CN103547577B - 作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防肾损伤、心血管疾病如高血压、和/或内分泌疾病的药物中的应用，其中X、Y1、Y2、Y3、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、Cy和n如说明书中所定义。

Description

作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防肾损伤、心血管疾病如高血压、和/或内分泌疾病的药物中的应用。
背景技术
原发性肾病、继发性肾病如糖尿病肾病、肾功能不全等肾损伤疾病，临床表现为大量蛋白尿，若治疗不及时将会导致肾衰竭。肾损伤的诱发原因很多，如糖尿病、高血压等常见疾病均会导致肾损伤。例如15％～25％的I型糖尿病及30％～40％的II型糖尿病患者存在糖尿病肾病，已成为终末期肾病的首要病因(占40％)。对肾损伤的治疗，目前尚无有效治疗药物。
醛固酮是一种在肾上腺皮质合成的盐皮质激素，分布在肾、结肠、汗腺的上皮细胞、血管、脑、心肌等多个组织，它通过与盐皮质激素受体结合，活化其受体来促进钠的保留和钾的排泄，对电解质平衡及改变动脉壁上的内皮细胞、血管平滑肌细胞、纤维原细胞和动脉外膜及其介质上的基质的结构和功能具有重要作用。
醛固酮水平过高，导致盐皮质激素受体被异常活化，会导致电解质失衡及肾血管损伤和纤维化，造成肾损伤和高血压等。
药物通过竞争性的与盐皮质激素受体结合，阻断醛固酮与盐皮质激素受体的结合，来抑制醛固酮介导的毒害作用，进而减少肾损伤。目前上市的药物有两个：螺内酯(Spironolactone)和依普利酮(Eplerenone)，适应症为治疗高血压、心力衰竭及肾脏综合症等。二者均为甾体类化合物，对其他类固醇激素受体的选择性差，容易造成高血钾症，副作用较大；而且结构复杂难以合成，理化性质差，影响临床广泛应用。
专利CN200780043333.0提到的非类固醇类化合物(如式V所示)目前已进入一期临床，其临床前药效及安全性方面均好于上市药物，在减少蛋白尿，减少肾损伤方面有效果。
但是，体外细胞水平的活性测试显示其活性欠佳，而且理化性质较差，为提高临床治疗效果，方便临床安全用药，需要研发活性好，易于合成，理化性质好的新非类固醇类化合物。
发明内容
本发明目的在于提供新的活性好的非甾类化合物及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供新的易于合成的非甾类化合物及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供新的活性好且易于合成的非甾类化合物及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供新的替代现有预防和/或治疗肾损伤的化合物。
本发明的另一目的在于提供用于治疗和/或预防疾病的上述化合物。
本发明的另一目的在于提供用于治疗和/或预防肾损伤、心血管疾病如高血压、和/或内分泌疾病的上述化合物。
本发明的另一目的在于提供上述化合物在治疗和/或预防肾损伤、心血管疾病如高血压、和/或内分泌疾病的药物中的应用。
在一种实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其药学上可接受的盐及其异构体：
其中，X为O、NR5a或CR13R14，其中R5a为氢原子、C1-6烷基、C3-6烯基或C3-6炔基；
Y1、Y2和Y3分别独立地为N或CR5，Y1、Y2和Y3至少有一个为N；
R1为卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、硝基、磺酸基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，n为0～4，其中R1可相同或不同，
所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R5为氢原子、卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、硝基、磺酸基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，
所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R2a为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基或包含至少一个选自O、S或N的3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基和3-8元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基或C3-8环烷氧基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-8环烷氧基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R4为氢原子或(CR13R14)pR6，R6为OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)R7、C(O)NR8R9、NR8C(O)R7、NR8R9、S(O)qR7、S(O)qOR7、NHC(O)OR7、NHC(O)NR8R9、S(O)qNR8R9、NR8S(O)qR7或C(O)NHS(O)qR7；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基或氧代3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-6烷基、吡咯烷基、OR10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12和NR11S(O)qR10；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基，其中R11和R12可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基和3-8元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基和羧基；
R13和R14分别独立地为氢原子或C1-6烷基；
Cy为C3-8环烷基、5-7元杂环基或芳基；
p为0～6的整数；
q为0～2的整数。
在另一种实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其药学上可接受的盐及其异构体：
其中，X为O、NR5a或CR13R14，其中R5a为氢原子、C1-6烷基、C3-6烯基或C3-6炔基；
Y1、Y2和Y3分别独立地为N或CR5，Y1、Y2和Y3至少有一个为N；
R1为卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、硝基、磺酸基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，n为0～4，其中R1可相同或不同，
所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R5为氢原子、卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、硝基、磺酸基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，
所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R2a为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基或包含至少一个选自O、S或N的3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基和3-8元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基或C3-8环烷氧基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-8环烷氧基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R4为氢原子或(CR13R14)pR6，R6为OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)R7、C(O)NR8R9、NR8C(O)R7、NR8R9、S(O)qR7、S(O)qOR7、NHC(O)OR7、NHC(O)NR8R9、S(O)qNR8R9、NR8S(O)qR7或C(O)NHS(O)qR7；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C1-6烷基、3-8元杂环基或C3-8环烷基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基或氧代3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-6烷基、吡咯烷基、OR10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12和NR11S(O)qR10；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基，其中R11和R12可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基和3-8元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基和羧基；
R13和R14分别独立地为氢原子或C1-6烷基；
Cy为C3-8环烷基、5-7元杂环基或芳基；
p为0～6的整数；
q为0～2的整数。
在另一种实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其药学上可接受的盐及其异构体：
X为O或CH2；
Y1、Y2和Y3分别独立地为N或CR5，Y1、Y2和Y3至少有一个为N；
R5为氢原子、卤素原子、羟基、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基或C1-6烷氧基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基和C1-6烷氧基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、羧基和氨基；
R1为卤素原子、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，n为0～4的整数，其中R1可相同或不同，
所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R2a为氢原子、C3-8环烷基、C5-7环烯基、苯基或包含至少一个选自O、S或N的5-6元杂环基，所述的C3-8环烷基、C5-7环烯基、苯基和5-6元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基，所述的C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基和C1-6烷氧基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基和羧基；
R4为氢原子或(CH2)pR6，R6为C(O)OR7、OC(O)R7、C(O)NR8R9、NR8C(O)R7、S(O)qR7、S(O)qOR7、NHC(O)NR8R9、S(O)qNR8R9、NR8S(O)qR7或C(O)NHS(O)qR7；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、4-7元杂环基、C4-7环烷基或C1-4烷基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成4-7元杂环基或氧代4-7元杂环基，所述C1-4烷基、C4-7环烷基和4-7元杂环基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12和NR11S(O)qR10；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子，或未被取代或被1、2、3或4个独立地选自卤素原子、氰基、羟基和羧基的取代基取代的C1-6烷基；
Cy为苯基或吡啶基；
p为0～4的整数；
q为0～2的整数。
在另一种实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其药学上可接受的盐及其异构体：
X为CH2；
Y1、Y2和Y3分别独立地为N或CR5，Y1、Y2和Y3至少有一个为N；
R5为氢原子、卤素原子、羟基、羧基、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的C1-6烷基和C3-8环烷基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、羧基和氨基；
R1为卤素原子、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，n为0～3的整数，其中R1可相同或不同，
所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R2a为氢原子、C3-7环烷基、苯基或包含至少一个选自O、S或N的5-6元杂环基，所述的C3-7环烷基、苯基和5-6元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、C1-6烷基或C3-7环烷基，所述的C1-6烷基和C3-7环烷基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基和羧基；
R4为氢原子或(CH2)pR6，R6为C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR8C(O)R7、S(O)qR7、S(O)qOR7、S(O)qNR8R9或NR8S(O)qR7；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、5-6元杂环基、C5-6环烷基或C1-4烷基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成5-6元杂环基或氧代5-6元杂环基，所述C1-4烷基、C5-6环烷基和5-6元杂环基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12和NR11S(O)qR10；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子，或未被取代或任选被1、2、3或4个独立地选自卤素原子、氰基、羟基和羧基的取代基取代的C1-4烷基；
Cy为苯基或吡啶基；
p为0～3的整数；
q为0～2的整数。
在另一种实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其药学上可接受的盐及其异构体：
其中，X为CH2；
Y1为N；
Y2和Y3分别独立地为CR5；
R5为氢原子、卤素原子、羟基、羧基、C1-4烷基或C4-7环烷基，所述的C1-4烷基和C4-7环烷基可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、羧基和氨基；
R1为卤素原子、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基胺基甲酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基或C1-4烷基羰氧基，n为1或2，其中R1可相同或不同，
所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基胺基甲酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基和C1-4烷基羰氧基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R2a为氢原子、C4-6环烷基或苯基，所述的C4-6环烷基和苯基可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、C1-4烷基或C4-6环烷基，所述C1-4烷基和C4-6环烷基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基和羧基；
R4为氢原子或(CH2)pR6，R6为C(O)OR7、C(O)NR8R9或NR8C(O)R7；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C5-6环烷基、5-6元杂环基或C1-4烷基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成5-6元杂环基或氧代5-6元杂环基，所述C1-4烷基、C5-6环烷基和5-6元杂环基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12和NR11S(O)qR10；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子，或未被取代或任选被1、2、3或4个独立地选自卤素原子、氰基、羟基和羧基的取代基取代的C1-4烷基；
Cy为苯基或吡啶基；
p为0，1或2；
q为0，1或2。
在另一种实施方案中，本发明提供了通式(VI)所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体：
其中，X为CH2；
Y1为N；
Y2和Y3分别独立地为CR5；
R5为氢原子、卤素原子、羟基、羧基、C1-4烷基或C4-7环烷基，所述的C1-4烷基和C4-7环烷基可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、羧基和氨基；
R1为卤素原子、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基胺基甲酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基或C1-4烷基羰氧基，n为1或2，其中R1可相同或不同，
所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基胺基甲酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基和C1-4烷基羰氧基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R2a为氢原子、C4-6环烷基或苯基，所述的C4-6环烷基和苯基可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
R2b、R3a、R3b和R15分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、C1-4烷基或C4-6环烷基，所述C1-4烷基和C4-6环烷基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基和羧基；
R4为氢原子或(CH2)pR6，R6为C(O)OR7、C(O)NR8R9或NR8C(O)R7；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C5-6环烷基、5-6元杂环基或C1-4烷基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成5-6元杂环基或氧代5-6元杂环基，所述C1-4烷基、C5-6环烷基和5-6元杂环基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12和NR11S(O)qR10；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子，或未被取代或任选被1、2、3或4个独立地选自卤素原子、氰基、羟基和羧基的取代基取代的C1-4烷基；
Cy为苯基或吡啶基；
p为0，1或2；
q为0，1或2。
在另一种实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其药学上可接受的盐及其异构体：
其中，X为CH2；
Y1为N；
Y2和Y3分别独立地为CR5，其中R5为氢原子、氟原子、氯原子、羟基、羧基、甲基、乙基、三氟甲基、羟甲基、羧甲基或氨甲基；
R1为卤素原子、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基胺基或二(C1-3烷基)胺基，n为2，其中R1可相同或不同，
所述的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基胺基和二(C1-3烷基)胺基可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、氰基、羟基和羧基；
R2a为氢原子、环丁烷、环戊烷、环己烷或苯基，所述的环丁烷、环戊烷、环己烷和苯基可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、氰基、羟基、羧基、C1-3烷基和卤代C1-3烷基；
R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子、甲基、乙基、三氟甲基或羧甲基；
R4为氢原子或(CH2)pR6，R6为C(O)OR7、C(O)NR8R9或NR8C(O)R7；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C5-6环烷基、5-6元杂环基或C1-3烷基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成5-6元杂环基或氧代5-6元杂环基，所述C1-3烷基、C5-6环烷基和5-6元杂环基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、C(O)OR10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12和NR11S(O)qR10；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子，或未被取代或任选被1、2、3或4个独立地选自卤素原子、氰基、羟基和羧基的取代基取代的C1-4烷基；
Cy为苯基；
p为0或1。
q为0，1或2。
在另一种实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其药学上可接受的盐及其异构体：
其中，X为CH2；
Y1为N；
Y2和Y3为CH；
R1为卤素原子、氰基或C1-3烷基，n为2，其中R1可相同或不同；
R2a为环丁烷、环戊烷、环己烷或4-氟苯基；
R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子或甲基；
R4为C(O)OR7或C(O)NR8R9；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、5-6元杂环基或C1-3烷基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成5-6元杂环基或氧代5-6元杂环基，所述C1-3烷基和5-6元杂环基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、C(O)OR10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10和NR11S(O)qR10；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子，或未被取代或任选被1、2、3或4个独立地选自卤素原子、氰基、羟基和羧基的取代基取代的C1-4烷基；
Cy为苯基；
q为0，1或2。
在另一种实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其药学上可接受的盐及其异构体：
其中，X为CH2；
Y1为N；
Y2和Y3为CH；
R1为卤素原子、氰基或C1-3烷基，n为2，其中R1可相同或不同；
R2a为环丁烷、环戊烷、环己烷或4-氟苯基；
R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子或甲基；
R4为C(O)OR7或C(O)NR8R9；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、5-6元杂环基或C1-3烷基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成5-6元杂环基或氧代5-6元杂环基，所述C1-3烷基和5-6元杂环基可任选被羟基、C1-6烷基、NR11R12、NR11S(O)qR10或S(O)qR10取代；
其中所述5-6元杂环基或氧代5-6元杂环基包含1或2个选自N、O和S的杂原子；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子或C1-4烷基；
Cy为苯基；
q为2。
在另一种实施方案中，本发明提供了通式(VII)所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体：
其中，R2a为环戊烷或4-氟苯基；
R4为C(O)OH或C(O)NR8R9；
R8和R9分别独立地为氢原子、C1-3烷基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成哌啶、哌嗪、吡咯烷、呋喃、二氧化硫代吗啉或吗啉，所述C1-3烷基、哌啶、哌嗪、吡咯烷、呋喃、二氧化硫代吗啉和吗啉可任选被羟基、乙基、NR11R12或S(O)qR10取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、甲基、乙基；
q为2。
在另一种实施方案中，本发明提供了通式(VII)所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体：
其中，R2a为环戊烷或4-氟苯基；
R4为C(O)OH或C(O)NR8R9；
R8和R9分别独立地为氢原子、C1-3烷基、四氢呋喃或1-甲基吡咯烷，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成哌啶、哌嗪、吡咯烷、呋喃、二氧化硫代吗啉或吗啉，所述C1-3烷基、哌啶、哌嗪、吡咯烷、呋喃、二氧化硫代吗啉和吗啉可任选被羟基、乙基、NR11R12、NR11S(O)qR10或S(O)qR10取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、甲基、乙基；
q为2。
在另一种实施方案中，本发明提供了通式(VII)所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体：
其中，R2a为环戊烷；
R4为C(O)OH或C(O)NR8R9；
R8和R9分别独立地为氢原子、C1-3烷基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成哌啶、哌嗪、吡咯烷、呋喃、二氧化硫代吗啉或吗啉，所述C1-3烷基、哌啶、哌嗪、吡咯烷、呋喃、二氧化硫代吗啉和吗啉可任选被羟基、乙基、NR11R12或S(O)qR10取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、甲基、乙基；
q为2。
在另一种实施方案中，本发明提供了通式(VII)所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体：
其中，R2a为环戊烷；
R4为C(O)OH或C(O)NR8R9；
R8和R9分别独立地为氢原子、C1-3烷基、四氢呋喃或1-甲基吡咯烷，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成哌啶、哌嗪、吡咯烷、呋喃、二氧化硫代吗啉或吗啉，所述C1-3烷基、哌啶、哌嗪、吡咯烷、呋喃、二氧化硫代吗啉和吗啉可任选被羟基、乙基、NR11R12、NR11S(O)qR10或S(O)qR10取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、甲基、乙基；
q为2。
在另一种实施方案中，本发明提供了以下化合物，其药学上可接受的盐及其异构体：
具体实施方式
本发明所述“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子；优选氟原子、氯原子。
本发明所述“C1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。优选C1-4烷基，更优选C1-3烷基，术语“C1-4烷基”、“C1-3烷基”指上述实例中的含有1～4个、1～3个碳原子的具体实例。
本发明所述“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2～6的直链或支链的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1.3-丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、2，4-戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，5-己二烯基和2，4-己二烯基等。双键可任选地为顺式或反式。优选C3-6烯基。术语“C3-6烯基”指上述实例中含有3～6个碳原子的具体实例。
本发明所述“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2～6的直链或支链炔基，如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。优选C2-4炔基。术语“C3-6炔基”、“C2-4炔基”指上述实例中的含有3～6个、2～4个碳原子的具体实例。
本发明所述“C1-6烷氧基”指术语“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。优选C1-4烷氧基，更优选C1-3烷氧基。术语“C1-4烷氧基”、“C1-3烷氧基”指术语“C1-4烷基”、“C1-3烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团。
本发明所述“C1-6烷基胺基”为术语“C1-6烷基”通过胺基与其他结构相连接的基团，如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、异丙基胺基、丁基胺基、异丁基胺基、叔丁基胺基、仲丁基胺基、戊氧基胺基、新戊基胺基、己氧基胺基等。优选C1-4烷基胺基，更优选C1-3烷基胺基。术语“C1-4烷基胺基”、“C1-3烷基胺基”为术语“C1-4烷基”、“C1-3烷基”通过胺基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“二(C1-6烷基)胺基”为两个相同或不同的“C1-6烷基”通过胺基与其他结构相连接的基团。优选二(C1-4烷基)胺基，更优选二(C1-3烷基)胺基。
本发明所述“C1-6烷硫基”指术语“C1-6烷基”通过硫原子与其他结构相连接的基团，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、戊硫基、新戊硫基、己硫基等。
本发明所述“C1-6烷基羰基”指术语“C1-6烷基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基等。
本发明所述“C1-6烷基胺基甲酰基”为术语“C1-6烷基”通过胺基甲酰基与其他结构相连接的基团，如甲基胺基甲酰基、乙基胺基甲酰基、丙基胺基甲酰基、异丙基胺基甲酰基、丁基胺基甲酰基、异丁基胺基甲酰基、叔丁基胺基甲酰基、仲丁基胺基甲酰基、戊基胺基甲酰基、新戊基胺基甲酰基、己基胺基甲酰基等。优选C1-4烷基胺基甲酰基，术语“C1-4烷基胺基甲酰基”为上述实例中的含有1～4个碳原子的具体实例。
本发明所述“二(C1-6烷基)胺基甲酰基”为两个相同或不同的“C1-6烷基”通过胺基甲酰基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“C1-6烷氧羰基”为术语“C1-6烷氧基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。
本发明所述“C1-6烷基胺基磺酰基”为术语“C1-6烷基”通过胺基磺酰基与其他结构相连接的基团，如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、丁基氨基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、仲丁基氨基磺酰基、戊基氨基磺酰基、新戊基氨基磺酰基、己基氨基磺酰基等。
本发明所述“二(C1-6烷基)胺基磺酰基”为两个相同或不同的“C1-6烷基”通过胺基磺酰基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“C1-6烷基酰胺基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基磺酰胺基”、“C1-6烷基羰氧基”分别为术语“C1-6烷基”通过酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、羰氧基与其他结构相连接的基团。优选C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基羰氧基。
本发明所述的“C3-8环烷基”是指3～8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，如环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选C3-7环烷基、C4-7环烷基，更优选C4-6环烷基。术语“C3-7环烷基”、“C4-7环烷基”、“C4-6环烷基”为上述实例中含有3～7个、4～7个、4～6个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C3-8环烷氧基”是指术语“C3-8环烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如环丙氧基、环丁氧基、1-甲基环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。
本发明所述的“C5-8环烯基”是指5～8个碳原子的烯烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基、环庚-4-烯基、环辛-1-烯基、环辛-2-烯基、环辛-3-烯基、环辛-4-烯基、2，4-环戊二烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、2，4-环己二烯基、2，5-环己二烯基、1，3-环庚二烯基、1，4-环庚二烯基、2，4-环庚二烯基和1，5-环辛二烯基等。优选C5-7环烯基。术语“C5-7环烯基”指上述实例中含有5～7个碳原子的具体实例。
本发明所述的“芳基”是指仅仅以碳原子作为环原子的芳族基团。所述芳基可以是单环或2或3个稠合环，优选单环芳基，具体实例包括苯基、萘基等，优选苯基。
本发明所述“杂环基”是指含有一至多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个、1个)杂原子作为环原子的3-14元环状基团，所述“杂原子”是指氮原子、氧原子、硫原子等。“杂环基”包括饱和或不饱和的单杂环基、饱和或不饱和的稠杂环基。
所述“饱和或不饱和的单杂环基”的实例有：环氧乙烷基、二氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氧氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、1，2-二氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、硫代吗啉、二氧化硫代吗啉、1，2-二硫杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、1，2-二氮杂环丁烷基、氮杂环丁二烯基、1，2-二氮杂环丁烯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、2，5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、二氢吡咯基、吡咯烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基、1，2-二硫杂环戊烯基、1，3-二硫杂环戊烷基、咪唑基、4，5-二氢咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、4，5-二氢吡唑基、吡唑烷基、噁唑基、4，5-二氢噁唑基、异噁唑基、4，5-二氢异噁唑基、2，3-二氢异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噻唑基、4，5-二氢噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3，4-二氢-2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢吡喃基、4H-吡喃-4-酮基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、哌啶基、1，4-二氧杂环己二烯基、1，4-二硫杂环己二烯基、1，4-氧硫杂环己二烯基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-氧硫杂环己烷基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、2H-1，4-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基、吗啉基、2H-1，3-噻嗪基、4H-1，3-噻嗪基、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪基、6H-1，3-噻嗪基、2H-1，4-噻嗪基、4H-1，4-噻嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、1，4-二氧杂环辛三烯基、氮杂环庚三烯基、1，2-二氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、1，4-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯基等。
所述的“饱和或不饱和的稠杂环基”的实例有：苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、4H-噻吩并[3，2-b]吡咯基、1H-吡唑并[4，3-d]噁唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基等。
本发明所述的“3-8元杂环基”、“4-7元杂环基”、“5-7元杂环基”、“5-6元杂环基”分别是指上述“杂环基”中3-8元、4-7元、5-7元和5-6元环状基团的具体实例。
本发明所述的“氧代”是指＝ο，“氧代3-8元杂环基”是指杂环基上含有一个或者多个氧代基团，优选一个或者两个氧代。
本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。
为方便起见，本发明使用众所周知的缩写代表多种化学化合物，包括但不限于
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DCM：二氯甲烷；
DIEA：N，N-二异丙基乙胺；
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯。
mCPBA：间氯过氧苯甲酸；
Boc2O：二碳酸二叔丁酯；
Boc：叔丁氧羰基；
LAH：四氢铝锂；
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐
DCC：N，N′-二环己基碳二亚胺
DMSO：二甲基亚砜
方法一：
反应路线：
反应步骤：
步骤1中间体1的制备
原料1、原料2和仲胺(如环状仲胺，包括但不限于吡咯烷)在溶剂(如醇，包括但不限于甲醇)中搅拌反应，得中间体1。
步骤2式(I)化合物的制备
中间体1和原料3在溶剂(如醇，包括但不限于乙醇)中在惰性气体保护下加热(如40～120℃)搅拌反应得式(I)化合物。
反应方程式中X、Y1、Y2、Y3、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、Cy和n如前文所定义；
方法二：
反应路线：
反应步骤：
步骤1中间体1’的制备
原料1’、原料2’和仲胺(如环状仲胺，包括但不限于吡咯烷)在溶剂(如醇，包括但不限于甲醇)中搅拌反应，得中间体1’。
步骤2中间体2’的制备
中间体1’和原料3’在溶剂(如醇，包括但不限于乙醇)中在惰性气体保护下加热(如40～120℃)搅拌反应得中间体2’。
步骤3中间体3’的制备
中间体2’和碱(如NaOH)在溶剂(如甲醇、四氢呋喃等)中反应，用酸(如盐酸)调节pH，得中间体3’。
步骤4式(I)化合物的制备
中间体3’、原料4’、叔胺和缩合剂(如HATU、EDCI、DCC)在溶剂(如DMF、CH2Cl2等)中搅拌反应，得式(I)化合物。
本发明还提供了一种含有上述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的药物制剂，其包括一种或多种药用载体。
本文所用术语"药用载体″是指无毒、惰性的固体、半固体或液体的填充剂、稀释剂、包囊材料或任何类型的制剂用助剂。可用作药用载体的物质的一些实例是糖类，但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末化西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；可可油和栓剂蜡；油，例如但不限于如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类如丙二醇；酯，例如但不限于如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水、等渗生理盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，根据配制者的判断，其它无毒的相容润滑物，例如但不限于如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、芳香剂和香料、防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述药物制剂中。
本发明化合物用本领域已知的方式配制成任一药物制剂，以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明还提供了本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防肾损伤、心血管疾病如高血压、和/或内分泌疾病的药物中的应用。
本发明还提供了用于治疗和/或预防疾病的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体。
本发明还提供了用于治疗和/或预防肾损伤、心血管疾病如高血压、和/或内分泌疾病的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体。
本文所用术语″药学上可接受的盐″是指化合物与酸或碱形成的盐。
适宜的酸加成盐是由形成无毒盐的酸形成。具有代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、碳酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(isethionate)、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐(nicotinate)、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐(picrate)、三甲基乙酸盐(pivalate)、丙酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及十一酸盐。
碱加成盐可在化合物的最后分离和纯化过程中，通过使含有羧酸的部分与适当的碱(如但不限于药用可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应原位制备。药用可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及非毒性季氨和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其它可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
本发明还提供了通式(II)所示的化合物，其药学上可接受的盐，
其中，X、Y1、Y2、Y3、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、Cy和n如前文所述。
本发明提供了通式(III)所示的化合物，其药学上可接受的盐，
其中，X、Y1、Y2、Y3、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、Cy和n如前文所述。
本发明还提供了通式(IV)所示的化合物，其药学上可接受的盐，
其中，X、Y1、Y2、Y3、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、Cy和n如前文所述。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了含有本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防肾损伤和/或心血管疾病包括高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心脏肥大、心肌炎、心脏血管纤维化、压力感受器官能障碍、过多的体液和心律不齐，或内分泌疾病，包括原发/继发性醛甾酮增多症、阿狄森氏病、库兴氏综合症和巴特式综合症的药物中的应用。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其特征在于包含本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体和一种或多种治疗活性物质，所述治疗活性物质选自血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的盐；HMG-Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞剂(CCB)或其药学上可接受的盐；血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂或其药学上可接受的盐；抗糖尿病药；减肥药；醛固酮受体阻滞剂；内皮素受体阻滞剂；CETP抑制剂；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂；β-肾上腺素能受体抑制剂或α-肾上腺素能受体阻断剂；中性内肽酶(NEP)抑制剂和变力剂。
本发明合成的吡唑啉化合物有两个或者更多个手性中心。合成得到的是消旋体，所需要的对映体纯的化合物可以通过手性拆分的方法得到：可以通过具有手性固定相的色谱法(如高压制备液相、超临界流体色谱)。手性填料包括但不限于：Chiralcel OJ-H，Chiralpak AD-H，Chiralpak IA，Chiralpak AS-H。对映体纯的吡唑啉可以像消旋的吡唑啉一样进一步衍生化。
本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体对醛固酮受体(即盐皮质激素受体)具有良好的拮抗作用，对治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)肾损伤、心血管疾病如高血压、和/或内分泌疾病有优良效果；
(2)本发明化合物毒性和副作用较低；
(3)本发明化合物制备工艺简单，理化性质好，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过体外药理实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例 本发明化合物的体外药理活性
供试品：本发明部分化合物1-11，自制，其化学名称和结构式如前文所述。式V化合物(旋光体)，自制，其结构式如前文所述。
盐皮质激素受体(MR)拮抗实验
实验方法：
准确称取供试品化合物1-23和式V化合物，加入DMSO溶解，充分混匀，配成1000μM。然后用DMSO将上述母液逐级稀释至200μM、40μM、8μM、1.6μM、0.3μM、0.06μM、0.01μM。
双荧光素酶检测：取1μL pBind-MR(100ng/μL)、1μLpG51uc(100ng/μL)、2.5μL DMEM和0.5μLFugene混匀，室温下孵育15分钟，制备成转染液。每孔加100μL3×105cells/mL HEK293细胞混悬液，与上述转染液混匀。于37℃、5％CO2培养箱中孵育24小时。
取1μL上述各浓度供试品加入各培养孔中，30分钟后加入1μL激动剂(溶于10％DMSO的Aldosterone)，于37℃、5％CO2培养箱中孵育24小时。
萤火虫海肾荧光素酶信号通路通过双荧光素酶报告基因测试系统测定。
上述实验是委托上海睿智化学研究有限公司完成的。
此试验测量待测化合物(供试品)的盐皮质激素受体IC50值(即阻断盐皮质激素受体激动剂所诱导的活化50％所需要的待测化合物的浓度，相对于拮抗剂不存在下的活化)。
实验结果和结论：
表1本发明化合物对盐皮质激素受体(MR)的拮抗作用
本发明化合物1-23对盐皮质激素受体均具有较好的拮抗作用，好于阳性对照药(式V化合物)；且化合物20对盐皮质激素受体的拮抗作用最好。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
在实施例中，所使用的原料化合物是市售可得的，获自上海景颜化工；上海泰坦化学；上海达瑞，；北京偶合科技有限公司；郑州泰基鸿诺药物科技有限公司；四川广瀚生物；韶远(上海)化学科技；阿法埃莎(中国)，上海TCI，北京百灵威；上海毕得医药等公司。
实施例1 2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并 [3，4-f]喹啉-7-羧酸(化合物1)的制备
(1)6-(环戊基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-2-羧酸甲酯的制备
干燥的反应瓶中，室温下将5-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-2-羧酸甲酯1.97g(9.6mmol)，环戊基甲醛2.05mL(19.20mmol)，吡咯烷1.6mL(19.39mmol)溶解于19mL甲醇中，避光，氮气保护，室温搅拌6小时，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)，得1.589g淡黄色固体，收率58.0％。
(2)2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸甲酯的制备
干燥的反应瓶中，将6-(环戊基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-2-羧酸甲酯1.552g(5.44mmol)，2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐1.437g(7.04mmol)溶解于55mL乙醇中，避光，氮气保护，反应液在80℃搅拌8小时，室温搅拌15小时，过滤，得淡黄色固体0.972g，收率41.1％。
(3)2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸的制备
干燥的反应瓶中，将2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸甲酯0.868g(2.0mmol)，10％的氢氧化钠溶液2.4mL(6.0mmol)溶解于4mL甲醇与10mL四氢呋喃的混合物中，反应液室温搅拌15小时，将反应液减压浓缩至剩余一半溶液，冰浴下用1mol/L盐酸调节pH为2-3，过滤，得粗品黄色固体，然后用乙醇、乙醚洗涤得到固体0.496g，收率59.0％。
分子式：C23H21ClN4O2质谱(M+H)：421
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.45(1H，d)，7.94(1H，d)，7.70(1H，d)，7.43(1H，s)，7.22(1H，d)，5.00(1H，dd)，3.68(1H，m)，3.17-2.99(2H，m)，2.24-2.21(1H，m)，2.10-1.92(2H，m)，1.75-1.62(1H，m)，1.52-1.16(7H，m).
实施例2 2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并 [3，4-f]喹啉-7-羧酸(化合物2)的制备
(1)4-肼基-2-甲基苯甲腈盐酸盐的制备
干燥的反应瓶中，将4-氟-2-甲基苯甲腈4.055g(30.0mmol)，水合肼(85％)3.54mL(60.0mmol)溶解于15.9mL乙醇中，避光，氮气保护，80℃回流搅拌48小时，向反应液中加入水，过滤，水淋洗滤饼得淡黄色固体，将固体悬浮在乙醚中，冰盐浴下通入氯化氢气体，过滤，乙醚淋洗滤饼得灰白色固体2.04g，收率37.0％。
(2)2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸甲酯的制备
干燥的反应瓶中，将(E)-6-(环戊基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例1中的(1))0.428g(1.50mmol)，4-肼基-2-甲基苯甲腈盐酸盐0.287g(1.56mmol)溶解于20mL乙醇中，避光，氮气保护，反应液在80℃搅拌8小时，反应液减压浓缩得粗品红黑色粘稠液体0.698g。
(3)2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸的制备
干燥的反应瓶中，将粗品2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸甲酯0.682g(约1.5mmol)，10％的氢氧化钠溶液1.97mL(4.925mmol)溶解于3mL甲醇与8mL四氢呋喃的混合物中，反应液室温搅拌6小时，将反应液减压浓缩至剩余一半溶液，冰浴下用1mol/L盐酸调节pH为5-6，过滤，得粗品砖红色固体，然后用甲醇、乙醇、乙酸乙酯洗涤得到固体0.216g，收率36.0％。
分子式：C24H24N4O2质谱(M+H)：401
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.37(1H，d)，7.94(1H，d)，7.53(1H，d)，7.22(1H，s)，7.09(1H，d)，4.91(1H，br s)，3.61(1H，m)，3.14-3.10(1H，m)，2.97-2.95(1H，m)，2.41(3H，s)，2.22(1H，m)，2.05(1H，m)，1.80-1.68(2H，m)，1.41-1.18(7H，m).
实施例3 2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N-甲基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡 唑并[3，4-f]喹啉-7-甲酰胺(化合物3)的制备
干燥的反应瓶中，将粗品2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸甲酯(制备方法见实施例1中的(2))0.489g(约1.1mmol)，溶于22mL乙醇中，加入27％的甲胺乙醇溶液22.121g，60℃下搅拌22小时，过滤得粗品黄色固体，经乙醇洗涤得到纯品0.436g，收率91.3％。
分子式：C24H24ClN5O质谱(M+H)：434
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(1H，d)，8.48(1H，d)，7.94(1H，d)，7.71(1H，d)，7.44(1H，d)，7.23(1H，d)，5.01(1H，dd)，3.69(1H，m)，3.20-3.03(2H，m)，2.84(3H，d)，2.33-2.29(1H，m)，2.11-2.09(1H，m)，2.00-1.96(1H，m)，1.74-1.71(1H，m)，1.50-1.18(7H，m).
实施例4 2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N，N-二甲基-3，3a，4，5-四氢 -2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-甲酰胺(化合物4)的制备
干燥的反应瓶中，将粗品2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(化合物1)0.4g(约0.9mmol)，二甲胺盐酸盐0.095g(1.17mmol)，DIEA(N，N-二异丙基乙胺，下同)0.18mL(1.04mmol)和HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯，下同)0.342g(0.899mmol)加入到6.5mL DMF(二甲基甲酰胺)与6.5mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌3小时，加水，过滤得粗品黄色固体，经甲醇洗涤得到纯品0.303g，收率75.2％。
分子式：C25H26ClN5O质谱(M+H)：448
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.41(1H，d)，7.70(1H，d)，7.46(1H，d)，7.42(1H，d)，7.21(1H，d)，4.99(1H，dd)，3.70-3.66(1H，m)，3.07-3.00(2H，m)，3.01(3H，s)，2.96(3H，s)，2.29-2.26(1H，m)，2.10-1.95(2H，m)，1.74-1.72(1H，m)，1.50-1.19(7H，m).
实施例5 2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N-[2-(二甲胺基)乙基]-N-甲 基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-甲酰胺(化合物5)的制备
干燥的反应瓶中，将粗品2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(化合物1)0.4g(约0.9mmol)，N，N，N’-三甲基乙二胺0.52mL(4.0mmol)，DIEA0.34mL(1.965mmol)和HATU0.712g(1.873mmol)加入到4.5mL DMF与4.5mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌4天，加入水与二氯甲烷，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品黄色固体，柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝10∶10∶1)，浓缩，用正己烷洗涤产品，得到纯品0.176g，收率38.7％。
分子式：C28H33ClN6O质谱(M+H)：505
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.41(1H，d)，7.70(1H，d)，7.43(2H，m)，7.21(1H，d)，4.99(1H，br s)，3.67-3.58(2H，m)，3.07-2.96(5H，m)，2.29(4H，m)，2.03-1.91(8H，m)，1.73(1H，m)，1.47-1.23(7H，m).
实施例6 2-氯-4-[3-环戊基-7-(哌啶-1-羰基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑 并[3，4-f]喹啉-2-基]苯甲腈(化合物6)的制备
干燥的反应瓶中，将粗品2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(化合物1)0.4g(约0.9mmol)，哌啶0.18mL(1.818mmol)，DIEA0.18mL(1.04mmol)和HATU0.342g(0.9mmol)加入到4.5mL DMF与4.5mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌3小时，加入水，过滤得粗品黄色固体，经甲醇洗涤得到纯品0.375g，收率85.4％。
分子式：C28H30ClN5O质谱(M+H)：488
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.41(1H，d)，7.70(1H，d)，7.45(2H，m)，7.20(1H，d)，4.99(1H，dd)，3.67-3.51(4H，m)，3.07-3.04(2H，m)，2.30-2.23(1H，m)，2.16-1.94(2H，m)，1.78-1.68(1H，m)，1.62-1.19(14H，m).
实施例7 2-氯-4-[3-环戊基-7-(吗啡啉-4-羰基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡 唑并[3，4-f]喹啉-2-基]苯甲腈(化合物7)的制备
干燥的反应瓶中，将粗品2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(化合物1)0.432g(约0.972mmol)，吗啡啉0.11mL(1.263mmol)，DIEA0.18mL(1.04mmol)和HATU0.342g(0.899mmol)加入到4.5mL DMF与4.5mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌7小时，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水洗涤，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品黄色固体，然后用甲醇、乙醚洗涤得到纯品0.371g，收率77.9％。
分子式：C27H28ClN5O2质谱(M+H)：490
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.43(1H，d)，7.70(1H，d)，7.52(1H，d)，7.43(1H，s)，7.21(1H，d)，4.99(1H，dd)，3.68-3.61(5H，m)，3.60-3.46(4H，m)，3.11-3.03(2H，m)，2.28-2.26(1H，m)，2.10-1.94(2H，m)，1.76-1.72(1H，m)，1.49-1.18(7H，m).
实施例8 2-氯-4-[3-环戊基-7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3，3a，4，5-四氢-2H- 吡唑并[3，4-f]喹啉-2-基]苯甲腈(化合物8)的制备
干燥的反应瓶中，将粗品2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(化合物1)0.4g(约0.9mmol)，DIEA0.5mL(2.89mmol)和HATU1.047g(2.754mmol)加入到4.5mL DMF中，冰盐浴下将溶于9mL二氯甲烷的4-羟基哌啶0.446g(4.409mmol)滴加到上述混合物中，滴毕，室温搅拌4天，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品黄色固体，然后分别用乙醚、乙酸乙酯洗涤得到纯品0.217g，收率47.8％。
分子式：C28H30ClN5O2质谱(M+H)：504
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.40(1H，d)，7.70(1H，d)，7.45(1H，d)，7.42(1H，s)，7.20(1H，d)，4.98(1H，dd)，4.81(1H，s)，4.03-4.02(1H，m)，3.75-3.54(3H，m)，3.34-3.04(6H，m)，2.28-2.25(1H，m)，2.10-1.95(2H，m)，1.82-1.72(3H，m)，1.54-1.26(7H，m).
实施例9 2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N-[2-(甲基磺酰基)乙 基]-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-甲酰胺(化合物9)的制备
(1)2-(甲硫基)乙基胺基甲酸叔丁酯的制备
干燥的反应瓶中，将2-(甲硫基)乙胺盐酸盐6.382g(50.0mmol)，TEA(三乙胺)13.9mL(100mmol)溶解于63.3mL四氢呋喃中，冰盐浴下滴加Boc2O(二碳酸二叔丁酯)12.3g(56.4mmol)溶于10mL四氢呋喃中，室温搅拌21小时，加入水与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品11.752g无色油状物。
(2)2-(甲基磺酰基)乙基胺基甲酸叔丁酯的制备
干燥的反应瓶中，将粗品2-(甲硫基)乙基胺基甲酸叔丁酯2.464g(约11.0mmol)溶解于22mL四氢呋喃中，0℃批加入77％的mCPBA(间氯过氧苯甲酸)5.698g(25.42mmol)，搅拌1小时，加入水、饱和碳酸氢钠溶液与乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯进行柱层析纯化，得0.95g白色固体，收率38.7％。
(3)2-(甲基磺酰基)乙胺三氟乙酸盐的制备
干燥的反应瓶中，将2-(甲基磺酰基)乙基胺基甲酸叔丁酯0.906g(4.06mmol)溶解于60mL二氯甲烷中，-10℃滴入三氟醋酸27.8mL，搅拌1.5小时，减压浓缩得粗品1.258g，棕色油状物。
(4)2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-甲酰胺的制备
干燥的反应瓶中，将粗品2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(化合物1)0.4g(约0.9mmol)，粗品2-(甲基磺酰基)乙胺三氟乙酸盐1.258g(约4.06mmol)，DIEA0.86mL(4.97mmol)，HATU1.742g(4.581mmol)和三乙胺1.08mL(7.743mmol)加入4.5mL DMF与4.5mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌24小时，减压浓缩出二氯甲烷，加入水，过滤得粗品黄色固体，经甲醇洗涤得到纯品0.378g，收率79.8％。
分子式：C26H28ClN5O3S质谱(M+H)：526
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.95(1H，t)，8.50(1H，d)，7.96(1H，d)，7.71(1H，d)，7.45(1H，s)，7.23(1H，d)，5.02(1H，dd)，3.78-3.67(3H，m)，3.43-3.39(2H，m)，3.19-3.08(2H，m)，3.05(3H，s)，2.32-2.29(1H，m)，2.10-1.96(2H，m)，1.72(1H，m)，1.51-1.15(7H，m).
实施例10 2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并 [3，4-f]喹啉-7-甲酰胺(化合物10)的制备
干燥的反应瓶中，将粗品2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(化合物1)0.43g(约0.967mmol)，DIEA0.77mL(4.45mmol)和HATU2.154g(5.665mmol)加入到3.65mL DMF与6.8mL二氯甲烷的混合溶剂中，通入氨气，室温搅拌24小时，加入水与二氯甲烷，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品黄色固体，然后分别用甲醇、乙醚洗涤得到纯品0.18g，收率44.3％。
分子式：C23H22ClN5O质谱(M+H)：420
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.48(1H，d)，8.06(1H，s)，7.95(1H，d)，7.71(2H，d)，7.44(1H，s)，7.22(1H，d)，5.01(1H，dd)，3.69(1H，m)，3.15-3.06(2H，m)，2.30-2.28(1H，m)，2.10-1.96(2H，m)，1.74-1.72(1H，m)，1.49-1.17(7H，m).
实施例11 2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N-(2-羟乙基)-3，3a，4，5-四氢 -2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-甲酰胺(化合物11)的制备
干燥的反应瓶中，将粗品2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸0.4g(约0.9mmol)，乙醇胺0.35mL(5.8mmol)，DIEA0.68mL(3.93mmol)和HATU1.466g(3.856mmol)加入到4.5mL DMF与4.5mL二氯甲烷的混合溶剂中，反应液室温搅拌4天，30℃搅拌16小时，加入水与二氯甲烷，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品黄色固体，通过快速制备色谱得到纯品80mg，收率19.2％。
分子式：C25H26ClN5O2质谱(M+H)：464
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.61(1H，t)，8.49(1H，d)，7.96(1H，d)，7.71(1H，d)，7.44(1H，s)，7.23(1H，d)，5.01(1H，dd)，4.83(1H，t)，3.70-3.62(1H，m)，3.54-3.51(2H，m)，3.24-3.08(2H，m)，2.32-2.28(1H，m)，2.15-1.97(3H，m)，1.72(1H，m)，1.49-1.23(8H，m).
实施例12 2-氯-4-[(3S，3aR)-3-环戊基-7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3，3a，4，5- 四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-2-基]苯甲腈(化合物12)的制备
通过对化合物8的外消旋化合物的手性拆分得到(3S，3aR)-2-氯-4-(-3-环戊基-7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-2-基)苯甲腈。ee值为96.9％。炫光值[α]d 20＝-1220.0°--1250.0°(c＝1，CH2Cl2)
超临界流体色谱具体的拆分条件为(ChiralPak AD-H，300×50mm，50％甲醇/超临界二氧化碳，130mL/min)。保留时间tR＝13.2min。
实施例13 2-氯-4-[(3R，3aS)-3-环戊基-7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3，3a，4，5- 四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-2-基]苯甲腈(化合物13)的制备
通过对化合物8的外消旋化合物的手性拆分得到(3R，3aS)-2-氯-4-(-3-环戊基-7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-2-基)苯甲腈。ee值大于99％。炫光值[α]d 20＝+1220.0°-+1250.0°(c＝1，CH2Cl2)
超临界流体色谱具体的拆分条件为(ChiralPak AD-H，300×50mm，50％甲醇/超临界二氧化碳，130mL/min)。保留时间tR＝9.6min。
实施例14 2-氯-4-(3-环戊基-7-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)-3，3a，4，5-四 氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-2-基)苯甲腈(化合物14)的制备
干燥的反应瓶中，将2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-7-羧酸0.421g(1.0mmol)，0.113g(1.3mmol)(R)-3-羟基吡咯烷，0.2mL(1.15mmol)DIEA，0.418g(1.1mmol)HATU加入4mLDMF与8mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2h，旋蒸，向残留物中加入水，过滤得粗品黄色固体，经甲醇洗涤得到纯品0.301g，收率61.4％。
分子式：C27H28ClN5O2质谱(M+H)：490.2
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.42(1H，d)，7.70(1H，d)，7.64(1H，t)，7.43(1H，s)，7.21(1H，d)，5.10-4.85(2H，m)，4.42-4.16(1H，m)，3.81-3.40(5H，m)，3.20-2.95(2H，m)，2.36-1.66(6H，m)，1.63-1.12(7H，m).
实施例15 2-氯-4-(3-环戊基-7-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)-3，3a，4，5-四 氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-2-基)苯甲腈(化合物15)的制备
干燥的反应瓶中，将2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-7-羧酸0.421g(1.0mmol)，0.113g(1.3mmol)(S)-(-)-3-羟基吡咯烷，0.2mL(1.15mmol)DIEA，0.418g(1.1mmol)HATU加入4mLDMF与8mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2h，旋蒸，向残留物中加入水，过滤得粗品黄色固体，经甲醇洗涤得到纯品0.22g，收率44.9％。
分子式：C27H28ClN5O2质谱(M+H)：490.2
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.42(1H，d)，7.70(1H，d)，7.64(1H，t)，7.43(1H，s)，7.21(1H，d)，5.10-4.87(2H，m)，4.40-4.18(1H，m)，3.82-3.40(5H，m)，3.20-2.95(2H，m)，2.36-1.66(6H，m)，1.60-1.15(7H，m).
实施例16 2-氯-4-(3-环戊基-7-((S)-3-(N，N-二甲基氨基)吡咯烷-1-羰 基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-2-基)苯甲腈(化合物16)的制备
(S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的100mL单口瓶中加入无水甲醇40mL，再加入原料(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯1.86g(10mmol)，多聚甲醛3g，无水硫酸镁2.5g，醋酸1.2g，氰基硼氢化钠2.5g(39.8mmol)。加毕室温搅拌过夜。将体系倒入水中淬灭，旋蒸掉甲醇后乙酯萃取三遍，干燥，旋蒸得到黄色粘稠粗品产物4.0g。
(2)(S)-NN-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐的制备
在干燥的反应瓶中，将上步得到的(S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯粗品2.0g加入到30mLCH2Cl2中，通HCl气体3h。旋干反应瓶中溶剂，得到粗品黄色粘稠物1.6g。
(3)2-氯-4-(3-环戊基-7-((S)-3-(N，N-二甲氨基)吡咯烷-1-羰基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-2-基)苯甲腈的制备
干燥的反应瓶中，分别加入2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-7-羧酸421mg(1.0mmol)，上步得到的(S)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐粗品520mg，DIEA1.0mL(5.74mmol)，DMF10mL，CH2Cl230mL，最后加入HATU418mg(1.1mmol)，室温下过夜反应。后处理将CH2Cl2旋干，倒入水中，抽滤得到黄色固体400mg。经甲醇洗，水洗几次，得到纯的产物181mg，收率35.0％。
分子式：C29H33ClN6O质谱(M+H)：517.3
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.42(1H，d)，7.70(1H，d)，7.67-7.61(1H，m)，7.42(1H，s)，7.21(1H，d)，4.99(1H，dd)，3.86-3.62(5H，m)，3.15-2.97(3H，m)，2.31-1.92(4H，m)，2.18(3H，s)，2.12(3H，s)，1.79-1.66(2H，m)，1.56-1.12(7H，m).
实施例17 2-氯-4-(3-环戊基-7-((R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰 基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-2-基)苯甲腈(化合物17)的制备
(1)(R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的100mL单口瓶中加入无水甲醇40mL，再加入原料(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯1.86g(1.0mmol)，多聚甲醛3g，无水硫酸镁2.5g，醋酸1.2g，氰基硼氢化钠2.5g(39.8mmol)。加毕室温搅拌过夜。将体系倒入水中淬灭，旋蒸掉甲醇后乙酯萃取三遍，干燥，旋蒸得到黄色粘稠粗品产物3.8g。
(2)(R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐的制备
在干燥的反应瓶中，将上步得到的(R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯粗品2.0g加入到30mLCH2Cl2中，通HCl气体3h。旋干反应瓶中溶剂，得到粗品黄色粘稠物1.5g。
(3)2-氯-4-(3-环戊基-7-((R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-2-基)苯甲腈的制备
干燥的反应瓶中，分别加入2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-7-羧酸421mg(1.0mmol)，上步得到的(R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐粗品1.0g，DIEA1.5mL(8.61mmol)，DMF10mL，CH2Cl230mL，最后加入HATU418mg(1.1mmol)，室温下过夜反应。后处理将CH2Cl2旋干，倒入水中，抽滤得到黄色固体500mg。经甲醇洗，水洗几次，得到纯的产物350mg，收率67.7％。
分子式：C29H33ClN6O质谱(M+H)：517.3
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.42(1H，d)，7.70(1H，d)，7.68-7.61(1H，m)，7.43(1H，s)，7.21(1H，d)，5.00(1H，m)，3.91-3.60(4H，m)，3.56-3.42(2H，m)，3.18-2.98(2H，m)，2.30-1.88(10H，m)，1.83-1.64(2H，m)，1.62-1.10(7H，m).
实施例18 2-氯-4-{3-环戊基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰 基]-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-2-基}苯甲腈(化合物18)的制备
干燥的反应瓶中，将2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-7-羧酸0.421g(1.0mmol)，0.223g(1.3mmol)硫代吗啉-1，1-二氧化物盐酸盐，0.26mL(1.49mmol)DIEA，0.418g(1.1mmol)HATU加入4mL DMF与8mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌1.5h，旋蒸，向残留物中加入水，过滤得粗品黄色固体，经甲醇洗涤得到纯品0.410g，收率76.2％。
分子式：C27H28ClN5O3S质谱(M+H)：538.2
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.46(1H，d)，7.71(1H，d)，7.64(1H，d)，7.44(1H，s)，7.21(1H，d)，5.00(1H，dd)，4.02-3.98(2H，m)，3.92-3.78(2H，m)，3.74-3.62(1H，m)，3.31-3.22(3H，m)，3.14-2.98(2H，m)，2.34-2.25(1H，m)，2.16-1.89(2H，m)，1.77-1.65(1H，m)，1.58-1.14(8H，m).
实施例19 2-氯-4-(3-环戊基-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3，3a，4，5-四氢-2H- 吡唑[3，4-f]喹啉-2-基)苯甲腈(化合物19)的制备
干燥的反应瓶中，将2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-7-羧酸0.421g(1.0mmol)，144mg(1.437mmol)1-甲基哌嗪，0.2mL(1.15mmol)DIEA，0.418g(1.1mmol)HATU加入4mLDMF与8mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌1.5h，旋蒸，向残留物中加入水，过滤得粗品黄色固体，经甲醇洗涤得到纯品0.253g，收率50.3％。
分子式：C28H31ClN6O质谱(M+H)：503.3
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.45(1H，d)，7.71(1H，d)，7.55(1H，d)，7.44(1H，s)，7.21(1H，d)，5.01(1H，dd)，4.14-4.06(1H，m)，3.72-3.65(2H，m)，3.20-2.96(7H，m)，2.69(3H，s)，2.35-2.23(1H，m)，2.16-1.90(2H，m)，1.80-1.66(1H，m)，1.58-1.12(8H，m).
实施例20 2-氯-4-(3-环戊基-7-(4-二甲胺基哌啶-1-羰基)-3，3a，4，5-四氢 -2H-吡唑[3，4-f]喹啉-2-基)苯甲腈(化合物20)的制备
干燥的反应瓶中，将2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-7-羧酸0.421g(1.0mmol)，0.167g(1.3mmol)4-二甲氨基哌啶，0.2mL(1.15mmol)DIEA，0.418g(1.1mmol)HATU加入4mLDMF与8mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2h，旋蒸，向残留物中加入水，析出后用水、甲醇洗涤得黄色固体0.317g，收率59.7％。
分子式：C30H35ClN6O质谱(M+H)：531.3
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.43(1H，d)，7.71(1H，d)，7.49(1H，d)，7.43(1H，s)，7.21(1H，d)，5.14-4.85(1H，m)，4.67-4.40(1H，m)，3.90-3.78(1H，m)，3.75-3.60(1H，m)，3.15-2.97(4H，m)，2.87-2.76(1H，m)，2.58(6H，s)，2.35-2.21(1H，m)，2.19-1.65(6H，m)，1.61-1.15(8H，m).
实施例21N-(1-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑 [3，4-f]喹啉-7-羰基)哌啶-4-基)甲磺酰胺(化合物21)的制备
(1)4-(甲基磺酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
干燥的反应瓶中，称取4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，10.0mmol)，甲磺酰氯(0.77mL，10mmol)，DIEA(2.6mL，15mmol)，加入40mL二氯甲烷，冰水浴条件下进行搅拌。2h后，LC-MS显示有产物生成且反应物已经消耗完毕，停止反应。蒸除溶剂，得黄色油状物，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相经水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得白色固体2.67g，收率96.0％。
(2)N-哌啶-4-基甲磺酰胺盐酸盐的制备
在干燥的反应器中，将4-(甲基磺酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.53g，9.1mmol)溶于到20mL二氯甲烷和5mL甲醇的混合溶液中，室温下通入干燥的HCl气体两小时，有白色粉末状固体生成，过滤，用二氯甲烷和无水乙醚洗涤，干燥后得到白色粉末状固体1.88g，收率为96.3％。
(3)N-(1-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-7-羰基)哌啶-4-基)甲磺酰胺的制备
在干燥的反应器中，加入2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-2氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(420mg，1mmol)，N-哌啶-4-基甲磺酰胺盐酸盐(280mg，1.30mmol)，DIEA(0.52mL，3mmol)，最后加入HATU(418mg，1.1mmol)，CH2Cl210mL，DMF5mL，室温搅拌反应3h，LC-MS监测原料消失，停止反应。反应液减压蒸除二氯甲烷溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机萃取相，有机相经水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色粉末状固体，经水和无水乙醚洗涤，得532mg黄色粉末状固体，收率91.74％。
分子式：C29H33ClN6O3S质谱(M+H)：581.3
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.41(1H，d)，7.70(1H，d)，7.54-7.38(2H，m)，7.20(2H，d)，4.99(1H，dd)，4.42-4.21(1H，m)，3.74-3.58(2H，m)，3.52-3.41(1H，m)，3.20-2.97(4H，m)，2.94(3H，s)，2.33-2.20(1H，m)，2.14-1.90(3H，m)，1.86-1.67(2H，m)，1.56-1.15(9H，m).
实施例22 2-氯-4-(3-环戊基-7-(4-(甲砜基)哌嗪-1-羰基)-3，3a，4，5-四氢 -2H-吡唑[3，4-f]喹啉-2-基)苯甲腈(化合物22)的制备
干燥的反应瓶中，将2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-7-羧酸0.421g(1.0mmol)，0.214g(1.303mmol)1-甲砜基哌嗪，0.2mL(1.15mmol)DIEA，0.418g(1.1mmol)HATU加入4mL DMF与8mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2h，旋蒸，向残留物中加入水，过滤得粗品黄绿色固体，经甲醇洗涤得到纯品0.325g，收率57.3％。
分子式：C28H31ClN6O3S质谱(M+H)：567.3
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.44(1H，d)，7.70(1H，d)，7.54(1H，d)，7.43(1H，d)，7.21(1H，d)，5.00(1H，dd)，3.80-3.64(3H，m)，3.62-3.51(2H，m)，3.26-3.20(2H，m)，3.17-3.05(3H，m)，2.92(3H，s)，2.34-2.24(1H，m)，2.15-1.90(2H，m)，1.78-1.65(1H，m)，1.60-1.13(8H，m).
实施例23 2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N-甲基-N-((R)-1-甲基吡咯 烷-3-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-7-甲酰胺(化合物23)的制备
(1)(R)-1-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备
干燥的反应瓶中，加入(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯5.774g(31.0mmol)与6.82mL甲醛溶液(37％)溶于124mL甲醇中，氮气保护，室温搅拌1h，冰浴下分批加入3.518g(93.0mmol)硼氢化钠，室温搅拌3h，向反应液中加入水，旋蒸，后加入乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得白色固体3.685g，收率59.4％。
(2)(R)-N，1-二甲基吡咯烷-3-胺的制备
干燥的反应瓶中，将(R)-1-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯1.563g(7.80mmol)溶解于80mL四氢呋喃中，氮气保护，-6℃下将四氢铝锂1.186g(31.2mmol)分批加入混合物中，室温搅拌0.5h，然后68℃搅拌2h，向反应液中加入少量水，过滤，滤液旋干得淡黄色油状液体0.416g，收率46.7％。
(3)2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N-甲基-N-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-7-甲酰胺的制备
干燥的反应瓶中，将2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-7-羧酸0.421g(1.0mmol)，0.308g(2.697mmol)(R)-N，1-二甲基吡咯烷-3-胺，0.4mL(2.30mmol)DIEA，0.836g(2.2mmol)HATU加入3mL DMF与6mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌18h，旋蒸，向残留物中加入水，用水洗涤，经快速制备色谱得到纯品淡黄色固体80mg，收率15.5％。
分子式：C29H33ClN6O质谱(M+H)：517.5
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.45(1H，d)，7.72(1H，d)，7.59-7.48(1H，m)，7.44(1H，s)，7.22(1H，d)，5.07-4.96(1H，m)，3.80-3.58(3H，m)，3.20-2.75(9H，m)，2.32-1.85(6H，m)，1.80-1.66(1H，m)，1.62-1.14(8H，m).
实施例24 2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N-((R)-1-甲基吡咯烷-3- 基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-7-甲酰胺(化合物24)的制备
(1)(R)-1-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备
同实施例23-1。
(2)(R)-1-甲基吡咯烷-3-氨基盐酸盐的制备
干燥的反应瓶中，加入(R)-1-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯2.003g(10.0mmol)溶于50mLCH2Cl2，通入氯化氢气体，室温下搅拌1h，反应液蒸干得粗品白色固体1.931g。
(3)2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-7-甲酰胺的制备
干燥的反应瓶中，将2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-7-羧酸0.421g(1.0mmol)，0.252g粗品(R)-1-甲基吡咯烷-3-氨基盐酸盐，0.26mL(1.5mmol)DIEA，0.418g(1.1mmol)HATU加入4mL DMF与8mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2h，旋蒸，向残留物中加入水，过滤得粗品黄色固体，经甲醇洗涤得到纯品0.28g，收率55.7％。
分子式：C28H31ClN6O质谱(M+H)：503.3
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.02(1H，s)，8.51(1H，d)，7.96(1H，d)，7.72(1H，d)，7.44(1H，s)，7.30-7.18(1H，d)，5.02(1H，dd)，4.78-4.61(1H，m)，3.75-3.65(2H，m)，3.26-3.05(5H，m)，2.88(3H，s)，2.37-2.26(1H，m)，2.18-1.89(4H，m)，1.78-1.67(1H，m)，1.56-1.12(7H，m).
实施例25 2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N-((S)-1-甲基吡咯烷-3- 基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-7-甲酰胺(化合物25)的制备
(1)(S)-1-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备
干燥的反应瓶中，加入(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯5.774g(31.0mmol)与6.82mL甲醛溶液(37％)溶于124mL甲醇中，氮气保护，室温搅拌1h，冰浴下分批加入3.518g(93.1mmol)硼氢化钠，室温搅拌3h，向反应液中加入水，旋蒸，后加入乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得淡黄色固体4.037g，收率65％。
(2)(S)-1-甲基吡咯烷-3-氨基盐酸盐的制备
干燥的反应瓶中，加入(S)-1-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯2.003g(10.0mmol)溶于50mLCH2Cl2，通入氯化氢气体，室温下搅拌1h，反应液蒸干得粗品白色固体1.801g。
(3)2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-7-甲酰胺的制备
干燥的反应瓶中，将2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-7-羧酸0.421g(1.0mmol)，0.235g粗品(S)-1-甲基吡咯烷-3-氨基盐酸盐，0.26mL(1.5mmol)DIEA，0.418g(1.1mmol)HATU加入4mL DMF与8mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2h，旋蒸，向残留物中加入水，过滤得粗品黄色固体，经甲醇洗涤得到纯品0.13g，收率25.8％。
分子式：C28H31ClN6O质谱(M+H)：503.3
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.02(1H，s)，8.51(1H，d)，7.96(1H，d)，7.72(1H，d)，7.45(1H，s)，7.30-7.14(1H，m)，5.02(1H，dd)，4.77-4.61(1H，m)，3.74-3.65(2H，m)，3.27-3.03(5H，m)，2.88(3H，s)，2.34-2.27(1H，m)，2.15-1.90(4H，m)，1.77-1.68(1H，m)，1.57-1.13(7H，m).
实施例262-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N-((S)-四氢呋喃-3- 基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-7-甲酰胺(化合物26)的制备
干燥的反应瓶中，将2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑[3，4-f]喹啉-7-羧酸0.421g(1.0mmol)，0.161g(1.3mmol)(S)-四氢呋喃-3-氨基盐酸盐，0.26mL(1.5mmol)DIEA，0.418g(1.1mmol)HATU加入4mL DMF与8mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温搅拌2h，旋蒸，向残留物中加入水，过滤得粗品黄色固体，经甲醇洗涤得到纯品0.363g，收率74.1％。
分子式：C27H28ClN5O2质谱(M+H)：490.2
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.63(1H，d)，8.49(1H，d)，7.94(1H，d)，7.71(1H，d)，7.44(1H，d)，7.22(1H，dd)，5.02(1H，dd)，4.62-4.41(1H，m)，3.94-3.79(2H，m)，3.78-3.57(3H，m)，3.26-3.16(1H，m)，3.14-2.99(1H，m)，2.37-1.87(5H，m)，1.79-1.65(1H，m)，1.58-1.16(7H，m).
参照上述方法，还制备了如下化合物：

Claims (14)

1.通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体，
其中，
X为CH2；
Y1为N、Y2和Y3分别为CH；
R1为卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、硝基、磺酸基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，n为0～4，其中R1可相同或不同，其中
所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R2a为环戊基；
R2b、R3a和R3b为氢原子；
R4为C(O)OR7或C(O)NR8R9，其中
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基或氧代3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-6烷基、吡咯烷基、OR10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12和NR11S(O)qR10，其中
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基，其中R11和R12可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基和3-8元杂环基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基和羧基；
q为0～2的整数；以及
Cy为苯基。
2.权利要求1的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体，其中R1为卤素原子、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，n为0～4的整数，其中R1可相同或不同，其中
所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、4-7元杂环基、C4-7环烷基或C1-4烷基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成4-7元杂环基或氧代4-7元杂环基，所述C1-4烷基、C4-7环烷基和4-7元杂环基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12和NR11S(O)qR10；以及
R10、R11和R12分别独立地为氢原子，或未被取代或被1、2、3或4个独立地选自卤素原子、氰基、羟基和羧基的取代基取代的C1-6烷基。
3.权利要求1的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体，其中R1为卤素原子、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，n为0～3的整数，其中R1可相同或不同，
所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、5-6元杂环基、C5-6环烷基或C1-4烷基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成5-6元杂环基或氧代5-6元杂环基，所述C1-4烷基、C5-6环烷基和5-6元杂环基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12和NR11S(O)qR10；以及
R10、R11和R12分别独立地为氢原子，或未被取代或任选被1、2、3或4个独立地选自卤素原子、氰基、羟基和羧基的取代基取代的C1-4烷基。
4.权利要求1的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体，其中R1为卤素原子、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基胺基甲酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基或C1-4烷基羰氧基，n为1或2，其中R1可相同或不同，其中
所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基胺基甲酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基和C1-4烷基羰氧基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C5-6环烷基、5-6元杂环基或C1-4烷基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成5-6元杂环基或氧代5-6元杂环基，所述C1-4烷基、C5-6环烷基和5-6元杂环基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12和NR11S(O)qR10；以及
R10、R11和R12分别独立地为氢原子，或未被取代或任选被1、2、3或4个独立地选自卤素原子、氰基、羟基和羧基的取代基取代的C1-4烷基。
5.权利要求1的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体，其中R1为卤素原子、氰基、硝基、羧基、磺酸基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基胺基或二(C1-3烷基)胺基，n为2，其中R1可相同或不同，其中
所述的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基胺基和二(C1-3烷基)胺基可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、氰基、羟基和羧基；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C5-6环烷基、5-6元杂环基或C1-3烷基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成5-6元杂环基或氧代5-6元杂环基，所述C1-3烷基、C5-6环烷基和5-6元杂环基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、C(O)OR10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12和NR11S(O)qR10；以及
R10、R11和R12分别独立地为氢原子，或未被取代或任选被1、2、3或4个独立地选自卤素原子、氰基、羟基和羧基的取代基取代的C1-4烷基。
6.权利要求1的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体，其中R1为卤素原子、氰基或C1-3烷基，n为2，其中R1可相同或不同；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、5-6元杂环基或C1-3烷基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成5-6元杂环基或氧代5-6元杂环基，所述C1-3烷基和5-6元杂环基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-6烷基、C(O)OR10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10和NR11S(O)qR10；以及
R10、R11和R12分别独立地为氢原子，或未被取代或任选被1、2、3或4个独立地选自卤素原子、氰基、羟基和羧基的取代基取代的C1-4烷基。
7.权利要求1的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体，其中R1为卤素原子、氰基或C1-3烷基，n为2，其中R1可相同或不同；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、5-6元杂环基或C1-3烷基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成5-6元杂环基或氧代5-6元杂环基，所述C1-3烷基和5-6元杂环基可任选被羟基、C1-6烷基、NR11R12、NR11S(O)qR10或S(O)qR10取代，其中
所述5-6元杂环基或氧代5-6元杂环基包含1或2个选自N、O和S的杂原子；
q为2；以及
R10、R11和R12分别独立地为氢原子或C1-4烷基。
8.权利要求1的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体，其中该化合物如通式(VII)所示：
其中，
R2a为环戊烷；
R4为C(O)OH或C(O)NR8R9，其中
R8和R9分别独立地为氢原子、C1-3烷基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成哌啶、哌嗪、吡咯烷、呋喃、吗啉或二氧化硫代吗啉，所述C1-3烷基、哌啶、哌嗪、吡咯烷、呋喃、吗啉和二氧化硫代吗啉可任选被羟基、乙基、NR11R12或S(O)qR10取代，其中
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、甲基、乙基；以及
q为2。
9.权利要求8所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体，其中
R8和R9分别独立地为氢原子、C1-3烷基、四氢呋喃或1-甲基吡咯烷，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成哌啶、哌嗪、吡咯烷、呋喃、吗啉或二氧化硫代吗啉，所述C1-3烷基、哌啶、哌嗪、吡咯烷、呋喃、吗啉和二氧化硫代吗啉可任选被羟基、乙基、NR11R12、NR11S(O)qR10或S(O)qR10取代，其中
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、甲基、乙基；以及
q为2。
10.下述化合物：
其药学上可接受的盐，及其异构体。
11.通式(II)、(III)或(IV)所示的化合物，其药学上可接受的盐，
其中，X、Y1、Y2、Y3、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、Cy和n是如权利要求1-7中任一项所述的。
12.含有权利要求1～11任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
13.含有权利要求1～11任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防肾损伤和/或心血管疾病包括高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心脏肥大、心肌炎、心脏血管纤维化、压力感受器官能障碍、过多的体液和心律不齐，或内分泌疾病，包括原发/继发性醛甾酮增多症、阿狄森氏病、库兴氏综合症和巴特式综合症的药物中的应用。
14.药物组合物，其特征在于包含权利要求1-11任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体和一种或多种治疗活性物质，所述治疗活性物质选自血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的盐；HMG-Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞剂(CCB)或其药学上可接受的盐；血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂或其药学上可接受的盐；抗糖尿病药；减肥药；醛固酮受体阻滞剂；内皮素受体阻滞剂；CETP抑制剂；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂；β-肾上腺素能受体抑制剂或α-肾上腺素能受体阻断剂；中性内肽酶(NEP)抑制剂和变力剂。
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