JP2013534226A - ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤として使用のための縮合環化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、薬品の技術分野に属し、特にミネラルコルチコイド受容体拮抗剤として使用される式(I)で表される縮合環化合物、薬剤として許容されるその塩およびその異性体;これら化合物の調製方法;これら化合物を含む薬剤調製;並びにこれら化合物、薬剤として許容されるその塩及びその異性体の薬剤用途に関する。式中のX,Y1,Y2,Y3,R1,R2a,R2b,R3a,R3b,R4,Cyおよびnの定義は明細書に記載の通りである。
【選択図】なし
Description
腎疾患には、糖尿病、高血圧症のような通常疾患を含めて多くの誘因があり、それらが腎疾患をもたらす。例えば、I型糖尿病患者の15〜25%、II型糖尿病患者の30〜40%は、糖尿病性腎症を有し、それは末期ネフロパシー(末期腎症、40%に至る)の一次原因になる。腎臓病の治療に現在までに効果的な薬品はない。アルドステロンは、副腎皮質で合成されるミネラルコルチコイドで、腎臓、大腸、汗腺の上皮組織、血管、脳、並びに心筋を含む幾つかの組織に分配される。それは、その受容体と組合わされてミネラルコルチコイドを活性化し、ナトリウム保持及びカリウム分泌を促進し、電解質バランス及び動脈壁、血管平滑筋細胞、繊維芽細胞、内皮細胞および動脈とその媒体上のマトリクスの外膜の構造の変化および機能に重要な効果を奏する。
アルドステロンの超高レベルは、ミネラルコルチコイド受容体の異常な活性化をもたらす。これは、電解質のアンバランス、および腎臓の血管の損傷と濾過分離を起こし、腎疾患と高血圧症などをもたらす。
薬は、アルドステロンによって仲介される毒性効果を抑制し、腎疾患を減少させるように、アルドステロンおよびミネラルコルチコイドの組合せをミネラルコルチコイド受容体との競争的な組合せによって妨げる。市場では2つの薬が入手できる:スピロノラクトン(Spinolactone)およびエプレレノン(Eplerenone)で、それらは高血圧症、心疾患、腎症候群などの治療に適すると表示されている。これら2つの薬品はステロイド分類化合物に属し、他のステロイドホルモン受容体に比べて選択性に劣り、高カリウム血症およびその他の主要な副作用の原因とされる傾向がある。
さらに、これら2つの薬品は、複雑な構造を有し、したがって合成が困難である。加えて、これら2つの薬品は物理的/化学的性質が劣り、その臨床的使用を制限する。
非ステロイド系化合物(式V参照)は、中国特許出願CN200780043333.0に記載され、臨床試験Iに入り、前臨床薬品効果の良好な性能を発揮し、登録薬品と比べて安全で、蛋白尿症および腎疾患を減少させる効果を有する。
しかし乍、当該化合物は細胞活性及び準最適物理的化学的性質が劣る。臨床効果と安全な臨床投与を改善するために、活性が良好で、合成が実用的で良好な物理的化学的性質を有する、新規非ステロイド系化合物の開発が必要とされる。
別の本発明の目的は、容易に合成できる新規のステロイド系化合物とその製造方法を提供する。
また、別の本発明の目的は、腎疾患を治療および/または予防する、現在入手可能の薬品を代替するのに有用な新規化合物を提供する。
さらに別の本発明の目的は、腎疾患、高血圧症のような心血管疾患、および/または内分泌疾患の治療および/または予防用の上記化合物を提供する。
また別の本発明の目的は、腎疾患、高血圧症のような心疾患、および/または内分泌疾患の治療および/または予防用薬品における上記化合物の使用を提供する。
ここで、XはO,NR5aまたはCR13R14であり、R5aは、水素、C1−6アルキル基、C3−6アルケニル基またはC3−6アルキニル基;Y1,Y2およびY3はそれぞれ独立してNまたはCR5、少なくともY1,Y2およびY3の1つはN;R1はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、ニトロ、スルホン基、カルバモイル、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、C5−8シクロアルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルオキシ、nは0〜4であり、R1は同一または異なり、
前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、C5−8シクロアルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、およびC1−6アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3,4,5または6置換基で任意に置換されてもよく;
前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、C5−8シクロアルケニルC2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、およびC1−6アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3,4,5または6置換基で任意に置換されてもよく;
R2b,R3a及びR3bは、それぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、C5−8シクロアルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、またはC3−8シクロアルコキシであり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、C5−8シクロアルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、およびC3−8シクロアルコキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3,4,5および6置換基で任意に置換されてもよく;
R4は水素または(CR13R14)pR6、R6はOR7,C(O)R7,C(O)OR7,OC(O)R7,C(O)NR8R9,NR8C(O)R7,NR8R9,S(O)qR7,S(O)qOR7,NHC(O)OR7,NHC(O)NR8R9,S(O)qNR8R9,NR8S(O)qR7またはC(O)NHS(O)qR7であり;
R7,R8およびR9は、それぞれ独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルまたは3−8員複素環基で、窒素原子と一緒に結合したR8とR9は3−8員複素環基またはオキソ3−8複素環基であり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよび3−8員複素環基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ピロリジニル、OR10,C(O)R10,C(O)OR10,OC(O)R10,C(O)NR11R12,NR11R12,NR11C(O)R10,S(O)qR10,S(O)qNR11R12およびNR11S(O)qR10からなる群から独立して選ばれる1,2,3,4,5および6置換基で任意に置換されてもよく;
R13,R14はそれぞれ独立して水素またはC1−6アルキル;
CyはC3−8シクロアルキル、5−7員複素環基またはアリール基;
Pは0−6の整数;並びに
qは0−2の整数である。
ここで、XはO,NR5aまたはCR13R14、ここで、R5aは水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニルまたはC3−6アルキニルであり;
Y1,Y2およびY3はそれぞれ独立してNまたはCR5、Y1,Y2およびY3の少なくとも1つはN;
R1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、スルホン基、カルバモイル、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、C5−8シクロアルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルオキシであり、nは0〜4であり、R1は同一または異なり、
前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、C5−8シクロアルケニルC2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、およびC1−6アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3,4,5または6置換基で任意に置換されてもよく;
前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、C5−8シクロアルケニルC2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、およびC1−6アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3,4,5または6置換基で任意に置換されてもよく;
R2b,R3a及びR3bは、それぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、C5−8シクロアルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシであり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、C5−8シクロアルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3,4,5および6置換基で任意に置換されてもよく;
R7,R8およびR9は、それぞれ独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルまたは3−8員複素環基で、窒素原子と一緒に結合したR8とR9は3−8員複素環基またはオキソ3−8複素環基であり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルまたは3−8員複素環基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ピロリジニル、OR10,C(O)R10,C(O)OR10,OC(O)R10,C(O)NR11R12,NR11R12,NR11C(O)R10,S(O)qR10,S(O)qNR11R12およびNR11S(O)qR10からなる群から独立して選ばれる1,2,3,4,5および6置換基で任意に置換されてもよく;
R13,R14はそれぞれ独立して水素またはC1−6アルキル;
CyはC3−8シクロアルキル、5−7員複素環基またはアリール基;
Pは0−6の整数;並びに
qは0−2の整数である。
ここで、XはOまたはCH2であり;
Y1,Y2およびY3は、それぞれ独立してNまたはCR5であり、Y1,Y2およびY3の少なくとも1つはNであり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、またはC1−6アルコキシで、
前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、およびC1−6アルコキシはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3,または4置換基で任意に置換されてもよく;
前記C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3または4置換基で任意に置換されてもよく;
R4は水素または(CH2)pR6、R6はC(O)OR7,OC(O)R7,C(O)NR8R9,NR8C(O)R7,S(O)qR7,S(O)qOR7,NHC(O)OR7,S(O)qNR8R9,NR8S(O)qR7またはC(O)NHS(O)qR7であり;
Cyはフェニル、ピリジニル基;
Pは0−4の整数;並びに
qは0−2の整数である。
ここで、XはCH2;
Y1,Y2およびY3は、それぞれ独立してNまたはCR5であり、Y1,Y2およびY3の少なくとも1つはNであり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、C1−6アルキル、またはC3−8シクロアルキルで、
前記C1−6アルキルおよびC3−8シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3,または4置換基で任意に置換されてもよく;
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、スルホン基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルオキシであり、nは0〜3であり、R1は同一または異なり、
前記C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3または4置換基で任意に置換されてもよく;
R4は水素または(CH2)pR6、R6はC(O)OR7,C(O)NR8R9,NR8C(O)R7,S(O)qR7,S(O)qOR7,S(O)qNR8R9またはNR8S(O)qR7であり;
R7,R8およびR9は、それぞれ独立して水素、5−6員複素環基、C1−4アルキルまたはC5−6シクロアルキルで、R8とR9は、窒素原子と一緒に結合して、5−6員複素環基またはオキソ5−6複素環基を形成し、前記C1−4アルキル、C5−6シクロアルキルまたは5−6員複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C(O)R10,C(O)OR10,OC(O)R10,C(O)NR11R12,NR11R12,NR11C(O)R10,S(O)qR10,S(O)qNR11R12およびNR11S(O)qR10からなる群から独立して選ばれる1,2,3,および4置換基で任意に置換されてもよく;
Cyはフェニル、ピリジニル基;
Pは0−3の整数;並びに
qは0−2の整数である。
ここで、Xは、CH2;
Y1はN;
Y2およびY3はそれぞれ独立してCR5であり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキルまたはC4−7シクロアルキルで、前記C1−4アルキルまたはC4−7シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノからなる群から独立して選ばれる1,2または3置換基で任意に置換されてもよく;
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、スルホン基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルキニル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルカルバモイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、またはC1−4アルキルカルボニルオキシであり、nは1または2であり、R1は同一または異なり、
前記C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルキニル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−4アルキルカルバモイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、またはC1−4アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3または4置換基で任意に置換されてもよく;
R2b,R3a及びR3bは、それぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキル、またはC4−6シクロアルキルであり、前記C1−4アルキル、およびC4−6シクロアルキルはハロゲン、シアノおよびカルボキシルからなる群から独立して選ばれる1,2,3および4置換基で任意に置換されてもよく;
R4は水素または(CH2)pR6、R6はC(O)OR7,C(O)NR8R9,NR8C(O)R7であり;
R7,R8およびR9は、それぞれ独立して水素、C5−6シクロアルキル、5−6員複素環基、またはC1−4アルキルで、R8とR9は、窒素原子と一緒に結合して、5−6員複素環基またはオキソ5−6複素環基を形成し、前記C1−4アルキル、C5−6シクロアルキルまたは5−6員複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C(O)OR10,OC(O)R10,C(O)NR11R12,NR11R12,NR11C(O)R10,S(O)qR10,S(O)qNR11R12およびNR11S(O)qR10からなる群から独立して選ばれる1,2,3,および4置換基で任意に置換されてもよく;
Cyはフェニル、ピリジニル基;
Pは0,1または2;並びに
qは0,1または2である。
ここで、Xは、CH2;
Y1はN;
Y2およびY3はそれぞれ独立してCR5であり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキルまたはC4−7シクロアルキルで、前記C1−4アルキルまたはC4−7シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノからなる群から独立して選ばれる1,2または3置換基で任意に置換されてもよく;
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、スルホン基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルキニル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルカルバモイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、またはC1−4アルキルカルボニルオキシであり、nは1または2であり、R1は同一または異なり、
前記C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルキニル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−4アルキルカルバモイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、またはC1−4アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3または4置換基で任意に置換されてもよく;
R2b,R3a,R3b及びR15は、それぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキル、またはC4−6シクロアルキルであり、前記C1−4アルキル、およびC4−6シクロアルキルはハロゲン、シアノおよびカルボキシルからなる群から独立して選ばれる1,2,3および4置換基で任意に置換されてもよく;
R7,R8およびR9は、それぞれ独立して水素、C5−6シクロアルキル、5−6員複素環基、またはC1−4アルキルで、R8とR9は、窒素原子と一緒に結合して、5−6員複素環基またはオキソ5−6複素環基を形成し、前記C1−4アルキル、C5−6シクロアルキルまたは5−6員複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C(O)OR10,OC(O)R10,C(O)NR11R12,NR11R12,NR11C(O)R10,S(O)qR10,S(O)qNR11R12およびNR11S(O)qR10からなる群から独立して選ばれる1,2,3,および4置換基で任意に置換されてもよく;
Cyはフェニル、ピリジニル基;
Pは0,1または2;並びに
qは0,1または2である。
ここで、Xは、CH2;
Y1はN;
Y2およびY3はそれぞれ独立してCR5であり;
R5は、水素、フロロ、クロロ、ヒドロキシ、カルボキシル、メチル、エチル、トリフロロメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチルまたはアミノメチルであり;
R1は、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、スルホン基、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルアミノ、またはジ(C1−3アルキル)アミノであり、nは2であり、R1は同一または異なり、
前記C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルアミノ、およびジ(C1−3アルキル)アミノはフロロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、およびカルボキシルからなる群から独立して選ばれる1,2または3置換基で任意に置換されてもよく;
R2b,R3a及びR3bは、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、トリフロロメチル、またはカルボキシメチルであり;
R4は水素または(CH2)pR6、R6はC(O)OR7,C(O)NR8R9,NR8C(O)R7であり;
R7,R8およびR9は、それぞれ独立して水素、C5−6シクロアルキル、5−6員複素環基、またはC1−3アルキルで、R8とR9は、窒素原子と一緒に結合して、5−6員複素環基またはオキソ5−6複素環基を形成し、前記C1−3アルキル、C5−6シクロアルキルまたは5−6員複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C(O)OR10,C(O)NR11R12,NR11R12,NR11C(O)R10,S(O)qR10,S(O)qNR11R12およびNR11S(O)qR10からなる群から独立して選ばれる1,2,3,および4置換基で任意に置換されてもよく;
R10,R11およびR12は、それぞれ独立して水素、またはC1−4アルキルで、前記C1−4アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシからなる群から独立して選ばれる1,2,3または4置換基で任意に置換されるか置換されなくてもよく;
Cyはフェニル;
Pは0または1;並びに
qは0,1または2である。
ここで、Xは、CH2;
Y1はN;
Y2およびY3はCHであり;
R1は、ハロゲン、シアノまたはC1−3アルキルであり、nは2であり、R1は同一または異なり;
R2aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは4−フロロフェニルであり;
R2b,R3a及びR3bは、それぞれ独立して水素またはメチルであり;
R4はC(O)OR7,またはC(O)NR8R9であり;
R7,R8およびR9は、それぞれ独立して水素、5−6員複素環基、またはC1−3アルキルで、R8とR9は、窒素原子と一緒に結合して、5−6員複素環基またはオキソ5−6複素環基を形成し、前記C1−3アルキル、および5−6員複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C(O)OR10,C(O)NR11R12,NR11R12,NR11C(O)R10,S(O)qR10およびNR11S(O)qR10からなる群から独立して選ばれる1,2,3または4置換基で任意に置換されてもよく;
R10,R11およびR12は、それぞれ独立して水素、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよびカルボキシルからなる群から独立して選ばれる1,2,3または4置換基で置換されまたは置換されていないC1−4アルキルであって;
Cyはフェニル;並びに
qは0,1または2である。
ここで、Xは、CH2;
Y1はN;
Y2およびY3はCHであり;
R1は、ハロゲン、シアノまたはC1−3アルキルであり、nは2であり、R1は同一または異なり;
R2aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは4−フロロフェニルであり;
R2b,R3a及びR3bは、それぞれ独立して水素またはメチルであり;
R4はC(O)OR7,またはC(O)NR8R9であり;
R7,R8およびR9は、それぞれ独立して水素、5−6員複素環基、またはC1−3アルキルで、R8とR9は、窒素原子と一緒に結合して、5−6員複素環基またはオキソ5−6複素環基を形成し、前記C1−3アルキル、および5−6員複素環基は、C1−6アルキル、NR11R12,NR11S(O)qR10、またはS(O)qR10で任意に置換されてもよく;
ここで、5−6員複素環基またはオキソ5−6員複素環基は、N,OおよびSからなる群から選ばれる1または2の複素原子を含み;
R10,R11およびR12は、それぞれ独立して水素、またはC1−4アルキルであって;
Cyはフェニル;並びに
qは2である。
ここで、R2aは、シクロペンチルまたは4−フロロフェニルであり;
R4は、C(O)OHまたはC(O)NR8R9であり;
R8およびR9は、それぞれ独立して水素またはC1−3アルキルであり、R8およびR9は、それらと結合した窒素と一緒に、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、フラン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンであり、前記C1−3アルキル、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、フラン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンは、ヒドロキシ、エチル、NR11R12またはS(O)qR10で任意に置換されてもよく;
R10,R11およびR12はそれぞれ独立して水素、メチルまたはエチルであり;並びに
qは2である。
ここで、R2aは、シクロペンチルまたは4−フロロフェニルであり;
R4は、C(O)OHまたはC(O)NR8R9であり;
R8およびR9は、それぞれ独立して水素またはC1−3アルキル、テトラヒドロフランまたは1−メチルピロリジンであり、R8およびR9は、それらと結合した窒素と一緒に、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、フラン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンであり、前記C1−3アルキル、ピペリジン、ピロリジン、フラン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンは、ヒドロキシ、エチル、NR11R12,NR11S(O)qR10またはS(O)qR10で任意に置換されてもよく;
R10,R11およびR12はそれぞれ独立して水素、メチルまたはエチルであり;並びに
qは2である。
ここで、R2aは、シクロペンチルであり;
R4は、C(O)OHまたはC(O)NR8R9であり;
R8およびR9は、それぞれ独立して水素またはC1−3アルキルであり、R8およびR9は、それらと結合した窒素と一緒に、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、フラン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンであり、前記C1−3アルキル、ピペリジン、ピロリジン、フラン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンは、ヒドロキシ、エチル、NR11R12またはS(O)qR10で任意に置換されてもよく;
R10,R11およびR12はそれぞれ独立して水素、メチルまたはエチルであり;並びに
qは2である。
ここで、R2aは、シクロペンチルであり;
R4は、C(O)OHまたはC(O)NR8R9であり;
R8およびR9は、それぞれ独立して水素またはC1−3アルキル、テトラヒドロフラン、または1−メチルピロリジンであり、R8およびR9は、窒素と一緒に結合して、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、フラン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンであり、前記C1−3アルキル、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、フラン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンは、ヒドロキシ、エチル、NR11R12,NR11S(O)qR10またはS(O)qR10で任意に置換さてもよく;
R10,R11およびR12はそれぞれ独立して水素、メチルまたはエチルであり;並びに
qは2である。
ここに用いられるように、“C1−6アルキル”は直鎖または分岐状アルキル基で、1−6の炭素原子を含むアルカンから1つの水素を除去して誘導され、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、n−ヘキシル、イソ−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1.3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロピルおよび1−エチル−2−メチルプロピルを表し、好ましくはC1−4アルキルであり、より好ましくはC1−3アルキルである。“C1−4アルキル”および“C1−3アルキル”は、上記例示中の1−4及び1−3の炭素原子を含む特定の例示を表す。
ここに用いられるように、“ジ(C1−6アルキル)カルバモイル”はカルバモイル基によってその分子の他の部分に結合した2つの同一または異なるC1−6アルキル基を表す。
ここに用いられるように、“C1−6アルキルアシルアミノ”、“C1−6アルキルスルホニル”、“C1−6アルキルスルホニルアミノ”および“C1−6アルキルカルボニルオキシ”は、各々アシルアミノ基、スルホニル基、スルホニルアミノ基、並びにカルボニルオキシ基、好ましくはC1−4アルキルスルホニル基、C1−4アルキルスルホニリアミノ基、C1−4アルキルカルボニル基によって、その分子の他の部分に結合したC1−6アルキル基を表す。
前記飽和または不飽和の縮合複素環基は、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チエオノ[2,3−b]フラニル、4H−チエノ[3,2−b]ピロリル、1H−ピラゾロ[4,3−d]−オキサゾリル、イミダゾロ[2,1−b]チアゾリル等を含む。
ここに用いられるように、“オキソ”は、=Oを表す。
ここに用いられるように、“オキソ−3−8員複素環基”は、1またはそれ以上、好ましくは1または2のオキソ基が存在する複素環基を表す。
本発明の上記化合物は、以下に示すスキームに記載された方法、および/または当業者によく知られている方法によって合成され得る。合成方法は、以下に例示した方法に限定されないことに注意すべきである。
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
DCM:ジクロロメタン;
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン;
HATU:2−(7−アゾベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル尿素ヘキサフロロホスフェート;
mCPBA:メタ−クロロパーオキシ安息香酸;
Boc2O:ジ−tert−ブチル二炭酸塩;
Boc:tert−ブトキシカルボニル;
LAH:水素化リチウム・アルミニウム;
EDCI:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩;
DCC:N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド;
DMSO:ジメチルスルホキシド。
工程1:中間体1の調製
原料1、原料2および二級アミン(例えば、ピロリジンに限定されないがそれを含む環状アミン)を、撹拌下、溶媒(メタノールに限られないがそれを含むアルコール)中で反応させて中間体Iを得る。
工程2:式(I)の調製
中間体Iおよび原料3を撹拌下、溶媒(メタノールに限られないがそれを含むアルコール)中で不活性ガス雰囲気下で加熱(40−120℃)して、式(II)の化合物を得た。
スキームIで、X,Y1,Y2,Y3,R1,R2a,R2b,R3a,R3b,R4,Cyおよびnは前記で定義されたのと同じである。
工程1:中間体1’の調製
原料1’、原料2’および二級アミン(例えば、環状二級アミンで、ピロリジンを含むがそれに限られない)を、撹拌下、アルコール(メタノールを含むが、それに限られない)中で反応させて中間体1’を得る。
工程2:中間体2’の調製
中間体1’および原料3を撹拌下、溶媒(例えば、エタノールを含むがそれに限られないアルコール)中で不活性ガス雰囲気下で加熱(40−120℃)して、中間体2’を得た。
工程3:中間体3’の調製
中間体2’および苛性ソーダのような塩基を溶媒(メタノール、テトラヒドロフランの如き)中で反応させて、酸でpH調整をして、中間体3’を得た。
工程4:式(I)の化合物の調製
中間体3’、原料4‘、tert−アミンおよび縮合剤(HATU,EDCI,DCCの如き)を撹拌下、溶媒(DMF、塩化メチレンの如き)中で反応させて式(I)の化合物を得た。
本発明は、さらに上記の式(I)の化合物を含む薬品、または薬剤として許容されるそれらの塩、または異性体の調製、並びに1またはそれ以上の薬剤として許容されるキャリアを提供する。
薬剤として許容されるキャリアとして使用される材料の幾つかの例は、ラクトース、グルコース、サクロースの如き砂糖;コーンスターチ、ポテトスターチの如き澱粉、カルボキシメチルセルロースのNa塩、エチルセルロースおよび酢酸セルロースの如きセルロースとその誘導体;紛体化したトラガカント;ゼラチン;タルク;ココアバター;坐薬ワックス;ピーナッツ油、綿種油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油の如きオイル;プロピレングリコールのようなグリコール;オレイン酸エチル、ラウリル酸エチルのようなエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤;アルギン酸;発熱物質を含まない水;アイソトニック食塩水;リンガー溶液;エチルアルコール;並びにリン酸塩緩衝剤;ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムなどの如き非毒性相溶性潤滑剤;着色剤、離型剤、コーティング剤、発汗剤、芳香剤、防腐剤、並びに酸化防止剤などが、調剤の当業者によれば組成物中に存在し得る。
ここで、X,Y1,Y2,Y3,R1,R2a,R2b,R3a,R3b,R4,Cyおよびnは前記に定められるもの。
本発明はまた、以下の式(III)で表される化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体を提供する:
ここで、X,Y1,Y2,Y3,R1,R2a,R2b,R3a,R3b,R4,Cyおよびnは前記に定められるもの。
本発明はまた、以下の式(IV)で表される化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体を提供する:
ここで、X,Y1,Y2,Y3,R1,R2a,R2b,R3a,R3b,R4,Cyおよびnは前記に定められるもの。
(1)本発明の化合物、それらの塩または薬剤として許容される異性体は、アルドステロン受容体(すなわち、ミネラルコルチコイド受容体)に対して良好な拮抗作用を示し、人を含む種々の哺乳動物における腎疾患、高血圧症の如き心血管疾患、および/または内分泌疾患の治療および/または予防に良好な効果を示す。
(2)本発明の化合物は、低毒性および低副作用である。
(3)本発明の化合物は、調製が容易で、よい物理的・化学的性質及び安定性を有し、したがって、大量の工業的規模で生産される傾向がある。
分析:本発明の化合物の体外薬理学的活性
試料:本発明の化合物による化合物1−23、ラボ調製、それらの化学名および構造式は、前に記載した;式Vの化合物(光学活性)、ラボ調製、その構造式は以前に示した。
手順:
各試料、すなわち、化合物1−23および式Vの化合物は、正確に秤量し、各試料にDMSOを加え、試料を溶解した。各混合物は、均一に混合し、1000μMの母液を処方した。その後その母液はDMSOで徐々に200μM,40μM,8μM,1.6μM,0.3μM,0.06μM,および0.01μMに希釈した。
1μLpBind−MR(100ng/μL),1μLpG5luc(100ng/μL),2.5μLDMEM並びに0.5μLFugeneが採取され、均一混合された。混合物は、室温で15分間、培養され、トランスフェクション液を調製した。各容器には100μL3×105cells/mL、HEK293細胞懸濁液が添加された。各細胞サスペンションをトランスフェクション液と均一に混合後、混合物は37℃、5%CO2下培養庫内で24時間培養された。
各種濃度の試料各1μLを培養器に入れた。30分後、1μLの拮抗剤(10%アルドステロンDMSO溶液)を添加。混合物を培養器内で37℃、5%CO2下、24時間培養した。
ホタルウミイカ発光酵素信号経路を二重発光酵素報告遺伝子テストシステムによって測定した。
上記分析は、上海ケムパートナー有限公司に委託された。
ミネラルコルチコイド受容体用の測定化合物のIC50値(すなわち、拮抗剤無添加での活性化と比較して、ミネラルコルチコイド受容体拮抗によって誘起された50%活性がブロックされる、測定試料濃度)がこの分析で測定された。
実施例において、使用された原料は例えば、ジンヤン化学(上海)、チタン化学(上海)、ダルイ(上海)、オーヘケム(北京)、テトラノヴ・バイオファーム(鄭州)、グアンガン・バイオテク(四川)、アクセラ・ケムバイオ(上海)、アルファ・エサール(中国)、TCI(上海)、J&K(北京)、並びにべファーム(上海)から商業的に入手可能である。
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸(化合物1)の調製
(1)メチル6−(シクロペンチルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−カルボキシレートの調製
乾燥した反応用フラスコに、メチル5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−カルボキシレート(1.97g,9.6ミリモル)、シクロペンチルカーボアルデヒド(2.05mL,19.20ミリモル)、およびピロリジン(1.6mL,19.39ミリモル)を室温でメタノール(19mL)に溶解した。光を遮断し、窒素雰囲気下で、混合物が室温で6hr撹拌した。この混合物に水と酢酸エチルを添加した。混合物は酢酸エチルで抽出された。有機相をまとめて、飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:10)で精製し、淡黄色固体(1.589g)が58.0%収率で得た。
(2)メチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボキシレートの調製
乾燥した反応用フラスコに、メチル6−(シクリペンチルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−カルボキシレート(1.552g,5.44ミリモル)、および2−クロロ−4−ヒドラジノベンゾニトリル塩化水素塩(1.437g,7.04ミリモル)をエタノール(55mL)に溶解し、光を遮断し、窒素雰囲気下で溶液を80℃で8時間撹拌し、室温で15hr撹拌し、濾過して淡黄色固体(0.972g)を収率41.1%で得た。
(3)2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸の調製
乾燥した反応用フラスコに、メチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボキシレート(0.868g,2.0ミリモル)および10%苛性ソーダ水溶液(2.4mL,6.0mmol)をメタノール(4mL)、THF(10mL)の混合溶媒に溶解した。反応溶液は室温で15hr撹拌した。溶液は、減圧下で容積が半分になるまで濃縮した。残滓は氷浴中で1MのHClでpH2−3になるまで調整し、ろ過して粗黄色固体0.496gを収率59.0%で得た。分子式:C23H21ClN4O2;質量スペクトル(M+H):421,
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.45(1H,d),7.94(1H,d),7.70(1H,d),7.43(1H,s),7.22(1H,d),5.00(1H,dd),3.68(1H,m),3.17−2.99(2H,m),2.24−2.21(1H,m),2.10−1.92(2H,m),1.75−1.62(1H,m),1.52−1.16(7H,m)。
2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸(化合物2)の調製
(1)4−ヒドラジノ−2−メチルベンゾニトリル塩化水素の調製
乾燥した反応用フラスコに、4−フロロ−2−メチルベンゾニトリル(4.055g,30.0ミリモル)およびヒドラジン水和物(85%)(3.54mL,60.0ミリモルを入れ、エタノール(15.9mL)を注入し、溶解した。光を遮断し、窒素雰囲気下で、上記溶液を還流させて80℃、48hr加熱した。水を反応溶液に添加し、混合物をろ過し、ろ滓のケーキを水で洗浄し、淡黄色固体を得、エチルエーテルに懸濁させた。塩化水素ガスを氷浴下で懸濁液中に通した。懸濁液をろ過し、ろ滓ケーキをエチルエーテルで洗浄し、黄色がかった白色の固体2.04gが収率37.0%にて生成した。
(2)メチル2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−シアノペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボキシレートの調製
乾燥した反応用フラスコに、(E)−メチル6−(シクロペンチルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−カルボキシレート(実施例1の工程(1)に従って調製)(0.428g,1.50ミリモル)および4−ヒドラジノ−2−メチルベンゾニトリル塩化水素(0.287g,1.56ミリモル)をエタノール20mLに溶解し、光を遮断して窒素雰囲気下で、反応溶液を80℃、8hr撹拌し、反応溶液を減圧下で濃縮し、粗赤味黒色の粘ちょう液を生成した(0.698g)。
(3)2−(4−シアノ−3−メチルフェニル−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸の調製
乾燥した反応用フラスコに、粗メチル2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボキシレート(0.682g,約1.5ミリモル)および10%苛性ソーダ水溶液(1.97mL,4.925ミリモル)をメタノール3mLおよびテトラヒドロフラン8mLに溶解した。反応溶液を室温下、6hr撹拌し、反応溶液を減圧下で容量が半分になるまで濃縮した。残滓を1MHClで氷浴下、pH5−6に調整し、ろ過して粗レンガ調赤色の固体を得、メタノール、エタノール、酢酸エチルで洗浄し、固体0.216gを収率36.0%で生成した。
分子式:C24H24N4O2;質量分析スペクトル(M+H):401
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.37(1H,d),7.94(1H,d),7.53(1H,d),7.22(1H,s),7.09(1H,d),4.91(1H,brs),3.61(1H,m),3.14−3.10(1H,m),2.97−2.95(1H,m),2.41(3H,s),2.22(1H,m),2.05(1H,m),1.80−1.68(2H,m),1.41−1.18(7H,m)
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−N−メチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボキシアミド(化合物3)の調製
乾燥した反応用フラスコに、粗製メチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボキシレート(実施例1の(2)により調製)(0.489g,約1.1ミリモル)を22mLのエタノールに溶解した。27%メチルアミンのエタノール溶液(22.121g)を混合物に添加した。得られた混合物を60℃、2hr撹拌し、ろ過して粗黄色固体を生成し、エタノールで洗浄し、精製品0.436gを91.3%収率で生成した。
分子式:C24H24ClN5O;マススペクトル(M+H):434
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.67(1H,d),8.48(1H,d),7.94(1H,d),7.71(1H,d),7.44(1H,d),7.23(1H,d),5.01(1H,dd),3.69(1H,m),3.20−3.03(2H,m),2.84(3H,d),2.33−2.29(1H,m),2.11−2.09(1H,m),2.00−1.96(1H,m),1.74−1.71(1H,m),1.50−1.18(7H,m)
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−N,N−ジメチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボキシアミド(化合物4)の調製
乾燥した反応用フラスコに、粗2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸(化合物4)(0.4g,約0.9ミリモル)、ジメチルアミン塩酸塩(0.095g,1.17ミリモル)、DIEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン、以下同じ)(0.18mL,1.04ミリモル)およびHATU(2−(7−アゾベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル尿素ヘキサフロロリン酸塩、以下同じ)(0.342g,0.899ミリモル)をDMF6.5mL、およびジクロロメタン6.5mLの混合溶媒に加え、混合物を室温で3hr撹拌し、水を注入した。
混合物はろ過し、粗黄色固体を生成し、メタノールで洗浄して精製品0.303gを収率75.2%で得た。
分子式:C25H26ClN5O;質量分析(M+H):448
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.41(1H,d),7.70(1H,d),7.46(1H,d),7.42(1H,d),7.21(1H,d),4.99(1H,dd),3.70−3.66(1H,m),3.07−3.00(2H,m),3.01(3H,s),2.96(3H,s),2.29−2.26(1H,m),2.10−1.95(2H,m),1.74−1.72(1H,m),1.50−1.19(7H,m)
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−メチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボキシアミド(化合物5)の調製
乾燥した反応用フラスコに、粗2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸(化合物1)(0.4g,約0.9ミリモル)、N,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(0.52mL,4.0ミリモル),DIEA(0.34mL、1.965ミリモル)およびHATU(0.712g,1.873ミリモル)をDMF4.5mL、ジクロロメタン4.5mLの混合溶媒に加え、混合物は室温で4日間撹拌し、水とジクロロメタンを加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、減圧下で濃縮して粗黄色固体を生成した。それをシリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール=10:10:1)で精製し、濃縮した。得られた濃縮物をn−ヘキサンで洗浄し、精製品0.176gを38.7%の収率で生成した。
分子式:C28H33ClN6O;質量分析(M+H):505
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.41(1H,d),7.70(1H,d),7.43(2H,m),7.21(1H,d),4.99(1H,brs),3.67−3.58(2H,m),3.07−2.96(5H,m),2.29(4H,m),2.03−1.91(8H,m),1.73(1H,m),1.47−1.23(7H,m)
2−クロロ−4−(3シクロペンチル−7−(ピペリジン−1−カルボニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−2−イル)ベンゾニトリル(化合物6)の調製
乾燥した反応用フラスコに、粗2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸(化合物1)(0.4g,約0.9ミリモル),ピペリジン(0.18mL,1.818ミリモル),DIEA(0.18mL,1.04ミリモル)およびHATU(0.342g,0.9ミリモル)をDMF4.5mL,ジクロロメタン4.5mLの混合溶媒に加え、混合物を室温で3hr撹拌し、水を加え、得られた混合物をろ過し、粗黄色固体を生成し、メタノールで洗浄して精製品0.375gを85.4%収率で生成した。
分子式:C28H30ClN5O;質量分析(M+H):488
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.41(1H,d),7.70(1H,d),7.45(2H,m),7.20(1H,d),4.99(1H,dd),3.67−3.51(4H,m),3.07−3.04(2H,m),2.30−2.23(1H,m),2.16−1.94(2H,m),1.78−1.68(1H,m),1.62−1.19(14H,m)
2−クロロ−4−(3−シクロペンチル−7−(モルホリン−4−カルボニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−2−イル)ベンゾニトリル(化合物7)の調製
乾燥した反応用フラスコに、粗2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸(化合物7)(0.432g,約0.972ミリモル),モルホリン(0.11mL,1.263ミリモル),DIEA(0.18mL,1.04ミリモル)およびHATU(0.342g,0.899ミリモル)をDMF4.5mLおよびジクロロメタン4.5mLの混合溶媒に加え、混合物を室温で7hr撹拌し、その後水及び酢酸エチルを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、減圧下で濃縮して粗黄色固体を生成し、メタノール、エチルエーテルで洗浄し、精製品を0.371g、収率77.9%で生成した。
分子式:C27H28ClN5O2;質量分析(M+H):490
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.43(1H,d),7.70(1H,d),7.52(1H,d),7.43(1H,s),7.21(1H,d),4.99(1H,dd),3.68−3.61(5H,m),3.60−3.46(4H,m),3.11−3.03(2H,m),2.28−2.26(1H,m),2.10−1.94(2H,m),1.76−1.72(1H,m),1.49−1.18(7H,m)
2−クロロ−4−(3−シクロペンチル−7−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−2−イル)ベンゾニトリル(化合物8)の調製
乾燥した反応用フラスコ中に、粗2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸(化合物1)(0.4g,約0.9ミリモル),DIEA(0.5mL,2.89ミリモル)及びHATU(1.047g,2.754ミリモル)をDMF(4.5mL)に加え、混合物をジクロロメタン(9mL)に溶かした4−ヒドロキシピペリジン(0.446g,4.409ミリモル)溶液に氷浴中で滴下し、滴下完了後、室温下で4日間撹拌した。水及び酢酸エチルを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、減圧下で濃縮して粗黄色固体を生成し、エーテル、酢酸エチルでそれぞれ洗浄し、精製品(0.271g)を収率47.8%で生成した。
分子式:C28H30ClN5O2;質量分析(M+H):504
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.40(1H,d),7.70(1H,d),7.45(1H,d),7.42(1H,s),7.20(1H,d),4.98(1H,dd),4.81(1H,s),4.03−4.02(1H,m),3.75−3.54(3H,m),3.34−3.04(6H,m),2.28−2.25(1H,m),2.10−1.95(2H,m),1.82−1.72(3H,m),1.54−1.26(7H,m)
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボキシアミド(化合物9)の調製
(1)tert−ブチル2−(メチルチオ)エチルカルバメートの調製
乾燥した反応用フラスコ中に、2−(メチルチオ)エチルアミン塩酸塩(6.382g,50.0ミリモル)およびTEA(トリエチルアミン)(13.9mL,100ミリモル)をTHF(テトラヒドロフラン、以下同じ)63.3mLに加え、混合物にTHF10mLに溶解したBoc2O(ジ−tert−ブチル二炭酸塩)(12.3g,56.4ミリモル)を氷浴中で滴下した。混合物を室温で21hr撹拌し、水と酢酸エチルを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、濃縮して粗無色油を生成した(11.752g)。
(2)tert−ブチル2−(メチルスルホニル)エチルカルバメートの調製
乾燥した反応用フラスコ中に、粗tert−ブチル2−(メチルチオ)エチルカルバメイト(2.464g,約11.0ミリモル)をTHF22mlに溶解した。この混合物に、77%mCPBA(5.698g,25.42ミリモル)を0℃で少しずつ添加し、1hr撹拌した。そこに水、飽和重炭酸ソーダ水溶液及び酢酸エチルを加えた。混合物は酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィによって酢酸エチルで精製し、白色固体0.95gを収率38.7%にて得た。
(3)2−(メチルスルホニル)エチルアミン トリフロロ酢酸
乾燥した反応用フラスコ中に、tert−ブチル2−(メチルスルホニル)エチルカルバメイト(0.906g,4.06ミリモル)をジクロルメタン60mlに溶解し、トリフロロ酢酸27.8mlを−10℃で滴下し、混合物を1.5hr撹拌し、減圧下で濃縮して粗茶色のオイルを1.258g得た。
(4)2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボキシアミドの調製
乾燥した反応用フラスコ中に、粗2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸(化合物1)(0.4g,約0.9ミリモル),粗2−(メチルスルホニル)エチルアミントリフロロ酢酸(1.258g,約4.06ミリモル),DIEA(0.86mL,4.97ミリモル),HATU(1.742g,4.581ミリモル)をDMF4.5mLおよびジクロルメタン4.5mLの混合溶媒に添加し、混合物を室温下で24hr撹拌し、減圧下で濃縮した。水を残滓に添加し、ろ過して粗黄色固体を得、メタノールで洗浄して精製品0.378gを収率79.8%にて生成した。
分子式:C26H28ClN5O3S;質量分析(M+H):526
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.95(1H,t),8.50(1H,d),7.96(1H,d),7.71(1H,d),7.45(1H,s),7.23(1H,d),5.02(1H,dd),3.78−3.67(3H,m),3.43−3.39(2H,m),3.19−3.08(2H,m),3.05(3H,s),2.32−2.29(1H,m),2.10−1.96(2H,m),1.72(1H,m),1.51−1.15(7H,m)。
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボキシアミド(化合物10)の調製
乾燥した反応用フラスコ中に、粗2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸(化合物1)(0.43g,約0.967ミリモル),DIEA(0.77mL,4.45ミリモル)及びHATU(2.154g,5.665ミリモル)をDMF3.65mL及びジクロロメタン6.8mLの混合溶媒に添加し、アンモニアをその中に通した。混合物は室温下で24hr撹拌し、水とジクロルメタンを加え、混合物をジクロルメタンで抽出し、有機相を合わせて水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗黄色固体を生成し、その後メタノールとエチルエーテルでそれぞれ洗浄して精製品0.18gを収率44.3%で生成した。
分子式:C23H22ClN5O;質量分析(M+H):420
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.48(1H,d),8.06(1H,s),7.95(1H,d),7.71(2H,d),7.44(1H,s),7.22(1H,d),5.01(1H,dd),3.69(1H,m),3.15−3.06(2H,m),2.30−2.28(1H,m),2.10−1.96(2H,m),1.74−1.72(1H,m),1.49−1.17(7H,m)
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボキシアミド(化合物11)の調製
乾燥した反応用フラスコ中に、粗2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸(0.4g,約0.9ミリモル),エタノールアミン(0.35mL,5.8ミリモル),DIEA(0.68mL,3.93ミリモル)及びHATU(1.466g,3.856ミリモル)をDMF4.5mLおよびジクロルメタン4.5mLの混合溶媒に加えて、反応溶液を室温下で4日間、その後30℃で16hr撹拌した。水及びジクロルメタン4を添加し、混合物をジクロルメタンで抽出し、有機相を合わせて水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、減圧下で濃縮して粗黄色固体を生成し、分取クロマトグラフィで精製し、精製品80mgを収率19.2%で生成した。
分子式:C25H26ClN5O2;質量分析(M+H):464
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.61(1H,t),8.49(1H,d),7.96(1H,d),7.71(1H,d),7.44(1H,s),7.23(1H,d),5.01(1H,dd),4.83(1H,t),3.70−3.62(1H,m),3.54−3.51(2H,m),3.24−3.08(2H,m),2.32−2.28(1H,m),2.15−1.97(3H,m),1.72(1H,m),1.49−1.23(8H,m)
2−クロロ−4−[(3S,3aR)−3−シクロペンチル−7−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−2−イル]ベンゾニトリル(化合物12)の調製
化合物8のラセミ混合物のキラル分割で、(3S,3aR)−2−クロロ−4−(−3−シクロペンチル−7−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−2−イル)ベンゾニトリルを調製した。ee値は96.9%であった。光学回転[α]d 20は+1220.0°〜+1250.0°(c=1,CH2Cl2)であった。
超臨界流体クロマトグラフィの特定分割条件は、キラルパックAD−H,300×50mm,50%メタノール/超臨界二酸化炭素,130mL/minであった。保持時間tR=13.2分
2−クロロ−4−[(3R,3aS)−3−シクロペンチル−7−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−2−イル]ベンゾニトリル(化合物13)の調製
化合物8のラセミ混合体のキラル分割で(3R,3aS)−2−クロロ−4−(−3−シクロペンチル−7−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−2−イル)ベンゾニトリルを調製した。ee値は99%。光学回転[α]d 20は−1220.0°〜−1250.0°(c=1,CH2Cl2)であった。
超臨界流体クロマトグラフィの特定分割条件は、キラルパックAD−H,300×50mm,50%メタノール/超臨界二酸化炭素,130mL/分であった。保持時間tR=9.6分
2−クロロ−4−(3−シクロペンチル−7−((R)−3ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−2−イル)ベンゾニトリル(化合物14)の調製
乾燥した反応用フラスコ中に、2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸(0.421g,1.0ミリモル),(R)−3−ヒドロキシピロリドン(0.113g,1.3ミリモル),DIEA(0.2mL,1.15ミリモル),及びHATU(0.418g,1.1ミリモル)をDMF4mL及びジクロルメタン8mLの混合溶媒に添加し、混合物を室温下で2hr撹拌し、溶液は減圧下で濃縮し、残滓に水を加え、混合物をろ過し、粗黄色固体を生成し、メタノールで洗浄し、精製品0.30gを収率61.4%で生成した。
分子式:C27H28ClN5O2;質量分析(M+H):490.2
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.42(1H,d),7.70(1H,d),7.64(1H,t),7.43(1H,s),7.21(1H,d),5.10−4.85(2H,m),4.42−4.16(1H,m),3.81−3.40(5H,m),3.20−2.95(2H,m),2.36−1.66(6H,m),1.63−1.12(7H,m)
2−クロロ−4−(3−シクロペンチル−7−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−2−イル)ベンゾニトリル(化合物15)の調製
乾燥した反応用フラスコ中に、2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸(0.421g,1.0ミリモル),(S)−(−)−3−ヒドロキシピロリジン(0.113g,1.3ミリモル),DIEA(0.2mL,1.15ミリモル),及びHATU(0.418g,1.1ミリモル)をDMF4mL及びジクロルメタン8mLの混合溶媒に添加し、混合物を室温下で2hr撹拌し、減圧下で濃縮して残滓に水を添加し、混合物をろ過して粗黄色固体を生成し、メタノールで洗浄し、精製品0.22gを収率44.9%で生成した。
分子式:C27H28ClN5O2;質量分析(M+H):490.2
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.42(1H,d),7.70(1H,d),7.64(1H,t),7.43(1H,s),7.21(1H,d),5.10−4.87(2H,m),4.40−4.18(1H,m),3.82−3.40(5H,m),3.20−2.95(2H,m),2.36−1.66(6H,m),1.60−1.15(7H,m)。
2−クロロ−4−(3−シクロペンチル−7−((S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−2−イル)ベンゾニトリル(化合物16)の調製
(1)(S)−ブチル3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製
乾燥した100mLの丸底フラスコに、無水メタノール40mLを注入し、原料の(S)−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(1.86g,10ミリモル)、パラホルムアルデヒド3g、無水硫酸マグネシウム2.5g、酢酸1.2g、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.5g,39.8ミリモル)を添加し、混合物を室温下で24hr撹拌し、反応系を水に注入、冷却し、減圧下で濃縮して、残滓を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて減圧下で濃縮して粗黄色粘性品を4.0g生成した。
(2)(S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン塩酸塩の調製
乾燥した反応用フラスコ中に、上記ステップで得られた、粗(S)−ブチル3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.0g)を塩化メチレン30mLに加え、HClガスを3hr通した。溶液を減圧下で濃縮して粗黄色粘生物を1.6g生成した。
(3)2−クロロ−4−(3−シクロペンチル−7−((S)−3−(N,N−ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−2−yl)ベンゾニトリルの調製
乾燥した反応用フラスコ中に、2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸(421mg,1.0ミリモル)、上記工程で得られた、粗(S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン塩酸塩(520mg),DIEA(1.0mL,5.74ミリモル),DMF(10mL),CH2Cl2(30mL),およびHATU(418mg,1.1ミリモル)を加え、溶液を室温下で24hr撹拌し、溶液を減圧下で濃縮して、残滓を水に注入し、ろ過して黄色固体400mgを生成し、それをメタノールと水で数回洗浄し、精製品181mgを収率35.0%で生成した。
分子式:C29H33ClN6O;質量分析(M+H):517.3
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.42(1H,d),7.70(1H,d),7.67−7.61(1H,m),7.42(1H,s),7.21(1H,d),4.99(1H,dd),3.86−3.62(5H,m),3.15−2.97(3H,m),2.31−1.92(4H,m),2.18(3H,s),2.12(3H,s),1.79−1.66(2H,m),1.56−1.12(7H,m)
2−クロロ−4−(3−シクロペンチル−7−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−2−イル)ベンゾニトリル(化合物17)の調製
(1)(R)−ブチル3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製
乾燥した100mL−1口丸底フラスコに、無水メタノールを40mL入れ、(R)−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(1.86g,1.0ミリモル)、パラホルムアルデヒド3g、無水硫酸マグネシウム2.5g、酢酸1.2g、並びにシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.5g,39.8ミリモル)を加えた。混合物を室温下で24hr撹拌し、反応系を水中に冷却のため注ぎ入れ、溶液は減圧下で濃縮して、残滓は酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて乾燥、減圧下で濃縮して、粗黄色粘性品を3.8g生成した。
(2)(R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン塩酸塩の調製
乾燥した反応用フラスコ中に、上記工程で得られた粗(R)−ブチル3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.0g)を塩化メチレン30mLに加え、HClガスを3hr通した。溶液は、減圧下で濃縮して、粗黄色粘性品を1.5g得た。
(3)2−クロロ−4−(3−シクロペンチル−7−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−2−イル)ベンゾニトリルの調製
乾燥した反応用フラスコ中に、2−(3−クロロ−4−シアノ水素化ホウ素ナトリウム)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸(421mg,1.0ミリモル),上記工程で得られた粗(R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン塩酸塩(1.0g)DIEA(1.5mL,8.61ミリモル),DMF(10mL),CH2Cl2(30mL),及びHATU(418mg,1.1ミリモル)を加え、溶液は室温下で24hr撹拌し、その溶液を減圧下で濃縮して、残滓を水に注ぎ入れ、ろ過して黄色固体500mgを生成し、それを水とメタノールで洗浄して精製品350mgを収率67.7%で生成した。
分子式:C29H33ClN6O;質量分析(M+H):517.3
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.42(1H,d),7.70(1H,d),7.68−7.61(1H,m),7.43(1H,s),7.21(1H,d),5.00(1H,m),3.91−3.60(4H,m),3.56−3.42(2H,m),3.18−2.98(2H,m),2.30−1.88(10H,m),1.83−1.64(2H,m),1.62−1.10(7H,m)
2−クロロ−4−(3−シクロペンチル−7−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−カルボニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2h−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−2−イル)ベンゾニトリル(化合物18)の調製
乾燥した反応用フラスコ中に、2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸(0.421g,1.0ミリモル),チオモルホリン−1,1−ジオキサイド塩酸塩(0.223g,1.3ミリモル),DIEA(0.26mL,1.49ミリモル),及びHATU(0.418g,1.1ミリモル)をDMF4mL及びジクロルメタン8mLの混合溶媒に添加し、混合物を室温下で1.5hr撹拌し、減圧下で濃縮して、残滓に水を注ぎ、ろ過して粗黄色固体を生成し、メタノールで洗浄して精製品0.410gを収率76.2%で得た。
分子式:C27H28ClN5O3S;質量分析(M+H):538.2
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.46(1H,d),7.71(1H,d),7.64(1H,d),7.44(1H,s),7.21(1H,d),5.00(1H,dd),4.02−3.98(2H,m),3.92−3.78(2H,m),3.74−3.62(1H,m),3.31−3.22(3H,m),3.14−2.98(2H,m),2.34−2.25(1H,m),2.16−1.89(2H,m),1.77−1.65(1H,m),1.58−1.14(8H,m)。
2−クロロ−4−(3−シクロペンチル−7−(4−メチルピペリジン−1−カルボニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−2−イル)ベンゾニトリル(化合物19)の調製
乾燥した反応用フラスコ中に、2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸(0.421g,1.0ミリモル),1−メチルピペラジン(144mg,1.437ミリモル),DIEA(0.2mL,1.15ミリモル),およびHATU(0.418g,1.1ミリモル)をDMF4mL及びジクロルメタン8mLの混合溶媒に添加し、混合物を室温下で1.5hr撹拌し、減圧下で濃縮して、残滓に水を注ぎ、ろ過して粗黄色固体を生成し、メタノールで洗浄して精製品0.253gを収率50.3%で得た。
分子式:C28H31ClN6O;質量分析(M+H):503.3
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.45(1H,d),7.71(1H,d),7.55(1H,d),7.44(1H,s),7.21(1H,d),5.01(1H,dd),4.14−4.06(1H,m),3.72−3.65(2H,m),3.20−2.96(7H,m),2.69(3H,s),2.35−2.23(1H,m),2.16−1.90(2H,m),1.80−1.66(1H,m),1.58−1.12(8H,m)。
2−クロロ−4−(3−シクロペンチル−7−(4−N,N−ジメチルアミノピペリジン−1−カルボニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−2−イル)ベンゾニトリル(化合物20)の調製
乾燥した反応用フラスコ中に、2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸(0.421g,1.0ミリモル),4−ジメチルアミノピペリジン(0.167g,1.3ミリモル),DIEA(0.2mL,1.15ミリモル),並びにHATU(0.418g,1.1ミリモル)をDMF4mL及びジクロルメタン8mLの混合溶媒に添加し、混合物を室温下で2hr撹拌し、減圧下で濃縮して、残滓に水を注ぎ、ろ過して、得られた固体を水とメタノールで洗浄して精製品0.317gを収率59.7%で得た。
分子式:C30H35ClN6O;質量分析(M+H):531.3
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.43(1H,d),7.71(1H,d),7.49(1H,d),7.43(1H,s),7.21(1H,d),5.14−4.85(1H,m),4.67−4.40(1H,m),3.90−3.78(1H,m),3.75−3.60(1H,m),3.15−2.97(4H,m),2.87−2.76(1H,m),2.58(6H,s),2.35−2.21(1H,m),2.19−1.65(6H,m),1.61−1.15(8H,m)。
N−(1−(2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボニル)ピペリジン−4−イル)メタンスルホンアミド(化合物21)の調製
(1)ブチル4−(メチルスルホンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
乾燥した反応用フラスコ中に、ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(2.0g,10.0ミリモル),塩化メタンスルホニル(0.77mL,10ミリモル),およびDIEA(2.6mL,15ミリモル)をジクロルメタン40mLに加え、混合物を氷浴中で2hr撹拌した。LC−MSは、生成物ができ、反応剤は消滅していた。消滅溶液を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、シリカゲル・カラムクロマトグラフィで精製し(酢酸エチル:石油エーテル=1:2)、白色固体2.67gを収率96.0%で得た。
(2)N−ピペリジン−4−イル−メタンスルホンアミド塩酸塩の調製
乾燥した反応用フラスコ中中に、ブチル4−(メチルスルホンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.53g,9.1ミリモル)をジクロルメタン20mLとメタノール5mLの混合溶媒に溶解した。乾燥したHClガスを室温下で2hr通し、白色固体が生成された。混合物をろ過し、ジクロルメタン及び無水エチルエーテルで洗浄し、乾燥して白色粉状固体を1.88g、収率96.3%で得た。
(3)N−(1−(2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボニル)ピペリジン−4−イル)メタンスルホンアミドの調製
乾燥した反応用フラスコ中中に、2−クロロ−4−(3−クロロ−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾニトリル(420mg,1ミリモル),N−ピペリジン−4−iイル−メタンスルホンアミド塩酸塩(280mg,1.30ミリモル),DIEA(0.52mL,3ミリモル),及びHATU(418mg,1.1ミリモル)を塩化メチレン10mL及びDMF5mLの混合溶媒に添加し、室温下で3hr撹拌した。LC−MSで原料の消滅を確認した。溶液を減圧下で蒸発させ、水を残滓に加え、混合物は酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色粉末状固体を生成し、水及び無水エチルエーテルで洗浄し、黄色粉末状固体532mgを収率91.74%で得た。
分子式:C29H33ClN6O3S;質量分析(M+H):581.3
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.41(1H,d),7.70(1H,d),7.54−7.38(2H,m),7.20(2H,d),4.99(1H,dd),4.42−4.21(1H,m),3.74−3.58(2H,m),3.52−3.41(1H,m),3.20−2.97(4H,m),2.94(3H,s),2.33−2.20(1H,m),2.14−1.90(3H,m),1.86−1.67(2H,m),1.56−1.15(9H,m)。
2−クロロ−4−(3−シクロペンチル−7−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−カルボニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−2−イル)ベンゾニトリル(化合物22)の調製
乾燥した反応用フラスコ中に、2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸(0.421g,1.0ミリモル),1−メチルスルホニルピペラジン(0.214g,1.303ミリモル),DIEA(0.2mL,1.15ミリモル),及びHATU(0.418g,1.1ミリモル)をDMF4mL及びジクロルメタン8mLの混合溶媒に添加し、混合物を室温下で2hr撹拌し、減圧下で濃縮して、残滓に水を注ぎ、混合物をろ過し、粗黄緑色の固体を生成し、メタノールで洗浄して精製品0.325gを57.3%の収率で生成した。
分子式:C28H31ClN6O3S;質量分析(M+H):567.3
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.44(1H,d),7.70(1H,d),7.54(1H,d),7.43(1H,d),7.21(1H,d),5.00(1H,2.24(1H,m),2.15−1.90(2H,m),1.78−1.65(1H,m),1.60−1.13(8H,m)
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−N−メチル−N−((R)−1−メチルピロリジン−3−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボキシアミド(化合物23)の調製
(1)(R)−tert−ブチル1−メチルピロリジン−3−イル−カルバメートの調製
乾燥した反応用フラスコ中に、(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イル−カルバメート(5.774g,31.0ミリモル)及びホルムアルデヒド溶液(37%,6.82mL)を窒素雰囲気下でメタノール124mLに溶解し、混合物を室温下で1hr撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(3.518g,93.0ミリモル)を氷浴下で少しずつ添加し、混合物を室温下で3hr撹拌し、水を注ぎ、溶液を減圧下で濃縮して、酢酸エチル及び飽和重炭酸ソーダ水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出して、有機相を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、ろ過してシリカゲル・カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)によって精製し、白色固体3.685gを収率59.4%にて生成した。
(2)(R)−N,1−ジメチルピロリジン−3−アミンの調製
乾燥した反応用フラスコ中中、窒素雰囲気下で(R)−tert−ブチル1−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(1.563g,7.80ミリモル)をTHF80mLに溶解し、混合物に水素化リチウムアルミニウム(1.186g,31.2ミリモル)を−6℃で添加し、混合物を室温下で0.5hr撹拌し、68℃に2hrで加温した。少量の水を反応溶液に添加し、その後ろ過してろ滓を回転式蒸発器で処理し、淡黄色オイル状液体を0.461gを46.7%の収率で、生成した。
(3)2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−N−メチル−N−((R)−1−メチルピロリジン−3−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボキシアミドの調製
乾燥した反応用フラスコ中、2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸(0.421g,1.0ミリモル),(R)−N,1−ジメチルピロリジン−3−アミン(0.308g,2.697ミリモル),DIEA(0.4mL,2.30ミリモル),およびHATU(0.836g,2.2ミリモル)をDMF3mL及びジクロルメタン6mLの混合溶媒に加え、混合物を室温下で18hr撹拌し、減圧下で濃縮して、残滓に水を添加し、混合物を水で洗浄し、分取クロマトグラフィで精製し、淡黄色固体80mgとして収率15.5%で、精製品を生成した。
分子式:C29H33ClN6O;質量分析(M+H):517.5
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.45(1H,d),7.72(1H,d),7.59−7.48(1H,m),7.44(1H,s),7.22(1H,d),5.07−4.96(1H,m),3.80−3.58(3H,m),3.20−2.75(9H,m),2.32−1.85(6H,m),1.80−1.66(1H,m),1.62−1.14(8H,m)
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−N−((R)−1−メチルピロリジン−3−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボキシアミド(化合物24)の調製
(1)(R)−tert−ブチル1−メチルピロリジン−3−イルカルバメートの調製
本工程は、実施23−(1)と同様に行った。
(2)(R)−1−メチルピロリジン−3−アミン塩酸塩の調製
乾燥した反応用フラスコ中、(R)−tert−ブチル1−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(2.003g,10.0ミリモル)を塩化メチレン50mLに溶解し、HClガスをそこに通した。反応溶液を室温で1hr撹拌し、減圧下で濃縮して、粗白色固体を1.931g生成した。
(3)2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−N−((R)−1−メチルピロリジン−3−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボキシアミドの調製
乾燥した反応用フラスコ中、2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸(0.421g,1.0ミリモル)、粗(R)−1−メチルピロリジン−3−アミン塩酸塩(0.252g)、DIEA(0.26mL,1.5ミリモル)、及びHATU(0.418g,1.1ミリモル)をDMF4mL及びジクロルメタン8mLの混合溶媒に加えた。混合物を室温下で2hr撹拌し、減圧下で濃縮した。残滓に水を添加し、混合物をろ過し、粗黄色固体を得、それをメタノールで洗浄して精製品0.28gを収率55.7%で生成した。
分子式:C28H31ClN6O;質量分析(M+H):503.3
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ9.02(1H,s),8.51(1H,d),7.96(1H,d),7.72(1H,d),7.44(1H,s),7.30−7.18(1H,d),5.02(1H,dd),4.78−4.61(1H,m),3.75−3.65(2H,m),3.26−3.05(5H,m),2.88(3H,s),2.37−2.26(1H,m),2.18−1.89(4H,m),1.78−1.67(1H,m),1.56−1.12(7H,m)。
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−N−((S)−1−メチルピロリジン−3−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボキシアミド(化合物25)の調製
(1)(S)−tert−ブチル1−メチルピロリジン−3−イルカルバメートの調製
乾燥した反応用フラスコ中、(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(5.774g,31.0ミリモル)およびホルムアルデヒド溶液(6.82mL,37%)を窒素雰囲気下でメタノール124mLに溶解した。溶液は室温下で1hr撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(3.518g,93.1ミリモル)を氷浴中で少しずつ加え、室温で3hr撹拌した。反応溶液に水を添加し、回転蒸発器に付した後で、酢酸エチル及び飽和重炭酸ソーダ水溶液を添加した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、ろ過、シリカゲル・カラムクロマトグラフィで精製し(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)、淡黄色固体4.037gを収率65%で生成した。
(2)(S)−1−メチルピロリジン−3−アミン塩酸塩の調製
乾燥した反応用フラスコ中、(S)−tert−ブチル1−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(2.003g,10.0ミリモル)を塩化メチレン50mLに溶解し、HClガスをそこに通した。反応溶液を室温下で1hr撹拌し、減圧下で濃縮して粗白色固体1.801gを生成した。
(3)2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−N−((S)−1−メチルピロリジン−3−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボキシアミドの調製
乾燥した反応用フラスコ中、2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸(0.421g,1.0ミリモル)、粗(S)−1−メチルピロリジン−3−アミン塩酸塩(0.235g)、DIEA(0.26mL,1.5ミリモル)、及びHATU(0.418g,1.1ミリモル)をDMF4mL及びジクロルメタン8mLの混合溶媒に添加し、混合物を室温下で2hr撹拌し、減圧下で濃縮した。残滓に水を加え、混合物をろ過し、粗黄色固体を生成し、メタノールで洗浄して精製品0.13gを収率25.8%で生成した。
分子式:C28H31ClN6O;質量分析(M+H):503.3
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ9.02(1H,s),8.51(1H,d),7.96(1H,d),7.72(1H,d),7.45(1H,s),7.30−7.14(1H,m),5.02(1H,dd),4.77−4.61(1H,m),3.74−3.65(2H,m),3.27−3.03(5H,m),2.88(3H,s),2.34−2.27(1H,m),2.15−1.90(4H,m),1.77−1.68(1H,m),1.57−1.13(7H,m)。
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−N−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボキシアミド(化合物26)の調製
乾燥した反応用フラスコ中、2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−f]キノリン−7−カルボン酸(0.421g,1.0ミリモル)、(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩(0.161g,1.3ミリモル)、DIEA(0.26mL,1.5ミリモル)及びHATU(0.418g,1.1ミリモル)をDMF4mLおよびジクロルメタン8mLの混合溶媒中に添加し、混合物を室温下で2hr撹拌し、減圧下で濃縮した。残滓に水を加え、ろ過し、粗黄色固体を生成し、それをメタノールで洗浄して精製品0.363gを収率74.1%で生成した。
分子式:C27H28ClN5O2;質量分析(M+H):490.2
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.63(1H,d),8.49(1H,d),7.94(1H,d),7.71(1H,d),7.44(1H,d),7.22(1H,dd),5.02(1H,dd),4.62−4.41(1H,m),3.94−3.79(2H,m),3.78−3.57(3H,m),3.26−3.16(1H,m),3.14−2.99(1H,m),2.37−1.87(5H,m),1.79−1.65(1H,m),1.58−1.16(7H,m)。
Claims (16)
- 式(I)によって表される化合物で、医薬的に許容されるそれらの塩または異性体:
XはO,NR5aまたはCR13R14であり、R5aは、水素、C1−6アルキル基、C3−6アルケニル基またはC3−6アルキニル基;Y1,Y2およびY3はそれぞれ独立してNまたはCR5、少なくともY1,Y2およびY3の1つはN;R1はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、ニトロ、スルホン基、カルバモイル、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、C5−8シクロアルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルオキシであり、nは0〜4であり、R1は同一または異なり、
前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、C5−8シクロアルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、およびC1−6アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3,4,5または6置換基で任意に置換されてもよく;
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、ニトロ、スルホン基、カルバモイル、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、C5−8シクロアルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルオキシであり、
前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、C5−8シクロアルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、およびC1−6アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3,4,5または6置換基で任意に置換されてもよく;
R2aは、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C5−8シクロアルケニル、フェニル、またはO,SおよびNの少なくとも1つを含む3−8員複素環基、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C5−8シクロアルケニル、フェニル、またはO,SおよびNの少なくとも1つを含む3−8員複素環基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキルからなる群から独立して選ばれる1,2,3,4,5および6置換基で任意に置換され得る;
R2b,R3a及びR3bは、それぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、C5−8シクロアルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、またはC3−8シクロアルコキシであり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、C5−8シクロアルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、およびC3−8シクロアルコキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3,4,5および6置換基で任意に置換されてもよく;
R4は水素または(CR13R14)pR6、R6はOR7,C(O)R7,C(O)OR7,OC(O)R7,C(O)NR8R9,NR8C(O)R7,NR8R9,S(O)qR7,S(O)qOR7,NHC(O)OR7,NHC(O)NR8R9,S(O)qNR8R9,NR8S(O)qR7またはC(O)NHS(O)qR7であり;
R7,R8およびR9は、それぞれ独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルまたは3−8員複素環基で、窒素原子と一緒に結合したR8とR9は3−8員複素環基またはオキソ3−8複素環基を形成し、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルまたは3−8員複素環基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ピロリジニル、OR10,C(O)R10,C(O)OR10,OC(O)R10,C(O)NR11R12,NR11R12,NR11C(O)R10,S(O)qR10,S(O)qNR11R12およびNR11S(O)qR10からなる群から独立して選ばれる1,2,3,4,5および6置換基で任意に置換されてもよく;
R10,R11およびR12は、それぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルまたはフェニルで、R11およびR12は、それらと結合する窒素原子と一緒に3−8員複素環基を形成し、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよび3−8員複素環基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシからなる群から独立して選ばれる1,2,3,4,5または6置換基で任意に置換されてもよく;
R13,R14はそれぞれ独立して水素またはC1−6アルキルであり;
CyはC3−8シクロアルキル、5−7員複素環基またはアリール基であり;
Pは0−6の整数;並びに
qは0−2の整数である。 - 請求項1に記載の化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体であり、
XはO,NR5aまたはCR13R14、ここで、R5aは水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニルまたはC3−6アルキニルであり;
Y1,Y2およびY3はそれぞれ独立してNまたはCR5、Y1,Y2およびY3の少なくとも1つはN;
R1は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、ニトロ、スルホン基、カルバモイル、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、C5−8シクロアルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルオキシであり、nは0〜4であり、R1は同一または異なり、
前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、C5−8シクロアルケニルC2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、およびC1−6アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3,4,5または6置換基で任意に置換されてもよく;
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、ニトロ、スルホン基、カルバモイル、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、C5−8シクロアルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルオキシであり、
前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、C5−8シクロアルケニルC2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、およびC1−6アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3,4,5または6置換基で任意に置換されてもよく;
R2aは、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C5−8シクロアルケニル、フェニル、またはO,SおよびNの少なくとも1つを含む3−8員複素環基で、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C5−8シクロアルケニル、フェニル、またはO,SおよびNの少なくとも1つを含む3−8員複素環基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキルからなる群から独立して選ばれる1,2,3,4,5および6置換基で任意に置換され得;
R2b,R3a及びR3bは、それぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、C5−8シクロアルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシであり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−6アルケニル、C5−8シクロアルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3,4,5および6置換基で任意に置換されてもよく;
R4は水素または(CR13R14)pR6、R6はOR7,C(O)R7,C(O)OR7,OC(O)R7,C(O)NR8R9,NR8C(O)R7,NR8R9,S(O)qR7,S(O)qOR7,NHC(O)OR7,NHC(O)NR8R9,S(O)qNR8R9,NR8S(O)qR7またはC(O)NHS(O)qR7であり;
R7,R8およびR9は、それぞれ独立してC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルまたは3−8員複素環基で、窒素原子と一緒に結合したR8とR9は3−8員複素環基またはオキソ3−8複素環基であり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルまたは3−8員複素環基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ピロリジニル、OR10,C(O)R10,C(O)OR10,OC(O)R10,C(O)NR11R12,NR11R12,NR11C(O)R10,S(O)qR10,S(O)qNR11R12およびNR11S(O)qR10からなる群から独立して選ばれる1,2,3,4,5および6置換基で任意に置換されてもよく;
R10,R11およびR12は、それぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルまたはフェニルで、R11およびR12は、それらと結合する窒素原子と一緒に3−8員複素環基を形成し、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニルおよび3−8員複素環基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシからなる群から独立して選ばれる1,2,3,4,5または6置換基で任意に置換されてもよく;
R13,R14はそれぞれ独立して水素またはC1−6アルキル;
CyはC3−8シクロアルキル、5−7員複素環基またはアリール基;
Pは0−6の整数;並びに
qは0−2の整数である。 - 請求項1に記載の化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体であり、XはOまたはCH2であり;
Y1,Y2およびY3は、NまたはCR5であり、Y1,Y2およびY3の少なくとも1つはNであり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、またはC1−6アルコキシで、
前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、およびC1−6アルコキシはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3,または4置換基で任意に置換されてもよく;
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、スルホン基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルオキシであり、nは0〜4の整数であり、R1は同一または異なり、
前記C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニル、およびC1−6アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3または4置換基で任意に置換されてもよく;
R2aは、水素、C3−8シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、フェニル、またはO,SおよびNの少なくとも1つを含む5−6員複素環基、前記C3−8シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、フェニル、またはO,SおよびNの少なくとも1つを含む5−6員複素環基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキルからなる群から独立して選ばれる1,2,3,4,5および6置換基で任意に置換されてもよく;
R2b,R3a及びR3bは、それぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、またはC1−6アルコキシであり、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシはハロゲン、シアノおよびカルボキシルからなる群から独立して選ばれる1,2,3および4置換基で任意に置換されてもよく;
R4は水素または(CH2)pR6、R6はC(O)OR7,OC(O)R7,C(O)NR8R9,NR8C(O)R7,S(O)qR7,S(O)qOR7,NHC(O)OR7,S(O)qNR8R9,NR8S(O)qR7またはC(O)NHS(O)qR7であり;
R7,R8およびR9は、それぞれ独立して水素、4−7員複素環基、C1−4アルキルまたはC4−7シクロアルキルで、R8とR9はそれらと結合する窒素原子と一緒に4−7員複素環基またはオキソ4−7複素環基を形成し、前記C1−4アルキル、C4−7シクロアルキルまたは4−7員複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C(O)R10,C(O)OR10,OC(O)R10,C(O)NR11R12,NR11R12,NR11C(O)R10,S(O)qR10,S(O)qNR11R12およびNR11S(O)qR10からなる群から独立して選ばれる1,2,3,および4置換基で任意に置換されてもよく;
R10,R11およびR12は、それぞれ独立して水素、またはC1−6アルキルで、前記C1−6アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルからなる群から独立して選ばれる1,2,3または4置換基で任意に置換されるか置換されなくてもよく;
Cyはフェニル、またはピリジニル基;
Pは0−4の整数;並びに
qは0−2の整数である。 - 請求項1の化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体であって、
XはCH2;
Y1,Y2およびY3は、NまたはCR5であり、Y1,Y2およびY3の少なくとも1つはNであり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、C1−6アルキル、またはC3−8シクロアルキルで、
前記C1−6アルキルおよびC3−8シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3,または4置換基で任意に置換されてもよく;
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、スルホン基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルオキシであり、nは0〜3の整数であり、R1は同一または異なり、
前記C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3または4置換基で任意に置換されてもよく;
R2aは、水素、C3−7シクロアルキル、フェニル、またはO,SおよびNの少なくとも1つを含む5−6員複素環基、前記C3−7シクロアルキル、フェニル、またはO,SおよびNの少なくとも1つを含む5−6員複素環基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキルからなる群から独立して選ばれる1,2,3,4,5および6置換基で任意に置換されてもよく;
R2b,R3a及びR3bは、それぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、またはC3−7シクロアルキルであり、前記C1−6アルキル、およびC3−7シクロアルキルはハロゲン、シアノおよびカルボキシルからなる群から独立して選ばれる1,2,3および4置換基で任意に置換されてもよく;
R4は水素または(CH2)pR6、R6はC(O)OR7,C(O)NR8R9,NR8C(O)R7,S(O)qR7,S(O)qOR7,S(O)qNR8R9またはNR8S(O)qR7であり;
R7,R8およびR9は、それぞれ独立して水素、5−6員複素環基、C1−4アルキルまたはC5−6シクロアルキルで、R8とR9は、それらと結合する窒素原子と一緒に5−6員複素環基またはオキソ5−6複素環基を形成し、前記C1−4アルキル、C5−6シクロアルキルまたは5−6員複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C(O)R10,C(O)OR10,OC(O)R10,C(O)NR11R12,NR11R12,NR11C(O)R10,S(O)qR10,S(O)qNR11R12およびNR11S(O)qR10からなる群から独立して選ばれる1,2,3,および4置換基で任意に置換されてもよく;
R10,R11およびR12は、それぞれ独立して水素、またはC1−4アルキルで、前記C1−4アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルからなる群から独立して選ばれる1,2,3または4置換基で任意に置換されるか置換されなくてもよく;
Cyはフェニルまたはピリジニル基;
Pは0−4の整数;並びに
qは0−2の整数である。 - 請求項1に記載の化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体であり、
Xは、CH2;
Y1はN;
Y2およびY3はそれぞれ独立してCR5であり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキルまたはC4−7シクロアルキルで、前記C1−4アルキルまたはC4−7シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノからなる群から独立して選ばれる1,2または3置換基で任意に置換されてもよく;
R1は、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、スルホン基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルキニル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルカルバモイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、またはC1−4アルキルカルボニルオキシであり、nは1または2であり、R1は同一または異なり、
前記C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルキニル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−4アルキルカルバモイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、またはC1−4アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3または4置換基で任意に置換されてもよく;
R2aは、水素、C4−6シクロアルキル、またはフェニルであって、前記C4−6シクロアルキルおよびフェニルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、C1−4アルキルおよびハロC1−4アルキルからなる群から独立して選ばれる1,2,および3置換基で任意に置換されてもよく;
R2b,R3a及びR3bは、それぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキル、またはC4−6シクロアルキルであり、前記C1−4アルキル、およびC4−6シクロアルキルはハロゲン、シアノおよびカルボキシルからなる群から独立して選ばれる1,2,3および4置換基で任意に置換されてもよく;
R4は水素または(CH2)pR6、R6はC(O)OR7,C(O)NR8R9,NR8C(O)R7であり;
R7,R8およびR9は、それぞれ独立して水素、C5−6シクロアルキル、5−6員複素環基、またはC1−4アルキルで、R8とR9は、それらと結合する窒素原子と一緒に5−6員複素環基またはオキソ5−6複素環基を形成し、前記C1−4アルキル、C5−6シクロアルキルまたは5−6員複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C(O)OR10,OC(O)R10,C(O)NR11R12,NR11R12,NR11C(O)R10,S(O)qR10,S(O)qNR11R12およびNR11S(O)qR10からなる群から独立して選ばれる1,2,3,および4置換基で任意に置換されてもよく;
R10,R11およびR12は、それぞれ独立して水素、またはC1−4アルキルで、前記C1−4アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルからなる群から独立して選ばれる1,2,3または4置換基で任意に置換されるか置換されなくてもよく;
Cyはフェニルまたはピリジニル基;
Pは0,1または2;並びに
qは0,1または2である。 - 請求項1に記載の化合物、また薬剤として許容されるそれらの塩または異性体であり、
Xは、CH2;
Y1はN;
Y2およびY3はそれぞれ独立してCR5であり;
R5は、水素、フロロ、クロロ、ヒドロキシ、カルボキシル、メチル、エチル、トリフロロメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチルまたはアミノメチル;
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、スルホン基、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルアミノ、またはジ(C1−3アルキル)アミノであり、nは2であり、R1は同一または異なり、
前記C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルアミノ、およびジ(C1−3アルキル)アミノはフロロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、およびカルボキシルからなる群から独立して選ばれる1,2または3置換基で任意に置換されてもよく;
R2aは、水素、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルであって、前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルは、フロロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、C1−3アルキルおよびハロC1−3アルキルからなる群から独立して選ばれる1,2,および3置換基で任意に置換されてもよく;
R2b,R3a及びR3bは、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、トリフロロメチル、またはカルボキシメチルであり;
R4は水素または(CH2)pR6、R6はC(O)OR7,C(O)NR8R9,NR8C(O)R7であり;
R7,R8およびR9は、それぞれ独立して水素、C5−6シクロアルキル、5−6員複素環基、またはC1−3アルキルで、R8とR9は、それらと結合する窒素原子と一緒に5−6員複素環基またはオキソ5−6複素環基を形成し、前記C1−3アルキル、C5−6シクロアルキルまたは5−6員複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C(O)OR10,C(O)NR11R12,NR11R12,NR11C(O)R10,S(O)qR10,S(O)qNR11R12およびNR11S(O)qR10からなる群から独立して選ばれる1,2,3,および4置換基で任意に置換されてもよく;
R10,R11およびR12は、それぞれ独立して水素、またはC1−4アルキルで、前記C1−4アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルからなる群から独立して選ばれる1,2,3または4置換基で任意に置換されるか置換されなくてもよく;
Cyはフェニル;
Pは0または1;並びに
qは0,1または2である。 - 請求項1に記載の化合物、また薬剤として許容されるそれらの塩または異性体であり、
Xは、CH2;
Y1はN;
Y2およびY3はCHであり;
R1は、ハロゲン、シアノまたはC1−3アルキルであり、nは2であり、R1は同一または異なり;
R2aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは4−フロロフェニルであり;
R2b,R3a及びR3bは、それぞれ独立して水素またはメチルであり;
R4はC(O)OR7,またはC(O)NR8R9であり;
R7,R8およびR9は、それぞれ独立して水素、5−6員複素環基、またはC1−3アルキルで、R8とR9は、それらと結合する窒素原子と一緒に5−6員複素環基またはオキソ5−6複素環基を形成し、前記C1−3アルキル、および5−6員複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C(O)OR10,C(O)NR11R12,NR11R12,NR11C(O)R10,S(O)qR10およびNR11S(O)qR10からなる群から独立して選ばれる1,2,3または4置換基で任意に置換されてもよく;
R10,R11およびR12は、それぞれ独立して水素、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよびカルボキシルからなる群から独立して選ばれる1,2,3または4置換基で置換されまたは置換されなくてもよいC1−4アルキルであって;
Cyはフェニル;並びに
qは0,1または2である。 - 請求項1に記載の化合物、また薬剤として許容されるそれらの塩または異性体であり、
Xは、CH2;
Y1はN;
Y2およびY3はCHであり;
R1は、ハロゲン、シアノまたはC1−3アルキルであり、nは2であり、R1は同一または異なり;
R2aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは4−フロロフェニルであり;
R2b,R3a及びR3bは、それぞれ独立して水素またはメチルであり;
R4はC(O)OR7,またはC(O)NR8R9であり;
R7,R8およびR9は、それぞれ独立して水素、5−6員複素環基、またはC1−3アルキルで、R8とR9は、それらと結合する窒素原子と一緒に5−6員複素環基またはオキソ5−6複素環基を形成し、前記C1−3アルキル、および5−6員複素環基は、C1−6アルキル、NR11R12,NR11S(O)qR10、またはS(O)qR10で任意に置換されてもよく;
ここで、5−6員複素環基またはオキソ5−6複素環基は、N,OおよびSからなる群から選ばれる1または2の複素原子を含み;
R10,R11およびR12は、それぞれ独立して水素、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよびカルボキシルからなる群から独立して選ばれる1,2,3または4置換基で置換されまたは置換されなくてもよいC1−4アルキルであって;
Cyはフェニル;並びに
qは2である。 - 下記式(VI)で表される化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体であり、
Xは、CH2;
Y1はN;
Y2およびY3はそれぞれ独立してCR5であり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキルまたはC4−7シクロアルキルで、前記C1−4アルキルまたはC4−7シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノからなる群から独立して選ばれる1,2または3置換基で任意に置換されてもよく;
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、スルホン基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルキニル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルカルバモイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、またはC1−4アルキルカルボニルオキシであり、nは1または2であり、R1は同一または異なり、
前記C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルキニル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−4アルキルカルバモイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、またはC1−4アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる1,2,3または4置換基で任意に置換されてもよく;
R2aは、水素、C4−6シクロアルキル、またはフェニルであって、前記C4−6シクロアルキルおよびフェニルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、C1−4アルキルおよびハロC1−4アルキルからなる群から独立して選ばれる1,2,および3置換基で任意に置換されてもよく;
R2b,R3a及びR3bは、それぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキル、またはC4−6シクロアルキルであり、前記C1−4アルキル、およびC4−6シクロアルキルはハロゲン、シアノおよびカルボキシルからなる群から独立して選ばれる1,2,3および4置換基で任意に置換されてもよく;
R4は水素または(CH2)pR6、R6はC(O)OR7,C(O)NR8R9,NR8C(O)R7であり;
R7,R8およびR9は、それぞれ独立して水素、C5−6シクロアルキル、5−6員複素環基、またはC1−4アルキルで、R8とR9は、それらと結合する窒素原子と一緒に5−6員複素環基またはオキソ5−6複素環基を形成し、前記C1−4アルキル、C5−6シクロアルキルまたは5−6員複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C(O)OR10,OC(O)R10,C(O)NR11R12,NR11R12,NR11C(O)R10,S(O)qR10,S(O)qNR11R12およびNR11S(O)qR10からなる群から独立して選ばれる1,2,3,および4置換基で任意に置換されてもよく;
R10,R11およびR12は、それぞれ独立して水素、またはC1−4アルキルで、前記C1−4アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシからなる群から独立して選ばれる1,2,3または4置換基で任意に置換されるか置換されなくてもよく;
Cyはフェニルまたはピリジニル基であり;
Pは0,1または2;並びに
qは0,1または2である。 - 下記式(VII)で表される化合物、またはそれらの塩、または異性体であって、
R2aは、シクロペンチルまたは4−フロロフェニルであり;
R4は、C(O)OHまたはC(O)NR8R9であり;
R8およびR9は、それぞれ独立して水素またはC1−3アルキルであり、R8およびR9は、窒素と一緒に結合して、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、フラン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンであり、前記C1−3アルキル、ピペリジン、ピロリジン、フラン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンは、ヒドロキシ、エチル、NR11R12またはS(O)qR10で任意に置換され;
R10,R11およびR12はそれぞれ独立して水素、メチルまたはエチルであり;並びに
qは2である。 - 下記式(VII)で表された化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体:
R2aは、シクロペンチルまたは4−フロロフェニルであり;
R4は、C(O)OHまたはC(O)NR8R9であり;
R8およびR9は、それぞれ独立して水素またはC1−3アルキルであり、R8およびR9は、それらと結合する窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、フラン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンを形成し、前記C1−3アルキル、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、フラン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンは、ヒドロキシ、エチル、NR11R12,NR11S(O)qR10またはS(O)qR10で任意に置換され得;
R10,R11およびR12はそれぞれ独立して水素、メチルまたはエチルであり;並びに
qは2である。 - 請求項1〜13の何れか一項に従う化合物、または薬剤として許容される塩または異性体、および1またはそれ以上の薬剤として許容されるキャリアを含む薬剤調製。
- 腎疾患および/または高血圧症を含む心血管疾患、心不全、心筋梗塞、狭心症、心臓肥大、心筋炎、心血管線維症、圧受容器機能不全、過剰な体液および不整脈または一次/二次性アルドステロン症を含む内分泌疾患、アジソン病、クッシング症候群並びにバーター症候群の治療および/または予防用薬剤としての、請求項1〜13の何れか一項に従う化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体の使用。
- 請求項1〜13の何れか一項に従う化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体、1またはそれ以上の治療活性物質を含む薬剤の組合せであって、前記治療活性物質は、アンジオテンシンII受容体拮抗剤またはその薬剤として許容される塩;HMG−CoAレダクターゼ(ヒドロキシメチルグルタリルCoA還元酵素)阻害剤またはその薬剤として許容される塩;カルシウム拮抗剤(CCB)、または薬剤として許容される塩;二重アンジオテンシン転換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)阻害剤またはその薬剤として許容される塩;抗糖尿病薬;抗肥満薬;アルドステロン受容体ブロック剤;エンドセリン受容体ブロック剤;CETP阻害剤;Na−K−ATPアーゼ・膜ポンプ阻害薬、β−アドレナリン受容体阻害剤又はα−アドレナリン受容体遮断薬;中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害薬および強心薬から選ばれる。
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