definuje nerozvětvené nebo rozvětvené řetězce nasycených uhlovodíkových zbytků majících od jednoho do čtyř atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, 1methylethyl, 2-methylpropyl a podobně; Ci_6-alkyl zahrnuje Ci_4-alkyl a jeho vyšší homology mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako například 2-methylbutyl, pentyl, hexyl a podobně; C₃_6cykloalkyl je obecně užívaný název pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; C₃_6alkenyl definuje nerozvětvené nebo rozvětvené řetězce nenasycených uhlovodíkových zbytků majících od tří do šesti atomů uhlíku, například propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; Cj ?alkandiyl definuje methylen nebo ethylen; Ci_₃-alkandiyl definuje přímé nebo rozvětvené bivalentní řetězce uhlovodíkových skupin obsahujících od jednoho do tří atomů uhlíku jako jsou například methylen, ethylen, propan-l,3-diyl a jejich rozvětvené izomery; Ci-5-alkandiyl definuje přímé nebo rozvětvené bivalentní řetězce uhlovodíkových skupin obsahujících od jednoho do pěti atomů uhlíku, jako jsou například methylen, ethylen, propan-1,3—diyl, butan-l,4-diyl, pentan-l,5-diyl a jejich rozvětvené izomery; Ci_6-alkandiyl zahrnuje skupiny Cj 5-alkandiyl a jejich vyšší homology mající šest atomů uhlíku, jako jsou například hexan-l,6-diyl apod. Výraz „CO“ odkazuje na karbonylovou skupinu.

Některé příklady podílů R⁵ jsou:

Výraz „stereochemické izomemí formy“, jak již zde bylo použito výše, definuje všechny možné izomemí formy, které mohou sloučeniny vzorce I nabývat. Pokud není uvedeno nebo naznačeno jinak, chemické označení sloučenin znamená směs všech možných stereochemických izomemích forem a tyto směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulové struktury. Centra chirality mohou navíc mít zvláště konfiguraci R nebo S; substituenty na bivalentních cyklických (částečně) nasycených skupinách mohou mít konfiguraci cis nebo trans. Sloučeniny obsahující dvojné vazby mohou mít stereochemii E nebo Z na zmíněné dvojné vazbě. Stereochemické izomemí formy sloučenin vzorce (I) jsou zahrnuty do rámce tohoto vynálezu.

Výše zmíněné farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami zahrnují terapeuticky aktivní netoxické adiční soli, které jsou sloučeniny vzorce I schopny vytvořit. Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami se vhodně získají reakcí báze s vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jako jsou kyseliny halogenvodíkové, například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková a kyseliny typu sírová, dusičná, fosforečná a podobně nebo organické kyseliny, takové jako například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná,

-5CZ 305005 B6 pyrohroznová, oxalová (tj. ethandiolová), tnalonová, jantarová (tj. butandiolová), maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, ptoluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobně.

Opačně lze formy solí převést na volné báze působením vhodnou bází.

Kvartémí amoniové soli sloučenin vzorce I jsou soli, které jsou sloučeniny vzorce I schopny vytvořit reakcí mezi bazickým dusíkem sloučeniny vzorce I a vhodným kvarterizačním činidlem, jako je například popřípadě substituovaný alkylhalogenid, arylhalogenid nebo arylalkylhalogenid, například methyljodid nebo benzyljodid. Lze také využít jiná činidla se snadno se uvolňujícími skupinami, například alkyltrifluormethansulfonáty, alkylmethansulfonáty a alkyl-/>-toluensulfonáty. Kvartémí amoniová sůl má dusík s kladným nábojem. Farmaceuticky přijatelný opačný iont zahrnuje ionty typu chlor, brom, jod, trifluoracetát a acetát. Zvolený opačný iont lze zavést průchodem kolonou s iontoměničovými pryskyřicemi.

Výraz adiční sůl, jak se zde užívá, zahrnuje také solváty, které mohou sloučeniny vzorce I a rovněž jejich soli vytvořit. Takovými solváty jsou například hydráty, alkoholáty a podobně.

Formy V-oxidů sloučenin vzorce (I), jež lze připravit způsoby známými v technice, zahrnují ty sloučeniny vzorce I, ve kteiých je atom dusíku oxidován na V-oxid.

Absolutní stereochemická konfigurace některých sloučenin vzorce I a meziproduktů na jejich přípravu se experimentálně nestanovovaly. V těchto případech se stereochemická izomemí forma, která se izolovala jako první, označuje jako „A“ a druhá jako „B“, bez dalšího odkazu na skutečnou stereochemickou konfiguraci. Zmíněné formy „A“ a „B“ však lze jednoznačně charakterizovat například jejich optickou rotací, jež má v případě „A“ a „B“ určitý enantiomerický vztah. Odborník v technice může stanovit absolutní konfiguraci takovýchto sloučenin použitím způsobů známých v technice, například rentgenovou difrakcí.

První skupinu tvoří sloučeniny vzorce I, pro které bivalentní skupinu -Z*-Z²-, tvoří vzorce b-1, b-2, b-3, b-4, b-5, b-6, b-7, b-8, b-9, b-10 nebo b-11.

Zajímavé jsou sloučeniny vzorce I, pro které platí jedno nebo více z následujících omezení:

a) bivalentní skupina -Z'-Z²- má vzorec b-1 nebo b-2 nebo

b) bivalentní skupina -Z’-Z²- má vzorec b-2, b-3, b-4 nebo b-5, bivalentní skupina -Z¹-Z² má zvláště vzorec b-2 nebo b-3 nebo

c) bivalentní skupina —Z¹—Z²— má vzorec b—3,

d) bivalentní skupina -a'=a²-a³=a⁴- má vzorec a-1, a-2 nebo a-4, skupina -a'=a²-a³=a⁴- má zvláště vzorec a-1,

e) bivalentní skupina -A- má vzorec c-l nebo c-2,

f) R¹, R² a R³ se každý nezávisle vybere z vodíku, Ci_6-alkylu, hydroxylu nebo halogenu,

g) R⁴ je vodík,

h) Alk¹ je Ci_2-alkandiyl volitelně substituovaný hydroxy skupinou, Alk¹ je zvláště -CH₂-,

i) Alk² je C|_3-alkandiyl volitelně substituovaný hydroxy skupinou, Alk² je zvláště -(CH₂)₃nebo -CH₂-CHOH-CH₂- a/nebo

-6CZ 305005 B6

j) R⁶ je vodík fenylmethylu.

Specifické sloučeniny vzorce I jsou ty sloučeniny vzorce I, kde bivalentní skupina -Z*-Z²- má vzorec -O-CH₂-CH₂-O- a bivalentní skupina -a¹⁼a²-a³=a⁴- má vzorec a-1.

Jiné specifické sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, ve kterých bivalentní skupina -Z*-Z²- má vzorec -O-CH₂-O- a bivalentní skupina -a¹⁼a²-a³=a⁴- má vzorec a-1.

Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, ve kterých skupina R⁵ má vzorec d-1, kde X je kyslík, R⁷ je vodík a Q je e-2.

Výhodnější sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, ve kterých bivalentní skupina -a’=a²-a³=a⁴má vzorec a-1, a-2 nebo a-4, bivalentní skupina -Z^!-Z²- má vzorec b-1, b-2 nebo b-4, kde R⁴ je vodík, Alk¹ je -CH₂-, bivalentní skupina -A- má vzorec c-1 nebo c-2 a R⁵ je skupina vzorce d-1, kde X je kyslík, R⁷ je vodík a Q je e-1, e-2, e-5 a e-7.

Jiné výhodnější sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, ve kterých bivalentní skupina -a'=a²a³=a⁴- má vzorec a-1, a-2 nebo a-4, bivalentní skupina -Z^!-Z²- má vzorec b-1, b-2 nebo b-4, kde R⁴ je vodík, Alk¹ je -CH₂-, bivalentní skupina -A- má vzorec c-2, kde R⁶ je hydroxymethyl a R⁵ je skupina vzorce d-1, kde X je kyslík, R⁷je vodík a Q je e-1, e-2, e-5 a e-7.

Ještě jiné výhodnější sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, ve kterých bivalentní skupina -a’=a²-a³=a⁴- má vzorec a-1, a-2 nebo a-4, bivalentní skupina -Z¹ -Z²- má vzorec b-1, b-2 nebo b-4, kde R⁴ je vodík, Alk¹ je -CH₂- bivalentní skupina -A- má vzorec -CH₂-CHOHCH₂- a R⁵ je skupina vzorce d-1, kde X je kyslík, R⁷ je vodík a Q je e-1, e-2, e-5 a e-7.

Nejvýhodnější sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, ve kterých bivalentní skupina -a¹⁼a²a³=a⁴- má vzorec a-1, bivalentní skupina -Z'-Z²- má vzorec b-3, kde Y¹ je kyslík a R⁴ je vodík, bivalentní skupina Alk¹ je -CH₂-, bivalentní skupina -A- má vzorec c-2, kde m je číslo 0 a R⁵ je skupina vzorce d-1, kde bivalentní skupina Q je e-1 nebo e-2.

Jiné nejvýhodnější sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, ve kterých bivalentní skupina -a'=a²a³=a⁴- má vzorec a-1, bivalentní skupina -Z^!-Z²- má vzorec b-3, kde Y¹ je kyslík a R⁴ je vodík, bivalentní skupina Alk¹ je -CH2-, bivalentní skupina -A- má vzorec c-1, kde Alk² je -CH23a R⁵ je skupina vzorce d-1, kde bivalentní skupina Q je e-5 nebo e-7.

Výhodné sloučeniny jsou

-[ 1 -[(2,3-dihydro[ 1,4]dioxino[2,3-Z>]pyridin-3-yl)methyl]-4-piperidinyl]-2-imidazolidinon,

-[1 -[(2,3-dihydro[ 1,4]dioxino[2,3-Z>]pyridin-3-yl)methyl]-4-piperidinyl]tetrahydro-2(\H)pirimidinon, l-[3-[[(2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-Z>]pyridin-3-yl)methyl]amino]propyl]dihydro2,4(17/,3//)-pyrimidindion a l-[3-[[(2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-Z»]pyridin-3-yl)methyl]amino]propyl]dihydro-2,4imidazolidindion a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, stereochemické izomemí formy nebo Noxidy. Výhodné jsou zvláště (Sj-stereoizomery výše uvedených čtyř sloučenin.

Sloučeniny předloženého vynálezu lze obecně připravit alkylací meziproduktu vzorce III s meziproduktem vzorce II, kde W je příslušná odstupující skupina, jako je například halogen, např. fluor, chlor, brom, jod nebo v některých případech může být W také sulfonyloxy skupina, např.

-7 CZ 305005 B6 methansulfonyloxy, benzensulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy a podobné reaktivní odstupující skupiny. Reakci lze provádět v inertním rozpouštědle vzhledem k reakci, jako je například acetonitril nebo tetrahydrofuran a volitelně v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný, oxid vápenatý nebo triethylamin. Míchání může zvýšit rychlost reakce. Reakci lze vhodně provádět při teplotě v rozmezí od laboratorní teploty do bodu varu reakční směsi. Pokud je žádoucí, lze reakci provádět v autoklávu za zvýšeného tlaku.

Sloučeniny vzorce 1 lze také připravovat redukční alkylací meziproduktu vzorce IV, kde Alk¹ představuje přímou vazbu nebo Ci_₅-alkandiyl, podle obecně známého postupu redukční alkylace s meziproduktem vzorce III.

> (l)

Zmíněnou redukční alkylací lze provádět v inertním rozpouštědle vzhledem k reakci, jako je například dichlormethan, ethanol, toluen nebo jejich směs a v přítomnosti redukčního činidla, jako je například boran, např. natriumboran, natriumkyanoboran nebo triacetoxyboran. Jako redukčního činidla lze také výhodně využít vodíku v přítomnosti s vhodným katalyzátorem, jako je například paladium na aktivním uhlí, rhodium na uhlíku nebo platina na aktivním uhlí. V případě použití vodíku jako redukčního činidla lze s výhodou přidat do reakční směsi dehydratační činidlo, jako je například Zerc-butoxidaluminium. K zabránění nežádoucích dalších hydrogenaci určitých funkčních skupin reagujících látek nebo produktů, lze k reakční směsi s výhodou také přidat vhodný katalytický jed, např. thiofen nebo chinolin-síra. Pro urychlení reakce lze teplotu zvýšit v rozmezí od laboratorní teploty do bodu varu reakční směsi a volitelně lze zvýšit tlak plynného vodíku.

Alternativně lze sloučeniny vzorce I také připravit reakcí kyselého chloridu vzorce V, kde Alk¹ představuje přímou vazbu nebo Ci_₅-alkandiyl, s meziproduktem vzorce III za vhodných reakčních podmínek.

> (I)

Uvedenou reakci lze provádět za hydrogenačních podmínek s plynným vodíkem v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například paladium na aktivním uhlí, rhodium na uhlíku nebo platina na aktivním uhlí, ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethyl-acetát a v přítomnosti

-8CZ 305005 B6 oxidu hořečnatého. K zabránění nežádoucích dalších hydrogenací určitých funkčních skupin reagujících látek nebo produktů, lze k reakční směsi s výhodou přidat také vhodný katalytický jed, např. thiofen nebo chinolin-síra. Pro urychlení reakce lze teplotu zvýšit v rozmezí od laboratorní teploty do bodu varu reakční směsi a volitelně lze zvýšit tlak plynného vodíku.

Sloučeniny vzorce I-a, definované jako sloučeniny vzorce I, kde bivalentní skupina -A- představuje -NR⁶-CH₂-CH(OH)-CH₂-, lze připravovat reakcí meziproduktu vzorce VI s meziprodukty vzorce VII v inertním rozpouštědle vzhledem k této reakci, jako je methanol a volitelně v přítomnosti anorganické báze, jako je uhličitan sodný.

d-a)

Sloučeniny vzorce I lze dále připravovat vzájemnou přeměnou sloučenin vzorce I podle transformačních reakcí obecně známých v technice. Například sloučeniny vzorce I, kde R⁶ je fenylmethyl lze převést na odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R⁶ je vodík v technice dobře známým debenzylačním postupem. Tuto debenzylaci lze provádět postupy známými v technice, jako je katalytická hydrogenace s použitím vhodného katalyzátoru, např. platiny na aktivním uhlí, paladia na aktivním uhlí, v příhodných rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol, propan-2-ol, diethylether, tetrahydrofuran a podobně. Sloučeniny vzorce I, kde R⁶ je vodík, lze kromě toho alkylovat s použitím postupů známých v technice, jako je např. redukční V-alkylace s vhodným aldehydem nebo ketonem.

Sloučeniny vzorce I lze také přeměňovat na odpovídající formy TV-oxidů podle známých postupů v technice, kterými se převádí třívalentní dusík na jeho /V-oxid. Uvedenou V-oxidační reakci lze obecně provést reakcí výchozího materiálu vzorce I s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, např. peroxid sodný, peroxid draselný. Vhodné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, jako je například kyselina benzenperoxykarboxylová nebo halogenem substituovaná kyselina benzenperoxykarboxylová, např. kyselina 3chlorbenzenperoxykarboxylová, kyseliny peroxyalkanové, např. kyselina peroxyoctová, alkylhydroperoxidy, např. Zerc-butyl-hydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, nižší alkoholy, např. ethanol a podobně, uhlovodíky, např. toluen, ketony, např. butan-2-on, halogenované uhlovodíky, např. dichlormethan a směsi takovýchto rozpouštědel.

Výchozí materiály a některé z meziproduktů jsou známé sloučeniny a jsou komerčně dostupné nebo je lze připravit podle obvyklých reakčních postupů obecně známých v technice. Některé meziprodukty vzorce III lze například připravit podle popisu v příkladech A.4 a A.5 patentu WO-99/29687.

-9CZ 305005 B6

Sloučeniny vzorce I a některé meziprodukty mohou mít ve své struktuře jedno nebo více center chirality přítomné v R nebo S konfiguraci, jako jsou např. uhlíkový atom nesoucí R⁴ substituent a atom uhlíku připojený k podílu -Alk'-A-R⁵.

Sloučeniny vzorce I připravené výše popsanými postupy lze syntetizovat ve formě racemických směsí enantiomerů, které lze od sebe rozdělit dělícími postupy známými v technice. Racemické sloučeniny vzorce 1 lze převést na odpovídající diastereomemí formy solí reakcí s vhodnou chirální kyselinou. Tyto formy diastereomemích solí se následně oddělí například selektivní frakční krystalizací a enantiomery se z nich uvolní působením alkálie. Alternativní způsob rozdělení enantiomemích forem sloučenin vzorce I zahrnuje kapalinovou chromatografii s použitím chirální stacionární fáze. Zmíněné čisté formy stereochemických izomerů lze také získat z odpovídajících čistých stereochemických izomerů vhodných výchozích látek za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. Pokud je žádoucí specifický stereoizomer, výhodně se tato sloučenina syntetizuje stereospecifickými způsoby, přípravy. Tyto způsoby s výhodou využívají enantiomericky čisté výchozí látky.

Sloučeniny vzorce I, jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné soli a stereoizomerické formy mají příznivé vlastnosti z hlediska relaxace fundusu, jak vyplývá z příkladu C-l, testu „Měření žaludečního napětí pomocí elektronického barostatu u psů při vědomí.“

Kromě toho mají sloučeniny předloženého vynálezu další prospěšné farmakologické vlastnosti vtom, že mají velmi malou nebo žádnou vazokonstrikční aktivitu, jak lze demonstrovat ve farmakologickém příkladě C.2 „Vazokonstrikční aktivita bazilámí artérie“. Vazokonstrikční aktivita může způsobovat nežádoucí vedlejší účinky, jako jsou koronární účinky, které mohou vyvolávat bolest v prsou. Sloučeniny předloženého vynálezu mají kromě toho jiné prospěšné farmakokinetické vlastnosti v tom, že mají rychlý nástup a krátké trvání působení, v nepřítomnosti jakéhokoli metabolismu zprostředkovaného CYP₄₅o 2D6 nebo 3A4.

Během přijímání potravy se fundus, tj. horní část žaludku, uvolňuje a má jakousi funkci „rezervoáru“. Pacienti s narušenou nebo poškozenou adaptivní relaxaci fundusu vykazují po požití potravy hypersensitivitu na roztažení žaludku a projevují se u nich symptomy dyspepsie. Má se proto zato, že sloučeniny, které jsou schopné normalizovat nebo obnovit narušenou akomodaci žaludečního fundusu jsou prospěšné pro ulehčení pacientům trpícím zmíněnými symptomy dyspepsie.

Vzhledem k schopnosti sloučenin předloženého vynálezu uvolnit fundus, jsou předmětné sloučeniny prospěšné pro léčení potíží a stavů vztahujících se k narušené, omezené nebo poškozené akomodaci fundusu, jako jsou dyspepsie, nezvykle brzká nasycenost, nadýmání a anorexie.

Dyspepsie se popisuje jako potíže s motilitou. Symptomy může způsobovat opožděné vyprazdňování žaludku nebo poškozená relaxace fundusu vzhledem k přijímání potravy, Teplokrevní živočichové, včetně lidí obecně zde nazývaní pacienti trpící dyspeptickými symptomy jako důsledek opožděného vyprazdňování žaludku, mají obvykle normální relaxaci fundusu a lze jim poskytnout úlevu od dyspeptických symptomů podáváním prokinetických činidel, jako je např. cisaprid. Pacienti mohou mít dyspeptické symptomy, aniž by měli narušené žaludeční vyprazdňování. Dyspeptické symptomy mohou mít původ v hyperkontrakci fundusu nebo v hypersenzitivitě, jejímž výsledkem je snížené povolování nebo abnormality při adaptivní relaxaci fundusu. Příliš stažený fundus způsobuje snížené povolování žaludku. „Povolování žaludku“ lze vyjádřit poměrem objemu žaludku k tlaku vyvíjeného žaludeční stěnou. Povolování žaludku se vztahuje k žaludečnímu tonusu, kteiý je výsledkem tonusové kontrakce svalových vláken proximálního žaludku. Uplatňováním řízené tonusové kontrakce tonus žaludku, vykonává proximální část žaludku funkci žaludku jako rezervoáru.

Pacienti trpící nezvykle brzkou nasyceností nedokáží sníst normální jídlo, jelikož se cítí nasyceni dříve, než by toto normální jídlo snědli. Obyčejně, když subjekt začíná jíst, žaludek vykazuje

- 10CZ 305005 B6 adaptivní relaxaci, tj. žaludek se uvolní, aby přijal požitou potravu. Ktéto adaptivní relaxaci nemůže docházet, když se brání povolování žaludku, což má za následek oslabenou relaxaci fundusu.

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčivo. Toto léčivo se hodí léčení teplokrevných živočichů, včetně lidí trpících narušenou, omezenou nebo poškozenou akomodací fundusu k přijímání potravy jako například při dyspepsii, předčasné nasycení, nadýmání a anorexie.

Předmětem vynálezu je tudíž použití sloučeniny vzorce (I) jako léku a zvláště použití sloučeniny vzorce (I) pro přípravu léku pro léčení stavů zahrnujících narušenou, omezenou nebo poškozenou akomodací žaludečního fundusu k přijímání potravy. Předpokládá se jak profylaktické, tak terapeutické léčení.

Symptomy poškozené fundusové relaxace mohou také nastat po požití chemických substancí, např. selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI - Selective Serotonine Reuptake Inhibitors), jako jsou fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin, citalopram a sertralin.

Pro přípravu farmaceutických přípravků tohoto vynálezu se ve formě dokonalé směsi spojí účinné množství konkrétní sloučeniny ve formě báze nebo adiční soli s kyselinou, jako účinné přísady, s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít širokou paletu forem v závislosti na formě přípravku vhodného pro podávání. Tyto farmaceutické přípravky jsou vhodné pro podávání v jednotkové dávkové formě výhodně pro podávání orální, rektální nebo parenterální injekcí. Například při přípravě přípravků pro orální dávkování lze využít jakékoli obvyklé farmaceutické médium, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně, pokud se jedná o orální kapalné přípravky, jako jsou suspenze, sirupy, tinktury a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, maziva, tmely, desintegrační činidla a podobně, pokud se jedná o prášky, pilulky, tobolky a tablety. Vzhledem k snadnosti podávání představují nejvýhodnější orální jednotkovou dávkovači formu tablety a tobolky, v případě kterých je zřejmé využití pevných farmaceutických nosičů. Pro parenterální přípravky bude nosič obvykle zahrnovat z největší části sterilní vodu, ačkoli lze zahrnout další ingredience, které například napomáhají rozpustnosti. Roztoky použitelné pro injekční podání lze připravit tak, že nosič obsahuje fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického a glukózového roztoku. Lze také připravit suspenze, které lze podávat injekčně a ve kterých se mohou využít vhodné kapalné nosiče, suspendující činidla a podobně. V přípravcích vhodných pro perkutánní podávání nosič volitelně obsahuje činidlo na posilování pronikání přes kůži a/nebo vhodné vlhčící činidlo volitelně kombinované s vhodnými přísadami v nepatrném množství a jakékoli povahy, které však nemají výrazně škodlivý účinek na kůži. Zmíněné přísady mohou usnadňovat podávání do kůže a/nebo mohou napomáhat při přípravě požadovaného přípravku. Tyto přípravky lze podávat rozličnými způsoby, např. jako transdermální náplast, jako cílený přípravek, jako mast. Pro přípravu kapalných přípravků jsou zřejmě vhodnější kyselé adiční sole sloučenin vzorce (I) vzhledem kjejich lepší rozpustnosti ve vodě v porovnání s odpovídajícími bázemi.

Pro snadné podávání a jednotnost dávky je zvláště výhodné připravovat výše zmíněné farmaceutické přípravky v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma, jak se zde používá v popisu a v patentových nárocích, označuje fyzikální samostatné jednotky vhodné jako jednotkové dávky, z nichž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivní složky vypočítané k docílení požadovaného terapeutického účinku ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příkladem takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (zahrnující tablety s drážkou a tablety potahované), tobolky, prášky, pilulky, balené prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, množství na čajovou lžičku, polévkovou lžíci a podobně a jejich jednotlivé násobky.

Pro orální podávání mohou mít farmaceutické přípravky formu pevných dávkových forem, například tablet (jak pouze pro spolknutí, tak pro žvýkání), tobolek nebo gelových tablet, připravené

-11 CZ 305005 B6 obvyklými prostředky s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, jako jsou tmelící látky (želatinový polotovar kukuřičného škrobu, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropyl(methyl)celulóza), plniva (např. laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý), maziva, např. stearát hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý), desintegrační činidla (např. bramborový škrob nebo škrobový glykolát sodný) nebo smáčedla (např. laurylsulfát sodný). Tablety lze potáhnout způsoby dobře známými v technice.

Kapalinové přípravky pro orální podávání mohou mít například formu roztoků, sirupů či suspenzí nebo mohou být ve formě suchých produktů pro rozpuštění ve vodě nebo jiném vhodném vehikulu před použitím. Takové kapalné přípravky lze připravit obvyklými prostředky, volitelně s farmaceuticky přijatelnými aditivy, jako jsou suspenzační činidla (např. sorbitolový sirup, methylcelulóza, hydroxypropyl(methyl)celulóza nebo hydrogenované jedlé tuky), emulzifikační činidla (např. leticín nebo akácie), nevodní vehikula (např. mandlový olej, olejovitý esteiy nebo ethanol) a konzervační látky (např. methyl nebo propyl p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová).

Je výhodné, když farmaceuticky přijatelná sladidla zahrnují alespoň jedno výrazné sladidlo, jako je sacharin, sacharin sodný nebo vápenatý, aspartam, acesulfam draselný, cyklamát sodný, alitam, dihydrochalkonové sladidlo, monellin, steviosid nebo sacharózu (4,T,6'-trichlor-4,l',6'trideoxygalaktosacharózu), výhodně sacharin, sacharin sodný nebo vápenatý, a volitelně objemová sladidla jako sorbitol, manitol, fřuktóza, sacharóza, maltóza, isomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel nebo med.

Výrazná sladidla se obvykle využívají v nízkých koncentracích. V případě sacharinu sodného se například může koncentrace pohybovat v rozsahu od 0,04 do 0,1 % (hmotnost/objem) a podobně u jiných farmaceuticky přijatelných výrazných aroma jako Caramel Chocolate aroma, Mint Cool aroma, Fantasy aroma apod. Každé aroma může být v konečném přípravku v koncentraci od 0,5 % do 1 % (hmotn./objem). S výhodou lze použít kombinací zmíněných silných aroma. Výhodně se užívají taková aroma, která nepodléhají žádným změnám nebo ztrátě chuti a barvy za kyselých podmínek přípravy.

Sloučeniny vynálezu lze také připravovat jako depotní přípravky. Tyto dlouhodobě působící přípravky lze podávat pomocí implantace (například subkutánně nebo intramuskulámě) nebo pomocí intramuskulámí injekce. Sloučeniny lze tudíž například připravovat s vhodnými polymemími nebo hydrofobními látkami (například jako emulzi v přijatelném oleji) nebo s iontoměničovými pryskyřicemi nebo jako pomalu rozpustné deriváty, například jako pomalu rozpustné sole.

Sloučeniny vynálezu lze připravovat pro parenterální podávání pomocí injekce, vhodně jako intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní injekce, například jako jednorázovou injekci nebo spojitou intravenózní infuzi. Přípravky pro injekce mohou být v jednotkové dávkové formě např. v ampulích nebo v multidávkových zásobnících s přídavkem konzervačního činidla. Přípravky mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodních vehiklech a mohou obsahovat činidla pomáhající při jejich přípravě, takové jako jsou izotonická, suspenzační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být aktivní přísada v práškové formě pro přípravu roztoku s vhodným vehiklem, např. sterilní vodou bez pyrogenu před použitím.

Sloučeniny vynálezu lze také připravovat jako rektální přípravky, jako jsou čípky nebo zadržované výplachy, např. obsahující konvenční čípkové základy jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Pro intranasální podávání lze sloučeniny vynálezu používat například jako kapalné spreje, jako prášek nebo ve formě kapek.

Přípravky předloženého vynálezu mohou volitelně zahrnovat látky proti nadýmání, jako simethikon, alfa-TŽ-galaktozidáza a podobně.

- 12CZ 305005 B6

Obecně se uvažuje, že terapeuticky účinné množství by se mělo pohybovat, přibližně mezi 0,001 mg/kg a 2 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně od asi 0,02 mg/kg do asi 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Způsob léčení může také zahrnovat podávání aktivní složky v režimu dvou až čtyřech dávek na den.

Příklady uskutečnění vynálezu

Experimentální část

V níže uvedených postupech se používají tyto zkratky: „ACN“ pro acetonitril a „DCM“ pro dichlormethan.

Pro některé chemické látky se používá chemický vzorec, např. CH2CI2 pro dichlormethan, CH3OH pro methanol, NH₃ pro amoniak, HC1 pro kyselinu chlorovodíkovou a NaOH pro hydroxid sodný.

První izolovaná stereochemická forma se označuje jako „A“, druhá jako „B“, třetí jako „C“ a čtvrtá jako „D“, bez dalšího odkazu na skutečnou stereochemickou konfiguraci.

A. Příprava meziproduktů

Příklad A. 1

Methansulfonylchlorid (0,012 mol) v DCM (6 mL) se po kapkách přidal ke směsi 2,3-dihydrol,4-dioxino[2,3-ů]pyridin-3-methanolu (0,008 mol) a triethylaminu (0,016 mol) v DCM (26 mL) chlazené v ledové lázni a směs se míchala při 5 °C jednu hodinu. Směs se filtrovala, filtrát se promyl vodou a extrahoval. Organická vrstva se sušila, filtrovala a odpařila do sucha. Produkt se použil bez dalšího čistění a poskytl 2,17 g (±)-2,3-dihydro-l,4-dioxino[2,3-ů]pyridin3-methanolmethansulfonátu (ester, meziprodukt 1).

Příklad A.2

a) Směs 2,3-dihydro-3-[(fenylmethoxy)methyl]-l,4-dioxino[2,3-b]pyridinu (0,0638 mol) v CH₃OH (250 mL) se hydrogenovala spaladiem na uhlíku (10 %, 2 g) jako katalyzátorem. Po spotřebování vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltroval a filtrát se odpařil. Tato frakce se čistila pomocí HPLC (eluční činidlo: ethanol/methanol 60/40, kolona: Chiralpak AD 20 pm). Zachytily se dvě frakce a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 4,06 g (ó)-2,3-dihydro-l,4dioxino[2,3-ů]pyridin-3-methanolu (meziprodukt 2-a) ([a]_D ²⁰ - 34,33°; c = 25,34 mg/5 mL v methanolu) a 3,81 g (7?)-2,3-dihydro-T,4-dioxino[2,3-ó]pyridin-3-methanolu (meziprodukt 2—b) ([cc]d²° ⁼ +32,74°; c - 22,60 mg/5 mL v methanolu).

b) Směs meziproduktu (2-a) (0,023 mol) a triethylaminu (0,046 mol) v DCM (40 mL) se míchala při 0 °C. Po kapkách se přidala směs methansulfonylchloridu (0,035 mol) v DCM (10 mL). Směs se míchala na ledové lázni po dobu 2 hodiny a promyla se H₂O/NaCl. Organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek (olej) se solidifikoval v DIPE. Sraženina se odfiltrovala a sušila za výtěžku 5 g (S)-2,3-dihydro-l,4-dioxino[2,3-ů]pyridin-3-methanolmethansulfonátu (ester) (meziprodukt 3) ([a]²⁰D = -27,89°; c= 25,10 mg/5 mL v methanolu; b.t. 136 °C).

-13CZ 305005 B6

Příklad A.3

a) Reakce v atmosféře dusíku. NaH 60 % (0,4725 mol) se míchal v DMF (225 mL). Po částech se přidal 2,3-pyridindiol (0,225 mol) a směs se míchala 30 minut při laboratorní teplotě. Reakční směs se ochladila v lázni ledu s vodou a po kapkách se přidával l,l-dichlor-2-methoxy-2-oxoethyl (1,125 mol). Výsledná reakční směs se míchala 5 hodin při 95 °C a potom se míchala přes noc při laboratorní teplotě. Ochlazená surová reakční směs reagovala s vodou, filtrovala se přes celit a extrahovala se ethyl-acetátem. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil krátkou otevřenou kolonovou chromatografií přes silikagel (eluční činidlo: DCM). Požadované frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku

4,13 g (±ý-methyl-l,3-dioxolo[4,5-Z>]pyridin-2-karboxylátu (meziprodukt 4).

b) Reakce v atmosféře dusíku. Roztok meziproduktu 4 (0,042 mol) v THF (48 mL) se po kapkách přidával kLiAlHj (1M v THF) (0,0466 mol) a chladil v lázni vody s ledem. Výsledná reakční směs se míchala jednu hodinu při laboratorní teplotě. Do reakční směsi se opatrně přidal 10 % roztok NH4CI a směs se zředila vodou a ethyl-acetátem. Reakční směs se zfiltrovala přes celit a filtrát se extrahoval. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se promyl DCM, zfiltroval a vysušil za výtěžku 2,78 g (±)-l,3-dioxolo[4,5-ó]pyridin-2methanolu (meziprodukt 5).

c) Roztok meziproduktu 5 (0,0018 mol) a triethylaminu (0,036 mol) v DCM (80 mL) se míchal a chladil na lázni led s vodou. Po kapkách se přidal methansulfonylchlorid (0,0027 mol) a výsledná reakční směs se míchala jednu hodinu za chlazení v lázni ledu s vodou. Surová reakční směs se promyla vodou a solankou a potom se extrahovala. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 4,2 g (±)-l,3-dioxolo[4,5-Z>]pyridin-2methanol-methansulfonátu (ester, meziprodukt 6).

Příklad A.4

a) Pod dusíkovou atmosférou. Do míchané směsi NaH 60 % (0,002 mol) v DME (5 mL) se po kapkách přidal prop-2-en-l-ol (0,002 mol). Směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu 15 minut. Po kapkách se přidal roztok 3-(methoxymethoxy)-4-chlorpyridinu (0,0017 mol) v DME (5 mL). Výsledná reakční směs se míchala za varu pod zpětným chladičem přes noc. Směs se promyla vodou a extrahovala ethyl-acetátem. Organická vrstva se sušila, filtrovala a odpařila do sucha. Zbytek se čistil chromatografií na otevřené koloně (eluční činidlo: hexan/ethyl-acetát 3/2; CH₂Cl₂/2-propanol 90/10; CH₂Cl₂/MeOH 96/4). Frakce s produktem se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 0,18 g 3-(methoxymethoxy)-4-(2-propenyloxyjpyridinu (meziprodukt 7).

b) K roztoku meziproduktu 7 (0,00092 mol) v DCM (2 mL) se po kapkách přidal brom (0,00092 mol). Reakční směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu 15 minut. Směs se nalila do nasyceného roztoku NaHCO₃ s několika kapkami 10 % roztoku Na₂SO₄. Tato směs se extrahovala. Organická vrstva se sušila nad Na₂SO₄, filtrovala a odpařila do sucha za výtěžku 0,32 g (±)-4-(2,3-dibrompropoxy)-3-(methoxymethoxy)pyridinu (meziprodukt 8).

c) Směs meziproduktu 8 (0,0248 mol), HC1 (35,42 mL) a ethanolu (40 mL) se míchala přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu. Koncentrát se chladil na lázni voda-led. Směs se neutralizovala nasyceným roztokem NaHCO₃ a extrahovala ethyl-acetátem. Organická vrstva se sušila, filtrovala a odpařila do sucha. Zbytek se čistil chromatografií na otevřené koloně (eluční činidlo: CH₂C1₂; CH₂Cl₂/MeOH (98/2, 96/4 a 90/10)). Čisté frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 4,27 g (±)-4-(2,3-dibrompropoxy)-3-pyridinolu (meziprodukt 9).

- 14CZ 305005 B6

d) Roztok meziproduktu 9 (0,0097) v ethanolu (50 mL) se míchal za varu pod zpětným chladičem přes noc. Přidal se NaHCO₃ (0,0097) a výsledná reakční směs se míchala a vařila pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se promyl vodou a extrahoval DCM. Organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil chromatografií na otevřené koloně (eluční činidlo: hexan/ethyl-acetát (3/2)). Čisté frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 1,51 g (±)-3-(brommethyl)-2,3-dihydro-l,4-dioxino[2,3-c]pyridinu (meziprodukt 10).

Příklad A.5

a) Směs 2,2-dimethyl-l,3-propandiaminu (0,22 mol) a 2-propannitrilu (0,22 mol) v ethanolu (250 mL) se míchala přes noc při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo. Směs 2,2dimethyl-l,3-propandiaminu (0,28 mol) a 2-propannitrilu (0,28 mol) v ethanolu (250 mL) se míchala jednu hodinu při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo. Zbytky se spojily. Tato frakce se čistila destilací za výtěžku 27,2 g 3-[(3-amino-2,2-dimethylpropyl)amino]propannitrilu (meziprodukt 11).

b) Směs meziproduktu 11 (0,16 mol) a l,T-karbonylbis-l£ř-imidazolu (0,16 mol) v THF (500 mL) se míchala za varu pod zpětným chladičem přes noc. Sraženina se odfiltrovala a sušila za výtěžku 26,7 g hexahydro-5,5-dimethyl-2-oxo-l-pyrimidinpropannitrilu (meziprodukt 12, bod tání 190 °C).

c) Směs meziproduktu 12 (0,12 mol) v CH₃OH/NH₃ (400 mL) se hydrogenovala s Raneyovým niklem (3,0 g) jako katalyzátorem. Po spotřebování vodíku (2 ekvivalenty) se katalyzátor odfiltroval a filtrát se odpařil za výtěžku 21,2 g l-(3-aminopropyl)tetrahydro-5,5-dimethyl2(l//)-pyrimidinonu (meziprodukt 13).

Příklad A.6

a) Směs 4-amino-l-(fenylmethyl)-4-piperidinmethanolu (0,0182 mol) a 2-propennitrilu (0,0304 mol) v ethanolu (80 mL) se míchala za varu pod zpětným chladičem po dobu dvou dnů. Přidal se prop-2-en-nitril (2 mL). Směs se míchala za varu pod zpětným chladičem 5 hodin. Znovu se přidal prop-2-en-nitril (2 mL). Směs se míchala a vařila pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil přes silikagel na skleněném filtru (eluční činidlo: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Požadované frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 3-[[4-(hydroxymethyl)-l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-propannitrilu (meziprodukt 14).

b) Směs meziproduktu 14 (0,0159 mol) v methanolu nasyceném NH₃ (150 mL) se hydrogenoval při 14 °C s Raneyovým niklem (půl lžičky) jako katalyzátorem. Po spotřebování vodíků (2 ekvivalenty) se katalyzátor odfiltroval a filtrát se odpařil za výtěžku 3,8 g 4-[(3-aminopropyl)amino]-l-(fenylmethyl)-4-piperidinmethanolu (meziprodukt 15).

c) Ke směsi meziproduktu 15 (0,0137 mol) v THF (40 mL) se přidal l,l-karbonylbis-l//-imidazol (0,0149 mol). Směs se míchala při laboratorní teplotě přes noc. Sraženina se odfiltrovala, krystalizovala z ACN, filtrovala, promyla ACN a DIPE a potom vysušila za výtěžku 2,05 g tetrahydro-l-[4-<hydroxymethyl)-l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-2(l//)-pyrimidinonu (meziprodukt 16, bod tání 210 °C).

d) Směs meziproduktu 16 (0,0059 mol) v methanolu (100 mL) se hydrogenovala s paladiem na uhlíku (1 g) jako katalyzátorem. Po spotřebování vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltroval a filtrát se odpařil a krystalizoval z ACN, za výtěžku 0,6 g tetrahydro-l-[4-(hydroxymethyl)-4piperidinyl]-2(l//)-pyrimidinonu (meziprodukt 17, bod tání 162 °C).

- 15CZ 305005 B6

Příklad A.7

Reakční roztok l-(prop-2-enyl)-2,4-imidazolidindionu (0,036 mol) a kyseliny 3-chlorbenzenperoxykarboxylové (0,043 mol, 70,75 %) v DCM (25 mL) se míchal dvě hodiny při laboratorní teplotě. Přidal se vodný roztok kyselého siřičitanu a směs se míchala 10 minut. Přidal se Na₂CO₃ a směs se extrahovala DCM. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 5 g (±)-l-(oxiranylmethyl)-2,4-imidazolidindionu (meziprodukt 18).

Příklad A.8

a) Reakce se prováděla v proudu dusíku. Ke směsi 60 % NaOH (1,934 mol) v DMF (1200 mL) se po kapkách v průběhu 30 minut přidala směs 2-chlor-3-pyridinolhydrochloridu (1:1) (1,760 mol) při teplotě pod 27 °C. Reakční směs se míchala 30 minut. V průběhu 30 minut se po kapkách přidal (chlormethylj-oxiran (3,530 mol) v DMF (1200 mL). Reakční směs se míchala 9 hodin při 60 °C. Směs se ochladila a na ledové lázni a po kapkách se přidala voda. Směs se extrahovala DCM. Organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se po přidání petroletheru nechal 3 minuty dekantovat. Tato operace se provedla třikrát a takto získané frakce se spojily a potom se čistily pomocí HPLC na silikagelu (eluční činidlo: hexan/ethylacetát (50/50)). Požadované frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 635 g 2-chlor-3-(oxiranylmethoxy)-pyridinu (meziprodukt 19).

b) Směs THF (915 mL), benzenmethanolu (2,96 mol) a NaOH (2,36 mol) se míchala při laboratorní teplotě po dobu 30 minut za chlazení, aby se teplota udržela pod 25 °C. Přidal se meziprodukt 19 (1,97 mol). Reakční směs se míchala při laboratorní teplotě 4 dny. Za chlazení se po kapkách přidala voda a směs se extrahovala ethyl-acetátem. Organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se spojil s analogicky získanými frakcemi a potom se čistil pomocí HPLC na silikagelu (eluční činidlo: hexan/ethyl-acetát (60/40)). Požadované frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 38 % l-[(2-chlor-3-pyridinyl)oxy]-3-[(3Z)3,5-hexadienyloxy]-2-propanolu (meziprodukt 20).

c) Směs meziproduktu 20 (0,034 mol) a Lawessonova činidla (0,051 mol) v toluenu (750 mL) se míchala za varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek se čistil chromatografií na krátké otevřené koloně se silikagelem (eluční činidlo: CH₂Cl₂/2-propanon (100/0, 90/10)). Požadované frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil rychlou kolonovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: hexan/2-propanon (95/5, 90/10)). Požadované frakce se jímaly a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 2,3 g 2,3-dihydro-3[fenylmethoxy)methyl]-[ 1,4]oxathiino[3,2-ó]pyridinu (meziprodukt 21).

d) Směs meziproduktu 21 (0,00732 mol) a FeCl₃ (2,37 g) v DCM (100 mL) se míchala při laboratorní teplotě 16 hodin. Přidal se FeCl₃ (2,37g) a směs se míchala dalších 16 hodin. Reakční směs se alkalizovala nasyceným roztokem NH4OH a filtrovala přes celit. Organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil chromatografií na krátké koloně se silikagelem (eluční činidlo: CH₂Cl₂/2-propanon (95/5)). Požadované frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 0,93 g 2,3-dihydro-[l,4]oxathiino[3,2-ů]pyridin-3-methanolu (meziprodukt 22).

e) Při 0 °C se ke směsi meziproduktu 22 (0,0051 mol) a triethylaminu (0,0102 mol) v DCM (50 mL) pomalu přidal methansulfonylchlorid (0,0076 mol). Směs se míchala při 0 °C po dobu 2 hodin. Přidala se voda. Organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 1,16 g methylsulfonátu 2,3-dihydro-[l,4]oxathiino[3,2-ó]pyridin-3-methanolu (ester, meziprodukt 23).

-16CZ 305005 B6

Příklad A.9

a) Směs 60 % NaH (0,051 mol) v THF (20 mL) se míchala při 0 °C. Při O °C se po kapkách přidal roztok 3-hydroxy-2-pyridinkarboxaldehydu (0,034 mol) v THF (75 mL). Reakční směs se míchala jednu hodinu při laboratorní teplotě. Při 0 °C se po částech přidal roztok ethylesteru kyseliny 2-(diethoxyfosfanyl)-prop-2-enové (0,041 mol) v THF (75 mL). Reakční směs se míchala 24 hodin při laboratorní teplotě, potom se míchala za varu pod zpětným chladičem pod dobu 4 hodiny a potom se míchala 24 hodin při laboratorní teplotě. Přidal se 10 % roztok NH4CI a směs se extrahovala DCM. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil chromatografii na krátké otevřené koloně se silikagelem. Požadované frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 0,56 g ethylesteru kyseliny 2Hpyrano[3,2-Z>]pyridin-3-karboxylové (meziprodukt 24).

b) Roztok meziproduktu 24 (0,0032 mol) v suchém methanolu (2 mL) a suchém THF (16 mL) se míchal při 0 °C. Při 0 °C se po částech přidal NaBH₄ (0,0128 mol). Reakční směs se míchala 5 hodin při laboratorní teplotě. Přidal se 10 % roztok NH4CI a směs se extrahovala DCM. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 0,45 g 2Hpyrano[3,2-/>]pyridin-3-methanolu (meziprodukt 25).

c) Směs meziproduktu 25 (0,0027 mol) v methanolu (20 mL) se hydrogenovala 24 hodin při laboratorní teplotě s paladiem na uhlíku (0,04 g) jako katalyzátorem. Po spotřebování vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltroval a filtrát se odpařil za výtěžku 0,35 g 3,4-dihydro-2/7pyrano[3,2-Z>]pyridin-3-methanolu (meziprodukt 26).

d) Roztok meziproduktu 26 (0,002 mol) v DCM (10 mL) se míchal při 0 °C. Při 0 °C se přidal triethylamin (0,0024 mol) a methansulfonylchlorid (0,0024 mol) a výsledná reakční směs se míchala 3 hodiny při laboratorní teplotě. Přidal se nasycený roztok NaHCO₃. Organická vrstva se oddělila, sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 0,49 g methansulfonátu 3,4— dihydro-2//-pyrano[3,2-Z»]pyridin-3-methanolu (ester, meziprodukt 27).

Příklad A. 10

a) K roztoku 2-chlor-3-pyridinaminu (0,0465 mol) v THF (45 mL) se při -78 °C pod průtokem N₂ přidalo po kapkách diisopropylaminlithium (0,0513 mol, 2 M). Směs se nechala ohřát na 0 °C a míchala se 1 hodinu a potom ochladila na -78 °C. Potom se přidal jodomethan (0,0582 mol) a reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se 16 hodin. Přidal se nasycený roztok NLLtCl a směs se extrahovala ethylacetátem. Oddělena organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil chromatografii na krátké otevřené koloně se silikagelem (eluční činidlo: hexan/ethyl-acetát 80/20). Frakce obsahující produkt se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 5,91 g 2-chlor-JV-methyl-3-pyridinaminu (meziprodukt 28).

b) K roztoku meziproduktu 28 (0,031 mol) v THF (50 mL) se při -78 °C za průtoku N₂ pomalu přidalo diisopropylaminlithium (0,062 mol, 2 M). Směs se nechala ohřát na 0 °C a míchala se 1 hodinu. Po opětovném ochlazení na -78 °C se přidal roztok [(fenylmethoxy)methyl]-oxiranu (0,034 mol) v THF (40 mL) a směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se 16 hodin. Přidal se nasycený roztok NH₄CI a směs se extrahovala ethyl-acetátem. Oddělena organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil chromatografii na krátké otevřené koloně se silikagelem (eluční činidlo: hexan/ethyl-acetát 50/50). Frakce obsahující produkt se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 7,18 g l-[(2-chlor-3-pyridinyl)methylamino]-3-(fenylmethoxy)-2-propanolu (meziprodukt 29).

c) K suspenzi 60 % NaH (0,081 mol) v DME (250 mL) se po kapkách přidal roztok meziproduktu 29 (0,023 mol) v DME (250 mL). Reakční směs se míchala a vařila pod zpětným chladi- 17CZ 305005 B6 čem po dobu 16 hodin. Po ochlazení se směs převedla do směsi H₂O/ethyl-acetát. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil chromatografíí na krátké otevřené koloně se silikagelem (eluční činidlo: hexan/ethyl-acetát 95/5). Požadované frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 5,82 g l-[(2-chlor-3-pyridinyl)methylamino]-3-(fenylmethoxy)-2-propanoIu (meziprodukt 30).

d) Směs meziproduktu 30 (0,018 mol) a FeCl₃ (0,036 mol) v DCM (500 mL) se míchala při laboratorní teplotě 16 hodin. Potom se přidal FeCl₃ (0,018 mol) a směs se míchala dalších 6 hodin. Znovu se navíc přidal FeCl₃ (0,018 mol) a směs se míchala 16 hodin. Reakční směs se alkalizovala nasyceným roztokem NH4OH a vytvořená sraženina se filtrovala přes dikalit. Oddělená organická vrstva se extrahovala nasyceným roztokem NH4CI, sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil chromatografíí na krátké otevřené koloně se silikagelem (eluční činidlo: CH₂Cl₂/(MeOH/NH₃) 95/5). Frakce s produktem se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se znovu čistil chromatografíí na krátké otevřené koloně se silikagelem (eluční činidlo: ethylacetát/(MeOH/NH₃) 98/2, 95/5). Požadované frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 2,1 g 2,3-dihydro-l-methyl-lH-pyrido[2,3-6][l,4]oxazin-3-methanolu (meziprodukt 31).

e) K roztoku meziproduktu 31 (0,0111 mol) a triethylaminu (0,0222 mol) v DCM (200 mL) se při 0 °C přidal po kapkách methansulfonylchlorid (0,0166 mol). Reakční směs se míchala 1 hodinu při 0 °C. Potom se přidala voda. Oddělená organická vrstva se extrahovala solankou, sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 2,85 g methansulfonátu 2,3-dihydro-l-methyll//-pyrido[2,3-Z>][l,4]oxazin-3-methanolu (ester, meziprodukt 32).

Příklad A. 11

a) Roztok kyseliny 3-chlorbenzenperoxykarboxylové (0,087 mol) v trichlormethanu (125 mL) se po kapkách přidal k roztoku esteru methylsulfonátu 2,3-dihydro-l,4-dioxino[2,3-6]pyridin-3methanolu (0,0217 mol) v trichlormethanu (125 mL) a míchal se při laboratorní teplotě přes noc. Přidalo se 50 mL methanolu a 12,47 g K₂CO₃ a směs se míchala 30 minut. Potom se směs odfiltrovala a pevná látka se promyla směsí DCM v methanolu (90/10). Filtrát se odpařil do sucha a zbytek se čistil chromatografíí na otevřené koloně se silikagelem (eluční činidlo: CH₂Cl₂/(MeOH/NH₃) 96/4, 95/5 a 90/10). Frakce s produktem se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 3,62 g methansulfonátu 2,3-dihydro-[l,4]dioxino[2,3-6]pyridin-3-methanolu (ester, meziprodukt 33).

b) Směs meziproduktu 33 (0,0138 mol) a oxychloridu fosforečného (0,069 mol) se míchala 3 hodiny při 100 °C. Surová reakční směs se odpařila do sucha. Ochlazený zbytek se opatrně zpracoval s vodou a potom se neutralizoval Na₂CO₃. Směs se extrahovala DCM. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a odpařila do sucha za výtěžku 3,17 g methansulfonátu 6-chloro2,3-dihydro-[l,4]dioxino[2,3-6]pyridin-3-methanolu (ester, meziprodukt 34).

Příklad A. 12

a) K míchanému roztoku 2,3-dihydro-l,4-dioxino[2,3-á]pyridin-3-methanolu (0,009 mol) v DCM (100 mL) a nasycenému roztoku Na₂CO₃ (50 mL) se při laboratorní teplotě přidal po kapkách brom (0,009 mol). Reakční směs se míchala při laboratorní teplotě 16 hodin. Přidal se další podíl bromu (0,009 mol) a reakční směs se míchala při laboratorní teplotě další 3 dny. Přidalo se několik kapek Na₂CO₃ a směs se míchala 15 minut. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil chromatografíí na krátké, otevřené koloně se silikagelem (eluční činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH 100/0, 98/2). Požadované frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 0,9 g 7-brom-2,3-dihydro-[l,4]dioxino[2,3-6]pyridin-3methanolu (meziprodukt 35).

-18CZ 305005 B6

b) Ke směsi meziproduktu 35 (0,0036 mol) a triethylaminu (0,0072 mol) v DCM (50 mL) míchanému při 0 °C se po kapkách přidal methansulfonylchlorid (0,0054 mol). Reakční směs se míchala při 0 °C a potom se extrahovala vodou. Organická vrstva se oddělila, sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 1,07 g methansulfonátu 7-brom-2,3-dihydro-[l,4]dioxino[2,3-ó]pyridin-3-methanolu (ester, meziprodukt 36).

Příklad A. 13

a) K roztoku meziproduktu 38 (0,010 mol) a 1/ř-imidazolu (0,020 mol) v DMF se po kapkách přidal chlor(l,l-dimethylethyl)dimethyl-sílan (0,020 mol) a reakční směs se míchala 16 hodin při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se rozpustil ve směsi voda/ethyl-acetát. Organická vrstva se oddělila, sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil chromatografií na krátké, otevřené koloně se silikagelem (eluční činidlo: hexan/ethyl-acetát 90/100). Požadované frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 2,4 g 7-brom-3[[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]methyl]-2,3-dihydro-[l,4]dioxino[2,3-A]pyridinu (meziprodukt 37).

b) Reakce v dusíkové atmosféře. Roztok meziproduktu 37 (0,00194 mol) v THF se ochladil na -78 °C. Po kapkách se přidalo BuLi (0,00214 mol, 2,5 M) a směs se míchala 75 minut při -78 °C. Potom se přidal jodomethan (0,00214 mol) a reakční směs se míchala 45 minut. Přidal se nasycený vodný roztok NH₄C1 a směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu. Tato směs se extrahovala ethyl-acetátem. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil tychlou kolonovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: hexan/ethylacetát 80/20). Požadované frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 0,24 g 3[[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]methyl]-2,3-dihydro-7-methyl-[l,4]dioxino[2,3-Z>]pyridinu (meziprodukt 38).

c) Reakce v dusíkové atmosféře. K míchanému roztoku meziproduktu 41 (0,00081 mol) v bezvodém THF (5 mL) se při laboratorní teplotě přidal 1 M TBAF v THF (0,00122 mol). Reakční směs se míchala 16 hodin. Přidala se voda. Směs se extrahovala ethyl-acetátem. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 0,147 g 2,3-dihydro-7-methyl[l,4]dioxino[2,3-Z>]pyridin-3-methanolu (meziprodukt 39).

d) Ke směsi meziproduktu 39 (0,00081 mol) a triethylaminu (0,0019 mol) v DCM míchanému při 0 °C se přidal methansulfonylchlorid (0,00103 mol). Reakční směs se míchala 30 minut při 0 °C. Přidala se voda. Organická vrstva se oddělila, sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 0,208 g methansulfonátu 2,3-dihydro-7-methyl-[l,4]di-oxino[2,3-6]pyridin-3-methanolu (ester, meziprodukt 40).

Příklad A. 14

а) K roztoku meziproduktu 2-a (0,03 mol) v DCM (50 mL) a nasycenému roztoku Na₂CO₃ (50 mL) se po kapkách přidal brom (0,09 mol) a reakční směs se míchá 16 hodin při laboratorní teplotě. Potom se přidal 10 % roztok Na₂SO₃ a směs se míchala 5 minut při laboratorní teplotě a potom se neutralizovala nasyceným roztokem Na₂CO₃. Vodná vrstva se extrahovala DCM a oddělené spojené organické vrstvy se sušily, filtrovaly a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil chromatografií na krátké, otevřené koloně se silikagelem (eluční činidlo: CH₂Cl₂/(MeOH nasycený NH₃) 95/5). Požadované frakce se spojily a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil HPLC na silikagelu (eluční činidlo: CH₂Cl₂/(MeOH nasycený NH₃) 97/3). Frakce s produktem se spojily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 2,7 g (5)-7-brom-2,3-dihydro-[l,4]dioxino[2,3б] pyridin-3-methanolu (meziprodukt 41) a 0,26g 8-brom-2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-Z>]pyridin-3-methanolu (meziprodukt 42).

-19CZ 305005 B6

b) Ke směsi meziproduktu 42 (0,0014 mol) a triethylaminu (0,0028 mol) v DCM (5 mL) se při laboratorní teplotě pomalu přidal methansulfonylchlorid (0,0021 mol). Reakční směs se míchala 16 hodin a potom se extrahovala vodou. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 0,42 g methansulfonátu (S)-8-brom-2,3-dihydro-[l,4]dioxino[2,3-Z>]pyridin-3-methanolu (meziprodukt 43).

Příklad A. 15

a) Ke směsi 4-chlor-3-pyridinolu (0,1429 mol), prop-2-en-l-olu (0,1572 mol) a trifenylfosfanu (0,1572) v THF (276 mL), která se chladila na lázni voda-led a proplachovala dusíkem se po kapkách přidal roztok diethylesteru kyseliny diazendikarboxylové (0,1572 mol) v THF (163 mL). Vzniklá směs se míchala na lázni vody s ledem po dobu 15 minut a při laboratorní teplotě přes noc. Směs se zahustila ve vakuu a zbytek se promyl nasyceným roztokem Na₂CO₃. Směs se extrahovala DCM a oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo do sucha. Zbytek se zpracoval s DIPE a vzniklá pevná látka se odfiltrovala a vyhodila. Filtrát se odpařil do sucha a zbytek se zpracoval diethyletherem a vzniklá pevná látka se opět odfiltrovala a vyhodila. Filtrát se odpařil do sucha a zbytek se čistil chromatografií na otevřené koloně se silikagelem (eluční činidlo: DCM/propan-2-on, 99/1 a 98/2). Frakce s produktem se spojily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 7,9 g 4-chlor-3-(2-propenyloxy)_pyridinu (meziprodukt 44).

b) Ke směsi 60 % NaH (0,11 mol) v DME (170 mL) se pod proudem dusíku po kapkách přidal benzenmethanol (0,0698 mol) a směs se míchala při laboratorní teplotě 30 minut. Potom se po kapkách přidal roztok meziproduktu 44 (0,046 mol) v DME (170 mL) a výsledná směs se míchala za varu pod zpětným chladičem přes noc. Ochlazená reakční směs se promyla vodou a extrahovala ethyl-acetátem. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo do sucha. Zbytek se čistil chromatografií na otevřené koloně se silikagelem (eluční činidlo: DCM/propan-2-on/MeOH 100/0/0, 96/4/0, 90/0/10). Frakce s produktem se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 6,2 g 4-(fenylmethoxy)-3-(2-propenyloxy)pyridinu (meziprodukt 45).

c) K roztoku meziproduktu 45 (0,0256 mol) v DCM (64 mL) se po kapkách přidal brom (0,0256 mol) a směs se míchala při laboratorní teplotě 30 minut. Reakční směs se promyla nasyceným roztokem NaHCO₃ s několika kapkami 10% roztoku Na₂SO₃ a extrahovala se. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo do sucha. Zbytek se čistil chromatografií na otevřené koloně (eluční činidlo: DCM/MeOH 100/0, 99/1, 98/2). Frakce s produktem se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 6,68 g 3-(2,3-dibrompropoxy)-4-(fenylmethoxy)-pyridinu (meziprodukt 46).

d) K roztoku meziproduktu 46 (0,0166 mol) v DCM (270 mL) se po částech přidal FeCl₃ (0,033 mol) a směs se míchala při laboratorní teplotě přes noc. Reakční směs se zpracovala s nasyceným roztokem NH4CI a se zředěným roztokem vinanu sodno-draselného a potom se filtrovala přes celit. Rozpouštědlo se odpařilo do sucha a zbytek se rozpustil v methanolu a potom se odfiltroval. Filtrát se odpařil do sucha a zbytek reagoval se sodnodraselnou solí kyseliny 2,3dihydroxybutandiové (1 g) vethanolu a vařil se pod zpětným chladičem 18 hodin. Ochlazená reakční směs se filtrovala přes celit a filtrát se odpařil do sucha. Zbytek se promyl vodou a extrahoval DCM. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo do sucha. Zbytek se čistil rychlou kolonovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: ethylacetát/(MeOH/NH) 96/4). Frakce s produktem se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 0,52 g 2-(brommethyl)-2,3-dihydro-[l,4]dioxino[2,3-í:]pyridin (meziprodukt 47).

-20CZ 305005 B6

Příklad A. 16

a) Při 0 °C se k prop-2-en-l-olu (4,03 mol) pomalu přidával 5-brompyrimidin (0,063 mol) a tato směs se míchala při laboratorní teplotě 1 hodinu. Potom se přidal 60 % NaH (0,126 mol) a reakční směs se míchala za varu pod zpětným chladičem 48 hodin. Přidala se voda a směs se extrahovala ethylacetátem. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala se rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil chromatografií na krátké, otevřené koloně se silikagelem (eluční činidlo: hexan/ethyl-acetát 50/50). Požadované frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 2,3 g 5-(2-propenyloxy)pyrimidinu (meziprodukt 48).

b) K roztoku meziproduktu 48 (0,0169 mol) vDCM (250 mL) se pomalu přidal brom (0,0186 mol) a reakční směs se míchala při laboratorní teplotě 1 hodinu. Rozpouštědlo se extrahovalo nasyceným roztokem Na₂CO₃ a několika kapkami 10 % roztoku Na₂SO₃. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil chromatografií na krátké, otevřené koloně se silikagelem (eluční činidlo: hexan/ethyl-acetát 66/33, 50/50). Požadované frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 3,85 g 3-(2,3-dibrompropoxy)-pyridinu (meziprodukt 49).

c) K roztoku meziproduktu 49 (0,0123 mol) a H₂SO₄ (0,0135 mol) ve vodě (5 mL) se po kapkách přidal 35 % CH₃CO₃H (0,0246 mol) a reakční směs se míchala za laboratorní teploty 16 hodin. Směs se extrahovala ethyl-acetátem. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil chromatografií na krátké, otevřené koloně se silikagelem (eluční činidlo: ethyl-acetát/(MeOH/NH₃) 95/5). Požadované frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 2,83 g 5-(2,3-dibrompropoxy)-4(3//)-pyrimidinonu (meziprodukt 50).

d) Směs meziproduktu 50 (0,0091 mol) a NaHCO₃ (0,0113 mol) v ethanolu (100 mL) se míchala za varu pod zpětným chladičem 16 hodin. Reakční směs se nechala ochladit na laboratorní teplotu a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se rozpustil ve vodě a ethyl-acetátu. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil chromatografií na krátké, otevřené koloně se silikagelem (eluční činidlo: hexan/ethyl-acetát 66/33, 50/50). Požadované frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 1,1 g 7-(brommethyl)-6,7-dihydro[ 1,4]dioxino[2,3-č/]pyrimidinu (meziprodukt 51).

Příklad A. 17

a) Reakce v proudu argonu. Směs l-amino-3-dibenzylaminopropanu (0,195 mol) v ethanolu (225 mL) se míchala za laboratorní teploty. Do směsi se nalil ethyl-propenoát (0,2 mol) a reakční směs se míchala přes noc při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil chromatografií na koloně se silikagelem (eluční činidlo: CH₂Cl₂/hexan/CH₃OH 50/45/5). Požadované frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 27 g ethylesteru X-[3-[bis(fenylmethyl)amino]propyl]-|3-alaninu (meziprodukt 52).

b) Meziprodukt 52 se míchal v ethanolu (150 mL). Směs se okyselila směsí HCl/propan-2-ol (± 60 mL) + voda (2 mL). Směs se míchala 15 minut. Rozpouštědlo se odpařilo při 60 °C. Ke zbytku se přidal ethanol. Rozpouštědlo se odpařilo. Ke zbytku se přidala směs methanolu ve vodě (70:30, 200 mL) a směs se míchala, potom se pomalu ohřívala, dokud nedošlo k úplnému rozpuštění. Kyselý roztok se po kapkách přidával (v průběhu 30 minut) pod argonem) do roztoku KOCN (0,100 mol) ve směsi methanolu s vodou (70:30, 100 mL), míchal se při laboratorní teplotě za změny pH od ± 8 do ± 6. Reakční směs se míchala 19 hodin při laboratorní teplotě. Přidal se další díl KOCN (0,32 g) a reakční směs se míchala 90 minut při laboratorní teplotě. Přidal se další podíl KOCN (0,9 g) a reakční směs se míchala 75 minut při laboratorní teplotě a potom 6 dní při teplotě 95 °C. Reakční směs se ochladila. Po kapkách se přidala koncentrovaná HC1 (20 mL). Reakční směs se míchala 2 hodiny při 95 °C a potom se nechala stát při laboratorní tep-21 CZ 305005 B6 lotě přes noc. Sraženina se odfiltrovala a filtrát se míchal a chladil v lázni voda-led po 3 hodiny. Vzniklá sraženina se odfiltrovala a sušila za výtěžku 19,6 g l-[3-[bis(fenylmethyl)amino]propyl]dihydro-2,4(l//,3//)-pyrimidindionu (meziprodukt 53).

c) Směs meziproduktu 53 (0,010 mol) v methanolu (150 mL) se hydrogenovala při 50 °C s paladiem na uhlíku (10 %, 1 g) jako katalyzátorem. Po spotřebování vodíku (2 ekvivalenty) se katalyzátor odfiltroval a filtrát se odpařil. Přidal se toluen a provedla se azeotropická destilace na rotačním odpařováku. Zbytek se sušil přes víkend v jemném proudu dusíku. Po přidání toluenu se azeotropická destilace na rotačním odpařováku zopakovala. Zbytek se míchal v DCM (50 mL). Přidal se NaOCH₃ (0,504 g) a reakční směs se míchala jednu hodinu pod dusíkem. Přidal se další díl methanolu (25 mL) a směs se míchala 30 minut. Sraženina se odfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu za výtěžku 1,54 g l-(3-aminopropyl)dihydro-2,4(l//,3//)-pyrimidindionu (meziprodukt 54).

B. Příprava konečných sloučenin

Příklad B.l

Směs meziproduktu 1 (0,00815 mol), l-(3-aminopropyl)tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (0,00815 mol) a CaO (0,022 mol) v 26,5 mL se míchala při 100 °C přes noc v Parrově aparatuře. Přebytek CaO se odfiltroval. Filtrát se odpařil do sucha. Zbytek se čistil chromatografií na otevřené koloně se silikagelem (eluční činidlo 1: CH₂C1₂/CH₃OH 90/10 a eluční činidlo 2: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 96/4). Čisté frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil opět HPLC na silikagelu (eluční činidlo: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 93/7). Čisté frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek krystalizoval z DIPE. Krystaly se odfiltrovaly a sušily za výtěžku 0,88 g (±)-l-[3-[[(2,3-dihydro-l,4-dioxino[2,3-ů]pyridin-3-yl)methyl]amino]propyl]tetrahydro-2(l//)py^ri^midinonu (sloučenina 1).

Příklad B.2

Směs meziproduktu 6 (0,0092 mol) a meziproduktu 13 (0,0183 mol) se míchala 2 hodiny při 100 °C. Surová reakční směs se čistila chromatografií na otevřené koloně se silikagelem (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 90/10). Požadované frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se promyl DIPE, vysušil a poskytl 1,48 g (±)-l-[3-[(l,3-dioxolo[4,5-Z>]pyridin-2-ylmethyl)amino]propyl]tetrahydro-5,5-dimethyl-2(lF/)-pyrimidinonu (sloučenina 10).

Příklad B.3

Směs 2-(brommethyl)-3,4-dihydro-2/í-pyrano[2,3-Z>]pyridinu (0,007 mol) a l-(3-aminopropyl)tetrahydro-2(l//)-pyrimidinonu (0,014 mol) se míchala 2 hodiny při 100 °C. Surová reakční směs se zpracovala DCM a výsledná pevná látka se odfiltrovala a vyhodila. Filtrát se odpařil a zbytek se čistil chromatografií na otevřené koloně se silikagelem (eluční činidlo: CH2CI2/CH3OH 84/16, CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 90/10). Nejčistší frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se rozpustil v ethanolu a převedl na ethandiovou kyselou sůl (1:1), odfiltroval se a rekrystalizoval z ethanolu za výtěžku 0,45 g ethandioátu (±>—l—[3—[[(3,4— dihydro-2//-pyrano[2,3-ů]pyridin-2-yl)methyl]amino]propyl]tetrahydro-2(l//)-pyrimidinonu (1:1) (sloučenina 9).

-22CZ 305005 B6

Příklad B.4

Směs 2,3-dihydro-/V-(fenylmethyl)-l,4-dioxino[2,3-Z>]pyridin-3-methanaminu (0,0059 mol) a meziproduktu 18 (0,00497 mol) ve 30 mL methanolu se míchalo za varu pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil chromatografií na krátké, otevřené koloně se silikagelem (eluční činidlo: CH₂Cl₂/propan-2-on 96/4, 90/10 a 80/20, potom CH₂C1₂/CH₃OH 96/4 a 90/10). Frakce s produktem se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 1,29 g (±)-l-[3-[[(2,3-dihydro-l,4-dioxino[2,3-Z>]pyridin-3-yl)methyl](fenylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl]-2,4-imidazolidindionu (sloučenina 12).

Příklad B.5

Roztok sloučeniny 12 (0,0031 mol) v methanolu (40 mL) se hydrogenoval vParrově aparatuře při 50 °C s paladiem na uhlíku (10 %, 0,13 g) jako katalyzátorem. Po spotřebě vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltroval a filtrát se odpařil. Zbytek se čistil HPLC na silikagelu (eluční činidlo: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) gradientem od 90/10 do 92,5/7,5). Frakce s produktem se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 0,3 g l-[3-[[(2,3-dihydro-l,4-dioxino[2,3-Z>]pyridin-3-yl)methyl]amino]-2-hydroxypropyl]-2,4-imidazolidindionu (sloučenina 13).

Příklad B.6

Ke sloučenině 44 (0,0012 mol) v ethanolu se přidal hydroxid draselný (0,0022 mol) v ethanolu. Reakční směs se míchala 4 hodiny při 50 °C a potom přes noc při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil HPLC na RP BDS (Hyperprep 08 (100 Á, 8 pm, eluční činidlo: H₂O/CH₃CN (0 min.) 100/0, (24 min.) 63/37, (24,01 až 32 min.) 0/100). Frakce s produktem se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 0,050 g sloučeniny 50.

Příklad B.7

Reakce v dusíkové atmosféře. Sloučenina R268652 (0,0037 mol) se míchala v THF (120 mL) a chladila na lázni led-voda. Přidal se lithiumboran (0,0074 mol, 3,7 mL 2 M roztoku v THF) a reakční směs se míchala jednu hodinu při laboratorní teplotě. Směs se míchala a vařila pod zpětným chladičem 5 hodin, potom se míchala přes víkend při laboratorní teplotě, potom se míchala a vařila pod zpětným chladičem přes noc a nakonec se ochladila na laboratorní teplotu. Přidalo se další množství lithiumboranu (0,0074 mol) a reakční směs se míchala a vařila pod zpětným chladičem přes noc a potom se ochladila na laboratorní teplotu. Přidala se voda. Směs se alkalizovala 50 % NaOH a potom se organické rozpouštědlo (THF) odpařilo. Zbytek se čistil chromatografií na koloně se silikagelem (eluční činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5). Požadované frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se rozpustil v malém množství ACN, ohříval se do úplného rozpuštění, potom se chladil na lázni led-voda a vykrystalizovaná látka se odfiltrovala, promyla a sušila za výtěžku 0,7 g sloučeniny 51.

Příklad B.8

Roztok kyseliny zw-chlorperbenzoové (0,0027 mol) v chloroformu (34 mL) se po kapkách přidal do roztoku sloučeniny 14 (0,0024 mol) v chloroformu (8 mL), který se chladil na -50 °C. Směs se míchala 1 hodinu při teplotě -50 °C až -20 °C. Přidal se methanol a K₂CO₃. Vytvořená směs se míchala při laboratorní teplotě 30 minut a potom se filtrovala. Pevná látka se promyla CH₂C1₂/CH₃OH (80/20) a filtrát se odpařil do sucha. Směs se čistila rychlou kolonovou chromatografií s elučním činidlem CH₂C1₂/CH₃OH/(CH₃OH/NH₃) (80/20/0, 85/0/15, 80/0/20). Frakce

-23CZ 305005 B6 s produktem se shromáždily a promyly DCM. Rozpouštědlo se filtrovalo a odpařilo za výtěžku 0,44 g sloučeniny 40.

Příklad B.9

Sloučenina 60 (0,0091 mol) se čistila a dělila HPLC na Chiralpaku AD (eluční činidlo: C2H5OH/CH3CN (64/36)). Frakce s produkty se shromáždily, rozpouštědlo se odpařilo a každý zbytek se rozpustil v ethanolu a převedl na ethandiovou kyselou sůl (1:1). Výtěžek 0,7 g sloučeniny 27, [a]_D ²⁰ = -42,50° (c = 25,06 mg/5 mL v methanolu), bod tání 212 °C a 0,9 g sloučeniny 28, [a]_D ²⁰ = +42,77° (c = 25,72 mg/5 mL v methanolu), bod tání 216 °C).

Příklad B.10

Směs meziproduktu 3 (0,04 mol), l-(4-piperidinyl)-2-imidazolidinonu (0,05 mol) a NaHCO₃ (0,09 mol) v 1,4-dioxanu (300 mL) se míchala a vařila pod zpětným chladičem 60 hodin. Rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se rozdělil mezi vodu a DCM. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: CH2CI2/CH3OH 95/5). Požadované frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se solidifikoval v DIPE, filtroval a sušil za výtěžku 6,13 g (48,3 %) sloučeniny 19, bod tání 132 °C, [a]o²⁰ = -41,70° (c = 24,34 mg/5 mL v methanolu).

Příklad B.l 1

Směs meziproduktu 54 (0,058 mol) v dioxanu (400 mL) se míchala. Přidala se směs meziproduktu 3 (0,029 mol) a CaO (2,4 g). Reakční směs se míchala při 140 °C 16 hodin. Rozpouštědlo se odpařilo. Ke zbytku se přidala voda a DCM. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil HPLC na silikagelu (eluční činidlo: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 90/10). Frakce s produktem se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se rozpustil v ethanolu a převedl se na sůl kyseliny ethandiové (1:1). Vytvořená sraženina se odfiltrovala a sušila za výtěžku 1,5 g (ó)-l-[3-[[(2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-Z?]pyridin-3yl)methyl]amino]propyl]dihydro-2,4(l//,3/y)pyrimidindionu, sloučeniny 25, bod tání 186 °C, [a]_D ²⁰ = -37,46° (c = 26,56 mg/5 mL DMF).

Příklad B. 12

a) Směs meziproduktu 3 (0,041 mol), benzylaminu (0,041 mol) a NaHCO₃ (0,11 mol) v dioxanu (100 mL) se míchala a vařila pod zpětným chladičem 48 hodin. Rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se rozpustil ve vodě a DCM. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5). Požadované frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku (S)-2,3-dihydroV-(fenylmethyl)-[ 1,4]dioxino[2,3-6]pyridin-3-methanaminu (meziprodukt 55).

b) Meziprodukt 55 (0,0195 mol) se rozpustil v ethanolu (50 mL). Přidal se prop-2-en-nitril (0,02 mol) a reakční směs se míchala za varu pod zpětným chladičem přes noc. Přidal se další podíl prop-2-en-nitrilu (0,02 mol) a reakční směs se míchala za varu pod zpětným chladičem dvě hodiny. Přidal se další podíl prop-2-en-nitrilu (0,02 mol) a reakční směs se míchala za varu pod zpětným chladičem šest hodin. Přidal se další podíl prop-2-en-nitrilu (0,02 mol) a reakční směs se míchala za varu pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3). Frakce s produktem se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 6,0 g (ó)-3-[[(2,3-dihydro[ 1,4]dioxino[2,3-Z>]pyridin-3-yl)methyl](fenylmethyl)amino]-propannítrilu (meziprodukt 56).

-24CZ 305005 B6

c) Směs meziproduktu 56 (0,0195 mol) v methanolu nasyceném NH₃ (400 mL) se hydrogenovala s Raneyovým niklem (1 g) jako katalyzátorem. Po spotřebě vodíku (2 ekvivalenty) se katalyzátor odfiltroval a filtrát se odpařil. Zbytek se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 90/10). Frakce s produktem se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 2,7 g (5)-7^-((2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-Z>]pyridin-3-yl)methyl]-/V¹(fenylmethyl)-l,3-propandiaminu (meziprodukt 57).

d) Ethyl-monobromacetát (0,0032 mol) se rozpustil v THF (30 mL). Tento roztok se po kapkách pomalu přidával ke směsi meziproduktu 57 (0,0032 mol) a triethylaminu (0,0048 mol) v THF (50 mL). Reakční směs se míchala přes noc při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se rozdělil mezi vodu a DCM. Organická vrstva se oddělila, sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 99/1). Požadované frakce se shromáždily a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 0,8 g ethylesteru kyseliny (5)-((3-(((2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-ů]pyridin-3-yl)methyl](fenylmethyl)amino]propyl]amino]-octové (meziprodukt 58).

e) Směs meziproduktu 59 (0,002 mol) v dioxanu (7,3 mL) a THF (2,4 mL) se míchala při laboratorní teplotě. Přidal se trimethylsilyl-isokyanát (0,0023 mol) a reakční směs se míchala za varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se rozpustil v HC1 (6 N, 6,2 mL), potom se míchala za varu pod zpětným chladičem jednu hodinu. Reakční směs se ochladila, nalila se do směsi NH4OH s ledem a extrahovala se DCM. Oddělená organická vrstva se sušila, filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo za výtěžku 0,4 g (5)-1-(3-(((2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-Z>]pyridin-3-yl)methyl](fenylmethyl)amino]propyl]-2,4-imidazolidindionu (meziprodukt 60).

f) Směs meziproduktu 61 (0,001 mol) v methanolu (50 mL) se hydrogenovala s paladiem na uhlíku (0,2 g) jako katalyzátorem. Po spotřebování vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltroval a filtrát se odpařil. Zbytek se rozpustil v ethanolu a převedl se na sůl kyseliny ethandiové (1:1) za výtěžku 0,3 g sloučeniny 30, bod tání 190 °C, [a]_D ²⁰ = -35,99° (c = 24,87 mg/5 mL v DMF).

Tabulky F-l až F-7 uvádějí seznam sloučenin, které se připravily podle jednoho z výše uvedených příkladů. Použilo se následující zkrácené označení: Ό₂Η₂Ο₄ znamená ethandioátovou sůl.

-25CZ 305005 B6

Tabulka F-l

Sl. č.	Př. č.	-a1=a2-aJ=a4-	-Q-	Fyzikální údaje (bod tání v °C)
1	B.l	-N=CH-CH=CH-	-CH2-CH2-CH2-	bt 77,5
2	B.l	-N=CH-CH=CH-	-CH2-CH2-CH2-	(A), .C2H2O4 (1:1) Ιαίο20^ +44,40°, (c=24,66 mg/5 mL v CH3OH)
3	B.l	-N=CH-CH=CH-	-CH2-CH2-CH2-	(B), .C2H2O4 (1:1), bt 203, [a]D 20= -44,65° (c=24,75 mg/5 mL v CH3OH)
4	B.l	-N=CH-CH=CH-	-CH2-C(CH3)2-CH2-	.C2H2O4 (1:1), bt 164,9
5	B.l	-CH=CH-CH=N-	-CH2-C(CH3)2-CH2-	—
6	B.2	-N=CH-CH=CH-	-CHz-CO-	.C2H2O4 (1:1)
7	B.2	-N=CH-CH=CH-	-CH2-CH2-CO-	-
8	B.3	-CH=N-CH=CH-	-CH2-CH2-CH2-	.C2H2O4 (1:1)
25	B.ll	-N=CH-CH=CH-	-ch2-ch2-co-	(S), .C2H2O4 (1:1), bt 186, [a]D 20= -37,46° (c=26,56 mg/5 mL IMF)
26	B.2	-N=CH-CBr=CH-	-CH2-CH2-CH2-	.C2H2O4 (1:1)
27	B.9	-CH=N-CH=CH-	-ch2-ch2-ch2-	(A), .C2H2O4 (1:1), bt 212, [a]D 20 = -42,50° (0=25,06 mg/5 mL v CH3OH)
28	B.9	-CH=N-CH=CH-	-CH2-CH2-CH2-	(B), .C2H2O4 (1:1), bt 216, [a] d20 = +42,77° (c=25,72 mg/5 mL v CH30H)
29	B.3	-N—CH-N=CH-	-CH2-CH2-CH2-	.C2H2O4 (1:1)
30	B.12	-N=CH-CH=CH-	-CHz-CO-	(S), .C2H2O4 (1:1), bt 190, [oí]d 2°= -35,99° (0=24,87 mg/5 mL IMF)
60	B.3	-CH=N-CH=CH-	-CH2-CH2-CH2-	—

-26CZ 305005 B6

Tabulka F-2

Sl. č.	Př. č.		-Q-	Fyzikální údaje (bod tání v °C)
9	B.2	-N=CH-CH=CH-	-CH2-CH2-CH2-	.C2H2O4 (1:1) bt 195,7

Tabulka F-3

Sl. č.	Př. č.	-a-a*-a3=a4-	-Q-	Fyzikální údaje (bod tání v °C)
10	B.2	-N=CH-CH=CH-	-CH2-C(CH3)2-CH2-	—
11	B.2	-N=CH-CH=CH-	-CH2-CH2-CH2-	.C2H2O4 (1:1)

Tabulka F-4

Sl. č.	Př. č.	-aW-a3=a4-	R6	-Q-	Fyzikální údaje (bod tání v °C)
12	B.4	-N=CH-CH=CH-	benzyl	-CH2-CO-	-
13	B.5	-N=CH-CH=CH-	H	-CH2-CO-	-

-27 CZ 305005 B6

Tabulka F-5

O

Sl. č.	Př. č.	-a1=az-aó=a4-	-aiA-a-	-Q-	Fyzikální údaje (bod tání v °C)
14	B.2	-N=CH-CH=CH-	-ΟΗ2-ίθ-	-(ch2)2-
15	B.l	-N=CH-CH=CH-	-ΟΗ.-θ^Η	- (CH2) 3-	bt 160
16	B.l	-N=CH-CH=CH-	-CH.-rQvoH	-(CH2)3-	(A) , bt 160, (otb2° = +30,11° (c = 23,75 mg/5 mL v CHsCH)
17	B.l	-N=CH-CH=CH-	-<*->CXoh	- (CH2) 3-	(B), bt 165, [a]D 20= -30,11° (c = 9,30 mg/5 mL v CH3OH)
18	B.l	-N=CH-CH=CH-	-CH2-řQ^-	- (CHa) 2-	(A), bt 132, [aL·2^ +38,88° (c = 24,95 mg/5 mL v CHqOH)
19	B.10	-N=CH-CH=CH-	-αν-ιθ“	-<CH2)2-	(S), bt 132, [c<]d20 = -41,72° (c = 24,34 mg/5 mL v CffeOH)
20	B.l	-N=CH-CH=CH-	-CH2-řQ2>“	- (CH2) 3-	bt 200
21	B.l	-N=CH-CH=CH-	-CH-ίθ-	-(CH2)3-	(A) , bt 195, [odo20“ +38,51° (c = 25,97 mg/5 raiL v CffeOH)

-28CZ 305005 B6

Sl. č.	Př. č.	-aW-aW-	-Al^-A-	-Q-	Fyzikální údaje {bod tání v °C)
22	B.10	-N=CH-CH=CH-		-(CH2)3-	(S) , bt 195, [oí]d2Ů= -41,90° (c = 24,82 mg/5 mL v CH3OH)
23	B.2	-N=CH-CH=CH-		-CHz-CO-	. C2H2O4 (1:1)
31	B.9	-N=CH-CH=CH-	COOCjH,	-(ch2)3-	(A-trans)
32	B.9	-N=CH-CH=CH-	COOCjH, -CH-fQý-	-(CH2)3-	(B-trans), bt 180
33	B.9	-N=CH-CH=CH-	COOCjH, ~CH’~	- (CHz) 3-	(A-cis), bt 150,
34	B.9	-N=CH-CH=CH-	čÓOCjH,	-(CH2)3-	(B-cis)
35	B.3	-CH=N-CH=CH-		-(CH2)2-
36	B.3	-CH=CH-N=CH-	0Η2-ίθ-	-(CH2)2-
37	B.2	-N=CH-CH=CH-		- (CH2)2-
38	B.2	-N=CH-(CHj)=CH-		-(CH2)2-
39	B.2	-N=CC1-CH=CH-	-ch2-i£2>-	-{CH2)2-
40	B.8	-N(O>CH-CHClTl·	CH2-fQ)-	-(CH2)2-	.H2O (1:2)
41	B.3	-N=CH-N=CH-	-CH2-rQ/^	-(CH2)2-

-29CL 305005 B6

Sl. č.	Př. č.	-a1=ali-a'J=a4-	-adJ-á- ~1	-Q-	Fyzikální údaje (bod tání v °C)
42	B.2	-N=CH-CH=CBr-		-ÍCH2)2-	(A)
43	B.9	-N=CH-CH=CH-	— CH,— N V-CH2—	-(CHz)3-	[B-I1(B),3ALFA,4BETA]]
44	B.9	-N=CH-CH=CH-	CoOČjH,	-<CHz)3-	[B-[1(B),3ALFA,4ALFA]1
45	B.9	-CH=N-CH=CH-		-(CHz)2-	(A) , bt 206
46	B.9	-CH=N-CH=CH-		-(ch2)2-	(B), bt 206
47	B.9	-N=CH-CH=CH-	—CH,—N V-CH,—	-(CH2)3-	[A-[1(B),3ALFA,4ALFA]] bt 194
48	B.9	-N=CH-CH=CH-	CŮŮČ.H,	~(CH2)3-	[A-[I(B),3ALFA,4ALFA]]
49	B.6	-N=CH-CH=CH-		-(CH2)3-	[A-[1(B),3ALFA,4BBTA]]
50	B.6	-N=CH-CH=CH-		-(ch2)3-	[B-[1(B),3ALFA,4BETA]]
51	B.7	-N=CH-CH=CH-	-cH-<yw	-(CH2)3-	[A-[1(B),3ALFA,4ALFA]]

-30CZ 305005 B6

Tabulka F-6

Sl. č.	Př. č.	-aW-a3=a4-	-AlP-A-	-Q-	Fyzikální údaje (bod tání v °C)
24	B.2	-N=CH-CH=CH-		- (CH2)2—

Tabulka F-7

Sl. £.	Př. č.	R1 z\ R2—JT -4-Alk1—A — fV	-Q-	Fyzikální údaje (bod tání v °C)
52	B.2	^XsXch2-nh-(ch2), -	-(CH2)3-	(A), .C2H2O4
53	B.2	ΠΓ°1 ^ΛδΛ-0Η2-ΝΗ-(0Η2)3 -	-(ch2)3-	(B) , . C2H2O4
54	B.2	ζό—ο	-(CH2)2-	-
55	B.2	ch3 ζΧθΧθΗ2-ΝΗ-(ΟΗ2)3 -	-(ch2)3-	-

-31 CZ 305005 B6

Sl. č.	Př. č.	R1 , >v Λ Rí—tr il —4—Alk1—A — R’	-Q-	Fyzikální údaje (bod tání v °C)
56	B.2	GXo	-<CH2)2-	-
57	B.9	Qču-o	-(CH2)2-	(A)
58	B.9		-<ch2)2-	(B)
59	B.2	QO-CH-θ-	-{CH2)2-	-

C. Farmakologické příklady

C.l Měření žaludečního napětí pomocí elektronického barostatu u psů při vědomí

Žaludeční napětí nelze měřit manometricky. Proto se použil elektronický barostat. Umožňuje studovat fyziologický obraz a regulaci žaludečního napětí u psů při vědomí a vliv testovaných sloučenin na toto napětí.

Barostat sestává ze vzduchového injekčního systému, který se napojuje pomocí dvojité 14French polyvinylové trubice na ultratenký měkký pytlík (maximální objem: ± 700 mL). Kolísání žaludečního napětí se měří pomocí zaznamenávání změn v objemu vzduchu uvnitř pytlíku umístěného v žaludku a udržovaného při konstantním tlaku. Barostat udržuje konstantní tlak (předvolený) uvnitř měkkého pytlíku plněného vzduchem, zavedeného do žaludku tím, že mění objem vzduchu uvnitř pytlíku pomocí systému elektronické zpětné vazby.

Barostat tudíž měří motorickou aktivitu žaludku (kontrakci a relaxaci) jako změny objemu uvnitř žaludku (odpovídající snížení nebo zvýšení) při konstantním tlaku uvnitř žaludku.

Barostat sestává z měřidla napětí spojeného pomocí elektronického relé se systémem nasávání a vytlačování vzduchu. Jak měřidlo napětí, tak systém nasávání a vytlačování se napojují prostřednictvím dvojité polyvinylové hadice na ultratenký polyethylenový pytlík. Číselník v barostatu umožňuje výběr velikosti tlaku, který se má udržovat uvnitř pytlíku uvnitř žaludku.

Samice psů bígl s hmotností 7 až 17 kg se vytrénovaly, aby zůstávaly klidně stát vPavlovově rámu. Za celkové anestézie a při aseptické prevenci se psům implantovala žaludeční kanyla. Po střední laparotomii se provedl podélný řez žaludeční stěny mezi velkou a malou kurvaturou, 2 cm nad Latarjetovými nervy. Kanyla se upevnila k žaludeční stěně prostřednictvím dvojitého stehu stahovací nití a vyvedla se přes ránu v levém kvadrantu hypochondria. Psům se ponechal čas na zotavení v délce dvou týdnů.

Na začátku experimentu se kanyla otevřela, aby se odstranily jakékoliv žaludeční šťávy a zbytky potravin. Pokud bylo potřebné, se žaludek pročistil 40 až 50 mL vlažné vody. Ultratenký pytlík

-32CZ 305005 B6 barostatu se umístil do fundusu žaludku skrze žaludeční kanylu. Do pytlíku se dvakrát vtlačilo 300-400 mL vzduchu pro ujištění, že se pytlík během pokusu bude snadno rozvinovat.

Když byl během stabilizační periody v trvání maximálně 90 minut žaludeční objem stabilní během 15 minut při konstantním tlaku 6 mm Hg (asi 0,81 kPa), podala se testovaná látka subkutánně (S.C.) nebo intraduodenálně (I.D.). Screening testovaných sloučenin, tj. změny žaludečního objemu se obvykle měřily při podání 0,63 mg/kg. Jiné dávky a cesty podání se testovaly, pokud se testovaná sloučenina ukázala jako aktivní během screeningu. Tabulka C-l sumarizuje střední maximální změnu objemu na relaxaci fundusu během 1 hodiny pozorování po S.C. nebo I.D. podání testované sloučeniny (0,63 mg/kg).

Tabulka C-l

Sl. č.	Cesta	Maximální změna v objemu (mL)	Sl. č.	Cesta	Maximální změna v objemu (mL)
1	S.C.	156	16	I.D.	156
3	I.D.	245	18	I.D.	21
4	S.C.	327	22	I.D.	81*
6	I.D.	301	24	I.D.	35
9	S.C.	78	25	I.D.	226*
10	S.C.	31	30	I.D.	163*
13	I.D.	118

: maximální změna v objemu, která se stanovila s koncentrací 0,04 mg/kg testované sloučeniny

C.2 Vazokonstrikční bazilámí artérie

Segmenty bazilámí artérie vyňaté z prasat (anestezované pentobarbitalem sodným) se umístily pro zaznamenávání izometrického napětí do lázní pro orgány. Přípravky byly v roztoku KrebsHenseleit. Roztok se udržoval při teplotě 37 °C a plynoval směsí 95 % O₂ a 5 CO₂. Přípravky se napínaly, až se dosáhlo základního stabilního napětí 2 gramy.

Konstrikce se u přípravků dosáhlo konstrikce pomocí serotoninu (3x10“⁷ M). Odezva na další přídavek serotoninu se měřila a následně se serotonin odstranil vypláchnutím. Tento postup se opakoval, dokud se nezískaly stabilní odezvy. Následně se do orgánové lázně aplikovala testovaná sloučenina a měřila se konstrikce přípravku. Konstrikční odezva se vyjádřila jako procento dříve změřené odezvy serotoninu.

Hodnota ED₅₀ (molámí koncentrace) se definovala jako koncentrace, při které testovaná sloučenina způsobí 50 % konstrikci vzhledem k odezvě získané se serotoninem. Zmíněná hodnota ED₅₀ se určila z pokusů na třech odlišných přípravcích.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   5 1. Derivát benzopiperidinylimidazolidinu obecného vzorce I

   Alk¹—A-R⁵ (l) kde

   -a¹⁼a²-a³=a⁴- je bivalentní zbytek vzorce

   -N=CH-CH=CH- (a-1), -CH=N-CH=CH- (a-2), -CH=CH-N=CH- (a-3), -CH=CH-CH=N- (a-4), -N=N-CH=CH- (a-5), -N=CH-N=CH- (a-6) , -N=CH-CH=N- (a-7), -CH=N-N=CH- (a-8), -CH=N-CH=N- (a-9) -CH=CH-N=N- (a-10)

   -Z'-Z²je bivalentní zbytek vzorce

   -Y^X-CH(R⁴) -CH₂- (b-1), -Y^CHÍR⁴) -0- (b-2), -Y¹-CH(R⁴)-CH₂-O- (b-3), -Y¹-CH(R⁴) -CH₂-S- (b-4), -Y¹-CH(R⁴) -CH₂-NH- (b-5), -Y¹-CH(R⁴)-CH₂-CH₂- (b-6) , -Y^X-CH (R⁴) -CH2-CH2-CH2- (b-7), -Y^X-C(R⁴)=CH- (b-8), -Y^x-C(R⁴)=CH-CH₂- (b-9), -Y^X-CH(R⁴) -CH=CH- (b-10), -Y^X-C(R⁴ )=CH-CH₂-CH₂- (b-11) nebo -Y^x-CH₂-CH(R⁴) - (b-12),

   -34CZ 305005 B6 v němž, kde je to možné, lze volitelně nahradit jeden nebo dva atomy vodíku na stejném nebo na odlišném atomu uhlíku nebo dusíku skupinou hydroxylovou, CA-alkyloxy-CAalkylovou, (A-alkylkarbonylovou nebo C₁₆-alkylovou volitelně substituovanou halogenem, hydroxylem, C₃_6-cykloalkylem nebo fenylem,

   Y¹ je kyslík nebo síra,

   Alk¹ je Ci^-alkylkarbonyl, karbonyl-CA-alkyl, C^-alkylkarbonyl-Ci^-alkyl, karbonyl nebo CA-alkandiyl volitelně substituovaný hydroxylem, halogenem, skupinou amino, hydroxyCi_₄-alkylem, fy ₄-alkyloxylem, hydroxykarbonylem, CA-alkyloxykarbonylem, aminokarbonylem, mono nebo di(C) ₄-alkyl)aminokarbonylem, C|₄-alkyloxy-CY₄-alkylem, skupinou C, ₄-alkylkarbonyloxy, C|_₄-alkylkarbonyloxy-C]_₄-alkyloxykarbonyloxy, CAalkyloxyimino, fenyl-CA-alkylamino, C| ₄-alkyloxykarbonyl--Ci ₆--a]kenyl, kyano-C| ₆alkenyl nebo CA-cykloalkylkarbonyloxy-CA-alkyloxykarbonyloxy,

   R¹, R² a R³ se každý nezávisle vybere z vodíku, C^-alkylu, C₃_6-alkenylu, skupiny C_{t 6}alkyloxy, hydroxykarbonyl, trihalogenmethyl, trihalogenmethoxy, halogen, hydroxy, kyano, nitro, amino, CA-alkylkarbonylamino, Ci_6-alkyloxykarbonyl, CA-alkylkarbonyloxy, aminokarbonyl, mono nebo di(CA-alkyl)aminokarbonyl, amino-CA-alkyl, mono nebo di(Ci^-alkyl)amino-Ci_é-alkyl, Ci₄-alkylkarbonyloxy-C₁₄-alkyloxykarbonyIoxy nebo C₃₆-cykloalkylkarbonyloxy-Ci₄-alkyloxykarbonyloxy,

   R⁴ je vodík, hydroxykarbonyl, fenyl, aminokarbonyl, mono nebo di(Ci ₄-alkyl)aminokarbonyl, C|_₄-alkyloxy-Ci ₄-alkyl, C|_₄-alkyloxykarbonyl, Y-pyrrolidinylkarbonyl, Y-piperidinylkarbonyl, Y-homopiperidinylkarbonyl, CA-alkylkarbonyloxy-C]₄-alkyloxykarbonyl, C|.₄-alkyloxykarbonyl-C,_₄-alkyl, C_{3 6}-cykloalkylkarbonyloxy-<A-alkyloxykarbonyloxy nebo C, „-alkyl volitelně substituovaný skupinou hydroxy, kyano, amino, fenyl, mono nebo di(Ci_4-alkyl)amino nebo mono nebo di(C]₄-alkyl)aminokarbonyl,

   -A-je bivalentní skupina vzorce kde m je 0 nebo 1, (c-3)

   Λ (CHJ— (c-6) (c-7)

   Alk² je bivalentní zbytek, který se nezávisle vybere ze skupin: Ci_₄-alkylkarbonyI-CA~aIkyl, fenyl, C₃_₆-cykloalkylkarbonyloxy-Ci ₄-alkyloxykarbonyloxy, C₃_₈-cykloalkandiyl volitelně substituovaných jednou nebo více skupinami halogen, hydroxy, hydroxykarbonyl, hydroxy-C, 4-alkyl, Ci^-alkyloxy, C_{l 4}-alkyloxy-C,_₄-alkyl, CA-alkyloxykarbonyl, Ci_4alkylkarbonyloxy-Ci-4-alkyloxykarbonyloxy, CA-cykloalkylkarbonyloxy-CA-alkyloxy-35CZ 305005 B6 karbonyloxy, fenyl nebo Ci_6—alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více skupinami hydroxy, halogen, amino, hydroxykarbonyl, hydroxy-Ci^-alkyl, Ci ₄-alkyloxy, C| ₄alky loxy-C i ^-alky 1, C, ^-alky loxykarbony 1, C i _₄-alkyl karbony I oxy-C_M-alkyloxykarbonyloxy, C_{3 6}_cykloalkyl, aminokarbonyl, mono nebo di(Ci_4-alkyl)aminokarbonyl nebo Ci_6-alkyl, v němž Ci_6-alkyl spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému se připojuje, může tvořit C₃ «-cykloalkyl,

   R⁶ je vodík, Ci^-alkyl, halogen, hydroxy, hydroxy-Ci_4-alkyl, Cj^-alkyloxy, amino-C)^alkyl, Ci_4-alkyloxykarbonyl, C|^-alkylkarbonyloxy-C|_₄-alkyloxykarbonyl, amino, hydroxykarbonyl, aminokarbonyl, mono nebo di(Ci_₄-alkyl)aminokarbonyl nebo Ci^cykloalkylkarbonyloxy-Ci ₄-alkyloxykarbonyloxy,

   R⁵ je zbytek se vzorcem kde n je 1 nebo 2, p¹ je 0 a p² je 1 nebo 2; nebo p¹ je 1 nebo 2 a p² je 0,

   X je kyslík, síra, NR⁹ nebo CHNO₂,

   Y² je kyslík nebo síra,

   R⁷ je vodík, C, ₆—alky 1, C₃₆-cykloalkyl, fenyl nebo fenylmethyl,

   R⁸ je C_{) 6}-alkyl, C₃^-cykloalkyl, fenyl nebo fenylmethyl,

   R⁹ je kyanoskupina, Ci_6-alkyl, C₃_6-cykloalkyl, Ci_6-alkyloxykarbonyl nebo aminokarbonyl,

   R¹⁰ je vodík nebo C_{) f}, alky 1, nebo R⁹ a R¹⁰ spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit pyrrolidinylovou, piperidinylovou, homopiperidinylovou, piperazinylovou nebo morfolinylovou skupinu, volitelně substituovanou Ci_4-alkylem nebo CM-alkyloxy skupinou a

   Q je bivalentní skupina vzorce

   -CH2-CH2- (e-1), -CO-CH2- (e-6), -CH2-CH2-CH2- (e-2), -(CH₂)₂-CO- (e-7) , -CH2-CH2-CH2-CH2- (e-3), -CO-(CH₂)₂- (e-8), -CH=CH- (e-4), -CO-CH2-CO- (e-9), -CH2-CO- (e-5), -CH2-CO-CH2- (e-10)

   kde jeden nebo dva atomy vodíku na stejném nebo odlišném uhlíkovém atomu mohou být popřípadě nahrazeny C, ^-alkylem, hydroxy lem nebo feny lem nebo

   -36CZ 305005 B6

   Q je bivalentní skupina vzorce e-11 nebo e-12 nebo jeho stereochemický izomer, /V-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo kvartémí amoniová sůl.
2. 2. Derivát benzopiperidinylimidazolidinu obecného vzorce I podle nároku 1, kde R⁵ je skupina vzorce d—1, kde X je kyslík a Q je skupina vzorce e-2 nebo e-5.
3. 3. Derivát benzopiperidinylimidazolidinu obecného vzorce I podle nároku 1, kde bivalentní skupina -a'=a²-a³=a⁴- má vzorec a-1, a-2 nebo a-4, bivalentní skupina -Z'-Z²- má vzorec b-1, b-2 nebo b-4, kde R⁴ je vodík, Alk¹ je -CH₂-, bivalentní skupina -A- má vzorec c-l nebo c-2 a R⁵ je skupina vzorce d—1, kde X je kyslík, R⁷ je vodík a Q je e-1, e-2, e-5 nebo e-7.
4. 4. Derivát benzopiperidinylimidazolidinu obecného vzorce I podle nároku 1, kde bivalentní skupina -a^!=a²-a³=a⁴- má vzorec a-1, a-2 nebo a-4, bivalentní skupina -Z'-Z²- má vzorec b-1, b-2 nebo b-4, kde R⁴ je vodík, Alk¹ je -CH₂-, bivalentní skupina -A- má vzorec c-2, kde R⁶ je hydroxymethyl a R⁵ je skupina vzorce d-1, kde X je kyslík, R⁷ je vodík a Q je e-1, e-2, e-5 nebo e-7.
5. 5. Derivát benzopiperidinylimidazolidinu obecného vzorce I podle nároku 1, kde bivalentní skupina -a¹⁼a²-a³=a⁴- má vzorec a-1, a-2 nebo a-4, bivalentní skupina -Z^l-Z²- má vzorec b-1, b-2 nebo b-4, kde R⁴ je vodík, Alk¹ je -CH2-, Alk² má vzorec -CH2-CHOH-CH₂- a R⁵ je skupina vzorce d-1, kde X je kyslík, R⁷ je vodík a Q je e-1, e-2, e-5 nebo e-7.
6. 6. Derivát benzopiperidinylimidazolidinu podle nároku 1, kterým je

   1—[ l-[(2,3-dihydro[ 1,4]dioxino[2,3-ů]pyridin-3-yl)methyl]-4—piperidinyl]-2-imidazolidinon, l-[l-[(2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-Z>]pyridin-3-yl)methyl]-4-piperidinyl]tetrahydro-2(l//)pyrimidinon, l-[3-[[(2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-ů]pyridin-3-yl)methyI]amino]propyl]dihydro2,4(17/,3//)-pyrimidindion nebo l-[3-[[(2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-/>]pyridin-3-yI)methyl]amino]propyl]dihydro-2,4imidazolidindion nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemický izomer nebo, Noxid.
7. 7. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství derivátu benzopiperidinylimidazolidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6.

   -37CZ 305005 B6
8. 8. Derivát benzopiperidinylimidazolidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro použití jako léčivo.
9. 9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

   a) meziprodukt obecného vzorce II kde W je odstupující skupina a ostatní obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, alkyluje meziproduktem obecného vzorce III

   H-A-R⁵ (III), kde A a R⁵ mají význam uvedený v nároku 1, v rozpouštědle, které je inertní vzhledem k reakci a popřípadě za přítomnosti báze, nebo se

   b) meziprodukt obecného vzorce IV

   Alk¹— CHO kde Alk¹ představuje přímou vazbu nebo Ci_₅-alkandiyl a ostatní obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, redukčně alkyluje meziproduktem obecného vzorce III

   H-A-R⁵ (III), kde A a R^s mají význam uvedený v nároku, nebo se

   c) meziprodukt obecného vzorce V

   Alk¹— C- Cl

   II kde Alk¹ představuje přímou vazbu nebo Ci_₅-alkandiyl a ostatní obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce III

   -38CZ 305005 B6

   H-A-R⁵ (III), kde A a R⁵ mají význam uvedený v nároku 1, nebo se

   5 d) sloučenina obecného vzorce I převede na jakoukoli jinou sloučeninu obecného vzorce I a sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou, nebo se naopak adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou působením alkálie převede na formu volné báze a popřípadě se připraví její stereochemické izomemí formy.