CN100370983C - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包括活性成分4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐用于促进消化道运动的改良物，其中所述活性成分是4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-1-酰基-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐的代谢产物，具有高度的血清素受体4(5HT4)结合亲合性不引起动脉炎和血栓形成；本发明也涉及一种包括所述改良物和药用载体的促进消化道运动的药物组合物；一种促进消化道运动的治疗方法，其包括使用所述用于改进消化道运动的药物组合物。

Description

药物组合物
技术领域
本发明涉及一种促进人和动物的消化道运动的改良物，其含有作为活性成分适于激活消化道尤其是胃的运动以快速地除去所述器官中摄取的食物的异常保持、具有外周作用位点并且没有副作用诸如动脉炎的化合物，也即，4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐，本发明也涉及一种含有活性成分以及药用载体的药物组合物，将含有有效量活性物质的组合物施用于患者改善消化道运动机能障碍紊乱的方法，以及化合物用于制备组合物的用途。
背景技术
具有灭吐灵命名的化合物是本领域公知的一种具有促进胃运动特性的化合物，但其由于作用于中枢神经系统会导致锥体束外的失调及其它不希望有的失调。此外，具有cisapride命名的化合物也曾被用作消化道运动活化剂，但其因为诱导室律不齐已经被停止使用。
据说对中枢神经系统没有或有非常弱的作用的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-1-乙基-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺(有时也称为TKS159)或其酸加成盐被认为是一种具有促进消化道尤其是胃运动的作用的化合物(JP-A-17434/1993)。然而，本发明人进一步研究了上述专利中的典型化合物TKS159，当在安全实验中将TKS159反复口服给药于实验动物尤其是米格鲁犬(Beagle dog)时，观察到了失调诸如血栓形成，动脉炎、脑软化等等。最终，这些失调的发生真实地表明TKS159不适合用作药物。本发明人认为在小鼠或大鼠上没有出现的各种失调是由4氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐所引起，其被认为是米格鲁犬(Beagle dog)在重复地将4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐施用于米格鲁犬(Beagle dog)时特定地产生的化合物的代谢产物。出人意料地，发现了当给药TKS159时的各种失调没有被观察到。此外，发明人发现4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐是一种具有相当于或超过TKS159或其酸加成盐的促进消化道运动的能力的化合物。也就是说，发现可避免诸如血栓形成、动脉炎、脑软化等失调症发生的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐可有效地用作含有该化合物作为活性成分的改善消化道运动的改良物。当然，很自然地，治疗中所用药物的理想特性是充分地具有所需要的作用，并且广泛地从已存在的据报道已经除去由于使用该药物不可能避免的不优选作用的药物中寻找来提供。在除了直接影响到生命的之外的疾病中，这种趋势是更强烈的。众所周知，在许多情况下尽管药物具有充分的所需的作用，但因为存在一些不可避免的非优选的作用，其事实上不能被用作治疗药物。此外，尽管上述专利描述了4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(5-羟甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，但4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺是一种作为立体异构体或旋光异构体的新化合物。
发明概述
本发明基于上述的发现得以完成，且涉及一种促进消化道运动避免了副作用诸如动脉炎的改良物，其含有作为活性成分的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐。此外，本发明涉及一种施用于人或哺乳动物(例如狗、猫、奶牛、马、羊等)的新的药物组合物，其含有4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐，以及药用载体。
本发明的促进消化道运动的改良物以及含有相同成分的新药物组合物涉及一种新的含有可避免4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-1-乙基-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐化合物引起的诸如血栓形成、动脉炎等副作用的化合物或其酸加成盐以及药用载体的药物组合物，所述化合物也即4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺(有时称为TM161)。
化合物TM161或其酸加成盐被发现作为4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-1-乙基-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺化合物或其酸加成盐的代谢产物当施用于活体尤其是米格鲁犬(Beagle dog)时，令人惊讶地，在本发明人的研究中清楚地表明所述化合物或其盐具有能够避免诸如血栓形成、动脉炎等等副作用发生的特性，而这些副作用在给药4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-1-乙基-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺中是不可避免地发生的。此外，也清楚地表明所述化合物或其盐或其酸加成盐具有超过TKS159或其酸加成盐的促进消化道运动的能力。此外，发明人也清楚表明了4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐作为激动剂使得与血清素4(5HT4)受体的结合优于与其它受体例如多巴胺D2受体的结合。
因此，其也解释了所述化合物是一种可减少诸如镇静作用、锥体束外失调、催乳激素分泌剧增等据称是由于与多巴胺D2结合所引起的副作用的化合物。
本发明基于这些不同的新发现得以完成且，本发明提供了含有活性成分4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐的促进消化道运动的改良物，所述活性成分或其酸加成盐具有与血清素受体4(5HT4)的高度结合亲合性，且可避免在给药4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-1-乙基-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐时不可避免地发生的诸如血栓形成、动脉炎等等副作用的发生，本发明也提供了含有相同活性成分以及药用载体的药物组合物。因为对于药物组合物而言尽可能地避免副作用是其不可缺少的特性，因此本发明是富有意义的。
真正的药物发明首先是在证明不但具有有益的药理学活性而且没有严重的副作用后建立的。也就是说，本发明涉及一种促进消化道运动的改良物其已被证明是不会伴有副作用发生的有效的和安全的药物。
本发明涉及：
(1)一种促进消化道运动的改良物，含有作为活性成分的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐，其中所述活性成分具有高度结合血清素受体4(5HT4)的亲合性，且不引起动脉炎和血栓形成，
(2)一种促进消化道运动的药物组合物，含有作为活性成分的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐以及药用载体，所述活性成分具有高度结合血清素受体4(5HT4)的亲合性，且不引起动脉炎和血栓形成，
(3)一种促进消化道运动的治疗方法，其包括使用用于促进消化道运动的改良物，或使用含有改良物和药用载体用于促进消化道运动的药物组合物，所述改良物含有作为活性成分的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐，所述活性成分具有高度的血清素受体4(5HT4)结合亲合性且不引起动脉炎和血栓形成，
(4)一种促进人或动物的消化道运动同时避免动脉炎、血栓形成或脑软化发生的方法，其包括将4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐或含有改良物和药用载体的药物组合物施用于人或哺乳动物，
(5)4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐，
(6)4位的氨基或/和吡咯烷基的氨基被任选保护的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺，或其酸加成盐，
(7)一种制备4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐的方法，其包括将具有任选保护的氨基的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯酸或其活性衍生物与(2S，4S)-4-氨基-N-酰基-2-羟甲基吡咯烷反应来获得4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-1-酰基-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐，以及当保护基被用于酰基时，除去保护基和酰基，
(8)具有任选保护的氨基的(2S，4S)-4-氨基-N-酰基-2-羟甲基吡咯烷，
(9)根据上述(8)的化合物，其中氨基的保护基为酰基，且酰基和N-酰基的酰基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基和苯甲酰基，和
(10)根据上述(8)的化合物，其中酰基为乙酰基。
本发明将在下面通过所描述的实施方案进行进一步地更具体的说明，但它们不应被理解为对本发明保护范围的限制。
附图的简要说明
图1显示了样品药物与血清素受体4的结合亲合性的变化。横坐标表示样品药物的浓度(摩尔浓度；对数表示)，纵坐标表示血清素受体4和[3H]GR113808结合的比率。●---●表示实施例9中获得的样品化合物，且。○---○表示TKS159盐酸盐。当样品药物的浓度增加时，[3H]GR113808结合于血清素受体4的量减少了。也就是说，其表示样品药物结合于血清素受体4，拮抗结合于血清素受体4的[3H]GR113808。可以看出实施例9中获得的样品药物与血清素受体4的亲合性比与TKS159盐酸盐的亲合性更强。
图2表示样品药物与多巴胺D2受体的结合亲合性的变化。横坐标表示样品药物的浓度(摩尔浓度；对数表示)，纵坐标表示多巴胺D受体和[3H]GR113808的结合比率。●---●表示实施例9中获得的样品化合物，且○---○表示TKS159盐酸盐。当样品药物的浓度增加时，[3H]-螺环哌啶酮结合于多巴胺D2受体的量减少了。也就是说，其表示样品药物通过和与其结合的[3H]-螺环哌啶酮拮抗来结合于多巴胺D2受体。可以看出实施例9中获得的样品药物与多巴胺D2受体的亲合性比与TKS159盐酸盐的亲合性较弱。
图3表示大鼠-提取物样品中样品药物的松弛反应的程度。横坐标表示样品药物的浓度(摩尔浓度；对数表示)，纵坐标表示大鼠-提取物样品的松弛比率。●---●表示实施例9中获得的样品化合物，且○---○表示TKS159盐酸盐。样品药物的浓度增高时，以浓度-依赖的方式引起样品的松弛，可以看出实施例9获得的药物的作用与TKS159盐酸盐相比更强烈。
发明的最佳实施方式
本发明的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐可被制备，通过将式(I)所示的具有选择性保护氨基的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯酸：
Figure C0282960200091
(其中R1表示选择性保护的氨基)或其活性衍生物，与具有选择性保护亚氨基的式(II)表示的(2S，4S)-4-氨基-2-羟甲基吡咯烷基：
Figure C0282960200092
(其中R2表示氢原子或亚氨基的保护基)反应来制备式(III)所示的化合物：
Figure C0282960200093
(其中R1和R2如上述所定义的)，以及选择性地除去氨基的保护基或/和亚氨基的保护基。
如上所述，式(III)所示的其中至少氨基或/和亚氨基中的一个被用保护基保护的化合物是合成新化合物4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐的重要中间体。同样，当氨基的保护基或/和亚氨基的保护基在将化合物(III)施用于生物体之后的生物体中被除去的时侯，可使用式(III)的化合物如TM161，因为其促进消化道运动的作用比TKS159的更好而且避免了副作用诸如血栓形成、动脉炎和脑软化的产生。氨基的保护基和亚氨基的保护基的实例包括酰基(例如，乙酰基)，BOC基团，和苄氧羰基。保护基保护氨基或/和亚氨基且可在预先充分地形成的生物体内被去除，且这些可在生物体内被去除的保护基可被用作本发明中的保护基。具体地，作为可在生物体内被去除的保护基，酰基基团(例如，低级烷羰基诸如乙酰基和丙酰基)，以及(例如低级的烷基氧化羰基基团诸如甲基氧化羰基和乙基氧化羰基)是优选的。
本发明的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或酸加成盐，其与血清素受体4(5HT4)具有高度的结合亲合性且不引起动脉炎、血栓形成等等，是4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-1-乙基-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐的代谢产物，以及可更优选地如下进行制备：也就是说，其可通过将4氨基-5-氯-2-甲氧基苯酸或其氨基被保护的衍生物，或其活性衍生物(例如酸性卤化物，活性酯，酸酐等)和(2S，4S)-4-氨基-N-酰基-2-羟甲基吡咯烷基在合适介质中存在缩合剂的条件下进行缩合反应来制备。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基和苯甲酰基，且乙酰基是优选的。用于氨基的保护基可以是上述的酰基。
产生的化合物有时取决于缩合的方法生成为酸加成盐，但是当将碱性化合物转变为酸加成盐时，其也可通过溶解在合适的溶剂中并加入目的酸来转变为酸加成盐。在这里，作为缩合反应中所使用的合适介质，优选使用其对初始物质或缩合剂诸如四氢呋喃、二氧杂环乙烷、苯、甲苯、石油烃己烷、庚烷、辛烷、石油醚等)、二甲基甲酰胺、吡啶、三乙胺、乙腈以及氯仿是惰性的介质。当将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯酸转变为活性衍生物时，其包括酸性卤化物衍生物诸如获自亚硫酰氯或三溴化磷的酰基氯或酰基溴，酸酐诸如与混合的酸酐与氯甲酸乙酯，以及获自乙醇或p-硝基酚的活性酯，且此外，通过与N，N-二羰基二咪唑或N，N-羰基二吡咯反应获得的acid imidazolide和acidpyrrolide。当这些活性衍生物用于反应时，最好使用碱诸如吡啶、甲基吡啶、N-乙烷基吗啉，三乙胺和碳酸钾。选择性使用缩合剂的特定情况为其中4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯酸被用于反应但没有被转变为活性衍生物且在此情况下使用缩合剂。缩合剂的实例包括N，N-二环己基碳二亚胺，1，1-亚硫酰基二咪唑，1，1-羰基二咪唑，四氯化钛，三氯化磷，氯氧化磷，二乙基氯膦酰酯，和o-亚苯基氯膦酰酯。
缩合反应可优选地在室温下或在加温同时搅拌的条件下进行。由此获得的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-1-酰基-2-羟甲基-4吡咯烷基]苯甲酰胺有时生成为酸加成盐且，当生成为碱形式时，其被转变为合适的酸加成盐。用于转化成这些酸加成盐的酸的实例包括氯化氢、溴化氢、硫酸、碘化氢、碳酸、磷酸、蚁酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸葡糖醛酸、马来酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸和柠檬酸。
为转化成酸加成盐，可通过在合适的溶剂中混合和搅拌生成的作为碱的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S-1-酰基-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺与上述酸中的目的酸来获得目的酸加成盐。酸加成盐通常是药用的盐。
在这里获得的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-1-酰基-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐被转化为4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐，其通过消除酰基可避免在TKS159或其酸加成盐中不可避免地发生的副作用诸如动脉炎、血栓形成和脑软化。在这里，这些酰基的消除通过在醇(甲醇、乙醇、丙醇等)中进行氢氧化钠或氢氧化钾的加成，以及回流对它们加热来完成。
因此，促进消化道运动与血清素受体4(5HT4)具有高度结合亲合性以及可避免TKS159其酸加成盐的副作用诸如动脉炎和血栓形成的改良物，也即，作为4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-1-乙基-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或酸加成盐的代谢产物的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺其酸加成盐可被获得。
上述方法中使用的具有保护的氨基酸的(2S，4S)-4-氨基-2-羟甲基吡咯烷可通过下列方法进行制备。具有保护的亚氨基的(2S，4S-4-氨基-2-羟甲基吡咯烷基可通过下述方法大规模地有益地制备，通过将保护性基团导入到4-羟基-L-脯氨酸烷基烷基酯的氨基中制备N-保护-4-羟基-L-脯氨酸烷基酯，将由此制备的N-保护的-4-羟基-L-脯氨酸烷基酯的羟基转化为甲磺酰氧基来制备N-保护的-4-甲磺酰氧基-L-脯氨酸烷基酯，转化N-保护的-4-甲磺酰氧基-L-脯氨酸烷基酯的甲磺酰氧基为叠氮基基团来制备N-保护的-4-叠氮基-L-脯氨酸烷基酯，将由此制备的N-保护的-4-叠氮基-L-脯氨酸烷基酯用于还原反应来制备N-保护的-(2S，4S)-4-叠氮基-2羟甲基吡咯烷基，且进一步地将由此制备的N-保护的-(2S，4S)-4-叠氮基-2-羟甲基吡咯烷基用于还原反应。
作为在这些方法中的保护基，上述的亚氨基的保护基被使用，且乙酰基是优选的。作为烷基，低级的具有1到4个碳数目的烷基是优选的，且其包括甲基和乙基。此外，优选地第一个还原反应使用氢化硼钠作为还原剂，且优选地通过催化还原进行第二个还原反应。
在这里获得的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐，其是促进消化道运动的改良物具有血清素受体4(5HT4)高度结合亲合性且能够避免与TKS159或其酸加成盐伴随出现的副作用，诸如动脉炎和血栓形成，被与药用载体一起配制为制剂，以及被用作促进消化道运动的药物组合物。
在这里，药用的合适载体的实例包括赋形剂(例如乳糖、葡萄糖、马铃薯淀粉、玉米淀粉、羧甲基纤维素、结晶纤维素、以及轻的硅酸酐)，崩解剂(例如淀粉、羧甲基纤维素钙)，润滑剂(例如硬脂酸镁、纯滑石粉、硬脂酸钙)，粘合剂(例如淀粉糊溶液、羟丙基纤维素溶液、羧甲基纤维素溶液、阿拉伯树胶溶液、明胶溶液、羟丙基甲基纤维素溶液)，着色剂以及矫正剂。这些依照所希望的剂型进行选择，并配制到制剂中。
本发明配制的用于促进消化道运动的药物组合物的制剂包括4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐以及合适的载体，其中4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐为促进消化道运动的改良物，具有血清素受体4(5HT4)高度结合亲合性并能够避免与TKS159或其酸加成盐伴随发生的副作用诸如动脉炎和血栓形成，制剂为例如片剂、胶囊、微粒剂、粒剂、注射剂、糖浆以及无水糖浆。使用选自上述载体的适用于各种制剂中的载体。例如，当配制的用于改进消化道运动的药物组合物为片剂时，处方量的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐与处方量的乳糖和结晶纤维素一起被放置在流化床成粒器中，然后进行造粒同时喷洒含水的粘合剂溶液，其中所述的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐为改进消化道运动的改良物，具有血清素受体4(5HT4)高度结合亲合性并能够避免与TKS159或其酸加成盐伴随出现的副作用诸如动脉炎和血栓形成。然后，加入崩解剂和润滑剂，继之进行混合。在这里获得的粒化物质被用造粒机压缩为具有指定大小和重量的片剂。
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐作为包含在制剂中的活性成分，其含量与每天活性成分的总剂量有关，并且为0.05到10毫克/单剂量，其中所述的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐为改进消化道运动的改良物，具有血清素受体4(5HT4)高度结合亲合性并能够避免与TKS159或其酸加成盐伴随出现的副作用诸如动脉炎和血栓形成。根据医生对症状、施用时间以及个体的敏感性的判断来增加或减少施用的频率，且通常每天施用一次到三次。
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐为促进消化道运动的改良物，具有血清素受体4(5HT4)高度结合亲合性并能够避免与TKS159或其酸加成盐伴随出现的副作用诸如动脉炎和血栓形成，其作为本发明中的活性成分，在急性毒性试验中比口服的TKS159或其酸加成盐具有较弱的急性毒性，且因此适于口服。本发明提供了促进消化道运动的改良物，包括作为活性成分的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺其酸加成盐，其是4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-1-乙基-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐的代谢产物，具有高度的血清素受体4(5HT4)结合亲合性并且不引起动脉炎和血栓形成，本发明也提供了含有相同物质和载体的用于改进消化道运动的药物组合物。
实施例
[实施例1]
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺一氢氯化物对血清素受体4作用的测定：
在50mM HEPES-NaOH缓冲液(pH7.4)中搅匀获自Hartley雄性豚鼠的纹状体，并反复离心和悬浮来制备血清素受体4样品。将受体样品与含有0.1nM[3H]-GR113808的放射性配体和实施例9中获得的指定浓度的样品药物的溶液进行反应。然后，通过利用多重过滤器MF-12G(玻璃过滤器(Whatman GF/C提供)负压过滤，并利用闪烁计数器(LS6500 Beckman)测定过滤器的放射性，从而测定了样品药物对血清素受体4的亲合性。分别地，利用TKS159盐酸盐进行相同的操作，并比较亲合性。
结果显示于图1中。IC50为0.25μM，其是比TKS159盐酸盐的0.45μM低的浓度。
[实施例2]
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺一氢氯化物对多巴胺D2受体作用的测定：
在50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.7)中搅匀获自Wistar雄性大鼠的纹状体，并重复离心和悬浮来制备多巴胺D2受体样品。将受体样品与含有0.25nM[3H]-螺环哌啶酮的放射性配体和实施例9中获得的指定浓度的样品药物的溶液进行反应。然后，通过利用多重过滤器MF-12G(玻璃过滤器(Whatman GF/C提供)负压过滤，并利用闪烁计数器(LS6500 Beckman)测定过滤器的放射性，从而测定了样品药物对多巴胺D2受体的亲合性。分别地，利用TKS159盐酸盐进行相同的操作，并比较亲合性。
结果显示于图2中。IC50为34μM，其是比TKS159盐酸盐的3.8μM高的浓度。
[实施例3]
N-乙酰基-4-羟基-L-脯氨酸乙酯的合成：
将345g的乙酸酐在不高于10℃的温度下逐滴加入到600g的4-羟基-L-脯氨酸乙酯盐酸盐，683g的三乙胺和2.4L氯仿的悬浮液中，同时进行冷却。搅拌两个小时后，加入水(0.6L)，且分离层。有机层用硫酸镁干燥，并减压浓缩来获得1020g油状的N-乙酰基-4-羟基-L-脯氨酸乙酯。
IR(纯的)vcm-1：3402，1740，1626，1456，1278，1195，1085，1035，967，864，568
[实施例4]
N-乙酰基-4-甲磺酰氧基-L-脯氨酸乙酯的合成：
将457g的甲磺酰氯化物在不高于15℃的温度下逐滴加入到1020g的N-乙酰基-4-羟基-L-脯氨酸乙酯，435g的三乙胺和1.9L的氯仿的悬浮液中，同时进行冷却。搅拌30分钟后，加入1N盐酸(0.6L)，且分离层。
用5％的碳酸氢钠(600g)溶液冲洗有机层，用水(0.6L)冲洗，硫酸镁干燥，并减压浓缩来获得802g的油状N-乙酰基-4-甲磺酰氧基-L-脯氨酸乙酯。
IR(纯的)v cm-1：3462，1742，1652，1422，1353，1268，1196，1175，958，905，531
[实施例5]
N-乙酰基-4-叠氮基-L-脯氨酸乙酯的合成：
将243g的叠氮化钠添加到802g的N-乙酰基-4-甲磺酰氧基-L-脯氨酸乙酯和2.4L DMF的溶液中，并且混合物在70℃的内部温度下反应7小时。冷却反应溶液，倾注到冰水(4.8L)中，并利用氯仿(3.2L)进行提取。有机层用硫酸镁干燥，并减压浓缩来获得644g油状的N-乙酰基-4-叠氮基-L-脯氨酸乙酯。
IR(纯的)v cm-1：3472，2109，1746，1656，1418，1370，1269，1195，1055，1029，615，561
[实施例6]
(2S，4S)-N-乙酰基-4-叠氮基-2-羟甲基-吡咯烷的合成：
644g溶于700ml乙醇中的N-乙酰基-4-叠氮基-L-脯氨酸乙酯在不高于10℃的温度下逐滴加入到2.5L乙醇和162g氢化硼钠的悬浮液中，同时进行冷却。过夜反应后，在不高于20℃的温度下逐滴加入35％的盐酸到上述混合物中同时冷却，并且用碳酸氢钠(24g)中和溶液。
过滤后，减压浓缩溶液同时用1.3L的异丙醇置换溶剂，由此获得534g的油状(2S，4S)-N-乙酰基-4-叠氮基-2-羟甲基吡咯烷。
1H-NMR(CDCL3)δ：1.8(1H，ddd)，2.1(3H，s)，2.4(1H，ddd)，2.9(1H，d)，3.5(1H，dd)，3.8(2H，m)，4.2(1H，ddd)，4.3(1H，m)，4.7(1H，OH)
IR(纯的)vcm-1：3371，2104，1626，1445，1362，1327，1269，1048，907，617，560
[实施例7]
(2S，4S)-N-乙酰基-4-氨基--2-羟甲基-吡咯烷的合成：
将92.4g的10％Pd-C添加到534g的N-乙酰基-4-叠氮基-2-羟甲基吡咯烷和2.6L甲醇的溶液中，并且在大气压下氢化(30小时)直至原材料消失，而每一小时用氢气进行替代容器中的空气。过滤后，对溶液进行减压浓缩来获得411g的油状(2S，4S)-N-乙酰基-4-氨基--2-羟甲基吡咯烷，更具体地，为(2S，4S)-(-)-1-乙酰基-4-氨基-2-羟甲基-吡咯烷。
[α]D20＝-57.1o(C＝1.28，MeOH)
IR(纯的)vcm-1：3343，1625，1446，1361，1238，1199，1037，957，915，757，612
[实施例8]
4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S-1-乙酰基-2-羟甲基-4-吡咯烷基)))苯甲酰胺的合成：
9.84g的4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧基苯酸，和4.5g的三乙胺被溶于40ml二氯甲烷，且在不高于10℃的温度下将4.60g的氯甲酸乙酯逐滴加入到所述溶液中。在相同的温度下搅拌30分钟后，逐滴加入7.03g(2S，4S)-(-)-1-乙酰基-4-氨基-2-羟甲基吡咯烷的二氯甲烷20ml)溶液。在相同温度下搅拌过夜后，加入水(20ml)，过滤沉淀的晶体，以及在50到55℃的温空气中干燥产生的晶体获得11.74g的4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-1-乙酰基-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺。
1H-NMR(CDCL3)δ：1.7(1H，ddd)，2.1(3H，s)，2.3(3H，s)，2.5(1H，ddd)，3.4(1H，dd)，3.7(1H，dd)，3.9(1H，dd)，4.0(3H，s)，4.1(1H，dd)，4.3(1H，m)，4.6(2H，m)，7.8(1H，s)，8.1(1H，d)，8.2(1H，s)，8.4(1H，s)。
13C-NMR(DMSO-d6)，δ：28.13，28.97，38.38，52.04，53.24，59.66，61.39，63.20，67.02，124.58，135.98，143.55，161.13，161.18，167.88，141.17，174.37。
IR(KBr)vcm-1：3251，1697，1629，1563，1511，1457，1397，1309，1238，1194，1080，1049，1013，980，638
[实施例9]
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺一氢氯化物的合成：
11.74g的4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-1-乙酰基-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺溶于乙醇(60ml)，以及向其中加入氢氧化钠(2.7g)。回流加热混合物8.5小时。加入水(20ml)后，在室温下搅拌混合物1小时来滤掉不溶性物质，并用水(50ml)充分地冲洗。减压浓缩滤液，将正丁醇(50ml)和饱和盐水溶液(20ml)添加到产生的残余物中，分离层，然后用正丁醇(30ml)重提取。减压浓缩提取物，用甲醇(50ml)溶解残余物，并逐滴加入18％(w/w)的含有甲醇(6.5g)的盐酸来调整为pH6。冰冷却后，过滤沉淀的晶体，并用少量甲醇进行冲洗。产生的晶体被用乙醇再结晶来获得5.5g的目的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺一氢氯化物。
Mp 219-222℃，[α]D20：+4.2o(C＝1.00，EtOH)。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.98(1H，ddd，J＝13.6，8.1，5.5Hz)，2.58(1H，ddd，H＝13.6，8.3，8.3Hz)，3.38(1H，dd，J＝12.0，4.0Hz)，3.54(1H，dd，J＝12.0，7.0Hz)，3.79(1H，dd，J＝11.5，5.1Hz)，3.80(1H，m)，3.92(3H，s)，3.92(1H，dd，J＝11.5，3.0Hz)，4.68(1H，m)，6.51(1H，s)，7.82(1H，s)。
13C-NMR(CD3OD)δ：33.17，50.31，52.18，56.67，61.03，62.33，98.54，110.86，111.62，133.29，150.75，159.83，167.22。
IR(KBr)vcm-1：3418，3385，3325，3212，2437，1637，1588，1455，1207，1161，1048，832。
[实施例10]
利用三个米格鲁犬(Beagle dogs)作为试验用动物，将实施例9中获得的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺以100mg/kg/天的剂量反复地口服给药持续4周的时间。此后，在麻醉下通过由颈动脉放血处死动物，并提取脑、主动脉、心脏、肺和肝脏。用肉眼检查这些器官，用0.1％磷酸盐-缓冲的10％甲醛溶液固定，并储存。用石蜡包埋各器官，并切片来制备苏木精橙-染色的样品。利用光学显微镜对切片进行病理组织学测定。用肉眼没有在任何器官中观察到异常。此外，也没有在病理组织学测定中观察到异常，以及没有观察到脑软化、动脉炎和血栓形成。
[实施例11]
五个Sprague-Dawley雄性大鼠，4周龄，体重为160.3到169.5g，被隔离饲养和训练8天作为一个组，一共有四个组：一个对照组，一个给药300mg/kg的组，一个给药1000mg/kg的组，一个给药2000mg/kg的组。实施例9中获得的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺被用研钵磨碎，加入粉末使得10ml的0.5％甲基纤维素水溶液(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制备；利用日本药典中的注射水制备)中分别含有300mg，1000mg或2000mg的所述化合物，并且搅拌溶液来制备给药样品。一次制备7天的给药样品，每周一次，保存在冰箱，并使用。一次的剂量被限定为10ml/kg，并且样品被利用大鼠胃管强制在9点钟到12点钟一天一次口服给药持续28天。仅含0.5％甲基纤维素的水溶液被以10ml/kg的剂量施用于对照组。
在训练和药物施用期间，固体饲料(CE-2，CLEA日本公司生产)和自来水被大量地供给。
施用终止后，所有的个体被进行尸体解剖，通过肉眼和组织学观察器官和组织诸如脑、心脏、主动脉、肺、胰腺、肝脏和腔静脉，并进行病理组织学测定。用肉眼没有在任何器官中观察到异常。此外，也没有在病理组织学测定中观察到异常，以及没有观察到脑软化、动脉炎和血栓形成。
[实施例12]
大鼠-提取物样品中4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺的松弛反应的测定
对于在实施例9中获得的药物，利用从大鼠提取的食道样品测定其对消化道运动促进作用的程度。
提取其Wistar雄性大鼠胸腔中的食道，并除去含有纵肌和环肌的肌肉层样品来制备具有约2厘米长的粘膜肌层样品。将样品浸于营养液(含有NaCl 118.5，KCl 4.7，CaCl2 1.3，MgSO4 0.6，NaHCO3 25.0，KH2PO4 1.2，和葡萄糖11.1(单位mM))中，在32℃利用3×10-6M碳酰胆碱证明样品的收缩以及收缩的稳定性，同时吹过95％O2/5％CO2的混合气体，加入1μM的二甲麦角新碱，ketanserin和granisetron，30分钟后以3的公比累积施加实施例9中获得的药物，通过传感器等压(固定的张力；约0.5g)测定松弛度。分别地，利用TKS159盐酸盐进行相同的操作，并比较作用的强度。
结果显示于图3中。EC50为0.7μM，其是比TKS159盐酸盐的1.1μM较低的浓度。
[实施例13]
利用ddy雄性小鼠，将实施例9中获得的药物和TKS159悬浮在0.5％甲基纤维素中用于口服，以及溶于生理盐水用于静脉注射给药。这些被通过强加口服方法和利用探针的静脉注射给药方法给药，并且观察到急性毒性。
剂量mg/kg
  施用方法     施药物质 剂量mg/kg     存活
口服给药 实施例9药物     1080   5个中存活5个
    1320   5个中存活3个
TKS159盐酸盐     720   4个中存活3个
    880   5个中存活1个
    1080   2个中无存活
静脉注射给药 实施例9药物     32   6个中存活6个
    48   5个中存活1个
    59   6个中存活1个
    72   6个中存活1个
TKS159盐酸盐     72   6个中存活5个
    88   6个中存活4个
    108   6个中存活4个
    132   6个中无存活
[实施例14]
称取50g实施例9中获得的药物，650g的乳糖，以及200g的结晶纤维素，将这些物质放入流化床成粒器中，并喷洒5％的30g粘合剂羟基丙基纤维素的水溶液来获得粒化的粉末。然后，50g的崩解剂羧甲基纤维素钙和20g的润滑剂硬脂酸镁被添加给粒化粉末，并进行混合。产生的粒化粉末在压力下模制压缩来获得片剂，一个片剂重100mg。
分别地，利用在这里获得的片剂，将用48g的羟丙基甲基纤维素，7.2g的聚乙二醇6000，1.8g的滑石粉，3g的氧化钛和550cc的净化水制备的涂膜溶液涂布105mg片剂的重量，来获得涂膜片剂。
[参考实施例]
TKS159被以10，30和100mg/kg的剂量反复口服给药于每组的两个雄性米格鲁犬(beagle dogs)持续4周的时间，结果在肺动脉和心脏冠状动脉中观察到血栓形成，在给药100mg/kg组的死亡个体的大脑软组织的血管周围的腔静脉中发现轻微的出血。在100mg/kg给药组的存活个体中，在左心室发现大的血栓形成，在肾脏弓状动脉和叶间动脉发现血栓形成。将米格鲁犬(beagle dogs)(雌性和雄性的)分别分成由6、4、4和6个狗组成的4个组，其中3个组被以2.5、6.0和15.0mg/kg的剂量反复地口服给药TKS159，对照组被反复地给药口服赋形剂，持续13周并进行常规状况的观察和各种各样的测定。此外，对于对照组和15.0mg/kg给药组的部分个体，反复给药13周后，进行不给药药物的恢复试验持续4周时间，然后进行相同的测定。结果，在15.0mg/kg给药组的两个个体中发现动脉炎，且其部位在脊髓神经根、肋动脉、软脑膜、胸腺和膀胱的周围。在其它的情况中，在小脑软膜、肺、冠状动脉、肝脏、膀胱、胃、阴道、肠和横隔膜中发现动脉隔膜坏死和环境细胞渗透。单独地，米格鲁犬(雌性和雄性的)被分成分别由含有5、3、3和5个狗组成的4个组，其中3个组被以0.25、0.75和2.25mg/kg的剂量反复口服给药TKStks159，对照组被反复给药口服赋形剂，持续52周，并进行常规状况的观察和各种各样的测定。此外，对于对照组和2.25mg/kg给药组的部分个体，反复给药52周后，进行不施用药物的恢复试验持续4周时间，然后进行相同的测定。结果，在52周的反复给药毒性试验中，在2.25mg/kg给药组的5个雄性个体中的一个的股骨髓和纵隔淋巴结中观察到动脉炎，以及在其它情况的梨形叶和海马中观察到软化症。
工业实用性
在本发明中，提供了含有4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐作为活性成分的的促进消化道运动的改良物，所述4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐具有高度的血清素受体4(5HT4)结合亲合性，并能够避免在给药4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-1-乙基-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐时不可避免地发生的诸如血栓形成、动脉炎等等副作用的发生，本发明也提供了含有作为活性成分的改良物以及药用载体的药物组合物。由于药物化合物的副作用需被尽可能地避免是其不可缺少的特性，本发明的改良物是有效的和安全的没有副作用发生，因此其作为一种药物是有用的。

Claims (9)

1.一种促进消化道运动的药物组合物，含有作为活性成分的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐以及药用载体，所述活性成分具有高度的血清素受体4(5HT4)结合亲合性且不引起动脉炎和血栓形成。
2.4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐在制备促进消化道运动的药物中的应用。
3.4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐在制备促进人或动物消化道运动的同时避免动脉炎、血栓形成或脑软化发生的药物中的应用。
4.4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐。
5.4位的氨基或/和吡咯烷基的氨基被选择性保护的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺，或其酸加成盐。
6.一种制备4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐的方法，其包括将具有选择性保护的氨基的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯酸或其活性衍生物与(2S，4S)-4-氨基-N-酰基-2-羟甲基吡咯烷反应来获得4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[(2S，4S)-1-酰基-2-羟甲基-4-吡咯烷基]苯甲酰胺或其酸加成盐，以及除去保护基和酰基。
7.具有选择性保护的氨基的(2S，4S)-4-氨基-N-酰基-2-羟甲基吡咯烷。
8.根据权利要求7的化合物，其中氨基的保护基为酰基基团，且所述酰基和N-酰基的酰基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基和苯甲酰基。
9.根据权利要求7的化合物，其中的酰基为乙酰基。
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