ES2245131T3 - 4-(aminomethil)-piperidinbenzamidas para tratar trastornos gastrointestinales. - Google Patents
4-(aminomethil)-piperidinbenzamidas para tratar trastornos gastrointestinales.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma N-óxido del mismo, o una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: -R1-R2- es un radical bivalente de fórmula -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7), en la que en dichos radicales bivalentes opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno sobre el mismo o sobre un átomo de carbono diferente se pueden reemplazar por metilo, R3 es flúor, cloro o bromo; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 es hidrógeno; L es un radical de fórmula -Alq-R6 (b-1), -Alq-X-R7 (b-2), -Alq-Y-C(=O)-R9 (b-3) o -Alq-Y-C(=O)-NR11R12 (b-4), en las que cada Alq es alcanodiilo C1-12; y R6 es hidrógeno, ciano, amino, alquilsulfonilamino C1- 6, arilo o Het1.
Description
4-(aminometil)-piperidinbenzamidas
para tratar trastornos gastrointestinales.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades gastrointestinales
favorables. La invención se refiere adicionalmente a procedimientos
para la preparación de tales nuevos compuestos, composiciones
farmacéuticas que comprenden dichos nuevos compuestos así como el
uso como medicamento de dichos compuestos.
El documento WO 93/05038, publicado el 18 de
marzo de 1993 (SmithKline Beecham PLC), describe una serie de
4-piridinilmetil-8-amino-7-cloro-1,4-benzodioxan-5-carboxamidas
sustituidas que tienen actividad antagonista del receptor
5HT_{4}.
El documento WO 94/10174, publicado el 11 de mayo
de 1994 (SmithKline Beecham PLC), describe una serie de derivados de
la
4-piridinilmetil-oxacino[3,2-a]indol-carboxamida
sustituidos que tienen actividad antagonista del receptor
5HT_{4}.
El documento WO 93/16072, publicado el 19 de
agosto de 1993, describe una
N-[(1-butil-4-piperidinil)-metil]-6-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-8-
carboxamida que tiene actividad antagonista del receptor
5HT_{4}.
Los compuestos de la presente invención difieren
estructuralmente de los compuestos conocidos en la técnica citados,
por la presencia de un grupo hidroxi o un alquiloxi
C_{1-6} en la posición 3 ó 4 del resto piperidina,
por la presencia de un grupo metileno entre el grupo carbamoilo y
el anillo piperidina, y por la ausencia de un grupo amino en la
posición 4 del resto benzamida.
Inesperadamente, los presentes compuestos de
fórmula (I) tienen propiedades gastrointestinales favorables.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula (I)
a una forma estereoquímicamente
isomérica del mismo, a una forma N-óxido del mismo, o a una sal de
adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la
que:
-R^{1}-R^{2}- es un radical
bivalente de fórmula
- -O-CH_{2}-CH_{2}- (a-2),
- -O-CH_{2}-CH_{2}-O- (a-3),
- -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (a-4),
- -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O- (a-5),
- -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O- (a-7),
en la que en dichos radicales
bivalentes opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno sobre el
mismo o sobre un átomo de carbono diferente se pueden reemplazar
por
metilo,
R^{3} es flúor, cloro o bromo;
R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{5} es hidrógeno;
L es un radical de fórmula
- -Alq-R^{6} (b-1),
- -Alq-X-R^{7} (b-2),
- -Alq-Y-C(=O)-R^{9} (b-3) o
- -Alq-Y-C(=O)-NR^{11}R^{12} (b-4),
en las que cada Alq es alcanodiilo
C_{1-12};
y
R^{6} es hidrógeno, ciano, amino,
alquilsulfonilamino C_{1-6}, arilo o
Het^{1};
R^{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6},
arilo o Het^{2};
X es O, o NR^{8}; siendo dicho R^{8}
hidrógeno;
R^{9} es alquilo C_{1-6},
alquiloxi C_{1-6}, hidroxi o arilo;
Y es un enlace directo, o NR^{10}, siendo
R^{10} hidrógeno;
R^{11} y R^{12} combinados con el átomo de
nitrógeno que portan R^{11} y R^{12} pueden formar un anillo
pirrolidinilo; y
cada arilo representa fenilo no sustituido o
fenilo sustituido con halo; y
Het^{1} y Het^{2} se seleccionan cada uno
independientemente entre tetrahidrofurano; dioxolano; dioxolano
sustituido con alquilo C_{1-6}; dioxano;
pirimidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno
seleccionado independientemente entre hidroxi, o alquiloxi
C_{1-6}; piracinilo; piracinilo sustituido con
alquilo C_{1-6};
Het^{1} también puede ser un radical de
fórmula
Het^{1} y Het^{2} también se pueden
seleccionar cada uno independientemente del radical de fórmula
R^{13} y R^{14} son alquilo
C_{1-4}.
Según se usa en las definiciones anteriores halo
es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo
C_{1-4} define radicales hidrocarbonados saturados
de cadena lineal o ramificada que tienen entre 1 y 4 átomos de
carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo,
1-metiletilo, 2-metilpropilo y
similares; alquilo C_{1-6} implica que incluye
alquilo C_{1-4} y sus homólogos superiores que
tienen 5 ó 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo,
2-metil-butilo, pentilo, hexilo y
similares; cicloalquilo C_{3-6} es genérico para
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; alquenilo
C_{2-6} define radicales hidrocarbonados
insaturados de cadena lineal o ramificada que tienen entre 2 y 6
átomos de carbono, tales como etenilo, propenilo, butenilo,
pentenilo o hexenilo; alcanodiilo C_{1-12} define
radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada bivalentes
que contienen entre 1 y 12 carbonos tales como, por ejemplo,
1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo,
1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo,
1,6-hexanodiilo, 1,7-heptanodiilo,
1,8-octanodiilo, 1,9-nonanodiilo,
1,10-decanodiilo,
1,11-undecanodiilo,
1,12-dodecanodiilo y sus isómeros ramificados.
Alcanodiilo C_{1-6} se define de una manera
análoga al alcanodiilo C_{1-12}.
El radical -OR^{4} está situado preferentemente
en la posición 3 ó 4 del resto piperidina.
El término "formas estereoquímicamente
isoméricas" como se usa de aquí en lo sucesivo define todas las
posibles formas isoméricas que pueden poseer los compuestos de
fórmula (I). A menos que se mencione o se indique otra cosa, la
nomenclatura química de los compuestos denota la mezcla de todas las
posibles formas estereoquímicamente isoméricas, dichas mezclas que
contienen todos los diasterómeros y enantiómeros de la estructura
molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos
pueden tener la configuración R- o S-; los sustituyentes en los
radicales saturados (parcialmente) bivalentes cíclicos pueden tener
cualquiera de las dos configuraciones cis- o trans-.
Los compuestos que incluyen dobles enlaces pueden tener
estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Las formas
estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I)
obviamente está previsto que estén incluidas dentro del alcance de
esta invención.
El término profármaco como se usa lo largo de
este texto significa los derivados farmacológicamente aceptables,
por ejemplo ésteres y amidas, tales que el producto resultante de
la biotransformación del derivado es el fármaco activo como se
define de los compuestos de fórmula (I). La referencia de Goodman y
Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8ª Ed.,
McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of
Drugs", págs. 13-15) que describe los profármacos
de manera general, se incorpora por la presente.
Se supone que las sales de adición de ácido o de
base farmacéuticamente aceptables, según se ha mencionado
anteriormente, comprenden las formas salinas de adición de ácido o
de base terapéuticamente activas no tóxicas que son capaces de
formar los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente
tratando la forma básica con el ácido apropiado. Los ácidos
apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como
ácidos hidrohálicos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico,
sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos
orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico,
hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico),
malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico) maléico,
fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico,
ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos
similares.
Inversamente dichas formas salinas se pueden
convertir por tratamiento con una base apropiada a la forma base
libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un
protón ácido también se pueden convertir en sus formas salinas no
tóxicas de adición de metal o de amina por tratamiento con bases
orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas salinas básicas
apropiadas comprenden, por ejemplo, sales de amonio, sales de
metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo sales de litio,
sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases
orgánicas, por ejemplo sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo,
arginina, lisina y similares.
El término sal de adición como se usa
anteriormente también comprende los solvatos que son capaces de
formar los compuestos de fórmula (I), así como sus sales. Tales
solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también
pueden existir en sus formas tautoméricas. Aunque tales formas no
se indican explícitamente en la fórmula anterior se pretende que
estén incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por
ejemplo, cuando se sustituye un anillo heterocíclico aromático con
hidroxi la forma ceto puede ser el tautómero presente
principalmente.
Se supone que las formas N-óxido de los
compuestos de fórmula (I), que se pueden preparar de maneras
conocidas en la técnica, comprenden aquellos compuestos de fórmula
(I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan al
N-óxido. Particularmente están contemplados aquellos N-óxidos en los
que se N-oxida el nitrógeno de la piperidina.
Un primer grupo de compuestos interesantes son
los compuestos de fórmula (I), sus formas estereoquímicamente
isoméricas, sus formas N-óxido, o sus sales de adición de ácido o
de base farmacéuticamente aceptables, en los que:
-R^{1}-R^{2}- es un radical
bivalente de fórmula
- -O-CH_{2}-O- (a-1),
- -O-CH_{2}-CH_{2}- (a-2),
- -O-CH_{2}-CH_{2}-O- (a-3),
- -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (a-4),
- -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O- (a-5),
- -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (a-6),
- -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O- (a-7),
- -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (a-8),
en la que en dichos radicales
bivalentes opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno sobre el
mismo o sobre un átomo de carbono diferente se pueden reemplazar
por alquilo C_{1-6} o
hidroxi,
R^{3} es hidrógeno o halo;
R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
L es cicloalquilo C_{3-6},
oxocicloalquilo C_{5-6}, o alquenilo
C_{2-6}, o L es un radical de fórmula
- -Alq-R^{6} (b-1),
- -Alq-X-R^{7} (b-2),
- -Alq-Y-C(=O)-R^{9} (b-3), o
- -Alq-Y-C(=O)-NR^{11}R^{12} (b-4),
en las que cada Alq es alcanodiilo
C_{1-12};
y
R^{6} es hidrógeno, hidroxi, ciano, amino,
alquilsulfonilamino C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, oxocicloalquilo
C_{5-6}, arilo o Het^{1};
R^{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, arilo o Het^{2};
X es O, S, SO_{2} o NR^{8}; siendo dicho
R^{8} hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{9} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
alquiloxi C_{1-6}, hidroxi o arilo;
Y es un enlace directo, o NR^{10}, siendo
R^{10} hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{11} y R^{12} son cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, o R^{11} y R^{12}
combinados con el átomo de nitrógeno que portan R^{11} y R^{12}
pueden formar un anillo pirrolidinilo o piperidinilo, estando ambos
opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-6},
amino o mono o di(alquil
C_{1-6})amino; o dichos R^{11} y
R^{12} combinados con el átomo de nitrógeno que portan R^{11} y
R^{12} pueden formar un radical piperacinilo o
4-morfolinilo, estando ambos opcionalmente
sustituidos con alquilo C_{1-6}; y
cada arilo representa fenilo no sustituido o
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado
independientemente entre halo, hidroxi, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
amino-sulfonilo, carbonilalquilo
C_{1-6}, nitro, trifluorometilo, amino o
aminocarbonilo; y
Het^{1} y Het^{2} se seleccionan cada uno
independientemente entre furano; furano sustituido con alquilo
C_{1-6} o halo; tetrahidrofurano;
tetrahidrofurano sustituido con alquilo C_{1-6};
dioxolano; dioxolano sustituido con alquilo
C_{1-6}; dioxano; dioxano sustituido con alquilo
C_{1-6}; tetrahidropirano; tetrahidropirano
sustituido con alquilo C_{1-6}; pirrolidinilo;
pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno
seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, ciano, o
alquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo
sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado
independientemente entre halo, hidroxi, ciano, o alquilo
C_{1-6}; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con
uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente
entre halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-6},
alquiloxi C_{1-6}, amino y mono- y
di(alquil C_{1-6})amino;
piridacinilo; piridacinilo sustituido con uno o dos sustituyentes
cada uno seleccionado independientemente entre hidroxi, alquiloxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6} o
halo; piracinilo; piracinilo sustituido con uno o dos sustituyentes
cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, ciano,
alquilo C_{1-6}, alquiloxi
C_{1-6}, amino y mono- y di(alquil
C_{1-6})amino y carbonilalquiloxi
C_{1-6};
Het^{1} también puede ser un radical de
fórmula
Het^{1} y Het^{2} también se pueden
seleccionar cada uno independientemente entre los radicales de
fórmula
R^{13} y R^{14} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-4}.
Otro grupo de compuestos interesantes consiste en
aquellos compuestos de fórmula (I) en la que se aplica una o más de
las siguientes restricciones:
- a)
- -R^{1}-R^{2}- es un radical de fórmula (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), o (a-7), en las que opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno están sustituidos con alquilo C_{1-4};
- b)
- R^{3} es flúor, cloro o bromo; en particular cloro;
- c)
- R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo, y el radical -OR^{4} está situado en la posición 3 ó 4 del anillo piperidina; o
- d)
- R^{5} es hidrógeno.
Compuestos más interesantes son aquellos
compuestos de fórmula (I) en la que el radical bivalente
-R^{1}-R^{2}- es de fórmula
(a-2) o (a-4), en los que en dichos
radicales bivalentes opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno
sobre el mismo o sobre un átomo de carbono diferente se pueden
reemplazar por metilo.
Otros compuestos más interesantes son aquellos
compuestos de fórmula (I) en la que el radical bivalente
-R^{1}-R^{2}- es de fórmula
(a-3), (a-5), o
(a-7), en los que en dichos radicales bivalentes
opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno sobre el mismo o sobre
un átomo de carbono diferente se pueden reemplazar por metilo.
Compuestos más interesantes adicionales son
aquellos compuestos interesantes de fórmula (I) en la que R^{4}
es hidrógeno o metilo.
Compuestos especiales son aquellos compuestos de
fórmula (I) en la que el radical L es de fórmula
-Alq-R^{6} (b-1), en la que
R^{6} es hidrógeno, ciano o Het^{1} y Het^{1} es furano;
furano sustituido con alquilo C_{1-6} o halo;
tetrahidrofurano; tetrahidrofurano sustituido con alquilo
C_{1-6}; dioxolano; dioxolano sustituido con
alquilo C_{1-6}; dioxano; dioxano sustituido con
alquilo C_{1-6}; tetrahidropirano;
tetrahidropirano sustituido con alquilo
C_{1-6}.
Otros compuestos especiales son aquellos
compuestos de fórmula (I) en la que el radical L es de fórmula
-Alq-X-R^{7}
(b-2), en la que X es O y R^{7} es hidrógeno,
alquilo C_{1-6} o hidroxialquilo
C_{1-4}.
Todavía otros compuestos especiales son aquellos
compuestos de fórmula (I) en la que el radical L es de fórmula
-Alq-Y-C(=O)-R^{9}
(b-3), en la que Y es un enlace directo y R^{9}
es alquilo C_{1-6}, alquiloxi
C_{1-6}, o hidroxi.
Compuestos particulares son aquellos compuestos
más interesantes en los que el radical -OR^{4}, que
preferentemente representa hidroxi, está situado en la posición 3
del resto piperidina que tiene configuración trans, es decir
el radical -OR^{4} está en posición trans en relación al
metileno sobre el resto piperidina.
Otros compuestos particulares son aquellos
compuestos más interesantes en los que el radical -OR^{4} está
situado en la posición 4 del resto piperidina.
Compuestos preferidos son aquellos compuestos de
fórmula (I) en los que el radical bivalente
-R^{1}-R^{2}- es un radical de fórmula
(a-3) o (a-5), el radical -OR^{4}
está situado en la posición 3 del resto piperidina que tiene
configuración trans, y L es de fórmula
-Alq-Y-C(=O)-R^{9}
(b-3), en la que Y es un enlace directo y R^{9}
es alquiloxi C_{1-6} o hidroxi.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar de manera general mediante N-alquilación de un
intermedio de fórmula (III) con un intermedio de fórmula (II), en
la que W es un grupo saliente apropiado, tal como, por ejemplo,
halo, por ejemplo flúor, cloro, bromo, yodo, o en algunos casos W
también puede ser un grupo sulfoniloxi, por ejemplo
metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y
grupos salientes reactivos similares. La reacción se puede realizar
en un disolvente de reacción inerte tal como, por ejemplo,
acetonitrilo, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal
como, por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico o
trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de la
reacción. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una
temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I)
también se pueden preparar mediante N-alquilación reductora
de un intermedio de fórmula (III) con un intermedio de fórmula L'=O
(IV), en la que L'=O representa un derivado de fórmula
L-H en la que dos átomos de hidrógeno geminales se
sustituyen por oxígeno, siguiendo los procedimientos de
N-alquilación reductora conocidos en la técnica.
Dicha N-alquilación reductora se puede
realizar en un disolvente de reacción inerte tal como, por ejemplo,
diclorometano, etanol, tolueno o una mezcla de los mismos, y en
presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, un
borohidruro, por ejemplo borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico
o triacetoxiborohidruro. También puede ser conveniente usar
hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador
adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbono o platino
sobre carbono. En el caso de que se use hidrógeno como agente
reductor, puede ser ventajoso añadir un agente deshidratante a la
mezcla de reacción tal como, por ejemplo, terc-butóxido de
aluminio. Para prevenir la hidrogenación adicional no deseada de
ciertos grupos funcionales en los reactivos y en los productos de
reacción, también puede ser ventajoso añadir un catalizador
envenenado apropiado a la mezcla de reacción, por ejemplo tiofeno o
quinolina-azufre. Para aumentar la velocidad de la
reacción, la temperatura se puede elevar en un intervalo entre
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de
reacción y opcionalmente se puede incrementar la presión de
hidrógeno gaseoso.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (V) con un derivado
ácido carboxílico de fórmula (VI) o uno de sus derivados
funcionales reactivos, tal como, por ejemplo, derivados carbonil
imidazol o anhídridos mixtos. Dicha formación del enlace amida se
puede realizar agitando los reactivos en un disolvente apropiado,
opcionalmente en presencia de una base, tal como imidazolida sódica
o trietilamina.
Además, los compuestos de fórmula (I) se pueden
preparar mediante carbonilación de un intermedio de fórmula (VII),
en la que X es bromo o yodo, en presencia de un intermedio de
fórmula (V).
Dicha reacción de carbonilación se puede llevar a
cabo en un disolvente de reacción inerte tal como, por ejemplo,
acetonitrilo o tetrahidrofurano, en presencia de un catalizador
adecuado y de una base adecuada tal como una amina terciaria, por
ejemplo trietilamina, y a una temperatura en el intervalo entre
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de
reacción. Los catalizadores adecuados son, por ejemplo, complejos
de (trifenilfosfina) de paladio. El monóxido de carbono se
administra a presión atmosférica o a una presión incrementada. En el
capítulo 8 de "Palladium reagents in organic syntheses",
Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990, de Richard F. Heck, y
las referencias allí citadas, se describen reacciones de
carbonilación análogas.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
adicionalmente convirtiendo los compuestos de fórmula (I) entre sí
según el grupo de reacciones de transformación conocidas en la
técnica. Por ejemplo, en los compuestos de fórmula (I) en la que L
es un radical de fórmula -Alq-R^{6} y R^{6} es
ciano, dicho ciano se puede convertir en amino usando procedimientos
de hidrogenación conocidos en la técnica tales como, por ejemplo,
hidrogenación usando níquel Raney como catalizador.
Los materiales de partida y algunos de los
intermedios son compuestos conocidos y están disponibles
comercialmente o se pueden preparar según procedimientos de
reacción convencionales conocidos de manera general en la técnica.
Por ejemplo, se pueden preparar una serie de intermedios de fórmula
(VI) según las metodologías conocidas en la técnica descritas en el
documento EP 0389037.
Un intermedio de fórmula (III) se puede preparar
haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (VIII), en la que PG
representa un grupo protector apropiado, tal como, por ejemplo, un
grupo terc-butoxicarbonilo o bencilo o un grupo
fotoeliminable, con un ácido de fórmula (VI), o uno de sus derivados
funcionales reactivos apropiados, tal como, por ejemplo, derivados
carbonil imidazol, y la desprotección posterior del intermedio así
formado, es decir, la eliminación del PG mediante procedimientos
conocidos en la técnica.
Un intermedio de fórmula (V) se puede preparar
haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (X), con un intermedio
de fórmula (II). Dicho intermedio de fórmula (X) se puede preparar
mediante la desprotección de un intermedio de fórmula (VIII).
En algunos casos, puede ser apropiada proteger la
función amina que porta el radical R^{5} en la secuencia de
reacción descrita anteriormente. Los grupos protectores para
funciones amina son conocidos en la técnica. Estos grupos
protectores a continuación se pueden eliminar en el momento
apropiado durante la síntesis posterior.
Los intermedios de fórmula
(VIII-a), que son intermedios de fórmula (VIII) en
la que PG^{1} es un grupo protector que no se puede eliminar por
hidrogenación tal como, por ejemplo, un terc-butoxicarbonilo,
se pueden preparar según el esquema 1.
Esquema
1
En el esquema 1, un intermedio de fórmula
(XI-a) se convierte a un intermedio de fórmula
(XII), en la que W^{1} es un grupo saliente tal como halo o
sulfoniloxi. Posteriormente, el intermedio (XII) se trata con un
intermedio de fórmula (XIII), en la que PG^{2} es un grupo
protector que se puede eliminar por hidrogenación tal como, por
ejemplo, bencilo. La eliminación del grupo protector PG^{2} del
intermedio (XIV) da intermedios de fórmula
(VIII-a).
\newpage
Los intermedios de fórmula
(VIII-a-1), definidos como
intermedios de fórmula (VIII-a) en la que R^{4}
es metilo, se pueden preparar como se describe en el esquema 2.
Esquema
2
En el esquema 2, un intermedio de fórmula
(XI-a), en la que R^{4a} es hidrógeno, se
convierte a un intermedio de fórmula (XII-1), en la
que W^{2} es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, un
grupo tosilato. Posteriormente, el hidroxi secundario del
intermedio (XII-1), es decir, el resto -OR^{4a},
se convierte a metoxi usando condiciones de metilación adecuadas
tales como, por ejemplo, tratamiento con hidruro sódico en
tetrahidrofurano y la adición de yoduro de metilo. La conversión
del intermedio (XX) al intermedio
(VIII-a-1) se puede hacer usando
procedimientos de reacción conocidos en la técnica.
En un aspecto de la presente invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmula (IX) en la que R^{15} y
R^{16} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno
o un grupo protector PG, y R^{4} y R^{5} son como se ha definido
anteriormente. Grupos protectores PG adecuados son, por ejemplo,
carbonilalquilo C_{1-4}, carbonilalquiloxi
C_{1-4}, trihalometilcarbonilo, difenilmetilo,
trifenilmetilo o arilmetilo, en el que arilo es fenilo
opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados
entre alquiloxi C_{1-4} o halo. Dichos nuevos
compuestos de fórmula (IX) comprenden los intermedios de fórmula
(VIII), (X) y (XIV).
Los intermedios de fórmula
(XI-a), en la que PG^{1} es un grupo protector que
no se puede eliminar por hidrogenación tal como, por ejemplo, un
terc-butoxicarbonilo, se pueden convertir a intermedios de
fórmula (XI-b), en la que PG^{2} es un grupo
protector que se puede eliminar por hidrogenación tal como, por
ejemplo, bencilo, usando una secuencia de reacción de
desprotección-protección apropiada. Inversamente,
los intermedios de fórmula (XI-b) también se pueden
convertir a intermedios de fórmula (XI-a).
Un intermedio de fórmula (XI-b),
en la que el resto -OR^{4} está localizado en la posición 3 del
resto piperidina, R^{4} es un hidrógeno y PG^{2} es un grupo
bencilo, que tiene configuración trans, es conocido de J.
Med. Chem., 16, págs 156-159 (1973). Dicho
artículo también describe un intermedio de fórmula (XIX), en la que
el resto -OR^{4} está localizado en la posición 3 del resto
piperidina y R^{4} es un hidrógeno, que tiene configuración
trans.
Los intermedios de fórmula
(XI-1-a) se definen como intermedios
de fórmula (XI-a) en la que el resto -OR^{4} está
localizado en la posición 3 del resto piperidina.
Los intermedios de fórmula
(XI-1-a) en la que R^{4} es
alquilo C_{1-6} y que tiene configuración
cis se pueden preparar hidrogenando un intermedio de fórmula
(XVI) siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica. El
intermedio (XVI), en la que PG^{1} y PG^{2} son como se ha
definido anteriormente, se pueden preparar haciendo reaccionar una
piperidona protegida de fórmula (XV) con un reactivo de fosfonio de
fórmula
[(aril)_{3}P-CH_{2}-O-PG^{2}]^{+}-haluro^{-},
en condiciones apropiadas para llevar a cabo una reacción de tipo
Wittig. La eliminación posterior del PG^{2} da intermedios de
fórmula (XI-1-a) que tienen
configuración cis.
Se encontró una forma de preparar un intermedio
de fórmula (XI-1-b) que tiene
configuración trans. Dicha nueva preparación parte de un
intermedio de fórmula (XI-1-b) que
tiene configuración cis o de un intermedio de fórmula (XVII)
que tiene configuración cis. En dichos intermedios de fórmula
(XI-1-b) y (XVII) PG^{2} es como
se ha definido anteriormente, R^{4a} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o un grupo protector tal como, por
ejemplo, bencilo, terc-butoxicarbonilo y similares.
Dicha reacción de inversión se lleva a cabo en un
disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, un éter, por ejemplo
tetrahidrofurano en presencia de CuO\cdotCr_{2}O_{3} en
atmósfera de hidrógeno y en presencia de una base apropiada, tal
como, por ejemplo, óxido de calcio.
La presión de hidrógeno y la temperatura de
reacción preferidas dependen del material de partida. Partiendo del
cis-(XI-1-b) la presión de
hidrógeno preferentemente abarca entre 900 y 2000 kPa (medida a
temperatura ambiente) y la temperatura de reacción abarca desde
temperatura ambiente hasta 200ºC, preferentemente la temperatura de
reacción es de 120ºC aproximadamente.
Cuando se parte de cis-(XVII), el
intervalo de presión de hidrógeno preferido está entre 1500 kPa y
2200 kPa, preferentemente entre 1800 kPa y 2000 kPa. La temperatura
de reacción está entre 100ºC y 200ºC, preferentemente a 125ºC
aproximadamente. Aparentemente se alcanza un equilibrio, normalmente
con una relación diasteromérica de 65:35 (trans:cis)
aproximadamente según se determina porcromatografía de gases. No
obstante mediante recristalización es posible purificar el isómero
trans deseado. Un disolvente adecuado para la
recristalización es un éter, por ejemplo diisopropil éter.
El intermedio puro de fórmula
trans-(XI-1-b) que tiene
configuración trans también se puede obtener mediante
técnicas cromatográficas, tales como, por ejemplo, cromatografía
descendente o (H)PLC, partiendo de la mezcla cis/trans del
intermedio (XI-1-b).
Los intermedios de fórmula (XXXV), en la que
PG^{2} es como se ha definido anteriormente y X representa OH,
NH-PG, NH_{2}, se pueden preparar haciendo
reaccionar un intermedio de fórmula (XVIII) con borano o un derivado
borano. El propio borano está disponible comercialmente, por
ejemplo como un complejo borano-tetrahidrofurano.
Los derivados borano, especialmente los derivados borano quirales
también están disponibles comercialmente. La reacción con borano se
realiza en un disolvente de reacción inerte, preferiblemente un
éter, por ejemplo tetrahidrofurano. Mientras se añade el borano o
el derivado borano la mezcla de reacción se mantiene a temperaturas
por debajo de 0ºC, de manera interesante a una temperatura de -30ºC
aproximadamente. Después de laadición del borano o del derivado
borano a la mezcla de reacción la mezcla se deja calentar mientras
se prosigue con la agitación. La mezcla se agita durante varias
horas. Posteriormente, se añade un hidróxido, por ejemplo hidróxido
sódico, así como un peróxido, por ejemplo peróxido de hidrógeno, y
la mezcla de reacción se agita a temperaturas elevadas durante
varias horas. Después de este tratamiento el producto de reacción
se aísla de manera conocida en la técnica.
En algunos casos, puede ser apropiado proteger la
función hidroxi o amina en los intermedios de fórmula (XVIII) en la
secuencia de reacción descrita anteriormente. Los grupos
protectores para funciones hidroxi o amina son conocidos en la
técnica. Estos grupos protectores a continuación se pueden eliminar
en el momento apropiado durante la síntesis posterior.
Los intermedios de fórmula (XVIII) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXI), en la
que PG^{2} es como se ha definido anteriormente y W es un grupo
saliente como se ha definido anteriormente, con un intermedio de
fórmula (XXII), en la que X representa OH, NH_{2}, y la reducción
posterior del intermedio (XXIII) así obtenido con borohidruro
sódico, dando intermedios de fórmula (XVIII).
Dicho procedimiento de reacción también se puede
usar para preparar intermedios de fórmula (V). Por consiguiente, un
intermedio de fórmula (II) se hace reaccionar con intermedio de
fórmula (XXII) y el intermedio de fórmula (XXIV) así obtenido se
reduce a un intermedio de fórmula (XXV) usando borohidruro sódico.
Posteriormente, los intermedios de fórmula (XXV) se convierten a
intermedios de fórmula (XXVI) usando el procedimiento de reacción
descrito anteriormente para la conversión de intermedios (XVIII) a
intermedios de fórmula trans-(XI-b).
En algunos casos, puede ser apropiado proteger el
radical X, es decir la función hidroxi o amina, en los intermedios
de fórmula (XVII), (XXIV), (XXV) o (XXVI) en la secuencia de
reacción descrita anteriormente. Los grupos protectores para las
funciones hidroxi o amina son conocidos en la técnica. Estos grupos
protectores a continuación se pueden eliminar en el momento
apropiado durante la síntesis posterior.
Los intermedios de fórmula (XXVI) se pueden
convertir a intermedios de fórmula (V) que tienen configuración
trans, usando un procedimiento de reacción como se ha
descrito anteriormente en el esquema 1 o esquema 2.
Los intermedios de fórmula
(VIII-a) se definen como intermedios de fórmula
(VIII) en la que el resto -OR^{4} está localizado en la posición 4
del resto piperidina y R^{4} es hidrógeno.
Dichos intermedios de fórmula
(VIII-a) se pueden preparar haciendo reaccionar un
intermedio de fórmula (XXVII) con nitrometano en condiciones de
reacción adecuadas, tal como, por ejemplo, metóxido sódico en
metanol, y convirtiendo posteriormente el grupo nitro en un grupo
amina, dando así los intermedios de fórmula
(VIII-a).
Los intermedios de fórmula (V-a),
definidos como intermedios de fórmula (V) en la que R^{5} es
hidrógeno y -OR^{4} es un grupo OH situado en la posición 3 del
resto piperidina que tiene una configuración trans, se pueden
preparar como sigue:
Un intermedio de fórmula (II) se hace reaccionar
con un intermedio de fórmula (XXIX), en la que PG^{3} es un grupo
protector adecuado tal como p-toluensulfonilo, y el
intermedio de fórmula (XXX) así obtenido se reduce a un intermedio
de fórmula (XXXI) usando borohidruro sódico. Posteriormente, los
intermedios de fórmula (XXXI) se convierten a los intermedios de
fórmula (XXXII) usando el procedimiento de reacción descrito
anteriormente para la conversión de intermedios (XVIII) a
intermedios de fórmula trans-(XI-b).
Posteriormente, la eliminación del grupo protector PG^{3} de los
intermedios (XXXII) da los intermedios de fórmula
(V-a).
Los intermedios de fórmula (V-b),
definidos como intermedios de fórmula (V) en la que R^{5} es
hidrógeno y el resto -OR^{4} está situado en la posición 3 del
resto piperidina que tiene una configuración trans, se pueden
preparar haciendo reaccionar intermedios de fórmula (XXXIII) con
cianuro de litio y la posterior reducción de los intermedios de
fórmula (XXXIV). Cuando la conversión de los intermedios (XXXIII) a
los intermedios (XXXIV) se lleva a cabo en presencia de un agente
alquilante adecuado tal como, por ejemplo, sulfato de dimetilo o
sulfato de dietilo, (véase, por ejemplo, el Ejemplo A.10.a) el
radical -OR^{4} se convierte de un grupo hidroxi a un grupo
alquiloxi. En ausencia de un agente alquilante adecuado, el resto
-OR^{4} representa un grupo hidroxi. La conversión de intermedios
(XXXIV) a intermedios (V-b) se puede hacer usando
procedimientos conocidos en la técnica para convertir un grupo ciano
en un grupo amino (véase, por ejemplo, el Ejemplo A.10.b).
La reacción descrita anteriormente también se
puede usar para preparar intermedios en los que el radical L se
sustituye por un grupo protector adecuado.
Los compuestos de fórmula (I), las formas
N-óxido, los profármacos de los mismos, las formas esteroisoméricas
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, poseen
propiedades gastrointestinales favorables.
La mayoría de los intermedios de fórmula (III)
han demostrado que tienen actividad análoga a los compuestos finales
de fórmula (I).
Las propiedades gastrointestinales favorables de
los compuestos de la presente invención se demuestran por su
actividad antagonista del 5HT_{4} como se describe en el Ejemplo
C.1. El efecto sobre la distensión gástrica de los presentes
compuestos antagonistas del 5HT_{4} se puede demostrar en un
experimento en el que se daña, o se reduce, la distensión gástrica;
mediante un pretratamiento con un inhibidor del transportador
5-HT(por ejemplo fluvoxamina) y a
continuación normalizado mediante la administración de un compuesto
antagonista del 5HT_{4} de la presente invención. Este
experimento in vivo se describe ampliamente en el documento
WO 97/29739 en las páginas 8 a 10.
En vista de las propiedades gastrointestinales
favorables de los compuestos de la presente invención, los
compuestos objeto se pueden utilizar de manera general en el
tratamiento o profilaxis de dolencias gastrointestinales tales como
hipermotilidad, síndrome de intestino irritable (IBS), IBS con
predominancia de estreñimiento o diarrea, IBS con predominancia de
dolor o sin dolor, hipersensibilidad del intestino, y la reducción
del dolor asociado a la hipersensibilidad y/o hiperactividad
gastrointestinal.
También se cree que los compuestos de fórmula (I)
son útiles en la prevención o profilaxis de la dispepsia. Los
síntomas dispépticos son, por ejemplo, presión epigástrica, falta
de apetito, sensación de hartazgo, saciedad prematura, náuseas,
vómitos, hinchazón y eructación gaseosa.
En vista de la utilidad de los compuestos de
fórmula (I), se entiende que la presente invención también
proporcione un procedimiento para tratar animales de sangre
caliente, incluyendo humanos, (generalmente denominados pacientes en
el presente documento) que sufren de dolencias gastrointestinales
tales como síndrome del intestino irritable (IBS). Por consiguiente
se proporciona un procedimiento de tratamiento para aliviar a
pacientes que sufren de dolencias tales como hipermotilidad,
síndrome del intestino irritable (IBS), IBS con predominancia de
estreñimiento o diarrea, IBS con predominancia de dolor o sin
dolor, hipersensibilidad del intestino, y la reducción del dolor
asociado a la hipersensibilidad y/o hiperactividad
gastrointestinal.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser
de uso potencial en otros trastornos gastrointestinales, tales como
aquellos asociados a la motilidad del intestino superior. En
particular, son de uso potencial en el tratamiento de síntomas
gástricos de la enfermedad de reflujo gastroesofágico, tales como
acidez (incluyendo acidez episódica, acidez nocturna y acidez
inducida por alimentos).
Por tanto, la presente invención proporciona
compuestos de fórmula (I) para su uso como medicamentos, y en
particular el uso de los compuestos de fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolencias
gastrointestinales tales como hipermotilidad, síndrome del intestino
irritable (IBS), IBS con predominancia de estreñimiento o diarrea,
IBS con predominancia de dolor o sin dolor, hipersensibilidad del
intestino, y la reducción del dolor asociado a la hipersensibilidad
y/o hiperactividad gastrointestinal. Están contemplados ambos
tratamientos profilácticos y terapéuticos.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, en
forma de sal de adición de ácido o de base, como principio activo
se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, el cual puede tomar una amplia variedad de formas
dependiendo de la forma de preparación deseada para su
administración. Estas composiciones farmacéuticas están de manera
deseable en formas de dosificación unitaria adecuadas,
preferentemente para la administración oral, rectal o mediante
inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las
composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear
cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por
ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, en el caso
de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes,
elixires y disoluciones; o vehículos sólidos tales como féculas,
azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y
similares, en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas
representan la forma unidad de dosificación oral más ventajosa, en
cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólido.
Para composiciones parenterales, el vehículo normalmente
comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden
incluir otros principios, por ejemplo para ayudar a su solubilidad.
Se pueden preparar disoluciones inyectables, por ejemplo en las que
el vehículo comprende una disolución salina, una disolución de
glucosa o una mezcla de disolución salina y glucosa. También se
pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden
emplear vehículos líquidos apropiados, agentes suspensores y
similares. En las composiciones adecuadas para la administración
percutánea, el vehículo opcionalmente comprende un agente
potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado,
opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier
naturaleza en menores proporciones, cuyos aditivos no provocan un
efecto deletéreo importante sobre la piel. Dichos aditivos pueden
facilitar la administración a través de la piel y/o pueden ser
útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas
composiciones se pueden administrar de diversas formas, por ejemplo
como un parche transdérmico, como un aplicador líquido, como un
ungüento. Las sales de adición ácida de (I) obviamente son más
adecuadas en la preparación de composiciones acuosas debido a su
solubilidad en agua incrementada sobre la forma básica
correspondiente.
correspondiente.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en formas
unidad de dosificación por la facilidad de la administración y la
uniformidad de la dosificación. La forma unidad de dosificación
como se usa en la solicitud y en las reivindicaciones del presente
documento se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como
dosificaciones unitarias, cada unidad que contiene una cantidad
predeterminada del principio activo calculado para producir el
efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo
farmacéutico necesario. Ejemplos de tales formas unidad de
dosificación son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o
recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, obleas,
suspensiones o disoluciones inyectables, cucharaditas, cucharadas y
similares, y sus múltiples formas separadas.
Para la administración por vía oral, las
composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de formas de
dosificación sólidas, por ejemplo comprimidos (ambas formas
masticables y solamente tragables), cápsulas o cápsulas de
gelatina, preparadas por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por
ejemplo fécula de maíz pregelatinizada, polivinilpirrolidona o
hidroxipropilmetilcelulosa); agentes de relleno (por ejemplo
lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes
(por ejemplo estearato de magnesio talco o sílice); disgregantes
(por ejemplo fécula de patata o glicolato de fécula sódico); o
agentes humectantes (por ejemplo laurilsulfato sódico). Los
comprimidos se pueden recubrir mediante procedimientos muy
conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para la administración
por vía oral pueden tener forma de, por ejemplo, disoluciones,
jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco
para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de
su uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios
convencionales, opcionalmente con aditivos farmacéuticamente
aceptables tales como agentes suspensores (por ejemplo jarabe de
sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o grasas
comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo
lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo aceite
de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes
(por ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido
sórbico).
Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables
comprenden preferentemente al menos un edulcorante intenso tal como
sacarina, sacarina de sodio o de calcio, aspartamo, acesulfamo
potásico, ciclamato sódico, alitamo, un edulcorante dihidrocalcona,
monelina, esteviosida o sucralosa
(4,1',6'-tricloro-4,1',6'-trideoxigalactosacarosa),
preferentemente sacarina, sacarina de sodio o de calcio, y
opcionalmente un edulcorante a granel tal como sorbitol, manitol,
fructosa, sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, jarabe de glucosa
hidrogenada, xilitol, caramelo o miel.
Los edulcorantes intensos se emplean
convenientemente en bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso
de sacarina de sodio, la concentración puede abarcar entre el 0,04%
y el 0,1% (p/v) en relación al volumen total de la formulación
final, y preferentemente es del 0,06% aproximadamente en las
formulaciones de baja dosificación y del 0,08% aproximadamente en
las de dosificación elevada. Los edulcorantes a granel se pueden
usar eficazmente en cantidades mayores que abarcan entre el 10%
aproximadamente y el 35% aproximadamente, preferentemente entre el
10% y el 15% aproximadamente (p/v).
Los sabores farmacéuticamente aceptables que
pueden enmascarar los principios con sabor amargo en las
formulaciones de baja dosificación preferentemente son sabores a
frutas tales como sabor a cereza, frambuesa, grosella negra o fresa.
Una combinación de dos sabores puede dar muy buenos resultados. En
las formulaciones de dosificaciones elevadas pueden ser necesarios
sabores más fuertes tales como sabor Caramel Chocolate, sabor Mint
Cool, sabor Fantasy y sabores fuertes similares farmacéuticamente
aceptables. Cada sabor puede estar presente en la composición final
en una concentración en el intervalo entre el 0,05% y el 1% (p/v).
Las combinaciones de dichos sabores fuertes se usan de manera
ventajosa. Preferentemente se usa un sabor que no experimente
ningún cambio o pérdida de sabor y color en las condiciones ácidas
de la formulación.
Las formulaciones de la presente invención
opcionalmente pueden incluir un anti-flatulento,
tal como simeticona,
alfa-D-galactosidasa y
similares.
Los compuestos de la invención también se pueden
formular como preparaciones depósito. Tales formulaciones de acción
prolongada se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo
subcutánea o intramuscularmente) o mediante inyección
intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular
con materiales hidrófobos o poliméricos adecuados (por ejemplo como
una emulsión en un aceite aceptable) o con resinas de intercambio
iónico, o como derivados solubles en pequeñas cantidades, por
ejemplo como una sal soluble en pequeñas cantidades.
Los compuestos de la invención se pueden formular
para la administración parenteral mediante inyección,
convenientemente inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea,
por ejemplo mediante inyección en bolo o infusión intravenosa
continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en
formas de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas, o en
contenedores multidosis, con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tener formas tales como suspensiones,
disoluciones o emulsiones en vehículos acuosos u oleosos, y pueden
contener agentes formuladores tales como agentes isotonizantes,
agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo
para su reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua
exenta de pirógeno estéril antes de su uso.
Los compuestos de la invención también se pueden
formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas
de retención, por ejemplo que contienen bases supositorias
convencionales tales como manteca de coco y otros glicéridos.
Para la administración por vía intranasal los
compuestos de la invención se pueden usar, por ejemplo, como un
pulverizador líquido, como un polvo o en forma de gotas.
En general está contemplado que una cantidad
terapéuticamente eficaz estará entre 0,001 mg/kg aproximadamente y
2 mg/kg de peso corporal aproximadamente, preferentemente entre
0,02 mg/kg aproximadamente y 0,5 mg/kg de peso corporal
aproximadamente. Un procedimiento de tratamiento también puede
incluir la administración del principio activo en un régimen de
entre dos o cuatro ingestas por día.
En los procedimientos descritos a continuación se
usan las siguientes abreviaturas: "ACN" se adopta para
acetonitrilo; "THF", que se adopta para tetrahidrofurano;
"DCM" se adopta para diclorometano; "DIPE" se adopta para
éter diisopropílico; "EtOAc" se adopta para acetato de etilo;
"NH_{4}OAc" se adopta para acetato de amonio; "HOAc" se
adopta para ácido acético; "MIK" se adopta para
metilisobutilcetona.
Para algunos compuestos químicos se usa la
fórmula química, por ejemplo NaOH para hidróxido sódico,
Na_{2}CO_{3} para carbonato sódico, K_{2}CO_{3} para
carbonato potásico, H_{2} para hidrógeno gaseoso, MgSO_{4} para
sulfato de magnesio, CuO\cdotCr_{2}O_{3} para cromita de
cobre, N_{2} para nitrógeno gaseoso, CH_{2}Cl_{2} para
diclorometano, CH_{3}OH para metanol, NH_{3} para amoniaco, HCl
para ácido clorhídrico, NaH para hidruro sódico, CaCO_{3} para
carbonato cálcico, CO para monóxido de carbono y KOH para hidróxido
potásico.
Ejemplo
A.1
a) Una disolución de
4-piridinmetanol (1,84 mol) en ACN (1000 ml) se
añadió a una disolución de cloruro de bencilo (2,2 mol) en ACN (1000
ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas,
se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se
suspendió en dietiléter, se filtró y se secó, dando cloruro de
1-(fenilmetil)-4-(hidroximetil)-piridinilo
(411 g, 97%).
b) El cloruro de
1-(fenilmetil)-4-(hidroximetil)-piridinilo
(0,87 mol) se disolvió en metanol (2200 ml) y se enfrió a
-20ºC. Se añadió borohidruro sódico (1,75 mol) de forma fraccionada en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se añadió agua gota a gota (200 ml). La mezcla de reacción se evaporó parcialmente, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente: DCM), dando 155 g de 1,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)-4-piridinmetanol.
-20ºC. Se añadió borohidruro sódico (1,75 mol) de forma fraccionada en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se añadió agua gota a gota (200 ml). La mezcla de reacción se evaporó parcialmente, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente: DCM), dando 155 g de 1,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)-4-piridinmetanol.
Ejemplo
A.2
a) Una disolución de
1,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)-4-piridinmetanol
(0,5 mol) en THF (1000 ml) se enfrió a -30ºC y se añadió gota a
gota en atmósfera de nitrógeno a una disolución de borano en THF (1
M, 1000 ml) mientras la mezcla de reacción se mantenía a una
temperatura entre -20ºC y -30ºC. Después de la adición, la mezcla
de reacción se agitó durante 4 horas, se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla de reacción se enfrió a -10ºC y se añadió agua
gota a gota (25 ml). A continuación, simultáneamente, se añadió
gota a gota NaOH (3 M en agua, 70 ml) y peróxido de hidrógeno
(disolución al 30% en agua, 63,3 ml) mientras la mezcla de reacción
se mantenía a una temperatura de -10ºC. De nuevo se añadió NaOH (50%
en agua, 140 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante
4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado
se evaporó. El precipitado resultante se disolvió en agua (500 ml) y
se saturó con K_{2}CO_{3}. El producto se extrajo con DCM. La
disolución resultante se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El
residuo se cristalizó en DIPE/CH_{3}CN. Después de varias
cristalizaciones se obtuvo
(\pm)-trans-1-(fenilmetil)-3-hidroxi-4-piridinmetanol
(rendimiento: 50,1%).
b) Se hidrogenó una mezcla de
(\pm)-trans-1-(fenilmetil)-3-hidroxi-4-piridinmetanol
(17,8 g, 0,085 mol) (ya descrito en J. Med Chem., 16, págs.
156-159 (1973)) en metanol (250 ml), a 50ºC, con
paladio sobre carbono activado (10%, 2 g) como catalizador. Después
del consumo de H_{2} (1 equivalente), el catalizador se filtró y
el filtrado se evaporó, dando 12 g de
(\pm)-trans-3-hidroxi-4-piridinmetanol
(intermedio 1-a)(usado en la siguiente etapa de
reacción sin purificación adicional). Se conoce el isómero
cis correspondiente de J. Org. Chem., 34, págs.
3674-3676 (1969).
c) Una mezcla del intermedio
(1-a) (0,086 mol) en DCM (250 ml) se agitó a
temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una disolución de
dicarbonato de di-terc-butilo (anhídrido BOC) (0,086 mol) en
DCM (50 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a
temperatura ambiente. Precipitó un aceite. Se añadió metanol (60
ml) y la disolución de reacción resultante se agitó durante 60 min
a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. El residuo se
cristalizó en DIPE. El precipitado se filtró y se secó, dando 13,7 g
(68,8%) de
(trans)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (intermedio
1-b).
d) El intermedio (1-b) (0,087
mol) se disolvió en cloroformo (400 ml) y piridina (7,51 ml). La
disolución se enfrió a 0ºC. Se añadió de forma fraccionada cloruro
de 4-metil-bencenosulfonilo (0,091
mol) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó y se
calentó a reflujo durante 16 horas. Se añadió más cloruro de
4-metil-bencenosulfonilo (1,7 g) y
piridina (1,4 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó y se
calentó a reflujo durante 6 horas, a continuación se enfrió, se
lavó con ácido cítrico (10% en H_{2}O p/p), se lavó con salmuera,
se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía súbita en columna en gel de sílice
(eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y el
disolvente se evaporó, dando 9 g de (intermedio
1-c) como un aceite incoloro. El intermedio
(1-c) (0,13 mol) se separó en sus enantiómeros
mediante cromatografía quiral en columna en una columna de
compresión axial dinámica con Chiralcel AD (20 \mum, 100
\ring{A}, código 061347) (temperatura ambiente, diámetro de la
columna: 11 cm; eluyente: hexano/etanol 80/20; 50 g de producto en
5 litros de eluyente). Se recogieron dos grupos de fracciones y se
evaporaron sus disolventes, dando 26,2 g de una primera fracción de
elución (I) y 26 g de una segunda fracción de elución (II). La
fracción (I) se cristalizó en DIPE, se filtró y se secó, dando 12,5
g de
(trans)-3-hidroxi-4-[[(4-metilfenil)sulfonil]oximetil]-1-
piperidincarboxilato de
(+)-1,1-dimetiletilo [intermedio
(1-c-I);
[\alpha]_{D}^{20} = +13,99º (c = 27,87 mg/5 ml en
CH_{3}OH)].
La fracción (II) se cristalizó en DIPE, se filtró
y se secó, dando 15 g de
(trans)-3-hidroxi-4-[[(4-metilfenil)sulfonil]oximetil]-1-
piperidincarboxilato de
(-)-1,1-dimetiletilo [intermedio
(1-c-II);
[\alpha]_{D}^{20} = -38,46º (c = 25,35 mg/5 ml en
CH_{3}OH)].
e) Se agitó una mezcla del intermedio
(1-c) (0,023 mol) y bencilamina (0,084 mol) en THF
(100 ml) durante 16 horas a 125ºC (autoclave). La mezcla de
reacción se enfrió. El disolvente se evaporó. El residuo se repartió
entre DCM y una disolución acuosa de K_{2}CO_{3}. La fase
orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó,
dando 15,4 g de
(trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo [intermedio
(1-d)].
f) Se hidrogenó una mezcla del intermedio
(1-d) (un máximo de 0,023 mol de residuo en bruto)
en metanol (100 ml) con paladio sobre carbono (10%, 1 g) como
catalizador. Después del consumo de H_{2} (1 equivalente), el
catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se
solidificó en DIPE + ACN, se filtró y se secó (sobre vacío, 40ºC),
dando 4 g (76%) de
(trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo [intermedio
(1-e), p.f. 178ºC].
De una manera análoga, pero partiendo de
cis-3-hidroxi-piperidinmetanol
(descrito en J. Org. Chem., 34, págs.
3674-3676 (1969)), se preparó
(cis)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo [intermedio
(1-f)].
Ejemplo
A.3
Una disolución de ácido
5-cloro-2,3-dihidro-7-
benzofurancarboxílico (0,14 mol) en cloroformo (500 ml) se enfrió a
< 10ºC y se añadió trietilamina (0,14 mol). A continuación, se
añadió cloruro de etoxicarbonilo (0,14 mol) a < 10ºC. La mezcla
se agitó durante 45 minutos a < 10ºC, dando la mezcla (A). El
intermedio (1-f) (0,14 mol) se agitó en cloroformo
(250 ml), dando la mezcla (B). La mezcla (A) se añadió a la mezcla
(B) a < 10ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos,
se lavó con NaOH al 5%, con agua, a continuación se secó, se filtró
y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en ACN, a
continuación se enfrió a 0ºC y el precipitado resultante se filtró y
se secó, dando 26 g de
(cis)-4-[[[(5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofuranil)carbonil]amino]metil]-3-
hidroxi-1-piperidincarboxilato de
(\pm)-1,1-dimetiletilo (intermedio
2).
Ejemplo
A.4
Una mezcla del intermedio (2) (0,068 mol) en una
mezcla de HCl/2-propanol (80 ml) y
2-propanol (800 ml) se agitó y se calentó a reflujo
durante 45 minutos, a continuación se enfrió y el disolvente se
evaporó. El residuo se cristalizó en una mezcla de
2-propanol y agua, a continuación se enfrió a 0ºC y
el precipitado se filtró y se secó, dando 16 g (76%) de
monoclorhidrato de
(\pm)-(cis)-5-cloro-2,3-dihidro-N-[(3-hidroxi-4-piperidinil)metil]-7-
benzofuran-carboxamida (intermedio
3-a, p.f. 230ºC).
Ejemplo
A.5
Una mezcla de
4-[[[(7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-
il)carbonil]amino]metil]-3-metoxi-1-piperidincarboxilato
de etilo (0,051 mol) e hidróxido potásico (0,5 mol) en etanol (200
ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 30 horas y a
continuación se enfrió. El disolvente se evaporó. El residuo se
disolvió en agua y el disolvente se evaporó de nuevo. El residuo se
repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se separó, se secó, se
filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 93/7). Las fracciones puras
se recogieron y el disolvente se evaporó, dando 9 g de
(cis)-7-cloro-2,3-dihidro-N-[(3-metoxi-4-piperidinil)metil]-1,4-benzodioxin-
5-carboxamida (intermedio 3-i).
Parte del intermedio (3-i) se disolvió en
2-propanol y se convirtió en la sal del ácido
etanodioico (1:1). El precipitado se filtró y se secó, dando 1,2 g
de etanodioato de
(cis)-7-cloro-2,3-dihidro-N-[(3-metoxi-4-piperidinil)metil]-1,4-benzodioxin-
5-carboxamida (1:1) (intermedio 3-j,
p.f. 208ºC).
Ejemplo
A.6
a) Una mezcla del
4-(aminometil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxilato
de etilo (0,125 mol) e hidróxido de potasio (1,25 mol) en
2-propanol (700 ml) se agitó y se calentó a reflujo
durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se
evaporó. El residuo se recogió en agua, y a continuación se extrajo
con DCM con una pequeña cantidad de metanol. La mezcla se saló con
NaCl. La fase orgánica separada se secó, se filtró y el disolvente
se evaporó, dando: 11,2 g del intermedio (4).
b) Una mezcla del intermedio (4) (0,1 mol),
2-(bromometil)-1,3-dioxolano (0,1
mol) y Na_{2}CO_{3} (0,2 mol) en ACN (1000 ml) se agitó y se
calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se
enfrió. El precipitado se filtró, se lavó y el filtrado se evaporó.
El residuo se purificó en gel de sílice sobre un filtro de vidrio
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Las
fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, dando
8,2 g de
4-(aminometil)-1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-4-piperidinol
(intermedio 5, p.f. 137ºC).
Ejemplo
A.7
a) Una mezcla del intermedio
(1-d) (0,33 mol) en una mezcla de HCl en
2-propanol (500 ml) y 2-propanol
(2500 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se enfrió, y el disolvente se evaporó. El
residuo se recogió en
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(H_{2}O/NH_{3}). La fase
orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó.
El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10 y
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Las fracciones puras
se recogieron y el disolvente se evaporó, dando 49 g del intermedio
(trans)-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-3-piperidinol
(intermedio 6).
b) Una mezcla de
2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano
(0,04 mol), intermedio (6) (0,04 mol) y Na_{2}CO_{3} (10%, 0,08
mol) en MIK (400 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 20
horas y a continuación se enfrió. El disolvente se evaporó. El
residuo se recogió en DCM y agua. La fase orgánica se separó, se
secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó
por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 96/4). Las fracciones puras
se recogieron y el disolvente se evaporó. Se añadió tolueno y se
evaporó de nuevo, dando 6 g de
(trans)-1-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]4-[[(fenilmetil)amino]metil]-3-
piperidinol (intermedio 7).
c) Una mezcla del intermedio (7) (0,019 mol) en
metanol (150 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (10%, 2 g)
como catalizador. Después del consumo de hidrógeno (1 equivalente),
el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó, dando 4 g de
(trans)-4-(aminometil)-1-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-3-piperidinol
(intermedio 8).
Ejemplo
A.8
a) Una mezcla de metanol (60 ml) y ácido
sulfúrico (5,2 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió ácido
5-cloro-2,3-dihidroxibenzoico
(0,11 mol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo
durante 20 horas, y a continuación se vertió sobre hielo. El
precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó, dando 18,48 g
de
5-cloro-2,3-dihidroxibenzoato
de metilo (intermedio 9; p.f: 102ºC).
b) Una mezcla del intermedio (9) (0,3 mol),
1,3-dibromopropano (0,42 mol) y K_{2}CO_{3}
(0,66 mol) en 2-propanona (500 ml) se agitó y se
calentó a reflujo durante 20 horas, a continuación se filtró en
caliente y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: DCM). Las
fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. Se
añadió tolueno y se formó el azeótropo en el evaporador rotatorio,
dando 69 g de
8-cloro-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-carboxilato
de metilo (intermedio 10).
c) Una mezcla de intermedio (10) (0,25 mol) e
hidróxido de potasio (1 mol) en agua (650 ml) se agitó y se calentó
a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se
acidificó con HCl y el precipitado resultante se filtró, se
la-
vó con agua, y se secó, dando 48 g de ácido 8-cloro-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-carboxílico (intermedio 11).
vó con agua, y se secó, dando 48 g de ácido 8-cloro-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-carboxílico (intermedio 11).
Ejemplo
A.9
a) El intermedio (11) (0,1 mol), trietilamina
(0,1 mol) y DCM (500 ml) se agitaron a una temperatura por debajo de
10ºC. Se añadió gota a gota cloroformato de etilo (0,1 mol) a una
temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla se agitó durante 30
minutos a una temperatura por debajo de 10ºC. Se añadió una
disolución de
(3S-trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (0,1 mol) en trietilamina (250
ml) a una temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se
agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla se
concentró hasta la mitad del volumen inicial. El concentrado se
lavó con agua, con H_{2}O/NaOH al 50%, y de nuevo con agua. La
fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se
evaporó, dando 44 g de
(3S-trans)-4-[[[(8-cloro-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-
il)carbonil]amino]metil]-3-hidroxi-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo monohidratado (intermedio 12)
(p.f:88ºC; pegajoso) [\alpha]_{D}^{20} = -0,97º (c =
25,71 mg/5 ml en CH_{3}OH).
b) Una mezcla del intermedio (12) (0,095 mol) en
una mezcla de HCl en 2-propanol (100 ml) y HCl (500
ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de
reacción se enfrió. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió
en DCM y se lavó con NH_{3}/H_{2}O. La fase orgánica se separó,
se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se
purificó en gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Las fracciones del
producto se recogieron y el disolvente se evaporó. Una muestra (2
g) de esta fracción se cristalizó en DIPE con una pequeña cantidad
de ACN, se filtró, se lavó y se secó, dando 1,8 g de
(3S-trans)-8-cloro-3,4-dihidro-N-[(3-hidroxi-4-
piperidinil)metil]-2H-1,5-benzodioxepin-6-carboxamida
(intermedio 3-t) (p.f: 114ºC)
[\alpha]_{D}^{20} = -14,34º (c = 24,41 mg/5 ml en
CH_{3}OH).
Ejemplo
A.10
a) La reacción se llevó a cabo en atmósfera de
nitrógeno. Se suspendió hidruro de litio (95%) (0,036 mol) en THF
(30 ml). Se añadió gota a gota una disolución de
2-hidroxi-2-metil-propanonitrilo
(0,036 mol) en THF (10 ml) (evolución de hidrógeno gaseoso). La
mezcla se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. Una
disolución de ácido
7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxílico,
éster etílico (0,03 mol) en THF (15 ml) durante 90 minutos. La
mezcla de reacción se enfrió a 15ºC. Se añadió dietilsulfato (0,039
mol) (la temperatura exotérmica aumentó hasta 25ºC). La mezcla de
reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente, y a
continuación se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas, se
enfrió y se añadió una gota de agua. El disolvente se evaporó. El
residuo se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se separó,
se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH de 100/0 a 99/1). Las fracciones puras
se reco-
gieron y disolvente se evaporó, dando 4,3 g de (trans)-4-ciano-3-etoxi-1-piperidincarboxilato de etilo (intermedio 13).
gieron y disolvente se evaporó, dando 4,3 g de (trans)-4-ciano-3-etoxi-1-piperidincarboxilato de etilo (intermedio 13).
b) Una mezcla del intermedio (13) (0,19 mol) en
metanol saturado con NH_{3} (500 ml) se hidrogenó a 14ºC con
níquel Raney como catalizador. Después del consumo de hidrógeno (2
equivalentes), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó.
El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Las
fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó, dando
12 g de
(trans)-4-(aminometil)-3-etoxi-1-piperidincarboxilato
de etilo (intermedio 14).
c) A una temperatura por debajo de 10ºC, se
añadió trietilamina (0,01 mol) a ácido
7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carboxílico
(0,01 mol) en cloroformo (40 ml). Se añadió cloroformato de etilo
(0,01 mol) a una temperatura por debajo de 10ºC y la mezcla se
agitó durante 30 minutos a una temperatura por debajo de 10ºC. Esta
mezcla se añadió a una disolución del intermedio (14) (0,01 mol) en
cloroformo (20 ml), a una temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla
de reacción se agitó durante 30 minutos y a continuación se lavó
con una disolución de HCl al 5%, con agua, se secó, se filtró y el
disolvente se evaporó, dando 4 g de
(trans)-etil-4-[[[(7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)carbonil]-
amino]metil]-3-etoxi-1-piperidincarboxilato
(intermedio 15).
d) El intermedio (15) se convirtió al intermedio
(3-p) usando un procedimiento como el descrito en
el Ejemplo A.5.
De esta manera y de manera similar se
prepararon:
\cdotC_{2}H_{2}O_{4} se adopta para la
sal etanodioato
Ejemplo
B.1
Una mezcla de 3-cloropropil metil
éter (0,014 mol), el intermedio (3-c) (0,01 mol) y
Na_{2}CO_{3} (0,02 mol) en metil isobutilcetona (100 ml) se
agitó y se calentó a reflujo durante 20 horas y a continuación se
enfrió. El disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre DCM
y H_{2}O. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró, y el
disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
columna en gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Las fracciones puras
se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió
en DIPE, se filtró y se secó, dando 0,8 g (21%) de
(\pm)-(trans)-7-cloro-2,3-dihidro-N-[[3-hidroxi-1-(3-metoxi-propil)-4-
piperidinil]metil]-1,4-benzodioxin-5-carboxamida
(compuesto 67, p.f: \pm 110ºC).
Ejemplo
B.2
Una mezcla del intermedio (3-c)
(0,01 mol) y butiraldehído (0,014 mol) en metanol (150 ml) se
hidrogenó con platino sobre carbono (5%, 1 g) como catalizador en
presencia de tiofeno (4%, 2 ml). Después del consumo del hidrógeno
gaseoso (1 equivalente), el catalizador se filtró y el filtrado se
evaporó. El residuo se repartió entre DCM y H_{2}O. La fase
orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó.
El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Las
fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El
residuo se suspendió en DIPE, se filtró y se secó, dando 1,4 g
(37%) de
(\pm)-(trans)-N-[(1-butil-3-hidroxi-4-
piperidinil)metil]-7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carboxamida
(compuesto 64, p.f:
112ºC).
112ºC).
Ejemplo
B.3
Una mezcla del intermedio (3-c)
(0,04 mol) y acrilonitrilo (0,05 mol) en 2-propanol
(80 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla
de reacción se enfrió y el disolvente se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). El residuo se
suspendió en DIPE, se filtró y se secó, dando 7,1 g de
(\pm)-(trans)-7-cloro-N-[[1-(2-cianoetil)-3-hidroxi-4-piperidinil]metil]-
2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carboxamida
(compuesto 73).
Ejemplo
B.4
Una mezcla del compuesto (73) (0,019 mol) en una
mezcla de NH_{3}/CH_{3}OH (300 ml) se hidrogenó con níquel
Raney (3 g) como catalizador. Después del consumo del hidrógeno
gaseoso (2 equivalentes), el catalizador se filtró y el filtrado se
evaporó, dando 6 g de
(\pm)-(trans)-N-[[1-(3-aminopropil)-3-hidroxi-4-piperidinil]metil]-7-
cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carboxamida
(compuesto 76).
Ejemplo
B.5
Una mezcla de
2-cloro-3-metil-piracina
(0,011 mol), el compuesto (76) y óxido de calcio (0,011 mol) se
agitó durante 6 horas a 120ºC, y a continuación se enfrió. El
residuo se disolvió en una pequeña cantidad de DCM. El precipitado
resultante se filtró y el filtrado se purificó por cromatografía en
columna en gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Las fracciones puras
se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó
en ACN, se filtró y se secó, dando 0,6 g (16%) de
(\pm)-(trans)-7-cloro-2,3-dihidro-N-[[3-hidroxi-1-[3-[(3-metil-2-
piracinil)amino]propil]-4-piperidinil]metil]-1,4-benzodioxin-5-carboxamida
(compuesto 84, p.f. \pm 185ºC).
Ejemplo
B.6
Una mezcla del compuesto (70) (0,007 mol) y HCl
(8 ml) en THF (80 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una
hora, se enfrió, se vertió sobre NH_{3}/H_{2}O y esta mezcla se
extrajo con DCM. La fase orgánica se eliminó, se secó, y el
disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
columna en gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Las fracciones
deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se
solidificó en DIPE con una gota de ACN, se enfrió a 0ºC, se filtró
y se secó, dando 1,7 g (60%) de
(\pm)-(trans)-7-cloro-2,3-dihidro-N-[[3-hidroxi-1-(4-oxopentil)-4-
piperidinil]metil]-1,4-benzodioxin-5-carboxamida
(compuesto
65).
65).
Ejemplo
B.7
Una mezcla del compuesto (75) (0,012 mol) y
4-hidroxi-2-metiltiopirimidina
(0,017 mol) en dimetilacetamida (DMA) (6 ml) se agitó durante 3
horas a 130ºC, a continuación se enfrió y se repartió entre
CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O. La fase orgánica se separó, se secó, se
filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10). Las fracciones puras se
recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en
DIPE, se filtró y se secó. Esta fracción se agitó en DIPE en
ebullición, se filtró y se secó, dando 0,58 g (10%) de monohidrato
de
(trans)-7-cloro-2,3-dihidro-N-[[3-hidroxi-1-[2-(4-hidroxi-2-
pirimidinil)amino]etil-4-piperidinil]-metil]-1,4-benzodioxin-5-carboxamida
(compuesto 85).
\newpage
Ejemplo
B.8
Una mezcla del compuesto (23) (0,0084 mol),
2-cloro-4-metoxipirimidina
(0,0106 mol) y K_{2}CO_{3} (0,017 mol) en
1-butanol (25 ml) se agitó y se calentó a reflujo
durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió. Se añadió agua
(100 ml). Esta mezcla se extrajo con DCM (3 x 80 ml). La fase
orgánica separada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó.
El residuo se purificó por cromatografía en columna corta en gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) de 97/3 a
95/5). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se
evaporó, dando 3,60 g (90%) del compuesto (25).
Ejemplo
B.9
Una mezcla del compuesto (25) (0,0075 mol) y HCl
(36%) (0,075 mol) en agua (35 ml) se agitó y se calentó a reflujo
durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió. Se añadió DCM (35
ml). Se añadió gota a gota una disolución acuosa de NH_{3} hasta
pH > 9. Se produjo la precipitación. Los disolventes se
decantaron. El precipitado se disolvió en metanol, se filtró sobre
un filtro de vidrio y se concentró. El residuo se cristalizó en
CH_{3}OH/CH_{3}CN, se filtró, se secó, se recristalizó en
CH_{3}CN/CH_{3}OH, se filtró y se secó, dando 1,63 g del
compuesto (26) (p.f: > 160ºC).
Ejemplo
B.10
Una mezcla de ácido
7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carboxílico
(0,009 mol) y trietilamina (0,009 mol) en DCM (50 ml) se agitó a
5ºC. Se añadió gota a gota cloroformato de etilo (0,009 mol) a 5ºC.
La mezcla se agitó durante 30 minutos a 5ºC. Se añadió una
disolución del intermedio (5) (0,009 mol) en DCM (20 ml) a 5ºC. La
mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se lavó con agua, con una disolución acuosa de
NaOH al 5% y de nuevo con agua. La fase orgánica separada se secó,
se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 96/4). Las fracciones
deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se
cristalizó en DIPE + ACN, se filtró, se lavó y se secó, dando 1,84 g
del compuesto (102) (p.f: 137ºC).
Ejemplo
B.11
Se burbujeó óxido de etileno (gas) a través de
una mezcla del intermedio (3-f) (0,01 mol) en
metanol (100 ml) durante 1 hora. El disolvente se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 92/8). Las
fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El
residuo se solidificó en DIPE, una gota de ACN y una gota de agua.
El precipitado se filtró y se secó a 40ºC, dando 1,3 g del
compuesto (147) (p.f: 108ºC).
Ejemplo
B.12
Una mezcla del compuesto (155) (0,03 mol), THF
(150 ml), agua (150 ml) y Amberlite IRA-400
(OH^{-}) (60 g) se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente.
El disolvente se eliminó por filtración. El residuo se lavó con
agua, THF, de nuevo con agua, y a continuación se agitó durante 30
minutos en HCl (1 N, 75 ml) (3 x; el Amberlite se filtró cada vez).
El disolvente se decantó. El residuo se cristalizó en ACN, se
filtró, se lavó y se secó, dando 3,25 g del compuesto (156) (p.f:
142ºC).
Ejemplo
B.13
El compuesto (158) (0,0088 mol), trietilamina
(0,01 mol) y cloroformo (100 ml) se agitaron a una temperatura por
debajo de 10ºC. Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de
etoxicarbonilo (0,009 mol) en cloroformo (10 ml) a una temperatura
por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se agitó durante una hora
a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con agua. La fase orgánica
se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El
residuo se purificó en gel de sílice sobre un filtro de vidrio
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Las
fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó.
El residuo se cristalizó en DIPE + ACN y una pequeña cantidad de
agua, se filtró, se lavó y se secó, dando 2,73 g del compuesto (159)
(p.f: pegajoso a 70ºC).
La Tabla F-1 a
F-5a lista los compuestos que se prepararon según
uno de los Ejemplos anteriores. Las siguientes abreviaturas se usan
en las tablas: \cdotC_{2}H_{2}O_{4} se adopta para la sal
etanodioato,
\cdot(E)-C_{4}H_{4}O_{4} se adopta
para la sal (E)-2-butanodioato, y
\cdot(Z)-C_{4}H_{4}O_{4} se adopta
para la sal (Z)-2-butanodioato.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.1
La potencia antagonista del 5HT_{4} de los
presentes compuestos se midió como se describe en Baxter G.S. y
colaboradores, Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol., 343, 439-446 (191).
El valor de pA_{2} se calcula como sigue:
pA_{2} =
log\frac{\text{concentración del compuesto de prueba
(mol/l)}}{\text{relación de concentración del agonistas -
1}}
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I)
una forma estereoquímicamente
isomérica del mismo, una forma N-óxido del mismo, o una sal de
adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo; en
la
que:
-R^{1}-R^{2}- es un radical
bivalente de fórmula
- -O-CH_{2}-CH_{2}- (a-2),
- -O-CH_{2}-CH_{2}-O- (a-3),
- -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (a-4),
- -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O- (a-5),
- -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O- (a-7),
en la que en dichos radicales
bivalentes opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno sobre el
mismo o sobre un átomo de carbono diferente se pueden reemplazar por
metilo,
R^{3} es flúor, cloro o bromo;
R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{5} es hidrógeno;
L es un radical de fórmula
- -Alq-R^{6} (b-1),
- -Alq-X-R^{7} (b-2),
- -Alq-Y-C(=O)-R^{9} (b-3) o
- -Alq-Y-C(=O)-NR^{11}R^{12} (b-4),
en las que cada Alq es alcanodiilo
C_{1-12};
y
R^{6} es hidrógeno, ciano, amino,
alquilsulfonilamino C_{1-6}, arilo o
Het^{1};
R^{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6},
arilo o Het^{2};
X es O, o NR^{8}; siendo dicho R^{8}
hidrógeno;
R^{9} es alquilo C_{1-6},
alquiloxi C_{1-6}, hidroxi o arilo;
Y es un enlace directo, o NR^{10}, siendo
R^{10} hidrógeno;
R^{11} y R^{12} combinados con el átomo de
nitrógeno que portan R^{11} y R^{12} pueden formar un anillo
pirrolidinilo; y
cada arilo representa fenilo no sustituido o
fenilo sustituido con halo; y
Het^{1} y Het^{2} se seleccionan cada uno
independientemente entre tetrahidrofurano; dioxolano; dioxolano
sustituido con alquilo C_{1-6}; dioxano;
pirimidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno
seleccionado independientemente entre hidroxi, o alquiloxi
C_{1-6}; piracinilo; piracinilo sustituido con
alquilo C_{1-6};
Het^{1} también puede ser un radical de
fórmula
Het^{1} y Het^{2} también se pueden
seleccionar cada uno independientemente del radical de fórmula
R^{13} y R^{14} son alquilo
C_{1-4};
Según se usa en las definiciones anteriores halo
es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo
C_{1-4} define radicales hidrocarbonados saturados
de cadena lineal o ramificada que tienen entre 1 y 4 átomos de
carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo,
1-metiletilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que L es de fórmula
-Alq-Y-C(=O)-R^{9}
(b-3) en la que Y es un enlace directo y R^{9} es
alquilo C_{1-6}, alquiloxi
C_{1-6} o hidroxi.
3. Un compuesto según la reivindicación 2 en el
que el compuesto es ácido
(3S-trans)-4-[[[(8-cloro-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-
il)carbonil]amino]metil]-3-hidroxi-1-piperidinbutanoico;
una sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo
o una forma N-óxido del mismo.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
3.
5. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica según la reivindicación 4 en el que una
cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 se mezcla íntimamente con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 para su uso como medicamento.
7. Un compuesto de fórmula (III)
una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente
isomérica del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} son como se ha definido en la reivindicación
1.
8. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) en el que
a) un intermedio de fórmula (II) se
N-alquila con un intermedio de fórmula (III) en un
disolvente de reacción inerte y, opcionalmente en presencia de una
base adecuada,
b) un intermedio acetona o aldehído
apropiado de fórmula L'=O (IV), dicho L'=O que es un compuesto de
fórmula L-H, en la que dos átomos de hidrógeno
geminales en el resto alcanodiilo C_{1-12} están
sustituidos por =O, se hace reaccionar con un intermedio de fórmula
(III);
c) un intermedio de fórmula (V) se
hace reaccionar con un derivado ácido carboxílico de fórmula (VI) o
uno de sus derivados funcionales
reactivos;
d) un intermedio de fórmula (VII),
en la que X es bromo o yodo, se carbonila en presencia de un
intermedio de fórmula (V) en un disolvente de reacción inerte en
presencia de un catalizador adecuado y una amina terciaria, y a una
temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo de la mezcla de
reacción;
en los que en los esquemas de
reacción anteriores los radicales L, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} son como se ha definido en la reivindicación 1 y
W es un grupo saliente
apropiado;
e) o, los compuestos de fórmula (I) se convierten
entre sí siguiendo las reacciones de transformación conocidas en la
técnica; o si se desea, un compuesto de fórmula (I) se convierte en
una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, o
inversamente, una sal de adición ácida de un compuesto de fórmula
(I) se convierte en la forma base libre con un álcali; y, si se
desea, la preparación de formas estereoquímicamente isoméricas de
los mismos.
9. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (III) en el que
a) un intermedio de fórmula (VIII), en la que PG
es un grupo protector apropiado, se hace reaccionar con ácido de
fórmula (VI), o uno de sus derivados funcionales reactivos
apropiados, en un disolvente de reacción inerte y la desprotección
posterior del grupo protector PG da compuestos de fórmula (III);
en los que en los esquemas de
reacción anteriores los radicales L, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} son como se ha definido en la reivindicación 1 y
W es un grupo saliente
apropiado;
b) o, los compuestos de fórmula (III) se
convierten entre sí siguiendo las reacciones de transformación
conocidas en la técnica; o si se desea, un compuesto de fórmula
(III) se convierte en una sal de adición ácida, o inversamente, una
sal de adición ácida de un compuesto de fórmula (III) se convierte
en la forma base libre con un álcali; y, si se desea, la preparación
de formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos.
10. Un compuesto de fórmula (XXXIV) en la que L y
R^{4} son como se ha definido en la reivindicación 1.
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