CN102675290A - 含有并环的二氢吡唑类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的含有并环的二氢吡唑类化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，这些化合物药学上可接受的盐或其异构体的药物制剂，以及这些化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防肾损伤和/或高血压的药物中的应用，其中Cy1、L、X、Y1、Y2、n1、n2、n3、n4、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R13、R14和m如说明书中所定义。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有并环的二氢吡唑类化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，这些化合物药学上可接受的盐或其异构体的药物制剂，以及这些化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防肾损伤和/或高血压的药物中的应用。
2、背景技术
原发性肾病、继发性肾病如糖尿病肾病、肾功能不全等肾损伤疾病，临床表现为大量蛋白尿，若治疗不及时将会导致肾衰竭。肾损伤的诱发原因很多，如糖尿病、高血压等常见疾病均会导致肾损伤。例如15％～25％的Ⅰ型糖尿病及30％～40％的Ⅱ型糖尿病患者存在糖尿病肾病，已成为终末期肾病的首要病因(占40％)。对肾损伤的治疗，目前尚无有效治疗药物。
醛固酮是一种在肾上腺皮质合成的盐皮质激素，分布在肾、结肠、汗腺的上皮细胞、血管、脑、心肌等多个组织，它通过与盐皮质激素受体(MR)结合，活化其受体来促进钠的保留和钾的排泄，对电解质平衡及改变动脉壁上的内皮细胞、血管平滑肌细胞、纤维原细胞和动脉外膜和及介质上的基质的结构和功能具有重要作用。
醛固酮水平过高，导致盐皮质激素受体被异常活化，会导致电解质失衡及肾血管损伤和纤维化，造成肾损伤和高血压等。
药物通过竞争性的与盐皮质激素受体结合，阻断醛固酮与盐皮质激素受体的结合，来抑制醛固酮介导的毒害作用，进而减少肾损伤。目前上市的药物有两个：螺内酯和依普利酮，适应症为治疗高血压、心力衰竭及肾脏综合症等。二者均为甾体类化合物，对其他类固醇激素受体的选择性差，容易造成高血钾症，副作用较大；而且结构复杂难以合成，理化性质差，影响临床广泛应用。
专利CN200780043333.0提到的非类固醇类化合物(如式Ⅴ所示)目前已进入一期临床，其临床前药效及安全性方面均好于上市药物，在减少蛋白尿，减少肾损伤方面有效果。
但是，体外细胞水平的活性测试显示其活性欠佳，而且理化性质较差，为提高临床治疗效果，方便临床安全用药，需要研发活性好，易于合成，理化性质好的新非类固醇类化合物。
3、发明内容
本发明目的在于提供新的活性好，易于合成的非固醇类化物及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供新的替代现有预防和/或治疗肾损伤的化合物，及其在治疗和/或预防肾损伤和/或高血压的药物中的应用。
本发明的技术方案概述如下：
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，Cy1为5-10元杂芳基、C3-8环烷基或芳基；
L为C(O)O、C(O)NH、NHC(O)、(CH2)p C(O)、NHC(O)NH、NHS(O)、NHS(O)2、S(O)或S(O)2；
X为C、N、O或CH；
Y1为N或CH；
Y2为N、NH、CH或CH2；
n1、n2、n3和n4分别独立地为0-4的整数；
R1a为氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；
R1b为氢原子、卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、硝基、巯基、磺酸基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1至6个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代，m为0-5的整数，其中R1b相同或不同；
R2a为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基或3-8元杂环基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基和3-8元杂环基可任选被1至6个卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2b、R3a、R3b、R13和R14分别独立地为氢原子、硝基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基或C3-8环烷氧基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-8环烷氧基可任选被1至6个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；
R4和R5分别独立的为氢、C1-6烷基，R4和R5可以与它们所连接的X形成C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基、杂环基、并环基、螺环基和桥环基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基、杂环基、并环基、螺环基和桥环基可任选被0-4个R4a或R5a取代；
R4a为氢原子、硝基、氰基、卤素原子、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基或C3-8环烷氧基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-8环烷氧基可任选被1至6个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；
R5a为氢原子或(CH2)pR6，其中R6为OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)R7、C(O)NR8R9、NR8C(O)R7、NR8R9、S(O)qR7、NHCOOR7、NHCONR8R9、S(O)qNR8R9、NR8S(O)qR7或C(O)NHS(O)qR7；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子，C1-6烷基或C3-8环烷基，R8和R9可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被1至6个卤素原子、氰基、吡咯烷基、OR10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12或NR11S(O)qR10取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基，R11和R12可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基和3-8元杂环基可任选被1至6个卤素原子、氰基、羟基或羧基取代；
p为0～6的整数；
q为0～2的整数。
优选技术方案为：
其中，Cy1为5-10元杂芳基或芳基；
L为C(O)O、(CH2)p C(O)、NHC(O)、NHC(O)NH、C(O)NH或S(O)2；
X为C、N、O或CH；
Y1为N或CH；
Y2为N、NH、CH或CH2；
n1、n2、n3和n4分别独立地为0-2的整数；
R1a为氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；
R1b为氢原子、卤素原子、氰基、羧基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代，m为0-3的整数，其中R1b相同或不同；
R2a为氢原子、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基或3-8元杂环基，所述的C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基和3-8元杂环基可任选被1至6个卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2b、R3a、R3b、R13和R14分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C2-6炔基和可任选被1至6个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；
R4和R5分别独立的为氢、C1-6烷基，R4和R5可以与它们所连接的X形成C3-8环烷基、C5-8环烯基、3-8元杂环基、6-10元的并环基、7-10元螺环基或6-10元桥环基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基和3-8元杂环基、6-10元的并环基、7-10元螺环基和6-10元桥环基可任选被0-3个R4a或R5a取代；
R4a为氢原子、硝基、氰基、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基可任选被1至6个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；
R5a为氢原子或(CH2)pR6，其中R6为OR7、C(O)OR7、OC(O)R7、C(O)NR8R9、NR8C(O)R7、NR8R9、S(O)qR7、NHCONR8R9、S(O)qNR8R9、NR8S(O)qR7或C(O)NHS(O)qR7；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，R8和R9可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被1至6个卤素原子、氰基、吡咯烷基、OR10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12或NR11S(O)qR10取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，R11和R12可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被1至6个卤素原子、氰基、羟基或羧基取代；
p为0～4的整数；
q为0～2的整数。
进一步优选为：
其中，Cy1为苯基、嘧啶基或吡啶基；
L为C(O)O、NHC(O)、(CH2)p C(O)、NHC(O)NH、或C(O)NH；
X为N、O或CH；
Y1和Y2分别独立地为N或CH；
n1和n3分别独立地为0-2的整数；
n2和n4分别独立地为0；
R1a为氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；
R1b为氢原子、卤素原子、氰基、羧基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代，m为1-3的整数，其中R1b相同或不同；
R2a为氢原子、C3-8环烷基、苯基或4-7元杂环基，所述的C3-8环烷基、苯基和4-7元杂环基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2b、R3a、R13和R14分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C2-6炔基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；
R4和R5分别独立的为氢、C1-6烷基，R4和R5可以与它们所连接的X形成C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被0-2个R4a或R5a取代；
R4a为氢原子、氰基、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；
R5a为氢原子或(CH2)pR6，其中R6为OR7、C(O)OR7、OC(O)R7、C(O)NR8R9、S(O)qR7、NR8S(O)qR7NR8C(O)R7、NR8R9或NHCONR8R9；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C4-7环烷基，R8和R9可以与它们所连接的氮形成4-7元杂环基，所述C1-6烷基、C4-7环烷基和4-7元杂环基可任选被1至4个卤素原子、氰基、OR10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10或S(O)qR10取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C4-7环烷基，所述C1-6烷基和C4-7环烷基可任选被1至6个卤素原子、氰基、羟基或羧基取代；
p为0～4的整数；
q为0～2的整数。
本发明的另一技术方案为：
通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，Cy1为苯基；
L为C(O)O、C(O)NH、NHC(O)、(CH2)pC(O)、NHC(O)NH、NHS(O)、NHS(O)2、S(O)或S(O)2；
X为C、N、O或CH；
Y1为N或CH；
R1a为氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；
R1b为氢原子、卤素原子、氰基、羧基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，所述的C1-6烷基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代，m为1-2的整数，其中R1b相同或不同；
R2a为氢原子或C4-6环烷基，所述的C4-6环烷基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2b、R3a、R3b、R13和R14分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子或C1-4烷基，所述的C1-4烷基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；
R4和R5分别独立的为氢、C1-6烷基，R4和R5可以与它们所连接的X形成C4-6环烷基或4-6元杂环基，所述的C1-6烷基、C4-6环烷基和4-6元杂环基可任选被0-2个R4a或R5a取代；
R4a为氢原子、氰基、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的C1-6烷基和C1-6烷氧基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；
R5a为氢原子或(CH2)pR6，其中R6为OR7、C(O)OR7、OC(O)R7、S(O)qR7、NR8S(O)qR7NR8C(O)R7或NR8R9；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C4-7环烷基，所述C1-6烷基和C4-7环烷基可任选被1至4个卤素原子、氰基、OR10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12或NR11R12取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子或C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基或羧基取代；
p为0～3的整数。
进一步优选化合物为：
其中，Cy1为苯基；
L为C(O)、NHC(O)、CH2C(O)或C(O)O；
X为N、O或CH；
Y1为N；
R1a为氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；
R1b为氢原子、卤素原子、氰基、羧基或C1-6烷基，所述的C1-6烷基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代，m为1或2，其中R1b相同或不同；
R2a为氢原子、环丁基、环戊基或环己基，所述的环丁基、环戊基和环己基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-3烷基或卤代C1-3烷基取代；
R2b、R3a、R3b、R13和R14分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子或C1-4烷基所述的C1-4烷基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；
R4和R5分别独立的为氢、C1-4烷基，R4和R5可以与它们所连接的X形成4-6元杂环基，所述的C1-4烷基和4-6元杂环基可任选被R5a取代；
R5a为氢原子或(CH2)pR6，其中R6为OR7、S(O)qR7、NR8S(O)qR7或NR8R9；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子或C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选被1至4个卤素原子、氰基、OR10、C(O)OR10或NR11R12取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子或C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选被1至6个卤素原子、氰基、羟基或羧基取代；
p为0或1。
进一步优选化合物：
其中，Cy1为苯基；L为C(O)或CH2C(O)；X为N或CH；Y1为N；
R1a为氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；
R1b为氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或羟甲基，m为2，其中R1b相同或不同；
R2a为环戊基，所述的环戊基可任选被1至3个卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-3烷基或卤代C1-3烷基取代；
R2b、R3a、R3b、R13和R14分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、羟甲基或氨甲基；
R4和R5分别独立的为氢、甲基或乙基，R4和R5与它们所连接的X形成哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、或四氢呋喃基，所述的哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、或四氢呋喃基可任选被R5a取代；
R5a为氢原子或(CH2)pR6，其中R6为OR7、S(O)qR7、NR8S(O)qR7或NR8R9；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子或C1-3烷基，所述C1-3烷基可任选被1至3个卤素原子、氰基、羟基或NR11R12取代；
R11、R12分别独立地为氢原子、甲基、乙基或异丙基；
p为0。
发明详述
本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选氟原子和氯原子。
本发明所述“C1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。优选C1-4烷基，更优选C1-3烷基，术语“C1-4烷基”、“C1-3烷基”指上述实例中的含有1～4个、1～3个碳原子的具体实例。
本发明所述“C2-6烯基”指含有双键的碳原子数为2～6的直链或支链的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1.3-丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、2，4-戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，5-己二烯基和2，4-己二烯基等。双键可任选地为顺式和反式。
本发明所述“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2～6的直链或支链炔基，如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
本发明所述“C1-6烷氧基”指术语“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。
本发明所述“C1-6烷基胺基”为术语“C1-6烷基”通过胺基与其他结构相连接的基团，如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、异丙基胺基、丁基胺基、异丁基胺基、叔丁基胺基、仲丁基胺基、戊氧基胺基、新戊基胺基、己氧基胺基等。本发明所述“二(C1-6烷基)胺基”为两个相同或不同的“C1-6烷基”通过胺基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“C1-6烷硫基”指术语“C1-6烷基”通过硫原子与其他结构相连接的基团，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、戊硫基、新戊硫基、己硫基等。
本发明所述“C1-6烷基羰基”指术语“C1-6烷基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基等。
本发明所述“C1-6烷基胺基甲酰基”为术语“C1-6烷基”通过胺基甲酰基与其他结构相连接的基团，如甲基胺基甲酰基、乙基胺基甲酰基、丙基胺基甲酰基、异丙基胺基甲酰基、丁基胺基甲酰基、异丁基胺基甲酰基、叔丁基胺基甲酰基、仲丁基胺基甲酰基、戊基胺基甲酰基、新戊基胺基甲酰基、己基胺基甲酰基等。本发明所述“二(C1-6烷基)胺基甲酰基”为两个相同或不同的“C1-6烷基”通过胺基甲酰基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“C1-6烷氧羰基”为术语“C1-6烷氧基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。
本发明所述“C1-6烷基胺基磺酰基”为术语“C1-6烷基”通过胺基磺酰基与其他结构相连接的基团，如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、丁基氨基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、仲丁基氨基磺酰基、戊基氨基磺酰基、新戊基氨基磺酰基、己基氨基磺酰基等。本发明所述“二(C1-6烷基)胺基磺酰基”为两个相同或不同的“C1-6烷基”通过胺基磺酰基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“C1-6烷基酰胺基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基磺酰胺基”、“C1-6烷基羰氧基”分别为术语“C1-6烷基”通过酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、羰氧基与其他结构相连接的基团。
本发明所述的“C3-8环烷基”是指3～8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，如环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选C4-7环烷基、C4-6环烷基和C5-6环烷基。术语“C4-7环烷基”、“C4-6环烷基”、“C5-6环烷基”分别为上述实例中含有4～7个、4～6个、5～6个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C3-8环烷氧基”是指术语“C3-8环烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如环丙氧基、环丁氧基、1-甲基环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。
本发明所述的“C5-8环烯基”是指5～8个碳原子的烯烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基、环庚-4-烯基、环辛-1-烯基、环辛-2-烯基、环辛-3-烯基、环辛-4-烯基、2，4-环戊二烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、2，4-环己二烯基、2，5-环己二烯基、1，3-环庚二烯基、1，4-环庚二烯基、2，4-环庚二烯基和1，5-环辛二烯基等。
本发明所述的“芳基”可以是单环或2或3个稠合环，优选单环芳基，具体实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基等，优选苯基。
本发明所述的“杂芳基”其环原子除了碳原子外，还包括一个或多个杂原子，所述“杂原子”包括但不限于氧原子、氮原子和硫原子。杂芳基可通过碳或杂环原子键合。优选单环杂芳基，单环杂芳基包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、
唑基、异
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-
二唑基、1，2，4-
二唑基、1，2，5-
二唑基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、四唑基、
三唑基、2H-1，2-
嗪基、4H-1，2-
嗪基、6H-1，2-
嗪基、2H-1，3-嗪基、4H-1，3-
嗪基、6H-1，3-
嗪基、2H-1，4-嗪基、4H-1，4-
嗪基、异
嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基等；稠杂环芳基包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并异
唑基、苯并
嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫吨基等。术语“5-10元杂芳基”指上述“杂芳基”中环原子数为5-10的具体实例。
本发明所述“杂环基”是指含有一至多个杂原子的3～14元环状基团，所述“杂原子”是指氮原子、氧原子、硫原子等。包括“3～14元饱和杂环”及“3～14元不饱和杂环”。如环氧乙烷基、二氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氧氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、1，2-二氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1，2-二硫杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、1，2-二氮杂环丁烷基、氮杂环丁二烯基、1，2-二氮杂环丁烯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、2，5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、二氢吡咯基、吡咯烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基、1，2-二硫杂环戊烯基、1，3-二硫杂环戊烷基、咪唑基、4，5-二氢咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、4，5-二氢吡唑基、吡唑烷基、噁唑基、4，5-二氢噁唑基、异噁唑基、4，5-二氢异噁唑基、2，3-二氢异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噻唑基、4，5-二氢噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3，4-二氢-2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢吡喃基、4H-吡喃-4-酮基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、哌啶基、1，4-二氧杂环己二烯基、1，4-二硫杂环己二烯基、1，4-氧硫杂环己二烯基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-氧硫杂环己烷基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、2H-1，4-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基、吗啉基、2H-1，3-噻嗪基、4H-1，3-噻嗪基、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪基、6H-1，3-噻嗪基、2H-1，4-噻嗪基、4H-1，4-噻嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、1，4-二氧杂环辛三烯基、氮杂环庚三烯基、1，2-二氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、1，4-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯基等。术语“3-8元杂环基”之指上述“杂环基”中环原子数为3-8的具体实例。术语“4-7元杂环基”之指上述“杂环基”中环原子数为4-7的具体实例。术语“4-6元杂环基”指上述“杂环基”中环原子数为4-6的具体实例。
本发明所述“并环基”是指一类由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的含有5-10个碳原子的并环结构。包括“5-10元饱和并环”及“5-10元不饱和并环”。如双环[3.1.0]己烷、双环[4.1.0]庚烷、双环[3.2.0]庚烷、双环[4.2.0]辛烷、八氢十五烯、双环[3.3.0]辛二烯、1，2，3，4-四氢十五烯、八氢-1H-茚、十氢萘、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、色满基、喹啉基、异喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、吖啶基、菲啶基、4H-1，3-苯并噁嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、噌啉基、2，3-二氢杂萘、喹唑啉基、3，4-二氢喹唑啉基、嘌呤基、1，8-萘啶基、1，7-萘啶基、1，6-萘啶基、1，5-萘啶基、2，7-萘啶基、2，6-萘啶基、蝶啶基、喹喔啉基、1，2-二氢喹喔啉基、吩嗪基、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶基、3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃基、4，6-二氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑基、3a，4，6，6a-四氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑基、4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑基、4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基等。术语“6-10元并环基”指上述“并环基”中环原子数为6-10的具体实例。
本发明所述“螺环”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有5～12个碳原子的稠环结构。包括“5～12元饱和螺环”及“5～12元不饱和螺环”。如螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.4]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[4.4]壬-2-烯、螺[4.5]癸烷等。术语“7-10元螺环”指上述“螺环”中环原子数为7-10的具体实例。
本发明所述“桥环”是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有6～10个碳原子的稠环结构。包括“6-10元饱和桥环”及“6-10元不饱和桥环”。如双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.2.0]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[3.3.0]辛烷、双环[3.3.1]壬烷、双环(4.3.0)壬烷、4-氮杂双环[5.3.0]癸烷、双环[2.2.1]庚-5-烯、双环[3.2.1]辛-6-烯、双环(4.3.0)壬-5-烯、双环戊二烯等。
特别优选的化合物包括：
本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。
为方便起见，本发明使用众所周知的缩写代表多种化学化合物，包括但不限于
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DCM：二氯甲烷；DIEA：N，N-二异丙基乙胺；HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；DMA：二甲胺。
反应路线：
反应步骤：
(1)中间体1盐酸盐的制备
在干燥的圆底烧瓶中，分别加入带保护基(例如叔丁氧羰基、苄氧羰基等)的原料1衍生物(1当量)，原料2(1.1当量)，DMF，DCM，DIEA(1.1当量)，最后加入HATU(1.1当量)，室温过夜反应。将反应液倒入到冰水中，有机溶剂萃取，有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，干燥，柱层析纯化得带保护基的中间体1。
将上述带保护基的中间体1用常用的方法脱去保护基，例如将带保护基的中间体1溶于二氯甲烷中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体半小时，反应完毕后，旋干溶剂，乙醚洗涤，得中间体1的盐酸盐。
(2)式1化合物的制备
将中间体1的盐酸盐(1.3当量到2当量)溶于极性非质子性溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺)，原料3(1当量)，最后加入3当量叔胺(包括不限于二异丙基乙基胺)，加毕室温反应半小时，氮气保护下在90℃-120℃反应3到6小时。后处理体系冷却后倒入水中，萃取，干燥有机相，旋干。制备液相纯化得到式1化合物。
以上反应方程式中的Cy1、L、X、Y1、Y2、n1、n2、n3、n4、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R13、R14和m如前文所述。
本发明的含有上述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的药物制剂，包括一种或多种药用载体。
本发明化合物用本领域已知的方式配制成任一药物制剂，以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明还提供了本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的在制备治疗和/或预防肾损伤和/或高血压的药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，包含并环的二氢吡唑类的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体和一种或多种治疗活性物质，所述治疗活性物质选自血管紧张素Ⅱ拮抗剂(ARB)或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞剂(CCB)或其药学上可接受的盐；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其药学上可接受的盐；中性内肽酶(ANEP)双重抑制剂；血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂或其药学上可接受的盐；肾素抑制剂；利尿剂，呋塞米、氯噻嗪；双胍类；α-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶(Ⅵ)抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂；内皮素受体阻滞剂；胆固醇酯转移酶(CETP)抑制剂；HMG-Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂；β-肾上腺素能受体抑制剂或α-肾上腺素能受体阻断剂；中性内肽酶(NEP)抑制剂和变力剂。
同时，本发明还提供了通式(I)所示化合物药学上可接受的盐，是指式(I)所示化合物与酸或碱混合制成的盐。
本发明还提供了通式(Ⅲ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R2b为氢；
R2a代表的基团如前文所定义，但不能为氢；
Cy1、L、X、Y1、Y2、n1、n2、n3、n4、R1a、R1b、R3a、R3b、R4、R5、R13、R14和m如前文所定义。
本发明提供了通式(Ⅳ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R2b为氢；
R2a代表的基团如前文所定义，但不能为氢；
Cy1、L、X、Y1、Y2、n1、n2、n3、n4、R1a、R1b、R3a、R3b、R4、R5、R13、R14和m如前文所定义。
本发明提供了通式(Ⅵ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R2b为氢；
R2a代表的基团如权利要求1所述，但不能为氢；
Cy1、L、X、Y1、Y2、n1、n2、n3、n4、R1a、R1b、R3a、R3b、R4、R5、R13、R14和m如前文所定义。
本发明的二氢吡唑类化合物有两个或者更多的手性中心。合成得到的是消旋体，所需要的对映体纯的化合物可以通过手性拆分的方法得到：可以通过具有手性固定相的色谱法(像高压制备液相、超临界流体色谱)。手性填料包括但不限于：Chiralcel OJ-H，Chiralpak AD-H，Chiralpak IA，Chiralpak AS-H。对映体纯的二氢吡唑类化合物可以像消旋的二氢吡唑类化合物一样进一步衍生化。
本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明化合物具有优良的降低醛固酮活性，对用于治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)肾损伤和/或高血压有优良效果；
(2)本发明化合物毒性和副作用较低；
(3)本发明化合物制备工艺简单，理化性质好，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过体外药理实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例 本发明化合物的体外药理活性
供试品：本发明部分化合物1、3、4、6、8、9、10、11、14、15、16、17、18、19和27，自制，其化学名称和结构式如前文所述。
式V化合物，自制，其结构式如前文所述。
核受体试验(Nuclear receptor assay)
实验方法：
准确称取供试品化合物1、3，加入DMSO溶解，充分混匀，配成1000μM。然后用DMSO将上述母液逐级稀释至200μM、40μM、8μM、1.6μM、0.3μM、0.06μM、0.01μM、0μM、0μM。
双荧光素酶检测：取1μL pBind-NR(100ng/μL)、1μL pG5luc(100ng/ul)、2.5μL DMEM和0.5μL Fugene混匀，室温下孵育15min，制备成转染液。按照3×105cells/mL制备细胞混悬液，每孔加100μL，与上述转染液混匀。于37℃、5％CO2培养箱中孵育24小时。
取1μL上述各浓度供试品加入各培养孔中，30分钟后加入1μL激动剂(溶于10％DMSO)，于37℃、5％CO2培养箱中孵育24小时。
萤火虫海肾荧光素酶信号通路通过双荧光素酶报告基因测试系统测定。
实验结果和结论：
表1 本发明化合物对MR受体激动剂的抑制作用
由表1可见，本发明化合物对MR受体激动剂均具有优异的抑制活性，其中本发明化合物1、3、4、8、9、11、14、15、16、17和18，对MR的抑制活性比阳性对照药(式Ⅴ化合物)稍强或者相当。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1：2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈(化合物1)的制备
(1)(1α，5α，6α)-6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的圆底烧瓶中，分别加入(1α，5α，6α)-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(1.50g，6.6mmol)，4-羟基哌啶(0.73g，7.2mmol)，DMF 30mL，CH2Cl2 30mL，DIEA(0.90g，7.0mmol)，最后加入HATU(2.76g，7.3mmol)，室温过夜反应。将反应液倒入到250mL冰水中，二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色粘稠液体0.90g，收率43.9％。
(2)1-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基羰基]哌啶-4-醇盐酸盐的制备
将(1α，5α，6α)-6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯0.90g(2.9mmol)溶于到20mL的二氯甲烷中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体半小时，反应完毕后，旋干溶剂，得到淡黄色固体，乙醚洗涤三次，得到0.8g粗品，直接投于下一步。
(3)2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈的制备
将2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(460mg，1.49mmol)，上步得到的1-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基羰基]哌啶-4-醇盐酸盐粗品800mg，DIEA(592mg，4.58mmol)溶于25mL DMA反应液中，体系在100℃反应3h，氮气保护，反应完成后倒入到100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，制备色谱分离纯化得到400mg淡黄色固体，产率55.7％。
分子式：C26H32ClN5O2 分子量：481.22 质谱(M+H)：482.2
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.32(1H，d)，6.89(1H，d)，6.64(1H，d)，4.37-4.26(1H，m)，4.10-3.85(3H，m)，3.67-3.47(4H，m)，3.43-3.31(1H，m)，3.29-3.18(1H，m)，3.13-3.00(1H，m)，2.63(1H，dd)，2.45-2.31(1H，m)，1.99-1.83(2H，m)，1.82-1.45(12H，m)，1.24-1.07(2H，m).
实施例2：2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6β)-6-(4-羟基哌啶-1-羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈(化合物2)的制备
(1)(1α，5α，6β)-6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的反应器中，分别加入(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(1.00g，4.41mmol)，4-羟基哌啶(0.49g，4.84mmol)，DIEA(1.00mL，5.72mmol)，最后加入HATU(1.84g，4.84mmol)，CH2Cl2 15mL，DMF 5mL，室温搅拌反应6h，LC-MS监测原料消失，停止反应。反应液减压蒸除二氯甲烷溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机萃取相，有机相经水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，反相制备纯化得到浅黄色粘稠液体665mg，收率48.7％。
(2)1-[(1α，5α，6β)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基羰基]哌啶-4-醇盐酸盐的制备
在干燥的反应器中，将(1α，5α，6β)-6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(665mg，2.14mmol)溶于到20mL二氯甲烷和5mL甲醇的混合溶液中，室温下通入干燥的HCl气体两小时，反应完毕后，旋干溶剂，无水乙醚洗涤三次，干燥后得到淡黄色粘稠状物430mg，收率为81.5％。
(3)2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6β)-6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈的制备
在干燥的反应器中，加入2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(269mg，0.87mmol)，1-[(1α，5α，6β)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基羰基]哌啶-4-醇盐酸盐(430mg，1.75mmol)，DIEA(1.5mL，8.7mmol)，25mL DMA。反应体系需氮气保护和避光，在100℃反应4h，LC-MS监测反应。停止反应后，冷却至室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经水合饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，制备色谱分离纯化得到110mg淡黄色粉末状固体，产率26.3％。
分子式：C26H32ClN5O2 分子量：481.22 质谱(M+H)：482.3
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.41(1H，dd)，6.84(1H，d)，6.67(1H，d)，4.79-4.69(1H，m)，4.52-4.42(1H，m)，4.00-3.51(5H，m)，3.47-3.40(2H，m)，3.09-2.74(3H，m)，2.31-2.18(1H，m)，2.07-1.88(2H，m)，1.83-1.71(2H，m)，1.70-1.28(9H，m)，1.27-1.08(3H，m).
实施例3：2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-(2-(4-羟基哌啶-1-基-2-氧代乙基-3-氮杂双
环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈(化合物3)的制备
(1)(1α，5α，6α)-6-[2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的反应器中，分别加入2-[(1α，5α，6α)-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙酸(1.00g，4.14mmol)，4-羟基哌啶(0.461g，4.56mmol)，DIEA(0.94mL，5.40mmol)，最后加入HATU(1.733g，4.56mmol)，CH2Cl225mL，DMF 5mL，室温搅拌反应15h，LC-MS监测原料消失，停止反应。反应液减压蒸除二氯甲烷溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机萃取相，有机相经水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶5)得到浅黄色粘稠液体0.780g，收率58.0％。
(2)1-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基羰基]哌啶-4-醇盐酸盐的制备
在干燥的反应器中，将(1α，5α，6α)-6-[2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯0.78g(2.40mmol)溶于到20mL的二氯甲烷中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体半小时，反应完毕后，旋干溶剂，得到淡黄色油状物，少量无水乙醇溶解，加入40倍体积量无水乙醚后有白色粉末状固体析出，过滤，无水乙醚洗涤三次，干燥，得到0.61g白色粉末状固体，收率为97.1％。
(3)2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈的制备
在干燥的反应器中，加入2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(343mg，1.11mmol)，1-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-乙酰基]哌啶-4-醇盐酸盐(580mg，2.22mmol)，DIEA(1.90mL，10.90mmol)，25mL DMA。反应体系需氮气保护、避光，在100℃反应5h，LC-MS监测反应。停止反应后，冷却至室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，制备色谱分离纯化得到312mg淡黄色粉末状固体，产率56.7％。
分子式：C27H34ClN5O2 分子量：495.24 质谱(M+H)：496.3
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.33(1H，d)，6.89(1H，d)，6.64(1H，dd)，4.34-4.27(1H，m)，4.14-4.06(1H，m)，4.02-3.93(1H，m)，3.76-3.67(1H，m)，3.61(2H，t)，3.50-3.42(2H，m)，3.29-3.18(2H，m)，3.04(1H，dd)，2.61(1H，dd)，2.42-2.28(3H，m)，1.95-1.84(2H，m)，1.80-1.45(9H，m)，1.34-0.92(5H，m).
实施例4：2-氯-4-{5-环戊基-3-[(3β，5β，6β)-5-(4-羟基哌啶-1-羰基)六氢环戊烷并[c]吡咯
-2(1H)-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈(化合物4)的制备
(1)(3β，5β，6β)-5-(4-羟基哌啶-1-羰基)六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的反应器中，分别加入(3β，5β，6β)-2-叔丁氧羰基八氢环戊烷并[c]吡咯-5-羧酸(1.02g，4.0mmol)，4-羟基哌啶(0.45g，4.4mmol)，DIEA(0.90ml，5.2mmol)，最后加入HATU(1.67g，4.4mmol)，CH2Cl2 25mL，DMF 5mL，室温搅拌反应4h，LC-MS监测原料消失，停止反应。反应液减压蒸除二氯甲烷溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机萃取相，有机相经水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经反相柱制备得到浅黄色粘稠液体0.86g，收率63.8％。
(2)1-[(3β，5β，6β)-八氢环戊烷并[c]吡咯-5-基羰基]哌啶-4-醇盐酸盐的制备
在干燥的反应器中，(3β，5β，6β)-5-(4-羟基哌啶-1-羰基)六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯0.86g(2.55mmol)溶于到20mL二氯甲烷和5mL甲醇的混合溶液中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体两小时，反应完毕后，旋干溶剂，得到淡黄色油状物，无水乙醚洗涤三次，干燥，得到0.676g黄色粘稠状物，收率为96.4％。
(3)2-氯-4-{5-环戊基-3-[(3β，5β，6β)-5-(4-羟基哌啶-1-羰基)六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈的制备
在干燥的反应器中，2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(379mg，1.23mmol)，1-[(3β，5β，6β)-八氢环戊烷并[c]吡咯-5-基羰基]哌啶-4-醇盐酸盐(676mg，2.46mmol)，DIEA(2.13mL，12.30mmol)，20mL DMA。反应体系需氮气保护盒避光，在100℃反应4h，LC-MS监测反应。停止反应后，冷却至室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经水合饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，制备色谱分离纯化得到372mg白色粉末状固体，产率59.3％。
分子式：C28H36ClN5O2 分子量：509.26 质谱(M+H)：510.3
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.44(1H，d)，6.89(1H，s)，6.71(1H，d)，4.74(1H，d)，4.57-4.49(1H，m)，3.96-3.86(1H，m)，3.77-3.63(2H，m)，3.59-3.47(2H，m)，3.24-3.08(5H，m)，3.01-2.91(1H，m)，2.83-2.72(3H，m)，2.32-2.21(1H，m)，1.96-2.85(2H，m)，1.77-1.36(10H，m)，1.32-1.08(4H，m).
实施例5：2-氯-4-{5-环戊基-3-[(3β，5α，6β)-5-(4-羟基哌啶-1-羰基)六氢环戊烷并[c]吡咯
-2(1H)-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈(化合物5)的制备
(1)(3β，5α，6β)-5-(4-羟基哌啶-1-羰基)六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的反应器中，分别加入(3β，5α，6β)-2-叔丁氧羰基八氢环戊烷并[c]吡咯-5-羧酸(1.02g，4.0mmol)，4-羟基哌啶(0.45g，4.4mmol)，DIEA(0.90mL，5.2mmol)，最后加入HATU(1.673g，4.4mmol)，DCM 25mL，DMF 5mL，室温搅拌反应6h，LC-MS监测原料消失，停止反应。反应液减压蒸除二氯甲烷溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机萃取相，有机相经水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经反相柱制备得到浅黄色粘稠液体1.093g，收率80.7％。
(2)1-[(3β，5α，6β)-八氢环戊烷并[c]吡咯-5-基羰基]哌啶-4-醇盐酸盐的制备
在干燥的反应器中，将(3β，5α，6β)-5-(4-羟基哌啶-1-羰基)六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.09g，3.23mmol)溶于到20mL二氯甲烷和5mL甲醇的混合溶液中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体两小时，反应完毕后，旋干溶剂，得到淡黄色油状物，少量无水乙醇溶解，加入40倍体积量无水乙醚后有白色粉末状固体析出，过滤，无水乙醚洗涤三次，干燥，得到0.87g白色粉末状固体，收率为98.2％。
(3)2-氯-4-{5-环戊基-3-[(3β，5α，6β)-5-(4-羟基哌啶-1-羰基)六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈的制备
在干燥的反应器中，加入2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(487mg，1.58mmol)，1-[(3β，5α，6β)-八氢环戊烷并[c]吡咯-5-基羰基]哌啶-4-醇盐酸盐(867mg，3.16mmol)，DIEA(2.73mL，15.8mmol)，25mL DMA。反应体系需氮气保护和避光，在100℃反应4h，LC-MS监测反应。停止反应后，冷却至室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经水合饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，制备色谱分离纯化得到386mg淡黄色粉末状固体，产率47.9％。
分子式：C28H36ClN5O2 分子量：509.26 质谱(M+H)：510.3
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.43(1H，d)，6.89(1H，d)，6.71(1H，d)，4.74(1H，d)，4.56-4.48(1H，m)，3.96-3.86(1H，m)，3.79-3.63(2H，m)，3.47-3.36(2H，m)，3.29-3.06(5H，m)，3.01-2.90(1H，m)，2.80-2.63(3H，m)，2.35-2.20(1H，m)，2.12-1.97(2H，m)，1.78-1.07(14H，m).
实施例6：2-氯-4-{5-环戊基-3-[(2R，3aR，6aR)-2-(4-羟基哌啶-1-羰基)-1-甲基六氢吡咯并
[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈(化合物6)的制备
(1)1-苄基-5-叔丁基(2R，3aR，6aR)-2-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1，5-二羧酸酯的制备
干燥的反应瓶中，分别加入(2R，3aR，6aR)-1-苄氧羰基-5-叔丁氧羰基八氢吡咯并[3，4-b]吡咯-2-羧酸855mg(2.19mmol)，4-羟基哌啶328mg(3.24mmol)，DMF 6mL，CH2Cl2 6mL，DIEA 0.56mL(3.22mmol)，最后加入HATU 1.12g(2.95mmol)，室温过夜反应。后处理将溶剂旋干，加入乙酸乙酯溶解，溶液用少量碳酸氢钠饱和溶液洗涤，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶2)，得到白色固体1.00g，收率：96.3％。
(2)(2R，3aR，6aR)-2-(4-羟基哌啶-1-羰基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-羧酸叔丁酯的制备
将上步产物1-苄基-5-叔丁基(2R，3aR，6aR)-2-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1，5-二羧酸酯1.00g(2.11mmol)加到15mL乙醇中，加入10％Pd/C 0.20g，通氢气反应4小时，后处理将钯炭抽滤，滤液旋干得到产品700mg，收率：97.6％。
(3)(2R，3aR，6aR)-2-(4-羟基哌啶-1-羰基)-1-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-羧酸叔丁酯的制备
将上步(2R，3aR，6aR)-2-(4-羟基哌啶-1-羰基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-羧酸叔丁酯700mg(2.06mmol)加到10mL甲醇中，再加入甲醛水溶液1mL，滴加冰醋酸0.5mL，再加入氰基硼氢化钠300mg，室温反应过夜。后处理加乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，旋干。粗产物中低压液相制备色谱分离得到产物400mg，收率：54.9％。
(4)1-{[(2R，3aR，6aR)-1-甲基八氢吡咯并[3，4-b]吡咯-2-基]羰基}哌啶-4-醇盐酸盐的制备
将(2R，3aR，6aR)-2-(4-羟基哌啶-1-羰基)-1-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-羧酸叔丁酯400mg(1.13mmol)溶于20mL CH2Cl2中，通HCl气2小时，后处理体系旋干，乙醚洗涤三次，得到300mg，收率：92.0％。
(5)2-氯-4-{5-环戊基-3-[(2R，3aR，6aR)-2-(4-羟基哌啶-1-羰基)-1-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈的制备
干燥的反应瓶中，加入干燥的DMA 6mL，1-{[(2R，3aR，6aR)-1-甲基八氢吡咯并[3，4-b]吡咯-2-基]羰基}哌啶-4-醇盐酸盐300mg(1.04mmol)，2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈277mg(0.90mmol)，DIEA 0.6mL(3.45mmol)，N2保护，避光，升温至100℃反应4h。后处理将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取4遍，将有机相合并，水洗数次，干燥，旋干，中低压液相制备色谱分离，得到纯品白色固体68mg，收率14.3％.
分子式：C28H37ClN6O2 分子量：524.27 质谱(M+H)：525.3
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.43(1H，d)，6.88(1H，s)，6.70(1H，d)，4.73(1H，d)，4.55-4.49(1H，m)，4.15-4.08(1H，m)，3.95-3.86(1H，m)，3.78-3.62(3H，m)，3.43-3.08(5H，m)，2.99-2.84(2H，m)，2.75(1H，dd)，2.35-2.20(4H，m)，1.98-1.18(14H，m)，1.15-1.02(1H，m).
实施例7：2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-(吗啉-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-
基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈(化合物7)的制备
(1)(1α，5α，6α)-6-(吗啉-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的圆底烧瓶中，分别加入(1α，5α，6α)-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(500mg，2.20mmol)，吗啉(211mg，2.43mmol)，DMF10mL，DIEA(300mg，2.33mmol)，最后加入HATU(920mg，2.42mmol)，室温反应过夜。将反应液倒入到150mL冰水中，二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色粘稠液体550mg，收率84.4％。
(2)(1α，5α，6α)-6-(吗啉-4-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的制备
将(1α，5α，6α)-6-(吗啉-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(550mg，1.86mmol)溶于到20mL的二氯甲烷中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体，反应完毕后，旋干溶剂，得到白色固体，乙醚洗涤三次，得到400mg固体(盐酸盐)，收率92.8％。
(3)2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-(吗啉-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈的制备
将2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(390mg，0.87mmol)，(1α，5α，6α)-6-(吗啉-4-基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(400mg，1.72mmol)，DIEA(491mg，3.81mmol)溶于25mL的DMA反应液中，体系在100℃反应3h，氮气保护，反应完成后倒入到100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，制备色谱分离纯化得到120mg淡黄色固体，产率20.2％。
分子式：C25H30ClN5O2 分子量：467.21 质谱(M+H)：468.3
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.44(1H，d)，6.89(1H，s)，6.71(1H，d)，4.57-4.46(1H，m)，3.67-3.47(9H，m)，3.47-3.40(3H，m)，3.15(1H，dd)，2.72(1H，dd)，2.33-2.20(1H，m)，2.05-1.98(2H，m)，1.80(1H，t)，1.72-1.37(6H，m)，1.30-1.06(2H，m).
实施例8：2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈(化合物8)的制备
(1)(1α，5α，6α)-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的圆底烧瓶中，分别加入(1α，5α，6α)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(500mg，2.20mmol)，N-甲基哌嗪(242mg，2.42mmol)，DMF 15mL，DIEA(300mg，2.33mmol)，最后加入HATU(920mg，2.42mmol)，室温过夜反应。后处理将反应体系旋干，过制备液相得到浅黄色粘稠液体500mg，收率73.6％。
(2)(1α，5α，6α)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的制备
将(1α，5α，6α)-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯500mg(1.62mmol)溶于到25mL的二氯甲烷中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体2小时，反应完毕后，旋干溶剂，得到淡黄色固体，乙醚洗涤三次，得到500g粗品。
(3)2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈的制备
将2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(300mg，0.98mmol)，上步得到(1α，5α，6α)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐粗品500mg，DIEA(592mg，4.58mmol)溶于20mL DMA反应液中，体系氮气保护下100℃反应3.5h，反应完成后倒入到100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，干燥，制备色谱分离纯化得到70mg淡黄色固体，产率14.9％。
分子式：C26H33ClN6O 分子量：480.24 质谱(M+H)：481.3
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.44(1H，d)，6.88(1H，d)，6.71(1H，d)，4.58-4.46(1H，m)，3.65-3.40(8H，m)，3.15(1H，dd)，2.78-2.65(1H，m)，2.45-2.20(5H，m)，2.18(3H，s)，2.03-1.96(2H，m)，1.83-1.76(1H，m)，1.74-1.37(6H，m)，1.27-1.08(2H，m).
实施例9：(1α，5α，6α)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-[2-(吡
咯烷-1-基)乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(化合物9)的制备
(1)(1α，5α，6α)-6-[2-(吡咯烷-1-基)乙胺基羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的反应器中，分别加入(1α，5α，6α)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(500mg，2.2mmol)，2-(吡咯烷-1-基)乙胺(276mg，2.42mmol)，DIEA(0.5mL，2.86mmol)，最后加入HATU(920mg，2.42mmol)，CH2Cl2 15mL，DMF 5mL，室温搅拌反应6h，LC-MS监测原料消失，停止反应。反应液减压蒸除二氯甲烷溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机萃取相，有机相经水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，反相柱制备纯化得到浅黄色粘稠液体693mg，收率97.3％。
(2)(1α，5α，6α)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺盐酸盐的制备
在干燥的反应器中，称取(1α，5α，6α)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙胺基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯693mg(2.14mmol)溶于到20mL二氯甲烷和5mL甲醇的混合溶液中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体两小时，反应完毕后，旋干溶剂，无水乙醚洗涤三次，干燥后得到淡黄色油状550mg，收率为98.8％。
(3)(1α，5α，6α)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺的制备
在干燥的反应器中，加入2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(326mg，1.06mmol)，(1α，5α，6α)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺盐酸盐(550mg，2.12mmol)，DIEA(1.46mL，10.60mmol)，25mLDMA。反应体系需氮气保护和避光，在100℃反应4h，LC-MS监测反应。停止反应后，冷却至室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经水合饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，制备色谱分离纯化得到146mg淡黄色粉末状固体，产率27.8％。
分子式：C27H35ClN6O 分子量：494.26 质谱(M+H)：495.3
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ8.03(1H，t)，7.45(1H，d)，6.88(1H，d)，6.71(1H，d)，4.57-4.48(1H，m)，3.62-3.56(1H，m)，3.54-3.40(3H，m)，3.19-3.11(3H，m)，2.73(1H，dd)，2.46-2.37(6H，m)，2.31-2.19(1H，m)，1.96-1.89(2H，m)，1.73-1.35(11H，m)，1.27-1.14(2H，m).
实施例10：(1R，5S，6r)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-(2-二
甲氨基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(化合物10)的制备
(1)(1α，5α，6α)-6-(2-二甲氨基乙胺基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的圆底烧瓶中，分别加入(1α，5α，6α)-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(500mg，2.20mmol)，N，N-二甲基乙二胺(213mg，2.42mmol)，DMF 15mL，DIEA(300mg，2.33mmol)，最后加入HATU(920mg，2.42mmol)，室温过夜反应。后处理将反应体系旋干，过制备液相得到浅黄色粘稠液体400mg，收率58.5％。
(2)(1α，5α，6α)-N-(2-二甲氨基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺盐酸盐的制备
将(1α，5α，6α)-6-(2-二甲氨基乙胺基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(400mg，1.29mmol)溶于到20mL的二氯甲烷中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体，反应完毕后，旋干溶剂，得到白色粘稠液体，乙醚洗涤三次，得到370mg粗品。
(3)(1α，5α，6α)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-(2-二甲氨基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺的制备
将2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(300mg，0.98mmol)，(1α，5α，6α)-N-(2-二甲氨基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺盐酸盐粗品370mg，DIEA(500mg，3.88mmol)溶于25mL的DMA反应液中，体系在100℃反应3.5h，氮气保护，反应完成后倒入到100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，制备色谱分离纯化得到25mg白色固体，产率5.5％。
分子式：C25H33ClN6O 分子量：468.24 质谱(M+H)：469.3
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.99(1H，t)，7.44(1H，d)，6.88(1H，d)，6.71(1H，dd)，4.56-4.47(1H，m)，3.62-3.56(1H，m)，3.53-3.45(3H，m)，3.19-3.08(3H，m)，2.73(1H，dd)，2.29-2.21(3H，m)，2.12(6H，s)，1.99-1.86(2H，m)，1.75-1.37(7H，m)，1.28-1.17(2H，m).
实施例11：(1α，5α，6α)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-(2-二
甲氨基乙基)-N-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(化合物11)的制备
(1)(1α，5α，6α)-6-(2-二甲氨基乙基甲基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的圆底烧瓶中，分别加入(1α，5α，6α)-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(500mg，2.20mmol)，N1，N1，N2-三甲基乙二胺(280mg，2.75mmol)，DMF 10mL，DIEA(400mg，3.10mmol)，最后加入HATU(920mg，2.42mmol)，室温反应过夜。将反应液倒入到150mL冰水中，二氯甲烷(100mL*3)萃取，有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色粘稠液体480mg，收率70.1％。
(2)(1α，5α，6α)-N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺盐酸盐的制备
将(1α，5α，6α)-6-(2-二甲氨基乙基甲基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(480mg，1.54mmol)溶于到20ml的二氯甲烷中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体，反应完毕后，旋干溶剂，得到白色固体，乙醚洗涤三次，得到300mg固体(盐酸盐)，收率78.7％。
(3)(1α，5α，6α)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺的制备
将2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(300mg，0.98mmol)，(1α，5α，6α)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺盐酸盐(300mg，0.86mmol)，DIEA(650mg，5.04mmol)溶于25mL的DMA反应液中，体系在100℃反应3h，氮气保护，反应完成后倒入到100ml冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，制备色谱分离纯化得到48mg淡黄色固体，产率10.2％。
分子式：C26H35ClN6O 分子量：482.26 质谱(M+H)：483.3
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.44(1H，d)，6.88(1H，s)，6.70(1H，d)，4.57-4.48(1H，m)，3.66-3.47(5H，m)，3.19-3.05(3H，m)，2.87-2.68(3H，m)，2.40(1H，t)，2.34-2.21(2H，m)，2.15，2.14(6H，two singlet)，2.02-1.95(2H，m)，1.73-1.35(7H，m)，1.25-1.03(2H，m).
实施例12：(1α，5α，6α)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-(2-甲
砜基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(化合物12)的制备
(1)(1α，5α，6α)-6-(2-甲砜基乙胺基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的圆底烧瓶中，分别加入(1α，5α，6α)-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(500mg，2.20mmol)，2-(甲基砜基)乙胺盐酸盐(400mg，2.52mmol)，DMF 10mL，DIEA(400mg，3.10mmol)，最后加入HATU(920mg，2.42mmol)，室温反应过夜。将反应液倒入到150mL冰水中，二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色粘稠液体700mg，收率95.7％。
(2)(1α，5α，6α)-N-(2-甲砜基乙基)-3-氮杂[3.1.0]己烷-6-甲酰胺盐酸盐的制备
将(1α，5α，6α)-6-(2-甲砜基乙胺基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(700mg，2.11mmol)溶于到20mL的二氯甲烷中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体，反应完毕后，旋干溶剂，得到白色固体，乙醚洗涤三次，得到650mg固体(盐酸盐)粗品。
(3)(1α，5α，6α)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-(2-甲砜基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺的制备
将2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(620mg，2.02mmol)，(1α，5α，6α)-N-(2-甲砜基乙基)-3-氮杂[3.1.0]己烷-6-甲酰胺盐酸盐(650mg，2.43mmol)，DIEA(1.05mg，8.14mmol)溶于25mL的DMA反应液中，体系在100℃反应3h，氮气保护，反应完成后倒入到100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，制备色谱分离纯化得到260mg淡黄色固体，产率25.7％。
分子式：C24H30ClN5O3S 分子量：503.18 质谱(M+H)：504.2
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ8.42-8.30(1H，m)，7.45(1H，d)，6.88(1H，s)，6.70(1H，d)，4.58-4.46(1H，m)，3.65-3.41(6H，m)，3.24(2H，t)，3.13(1H，dd)，3.00(3H，s)，2.74(1H，d)，2.33-2.17(1H，m)，2.02-1.91(2H，m)，1.75-1.34(7H，m)，1.28-1.01(2H，m).
实施例13：(1α，5α，6α)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-
基]-N-[2-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(化合物13)的制
备
(1)(1α，5α，6α)-6-({[2-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基]氨基}羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的圆底烧瓶中，分别加入(1α，5α，6α)-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(500mg，2.20mmol)，4-(2-氨乙基)硫代吗啉-1，1-二氧化物(450mg，2.53mmol)，DMF10mL，DIEA(400mg，3.10mmol)，最后加入HATU(920mg，2.42mmol)，室温反应过夜。将反应液倒入到150mL冰水中，二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色粘稠液体850mg，收率99.7％。
(2)(1α，5α，6α)-N-[2-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺盐酸盐的制备
将(1α，5α，6α)-6-({[2-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基]氨基}羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(850mg，2.20mmol)溶于到20mL的二氯甲烷中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体，反应完毕后，旋干溶剂，得到白色固体，乙醚洗涤三次，得到700mg固体(盐酸盐)粗品，收率98.6％。
(3)(1α，5α，6α)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-[2-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺的制备
将2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(620mg，2.02mmol)，(1α，5α，6α)-N-[2-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺盐酸盐(800mg，2.48mmol)，DIEA(1.10mg，8.53mmol)溶于25mL的DMA反应液中，体系在100℃反应3h，氮气保护，反应完成后倒入到100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，制备色谱分离纯化得到180mg淡黄色固体，产率16.5％。
分子式：C27H35ClN6O3S 分子量：558.22 质谱(M+H)：559.3
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ8.05-7.94(1H，s)，7.45(1H，d)，6.88(1H，s)，6.71(1H，d)，4.57-4.47(1H，m)，3.63-3.56(1H，m)，3.54-3.39(4H，m)，3.22-3.03(8H，m)，2.96-2.85(4H，m)，2.73(1H，d)，2.34-2.19(1H，m)，1.98-1.89(2H，m)，1.75-1.34(7H，m)，1.28-1.01(2H，m).
实施例14：2-氯-4-(5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-[(R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]-3-氮杂双环
[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(化合物14)的制备
(1)(1α，5α，6α)-6-[(R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]双环-3-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的圆底烧瓶中，分别加入(1α，5α，6α)-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(500mg，2.20mmol)，)R)-3-吡咯醇(211mg，2.43mmol)，DMF10mL，DIEA(400mg，3.10mmol)，最后加入HATU(920mg，2.42mmol)，室温反应过夜。反应完成后旋掉有机溶剂，利用制备色谱分离纯化得到浅黄色粘稠液体550mg，收率84.4％。
(2)(3R)-1-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基羰基]吡咯烷-3-醇盐酸盐的制备
将(1α，5α，6α)-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]双环-3-羧酸叔丁酯(550mg，1.86mmol)溶于到20mL的二氯甲烷中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体，反应完毕后，旋干溶剂，得到白色固体，乙醚洗涤三次，得到400mg固体(盐酸盐)，收率92.8％。
(3)2-氯-4-(5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-[(R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈的制备
将2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(400mg，1.30mmol)，(3R)-1-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基羰基]吡咯烷-3-醇盐酸盐(400mg，1.72mmol)，DIEA(650mg，5.04mmol)溶于25mL的DMA反应液中，体系在100℃反应3h，氮气保护，反应完成后倒入到100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，制备色谱分离纯化得到300mg淡黄色固体，产率49.3％。
分子式：C25H30ClN5O2 分子量：467.21 质谱(M+H)：468.3
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.44(1H，d)，6.88(1H，s)，6.71(1H，d)，4.98(1H，dd)，4.57-4.48(1H，m)，4.27(1H，d)，3.70-3.41(6H，m)，3.29-3.07(3H，m)，2.79-2.68(1H，m)，2.34-2.20(1H，m)，2.03-1.36(11H，m)，1.30-1.05(2H，m).
实施例15：2-氯-4-(5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-[(R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]-3-氮杂双环
[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(化合物15)的制备
(1)(1α，5α，6α)-6-[(S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]双环-3-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的圆底烧瓶中，分别加入(1α，5α，6α)-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(500mg，2.20mmol)，(S)-3-吡咯醇(211mg，2.43mmol)，DMF10mL，DIEA(400mg，3.10mmol)，最后加入HATU(920mg，2.42mmol)，室温反应过夜。反应完成后旋掉有机溶剂，利用制备色谱分离纯化得到浅黄色粘稠液体550mg，收率84.4％。
(2)(3S)-1-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基羰基]吡咯烷-3-醇盐酸盐的制备
将(1α，5α，6α)-6-[(S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]双环-3-羧酸叔丁酯(550mg，1.86mmol)溶于到20mL的二氯甲烷中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体，反应完毕后，旋干溶剂，得到白色固体，乙醚洗涤三次，得到400mg固体(盐酸盐)，收率92.8％。
(3)2-氯-4-(5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-[(S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈的制备
将2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(400mg，1.30mmol)，(3S)-1-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基羰基]吡咯烷-3-醇盐酸盐(400mg，1.72mmol)，DIEA(650mg，5.04mmol)溶于25mL的DMA反应液中，体系在100℃反应3h，氮气保护，反应完成后倒入到100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，制备色谱分离纯化得到180mg淡黄色固体，产率29.6％。
分子式：C25H30ClN5O2 分子量：467.21 质谱(M+H)：468.3
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.44(1H，d)，6.88(1H，d)，6.71(1H，d)，4.98(1H，dd)，4.57-4.47(1H，m)，4.27(1H，d)，3.71-3.40(6H，m)，3.33-3.10(3H，m)，2.78-2.69(1H，m)，2.31-2.20(1H，m)，2.04-1.36(11H，m)，1.29-1.02(2H，m).
实施例16：2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-[4-(二甲氨基)哌啶-1-羰基]-3-氮杂双环
[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈(化合物16)的制备
(1)(1α，5α，6α)-6-[4-(二甲氨基)哌啶-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的反应器中，分别加入(1α，5α，6α)-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(500mg，2.2mmol)，4-二甲氨基哌啶(310mg，2.42mmol)，DIEA(0.50mL，2.86mmol)，最后加入HATU(920mg，2.42mmol)，DCM 15mL，DMF 5mL，室温搅拌反应5h，LC-MS监测原料消失，停止反应。反应液减压蒸除二氯甲烷溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机萃取相，有机相经水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶5)得到浅黄色粘稠液体720mg，收率97.0％。
(2)1-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基羰基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺盐酸盐的制备
在干燥的反应器中，将(1α，5α，6α)-6-[4-(二甲氨基)哌啶-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(720mg，2.13mmol)溶于到20mL二氯甲烷和5mL甲醇的混合溶液中，室温下通入干燥的HCl气体两小时，反应完毕后，旋干溶剂，无水乙醚洗涤三次，干燥后得到淡黄色粘稠状物570mg，收率为97.7％。
(3)2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-[4-(二甲氨基)哌啶-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈的制备
在干燥的反应器中，加入2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(320mg，1.04mmol)，1-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基羰基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺盐酸盐(570mg，2.08mmol)，DIEA(1.80mL，10.4mmol)，25mL DMA。反应体系需氮气保护和避光，在100℃反应4h，LC-MS监测反应。停止反应后，冷却至室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经水合饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，制备色谱分离纯化得到170mg淡黄色粉末状固体，产率32.1％。
分子式：C28H37ClN6O 分子量：508.27 质谱(M+H)：509.3
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.44(1H，d)，6.89(1H，d)，6.71(1H，d)，4.55-4.47(1H，m)，4.36-4.26(1H，m)，4.18-4.09(1H，m)，3.65-3.40(4H，m)，3.20-3.10(1H，m)，3.08-2.97(1H，m)，2.77-2.67(1H，m)，2.62-2.53(1H，m)，2.36-2.20(2H，m)，2.15(6H，s)，2.05-1.94(2H，m)，1.84-1.06(13H，m).
实施例17：2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1R，5S，6r)-6-(4-甲砜基哌嗪-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己
烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈(化合物17)的制备
(1)(1α，5α，6α)-6-(4-甲砜基哌嗪-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的圆底烧瓶中，分别加入(1α，5α，6α)-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(500mg，2.20mmol)，1-甲砜基哌嗪(400mg，2.44mmol)，DMF10mL，DIEA(400mg，3.10mmol)，最后加入HATU(920mg，2.42mmol)，室温反应过夜。反应完成后旋掉有机溶剂，利用制备色谱分离纯化得到浅黄色粘稠液体800mg，收率97.3％。
(2)(1α，5α，6α)-6-[(4-甲砜基哌嗪-1-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的制备
将(1α，5α，6α)-6-(4-甲砜基哌嗪-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(800mg，2.14mmol)溶于到20mL的二氯甲烷中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体，反应完毕后，旋干溶剂，得到白色固体，乙醚洗涤三次，得到600mg固体(盐酸盐)，收率90.6％。
(3)2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-(4-甲砜基哌嗪-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈的制备
将2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(400mg，1.30mmol)，(1α，5α，6α)-6-[(4-甲砜基哌嗪-1-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(600mg，1.94mmol)，DIEA(650mg，5.04mmol)溶于25mL的DMA反应液中，体系在100℃反应3h，氮气保护，反应完成后倒入到100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，制备色谱分离纯化得到200mg淡黄色固体，产率28.2％。
分子式：C26H33ClN6O3S 分子量：544.20 质谱(M+H)：545.3
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.45(1H，d)，6.89(1H，d)，6.71(1H，d)，4.57-4.48(1H，m)，3.79-3.68(2H，m)，3.65-3.41(6H，m)，3.23-3.02(5H，m)，2.89(3H，s)，2.73(1H，dd)，2.31-2.20(1H，m)，2.09-1.99(2H，m)，1.90-1.79(1H，m)，1.75-1.36(6H，m)，1.29-1.07(2H，m).
实施例18：N-[1-({(1α，5α，6α)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-3-
氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}羰基)哌啶-4-基]甲磺酰胺(化合物18)的制备
(1)(1α，5α，6α)-6-(4-甲砜基氨基哌啶-1-基)羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的反应器中，分别加入(1α，5α，6α)-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(500mg，2.2mmol)，N-(哌啶-4-基)甲砜基氨盐酸盐(518mg，2.42mmol)，DIEA(1.14mL，6.6mmol)，最后加入HATU(920mg，2.42mmol)，CH2Cl215mL，DMF 5mL，室温搅拌反应6h，LC-MS监测原料消失，停止反应。反应液减压蒸除二氯甲烷溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机萃取相，有机相经水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，反相柱制备纯化得到浅黄色粘稠液体750mg，收率88.0％。
(2)N-{1-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基羰基]哌啶-4-基}甲磺酰胺盐酸盐的制备
在干燥的反应器中，(1α，5α，6α)-6-(4-甲砜基氨基哌啶-1-基)羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(750mg，1.94mmol)溶于到20mL二氯甲烷和5mL甲醇的混合溶液中，室温下通入干燥的HCl气体两小时，反应完毕后，旋干溶剂，无水乙醚洗涤三次，干燥后得到白色粉末状固体605mg，收率为95.9％。
(3)N-[1-({(1α，5α，6α)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}羰基)哌啶-4-基]甲磺酰胺的制备
在干燥的反应器中，2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(287mg，0.93mmol)，N-{1-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基羰基]哌啶-4-基}甲磺酰胺盐酸盐(605mg，1.86mmol)，DIEA(1.61mL，9.3mmol)，20mL DMA。反应体系需氮气保护和避光，在100℃反应4h，LC-MS监测反应。停止反应后，冷却至室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经水合饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩过程中有白色固体析出，过滤，经水、乙醚、少量乙腈洗涤，干燥后得到200mg白色粉末状固体，产率38.5％。
分子式：C27H35ClN6O3S 分子量：558.22 质谱(M+H)：559.3
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.44(1H，d)，7.15(1H，d)，6.88(1H，d)，6.71(1H，d)，4.56-4.47(1H，m)，4.25-4.00(2H，m)，3.66-3.50(3H，m)，3.25-3.07(2H，m)，2.93(3H，s)，2.82-2.60(2H，m)，2.34-2.21(1H，m)，2.04-1.94(2H，m)，1.92-1.77(3H，m)，1.75-1.33(7H，m)，1.30-1.06(5H，m).
实施例19：(1α，5α，6α)-3-(1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)-N-((S)-
四氢呋喃-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(化合物19)的制备
(1)(1α，5α，6α)-6-[(S)-四氢呋喃-3-基氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的圆底烧瓶中，分别加入(1α，5α，6α)-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(500mg，2.20mmol)，3-氨基四氢呋喃盐酸盐(300mg，2.42mmol)，DMF10mL，DIEA(400mg，3.10mmol)，最后加入HATU(920mg，2.42mmol)，室温反应过夜。反应完成后旋掉有机溶剂，利用制备色谱分离纯化得到浅黄色粘稠液体550mg，收率84.5％。
(2)(1α，5α，6α)-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺盐酸盐的制备
将(1α，5α，6α)-6-[(S)-四氢呋喃-3-基氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(550mg，1.86mmol)溶于到20ml的二氯甲烷中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体，反应完毕后，旋干溶剂，得到白色固体，乙醚洗涤三次，得到430mg固体(盐酸盐)，收率99.8％。
(3)(1α，5α，6α)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-[(S)-四氢呋喃-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺的制备
将2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(400mg，1.30mmol)，(1α，5α，6α)-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺盐酸盐(430mg，1.85mmol)，DIEA(650mg，5.04mmol)溶于25mL的DMA反应液中，体系在100℃反应3h，氮气保护，反应完成后倒入到100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，制备色谱分离纯化得到230mg淡黄色固体，产率37.8％。
分子式：C25H30ClN5O2 分子量：467.21 质谱(M+H)：468.3
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ8.32(1H，d)，7.44(1H，d)，6.88(1H，d)，6.70(1H，dd)，4.57-4.45(1H，m)，4.26-4.16(1H，m)，3.81-3.56(4H，m)，3.54-3.49(1H，m)，3.45-3.39(2H，m)，3.13(1H，dd)，2.73(1H，dd)，2.31-2.19(1H，m)，2.07-2.02(1H，m)，1.98-1.89(2H，m)，1.75-1.35(9H，m)，1.25-1.03(2H，m).
实施例20：2-氯-4-(5-环戊基-3-(6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-基)-4，5-
二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(化合物27)的制备
1.6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的圆底烧瓶中，分别加入3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-6-羧酸(1.5g，6.2mmol)，4-羟基哌啶(0.69g，6.8mmol)，DMF 30mL，CH2Cl230mL，DIEA(0.84g，6.5mmol)，最后加入HATU(2.6g，6.8mmol)，室温过夜反应。将反应液倒入到250mL冰水中，二氯甲烷(100mL*3)萃取，有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色粘稠液体1.2g，收率59.7％。
2.1-[3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-6-基羰基]哌啶-4-醇盐酸盐的制备
将6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯1.2g(3.7mmol)溶于到20mL的二氯甲烷中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体半小时，反应完毕后，旋干溶剂，得到淡黄色固体，乙醚洗涤三次，得到0.7g固体(盐酸盐)，收率73.0％。
3.2-氯-4-(5-环戊基-3-(6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈的制备
将2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(320mg，1.04mmol)，1-[3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-6-基羰基]哌啶-4-醇盐酸盐(550mg，2.11mmol)，DIEA(403mg，3.12mmol)溶于25mL的DMA反应液中，体系在100℃反应3h，氮气保护，反应完成后倒入到100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，制备色谱分离纯化得到70mg淡黄色固体，产率13.6％。
分子式：C27H34ClN5O2 分子量：495.24 质谱(M+H)：496.3
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.33(1H，d)，6.88(1H，s)，6.63(1H，d)，4.40-4.28(1H，m)，4.04-3.91(3H，m)，3.73-3.64(2H，m)，3.58-3.46(1H，m)，3.36-3.18(2H，m)，3.15-2.96(2H，m)，2.68-2.55(1H，m)，2.44-2.29(1H，m)，1.95-1.68(3H，m)，1.67-1.39(13H，m)，1.25-1.05(2H，m).
参照上述方法，还制备了如下化合物：
Claims (13)
1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，Cy1为5-10元杂芳基、C3-8环烷基或芳基；
L为C(O)O、C(O)NH、NHC(O)、(CH2)p C(O)、NHC(O)NH、NHS(O)、NHS(O)2、S(O)或S(O)2；
X为C、N、O或CH；
Y1为N或CH；
Y2为N、NH、CH或CH2；
n1、n2、n3和n4分别独立地为0-4的整数；
R1a为氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；
R1b为氢原子、卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、硝基、巯基、磺酸基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1至6个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代，m为0-5的整数，其中R1b相同或不同；
R2a为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基或3-8元杂环基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基和3-8元杂环基可任选被1至6个卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2b、R3a、R3b、R13和R14分别独立地为氢原子、硝基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基或C3-8环烷氧基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-8环烷氧基可任选被1至6个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；
R4和R5分别独立的为氢、C1-6烷基，R4和R5可以与它们所连接的X形成C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基、杂环基、并环基、螺环基和桥环基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基、杂环基、并环基、螺环基和桥环基可任选被0-4个R4a或R5a取代；
R4a为氢原子、硝基、氰基、卤素原子、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基或C3-8环烷氧基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-8环烷氧基可任选被1至6个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；
R5a为氢原子或(CH2)pR6，其中R6为OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)R7、C(O)NR8R9、NR8C(O)R7、NR8R9、S(O)qR7、NHCOOR7、NHCONR8R9、S(O)qNR8R9、NR8S(O)qR7或C(O)NHS(O)qR7；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子，C1-6烷基或C3-8环烷基，R8和R9可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被1至6个卤素原子、氰基、吡咯烷基、OR10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12或NR11S(O)qR10取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基，R11和R12可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基和3-8元杂环基可任选被1至6个卤素原子、氰基、羟基或羧基取代；
p为0～6的整数；
q为0～2的整数。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，Cy1为5-10元杂芳基或芳基；
L为C(O)O、(CH2)p C(O)、NHC(O)、NHC(O)NH、C(O)NH或S(O)2；
X为C、N、O或CH；
Y1为N或CH；
Y2为N、NH、CH或CH2；
n1、n2、n3和n4分别独立地为0-2的整数；
R1a为氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；
R1b为氢原子、卤素原子、氰基、羧基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代，m为0-3的整数，其中R1b相同或不同；
R2a为氢原子、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基或3-8元杂环基，所述的C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基和3-8元杂环基可任选被1至6个卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2b、R3a、R3b、R13和R14分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C2-6炔基和可任选被1至6个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；
R4和R5分别独立的为氢、C1-6烷基，R4和R5可以与它们所连接的X形成C3-8环烷基、C5-8环烯基、3-8元杂环基、6-10元的并环基、7-10元螺环基或6-10元桥环基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基和3-8元杂环基、6-10元的并环基、7-10元螺环基和6-10元桥环基可任选被0-3个R4a或R5a取代；
R4a为氢原子、硝基、氰基、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基可任选被1至6个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；
R5a为氢原子或(CH2)pR6，其中R6为OR7、C(O)OR7、OC(O)R7、C(O)NR8R9、NR8C(O)R7、NR8R9、S(O)qR7、NHCONR8R9、S(O)qNR8R9、NR8S(O)qR7或C(O)NHS(O)qR7；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，R8和R9可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被1至6个卤素原子、氰基、吡咯烷基、OR10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12或NR11S(O)qR10取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，R11和R12可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被1至6个卤素原子、氰基、羟基或羧基取代；
p为0～4的整数；
q为0～2的整数。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，Cy1为苯基、嘧啶基或吡啶基；
L为C(O)O、NHC(O)、(CH2)p C(O)、NHC(O)NH、或C(O)NH；
X为N、O或CH；
Y1和Y2分别独立地为N或CH；
n1和n3分别独立地为0-2的整数；
n2和n4分别独立地为0；
R1a为氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；
R1b为氢原子、卤素原子、氰基、羧基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代，m为1-3的整数，其中R1b相同或不同；
R2a为氢原子、C3-8环烷基、苯基或4-7元杂环基，所述的C3-8环烷基、苯基和4-7元杂环基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2b、R3a、R13和R14分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C2-6炔基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；
R4和R5分别独立的为氢、C1-6烷基，R4和R5可以与它们所连接的X形成C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被0-2个R4a或R5a取代；
R4a为氢原子、氰基、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；
R5a为氢原子或(CH2)pR6，其中R6为OR7、C(O)OR7、OC(O)R7、C(O)NR8R9、S(O)qR7、NR8S(O)qR7NR8C(O)R7、NR8R9或NHCONR8R9；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C4-7环烷基，R8和R9可以与它们所连接的氮形成4-7元杂环基，所述C1-6烷基、C4-7环烷基和4-7元杂环基可任选被1至4个卤素原子、氰基、OR10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10或S(O)qR10取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C4-7环烷基，所述C1-6烷基和C4-7环烷基可任选被1至6个卤素原子、氰基、羟基或羧基取代；
p为0～4的整数；
q为0～2的整数。
4.通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，Cy1为苯基；
L为C(O)O、C(O)NH、NHC(O)、(CH2)pC(O)、NHC(O)NH、NHS(O)、NHS(O)2、S(O)或S(O)2；
X为C、N、O或CH；
Y1为N或CH；
R1a为氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；
R1b为氢原子、卤素原子、氰基、羧基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，所述的C1-6烷基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代，m为1-2的整数，其中R1b相同或不同；
R2a为氢原子或C4-6环烷基，所述的C4-6环烷基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2b、R3a、R3b、R13和R14分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子或C1-4烷基，所述的C1-4烷基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；
R4和R5分别独立的为氢、C1-6烷基，R4和R5可以与它们所连接的X形成C4-6环烷基或4-6元杂环基，所述的C1-6烷基、C4-6环烷基和4-6元杂环基可任选被0-2个R4a或R5a取代；
R4a为氢原子、氰基、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的C1-6烷基和C1-6烷氧基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；
R5a为氢原子或(CH2)pR6，其中R6为OR7、C(O)OR7、OC(O)R7、S(O)qR7、NR8S(O)qR7NR8C(O)R7或NR8R9；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C4-7环烷基，所述C1-6烷基和C4-7环烷基可任选被1至4个卤素原子、氰基、OR10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12或NR11R12取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子或C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基或羧基取代；
p为0～3的整数。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，Cy1为苯基；
L为C(O)、NHC(O)、CH2C(O)或C(O)O；
X为N、O或CH；
Y1为N；
R1a为氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；
R1b为氢原子、卤素原子、氰基、羧基或C1-6烷基，所述的C1-6烷基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代，m为1或2，其中R1b相同或不同；
R2a为氢原子、环丁基、环戊基或环己基，所述的环丁基、环戊基和环己基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-3烷基或卤代C1-3烷基取代；
R2b、R3a、R3b、R13和R14分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子或C1-4烷基所述的C1-4烷基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；
R4和R5分别独立的为氢、C1-4烷基，R4和R5可以与它们所连接的X形成4-6元杂环基，所述的C1-4烷基和4-6元杂环基可任选被R5a取代；
R5a为氢原子或(CH2)pR6，其中R6为OR7、S(O)qR7、NR8S(O)qR7或NR8R9；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子或C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选被1至4个卤素原子、氰基、OR10、C(O)OR10或NR11R12取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子或C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选被1至6个卤素原子、氰基、羟基或羧基取代；
p为0或1。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，Cy1为苯基；
L为C(O)或CH2C(O)；
X为N或CH；
Y1为N；
R1a为氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；
R1b为氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或羟甲基，m为2，其中R1b相同或不同；
R2a为环戊基，所述的环戊基可任选被1至3个卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-3烷基或卤代C1-3烷基取代；
R2b、R3a、R3b、R13和R14分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、羟甲基或氨甲基；
R4和R5分别独立的为氢、甲基或乙基，R4和R5与它们所连接的X形成哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、
或四氢呋喃基，所述的哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、或四氢呋喃基可任选被R5a取代；
R5a为氢原子或(CH2)pR6，其中R6为OR7、S(O)qR7、NR8S(O)qR7或NR8R9；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子或C1-3烷基，所述C1-3烷基可任选被1至3个卤素原子、氰基、羟基或NR11R12取代；
R11、R12分别独立地为氢原子、甲基、乙基或异丙基；
p为0。
7.如权利要求1-6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈
2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6β)-6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈
2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈
2-氯-4-{5-环戊基-3-[(3β，5β，6β)-5-(4-羟基哌啶-1-羰基)六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈
2-氯-4-{5-环戊基-3-[(3β，5α，6β)-5-(4-羟基哌啶-1-羰基)六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈
2-氯-4-{5-环戊基-3-[(2R，3aR，6aR)-2-(4-羟基哌啶-1-羰基)-1-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈
2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-(吗啉-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈
2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈
(1α，5α，6α)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
(1α，5α，6α)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-(2-二甲氨基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
(1α，5α，6α)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
(1α，5α，6α)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-(2-甲砜基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
(1α，5α，6α)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-[2-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
2-氯-4-(5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-[(R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
2-氯-4-(5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-[(S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-[4-(二甲氨基)哌啶-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈
2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-(4-甲砜基哌嗪-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈
N-[1-({(1α，5α，6α)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}羰基)哌啶-4-基]甲磺酰胺
(1α，5α，6α)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-[(S)-四氢呋喃-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
(1α，5α，6α)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-(2-吗啉基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-[(R)-4-(二甲氨基)哌啶-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈
2-氯-4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-[(S)-4-(二甲氨基)哌啶-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯甲腈
(1α，5α，6α)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-[(R)-1-甲基吡咯-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
(1α，5α，6α)-3-[1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-N-[(S)-1-甲基吡咯-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲腈
4-{5-环戊基-3-[(1α，5α，6α)-6-(2-(4-4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲腈
2-氯-4-(5-环戊基-3-(6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
8.通式(Ⅲ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R2b为氢；
R2a代表的基团如权利要求1所述，但不能为氢；
Cy1、L、X、Y1、Y2、n1、n2、n3、n4、R1a、R1b、R3a、R3b、R4、R5、R13、R14和m如权利要求1所述。
9.通式(Ⅳ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R2b为氢；
R2a代表的基团如权利要求1所述，但不能为氢；
Cy1、L、X、Y1、Y2、n1、n2、n3、n4、R1a、R1b、R3a、R3b、R4、R5、R13、R14和m如权利要求1所述。
10.通式(Ⅵ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R2b为氢；
R2a代表的基团如权利要求1所述，但不能为氢；
Cy1、L、X、Y1、Y2、n1、n2、n3、n4、R1a、R1b、R3a、R3b、R4、R5、R13、R14和m如权利要求1所述。
11.含有权利要求1～10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
12.含有权利要求1～10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防肾损伤和/或高血压的药物中的应用。
13.药物组合物，其特征在于包含权利要求1～10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体和一种或多种治疗活性物质，所述治疗活性物质选自血管紧张素Ⅱ拮抗剂(ARB)或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞剂(CCB)或其药学上可接受的盐；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其药学上可接受的盐；中性内肽酶(ANEP)双重抑制剂；血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂或其药学上可接受的盐；肾素抑制剂；利尿剂，呋塞米、氯噻嗪；双胍类；α-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶(Ⅵ)抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂；内皮素受体阻滞剂；胆固醇酯转移酶(CETP)抑制剂；HMG-Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂；β-肾上腺素能受体抑制剂或α-肾上腺素能受体阻断剂；中性内肽酶(NEP)抑制剂和变力剂。
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