CN103052632B - 二氢吡唑类化合物 - Google Patents

二氢吡唑类化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103052632B
CN103052632B CN201180031781.5A CN201180031781A CN103052632B CN 103052632 B CN103052632 B CN 103052632B CN 201180031781 A CN201180031781 A CN 201180031781A CN 103052632 B CN103052632 B CN 103052632B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
acceptable salt
pharmacy acceptable
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201180031781.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103052632A (zh
Inventor
张艳
陈俊宏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novo Nordisk AS
Original Assignee
SHANDONG HENRY MEDICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANDONG HENRY MEDICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical SHANDONG HENRY MEDICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201180031781.5A priority Critical patent/CN103052632B/zh
Publication of CN103052632A publication Critical patent/CN103052632A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103052632B publication Critical patent/CN103052632B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

提供了一种如通式（Ⅰa）所示的二氢吡唑类化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其制备方法，含有这些化合物的药物制剂及其应用。式（Ⅰa）中各取代基的定义如说明书所述。该化合物可以用于治疗和/或预防肾损伤、心血管疾病，尤其是高血压，和/或内分泌疾病。

Description

二氢吡唑类化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及二氢吡唑类化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的药物制剂，以及这些化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防肾损伤、心血管疾病(如高血压)和/或内分泌疾病的药物中的应用。
背景技术
原发性肾病、继发性肾病如糖尿病肾病、肾功能不全等肾损伤疾病，临床表现为大量蛋白尿，若治疗不及时将会导致肾衰竭。肾损伤的诱发原因很多，如糖尿病、高血压等常见疾病均会导致肾损伤。例如15％～25％的I型糖尿病及30％～40％的II型糖尿病患者存在糖尿病肾病，已成为终末期肾病的首要病因(占40％)。对肾损伤的治疗，目前尚无有效治疗药物。
醛固酮是一种在肾上腺皮质合成的盐皮质激素，分布在肾、结肠、汗腺的上皮细胞、血管、脑、心肌等多个组织，它通过与盐皮质激素受体结合，活化其受体来促进钠的保留和钾的排泄，对电解质平衡及改变动脉壁上的内皮细胞、血管平滑肌细胞、纤维原细胞和动脉外膜和及介质上的基质的结构和功能具有重要作用。
醛固酮水平过高，导致盐皮质激素受体被异常活化，会导致电解质失衡及肾血管损伤和纤维化，造成肾损伤和高血压等。
药物通过竞争性的与盐皮质激素受体结合，阻断醛固酮与盐皮质激素受体的结合，来抑制醛固酮介导的毒害作用，进而减少肾损伤。目前上市的药物有两个：螺内酯(Spironolactone)和依普利酮(Eplerenone)，适应症为治疗高血压、心力衰竭及肾脏综合症等。二者均为甾体类化合物，对其他类固醇激素受体的选择性差，容易造成高血钾症，副作用较大；而且结构复杂难以合成，理化性质差，影响临床广泛应用。
专利CN200780043333.0提到的非甾类化合物(如式V所示)目前已进入一期临床，其临床前药效及安全性方面均好于上市药物，在减少蛋白尿，减少肾损伤方面有效果。
但是，体外细胞水平的活性测试显示其活性欠佳，而且理化性质较差，为提高临床治疗效果，方便临床安全用药，需要研发活性好，易于合成，理化性质好的新非甾类化合物。
发明内容
本发明目的在于提供新的活性好，易于合成的非甾类化合物及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供新的替代现有预防和/或治疗肾损伤、心血管疾病(如高血压)和/或内分泌疾病的化合物，及其在制备用于治疗和/或预防肾损伤、心血管疾病(如高血压)和/或内分泌疾病的药物中的应用。
根据本发明的一种实施方案，提供了通式(Ia)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，Cy1为C3-8环烷基、杂芳基或芳基；
Cy2为C3-8环烷基、C5-8环烯基或3-8元杂环基，所述的C3-8环烷基、C5-8环烯基和3-8元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、苯基、C3-8环烷基和3-8元杂环基；
L为C(O)、C(O)O、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)NH、NHS(O)、NHS(O)2、S(O)或S(O)2；
X为N或CH；
R1a为氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；
R1b为卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、硝基、巯基、磺酸基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基，n为0～4的整数，其中n为2、3或者4时，R1b代表的基团可以相同或不同；
R2a为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基或3-8元杂环基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基和3-8元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R2b、R3a、R3b分别独立地为氢原子、硝基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基或C3-8环烷氧基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-8环烷氧基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R4和R5与它们所连接的X形成C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基、3-8元杂环基、5-10元稠环基、5-12元螺环基和6-10元桥环基，所述的C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基、3-8元杂环基、5-10元稠环基、5-12元螺环基和6-10元桥环基可任选被1、2、3或4个独立地选自R4a和R5a的取代基取代；
R4a为硝基、氰基、卤素原子、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基或C3-8环烷氧基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-8环烷氧基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R5a为(CH2)pR6，其中R6为OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)R7、C(O)NR8R9、NR8C(O)R7、NR8R9、S(O)qR7、NHCOOR7、NHCONR8R9、S(O)qNR8R9、NR8S(O)qR7或C(O)NHS(O)qR7；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子，C1-6烷基或C3-8环烷基，R8和R9可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、吡咯烷基、OR10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12和NR11S(O)qR10；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基，R11和R12可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基和3-8元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基和羧基；
p为0～6的整数；
q为0～2的整数。
根据本发明的一种实施方案，提供了通式(Ib)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
Figure GPA0000152825290000051
其中，Cy1为3-8元杂环基、C3-8环烷基或芳基；
Cy2为C3-8环烷基、C5-8环烯基或3-8元杂环基，所述的C3-8环烷基、C5-8环烯基和3-8元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、苯基、C3-8环烷基和3-8元杂环基；
L为C(O)、C(O)O、C(O)NH、NHC(O)、S(O)或S(O)2；
X为N或CH；
R1为卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、硝基、巯基、磺酸基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基，m为0～5的整数，其中R1相同或不同；
R2a为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基或3-8元杂环基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基和3-8元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R2b、R3a分别独立地为氢原子、硝基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-5烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基或C3-8环烷氧基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-8环烷氧基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R4和R5与它们所连接的X形成C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基或3-8元杂环基，所述的C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基和3-8元杂环基可任选被1、2、3或4个独立地选自R4a和R5a的取代基取代；
R4a为硝基、氰基、卤素原子、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基或C3-8环烷氧基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-8环烷氧基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氢基；
R5a为(CH2)pR6，其中R6为OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)R7、C(O)NR8R9、NR8C(O)R7、NR8R9、S(O)qR7、NHCOOR7、NHCONR8R9、S(O)qNR8R9、NR8S(O)qR7或C(O)NHS(O)qR7；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子，C1-6烷基或C3-8环烷基，R8和R9可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、吡咯烷基、OR10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12和NR11S(O)qR10；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基，R11和R12可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基和3-8元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基和羧基；
p为0～6的整数；
q为0～2的整数。
根据本发明的一种实施方案，提供了式(Ib)的化合物，其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，Cy1为苯基、吡啶基或嘧啶基；
Cy2为C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、苯基、C3-8环烷基和3-8元杂环基；
L为C(O)，C(O)O，C(O)NH、NHC(O)或S(O)2；
X为N或CH；
R1为卤素原子、氰基、羟基、羧基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基，m为0～3的整数，其中R1相同或不同；
R2a为氢原子、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基或3-8元杂环基，所述的C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基和3-8元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R2b、R3a分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C2-6炔基和可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R4和R5与它们所连接的X形成C3-8环烷基、C5-8环烯基或3-8元杂环基，所述的C3-8环烷基、C5-8环烯基和3-8元杂环基可任选被1、2或3个独立地选自R4a和R5a的取代基取代；
R4a为硝基、氰基、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R5a为(CH2)pR6，其中R6为OR7、C(O)OR7、OC(O)R7、C(O)NR8R9、NR8C(O)R7、NR8R9、S(O)qR7、NHCONR8R9、S(O)qNR8R9、NR8S(O)qR7或C(O)NHS(O)qR7；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，R8和R9可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、吡咯烷基、OR10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12和NR11S(O)qR10；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，R11和R12可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基和羧基；
p为0～4的整数；
q为0～2的整数。
根据本发明的一种实施方案，提供了式(Ib)的化合物，其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，Cy1为苯基或吡啶基；
Cy2为C5-6环烷基或3-8元杂环基，所述的C5-6环烷基和3-8元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、苯基、C3-8环烷基和5-7元杂环基；
L为C(O)、C(O)O、NHC(O)或C(O)NH；
X为N或CH；
R1为氢原子、卤素原子、氰基、羟基、羧基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基，m为1～3的整数，其中R1相同或不同；
R2a为氢原子、C3-8环烷基、苯基、C5-6环烯基、或4-7元杂环基，所述的C3-8环烷基、苯基、C5-6环烯基和4-7元杂环基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R2b、R3a分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C2-6炔基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R4和R5与它们所连接的X形成C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被1或2个独立地选自R4a和R5a的取代基取代；
R4a为氰基、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R5a为(CH2)pR6，其中R6为OR7、C(O)OR7、OC(O)R7、C(O)NR8R9、NR8C(O)R7、NR8R9或NHCONR8R9；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C4-7环烷基，R8和R9可以与它们所连接的氮形成4-7元杂环基，所述C1-6烷基、C4-7环烷基和4-7元杂环基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、OR10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10和S(O)qR10；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C4-7环烷基，所述C1-6烷基和C4-7环烷基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基和羧基；
p为0～4的整数；
q为0～2的整数。
根据本发明的一种实施方案，提供了式(Ib)的化合物，其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，Cy1为苯基；
Cy2为3-8元杂环基或C5-6环烷基，所述的3-8元杂环基和C5-6环烷基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、苯基、C4-6环烷基和4-6元杂环基；
L为C(O)、C(O)NH、NHC(O)或C(O)O；
X为N或CH；
R1为氢原子、卤素原子、氰基、羟基、羧基、磺酸基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基，m为1～2的整数，其中R1相同或不同；
R2a为氢原子、苯基、C5-6环烯基、5-6元杂环基或C4-6环烷基，所述的苯基、C5-6环烯基、5-6元杂环基和C4-6环烷基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R2b、R3a分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子或C1-4烷基，所述的C1-4烷基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R4和R5与它们所连接的X形成C4-6环烷基或4-6元杂环基，所述的C4-6环烷基和4-6元杂环基可任选被1或2个独立地选自R4a和R5a的取代基取代；
R4a为氰基、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的C1-6烷基和C1-6烷氧基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R5a为(CH2)pR6，其中R6为OR7、C(O)OR7、OC(O)R7、NR8C(O)R7、C(O)NR7R8或NR8R9；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C4-7环烷基，所述C1-6烷基和C4-7环烷基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、OR10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12和NR11R12；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子或C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基和羧基；
p为0～3的整数。
根据本发明的一种实施方案，提供了式(Ib)的化合物，其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，Cy1为苯基；
Cy2为
Figure GPA0000152825290000101
Figure GPA0000152825290000111
Figure GPA0000152825290000112
或
Figure GPA0000152825290000113
所述的
Figure GPA0000152825290000114
Figure GPA0000152825290000115
Figure GPA0000152825290000116
和
Figure GPA0000152825290000117
可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
L为C(O)、C(O)NH、NHC(O)或C(O)O；
X为N；
R1为卤素原子、氰基、羟基、羧基、C3环烷基、乙炔基、C1-6烷基胺基甲酰基、或C1-6烷基，所述的C1-6烷基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基，m为1或2，其中R1相同或不同；
R2a为氢原子、苯基、C5-6环烯基、5-6元杂环基、环丁基、环戊基或环己基，所述的苯基、C5-6环烯基、5-6元杂环基、环丁基、环戊基和环己基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-3烷基和卤代C1-3烷基；
R2b、R3a分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子或C1-4烷基所述的C1-4烷基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R4和R5与它们所连接的N形成4-6元杂环基，所述的4-6元杂环基可任选被C1-6烷基和/或R5a取代；
R5a为(CH2)pR6，其中R6为OR7、OC(O)R7、C(O)NR7R8或NR8R9；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子或C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、OR10、C(O)OR10和NR11R12；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子或C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基和羧基；
p为0或1。
根据本发明的一种实施方案，提供了式(Ib)的化合物，其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，Cy1为苯基；
Cy2为
Figure GPA0000152825290000121
Figure GPA0000152825290000122
Figure GPA0000152825290000123
或
Figure GPA0000152825290000124
所述的
Figure GPA0000152825290000125
Figure GPA0000152825290000126
Figure GPA0000152825290000127
和可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、甲基、乙基和三氟甲基；
L为C(O)、NH(CO)或C(O)NH；
X为N；
R1为氟原子、氯原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、羟基、乙炔基、甲基胺基甲酰基或羟甲基，m为1或2，其中R1相同或不同；
R2a为环戊基、苯基、环戊烯基、吡咯基、哌啶基、环丁基，所述的环戊基、苯基、环戊烯基、吡咯基、哌啶基、环丁基可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-3烷基和卤代C1-3烷基；
R2b、R3a分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、羟甲基或氨甲基；
R4和R5与它们所连接的N形成环己基、哌啶基，所述的环己基和哌啶基可任选被C1-2烷基和/或R5a取代；
R5a为(CH2)pR6，其中R6为OR7、OC(O)R7、C(O)NR7R8或NR8R9；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子或C1-3烷基，所述C1-3烷基可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基和NR11R12；
R11、R12分别独立地为氢原子、甲基、乙基或异丙基；
p为0。
根据本发明的一种实施方案，提供了式(Ib)的化合物，其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，Cy1为苯基；
Cy2为
Figure GPA0000152825290000131
Figure GPA0000152825290000132
Figure GPA0000152825290000133
或
Figure GPA0000152825290000134
所述的
Figure GPA0000152825290000135
和
Figure GPA0000152825290000138
可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：甲基和乙基；
L为C(O)或NH(CO)；
X为N或CH；
R1独立地选自氟原子、氯原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、羟基、乙炔基、和甲基胺基甲酰基，m为1或2，其中m为2时，R1相同或不同；
R2a为环戊基、环戊烯基、环丁基、苯基、哌啶基或吡咯基，所述的环戊基、环戊烯基、环丁基、苯基、哌啶基和吡咯基可任选被1、2或3个独立地选自卤素原子的取代基取代：
R2b为氢原子；R3a为氢原子、甲基或乙基；
R4和R5与它们所连接的X形成哌啶基或环己基，所述的环己基和哌啶基可任选被羟基、甲基、乙基、氨基、氨基羰基、甲基甲酰氧基、乙基甲酰氧基、甲氧基和乙氧基中的一或两个取代基取代。
根据本发明的一种实施方案，提供了式(Ib)的化合物，其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，Cy1为苯基；
Cy2为
Figure GPA0000152825290000142
或
Figure GPA0000152825290000143
L为C(O)或NHC(O)；
X为N或CH；
R1彼此独立地选自氯原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、羟基、乙炔基、和甲基胺基甲酰基，
m为1或2，其中m为2时R1相同或不同；
R2a为环戊基、环戊烯基、环丁基、苯基、哌啶基或吡咯基；所述的环戊基、环戊烯基、环丁基、苯基、哌啶基和吡咯基可任选被1、2或3个独立地选自卤素原子的取代基取代：
R2b和R3a为氢原子；
R4和R5与它们所连接的X形成哌啶基或环己基，所述的环己基和哌啶基可任选被羟基、甲基、乙基、氨基、氨基羰基、甲基甲酰氧基、乙基甲酰氧基、甲氧基和乙氧基中的一或两个取代基取代。
根据本发明的一种实施方案，提供了式(Ib)的化合物，其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，Cy1为苯基；
Cy2为
Figure GPA0000152825290000144
或
L为C(O)；
X为N；
R1彼此独立地选自氯原子、氰基、甲基，
m为2；
R2a为环戊基
R2b和R3a为氢原子；
R4和R5与它们所连接的X形成4-羟基哌啶基。
根据本发明的一种实施方案，提供了以下化合物，其药学上可接受的盐或其异构体：
Figure GPA0000152825290000161
具体实施方式
本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选氟原子和氯原子。
本发明所述“C1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。优选C1-4烷基，更优选C1-3烷基，术语“C1-4烷基”、“C1-3烷基”指上述实例中的含有1～4个、1～3个碳原子的具体实例。
本发明所述“C2-6烯基”指含有双键的碳原子数为2～6的直链或支链的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1.3-丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、2，4-戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，5-己二烯基和2，4-己二烯基等。双键可为顺式或反式。
本发明所述“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2～6的直链或支链炔基，如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
本发明所述“C1-6烷氧基”指术语“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。
本发明所述“C1-6烷基胺基”为术语“C1-6烷基”通过胺基与其他结构相连接的基团，如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、异丙基胺基、丁基胺基、异丁基胺基、叔丁基胺基、仲丁基胺基、戊氧基胺基、新戊基胺基、己氧基胺基等。本发明所述“二(C1-6烷基)胺基”为两个相同或不同的“C1-6烷基”通过胺基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“C1-6烷硫基”指术语“C1-6烷基”通过硫原子与其他结构相连接的基团，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、戊硫基、新戊硫基、己硫基等。
本发明所述“C1-6烷基羰基”指术语“C1-6烷基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基等。
本发明所述“C1-6烷基胺基甲酰基”为术语“C1-6烷基”通过胺基甲酰基与其他结构相连接的基团，如甲基胺基甲酰基、乙基胺基甲酰基、丙基胺基甲酰基、异丙基胺基甲酰基、丁基胺基甲酰基、异丁基胺基甲酰基、叔丁基胺基甲酰基、仲丁基胺基甲酰基、戊基胺基甲酰基、新戊基胺基甲酰基、己基胺基甲酰基等。本发明所述“二(C1-6烷基)胺基甲酰基”为两个相同或不同的“C1-6烷基”通过胺基甲酰基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“C1-6烷氧羰基”为术语“C1-6烷氧基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。
本发明所述“C1-6烷基胺基磺酰基”为术语“C1-6烷基”通过胺基磺酰基与其他结构相连接的基团，如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、丁基氨基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、仲丁基氨基磺酰基、戊基氨基磺酰基、新戊基氨基磺酰基、己基氨基磺酰基等。本发明所述“二(C1-6烷基)胺基磺酰基”为两个相同或不同的“C1-6烷基”通过胺基磺酰基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“C1-6烷基酰胺基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基磺酰胺基”、“C1-6烷基羰氧基”分别为术语“C1-6烷基”通过酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、羰氧基与其他结构相连接的基团。
本发明所述的“C3-8环烷基”是指3～8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，如环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选C4-7环烷基、C4-6环烷基和C5-6环烷基。术语“C4-7环烷基”、“C4-6环烷基”、“C5-6环烷基”分别为上述实例中含有4～7个、4～6个、5～6个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C3-8环烷氧基”是指术语“C3-8环烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如环丙氧基、环丁氧基、1-甲基环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。
本发明所述的“C5-8环烯基”是指5～8个碳原子的烯烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基、环庚-4-烯基、环辛-1-烯基、环辛-2-烯基、环辛-3-烯基、环辛-4-烯基、2，4-环戊二烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、2，4-环己二烯基、2，5-环己二烯基、1，3-环庚二烯基、1，4-环庚二烯基、2，4-环庚二烯基和1，5-环辛二烯基等。
所述的“杂芳基”是指除碳原子外还含有一个或多个杂原子作为环原子的芳族基团。所述“杂原子”选自氮原子、氧原子、硫原子等。该“杂芳基”可以含有5-20个环原子且含有一个或多个杂原子(称为5-20元杂芳基)，优选含有5-10个环原子且含有一个或多个杂原子(称为5-10元杂芳基)，其实例包括但不仅限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、四唑、噁三唑、异吖嗪、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶、吖啶等。
本发明所述的“芳基”是指仅仅以碳原子作为环原子的芳族基团。所述芳基可以是单环、双环或多环芳基，优选单环芳基。具体实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基等，优选苯基。
本发明所述“3-8元杂环基”是指含有一至多个杂原子作为环原子的3-8元环状基团，所述“杂原子”是指氮原子、氧原子、硫原子等。“杂环基”包括饱和或不饱和的杂环基。所述“饱和或不饱和的杂环基”的实例有：环氧乙烷基、二氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氧氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、1，2-二氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1，2-二硫杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、1，2-二氮杂环丁烷基、氮杂环丁二烯基、1，2-二氮杂环丁烯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、2，5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、二氢吡咯基、吡咯烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基、1，2-二硫杂环戊烯基、1，3-二硫杂环戊烷基、咪唑基、4，5-二氢咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、4，5-二氢吡唑基、吡唑烷基、噁唑基、4，5-二氢噁唑基、异噁唑基、4，5-二氢异噁唑基、2，3-二氢异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噻唑基、4，5-二氢噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3，4-二氢-2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢吡喃基、4H-吡喃-4-酮基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、哌啶基、1，4-二氧杂环己二烯基、1，4-二硫杂环己二烯基、1，4-氧硫杂环己二烯基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-氧硫杂环己烷基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、2H-1，4-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基、吗啉基、2H-1，3-噻嗪基、4H-1，3-噻嗪基、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪基、6H-1，3-噻嗪基、2H-1，4-噻嗪基、4H-1，4-噻嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、1，4-二氧杂环辛三烯基、氮杂环庚三烯基、1，2-二氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、1，4-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯基等。
本发明所述的“4-7元杂环基”、“5-7元杂环基”、“4-6元杂环基”分别是指上述实例中4-7元、5-7元、4-6元饱和或不饱和的环状基团的具体实例。
本发明所述“5-10元稠环基”是指一类由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的含有5-10个环原子的稠环结构，包括“5-10元饱和并环”及“5-10元不饱和并环”，如双环[3.1.0]己烷、双环[4.1.0]庚烷、双环[3.2.0]庚烷、双环[4.2.0]辛烷、八氢癸五烯、双环[3.3.0]辛二烯、1，2，3，4-四氢癸五烯、八氢-1H-茚、十氢萘、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、色满基、喹啉基、异喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、4H-1，3-苯并噁嗪基、酞嗪基、噌啉基、2，3-二氮杂萘、喹唑啉基、3，4-二氢喹唑啉基、嘌呤基、1，8-萘啶基、1，7-萘啶基、1，6-萘啶基、1，5-萘啶基、2，7-萘啶基、2，6-萘啶基、蝶啶基、喹喔啉基、1，2-二氢喹喔啉基、吩嗪基、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶基、3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃基、4，6-二氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑基、3a，4，6，6a-四氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑基、4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑基、4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基等。
本发明所述“5-12元螺环基”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有5～12个环原子的环结构。包括“5～12元饱和螺环”及“5～12元不饱和螺环”。如螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.4]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[4.4]壬-2-烯、螺[4.5]癸烷等。
本发明所述“6-10元桥环基”是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有6～10个环原子的环结构。包括“6-10元饱和桥环”及“6-10元不饱和桥环”。如双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.2.0]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[3.3.0]辛烷、双环[3.3.1]壬烷、双环(4.3.0)壬烷、4-氮杂双环[5.3.0]癸烷、双环[2.2.1]庚-5-烯、双环[3.2.1]辛-6-烯、双环(4.3.0)壬-5-烯、双环戊二烯等。
本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。
反应方程式：
Figure GPA0000152825290000211
反应步骤：
步骤1中间体1的制备
干燥的反应瓶中，将乙醇钠(2当量)加入甲苯中，加入原料1(约1当量)，再加原料2(约1-3当量)，加毕，加热80℃-110℃，氮气保护下避光反应过夜。后处理将反应体系倒入冰水中，加冰乙酸中和，萃取，干燥有机相，旋干，柱层析，得中间体1。
步骤2中间体2的制备
在干燥单口瓶中，加入POCl3，0℃下加中间体1，加毕升温至90℃-115℃反应，TLC监测反应完毕，旋去POCl3，加少量甲苯再次旋干，剩余物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取得到粗品，柱层析，得中间体2。
步骤3式(Ia)化合物的制备
将中间体2(约1当量)溶于大极性非质子性溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺)，原料3(约1-3当量)，最后加入约3-5当量叔胺(包括不限于二异丙基乙基胺)，加毕室温反应半小时，在升温90℃-120℃反应过夜。后处理体系冷却后倒入水中，萃取，干燥有机相，旋干。柱层析得到式(Ib)化合物。
反应方程式中，Cy1、Cy2、L、X、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5和n如前文对于式(Ia)所定义。
本发明的含有上述通式(Ia)或(Ib)化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的药物制剂，包括一种或多种药用载体。
本文所用术语″药用载体″是指无毒、惰性的固体、半固体或液体的填充剂、稀释剂、包囊材料或任何类型的制剂用助剂。可用作药用载体的物质的一些实例是糖类，但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末化西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；可可油和栓剂蜡；油，例如但不限于如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类如丙二醇；酯，例如但不限于如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水、等渗生理盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，根据配制者的判断，其它无毒的相容润滑物，例如但不限于如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、芳香剂和香料、防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述药物制剂中。
本发明化合物用本领域已知的方式配制成任一药物制剂，以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明还提供了本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的在制备治疗和/或预防肾损伤、心血管疾病(如高血压)和/或内分泌疾病的药物中的应用。
同时，本发明还提供了通式(Ia)或(Ib)所示化合物药学上可接受的盐，是指式(Ia)或(Ib)所示化合物与酸或碱混合制成的盐。
适宜的酸加成盐是由形成无毒盐的酸形成。具有代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、碳酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(isethionate)、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐(nicotinate)、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐(picrate)、三甲基乙酸盐(pivalate)、丙酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及十一酸盐。
碱加成盐可在化合物的最后分离和纯化过程中，通过使含有羧酸的部分与适当的碱(如但不限于药用可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应原位制备。药用可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及非毒性季氨和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其它可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
本发明还提供了通式(IIa)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000152825290000231
其中，R2b为氢，R2a如前文对式(Ia)所定义的，但不能为氢，Cy1、Cy2、L、X、R1a、R1b、R3a、R3b、R4、R5和n如前文对式(Ia)所定义的。
本发明还提供了通式(IIb)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000152825290000232
其中，Cy1、Cy2、L、X、R1、R2a、R2b、R3a、R4、R5和m如前文对式(Ib)所定义的。
本发明的二氢吡唑类化合物有两个或者更多个手性中心。合成得到的是消旋体，所需要的对映体纯的化合物可以通过手性拆分的方法得到：可以通过具有手性固定相的色谱法(像高压制备液相、超临界流体色谱)。手性填料包括但不限于：Chiralcel OJ-H，Chiralpak AD-H，Chiralpak IA，Chiralpak AS-H。对映体纯的二氢吡唑类化合物可以像消旋的二氢吡唑类化合物一样进一步衍生化。
本发明还提供了含有本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防肾损伤、心血管疾病(包括高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心脏肥大、心肌炎、心脏血管纤维化、压力感受器官能障碍、过多的体液和心律不齐)，和/或内分泌疾病(包括原发/继发性醛甾酮增多症、阿狄森氏病、库兴氏综合症和巴特式综合症)的药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体和一种或多种其它治疗活性物质，所述其它治疗活性物质选自血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的盐；HMG-Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞剂(CCB)或其药学上可接受的盐；血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂或其药学上可接受的盐；抗糖尿病药；减肥药；醛固酮受体阻滞剂；内皮素受体阻滞剂；CETP抑制剂；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂；β-肾上腺素能受体抑制剂或α-肾上腺素能受体阻断剂；中性内肽酶(NEP)抑制剂和变力剂。
本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明化合物具有优良的降低醛固酮活性，对用于治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)肾损伤和/或高血压有优良效果；
(2)本发明化合物毒性和副作用较低；
(3)本发明化合物制备工艺简单，理化性质好，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过体外药理实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例 本发明化合物的体外药理活性
供试品：本发明部分化合物1、2、3和4，自制，其化学名称、结构式及制备方法如实施例所述。
式V化合物(消旋体)，自制，其结构式如前文所述。
核受体试验(Nuclear receptor assay)
实验方法：
准确称取供试品化合物1、2、3、4和式V化合物，加入DMSO(二甲基亚砜)溶解，充分混匀，配成1000μM。然后用DMSO将上述母液逐级稀释至200μM、40μM、8μM、1.6μM、0.3μM、0.06μM、0.01μM、0μM。
双荧光素酶检测：取1μL pBind-NR(100ng/μL)、1μL pG51uc(100ng/μL)、2.5μLDMEM和0.5μL Fugene混匀，室温下孵育15分钟，制备成转染液。按照3×105cells/mL制备细胞混悬液，每孔加100μL，与上述转染液混匀。于37℃、5％CO2培养箱中孵育24小时。
取1μL上述各浓度供试品加入各培养孔中，30分钟后加入1μL激动剂(溶于l0％DMSO的Aldosterone)，于37℃、5％CO2培养箱中孵育24小时。
萤火虫海肾荧光素酶信号通路通过双荧光素酶报告基因测试系统测定。
此试验测量待测化合物(供试品)的盐皮质激素受体IC50值(即阻断盐皮质激素受体激动剂所诱导的活化50％所需要的待测化合物的浓度，相对于拮抗剂不存在下的活化)。
上述实验是委托上海睿智化学研究有限公司进行的。
实验结果和结论：
表1本发明化合物对盐皮质激素受体(MR)的拮抗作用
Figure GPA0000152825290000251
由表1可见，本发明化合物1、化合物2、化合物3和化合物4对盐皮质激素受体均具有较好的拮抗作用，好于阳性对照药(式V化合物)；且化合物2对盐皮质激素受体的拮抗作用最好。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
在实施例中，所使用的原料化合物是市售可得的，获自上海景颜化工；上海泰坦化学；上海达瑞，；北京偶合科技有限公司；郑州泰基鸿诺药物科技有限公司；四川广瀚生物；韶远(上海)化学科技；阿法埃莎(中国)，上海TCI，北京百灵威；上海毕得医药等公司。
缩写含义：
POCl3  磷酰三氯(phosphoryl trichloride)
DIEA   二异丙基乙胺
Boc    叔丁氧羰基
Boc2O  二碳酸二叔丁酯
HATU   2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
TFA    三氟乙酸
DMA    N，N-二甲基乙酰胺
实施例1 2-氯-4-[5-环戊基-3-[4-(4-羟基哌啶-1-羰基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢 -1H-吡唑-1-基]苯甲腈(化合物1)的制备
Figure GPA0000152825290000261
(1)(E)-3-环戊基丙烯酸乙酯的制备
Figure GPA0000152825290000262
室温下，将环戊基甲醛4.91g(50mmol)溶于200mL二氯甲烷中，分批加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦26.13g(75mmol)，室温反应过夜。减压旋去溶剂，加入少量粗硅胶，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)得无色油状物7.38g，收率：87.7％。
(2)2-氯-4-(5-环戊基-3-氧代吡唑啉-1-基)苯甲腈的制备
Figure GPA0000152825290000263
在干燥的500mL单口瓶中加入无水乙醇100mL，将金属钠1.15g(50.0mmol)分批加入，钠全溶后加入甲苯100mL，再加入2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐5g(24.50mm0l)，再加(E)-3-环戊基丙烯酸乙酯4.65g(27.8mmol)，加毕，氮气保护下避光反应过夜。后处理将反应体系倒入冰水中，加冰乙酸中和至pH＝7，乙酸乙酯萃取两遍，无水Na2SO4干燥，旋干得粗品3.0g。粗品柱层析略微纯化，得到粗品2.6g。
(3)2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈的制备
Figure GPA0000152825290000264
在50ml干燥单口瓶中，加入POCl326mL，0℃下加2-氯-4-(5-环戊基-3-氧代吡唑啉-1-基)苯甲腈粗品2.6g，加毕升温至90℃反应3小时，TLC监测反应完毕，旋去POCl3，加少量甲苯再次旋干，剩余物倒入50mL的冰水中，乙酸乙酯萃取得到粗品3.12g，柱层析得到浅黄色固体1.88g。
(4)2-氯-4-[5-环戊基-3-[4-(4-羟基哌啶-1-羰基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]苯甲腈的制备
Figure GPA0000152825290000271
在50mL单口瓶中加入N，N-二甲基乙酰胺12.5mL，2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈625mg(2.03mmol)，4-(4-羟基哌啶-1-基羰基)哌嗪盐酸盐660mg(2.64mmol)，最后加DIEA1.05mL(6.10mmol)，加毕室温反应0.5小时，在升温100℃反应过夜。后处理体系冷却后倒入水中，乙酸乙酯萃取两遍，水洗，无水Na2SO4干燥，旋干。柱层析得到纯品180mg，收率18.3％。
分子式：C25H33ClN6O2   理论分子量：485.02   质谱(M+H)实测分子量：485
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.47(1H，d)，6.93(1H，d)，6.74(1H，dd)，4.78-4.65(1H，br s)，4.63-4.50(1H，m)，3.67-3.57(1H，m)，3.50-3.42(2H，m)，3.45-3.25(2H，br s)，3.22-3.10(5H，m)，2.93-2.75(3H，m)，2.38-2.25(1H，m)，1.77-1.65(3H，m)，1.65-1.02(10H，m).
实施例2 2-氯-4-[5-环戊基-3-[3-(4-羟基哌啶-1-羰基)吖丁啶-1-基]-4，5-二 氢-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(化合物2)的制备
Figure GPA0000152825290000272
(1)1-(叔丁氧羰基)吖丁啶-3-羧酸的制备
干燥的反应瓶中加入Boc2O25.535g(117mmol)，70mL甲醇，搅拌过程中滴加吖丁啶-3-羧酸10.11g(100mmol)和三乙胺27.8mL(200mmol)的105mL甲醇溶液，加毕，室温搅拌过夜。后处理将体系旋干，加入100mL水，用1mol/L的NaOH调节pH至9，用二氯甲烷萃取两次，弃去有机相，水层用盐酸调pH至2，用二氯甲烷萃取三次，干燥旋干得到白色固体16.25g，收率80.8％。
(2)3-(4-羟基哌啶-1-羰基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GPA0000152825290000281
干燥的反应瓶中加入1-(叔丁氧羰基)吖丁啶-3-羧酸9.25g(46.0mmol)，4-羟基哌啶5.13g(50.7mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺100mL，二氯甲烷100mL，二异丙基乙基胺8.8mL(50.5mm0l)，最后加HATU17.5g(46.1mmol)，加毕，室温反应过夜。后处理体系旋蒸，加水共沸带走大部分DMF，剩余物用二氯甲烷萃取，水洗，有机相干燥，旋干。粗品柱层析(石油醚∶乙酯＝1∶1---1∶2)洗脱，得到含量为87％的产物3g，用乙酸乙酯溶解，碳酸氢钠洗涤有机相干燥，旋干，得到较纯产物1.75g，收率13.4％。
(3)3-(4-羟基哌啶-1-基羰基)吖丁啶三氟乙酸盐的制备
Figure GPA0000152825290000282
干燥的反应瓶中加入二氯甲烷43mL，3-(4-羟基哌啶-1-羰基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯1.75g(6.15mmol)，滴加TFA8mL，室温下反应2小时，反应结束体系旋干得到粗品2g。
(4)2-氯-4-[5-环戊基-3-[3-(4-羟基哌啶-1-羰基)吖丁啶-1-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]苯甲腈的制备
Figure GPA0000152825290000283
干燥的反应瓶中加入氢化钙干燥的DMA15mL，2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(制备方法见实施例1(3))802mg(2.60mmol)，3-(4-羟基哌啶-1-基羰基)吖丁啶三氟乙酸盐粗品1.15g，DIEA2.6mL，加毕，氮气保护下100℃避光反应3小时，后处理体系冷却后倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，水洗，干燥旋干。制备液相C18柱，流动相(乙腈∶水＝0％---60％)，得到淡黄色固体215mg，收率18.1％。
分子式：C24H30ClN5O2   理论分子量：455.98   质谱(M+H)实测分子量：456
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.47(1H，d)，6.89(1H，d)，6.72(1H，dd)，4.79(1H，d)，4.63-4.49(1H，m)，4.21-3.98(4H，m)，3.95-3.76(2H，m)，3.75-3.63(1H，m)，3.13-2.98(3H，m)，2.58(1H，d)，2.36-2.19(1H，m)，1.77-1.04(12H，m).
实施例3 2-氯-4-[5-环戊基-3-[6-(4-羟基哌啶-1-羰基)吡啶-3-基]-4，5-二氢 -1H-吡唑-1-基]苯甲腈(化合物3)的制备
Figure GPA0000152825290000291
(1)5-((1E，2E)-1-(2-(3-氯-4-氰基苯基)亚联氨基)-3-环戊基烯丙基)吡啶-2-甲酸乙酯的制备
Figure GPA0000152825290000292
在干燥的100mL单口瓶中加入无水乙醇30mL，加入2-氯-4-肼基苯腈盐酸盐2.03g(9.95mmol)，再加入(E)-5-(3-环戊基丙烯酰基)吡啶-2-甲酸甲酯2.0g(7.32mmol)，室温下搅拌反应36h。后处理体系抽滤，滤饼用冷的无水乙醇洗一次，干燥，得到粗品1.8g。
(2)5-(1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-甲酸乙酯的制备
将5-((1E，2E)-1-(2-(3-氯-4-氰基苯基)亚联氨基)-3-环戊基烯丙基)吡啶-2-甲酸乙酯粗品1.8g加到20mL浓盐酸中，80℃反应两小时停止反应。后处理体系加40mL水，乙酸乙酯萃取四次，干燥，旋干，得到粗品800mg。制备液相制备得到产物180mg，收率10.0％。
(3)5-(1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-甲酸的制备
Figure GPA0000152825290000301
在50mL单口瓶中将5-(1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-甲酸乙酯180mg(0.43mmol)，加到2mL THF中，再加入甲醇2mL，加毕，滴加10％NaOH0.2mL，后室温反应1小时。后处理体系中和到中性，体系旋干，加水，再调pH至3，抽滤析出物，用少量甲醇洗涤得到产物50mg，收率29.4％。
(4)2-氯-4-(5-环戊基-3-(6-(4-羟基哌啶-1-羰基)吡啶-3-基)-4，5--氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈的制备
Figure GPA0000152825290000302
干燥的反应瓶中，分别加入5-(1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-甲酸100mg(0.253mmol)，4-羟基哌啶27mg(0.267mmol)，DMF5mL，CH2Cl25mL，DIEA0.052mL(0.3mmol)，最后加入HATU97mg(0.255mmol)，室温过夜反应。后处理将溶剂旋干，中低压液相制备色谱分离，得到纯品黄色固体40mg，收率33.1％。
分子式：C26H28ClN5O2   理论分子量：477.19
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ8.96(1H，d)，8.30(1H，dd)，7.73(1H，d)，7.63(1H，d)，7.44(1H，d)，7.21(1H，dd)，4.96-4.89(1H，m)，4.80(1H，d)，4.08-3.96(1H，m)，3.78-3.69(1H，m)，3.60-3.41(2H，m)，3.27-3.11(3H，m)，1.85-1.18(12H，m)，1.08-0.93(1H，m)。
实施例4 2-氯-4-[5-环戊基-3-[4-(4-羟基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基]-4，5-二氢 -1H-吡唑-1-基]苯甲腈(化合物4)的制备
Figure GPA0000152825290000311
(1)1-叔丁基4-甲基哌啶-1，4-二羧酸酯的制备
干燥的反应瓶中，将哌啶-4-羧酸甲酯7.15g(50mmol)和三乙胺14mL(100mmol)加入到60mL甲醇溶液中，滴加溶于30mL甲醇的Boc2O13.8mL(60mmol)，过夜反应。后处理将溶剂旋干，加入约50mL水，用乙酸乙酯萃取三次，干燥，旋蒸，得到无色液体11.81g，收率97.2％。
(2)1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸的制备
Figure GPA0000152825290000313
干燥的反应瓶中，将1-叔丁基4-甲基哌啶-1，4-二羧酸酯11.81g加入到150mL甲醇中，滴加10％NaOH溶液50mL，室温下过夜反应。后处理将溶剂旋干，加水、二氯甲烷萃取两次，倒掉二氯甲烷相，用盐酸调节水相至pH为2～3，用二氯甲烷萃取4次，干燥，旋蒸，得到白色固体11.13g。
(3)4-(4-羟基哌啶-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GPA0000152825290000314
干燥的反应瓶中，分别加入1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸11.13g(48.5mmol)，4-羟基哌啶5.4g(53.4mmol)，DMF100mL，二氯甲烷100mL，DIEA9mL(51.8mmol)，最后加入HATU18.41g(48.5mmol)，室温下过夜反应。后处理将溶剂旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1---1∶1.5)，得到白色固体，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤得到纯品白色固体8g，收率52.8％。
(4)4-(4-羟基哌啶-1-基羰基)哌啶三氟乙酸盐的制备
Figure GPA0000152825290000315
干燥的反应瓶中，将4-(4-羟基哌啶-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯0.6g(1.9mmol)加入到10mL二氯甲烷中，冰浴中滴加TFA5mL，滴加完毕移至室温反应4小时。后处理将溶剂旋干，得粗品1.53g，重结晶得产品482mg，收率：76.9％。
(5)2-氯-4-[5-环戊基-3-[4-(4-羟基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]苯甲腈的制备
Figure GPA0000152825290000321
干燥的反应瓶中加入氢化钙干燥的N，N-二甲基乙酰胺5mL，2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(制备方法见实施例1(3))150mg(0.487mmol)，4-(4-羟基哌啶-1-基羰基)哌啶三氟乙酸盐323mg(0.99mmol)，DIEA0.5mL，加毕，氮气保护下避光100℃反应过夜，后处理体系冷却后倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，水洗，干燥旋干。制备液相C18柱制备得到淡黄色产物60mg，收率25.5％。
分子式：C26H34ClN5O2   理论分子量：484.03   质谱(M+H)实测分子量：484.2
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.45(1H，d)，6.90(1H，d)，6.73(1H，d)，4.75(1H，d)，4.60-4.48(1H，m)，3.96-3.64(5H，m)，3.28-3.08(2H，m)，3.02-2.75(5H，m)，2.54(3H，m)，2.38-2.25(1H，m)，1.82-1.04(13H，m).
实施例5 2-氯-4-[5-环戊基-3-[2-(4-羟基哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-基]-4，5-二 氢-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(化合物5)的制备
Figure GPA0000152825290000322
(1)1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酸的制备
Figure GPA0000152825290000323
干燥的反应瓶中，将L-脯氨酸7.475g(65mmol)和三乙胺18.2mL(130mmol)加入到100mL甲醇中，滴加溶于30mL甲醇的Boc2O18mL(78.4mmol)，室温下过夜反应。后处理将溶剂旋干，加入约50mL水，用1mol/L的NaOH水溶液调节体系至pH为8～9，用二氯甲烷萃取两次，分液分去二氯甲烷相，水相用盐酸调节至pH为2，用二氯甲烷萃取4次，干燥，旋蒸，得到白色固体12.7g，收率90.9％。
(2)2-(4-羟基哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GPA0000152825290000331
干燥的反应瓶中，分别加入1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酸12.6g(58.5mmol)，4-羟基哌啶6.63g(65.5mmol)，DMF100mL，二氯甲烷100mL，DIEA11.1mL(63.7mmol)，最后加入HATU22.4g(59mmol)，室温下过夜反应。后处理将溶剂旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1---1∶1.5)，得到白色固体，用1mol/LNaOH溶液洗涤得到纯品白色固体10.5g，收率60.1％。
(3)2-(4-羟基哌啶-1-基羰基)吡咯烷三氟乙酸盐的制备
干燥的反应瓶中，将2-(4-羟基哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯0.3g(1mmol)加入到5mL二氯甲烷中，冰浴中滴加TFA2.5mL，滴加完毕移至室温反应4小时。后处理将溶剂旋干，得粗品0.8g，重结晶得产品0.27g，收率：86.0％。
(4)2-氯-4-[5-环戊基-3-[2-(4-羟基哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]苯甲腈的制备
Figure GPA0000152825290000333
干燥的反应瓶中加入氢化钙干燥的N，N-二甲基乙酰胺4.5mL，2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(制备方法见实施例1(3))236mg(0.77mmol)，2-(4-羟基哌啶-1-基羰基)吡咯烷三氟乙酸盐572mg(1.83mmol)，DIEA0.77mL，加毕，氮气保护下避光100℃反应过夜，后处理体系冷却后倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，水洗，干燥旋干。制备液相C18柱制备得到淡黄色产物90mg，收率25.0％。
分子式：C25H32ClN5O2   理论分子量：470.01   质谱(M+H)实测分子量：470.2
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.43(1H，d)，6.87(1H，s)，6.80-6.48(1H，m)，4.95-4.71(2H，m)，4.60-4.40(1H，m)，4.10-3.62(3H，m)，3.58-3.37(2H，m)，3.25-3.10(1H，m)，2.96-2.65(2H，m)，2.37-2.16(2H，m)，1.95-1.10(15H，m).
实施例6 4-[5-环戊基-3-[3-(4-羟基哌啶-1-羰基)吖丁啶-1-基]-4，5-二氢 -1H-吡唑-1-基]-2-甲基苯甲腈(化合物6)的制备
Figure GPA0000152825290000341
(1)4-肼基-2-甲基苯甲腈盐酸盐的制备
Figure GPA0000152825290000342
在干燥的100mL单口瓶中加入无水乙醇30mL，4-氟-2-甲基苯甲腈8.16g(60.4mmol)，水合肼5.84mL(99mmol)，加毕回流反应48小时。后处理加水稀释，抽滤固体，水洗，干燥得白色固体。将得到的固体溶于160mL乙醚，通氯化氢气体，抽滤固体，乙醚洗涤，真空干燥得到固体7.2g，收率64.9％。
(2)4-(5-环戊基-3-氧代吡唑啉-1-基)-2-甲基苯甲腈的制备
Figure GPA0000152825290000343
在干燥的100mL单口瓶中加入无水乙醇12mL，将金属钠207mg(9mmol)分批加入，钠全溶后取出1/3的乙醇钠溶液备用，剩余2/3的乙醇钠中加入甲苯12mL，再加入4-肼基-2-甲基苯甲腈盐酸盐552mg(3mmol)，再加(E)-3-环戊基丙烯酸乙酯(制备方法见实施例1(1))500mg(3mmol)，加毕，氮气保护下避光90℃反应1小时，补加备用的乙醇钠，再加入(E)-3-环戊基丙烯酸乙酯1g(5.9mmol)后，氮气保护下避光90℃反应过夜。后处理将反应体系倒入冰水中，乙酸乙酯萃取两次，无水Na2SO4干燥，旋干得粗品900mg。粗品柱层析略微纯化，得到粗品500mg。
(3)4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-2-甲基苯甲腈的制备
Figure GPA0000152825290000351
在25mL干燥单口瓶中，加入POCl38mL，0℃下加4-(5-环戊基-3-氧代吡唑啉-1-基)-2-甲基苯甲腈粗品500mg，再加入N，N-二甲基苯胺0.1mL，加毕升温至100℃反应3小时，TLC监测反应完毕，旋去POCl3，加少量甲苯再次旋干，剩余物倒入50mL的冰水中，乙酸乙酯萃取得到粗品后柱层析得到浅黄色固体300mg。
(4)4-[5-环戊基-3-[3-(4-羟基哌啶-1-羰基)吖丁啶-1-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-2-甲基苯甲腈的制备
Figure GPA0000152825290000352
干燥的反应瓶中加入氢化钙干燥的N，N-二甲基乙酰胺5mL，4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-2-甲基苯甲腈100mg(0.35mmol)，3-(4-羟基哌啶-1-基羰基)吖丁啶三氟乙酸盐(制备方法见实施例2(3))263mg，DIEA0.8mL，加毕，氮气保护下避光100℃反应4小时，后处理体系冷却后倒入水中，乙酸乙酯萃取三遍，水洗，干燥旋干。制备液相C18柱制备得到淡黄色产物30mg，收率19.8％。
分子式：C25H33N5O2   理论分子量：435.56   质谱(M+H)实测分子量：436.2
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.34(1H，d)，6.72(1H，s)，6.64(1H，dd)，4.76(1H，d)，4.50-4.40(1H，m)，4.18-3.94(4H，m)，3.92-3.63(3H，m)，3.54-3.40(1H，m)，3.13-2.98(3H，m)，2.36-2.19(4H，m)，1.78-1.04(12H，m).
实施例6 2-氯-4-[5(S)-环戊基-3-[3-(4-羟基哌啶-1-羰基)吖丁啶-1- 基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(化合物7)和2-氯-4-[5(R)-环戊基-3-[3-(4- 羟基哌啶-1-羰基)吖丁啶-1-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(化合物8)的 制备
2-氯-4-[5(S)-环戊基-3-[3-(4-羟基哌啶-1-羰基)吖丁啶-1-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]苯甲腈和2-氯-4-[5(R)-环戊基-3-[3-(4-羟基哌啶-1-羰基)吖丁啶-1-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]苯甲腈的制备是通过对外消旋化合物(化合物2)利用超临界流体色谱法进行手性拆分得到的。
具体的拆分条件：
手性柱：ChiralPak AD-20μ，250×30mmI.D.；
流动相：45％异丙醇/55％超临界二氧化碳，流速：80mL/min；
保留时间t1＝3.23min，t2＝6.45min。
实施例7 2-氯-4-[5(S)-环戊基-3-[4-(4-羟基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基]-4，5- 二氢-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(化合物9)和2-氯-4-[5(R)-环戊基-3-[4-(4-羟基哌 啶-1-羰基)哌啶-1-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(化合物10)的制备
2-氯-4-[5(S)-环戊基-3-[4-(4-羟基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(化合物11)和2-氯-4-[5(R)-环戊基-3-[4-(4-羟基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]苯甲腈的制备是通过对外消旋化合物(化合物4)利用超临界流体色谱法进行手性拆分得到的。
具体的拆分条件
手性柱：ChiralPak AS-10μ，300×50mmI.D.；
流动相：A相＝CO2，B相＝Ethanol∶CH3CN＝2∶1，流速：170mL/min)；
保留时间t1＝2.47min，t2＝3.55min。
参照上述方法，还制备了如下化合物：
Figure GPA0000152825290000361
Figure GPA0000152825290000371
Figure GPA0000152825290000381

Claims (11)

1.通式(Ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FWB0000001665010000011
其中，Cy1为苯基；
Cy2为4-6元杂环基；
L为C(O)；
X为N；
R1为氢原子、卤素原子、氰基或C1-6烷基，m为1～2的整数，其中R1相同或不同；
R2a为C3-8环烷基；
R2b、R3a分别独立地为氢原子、卤素原子或C1-6烷基；
R4和R5与它们所连接的X形成4-6元杂环基，所述的4-6元杂环基可被R4a取代；
R4a为卤素原子、羟基、氨基或C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Cy1为苯基；
Cy2为4-6元杂环基；
L为C(O)；
X为N；
R1为卤素原子、氰基或C1-6烷基，m为1～2的整数，其中R1相同或不同；
R2a为C4-6环烷基；
R2b、R3a分别独立地为氢原子、卤素原子或C1-4烷基；
R4和R5与它们所连接的X形成4-6元杂环基，所述的4-6元杂环基可被R4a取代；
R4a为卤素原子、羟基、氨基或C1-6烷基。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Cy1为苯基；
Cy2为
Figure FWB0000001665010000021
或
Figure FWB0000001665010000022
L为C(O)；
X为N；
R1独立地选自氟原子、氯原子、氰基、甲基或乙基，m为1或2，其中m为2时，R1相同或不同；
R2a为环戊基或环丁基；
R2b、R3a为氢原子；
R4和R5与它们所连接的X形成哌啶基，所述的哌啶基可被羟基取代。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Cy1为苯基；
Cy2为
Figure FWB0000001665010000023
或
Figure FWB0000001665010000024
L为C(O)；
X为N；
R1彼此独立地选自氯原子、氰基或甲基；
m为2；
R2a为环戊基；
R2b和R3a为氢原子；
R4和R5与它们所连接的X形成4-羟基哌啶基。
5.下述化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FWB0000001665010000031
6.通式(Ⅱb)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Cy1、Cy2、L、X、R1、R2a、R2b、R3a、R4、R5和m如权利要求1所述。
7.含有权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
8.含有权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和／或预防肾损伤和／或心血管疾病，或内分泌疾病的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，其中心血管疾病包括高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心脏肥大、心肌炎、心脏血管纤维化、压力感受器官能障碍、过多的体液和心律不齐。
10.如权利要求8所述的应用，其特征在于，其中内分泌疾病包括原发／继发性醛甾酮增多症、阿狄森氏病、库兴氏综合症和巴特式综合症。
11.药物组合物，其特征在于包含权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种治疗活性物质，所述治疗活性物质选自血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的盐；HMG-Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞剂(CCB)或其药学上可接受的盐；血管紧张素转化酶／中性内肽酶(ACE／NEP)双重抑制剂或其药学上可接受的盐；抗糖尿病药；减肥药；醛固酮受体阻滞剂；内皮素受体阻滞剂；CETP抑制剂；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂；β-肾上腺素能受体抑制剂或α-肾上腺素能受体阻断剂；中性内肽酶(NEP)抑制剂和变力剂。
CN201180031781.5A 2010-08-18 2011-08-18 二氢吡唑类化合物 Active CN103052632B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201180031781.5A CN103052632B (zh) 2010-08-18 2011-08-18 二氢吡唑类化合物

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010256527.2 2010-08-18
CN201010256527 2010-08-18
CN201010549656.0 2010-11-12
CN201010549656 2010-11-12
CN201110080789.2 2011-03-23
CN201110080789 2011-03-23
PCT/CN2011/001378 WO2012022120A1 (zh) 2010-08-18 2011-08-18 二氢吡唑类化合物
CN201180031781.5A CN103052632B (zh) 2010-08-18 2011-08-18 二氢吡唑类化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103052632A CN103052632A (zh) 2013-04-17
CN103052632B true CN103052632B (zh) 2014-03-19

Family

ID=45604725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180031781.5A Active CN103052632B (zh) 2010-08-18 2011-08-18 二氢吡唑类化合物

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN103052632B (zh)
WO (1) WO2012022120A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2846835T3 (es) 2015-10-13 2021-07-29 Inst Nat Sante Rech Med Métodos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la neovascularización coroidea
WO2018019843A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antagonist of mineralocorticoid receptor for the treatment of osteoarthritis
US20230151425A1 (en) 2020-03-11 2023-05-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of determining whether a subject has or is at risk of having a central serous chorioretinopathy
WO2023031277A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of ocular rosacea

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101541785A (zh) * 2006-10-26 2009-09-23 拜耳先灵制药股份公司 取代二氢吡唑啉酮和它们作为hif-脯氨酰-4-羟化酶抑制剂的用途
CN101600710A (zh) * 2006-10-26 2009-12-09 拜耳先灵制药股份公司 取代的二吡啶基二氢吡唑啉酮和它们的应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008020113A1 (de) * 2008-04-23 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dihydropyrazolone und ihre Verwendung

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101541785A (zh) * 2006-10-26 2009-09-23 拜耳先灵制药股份公司 取代二氢吡唑啉酮和它们作为hif-脯氨酰-4-羟化酶抑制剂的用途
CN101600710A (zh) * 2006-10-26 2009-12-09 拜耳先灵制药股份公司 取代的二吡啶基二氢吡唑啉酮和它们的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN103052632A (zh) 2013-04-17
WO2012022120A1 (zh) 2012-02-23
WO2012022120A8 (zh) 2013-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103547577B (zh) 作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物
CN102271682B (zh) 用于治疗疼痛的p2x3受体拮抗剂
ES2649144T3 (es) Compuestos heteroaromáticos y su uso como ligandos de dopamina D1
CA3124898A1 (en) Heterocyclic compound, intermediate, preparation method therefor and application thereof
CN104379583B (zh) 作为wnt信号传导抑制剂的化合物、组合物及其应用
EP2968303A1 (en) Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
CN102093364B (zh) 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物
CN109575016A (zh) Pde9抑制剂及其用途
ES2780699T3 (es) Amidas de piperidina fusionadas útiles como moduladores de canales iónicos
KR20210013145A (ko) 키나아제 억제제로서 헤테로시클릭 화합물, 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 조성물 및 그 사용 방법
CN103002897A (zh) 特定氨基-哒嗪类，与其组合物，及其使用方法
ES2549005T3 (es) Nuevo derivado de pirazol-3-carboxamida que tiene actividad antagonista del receptor 5-HT2B
CN103476776B (zh) 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物
BR112015009168B1 (pt) Composto de fórmula estrutural xi ou um sal do mesmo, uso de um composto e composição farmacêutica
BR112014022271B1 (pt) Compostos com base em imidazo[1,2-b]piridazina, composições compreendendo-os, e usos dos mesmos
TWI723511B (zh) 一種高活性sting蛋白激動劑化合物
CN102329325B (zh) 吡咯并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂
WO2014151936A9 (en) Octahydropyrrolopyrroles, their preparation and use
CA3027416A1 (en) Heteroaromatic derivatives as nik inhibitors
CN104755083A (zh) 氨基烷基哌嗪的脲和酰胺衍生物及其用途
CN103052632B (zh) 二氢吡唑类化合物
CN107056755B (zh) 五元杂环酰胺类wnt通路抑制剂
JP2020512298A (ja) ポリ−ａｄｐリボースポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤
JP2022517085A (ja) ハロゲン化アリルアミン系化合物及びその適用
CN105358561A (zh) 磷酸二酯酶10a型的新型抑制剂化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee
CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: 250101 Shandong city of Ji'nan province high tech Zone Hong Xing three North Road No. 2 building 401 Ji'nan trough

Patentee after: KBP BIOSCIENCES Co.,Ltd.

Address before: 250101 Shandong city of Ji'nan province high tech Zone Shun Road No. 750 University Science Park B302

Patentee before: KBP BIOSCIENCES Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230915

Address after: 02-00, 80 Lo Min Shen Road, Singapore

Patentee after: KBP Pharmaceutical Technology Singapore

Address before: 250101 Room 401, building 2, Jinan Yaogu, north section of Gangxing Third Road, high tech Zone, Jinan City, Shandong Province

Patentee before: KBP BIOSCIENCES Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20240222

Address after: Denmark bagsvaerd

Patentee after: NOVO NORDISK A/S

Country or region after: Denmark

Address before: 80 Ramin Shin Road, Singapore 02-00

Patentee before: KBP Pharmaceutical Technology Singapore

Country or region before: Singapore

TR01 Transfer of patent right