ES2254467T3

ES2254467T3 - Compuestos para tratar perturbaciones en la acomodacion fundica.

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Publication number: ES2254467T3
Application number: ES01962742T
Authority: ES
Inventors: Kristof c/o Janssen Pharmaceutica NV VAN EMELEN; Marcel F.L. c/o Janssen Pharmaceutic NV DE BRUYN; Manuel J. c/o Janssen-Cilag S.A. ALCAZAR-VACA; Jose I. C/O Janssen Cilag S.A. Andres-Gil; F.J. c/o Janssen Cilag S.A. FERNANDEZ-GADEA; M.E. c/o Janssen Cilag S.A. MATESANZ-BALLESTEROS; J.M. c/o Janssen Cilag S.A. BARTOLOME-NEBREDA
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2000-06-22
Filing date: 2001-06-13
Publication date: 2006-06-16
Anticipated expiration: 2021-06-13
Also published as: HRP20020988B1; AR032158A1; US20060142318A1; US20040019051A1; NZ522519A; EE04878B1; EP1296987A1; CN100516066C; AU8386401A; IL153559A0; HRP20020988A2; NO20026219D0; SA01220442B1; JP2004501157A; WO2001098306A1; DE60115647T2; BG107313A; CN1781921A; EP1296987B1; DE60115647D1

Abstract

Compuesto de fórmula (I) una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma N-óxido del mismo, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal de amonio cuaternario del mismo, en el que -a1=a2-a3=a4- es un radical bivalente de fórmula -N=CH-CH=CH- (a-1), -CH=N-CH=CH- (a-2), -CH=CH-N=CH- (a-3), -CH=CH-CH=N- (a-4), -N=N-CH=CH- (a-5), -N=CH-N=CH- (a-6), -N=CH-CH=N- (a-7), -CH=N-N=CH- (a-8), -CH=N-CH=N- (a-9), o -CH=CH-N=N- (a-10).

Description

Compuestos para tratar perturbaciones en la acomodación fúndica.

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I) que tienen propiedades de relajación del fundus. La invención se refiere adicionalmente a métodos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos así como el uso como medicina de dichos compuestos para reestablecer la acomodación fúndica perturbada.

El documento DE-2.400.094, publicado el 18 de julio de 1974, describe que las 1-[1-[2-(1,4-benzodioxan-2-il)-2-hidroxietil]-4-piperidil-2-bencimidazolinonas poseen actividad reductora de la tensión arterial.

El documento DE-2.852.945, publicado el 26 de junio de 1980, describe que las benzodioaxanilhidroxietil-piperidilimidazolidinonas tienen actividad antihipertensiva.

El documento EP-0.004.358, publicado el 3 de octubre de 1979, describe las N-oxacicloalquilpiperidinas útiles como antidepresivos y psicoestimulantes.

El documento EP-0.048.218, publicado el 24 de marzo de 1982, describe que los N-óxidos de N-oxacicloalquil-alquilpiperidinas tienen actividad antidepresiva.

El documento WO-93/17017, publicado el 2 de septiembre de 1993, describe la guanidina sustituida con [(benzodioxano, benzofurano, o benzopirano)alquilamino]alquilo como vasoconstrictores útiles para tratar estados relacionados con la vasodilatación tales como, por ejemplo, migraña, cefalea acuminada, y cefalea asociada con trastornos vasculares.

El documento WO-95/053837, publicado el 23 de febrero de 1995, abarca los derivados de dihidrobenzopiranopirimidina que también tienen actividad vasoconstrictora. El documento WO-97/28157, publicado el 7 de agosto de 1997, describe los derivados de aminometilcromano como antagonistas de receptores \alpha-_{2} adrenérgicos útiles en el tratamiento de estados neurológicos degenerativos. El documento WO-99/29687, publicado el 17 de junio de 1999, describe que los derivados de benzodioxano, benzofurano, o benzopirano tienen propiedades de relajación del fúndica.

Los compuestos de la presente invención difieren de los compuestos citados conocidos en la técnica estructuralmente, mediante la naturaleza del radical bivalente -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-, el sustituyente R^{5}, y farmacológicamente mediante el hecho de que, inesperadamente, estos compuestos de la presente invención tienen propiedades de relajación fúndica. Además, los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacológicas adicionales beneficiosas porque tienen poca o ninguna actividad vasoconstrictora.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

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una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma N-óxido del mismo, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal de amonio cuaternario del mismo, en el que

-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es un radical bivalente de fórmula

-N=CH-CH=CH-: (a-1),

-CH=N-CH=CH-: (a-2),

-CH=CH-N=CH-: (a-3),

-CH=CH-CH=N-: (a-4),

-N=N-CH=CH-: (a-5),

-N=CH-N=CH-: (a-6),

-N=CH-CH=N-: (a-7),

-CH=N-N=CH-: (a-8),

-CH=N-CH=N-: (a-9),

o

-CH=CH-N=N-: (a-10);

-Z^{1}-Z^{2}- es un radical bivalente de fórmula

-Y^{1}-CH(R^{4})-CH_{2}-: (b-1),

-Y^{1}-CH(R^{4})-O-: (b-2),

-Y^{1}-CH(R^{4})-CH_{2}-O-: (b-3),

-Y^{1}-CH(R^{4})-CH_{2}-S-: (b-4),

-Y^{1}-CH(R^{4})-CH_{2}-NH-: (b-5),

-Y^{1}-CH(R^{4})-CH_{2}-CH_{2}-: (b-6),

-Y^{1}-CH(R^{4})-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-: (b-7),

-Y^{1}-C(R^{4})=CH-: (b-8),

-Y^{1}-C(R^{4})=CH-CH_{2}-: (b-9),

-Y^{1}-CH(R^{4})-CH=CH-: (b-10),

-Y^{1}-C(R^{4})=CH-CH_{2}-CH_{2}-: (b-11),

o

-Y^{1}-CH_{2}-CH(R^{4})-: (b-12),

en el que, cuando sea posible, pueden sustituirse opcionalmente uno o más átomos de hidrógeno en el mismo o diferente átomo de carbono o de nitrógeno por hidroxilo, alquiloxi C_{1-4} alquilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, cicloalquilo C_{3-6} o fenilo;

Y^{1}: es oxígeno o azufre;

Alk^{1}: es alquilcarbonilo C_{1-4}, carbonilalquilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4} alquilo C_{1-4}, carbonilo, o alcanodiilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxilo, halo, amino, hidroxialquilo C_{1-4}, alquiloxilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, aminocarbonilo, mono o di (alquilo C_{1-4})aminocarbonilo, alquiloxi C_{1-4} alquilo C_{1-4}, alquilcarboniloxilo C_{1-4}, alquilcarboniloxi C_{1-4} alquiloxicarboniloxilo C_{1-4}, alquiloxiimino C_{1-4}, fenilalquilamino C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4} alquenilo C_{1-6}, cianoalquenilo C_{1-6} o cicloalquilcarboniloxi C_{1-6} alquiloxicarboniloxilo C_{1-4};

R^{1}, R^{2} y R^{3} están cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquiloxilo C_{1-6}, hidroxicarbonilo, trihalometilo, trihalometoxilo, halo, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilcarbonilamino C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarboniloxilo C_{1-4}, aminocarbonilo, mono o di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-6}, mono o di(alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-4} alquiloxi-carboniloxilo C_{1-4}, o cicloalquilcarboniloxi C_{3-6} alquiloxicarboniloxilo C_{1-4};

R^{4}: es hidrógeno, hidroxilocarbonilo, fenilo, aminocarbonilo, mono o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, alquiloxi C_{1-4} alquilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, N-pirrolidinilcarbonilo, N-piperidinilcarbonilo, N-homopiperidinilcarbonilo, alquilcarboniloxi C_{1-4} alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4} alquilo C_{1-4}, cicloalquilcarboniloxi C_{3-6} alquiloxicarboniloxilo C_{1-4}, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxilo, ciano, amino, fenilo, mono o di(alquilC_{1-4})amino, o mono o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo;

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-A-: es un radical bivalente de fórmula

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en el que m es 0 ó 1;

Alk^{2}: es un radical bivalente seleccionado independientemente de alquilcarbonil C_{1-4} alquilo C_{1-4}; fenilo; cicloalquilcarboniloxi C_{3-6} alquiloxicarboniloxilo C_{1-4}; cicloalcanodiilo C_{3-8} opcionalmente sustituido con uno o más de halo, hidroxilo, hidroxicarbonilo, hidroxialquilo C_{1-4,} alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4} alquilo C_{1-4,} alquilcarboniloxilo C_{1-4}, alquilcarboniloxi C_{1-4} alquiloxicarboniloxilo C_{1-4}, cicloalquilcarboniloxi C_{3-6} alquiloxicarboniloxilo C_{1-4}, fenilo; o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxilo, halo, amino, hidroxicarbonilo, hidroxialquilo C_{1-4,} alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4} alquilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquilcarboniloxi C_{1-4} alquiloxicarboniloxilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, aminocarbonilo, mono o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, o alquilo C_{1-6} en el que el alquilo C_{1-6} junto con el átomo de carbono al que está unido pueden formar un cicloalquilo C_{3-6};

R^{6}: es hidrógeno, alquilo C_{1-4,} halo, hidroxilo, hidroxialquilo C_{1-4,} alquiloxilo C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4,} alquiloxicarbonilo C_{1-4,} alquilcarboniloxi C_{1-4} alquiloxicarbonilo C_{1-4,} amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono o di (alquilo C_{1-4})aminocarbonilo, o cicloalquilcarboniloxi C_{3-6} alquiloxicarboniloxilo C_{1-4};

R^{5}: es un radical de fórmula

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en el que n es 1 ó 2;

p^{1} es 0, y p^{2} es 1 ó 2; o p^{1} es 1 ó 2, y p^{2} es 0;

X es oxígeno, azufre, NR^{9} o CHNO_{2};

Y^{2} es oxígeno o azufre;

R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo o fenilmetilo;

R^{8} es alquilo C_{1-6,} cicloaquilo C_{3-6}, fenilo o fenilmetilo;

R^{9} es ciano, alquilo C_{1-6,} cicloaquilo C_{3-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6} o aminocarbonilo;

R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

o R^{9} y R^{10} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} o alcoxilo C_{1-4;} y

Q es un radical bivalente de fórmula

-CH_{2}-CH_{2}- {}\hskip2,4cm (e-1), \hskip2cm -CO-CH_{2}-: (e-6),

-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- {}\hskip1,7cm (e-2), \hskip2cm -(CH_{2})_{2}-CO-: (e-7),

-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- {}\hskip1cm (e-3), \hskip2cm -CO-(CH_{2})_{2}-: (e-8),

-CH=CH- {}\hskip2,6cm (e-4), \hskip2cm -CO-CH_{2}-CO-: (e-9),

-CH_{2}-CO- {}\hskip2,6cm (e-5), \hskip2cm -CH_{2}-CO-CH_{2}-: (e-10),

en el que pueden sustituirse opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o diferente por alquilo C_{1-4,} hidroxilo, fenilo, o

Q es un radical bivalente de fórmula

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Tal como se usa en las anteriores definiciones halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo C_{1-4} define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, y similares; alquilo C_{1-6} se entiende que incluye alquilo C_{1-4} y los homólogos más grandes del mismo que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo pentilo, hexilo y similares; cicloalquilo C_{3-6} es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; alquenilo C_{3-6} define radicales hidrocarbonados insaturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 3 a 6 átomos de carbono tales como, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo; alcanodiilo C_{1-2} define metileno o 1,2-etanodiilo; alcanodiilo C_{1-3} define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada bivalentes que contienen de 1 a 3 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, e isómeros ramificados del mismo; alcanodiilo C_{1-5} define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 5 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, y los isómeros ramificados del mismo; alcanodiilo C_{1-6} incluye alcanodiilo C_{1-5} y los homólogos más grandes del mismo que tienen 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1,6-hexanodiilo y similares. EL término "CO" se refiere al grupo carbonilo.

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Algunos ejemplos de resto R^{5} son:

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El término "formas estereoquímicamente isoméricas" tal como se usa anteriormente en el presente documento define todas las formas isoméricas posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales saturados (parcialmente) cíclicos bivalentes pueden tener bien configuración cis o trans. Los compuestos que abarcan dobles enlaces pueden tener estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Obviamente, se pretende que las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) estén englobadas dentro del alcance de esta invención.

Se entiende que las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como las que se mencionan anteriormente en el presente documento comprenden las formas de sal de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente mediante el tratamiento de la forma básica con tal ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares.

A la inversa, dichas formas de sal pueden convertirse mediante tratamiento con una base apropiada en una forma básica libre.

Las sales de amonio cuaternario de los compuestos de fórmula (I) tal como se usan en el presente documento definen cuáles de los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar, mediante reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituidos, por ejemplo, yoduro de metilo o yoduro bencilo. También pueden usarse otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como alquiltrifluorometanosulfonatos, alquilmetanosulfonatos, y alquil p-toluenosulfonatos. Una sal de amonio cuaternario tiene un nitrógeno cargado positivamente. Contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección puede obtenerse usando columnas de resina de intercambio iónico.

El término sal de adición como se usó anteriormente en el presente documento también comprende los solvatos que pueden formar los compuestos de fórmula (I) así como las sales de los mismos. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.

Las formas N-óxido de los compuestos de fórmula (I), que pueden prepararse en las formas conocidas en la técnica, se entiende que comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) en los que un átomo de nitrógeno se oxida a N-óxido.

La configuración estereoquímica absoluta de algunos compuestos de fórmula (I) y de productos intermedios usados en su preparación, no se determinó experimentalmente. En esos casos la forma estereoquímicamente isomérica que se aisló en primer lugar se designa como "A" y la segunda como "B", sin referencias adicionales a la configuración esteroquímica real. Sin embargo, dichas formas isoméricas "A" y "B" pueden caracterizarse sin ambigüedades mediante por ejemplo su rotación óptica en los casos "A" y "B" que tienen una relación enantiomérica. Un experto en la técnica es capaz de determinar la configuración absoluta de tales compuestos usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo difracción de rayos X.

Un primer grupo de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7), (b-8), (b-9), (b-10) o (b-11).

Compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se aplica una o más de las siguientes restricciones:

a) el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (b-1) o (b-2); o

b) el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (b-2), (b-3), (b-4) o (b-5); en particular el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (b-2) o (b-3); o

c) el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (b-3);

d) el radical bivalente -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es de fórmula (a-1), (a-2) o (a-4); en particular -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es de fórmula (a-1);

e) el radical bivalente -A- es de fórmula (c-1) o (c-2);

f) R^{1}, R^{2} y R^{3} están cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6,} hidroxilo o halo;

g) R^{4} es hidrógeno;

h) Alk^{1} es alcanodiilo C_{1-2} opcionalmente sustituido con hidroxilo, en particular Alk^{1} es -CH_{2}-;

i) Alk^{2} es alcanodiilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con hidroxilo, en particular Alk^{2} es -(CH_{2})_{3}- o -CH_{2}-CHOH-CH_{2}-; y/o

j) R^{6} es hidrógeno o fenilmetilo.

Compuestos particulares de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula -O-CH_{2}-CH_{2}-O- y el radical bivalente -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es de fórmula (a-1).

Otros compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula -O-CH_{2}-O- y el radical bivalente -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es de fórmula (a-1).

Compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R^{5} es un radical de fórmula (d-1) en el que X es oxígeno, R^{7} es hidrógeno, y Q es (e-2).

Compuestos más preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que el radical bivalente -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es de fórmula (a-1), (a-2) o (a-4); el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (b-1), (b-2), o (b-4) en el que R^{4} es hidrógeno; Alk^{1} es -CH_{2}-; el radical bivalente -A- es de fórmula (c-1) o (c-2); y R^{5} es un radical de fórmula (d-1) en el que X es oxígeno, R^{7} es hidrógeno y Q es (e-1), (e-2), (e-5) o (e-7).

Otros compuestos más preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que el radical bivalente -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es de fórmula (a-1), (a-2) o (a-4); el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (b-1), (b-2), o (b-4) en el que R^{4} es hidrógeno; Alk^{1} es -CH_{2}-; el radical bivalente -A- es de fórmula (c-2) en el que R^{6} es hidroximetilo; y R^{5} es un radical de fórmula (d-1) en el que X es oxígeno, R^{7} es hidrógeno y Q es (e-1), (e-2), (e-5) o (e-7).

Otros compuestos todavía más preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que el radical bivalente -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es de fórmula (a-1), (a-2) o (a-4); el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (b-1), (b-2), o (b-4) en el que R^{4} es hidrógeno; Alk^{1} es -CH_{2}-; Alk^{2} es de fórmula -CH_{2}-CHOH-CH_{2}-; y R^{5} es un radical de fórmula (d-1) en el que X es oxígeno, R^{7} es hidrógeno y Q es (e-1), (e-2), (e-5) o (e-7).

Los compuestos más preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que el radical bivalente -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es de fórmula (a-1); el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (b-3) en el que Y^{1} es O y R^{4} es hidrógeno; el radical bivalente Alk^{1} es -CH_{2}-; el radical bivalente A es de fórmula (c-2) en el que m es el número entero 0; y el radical R^{5} es de fórmula (d-1) en el que el radical bivalente Q es de fórmula (e-1) o (e-2).

Otros compuestos de los más preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que el radical bivalente -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es de fórmula (a-1); el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (b-3) en el que Y^{1} es O y R^{4} es hidrógeno; el radical bivalente Alk^{1} es -CH_{2}-; el radical bivalente A es de fórmula (c-1) en el que Alk^{2} es -(CH_{2})_{3}-; y el radical R^{5} es de fórmula (d-1) en el que el radical bivalente Q es de fórmula (e-5) o (e-7).

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Los compuestos preferidos son

1-[1-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]-4-piperidinil]-2-imidazolidinona;

1-[1-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]-4-piperidinil]tetrahidro-2(1H)-pirimidinona;

1-[3-[[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]amino]propil]dihidro-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; y

1-[3-[[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]amino]propil]-2,4-imidazolidindiona, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica, o una forma de N-óxido del mismo. En particular, se prefieren los estereoisómeros (S) de los cuatro compuestos anteriores.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse generalmente alquilando un producto intermedio de fórmula (III) con un producto intermedio de fórmula (II), en el que W es un grupo saliente apropiado tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, o en algunos ejemplos W puede ser un grupo sulfonilo, por ejemplo metanosulfoniloxilo, bencenosulfoniloxilo, trifluorometano-sulfoniloxilo y grupos salientes reactivos similares. La reacción puede realizarse en un disolvente inerte para la reacción tal como, por ejemplo, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, óxido de calcio o trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo
de la mezcla de reacción y, si se desea, la reacción puede llevarse a cabo en un autoclave con presión en aumento.

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Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse también alquilando de manera reductora un producto intermedio de fórmula (IV), en el que Alk^{1} representa un enlace directo o alcanodiilo C_{1-5}, tras procedimientos de alquilación de manera reductora conocidos en la técnica con un producto intermedio de fórmula (III).

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Dicha alquilación reductora puede realizarse en un disolvente inerte para la reacción tal como, por ejemplo, diclorometano, etanol, tolueno o una mezcla de los mismos, y en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, un borohidruro, por ejemplo borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, o borohidruro de triacetoxilo. También puede ser conveniente usar hidrógeno como un agente reductor en combinación con un catalizador adecuado, tal como por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, rodio sobre carbono o platino sobre carbón vegetal. En el caso en que se utilice hidrógeno como agente reductor, puede ser ventajoso añadir un agente deshidratante a la mezcla de reacción tal como, por ejemplo, terc-butóxido de aluminio. Con el fin de evitar la hidrogenación adicional no deseada de ciertos grupos funcionales en los reactivos y en los productos de reacción, puede ser también ventajoso añadir un veneno de catalizador apropiado a la mezcla de reacción, por ejemplo, tiofeno o quinolina-azufre. Para aumentar la velocidad de reacción, la temperatura puede elevarse en un intervalo entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y opcionalmente puede elevarse la presión del gas hidrógeno.

Alternativamente, también pueden prepararse compuestos de fórmula (I) haciendo reaccionar un cloruro de ácido de fórmula (V), en el que Alk^{1} representa un alcanodiilo C_{1-5} o un enlace directo, con un producto intermedio de fórmula (III) en condiciones de reacción adecuadas.

9

Dicha reacción puede realizarse en condiciones de hidrogenación con gas hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, rodio sobre carbono o platino sobre carbón vegetal, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de etilo, y en presencia de óxido de magnesio. Con el fin de evitar la hidrogenación adicional no deseada de ciertos grupos funcionales en los reactivos y en los productos de reacción, también puede ser ventajoso añadir un veneno de catalizador apropiado a la mezcla de reacción, por ejemplo, tiofeno o quinolina-azufre. Para aumentar la velocidad de reacción, la temperatura puede elevarse en un intervalo entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y opcionalmente puede elevarse la presión del gas hidrógeno.

Los compuestos de fórmula (I-a), definidos como compuestos de fórmula (I) en los que el radical bivalente -A- representa -NR^{6}-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, pueden prepararse haciendo reaccionar productos intermedios de fórmula (VI) con productos intermedios de fórmula (VII) en un disolvente inerte para la reacción, tal como metanol, y opcionalmente en presencia de una base inorgánica, tal como carbonato de sodio.

10

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse adicionalmente mediante la conversión de compuestos de fórmula (I) entre sí según las reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica. Por ejemplo, compuestos de fórmula (I) en los que R^{6} es fenilmetilo pueden convertirse en los compuestos correspondientes de fórmula (I) en los que R^{6} es hidrógeno mediante procedimientos de desbencilación conocidos en la técnica. Dicha desbencilación puede realizarse siguiendo procedimientos conocidos en la técnica tales como hidrogenación catalítica usando catalizadores adecuados, por ejemplo, platino sobre carbón vegetal, paladio sobre carbón vegetal, en disolventes apropiados tales como metanol, etanol, 2-propanol, dietil éter, tetrahidrofurano, y similares. Además, los compuestos de fórmula (I) en los que R^{6} es hidrógeno pueden alquilarse usando procedimientos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo N-alquilación reductora con un aldehído o cetona adecuado.

Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse también en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo por ejemplo, ácido 3-clorobenceno-carboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo, hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.

Los materiales de partida y algunos de los productos intermedios son compuestos conocidos y están disponibles comercialmente o pueden prepararse según procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, algunos productos intermedios de fórmula (III) pueden prepararse tal como se describe en los ejemplos A.4 y A.5 del documento WO-99/29687.

Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios pueden tener uno o más centros estereogénicos en su estructura, presentes en una configuración R o S, tal como, por ejemplo el átomo de carbono que lleva el sustituyente R^{4}, y el átomo de carbono unido al resto Alk^{1}-A-R^{5}.

Los compuestos de fórmula (I) preparados en los procedimientos descritos anteriormente en el presente documento pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse los unos de los otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) pueden convertirse en las formas de sal diastereomérica correspondientes mediante la reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereomérica se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de las mismas mediante álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica una cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras pueden derivarse también de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca estereoespecíficamente. Preferiblemente si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

Los compuestos de fórmula (I), las formas de N-óxido, las sales farmacéuticamente aceptables y las formas estereoisoméricas de los mismos tienen propiedades de relajación fúndica favorables, tal como se evidencia en el ejemplo farmacológico C-1, la prueba "Tono gástrico medido mediante un barostato electrónico en perros conscientes".

Además, los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacológicas beneficiosas adicionales porque tienen muy poca o no tienen actividad vasoconstrictora tal como puede demostrarse en el ejemplo farmacológico C.2 "Actividad vasoconstrictora en la arteria basilar". La actividad vasoconstrictora puede provocar efectos secundarios no deseados tales como efectos coronarios que pueden inducir dolor torácico. Además, los compuestos de la presente invención tienen otras propiedades farmacocinéticas favorables porque tienen un rápido comienzo y una corta duración de acción, en ausencia de cualquier metabolismo mediado por CYP_{450} 2D6 o 3A4.

Durante el consumo de una comida, el fundus, es decir, la parte proximal del estómago, se relaja y proporciona una función de "depósito". Los pacientes que padecen una relajación adaptativa perturbada o alterada del fundus con la ingestión de alimentos han mostrado que son hipersensibles a la distensión gástrica y presentan síntomas dispépticos. Por lo tanto, se cree que los compuestos que pueden normalizar o restaurar una acomodación fúndica perturbada son útiles para aliviar a los pacientes que padecen dichos síntomas dispépticos.

En vista de la capacidad de los compuestos de la presente invención para relajar el fundus, los compuestos objeto son útiles para tratar trastornos o estados relacionados con un acomodación fúndica perturbada, dificultada o alterada tales como, por ejemplo, dispepsia, saciedad temprana, meteorismo y anorexia.

La dispepsia se describe como un trastorno de la motilidad. Los síntomas pueden ser provocados por un vaciado gástrico retardado o por una relajación fúndica alterada frente a la ingesta de alimentos. Los animales de sangre caliente, incluyendo los seres humanos, (generalmente denominados pacientes en el presente documento) que padecen síntomas dispépticos como resultado de un vaciado gástrico retardado tienen normalmente una relajación fúndica normal y pueden aliviarse en sus síntomas dispépticos mediante la administración de una agente procinético tal como, por ejemplo, cisaprida. Los pacientes pueden presentar síntomas dispépticos sin presentar un vaciado gástrico perturbado. Sus síntomas dispépticos pueden resultar de un fundus hipercontraído o una hipersensibilidad que da como resultado una elasticidad disminuida y anomalías en la relajación fúndica adaptativa. Un fundus hipercontraído da como resultado una elasticidad disminuida del estómago. La "elasticidad del estómago" puede expresarse como la razón del volumen del estómago con respecto a la presión ejercida por la pared del estómago. La elasticidad del estómago se refiere al tono gástrico, que es el resultado de la contracción tónica de las fibras musculares del estómago proximal. Esta parte proximal del estómago, ejerciendo una contracción tónica regulada (tono gástrico), realiza la función de depósito del estómago.

Los pacientes que padecen de saciedad temprana no pueden terminar una comida normal ya que se sienten saturados antes de que sean capaces de terminar dicha comida normal. Normalmente cuando un sujeto comienza a comer, el estómago mostrará una relajación adaptativa, es decir el estómago se relajará para aceptar el alimento que se ingiere. Esta relajación adaptativa no es posible cuando la elasticidad del estómago está dificultada lo que da como resultado una relajación fúndica alterada.

En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se desprende que la presente invención también proporciona un método para tratar animales de sangre caliente, incluyendo los seres humanos, (generalmente denominados pacientes en el presente documento) que padecen una acomodación fúndica perturbada, dificultada o alterada frente a la ingestión de alimentos. En consecuencia, se proporciona un método de tratamiento para aliviar a los pacientes que padecen de estados tales como, por ejemplo, dispepsia, saciedad temprana, meteorismo y anorexia.

De aquí, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como una medicina, y en particular el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de una medicina para tratar estados que implican una acomodación fúndica perturbada, dificultada o alterada frente a la ingestión de alimentos. Se prevén tanto el tratamiento profiláctico como el terapéutico.

Los síntomas de una relajación fúndica alterada pueden surgir debido a la ingesta de sustancias químicas, por ejemplo, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), tales como fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y sertralina.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de sal de adición de ácido o base, como el componente activo, en una mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están de forma deseable en una forma farmacéutica unitaria adecuada, preferiblemente, para administración por vía oral, vía rectal, o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos normales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su fácil administración los comprimidos y las cápsulas representan la forma farmacéutica de dosis unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes para ayudar en la solubilidad. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprenda solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. Pueden preparase también suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no provocan un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración en la piel y/o pueden ser de ayuda para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversos modos, por ejemplo como un parche transdérmico, como "spot-on" (pipeta para la aplicación en la piel), como una pomada. Las sales de adición de ácido de (I) son obviamente más adecuadas para la preparación de composiciones acuosas, debido a su solubilidad en agua aumentada con respecto a la correspondiente forma de base.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma farmacéutica unitaria para su facilidad de administración y uniformidad de la dosis. La forma farmacéutica unitaria, tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones en el presente documento, se refiere a unidades diferenciadas físicamente adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son los comprimidos (que incluyen comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, disoluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas grandes y similares, y múltiplos segregados de los mismos.

Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de formas farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos (tanto formas sólo tragables como masticables), cápsulas, o cápsulas de gel, preparadas mediante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil-metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes humectantes (por ejemplo laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la
técnica.

Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse mediante medios convencionales, opcionalmente con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendras, ésteres oleaginosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).

Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables comprenden preferiblemente al menos un edulcorante intenso tales como sacarina, sacarina sódica o cálcica, aspartamo, acesulfamo potásico, ciclamato sódico, alitamo, un edulcorante dihidrochalcona, monelina, esteviósido o sucralosa (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa), preferiblemente sacarina, sacarina sódica o cálcica, y opcionalmente un edulcorante a granel tal como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomaltosa, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenado, xilitol, caramelo o miel.

Los edulcorantes intensos se emplean convenientemente a bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso de la sacarina sódica, la concentración puede oscilar desde el 0,04% hasta el 0,1% (p/v) como aroma de chocolate al caramelo, aroma de menta fresca, aroma fantasía y aromas fuertes farmacéuticamente aceptables similares. Cada aroma puede estar presente en la composición fina en una concentración que oscila desde el 0,05% hasta el 1% (p/v). Ventajosamente se usan combinaciones de dichos aromas fuertes. Preferiblemente se usa un aroma que no sufra ningún cambio o pérdida de sabor y color en las condiciones ácidas de la formulación.

Los compuestos de la invención también pueden formularse como preparaciones depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo de manera subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales hidrófobos o poliméricos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo como una sal moderadamente soluble.

Los compuestos de la invención pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección, convenientemente inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo mediante inyección en bolo o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleaginosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes isotonizantes, de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos antes de su uso.

Los compuestos de la invención también puede formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Pueden usarse los compuestos de la invención para la administración intranasal, por ejemplo, como un aerosol líquido, como un polvo o en forma de gotas.

Las formulaciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente un agente contra la flatulencia, tal como simeticona, alfa-D-galactosidasa y similares.

En general se contempla que una cantidad terapéuticamente eficaz sería de desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal, preferiblemente desde aproximadamente 0,02 mg/kg hasta aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal. Un método de tratamiento también puede incluir la administración del principio activo en un régimen de entre dos o cuatro tomas al día.

Parte experimental

En los procedimientos descritos a continuación en el presente documento se utilizaron las siguientes abreviaturas: "ACN" representa acetonitrilo y "DCM" representa diclorometano.

Para algunos productos químicos se utilizó la fórmula química, por ejemplo CH_{2}Cl_{2} para diclorometano, CH_{3}OH para metanol, NH_{3} para amoniaco, HCl para ácido clorhídrico, y NaOH para hidróxido de sodio.

En estos casos, la primera forma estereoquímicamente isómera que se aisló se designó como "A", la segunda como "B", la tercera como "C" y la cuarta como "D", sin ninguna referencia adicional a la configuración estereoquímica real.

A. Preparación de los productos intermedios Ejemplo A.1

Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,012 mol) en DCM (6 ml) gota a gota a una mezcla, enfriada en un baño de hielo, de 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridina-3-metanol (0,008 mol) y trietilamina (0,016 mol) en DCM (26 ml) y se agitó la mezcla a 5ºC durante 1 hora. La mezcla se separó por filtración, se lavó el filtrado con agua y se extrajo. Se secó la fase orgánica, se separó por filtración y se evaporó hasta la sequedad. Se utilizó el producto sin purificación adicional, dando 2,17 g de metanosulfonato de (\pm)-2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridina-3-metanol (éster) (producto intermedio 1).

Ejemplo A.2

a) Se hidrogenó una mezcla de 2,3-dihidro-3-[(fenilmetoxi)metil]-1,4-dioxino[2,3-b]piridina (0,0638 mol) en
CH_{3}OH (250 ml) con paladio sobre carbono (al 10%, 2 g) como catalizador. Tras la captación de hidrógeno (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. Se purificó esta fracción mediante HPLC (eluyente: etanol/metanol 60/40; columna: Chiralpak AD 20 \mum). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente, dando 4,06 g de (S)-2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridina-3-metanol (producto intermedio 2-a) ([\alpha]^{20}_{D}= -34,33º; c= 25,34 mg/5 ml en metanol) y 3,81 g de (R)-2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridina-3-metanol (producto intermedio 2-b) ([\alpha]^{20}_{D}= +32,74º; c= 22,60 mg/5 ml en metanol).

b) Se agitó una mezcla de producto intermedio (2-a) (0,023 mol) y trietilamina (0,046 mol) en DCM (40 ml) a 0ºC. Se añadió una mezcla de cloruro de metanosulfonilo (0,035 mol) en DCM (10 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla sobre un baño de hielo durante 2 horas y se lavó con H_{2}O/NaCl. Se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó el disolvente. Se solidificó el residuo (aceite) en DIPE. Se separó el precipitado por filtración y se secó, dando 5 g de metanosulfonato de (S)-2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridina-3-metanol (éster) (producto intermedio 3) ([\alpha]^{20}_{D}= -27,89º; c= 25,10 mg/5 ml en metanol; pf. 136ºC).

Ejemplo A.3

a) Reacción bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó NaH al 60% (0,4725 mol) en DMF (225 ml). Se añadió 2,3-piridindiol (0,225 mol) poco a poco y se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de agua helada y se añadió 1,1-dicloro-2-metoxi-2-oxoetilo (1,125 mol) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 5 horas a 95ºC, luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción bruta enfriada se trató con agua, se filtró sobre Celite y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 4,13 g de (\pm)-1,3-dioxolo[4,5-b]piridina-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 4).

b) Reacción bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió una disolución de producto intermedio (4) (0,042 mol) en THF (48 ml) gota a gota a LiAlH_{4} (1 M en THF) (0,0466 mol) y se enfrió con un baño de agua helada. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante una hora a temperatura ambiente. Se trató la mezcla de reacción cuidadosamente con una disolución de NH_{4}Cl al 10% y se diluyó con agua y acetato de etilo. Se filtró la mezcla de reacción sobre Celite y se extrajo el filtrado. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se lavó el residuo con DCM, se separó por filtración y se secó, dando 2,78 g de (\pm)-1,3-dioxolo[4,5-b]piridina-2-metanol (producto intermedio
5).

c) Se agitó una disolución de producto intermedio (5) (0,018 mol) y trietilamina (0,036 mol) en DCM (80 ml) y se enfrió con un baño de agua helada. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,027 mol) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción resultante durante una hora mientras se enfriaba sobre un baño de agua helada. Se lavó la mezcla de reacción bruta con agua y salmuera, luego se extrajo. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente, dando 4,2 g de metanosulfonato de (\pm)-1,3-dioxolo[4,5-b]piridina-2-metanol (producto intermedio
6).

Ejemplo A.4

a) Bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió 2-propen-1-ol (0,002 mol) gota a gota a una mezcla con agitación de NaH al 60% (0,002 mol) en DME (5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una disolución de 3-(metoximetoxi)-4-cloropiridina (0,0017 mol) en DME (5 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción resultante a reflujo durante la noche. Se lavó la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó hasta la sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta (eluyente: hexano/acetato de etilo 3/2; CH_{2}Cl_{2}/2-propanona 90/10; CH_{2}Cl_{2}/MeOH 96/4). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, dando 0,18 g de 3-(metoximetoxi)-4-(2-propeniloxi)piridina (producto intermedio 7).

b) Se añadió bromo (0,00092 mol) gota a gota a una disolución de producto intermedio (7) (0,00092 mol) en DCM (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se vertió la mezcla en una disolución de NaHCO_{3} saturada con algunas gotas de una disolución de Na_{2}SO_{4} al 10%. Se extrajo la mezcla. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta la sequedad, dando 0,32 g de (\pm)-4-(2,3-dibromopropoxi)-3-(metoximetoxi)piridina (producto intermedio 8).

c) Se agitó una mezcla de producto intermedio (8) (0,0248 mol), HCl (35,42 ml) y etanol (40 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se enfrió el concentrado sobre un baño de agua helada. Se neutralizó la mezcla con una disolución de NaHCO_{3} saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó hasta la sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta (eluyente: CH_{2}Cl_{2}; CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2, 96/4 y 90/10)). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 4,27 g de (\pm)-4-(2,3-dibromopropoxi)-3-piridinol (producto intermedio 9).

d) Se agitó y se sometió a reflujo una disolución de producto intermedio (9) (0,0097 mol) en etanol (50 ml) durante la noche. Se añadió NaHCO_{3} (0,0097 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó y sometió a reflujo durante la noche. Se evaporó el disolvente. Se lavó el residuo con agua y se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta (eluyente: hexano/acetato de etilo (3/2)). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, dando 1,51 g de (\pm)-3-(bromometil)-2, 3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-c]piridina (producto intermedio 10).

Ejemplo A.5

a) Se agitó una mezcla de 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina (0,22 mol) y 2-propenonitrilo (0,22 mol) en etanol (250 ml) durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se agitó una mezcla de 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina (0,28 mol) y 2-propenonitrilo (0,28 mol) en etanol (250 ml) durante una hora a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se combinaron los residuos. Se purificó esta fracción mediante destilación, dando 27,2 g de 3-[(3-amino-2,2-dimetilpropil)amino]-propanonitrilo (producto intermedio 11).

b) Se agitó y se sometió a reflujo una mezcla de producto intermedio (11) (0,16 mol) y 1,1'-carbonil-bis-1H-imidazol (0,16 mol) en THF (500 ml) durante la noche. Se separó el precipitado por filtración y se secó, dando 26,7 g de hexahidro-5,5-dimetil-2-oxo-1-pirimidinpropanonitrilo (producto intermedio 12, pf. 190ºC).

c) Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio (12) (0,12 mol) en CH_{3}OH/NH_{3} (400 ml) con níquel Raney (3,0 g) como catalizador. Tras la captación de hidrógeno (2 equivalentes), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado, dando 21,2 g de 1-(3-aminopropil) tetrahidro-5,5-dimetil-2(1H)-pirimidinona (producto intermedio 13).

Ejemplo A.6

a) Se agitó y se sometió a reflujo una mezcla de 4-amino-1-(fenilmetil)-4-piperidinmetanol (0,0182 mol) y 2-propenonitrilo (0,0304 mol) en etanol (80 ml) durante dos días. Se añadió 2-propenonitrilo (2 ml). Se agitó y se sometió a reflujo la mezcla durante 5 horas. Se volvió a añadir 2-propenonitrilo (2 ml). Se agitó y se sometió a reflujo la mezcla durante la noche. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo sobre gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 3-[[4-(hidroximetil)-1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-propanonitrilo (producto intermedio 14).

b) Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio (14) (0,0159 mol) en metanol saturado con NH_{3} (150 ml) a 14ºC con níquel Raney (1/2 cuchara) como catalizador. Tras la captación de hidrógeno (2 equivalentes), se separó por filtración el catalizador y se evaporó el filtrado, dando 3,8 g de 4-[(3-aminopropil)amino]-1-(fenilmetil)-4-piperidinmetanol (producto intermedio 15).

c) Se añadió 1,1'-carbonil-bis-1H-imidazol (0,0149 mol) a una mezcla de producto intermedio (15) (0,0137 mol) en THF (40 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se separó el precipitado por filtración, se cristalizó a partir de ACN, se separó por filtración, se lavó con ACN y DIPE y luego se secó, dando 2,05 g de tetrahidro-1-[(4-hidroxi-metil)-1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-2(1H)-pirimidinona(producto intermedio 16, pf. 210ºC).

d) Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio (16) (0,0059 mol) en metanol (100 ml) con paladio sobre carbono (1 g) como catalizador. Tras la captación de hidrógeno (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración, se evaporó el filtrado y se cristalizó a partir de ACN, dando 0,6 g de tetrahidro-1-[4-(hidroximetil)-4-piperidinil]-2(1H)-pirimidinona (producto intermedio 17, pf. 162ºC).

Ejemplo A.7

Se agitó una disolución de reacción de 1-(2-propenil)-2, 4-imidazolidindiona (0,036 mol) y ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,043 mol, 70,75%) en DCM (25 ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuosa de bisulfito y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se añadió Na_{2}CO_{3} y se extrajo esta mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas separadas, se filtraron y se evaporó el disolvente, dando 5 g de (\pm)-1-(oxiranilmetil)-2, 4-imidazolidindiona (producto intermedio 18).

Ejemplo A.8

a) Se llevó a cabo la reacción con corriente de nitrógeno. Se añadió una mezcla de clorhidrato de 2-cloro-3-piridinol (1:1) (1,760 mol) en DMF (1.000 ml) gota a gota en 30 minutos a una mezcla de NaH al 60% (1,934 mol) en DMF (1.200 ml) (temperatura inferior a 27ºC). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se añadió (clorometil)-oxirano (3,530 mol) en DMF (1.200 ml) gota a gota a lo largo de 30 minutos. Se agitó la mezcla de reacción durante 9 horas a 60ºC. Se enfrió la mezcla. Se añadió agua gota a gota sobre un baño de hielo. Se extrajo la mezcla con DCM. Se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó el disolvente. Se añadió éter de petróleo al residuo, luego se decantó (3 veces). Se combinó esta fracción con fracciones obtenidas de manera análoga, luego se purificó mediante HPLC sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo (50/50)). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 635 g de 2-cloro-3-(oxiranilmetoxi)-piridina (producto intermedio 19).

b) Se agitó una mezcla de THF (915 ml), bencenometanol (2,96 mol) y NaOH (2,36 mol) a temperatura ambiente durante 30 minutos (se requirió enfriamiento para mantener la temperatura inferior a 25ºC). Se añadió producto intermedio (19) (1,97 mol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió agua gota a gota (enfriamiento requerido) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó el disolvente. Se combinó el residuo con fracciones obtenidas de manera análoga, luego se purificó mediante HPLC sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo (60/40)). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando un 38% de 1-[(2-cloro-3-piridinil)oxi]-3-[(3Z)-3,5-hexadieniloxi]2-propanol (producto intermedio 20).

c) Se agitó y se sometió a reflujo una mezcla de producto intermedio (20) (0,034 mol) y reactivo de Lawesson (0,051 mol) en tolueno (750 ml) durante 16 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/2-propanona (100/0; 90/10)). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/2-propanona (95/5; 90/10)). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 2,3 g de 2,3-dihidro-3-[(fenilmetoxi)metil]-[1,4]oxatiino[3,2-b]piridina (producto intermedio
21).

d) Se agitó una mezcla de producto intermedio (21) (0,00732 mol) y FeCl_{3} (2,37 g) en DCM (100 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió FeCl_{3} (2,37 g) y se agitó la mezcla durante 16 horas más. Se basificó la mezcla de reacción con NH_{4}OH (saturado) y se filtró a través de Celite. Se secó la fase orgánica, se filtró, y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/2-propanona (95/5)). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 0,93 g de 2,3-dihidro[1,4] oxatiino[3,2-b]piridina-3-metanol (producto intermedio 22).

e) Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,0076 mol) lentamente a una mezcla de producto intermedio (22) (0,0051 mol) y trietilamina (0,0102 mol) en DCM (50 ml) a 0ºC.

Se agitó la mezcla a 0ºC durante 2 horas. Se añadió agua. Se secó la fase orgánica, se filtró, y se evaporó el disolvente, dando 1,16 g de metanosulfonato de 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-b]piridina-3-metanol (éster) (producto intermedio 23).

Ejemplo A.9

a) Se agitó una mezcla de NaH al 60% (0,051 mol) en THF (20 ml) a 0ºC. Se añadió una disolución de 3-hidroxi-2-piridincarboxaldehido (0,034 mol) en THF (75 ml) gota a gota a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante una hora a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de éster de etilo del ácido 2-(dietoxifosfinil)-2-propenoico (0,041 mol) en THF (75 ml) poco a poco a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente, luego se agitó y se sometió a reflujo durante 4 horas, luego se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuosa de NH_{4}Cl al 10% y se extrajo la mezcla con DCM. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 0,56 g de éster de etilo del ácido 2H-pirano[3,2-b]piridina-3-carboxílico (producto intermedio 24).

b) Se agitó una disolución de producto intermedio (24) (0,0032 mol) en metanol (seco) (2 ml) y THF (seco) (16 ml) a 0ºC. Se añadió NaBH_{4} (0,0128 mol) poco a poco a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 5 horas a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de NH_{4}Cl al 10% y se extrajo esta mezcla con DCM. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente, dando 0,45 g de 2H-pirano[3,2-b]piridina-3-metanol (producto intermedio 25).

c) Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio (25) (0,0027 mol) en metanol (20 ml) durante 24 horas a temperatura ambiente con paladio sobre carbono (0,04 g) como catalizador. Tras la captación de hidrógeno (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado, dando 0,35 g de 3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridina-3-metanol (producto intermedio 26).

d) Se agitó una disolución de producto intermedio (26) (0,002 mol) en DCM (10 ml) a 0ºC. Se añadieron trietilamina (0,0024 mol) y cloruro de metanosulfonilo (0,0024 mol) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, dando 0,49 g de metanosulfonato de 3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridina-3-metanol (éster) (producto intermedio 27).

Ejemplo A.10

a) A una disolución de 2-cloro-3-piridinamina (0,0465 mol) en THF (45 ml) a -78ºC bajo corriente de N_{2}, se le añadió diisopropilamina de litio (0,0513 mol, 2 M) gota a gota. Se dejó calentar la mezcla hasta 0ºC y se agitó durante 1 hora y luego se enfrió hasta -78ºC. Luego se añadió yodometano (0,0582 mol) y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió una disolución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 80/20). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, dando 5,91 g de 2-cloro-N-metil-3-piridinamina (producto intermedio 28).

b) A una disolución de producto intermedio (28) (0,031 mol) en THF (50 ml) con corriente de nitrógeno a -78ºC, se le añadió diisopropilamina de litio (0,062 mol, 2 M) lentamente. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta 0ºC y se agitó durante 1 hora. Tras enfriarla de nuevo hasta -78ºC, se añadió una disolución de [(fenilmetoxi)metil]-oxirano (0,034 mol) en THF (40 ml) y se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió una disolución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 50/50). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, dando 7,18 g de 1-[(2-cloro-3-piridinil)metilamino]-3-(fenilmetoxi)-2-propanol (producto intermedio
29).

c) A una suspensión de NaH al 60% (0,081 mol) en DME (250 ml), se le añadió una disolución de producto intermedio (29) (0,023 mol) en DME (250 ml) gota a gota. Se agitó y se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 16 horas. Tras enfriarla, se llevó la mezcla a H_{2}O/acetato de etilo. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 5,82 g de 1-[(2-cloro-3-piridinil)metilamino]-3-(fenilmetoxi)-2-propanol (producto intermedio 30).

d) Se agitó una mezcla de producto intermedio (30) (0,018 mol) y FeCl_{3} (0,036 mol) en DCM (500 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego se añadió FeCl_{3} (0,018 mol) y se agitó la mezcla durante 6 horas más. Se volvió a añadir más FeCl_{3} (0,018 mol) y se agitó la mezcla durante 16 horas. Se basificó la mezcla de reacción con una disolución saturada de NH_{4}Cl y se filtró el precipitado formado sobre Dicalite. Se extrajo la fase orgánica separada con una disolución de NH_{4}Cl saturada, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(MeOH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se volvió a purificar mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/(MeOH/NH_{3}) 98/2; 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 2,1 g de 2,3-dihidro-1-metil-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3-metanol (producto intermedio 31).

e) A una disolución de producto intermedio (31) (0,0111 mol) y trietilamina (0,0222 mol) en DCM (200 ml) a 0ºC, se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,0166 mol) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 hora. Luego se añadió agua. Se extrajo la fase orgánica separada con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, dando 2,85 g de metanosulfonato 2,3-dihidro-1-metil-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3-metanol (éster) (producto intermedio 32).

Ejemplo A.11

a) Se añadió una disolución de ácido 3-cloro-bencenocarboperoxoico (0,087 mol) en triclorometano (125 ml) gota a gota a una disolución de éster metanosulfonato de 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridina-3-metanol (0,0217 mol) en triclorometano (125 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron 50 ml de metanol y 12,47 g de K_{2}CO_{3} y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Luego, se separó por filtración y se lavó el sólido con una mezcla de DCM en metanol (90/10). Se evaporó el filtrado hasta la sequedad y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(MeOH/NH_{3}) 96/4, 95/5 y 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, dando 3,62 g de metanosulfonato de 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-3-metanol (éster) (producto intermedio 33).

b) Se agitó una mezcla de producto intermedio (33) (0,0138 mol) y oxicloruro de fósforo (0,069 mol) durante 3 horas a 100ºC. Se evaporó la mezcla de reacción bruta hasta la sequedad. El residuo enfriado se trató cuidadosamente con agua y luego se neutralizó con Na_{2}CO_{3}. Se extrajo la mezcla con DCM. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó hasta la sequedad, dando 3,17 g de metanosulfonato de 6-cloro-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-3-metanol (éster) (producto intermedio 34).

Ejemplo A.12

a) Se añadió bromo (0,009 mol) gota a gota a una disolución de 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridina-3-metanol (0,009 mol) en DCM (100 ml) y disolución saturada de Na_{2}CO_{3} (50 ml), con agitación a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió más bromo (0,009 mol) y se agitó la mezcla de reacción durante otros 3 días a temperatura ambiente. Se añadieron unas gotas de Na_{2}SO_{3} y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 100/0; 98/2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 0,9 g de 7-bromo-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-3-metanol (producto intermedio 35).

b) Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,0054 mol) gota a gota a una mezcla de producto intermedio (35) (0,0036 mol) y trietilamina (0,0072 mol) en DCM (50 ml), con agitación a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a 0ºC, y luego se extrajo con agua. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, dando 1,07 g de metanosulfonato de 7-bromo-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-3-metanol (éster) (producto intermedio 36).

Ejemplo A.13

a) Se añadió cloro(1,1-dimetiletil)dimetil-silano (0,020 mol) gota a gota a una disolución de producto intermedio (38) (0,010 mol) y 1H-imidazol (0,020 mol) en DMF (100 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo a agua/acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 90/100). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 2,4 g de 7-bromo-3-[[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]metil]-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina (producto intermedio 37).

b) Reacción bajo atmósfera de nitrógeno. Se enfrió una disolución de producto intermedio (37) (0,00194 mol) en THF hasta -78ºC. Se añadió BuLi (0,00214 mol, 2,5 M) gota a gota y se agitó la mezcla durante 75 minutos a -78ºC. Luego, se añadió yodometano (00214 mol) y se agitó la mezcla de reacción durante 45 minutos. Se añadió una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. Se extrajo esta mezcla con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 80/20). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 0,24 g de 3-[[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]metil]-2,3-dihidro-7-metil-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina (producto intermedio 38).

c) Reacción bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió TBAF, 1 M/THF (0,00122 mol) a una disolución de producto intermedio (41) (0,00081 mol) en THF anhidro (5 ml), con agitación a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas. Se añadió agua. Se extrajo esta mezcla con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente, dando 0,147 g de 2,3-dihidro-7-metil-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-3-metanol (producto intermedio 39).

d) Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,00103 mol) a una mezcla de producto intermedio (39) (0,00081 mol) y trietilamina (0,0019 mol) en DCM, con agitación a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a 0ºC. Se añadió agua. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, dando 0,208 g de metanosulfonato de 2,3-dihidro-7-metil-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-3-metanol (éster) (producto intermedio (40).

Ejemplo A.14

a) A una disolución de producto intermedio (2-a) (0,03 mol) en DCM (50 ml) y disolución saturada de Na_{2}CO_{3} (50 ml), se le añadió bromo (0,09 mol) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se añadió una disolución de Na_{2}SO_{3} (10%) y se agitó la mezcla durante 5 minutos a temperatura ambiente y luego se neutralizó con una disolución saturada de Na_{2}CO_{3}. Se extrajo la fase acuosa con DCM y se secaron las fases orgánicas separadas combinadas, se filtraron y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(MeOH/NH_{3} saturado) 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(MeOH/NH_{3} saturado) 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, dando 2,7 g de (S)-7-bromo-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-3-metanol (producto intermedio 41) y 0,26 g de 8-bromo-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-3-metanol (producto intermedio
42).

b) A una mezcla de producto intermedio (42) (0,0014 mol) y trietilamina (0,0028 mol) en DCM (5 ml), se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,0021 mol) lentamente a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas y luego se extrajo con agua. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente, dando 0,42 g de metanosulfonato de (S)-8-bromo-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-3-metanol (éster) (producto intermedio (43).

Ejemplo A.15

a) Se añadió una disolución éster dietílico del ácido diazenodicarboxílico (0,1572 mol) en THF (163 ml) gota a gota a una mezcla de 4-cloro-3-piridinol (0,1429 mol), 2-propen-1-ol (0,1572 mol) y trifenilfosfina (0,1572 mol) en THF (276 ml), que se enfrió con un baño de agua helada y con corriente de nitrógeno. Se agitó la mezcla formada sobre el baño de agua helada durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla a vacío y se lavó el residuo con una disolución saturada de Na_{2}CO_{3}. Se extrajo la mezcla con DCM y se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente hasta la sequedad. Se trató el residuo con DIPE y el sólido formado se separó por filtración y se desechó. Se evaporó el filtrado hasta la sequedad y se trató el residuo con dietil éter y el sólido formado se separó por filtración y se volvió a desechar. Se evaporó el filtrado hasta la sequedad y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/2-propanona 99/1; 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, dando 7,9 g de 4-cloro-3-(2-propeniloxi)-piridina (producto intermedio (44).

b) A una mezcla de NaH al 60% (0,11 mol) en DME (170 ml), con corriente de nitrógeno, se le añadió bencenometanol (0,0698 mol) gota a gota y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se añadió una disolución de producto intermedio (44) (0,046 mol) en DME (170 ml) gota a gota y se agitó y se sometió a reflujo la mezcla resultante durante la noche. Se lavó con agua la mezcla de reacción enfriada y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/2-propanona/MeOH 100/0/0; 96/4/0; 96/0/4; 90/0/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, dando 6,2 g de 4-(fenilmetoxi)-3-(2-propeniloxi)-piridina (producto intermedio 45).

c) A una disolución de producto intermedio (45) (0,0256 mol) en DCM (64 ml), se le añadió bromo (0,0256 mol) gota a gota y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se lavó la mezcla de reacción con una disolución saturada de NaHCO_{3} y unas gotas de disolución de Na_{2}SO_{3} al 10% y se extrajo. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta (eluyente: DCM/MeOH 100/0, 99/1, 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, dando 6,68 g de 3-(2,3-dibromopropoxi)-4-(fenilmetoxi)-piridina (producto intermedio
46).

d) A una disolución de producto intermedio (46) (0,0166 mol) en DCM (270 ml), se le añadió FeCl_{3} (0,033 mol) poco a poco y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se trató la mezcla de reacción con una disolución saturada de NH_{4}Cl y con una disolución diluida de tartrato de sodio y potasio y luego se separó por filtración sobre Celite. Se evaporó el disolvente hasta la sequedad y se trató el residuo con metanol y luego se separó por filtración. Se evaporó el filtrado hasta la sequedad y se trató el residuo con sal de monosodio y monopotasio del ácido 2,3-dihidroxibutenodioico (1 g) en etanol y se sometió a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada de reacción se separó por filtración sobre celite y se evaporó el filtrado hasta la sequedad. Se lavó el residuo con agua y se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/(MeOH/NH_{3}) 96/4). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, dando 0,52 g de 2-(bromometil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridina (producto intermedio 47).

Ejemplo A.16

a) Se añadió 5-bromo-pirimidina (0,063 mol) lentamente a 2-propen-1-ol (4,03 mol) a 0ºC y se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se añadió NaH al 60% (0,126 mol) y se agitó y se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 48 horas. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 50/50). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 2,3 g de 5-(2-propeniloxi)-pirimidina (producto intermedio 48).

b) A una disolución de producto intermedio (48) (0,0169 mol) en DCM (250 ml), se le añadió bromo (0,0186 mol) lentamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se extrajo el disolvente con una disolución saturada de Na_{2}CO_{3} y unas gotas de disolución de Na_{2}SO_{3} (10%). Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 66/33; 50/50). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 3,85 g de 3-(2,3-dibromopropoxi)-piridina (producto intermedio 49).

c) A una disolución de producto intermedio (49) (0,0123 mol) y H_{2}SO_{4} (0,0135 mol) en agua (5 ml), se le añadió CH_{3}CO_{3}H al 35% (0,0246 mol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/(MeOH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 2,83 g de 5-(2,3-dibromopropoxi)-4(3H)-pirimidinona (producto intermedio 50).

d) Se agitó y se sometió a reflujo una mezcla de producto intermedio (50) (0,0091 mol) y NaHCO_{3} (0,0113 mol) en etanol (100 ml) durante 16 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo a agua y acetato de etilo. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 66/33; 50/50). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 1,1 g de 7-(bromometil)-6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-d]pirimidina (producto intermedio 51).

Ejemplo A.17

a) Reacción con corriente de argón. Se agitó una mezcla de 1-amino-3-dibencilaminopropano (0,195 mol) en etanol (225 ml) a temperatura ambiente. Se vertió propenoato de etilo (0,2 mol) en la mezcla y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano/CH_{3}OH 50/45/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 27 g de éster etílico de N-[3-[bis(fenilmetil)amino]propil]-\beta-alanina (producto intermedio 52).

b) Se agitó producto intermedio (52) en etanol (150 ml). Se acidificó la mezcla con HCl/2-propanol (\pm60 ml) + agua (2 ml). Se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se evaporó el disolvente a 60ºC. Se añadió etanol al residuo. Se evaporó el disolvente. Se añadió una mezcla de metanol en agua (70:30; 200 ml) al residuo y se agitó la mezcla, luego se calentó ligeramente hasta su completa disolución. Se añadió la disolución ácida gota a gota (a lo largo de 30 minutos, bajo argón) a una disolución de KOCN (0,100 mol) en una mezcla de metanol en agua (70:30; 100 ml), con agitación a temperatura ambiente el pH fue desde \pm8 hasta \pm6). Se agitó la mezcla de reacción durante 19 horas a temperatura ambiente. Se añadió más KOCN (0,32 g) y se agitó la mezcla de reacción durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se añadió más KOCN (0,9 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 75 minutos a temperatura ambiente, luego durante 6 días a 95ºC. Se enfrió la mezcla de reacción. Se añadió HCl concentrado (20 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a 95ºC, luego se dejó durante la noche a temperatura ambiente. Se separó el precipitado por filtración, y se agitó el filtrado y se enfrió durante 3 horas sobre un baño de hielo. Se separó el precipitado resultante por filtración y se secó, dando 19,6 g de 1-[3-[bis(fenilmetil)amino]propil]dihidro-2,4(1H,3H)-pirimidindiona (producto intermedio 53).

c) Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio (53) (0,010 mol) en metanol (150 ml) a 50ºC con paladio sobre carbono (10%, 1 g) como catalizador. Tras la captación de hidrógeno (2 equivalentes), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. Se añadió tolueno y se formó la mezcla azeotrópica en el rotavapor. Se secó el residuo durante el fin de semana con una suave corriente de nitrógeno. Se añadió tolueno y se formó la mezcla azeotrópica en el rotavapor. Se agitó el residuo en DCM (50 ml). Se añadió NaOCH_{3} (0,504 g) y se agitó la mezcla de reacción durante una hora bajo nitrógeno. Se añadió más metanol (25 ml) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se separó el precipitado por filtración y se evaporó el filtrado a vacío, dando 1,54 g de 1-(3-aminopropil)dihidro-2,4(1H,3H)-pirimidindiona (producto intermedio 54).

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B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B.1

Se agitó una mezcla de producto intermedio (1) (0,00815 mol), 1-(3-aminopropil)tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (0,00815 mol) y CaO (0,022 mol) en (26,5 ml) a 100ºC durante la noche en un aparato Parr. Se separó el exceso de CaO por filtración. Se evaporó el filtrado hasta la sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente 1: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10 y eluyente 2: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 96/4). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo de nuevo mediante HPLC sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 93/7). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo a partir de DIPE. Se separó el precipitado por filtración y se secó, dando 0,88 g de (\pm)-1-[3-[[(2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]amino]propil]tetrahidro-2(1H)pirimidinona (compuesto 1).

Ejemplo B.2

Se agitó una mezcla de producto intermedio (6) (0,0092 mol) y producto intermedio (13) (0,0183 mol) durante 2 horas a 100ºC. Se purificó la mezcla de reacción bruta mediante cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se lavó el residuo con DIPE, luego se secó, dando 1,48 g de (\pm)-1-[3-[(1,3-dioxolo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)amino]propil]tetrahidro-5,5-dimetil-2(1H)-pirimidinona (compuesto 10).

Ejemplo B.3

Se agitó una mezcla de 2-(bromometil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina (0,007 mol) y 1-(3-aminopropil) tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (0,014 mol) durante 2 horas a 100ºC. Se trató la mezcla de reacción bruta con DCM y el sólido resultante se separó por filtración y se desechó. Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 84/16, CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las fracciones más puras y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en etanol y se convirtió en la sal del ácido etanodioico (1: 1), luego se separó por filtración y se recristalizó a partir de etanol, dando 0,45 g de etanodioato de (\pm)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)metil]amino]propil]tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (1:1) (compuesto 9).

Ejemplo B.4

Se agitó y se sometió a reflujo una mezcla de 2,3-dihidro-N-(fenilmetil)-1,4-dioxino[2,3-b]piridina-3-metanamina (0,0059 mol) y producto intermedio (18) (0,00497 mol) en metanol (30 ml) durante la noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/2-propanona 96/4, 90/10 y 80/20), luego CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4 y 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, dando 1,29 g de (\pm)-1-[3-[[(2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil](fenilmetil)amino]-2-hidroxipropil]-2,4-imidazolidindiona (compuesto 12).

Ejemplo B.5

Se hidrogenó una disolución de compuesto (12) (0,0031 mol) en metanol (40 ml) en un aparato Parr a 50ºC con paladio sobre carbono (10%, 0,13 g) como catalizador. Tras la captación de hidrógeno (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante HPLC sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) gradiente desde 90/10 hasta 92,5/7,5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, dando 0,3 g de 1-[3-[[(2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]amino]-2-hidroxipropil]-2,4-imidiazolidindiona (compuesto 13).

Ejemplo B.6

Se añadió hidróxido de potasio (0,0022 mol) en etanol al compuesto (44) (0,0012 mol) en etanol. Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas a 50ºC, luego durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante HPLC sobre RP-BDS (Hyperprep C18 (100 \ring{A}, 8 \mum; eluyente: H_{2} O/CH_{3}CN (0 min) 100/0, (24 min) 63/37, (24,01-32 min) 0/100). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, dando 0,050 g de compuesto (50).

Ejemplo B.7

Reacción bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó compuesto (R268652) (0,0037 mol) en THF (120 ml), y se enfrió sobre un baño de agua helada. Se añadió borohidruro de litio (0,0074 mol; 3,7 ml de una disolución 2 M en THF) y se agitó la mezcla de reacción durante una hora a temperatura ambiente. Se agitó y se sometió a reflujo la mezcla durante 5 horas, luego se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente, luego se agitó y se sometió a reflujo durante la noche, y finalmente se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió más borohidruro de litio (0,0074 mol) y se agitó y se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante la noche, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua. Se basificó la mezcla con NaOH al 50%, y luego se evaporó el disolvente orgánico (THF). Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo a una pequeña cantidad de ACN, se calentó hasta su completa disolución, luego se enfrió sobre un baño de hielo y se separó el precipitado resultante por filtración, se lavó y secó, dando 0,7 g de compuesto (51).

Ejemplo B.8

Se añadió una disolución de ácido meta-cloroperbenzoico (0,0027 mol) en cloroformo (34 ml) gota a gota a una disolución de compuesto (14) (0,0024 mol) en cloroformo(8 ml) que se enfrió hasta -50ºC. Se agitó la mezcla durante 1 hora a una temperatura de -50ºC a -20ºC. Luego se añadieron metanol y K_{2}CO_{3}. La mezcla formada se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se separó por filtración. Se lavó el sólido con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (80/20) y el filtrado se evaporó hasta la sequedad. Se purificó la mezcla mediante cromatografía en columna ultrarrápida con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/(CH_{3}OH/NH_{3}) (80/20/0; 85/0/15; 80/0/20). Se recogieron las fracciones de producto y se lavaron con DCM. Se filtró el disolvente y se evaporó, dando 0,44 g de compuesto (40).

Ejemplo B.9

Se purificó compuesto (60) (0,0091 mol) y se separó mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre Chiralpak AD (eluyente: C_{2}H_{5}OH/CH_{3}CN (64/36)). Se recogieron las fracciones de producto, se evaporó el disolvente, y se disolvió cada residuo en etanol y se convirtió en la sal de ácido etanodioico (1:1). Dando 0,7 g de compuesto (27), [\alpha]_{D}^{20} = -42,50º (c = 25,06 mg/5 ml en CH_{3}OH), pf. 212ºC; y 0,9 g de compuesto (28), [\alpha]_{D}^{20} = +42,77º (c = 25,72 mg/5 ml en CH_{3}OH), pf. 216ºC.

Ejemplo B.10

Se agitó y se sometió a reflujo una mezcla de producto intermedio (3) (0,04 mol), 1-(4-piperidinil)-2-imidazolidinona (0,05 mol) y NaHCO_{3} (0,09 mol) en 1,4-dioxano (300 ml) durante 60 horas. Se evaporó el disolvente. Se dividió el residuo entre agua y DCM. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se solidificó el residuo en DIPE, se separó por filtración y se secó, dando 6,13 g (48,3%) de compuesto (19) (pf. 132ºC; [\alpha]_{D}^{20} = -41,70º (c = 24,34 mg/5 ml en
metanol).

Ejemplo B.11

Se agitó una mezcla de producto intermedio (54) (0,058 mol) en dioxano (400 ml). Se añadió una mezcla de producto intermedio (3) (0,029 mol) y CaO (2,4 g). Se agitó la mezcla de reacción a 140ºC durante 16 horas. Se evaporó el disolvente. Se añadió DCM y agua al residuo. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en etanol y se convirtió en la sal de ácido etanodioico (1:1). Se separó el precipitado formado por filtración y se secó, dando 1,5 g de (S)-1-[3-[[2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]amino]-propil]dihidro-2,4(1H,3H)-pirimidindiona (compuesto 25), pf. 186ºC; [\alpha]_{D}^{20} = -37,46º (c = 26,56 mg/5 ml en DMF).

Ejemplo B.12

a) Se agitó y se sometió a reflujo una mezcla de producto intermedio (3) (0,041 mol), bencilamina (0,041 mol) y NaHCO_{3} (0,11 mol) en dioxano (100 ml) durante 48 horas. Se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo a agua y DCM. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas, se evaporó el disolvente, dando (S)-2,3-dihidro-N-(fenilmetil)-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-3-metanamina (producto intermedio
55).

b) Se disolvió producto intermedio (55) (0,0195 mol) en etanol (50 ml). Se añadió 2-propenonitrilo (0,02 mol) y se agitó y se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante la noche. Se añadió 2-propenonitrilo (0,02 mol) adicional y se agitó y se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 2 horas. Se añadió 2-propenonitrilo (0,02 mol) adicional y se agitó y se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 6 horas. Se añadió 2-propenonitrilo (0,02 mol) adicional y se agitó y se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante la noche. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, dando 6,0 g de (S)-3-[[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil](fenilmetil)amino]-propanonitrilo (producto intermedio 56).

c) Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio (56) (0,0195 mol) saturada en metanol con NH_{3} (400 ml) con níquel Raney (1 g) como catalizador. Tras la captación de hidrógeno (2 equivalentes), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, dando 2,7 g de (S)-N^{1}-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]-N^{1}-(fenilmetil)-1,3-propanodiamina (producto intermedio 57).

d) Se disolvió monobromoacetato de etilo (0,0032 mol) en THF (30 ml). Se añadió esta disolución gota a gota y lentamente a una mezcla de producto intermedio (57) (0,0032 mol) y trietilamina (0,0048 mol) en THF (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se dividió el residuo entre agua y DCM. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, dando 0,8 g de éster etílico del ácido (S)-[[3-[[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil](fenilmetil)amino]propil]amino]-acético (producto intermedio 58).

e) Se agitó una mezcla de producto intermedio (59) (0,002 mol) en dioxano (7,3 ml) y THF (2,4 ml) a temperatura ambiente. Se añadió isocianato de trimetilsililo (0,0023 mol) y se agitó y se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante una hora. Se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en HCl (6 N; 6,2 ml), luego se agitó y se sometió a reflujo durante una hora. Se enfrió la mezcla de reacción, se vertió en NH_{4}OH/hielo, y se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente, dando 0,4 g de (S)-1-[3-[[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil](fenilmetil)amino]propil-2,4-imidazolidindiona (producto intermedio 60).

f) Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio (61) (0,001 mol) en metanol (50 ml) con paladio sobre carbono (0,2 g) como catalizador. Tras la captación de hidrógeno (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. Se disolvió el residuo en etanol y se convirtió en la sal de ácido etanodioico (1:1), dando 0,3 g de compuesto (30), (pf. 190ºC; [\alpha]_{D}^{20} = -35,99º (c = 24,87 mg/5 ml en DMF).

Las tablas F-1 a F-7 enumeran los compuestos que se prepararon según uno de los ejemplos anteriores. Se utilizaron las siguientes abreviaciones: C_{2}H_{2}O_{4} representa la sal etanodioato.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA F-1

11

TABLA F-2

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13

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TABLA F-3

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14

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TABLA F-4

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TABLA F-5

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17

18

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TABLA F-6

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19

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TABLA F-7

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20

21

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C. Ejemplos farmacológicos C. 1. Tono gástrico medido mediante un barostato electrónico en perros conscientes

El tono gástrico no puede medirse mediante métodos manométricos. Por lo tanto se utilizó un barostato electrónico. Esto permite el estudio del patrón fisiológico y la regulación del tono gástrico en perros conscientes y la influencia de los compuestos de prueba sobre este tono.

El barostato consiste en un sistema de inyección de aire que se conecta mediante un tubo de polivinilo de doble lumen 14-French a una bolsa de polietileno fláccida ultrafina (volumen máximo \pm 700 ml). Las variaciones en el tono gástrico se midieron mediante el registro de los cambios en el volumen de aire dentro de la bolsa intragástrica, mantenida a presión constante. El barostato mantiene una presión constante (preseleccionada) dentro de la bolsa fláccida llena de aire introducida en el estómago, cambiando el volumen de aire dentro de la bolsa mediante un sistema de retroalimentación electrónico.

Así, el barostato mide la actividad motora gástrica (contracción o relajación) como cambios en el volumen intragástrico (repuesta de aumento o disminución) a una presión intragástrica constante.

El barostato consiste en un medidor de deformación unido mediante un relé electrónico a un sistema de inyección-aspiración de aire. Tanto el medidor de deformación como el sistema de inyección están conectados por medio de tubos de polivinilo de doble lumen a una bolsa de polietileno ultrafina. Un sintonizador en el barostato permite seleccionar el nivel de presión que ha de mantenerse dentro de la bolsa intragástrica.

Se entrenaron perros Beagle hembra que pesaban 7 - 17 kg para permanecer quietos en estructuras de Pavlov. Se les implantó una cánula gástrica bajo anestesia general y con precauciones asépticas. Después de una laparotomía media, se realizó una incisión a través de la pared gástrica en dirección longitudinal entre la curva mayor y la curva menor, 2 cm por encima de los nervios de Latarjet. La cánula se aseguró a la pared gástrica por medio de una sutura doble en bolsa de tabaco y se extrajo mediante una incisión corta en el cuadrante izquierdo del hipocondrio. Se permitió a los perros un periodo de recuperación de dos semanas.

Al comienzo del experimento, la cánula se abrió con el fin de eliminar cualquier jugo gástrico o remanente de alimento. Si se necesitó, se limpió el estómago con de 40 a 50 ml de agua tibia. Se colocó la bolsa ultrafina del barostato en el fundus a través de la cánula gástrica. Con el fin de asegurar un fácil desplegamiento de la bolsa intragástrica durante el experimento, se inyectó un volumen de 300-400 ml dos veces dentro de la bolsa.

Cuando durante un periodo de estabilización de un máximo de 90 minutos, el volumen gástrico es estable durante 15 minutos a una presión constante de aproximadamente 0,81 kPa, se administró el compuesto de prueba por vía subcutánea (s.c.), o por vía intraduodenal (i.d.). Se seleccionaron los compuestos de prueba, es decir se midieron los cambios en el volumen gástrico, normalmente a 0,63 mg/kg. Se probaron otras dosis y vías por si un compuesto de prueba mostraba ser activo durante el procedimiento de selección. La tabla 1-C resume el cambio máximo medio en el volumen de relajación fúndica, durante el periodo de observación de 1 hora después de la administración s.c. o i.d. del compuesto de prueba (0,63 mg/kg).

TABLA C-1

Comp. nº.	Vía	Cambio máximo	Comp. nº.	Vía	Cambio máximo
		en volumen			en volumen
		(ml)			(ml)
1	s.c.	156	16	i.d.	156
3	i.d.	245	18	i.d.	21
4	s.c.	327	22	i.d.	81*
6	i.d.	301	24	i.d.	35
9	s.c.	78	25	i.d.	226*
10	s.c.	31	30	i.d.	163*
13	i.d.	118
*: cambio máximo en volumen determinado con una concentración de 0,04 mg/kg de compuesto de prueba

C.2 Actividad vasoconstrictora en la arteria basilar

Se montaron segmentos de arterias basilares extraídas de cerdos (anestesiados con pentobarbital sódico) para el registro de la tensión isométrica en baños de órganos. Las preparaciones se metieron en baños de disolución de Krebs-Henseleit. La disolución se mantuvo a 37ºC y se gasificó con una mezcla de 95% de O_{2} - 5% de CO_{2}. Se estiraron las preparaciones hasta que se obtuvo una tensión basal estable de 2 gramos.

Se hizo que se contrajeran las preparaciones con serotonina (3 x 10^{-7} M). Se midió la respuesta a la adición de serotonina y posteriormente se eliminó por lavado la serotonina. Este procedimiento se repitió hasta que se obtuvieron respuestas estables. Posteriormente se administró el compuesto de prueba al baño de órganos y se midió la contracción de la preparación. Esta respuesta de contracción se expresó como un porcentaje de respuesta a la serotonina tal como se midió previamente.

El valor de DE_{50} (concentración molar) se define como la concentración a la cual un compuesto de prueba produce un 50% de la respuesta de contracción obtenida con serotonina. Dichos valores de DE_{50} se estiman a partir de experimentos en tres preparaciones diferentes.

Claims

1. Compuesto de fórmula (I)

22

-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es un radical bivalente de fórmula

-N=CH-CH=CH-: (a-1),

-CH=N-CH=CH-: (a-2),

-CH=CH-N=CH-: (a-3),

-CH=CH-CH=N-: (a-4),

-N=N-CH=CH-: (a-5),

-N=CH-N=CH-: (a-6),

-N=CH-CH=N-: (a-7),

-CH=N-N=CH-: (a-8),

-CH=N-CH=N-: (a-9),

o

-CH=CH-N=N-: (a-10);

-Z^{1}-Z^{2}- es un radical bivalente de fórmula

-Y^{1}-CH(R^{4})-CH_{2}-: (b-1),

-Y^{1}-CH(R^{4})-O-: (b-2),

-Y^{1}-CH(R^{4})-CH_{2}-O-: (b-3),

-Y^{1}-CH(R^{4})-CH_{2}-S-: (b-4),

-Y^{1}-CH(R^{4})-CH_{2}-NH-: (b-5),

-Y^{1}-CH(R^{4})-CH_{2}-CH_{2}-: (b-6),

-Y^{1}-CH(R^{4})-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-: (b-7),

-Y^{1}-C(R^{4})=CH-: (b-8),

-Y^{1}-C(R^{4})=CH-CH_{2}-: (b-9),

-Y^{1}-CH(R^{4})-CH=CH-: (b-10),

o

-Y^{1}-C(R^{4})=CH-CH_{2}-CH_{2}-: (b-11),

o

-Y^{1}-CH_{2}-CH(R^{4})-: (b-12),

en el que, cuando sea posible, pueden sustituirse opcionalmente uno o más átomos de hidrógeno en el mismo o diferente átomo de carbono o nitrógeno por hidroxilo, alquiloxi C_{1-4} alquilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, cicloalquilo C_{3-6} o fenilo;

Y^{1}: es oxígeno o azufre;

Alk^{1}: es alquilcarbonilo C_{1-4}, carbonilalquilo C_{1-4}, alquilcarbonil C_{1-4} alquilo C_{1-4}, carbonilo, o alcanodiilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxilo, halo, amino, hidroxialquilo C_{1-4}, alquiloxilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, aminocarbonilo, mono o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, alquiloxi C_{1-4} alquilo C_{1-4}, alquilcarboniloxilo C_{1-4}, alquilcarboniloxi C_{1-4} alquiloxicarboniloxilo C_{1-4}, alquiloxiimino C_{1-4}, fenilalquilamino C_{1-4}, alquiloxicarbonil C_{1-4} alquenilo C_{1-6}, cianoalquenilo C_{1-6} o cicloalquilcarboniloxi C_{1-6} alquiloxicarboniloxilo C_{1-4};

R^{1},R^{2} y R^{3} están cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquiloxilo C_{1-6}, hidroxicarbonilo, trihalometilo, trihalometoxilo, halo, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilcarbonilamino C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarboniloxilo C_{1-4}, aminocarbonilo, mono o di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, aminoalquilo C_{1-6}, mono o di(alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-4} alquiloxi-carboniloxilo C_{1-4}, o cicloalquilcarboniloxi C_{3-6} alquiloxicarboniloxilo C_{1-4};

R^{4}: es hidrógeno, hidroxilocarbonilo, fenilo, aminocarbonilo, mono o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, alquiloxi C_{1-4} alquilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, N-pirrolidinilcarbonilo, N-piperidinilcarbonilo, N-homopiperidinilcarbonilo, alquilcarboniloxi C_{1-4} alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonil C_{1-4} alquilo C_{1-4}, cicloalquilcarboniloxi C_{3-6} alquiloxicarboniloxilo C_{1-4}, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxilo, ciano, amino, fenilo, mono o di(alquil C_{1-4})amino, o mono o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo;

-A-: es un radical bivalente de fórmula

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24

en el que m es 0 ó 1;

R^{6}: es un hidrógeno, alquilo C_{1-4,} halo, hidroxilo, hidroxialquilo C_{1-4,} alquiloxilo C_{1-4,} aminoalquilo C_{1-4,} alquiloxicarbonilo C_{1-4,} alquilcarboniloxi C_{1-4} alquiloxicarbonilo C_{1-4,} amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, o cicloalquilcarboniloxi C_{3-6} alquiloxicarboniloxilo C_{1-4};

R^{5}: es un radical de fórmula

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en el que n es 1 ó 2;

p^{1} es 0, y p^{2} es 1 ó 2; o p^{1} es 1 ó 2 y p^{2} es 0;

X es oxígeno, azufre NR^{9} o CHNO_{2};

Y^{2} es oxígeno o azufre;

R^{8} es alquilo C_{1-6,} cicloaquilo C_{3-6}, fenilo o fenilmetilo;

R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

o R^{9} y R^{10} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos puede formar un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} o alcoxilo C_{1-4;} y

Q es un radical bivalente de fórmula

-CH_{2}-CH_{2}- {}\hskip2,4cm (e-1), \hskip2cm -CO-CH_{2}-: (e-6),

-CH=CH- {}\hskip2,6cm (e-4), \hskip2cm -CO-CH_{2}-CO-: (e-9),

-CH_{2}-CO- {}\hskip2,6cm (e-5), \hskip2cm -CH_{2}-CO-CH_{2}-: (e-10),

en el que pueden sustituirse opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno del mismo o diferente átomo de carbono por alquilo C_{1-4,} hidroxilo, fenilo, o

Q es un radical bivalente de fórmula

26

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{5} es un radical de fórmula (d-1) en el que X es oxígeno, y Q es un radical de fórmula (e-2) o (e-5).

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el radical bivalente -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es de fórmula (a-1), (a-2) o (a-4); el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (b-1), (b-2), o (b-4) en el que R^{4} es hidrógeno; Alk^{1} es -CH_{2}-; el radical bivalente -A- es de fórmula (c-1) o (c-2); y R^{5} es un radical de fórmula (d-1) en el que X es oxígeno, R^{7} es hidrógeno y Q es (e-1), (e-2), (e-5) o (e-7).

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el radical bivalente -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es de fórmula (a-1), (a-2) o (a-4); el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (b-1), (b-2) o (b-4) en el que; R^{4} es hidrógeno; Alk^{1} es -CH_{2}-; el radical bivalente -A- es de fórmula (c-2) en el que R^{6} es hidroximetilo; y R^{5} es un radical de fórmula (d-1) en el que X es oxígeno, R^{7} es hidrógeno y Q es (e-1), (e-2), (e-5) o (e-7).

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el radical bivalente -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es de fórmula (a-1), (a-2) o (a-4); el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (b-1), (b-2), o (b-4) en el que R^{4} es hidrógeno; Alk^{1} es -CH_{2}-; Alk^{2} es de fórmula -CH_{2}-CHOH-CH_{2}- y R^{5} es un radical de fórmula (d-1) en el que X es oxígeno, R^{7} es hidrógeno y Q es (e-1), (e-2), (e-5) o (e-7).

6. Compuesto según la reivindicación 1 en el que el compuesto es

1-[3-[[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]amino]propil]dihidro-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona; y

1-[3-[[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]amino]propil]-2,4-imidazolidinodiona, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica, o una forma N-óxido del mismo.

7. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 7 en el que una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 se mezcla a fondo con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como una medicina.

10. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) en el que

a) un producto intermedio de fórmula (II) se alquila con un producto intermedio de fórmula (III) en un disolvente inerte para la reacción y, opcionalmente en presencia de una base adecuada,

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b) un producto intermedio de fórmula (IV), en el que Alk^{1'} representa un enlace directo o alcanodiilo C_{1-5}, se alquila de manera reductora con un producto intermedio de fórmula (III);

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c) un producto intermedio de fórmula (V), en el que Alk^{1'} representa un enlace directo o alcanodiilo C_{1-5}, se hace reaccionar con un producto intermedio de fórmula (III);

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en los anteriores esquemas de reacción los radicales -Z^{1}-Z^{2}-, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Alk^{1} y Alk^{2} son tal como se definieron en la reivindicación 1 y W es un grupo saliente apropiado;

d) o, los compuestos de fórmula (I) se convierten cada uno en el otro siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácido, o a la inversa, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una forma básica libre con álcali; y, si se desea, se preparan formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.