JP2010508257A - 鉱質コルチコイド受容体拮抗薬としてのピラゾリン化合物 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
WO06/076202(2006年7月20日公開)は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬としてのある種のイミダゾールカルボキサミドを報告している。
1H NMRへの言及において使用する「δ」という記号は、1H NMR化学シフトを指す。
本発明は、式Iの構造を有する、ある種の化合物(薬学的に許容できる化合物の塩および互変異性体を包含する)を対象とし、
Xは、−CH2−および−O−からなる群から選択され、
R1は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ヘテロシクリル置換基は、酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員環ヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、およびヘテロシクリル置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルからなる群から独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R2は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
R3AおよびR3Bは、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、
R4、R6、およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシからなる群から独立して選択され、
R5は、水素、−(CH2)mOR50、−(CH2)mC(O)R50、−(CH2)mC(O)OR50、−(CH2)mC(O)NR51R52、−(CH2)mNR51R52、−(CH2)mN(R51)C(O)R52、および−(CH2)mS(O)nR50からなる群から選択され、
mは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
nは、0、1、または2であり、
R50は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
R51およびR52は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR51およびR52は、それらが接続している窒素と一緒になって、5または6員環ヘテロシクリルを形成し、R50、R51およびR52アルキル置換基ならびにR51/R52ヘテロシクリル置換基は、ハロゲン、ピロリジニル、−OR53、−C(O)R53、−C(O)OR53、−C(O)NR54R55、−NR54R55、−N(R56)C(O)R53、−S(O)pR53、および−S(O)pNR54R55からなる群から選択される1個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、
pは、0、1、または2であり、
R53は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボキシアルキルからなる群から選択され、
R54およびR55は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボキシアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR54およびR55は、それらが接続している窒素と一緒になって、5または6員環ヘテロシクリルを形成し、
R56は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
R8は、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
R54およびR55は、水素、(C1〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、およびカルボキシ−(C1〜C6)−アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR54およびR55は、それらが接続している窒素と一緒になって、5または6員環ヘテロシクリルを形成し、R56は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる群から選択され、R8は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、R8フェニルおよびピリジニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、シアノ−(C1〜C6)−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、カルボキシ−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、ハロ−(C1〜C6)−アルコキシ、シアノ−(C1〜C6)−アルコキシ、アミノ、(C1〜C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1〜C6)−アルキルアミノ、および−(C1〜C6)−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、R1フェニル置換基は、ハロゲン、(C1〜C6)−アルキルおよびハロ−(C1〜C6)−アルキルからなる群から独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、R1フェニル置換基は、1個または複数のハロゲン置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、R1フェニル置換基は、クロロおよびフルオロからなる群から独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、R1フェニル置換基は、1個または複数のフルオロで置換されている。
Xは、−CH2−および−O−からなる群から選択され、
Zは、−C(R81)−および−N−からなる群から選択され、
R1は、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、R1シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニル置換基は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R2は、水素または(C1〜C4)−アルキルからなる群から選択され、
R5は、−(CH2)mOR50、−(CH2)mC(O)OR50、および−(CH2)mC(O)NR51R52からなる群から選択され、
mは、0、1、2、または3であり、
R50は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる群から選択され、
R51およびR52は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる群から独立して選択され、R50、R51およびR52(C1〜C6)−アルキル置換基は、ハロゲン、−OR53、−C(O)R53、−C(O)OR53、−C(O)NR54R55、−NR54R55、−N(R56)C(O)R53、−S(O)pR53、および−S(O)pNR54R55からなる群から選択される1個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、
pは、0、1、または2であり、
R53は、水素、(C1〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、およびカルボキシ−(C1〜C6)−アルキルからなる群から選択され、
R54およびR55は、水素、(C1〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、およびカルボキシ−(C1〜C6)−アルキルからなる群から独立して選択され、
R81、R82、R83、R84、およびR85は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、エチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、およびジメチルアミノからなる群から独立して選択される。
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;
3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロベンゾ[g]インダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾニトリル;
3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロベンゾ[g]インダゾール−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−(3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロベンゾ[g]インダゾール−2−イル)ベンゾニトリル;および
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミド
からなる群から選択される。
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;
2−(4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;
2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;
2−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;
2−(4−シアノ−3−メトキシフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;および
N−(−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−イル)アセトアミド
からなる群から選択される。
メチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレート;
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3a−メチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミド;および
2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−シクロペンチル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸
からなる群から選択される。
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロブチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンテニル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;および
2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−シクロペンテニル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸
からなる群から選択される。
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(5−メチル−2−フリル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(3−フリル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(5−メチル−2−フリル)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミド;および
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]−3−(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミド
からなる群から選択される。
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸;
2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−シクロペンチル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸;
2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−シクロペンテニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸;および
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンテニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸
からなる群から選択される。
本発明の化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどの立体異性体として存在することがある。例えば、化合物(式IおよびIIの化合物を包含する)は、一般的に、2個以上の不斉炭素原子を含み、1種または複数の立体異性体(例えば、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物)の形態で存在することがある。より具体的には、本発明の化合物は、3R,3aR立体異性体、3S,3aS立体異性体、3S,3aR立体異性体、3R,3aS立体異性体、またはこれらの立体異性体のうちの2種以上の混合物として存在することがある。
本発明は、式IおよびIIの化合物の互変異性形態を含む。構造異性体が、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性(tautomeric isomerism)(「互変異性(tautomerism)」が生じることがある。これは、例えば、イミノ、ケト、またはオキシム基を含有する式Iまたは式IIの化合物におけるプロトン互変異性、または芳香族部分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとることがある。したがって、単一の化合物が、2種以上のタイプの異性を示すことがある。固体および液体形態における互変異性体の様々な比率は、分子上の様々な置換基ならびに化合物を単離するために使用される特定の結晶化技法によって異なる。
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形態で使用することができる。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度における増強された薬学的安定性、または水もしくは油への望ましい溶解性などの塩の物理的特性のうちの1つまたは複数のために有利であることがある。一部の場合に、化合物の塩は、化合物を単離、精製、および/または分割するための補助として使用することもできる。
式IおよびIIの化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内にある。すなわち、それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有さないことがある式IまたはIIのいずれかの化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与された場合、例えば加水分解により、望ましい活性を有する式IまたはIIのいずれかの化合物に変換されることがある。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。
本発明は、対象に、治療有効量の上記に記載されているような1種または複数の式IおよびIIの化合物を投与することにより、そのような状態を有する、またはそのような状態を有する余地がある対象において状態を治療するための方法をさらに含む。一実施形態において、治療は、予防的治療である。別の実施形態において、治療は、姑息的治療である。別の実施形態において、治療は、回復的治療である。
本発明に従って治療することができる状態は、心臓血管状態、腎臓状態、肝臓状態、血管状態、炎症状態、疼痛、網膜症、神経障害(末梢神経障害など)、インスリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害などを包含するが、これらに限定されるものではない。
本発明に従って治療すべき適当な対象は、哺乳動物対象である。本発明による哺乳動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ、霊長類などを包含するが、これらに限定されるものではなく、子宮内の哺乳動物を包含する。一実施形態において、ヒトは、適当な対象である。ヒト対象は、どちらかの性別および発達のいかなる段階であってもよい。
本発明の化合物は、一般的に、治療有効量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体拮抗量で投与される。
本発明は、医薬品(単位用量錠剤または単位用量カプセルなど)として使用するための式IまたはIIの化合物の使用をさらに含む。
上記で言及されている状態を治療する場合、式IまたはIIの化合物は、化合物それ自体として投与することができる。あるいは、薬学的に許容できる塩は、親化合物と比べてより高いそれらの水溶解性のため、医学的応用例に適している。さらに、本発明の化合物は、式IもしくはIIの化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物の形態で投与することができる。担体は、固体、液体、または両方であってよく、単位投与量組成物、例えば、活性化合物0.05重量%〜95重量%を含有することができる錠剤として化合物と一緒に製剤化することができる。他の薬理学的に活性な物質も存在することがある。
本発明の化合物は、単独または他の薬学的に活性な化合物との組合せで、上記にこれまでに記載されているものなどの状態を治療するために使用することができる。本発明の1種または複数の化合物および他の1種または複数の薬学的に活性な化合物は、同時に(同じ剤形または別々の剤形で)または順次に投与することができる。したがって、一実施形態において、本発明は、治療有効量の1種または複数の式IまたはIIの化合物および1種または複数の追加の薬学的に活性な化合物を対象に投与することにより状態を治療するための方法を含む。別の実施形態において、本発明は、1種または複数の式IまたはIIの化合物、1種または複数の追加の薬学的に活性な化合物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を含む。
本発明は、上記に記載されている治療または予防の方法を行う際に使用するのに適しているキットをさらに含む。一実施形態において、キットは、本発明の方法を行うのに十分な量で、本発明の化合物のうちの1種または複数および投与のための容器を含む第1の剤形を含有する。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはIIの化合物を調製するのに有用な新規中間体に関する。
4−ヒドラジニル−2−メチルベンゾニトリル塩酸塩;
4−ヒドラジニル−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩;
4−ヒドラジニル−2−メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
5−ヒドラジニルピコリノニトリル二塩酸塩;
6−ヒドラジニル−2−メチルニコチノニトリル;
4−ヒドラジニル−2−(メトキシメチル)ベンゾニトリル塩酸塩;
2−((ジメチルアミノ)メチル)−4−ヒドラジニルベンゾニトリル二塩酸塩;および
2−(ベンジルオキシ)−4−ヒドラジニルベンゾニトリル
からなる群から選択される。
エチル7−(4−フルオロベンジリデン)−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート;
メチル6−(シクロペンチルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート;
メチル6−(シクロブチルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート;
メチル5−オキソ−6−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチレン)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート;
メチル5−オキソ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチレン)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート;
tert−ブチル4−((6−(メトキシカルボニル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−イリデン)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
メチル6−(5−メチル−2−フリルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート;
メチル6−(シクロペンタ−1−エン−1−イルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート;
メチル6−(2−フリルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート;
メチル6−(3−フリルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート;
メチル6−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチレン]−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート;
メチル6−(イソオキサゾール−5−イルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート;
エチル[3−(4−フルオロベンジリデン)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イル]アセテート;
メチル3−(4−フルオロベンジリデン)−4−オキソクロマン−7−カルボキシレート;
メチル3−(シクロペンチルメチレン)−4−オキソクロマン−7−カルボキシレート;
メチル3−(シクロペンチルメチレン)−4−オキソクロマン−7−カルボキシレート;
メチル3−(シクロプロピルメチレン)−4−オキソクロマン−7−カルボキシレート;
メチル3−(シクロペンテニルメチレン)−4−オキソクロマン−7−カルボキシレート;および
N−(6−(シクロペンチルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド
からなる群から選択される。
本発明の化合物は、以下に詳述されている一般的合成スキームおよび実験手順に例示されている方法を用いて調製することができる。これらの一般的合成スキームおよび実験手順は、例示の目的で提供されており、限定的であるとは意図されていない。本発明の化合物を調製するために使用される出発材料は、市販されているか、または当技術分野において知られているルーチンな方法(COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS、第I〜VI巻(Wiley−Interscience出版)または他の標準的な参考図書に開示されている方法など)を用いて調製することができる。
方法A1
ピロリジン(1.2当量)、またはピペリジンなどの別の環状二級アミン塩基を、室温にてメタノールなどのアルコール(ケトン1 1mmol当たり2mL)中のケトン1(1当量)とアルデヒドR1CHO(2当量)の混合物に加える。約1〜6時間後、混合物を約0℃まで冷却する。得られる沈殿を濾過し、例えば、メタノールなどの冷アルコールで洗浄すると、α,β−不飽和ケトン2が得られる。
濃塩酸およびエタノール中のケトン1(1.0当量)とアルデヒドR1CHO(1.2当量)の混合物を終夜還流する。あるいは、ジオキサン中の4N塩化水素を、濃塩酸の代わりに使用することができる。次いで、還流した混合物を水で希釈し、濾過し、乾燥すると、α,β−不飽和ケトン2が得られる。
テトラヒドロフラン(ケトン1 1mmol当たり約2.5mL)中のケトン1(1当量)の溶液を、氷浴で冷却されたテトラヒドロフラン中のリチウムヘキサメチルジシラジドの1M溶液(1.05当量)に窒素下で滴加する。添加が完了したら、得られる混合物を約30分にわたって攪拌する。テトラヒドロフラン(ケトン1 1mmol当たり約2.5mL)中のアルデヒドR1CHO(1.05当量)の溶液を混合物に加え、次いで、攪拌下で室温まで温める。約2時間後、混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)または逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸)により精製すると、α,β−不飽和ケトン2が得られる。
α,β−不飽和ケトン2(1mmol)、ヒドラジン(R8NHNH2)塩酸塩(1.2〜1.5mmol)、および無水エタノール(α,β−不飽和ケトン2 1mmol当たり約8mL)の混合物をアルゴンでスパージし、約4〜24時間にわたって約80℃にて攪拌する。混合物を室温まで冷却し、濾過する。得られる固体をエタノールで洗浄すると、ピラゾリン3が得られる。
2.5N水酸化ナトリウム(ピラゾリンエステル4 1mmol当たり2mL)を、テトラヒドロフラン(ピラゾリンエステル4 1mmol当たり6mL)およびメタノール(ピラゾリンエステル4 1mmol当たり2mL)中のピラゾリンエステル4(1当量)の溶液に加える。得られる混合物を、反応がHPLCにより決定されるように完了するまで(1〜24時間)、室温にて攪拌する。混合物を、その元の体積の約半分まで窒素流下で濃縮し、水性塩酸で酸性化して約4未満までpHを下げる。混合物を水で希釈し、濾過すると、ピラゾリン酸5が得られる。
R2置換基は、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)またはリチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS)などの強塩基、およびハロゲン化アルキルR2Xなどのアルキル化剤でピラゾリンエステル4を処理することにより導入することができる。次いで、アルキル化ピラゾリンエステルを方法Cに記載されているように加水分解すると、アルキル化ピラゾリン酸6が得られる。
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.2当量)を、無水テトラヒドロフラン(ピラゾリン酸5 200mg当たり5mL)中のピラゾリン酸5(1当量)、アルコールR50OH(1.2当量)、および4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(1.2当量)の混合物に窒素下で加える。混合物を終夜攪拌し、過剰の1N塩酸で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を蒸発させる。残渣をジクロロメタンに溶かし、酢酸エチル/ヘプタンでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。望ましい分画を合わせ、蒸発させると、ピラゾリンエステル7が得られる。R2位における置換が望ましい場合、ピラゾリン酸6をピラゾリン酸5の代わりに使用することができる。
2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.1mmol)と、続いて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5mmol)を、無水ジメチルホルムアミド5mL中のピラゾリン酸5(1mmol)の溶液に室温にて窒素下で加える。混合物を約5分にわたって攪拌し、アミンNHR51R52(1.5mmol)を加える。混合物をさらに1時間にわたって攪拌する。次いで、混合物を濾過し、逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸)により精製する。純粋な生成物を含有する分画を合わせ、凍結乾燥すると、ピラゾリンアミド8が得られる。R2位における置換が望ましい場合、ピラゾリン酸6をピラゾリン酸5の代わりに使用することができる。
本発明のピラゾリン化合物(前駆中間体を包含する)は、2個以上のキラル中心を有することがある。合成により、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物として化合物が得られる場合、望ましいエナンチオマーまたはジアステレオマー(または、望ましいエナンチオマー的に富化された混合物もしくはジアステレオマー的に富化された混合物)は、従来のキラル分割方法を用いて得ることができる。用いることができる従来の方法は、不斉樹脂上のクロマトグラフィー(HPLCなど)または超臨界流体クロマトグラフィーを包含する。有用な樹脂の例は、Chiralcel OJ−H、Chiralpak AD−H、Chiralpak IAおよびChiralpak AS−Hを包含するが、これらに限定されるものではない。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。立体異性体的に富化されたピラゾリンは、ピラゾリン4、5および6についての方法に類似した方法でスキーム2に描かれているようにさらに誘導体化することができる。
パラ−ハロゲン、置換アリール/ヘテロアリールニトリルの溶液を、エタノールなどのアルコール中の過剰のヒドラジン一水和物と共に還流する。反応が完了したら、混合物を水で希釈し、濾過する。次いで、アリール/ヘテロアリールヒドラジンは、ジエチルエーテル中の当量の無水塩化水素で処理することにより塩酸塩に変換することができる。得られるヒドラジン塩酸塩を濾過により単離する。
アリールまたはヘテロアリールアニリンは、ジアゾ化および続く還元により対応するアリールまたはヘテロアリールヒドラジンに変換することができる。したがって、濃塩酸または水性硫酸などの強酸性水溶液中のアニリンの氷冷混合物を、亜硝酸ナトリウム(通常、1〜1.1当量)で処理する。短時間、通常は15〜60分後、得られる混合物を、濃塩酸または水性硫酸などの強酸性水溶液中の過剰の塩化第一スズの氷冷懸濁液に加える。次いで、混合物を数時間にわたって室温まで温める。次いで、混合物を水性塩基で中和し、酢酸エチルなどの適当な有機溶媒で抽出し、アリール/ヘテロアリールヒドラジンを単離する。次いで、アリール/ヘテロアリールヒドラジンは、ジエチルエーテル中の当量の無水塩化水素で処理することにより塩酸塩に変換することができる。得られるヒドラジン塩酸塩を濾過により単離する。
アリールまたはヘテロアリールヒドラジンは、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、および塩基の存在下でハロゲン化アリール/ヘテロアリールをベンゾフェノンヒドラゾンとカップリングさせることにより得ることができる(MaugerおよびMignani(2005)Advanced Synthesis and Catalysis 347(6)、773〜782;Haddad他(2004)Tetrahedron Lett.45、5935〜7;HaddadおよびBaron(2002)43(12)、2171〜2173;Wagaw他(1999)121(44)10251〜10263(方法J)。続いて、カップリングさせた生成物を、酸性水溶液およびテトラヒドロフランなどの有機共溶媒中で還流することにより加水分解すると、アリール/ヘテロアリールヒドラジンが得られる(方法K)。
Tetrahedron Letters(1992)、33(38)、5499〜5502中でGerlachおよびWollmannにより記載されている方法と同様の方法で、ケトン11は、塩化メチレンおよびヘプタンなどの適当な有機溶媒中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンによるトリフレート化と、続く、ジメチルホルムアミドおよびメタノール中の一酸化炭素による次のパラジウム触媒によるカルボニル化によりフェノール性ケトン9から調製することができる。
ピラゾリン13aは、メタノールまたはエタノールなどの還流したアルコール、および1〜2当量のジオキサン中の4N塩化水素または他の適当な塩化水素源中でのR8NHNH2のα,β−不飽和ケトン12(スキーム1、方法A1に記載されているように調製)との縮合により得ることができる。4〜24時間後、反応混合物を冷却し、ピラゾリンエステル13aを濾過により単離する。
立体異性体的に富化されたピラゾリンエステル13bは、一般的に、ヘプタン、ヘキサン、またはジクロロメタンなどの炭化水素またはハロゲン化炭化水素を含み、イソプロパノール(約0体積%〜約50体積%、典型的には、約2体積%〜約20体積%)、およびアルキルアミン(例えば、0体積%〜5体積%、典型的には、ジエチルアミン約0.1体積%)をさらに含有する移動相による不斉樹脂上のHPLCなどのクロマトグラフィーを用いて得ることができる。立体異性体的に富化された化合物も、一般的に、アルコール(約30体積%〜約60体積%、典型的には、約50体積%)および二酸化炭素を含む移動相による不斉樹脂上の超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を用いて得ることができる。有用な樹脂の例は、Chiralcel OJ−H、Chiralpak AD−H、Chiralpak IAおよびChiralpak AS−Hを包含するが、これらに限定されるものではない。溶出液を濃縮すると、立体異性体的に富化された混合物13bが得られる。
テトラヒドロフランなどの適当な有機溶媒中のピラゾリンエステル13bの混合物を、不活性雰囲気下、通常は1〜3当量のナトリウムトリメチルシラノエートで処理する。反応は、室温〜50℃で行われる。
調製1
2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(20.0g、129mmol)、ヒドラジン一水和物(9.4mL、193mmol)、およびエタノール(80mL)の混合物を4時間にわたって還流した(方法Hおよびスキーム3a)。混合物を水(200mL)で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、灰色がかった白色の固体(16.8g)が得られた。固体をジエチルエーテル(400mL)に懸濁し、2N塩化水素/エーテル(50mL、100mmol)で処理した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、白色の固体として2−クロロ−4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(16.3g、79.9mmol、収率62%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.63(br.s.,3H)、9.17(br.s.,1H)、7.74(d,J=8.9Hz,1H)、7.13(d,J=2.1Hz,1H)、6.92(dd,J=8.6,2.1Hz,1H)。ES−MS m/z 168(M+H)。
4−フルオロ−2−メチルベンゾニトリル(20.4g、151mmol)、ヒドラジン一水和物(14.6mL、302mmol)、およびエタノール(80mL)の混合物を48時間にわたって還流した(方法Hおよびスキーム3a)。混合物を水(200mL)で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、灰色がかった白色の固体(16.1g)が得られた。固体をジエチルエーテル(400mL)に懸濁し、2N塩化水素/エーテル(55mL、110mmol)で処理した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、白色の固体として4−ヒドラジニル−2−メチルベンゾニトリル塩酸塩(15.6g、85.0mmol、収率56%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.42(br.s.,1H)、8.33(br.s.,3H)、7.51(d,J=8.6Hz,1H)、6.81(d,J=1.9Hz,1H)、6.74(dd,J=8.6,2.4Hz,1H)、2.35(s,3H)。ES−MS m/z 148(M+H)。
表題化合物は、80℃にて、2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリルの代わりに、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.89g、10mmol)から調製1における手順に従って調製すると、灰色がかった白色の固体(1.89g、8.0mmol、収率80%)が得られた。ES−MS m/z 202(M+H)。
表題化合物は、終夜還流し、2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリルの代わりに、4−フルオロ−2−メトキシベンゾニトリル(4.97g、32.9mmol)から調製1における手順に従って調製すると、4−ヒドラジニル−2−メトキシベンゾニトリル塩酸塩(3.54g、17.8mmol、収率54%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.82(s,3H)、6.44(dd,J=8.46,2.01Hz,1H)、6.64(d,J=2.15Hz,1H)、7.41(d,J=8.32Hz,1H)、7.99(s,2H)、8.40(s,1H)。ES−MS m/z 164(M+H)。
0℃にて、20%硫酸水溶液(20mL)中の5−アミノピコリノニトリル(1.0g、8.4mmol)の溶液に、温度を10℃未満に保ちながら、水(3mL)中の亜硝酸ナトリウム(590mg、9.2mmol)をゆっくりと加えた。この溶液を、30分にわたって氷浴上で攪拌し、次いで、温度を10℃未満に保ちながら、20%硫酸(20mL)中の塩化スズ(II)二水和物(5.7g、25.2mmol)の氷冷溶液でゆっくりと処理した。溶液を15分にわたって0℃にて攪拌し、30分かけて室温まで温めた。反応物を水酸化アンモニウムで中和し、得られたスズ塩を濾去した。濾液を酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた固体残渣を酢酸エチルおよびテトラヒドロフランに溶かし、ジオキサン中4N塩化水素(約3mL)で処理した。混合物を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、終夜高真空上で乾燥すると、出発材料対5−ヒドラジニルピコリノニトリル二塩酸塩の1対2混合物(875mg)が得られた。ES−MS m/z 135(M+H)。
エタノール6.2mL中の6−クロロ−2−メチルニコチノニトリル(6.2mmol)の懸濁液に、ヒドラジン一水和物(9.3mmol)を加えた。次いで、得られた混合物を終夜80℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、水2mLを加えた。再び80℃まで加熱して澄明な溶液とし、次いで、室温まで、最後には氷浴中で冷却した。固体を濾過により集め、冷50%エタノールで洗浄し、真空下で乾燥すると、望ましい固体生成物550mgが得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.41(s,3H)、4.41(s,2H)、6.60(br.s.,1H)、7.66(d,J=8.59Hz,1H)、8.47(s,1H);ES−MS m/z 149(M+H)。
四塩化炭素40mL中の2−メチル−4−フルオロベンゾニトリル(3.5g、25.9mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(4.6g、25.9mmol)および過酸化ベンゾイル(157mg、0.65mmol)で処理した。混合物を3時間にわたって加熱還流し、室温まで冷却し、終夜攪拌した。固体を濾去し、四塩化炭素で洗浄した。濾液を濃縮し、50gシリカゲルカラム上の順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(5〜50%酢酸エチル/ヘキサングラジエント)により精製した。2つのピークを分離した。第2の溶出ピークが望ましい生成物であると判断した。このピークの純粋な分画をプールし、真空中で濃縮すると、白色の固体として2−(ブロモメチル)−4−フルオロベンゾニトリル(1.35g、0.63mmol、収率25%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.79(s,2H)、7.44(dt,J=8.59,2.69Hz,1H)、7.68(dd,J=9.53,2.55Hz,1H)、8.01(dd,J=8.59,5.64Hz,1H)。
メタノール(5mL)中の2−(ブロモメチル)−4−フルオロベンゾニトリル(501mg、2.3mmol)の溶液を、ナトリウムメトキシド(メタノール中0.5M溶液5.6mL、2.81mmol)で処理し、室温にて1時間にわたって攪拌し、次いで、2時間にわたって55℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固し、20gシリカゲルカラム上の順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(5〜60%酢酸エチル/ヘキサングラジエント)により直接精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮すると、油として4−フルオロ−2−(メトキシメチル)ベンゾニトリル(110mg、0.66mmol、収率28%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.97(dd,J=8.46,5.50Hz,1H)、7.46(dd,J=9.53,2.55Hz,1H)、7.39(td,J=8.59,2.69Hz,1H)、4.58(s,2H)、3.37(s,3H)。
4−フルオロ−2−(メトキシメチル)ベンゾニトリル(110mg、0.67mmol)、ヒドラジン一水和物(133mg、0.13mL、2.6mmol)およびエタノール(5mL)の混合物を終夜加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、ジエチルエーテル中2.0N塩化水素で処理した。溶媒を除去し、固体を乾燥すると、灰色がかった白色の固体として4−ヒドラジニル−2−(メトキシメチル)ベンゾニトリル塩酸塩が得られた。
2−(ブロモメチル)−4−フルオロベンゾニトリル(423mg、1.9mmol)と2.0Mジメチルアミン(4mL)の混合物を30分にわたって室温にて攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、20gシリカゲルカラム上の順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(5〜45%酢酸エチル/ヘキサングラジエント)により精製し、真空中で濃縮すると、2−((ジメチルアミノ)メチル)−4−フルオロベンゾニトリル(241mg、1.35mmol、68%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 7.92(dd,J=8.59,5.37Hz,1H)、7.42(dd,J=9.94,2.69Hz,1H),7.35(td,J=8.46,2.69Hz,1H)、3.56(s,2H)、2.19(s,6H)。
2−((ジメチルアミノ)メチル)−4−フルオロベンゾニトリル(241mg、1.35mmol)、ヒドラジン一水和物(101mg、0.10mL、2.0mmol)およびエタノール(5mL)の混合物を90℃にて終夜加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテルに溶かし、ジエチルエーテル中2.0M塩化水素で処理した。得られた固体を濾過し、乾燥すると、2−((ジメチルアミノ)メチル)−4−ヒドラジニルベンゾニトリル二塩酸塩(430mg、1.63mmol、収率>100%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.26(s,1H)、7.80(d,J=8.59Hz,1H)、7.36(d,J=2.15Hz,1H)、7.08(dd,J=8.59,2.15Hz,1H)、4.35(s,2H)、2.78(s,6H)。ES−MS m/z 191(M+H)。
ベンジルアルコール(3.25g、30mmol)を、室温にて、トルエン(50mL)中の水素化ナトリウム(1.15g、28.7mmol)の攪拌した懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を30分にわたって攪拌し、次いで、2,4−ジフルオロベンゾニトリルを一度に加え、攪拌を終夜続けた。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を熱酢酸エチルに溶かし、ヘキサンでトリチュレートすると、白色の固体として2−(ベンジルオキシ)−4−フルオロベンゾニトリル(5.4g、23.8mmol、収率88%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 5.30(s,2H)、6.99(td,J=8.46,2.42Hz,1H)、7.29〜7.51(m,6H)、7.86(dd,J=8.59,6.44Hz,1H)。
エタノール(80mL)中の2−(ベンジルオキシ)−4−フルオロベンゾニトリル(4.8g、21mmol)の溶液を、ヒドラジン一水和物(2.6g、2.5mL、53mmol)で処理し、3日にわたって加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。水を加え、残渣を酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、灰色がかった白色の固体として2−(ベンジルオキシ)−4−ヒドラジニルベンゾニトリル(3.8g、15.8mmol、収率75%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.27(s,2H)、5.16(s,2H)、6.36(dd,J=8.73,1.75Hz,1H)、6.61(d,J=1.61Hz,1H)、7.30(d,J=8.59Hz,1H)、7.32〜7.51(m,5H)、7.78(s,1H)。ES−MS m/z 240(M+H)
水(250mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(28.3g、0.13mol)の溶液に、1,2−シクロヘキサンジオール(12.0g、0.10mol)のエチルエーテル溶液(150mL)を加えた。溶液を周囲温度にて30分にわたって攪拌した。この溶液に、20%水酸化カリウム水溶液(40mL)を加え、溶液を1時間にわたって攪拌した。層を分離し、有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で濃縮すると、黄色の油としてシクロペント−1−エンカルバルデヒド(6.0g、収率62%)が得られた。4.6×50mm C−18カラム上の逆相HPLC、tR=0.825分(20℃にて、検出254nmで4mL/分にて4分かけて10〜90%アセトニトリル/水);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.83〜1.93(m,2H)、2.36(td,J=7.65,2.15Hz,2H)、2.50〜2.59(m,2H)、7.01〜7.08(m,1H)、9.73(s,1H)。
メタノール中4N塩酸中の5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(5.14g、27.0mmol)(Peakdale Molecular)の溶液を、18時間にわたって加熱還流した。溶液を周囲温度に戻し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過と、続く、真空中の濃縮により、褐色の固体としてメチル5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(4.76g、収率86%)が得られた。4.6×50mm C−18カラム上の逆相HPLC、tR=1.90分(20℃にて、検出254nmで4mL/分にて4分かけて10〜90%アセトニトリル/水);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.99〜2.08(m,2H)、2.58〜2.66(m,2H)、2.99(t,J=6.04Hz,2H)、3.85(s,3H)、7.83〜7.87(m,1H)、7.91(d,J=0.81Hz,1H)、7.92〜7.97(m,1H)。
表題化合物は、方法A2に従って調製した。粗製沈殿は、エチル5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート、エチル6−(4−フルオロベンジリデン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレートおよび6−(4−フルオロベンジリデン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸の混合物であった。混合物を、4−フルオロベンズアルデヒド(0.5mL)、エタノール(40mL)および4N塩化水素/ジオキサン(10mL)と混ぜ合わせ、20時間にわたって還流した。溶液を水200mLに注加し、濾過し、乾燥すると、灰色がかった白色の固体としてエチル6−(4−フルオロベンジリデン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(826mg、2.55mmol、収率49%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.33(t,J=7.12Hz,3H)、3.06(m,4H)、4.34(q,J=6.98Hz,2H)、7.31(t,J=8.86Hz,2H)、7.62(dd,J=8.59,5.64Hz,2H)、7.74(s,1H)、7.94(m,2H)、8.06(d,J=8.59Hz,1H)。ES−MS m/z 325(M+H)。
表題化合物は、灰色がかった白色の固体(収率64%)として8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸および4−フルオロベンズアルデヒドから方法A2に従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.34(t,J=7.12Hz,3H)、3.05(m,4H)、4.34(q,J=7.25Hz,2H)、7.30(m,2H)、7.54(d,J=7.79Hz,1H)、7.61(m,2H)、7.74(s,1H)、8.10(dd,J=7.92,2.01Hz,1H)、8.49(d,J=1.88Hz,1H)。ES−MS m/z 325(M+H)。
メタノール(30mL)中のメチル5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(3.4g、16.7mmol)の溶液に、シクロペンタンカルボキサルデヒド(3.3g、33.3mmol)およびピロリジン(2.78mL、33.3mmol)を加えた。溶液を周囲温度にて20時間にわたって攪拌した。反応物にシクロペンタンカルボキサルデヒド0.5mLを再充填した。得られた沈殿を真空濾過により集めると、固体としてメチル6−(シクロペンチルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(2.8g、収率60%)が得られた。4.6×50mm C−18カラム上のLC/MS、tR=6.71分(50℃にて、検出254nmで2mL/分にて8分かけて10〜90%アセトニトリル/水);ES−MS m/z 285(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.24〜1.39(m,2H)、1.52〜1.74(m,4H)、1.76〜1.89(m,2H)、2.77(t,J=5.77Hz,2H)、2.79〜2.90(m,1H)、2.97(t,J=6.44Hz,2H)、3.85(s,3H)、6.71(d,J=9.94Hz,1H)、7.88(d,J=6.44Hz,1H)、7.91(s,1H)、7.98(d,J=8.06Hz,1H)。
テトラヒドロフラン(10mL)中のメチル5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(600mg、2.9mmol)の溶液を、氷浴温度まで冷却し、テトラヒドロフラン中1.0Mリチウムヘキサメチルジシラジド(5mL)で処理した。20分にわたって攪拌した後、シクロブタンカルボキサルデヒド(J.Med.Chem.1989、32、1001〜6)(テトラヒドロフラン中0.5M溶液24mL)をゆっくりと加え、混合物を室温まで温め、3日にわたって攪拌した。混合物を水に注加し、酢酸エチルで3回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、50gシリカゲルカラム上の順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(5〜50%酢酸エチル/ヘキサングラジエント)により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮すると、メチル6−(シクロブチルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(300mg、1.1mmol、収率38%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.81〜2.03(m,4H)、2.14〜2.27(m,2H)、2.71(t,J=6.58Hz,2H)、2.93〜3.00(m,2H)、3.34〜3.44(m,1H)、3.88(s,3H)、6.91(d,J=9.13Hz,1H)、7.84〜7.95(m,2H)、8.01(d,J=8.06Hz,1H)。ES−MS m/z 271(M+H)。
メタノール(3mL)中のメチル5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(240mg、1.2mmol)の溶液に、(±)−テトラヒドロフラン−3−カルボキサルデヒド(240mg、2.4mmol)およびピロリジン(0.20mL、2.4mmol)を加えた。溶液を周囲温度にて20時間にわたって、および45℃にて4時間にわたって攪拌した。反応物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ上、酢酸エチル/ヘキサン)により、オレンジ色の油として立体異性体の混合物の(±)−メチル5−オキソ−6−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチレン)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(200mg、収率58%)が得られた。4.6×50mm C−18カラム上のLC/MS、tR=2.52分(50℃にて、検出254nmで4mL/分にて4分かけて10〜90%アセトニトリル/水);ES−MS m/z 287(M+H)。
メタノール6mL中のメチル5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(2.9mmol)、テトラヒドロ−ピラン−4−カルバルデヒド(3.2mmol)、およびピペリジン(3.2mmol)の溶液を、終夜65℃まで加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルにより精製し、ヘキサン中酢酸エチル10%〜40%で溶出すると、望ましい生成物430mgが得られた。ES−MS m/z 301(M+H)。
テトラヒドロ−ピラン−4−カルバルデヒドの代わりにtert−ブチル4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレートを使用することを除いて調製21の手順に従って調製すると、収率71%で表題化合物が得られた。ES−MS m/z 422(M+Na)。
表題化合物は、5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(396mg、1.9mmol)および5−メチル−2−フルアルデヒド(192mg、2.0mmol)から方法A3に従って調製した。ES−MS m/z 297(M+H)。
表題化合物は、収率70%で方法A3に従って5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(396mg、1.9mmol)および1−シクロペンテンカルバルデヒド(220mg、2.0mmol)から調製した。ES−MS m/z 283(M+H)
表題化合物は、収率80%で方法A3に従って5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(396mg、1.9mmol)および2−フルアルデヒド(192mg、2.0mmol)から調製した。ES−MS m/z 283(M+H)。
表題化合物は、収率80%で方法A3に従って5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(396mg、1.9mmol)および3−フルアルデヒド(192mg、2.0mmol)から調製した。ES−MS m/z 283(M+H)
表題化合物は、収率60%で方法A3に従って5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(396mg、1.9mmol)および2−メチル−1,3−チアゾール−5−カルバルデヒド(220mg、2.0mmol)から調製した。ES−MS m/z 314(M+H)
表題化合物は、収率55%で方法A3に従って5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(396mg、1.9mmol)およびイソオキサゾール−5−カルバルデヒド(200mg、2.0mmol)から調製した。ES−MS m/z 284(M+H)
表題化合物は、収率45%で方法A2に従ってメチル[4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7イル]アセテート(L.A.Reiter他、Biorganic and Medicianal Chemistry Letters、1997、7 2307〜2312)および4−フルオロベンズアルデヒドから調製した。ES−MS m/z 341(M+H)。
表題化合物は、メタノールおよび4N塩化水素/ジオキサンを用いて方法A2に従ってメチル4−オキソクロマン−7−カルボキシレート(Koch,K.、およびBiggers,M.S.J.Org.Chem.1994、59、1216〜1218)および4−フルオロベンズアルデヒドから調製した。灰色がかった白色の固体(収率76%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.88(s,3H)、5.48(s,1H)、7.35(t,J=8.59Hz,2H)、7.50〜7.61(m,3H)、7.66(d,J=7.25Hz,1H)、7.80(s,1H)、8.01(d,J=8.06Hz,1H)。
表題化合物は、灰色がかった白色の固体(2.12g、7.42mmol、収率76%)としてメチル4−オキソクロマン−7−カルボキシレート(Koch,K.、およびBiggers,M.S.J.Org.Chem.1994、59、1216〜1218)およびシクロペンタンカルボキサルデヒドから一般的方法A1に従って調製した。ES−MS m/z 287(M+H)。
表題化合物は、メチル4−オキソクロマン−7−カルボキシレート(Koch,K.、およびBiggers,M.S.J.Org.Chem.1994、59、1216〜1218)およびイソブチルアルデヒドから一般的方法A1に従って調製した。終夜攪拌した後、溶液を、1N塩化水素と酢酸エチルの間で分配した。有機層を1N塩化水素および食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(0〜20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、油状固体としてメチル3−(2−メチルプロピリデン)−4−オキソクロマン−7−カルボキシレート(730mg、2.8mmol、収率58%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.95(d,J=8.2Hz,1H)、7.62(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)、7.53(d,J=1.6Hz,1H)、6.65(dt,J=10.3,1.7Hz,1H)、5.22(d,J=1.6Hz,2H)、3.88(s,3H)、2.73〜2.86(m,1H)、1.04(d,J=6.6Hz,6H)。ES−MS m/z 261(M+H)。
表題化合物は、灰色がかった白色の固体(1.14g、収率91%)としてメチル4−オキソクロマン−7−カルボキシレート(Koch,K.、およびBiggers,M.S.J.Org.Chem.1994、59、1216〜1218)およびシクロプロパンカルボキサルデヒドから方法A1に従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.75〜0.86(m,2H)、1.00〜1.11(m,2H)、1.80〜1.95(m,1H)、3.87(s,3H)、5.31(d,J=1.56Hz,2H)、6.27(d,J=11.33Hz,1H)、7.52(d,J=1.56Hz,1H)、7.60(dd,J=8.20,1.56Hz,1H)、7.94(d,J=8.20Hz,1H)。ES−MS m/z 259(M+H)。
メタノール(5mL)中のメチル4−オキソクロマン−7−カルボキシレート(500mg、2.4mmol)の溶液に、シクロペント−1−エンカルバルデヒド(465mg、4.8mmol)およびピロリジン(0.40mL、4.8mmol)を加えた。溶液を周囲温度にて1時間にわたって攪拌した。得られた褐色の沈殿を真空濾過により集め、乾燥すると、メチル3−(シクロペンテニルメチレン)−4−オキソクロマン−7−カルボキシレート(444mg、収率64%)が得られた。4.6×50mm C−18カラム上のLC/MS、tR=6.49分(50℃にて、検出254nmで2mL/分にて8分かけて10〜90%アセトニトリル/水);ES−MS m/z 285(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.88〜1.99(m,2H)、2.43(d,J=13.16Hz,2H)、2.63(t,J=6.98Hz,2H)、3.85(s,3H)、5.36(s,2H)、6.45(br.s.,1H)、7.37(s,1H)、7.49(d,J=1.34Hz,1H)、7.60(dd,J=8.06,1.61Hz,1H)、7.93(d,J=8.32Hz,1H)。
表題化合物は、4−オキソクロマン−7−イル トリフルオロメタンスルホネート(500mg、1.7mmol)(米国特許第5,550,152号;実施例1、ステップC)および4−フルオロベンズアルデヒド(0.21mL、2.0mmol)から方法A1に従って調製すると、固体として3−(4−フルオロベンジリデン)−4−オキソクロマン−7−イル トリフルオロメタンスルホネート(260mg、0.65mmol、収率40%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 5.52(d,J=1.88Hz,2H)、7.25(dd,J=8.73,2.28Hz,1H)、7.31〜7.39(m,3H)、7.56(dd,J=8.73,5.50Hz,2H)、7.80(s,1H)、8.06(d,J=8.86Hz,1H)。ES−MS m/z 403(M+H)。
メタノール(2mL)中の6−アセトアミド−1−テトラロン(Ryan Scientific)(200mg、0.98mmol)とシクロペンタンカルボキサルデヒド(0.21mL、1.9mmol)の混合物を、1時間にわたって室温にてピロリジン(0.25mL、2.9mmol)で処理し、次いで、終夜55℃にて加熱した。混合物を室温まで冷却し、1N塩化水素(4mL)で処理し、90%ジクロロメタン/10%酢酸エチルで溶出するChem Elute管(CE101 1)に通して濾過し、濾液を濃縮すると、黄褐色の泡として(E)−N−(6−(シクロペンチルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド(200mg、0.71mmol、収率72%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.25〜1.44(m,2H)、1.52〜1.76(m,4H)、1.77〜1.90(m,2H)、2.08(s,3H)、2.70〜2.92(m,5H)、6.63(d,J=9.67Hz,1H)、7.49(dd,J=8.59,2.15Hz,1H)、7.59〜7.66(m,1H)、7.86(d,J=8.59Hz,1H)、10.23(s,1H)。ES−MS m/z 284(M+H)。
表題化合物は、方法Bに従ってエチル6−(4−フルオロベンジリデン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製16;324mg、1.0mmol)および2−クロロ−4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(調製1;306mg、1.5mmol)から調製した(黄色の固体、394mg、0.830mmol、収率83%)。表題化合物は、大部分が(±)−エチル(3RS,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.80(m,1H)、1.31(t,J=7.12Hz,3H)、1.79(m,1H)、2.95(m,2H)、3.97(ddd,J=13.49,11.21,4.83Hz,1H)、4.31(q,J=6.98Hz,2H)、5.94(d,J=11.28Hz,1H)、7.15(m,6H)、7.66(d,J=8.86Hz,1H)、7.80(s,1H)、7.85(dd,J=8.19,1.75Hz,1H)、8.16(d,J=8.06Hz,1H)。ES−MS m/z 474(M+H)。
表題化合物は、方法Cに従ってエチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレート(実施例1;330mg、0.696mmol)から調製した(黄色の固体、297mg、0.666mmol、収率96%)。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.80(m,1H)、1.79(m,1H)、2.93(m,2H)、3.96(m,1H)、5.93(d,J=11.01Hz,1H)、7.15(m,6H)、7.66(d,J=8.59Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.83(dd,J=8.19,1.48Hz,1H)、8.14(d,J=8.06Hz,1H)、13.07(s,1H)。ES−MS m/z 446(M+H)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralcel OJ−H 30×250mm、50%エタノール/二酸化炭素、70mL/min)を用い、実施例2で調製した2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸から調製した。第1溶出ピーク:キラルHPLC tR=2.3分(Chiralcel OJ−H 4.6×250mm;50%エタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralcel OJ−H 30×250mm、50%エタノール/二酸化炭素、70mL/min)を用い、実施例2で調製した2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸から調製した。第2溶出ピーク:キラルHPLC tR=4.0分(Chiralcel OJ−H 4.6×250mm;50%エタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってエチル7−(4−フルオロベンジリデン)−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製17)および2−クロロ−4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(調製1)から調製した(灰色がかった白色の固体、299mg)。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−8−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.80(qd,J=13.02,5.24Hz,1H)、1.79(m,1H)、2.95(m,2H)、3.96(m,1H)、5.92(d,J=11.01Hz,1H)、7.15(m,6H)、7.35(d,J=8.06Hz,1H)、7.64(d,J=8.86Hz,1H)、7.86(dd,J=8.06,1.61Hz,1H)、8.57(d,J=1.61Hz,1H)、13.17(s,1H)。ES−MS m/z 446(M+H)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってエチル6−(4−フルオロベンジリデン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製16;324mg、1.0mmol)および4−ヒドラジニル−2−メチルベンゾニトリル塩酸塩(調製2;275mg、1.5mmol)から調製した(固体、290mg、0.68mmol、収率68%)。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aRS)−2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.71〜0.87(m,1H)、1.76〜1.84(m,1H)、2.36(s,3H)、2.84〜3.01(m,2H)、3.86〜3.98(m,1H)、5.87(d,J=11.28Hz,1H)、6.65〜7.36(m,6H)、7.48(d,J=8.60Hz,1H)、7.76(s,1H)、7.82(dd,J=8.19,1.75Hz,1H)、8.10(d,J=8.33Hz,1H)。ES−MS m/z 426(M+H)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralpak AD−H 21×250mm、50%メタノール/二酸化炭素、50mL/min)を用い、実施例6で調製した2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸から調製した。第2溶出ピーク:キラルHPLC tR=3.8分(Chiralpak AD−H 4.6×250mm;50%メタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralpak AD−H 21×250mm、50%メタノール/二酸化炭素、50mL/min)を用い、実施例6で調製した2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸から調製した。第1溶出ピーク:キラルHPLC tR=2.5分(Chiralpak AD−H 4.6×250mm;50%メタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってエチル6−(4−フルオロベンジリデン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製16;324mg、1.0mmol)および4−ヒドラジニル−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(調製3;356mg、1.5mmol)から調製した(固体、366mg、0.76mmol、収率76%)。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aRS)−2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.77〜0.91(m,J=13.17,5.37Hz,1H)、1.75〜1.84(m,1H)、2.94(d,J=2.96Hz,2H)、3.94〜4.05(m,1H)、6.00(d,J=11.02Hz,1H)、7.15(s,6H)、7.79(s,1H)、7.81〜7.88(m,2H)、8.15(d,J=8.33Hz,1H)。ES−MS m/z 480(M+H)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってエチル6−(4−フルオロベンジリデン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製16;324mg、1.0mmol)および4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(Aldrich;254mg、1.5mmol)から調製した(固体、294mg、0.72mmol、収率72%)。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aRS)−2−(4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.70〜0.88(m,1H)、1.74〜1.84(m,1H)、2.82〜3.01(m,2H)、3.86〜3.99(m,1H,)5.87(d,J=11.28Hz,1H)、7.13(s,6H)、7.57(d,J=9.14Hz,2H)、7.74(s,1H)、7.78〜7.83(m,1H)、8.05(d,J=8.33Hz,1H)。ES−MS m/z 412(M+H)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralpak AD−H 21×250mm、50%エタノール/二酸化炭素、50mL/min)を用い、実施例10で調製した2−(4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸から調製した。第2溶出ピーク:キラルHPLC tR=3.4分(Chiralpak AD−H 4.6×250mm;50%エタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralpak AD−H 21×250mm、50%エタノール/二酸化炭素、50mL/min)を用い、実施例10で調製した2−(4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸から調製した。第1溶出ピーク:キラルHPLC tR=2.3分(Chiralpak AD−H 4.6×250mm;50%エタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、以下の通り調製した。エチル6−(4−フルオロベンジリデン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製16;303mg、1.07mmol)および6−ヒドラジニル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(240mg、1.3mmol)(米国特許第6,432,974号、Kelly他、2002年8月13日、中間体2)に、バイアル中のエタノール(8mL)およびエタノール中21%ナトリウムエトキシド(1.5mL、4mmol)を加えた。バイアルにアルゴンをフラッシュし、攪拌しながら終夜80℃にて加熱した。反応物を1M塩化水素(8mL)でクエンチし、水で希釈すると、沈殿が得られた。沈殿を真空濾過により集めると、黄色の固体が得られた。固体をジメチルホルムアミド(3mL)に溶かし、45〜75%アセトニトリル/水による逆相クロマトグラフィーにより精製すると、シス/トランス−ジアステレオマーの25/75混合物として(±)−3−(4−フルオロフェニル)−2−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(290mg、0.68mmol、収率63%)が得られた。ES−MS m/z 430(M+H)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってエチル6−(4−フルオロベンジリデン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製16;0.300g、0.93mmol)および5−ヒドラジニルピコリノニトリル二塩酸塩(調製5;535mg、1.9mmol)から調製した。粗製沈殿を、40〜80%アセトニトリル/水による逆相クロマトグラフィーにより精製すると、大部分が(±)−(3RS,3aRS)−2−(6−シアノピリジン−3−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩として存在する表題化合物(黄色の固体、43mg、0.10mmol、収率11%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.75〜0.91(m,1H)、1.74〜1.87(m,1H)、2.84〜3.06(m,2H)、3.91〜4.04(m,1H)、5.96(d,J=11.01Hz,1H)、6.82〜7.59(m,5H)、7.76(d,J=8.59Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.84(dd,J=8.32,1.61Hz,1H)、8.14(d,J=8.06Hz,1H)、8.45(br.s.,1H)、12.93〜13.19(m,1H)。ES−MS m/z 413(M+H)。
ステップ1:メチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートの調製
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralpak AD−H 21×250mm、50%n−ブタノール/二酸化炭素、50mL/min)を用い、実施例15で調製した2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸から調製した。第2溶出ピーク:キラルHPLC tR=4.0分(Chiralpak AD−H 4.6×250mm;50%n−ブタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralpak AD−H 21×250mm、50%n−ブタノール/二酸化炭素、50mL/min)を用い、実施例15で調製した2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸から調製した。第1溶出ピーク:キラルHPLC tR=2.0分(Chiralpak AD−H 4.6×250mm;50%n−ブタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル6−(シクロペンチルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製18)および4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(Aldrich)から調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−2−(4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.18〜1.54(m,7H)、1.65〜1.74(m,1H)、1.77〜1.89(m,1H)、2.04〜2.12(m,1H)、2.20〜2.28(m,1H)、2.83〜2.95(m,1H)、3.05〜3.14(m,1H)、3.55〜3.63(m,1H)、4.91(dd,J=9.53,5.50Hz,1H)、7.29(d,J=8.86Hz,2H)、7.60(d,J=8.86Hz,2H)、7.82(dd,J=8.19,1.48Hz,1H)、7.86(s,1H)、8.06(d,J=8.06Hz,1H)、12.99(br.s.,1H);HRMS m/z 386.1838(M+H)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralcel OJ−H 21×250mm、50%メタノール/二酸化炭素、50mL/min)を用い、実施例18で調製した2−(4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸から調製した。第1溶出ピーク:キラルHPLC tR=3.6分(Chiralcel OJ−H 4.6×250mm;50%メタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralcel OJ−H 21×250mm、50%メタノール/二酸化炭素、50mL/min)を用い、実施例18で調製した2−(4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸から調製した。第2溶出ピーク:キラルHPLC tR=7.1分(Chiralcel OJ−H 4.6×250mm;50%メタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、方法Bおよび方法C(加水分解は60℃にて行う)に従ってメチル6−(シクロペンチルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製18;310.5mg、1.09mmol)および4−ヒドラジニル−2−メチルベンゾニトリル塩酸塩(調製2;265mg、1.45mmol)から調製した。粗製沈殿を、60〜95%アセトニトリル/水による逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物(黄色の固体、280mg、0.563mmol、収率64%)が得られた。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.12〜1.56(m,7H)、1.64〜1.74(m,1H)、1.76〜1.92(m,J=12.89,4.30Hz,1H)、2.01〜2.14(m,1H)、2.18〜2.29(m,1H)、2.41(s,3H)、2.81〜2.96(m,1H)、3.04〜3.14(m,1H)、3.51〜3.63(m,1H)、4.89(dd,J=9.67,5.37Hz,1H)、7.09(dd,J=8.59,2.15Hz,1H)、7.22(d,J=1.88Hz,1H)、7.52(d,J=8.59Hz,1H)、7.82(dd,J=8.19,1.48Hz,1H)、7.85(s,1H)、8.07(d,J=8.06Hz,1H)、13.01(s,1H)。ES−MS m/z 400(M+H)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G(Chiralcel OJ−H 30×250mm、50%エタノール/二酸化炭素、70mL/min)を用い、実施例21で調製した2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸から調製した。第1溶出ピーク:キラルHPLC tR=2.31分(Chiralcel OJ−H 4.6×250mm;50%エタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G(Chiralcel OJ−H 30×250mm、50%エタノール/二酸化炭素、70mL/min)を用い、実施例21で調製した2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸から調製した。第2溶出ピーク:キラルHPLC tR=3.5分(Chiralcel OJ−H 4.6×250mm;50%エタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル6−(シクロペンチルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製18)および6−ヒドラジニル−2−メチルニコチノニトリル(調製6)から調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−2−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.24〜1.52(m,5H)、1.56〜1.89(m,5H)、2.11〜2.19(m,1H)、2.22〜2.28(m,1H)、2.85〜2.95(m,1H)、3.55〜3.63(m,1H)、5.12(dd,J=9.70,5.67Hz,1H)、7.17(d,J=8.78Hz,1H)、7.74〜7.85(m,2H)、7.87(s,1H)、8.08(d,J=8.05Hz,1H)。(DMSOの重なりにより−CH3が見えない。)HRMS m/z 401.1965(M+H)。
表題化合物は、方法B(溶媒として、エタノールの代わりにメタノールを使用した)および方法Cに従ってメチル6−(シクロペンチルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製18;310mg、1.09mmol)および4−ヒドラジニル−2−メトキシベンゾニトリル塩酸塩(調製4;282mg、1.42mmol)から調製した。粗製沈殿を、40〜95%アセトニトリル/水による逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物(黄色の固体、220mg、0.53mmol、収率49%)が得られた。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−2−(4−シアノ−3−メトキシフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.34(m,7H)、1.65〜1.90(m,2H)、1.99〜2.12(m,1H)、2.18〜2.27(m,1H)、2.82〜2.95(m,1H)、3.04〜3.13(m,1H)、3.52〜3.63(m,1H)、3.90(s,3H)、4.94(dd,J=9.67,5.37Hz,1H)、6.80(dd,J=8.59,1.88Hz,1H)、6.90(d,J=1.61Hz,1H)、7.45(d,J=8.59Hz,1H)、7.81(dd,J=8.19,1.48Hz,1H)、7.85(s,1H)、8.08(d,J=8.06Hz,1H)、13.02(s,1H)。ES−MS m/z 416(M+H)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralpak IA 30×250mm、50%メタノール/二酸化炭素、70mL/min)を用い、実施例25で調製した2−(4−シアノ−3−メトキシフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸から調製した。第2溶出ピーク:キラルHPLC tR=4.2分(Chiralpak IA 4.6×250mm;50%メタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralpak IA 30×250mm、50%メタノール/二酸化炭素、70mL/min)を用い、実施例25で調製した2−(4−シアノ−3−メトキシフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸から調製した。第1溶出ピーク:キラルHPLC tR=3.4分(Chiralpak IA 4.6×250mm;50%メタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
4−ヒドラジニル−2−(メトキシメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(調製9)、メチル6−(シクロペンチルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製18;209mg、0.73mmol)およびエタノール(4mL)の混合物を、4時間にわたって80℃にてアルゴン下で攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮すると、黄色の固体としてエチル2−(4−シアノ−3−(メトキシメチル)フェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートが得られた。エステルをテトラヒドロフラン(4mL)、メタノール(1mL)に懸濁し、室温にて2.5N水酸化ナトリウム(1mL)で処理した。4時間後、混合物を元の体積の半分まで濃縮し、6N塩化水素(2mL)、ジメチルスルホキシド(24mL)で処理し、逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.05%トリフルオロ酢酸)により精製すると、2−(4−シアノ−3−(メトキシメチル)フェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(黄色/オレンジ色の固体、65mg、0.015mmol、収率18%)が得られた。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aSR)−2−(4−シアノ−3−(メトキシメチル)フェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.04(s,1H)、8.07(d,J=8.06Hz,1H)、7.80〜7.87(m,2H)、7.60(d,J=8.86Hz,1H)、7.35(d,J=2.15Hz,1H)、7.18(dd,J=8.86,2.15Hz,1H)、4.92(dd,J=9.80,5.51Hz,1H)、4.50(s,2H)、3.59(ddd,J=13.83,9.40,4.70Hz,1H)、3.36(s,3H)、3.06〜3.15(m,1H)、2.82〜2.96(m,1H)、2.19〜2.29(m,1H)、2.00〜2.13(m,1H)、1.65〜1.89(m,2H)、1.14〜1.54(m,7H)。ES−MS m/z 430(M+H)
2−((ジメチルアミノ)メチル)−4−ヒドラジニルベンゾニトリル二塩酸塩(調製11;208mg、1.1mmol)、メチル6−(シクロペンチルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製18;153mg、0.54mmol)、およびエタノール(6mL)の混合物を、4時間にわたって80℃にてアルゴン下で攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.05%トリフルオロ酢酸)により精製すると、メチル2−(4−シアノ−3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートが得られた。エステルをテトラヒドロフラン(3mL)、メタノール(1mL)に溶かし、室温にて2.5N水酸化ナトリウム(1mL)で処理した。混合物を90分にわたって攪拌し、濃縮し、粗生成物を、逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.05%トリフルオロ酢酸)により精製すると、2−(4−シアノ−3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(黄色の固体、104mg、0.18mmol、収率35%)が得られた。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aSR)−2−(4−シアノ−3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.06(s,1H)、8.08(d,J=8.06Hz,1H)、7.82〜7.91(m,2H)、7.72(d,J=8.59Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.30(d,J=8.32Hz,1H)、4.92(dd,J=9.53,5.50Hz,1H)、4.28〜4.47(m,2H)、3.62(ddd,J=13.56,9.26,4.83Hz,1H)、3.12(d,J=16.11Hz,1H)、2.89〜2.97(m,1H)、2.84(s,6H)、2.22〜2.30(m,1H)、2.04〜2.16(m,1H)、1.85(ddd,J=25.91,13.02,3.49Hz,1H)、1.72(s,1H)、1.15〜1.56(m,7H)。ES−MS m/z 443(M+H)。
2−(ベンジルオキシ)−4−ヒドラジニルベンゾニトリル(調製13;358mg、1.5mmol)、メチル6−(シクロペンチルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製18;284mg、1.0mmol)、エタノール(7mL)、および濃塩酸1滴の混合物を、64時間にわたって80℃にてアルゴン下で攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、40gシリカゲルカラム上の順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(20〜80%酢酸エチル/ヘキサングラジエント)により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮すると、メチル2−(3−(ベンジルオキシ)−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレート(黄色の泡、485mg、0.96mmol、収率96%)が得られた。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aSR)−メチル2−(3−(ベンジルオキシ)−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートとして存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.00〜1.51(m,7H)、1.56〜1.68(m,1H)、1.82(ddd,J=25.85,12.96,3.89Hz,1H)、1.95〜2.08(m,1H)、2.15〜2.31(m,1H)、2.82〜2.95(m,1H)、3.11(d,J=16.38Hz,1H)、3.53〜3.63(m,1H)、3.87(s,3H)、4.91(dd,J=9.53,5.50Hz,1H)、5.31(q,J=12.35Hz,2H)、6.85(d,J=8.32Hz,1H)、6.96(s,1H)、7.35(t,J=7.25Hz,1H)、7.39〜7.57(m,5H)、7.80〜7.92(m,2H)、8.10(d,J=8.32Hz,1H)。ES−MS m/z 506(M+H)。
メチル2−(3−(ベンジルオキシ)−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレート(実施例30;100mg、0.20mmol)、テトラヒドロフラン(3mL)、メタノール(1mL)の混合物を、室温にて2.5N水酸化ナトリウム(1mL)で処理した。18時間後、混合物を元の体積の3分の1まで濃縮し、水(3mL)で希釈し、2N塩化水素(2mL)で処理した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、2−(3−(ベンジルオキシ)−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(黄色/オレンジ色の固体、90mg、0.18mmol、収率93%)が得られた。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aSR)−2−(3−(ベンジルオキシ)−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.03〜1.51(m,7H)、1.57〜1.69(m,1H)、1.74〜1.89(m,1H)、1.95〜2.07(m,1H)、2.18〜2.29(m,1H)、2.82〜2.96(m,1H)、3.03〜3.14(m,1H)、3.57(ddd,J=13.70,9.40,4.30Hz,1H)、4.91(dd,J=9.53,5.50Hz,1H)、5.31(q,J=12.35Hz,2H)、6.84(d,J=8.86Hz,1H)、6.96(s,1H)、7.35(t,J=7.25Hz,1H)、7.40〜7.53(m,5H)、7.81〜7.88(m,2H)、8.09(d,J=8.06Hz,1H)、13.03(s,1H)。ES−MS m/z 492(M+H)。
メチル2−(3−(ベンジルオキシ)−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレート(実施例30;345mg、0.68mmol)、触媒の10%炭素上パラジウム、および酢酸エチルの混合物を、3時間にわたって30psi水素にて水素化した。混合物をCeliteに通して濾過し、濃縮した。固体をジエチルエーテル/ヘキサン、少量のメタノールに懸濁し、濾過すると、メチル2−(4−シアノ−3−ヒドロキシフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレート(150mg、0.36mmol、収率53%)が得られた。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aSR)−メチル2−(4−シアノ−3−ヒドロキシフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートとして存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.10〜1.58(m,7H)、1.60〜1.90(m,2H)、2.06(s,1H)、2.16〜2.30(m,1H)、2.79〜2.95(m,1H)、3.05〜3.15(m,1H)、3.58(ddd,J=13.76,9.47,4.70Hz,1H)、3.86(s,3H)、4.77(dd,J=9.67,5.37Hz,1H)、6.70(d,J=8.59Hz,1H)、6.82(s,1H)、7.36(d,J=8.86Hz,1H)、7.82〜7.93(m,2H)、8.02(d,J=8.06Hz,1H)、10.70(s,1H)。ES−MS m/z 416(M+H)。
2−(3−(ベンジルオキシ)−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例31;70mg、0.14mmol)、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびメタノールの混合物を、10%炭素上パラジウム(10mg)で処理し、30psi水素にて4時間にわたって水素化した。混合物をCeliteに通して濾過し、濃縮すると、黄色の固体としてメチル2−(4−シアノ−3−ヒドロキシフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレート(57mg、0.14mmol)が得られた。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aSR)−メチル2−(4−シアノ−3−ヒドロキシフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートとして存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.10〜1.58(m,8H)、1.61〜1.75(m,1H)、1.74〜1.90(m,1H)、2.00〜2.12(m,1H)、2.16〜2.30(m,1H)、2.79〜2.96(m,1H)、3.09(d,J=16.11Hz,1H)、3.57(ddd,J=13.76,9.47,4.70Hz,1H)、4.76(dd,J=9.67,5.37Hz,1H)、6.69(dd,J=8.86,1.61Hz,1H)、6.82(s,1H)、7.36(d,J=8.59Hz,1H)、7.82〜7.90(m,2H)、8.00(d,J=8.06Hz,1H)、10.70(s,1H)。ES−MS m/z 402(M+H)。
表題化合物は、(±)−メチル5−オキソ−6−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチレン)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製20)および2−クロロ−4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(調製1)から方法Bおよび方法Cに従って調製すると、黄色の固体(167mg、定量的収率)が得られた。表題化合物は、それぞれ大部分が(±)−(3RS,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸および(±)−(3RS,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。4.6×50mm C−18カラム上のLC/MS、tR=4.93分(50℃にて、検出254nmで2mL/分にて6分かけて10〜90%アセトニトリル/水);ES−MS m/z 422(M+H);HRMS:C23H20ClN3O3の計算値、422.1266(M+H)+。実測値:422.1257;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.51〜1.99(m,3H)2.11〜2.27(m,1H)2.91(dd,J=12.35,4.03Hz,1H)3.03〜3.13(m,1H)3.38〜3.47(m,1H)3.49〜3.57(m,1H)3.58〜3.69(m,1H)3.73(t,J=8.06Hz,1H)3.77〜3.85(m,1H)4.75〜4.83(m,1H)4.99(dd,J=9.40,6.71Hz,1H)7.18(td,J=8.59,2.15Hz,1H)7.39(dd,J=18.80,2.15Hz,1H)7.69(dd,J=8.86,5.10Hz,1H)7.80(d,J=8.06Hz,1H)7.84(s,1H)8.08(d,J=8.32Hz,1H)13.07(br.s.,1H)。
表題化合物は、メチル6−(シクロブチルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製19)および2−クロロ−4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(調製1)から方法Bおよび方法Cに従って調製すると、黄色の固体として2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロブチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(150mg、0.36mmol、収率65%)が得られた。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aSR)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロブチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.56〜1.77(m,4H)、1.77〜1.98(m,3H)、2.07〜2.18(m,1H)、2.51〜2.59(m,1H)、2.80〜2.93(m,1H)、2.97〜3.07(m,1H)、3.44〜3.56(m,1H)、4.88(dd,J=9.40,6.98Hz,1H)、7.22(dd,J=8.86,1.88Hz,1H)、7.42(d,J=2.15Hz,1H)、7.67(d,J=8.86Hz,1H)、7.75〜7.83(m,2H)、8.01(d,J=8.06Hz,1H)。ES−MS m/z 420(M+H)
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル5−オキソ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチレン)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製21)および2−クロロ−4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(調製1)から調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.24〜1.33(m,2H)、1.40(ddd,J=24.57,12.08,4.70Hz,1H)、1.50〜1.57(m,1H)、1.86〜1.99(m,2H)、2.25〜2.32(m,1H)、2.85〜2.95(m,1H)、3.07〜3.20(m,3H)、3.61〜3.79(m,3H)、4.83(dd,J=9.67,3.76Hz,1H)、7.21(d,J=8.86Hz,1H)、7.44(d,J=1.61Hz,1H)、7.71(d,J=8.59Hz,1H)、7.83(dd,J=8.32,1.34Hz,1H)、7.87(s,1H)、8.09(d,J=8.32Hz,1H)、13.07(s,1H);HRMS m/z 436.1445(M+H)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル5−オキソ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチレン)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製21)および4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(Aldrich)から調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−2−(4−シアノフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.25〜1.33(m,2H)、1.41(ddd,J=24.64,12.29,4.43Hz,1H)、1.48〜1.55(m,1H)、1.87〜1.99(m,2H)、2.25〜2.33(m,1H)、2.84〜2.95(m,1H)、3.07〜3.20(m,3H)、3.57〜3.68(m,1H)、3.68〜3.78(m,2H)、4.78(dd,J=9.94,3.49Hz,1H)、7.30(d,J=8.86Hz,2H)、7.63(d,J=8.86Hz,2H)、7.82(dd,J=8.19,1.48Hz,1H)、7.86(s,1H)、8.05(d,J=8.06Hz,1H)、13.03(br.s.,1H);HRMS m/z 402.1838(M+H)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってtert−ブチル4−((6−(メトキシカルボニル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−イリデン)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製22)および2−クロロ−4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(調製1)から調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(ピペリジン−4−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36〜1.60(m,3H)、1.91〜1.99(m,2H)、2.07〜2.14(m,1H)、2.80〜2.96(m,2H)、3.03〜3.09(m,2H)、3.22〜3.28(m,1H)、3.32〜3.41(m,3H)、4.35(dd,J=8.06,4.03Hz,1H)、7.24(dd,J=8.86,2.15Hz,1H)、7.41(d,J=2.15Hz,1H)、7.78(d,J=8.86Hz,1H)、7.82(dd,J=8.32,1.34Hz,1H)、7.84(s,1H)、7.91(d,J=8.06Hz,1H)、8.08〜8.18(m,1H)、8.52〜8.59(m,1H)、13.10(br.s.,1H);HRMS m/z 435.1589(M+H)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル6−(5−メチル−2−フリルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製23;444mg、1.5mmol)および2−クロロ−4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(調製1;303mg、1.5mmol)から調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(5−メチル−2−フリル)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.20〜1.27(m,1H)、1.93(dt,J=8.11,4.35Hz,1H)、2.10(s,3H)、2.99(d,J=5.47Hz,2H)、3.90(td,J=12.21,4.88Hz,1H)、5.93(d,J=10.94Hz,1H)、5.97(d,J=2.34Hz,1H)、6.30(d,J=3.12Hz,1H)、7.10(br.s.,1H)7.35(br.s.,1H)、7.70(d,J=8.59Hz,1H)、7.83〜7.86(m,2H)、8.12(d,J=8.59Hz,1H)13.07(s,1H)。ES−MS m/z 432(M+H)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralcel OJ−H 30×250mm、50%メタノール/二酸化炭素、70mL/min)を用い、実施例39で調製した2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(5−メチル−2−フリル)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸から調製した。第1溶出ピーク:キラルHPLC tR=2.6分(Chiralcel OJ−H 4.6×250mm;50%メタノール/二酸化炭素、3mL/min)。ES−MS m/z 432(M+H)。
表題化合物は、方法G(Chiralcel OJ−H 30×250mm、50%メタノール/二酸化炭素、70mL/min)に従って、実施例39の2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(5−メチル−2−フリル)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸から調製した。第2溶出ピーク:キラルHPLC tR=3.8分(Chiralcel OJ−H 4.6×250mm;50%メタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル6−(シクロペント−1−エン−1−イルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製24;268mg、1.0mmol)および2−クロロ−4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(調製1;303mg、1.5mmol)から調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンテニル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.52(dd,J=13.09,5.67Hz,1H)、1.73(dt,J=17.59,6.64Hz,2H)、1.85(m,1H)、1.90〜2.00(m,1H)、2.07(s,1H)、2.10(dt,J=5.86,3.71Hz,1H)、2.22(br.s.,2H)、2.99〜3.06(m,2H)、3.71〜3.77(m,1H)、5.48(d,J=10.55Hz,1H)、5.69(br.s.,1H)、7.72(d,J=8.60Hz,1H)、7.83(d,J=8.21Hz,1H)、7.85(s,1H)、8.09(d,J=8.21Hz,1H);ES−MS m/z 418(M+H)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル6−(2−フリルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製25;268mg、1.0mmol)および2−クロロ−4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(調製1;254mg、1.25mmol)から調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(2−フリル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.12(br.s.,1H)、1.94(d,J=4.10Hz,1H)、2.98(br.s.,2H)、3.93(td,J=12.06,4.98Hz,1H)、6.02(d,J=10.74Hz,1H)、6.38(dd,J=3.22,1.86Hz,1H)、6.46(d,J=3.12Hz,1H)、7.11(br.s.,1H)、7.35(br.s.,1H)、7.53(d,J=0.98Hz,1H)、7.70(d,J=8.79Hz,1H)、7.83〜7.85(m,2H)、8.12(d,J=8.20Hz,1H);ES−MS m/z 418(M+H)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralpak AD−H 30×250mm、50%メタノール/二酸化炭素、70mL/min)を用い、実施例43で調製した2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(2−フリル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸から調製した。第2溶出ピーク:キラルHPLC tR=3.7分(Chiralpak AD−H 4.6×250mm;50%メタノール/二酸化炭素、3mL/min)。ES−MS m/z 418(M+H)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralpak AD−H 30×250mm、50%メタノール/二酸化炭素、70mL/min)を用い、実施例43で調製した2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(2−フリル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸から調製した。第1溶出ピーク:キラルHPLC tR=2.8分(Chiralpak AD−H 4.6×250mm;50%メタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル6−(3−フリルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製26;268mg、1.0mmol)および2−クロロ−4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(調製1;254mg、1.25mmol)から調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(3−フリル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.21(br.s.,1H)、1.91(d,J=5.08Hz,1H)、3.00(d,J=2.73HZ,2H)、3.85(ddd,J=13.38,10.64,4.88Hz,1H)、5.89(d,J=10.94Hz,1H)、6.08(s,1H)、7.05(br.s.,1H)、7.32(br.s.,1H)、7.56(s,1H)、7.63(s,1H)、7.69(d,J=8.59Hz,1H)、7.82〜7.89(m,2H)、8.13(d,J=8.20Hz,1H)、13.06(br.s.,1H);ES−MS m/z 418(M+H)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralcel OJ−H 21×250mm、50%メタノール/二酸化炭素、30mL/min)を用い、実施例46で調製した2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(3−フリル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸から調製した。第2溶出ピーク:キラルHPLC tR=4.4分(Chiralcel OJ−H 4.6×250mm;50%メタノール/二酸化炭素、3mL/min)。ES−MS m/z 418(M+H)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralcel OJ−H 21×250mm、50%メタノール/二酸化炭素、30mL/min)を用い、実施例46で調製した2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(3−フリル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸から調製した。第1溶出ピーク:キラルHPLC tR=3.1分(Chiralcel OJ−H 4.6×250mm;50%メタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル6−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチレン]−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製27;469mg、1.5mmol)および2−クロロ−4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(調製1;303mg、1.5mmol)から調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.22(s,1H)、1.94(dt,J=7.91,4.44Hz,1H)、2.50(s,3H)、2.99(d,J=5.47Hz,2H)、3.95(br.s.,1H)、6.32(d,J=10.55Hz,1H)、7.11(br.s.,1H)、7.38(br.s.,1H)、7.64(s,1H)、7.72(d,J=8.59Hz,1H)、7.82〜7.87(m,2H)、8.15(d,J=8.20Hz,1H);ES−MS m/z 449(M+H)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル6−(シクロペント−1−エン−1−イルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製24;268mg、1.0mmol)および4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(Aldrich;254mg、1.5mmol)から調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aRS)−2−(4−シアノフェニル)−3−シクロペント−1−エン−1−イル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.51(dd,J=13.28,5.47Hz,1H)、1.66(dt,J=7.32,3.96Hz,1H)、1.75(d,J=5.47Hz,1H)、1.79(br.s.,1H)、1.97(br.s.,1H)、2.10(dd,J=8.79,3.71Hz,1H)、2.21(br.s.,2H)、2.98〜3.04(m,2H)、3.67〜3.74(m,−1H)、5.44(d,J=10.55Hz,1H)、5.65(s,1H)、7.16(br.s.,2H)、7.63(d,J=8.98Hz,2H)、7.81〜7.85(m,2H)、8.05(d,J=8.20Hz,1H);ES−MS m/z 384(M+H)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル6−(シクロペント−1−エン−1−イルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製24)および4−ヒドラジニル−2−メチルベンゾニトリル塩酸塩(調製2)から調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aRS)−2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−シクロペンテニル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36〜1.85(m,4H)、1.88〜2.12(m,2H)、2.18(s,2H)、2.38(s,3H)、2.99(d,J=4.0Hz,2H)、3.55〜3.75(m,1H)、5.39(d,J=10.7Hz,1H)、5.62(s,1H)、6.86(br.s.,1H)、7.13(br.s.,1H)、7.52(d,J=8.6Hz,1H)、7.69〜7.89(m,2H)、8.03(d,J=7.8Hz,1H)、12.99(s,1H);ES−MS m/z 398(M+H)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル6−(イソオキサゾール−5−イルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート(調製28;268mg、1.0mmol)および4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(Aldrich;254mg、1.5mmol)から調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aRS)−2−(4−シアノフェニル)−3−イソオキサゾール−5−イル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.00〜1.26(m,1H)、1.97(d,J=13.67Hz,1H)、2.99(dd,J=6.64,2.73Hz,1H)、4.06(d,J=4.69Hz,1H)、6.12(d,J=11.33Hz,1H)、6.28(s,1H)、7.12(d,J=7.42Hz,2H)、7.63(d,J=8.98Hz,2H)、7.82〜7.86(m,3H)、8.09(d,J=8.20Hz,1H)、8.84(s,1H)、13.05(s,1H);ES−MS m/z 385(M+H)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル3−(4−フルオロベンジリデン)−4−オキソクロマン−7−カルボキシレート(調製30)および4−ヒドラジニル−2−メチルベンゾニトリル塩酸塩(調製2)から調製した(黄色の固体、32mg、0.07mmol、収率15%)。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aSR)−2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.37(s,3H)、3.16(dd,J=12.49,10.61Hz,1H)、4.19〜4.31(m,1H)、4.39(dd,J=10.47,5.91Hz,1H)、5.95(d,J=11.28Hz,1H)、6.94〜6.98(m,6H)、7.40(d,J=1.07Hz,1H)、7.50(d,J=8.59Hz,1H)、7.61(dd,J=8.32,1.34Hz,1H)、7.99(d,J=8.32Hz,1H)、13.17(s,1H)。ES−MS m/z 428(M+H)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル3−(4−フルオロベンジリデン)−4−オキソクロマン−7−カルボキシレート(調製30;155mg、0.50mmol)および4−ヒドラジニル−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(調製3;178mg、0.75mmol)から調製した。粗生成物を、逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.05%トリフルオロ酢酸)により精製すると、2−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸(58mg、0.12mmol、収率24%)が得られた。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aSR)−2−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.22(t,J=11.82Hz,1H)、4.24〜4.37(m,1H)、4.40(dd,J=10.07,5.77Hz,1H)、6.08(d,J=11.01Hz,1H)、7.18(s,6H)、7.41(s,1H)、7.61(d,J=8.32Hz,1H)、7.85(d,J=8.86Hz,1H)、8.05(d,J=8.06Hz,1H)、13.23(s,1H)。ES−MS m/z 482(M+H)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル3−(4−フルオロベンジリデン)−4−オキソクロマン−7−カルボキシレート(調製30;155mg、0.50mmol)および2−クロロ−4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(調製1;153mg、0.75mmol)から調製した。粗生成物を、逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.05%トリフルオロ酢酸)により精製すると、2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸(41mg、0.09mmol、収率18%)が得られた。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aSR)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸として存在した。ES−MS m/z 448(M+H)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralpak AD−H 21×250mm、50%エタノール/二酸化炭素、35mL/min)を用い、実施例55で調製した2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸から調製した。第1溶出ピーク:キラルHPLC tR=2.6分(Chiralpak AD−H 4.6×250mm;50%エタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralpak AD−H 21×250mm、50%エタノール/二酸化炭素、35mL/min)を用い、実施例55で調製した2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸から調製した。第2溶出ピーク:キラルHPLC tR=5.6分(Chiralpak AD−H 4.6×250mm;50%エタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル3−(4−フルオロベンジリデン)−4−オキソクロマン−7−カルボキシレート(調製30;155mg、0.50mmol)および4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(Aldrich)(127mg、0.75mmol)から調製した。粗生成物を、逆相HPLC(アセトニトリル/水/0.05%トリフルオロ酢酸)により精製すると、2−(4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸(52mg、0.13mmol、収率25%)が得られた。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aSR)−2−(4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.17(dd,J=12.89,10.47Hz,1H)、4.19〜4.32(m,1H)、4.39(dd,J=10.47,5.91Hz,1H)、5.97(d,J=11.55Hz,1H)、6.93〜7.27(m,6H)、7.40(d,J=1.61Hz,1H)、7.57〜7.63(m,3H)、7.99(d,J=8.06Hz,1H)、13.18(s,1H)。ES−MS m/z 414(M+H)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralpak AD−H 21×250mm、50%エタノール/二酸化炭素、35mL/min)を用い、実施例58で調製した2−(4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸から調製した。第1溶出ピーク:キラルHPLC tR=3.1分(Chiralpak AD−H 4.6×250mm;50%エタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralpak AD−H 21×250mm、50%エタノール/二酸化炭素、35mL/min)を用い、実施例58で調製した2−(4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸から調製した。第2溶出ピーク:キラルHPLC tR=4.6分(Chiralpak AD−H 4.6×250mm;50%エタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル3−(シクロペンチルメチレン)−4−オキソクロマン−7−カルボキシレート(調製31)および4−ヒドラジニル−2−メチルベンゾニトリル塩酸塩(調製2)から調製した(黄色の固体、301mg、0.751mmol、収率75%)。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aSR)−2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−シクロペンチル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.15(s,1H)、7.94(d,J=8.2Hz,1H)、7.58(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)、7.53(d,J=9.0Hz,1H)、7.46(d,J=1.6Hz,1H)、7.21(d,J=2.0Hz,1H)、7.08(dd,J=8.8,2.1Hz,1H)、4.89(dd,J=9.8,7.0Hz,1H)、4.78(dd,J=10.2,5.9Hz,1H)、4.30(dd,J=12.9,10.5Hz,1H)、3.97(ddd,J=13.0,9.9,5.7Hz,1H)、2.41(s,3H)、2.01〜2.16(m,1H)、1.13〜1.67(m,8H)。ES−MS m/z 402(M+H)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G(Chiralcel OJ−H 30×250mm、50%メタノール/二酸化炭素、70mL/min)を用い、実施例61で調製した2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−シクロペンチル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸から調製した。第1溶出ピーク:キラルHPLC tR=3.2分(Chiralcel OJ−H 4.6×250mm;50%メタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralcel OJ−H 30×250mm、50%メタノール/二酸化炭素、70mL/min)を用い、実施例61で調製した2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−シクロペンチル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸から調製した。第2溶出ピーク:キラルHPLC tR=5.7分(Chiralcel OJ−H 4.6×250mm;50%メタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル3−(シクロペンチルメチレン)−4−オキソクロマン−7−カルボキシレート(調製31;573mg、2.0mmol)および2−クロロ−4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(調製1;612mg、3.0mmol)から調製した。粗製沈殿を、ジメチルホルムアミドおよびメタノールから形成させると、2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸(黄色の固体、237mg、0.563mmol、収率28%)が得られた。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aSR)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.20(s,1H)、7.98(d,J=8.2Hz,1H)、7.70(d,J=9.0Hz,1H)、7.58(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)、7.47(d,J=1.2Hz,1H)、7.41(d,J=2.0Hz,1H)、7.20(dd,J=8.8,2.1Hz,1H)、4.95(dd,J=9.4,7.0Hz,1H)、4.78(dd,J=10.2,5.9Hz,1H)、4.31(dd,J=13.3,10.5Hz,1H)、4.00(ddd,J=13.2,9.7,5.7Hz,1H)、2.03〜2.16(m,1H)、1.13〜1.68(m,8H)。ES−MS m/z 422(M+H)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralcel OJ−H 21×250mm、50%メタノール/二酸化炭素、50mL/min)を用い、実施例64で調製した2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸から調製した。第1溶出ピーク:キラルHPLC tR=4.1分(Chiralcel OJ−H 4.6×250mm;50%メタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralcel OJ−H 21×250mm、50%メタノール/二酸化炭素、50mL/min)を用い、実施例64で調製した2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸から調製した。第2溶出ピーク:キラルHPLC tR=6.2分(Chiralcel OJ−H 4.6×250mm;50%メタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、50℃における0.5Mナトリウムメトキシド/メタノール(4mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)溶液中での2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸(実施例64;131mg)のエピマー化により調製した。24時間後、反応物を窒素流下で濃縮し、逆相HPLC(60〜90%アセトニトリル/水/0.05%トリフルオロ酢酸)により精製すると、2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸(黄色の固体、26.7mg、0.0634mmol、収率20%)が得られた。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.16(br.s.,1H)、7.82(d,J=8.2Hz,1H)、7.75(d,J=9.0Hz,1H)、7.56(dd,J=7.8,1.6Hz,1H)、7.43(d,J=1.6Hz,1H)、7.38(d,J=2.3Hz,1H)、7.18(dd,J=9.0,2.3Hz,1H)、4.63(dd,J=10.5,5.9Hz,1H)、4.52(dd,J=8.2,4.7Hz,1H)、4.26(dd,J=12.5,10.5Hz,1H)、3.54〜3.62(m,1H)、2.68〜2.85(m,1H)、1.79〜1.91(m,1H)、1.20〜1.71(m,7H)。ES−MS m/z 422(M+H)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル3−(シクロペンチルメチレン)−4−オキソクロマン−7−カルボキシレート(調製31;286mg、1.0mmol)および4−ヒドラジニル−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(調製3;298mg、1.3mmol)から調製した。表題化合物は、シスおよびトランスジアステレオマーのラセミ混合物であった:
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル3−(シクロペンチルメチレン)−4−オキソクロマン−7−カルボキシレート(調製31;286mg、1.0mmol)および4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(Aldrich;254mg、1.5mmol)から調製した。2−(4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸(黄色の固体、142mg、0.367mmol、収率37%)が得られた。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aSR)−2−(4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.16(br.s.,1H)、7.93(d,J=7.8Hz,1H)、7.53〜7.66(m,3H)、7.46(s,1H)、7.27(d,J=9.0Hz,2H)、4.90(dd,J=9.4,7.0Hz,1H)、4.77(dd,J=10.4,5.7Hz,1H)、4.30(dd,J=12.7,10.7Hz,1H)、3.98(ddd,J=12.9,9.8,5.9Hz,1H)、2.02〜2.16(m,1H)、1.56〜1.67(m,1H)、1.43〜1.55(m,3H)、1.29〜1.43(m,2H)、1.13〜1.29(m,2H)。ES−MS m/z 388(M+H)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralpak AS−H 21×250mm、50%メタノール/二酸化炭素、40mL/min)を用い、実施例70で調製した2−(4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸から調製した。第1溶出ピーク:キラルHPLC tR=2.0分(Chiralpak AS−H 4.6×250mm;50%メタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralpak AS−H 21×250mm、50%メタノール/二酸化炭素、40mL/min)を用い、実施例70で調製した2−(4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸から調製した。第2溶出ピーク:キラルHPLC tR=2.7分(Chiralpak AS−H 4.6×250mm;50%メタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル3−(2−メチルプロピリデン)−4−オキソクロマン−7−カルボキシレート(調製32;260mg、1.0mmol)および4−ヒドラジニル−2−メチルベンゾニトリル塩酸塩(調製2;275mg、1.5mmol)から調製した(黄色の固体、196mg、0.523mmol、収率52%、シス:トランスジアステレオマーの約7:1混合物)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.12(br.s.,1H)、7.93(d,J=8.2Hz,1H)、7.58(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)、7.55(d,J=8.6Hz,1H)、7.46(d,J=1.6Hz,1H)、7.21(d,J=1.6Hz,1H)、7.09(dd,J=8.6,2.3Hz,1H)、4.76〜4.86(m,2H)、4.42(dd,J=13.1,10.4Hz,1H)、4.02(ddd,J=13.2,10.6,5.9Hz,1H)、2.42(s,3H)、2.06〜2.17(m,1H)、0.83(d,J=7.4Hz,3H)、0.81(d,J=7.4Hz,3H)。ES−MS m/z 376(M+H)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル3−(2−メチルプロピリデン)−4−オキソクロマン−7−カルボキシレート(調製32;260mg、1.0mmol)および2−クロロ−4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(調製1;306mg、1.5mmol)から調製した。粗生成物を、逆相HPLC(30〜95%アセトニトリル/水/0.05%トリフルオロ酢酸)と、続いて、フラッシュクロマトグラフィー(0〜20%メタノール/酢酸エチル)により精製すると、2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−イソプロピル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸(黄色の固体、18.4mg)が得られた。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aSR)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−イソプロピル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.10(br.s.,1H)、7.95(d,J=7.8Hz,1H)、7.71(d,J=8.6Hz,1H)、7.58(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)、7.47(d,J=1.2Hz,1H)、7.42(d,J=2.3Hz,1H)、7.19(dd,J=9.0,1.6Hz,1H)、4.77〜4.88(m,2H)、4.41(dd,J=13.3,10.5Hz,1H)、4.00〜4.09(m,1H)、2.04〜2.16(m,1H)、0.83(d,J=7.0Hz,3H)、0.82(d,J=7.0Hz,3H)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル3−(シクロプロピルメチレン)−4−オキソクロマン−7−カルボキシレート(調製33)、および4−ヒドラジニル−2−メチルベンゾニトリル塩酸塩(調製2)から調製した。粗生成物を、逆相HPLC(65〜85%アセトニトリル/水/0.05%トリフルオロ酢酸)により精製すると、表題化合物(黄色の固体、23mg)が得られた。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aSR)−2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−シクロプロピル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.11(br.s.,1H)、7.94(d,J=7.8Hz,1H)、7.58(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)、7.56(d,J=8.6Hz,1H)、7.47(d,J=1.6Hz,1H)、7.23(d,J=1.6Hz,1H)、7.11(dd,J=8.6,2.0Hz,1H)、4.84(dd,J=10.5,5.9Hz,1H)、4.45(dd,J=12.9,10.5Hz,1H)、4.31(t,J=10.0Hz,1H)、3.89(ddd,J=13.0,9.9,5.7Hz,1H)、2.42(s,3H)、0.71〜0.81(m,1H)、0.62〜0.70(m,1H)、0.49〜0.58(m,1H)、0.35〜0.43(m,1H)、0.17〜0.24(m,1H)。ES−MS m/z 374(M+H)。
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってメチル3−(シクロプロピルメチレン)−4−オキソクロマン−7−カルボキシレート(調製33)および2−クロロ−4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(調製1)から調製した。粗生成物を、逆相HPLC(65〜85%アセトニトリル/水/0.05%トリフルオロ酢酸)により精製すると、2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸(黄色の固体、14mg)が得られた。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aSR)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.18(br.s.,1H)、7.97(d,J=8.2Hz,1H)、7.73(d,J=9.0Hz,1H)、7.59(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)、7.48(d,J=1.6Hz,1H)、7.43(d,J=2.0Hz,1H)、7.23(dd,J=8.6,1.6Hz,1H)、4.84(dd,J=10.5,5.9Hz,1H)、4.46(dd,J=12.9,10.5Hz,1H)、4.39(t,J=10.0Hz,1H)、3.93(ddd,J=13.1,10.2,5.7Hz,1H)、0.74〜0.85(m,1H)、0.63〜0.71(m,1H)、0.52〜0.61(m,1H)、0.37〜0.45(m,1H)、0.18〜0.26(m,1H)。
ステップ1:メチル2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−シクロペンテニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボキシレートの調製
ステップ1:メチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンテニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボキシレートの調製
表題化合物は、方法Bおよび方法Cに従ってエチル[3−(4−フルオロベンジリデン)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イル]アセテート(調製29;170mg、0.5mmol)および4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(Aldrich;85mg、0.5mmol)から調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aRS)−[2−(4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−イル]酢酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm ppm 3.12(dd,J=12.89,10.55Hz,1H)、3.56(s,2H)、4.12〜4.25(m,1H)、4.34(dd,J=10.16,5.86Hz,1H)、5.90(d,J=10.94Hz,1H)、6.85(s,1H)、6.97(d,J=8.20Hz,1H)、7.04(s,3H)、7.15(br.s.,3H)、7.57(d,J=9.37Hz,2H)、7.82(d,J=7.81Hz,1H);ES−MS m/z 428(M+H)。
表題化合物は、方法Bに従って(E)−2−(4−フルオロベンジリデン)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(Yoshihama他、米国特許第6080781号;実施例11)および4−ヒドラジニル2−メチルベンゾニトリル塩酸塩(調製2)から調製した(灰色がかった白色の固体、263mg、0.662mmol、収率66%、シス:トランスジアステレオマーの20:1混合物)。表題化合物は、大部分が4−((3RS,3aRS)−3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロベンゾ[g]インダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾニトリルとして存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.73(qd,J=12.50,3.91Hz,1H)、1.68〜1.80(m,1H)、2.33(s,3H)、2.64〜2.75(m,1H)、2.76〜2.93(m,1H)、3.78(ddd,J=13.09,10.74,5.08Hz,1H)、5.73(d,J=10.94Hz,1H)、6.57(d,J=2.34Hz,1H)、6.72(dd,J=8.40,2.54Hz,1H)、6.79〜7.35(m,6H)、7.42(d,J=8.59Hz,1H)、7.85(d,J=8.59Hz,1H)、9.87(s,1H)。ES−MS m/z 398(M+H)。
表題化合物は、方法G(Chiralcel OJ−H 21×250mm、50%エタノール/二酸化炭素、35mL/min)に従い、キラル分割を用い、実施例80で調製した3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロベンゾ[g]インダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾニトリルから調製した。第1溶出ピーク:キラルHPLC tR=2.3分(Chiralcel OJ−H 4.6×250mm;50%エタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、方法G(Chiralcel OJ−H 21×250mm、50%エタノール/二酸化炭素、35mL/min)に従い、キラル分割を用い、実施例80で調製した3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロベンゾ[g]インダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾニトリルから調製した。第2溶出ピーク:キラルHPLC tR=3.9分(Chiralcel OJ−H 4.6×250mm;50%エタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、方法Bに従って(E)−2−(4−フルオロベンジリデン)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(Yoshihama他、米国特許第6080781号;実施例11)および4−ヒドラジニル2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(調製3)から調製した(灰色がかった白色の固体、342mg)。表題化合物は、大部分が(±)−4−((3RS,3aRS)−3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロベンゾ[g]インダゾール−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルとして存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.77(dq,J=13.02,4.69Hz,1H)、1.65〜1.82(m,1H)、2.65〜2.76(m,1H)、2.78〜2.94(m,1H)、3.86(ddd,J=13.67,11.33,5.08Hz,1H)、5.87(d,J=10.55Hz,1H)、6.59(d,J=2.34Hz,1H)、6.74(dd,J=8.59,2.34Hz,1H)、6.76〜7.70(m,6H)、7.69〜7.84(m,1H)、7.89(d,J=8.59Hz,1H)、9.96(s,1H)。ES−MS m/z 452(M+H)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralcel OJ−H 30×250mm、50%メタノール/二酸化炭素、70mL/min)を用い、実施例83で調製した3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロベンゾ[g]インダゾール−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルから調製した。第1溶出ピーク:キラルHPLC tR=1.6分(Chiralcel OJ−H 4.6×250mm;50%メタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralcel OJ−H 30×250mm、50%メタノール/二酸化炭素、70mL/min)を用い、実施例83で調製した3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロベンゾ[g]インダゾール−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルから調製した。第2溶出ピーク:キラルHPLC tR=3.3分(Chiralcel OJ−H 4.6×250mm;50%メタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、方法Bに従って(E)−2−(4−フルオロベンジリデン)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(Yoshihama他、米国特許第6080781号;実施例11)および2−クロロ−4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(調製1)から調製した(灰色がかった白色の固体、293mg)。表題化合物は、大部分が(±)−2−クロロ−4−((3RS,3aRS)−3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロベンゾ[g]インダゾール−2−イル)ベンゾニトリルとして存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.74(qd,J=13.02,4.69Hz,1H)、1.65〜1.82(m,1H)、2.62〜2.75(m,1H)、2.84(ddd,J=16.89,12.60,4.49Hz,1H)、3.83(ddd,J=13.38,10.84,4.69Hz,1H)、5.80(d,J=10.94Hz,1H)、6.58(d,J=2.34Hz,1H)、6.72(dd,J=8.59,2.34Hz,1H)、6.82〜7.50(m,6H)、7.59(d,J=8.59Hz,1H)、7.88(d,J=8.59Hz,1H)、9.94(s,1H)。ES−MS m/z 418(M+H)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralcel OJ−H 30×250mm、50%エタノール/二酸化炭素、70mL/min)を用い、実施例86で調製した2−クロロ−4−(−3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロベンゾ[g]インダゾール−2−イル)ベンゾニトリルから調製した。第1溶出ピーク:キラルHPLC tR=2.4分(Chiralcel OJ−H 4.6×250mm;50%エタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、キラル分割(例えば、方法G)(Chiralcel OJ−H 30×250mm、50%エタノール/二酸化炭素、70mL/min)を用い、実施例86で調製した2−クロロ−4−(−3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロベンゾ[g]インダゾール−2−イル)ベンゾニトリルから調製した。第2溶出ピーク:キラルHPLC tR=4.0分(Chiralcel OJ−H 4.6×250mm;50%エタノール/二酸化炭素、3mL/min)。
表題化合物は、方法Bに従って2−(4−フルオロベンジリデン)−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(Yoshihama他、米国特許第6080781号、実施例11)および4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(Aldrich)から調製した。80℃にて終夜攪拌した後、反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(40〜95%アセトニトリル/水/0.05%トリフルオロ酢酸)により精製した。表題化合物は、シスおよびトランスジアステレオマーのラセミ混合物であった。
表題化合物は、方法Bに従ってN−(6−(シクロペンチルメチレン)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド(調製36)および2−クロロ−4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(調製1)から調製した(黄褐色の固体、159mg、0.37mmol、収率59%)。表題化合物は、大部分が(±)−N−((3RS,3aSR)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−イル)アセトアミドとして存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.08〜1.59(m,7H)、1.65〜1.87(m,2H)、1.98〜2.05(m,1H)、2.06(s,3H)、2.13〜2.24(m,1H)、2.78〜2.97(m,2H)、3.51(ddd,J=13.56,9.26,4.83Hz,1H)、4.86(dd,J=9.26,5.50Hz,1H)、7.11(dd,J=9.26,1.48Hz,1H)、7.32(d,J=1.88Hz,1H)、7.46(dd,J=8.59,1.88Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.64(d,J=8.86Hz,1H)、7.93(d,J=8.59Hz,1H)、10.11(s,1H)。ES−MS m/z 433(M+H)。
3−(4−フルオロベンジリデン)−4−オキソクロマン−7−イル トリフルオロメタンスルホネート(調製35;200mg、0.50mmol)、2−クロロ−4−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩(調製1;152mg、0.75mmol)、およびエタノール(5mL)の混合物を、3時間にわたって80℃にてアルゴン下で攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。水を加え、残渣を塩化メチレンで3回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、20gシリカゲルカラム上の順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(100%塩化メチレン)により精製した。純粋な分画をプールし、濃縮すると、表題化合物(黄色の固体、75mg、0.14mmol、収率28%)が得られた。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aSR)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−イル トリフルオロメタンスルホネートとして存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.25(dd,J=12.89,10.47Hz,1H)、4.22〜4.35(m,1H)、4.42(dd,J=10.34,6.04Hz,1H)、6.00(d,J=11.28Hz,1H)、6.77〜7.51(m,8H)、7.68(d,J=8.59Hz,1H)、8.10(d,J=9.40Hz,1H)。ES−MS m/z 553(M+H)。
(トリメチルシリル)ジアゾメタンの溶液(ジエチルエーテル中2.0M、0.286mL、0.572mmol)を、テトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(1mL)中の(3S,3aR)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸、実施例16(200mg、0.476mmol)の溶液に加えた。90分後、反応物を濃縮すると、粗製メチルエステル(黄色の固体、217mg)が得られた。ES−MS m/z 434(M+H)。
−78℃にて、テトラヒドロフラン(1.5mL)中のジイソプロピルアミン(0.0772mL、0.551mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、0.206mL、0.514mmol)を加えた。10分後、テトラヒドロフラン(3.0mL)中の(3S,3aR)−メチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレート(実施例93;159mg、0.367mmol)の溶液を滴加した。−78℃にて1時間後、ヨードメタン(0.0343mL、0.551mmol)を加えた。反応物を−78℃に保ち、LCMSによりモニターした。2時間後、ヨードメタン0.015mLをさらに加えた。リチウムヘキサメチルジシラジド(テトラヒドロフラン中1.0M、0.100mL、0.100mmol)と、続いて、ヨードメタン0.015mLをさらに加えた。終夜室温までゆっくりと温めた。反応物をメタノール0.5mLおよび2.5N NaOH 0.5mLで処理した。4時間後、反応混合物を3N塩化水素0.5mLで中和し、窒素流下で濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド/メタノールに溶かし、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相HPLC(60〜95%アセトニトリル/水/0.05%トリフルオロ酢酸)により精製すると、表題化合物(黄色の固体、48.6mg、0.112mmol、収率30.5%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.06(br.s.,1H)、8.10(d,J=8.2Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.81(d,J=7.8Hz,1H)、7.69(d,J=9.0Hz,1H)、7.43(s,1H)、7.23(d,J=9.0Hz,1H)、4.57(d,J=5.9Hz,1H)、3.01〜3.10(m,2H)、1.91〜2.11(m,3H)、1.71〜1.82(m,1H)、1.09〜1.56(m,7H)、1.06(s,3H)。ES−MS m/z 434(M+H)。
表題化合物は、方法Fに従って(3R,3aR)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例3)および2−(メチルスルホニル)エタンアミン塩酸塩から調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.75〜0.88(m,1H)、1.76〜1.84(m,1H)、2.84〜3.02(m,2H)、3.03(s,3H)、3.38(t,J=6.85Hz,2H)、3.67(q,J=6.62Hz,2H)、3.96(ddd,J=13.43,11.14,4.97Hz,1H)、5.93(d,J=11.01Hz,1H)、6.81〜7.44(m,6H)、7.66(d,J=8.86Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.76(dd,J=8.19,1.48Hz,1H)、8.13(d,J=8.32Hz,1H)、8.78(t,J=5.64Hz,1H);HRMS m/z 551.1343(M+H)。
表題化合物は、方法Fに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例2)および2−(メチルスルホニル)エタンアミン塩酸塩から調製した。表題化合物は、逆相HPLCを用い、より少ないジアステレオマーの(±)−(3RS,3aSR)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミドとして単離した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.95〜2.07(m,1H)、2.22〜2.30(m,1H)、2.92〜3.02(m,2H)、3.02〜3.05(m,3H)、3.38(t,J=6.98Hz,2H)、3.41〜3.48(m,1H)、3.65〜3.71(m,2H)、5.18(d,J=10.47Hz,1H)、6.83(dd,J=8.86,2.15Hz,1H)、7.21(d,J=2.15Hz,1H)、7.25〜7.30(m,2H)、7.48〜7.53(m,2H)、7.67(d,J=8.86Hz,1H)、7.73(s,1H)、7.76(dd,J=8.19,1.48Hz,1H)、8.05(d,J=8.32Hz,1H)、8.79(t,J=5.64Hz,1H);HRMS m/z 551.1310(M+H)。
表題化合物は、方法Fに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例2)および2−(メチルスルホニル)エタンアミン塩酸塩から調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミドとして存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.76〜0.88(m,1H)、1.77〜1.84(m,1H)、2.83〜2.92(m,1H)、2.92〜3.00(m,1H)、3.03(s,3H)、3.37(t,J=6.85Hz,2H)、3.63〜3.70(m,2H)、3.92〜4.01(m,1H)、5.93(d,J=11.01Hz,1H)、7.07〜7.24(m,6H)、7.66(d,J=8.86Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.76(dd,J=8.19,1.48Hz,1H)、8.14(d,J=8.32Hz,1H)、8.78(t,J=5.64Hz,1H);HRMS m/z 551.1310(M+H)。
表題化合物は、方法Fに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例2)および2−(メチルスルフィニル)エタンアミンアミンから調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.94〜2.07(m,1H)、2.22〜2.30(m,1H)、2.58〜2.61(m,3H)、2.85〜2.93(m,1H)、2.93〜3.02(m,2H)、3.02〜3.10(m,1H)、3.39〜3.48(m,1H)、3.55〜3.71(m,2H)、5.18(d,J=10.74Hz,1H)、6.83(dd,J=8.86,2.15Hz,1H)、7.21(d,J=2.42Hz,1H)、7.24〜7.31(m,2H)、7.47〜7.53(m,2H)、7.67(d,J=8.86Hz,1H)、7.74(s,1H)、7.76(dd,J=8.32,1.34Hz,1H)、8.04(d,J=8.06Hz,1H)、8.83(t,J=5.50Hz,1H);HRMS m/z 535.1365(M+H)。
表題化合物は、方法Fに従って(±)−(3SR,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例36)および2−(メチルスルフィニル)エタンアミンアミンから調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.19〜1.28(m,2H)、1.31〜1.42(m,1H)、1.44〜1.53(m,1H)、1.83〜1.94(m,2H)、2.19〜2.29(m,1H)、2.56(s,3H)、2.82〜2.93(m,2H)、2.95〜3.05(m,2H)、3.05〜3.15(m,2H)、3.53〜3.75(m,5H)、4.78(dd,J=9.70,3.48Hz,1H)、7.16(d,J=8.42Hz,1H)、7.40(s,1H)、7.66〜7.77(m,3H)、8.03(d,J=8.05Hz,1H)、8.81(t,J=5.31Hz,1H);ES−MS m/z 525(M+H)。
表題化合物は、方法Fに従って(±)−(3SR,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例36)および2−(メチルスルホニル)エタンアミン塩酸塩から調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.25〜1.32(m,2H)、1.41(ddd,J=24.50,12.42,4.43Hz,1H)、1.51〜1.57(m,1H)、1.87〜1.99(m,2H)、2.25〜2.33(m,1H)、2.87〜3.00(m,1H)、3.04(s,3H)、3.08〜3.21(m,3H)、3.38(t,J=6.85Hz,2H)、3.61〜3.79(m,5H)、4.82(dd,J=9.80,3.63Hz,1H)、7.18〜7.23(m,1H)、7.44(s,1H)、7.71(d,J=8.59Hz,1H)、7.73〜7.77(m,1H)、7.78(s,1H)、8.08(d,J=8.06Hz,1H)、8.79(t,J=5.50Hz,1H);HRMS m/z 541.1702(M+H)。
表題化合物は、方法Fに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例2)および2−(メチルスルフィニル)エタンアミンから調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.81(ddd,J=25.98,12.69,4.57Hz,1H)、1.70〜1.84(m,3H)、2.27(t,J=7.38Hz,2H)、2.84〜3.02(m,2H)、3.23〜3.30(m,2H)、3.96(ddd,J=13.36,11.35,4.83Hz,1H)、5.92(d,J=11.01Hz,1H)、6.90〜7.28(m,6H)、7.66(d,J=8.59Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.76(dd,J=8.32,1.34Hz,1H)、8.11(d,J=8.06Hz,1H)、8.53(t,J=5.50Hz,1H)、12.04(br.s.,1H);HRMS m/z 535.1357(M+H)。
表題化合物は、方法Fに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例2)および3−アミノプロパンアミド塩酸塩から調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aRS)−N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミドとして存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.75〜0.87(m,1H)、1.76〜1.84(m,1H)、2.34(t,J=7.12Hz,2H)、2.83〜2.91(m,1H)、2.91〜3.02(m,1H)、3.40〜3.46(m,2H)、3.64(br.s.,2H)、3.92〜4.00(m,1H)、5.93(d,J=11.01Hz,1H)、6.83(br.s.,1H)、7.17(t,4H)、7.34(s,1H)、7.66(d,J=8.86Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.75(dd,J=8.06,1.34Hz,1H)、8.11(d,J=8.06Hz,1H)、8.55(t,J=5.64Hz,1H);HRMS m/z 516.1587(M+H)。
表題化合物は、方法Fおよび方法Cに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例2)およびメチル6−アミノヘキシレート(aminohexyrate)塩酸塩から調製した。表題化合物は、大部分が(±)−6−((3RS,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミド)ヘキサン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.75〜0.87(m,1H)、1.76〜1.84(m,1H)、2.34(t,J=7.12Hz,2H)、2.83〜2.91(m,1H)、2.91〜3.02(m,1H)、3.40〜3.46(m,2H)、3.64(br.s.,2H)、3.92〜4.00(m,1H)、5.93(d,J=11.01Hz,1H)、6.83(br.s.,1H)、7.17(t,4H)、7.34(s,1H)、7.66(d,J=8.86Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.75(dd,J=8.06,1.34Hz,1H)、8.11(d,J=8.06Hz,1H)、8.55(t,J=5.64Hz,1H);HRMS m/z 559.1895(M+H)。
表題化合物は、方法Fおよび方法Cに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例2)およびエチル5−アミノペンチレート(aminopentyrate)塩酸塩から調製した。表題化合物は、大部分が(±)−5−((3RS,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミド)ペンタン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.81(ddd,J=25.91,12.89,4.97Hz,1H)、1.49〜1.55(m,4H)、1.76〜1.84(m,1H)、2.21〜2.26(m,2H)、2.84〜3.02(m,2H)、3.22〜3.28(m,2H)、3.96(ddd,J=13.56,11.14,4.83Hz,1H)、5.93(d,J=11.01Hz,1H)、7.11〜7.24(m,6H)、7.66(d,J=8.86Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.76(dd,J=8.19,1.48Hz,1H)、8.11(d,J=8.32Hz,1H)、8.51(t,J=5.64Hz,1H)、12.02(br.s.,1H);HRMS m/z 545.1745(M+H)。
表題化合物は、方法Fに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例36)および2−アミノメタンスルホンアミド塩酸塩から調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−N−[2−(アミノスルホニル)エチル]−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミドとして存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.18〜1.28(m,2H)、1.31〜1.40(m,1H)、1.45〜1.53(m,1H)、1.82〜1.95(m,3H)、2.20〜2.30(m,1H)、2.83〜2.93(m,1H)、2.99〜3.16(m,3H)、3.57〜3.76(m,6H)、4.78(dd,J=9.52,3.29Hz,1H)、6.92(s,2H)、7.16(d,J=8.42Hz,1H)、7.40(s,1H)、7.66〜7.75(m,3H)、8.04(d,J=8.05Hz,1H)、8.67(t,J=5.49Hz,1H);ES−MS m/z 542(M+H)。
表題化合物は、方法Fおよび方法Cに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例2)およびエチル4−アミノブチレート塩酸塩から調製した。表題化合物は、大部分が(±)−4−((3RS,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミド)ブタン酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.75〜0.88(m,1H)、1.76〜1.84(m,1H)、2.59(s,3H)、2.84〜2.92(m,2H)、2.92〜2.99(m,1H)、3.00〜3.09(m,1H)、3.54〜3.70(m,2H)、3.92〜4.01(m,1H)、5.93(d,J=11.01Hz,1H)、6.83〜7.47(m,6H)、7.66(d,J=8.59Hz,1H)、7.71(s,1H)7.77(dd,J=8.32,1.61Hz,1H)、8.13(d,J=8.06Hz,1H)、8.82(t,J=5.50Hz,1H);HRMS m/z 531.1596(M+H)。
表題化合物は、方法Fに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例2)およびN,N,N’,N’−テトラエチルジエチレントリアミンから調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N,N−ビス(2−(ジエチルアミノ)エチル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミド ビストリフルオロ酢酸塩として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.79(ddd,J=25.58,12.69,4.97Hz,1H)、1.03(br.s.,6H)、1.26(br.s.,6H)、1.78〜1.87(m,1H)、2.84〜3.06(m,6H)、3.14〜3.37(m,8H)、3.58(br.s.,2H)、3.79(br.s.,2H)、3.96(ddd,J=13.29,11.14,4.83Hz,1H)、5.95(d,J=11.01Hz,1H)、7.01〜7.29(m,6H)、7.36(s,1H)、7.41(d,J=8.32Hz,1H)、7.67(d,J=8.86Hz,1H)、8.15(d,J=8.06Hz,1H)、9.86(br.s.,2H);HRMS m/z 643.3334(M+H)。
表題化合物は、方法Fおよび方法Cに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例2)およびエチル2−(2−アミノアセトアミド)アセテート塩酸塩から調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.01(ddd,J=25.11,12.49,5.10Hz,1H)、2.23〜2.31(m,1H)、2.92〜3.04(m,2H)、3.45(ddd,J=13.09,10.41,4.97Hz,1H)、3.78(d,J=5.91Hz,2H)、3.92(d,J=5.91Hz,2H)、5.18(d,J=10.47Hz,1H)、6.83(dd,J=8.86,2.15Hz,1H)、7.21(d,J=2.15Hz,1H)、7.28(tt,J=8.86,1.88Hz,2H)、7.48〜7.53(m,2H)、7.67(d,J=8.86Hz,1H)、7.78〜7.83(m,2H)、8.05(d,J=8.06Hz,1H)、8.23(t,J=5.64Hz,1H)、8.84(t,J=5.91Hz,1H);HRMS m/z 560.1528(M+H)。
表題化合物は、方法Fおよび方法Cに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例2)およびエチル2−(2−アミノエトキシ)アセテートから調製した。表題化合物は、大部分が(±)−2−(2−((3RS,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミド)エトキシ)酢酸として存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.81(ddd,J=25.98,13.09,4.43Hz,1H)、1.77〜1.84(m,1H)、2.84〜3.02(m,2H)、3.43(q,J=5.73Hz,2H)、3.60(t,J=5.77Hz,2H)、3.92〜4.00(m,1H)、4.04(s,2H)、5.93(d,J=11.28Hz,1H)、7.04〜7.21(m,6H)、7.66(d,J=8.86Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.77(d,J=8.32Hz,1H)、8.12(d,J=8.06Hz,1H)、8.58(t,J=5.64Hz,1H)、12.64(s,1H);HRMS m/z 547.1522(M+H)。
表題化合物は、方法Fおよび方法Cに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例2)およびエチル2−(2−アミノアセトアミド)アセテート塩酸塩から調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.82(ddd,J=25.98,12.96,4.83Hz,1H)、1.77〜1.85(m,1H)、2.85〜3.04(m,2H)、3.77(d,J=5.91Hz,2H)、3.91(d,J=6.18Hz,2H)、3.97(ddd,J=13.49,11.21,4.83Hz,1H)、5.94(d,J=11.01Hz,1H)、6.76〜7.43(m,6H)、7.67(d,J=8.86Hz,1H)、7.76(s,1H)、7.81(dd,J=8.32,1.34Hz,1H)、8.14(d,J=8.32Hz,1H)、8.22(t,J=5.77Hz,1H)、8.83(t,J=5.91Hz,1H)12.55(s,1H);HRMS m/z 560.1491(M+H)。
2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(77mg、0.24mmol)を、室温にて2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例2;89mg、0.20mmol)、トリエチルアミン(0.056mL、0.40mmol)、およびジメチルホルムアミド(2.0mL)の溶液に加えた。10分後、2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミン(0.051mL、0.40mmol)を加えた。40分後、反応物を3N塩化水素0.30mLでクエンチし、逆相HPLC(20〜90%アセトニトリル/水/0.05%トリフルオロ酢酸)により精製した。精製した分画を混ぜ合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、沈殿が形成するまで濃縮した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、表題化合物(黄色の固体、45.5mg、0.084mmol、収率42%)が得られた。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミドとして存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.80(m,1H)、1.64(m,4H)、1.79(m,1H)、2.46(m,4H)、2.54(t,J=7.03Hz,2H)、2.91(m,2H)、3.35(q,J=6.64Hz,2H)、3.95(ddd,J=13.57,11.03,5.08Hz,1H)、5.92(d,J=11.33Hz,1H)、7.15(m,6H)、7.65(d,J=8.59Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.75(dd,J=8.20,1.56Hz,1H)、8.10(d,J=8.20Hz,1H)、8.47(t,J=5.86Hz,1H)。ES−MS m/z 542(M+H)。
表題化合物は、2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−8−カルボン酸(実施例5)から実施例111について記載した手順に従って調製した。灰色がかった白色の固体、45.7mg。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−8−カルボキサミドとして存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.79(qd,J=12.89,5.08Hz,1H)、1.68(m,4H)、1.79(m,1H)、2.48(m,4H)、2.58(t,J=7.03Hz,2H)、2.92(m,2H)、3.40(m,2H)、3.95(m,1H)、5.91(d,J=10.94Hz,1H)、7.15(m,6H)、7.31(d,J=7.81Hz,1H)、7.66(d,J=8.98Hz,1H)、7.79(dd,J=8.01,1.76Hz,1H)、8.49(d,J=1.95Hz,1H)、8.59(t,J=5.66Hz,1H)。ES−MS m/z 542(M+H)。
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例2;45mg、0.10mmol)、メチルスルホンアミド(12mg、0.12mmol)、トリエチルアミン(0.021mL、0.15mmol)、およびテトラヒドロフラン(1.0mL)の溶液を、室温にてN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(29mg、0.15mmol)と、続いて、4−ジメチルアミノピリジン(15mg、0.12mmol)で処理した。反応物を終夜室温にて攪拌した。反応物を濃縮し、逆相HPLC(40〜95%アセトニトリル/水/0.05%トリフルオロ酢酸)により精製すると、表題化合物(黄色の固体、20.6mg、0.0394mmol、収率39%)が得られた。表題化合物は、大部分が(±)−(3RS,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−N−(メチルスルホニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミドとして存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.70〜0.92(m,1H)、1.72〜1.89(m,1H)、2.84〜3.04(m,2H)、3.35(s,3H)、3.98(ddd,J=13.67,10.94,5.08Hz,1H)、5.95(d,J=11.33Hz,1H)、6.65〜7.58(m,6H)、7.67(d,J=8.98Hz,1H)、7.75〜7.89(m,2H)、8.16(d,J=8.20Hz,1H)、12.17(s,1H)。ES−MS m/z 523(M+H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例15;90mg、0.20mmol)の溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(43mg、0.32mmol)、トリエチルアミン(0.06mL、0.40mmol)、およびO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(103mg、0.32mmol)を加えた。溶液を15分にわたって攪拌し、続いて、2−(メチルスルホニル)エタンアミン(40mg、0.32mmol)を加えた。溶液を周囲温度にて20時間にわたって攪拌した。反応物を水でクエンチし、得られた黄色の固体を真空濾過により集めた。クロマトグラフィー(逆相、アセトニトリル/水)により、(3S,3aR)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミド(黄色の固体、55mg、収率52%)が得られた。4.6×50mm C−18カラム上のLC/MS、tR=6.01分(50℃にて、検出254nmで2mL/分にて6分かけて10〜90%アセトニトリル/水);ES−MS m/z 525(M+H)
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例15;90mg、0.20mmol)の溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(43mg、0.32mmol)、トリエチルアミン(0.06mL、0.40mmol)、およびO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(103mg、0.32mmol)を加えた。溶液を25分にわたって攪拌し、続いて、エタノールアミン(0.02mL、0.32mmol)を加えた。溶液を周囲温度にて20時間にわたって攪拌した。反応物を水でクエンチし、得られた黄色の固体を真空濾過により集めた。クロマトグラフィー(逆相、アセトニトリル/水)により、(3S,3aR)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミド(黄色の固体、30mg、収率33%)が得られた。4.6×50mm C−18カラム上のLC/MS、tR=6.00分(50℃にて、検出254nmで2mL/分にて6分かけて10〜90%アセトニトリル/水);ES−MS m/z 463(M+H);HRMS:C26H27ClN4O2の計算値:463.1895(M+H)+。実測値:463.1875;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.10〜1.50(m,6H)、1.66〜1.84(m,2H)、2.17〜2.25(m,1H)、2.87〜2.93(m,1H)、2.99〜3.06(m,1H)、3.26〜3.34(m,2H)、3.48(t,J=6.18Hz,2H)、3.53〜3.63(m,2H)、4.92(dd,J=9.13,6.18Hz,1H)、7.17(dd,J=8.46,1.75Hz,1H)、7.38(d,J=2.15Hz,1H)、7.65(d,J=8.86Hz,1H)、7.73(d,J=8.59Hz,1H)、7.76(s,1H)、8.03(d,J=8.06Hz,1H)、8.46(t,J=6.31Hz,1H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例15;100mg、0.24mmol)の溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(48mg、0.36mmol)、トリエチルアミン(0.07mL、0.48mmol)およびO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(115mg、0.36mmol)を加えた。溶液を15分にわたって攪拌し、続いて、2−アミノエタンスルホンアミド(44mg、0.36mmol)を加えた。溶液を周囲温度にて20時間にわたって攪拌した。反応物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー(逆相、アセトニトリル/水)により、(3S,3aR)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−N−(2−スルファモイルエチル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミド(黄色の固体、10mg、収率8%)が得られた。4.6×50mm C−18カラム上のLC/MS、tR=5.80分(50℃にて、検出254nmで2mL/分にて6分かけて10〜90%アセトニトリル/水);ES−MS m/z 526(M+H)。
表題化合物は、方法Fに従って(3R,3aR)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(5−メチル−2−フリル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例40)および2−(メチルスルホニル)エタンアミン塩酸塩から調製した(35mg、収率70%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)脱水、δ ppm 1.19〜1.21(m,1H)、1.91(d,J=9.88Hz,1H)、2.07(s,3H)、2.96(d,J=16.84Hz,2H)、3.01(s,3H)、3.63〜3.66(m,2H)、3.86(br.s.,1H)、5.92(d,J=16.47Hz,1H)、5.95(br.s.,1H)、6.27(d,J=2.93Hz,1H)、7.06(br.s.,1H)、7.33(br.s.,1H)、7.65〜7.74(m,3H)、8.08(d,J=8.05Hz,1H)、8.77(t,J=5.49Hz,1H);ES−MS m/z 537(M+H)。
表題化合物は、収率72%で方法Fに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例49;40mg、0.09mmol)および2−(メチルスルホニル)エタンアミン塩酸塩(15mg、0.09mmol)から調製した。表題化合物は、大部分が(3RS,3aRS)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]−3−(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミドとして存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.23(dd,J=12.70,5.27Hz,1H)、1.95(dd,J=8.79,3.32Hz,1H)、2.50(s,3H)、2.96〜3.05(m,2H)、3.04(s,3H)、3.38(s,3H)、3.68(q,J=6.64Hz,2H)、3.94(br.s.,1H)、6.31(d,J=10.16Hz,1H)、7.10(br.s.,1H)、7.40(br.s.,1H)、7.64(s,1H)、7.72(d,J=8.98Hz,1H)、7.77〜7.87(m,2H)、8.14(d,J=8.20Hz,1H)、8.80(t,J=5.66Hz,1H);ES−MS m/z 554(M+H)。
表題化合物は、方法Eに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例15)およびプロパン−2−オールから調製した(黄色の固体、145mg、0.313mmol、収率66%)。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−イソプロピル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートとして存在した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.14(d,J=8.1Hz,1H)、7.89〜7.94(m,2H)、7.46(d,J=8.9Hz,1H)、7.30(d,J=2.1Hz,1H)、7.03(dd,J=8.9,2.1Hz,1H)、5.22〜5.32(m,1H)、4.63(dd,J=9.7,5.4Hz,1H)、3.44〜3.54(m,1H)、3.08〜3.16(m,1H)、2.86〜2.98(m,1,2.25〜2.36(m,1H)、2.07〜2.19(m,1H)、1.88〜2.03(m,1H)、1.73〜1.83(m,1H)、1.42〜1.66(m,5H)、1.39(d,J=6.4Hz,6H)、1.20〜1.37(m,2H)。ES−HRMS m/z C27H29ClN3O2(M+H)462.1943の計算値、実測値 462.1897。
表題化合物は、方法Eに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例15)および2−シクロヘキシルエタノールから調製した(黄色の固体、172mg、0.325mmol、収率68%)。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−2−シクロヘキシルエチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートとして存在した。ES−HRMS m/z C32H37ClN3O2(M+H)530.2569の計算値、実測値 530.2534。
表題化合物は、方法Eに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例15)およびシクロヘキシルメタノールから調製した(黄色の固体、165mg、0.320mmol、収率67%)。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−シクロヘキシルメチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートとして存在した。ES−HRMS m/z C31H35ClN3O2(M+H)516.2412の計算値、実測値 516.2403。
表題化合物は、方法Eに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例15)および(R)−ブタン−2−オールから調製した(黄色の固体、155mg、0.326mmol、収率68%)。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−((R)−sec−ブチル)2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートとして存在した。ES−HRMS m/z C28H31ClN3O2(M+H)476.2099の計算値、実測値 476.2100。
表題化合物は、方法Eに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例15)および2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エタノールから調製した(黄色の固体、199mg、0.352mmol、収率74%)。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートとして存在した。ES−HRMS m/z C31H36ClN3NaO5(M+Na)588.2241の計算値、実測値 588.2245。
表題化合物は、方法Eに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例15)およびトリエチレングリコールから調製した(黄色の固体、125mg、0.226mmol、収率47%)。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートとして存在した。ES−HRMS m/z C30H34ClN3NaO5(M+Na)574.2085の計算値、実測値 574.2047。
表題化合物は、方法Eに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例15)およびトリエタノールアミンから調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−2−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)エチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートとして存在した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.17〜1.66(m,7H)、1.70〜1.82(m,1H)、1.88〜2.02(m,1H)、2.06〜2.18(m,1H)、2.23〜2.45(m,1H)、2.79〜2.85(m,4H)、2.86〜2.97(m,1H)、3.03(t,J=5.50Hz,2H)、3.07〜3.17(m,1H)、3.48(ddd,J=13.90,9.47,4.83Hz,1H)、3.63〜3.70(m,4H)、4.48(t,J=5.50Hz,2H)、4.63(dd,J=9.40,5.37Hz,1H)、7.01(dd,J=8.86,2.15Hz,1H)、7.29(d,J=2.15Hz,1H)、7.45(d,J=8.86Hz,1H)、7.82〜7.99(m,2H)、8.15(d,J=8.59Hz,1H)。ES−MS m/z 551(M+H)
表題化合物は、方法Eに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例15)およびペンタン−3−オールから調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−ペンタン−3−イル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートとして存在した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.97(t,J=7.38Hz,6H)、1.18〜1.63(m,7H)、1.64〜1.81(m,4H)、1.96(ddd,J=26.11,12.96,4.16Hz,1H)、2.06〜2.18(m,1H)、2.23〜2.40(m,1H)、2.83〜3.01(m,1H)、3.07〜3.18(m,1H)、3.49(ddd,J=13.76,9.33,4.83Hz,1H)、4.64(dd,J=9.67,5.37Hz,1H)、5.04(dt,J=12.35,6.18Hz,1H)、7.03(dd,J=8.86,2.15Hz,1H)、7.30(d,J=2.15Hz,1H)、7.46(d,J=8.86Hz,2H)、7.84〜7.99(m,2H)、8.15(d,J=8.06Hz,1H)。
表題化合物は、方法Eに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例15)およびシクロヘキサノールから調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−シクロヘキシル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートとして存在した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.19〜1.68(m,13H)、1.70〜1.86(m,3H)、1.87〜2.03(m,3H)、2.06〜2.20(m,1H)、2.23〜2.39(m,1H)、2.85〜2.98(m,1H)、3.13(ddd,J=16.18,3.36,3.02Hz,1H)、3.49(ddd,J=13.76,9.33,4.83Hz,1H)、4.63(dd,J=9.53,5.50Hz,1H)、5.04(ddd,J=12.82,8.93,3.76Hz,1H)、7.02(dd,J=8.86,1.88Hz,1H)、7.30(d,J=2.15Hz,1H)、7.46(d,J=8.86Hz,1H)、7.87〜7.97(m,2H)、8.14(d,J=8.32Hz,1H)。
表題化合物は、方法Eに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例15)およびグリコール酸メチルから調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−2−メトキシ−2−オキソエチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートとして存在した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.20〜1.69(m,7H)、1.72〜1.84(m,1H)、1.89〜2.03(m,1H)、2.06〜2.20(m,1H)、2.26〜2.36(m,1H)、2.86〜2.99(m,1H)、3.07〜3.18(m,1H)、3.49(ddd,J=13.70,9.40,4.83Hz,1H)、3.82(s,3H)、4.65(dd,J=9.53,5.50Hz,1H)、4.89(s,2H)7.03(dd,J=8.73,2.01Hz,1H)、7.31(d,J=1.88Hz,1H)、7.46(d,J=8.86Hz,1H)、7.95〜8.01(m,2H)、8.17(d,J=8.86Hz,1H)。ES−MS m/z 492(M+H)。
表題化合物は、方法Eに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例15)およびグリコール酸エチルから調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−2−エトキシ−2−オキソエチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートとして存在した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.32(t,J=7.12Hz,4H)、1.40〜1.67(m,6H)1.72〜1.83(m,1H)、1.96(ddd,J=26.25,13.09,4.16Hz,1H)、2.06〜2.20(m,1H)、2.25〜2.36(m,1H)、2.84〜2.99(m,1H)、3.12(ddd,J=16.18,3.36,3.02Hz,1H)、3.49(ddd,J=13.76,9.33,4.83Hz,1H)、4.28(q,J=7.25Hz,2H)、4.64(dd,J=9.67,5.37Hz,1H)、4.87(s,2H)、7.03(dd,J=8.73,2.01Hz,1H)、7.31(d,J=2.15Hz,1H)、7.46(d,J=8.59Hz,1H)、7.93〜8.02(m,2H)、8.17(d,J=8.86Hz,1H)。ES−MS m/z 506(M+H)。
表題化合物は、方法Eに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例15)およびグリコール酸ベンジルから調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートとして存在した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.20〜1.68(m,7H)、1.72〜1.84(m,1H)、1.96(ddd,J=26.18,12.89,4.16Hz,1H)、2.06〜2.20(m,1H)、2.25〜2.35(m,1H)、2.84〜2.98(m,1H)、3.12(ddd,J=15.91,3.36,3.02Hz,1H)、3.49(ddd,J=13.83,9.40,4.70Hz,1H)、4.65(dd,J=9.40,5.37Hz,1H)、4.92(s,2H)、5.25(s,2H)、7.03(dd,J=8.73,2.01Hz,1H)、7.31(d,J=2.15Hz,1H)、7.33〜7.42(m,5H)、7.46(d,J=8.86Hz,1H)、7.93〜8.03(m,2H)、8.17(d,J=8.59Hz,1H)。
表題化合物は、方法Eに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例15)および9−フルオレニルメタノールから調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−(9H−フルオレン−9−イル)メチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートとして存在した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.19〜1.67(m,7H)、1.72〜1.85(m,1H)、1.99(ddd,J=26.11,12.96,4.16Hz,1H)、2.07〜2.22(m,1H)、2.25〜2.38(m,1H)、2.85〜3.03(m,1H)、3.06〜3.21(m,1H)、3.50(ddd,J=13.83,9.26,4.83Hz,1H)、4.41(t,J=7.12Hz,1H)、4.60〜4.70(m,3H)、7.03(dd,J=8.73,2.01Hz,1H)、7.29〜7.38(m,3H)、7.40〜7.51(m,3H)、7.66(d,J=7.52Hz,2H)、7.82(d,J=7.52Hz,2H)、7.91〜8.00(m,2H)、8.20(d,J=8.06Hz,1H)。
表題化合物は、方法Eに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例15)および2−(ピリジン−2−イル)エタノールから調製した。黄色の固体、194mg。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−2−(ピリジン−2−イル)エチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートとして存在した。ES−MS m/z 525(M+H)。
表題化合物は、2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例15)およびp−メトキシベンジルアルコールから方法Eに従って調製した。黄色の固体、194mg。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−4−メトキシベンジル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートとして存在した。ES−MS m/z 540(M+H)。
表題化合物は、2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例15)およびベンジルアルコールから方法Eに従って調製した。黄色の固体、193mg。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−ベンジル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートとして存在した。ES−MS m/z 510(M+H)。
表題化合物は、2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例15)および2−(トリメチルシリル)エタノールから方法Eに従って調製した。黄色の固体、192mg。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−2−(トリメチルシリル)エチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートとして存在した。ES−MS m/z 520(M+H)。
表題化合物は、方法Eに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例15)および1−ヘプタノールから調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−ヘプチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートとして存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.86(t,J=6.98Hz,3H)、1.11〜1.56(m,15H)、1.67〜1.75(m,3H)、1.83(ddd,J=25.98,12.82,3.89Hz,1H)、2.01〜2.12(m,1H)、2.20〜2.27(m,1H)、2.85〜2.96(m,1H)、3.07〜3.15(m,1H)、3.62(ddd,J=13.76,9.33,4.56Hz,1H)、4.28(t,J=6.58Hz,2H)、4.97(dd,J=9.40,5.64Hz,1H)、7.21(dd,J=8.86,2.15Hz,1H)、7.42(d,J=2.15Hz,1H)、7.69(d,J=8.86Hz,1H)、7.83(dd,J=8.19,1.48Hz,1H)、7.87(s,1H)、8.12(d,J=8.32Hz,1H);ES−MS m/z 518(M+H)。
表題化合物は、方法Eに従って2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸(実施例15)およびn−ブタノールから調製した。表題化合物は、大部分が(±)−(3SR,3aRS)−ブチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレートとして存在した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.94(t,J=7.38Hz,3H)、1.12〜1.55(m,9H)、1.66〜1.75(m,3H)、1.83(ddd,J=25.91,13.02,4.03Hz,1H)、2.01〜2.11(m,1H)、2.20〜2.27(m,1H)、2.85〜2.96(m,1H)、3.07〜3.15(m,1H)、3.61(ddd,J=13.63,9.33,4.70Hz,1H)、4.29(t,J=6.44Hz,2H)、4.97(dd,J=9.53,5.77Hz,1H)、7.21(dd,J=8.86,1.88Hz,1H)、7.42(d,J=2.15Hz,1H)、7.69(d,J=8.86Hz,1H)、7.83(dd,J=8.32,1.34Hz,1H)、7.87(s,1H)、8.12(d,J=8.32Hz,1H);ES−MS m/z 476(M+H)。
1.in vitroアッセイ
方法1:細胞ベースのGal4応答エレメント制御ルシフェラーゼレポーターアッセイ
in vitroアッセイを用い、試験化合物による鉱質コルチコイド受容体(MR)拮抗作用を評価することができる。以下でより具体的に記載するように、このアッセイは、試験化合物の鉱質コルチコイド受容体IC50値(すなわち、鉱質コルチコイド受容体の作動薬誘導性の活性化を、拮抗薬の非存在下での活性化に比べて50%ブロックするのに必要とされる試験化合物の濃度)を測定する。ヒト肝細胞(Huh7)にGal4応答エレメントの制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子を、ステロイド受容体(鉱質コルチコイド受容体)リガンド結合ドメイン(LBD)とGal4 DNA結合ドメイン(DBD)の融合物を含有するプラスミドおよびβ−ガラクトシダーゼ対照プラスミドと一緒にトランスフェクトした。受容体の作動薬は、受容体LBDと結合してそれを活性化し、Gal4応答エレメントを含有するルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を活性化することができる。拮抗薬は、受容体LBDとの結合に競合し、レポーター遺伝子の転写活性を減少させることができる。ルシフェラーゼ活性を測定すると、作動薬か、作動薬と拮抗薬の組合せのどちらかの存在下でのレポーター転写を定量的に決定することができる。リガンドにより影響を受けないβ−ガラクトシダーゼ活性を用い、細胞集団におけるトランスフェクション効率を正規化する。
を用いて行った。「b」は傾きであり、「c」はIC50またはEC50であり、「x」は化合物の濃度であり、「y」はその濃度における活性である。
方法2:結腸のENaCγ発現アッセイ
試験化合物の効果は、試験化合物が、鉱質コルチコイド受容体活性化のための代用タンパク質マーカーのin vivo発現をブロックする機能アッセイにより、潜在的治療応用について評価することもできる。このアッセイでは、結腸ENaCγのアルドステロン誘導性発現を測定する。雄性Sprague−Dawleyラット(225〜250g)(Harlan Sprague−Dawley Industries、Indianapolis、IN)をこのアッセイで使用した。すべての動物を、12時間の明暗サイクルで22±1℃の周囲温度の部屋に収容した。動物を1週間にわたって馴化させ、試験を開始するまで、Teklad22/5げっ歯類飼料(Harlan Teklad、Madison、WI)および水道水を自由に摂取させた。
全身血圧に対する試験化合物の効果を、高血圧症の動物モデルを用いてin vivoで評価することができる。雄性Dahl塩分感受性ラット(225〜250g)(Harlan Sprague−Dawley Industries、Indianapolis、IN)をこのアッセイで使用した。すべての動物を、12時間の明暗サイクルで22±1℃の周囲温度の部屋に収容した。動物を1週間にわたって馴化させ、試験を開始するまで、Teklad22/5げっ歯類飼料(Harlan Teklad、Madison、WI)および水道水を自由に摂取させた。
Claims (20)
- 式Iの構造を有する化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩
Xは、−CH2−および−O−からなる群から選択され、
R1は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ヘテロシクリル置換基は、酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5または6員環ヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、およびヘテロシクリル置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルからなる群から独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R2は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
R3AおよびR3Bは、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、
R4、R6、およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシからなる群から独立して選択され、
R5は、水素、−(CH2)mOR50、−(CH2)mC(O)R50、−(CH2)mC(O)OR50、−(CH2)mC(O)NR51R52、−(CH2)mNR51R52、−(CH2)mN(R51)C(O)R52、および−(CH2)mS(O)nR50からなる群から選択され、
mは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
nは、0、1、または2であり、
R50は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
R51およびR52は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR51およびR52は、それらが接続している窒素と一緒になって、5または6員環ヘテロシクリルを形成し、R50、R51およびR52アルキル置換基ならびにR51/R52ヘテロシクリル置換基は、ハロゲン、ピロリジニル、−OR53、−C(O)R53、−C(O)OR53、−C(O)NR54R55、−NR54R55、−N(R56)C(O)R53、−S(O)pR53、および−S(O)pNR54R55からなる群から選択される1個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、
pは、0、1、または2であり、
R53は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボキシアルキルからなる群から選択され、
R54およびR55は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボキシアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR54およびR55は、それらが接続している窒素と一緒になって、5または6員環ヘテロシクリルを形成し、
R56は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
R8は、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)。 - 式IIの構造を有する化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩
Xは、−CH2−および−O−からなる群から選択され、
Zは、−C(R81)−および−N−からなる群から選択され、
R1は、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、R1シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニル置換基は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R2は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる群から選択され、
R5は、−(CH2)mOR50、−(CH2)mC(O)OR50、および−(CH2)mC(O)NR51R52からなる群から選択され、
mは、0、1、2、または3であり、
R50は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる群から選択され、
R51およびR52は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる群から独立して選択され、R50、R51およびR52(C1〜C6)−アルキル置換基は、ハロゲン、−OR53、−C(O)R53、−C(O)OR53、−C(O)NR54R55、−NR54R55、−N(R56)C(O)R53、−S(O)pR53、および−S(O)pNR54R55からなる群から選択される1個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、
pは、0、1、または2であり、
R53は、水素、(C1〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、およびカルボキシ−(C1〜C6)−アルキルからなる群から選択され、
R54およびR55は、水素、(C1〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、およびカルボキシ−(C1〜C6)−アルキルからなる群から独立して選択され、
R81、R82、R83、R84、およびR85は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、エチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、およびジメチルアミノからなる群から独立して選択される)。 - R2が、水素である、請求項2に記載の化合物。
- R5が、−(CH2)mC(O)OR50であり、
mが、0、1、2、または3であり、
R50が、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる群から選択され、R50(C1〜C6)−アルキル置換基が、ハロゲン、−OR53、−C(O)R53、−C(O)OR53、−C(O)NR54R55、−NR54R55、−N(R56)C(O)R53、−S(O)pR53、および−S(O)pNR54R55からなる群から選択される1個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、
pが、0、1、または2であり、
R53が、水素、(C1〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、およびカルボキシ−(C1〜C6)−アルキルからなる群から選択され、
R54およびR55が、水素、(C1〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、およびカルボキシ−(C1〜C6)−アルキルからなる群から独立して選択される、請求項3に記載の化合物。 - Xが、−CH2−であり、
Zが、−C(R81)−であり、
R1が、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、R1フェニル置換基が、フルオロで置換されていてもよく、
R5が、−(CH2)mC(O)OR50であり、
mが、0であり、
R50が、水素であり、
R81、R84およびR85が、各々水素であり、
R82およびR83が、クロロ、シアノ、およびメチルからなる群から独立して選択される、請求項3に記載の化合物。 - R82が、クロロであり、R83が、シアノである、請求項5に記載の化合物。
- R1が、シクロペンチルである、請求項5に記載の化合物。
- R1が、フェニルであり、R1フェニル置換基が、フルオロで置換されていてもよい、請求項5に記載の化合物。
- Xが、−O−であり、
Zが、−C(R81)−であり、
R1が、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、R1フェニル置換基が、フルオロで置換されていてもよく、
R5が、−(CH2)mC(O)OR50であり、
mが、0であり、
R50が、水素であり、
R81、R84およびR85が、各々水素であり、
R82およびR83が、クロロ、シアノ、およびメチルからなる群から独立して選択される、請求項3に記載の化合物。 - Xが、−CH2−であり、
Zが、−N−であり、
R1が、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、R1フェニル置換基が、フルオロで置換されていてもよく、
R5が、−(CH2)mC(O)OR50であり、
mが、0であり、
R50が、水素であり、
R81、R84およびR85が、各々水素であり、
R82およびR83が、クロロ、シアノ、およびメチルからなる群から独立して選択される、請求項3に記載の化合物。 - Xが、−O−であり、
Zが、−N−であり、
R1が、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、R1フェニル置換基が、フルオロで置換されていてもよく、
R5が、−(CH2)mC(O)OR50であり、
mが、0であり、
R50が、水素であり、
R81、R84およびR85が、各々水素であり、
R82およびR83が、クロロ、シアノ、およびメチルからなる群から独立して選択される、請求項3に記載の化合物。 - 2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;
3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロベンゾ[g]インダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾニトリル;
3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロベンゾ[g]インダゾール−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−(3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−3,3a,4,5−テトラヒドロベンゾ[g]インダゾール−2−イル)ベンゾニトリル;
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;
2−(4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;
2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;
2−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;
2−(4−シアノ−3−メトキシフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;
N−(−2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−イル)アセトアミド;
メチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキシレート;
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3a−メチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミド;
2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−シクロペンチル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸;
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロブチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンテニル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;
2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−シクロペンテニル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(5−メチル−2−フリル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(3−フリル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(5−メチル−2−フリル)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]−3−(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸;
2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−シクロペンチル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸;
2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−シクロペンテニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸;および
2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンテニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−7−カルボン酸
からなる群から選択される請求項3に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。 - 2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;
2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸;および
2−(4−シアノ−3−メトキシフェニル)−3−シクロペンチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[g]インダゾール−7−カルボン酸
からなる群から選択される請求項3に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。 - 式
または薬学的に許容できるその塩。 - 式
または薬学的に許容できるその塩。 - 式
または薬学的に許容できるその塩。 - 式
- 治療有効量の請求項1から17のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 治療有効量の利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、α遮断薬、α−β遮断薬、アルドステロン受容体拮抗薬およびレニン阻害薬からなる群から選択される1種または複数の化合物をさらに含む、請求項18に記載の組成物。
- 心臓血管状態、腎臓状態、肝臓状態、血管状態、炎症状態、疼痛、網膜症、神経障害、インスリン異常症、浮腫、内皮機能障害および圧受容器機能障害からなる群から選択される状態を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項1から17のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
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