CN103492371B - 含有螺环的二氢吡唑类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物或它们的前药或其异构体。其中，Cy1、L、X、Y1、Y2、n1、n2、n3、n4、R1a、R1b、R3a、R3b、R4、R5、和m如说明书中所述。

Description

含有螺环的二氢吡唑类化合物
本申请要求申请日为2011年3月18日、申请号为201110065760.7的中国专利申请的优先权，该优先权文本的内容在本申请中全部引用作为参考。本申请中所引用的全部文献的内容也全部作为本申请的一部分。
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有螺环的二氢吡唑类化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的前药或异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的前药或异构体的药物制剂，以及这些化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的前药或异构体在制备治疗和/或预防肾损伤、高血压或内分泌疾病的药物中的应用。
背景技术
原发性肾病、继发性肾病如糖尿病肾病、肾功能不全等肾损伤疾病，临床表现为大量蛋白尿，若治疗不及时将会导致肾衰竭。肾损伤的诱发原因很多，如糖尿病、高血压等常见疾病均会导致肾损伤。例如15％～25％的I型糖尿病及30％～40％的II型糖尿病患者存在糖尿病肾病，已成为终末期肾病的首要病因(占40％)。对肾损伤的治疗，目前尚无有效治疗药物。
醛固酮是一种在肾上腺皮质合成的盐皮质激素，分布在肾、结肠、汗腺的上皮细胞、血管、脑、心肌等多个组织，它通过与盐皮质激素受体结合，活化其受体来促进钠的保留和钾的排泄，对电解质平衡及改变动脉壁上的内皮细胞、血管平滑肌细胞、纤维原细胞和动脉外膜和及介质上的基质的结构和功能具有重要作用。
醛固酮水平过高，导致盐皮质激素受体被异常活化，会导致电解质失衡及肾血管损伤和纤维化，造成肾损伤和高血压等。
药物通过竞争性的与盐皮质激素受体结合，阻断醛固酮与盐皮质激素受体的结合，来抑制醛固酮介导的毒害作用，进而减少肾损伤。目前上市的药物有两个：螺内酯(Spironolactone)和依普利酮(Eplerenone)，适应症为治疗高血压、心力衰竭及肾脏综合症等。二者均为甾体类化合物，对其他类固醇激素受体的选择性差，容易造成高血钾症，副作用较大；而且结构复杂难以合成，理化性质差，影响临床广泛应用。
专利CN200780043333.0提到的非类固醇类化合物(如式V所示)目前已进入一期临床，其临床前药效及安全性方面均好于上市药物，在减少蛋白尿，减少肾损伤方面有效果。
但是，体外细胞水平的活性测试显示其活性欠佳，而且理化性质较差，为提高临床治疗效果，方便临床安全用药，需要研发活性好，易于合成，理化性质好的新非类固醇类化合物。
发明内容
本发明目的在于提供新的活性好，易于合成的非类固醇类化合物及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供新的替代现有预防和/或治疗肾损伤的化合物，及其在治疗和/或预防肾损伤、高血压或内分泌疾病的药物中的应用。
具体地，本发明提供：
(1)通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物或它们的前药或异构体，
其中，Cy1为C3-8环烷基、5-10元杂芳基或6-14芳基；
L为C(O)、C(O)O、C(O)NH、NHC(O)、CH2C(O)、NHC(O)NH、NHS(O)、NHS(O)2、S(O)或S(O)2；
X代表C、CH、O或N；
Y1代表CH或N；
Y2代表CH、CH2、N或NH；
n1、n2、n3和n4分别独立地为0-4的整数，并且n1和n4不能同时为0，n2和n3不能同时为0；
Rla为氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；
R1b为氢原子、卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、硝基、巯基、磺酸基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代，m为0-4的整数，其中m为2、3或者4时，R1b代表的基团可以相同或不同；
R2a为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基或3-8元杂环基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基和3-8元杂环基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基中的相同或不同的取代基取代；
R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子、硝基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基或C3-8环烷氧基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-8环烷氧基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代；
R4和R5分别独立地为氢、C1-6烷基或3-8元杂环基，R4和R5可以与它们所连接的X形成C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基、3-8元杂环基、5-10元稠环基、5-12元螺环基和6-10元桥环基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基、3-8元杂环基、5-10元稠环基、5-12元螺环基或6-10元桥环基可任选被0-4个R4a或R5a取代；
R4a为氢原子、硝基、氰基、卤素原子、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、或C3-8环烷氧基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-8环烷氧基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代；
R5a为氢原子或(CH2)pR6，其中R6为OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)R7、C(O)NR8R9、NR8C(O)R7、NR8R9、S(O)qR7、NHCOOR7、NHCONR8R9、S(O)qNR8R9、NR8S(O)qR7或C(O)NHS(O)qR7；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子，C1-6烷基或C3-8环烷基，R8和R9可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、吡咯烷基、OR10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12或NR11S(O)qR10中的相同或不同的取代基取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基，R11和R12可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基和3-8元杂环基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、羟基或羧基中的相同或不同的取代基取代；
p为0-6的整数；
q为0-2的整数。
(2)上述(1)中所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物或它们的前药或异构体，其中优选地：
Cy1为5-8元杂芳基或6-14芳基；
L为C(O)、C(O)O、CH2C(O)、NHC(O)NH、C(O)NH、NHC(O)、NHS(O)2或S(O)2；
X代表C、CH、O或N；
Y1代表CH或N；
Y2代表CH、CH2、N或NH；
n1、n2、n3和n4分别独立地为0、1或2，并且n1和n4不能同时为0，n2和n3不能同时为0；
R1a为氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；
R1b为氢原子、卤素原子、氰基、羧基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代，m为0、1、2或3，其中m为2或3时，R1b代表的基团可以相同或不同；
R2a为氢原子、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基或3-8元杂环基，所述的C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基和3-8元杂环基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基中的相同或不同的取代基取代；
R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C2-6炔基和可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代；
R4和R5分别独立地为氢、C1-6烷基或3-8元杂环基，R4和R5可以与它们所连接的X形成C3-8环烷基、C5-8环烯基、3-8元杂环基、6-10元的稠环基、7-10元螺环基或6-10元桥环基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基3-8元杂环基、6-10元的稠环基、7-10元螺环基或6-10元桥环基可任选被0-3个R4a或R5a取代；
R4a为氢原子、硝基、氰基、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代；
R5a为氢原子或(CH2)pR6，其中R6为OR7、C(O)OR7、OC(O)R7、C(O)NR8R9、NR8C(O)R7、NR8R9、S(O)qR7、NHCONR8R9、S(O)qNR8R9、NR8S(O)qR7或C(O)NHS(O)qR7；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，R8和R9可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、吡咯烷基、OR10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12或NR11S(O)qR10中的相同或不同的取代基取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，R11和R12可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、羟基或羧基中的相同或不同的取代基取代；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1或2。
(3)上述(1)或(2)中所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物或它们的前药或异构体，其中优选地：
Cy1为苯基或吡啶基；
L为C(O)、C(O)O、CH2C(O)、NHC(O)NH、C(O)NH或NHC(O)；
X代表C、CH、O或N；
Y1代表CH或N；
Y2代表CH、CH2、N或NH；
n1、n2、n3和n4分别独立地为0、1或2，并且n1和n4不能同时为0，n2和n3不能同时为0；
R1a为氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；
R1b为氢原子、卤素原子、氰基、羧基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代，m为1、2或3，其中m为2或3时，R1b代表的基团可以相同或不同；
R2a为氢原子、C3-8环烷基、苯基或4-7元杂环基，所述的C3-8环烷基、苯基和4-7元杂环基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基中的相同或不同的取代基取代；
R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C2-6炔基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代；
R4和R5分别独立地为氢、C1-6烷基或3-8元杂环基，R4和R5可以与它们所连接的X形成C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被0-2个R4a或R5a取代；
R4a为氢原子、氰基、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代；
R5a为氢原子或(CH2)pR6，其中R6为OR7、C(O)OR7、OC(O)R7、C(O)NR8R9、S(O)qR7、NR8S(O)qR7NR8C(O)R7、NR8R9或NHCONR8R9；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C4-7环烷基，R8和R9可以与它们所连接的氮形成4-7元杂环基，所述C1-6烷基、C4-7环烷基和4-7元杂环基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、OR10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10或S(O)qR10中的相同或不同的取代基取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C4-7环烷基，所述C1-6烷基和C4-7环烷基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、羟基或羧基中的相同或不同的取代基取代；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1或2。
(4)上述(1)～(3)中任意一项所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物或它们的前药或异构体，其中优选地：
Cy1为苯基；
L为C(O)、CH2C(O)、NHC(O)、NHC(O)NH或C(O)O；
X代表C、CH、O或N；
Y1代表CH或N；
Y2代表CH、CH2、N或NH；
n1、n2、n3和n4分别独立地为0、1或2，并且n1和n4不能同时为0，n2和n3不能同时为0；
R1a为氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基或甲氧羰基；
R1b为氢原子、卤素原子、氰基、羧基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，所述的C1-6烷基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代，m为1-2的整数，其中m为2时，R1b代表的基团可以相同或不同；
R2a为氢原子或C4-6环烷基，所述的C4-6环烷基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基中的相同或不同的取代基取代；
R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子或C1-4烷基，所述的C1-4烷基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代；
R4和R5分别独立地为氢、C1-6烷基或4-6元杂环基，R4和R5可以与它们所连接的X形成C4-6环烷基或4-6元杂环基，所述的C1-6烷基、C4-6环烷基和4-6元杂环基可任选被0-2个R4a或R5a取代；
R4a为氢原子、氰基、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的C1-6烷基和C1-6烷氧基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代；
R5a为氢原子或(CH2)pR6，其中R6为OR7、C(O)OR7、OC(O)R7、S(O)qR7、NR8S(O)qR7NR8C(O)R7或NR8R9；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C4-7环烷基，所述C1-6烷基和C4-7环烷基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、OR10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12或NR11R12中的相同或不同的取代基取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子或C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基或羧基中的相同或不同的取代基取代；
p为0、1、2或3；
q为1或2。
(5)上述(1)～(4)中所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物或它们的前药或异构体，其中优选地：
Cy1为苯基；
L为C(O)、NHC(O)或C(O)O；
X为N、O或CH；
Y2为N或CH；
Y1为N；
n1、n2、n3和n4分别独立地为0、1或2，并且n1和n4不能同时为0，n2和n3不能同时为0；
R1a为氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；
R1b为氢原子、卤素原子、氰基、羧基或C1-6烷基，所述的C1-6烷基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代，m为1；
R2a为氢原子、环丁基、环戊基或环己基，所述的环丁基、环戊基和环己基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-3烷基或卤代C1-3烷基中的相同或不同的取代基取代；
R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子或C1-4烷基所述的C1-4烷基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代；
R4和R5分别独立地为氢、C1-4烷基、4-6元杂环基，R4和R5可以与它们所连接的X形成4-6元杂环基，所述的C1-4烷基和4-6元杂环基可任选被R5a取代；
R5a为氢原子、C1-4烷基或(CH2)pR6，其中R6为OR7、S(O)qR7、NR8S(O)qR7或NR8R9；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子或C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、OR10、C(O)OR10或NR11R12中的相同或不同的取代基取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子或C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、羟基或羧基中的相同或不同的取代基取代；
p为0或1；
q为2。
(6)上述(1)～(5)中任意一项所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物或它们的前药或异构体，其中优选地：
Cy1为苯基；
L为C(O)或NHC(O)；
X为N、O或CH；
Y2为N或CH；
Y1为N；
n1、n2、n3和n4分别独立地为0、1或2，并且n1和n4不能同时为0，n2和n3不能同时为0；
R1a为氰基；
R1b为氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或羟甲基，m为1；
R2a为环戊基，所述的环戊基可任选被1至3个卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-3烷基或卤代C1-3烷基取代；
R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、羟甲基或氨甲基；
R4和R5分别独立地为氢、甲基、乙基、四氢吡咯烷基或者四氢呋喃基，R4和R5与它们所连接的X形成哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、或四氢吡咯烷基、四氢呋喃基，所述的哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、或四氢呋喃基可任选被R5a取代；
R5a为氢原子、甲基或(CH2)pR6，其中R6为OR7、S(O)qR7、NR8S(O)qR7或NR8R9；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子或C1-3烷基，所述C1-3烷基可任选被1至3个卤素原子、氰基、羟基或NR11R12取代；
R11、R12分别独立地为氢原子、甲基、乙基或异丙基；
p为0；
q为2。
(7)通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物或它们的前药，
其中，Cy1、L、X、、Y1、Y2、n1、n2、n3、n4、R1a、R1b、R3a、R3b、R4、R5、和m如权利要求1所述，R2a代表的基团如上述(1)～(6)中任意一项所述但不能为氢，R2b为氢。
(8)含有上述(1)～(7)中任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物或它们的前药或其异构体的药物组合物。
(9)上述(8)所述的药物组合物，其进一步含有一种或多种可药用载体。
(10)上述(9)所述的药物组合物，其中还含有一种或多种选自下列的治疗活性物质：血管紧张素II拮抗剂(ARB)或其药学上可接受的盐、钙通道阻滞剂(CCB)或其药学上可接受的盐、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其药学上可接受的盐、中性内肽酶(ANEP)双重抑制剂、血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂或其药学上可接受的盐、肾素抑制剂、利尿剂、呋塞米、氯噻嗪、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶(VI)抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、内皮素受体阻滞剂、胆固醇酯转移酶(CETP)抑制剂、HMG-Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、Na-K-ATP酶膜泵抑制剂、β-肾上腺素能受体抑制剂或α-肾上腺素能受体阻断剂、中性内肽酶(NEP)抑制剂和变力剂。
(11)上述(1)～(8)中任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物或它们的前药或其异构体在制备治疗和/或预防肾损伤、高血压或内分泌疾病的药物中的应用。
(12)上述(11)所述的应用，其中所述心血管疾病为高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心脏肥大、心肌炎、心脏血管纤维化、压力感受器官能障碍、过多的体液或心律不齐。
(13)上述(11)中所述的应用，其中所述内分泌疾病为原发/继发性醛甾酮增多症、阿狄森氏病、库兴氏综合症或巴特式综合症。
(14)治疗和/或预防肾损伤、高血压或内分泌疾病的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗和/或预防有效量的上述(1)～(8)中任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物或它们的前药或异构体。
(15)上述(14)所述的治疗和/或预防肾损伤、心血管疾病和内分泌疾病的方法，其中还联合使用选自下列的一种或多种治疗活性物质：血管紧张素II拮抗剂(ARB)或其药学上可接受的盐、钙通道阻滞剂(CCB)或其药学上可接受的盐、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其药学上可接受的盐、中性内肽酶(ANEP)双重抑制剂、血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂或其药学上可接受的盐、肾素抑制剂、利尿剂、呋塞米、氯噻嗪、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶(VI)抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、内皮素受体阻滞剂、胆固醇酯转移酶(CETP)抑制剂、HMG-Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂、β-肾上腺素能受体抑制剂或α-肾上腺素能受体阻断剂、中性内肽酶(NEP)抑制剂和变力剂。
本发明更优选下列化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物或它们的前药或异构体：
本发明进一步优选下列化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物或它们的前药或异构体：
发明详述
本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明所述“C1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。优选C1-4烷基，更优选C1-3烷基，术语“C1-4烷基”、“C1-3烷基”指上述实例中的含有1～4个、1～3个碳原子的具体实例。
本发明所述“C2-6烯基”指含有双键的碳原子数为2～6的直链或支链的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1.3-丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、2，4-戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，5-己二烯基和2，4-己二烯基等。双键可任选地为顺式和反式。
本发明所述“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2～6的直链或支链炔基，如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
本发明所述“C1-6烷氧基”指术语“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。
本发明所述“C1-6烷基胺基”为术语“C1-6烷基”通过胺基与其他结构相连接的基团，如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、异丙基胺基、丁基胺基、异丁基胺基、叔丁基胺基、仲丁基胺基、戊氧基胺基、新戊基胺基、己氧基胺基等。本发明所述“二(C1-6烷基)胺基”为两个相同或不同的“C1-6烷基”通过胺基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“C1-6烷硫基”指术语“C1-6烷基”通过硫原子与其他结构相连接的基团，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、戊硫基、新戊硫基、己硫基等。
本发明所述“C1-6烷基羰基”指术语“C1-6烷基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基等。
本发明所述“C1-6烷基胺基甲酰基”为术语“C1-6烷基”通过胺基甲酰基与其他结构相连接的基团，如甲基胺基甲酰基、乙基胺基甲酰基、丙基胺基甲酰基、异丙基胺基甲酰基、丁基胺基甲酰基、异丁基胺基甲酰基、叔丁基胺基甲酰基、仲丁基胺基甲酰基、戊基胺基甲酰基、新戊基胺基甲酰基、己基胺基甲酰基等。本发明所述“二(C1-6烷基)胺基甲酰基”为两个相同或不同的“C1-6烷基”通过胺基甲酰基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“C1-6烷氧羰基”为术语“C1-6烷氧基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。
本发明所述“C1-6烷基胺基磺酰基”为术语“C1-6烷基”通过胺基磺酰基与其他结构相连接的基团，如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、丁基氨基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、仲丁基氨基磺酰基、戊基氨基磺酰基、新戊基氨基磺酰基、己基氨基磺酰基等。本发明所述“二(C1-6烷基)胺基磺酰基”为两个相同或不同的“C1-6烷基”通过胺基磺酰基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“C1-6烷基酰胺基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基磺酰胺基”、“C1-6烷基羰氧基”分别为术语“C1-6烷基”通过酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、羰氧基与其他结构相连接的基团。
本发明所述的“C3-8环烷基”是指3～8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，如环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选C4-7环烷基、C4-6环烷基和C5-6环烷基。术语“C4-7环烷基”、“C4-6环烷基”分别为上述实例中含有4～7个、4～6个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C3-8环烷氧基”是指术语“C3-8环烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如环丙氧基、环丁氧基、1-甲基环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。
本发明所述的“C5-8环烯基”是指5～8个碳原子的烯烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基、环庚-4-烯基、环辛-1-烯基、环辛-2-烯基、环辛-3-烯基、环辛-4-烯基、2，4-环戊二烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、2，4-环己二烯基、2，5-环己二烯基、1，3-环庚二烯基、1，4-环庚二烯基、2，4-环庚二烯基和1，5-环辛二烯基等。
本发明所述的“杂芳基”其环原子除了碳原子外，还包括一个或多个杂原子，所述“杂原子”包括但不限于氧原子、氮原子和硫原子。杂芳基可通过碳或杂环原子键合。包括5-8元单环杂芳基和8-14元稠杂环芳基。5-8元单环杂芳基包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2,4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，2,3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、四唑基、三唑基、2H-1，2-嗪基、4H-1，2-嗪基、6H-1，2-嗪基、2H-1，3-嗪基、4H-1，3-嗪基、6H-1，3-嗪基、2H-1，4-嗪基、4H-1，4-嗪基、异嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基等；8-14元稠杂环芳基包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并异唑基、苯并嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫吨基等。
术语“5-10元杂芳基”之指上述“杂芳基”中环原子数为5-10的具体实例。术语“5-6元杂芳基”之指上述“杂芳基”中环原子数为5-6的具体实例。。
本发明所述的“芳基”可以是单环或2或3个稠合环，优选单环芳基，具体实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基等，优选苯基。
本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子为6-14元的环状芳香族化合物除去氢原子得到的单价部分。所述的“6-14元芳基”，其环原子全部为碳原子，包括6-8元单环碳芳基和8-14元稠环碳芳基。6-8元单环碳芳基是指全部不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。8-14元稠环碳芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团，包括8-14元全部不饱和稠环碳芳基，如萘基、蒽基和菲基等，还包括8-14元部分饱和稠环碳芳基，例如苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。
本发明所述“3-8元杂环基”是指含有一至多个杂原子的3-8元环状基团，所述“杂原子”是指氮原子、氧原子、硫原子等。“杂环基”包括饱和或不饱和的单杂环基和饱和或不饱和的稠杂环基。
所述“饱和或不饱和的单杂环基”的实例有：环氧乙烷基、二氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氧氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、1，2-二氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1，2-二硫杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、1，2-二氮杂环丁烷基、氮杂环丁二烯基、1，2-二氮杂环丁烯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、2，5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、二氢吡咯基、吡咯烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基、1，2-二硫杂环戊烯基、1，3-二硫杂环戊烷基、咪唑基、4，5-二氢咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、4,5-二氢吡唑基、吡唑烷基、噁唑基、4，5-二氢噁唑基、异噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2，3-二氢异噁唑基、1,2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噻唑基、4,5-二氢噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1,3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3，4-二氢-2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢吡喃基、4H-吡喃-4-酮基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、哌啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、1，4-二硫杂环己二烯基、1，4-氧硫杂环己二烯基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-氧硫杂环己烷基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、2H-1，4-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基、吗啉基、2H-1，3-噻嗪基、4H-1，3-噻嗪基、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪基、6H-1，3-噻嗪基、2H-1，4-噻嗪基、4H-1，4-噻嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、1,4-二氧杂环辛三烯基、氮杂环庚三烯基、1，2-二氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、1,4-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯基等。
本发明所述的“4-7元杂环基”、“4-6元杂环基”分别是指上述实例中4-7元、4-6元饱和或不饱和的环状基团的具体实例。
本发明所述“5-10元稠环基”是指一类由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的含有5-10个碳原子的稠环结构。包括“5-10元饱和稠环”及“5-10元不饱和稠环”。如双环[3.1.0]己烷、双环[4.1.0]庚烷、双环[3.2.0]庚烷、双环[4.2.0]辛烷、八氢十五烯、双环[3.3.0]辛二烯、1，2，3，4-四氢十五烯、八氢-1H-茚、十氢萘、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、色满基、喹啉基、异喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、吖啶基、菲啶基、4H-1，3-苯并噁嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、噌啉基、2,3-二氢杂萘、喹唑啉基、3，4-二氢喹唑啉基、嘌呤基、1，8-萘啶基、1，7-萘啶基、1，6-萘啶基、1，5-萘啶基、2，7-萘啶基、2,6-萘啶基、蝶啶基、喹喔啉基、1，2-二氢喹喔啉基、吩嗪基、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶基、3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃基、4，6-二氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑基、4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑基、4,6-氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑基、4,5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基等。
本发明所述“6-10元稠环基”是指上述实例中6-10元的稠环结构。
本发明所述“5-12元螺环基”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有5～12个碳原子的结构。包括“5-12元饱和螺环”及“5-12元不饱和螺环”。5-12元饱和螺环基是指该螺环基中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于： 等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。5-12元部分饱和螺环基，是指该螺环基中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于： 等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。优选7-10元螺环基，包括“7-10元饱和螺环基”及“7-10元不饱和螺环基”。
本发明所述“7-10元螺环基”是指上述实例中7-10元的螺环结构。
本发明所述“6-10元桥环基”是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有6～10个碳原子的结构。包括“6-10元饱和桥环”及“6-10元不饱和桥环”。如双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.2.0]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[3.3.0]辛烷、双环[3.3.1]壬烷、双环(4.3.0)壬烷、4-氮杂双环[5.3.0]癸烷、双环[2.2.1]庚-5-烯、双环[3.2.1]辛-6-烯、双环(4.3.0)壬-5-烯、双环戊二烯等。
本发明所述“0-4的整数”是指0、1、2、3、4；所述“0-6的整数”是指0、1、2、3、4、5、6；所述“0-2的整数”是指0、1、2。
本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。
反应方程式：
反应步骤：
式(I)化合物的制备
将原料1(1.3-2当量)溶于极性非质子性溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺)，加入原料2(1当量)，最后加入3当量叔胺(包括不限于二异丙基乙基胺)，在90℃-120℃反应3-6小时后终止反应，冷却后倒入水中，萃取，干燥有机相，旋干，用制备液相色谱纯化得到式(I)化合物。
反应方程式中，Cy1、L、X、Y1、Y2、n1、n2、n3、n4、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、和m如前文所定义。
本发明的含有上述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物或它们的前药或异构体的药物组合物可以包含一种或多种药用载体。
本文所用术语″药用载体″是指无毒、惰性的固体、半固体或液体的填充剂、稀释剂、包囊材料或任何类型的制剂用助剂。可用作药用载体的物质的一些实例是糖类，但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末化西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；可可油和栓剂蜡；油，例如但不限于如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类如丙二醇；酯，例如但不限于如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水、等渗生理盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，根据配制者的判断，其它无毒的相容润滑物，例如但不限于如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、芳香剂和香料、防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述药物制剂中。
本发明还提供了本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物或它们的前药或其异构体在制备治疗和/或预防肾损伤、心血管疾病或内分泌疾病的药物中的应用。其中心血管疾病包括但不限于高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心脏肥大、心肌炎、心脏血管纤维化、压力感受器官能障碍、过多的体液或心律不齐；内分泌疾病包括但不限于原发/继发性醛甾酮增多症、阿狄森氏病、库兴氏综合症或巴特式综合症。
本发明还提供药物组合物，其包含本发明的化合物、其药学上可接受的盐、酯或它们的前药或其异构体，以及任选的一种或多种可药用载体。
本发明的药物组合物中还可以含有一种或多种其它治疗活性物质，所述治疗活性物质包括但不限于血管紧张素II拮抗剂(ARB)或其药学上可接受的盐、钙通道阻滞剂(CCB)或其药学上可接受的盐、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其药学上可接受的盐、中性内肽酶(ANEP)双重抑制剂、血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂或其药学上可接受的盐、肾素抑制剂、利尿剂、呋塞米、氯噻嗪、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶(VI)抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、内皮素受体阻滞剂、胆固醇酯转移酶(CETP)抑制剂、HMG-Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、Na-K-ATP酶膜泵抑制剂、β-肾上腺素能受体抑制剂或α-肾上腺素能受体阻断剂、中性内肽酶(NEP)抑制剂和变力剂。
本发明还提供治疗和/或预防肾损伤、高血压或内分泌疾病的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗和/或预防有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物或它们的前药或异构体，其中还可以联合给药一种或多种其它治疗活性物质，其它活性治疗剂的例子如上所列举。
本发明化合物可以用本领域已知的方法制成任何药物制剂，以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入添加剂，也可根据药物的性质加入适宜的添加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明化合物的施用量和施用频率可以根据临床医生或药师的判断考虑例如以下的一些因素而作出调整：患者的年龄、健康状况和大小，以及待治疗病征的严重性。一般而言，本发明化合物的总日服剂量范围为每天约0.1至约2000mg，尽管必要时会有变化，这取决于治疗目的、患者和施用途径。在一个实施方案中，剂量为约1至约200mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量给药。在另一个实施方案中，剂量为约10至约2000mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量给药。在另一个实施方案中，剂量为约100至约2000mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量给药。在又另一个实施方案中，剂量为约500至约2000mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量给药。本发明的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物或它们的前药或异构体与其它治疗活性物质联合使用时，它们同时、分开或依次给药，可制成单一给药方式的药物组合物。联合使用的其它治疗活性物质的用药量可基于临床上所用的量，并可根据给药对象、给药途径、疾病、组合等适当选择。对其它治疗活性物质的给药形式没有特殊限制，只要在给药时将本发明的化合物和其它治疗活性物质组合即可。
本发明的通式(I)所示化合物可以通过公知的方法制成药学上可接受的盐，该盐是指式(I)所示化合物与酸或碱混合制成的盐。
适宜的酸加成盐是由形成无毒盐的酸形成。具有代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、碳酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及十一烷酸盐。
碱加成盐可在化合物的最后分离和纯化过程中，通过使含有羧酸的部分与适当的碱(如但不限于药用可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应原位制备。药用可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及非毒性季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其它可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
本发明上述任一化合物的“立体异构体”包括所有差向立体异构、非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。
本发明要求保护通式(I)所示的化合物的“立体异构体”，本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。
本发明的含有螺环的二氢吡唑类化合物有一个以上的手性中心。合成得到的是消旋体，所需要的对映体纯的化合物可以通过手性拆分的方法得到：可以通过具有手性固定相的色谱法(像高压制备液相、超临界流体色谱)。手性填料包括但不限于：ChiralcelOJ-H，ChiralpakAD-H，ChiralpakIA，ChiralpakAS-H。对映体纯的含有螺环的二氢吡唑类化合物可以像消旋的含有螺环的二氢吡唑类化合物一样进一步衍生化。
本发明化合物与现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体对醛固酮受体(即盐皮质激素受体)具有良好的拮抗作用，对治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)肾损伤、心血管疾病如高血压、和/或内分泌疾病有优良效果；
(2)本发明化合物毒性和副作用较低；
(3)本发明化合物制备工艺简单，理化性质好，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过体外药理实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例本发明化合物的体外药理活性
供试品：本发明部分化合物(见表1)，自制，其化学名称、结构式及制备方法如实施例所述。
盐皮质激素受体(MR)拮抗实验
实验方法：
准确称取供试品化合物(见表1)，加入DMSO溶解，充分混匀，配成1000μM。然后用DMSO将上述母液逐级稀释至200μM、40μM、8μM、1.6μM、0.3μM、0.06μM、0.01μM、0μM。
双荧光素酶检测：取1μLpBind-NR(100ng/μL)、1μLpG51uc(100ng/ul)、2.5μLDMEM和0.5μLFugene混匀，室温下孵育15min，制备成转染液。按照3×105cells/mL制备细胞混悬液，每孔加100μL，与上述转染液混匀。于37℃、5％CO2培养箱中孵育24小时。
取1μL上述各浓度供试品加入各培养孔中，30分钟后加入1μL激动剂(溶于10％DMSO的Aldosterone)，于37℃、5％CO2培养箱中孵育24小时。
萤火虫海肾荧光素酶信号通路通过双荧光素酶报告基因测试系统(Promega'sDualLuciferaseReporterAssaySystem，Promega公司提供)测定。
此试验测量待测化合物(供试品)的盐皮质激素受体IC50值(即阻断盐皮质激素受体激动剂所诱导的活化50％所需要的待测化合物的浓度)。
实验结果和结论：
表1本发明化合物对盐皮质激素(MR)受体激动剂的抑制作用
由表1可知，本发明化合物对盐皮质激素受体均具有较好的拮抗作用。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
在实施例中，所使用的原料化合物是市售可得的，获自上海景颜化工、上海泰坦化学、上海达瑞、北京偶合科技有限公司、郑州泰基鸿诺药物科技有限公司、四川广瀚生物、韶远(上海)化学科技、阿法埃莎(中国)、上海TCI、北京百灵威、上海毕得医药等公司。
实施例12-氯-4-(5-环戊基-3-(2-(4-羟基哌啶-1-羰基)-7-氮杂螺 [3.5]壬烷-7-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(化合物2)的制备
(1)2-(4-羟基哌啶-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的圆底烧瓶中，分别加入7-(叔丁氧羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸(1.2g，4.46mmol)，4-羟基哌啶(0.50g，4.94mmol)，DMF30mL，N，N-二异丙基乙胺(DIEA)(0.6g，4.64mmol)，最后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(1.86g，4.89mmol)，室温反应过夜。将反应液倒入到150mL冰水中，二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色粘稠液体1.40g，收率89.0％。
(2)1-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基羰基)哌啶-4-醇盐酸盐的制备
将2-(4-羟基哌啶-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(1.40g，3.97mmol)溶于到20mL的二氯甲烷中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体，反应完毕后，旋干溶剂，得到白色固体，乙醚洗涤三次，得到1.1g固体(盐酸盐)，收率95.9％。
(3)2-氯-4-(5-环戊基-3-(2-(4-羟基哌啶-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈的制备
将2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(266mg，0.86mmol)，1-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基羰基)哌啶-4-醇盐酸盐(500mg，1.73mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(DIEA)(446mg，3.45mmol)溶于25mL的二甲胺(DMA)中，体系在100℃反应3h，氮气保护，反应完成后倒入到100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，用制备色谱分离纯化得到160mg淡黄色固体，产率35.5％。
分子式：C29H38ClN5O2分子量：523.27质谱(M+H)：524.3。
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.43(d，1H)，6.87(s，1H)，6.70(d，1H)，4.71(d，1H)，4.58-4.47(m，1H)，3.94-3.83(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.57-3.47(m，1H)，3.31-3.22(m，3H)，3.21-2.89(m，5H)，2.76(d，1H)，2.34-2.17(m，1H)，2.01-1.82(m，4H)，1.72-0.98(m，16H).
实施例24-(5-环戊基-3-(6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-2，6-二氮杂螺 [3.3]庚烷-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-2-甲基苯甲腈(化合物4)的制 备
(1)6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备
干燥反应器中，称取2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯草酸盐(1.153g，4.0mmol)，三光气(1.187g，4.0mmol)，DIEA(2.77mL，15.9mmol)，加入20mL1，2-二氯乙烷，冰水浴下搅拌5min，升温至室温反应1h，加入4-羟基哌啶(1.618g，16.0mmol)，反应15h，LC-MS监测原料消失，停止反应。反应液加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机萃取相，有机相经水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经反相色谱分离柱纯化得到白色固体0.838g，收率64.5％。
(2)1-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基羰基)哌啶-4-醇盐酸三氟乙酸盐的制备
在干燥的反应器中，6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯0.400g(1.23mmol)溶于到2.5mL二氯甲烷中，加入1.9mL三氟醋酸，冰浴下搅拌两小时，反应完毕后，旋干溶剂，得到淡灰白色固体0.408g，收率为97.6％。
(3)4-(5-环戊基-3-(6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-2-甲基苯甲腈的制备
在干燥的反应器中，加入4-(3-氯-5-环戊基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-2-甲基苯甲腈(230mg，0.80mmol)，1-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基羰基)哌啶-4-醇三氟乙酸盐(408mg，1.20mmol)，DIEA(1.38mL，7.9mmol)，20mLDMA。反应体系需氮气保护和避光，在100℃反应3.5h，LC-MS监测反应。停止反应后，冷却至室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相经水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，反相制备色谱柱分离纯化得到40mg黄色固体，产率10.5％。
分子式：C27H36N6O2分子量：476.29质谱(M+H)：477.1
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.32(1H，d)，6.80-6.52(2H，m)，4.80-4.55(1H，m)，4.52-4.35(1H，m)，4.01(8H，s)，3.65-3.55(1H，m)，3.54-3.44(2H，m)，3.08-2.93(1H，m)，2.91-2.79(2H，m)，2.36-2.22(4H，m)，1.73-1.33(8H，m)，1.28-1.05(5H，m).
实施例32-氯-4-(5-环戊基-3-(6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-2，6-二氮杂 螺[3.3]庚烷-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(化合物5)的制备
在干燥的反应器中，加入2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(253mg，0.82mmol)，1-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基羰基)哌啶-4-醇盐酸三氟乙酸盐(417mg，1.23mmol)，DIEA(1.42mL，8.2mmol)，20mLDMA。反应体系需氮气保护和避光，在100℃反应3.5h，LC-MS监测反应。停止反应后，冷却至室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相经水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，乙腈中重结晶得淡黄色粉末状固体250mg，产率61.0％。
分子式：C26H33ClN6O2分子量：496.24质谱(M+H)：497.0
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.47(1H，d)，6.89(1H，d)，6.73(1H，d)，4.71(1H，d)，4.59-4.51(1H，m)，4.08(4H，s)，4.04(4H，s)，3.67-3.57(1H，m)，3.56-3.46(2H，m)，3.11-2.99(1H，m)，2.93-2.82(2H，m)，2.33-2.20(1H，m)，1.74-1.35(8H，m)，1.31-1.03(5H，m).
实施例44-(5-环戊基-3-(7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-2，7-二氮杂螺 [3.5]壬烷-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-2-甲基苯甲腈(化合物6)的制 备
(1)7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯的制备
干燥反应器中，称取2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.13g，5.0mmol)，三光气(1.780g，6.0mmol)，DIEA(3.46mL，20mmol)，加入30mL1，2-二氯乙烷，冰水浴下搅拌5min，转移至室温反应1h，加入4-羟基哌啶(2.023g，20mmol)，反应15h，LC-MS监测原料消失，停止反应。反应液加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机萃取相，有机相经水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经反相色谱分离柱纯化得到白色固体0.880g，收率49.8％。
(2)1-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基羰基)哌啶-4-醇盐酸盐的制备
在干燥的反应器中，7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯0.880g(2.49mmol)溶于20mL二氯甲烷和5mL甲醇的混合溶液中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体两小时，反应完毕后，旋干溶剂，得到淡黄色固体0.676g，收率为93.6％。
(3)4-(5-环戊基-3-(7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-2-甲基苯甲腈的制备
在干燥的反应器中，加入4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-2-甲基苯甲腈(198mg，0.69mmol)，1-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基羰基)哌啶-4-醇盐酸盐(300mg，1.04mmol)，DIEA(1.19mL，6.8mmol)，20mLDMA。反应体系需氮气保护和避光，在100℃反应3.5h，LC-MS监测反应。停止反应后，冷却至室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相经水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，反相制备色谱柱分离纯化得到63mg黄色固体，产率17.4％。
分子式：C29H40N6O2分子量：504.32质谱(M+H)：505.6
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ7.33(1H，d)，6.73-6.69(1H，m)，6.63(1H，dd)，4.67(1H，d)，4.50-4.40(1H，m)，3.67(4H，s)，3.64-3.54(1H，m)，3.44-3.34(2H，m)，3.12-3.01(4H，m)，2.89-2.77(2H，m)，2.59-2.58(1H，m)，2.31(3H，s)，2.36-2.23(1H，m)，1.75-1.12(17H，m).
实施例52-氯-4-(5-环戊基-3-(7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-2，7-二氮杂 螺[3.5]壬烷-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(化合物7)的制备
在干燥的反应器中，2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(176mg，0.57mmol)，1-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基羰基)哌啶-4-醇盐酸盐(330mg，1.14mmol)，DIEA(0.98mL，5.6mmol)，20mLDMA。反应体系需氮气保护和避光，在100℃反应3.5h，LC-MS监测反应。停止反应后，冷却至室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相经水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，反相制备色谱柱分离纯化得到193mg黄色固体，产率64.9％。
分子式：C28H37ClN6O2分子量：524.27质谱(M+H)：525.3
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.45(1H，d)，6.88(1H，d)，6.71(1H，dd)，4.67(1H，d)，4.59-4.51(1H，m)，3.70(4H，s)，3.65-3.54(1H，m)，3.45-3.35(2H，m)，3.12-3.01(4H，m)，2.83(2H，t)，2.57(1H，dd)，2.35-2.20(1H，m)，1.77-1.05(17H，m).
实施例62-氯-4-(5-环戊基-3-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)-7-氮 杂螺[3.5]壬烷-7-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(化合物8)的制备KRP-5438
(1)2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的圆底烧瓶中，分别加入7-(叔丁氧羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸(540mg，2.00mmol)，(R)-吡咯烷-3-醇(192mg，2.20mmol)，DMF10mL，DIEA(0.38mL，2.21mmol)，最后加入HATU(840mg，2.21mmol)，室温反应过夜。反应完成后旋干有机溶剂，利用制备色谱分离纯化得到浅黄色粘稠液体610mg，收率90.0％。
(2)(3R)-1-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基羰基)吡咯烷-3-醇盐酸盐的制备
将2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(610mg，1.80mmol)溶于到20mL的二氯甲烷中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体，反应完毕后，旋干溶剂，得到白色固体，乙醚洗涤三次，得到430mg固体(盐酸盐)，收率86.7％。
(3)2-氯-4-(5-环戊基-3-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈的制备
将2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(374mg，1.21mmol)，(3R)-1-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基羰基)吡咯烷-3-醇盐酸盐(430mg，1.56mmol)，DIEA(0.85mL，4.87mmol)溶于25mL的DMA反应液中，体系在100℃反应3h，氮气保护，反应完成后倒入到100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，制备色谱分离纯化得到200mg淡黄色固体，产率32.4％。
分子式：C28H36ClN5O2分子量：509.26质谱(M+H)：510.1
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.44(1H，d)，6.89(1H，d)，6.72(1H，dd)，4.91(1H，dd)，4.57-4.49(1H，m)，4.31-4.18(1H，m)，3.45-3.34(3H，m)，3.31-3.05(6H，m)，2.78(1H，dd)，2.35-2.20(1H，m)，2.04-1.35(16H，m)，1.28-1.14(2H，m)，1.13-1.03(1H，m)。
实施例72-氯-4-(5-环戊基-3-(2((S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰 基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(化合物 10)的制备
(1)2-((S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的圆底烧瓶中，分别加入7-(叔丁氧羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸540mg(2.0mmol)，(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐粗品750mg，DMF5mL，DIEA967mg(7.5mmol)，最后加入HATU836mg(2.2mmol)，室温反应过夜。反应完成后旋干有机溶剂，利用制备色谱分离纯化得到浅黄色固体450mg，收率61.6％。
(2)(3S)-1-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基羰基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐的制备
将2-((S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯450mg(1.23mmol)溶于到20mL的二氯甲烷中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体，反应完毕后，旋干溶剂，得到白色固体，乙醚洗涤三次，得到390mg粗品。
(3)2-氯-4-(5-环戊基-3-(2-((S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈的制备
将2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(200mg，0.65mmol)，(3S)-1-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基羰基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐粗品390mg，DIEA(0.88mL，5.05mmol)溶于10mL的DMA反应液中，体系在100℃反应3h，氮气保护，反应完成后倒入到100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用水洗，饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，利用制备色谱分离纯化得到19mg淡黄色固体，产率5.5％。
分子式：C30H41ClN6O分子量：536.30质谱(M+H)：537.0
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：δ7.42(1H，d)，6.86(1H，d)，6.70(1H，d)，4.55-4.45(1H，m)，3.59-3.40(2H，m)，3.27-2.88(8H，m)，2.80-2.71(1H，m)，2.31-2.20(1H，m)，2.12，2.11(6H，twosinglet)，2.02-1.82(5H，m)，1.74-1.10(14H，m).
实施例82-氯-4-(5-环戊基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-氮杂螺 [3.5]壬烷-7-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(化合物13)的制备
(1)2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的圆底烧瓶中，分别加入7-(叔丁氧羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸(540mg，2.0mmol)，N-甲基哌嗪(220mg，2.2mmol)，DCM25mL，DIEA(300mg，2.33mmol)，最后加入HATU(874mg，2.30mmol)，室温过夜反应。将反应物旋干，经制备液相色谱得到白色固体702mg，收率100.0％。
(2)2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐的制备
将2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(702mg，2.0mmol)溶于到20mL的二氯甲烷中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体，反应完毕后，旋干溶剂，得到粗品680mg白色固体。
(3)2-氯-4-(5-环戊基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈的制备
将2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(175mg，0.57mmol)，2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐粗品350mg，DIEA(746mg，5.78mmol)溶于25mL的DMA(是指N，N-二甲基乙酰胺，溶剂)反应液中，体系在100℃反应3.5h，氮气保护，反应完成后倒入到100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，制备色谱分离纯化得到58mg淡黄色固体，产率19.5％。
分子式：C29H39ClN6O分子量：522.29质谱(M+H)：523.2
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.44(1H，d)，6.89(1H，d)，6.72(1H，dd)，4.60-4.46(1H，m)，3.45-3.39(2H，m)，3.23-3.16(2H，m)，3.15-3.05(1H，m)，2.27-2.18(4H，m)，2.16(3H，s)，2.05-1.88(5H，m)，1.74-1.32(12H，m)，1.31-1.11(6H，m).
实施例92-氯-4-(5-环戊基-3-(2-(4-二甲氨基)哌啶-1-羰基)-7-氮 杂螺[3.5]壬烷-7-基)-4，5-二氢-1H-吡啶-1-基)苯甲腈(化合物14)的制 备
(1)2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的反应器中，分别加入7-(叔丁氧羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸(538mg，2.0mmol)，N，N-二甲基哌嗪-4-胺(282mg，2.2mmol)，DIEA(0.45mL，2.6mmol)，最后加入HATU(836mg，2.2mmol)，CH2Cl220mL，室温搅拌反应过夜，LC-MS监测原料消失，停止反应。反应液减压蒸除二氯甲烷溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机萃取相，有机相经水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经反相色谱分离柱纯化得到浅黄色粘稠液体730mg，收率为96.0％。
(2)2-[(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)羰基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐的制备
在干燥的反应器中，2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(730mg，1.92mmol)溶于到20mL二氯甲烷和5mL甲醇的混合溶液中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体两小时，反应完毕后，旋干溶剂，用无水乙醚洗涤三次，得到600mg白色固体，收率为98.9％。
(3)2-氯-4-(5-环戊基-3-(2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈的制备
在干燥的反应器中，加入2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(308mg，1.0mmol)，2-[(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)羰基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(600mg，1.90mmol)，DIEA(1.73mL，10mmol)，20mLDMA。反应体系需氮气保护和避光，在100℃反应4h，LC-MS监测反应。停止反应后，冷却至室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经水合饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，制备色谱分离纯化得到65mg淡黄色固体，产率11.8％。
分子式：C31H43ClN6O分子量：550.32质谱(M+H)：551.1
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.45(1H，d)，6.89(1H，d)，6.72(1H，dd)，4.57-4.49(1H，m)，4.38-4.28(1H，m)，3.75-3.66(1H，m)，3.32-3.26(3H，m)，3.21-3.17(2H，m)，3.16-3.07(1H，m)，2.95-2.85(1H，m)，2.82-2.73(1H，m)，2.35-2.22(2H，m)，2.16(6H，s)，2.05-1.86(4H，m)，1.80-1.04(17H，m).
实施例10N-(1-(7-(1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H- 吡唑-3-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)哌啶-4-基)甲磺酰胺(化合物15) 的制备
(1)2-(4-(甲磺酰胺基)哌啶-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的制备
在干燥的反应器中，分别加入7-(叔丁氧羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸(538mg，2.0mmol)，N-(哌啶-4-基)甲砜基氨盐酸盐(472mg，2.2mmol)，DIEA(1.04mL，6.0mmol)，最后加入HATU(836mg，2.2mmol)，CH2Cl220mL，室温搅拌反应过夜，LC-MS监测原料消失，停止反应。反应液减压蒸除二氯甲烷溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机萃取相，有机相经水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经反相色谱分离柱纯化得到浅黄色粘稠液体772mg，收率为90.0％。
(2)N-(1-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)哌啶-4-基)甲磺酰胺盐酸盐的制备
在干燥的反应器中，2-(4-(甲磺酰胺基)哌啶-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(772mg，1.80mmol)溶于到20mL二氯甲烷和5mL甲醇的混合溶液中，冰浴体系下通入干燥的HCl气体两小时，反应完毕后，旋干溶剂，用无水乙醚洗涤三次，得到628mg白色固体，收率为95.6％。
(3)N-(1-(7-(1-(3-氯-4-氰基苯基)-5-环戊基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)哌啶-4-基)甲磺酰胺的制备
在干燥的反应器中，2-氯-4-(3-氯-5-环戊基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(308mg，1.0mmol)，N-(1-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)哌啶-4-基)甲磺酰胺盐酸盐(628mg，1.72mmol)，DIEA(1.73mL，10mmol)，20mLDMA。反应体系需氮气保护和避光，在100℃反应4h，LC-MS监测反应。停止反应后，冷却至室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经水合饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，制备色谱分离纯化得到150mg淡黄色固体，产率25.0％。
分子式：C30H41ClN6O3S分子量：600.26质谱(M+H)：601.5
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.44(1H，d)，7.12(1H，d)，6.89(1H，d)，6.71(1H，d)，4.59-4.48(1H，m)，4.22-4.11(1H，m)，3.70-3.57(1H，d)，3.32-3.24(3H，m)，3.22-3.06(3H，m)，3.05-2.95(1H，m)，2.93(3H，brs)，2.85-2.68(2H，m)，2.34-2.21(1H，m)，2.04-1.88(4H，m)，1.87-1.76(2H，m)，1.75-1.36(10H，m)，1.32-1.18(4H，m)，1.13-1.02(1H，m).
实施例112-氯-4-((5S)-5-环戊基-3-(2-(4-羟基哌啶-1-羰基)-7-氮 杂螺[3.5]壬烷-7基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(化合物23)的制 备
(1)(R)-2-氯-4-(-3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈的制备
(R)-2-氯-4-(-3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈是通过对外消旋化合物的手性拆分得到的。具体的拆分条件为(ChiralPakAS-H，0.46cmI.D.×15cmL，超临界二氧化碳/乙腈＝80∶20，2.0mL/min)。保留时间t＝3.120min。
分子式：C15H15Cl2N3分子量：307.06质谱(M+H)：308.1
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.46(1H，d)，7.08(1H，d)，6.87(1H，dd)，4.98(1H，dd)，4.61(1H，dt)，3.07(1H，dd)，2.91(1H，dd)，2.47-2.51(1H，m)，1.77-1.81(1H，m)，1.52-1.70(4H，m)，1.20-1.23(2H，m).
(2)2-氯-4-((5R)-5-环戊基-3-(2-(4-羟基哌啶-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈的制备
将(4-羟基哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮盐酸盐(18.3g，0.064mol)，(R)-2-氯-4-(-3-氯-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(19.5g，0.064mol)溶于300mLN，N-二甲基乙酰胺，室温缓慢加入N，N-二异丙基乙胺(88mL，0.5mol)，氮气保护下，100℃避光反应48h，LCMS检测反应结束。室温下将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相酸洗，水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。乙酸乙酯重结晶得17g产品。收率：51.2％。比旋光度为+380°～+460°(温度20度，浓度5mg/ml，DMSO溶解)
分子式：C29H38ClN5O2分子量：523.27质谱(M+H)：524.3
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.31(1H，d)，6.89(1H，d)，6.65(1H，dd)，4.31(1H，m)，4.09-4.13(1H，m)，3.93(1H，m)，3.62(1H，m)，3.34(2H，t)，3.02-3.23(5H，m)，2.38(1H，m)，2.66(1H，dd)，2.05-2.18(4H，m)，1.89(2H，m)，1.47-1.74(16H，m).
实施例122-氯-4-((5R)-5-环戊基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-氮 杂螺[3.5]壬烷-7基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(化合物24)的制 备
2-氯-4-((5R)-5-环戊基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈是通过对外消旋化合物13的手性拆分得到的。具体的拆分条件为(ChiralPakAS-H，0.46cmI.D.×15cmL，正己烷/无水乙醇＝70∶30(0.1％二乙胺)，1.0mL/min)。保留时间t＝16.02min。
参照上述方法，还制备了如下化合物：
另外，本发明化合物的构型也可以参照现有技术来推定。例如，文献JournalofMedicinalChemistry(2010)，53(16)，5979-6002中记载的化合物跟本发明的化合物作用靶点一致，其中还记载了分析单一手性中心的化合物的构型关系和化合物的晶体图，其中活性好的构型为R，例如下式所示的化合物R-4b与S-4b以及R-4g与S-4g相比，R构型的活性远好于S构型的化合物。
参照上述结果，可推测本发明化合物中活性好的化合物的构型也为R。如本申请记载的化合物13拆分得到的两种构型的化合物24及其对映体：2-氯-4-((5S)-5-环戊基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈，两者的IC50分别为8.64nM，1220nM，综上所述，本申请推定IC50为8.64nM的化合物为R构型即化合物24，IC50为1220nM的化合物为S构型：2-氯-4-((5S)-5-环戊基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲腈。
本发明不限于实施例中所公开的具体实施方案，其是作为本发明的举例说明，在功能上相当的任何实施方案均在本发明的范围内。本发明的各种修正均是本领域技术人员所明了的，并且落在随文所附的权利要求的范围内。

Claims (11)

1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Cy1为C3-8环烷基、5-10元杂芳基或6-14元芳基；
L为C(O)、C(O)O、C(O)NH、NHC(O)、C(O)N(CH3)、CH2C(O)、NHC(O)NH、NHS(O)、NHS(O)2、S(O)或S(O)2；
X代表C、CH或N；
Y1代表CH或N；
Y2代表CH、CH2、N或NH；
n1、n2、n3和n4分别独立地为0-4的整数，并且n1和n4不能同时为0，n2和n3不能同时为0；
R1a为氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；
R1b为氢原子、卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、硝基、巯基、磺酸基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代，m为0-4的整数，其中m为2、3或者4时，R1b代表的基团可以相同或不同；
R2a为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基或3-8元杂环基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基和3-8元杂环基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基中的相同或不同的取代基取代；
R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子、硝基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基或C3-8环烷氧基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-8环烷氧基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代；
R4和R5分别独立的为氢、C1-6烷基或3-8元杂环基，R4和R5可以与它们所连接的X形成C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基、3-8元杂环基、5-10元稠环基、5-12元螺环基和6-10元桥环基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基、3-8元杂环基、5-10元稠环基、5-12元螺环基或6-10元桥环基可任选被0-4个R4a或R5a取代；
R4a为氢原子、硝基、氰基、卤素原子、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、或C3-8环烷氧基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-8环烷氧基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代；
R5a为氢原子或(CH2)pR6，其中R6为OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)R7、C(O)NR8R9、NR8C(O)R7、NR8R9、S(O)qR7、NHCOOR7、NHCONR8R9、S(O)qNR8R9、NR8S(O)qR7或C(O)NHS(O)qR7；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子，C1-6烷基或C3-8环烷基，R8和R9可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、吡咯烷基、OR10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12或NR11S(O)qR10中的相同或不同的取代基取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基，R11和R12可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基和3-8元杂环基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、羟基或羧基中的相同或不同的取代基取代；
p为0-6的整数；
q为0-2的整数。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Cy1为5-8元杂芳基或6-14元芳基；
L为C(O)、C(O)O、CH2C(O)、NHC(O)NH、C(O)NH、NHC(O)、C(O)N(CH3)、NHS(O)2或S(O)2；
X代表C、CH或N；
Y1代表CH或N；
Y2代表CH、CH2、N或NH；
n1、n2、n3和n4分别独立地为0、1或2，但不能同时为0，并且n1和n4不能同时为0，n2和n3不能同时为0；
R1a为氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；
R1b为氢原子、卤素原子、氰基、羧基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代，m为0、1、2或3，其中m为2或3时，R1b代表的基团可以相同或不同；
R2a为氢原子、C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基或3-8元杂环基，所述的C3-8环烷基、C5-8环烯基、苯基和3-8元杂环基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基中的相同或不同的取代基取代；
R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C2-6炔基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代；
R4和R5分别独立的为氢、C1-6烷基或3-8元杂环基，R4和R5可以与它们所连接的X形成C3-8环烷基、C5-8环烯基、3-8元杂环基、6-10元的稠环基、7-10元螺环基或6-10元桥环基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、3-8元杂环基、6-10元的稠环基、7-10元螺环基或6-10元桥环基可任选被0-3个R4a或R5a取代；
R4a为氢原子、硝基、氰基、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代；
R5a为氢原子或(CH2)pR6，其中R6为OR7、C(O)OR7、OC(O)R7、C(O)NR8R9、NR8C(O)R7、NR8R9、S(O)qR7、NHCONR8R9、S(O)qNR8R9、NR8S(O)qR7或C(O)NHS(O)qR7；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，R8和R9可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、吡咯烷基、OR10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10、S(O)qR10、S(O)qNR11R12或NR11S(O)qR10中的相同或不同的取代基取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，R11和R12可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、羟基或羧基中的相同或不同的取代基取代；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1或2。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐:
其中，Cy1为苯基或吡啶基；
L为C(O)、C(O)O、CH2C(O)、NHC(O)NH、C(O)NH或NHC(O)；
X代表C、CH或N；
Y1代表CH或N；
Y2代表CH、CH2、N或NH；
n1、n2、n3和n4分别独立地为0、1或2，但不能同时为0，并且n1和n4不能同时为0，n2和n3不能同时为0；
R1a为氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；
R1b为氢原子、卤素原子、氰基、羧基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代，m为1、2或3，其中m为2或3时，R1b代表的基团可以相同或不同；
R2a为氢原子、C3-8环烷基、苯基或4-7元杂环基，所述的C3-8环烷基、苯基和4-7元杂环基可任选被1至4个卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基的相同或不同的取代基取代；
R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C2-6炔基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代；
R4和R5分别独立的为氢、C1-6烷基或3-8元杂环基，R4和R5可以与它们所连接的X形成C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可任选被0-2个R4a或R5a取代；
R4a为氢原子、氰基、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代；
R5a为氢原子或(CH2)pR6，其中R6为OR7、C(O)OR7、OC(O)R7、C(O)NR8R9、S(O)qR7、NR8S(O)qR7、NR8C(O)R7、NR8R9或NHCONR8R9；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C4-7环烷基，R8和R9可以与它们所连接的氮形成4-7元杂环基，所述C1-6烷基、C4-7环烷基和4-7元杂环基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、OR10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12、NR11R12、NR11C(O)R10或S(O)qR10中的相同或不同的取代基取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C4-7环烷基，所述C1-6烷基和C4-7环烷基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、羟基或羧基中的相同或不同的取代基取代；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1或2。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Cy1为苯基；
L为C(O)、CH2C(O)、NHC(O)、NHC(O)NH或C(O)O；
X代表C、CH或N；
Y1代表CH或N；
Y2代表CH、CH2、N或NH；
n1、n2、n3和n4分别独立地为0、1或2，并且n1和n4不能同时为0，n2和n3不能同时为0；
R1a为氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；
R1b为氢原子、卤素原子、氰基、羧基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基，所述的C1-6烷基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰氧基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代，m为1-2的整数，其中m为2时，R1b代表的基团可以相同或不同；
R2a为氢原子或C4-6环烷基，所述的C4-6环烷基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基中的相同或不同的取代基取代；
R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子或C1-4烷基，所述的C1-4烷基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代；
R4和R5分别独立的为氢、C1-6烷基或4-6元杂环基，R4和R5可以与它们所连接的X形成C4-6环烷基或4-6元杂环基，所述的C1-6烷基、C4-6环烷基和4-6元杂环基可任选被0-2个R4a或R5a取代；
R4a为氢原子、氰基、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的C1-6烷基和C1-6烷氧基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代；
R5a为氢原子或(CH2)pR6，其中R6为OR7、C(O)OR7、OC(O)R7、S(O)qR7、NR8S(O)qR7、NR8C(O)R7或NR8R9；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子、C1-6烷基或C4-7环烷基，所述C1-6烷基和C4-7环烷基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、OR10、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR11R12或NR11R12中的相同或不同的取代基取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子或C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基或羧基中的相同或不同的取代基取代；
p为0、1、2或3；
q为1或2。
5.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Cy1为苯基；
L为C(O)、NHC(O)或C(O)O；
X为N或CH；
Y2为N或CH；
Y1为N；
n1、n2、n3和n4分别独立地为0、1或2，并且n1和n4不能同时为0，n2和n3不能同时为0；
R1a为氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲磺酰基、甲氧羰基；
R1b为氢原子、卤素原子、氰基、羧基或C1-6烷基，所述的C1-6烷基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代，m为1；
R2a为氢原子、环丁基、环戊基或环己基，所述的环丁基、环戊基和环己基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-3烷基或卤代C1-3烷基中的相同或不同的取代基取代；
R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子或C1-4烷基所述的C1-4烷基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基中的相同或不同的取代基取代；
R4和R5分别独立的为氢、C1-4烷基、4-6元杂环基，R4和R5可以与它们所连接的X形成4-6元杂环基，所述的C1-4烷基和4-6元杂环基可任选被R5a取代；
R5a为氢原子、C1-4烷基或(CH2)pR6，其中R6为OR7、S(O)qR7、NR8S(O)qR7或NR8R9；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子或C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选被1至4个选自卤素原子、氰基、OR10、C(O)OR10或NR11R12中的相同或不同的取代基取代；
R10、R11和R12分别独立地为氢原子或C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选被1至6个选自卤素原子、氰基、羟基或羧基中的相同或不同的取代基取代；
p为0或1；
q为2。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Cy1为苯基；
L为C(O)；
X和Y2分别独立地为N或CH；
Y1为N；
n1、n2、n3和n4分别独立地为0、1或2，并且n1和n4不能同时为0，n2和n3不能同时为0；
R1a为氰基；
R1b为氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或羟甲基，m为1；
R2a为环戊基，所述的环戊基可任选被1至3个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-3烷基或卤代C1-3烷基中的相同或不同的取代基取代；
R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、羟甲基或氨甲基；
R4和R5分别独立的为氢、甲基、乙基、吡咯烷基或者四氢呋喃基，R4和R5与它们所连接的X形成哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基，所述的哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或四氢呋喃基可任选被R5a取代；
R5a为氢原子、甲基或(CH2)pR6，其中R6为OR7、S(O)qR7、NR8S(O)qR7或NR8R9；
R7、R8和R9分别独立地为氢原子或C1-3烷基，所述C1-3烷基可任选被1至3个选自卤素原子、氰基、羟基或NR11R12中的相同或不同的取代基取代；
R11、R12分别独立地为氢原子、甲基、乙基或异丙基；
p为0；
q为2。
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
8.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其如通式(II)所示：
其中，Cy1、L、X、Y1、Y2、n1、n2、n3、n4、R1a、R1b、R3a、R3b、R4、R5、和m如权利要求1所述，R2a代表的基团如权利要求1所述但不能为氢，R2b为氢。
9.药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药用载体。
10.权利要求9所述的药物组合物，其中还含有一种或多种选自下列的治疗活性物质：血管紧张素II拮抗剂(ARB)或其药学上可接受的盐、钙通道阻滞剂(CCB)或其药学上可接受的盐、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其药学上可接受的盐、中性内肽酶(ANEP)双重抑制剂、血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂或其药学上可接受的盐、肾素抑制剂、利尿剂、呋塞米、氯噻嗪、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶(Ⅵ)抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、内皮素受体阻滞剂、胆固醇酯转移酶(CETP)抑制剂、HMG-Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、Na-K-ATP酶膜泵抑制剂、β-肾上腺素能受体抑制剂或α-肾上腺素能受体阻断剂、中性内肽酶(NEP)抑制剂和变力剂。
11.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防肾损伤、心血管疾病或内分泌疾病的药物中的应用，其中所述心血管疾病为高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心脏肥大、心肌炎、心脏血管纤维化、压力感受器官能障碍、过多的体液或和心律不齐，所述内分泌疾病为原发/继发性醛甾酮增多症、阿狄森氏病、库兴氏或巴特氏综合征。
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