TWI357327B - Pyrazoline compounds - Google Patents

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TWI357327B
TWI357327B TW096140838A TW96140838A TWI357327B TW I357327 B TWI357327 B TW I357327B TW 096140838 A TW096140838 A TW 096140838A TW 96140838 A TW96140838 A TW 96140838A TW I357327 B TWI357327 B TW I357327B
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Xiangyang Chen
Susan Landis Hockerman
Scott Allen Long
Matthew William Mahoney
Marvin Jay Meyers
David Bruce Reitz
Joseph Gerace Rico
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Pfizer Prod Inc
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Description

1357327 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係包括一種具有式I或式η結構之吡唑啉化合物， . 及包含式I或式II化合物之醫藥組合物。本發明亦包括治療
病w之方法，其方式疋對该病患投予治療上有效量之式I . 或式11化合物。本發明進一步包括製造式ί或式π化合物及 相應中間物之方法。 【先前技術】 ® 高血壓在已開發國家中係影響約20%之成年人口。於年 齡為60歲或較年長之成年人口中，此百分比係增加到約 60%至70%。高血壓亦伴隨著增加其他生理併發症之危險， 包括中風、心肌梗塞、心房纖維顫動、心臟衰竭、末梢血 Β疾病及腎損害。雖然許多抗高灰壓藥物可以各種藥理學 種類取得，但此種藥物之功效與安全性可隨著病患而改變。 礦物類皮質激素受體拮抗劑為一種可用以治療高血壓及 /或相關生理併發症之藥物（Jewell，C. W.等人，醫藥化學上之 〜企管與血液學藥劑（2〇〇6)第4卷，第129_153頁）。礦物類皮 質^激素，言如醛固酮，係涉及調節哺乳動物中之鹽與水平 • #。礦物類皮質激素受體之活化作用可引致高血壓，且造 • 《其他不利心血管與生理作用。兩種礦物類皮質激素受體 拮抗劑，螺留内醋（ALdACT0neTM)與艾普勒酮（epleren〇ne) (INSPRA M) ’係為目前可採用，且為治療高血壓與心臟衰 竭所需要（Baxter, J. D·等人，分子與細胞内分泌學（2〇〇4)第m 卷，第 151-165 頁）。 125360 1357327
作為礦物類皮質激素受體拮抗劑之其他化合物之確認係 為所需要。此種化合物可用以治療患有或容易感染高血壓 及/或相關生理問題之病患，且進一步擴大可用於此種病患 之治療選擇之範圍。螺留内酯與艾普勒酮兩者均具有類固 醇結構。本發明係特別針對礦物類皮質激素受體拮抗劑， 其係為非類固醇化合物。非類固醇礦物類皮質激素受體拮 抗劑之使用係潛在地提供某些勝過類固醇礦物類皮質激素 又體拮抗劑之優點，包括例如關於性激素受體之選擇性上 之進一步改良；較不複雜且較不昂貴之化學合成等。 三環狀吡唑類已被報告於 (2006年8月17日公告）報告一 劑之三環狀P比β坐類。 文獻中。例如：wo 06/086358 種作為有絲分裂激動素抑制 可作為礦物類皮質激素受體拮抗劑使用之非類固醇化合 物已被報告於文獻中。例如： WO 〇麵2〇2 (2帳年7月20日公告）報告—種作為礦物類 皮質激素受體拮抗劑之咪唑羧醯胺類。 WO 06ΛΠ2642 (2006年2月2日公告）報告一種作為礦物類皮 質激素受體拮抗劑之ρ比洛敌醯胺類。 WO 04/052847 (2004 年 6 月 24 日公土、鉬土 絲仏 门μ W λ σ )報告一種作為礦物類 皮質激素受體拮抗劑之二笨并環庚烷類。 WO 05/066161 (2005 年7 月 21η 八止、相止 ^ V干月U日公告）報告一種作為礦物類 皮質激素受體抬抗劑之二笨并環庚烧類。 WO 03删94 _年9月25日公告）報告一種作為礦物類 皮質激素受體拮抗劑之3,3·雙芳基氧化吲哚類。 125360 1357327 種作為礦物類 W0 05/097118 (2005年1〇月20曰公告）報生 皮質激素受體拮抗劑之4·芳基4 - ， 虱吡啶類 種作為礦物類 WO 04/067529 (2004年8月12曰公告）報生 皮質激素受體拮抗劑之3-苄基㈤Ρ朵類。 WO 06/077821 (2006 年 7 月 27 日公主、如 ^ D )報告作為礦物類皮質 激素受體拮抗劑之苯并噚畊硫酮類邀— /、W氧峻琳類之箱類。 WO 06/010142 (2006 年 1 月 26 日公止 σ J報告一種作為擴物類
皮質激素受體拮抗劑之芳基笨并气 ' 【發明内容】 井啊頰/硫酮類。 一種具有式I結構之 於一項具體實施例中，本發明係包括 化合物：
籲及其藥學上可接受之蹿.立t>2 ·ϊ A 瓜，其中R，R，R3A，H3B,R4，R5，I^Il7 R8及X均如發明詳述中之定義。 於另-項具體實施例中，本發明包括—種醫藥組合物， 其包含具有式1結構之化合物或其藥學上可接受之鹽’·與藥 學上可接受之載劑。 其 於另-項具體實施例中，本發明包括一種醫藥組合物， 包3具有式I結構之化合物或其藥學上可接受之鹽；一或 多種其他醫藥活性化合物 及藥學上可接受之載劑。 125360 丄妁7327 於另一項具體實施例中，本發明包括在病患中治療症狀 之方法’其方式是對病患投予治療上有效量之具有式I結構 之化合物。可根據本發明治療之症狀包括心血管症狀（包括 円血壓與心臟衰竭）、腎症狀、肝症狀、血管症狀、視網膜 病、神經病（包括末梢神經病）、胰島病、水腫、内皮機能 障礙、壓力感受體機能障礙等。 於另一項具體實施例中，本發明包括在病患中治療症狀 之方法，其方式是投予具有式丨結構之化合物，且併用另一 種醫藥活性化合物《可根據本發明治療之症狀包括心血管 症狀（包括高血壓與心臟衰竭）、腎症狀、肝症狀、血管症 狀、視網膜病、神經病（包括末梢神經病）、胰島病、水腫、 内皮機能障礙、壓力感受體機能障礙等。 於另一項具體實施例中，本發明包括具有式j結構之化合 物或其藥學上可接受鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在 病患中冶療症狀。可根據本發明治療之症狀包括心血管症 狀（包括咼血壓與心臟衰竭）、腎症狀、肝症狀、血管症狀、 視綢膜病、神經病（包括末梢神經病）、胰島病、水腫、内 皮機能障礙、壓力感受體機能障礙等。 於另一項具體實施例中，本發明包括製造具有式Z結構之 化合物或其藥學上可接受鹽之方法。 於另一項具體實施例中，本發明包括中間物，其可用於 製造具有式I結構之化合物或其藥學上可接受之鹽。 發明詳述 具體實施例之此詳細說明僅意欲使其他熟諳此藝者明瞭 125360 者可乂1發明、其原理及其實際應用，以致其他熟諸此藝 人二—田、許多形式修改與應用本發明，當其可最良好地適 «特疋用途之需求時。 明蚩 此專發明並不限於本專利說 θ “之具體實施例’且可多方面地修正。 Α· 縮寫與定義 當用於指稱々NMR時’符號” 6 "係指1hnmr化學位移。 =用於指物NMR時’縮寫"br”係指寬廣1hnmr信號。 峰 ^曰稱H 時’縮寫"d"係指二重峰1 η NMR吸收 二重峰WNMR吸收 當用於指稱1HNMR時，縮寫"dd"係指 峰之二重峰。 婦^ )寫HRMS係解析質量光譜法（電喷霧電離作用正 縮寫"m/ζ"係指質譜吸收峰。 當用於指稱1H NMR時，縮驾4匕夕去, 峰 难馬m係指多重峰1H NMR吸收 峰 當用於指稱1HNMR時，縮寫"q"係指 四重峰1H NMR吸收 當用於指稱1 H NMR時，缩耷丨ν丨後β。古收， 峰' 導 拖馬s係指早重峰1H nmR吸收 〇 當用於指稱1 H NMR時，缩耷"总， 裀馬1係指三重峰1H NMR吸收 ’’烷基” -詞係指線性或分枝狀鏈飽和烴基取代基(意即 含有碳與氫之取代基）’於—項具體實施例中，含有約一 12536〇 -10- 1357327 至約二十個碳原子；於另一項具體實施例中，約一至約十 一個碳原子；於另一項具體實施例中，約一至約十個碳原 子’於另一項具體實施例中，約一至約八個碳原子；於另 一項具體實施例中，約一至約六個碳原子；於另一項具體 實施例中，約三至約六個碳；於另一項具體實施例中，約 一至約4個碳；於另一項具體實施例中，約一至約三個碳； 而於另一項具體實施例中，約一至約兩個碳原子。此種取 代基之實例包括甲基、乙基、丙基（包括正-丙基與異丙 基）、丁基（包括正-丁基、異丁基、第二_丁基及第三-丁基）、 戊基、異戊基、己基等。 稀基一列係指線性或分枝狀鏈烴基取代基，含有一或 多個雙鍵及約二至約二十個碳原子；於另一項具體實施例 中’約二至約十二個碳原子；於另一項具體實施例中，約 一至約六個碳原子；於另一項具體實施例中，約三至約六 個厌，而於另一項具體實施例中，約二至約四個碳原子。 烯基之實例包括乙烯基(ethenyl)(亦稱為乙烯基(vinyl》、烯丙 基、丙烯基（包括1-丙烯基與2_丙烯基）及丁烯基（包括μ 丁烯 基、2-丁烯基及3·丁烯基）^ ”烯基，，一詞包含具有"順式，，與π 反式"取向，或者，”Ε”與”ζ，，取向之取代基。 苄基一 s司係指被笨基取代之曱基。 "裱烷基” 一詞係指飽和碳環族取代基，具有三至約十四 個❹子H項具體實施例中，環烧基取代基具有三 至約八個碳原子。於另一項具體實施例中，環烷基取代基 具有三至約六個碳；於另—項具體實施例中，三至約四個 125360 •11· 碳。環烷基之實例台枯 j匕括裱丙基、環丁基、環戊基及環己基。 t广7係指碳環狀芳族系統，含有-、二或三個環， ”此種環可以懸垂方式連接在一起，或可經稍合其 •，:詞係指芳族取代基，譬如苯基、蕃基及惠基。土 方院基"―詞係指被芳基取代之烧基。 班於一些情況中’在烴基取代基(例如烷基、烯基、炔基、 環烷基、環烯基、芳基等)中之碳原子數係藉由字t"Cx_Cy_” 表7^《中X為在取代基中之最低碳原子數，而y為最高碳 原子數g]此’例如"c〗_C6_烷基"係指含有^至6個碳原子之 烧基取代基》進_+ ro ^ v β兒月’ c；3 -C0 -環烧基係指含有3至6個 奴環原子之飽和碳環基。 經與經基"術語各指_〇H。經基可單獨使用，以表示 如在/ &中之取代基。當與另-個術語合併使用時，字 "、7t 表示子首所連接之取代基係被一或多個經基取代 基取代$冑$多個Μ基取代基所連接碳之化合物，包 括例如醇類、烯醇類及酚。 羥烷基係指被至少一個羥基取代基取代之烷基。 烷基之實例包括羥甲基、羥乙基、羥丙基及羥丁基。 炫胺基巧係指胺基，其中至少一個烷基鏈係結合至 胺基氮f代氫原子。烧胺基取代基之實例包括單燒胺基， 譬如甲胺基（實例為式_nh(ch3))，與二烧胺*，譬如二曱胺 基（實例為式-N((CH3 )2)。 ”胺基羰基"一詞係指-c(o)-nh2。 鹵素 凋係指氟、氣、溴或碘（其可被描述為-I)。於一 125360 -12· 1357327 項具體實施例巾’齒素為氣。於另一項具體實施例中 素為氟。 字首"鹵基"表示字首所連接之取代基係被一或多個獨立 經選擇之鹵素取代基取代。例如，鹵烧基係指被至少—個 鹵素取代基取代之烷基。在有超過一個氫被齒素置換之情 況下，鹵素替代物可為相同或不同。鹵烷基之實例包括氯 基甲基、二氣甲基、二氣氣基甲基、二氯氣基甲基、三氯 甲基、1-溪基乙基、氣基曱基、二氟曱基、三氟甲基、2,2,2· 二氟乙基、二氟乙基、五氟乙基、二氟丙基、二氯丙基及 七氟丙基。進一步說明，"鹵烷氧基"係指被至少一個鹵素 取代基取代之烷氧基。函烷氧基取代基之實例包括氣基甲 氧基、1-溴基乙氧基 '氟基曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱 氧基（亦稱為”全氟曱氧基"）及2,2,2-三氟乙氧基。應明瞭的 是，若取代基係被超過一個函素取代基取代，則此等齒素 取代基可為相同或不同（除非另有述及）。 "酮基” 一詞係指=〇。 "氧基”一詞係指醚取代基，且可被描述為_〇_。 ”院氧基"一詞係指經連結至氧原子之烷基，其亦可被表 示為-O-R ’其中R表示烷基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙 氧基、丙氧基及丁氧基。 ”烷羰基"一詞係指-C(0)-烷基。例如”乙基羰基"。其他烷 羰基之實例包括甲基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰 基及己基羰基。 "胺基烧幾基"一詞係指-C(0)-烧基-NH2。例如"胺基甲基 125360 -13- 1357327 羰基"。 "烧氧羰基”一詞係指-C(0)-0-烧基。例如”乙氧羰基"。其 他烷氧羰基之實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、 丁氧幾基、戊氧截基及己氧羰基。於另—項具體實施例中， 在羰基之碳原子係被連接至第二個烷基之碳原子之情況 下，所形成之官能基為酯。 硫基”與"硫"術語係指二價硫原子，且此種取代基可被 描述為-S-。例如，硫醚係以"烷基_硫基_炫基，，或者烷基_s_ 烧基表示。 硫醇一祠係指氫硫基取代基，且可被描述為-SH。 %醯基"一詞係指_s(0)2_。因此，例如，，烷基-續醯基-烧 基"係指烷基-s(o)2_烷基。烷基磺醯基之實例包括甲基磺醯 基、乙基磺醯基及丙基磺醯基。 "胺基磺醯基”一詞係指-S(0)2 -NH2。 "亞磺醢基"一詞係指_s(0)_。因此，例如"烷基亞磺醯基 烷基”或"烷基亞砜基烷基"係指烷基_s(0)_烷基。舉例之烷 基亞橫酿基包括甲基亞相基、乙基亞伽基、丁基亞績 酿基及己基亞續酿基。 "螺狀化合物"一詞係指僅具有一個共用原子之二或三個 環，且該二或三個環並未藉由橋基連結。此共用環原子係 稱為螺原子。螺狀化合物可包含一或多個雜原此種化 合物係落在下文雜環基之定義内。 "雜環基”-詞係指飽和、部份飽和或完全不飽和環結 構，含有總計3至14個環原子。至少一個環原子為雜原子（意 125360 •14- p氧氮或硫），其中其餘環原子係獨立選自包括碳 '氧、 氮及硫。 雜環基可為單環’其典型上含有3至7個環原子，更典型 上為3至6個環原子，而又更典型上為5至6個環原子。單環 雜環基之實例係包括但不限於一氮四園基、咬喃基、二氣 〃南基Eg氫P夫鳴基 '硫代p夫喃基、二氫硫代吱喃基、四 〃代夫鳴基”比嘻基、二氣p比嘻基、四氮叶匕。各基、味唾 : 氫咪°坐基、四氫咪唾基”比唾基、二氫峨唾基、四 虱吡唑基 '三唑基、四唑基、噚唑基、異呤唑基”塞唑基、 ^嘧唑基、嘍唑啉基、異嘍唑啉基、嘍唑啶基、呤噻唾基、 ::唑基、呋咕基、噚三唑基（包括呤三唑基或ms 气三唑基）、二噚唑基（包括U，3-二噚唑基、1，2,4_二噚唑基、 1，3,2-二嘮唑基或丨，3,4_二呤唑基）、氧硫伍園基、哌喃基（包 括1’2-喊喃基或M•喊，南基）、二氫娘喘基”比咬基㈣㈣（亦 稱為”吡啶基（pyridyl)")、六氫吡啶基、嗒畊基、嘧啶基 (Pyrimidinyl)(亦稱為”嗔啶基（Pyrimidyi)")、吡呼基、六氫峨^ 基 '三#基、Μ基、四氫十坐基、異四氫十坐基"号遷 畊基U井基、嗎福#基…氮七圜烯基、氧七圜稀基、 硫七圜烯基及二氮七圜烯基。 雜環基亦可包含2或3個經稠合在一起之環，其中至少一 個此類環含有至少一個雜原子作為環原子（例如氮、氧或 硫）。2-稠合環雜環基之實例係包括但不限於吲畊基、々Η· 4啡基、嘌呤基、嗉啶基、喋啶基、啕哚基、異吲哚基、 啕哚烯啩基、呔畊基、喹喏啉基、喹唑啉基、苯并二哺基、 125360 -15- 1357327 苯并旅喃基、苯并硫代喊喃基、苯并吟唾基、苯并二氧伍 園烯基、苯并二氧陸圜基、苯并嘮二唑基、苯并呋喃基、 異苯并呋喃基、苯并嘧吩基、苯并嘍唑基、苯并嘍二唑基、 苯并㈣基、苯并三唾基、苯并Μ基、四氫異如林基、 吟唾基、口山基及U丫咬基。帛合環雜環基之其他實例包括四 氫二氧伍圜烯并吡咯基與四氫三唑并吡畊基。 雜^•基一 d係指芳族雜環基，含有5至14個環原子。 雜方基可為單環或2或3個稠合環。雜芳基取代基之實例包 括6員環取代基，譬如吡啶基^pyridinyl)(亦稱為"吡啶基 (pyndyl))、吡畊基、嘧啶基（pyrimidinyl)(亦稱為"嘧啶基 (pyrimidyl)")及嗒畊基；5_員環取代基，譬如三唑基、咪唑基、 呋喃基、硫代呋喃基、吡唑基、喝唑基、異吟唑基、嘧唑 基、喝二唑基及異嘍唑基；6/5_員稠合環取代基，譬如苯并 硫代呋喃基、苯并異呤唑基、苯并噚唑基及嘌呤基；及6/6_ 員稠合環，譬如喳啉基、異喹啉基、唓啉基及喹唑啉基。 "雜環基烧基"一詞係指被雜環基取代之院基。 "雜環烷基”一詞係指完全飽和雜環基。 若取代基包含至少一個經結合至一或多個氫原子之碳、 硫、氧或氮原子，則其為"可取代"。因此，例如氫、函素 及氰基並未落在此定義内。 若取代基被描述為"經取代"，則非氫取代基係替代在取 代基之碳或氮上之氫取代基。因此’例如經取代之烧基取 代基係為一種烧基取代基’其中至少一個非氫取代基係替 代在烧基取代基上之氫取代基。為了說明，單氟烷基係為 125360 • 16 · 1357327 被-個氟基取代基取代之烷基，而二氟烷基係為被兩個氟 基取代基取代之燒基。應明瞭的是，若在取代基上有超過 -個取代，則各非氫取代基可為相同或不同（除非另有述 及）。 若取代基被描述為"視情況經取代"，則取代基可為無論 是⑴未經取代’或(2)經取心若取代基之碳被描述為視情 況被取代基清單之一或多個取代’則在碳上之一或多個氫 (就所含有之程度而論）可個別地及/或一起被獨立地經選 擇之選用取代基置換。若取代基之氮被描述為視情況被取 代基清單之-或多個取代，則在氮上之—或多個氫（就所含 有之程度而論）可各被獨立地經選擇之選用取代基置換。 本專利說明書係可交換地使用”取代基”、，，基團"及"基" 術語。 若一組取代基被總稱地描述為視情況被取代基清單之一 或多個取代，則該組群可包括：⑴不可取代之取代基，⑺ φ可取代之取代基，其並未被選用之取代基取代，及/或⑶ 可取代之取代基，其係被一或多個選用之取代基取代。 若取代基被描述為視情況被至高達特定數目之非氫取代 基取代，則該取代基可為無論是⑴未經取代；或⑺被至高 達該特定數目之非氫取代基，或被達到最高數目之取代基 上之可取代位置取代，無論那一個較小。因此，例如若取 代基被描述為視情況被至高3個非氫取代基取代之雜芳 基’則具有低於3個可取代位置之任何雜芳基係視情況被至 高僅如該雜芳基所具有可取代位置一樣多之非氫取代基取 125360 •17· 1357327 代。為了說明，四唑基（其僅具有一個可取代位置）係視情 況被至高一個非氫取代基取代。為進一步說明，若胺基氮 被描述為視情況被至高2個非氫取代基取代，則若該胺基氮 為一級氮，則該氮將視情況被至高2個非氫取代基取代，然 而若該胺基氮為二級氮，則該胺基氮將視情況被至高僅1 個非氫取代基取代。 經連接至多部份基團取代基之字首，僅適用於第一個部 份基團。為了說明，”烷基環烷基"一詞含有兩個部份基團： 烧基與環烷基。因此，在烷基環烷基上之(^-(：6-字首， 係意謂烷基環烷基之烷基部份基團含有1至6個碳原子； Ci-Cf字首並未描述環烷基部份基團。為進一步說明，在 _烧乳基焼基上之字首"_基"表示只有烧氧烧基取代基之 烧氧基部份基團係被一或多個齒素取代基取代。若_素取 代可替代或另外發生於烷基部份基團上，則取代基係替代 地被描述為"函素取代之烷氧烷基"，而非"鹵烷氧基烷基 "。且最後’若鹵素取代僅可發生於烷基部份基團上，則取 代基係替代地被描述為"烷氧基齒烷基"。 當取代基包含多個部份基團時，除非另有指出，否則係 意圖使最後部份基團充作對此分子之其餘部份之連接點。 例如，在取代基A-B-C中，部份基團C係連接至此分子之 其餘部份。在取代基A-B-C-D中，部份基團D係連接至此分 子之其餘部份。同樣地，在取代基胺基羰基甲基中，曱基 部份基團係連接至此分子之其餘部份。在取代基三氟曱基 胺基羰基中，羰基部份基團係連接至此分子之其餘部份。 125360 1357327 λ括弧可心說明當多個第-個部份基團係意欲取代單- 第二個部份基團時之取代基。在取代基（經甲基X乙基）六氫 心基^，經甲基部份基團與乙基部份基團兩者均直接連 接至六氫Μ基部份基團。或者，若取代基不為可取代， 則括狐為不必要。例如，"氟基氯甲m明直接結合至 一個氯、一個氟及兩個氫原子之碳原子。 若取代基被描述為”獨立選自"一種基團，則各取代基係 經選擇’而與他者無關。以，各取代基可相同或不同於 其他取代基。 藥學上可接受之載劑”一詞係指可與組合物之其他成份 相：且對病患不會有害之载劑。此種載劑可為藥學上可 接受之物質、組合物或媒劑，譬如液體或固體填料、稀釋 劑、賦形劑、㈣或包膠物f，涉及運送或輸送化學劑。 較佳組合物係依投藥之方法而定。 "預防”、"防止"或”阻止”術語係指在病患中無論是完全 預防臨床前顯著症狀之展開，或預防症狀之臨床前顯著階 段之展開。預防包括但不限於預防治療處於發展症狀危險 下之病患。 ’’治療上有效量”一詞係指藥物或藥劑將誘出組織、系統 或動物之生物學或醫學回應之量，其係為正被研究人員或 臨床家所尋找者。 "治療作業"一詞（及相應術語"治療，，與”進行治療包括 病患之姑息、恢復及預防治療。"姑息治療"一詞係指在病 患中減輕或降低症狀之作用或強度而不會治癒該症狀之治 125360 •19- 1357327 :、預防…療 巧（及其相應術語"預防性治療，，）係指在 病患中防止症狀發生之治療。"恢復治療"一詞係指在病串 中停止症狀之進展’降低症狀之病理學表象，或完全消： 症狀之治療。 ' B· 化合物
本發月係針對一種化合物（包括該化合物之藥學上可接 文鹽與互變異構物），纟中該化合物具有& Σ結構：
其中： X係選自包括-CH2-與-0-; R1係選自包括烷基、環烷基、環烯基、苯基及雜環基； 其中雜環基取代基為五-或六_員環雜環基，包含至少一個 選自氧、硫及氮之環雜原子；且其中烷基、環烷基、環烯 基、苯基及雜環基取代基可視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括羥基、幽素、烷基及鹵烷基； R2係選自包括氫與烷基； R3 A與R3 B係獨立選自包括氫與烷基； R，R6及R7係獨立選自包括氫、鹵素、羥基、烷基、鹵烷 基、羥烷基及烷氧基； R5 係選自包括氫、-(CH2)m〇R5〇、-(CH2)mc(〇)R50、 125360 -20- 1357327 _(CH2)mC(〇)OR50、-(CH2)mC(0)NR51R52、-(CH2)mNR5lR52、 •(CH2 )m N(R51 )C(〇)r5 2 及 _(CH2 s⑼n r5 〇 ; m 為 0, 1，2, 3, 4, 5 或 6 ; n為0, 1或2 ; R5G係選自包括氫與烷基； RM與尺52係獨立選自包括氫與烷基；或R51與R52和彼等所 連接之氮一起形成五-或六·員環雜環基；其中 烧基取代基’以及R51/R52雜環基取代基，可獨立且視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自包括齒素、四氫吡咯、 -OR53 > -C(0)R53 . -C(〇)〇R53 ^ -C(0)NR54R55 ^ -NR54R55 , -N(R56)C(〇)R53 ; _S(〇)pR5 3&_S(〇)pNR5 4R5 5 ; P為0, 1或2 ; R5 3係選自包括氫、院基、齒院基、經烧基及缓基炫基； R54與R55係獨立選自包括氫、烷基、齒烷基、羥烷基及 缓基烧基；或R54與R55和彼等所連接之氮一起形成五-或六 -員環雜環基； R56係選自包括氫與烷基；且 R8係選自包括苯基、吡啶基及嘧啶基；其中苯基、吡啶 基及嘧啶基取代基可視情況被一或多個取代基取代，取代 基獨立選自包括函素、氰基、羥基、羧基、烷基、函烷基、 氰基烷基、羥烷基、羧基烷基、烷氧基、邊烷氧基、氰基 烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及烷氧羰基。 於式I化合物之一項具體實施例中，R3A，R3B，R4, R6及R7 各為氫。於另一項具體實施例中，R2, R3A, R3B，R4, R6及R7 125360 -21 - 1357327 各為氫。於又另一項具體實施例中，X為-CH2-;且R2, R3 A， R3 B，R4，R6及R7各為氫。於又再另一項具體實施例中，χ為 且尺2，113\113'114，116及117各為氫。 於式I化合物之另一項具體實施例中，R2，R3 A，R3 B , R4，R6 及R7各為氫；且R1係選自包括環烷基與苯基；其中Rl環烷 基與苯基取代基可視情況被一或多個獨立選自包括函素、 烷基及齒烷基之取代基取代。 於式I化合物之另一項具體實施例中，R2 , R3 A，R3 B，R4，R6 及R7各為氫；且R8為苯基；其中R8苯基取代基可視情況被 一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括_素、氰基、 羥基、羧基、烷基、i烷基、氰基烷基、羥烷基、羧基烷 基、烷氧基、齒烷氧基、氰基烷氧基、胺基、烷胺基、二 烷胺基及烷氧羰基。於又另一項具體實施例中，R8苯基取 代基可視情況被一或多個獨立選自包括_素、氰基及烷基 之取代基取代。 於式I化合物之另一項具體實施例中，R2,R3A，R3B，R4，R6 及R7各為氫；且R8為吡啶基；其中R8吡啶基取代基可視情 況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括函素、氰 基、羥基、羧基、烷基、函烷基、氰基烷基、羥烷基、羧 基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基烷氧基、胺基、烷胺基、 二烧胺基及烧氧幾基。於又另一項具體實施例中，R8 p比啶 基取代基可視情況被一或多個獨立選自包括i素、氰基及 烧基之取代基取代。 於式I化合物之另一項具體實施例中，R2, R3A，R3B，R4，R6 125360 -22- 1357327 及R7 各為氫；且R5 係選自包括 _(CH2)m〇R5〇、-(CH2)m<：(C))C)R50 及-(CH2)mC(0)NR51R52 ;其中 m 為 〇, l 2, 3, 4, 5 或 6 ; r50係選 自包括氫與烷基；R51與R52係獨立選自包括氫與烷基；或 R5與R5 2和彼等所連接之氮一起形成五_或六_員環雜環 基；其中R5〇，R51及R52烷基取代基，以及rSI/j^2雜環基取 代基可獨立且視情況被一或多個取代基取代，取代基選自 包括鹵素、四氫吡咯、-OR53、-C(〇)r53、^(0)0^3、 -C(0)NR54R55、、_n(r56)c(〇)r53 ; _s㈦&R53 及 -S(0)pNR54R55 ; p為0, 1或2; R53係選自包括氫、烷基、鹵烷 基、羥烷基及羧基烷基；R54與R55係獨立選自包括氫、烷 基、_烷基、羥烷基及羧基烷基；或尺54與R55和彼等所連 接之氮一起形成五-或六-員環雜環基；且R5 6係選自包括氫 與烧基。於又另一項具體實施例中，尺5為_(CH2 )m c(〇)〇R5 0 ; m為0;且R5〇係選自包括氫與烷基。於又再另一項具體實 施例中，R5為-(CH2)mC(0)OR5〇 ;爪為^且尺50為氮。 於式I化合物之另一項具體實施例中，R2，R3 A，R3 B R4 R6 及R7各為氫；R〗係選自包括（(^-^環烷基與苯基；其中 RUq-C7)-環烷基與苯基取代基可視情況被一或多個取代基 取代’取代基獨立選自包括南素、（Ci_C6)_烷基及齒基 -(CVC6)-烷基；R5係選自包括 _(CH2)m〇R50、_(eH2)me(Q)QR5〇 及-(CH2)mC(0)NR5 !R52 ;其中 m 為 〇, i，2, 3, 4, 5 或 6 ; r50係選 自包括氫與（C^C6)-烷基；尺^與汉52係獨立選自包括氫與 (Q-C6)-炫基；或R5i與R52和彼等所連接之氮—起形成五或 六-員環雜環基；其中R'mR52((VC6)烧基取代基，以
125360 •23· 1357327 及r51/r52雜環基取代基可獨立且視情況被一或多個取代基 取代，取代基選自包括鹵素、四氫p比洛、-OR5 3、-C(〇)R5 3、 -C(0)0R53 ' -C(0)NR54R55 > -NR54R55 ' -N(R56)C(0)R53 ； -S(0)pR53 及-S(0)pNR54R55 ; p 為 0，1 或 2 ; R53 係選自包括氫、（q-Q)-烷基、鹵基-(Ci-Q)-烷基、羥基-(CVQ)-烷基及羧基-(CVQ)-烷基；R54與R55係獨立選自包括氫、（Ci-Q)-烷基、鹵基 _(Ci -Cg)-烧基、經基-(Ci -Cg)-烧基及竣基-(Ci -Cg)-燒基；或R5 4 與R5 5和彼等所連接之氮一起形成五-或六-員環雜環基；且 R5 6係選自包括氯與（C! -Cg)-烧基；及R8係選自包括苯基與p比 啶基；其中R8苯基與吡啶基取代基可視情況被一或多個取 代基取代，取代基獨立選自包括南素、氰基、羥基、羧基、 (q-Q)-烷基、鹵基-((vc6)-烷基、氰基-(q-Q)-烷基、羥基 -(q-Q)-烷基、羧基-(cvq)-烷基、（cvq)-烷氧基、鹵基 -(Cl -C6 )-烧氧基、氰基-(Ci -C6)-烧氧基、胺基、（q -C6)-烧胺基、 二-(C1 -C6)-烧胺基及-(C〗-C6)-院氧羰基。於又另一項具體實施 例中’ X為-CH2-。於又再另一項具體實施例中，X為_0_。 於式I化合物之另一項具體實施例中，r2，r3a，r3b，r4，r6 及R7各為氫；R1為（C3-C7)-環烷基；其中r1(c3-C7)-環烷基取 代基可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包 括鹵素、（Q -C6)-烷基及鹵基-(q -C6)·烷基；R5係選自包括 -(CH2)m〇R50、-(CH2)mC(0)〇R5〇及 _(CH2)mC(0)NR51R52 ;其中 m 為0, 1，2, 3, 4, 5或6 ; R50係選自包括氫與（Ci_c6)_烷基；R5i與 R52係獨立選自包括氫與烷基；或R51與R52和彼等所 連接之氮一起形成五·或六·員環雜環基；其中R5〇，R5!及 125360 •24· 1357327 R52(Ci-C6)-烷基取代基，以及R51/r52雜環基取代基，可獨立 且視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵素、 四氫吡咯、-OR53、-C(0)R53、-C(〇)〇r53、^(0)^54^5、 -NR^R55 . .N(R^)C(0)R^ ； -S(0)pR53^ _S(〇)pNR54R55 . p ^ 〇5 } 或2，R53係選自包括氫、（q-Q)-烷基、_基_((^_(：6)-烷基、 經基-(q -C6 )-烧基及羧基-(c! -C：6 )-院基；R5 4與R5 5係獨立選自 包括氫、（Ci-C：6)-烷基、鹵基-(q-Ce)-烷基、羥基-(q-Cfi)-烷基 及羧基-(q-C：6)-烷基；或R54與R55和彼等所連接之氮一起形 成五-或六-員環雜環基；且R5 6係選自包括氫與（C1 _C6)_烷 基；及R8係選自包括苯基與吡啶基；其中R8苯基與吡啶基 取代基可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自 包括鹵素、氰基、羥基、羧基、（Cl-C6)-烷基、鹵基-(C「C6)-烧基、氰基-(q-C6)-烷基、羥基-(q-Q)-烷基、羧基 统基、（(VC6)-烷氧基、鹵基-(Ci-Cg)-烷氧基、氰基-(q-Q)-烷氧基、胺基、（CVC6)-烷胺基、二-(CrQ)-烷胺基及-(Ci-Q)-烧氧羰基。於又另一項具體實施例中，X為_CH2-。於又再 另一項具體實施例中’ X為-0-。於又再另一項具體實施例 中’R1係選自包括環己基、環戊基、環丁基及環丙基。於 又再另一項具體實施例中，Rl為環戊基。 於式I化合物之另一項具體實施例中，R2，R3A，R3B，R4，R6 及R7各為氫；R1為苯基；其中Ri苯基取代基可視情況被— 或多個取代基取代’取代基獨立選自包括鹵素、％七^一烷 基及鹵基-((VQ)·烷基；R5係選自包括_(CH2)mOR50、 _(CH2 )m C(0)0R5 〇 及-(CH2 )„ C(0)NR5! r5 2 ;其中 m 為 〇, i 2, 3, 4, 5 -25- 125360 C S ) 或係選自包括氫與（c⑹_燒基』51與^2係獨立選自 包括氫與（cvQm基；或R51與r52和彼等所連接之氛一起 形成五-或六-員環雜環基；其中烷基取 代基，以及R51/R52雜環基取代基，可獨立且視情況被一或 多個取代基取代，取代基選自包括齒素、四氯外匕洛、-〇r5 3、 -C(0)R^ , -C(〇)〇R5 3 , _C(〇)NR5 4R5 5 . .^5 4 r5 5 , .N(R5 6 )C(〇)R5 3 ； -S(〇)pR53及-S(0)pNR54R55 ; p 為 〇1 或 2; r53係選自包括氮、 (q -c：6)-烷基、鹵基_(Ci _C6烷基、羥基％ <6 )·烷基及羧基 -(<^-(：6)-烷基； R5^R55係獨立選自包括氫、（Ci-C6)-烷基、鹵基-(Cl-C6)_ 烧基、經基-(q-Q)-烧基及羧基_(Cl_c6)_院基；或尺54與R55和 彼等所連接之氮一起形成五_或六_員環雜環基；且R56係選 自包括氫與（C! -C6 )-烧基；及R8係選自包括苯基與吡啶基； 其中R8笨基與p比咳基取代基可視情況被一或多個取代基取 代’取代基獨立選自包括鹵素、氰基、羥基、羧基、（Ci _c6)_ 烧基、鹵基-(q -C6)-烷基、氰基-(q -C6)-烷基、羥基-(q -C6 )-烧基、缓基-(Ci -c6)-烷基、（Ci -C6)-烷氧基、自基_(Cl -c6)-烷氧 基、氰基-(Ci-Q)-烷氧基、胺基、（(^_(：6)-烷胺基、二-(CrQ)-烷胺基及-(Q -C6)-烷氧羰基。於又另一項具體實施例中，Ri 苯基取代基可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立 選自包括鹵素、（q-Cd-烷基及鹵基-(Ci-Q)·烷基。於又再另 一項具體實施例中，R1苯基取代基係被一或多個函素取代 基取代。於又再另一項具體實施例中，R1苯基取代基可視 情況被一或多個獨立選自包括氣基與氟基之取代基取代。 < S ) 125360 -26- 1357327 於又再另一項具體實施例中，Rl苯基取代基係被一或多個 氟基取代。 於式I化合物之另一項具體實施例中，R2，R3A，R3B，R4,R6 及R7各為氫；R1係選自包括（C3-C7)-環烷基與苯基；其中 R1 (C：3 -〇7>環烧基與苯基取代基可視情況被一或多個取代基 取代，取代基獨立選自包括齒素、（C! -C6)-烷基及鹵基 -(Ci-C6)-烷基；R5係選自包括_(CH2)m〇R50、-(CH2)mC(0)OR50 及-(CH2)mC(0)NR51R52 ;其中!1!為〇, ι 2, 3, 4, 5 或6; R50係選 自包括氫與（q -C0)-烧基；R51與R5 2係獨立選自包括氫與 (CVC6)-院基；或R5i與R52和彼等所連接之氮一起形成五·或 六-員環雜環基；其中R50, R5i及r52(Ci_C6)_烷基取代基，以 及R51 /R5 2雜環基取代基，可獨立且視情況被一或多個取代 基取代’取代基選自包括鹵素、四氫p比p各、_〇R5 3、_c(〇)R5 3、 -C(0)0R53、-C(〇)他54R”、视5 4R55、_n(r56)c(〇)r53 ; _s(〇)pR53 及-S(0)pNR54R55 ; p 為 〇，1 或 2; R53係選自包括氫、（c丨_c6)_ 烧基、齒基-((VC6)-烧基、羥基_(c「c6)-烧基及羧基-(CVC6)-烷基；R54與R55係獨立選自包括氫、（Ci_C6)_烷基、鹵基 -(Ci-C：6)-垸基、經基-(Cl_C6)_烧基及叛基（c「c6)院基；或R54 與R和彼等所連接之氮一起形成五·或六_員環雜環基；且 R56係選自包括氫與-C6)-烷基；及R8為苯基；其中R8苯基 取代基係被一或多個氰基取代基取代，且可視情況被一或 多個取代基進一步取代，取代基獨立選自包括函素、羥基、 羧基、（Ci-C6)-烷基 '齒基_(Ci_c6)_烷基、氰基_(C1_C6)烷基、 毯基（C〗C6 )-燒基、缓基_c6)-烧基、（q _c6)-院氧基、鹵基 125360 -27· 1357327 -(C1 -Q )-烷氧基、氰基-(Ci -C：6)-烷氧基、胺基、（Ci -c6 )-烷胺基、 二-(Cl -C6)-烷胺基及（Ci -(^卜烷氧羰基。於又另一項具體實施 例中，R8苯基取代基係被一或多個氰基取代基取代，且可 視情況被一或多個獨立選自包括鹵素、（Ci_C6>烷基及 (Ci )-垸氧基之取代基進一步取代。於又再另一項具體實 施例中’ R8苯基取代基係被一或多個氰基取代基取代，且 可視情況被一或多個彘素取代基進一步取代。於又再另一 項具體實施例中，R8苯基取代基係被一或多個氰基取代基 取代，且可視情況被一或多個獨立選自包括氯基與氟基之 取代基進一步取代。於又再另一項具體實施例中，R8苯基 取代基係被一或多個氰基取代基取代，且可視情況被一或 多個氣基進一步取代。於又再另一項具體實施例中，R8苯 基取代基係被一或多個氰基取代基取代，且可視情況被一 或多個（C! -C：6)-烷基取代基進一步取代。於又再另一項具體 實施例中，R8苯基取代基係被一或多個氰基取代基取代， 且可視情況被一或多個（Cl-C4)-烷基取代基進一步取代。於 又再另一項具體實施例中，R8苯基取代基係被一或多個氰 基取代基取代’且可視情況被一或多個曱基取代基進一步 取代。 於式I化合物之另一項具體實施例中，R2, R3A，R3B，R4, R6 及R7各為氫；R1係選自包括（C3 -C7)-環烷基與苯基；其中 Rl (A -C7)-環烷基與苯基取代基可視情況被一或多個獨立選 自包括鹵素、（q -C6)-烷基及齒基-(q -c6)-烷基之取代基取 代 ’ R5 為-(CH2)mC(0)OR5〇 ;其中 m 為 〇, l 2, 3, 4, 5 或 6 ; R50係 125360 (S ) •28· 1357327 選自包括氫與（q-Q)-烷基；其中烷基取代基可獨 立且視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括 -OR53 ' -C(0)R53 ^ -C(0)OR53 ' -C(0)NR54R55 ^ -NR54R55 > -N(R56)C(0)R53 ; -S(0)PR53及 _S(0)pNR54R55 ; p 為 0, 1 或 2; R” 係選自包括氫、（C〗-C6)-烷基、鹵基-(Ci -C6)-烷基、羥基-(q -C6)-烷基及羧基-(q-C6)-烷基；R54與R55係獨立選自包括氫、 (C! -C6)-烧基、豳基-(Ci -C6 )-炫> 基、經基-(c! -C6)-烧基及羧基 •(ci -C6)-烷基；或R54與R55和彼等所連接之氮一起形成五_ 或六-員環雜環基；且R56係選自包括氫與（Ci-C6)-烷基；及 R8係選自包括苯基與吡啶基；其中R8苯基與吡啶基取代基 可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵 素、氰基、羥基、羧基、（Ci-Ce)-烷基、鹵基烷基、 氰基·((：! -C：6)-院基、羥基-(q -C6)-烷基、羧基-(c】_C6)-烧基、 (cvc6)-烷氧基、鹵基烷氧基、氰基_(Cl_C6)_烷氧基、 胺基、（Ci -C6)-烷胺基、二-(c】 -c6)-烷胺基及-(Cl _C6)_烷氧羰 基。於又另一項具體實施例中’m為〇。於又再另一項具體 實施例中，R50為氫。於又再另一項具體實施例中，m為〇 , 且R5〇為氫。 於式I化合物之另一項具體實施例中，r2，r3a，r3b，r4，r6 及R7各為氫；R1係選自包括（C3_C7)_環烷基與苯基；其中 RUCs-C7)-環烷基與苯基取代基可視情況被一或多個獨立選 自包括鹵素、（q-C6)-烷基及鹵基·(CrCj烷基之取代基取 代；V為·(αί2)，(0厚5lR52 ;其中爪為〇, ^ 2, 3,七$或6 ;妒 與R52係獨立選自包括氫與（Cl_C6)_烷基；或尺^與尺52和彼等 125360 ‘29- 1357327 所連接之氮一起形成五·或六-員環雜環基；其中RS1與 R52(C1_C6)-烷基取代基，以及R51/R52雜環基取代基，可獨立 且視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括_素、 四氫吡咯、-OR53、_C(〇)R53、_C(〇)〇r53、_c(〇)nr54r55、 -NR^R55 . .N(R56)C(〇)r53 ； -S(〇)pR53^ .S(〇)pNR54R55 . p ^ 〇5 i 或2; R53係選自包括氫、（Cl-C6)-院基、鹵基_(Ci_C6)·燒基、 羥基-((VC6)-烷基及羧基_(Cl_C6)_烷基；R54與r55係獨立選自 包括氫、（CVC6)-烧基、鹵基_(Cl_C6m基、羥基_(c「c6)_烧基 及羧基-(q-C：6)-烷基；或R54與R55和彼等所連接之氮—起形 成五-或六-員環雜環基；且R56係選自包括氫與（Ci_C6>烷 基，及R8係選自包括笨基與吡啶基；其中RS苯基與吡啶基 取代基可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自 包括鹵素、氰基、經基、缓基、（Ci_Qm基、齒基备c6)_ 烷基、氰基-(c〆6)-烷基、羥基_(Ci_c6)_烷基、羧基_(Ci_C6)_ 烷基、（CVC6)-烧氧基、鹵基_(Ci_C6)_燒氧基、氰基_(Ci C6)_ 烧氧基、胺基、（q-C：6)·燒胺基、：呢仏烧胺基及_(c丨句_ 烷氧羰基。於又另一項具體實施例中，。於又再另一 項具體實施例中’R50為氫。於又再另一項具體實施例中， m為〇;且1151與R52係獨立選自包括氫與（(vc6)烧基。於又 再另項具體實施例中，m為0 ;且R51與R52係獨立選自包 括氫與《VQ)-炫基’·其中R5I與r52(Ci_C6)·燒基取代基可獨 立且視情況被-或多個選自包括现53與_s(〇)pR53之取代基 取代；P為〇，1或2;且R53係選自包括氫與（Ci_c6)_烷基。 於式I化合物之另一項具體實施例中，r2，r3A，r3b，r4,r6 125360 •30 1357327 及R7各為氫，· R1係選自包括環戊基、環丁基及苯基；其中 R1環戊基、環丁基及苯基取代基可視情況被一或多個獨立 選自包括#素、（C! -Ce)-烷基及鹵基_(Cl _C6)_烷基之取代基取 代；R5 係選自包括-(CH2)mOR5〇、_(CH2)mC(〇)〇R50 及 -(CI^LCCCONR5 !R52 ;其中m為〇, u 2或3 ; r50係選自包括氫 與A-C6)-烷基；R5i與R52係獨立選自包括氫與（Ci_c6)烷 基，其中R , R5 1及R5 2 (C! -C：6 )-院基取代基可獨立且視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵素、_〇R53、 -C(0)R5 3、-C(0)0R5 3、-C(0)NR5 4 R5 5、_顺5 4 R5 5、_n(r5 6 )c⑼r5 3 ; -S(0)pR53 及-S(0)pNR54R55 ; p為 0，^2; r53 係選自包括氫、 (C! -C6)-烷基、鹵基-(q -C6)-烷基、羥基-(q -C6)-烷基及羧基 -(Ci-C6)-烷基；R54與R55係獨立選自包括氫、烷基、 齒基-(Q -Q)-烷基、羥基-(q -C6)-烷基及羧基-(Q -C6 >炫基； 且R56係選自包括氫與（q-C6)-烷基，·及R8係選自包括苯基與 峨咬基；其中R8苯基與吡啶基取代基可視情況被一或多個 取代基取代，取代基獨立選自包括_素、氰基、羥基、竣 基、（Ci-C6)-烷基' _基-((^-(：6)-烧基、氰基-(CVQ)-烷基、羥 基-(CrQ)-烷基、缓基-(q-Q)-院基、（q-Q)-烧氧基、鹵基 -(Q -C6)-烷氧基、氰基-(q -C6)-烷氧基、胺基、（q -C6)-烷胺基、 二-(Cl -C：6)-烷胺基及-(Ci -c6)-烷氧羰基。於又另一項具體實施 例中，X為-CH2-。於又再另一項具體實施例中，X為_〇-。 於式I化合物之另一項具體實施例中，R2，R3A，R3B,R4,R6 及R7各為氫；R1係選自包括環戊基、環丁基及苯基；其中 R1環戊基、環丁基及苯基取代基可視情況被一或多個取代 (S ) 125360 -31 - 1357327 基取代，取代基獨立選自包括鹵素、（Ci _c6)烷基及鹵基 -(CVC6)-烧基；R5係選自包括 _(CH2)m〇R5〇、_(CH2)mC(〇)〇R50 及-(CH2 )m C(0)NR R52，其中瓜為。，ι，2或3; R50係選自包括 虱與（Ci -Cg)-烧基，R51與R5 2係獨立選自包括氫與（A _c6 )_炫 基，其中R5 G，R51及R5 2 (q -C：6 )-烧基取代基可獨立且視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵素、_〇R53、 -C(0)R53 ' -C(0)0R53 ' -C(0)NR54R55 x -NR54R5 , -N(R56)C(0)R53 ； -S(0)pR53 及-S(0)pNR54R55 ; ?為〇, 1 或2 ; R53 係選自包括氫、 (ci )-院基、鹵基-(A -c6)-烧基、羥基-(c〗-c6)-烷基及羧基 -(Ci-C6)-烧基；R54與R55係獨立選自包括氫、（Ci_c6)_烷基、 鹵基-(CVC6)-烷基、羥基-(Ci-Ce)-烷基及羧基-(Ci-Q)-烷基； 且R56係選自包括氫與（q -C6)-烷基；及R8係選自包括苯基與 吡啶基；其中R8苯基與吡啶基取代基可視情況被一或多個 取代基取代’取代基獨立選自包括齒素、氰基、經基、缓 基、（<VC6)-烧基、-基-(q-Q)-烧基、氰基-(q-Q)-院基 '羥 基-(q-C6)-烷基、羧基烷基、（CVC6)-烷氧基、鹵基 -(Cl -c6)-烷氧基、氰基-(Ci -c6)-烷氧基、胺基、（Ci -C6)-烷胺基、 二-(Cl -c6)-烷胺基及-(q -C6)-烷氧羰基。於又另一項具體實施 例中，X為-CH2-。於又再另一項具體實施例中，X為-〇_。 於又再另一項具體實施例中，Rl為環戊基；其中R1環戊基 取代基可視情況被一或多個獨立選自包括鹵素、（q -c4)-烷 基及齒基-(C! -C4)-烷基之取代基取代。於又再另一項具體實 施例中’ R1為苯基；其中R1苯基取代基可視情況被一或多 個獨立選自包括鹵素、（c] -c4)-烷基及鹵基-(Ci -c4)-烷基之取 125360 -32- 1357327 代基取代。於又再另一項具體實施例中，R5為 -(CH2)mC(0)0R5i} ; m為〇;且r5〇係選自包括氫與烷基。於又 再另一項具體實施例中’ R5為_(CH2)mC(0)〇R5〇 ; m為〇 ;且 R50為氫。於又再另一項具體實施例中，R8為苯基；其中R8 苯基取代基可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立 選自包括鹵素、氰基、羥基、羧基、（q-q)·烷基、函基-(Cl_C6)-院基、氰基-(Ci -C6)-烧基、羥基-(Ci -C6)-烧基、缓基-(q -C6 )-烧基、（CVC6)-烷氧基、鹵基-(Cl_c6)_烷氧基、氰基_(Ci_C6)_ 烧氧基、胺基、（CrQ)-烷胺基、二-(Ci-Q)-烷胺基及-(q-Q)-烷氧羰基。於又再另一項具體實施例中，R8為吡啶基；其 中R8吡啶基取代基可視情況被一或多個取代基取代，取代 基獨立選自包括鹵素、氰基、羥基、羧基、（Ci _C6)_烷基、 鹵基-(Ci-C：6)-烷基、氰基-(Ci-CJ烷基、羥基-(Ci-Cg)-烷基、 缓基-C6)-烧基、（Ci -Cg)-烧氧基、1¾基-(C〗 -C6)-烧氧基、氰 基-(q-Q)·烷氧基、胺基、（CVC6)-烷胺基、二-(q-cj烷胺基 及-(Ci -C6)-烧氧幾基。 於式I化合物之另一項具體實施例中，R2，R3A,R3B，R4，R6 及R7各為氫；R1係選自包括環戊基、環丁基及笨基；其中 R1環戊基、環丁基及苯基取代基可視情況被一或多個獨立 選自包括函素、（Ci -C6)-院基及鹵基-(C〗-Cg)-烧基之取代基取 代；R5為-(CH2)mC(0)OR50 ;其中m為0, 1，2或3 ; R5〇係選自包 括氫與（q-Q)-烷基；其中RWCCrQ)-烷基取代基可獨立且視 情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括齒素、 -OR53、_C(0)R53、-C(0)0R53、_C(0)NR54R55、-NR54R5 5、 J25360 •33- 1357327 -N(R56)C(0)R53 ; -S(0)pR5 3 及-S(0)pNR5 4R55 ; ?為〇, 1 或2; r53 係選自包括氫、（C! -C6)-烷基、鹵基-(c! -c6>烷基、羥基-(Ci -C6 )-烧基及敌基-(C! -C6 )-院基；R5 4與R5 5係獨立選自包括氫、 (Ci-Q)-烷基、||基烷基、羥基<Cl_C6)_烷基及羧基 -(C-C6)-烷基；且R56係選自包括氫與％%》烷基；及尺8係選 自包括苯基與吡啶基；其中R8苯基與吡啶基取代基可視情 況被一或多個取代基取代’取代基獨立選自包括齒素、氰 基、經基、羧基、（C! -C6)-烷基、鹵基-(c! -C6)-烷基、氰基-(Q -C6)-烧基、經基烧基、羧基烧基、（q-Q)-烧氧基、 鹵基-(q-c：6)-烷氧基、氰基_(Cl_C6)_烷氧基、胺基、（Ci_C6)· 烷胺基及二-(Ci -C：6)-烷胺基。於又另一項具體實施例中，X 為-CH2 -。於又再另一項具體實施例中，X為_〇_。於又再另 一項具體實施例中，Ri為環戊基；其中Ri礞戊基取代基可 視情況被一或多個獨立選自包括鹵素、（Ci _c4)_烷基及鹵基 -(C〗 -CO-烧基之取代基取代。於又再另一項具體實施例中， R1為苯基；其中R1苯基取代基可視情況被一或多個獨立選 自包括鹵素、（C! -C4)·烷基及齒基-(q -C4)-烷基之取代基取 代。於又再另一項具體實施例中，R5為_(CH2)mC(〇)〇R5〇 ; m 為Ο ;且R50係選自包括氫與（Ci _C6)_烷基。於又再另一項具 體實施例中，R5為-(CH2)mC(0)OR5〇 ;爪為^且尺5〇為氫。於 又再另一項具體實施例中，RS為苯基；其中R8苯基取代基 可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵 素、氰基、羥基、羧基、（Ci_C6)_烷基、鹵基·(C^CA烷基、 氰基-(Ci-C6)-烧基、羥基_(Ci_c6)_烷基、羧基_(Ci_c6)烷基、 125360 < s) -34 - 1357327 (q-Q)-烷氧基、齒基-(CVC6)-烷氧基、氰基_(Ci_c6)_烷氧基、 胺基、（q -C：6)-烷胺基及二-(Cl _C6)_烷胺基。於又再另一項具 體實施例中，R8為吡啶基；其中R8吡啶基取代基可視情況 被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括齒素、氰基、 羥基、羧基、（C〗-C6)-烷基、卣基_(Cl_c6)_烷基、氰基_(Ci_C6)_ 烷基、羥基-((Vc：6)-烧基、羧基_(Cl_C6)_院基、（Ci_C6)_^氧基、 鹵基-(CVC6)-烷氧基、氰基_(Cl_C6)_烷氧基、胺基、（Ci_c6)· 烧胺基及二-(Ci -Cg )-炫胺基。 於式I化合物之另一項具體實施例中，R2，R3 A，R3 B，R4，R6 及R7各為氫；R1係選自包括環戊基、環丁基及苯基；其中 R1環戊基、環丁基及苯基取代基可視情況被一或多個獨立 選自包括鹵素、（C! -C4)-烧基及鹵基-(q -C4)-燒基之取代基取 代；R5為-(CH2)mC(0)OR5〇 ;其中m為〇，1或2 ; r5〇係選自包 括氫與（q -C4)-烷基；其中R5 G (q -C4)-烷基取代基可獨立且視 情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括函素、 -OR53、-C(0)R5 3及 _C(0)0R53 ; r53係選自包括氫與（(：1(：4)_烷 基；及R8係選自包括苯基與P比咬基；其中R8苯基與吡啶基 取代基可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自 包括鹵素、氰基、羥基、羧基、（c!-C4)-烷基、鹵基-(c!-C4)-烧基、氰基-(CVC4)-烷基、羥基-(CVC4)-烷基及羧基-(Ci-Q)-烷基。於又另一項具體實施例中，X為_CH2 -。於又再另一 項具體實施例中，X為-0-。於又再另一項具體實施例中， Rl為環戊基；其中R1環戊基取代基可視情況被一或多個獨 立選自包括鹵素、（C! -C4)·烷基及鹵基-(q -C4)-烷基之取代基 125360 -35· 1357327 取代。於又再另一項具體實施例中，R1為苯基；其中Ri苯 基取代基可視情況被一或多個獨立選自包括鹵素、（q -C4 )-烧基及鹵基-(C! -C4 )-燒基之取代基取代。於又再另一項具體 實施例中，R5為-(CH2 )mC(0)0R5 0 ; m為〇;且R50係選自包括 氣與（Ci -C4)-烧基。於又再另一項具體實施例中，R5為 _(CH2 )m C(0)0R5 0 ; m為0;且R50為氫。於又再另一項具體實 施例中’ R8為苯基；其中R8苯基取代基可視情況被一或多 個取代基取代，取代基獨立選自包括画素、氰基、羥基、 缓基、（cvc：4)-烷基、鹵基烷基、氰基烷基、 經基-(Ci -C4)-院基及缓基-(c! -C4)-貌基。於又再另一項具體實 施例中’ R8為吡啶基；其中R8吡啶基取代基可視情況被一 或多個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵素、氰基、羥 基' 羧基、（Ci-C^)-烷基、鹵基-(Ci-q)-烷基、氰基-(q-q)-烷基、羥基-(Ci-Q)-烷基及羧基-(Cl_c4)_烷基。 本發明亦針對化合物之亞組（包括該化合物之藥學上可 接梵鹽與互變異構物），其中該化合物具有式II結構：
其中： X係選自包括_CH2_與_〇_ ; 125360 -36- 1357327 Z係選自包括七(r8 1)_與_N_ ;
Rl係選自包括環戊基、環丁基及苯基；其中R1環戊基、 環丁基及苯基取代基可視情況被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括氯基、氟基、甲基、乙基、丙基、氯基 甲土 氯曱基、二氯甲基、氟基甲基、二氟甲基及三翁 甲基； R2係選自包括氫或（Cl _c4)_烷基； R5 係選自包括 _(CH2)mOR5〇 、 _(CH2)mC(0)0R5Q 及 •(CH2)mC(0)NR51R52 ;其中： m 為 0, 1, 2 或 3 ; R50係選自包括氫與烷基；
R51與R52係獨立選自包括氫與（Ci_C6)_烷基；其中R5〇，RM 及R (Q -C0 >烧基取代基可獨立且視情況被一或多個取代 基取代’取代基選自包括鹵素、_〇R5 3、_C(〇)r5 3、_c(〇)〇r5 3、 -C(0)NR54R55 . -NR54R5 5 , -N(R56)C(0)R53 ； -S(0)pR53 及 -S(0)pNR54R55 ； p為0, 1或2 ; R係選自包括氫、（C^-C^)-炫基、函基-(C^-Ce)·烧基、經 基-(c〗-C6)-烷基及羧基-(c! -c6)-烷基； R54與R55係獨立選自包括氫、（Cl_C6)_烷基、鹵基_(Ci„C以 烷基、羥基-(Ci-Q)-烷基及羧基-(Ci-Q)-烷基；且 R81，R82，R83,R84及R85係獨立選自包括氫、氣基、氟基、 氰基、羥基、羧基、曱基、乙基、三氯甲基、三氟甲基、 氰基曱基、羥曱基、羧曱基、曱氧基、胺基、曱胺基及二 125360 -37- 1357327 甲胺基。 於式II化合物之一項具體實施例中，R2為甲基。 於式II化合物之另一項具體實施例中，R2為氫。 於式II化合物之另一項具體實施例中，R2為氫；R5為 -(CH2)mC(0)OR50 ;其中m為0，1，2或3 ; R50係選自包括氫與 (Ci )-炫基，其中R5 G (Ci -Ce)-燒基取代基可獨立且視情況被 一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵素、_〇R53、 -C(0)R5 3、-C(0)0R5 3、-C(0)NR5 4 R5 5、_nr5 4 R5 5、_n(r5 6 )c(〇)r5 3 ; -S(0)pR53及-S(0)pNR54R55 ; p 為(^或];R53係選自包括氫、 (ci -〇6)-烧基、鹵基-(Q -C：6)-院基、經基呢_c6)-烧基及羧基 •(Ci -C6 )-烷基；且R5 4與R5 5係獨立選自包括氫、％ %)烧基、 鹵基-(A -c：6)-烷基、羥基-(q -C：6 >烷基及羧基-(c! _c6 )·烷基。 於式II化合物之另一項具體實施例中，R2為氫；R5為 -(CH2 )m C(0)0R5 0，其中m為0，1或2; R50係選自包括氫與 (q-CO-烷基；其中RSWC】-C4)-烷基取代基可獨立且視情況被 一或多個取代基取代，取代基選自包括齒素、_〇R53、_c(〇)R53 及-C(0)0R53 ;且R53係選自包括氫與烷基。 於式II化合物之另一項具體實施例中，R2為氫；Ζ係選自 包括-C(R81)-與-Ν- ; R1係選自包括環戊基、環丁基及苯基； 其中R1環戊基、環丁基及苯基取代基可視情況被一或多個 取代基取代，取代基獨立選自包括氯基、氟基、甲基及三 氟甲基；R5為-(CH2)mC(0)〇R5〇 ;其中m為〇，【或2 ; r5〇係選 自包括氫與（Q -CO-烷基；其中r5〇(Ci 烷基取代基可獨立 且視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括齒素、
c S 125360 -38- 1357327 -OR53、-C(0)R5 3 及 _C(〇)〇r53 ;且 R53 係選自包括氫與（C1_C4)_ 烷基；而1181，1182，1183，圮4及1185係獨立選自包括氫、氯基、 氟基、氰基、羥基、羧基、曱基、乙基、氰基甲基、羥甲 基、羧甲基、甲氧基、胺基、甲胺基及二甲胺基。 於式II化合物之另一項具體實施例中，R2為氫；z係選自 包括-C(R81)-與-N-; R1係選自包括環戊基、環丁基及苯基； 其中R環戊基、環丁基及苯基取代基可視情況被氟基取 代；R5為_(CH2)mC(0)OR5〇 ;其中m為〇; R50係選自包括氫與 (CVC4)-烷基；且RH與R85各為氫；而圮2，^3及r84係獨立選 自包括亂基、乱基及曱基。 於式II化合物之另一項具體實施例中，R2為氫；χ為 -CH2·; Z為-C(R81)-; Ri係選自包括環戊基、環丁基及苯基； 其中R1笨基取代基可視情況被氟基取代；R5為 -(CH2 )m C(0)0R5 0，其中 m 為 0; R50 為氫；r8 1，r8 4 及 r8 5 各為 氫；且R82與R83係獨立選自包括氣基、氰基及甲基。於又 另一項具體實施例中，R82係選自包括氣基與曱基；且圮3 為氰基。於又再另一項具體實施例中，R82為氯基，且R83 為氰基。於又再另一項具體實施例中，Rl為環戊基。於又 再另一項具體實施例中，R1為笨基；其中Ri苯基取代基可 視情況被氟基取代。於又再另一項具體實施例中，R1為苯 基’其中R本基取代基可視情況在對位上被氟基取代。 於式II化合物之另一項具體實施例中’ R2為氫；χ為; Ζ為-C(R8 ”-； R1係選自包括環戊基、環丁基及苯基；其中 R1苯基取代基可視情況被I基取代；R5為_(Ch2 )m c(〇)〇R5 0 ; 125360 •39 1357327 其中m為Ο ; R5G為氫；R81，R84及R85各為氫；且r82與r83係 獨立選自包括氯基、氰基及甲基。於又另一項具體實施例 中’ R82係選自包括氯基與甲基；且R83為氰基。於又再另 一項具體實施例中，R82為氯基，且R83為氰基。於又再另 一項具體實施例中’ R1為環戊基。於又再另一項具體實施 例中’ R1為苯基；其中R1苯基取代基可視情況被氟基取代。 於又再另一項具體實施例中，Rl為苯基；其中Ri苯基取代 基可視情況在對位上被氟基取代。 於式II化合物之另一項具體實施例中，R2為氫；X為 -CH2- ; Z為-N- ; R1係選自包括環戊基、環丁基及笨基；其 中R1苯基取代基可視情況被氟基取代；R5為 _(CH2)mC(0)OR50;其中m為〇; R50為氫；R81，以斗及以；各為 氫；且R82與R83係獨立選自包括氯基、氰基及甲基。於又 另一項具體實施例中’ R82係選自包括氯基與曱基；且圮3 為氰基。於又再另一項具體實施例中’ R82為氯基，且R83 為氰基。於又再另一項具體實施例中，Ri為環戊基。於又 再另一項具體實施例中，Rl為苯基；其中R1苯基取代基可 視情況被氟基取代。於又再另一項具體實施例中，R1為苯 基；其中R1苯基取代基可視情況在對位上被氟基取代。 於式II化合物之另一項具體實施例中，r2為氫；X為_〇·; Z為-N- ; R1係選自包括環戊基、環丁基及苯基；其中Rl苯 基取代基可視情況被氟基取代；R5為;其中 m為0; R5〇為氫；Rsi，R84&R85各為氫；且尺”與尺83係獨立 選自包括氯基 '氰基及甲基。於又另一項具體實施例中， 125360 -40- 1357327 R82係選自包括氣基與甲基；且R83為氰基。於又再另一項 具體實施例中，R82為氣基，且R83為氰基。於又再另一項 具體實施例中’ R1為環戊基。於又再另一項具體實施例中， R1為苯基；其中Ri苯基取代基可視情況被氟基取代。於又 再另一項具體實施例中，R1為苯基；其中Ri苯基取代基可 視情況在對位上被氟基取代。 於另一項具體實施例中，式II化合物係選自包括： 2- (3-氯基-4·氰基苯基）-3-(4-氟苯基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g] 吲唑-7-羧酸； 3- (4-氟苯基）-7-經基-3，3as4,5-四氳苯并[g]吲唑-2-基)-2-曱基苯 甲腈； 3-(4-氟苯基）-7-羥基-3,3a，4,5-四氫苯并[g]吲唑基）-2-(三氟 甲基）苯曱腈； 2-氯基-4-(3-(4-氟苯基）-7-經基-3,3a，4,5-四氫苯并[g]吲唾_2-基） 笨曱腈；及 2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）-N-(2-(曱續醢基）乙 基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[gH唑-7-羧醯胺。 於另一項具體實施例中，式II化合物係選自包括： 2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-環戊基-3,3&，4,5-四氫_211-苯并[§]115丨 唑-7-羧酸； 2-(4-氰基笨基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]P?丨唾_7_缓 酸； 2-(4-氰基-3-甲基苯基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫_2H-苯并[g]P弓丨 唑-7-羧酸； 125360 -41 - 1357327 2-(5-氰基-6-甲基吡啶-2-基）_3-環戊基_3,3a，4,5-四氫_2H-苯并 [g]p?丨吐-7-錄酸； 2-(4-氰基-3-甲氧苯基）-3-環戊基^^，^-四氫^私苯并㈤吲 唑-7-羧酸；及 N-(-2-(3•氯基_4_氰基笨基）_3_環戊基_3,3a，4,5·四氫，2H-苯并[g] Μ丨吐-7-基）乙臨胺； 於另一項具體實施例中’式II化合物係選自包括： 2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2Η-苯并匕㈣ 唑-7_羧酸曱酯； 2-(3-氯基-4-哥1基本基）-3-壞戍基-3&-曱基-3,33,4,5-四氫_21^-苯 并[g]啕唑-7-羧酸； 2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-環戊基-N-(2-(甲續酿基）乙 基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]p?丨β坐_7-缓醯胺； 2-(3-氯基-4-乳基苯基）-3-環戊基-Ν·(2-經乙基）_3,3a，4,5-四氮 -2H-苯并[幻啕唑-7-羧醯胺；及 2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-環戍基-2,3,3&，4-四氫咬烯并[43_()](1比 唑-7-羧酸。 於另一項具體實施例中，式II化合物係選自包括： 2_(3-氯基-4-氣基苯基）-3-環丁基-3,3a，4,5·四氫-2H-苯并[gb丨 唑-7_羧酸； 2-(3-氣基-4-鼠基本基）-3-¾戍稀基-3,3a，4,5-四氫__2H-苯并[g] 吲唑-7-羧酸；及 2-(4-吼基-3-甲基本基）-3-ί哀戍稀基-3,3a，4,5-四氫、2H-苯并[g] 吲唑-7-羧酸。 < S ) 125360 -42- 1357327 於另一項具體實施例中，式II化合物係選自包括： 之-斤氣基冰氰基苯基”-^-甲基-之-咬味基^力^-四氫-之只-苯并[g] 4丨嗓-7-幾酸， 2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(3-呋喃基)-3,3^4,5-四氫-2拓苯并[幻 吐-7-缓酸， 2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(5-甲基-2-咬喃基）-Ν-[2·(甲續瞌基） 乙基]-3,3\4,5-四氫-211-苯并[幻啕唑-7-羧醯胺；及 2-(3-氯基-4-氰基苯基）-Ν-[2-(曱磺醯基）乙基]-3-(2-甲基-1，3-魂 吐-5-基）_3,3a，4,5-四氫-2H-笨并[g]H丨嗤-7-缓酸胺。 於另一項具體實施例中，式II化合物係選自包括： 2-(3-氯基-4-氰基苯基)-3-環戊基-2,3,3\4-四氮咬烯并[4,3-印比 β坐_7_缓酸； 2·[4·氰基-3-(二氟曱基）苯基]_3_環戊基_2,3,3a，4-四氫p克稀并 [4,3-c]吡唑-7-羧酸； 2-(4-氰基-3-甲基苯基>3-環戊烯基_2,3»四氫咣烯并[4,3_c] 吡唑-7-羧酸；及 2-(3-氣基-4-氰基苯基)_3_環戊烯基_2,3，如，4_四氫咣烯并[4,3糾 p比。坐-7-緩酸。 C. 異構物 本發明化合物可以立體異構物存在，譬如對掌異構物與 非對映異構物。例如，該化合物（包括式I與I!化合物）係二 般性地包含兩個或多個不對稱碳原子，且可 體異構物之形斗—+ ,,, ^ ^ 及h人^ 個別對f異構物、非對映異構物 更明確言之，本發明化合物可以3咖立體 125360 •43· 丄357327 異構物、3S，3aS立體異構物、3S，3aR立體異構物、3R，3aS立體 異構物或兩種或多種此等立體異構物之混合物存在。
於一項具體實施例中’式I或II化合物具有3R，3aR組態。 於另一項具體實施例中’式I或II化合物具有3S，3aS組態。 於另一項具體實施例中，式I或II化合物具有3S，3aR組態。 於另一項具體實施例中，式化合物具有3R，3aS組態。 於另一項具體實施例中，式I或II化合物係以兩種或多種 φ 立體異構物之混合物存在，該立體異構物選自包括3R，3aR 立體異構物、3S，3aS立體異構物、3S，3aR立體異構物及3R，3aS 立體異構物。 此外，當本發明化合物含有烯基或部份基團時，可出現 幾何異構物。 D. 互變異構形式 本發明包括式I與II化合物之互變異構形式。在結構異構 物可經由低能量障壁相互轉化之情況下，可出現互變里構 之異構現象（”互變異構現象”）。其可在含有例如亞胺基、、嗣 基或妨基之式以灯化合物中’採取質子互變異構現象之 形式，或在含有芳族部份基團之化合物中，採取所謂價鍵 互變異構現象之形式。其結果是單一化合物可顯示超過一 種類型之異構現象。呈固體與液體形式之互變異構物之各 ===依分子上之各種取代基，以及用以單離化合物 之特疋結日日化作用技術而定。 E. 鹽 本發明化合物可以衍生 無機或有機酸類之鹽形式使 125360 -44- 用。依特定化合物而定，^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ -^ 0籾乙盟Γ為有利的，此係由 、一或多種鹽之物理性皙 辟 所致，譬如在不同溫度與濕度上 9強醫藥安定性，或所 此 飞所要之在水或油中之溶解度。於一 :情況中，化合物之鹽亦可在化合物之單離、純化及/或解 听上作為助劑使用。 在鹽係意欲被投予病患（與例如被使用於活體外環境t I同）之情況下，舉例之鹽為藥學上可接受。"藥學上可接 、之義 肩係扣經由將式Ϊ或II化合物與酸或鹼合併所製 、1該I之陰離子或鹼之陽離子係一般性地被認為適 合人類消耗。藥學上可接受之鹽，因其相對於母體化合物 之較大水溶液溶解度，故特別可作為本發明方法之產物使 用對於在醫藥上之用途而言，本發明化合物之鹽為無毒 性"藥學上可接受之鹽"。被涵蓋在”藥學上可接受鹽"一詞 内之鹽，係指本發明化合物之無毒性鹽，其一般係經由使 自由態驗與適當有機或無機酸反應而製成。 本發明化合物之適當藥學上可接受之酸加成鹽類，當可 能時’係包括衍生自無機酸類與有機酸類者，該無機酸類 例如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硼酸、氟基硼酸、磷酸、偏 鱗酸、硝酸、碳酸、磺酸及硫酸，該有機酸類例如醋酸、 笨磺酸、苯甲酸、檸檬酸、.蘋果酸、乙烷磺酸、反丁婦二 酸、葡萄糖酸、乙醇酸、異硫石黃酸、乳酸、乳基生物酸、 順丁烯二酸、曱烷磺酸、三氟曱烷磺酸、琥珀酸、甲苯續 酸、酒石酸及三氟it酸。 適當有機酸類通常包括例如有機酸類之脂族、環脂族、 J25360 • 45 - 1357327 芳族、芳脂族、雜環族、羧酸及磺酸種類。適當有機酸類 之特殊實例包括醋酸鹽、三氟醋酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、 琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、二葡萄糖酸鹽、乳酸 鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、擰檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡萄 糖醛酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酮酸鹽、天 冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯曱酸鹽、鄰胺基苯甲酸鹽、甲烷 磺酸鹽、硬脂酸鹽、柳酸鹽、對-羥基苯甲酸鹽、苯基醋酸 鹽、苯乙醇酸鹽、雙羥莕酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、 ® 苯磺酸鹽、泛酸鹽、曱苯磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、磺 胺酸鹽、環己胺基磺酸鹽、海藻酸鹽、羥丁酸、半乳糖 二酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己二酸鹽、.海藻酸鹽、丁酸鹽、 樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二基硫酸鹽、 糖庚酸鹽、甘油填酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、於驗酸鹽、2-莕磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、3-苯基丙酸 鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及 Ί—烧酸鹽。 ® 於另一項具體實施例中，所形成之適當加成鹽之實例包 括醋酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯續酸鹽、重碳酸鹽/ 碳酸鹽、酸性硫酸鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬 酸鹽、乙烷二磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、曱酸鹽、反丁烯二酸 鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、醛糖酸鹽、六氟磷酸鹽、 高苯曱酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氩溴酸鹽/溴化物、氫碘酸 鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸 鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥莕酸鹽、 125360 -46· 1357327 磷酸鹽/氫磷酸鹽/二氫磷酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、破 珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟醋酸鹽。於另一項 具體實施例中，代表性鹽類包括苯磺酸鹽、氫溴酸鹽及鹽 酸鹽。 再者’於本發明化合物帶有酸性部份基團之情況下，其 適當藥學上可接受之鹽可包括鹼金屬鹽，例如鈉或飾鹽； 驗土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；及以適當有機配位體形成之 鹽，例如四級銨鹽。於另一項具體實施例中，鹼鹽係製自 會形成無毒性鹽之鹼，包括鋁、精胺酸、苄星（benzathine)、 膽鹼、二乙胺、二醇胺、甘胺酸、離胺酸、葡曱胺、油胺、 丁三醇胺及鋅鹽。 有機鹽可製自二級、三級或四級胺鹽，譬如丁三醇胺、 二己胺、N，N，-二节基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇 胺、乙二胺、曱基葡胺(N·甲基葡萄糖胺)及普魯卡因。鹼性 含氮基團可以作用劑四級化，譬如低碳燒基（c「c^化物 (例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘、 一甲基、二乙基 二徐其益舱豳. } -一- '一 丁基·及二 /¾ 甚_ 鹽）、長㈣化物（例如癸基、月桂基、肉豆謹基及㈣ 氣化物”臭化物及硬化物）、芳院基自化物（例如爷基盘 乙基溴化物）及其他。於一 ” 實施例中，亦可形成酸 +凰，例如半硫酸鹽與半鈣鹽。 F· 前體藥物 1 任何式1或11化合物之某些衍生物’其本身， 125360 ‘47· 1357327 具有極少或無藥理學活性，當被投予身體中或其上時，可 例如藉由水解分裂而被轉化成具有所要活性之任何式I或 II化合物。此種衍生物係被稱為"前體藥物，·。 關於前體藥物用途之進一步資訊，可參閱”作為新穎傳輸 系統之前體藥物，，，第14卷，ACS論集系列（T Higuchi與w
Stdla)，與"藥物設計中之生物可逆載劑"，Pergamon出版社， 1987 (EBR0dle編著，美國醫藥協會）β根據本發明之前體藥 物可例如經由以某些部份基團置換存在於任何式j或η化 合物中之適當官能基而製成，該部份基團係被熟諳此藝者 稱為刖部份基團"，如在由H Bundgaard所著之"前體藥物設 計"（Elsevier, 1985)中所述者。 G· 治療之方法 本發明係進一步包括在具有或容易具有一種症狀之病患 中治療該症狀之方法，其方式是對該病患投予治療上有效 里之或夕種如上述之式I與II化合物。於一項具體實施例 中，治療為預防治療。於另一項具體實施例中，治療為姑 息治療。於另一項具體實施例中，治療為恢復治療。 1·症狀 可根據本發明治療之症狀包括但不限於心血管症狀、腎 症狀'肝症狀、血管症狀、炎性症狀、疼痛、視網膜病、 神經病（譬如末梢神經病）、胰島病、水腫、内皮機能障礙、 壓力感受體機能障礙等。 〜血管症狀包括但不限於高血壓、心臟衰竭（譬如鬱血性 〜衰竭）、舒張機能障礙（譬如左心室舒張機能障礙、舒張 125360 -48- 1357327 心臟衰竭及減弱之舒張充填）、收縮機能障礙（譬如收縮心 臟衰竭）、節律不齊、絕血、肥大心肌病、突發心臟病死亡、 心肌與血管纖維變性、減弱之動脈順應性、心肌壞死損傷、 如管傷害、心肌梗塞、左心室肥大、降低之噴出分率、心 臟損傷、血管壁肥大、内皮變厚、冠狀動脈之擬纖維蛋白 壞死、中風等。 腎症狀包括但不限於向管球硬化、末期腎病、糖尿病患 者之腎病、降低之腎血流量、增加之血管球過渡分率、蛋 白尿、降低之血管球過濾速率、降低之肌酸酐清除率、微 蛋白尿、腎動脈病、絕血性損傷、血栓形成損傷'球狀擬 纖維蛋白壞死、血管球微血管之病灶血栓形成、微血管内 (内皮與腎小球環間膜）及/或微血管外細胞（新月體）之腫 脹與增生、具有或未具有顯著細胞過多之網狀腎小球環間 膜基質之膨脹、惡性腎硬變（譬如絕血性回縮、微血管叢之 血栓性壞死、小動脈之擬纖維蛋白壞死及影響血管球與微 血管之血栓形成微血管病損傷）等。 肝症狀包括但不限於肝硬化、肝臟水腹、肝充血等。 血管症狀包括但不限於血栓形成血管疾病（譬如壁擬纖 維蛋白壞死、紅血球之外滲與碎裂及管腔及/或壁血栓形 成）、增生性動脈病（譬如被黏液素胞外間質所圍繞之已腫 脹肌血管内膜細胞與結狀變厚）、動脈粥瘤硬化、降低之血 音順應性（譬如僵硬、降低之心室順應性及降低之血管順應 性）、内皮機能障礙等。 炎性症狀包括但不限於關節炎（例如骨關節炎）、炎性氣 -49- 125360 1357327 道疾病（例如慢性阻塞肺病（c〇PD))等。 疼痛包括但不限於急性疼痛、慢 太晡… （例如關節痛）等。 k腫包括但不限於末梢組織水腫、肝充血、脾充 臟水腹、呼吸道或肺臟充血等β 騰島病包括但不限於騰島素抗藥性、第！型糖尿病、第Π 型糖尿病、葡萄糖敏感性、糖尿病前期狀態、徵候鎮X等。 於一項具體實施例中，症狀係選自包括心血管症狀 症狀及肝症狀。 θ
’症狀為心血管症狀。 症狀為心血管症狀，選自包括 心肌梗塞後之心臟衰竭）、左心 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 高血壓、心臟衰竭（特別是 室肥大及中風。 於另一項具輝實施例中，症狀為高企壓。 於另一項具體實施例中，症狀為心臟衰竭。 於另-項具體實施例中，症狀為左心室肥大。
於另-項具體實施例中，症狀為中風。 於另-項具體實施例中，症狀為腎症狀。 於另一項具體實施例中，症狀為腎病。 於另一項具體實施例中，症狀為第II型糖尿病。 2·病患 欲根據本發明治療之適當患者，包括哺乳動物病患。根 據本發明之哺乳動物包括但不限於犬科動物、貓科動物、 牛、山羊、馬、羊、豬、齧齒動物、兔類動物、靈長類動 物等，且涵蓋在子宮内之哺乳動物。於一項具體實施例中， 125360 1357327 人類為適當病患。人類病患可為任一種性別，且在發育之 任何階段下。 3.投藥與服藥 本發明化合物一般係以治療上有效量投藥。於一項具體 實施例中，本發明化合物係以礦物類皮質激素受體拮抗量 投藥。 本發明化合物可藉任何適當途徑，以適合此種途徑之覺 藥組合物形式，及以對於所意欲治療有效之劑量投藥。為 P方止或遏制醫療症狀之進展，或為治療醫療症狀所需要交 本發明化合物之治療上有效劑量，係容易地由-般熟諳由 藝者使用醫藥技藝上所熟悉之臨床前與臨床途徑確定。 關於化合物及/或含有該化合物之組合物之劑量服月 法’係以多種因素為基礎，包括病患之類型、年齡、體重 ”及醫療症狀；症狀之嚴重性；投藥途徑；及所採用丰 疋化合物之活性°因此，劑量服用法可以特定狀況為基勾 而改變。每千克體重每天約麵毫克至約_毫克本發明十 =之劑量程度’可用於治療上文指出之症狀。於一項) 旦 σ物之、.似曰服劑量（以單一或分離養 ::予)典型上為約0.001毫克/公斤至約2〇毫克/公斤(意， 2化合物/公斤體重)β於另一項具體實施例中，本發日; 口物之總日服劑量為約娜毫克/公斤至約iq毫克^ 於另—項具體實施例中，總日服劑量為約嶋毫克 :至約5毫克/公斤。於另一項具體實施例中，總日服！ "為約0·01毫克/公斤至約1毫克/公斤。於另-項具體實》 (S ) 125360 51 丄乃7327 例中，總曰服劑量為約0.8毫克/公斤至約15毫克/公斤。於 另一項具體實施例中，總曰服劑量為約02毫克/公斤至約4 毫克/公斤。此等劑量係以具有體重為約65公斤至約乃公斤 之一般人類病患為基礎。醫師將能夠立即決定體重落在此 範圍外之病患之劑1，譬如嬰兒。本發明化合物之投藥可 在天中重複多次（典型上為不大於4次），以達成所要之曰 服劑量。 籲 為方便起見，本發明化合物可以單位劑型投藥。若需要 貝J每天多劑量之單位劑型可用以增加總日服劑量。單位劑 型可為例如片劑或膠囊，含有約〇 〇1，〇 〇5, 〇丄〇 5,込5, 1〇, 15, 2〇’ 25, 3G，35, 40, 45, 50, 55, 6G，65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175,200,250或500毫克之本發明化合物。於一項具體實施例 中，單位劑型含有約〇.〇1毫克呈約5〇〇毫克之本發明化合 物於另一項具體實施例中，單位劑型含有約0.05毫克至約 250毫克之本發明化合物。於另一項具體實施例中，單位劑 ^ 孓3有、、、勺0.1毫克至約2〇〇毫克之本發明化合物。於另一項具 體實施例中’單位劑型含有約〇.5毫克至約150毫克之本發明 化合物》 Η· 於藥劑製備上之用途 本毛明係進一步包括式1或11化合物作為藥劑（譬如單位 劑量片劑或單位劑量膠囊）使用之用途。 於另項具體實施例中，本發明係包括式I或η化合物於 藥劑（譬如單位劑量片劑或單位劑量膠囊）製造上之用途， 以治療一或多種先前在上文討論治療方法之段落中所確認 125360 -52 之症狀。於一項具體實施例中，症狀為高血塵。於另一項 具體實施例中，症狀為心臟衰竭。 L 醫藥組合物 對於上文所指症狀之治療，式化合物可以化合物本 身投藥。或者’藥學上可接受之鹽係適用於醫療應用，因 其相對於母體化合物，具有較大水溶液溶解度。此外，本 發明化合物可以醫藥組合物之形式投藥，該醫藥組合物包 φ含式1或11化合物’或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接 受之載劑。載劑可為固體、液體或兩者，且可盘化合物一 起調配成單位劑量組合物，例如片劑，其可含有麵至95% 重量比之活性化合物。其他具藥理學活性之物質亦可存在。 本發明之活性化合物可藉任何適當途徑，其中醫藥植入 物，一種舉例形式係適合此種途徑，及以對於所意欲治: 有效之劑量投藥。活性化合物與組合物可例如以口服方 弋直腸方式、非經腸方式或局部方式投藥。 •固體劑型之口服投藥可例如以不連續單位呈現，譬如硬 或軟膠囊、丸劑、鳥囊劑、錠劑或片劑，各含有預定量之 ^ 種本毛明化合物。於另一項具體實施例中，口服投 樂可呈粉末或顆粒形式。於另一項具體實施例中，口服劑 型=舌下’例如錠劑。在此種固體劑型中，式I或II化合物 U係與或多種佐劑合併。在膠囊、片劑及丸劑之情況 中：劑型亦可包含緩衝劑’或可以腸溶性塗層製成。 於2 $具體實施例中，口服投藥可呈液體劑型。供口 服投藥之液體劑型，包括例如藥學上可接受之乳化液、溶 125360 •53. 1357327 液、懸浮液、糖漿及酏劑，含有此項 猓切$技藝中常用之惰性稀 釋W (例如水）。此種組合物亦可包含仗Λ ι 3佐劑，譬如潤渴、乳 化、懸浮、矯味（例如増甜）及/或芳香劑。 ’"、 於另一項具體實施例中，本發明句 括非經腸劑型。"非經 腸技樂包括例如皮下注射、靜脈内 „ ^ 射、腹膜腔内方式、 肌内注射、胸骨内注射及灌注。 射製劑（例如無菌可注 射水性或油性懸浮液）可根據已知技 议衣使用適當分散、潤 濕淵及/或懸浮劑調配而成。 於另-項具體實施例中，本發明包括局部劑型。於又另 一項具體實施例中，本發明包括供鼻内投藥或藉吸入投藥 之劑型。於又再另一項具體實施例中，本發明包括直腸劑 型。 醫藥技藝上已知之其他載劑物f與投藥模式亦可使用。 本發明之醫藥組合物可藉任何f知製藥技術製備，譬如有 效配方與投藥程序。關於有效配方與投藥程序之上述考量 係為此項技藝中所習知，且被描述於標準教科書中。藥物 之配方係討論於例如Hoover, John E，Remingt〇n氏醫藥科學， Mack 出版公司，Easton，Pennsyivania，1975 ; Libe_ 等人編著醫 藥劑型，Marcel Decker，New York，N.Y·，1980 ;及 Kibbe 等人編著， 醫藥賦形劑手冊（第3版），美國醫藥協會，Washington，1999 中0 J· 組合及組合療法 本發明化合物可單獨或併用其他醫藥活性化合物，以治 療譬如前文所述之症狀。本發明化合物及其他醫藥活性化 125360 •54· 1357327 合物可同時（無論是以相同劑型或以個別劑型）或相繼地投 予。因此，於一項具體實施例中，本發明包括治療症狀之 方法，其方式是對病患投予治療上有效量之一或多種式I 或II化合物及一或多種其他醫藥活性化合物。於另一項具 體實施例中，本發明包括一種醫藥組合物，其包含一或多 種式I或II化合物、一或多種其他醫藥活性化合物及藥學上 可接受之載劑。 於一項具體實施例中，一或多種式I或π化合物可與一或 ® 多種利尿劑共同投藥。適當利尿劑之實例包括⑻循環利尿 劑，譬如利尿磺胺（譬如LASIXTM)、托西麥得（torsemide)(譬 如 DEMADEXT M)、貝米坦得（bemetanide)(譬如 BUMEXT M)及利 尿酸（譬如EDECRINTM) ; (b)嘧唑化物型利尿劑，譬如氯嘍畊 (譬如 DIURILTM、ESIDRIXTM 或 HYDRODIURILTM)、氫氯嘧畊 (譬如MICROZIDEtm或ORETICtm)、芊嘧喷、氫氟甲嘧畊（譬 如 SALURONT M )、_ 氟甲 1»塞喷、甲氯》塞 p井（methychlorthiazide)、 多p塞1»井、三氣曱<»塞《*井（trichlormethiazide)及因達巴酿胺 • (indapamide)(譬如LOZOLTM) ; (c)鄰苄胺甲内醯胺型利尿劑， 譬如氣嘍酮（譬如HYGROTONtm)與美托拉宗（metolazone)(譬 如ZAROXOLYNT M); (d) ρ奎嗅p林型利尿劑，譬如p奎π塞酮；及（e) 鉀節制性利尿劑，譬如三胺喋呤（譬如DYRENIUMtm)與胺氯 吡咪（譬如MIDAMORtm或MODURETICtm)。共同投予之一或 多種利尿劑較佳為消耗鉀之利尿劑》消耗鉀之利尿劑係為 可造成鉀排泄增加之利尿劑，舒排泄增加可造成降低之钟 含量，包括血清卸之降低。消耗鉀之利尿劑之實例包括但
125360 • 55· 不限於：循環利尿劑，譬如去丨β M t ί尿r胺與托西麥得（t〇rsemide); 4唾化物型利尿劑，譬如氣 乳嗔开興虱氣噻畊；及鄰苄胺甲 内醯胺型利尿劑，譬如氯噻嗣。 於另一項具體實施例中，一 或多種式I或II化合物可與循 環利尿劑共同投藥。於又另一 力項具體實施例中’循環利尿 劑係選自利料胺與托西麥得(torsemide)。於又再另一項具 體實施例中’-或多種式！或H化合物可與利尿確胺共同投 藥。於又再另一項具體實施例中，一或多種式咖化合物 可與托西麥得（torsemide)共同投藥。 於另項具體實施例中或多種式1或H化合物可與違 唾化物型利尿劑共同投藥。於又另_項具體實施例中乂塞 嗤化物型利尿劑係選自包括氯㈣與氫氯於又再另 一項具體實施例中…或多種式I或II化合物可與H井共 同投藥。於又再另-項具體實施例中，一或多種式^別化 合物可與氫氯嚙P井共同投藥。 於另一項具體實施例中，一或多種式1或11化合物可與鄰 下胺甲内醯胺型利尿劑共同投藥。於又另一項具體實施例 中’鄰苄胺甲内醯胺型利尿劑為氣噻酮。 於另一項具體實施例中，一或多種式J或n化合物可與一 或多種血管收縮素轉化酶抑制劑共同投藥。適當血管收縮 素轉化酶抑制劑之實例包括奎那普利（quinapril)(譬如 ACCUPRILTM)、培林多普利（perind〇prii)(譬如 ace〇ntm)、卡 普脫普利（captopril)(譬如CaP〇TENtm)、安那拉普利（enalapril) (譬如 VASOTECtm)、ENALAPRILATtm、瑞米普利（ramiprilH 譬 125360 -56- 1357327 如 ALTACET M)、席拉札普利（cilazapril)、迪拉普利（delapril)、弗 仙諾普利（fosenopril)(譬如MONOPRILtm)、坐非諾普利 (zofenopril)、卩1 丨 p朵拉普利（indolapril)、貝那皆普利（benazepril)(譬 如 LOTENSINtm)、利辛諾普利（lisinopril)(譬如 ZESTRILtm)、史 p比拉普利（spirapril)、特蘭多普利（trandolapril) (譬如 MAVIKT M)、培林迭普（perindep)、片投普利（pentopril) ' 莫約克西普利（moexipril)(譬如UNIVASCTM)、法多三爾 (fasidotril)、S-烯丙基疏基卡普脫普利（allymercaptocaptopril)及皮 玻普利（pivopril)。 於另一項具體實施例中，一或多種式I或II化合物可與一 或多種血管收縮素II受體阻斷劑共同投藥。適當血管收縮 素II受體阻斷劑之實例包括坎地沙坦（candesartan)(譬如 ATACANDtm)、伊普洛沙坦(eprosartan)(譬如 TEVETENtm)、愛 貝沙坦（irbesartan)(譬如 AVEPROTM)、若沙坦（losartan)(譬如 COZAAR™) '臥美沙坦（olmesartan)、臥美沙坦美東索米 (olmesartan medoxomil)(譬如 BENICARJM) ' 塔梭沙坦（tasosartan)、 貼米沙坦（telmisartan)(譬如 MICARDIST M )、法沙坦（valsartan)(譬 如 DIOVANTM)、左拉沙坦（zolasartan)、FI-6828K、RNH-6270、 UR-7198、Way-126227、KRH-594、TAK-536、BRA-657 及 TA-606。 於另一項具體實施例中，一或多種式I或II化合物可與一 或多種鈣通道阻斷劑共同投藥。適當鈣通道阻斷劑之實例 包括硝苯吡啶（nifedipine)(譬如 ADALATtm、ADALAT CCTM& PROCARDIATM)、異博停（verapamil)(譬如 CALANTM、 COVERA-HSTM、ISOPTIN VERELANTM)、迪耳替阿簡 125360 -57· 1357327 (diltiazem)(譬如 CARDIZEMtm、CARDIZEM CDTM、CARDIZEM LA™、CARDIZEM SR™、DILACOR™、TIAMATE™ A TIAZAC™) ' 愛斯拉地平（isradipine)(譬如 DYNACIRCTM 與 DYNACIRC CRTM)、胺若地平（amlodipine)(譬如 NORVASCTM)、 非若地平（felodipine)(譬如 PLENDILTM)、尼索地平（nisoldipine) (譬如 SULARTM)、貝普利迪（bepridil)(譬如 VASCORTM)、尼卡 地平（nicardipine)、維塔尼地平（vatanidipine)、可列維地平 (clevidipine)、勒肯尼地平（lercanidipine)及 NNC-55-0390 〇 於另一項具體實施例中，一或多種式I或II化合物可與一 或多種万阻斷劑共同投藥。適當/5阻斷劑之實例包括替莫 羅（timolol)(譬如 BLOCARDENTM)、卡替歐羅（carteolol)(譬如 CARTROLtm)、卡威迪羅(carvedilol)(譬如 COREGTM)、莕羥心 安（nadolol)(譬如 CORGARDTM)、丙喏羅（propranolol)(譬如 INNOPRAN XLTM)、貝他克梭羅（betaxolol)(譬如 KERLONETM)、 本 丁托羅（penbutolol)(譬如 LEVATOLT M )、美多心安（metoprolol) (譬如 LOPRESSORTM與 TOPROL-XLtm)、胺醯心安（atenolol)(譬 〆 如 TENORMINtm) ' 品多羅（pindolol)(譬如 VISKENTM) ' 醋丁醯 心安（acebutolol)及必梭普羅（bisoprolol) 0 於另一項具體實施例中，一或多種式I或II化合物可與一 或多種α阻斷劑共同投藥。適當α阻斷劑之實例包括哌唑 ρ井(prazosin)、多氧吐辛（doxazosin)(譬如 CARDURAT Μ )、苯氧宇 胺（譬如 DIBENZYLINET Μ )、特拉唑辛(terazosin)(譬如 HYTRIN1"Μ) 、CDRI-93/478 及 CR-2991。 於另一項具體實施例中，一或多種式I或Π化合物可與一
CS 125360 - 58 - 1357327 或多種阻斷劑共同投藥。適當0：-沒阻斷劑之實例為拉 貝塔羅（labetalol)(譬如 NORMODYNEtm 或 TRANDATEtm)。 於另一項具體實施例中，一或多種式I或II化合物可與— 或多種醛固酮受體拮抗劑共同投藥。適當醛固酮受體拮抗 劑之實例包括艾普勒酮（eplerenone)(譬如或螺留 内酯（譬如 ALDACTONEtm)。 於另一項具體實施例中’一或多種式I或π化合物可與— 或多種腎浩素抑制劑共同投藥。適當腎浩素抑制劑之實例 包括阿利吉倫（aliskiren) (SPP 1〇〇) ' spp_5〇〇/6〇〇 及 YS 〇〇4 卯。 Κ· 套件 本發明係進一步包括適用 套件。於一項具體實施例中 發明化合物之第__'種劑型與 本發明之方法。 於進行上述治療或預防方法之 ，套件係含有包含一或多種本 劑量用之容器，其量足以進行
或:化==例中’本發明之套件包含，種-
或多種式I 或多種式I 或多種式I 於另—項具體實施例中，本發明之套件包含一 或II化合物與血管收縮素轉化酶抑制劑。 於另一項具體實施例中，本發明之套件包含— 或II化合物與血管收縮素η受體拮抗劑。 於另—項具體實施例中，本發明之套件包含一 或II化合物與醛固酮受體拮抗劑。 3 L· 中間物 教 125360 •59· 1357327 或π化合物之新穎中間物。 於另一項具體實施例中’可用於製備式I或II化合物之新 賴中間物係選自包括： 4-月井基_2-曱基苯曱腈鹽酸鹽； 4'胼基_2_(三氟曱基）苯曱腈鹽酸鹽； 4- 胼基-2-甲氧基苯曱腈鹽酸鹽； 5- 胼基曱基吡啶腈二鹽酸鹽； 6- 胼基-2-甲基終驗腈； 4_肼基-2-(甲氧基甲基）苯曱腈鹽酸鹽； 2_((二曱胺基）曱基）-4_胼基苯甲腈二鹽酸鹽；及 2·(苄氧基)-4-肼基苯曱腈。 於另一項具體實施例中，可用於製備式〗或II化合物之新 穎中間物係選自包括： 7- (4-氟基苯亞甲基）·8-酮基-5,6,7,8-四氫莕-2-羧酸乙酯； 6-(環戊基亞曱基）_5_酮基_5,6,7,8_四氫莕-2-羧酸甲酯； ό-(環丁基亞曱基）-5-酮基_5,6,7,8-四氫莕-2-羧酸甲酯； 5-酮基-6-((四氫呋喃-3-基）亞曱基）·5,6,7,8-四氫蓁-2-羧酸曱 酯； 5- 酮基-6-((四氫-2Η-哌喃-4-基）亞曱基）-5,6,7,8-四氫萘-2-羧酸 甲酯； M(6-(甲氧羰基）-1-酮基_3,4_二氫茶亞基，亞烷）曱基）六 氫吡啶-1_缓酸第三-丁酯； 6- (5-甲基-2-呋喃基亞甲基）·5__基_5,6,7,8_四氫莕_2_羧酸甲 酯； 125360 -60 - 1357327 6-(環戊-1-烯-1-基亞曱基）_5-酮基-5,6,7,8-四氫莕-2-羧酸甲 酯； 6-(2-呋喃基亞曱基）_5-酮基_5,6,7,8-四氫莕-2-羧酸曱酯； 6-(3-吱喃基亞曱基）-5-酮基-5,6,7,8-四氫莕-2-羧酸曱酯； 6-[(2-曱基-l，3-嘍唑-5-基）亞甲基]-5-酮基-5,6,7,8-四氫萘-2·竣 酸甲酯； 6-(異噚唑-5-基亞曱基）-5-酮基-5,6,7,8·四氫莕-2-羧酸甲酯； [3-(4-氟基苯亞甲基）_4_酮基_3,4-二氫-2Η-咣烯-7-基]醋酸乙 酯； 3-(4-氟基苯亞甲基）_4_酮基咬_7_缓酸甲酯； 3-(環戊基亞曱基）_4_酮基咣-7·羧酸甲酯； 3-(環戊基亞曱基）_4_酮基咣-7-羧酸甲酯； 3-(環丙基亞甲基）_4·酮基咣_7_羧酸甲酯； 3·(環戊烯基亞曱基）_4_酮基咣_7-羧酸曱酯；及 N-(6-(環戊基亞曱基）_5_酮基_5,6,7,8_四氫萘_2_基）乙醯胺。 M. 一般合成圖式 本發明化合物可使用下文詳述之一般合成圖式與實驗程 序中所示之方法製備。此等一般合成圖式與實驗程序係為 說明之目的而提出’並非意欲成為其限制。用以製備本發 明化合物之起始物質係為市購可得，或可使用此項技藝中 已知之例行方法（譬如在有機合成方法綱要，第pvj卷（由 Wiley-Interscience出版）或其他標準參考書籍中所揭示之方 法）製備。 下文圖式1係說明本發明之吡唑啉化合物之一般製備 125360 -61 - / :。除非另有述及，否則在圖式”所示之r1，r5，r6，m 代基均如刖文所揭不本發明之各種具體實施例中所定 義。 圖式1
方法A :洱尽不飽和酮2之製備 方法A1 於室溫下，將四氫吡咯（1.2當量）或另一種環狀二級胺鹼， 譬如六氫吡啶’添加至酮1 (丨當量）與醛Ri CH〇 (2當量）在醇 譬如甲醇（2亳升/毫莫耳酮1)中之混合物内。於約一至六小 時後’使混合物冷卻至約〇°c β將所形成之沉澱物過濾，並 以例如冷醇譬如甲醇洗條，而得α, /5-不飽和酮2。 方法Α2 使酿I 1 (1.0當量）與醛R1CHO (1.2當量）在濃鹽酸與乙醇中 之混合物回流過夜。或者，可使用二氧陸圜中之4N氯化氫’ 代替濃鹽酸。然後，將經回流之混合物以水稀釋，過濾’ 並乾知’而得α，/5-不飽和嗣2。 方法A3 於氮氣下，將酮1(1當量）在四氫呋喃（大約2.5毫升/毫莫 耳酮1)中之溶液逐滴添加至以冰浴冷卻之六曱基二矽氮化 鋰在四氫吱喃中之1Μ溶液（1.05當量）内。一旦添加完成， 即將所形成之混合物攪拌約30分鐘。將醛R1 CHO (1.05當量） 125360 -62- 1357327 在四氫呋喃（大約2.5毫升/毫莫耳酮丨）中之溶液添加至混合 物内，然後使其在攪拌下溫熱至室溫。於約兩小時後，以 飽和氯化錄使混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取。使有機層 以硫酸鈉脫水乾燥，並濃縮。使粗產物藉矽膠急驟式層析 (醋酸乙酯/庚烷）或逆相HPLC (乙腈/水/〇1%三氟醋酸）純 化’而得（2, yS-不飽和酮2。 方法B : p比唆n林縮合 ^ 將％分不飽和酮2 (1毫莫耳）、肼(R8NHNH2)鹽酸鹽（1_2_L5 毫莫耳）及無水乙醇（大約8毫升/毫莫耳α，疹不飽和酮2)之 混合物以氬喷射，並在約8〇。〇下攪拌約4至24小時。使混合 物冷卻至至溫’並過濾。將所形成之固體以乙醇洗滌，而 得P比唾淋3。 下文圖式2係說明根據圖式1製成之p比。坐p林化合物之進 一步衍化作用。除非另有述及，否則在圖式2中所示之Ri, R，R，R5 G，R51，R5 2及X取代基均如前文所揭示本發明各種 φ '、體實細*例中所定義。或者，p比嗤琳5, 6, 7及8可使用具有 所要R與R6取代基之酮丨起始物質獲得（並按需要使用習用 保護化學’保護然後去除保護此等取代基）。 125360 •63- 1357327 圖式2
方法D 1. LDA, RZX 2. NaOH
φ 方法c:吡唑啉酸衍生物 將2.5N氫氧化納（2毫升/亳莫耳吡唑p林酯4)添加至p比唑p林 酉旨4 (1當直）在四氫p夫。南（6毫升/毫莫耳吨。坐琳g旨4)與曱醇(2 毫升/毫莫耳吡唑啉酯4)中之溶液内。將所形成之混合物於 室溫下攪拌’直到當藉HPLC測定時，反應完成為止（1至24 小時）。使混合物在氮氣流下濃縮至大約其原先體積之一 半’並以鹽酸水溶液酸化，以降低pH至小於約4。將混合 物以水稀釋’並過據，而得p比。坐淋酸5。 _ 方法D : R2 -取代之p比唆p林 R2取代基可經由吡唑啉酯4以強鹼譬如鋰二異丙基胺 (LDA)或六曱基二矽氮化鋰（LHMDS)，與烷基化劑譬如烷基 鹵化物R2X之處理而被引進。然後，經烷基化之吡唑啉酯 可按方法C中所述進行水解，以獲得烷基化之吡唑啉酸6。 方法E :吡嗅啦酯衍生物 於氮氣下，將N-(3-二曱胺基丙基）_NL乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽（1.2當里）添加至p比嗤P林酸5 (1當量）、醇r5 〇 QH (1.2當量） 125360 -64 - 1357327 及4-(二甲胺基）-吡啶（1.2當量）在無水四氫呋喃（5亳升/200毫 克吡♦ 11林酸5)中之混合物内。將混合物授拌過夜，以過量 1N鹽酸處理，並以醋酸乙酯萃取。使有機層蒸發。使殘留 物溶於二氯曱烷中，並藉矽膠層析，使用醋酸乙酯/庚烷純 化。將所要之溶離份合併，並蒸發，而得p比唾琳醋7。若需 要在R2位置處取代，則可使用p比峻p林酸6，取代p比嗤淋酸5。 方法F:吡唑淋醯胺衍生物 於氮氣及室溫下，將六氟磷酸2-(1Η-苯并三唑+基 四曱基錁（1.1毫莫耳），接著為N，N-二異丙基乙胺（1.5毫莫 耳）’添加至吡唑啉酸5 (1毫莫耳）在5毫升無水二曱基甲酿 胺中之溶液内。將混合物擾摔約五分鐘，並添加胺Nj仅51 r5 2 (1.5毫莫耳）。將混合物再擾拌—小時，然後，將混合物過 濾’並藉逆相HPLC (乙腈/水/0.1%三氟醋酸）純化。將含有 純產物之溶離份合併，並凍乾，而得P比唾淋酿胺8。若需要 在R2位置處取代’則可使用吡唑啉酸6，取代吡唑淋酸5。 方法G:對掌性解析 本發明之吡唑啉化合物（包括先質中間物）可具有兩個或 多個對掌中心。在合成係以對掌異構物或非對映異構物之 混合物產生化合物之情況下，所要之對掌異構物或非對映 異構物（或所要對掌異構上富含之混合物或非對映異構物 上富含之混合物）可使用習用對掌性解析方法獲得。可採用 之習用方法包括在不對稱樹脂上之層析（譬如吼〇或超臨 界流體層析。可使用樹脂之實例包括但不限於版-1 、Chimlpak AD-H、Chimlpak ΙΑ 及 CHIRALPAK AS-H。溶離 125360 •65· 1357327 物之濃縮係獲得富含之混合物。立體異構上富含之峨嗤琳 可如圖式2中所描繪’以類似關於吡唑啉4, 5及6之方式進 —步衍化。 下文圖式3a，3b及3c係說明數種可用以製備圖式1中所採 用之R8 NHNH2耕試劑之替代合成圖式。除非另有述及，否 則在圖式1中所示之Rsi，r82，r84及r85取代基均如前文所揭 示本發明之各種具體實施例中所定義，且心表示芳基或雜 芳基。
R85
Z = CR81, n X'
圖式3b 1. NaN02, H+ H Ar"N"NH； ,ΝΗ, 2. SnCI2 ~*
圖式3c
Ar
H ArN'NAPh 方法H :製自經鹵化之芳基腈
Ar’N、NH;
方法K 使對-自素取代之芳基/雜芳基腈之溶液與過量之肼單水 ° ^在醇譬如乙醇中回流。於反應完成時，將混合物以水 稀釋ilH然後，芳基/雜芳基胼可經由以乙醚中之等 量無水氣化氯處理，而被轉化成其鹽酸鹽❹所形成之肼鹽 125360 •66· ^57327 酸鹽係藉過濾單離。 方法I ··製自苯胺 方基或雜芳基苯胺可藉由舌^ ..猎由重乳化作用與後續還原作用， 被轉化成其相應之芳基„戈雜芸A 疋原作用 万土及雜；基胼。因此，將 水酸譬如濃鹽酸或硫酸水溶 ns ^ . r之冰冷此合物以亞硝酸鈉 (通常為1至U當量）處理。於士 a 八 ；丑’月時間後，通常為15至60 刀鐘，將所形成之混合物添加
過里氣化亞錫在強含水酸 U如濃鹽酸或硫酸水溶液）中之冰冷懸浮液内^後，使 混合物溫熱至室溫，歷經數小時。接著使混合物以含水驗 中和，並以適當有機溶劑嬖如 X》如自日g文乙酯卒取，以單離芳基/ 雜芳基耕。後’芳基/雜芳基肼可經由以乙鱗中之等量無 水氯化氫處理’而被轉化成其鹽酸鹽。所形成之肼鹽酸鹽 係藉過濾單離。 方法J與κ:製自芳基鹵化物 芳基或雜芳基胼可經由使芳基/雜芳基鹵化物與二苯甲 酮腙，於鈀觸媒、膦配位體及鹼存在下偶合而獲得（Mauger 與Mignani (2005)先進合成與催化作用347⑹，773 782 ;等 人(20〇4) Tetrahedron Lett.咚柳5-7 ; Haddad 與 Baron (2〇02) 43(12)， 2171-2173 ; Wagaw 等人（1999) 121(44) 1025M0263)(方法 J)。接著 使經偶合之產物藉由在含水酸與有機共溶劑（譬如四氫吱 喃）中回流而被水解’以產生芳基/雜芳基肼（方法κ)。 下文圖式4係說明一種合成圖式’其可用以製備酮u (意 即酮1，其中R5為甲氧幾基，且R6為氫），供作為圖式1中之 試劑使用。 125360 • 67- 1357327
ο HO
圖式4
O Pd(dppf)CI2 CO, MeOH Et3N, DMF 方法M
方法L與M:製備四氫莕酮11 以類似由 Gerlach 與 Wollmann 在 Tetrahedron Letters (1992)，33(；38)， 5499-5502中所述之方式，酮11可經由以三氟甲烷磺酐與吡 啶，在適當有機溶劑譬如二氯曱烷與庚烷中之三氟甲烷磺 # 酸化作用，接著於二曱基甲醯胺與曱醇中，以一氧化碳進 行後續鈀催化之羰基化作用，而製自酚酮9。 可用於製備圖式1中所述吡唑啉之其他酮類之合成，係 描述於文獻（例如參閱Reiter等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，7，2307-2312 ; Koch 等人，美國專利 5,550,152 (1996) ; Ferraz 等人，Tetrahedron (2003) 59(31)5817-5821) ; Cannon 等 人，醫藥化學期刊（1989) 32(9)，2210-2214 ;及 Beugelmans 等人， 有機化學期刊（1985)，50(24)，4933-4938)中。此種酮類可利用此 • 項技藝中已知之例行方法（譬如在有機合成方法綱要，第 I-VI卷（由Wiley-Interscience出版）或其他標準參考書籍中所揭 示之方法）進一步衍化。 下文圖式5係說明一種合成圖式，其可用以製備吡唑啉 酸14 (意即吡唑啉酸5a，其中X為碳，且R5羧基取代基之位 置係如所示），其可如圖式2中所示進一步衍化。 125360 -68 - 1357327 圖式5
r8nhnh2 方法N
R8
方法N :扯吐11林縮合 α ρ比°坐ρ林13a可經由R8 ΝΗΝΗ2與〇:，点-不飽和酮12 (按圖式1方 法A1中所述製成），在回流醇譬如甲醇或乙醇，與二氧陸 癱園中之一至二當量4N氣化氫或其他適當氯化氫來源中縮 合而獲得。於4至24小時後，使反應混合物冷卻，且？比。坐淋 酯13a係藉過濾單離。 方法Ο:對掌性解析 立體異構上富含之？比。坐淋酯類13b —般可於不對稱樹脂 上，以流動相’使用層析譬如HPLC獲得，該流動相包含烴 或鹵化烴’譬如庚烷、己烷或二氯曱烷，且進一步含有共 溶劑，譬如異丙醇（約〇%至約50%體積比，典型上為約2〇/〇 125360 -69- 1357327 至約20%體積比），與炫基胺（例如〇至5%體積比，典型上為 約0.1%二乙胺體積比）。立體異構上富含之化合物一般亦可 於不對稱樹脂上，以流動相，使用超臨界流體層析（SFC)獲 得，該流動相包含醇（約30%至約60%體積比，典型上為約 50%體積比）與二氧化碳。可使用樹脂之實例包括但不限於
Chiralcel OJ-H、Chiralpak AD-H、Chiralpak IA 及 CHIRALPAK AS-H。 溶離物之濃縮係獲得立體異構上富含之混合物13b。 方法P :水解作用 將吡唑啉酯13b在適當有機溶劑譬如四氫呋嚼中之混合 物以三曱基矽烷酸鈉，通常為一至三當量，於惰性大氣下 處理。此反應係在室溫與50。(：之間進行。 【實施方式】 N. 化合物實例 製備1
2-氣基-4-胼基苯曱腊鹽酸鹽 使2-氣基·4-氟基苯曱腈(2〇.〇克，129毫莫耳）、胼單水合物 (9.4毫升，193毫莫耳）及乙醇（80毫升）之混合物回流4小時 (方法Η與圖式3a)。以水（2〇〇毫升）稀釋混合物。過濾沉澱物， 以水洗滌，並乾燥，而得灰白色固體（16 8克）。使固體懸浮 於乙醚（400毫升）中，並以2N氣化氫/醚（50毫升，1〇〇毫莫耳） 處理。過濾沉澱物，以乙醚洗滌，並乾燥，而得2_氣基·4· 胼基本甲月a鹽I鹽，為白色固體（ΐ6·3克，79.9毫莫耳，62% 125360 •70· 1357327 產率）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 9.63 (寬廣 s” 3H)，9.17 (寬廣 s·，1H)，7.74 (d，J=8.9 Hz，1H)，7.13 (d，J=2.1 Hz，1H)，6.92 (dd， J=8.6, 2.1 Hz, 1H). ES-MS m/z 168 (M+H). 製備2
h3c 4-肼基-2-甲基苯甲腈鹽酸鹽 $ 使4-氟基-2-曱基苯甲腈(20.4克，151毫莫耳）、肼單水合物 (14·6毫升，302毫莫耳）及乙醇(80毫升）之混合物回流48小時 (方法Η與圖式3a)。以水(200毫升）稀釋混合物。過濾沉澱物， 以水洗滌，並乾燥，而得灰白色固體（16.丨克）。使固體懸浮 於乙醚（400毫升）中，並以2N氯化氫/醚（55毫升，110毫莫耳） 處理。過濾沉澱物，以乙醚洗滌，並乾燥，而得4_胼基 曱基苯曱腈鹽酸鹽’為白色固體（15.6克，85 〇毫莫耳，56% 產率）。1H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 8_42 (寬廣 s.，1H)，8.33 鲁（寬廣 s.，3H)，7.51 (d，J=8.6 Hz, 1H)，6.81 (d，J=1.9 Hz，1H)，6.74 (dd J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 2.35 (s5 3H). ES-MS m/z 148 (M+H). 製備3
f3c 4-耕基-2-(三氟甲基）苯甲腈鹽酸鹽 標題化合物係根據製備1中之程序，在8(rc下，製自4-氟 基-2-(三氟甲基）苯曱腈（1·89克，1〇毫莫耳），代替2_氯基·小 氟基苯曱腈，而得灰白色固體（189克，8〇毫莫耳，8〇%產 Ϊ25360 •71 - 1357327 率）。ES-MS m/z 202 (M+H). 製備4
/〇 4-肼基-2-甲氧基苯甲腈鹽酸鹽 標題化合物係根據製備i中之程序，製自4_氟基_2·甲氧基 苯甲腈(4.97克，32.9毫莫耳），代替2_氯基_4_氟基苯曱腈，回 φ 流過夜’而得4_肼基-2-甲氧基苯曱腈鹽酸鹽（3.54克’ 17·8毫 莫耳，54% 產率）。1 η NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 3.82 (s，3Η)， 6.44 (dd, J=8.46, 2.01 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.32 Hz, 1H)，7.99 (s，2H)，8.40 (s，1H)· ES_MS m/z 164 (M+H)· 製備5
5-月井基甲基p比唆腈二鹽酸鹽 • 於5_胺基甲基吡啶腈（1.0克，8.4毫莫耳）在20%硫酸水溶液 (20毫升）中之溶液内，在〇。(：下，慢慢添加水（3毫升）中之亞 硝酸鈉（590毫克，9.2毫莫耳），保持溫度低於1〇<>c。將此溶 液在冰浴上攪拌30分鐘，然後慢慢以氣化錫（11)二水合物（57 克，25.2毫莫耳）在20%硫酸（20毫升）中之冰冷溶液處理，保 持溫度低於10°C。將溶液在(TC下攪拌15分鐘，並溫熱至室 溫，歷經30分鐘。以氫氧化銨使反應物中和，並濾出所形 •成之錫鹽，將濾液以醋酸乙酯萃取三次，以硫酸鎂脫水乾 125360 -72- 1357327 燥，過濾，及蒸發。使所形成之固體殘留物溶於醋酸乙酉旨 與四氫呋喃中，並以二氧陸圜中之4N氯化氫（大約3毫升） 處理。蒸發混合物，並將所形成之固體以乙醚研製，且於 高真空下乾燥過夜，而得5-胼基甲基吡啶腈二鹽酸鹽對起 始物質之2 : 1混合物（875毫克）。ES-MS m/z 135 (M+H). 製備6
6-月井基-2-甲基於驗月奮 於6-氣基-2-甲基终驗腈（6.2毫莫耳）在6.2毫升乙醇中之懸 浮液内’添加肼單水合物（9.3毫莫耳）。接著，將所形成之 混合物加熱至80。(：過夜。使混合物冷卻至室溫，並添加2毫 升水。將其再一次加熱至8〇°C，成為透明溶液，然後，使 其冷卻至室溫，且最後在冰浴中。藉過濾收集固體，以冷 5〇%乙醇洗滌，及在真空下乾燥，而得MO毫克所要之固體 產物。1H NMR (400 MHZ，DMS〇_d6) ά ppm 2 41 & 3H)，4 4i (s，2H)， 6.60 ( ^ ^ s., 1H), 7.66 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H) ； ES-MS m/z 149 (M+H). 製備7
2-(溴基甲基)冰氟基苯曱腈 將2-甲基斗氟.苯曱腈(3 5克，25·9毫料)在4〇毫升四氯化 125360 -73- 1357327 石厌中之溶液以N-溴基琥珀醯亞胺（4_6克，25.9毫莫耳）與過氧 化二苯甲醯（157毫克，0.65毫莫耳）處理。將混合物加熱至 回流，歷經3小時’冷卻至室温，並將其搜拌過夜。濾出固 體，且以四氯化碳洗滌。使濾液濃縮，並於50克矽膠管柱 上，藉正相急驟式管柱層析純化（5_5〇%醋酸乙酯/己烷梯度 液）。兩個吸收峰分離。測得第二個溶離峰為所要之產物。 匯集此吸收峰之純溶離份，及在真空中濃縮，而產生2(溴 基甲基)-4-氟基苯曱腈（1.35克，〇·63毫莫耳，25〇/〇產率），為 白色固體。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6)占 ppm 4.79 (s，2Η)，7.44 (dt, J=8.59, 2.69 Hz, 1H), 7.68 (dd, 1=9.53, 2.55 Hz, 1H), 8.01 (dd, 1=8.59, 5.64 Hz, 1H). 製備8
F
11 OMe N 4-氟基-2-(甲氧基甲基）苯甲腈 將2-(溴基曱基)_4_氟基苯甲腈（501毫克，23毫莫耳）在甲醇 (5毫升）中之溶液，以曱醇鈉（5 6毫升，在曱醇中之〇 5M溶 液，2.81毫莫耳）處理’並於室溫下攪拌1小時，接著加熱 至55 C ’歷經2小時《使混合物冷卻至室溫，濃縮至乾涸， 並於20克矽膠管柱上，藉正相急驟式管柱層析直接純化 (5-60%醋酸乙酯/己烷梯度液）。匯集純溶離份，及在真空中 濃縮，而產生4-氟基-2-(曱氧基曱基）苯甲腈（11〇亳克，〇.66毫 莫耳，28% 產率），為油狀物。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6)
125360 1357327 (5 ppm 7.97 (dd, 1=8.46, 5.50 Hz, 1H), 7.46 (dd, 1=9.53, 2.55 Hz, 1H), 7.39 (td, J=8.59, 2.69 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.37 (s, 3H). 製備9
4-肼基-2-(甲氧基曱基）苯甲腈鹽酸鹽 將4-氟基-2-(甲氧基甲基）苯甲腈（no毫克，〇 67毫莫耳）、 φ 胼單水合物（133毫克，0.13毫升，2.6毫莫耳）及乙醇（5毫升） 之混合物加熱至回流過夜。使混合物冷卻至室溫，並濃縮。 使殘留物溶於曱醇中，及以乙醚中之2.0N氯化氫處理。移 除溶劑，並使固體乾燥，而得4-肼基-2-(曱氧基甲基）苯曱腈 鹽酸鹽，為灰白色固體。 製備10
2-((二曱胺基）甲基)-4-氟基苯曱腈
將2-(溴基曱基)-4-氟基苯甲腈(423毫克，1.9毫莫耳）與2.0M 二甲胺（4毫升）之混合物於室溫下攪拌三十分鐘。然後，溴 縮混合物，於20克矽膠管柱上，藉正相急驟式管柱層析純 化（5-45%醋酸乙酯/己烧梯度液）’並在真空中濃縮，而產生 2-((二甲胺基）曱基）-4-氟基苯甲腈（241毫克，1.35毫莫耳， 68%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 7.92 (dd，J=8.59, 5.37 Hz, (S .) 125360 -75- 1357327 1H), 7.42 (dd, J=9.94, 2.69 Hz, 1H), 7.35 (td, J=8.46, 2.69 Hz, 1H), 3.56 (s: 2H), 2.19 (s, 6H). 製備11 nhnh2
2HCI
VS
II NMe2 N 2-((二甲胺基）甲基)_4_肼基苯曱腈二鹽酸鹽 將2-((二甲胺基）甲基）·4_氟基苯甲腈（24i毫克，I%毫莫 耳）、胼單水合物（101毫克’ 〇.1〇毫升，2〇毫莫耳）及乙醇（5 毫升）之混合物在9(TC下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫， 及濃縮至乾涸。使殘留物溶於乙醚中，並以乙醚中之2〇m 氯化氫處f喊所形成之關，並乾燥，而得2_((二甲胺 基）甲基胼基苯甲腈二鹽酸鹽（43〇毫克，163毫莫耳， >100% ^ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) .5 ppm 9.26 (s, 1H), 7.80 (d, J 8.59 Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.59, 2.15 Hz, 1H)，4.35 (s，2H)，2.78 (s，6H). ES-MS m/z 191 (M+H) 製備12 y 2-(苄氧基)-4-氟基苯甲腈 於至溫T，將宇醇（3.25克，30毫莫耳）慢慢添加至氮化納 (1.15克’ 28.7毫莫耳）在甲苯（5〇毫升）中之經攪拌懸浮液内。 將混合物授拌30分鐘，接著全部立即添加2,4-二氣苯甲腈， 125360 -76- 1357327 並持續攪拌過夜。以水使混合物淬滅，以醋酸乙酯萃取三 次’以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使 粗產物溶於熱醋酸乙酯中，並以己烧研製，而得2_(爷氧 基)-4-氟基苯曱腈（5.4克，23.8毫莫耳，88%產率），為白色固 體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 5.30 (s，2H)，6.99 (td，J=8.46, 2.42 Hz, 1H), 7.29-7.51 (m, 6H), 7.86 (dd, J=8.59, 6.44 Hz, 1H). 製備13
N 2-(爷氧基)-4-肼基苯曱腈 將2-(苄氧基）-4-氟基苯曱腈(4.8克，21毫莫耳）在乙醇（8〇毫 升）中之溶液’以耕單水合物（2.6克，2.5毫升，53毫莫耳） 處理，並加熱至回流，歷經3天。使混合物冷卻至室溫，及 濃縮。添加水’並將殘留物以醋酸乙酯萃取三次，以硫酸 鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得2_(苄氧基）_4_肼基苯甲腈 (3.8克，15.8毫莫耳，75%產率），為灰白色固體。lH nmr (4〇〇 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 4.27 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.36 (dd, 1=8.73, 1.75
Hz, 1H), 6.61 (d, J=1.61 Hz, 1H), 7.3〇 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.32-7.51 (m, 5H), 7.78 (s, 1H). ES-MS m/z 240 (M+H) 製備14 環戊-1-烯羧甲醛 於過碘酸鈉（28_3克，〇·13莫耳）在水（25〇毫升）中之溶液 125360 •77· 丄乃7327 内，添加1，2·環己二醇（12.〇克，〇.1〇莫耳）之乙醚溶液（15〇毫 升）。將溶液在環境溫度下攪拌三十分鐘。於此溶液中添加 0()〇/ ^ hr 0風乳化鉀水溶液（40毫升），並將溶液攪拌一小時。分離 液層’並以水與鹽水洗滌有機層’且以硫酸鎂脫水乾燥。 在真空中濃縮’提供環戊-1-烯羧甲醛，為黃色油（6 〇克，62〇/〇 產率）。逆相HPLC，於4.6x50毫米C-18管柱上，tR= 0.825分鐘 (10至90%乙腈/水，歷經4分鐘，在4毫升/分鐘下，使用254 毫微米偵測，於 20。〇下）；4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm ^83-1.93 (m, 2H), 2.36 (td, J=7.65, 2.15 Hz, 2H), 2.50-2.59 (m, 2H), 7.01-7.08 (m, 1H), 9.73 (s, 1H). 製備15
5-酮基-5,6,7,8-四氫苯-2-羧酸曱酯 將5-酮基-5,6,7,8-四氫萘-2-羧酸（5.14克，27.0毫莫耳） _ (Peakdale分子）在4N鹽酸中之溶液於曱醇中加熱至回流，歷 經十八小時。使溶液回復至環境溫度，及在真空中濃縮。 以醋酸乙酯稀釋殘留物，並以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯 化鈉洗滌，且以硫酸鎂脫水乾燥。過濾，接著在真空中濃 縮，提供5-酮基-5,6,7,8-四氫莕-2-羧酸甲酯，為褐色固體（4.76 克’ 86%產率）。逆相HPLC，於4.6x50毫米C-18管柱上，tR= 1.90 分鐘（10至90°/。乙腊/水，歷經4分鐘，在4毫升/分鐘下，使 用 254 毫微米偵測，於 20°C 下）；1H NMR (400 MHZ，DMSO-d6) 125360 •78- 1357327 δ ppm 1.99-2.08 (m, 2H), 2.58-2.66 (m, 2H), 2.99 (t, J=6.04 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.91 (d, J=0.81 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H). 製備16
6-(4-敗基苯亞曱基）_5_酮基_5,6,7,8•四氫莕_2_羧酸乙酯 標題化合物係根據方法A2製成。粗製沉澱物為5_酮基 φ -5,6’7,8-四氫莕-2-羧酸乙酯、6-(4-氟基苯亞曱基）-5-酮基-5,6,7,8-四氫莕-2-缓酸乙酯及6_(4_氟基苯亞甲基）_5__基_5,6,7,8_四氳 審-2-缓酸之混合物。將混合物與4氟基苯甲醛（〇·5毫升）、乙 醇（40毫升）及4Ν氣化氫/二氧陸圜（1()毫升）合併，並回流2〇 小時。將溶液倒入200毫升水中，過濾，及乾燥，而得6_(4_ 氣基苯亞甲基）-5-酮基-5,6,7,8-四氫莕-2-羧酸乙酯，為灰白色 固體（826 毫克，2_55 毫莫耳，49% 產率）。iH NMR (400 ΜΗζ， DMSO-d6) (5 ppm 1.33 (t, J=7.12 Hz, 3H), 3.06 (m, 4H), 4.34 (q, J=6.98 籲 Hz, 2H), 7.31 (t, J=8.86 Hz, 2H), 7.62 (dd, J=8.59, 5.64 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.06 (d, J=8.59 Hz, 1H). ES-MS m/z 325 (M+H). 製備17
7-(4-氣基苯亞甲基）·8_酮基_5,6,7,8_四氫萘·2_羧酸乙酯 標題化合物係根據方法…，製自8_酮基_5,6,7,8_四氫莕_2_ 羧酉文與4-氟基苯曱醛，為灰白色固體（64%產率）。i Η (4㈨ 125360 •79 1357327 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (t, J=7.12 Hz, 3H), 3.05 (m, 4H), 4.34 (q? J=7.25 Hz, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.10 (dd, J=7.92, 2.01 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.88 Hz, 1H). ES-MS m/z 325 (M+H). 製備18
I 6-(環戊基亞甲基）-5-酮基-5,6,7,8-四氫莕-2-羧酸曱醋 於5-酮基-5,6,7,8-四氫莕-2-羧酸曱酯（3.4克，16_7毫莫耳）在 甲醇（30毫升）中之溶液内，添加環戊烷羧醛（3.3克，33.3毫 莫耳）與四氫p比洛（2.78毫升，33.3毫莫耳）。將溶液於環境溫 度下攪拌二十小時。於反應物中再充填0.5毫升環戊烷羧 醛。藉真空過濾收集所形成之沉澱物，以提供6-(環戊基亞 甲基）-5·酮基-5,6,7,8-四氫莕-2-羧酸曱酯，為固體（2.8克，60% 產率）。LC/MS，於4.6x50毫米C-18管柱上，tR= 6.71分鐘（10 φ 至90%乙腈/水，歷經8分鐘，在2毫升/分鐘下，使用254毫 微米偵測，於 50°C 下）；ES-MS m/z 285 (M+H) ; 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 1.24-1.39 (m, 2H), 1.52-1.74 (m, 4H), 1.76-1.89 (m, 2H), 2.77 (t, J=5.77 Hz, 2H), 2.79-2.90 (m, 1H), 2.97 (t, J=6.44 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.71 (d, J=9.94 Hz, 1H), 7.88 (d, J=6.44 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.06 Hz, 1H). (:s) 125360 •80· 1357327 製備19 ο 6-(¾ 丁基亞甲基）·5_嗣基·5,6,7,8_四氫萘_2_羧酸甲酯 使5-酮基-5,6,7,8-四氫萘-2_羧酸f酯（6〇〇毫克，2 9毫莫耳） 在四氫味喃（1G$升）中之溶液冷卻至冰浴溫度，並以四氣 夫南中之1.0M 甲基二矽氮化鋰（5毫升）處理。在攪拌二十 分鐘後，慢慢添加環丁烷羧醛（J Med Chem 1989,兑ι〇〇ι_6) (24毫升，在四氫呋喃中之〇·5Μ溶液），並使混合物溫熱至 至溫，且攪拌3天。將混合物倒入水中，以醋酸乙酯萃取三 -人以鹽水洗膝，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使 粗產物於50克矽膠管柱上，藉正相急驟式管柱層析純化 (5-50%醋酸乙酯/己烷梯度液）。匯集純溶離份，及在真空中 濃縮，而產生6-(環丁基亞曱基）-5-酮基_5,6,7,8-四氫萘-2-羧酸 甲自曰（300毫克’ 1.1宅莫耳’ 38%產率）。ifj NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 1.81-2.03 (m, 4H), 2.14-2.27 (m, 2H), 2.71 (t, J=6.58
Hz, 2H), 2.93-3.00 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.91 (d, J=9.13
Hz, 1H), 7.84-7.95 (m, 2H), 8.01 (d, J=8.06 Hz, 1H). ES-MS m/z 271 (M+H). 製備20
(±)-5-綱基-6_((四氫呋喃-3-基）亞甲基)-5,6/7,8-四氫茶_2_缓酸f酯 125360 • 81 - 1357327 ‘时又7日日氅見，1.2毫莫耳） 添加（±)-四氫呋喃_3_羧醛（24〇毫 >•20毫升’ 2.4毫莫耳）。將溶液 於5_酮)基·5,6,7,8-四氫菩_2_幾酸τ酯（24〇毫克 在曱醇（3毫升）中之溶液内，添加（土 )·四氫吱喝 克’ 2.4毫莫耳）與四氫吡咯(〇 2〇毫升，2 4奎 於環境溫度下攪拌二十小時，並在45〇c下四小時。於真空 中濃縮反應物。層析（在矽膠上，醋酸乙酯/己烷），提供（±5 酮基·6·((四氫呋喃_3_基）亞甲基）_5,6,7,8_四氫莕冬羧酸曱酯，立 體異構物之混合物，為橘色油（2〇〇毫克，58%產率）。LC/MS，
歷矬4分鐘，在4毫升/分鐘下，使用254毫微米偵測，於5〇 C 下）；ES-MS m/z 287 (M+H). 製備21
5-酮基-6-((四氫-2H-p展喃-4-基）亞甲基)-5,6,7,8-四氫苯-2-叛酸甲酯 將5-鋼基-5,6’7,8-四氫莕_2_羧酸甲酯（2.9毫莫耳）、四氫-旅喃 籲-4-羧甲醛（3.2毫莫耳）及六氫吡啶（32毫莫耳）在6毫升甲醇 中之溶液加熱至65。(：過夜。以醋酸乙酯稀釋已冷卻之混合 物’以水與鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘 留物藉石夕膠純化’以己烷中之1〇%至4〇%醋酸乙酯麥離，而 得430毫克所要之產物。ES MS — 3〇1 (M+H) 製備22
125360 -82- 1357327 4-((6-(甲氧碳基）_丨_酮基_3,4_二氫亞莕_2(ιη)_基）甲基）六氫吡啶 -1-羧酸第三-丁酯 祀據製傷21之程序’惟使用4_甲酿基六氫？比咬+緩酸第 一丁8曰代替四氫-哌喃-4-羧甲醛而製成，以71°/。產率獲得標 題化合物。ES-MS m/z 422 (M+Na). 製備23
6-(5-甲基-2-吱喃基亞甲基）_5_酮基_5,6,7,8_四氫萘_2_羧酸甲酯 標題化合物係根據方法A3，製自5-酮基-5,6,7,8-四氫莕-2-羧酸甲酯（396毫克，1.9毫莫耳）與5_甲基_2_呋喃醛（192毫克， 2·0 亳莫耳）。ES-MS m/z 297 (M+H). 製備24
U 0〇2Μθ _ 6-(環戊-1-烯-1-基亞甲基）-5-酮基-5,6,7,8-四氫茶-2-缓酸甲酯 標題化合物係根據方法A3，以70%產率製自5_酮基_5,6,7,8_ 四氫萘-2-羧酸甲酯（396毫克，1.9毫莫耳）與ι_環戊烯羧曱醛 (220 毫克，2.0 毫莫耳）。ES-MS m/z 283 (M+H) 製備25
6-(2-吱喃基亞曱基）_5·酮基_5,6,7,8-四氫茶-2-缓酸甲醋 125360 -83- 4化σ物係根據方法A3，以80%產率製自5__基_5,6,7,8-奈_2-羧酸甲酯（396毫克，1.9毫莫耳）與2_呋喃醛（192毫 克 ’ 2.〇 毫莫耳）》ES-MS m/z 283 (M+H). 製備26
6_(3_呋喃基亞曱基）_5_酮基_5,6,7,8_四氫茬_2_羧酸甲酯 ^題化合物係根據方法A3，以80%產率製自5_酮基_5,6,7,8_ 氫萘羧酸甲酯（396毫克，丨·9毫莫耳）與3-呋喃醛（192毫 克 2·0 毫莫耳）。ES-MS m/z 283 (M+H) 製備27
[(2曱基-l，3_嘍唑_5_基）亞甲基]_5_酮基·5,6,7,8_四氫莕_2_ 羧酸曱酯 ^題化〇物係根據方法Α3，以60%產率製自5-酮基-5,6,7,8_ 氫萘2羧酸曱酯（396毫克，1.9毫莫耳）與2_曱基+3^塞唑_5_ 缓甲盤（220 亳克，2.0 毫莫耳）。ES-MS m/z 314 (Μ+Η) 製備28
6 (異7唑I基亞曱基）_5•酮基-5,6,7,8-四氫苯-2-羧酸曱酯 ‘題化α物係根據方法A3，以55%產率製自5-酮基-5,6,7,8- 125360 1357327 四氫蓁-2-羧酸甲酯（396毫克，1.9毫莫耳）與異哼唑-5-羧甲醛 (200 毫克，2_0 毫莫耳）。ES-MS m/z 284 (M+H) 製備29
[3-(4-氟基苯亞曱基）-4-酮基-3,4-二氫-2H-咣烯-7-基]醋酸乙酯 標題化合物係根據方法A2，以45%產率製自[4-酮基-3,4-隹 二氫-2H-咬烯-7-基]醋酸甲酉旨（L.A . Reiter等人，Biorganic and Medicianal Chemistry Letters, 1997，7 2307-2312)與4-亂基苯甲酸。 ES-MS m/z 341 (M+H). 製備30
3-(4-氟基苯亞曱基）-4-酮基咣-7-羧酸甲酯 標題化合物係根據方法A2，使用甲醇與4N氯化氫/二氧 陸園，製自4-酮基咬-7-羧酸甲酯（Koch, K.
Chem. 1994, 59, 1216-1218)與4-氟基苯曱醛。灰白色固體（76%產 率）。NMR (400 MHz，DMSO-d6) J ppm 3_88 (s, 3H)，5.48 (s，1H)， 7.35 (t, J=8.59 Hz, 2H), 7.50-7.61 (m, 3H), 7.66 (d, J=7.25 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.06 Hz, 1H). 125360 -85- 1357327 製備31
3-(環戊基亞甲基）-4，基咣-7-羧酸曱酯 標題化合物係根據一般方法A1，製自4-酮基咣-7-羧酸甲 酯（Koch, K.與 Biggers，M. S. J. Org. Chem. 1994, 59, 1216-1218)與環 戊烷羧醛，為灰白色固體（2.12克，7.42毫莫耳，76%產率）。 • ES-MS m/z 287 (M+H). 製備32
3-(2-曱基亞丙基）-4-酮基吭-7-羧酸甲酯 標題化合物係根據一般方法A1，製自4-酮基p克-7-缓酸甲 酯（Koch，K.與 Biggers，M. S. J. Org, Chem. 1994, 59, 1216-1218)與異 丁醛。在攪拌過夜後’使溶液於IN氯化氫與醋酸乙酯之間 作分液處理。以1N氯化氫與鹽水洗滌有機層，脫水乾燥（硫 酸鈉）’及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化（〇至2〇%醋酸 乙醋/己烧），而得3-(2-甲基亞丙基）_4_酮基咬缓酸甲醋， 為油性固體（730毫克’ 2.8毫莫耳，58%產率）。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H)，7.53 (d，J-1.6 Hz, 1H)，6.65 (dt, J=10.3, 1·7 Hz，1H)，5.22 (d, J=1 6
Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.73-2.86 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.6 Hz, 6H). ES-MS m/z 261 (M+H). 125360 -86- 1357327 製備33
3-(環丙基亞曱基）-4-嗣基咣-7-羧酸甲酯 標題化合物係根據方法A1，製自4-酮基咣-7-羧酸甲酯 (Koch，K.與 Biggers，M. S. J. Org. Chem. 1994，59，1216-1218)與環丙 烷羧醛’為灰白色固體（1.14克，91%產率）。1H NMR (400 MHz， φ DMSO-d6) δ ppm 0.75-0.86 (m, 2H), 1.00-1.11 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.31 (d, J=1.56 Hz, 2H), 6.27 (d, J=11.33 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.56 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.20, 1.56 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.20 Hz, 1H). ES-MS m/z 259 (M+H). 製備34
3-(環戊烯基亞甲基）-4-酮基咣-7-羧酸甲酯 於4-酮基咬-7·羧酸曱酯（500毫克，2.4毫莫耳）在甲醇（5毫 升）中之溶液内，添加環戊-1-烯羧曱醛（465毫克，4·8毫莫耳） 與四氫吡咯（0.40毫升，4.8毫莫耳）。將溶液於環境溫度下攪 拌一小時。藉真空過濾收集所形成之褐色沉澱物，並乾燥， 而得3-(環戊烯基亞甲基）-4-酮基咬-7-羧酸曱酯（444毫克，64% 產率）。LC/MS ’於4.6x50毫米C-18管柱上，tR= 6.49分鐘（1〇 至90%乙腈/水’歷經8分鐘，在2毫升/分鐘下，使用254毫 微米偵測，於 50°C 下）；ES-MS m/z 285 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 125360 •87- 1357327 DMSO-d6) δ ppm 1.88-1.99 (m, 2H), 2.43 (d, J=13.16 Hz, 2H), 2.63 (t, J=6.98 Hz，2H)，3.85 (s, 3H)，5.36 (s, 2H)，6.45 (寬廣 s” 1H)，7.37 (s, 1H), 7.49 (d, J=1.34 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.06, 1.61 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.32 Hz, 1H). 製備35
籲 三II曱院確酸3-(4-氣基苯亞曱基）-4__基咬_7·基酷 標題化合物係根據方法Α1 ’製自三氟甲烷磺酸4-酮基咬 -7-基酯（500毫克，1.7毫莫耳）（美國專利5,550，152 ;實例1， 步驟C)與4-氟基笨甲醛（0.21毫升，2.0毫莫耳），而得三氣甲 烧績酸3-(4-氟基苯亞曱基）-4-酮基咬-7-基酯（260毫克，〇·65毫 莫耳，40% 產率），為固體。iHNMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 5.52 (d, J=1.88 Hz, 2H), 7.25 (dd, J=8.73, 2.28 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.56 (dd, J=8.73, 5.50 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.06 (d, 1=8.86 Hz, 1H). φ ES-MS m/z 403 (M+H). 製備36
N-(6-(環戊基亞曱基）-5-綱基-5,6,7,8-四氫莕基）乙醯胺 將6-乙醯胺基-i_四氫莕酮（Ryan科學）（2〇〇毫克，〇98毫莫 耳）與環戊烷羧醛（0.21毫升，1.9毫莫耳）在甲醇（2毫升）中之 混合物，於室溫下以四氫吡咯（0,25毫升，2 9毫莫耳）處理i 小時，接著在55t下加熱過夜》使混合物冷卻至室溫，以 125360 -88 - 1357327 IN氯化氫（4亳升）處理，經過chem Ehjte管件（CE1(H丨）過濾， 以90%二氯甲烷/10%醋酸乙酯溶離’並使濾液濃縮，而得 (E)-N-(6-(環戊基亞甲基）_5_酮基·5,6,7,8_四氫萘_2_基）乙醯胺 (200毫克’ 0.71毫莫耳，72%產率）*為黃褐色泡沫物d η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25-1.44 (m, 2H), 1.52-1.76 (m, 4H), 1.77-1.90 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.70-2.92 (m, 5H), 6.63 (d, J=9.67 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.59, 2.15 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.86 (d, J=8.59 Hz, 1H), 10.23 (s, 1H). ES-MS m/z 284 (M+H). 實例1
2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基)_3,3a，4,5_四氫_2H-苯并[幻巧 唑-7-羧酸乙酯 標題化合物係根據方法B，製自6-(4-氟基苯亞甲基)_5•綱基 -5,6,7,8-四氫莕-2-羧酸乙酯（製備16 ; 324毫克，ι·〇毫莫耳）與 2-氣基-4-肼基苯曱腈鹽酸鹽（製備1; 3〇6毫克，15毫莫耳）（黃 色固體，394毫克，0.830毫莫耳，83%產率）。標題化合物係 大部份以⑴乙基（3RS，3aRS)-2-(3-氣基-4-氰基笨基>3件氟苯 基”力^-四氫如-苯并㈤吲唑尽羧酸存在。^^^^^ MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.12 Hz, 3H), 1 79 (m 1H), 2.95 (m, 2H), 3.97 (ddd, 1=13.49, 11.21, 4.83 Hz, 1H), 4.31 (q} J=698 Hz, 2H), 5.94 (d, 1=11.28 Hz, 1H)S 7.15 (m, 6H), 7.66 (d, J=8.86 Hz, 1H), 125360 •89- 1357327 7.80 (s, 1H), 7.85 (dd, J=8.19, 1.75 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.06 Hz, 1H). ES-MS m/z 474 (M+H). 實例2
2-(3-氣基-4-氰基苯基）_3_(4_氟苯基”，把❻四氫心凡苯并囡啕 唑-7-羧酸 標題化合物係根據方法C，製自2-(3-氯基-4·氰基苯基)-3-(4-氟苯基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-羧酸乙酯（實例1 ; 330 毫克’ 0.696毫莫耳）（黃色固體，297毫克，0.666毫莫耳，96% 產率）。標題化合物係大部份以（±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氣基-4-氰基 苯基）-3-(4_氟苯基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[gbl唑-7-羧酸存在。 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 5.93 (d, J=11.01 Hz, 1H), 7.15 (m, 6H), 7.66 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.83 (dd, J=8.19, 1.48 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.06 Hz, 1H), 13.07 (s, 1H). ES-MS m/z 446 (M+H). 實例3
(3尺>11)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）-3,314,5-四氫-211-苯 / r*· ·、j 125360 •90· 1357327 并[gHI唑-7-羧酸 標題化合物係製自實例2中製成之2-(3-氣基_4_氰基苯 基）-3-(4-氟苯基）_3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]^ °坐-7-緩酸，使用對 掌性解拚（例如方法G) (Chiralcel OJ-H 30x250毫米，50%乙醇/ 二氧化碳’ 70毫升/分鐘）。第一個溶離峰：對掌性HPLC tR = 2·3 分鐘（Chiralcel OJ-H 4.6x250 毫米；50ό/。乙醇 / 二氧化碳，3毫 升/分鐘）。
實例4
(3S，3aS)-2-(3-氯基-4-亂基苯基）-3-(4-氣苯基）-3,3a，4,5-四氮-2Η-苯 并[g>5l唑-7-羧酸 標題化合物係製自實例2中製成之2-(3-氣基-4-氰基苯 基）-3-(4-氟苯基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]H| 〇垒-7-缓酸，使用對 掌性解析（例如方法G) (Chiralcel OJ-H 30x250毫米，50%乙醇/ 二氧化碳，70毫升/分鐘）。第二個溶離峰：對掌性HPLC tR = 4.0 分鐘（Chiralcel OJ-H 4.6x250 毫米；50% 乙醇 / 二氧化碳，3 毫 升/分鐘）。 125360 -91 · 1357327 實例5
2·(3-氣基·4·氰基苯基)婚氟苯基)仙，4,5_四氫_2h_苯并咖 唑-8-羧酸
基苯曱腈鹽酸鹽（製備1)(灰白色固體，299毫克）。標題化 合物係大部份以⑴-(3RS，3aRS>2_(3_氣基冬氰基苯基)_3 (4氟苯 基）-3,3a，4,5·四氫-2H-苯并[g]吲唑各羧酸存在。lH順尺（4〇〇 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 0.80 (qd, J=i3.〇2, 5.24 Hz, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 5.92 (d, J=H.〇i Hz, 1H), 7.15 (m, 6H), 7.35 (d, J=8.06 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.06, 1.61 Hz, φ 1HX 8·57 (d, j=1.61 Hz, 1H), 13.17 (Sj 1H). ES-MS m/z 446 (M+H). 實例6
2-(4-氰基-3-甲基苯基）-3-(4-氟笨基）_3,3a,4,5_四氫_2H_苯并[g]p?| 唑-7-羧酸 標題化合物係根據方法B與方法c，製自6-(4-氟基苯亞曱 125360 -92- 1357327 基）-5,基-5,6,7,8-四氫萘-2-羧酸乙酯（製備16 ; 324毫克，i 〇 毫莫耳）與4-肼基-2-甲基苯甲腈鹽酸鹽（製備2 ; 275毫克，15 毫莫耳）（固體，290毫克，0.68毫莫耳，68%產率）。標題化 合物係大部份以⑴·PRSJaRSp#-氰基-3-甲基笨基）_3_(4_氟苯 基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲嗤-7-羧酸存在。1h NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.71-0.87 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.84-3.01 (m, 2H), 3.86-3.98 (m, 1H), 5.87 (d, J=11.28 Hz, 1H), 6.65-7.36 (m, 6H), 7.48 (d, 1=8.60 Hz, 1H), 7.76 (s3 1H), 7.82 (dd, 1=8.19, 1.75 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.33 Hz, 1H). ES-MS m/z 426 (M+H). 實例7
(3R，3aR)-2-(4-氰基-3-甲基苯基）-3-(4-氟苯基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯 并[g]p?|。坐-7-缓酸 標題化合物係製自實例6中製成之2-(4-氰基-3-甲基笨 基)-3-(4-氟苯基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并囡吲唑-7-羧酸’使用對 掌性解析（例如方法G) (Chiralpak AD-H 21x250毫米，50%甲醇/ 二氧化碳，50毫升/分鐘）。第二個溶離峰：對掌性= 3.8 分鐘（Chiralpak AD-H 4.6x250 毫米；50% 曱醇 / 二氧化碳，3 毫升/分鐘）。 125360 •93· 1357327 實例8
(3S，3aS)-2-(4_氰基·3_ 甲基苯基）_3_(4_氟苯基）_3,3&，4,5_四氫 _211_苯 并[g]峋唾-7-缓酸 標題化合物係製自實例6中製成之2-(4-氰基-3-曱基笨 基）-3-(4-氟本基）_3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]p?卜坐_7_缓酸，使用對 掌性解析（例如方法G) (Chiralpak AD-H 21x250亳米，50%甲醇/ 二氧化碳，50毫升/分鐘）^第一個溶離峰：對掌性tR = 2.5分鐘（Chiralpak AD-H 4.6必0亳米；5〇%甲醇/二氧哄碳，3 毫升/分鐘）。
實例9
冰氰基-3·(三氟甲基）苯基]州_氣苯基⑽仏四氫抓苯并 Μ 工 ,_现Β又 _化合物係根據方法Β與方法c，製自6似基苯亞甲 =耳=娜，8_四氫以仙乙醋（製備M i毫克，1〇 、”4_肼基雄氟甲基）苯甲腈鹽酸鹽（製備3; 356毫 ，*5毫莫耳）（固體，366毫克，謂毫莫耳，慕產率）。 125360 •94- Ο 1357327 標題化合物係大部份以（±)_(3RS，3aRS)-2-[4-氰基-3-(三氟甲基） 苯基]-3-(4-氟苯基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g>5|唑-7-羧酸存在。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77-0.91 (m, J=13.17, 5.37 Hz, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 2.94 (d, J=2.96 Hz, 2H), 3.94-4.05 (m, 1H), 6.00 (d, J=ll.〇2 Hz, 1H), 7.15 (s, 6H), 7.79 (s, 1H), 7.81-7.88 (m, 2H), 8.15 (d, J=8.33 Hz, 1H). ES-MS m/z 480 (M+H). 實例10
2-(4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）-3,3\4,5-四氫-211-苯并匕]峭唑-7-羧酸 標題化合物係根據方法B與方法C，製自6-(4-氟基苯亞甲 基）-5·_基-5,6,7,8-四氫莕-2-羧酸乙酯（製備16 ; 324毫克，1_0 毫莫耳）與4_肼基苯甲腈鹽酸鹽(Aldrich; 254毫克，1.5毫莫耳） (固體，294毫克，0.72毫莫耳，72%產率）❹標題化合物係大 籲部份以⑴_(3RS，3aRS)-2-(4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）-3>，4,5-四氫 -2H-苯并[gH 唑 _7_羧酸存在。iH nmr (4〇〇 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 0.70-0.88 (m} 1H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.82-3.01 (m, 2H), 3.86-3.99 (m, 1H), 5.87 (d, J=11.28 Hz, 1H), 7.13 (s, 6H), 7.57 (d, J=9.14 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 8.05 (d, J=8.33 Hz, 1H). ES-MS m/z 412 (M+H). 125360 -95- 1357327 實例11
(3R，3aR)-2-(4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）-3,33,4,5-四氫-211-苯并[^]'15丨 唑-7-羧酸 標題化合物係製自實例10中製成之2-(4-氰基苯基）-3-(4-敗 _ 本基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]4丨吐-7-缓酸，使用對掌性解析 (例如方法G) (Chiralpak AD-H 21x250毫米，50%乙醇/二氧化 碳’ 50毫升/分鐘）。第二個溶離峰：對掌性hplc tR= 3.4分 鐘（Chiralpak AD-H 4.6x250毫米；50%乙醇/二氧化碳，3毫升/ 分鐘）。 實例12
(3S，3aS)-2-(4-氮基苯基）-3-(4-氣苯基）-3,38,4,5-四氮-211-苯并[呂]口5丨 唑-7-羧酸 標題化合物係製自實例10中製成之2-(4-氰基苯基氣 笨基）-3,3a，4,5-四氫-2Η-苯并[g]吲嗤-7-叛酸，使用對掌性解析 (例如方法G) (Chiralpak AD-H 21x250毫米，50%乙醇/二氧化 碳’ 50毫升/分鐘）。第一個溶離峰：對掌性HPLC tR= 2.3分 鐘（Chiralpak AD-H 4.6x250毫米；50%乙醇/二氧化碳，3毫升/ 125360 -96- 1357327 分鐘） 實例13
3 (4氟苯基）_2·(ι_酮基_l92,3,4-四氫異喳啉_6_基）_3,3a，4,5_四氫 -2H-苯弁[g]W °坐-7-叛酸 標題化合物係按下述製成：在小玻瓶申，於6_(4_氟基笨 亞甲基）-5-酮基_5,6,7,8-四氫茶-2-缓酸乙醋（製備μ ; 303毫克， 1·〇7毫莫耳）與6-胼基-3,4-二氫異p奎琳-i(2H)-酮（240毫克，1 3 毫莫耳）（美國專利6,432,974, Kelly等人，2002年8月13曰’中 間物2)中’添加乙醇（8毫升）與乙醇中之21%乙醇鈉（15毫 升’ 4毫莫耳）。以氬沖洗小玻瓶，並在8〇它下加熱過夜， 且搜拌。以1M氣化氫（8毫升）使反應淬滅，並以水稀釋， 以獲得沉澱物。藉真空過濾收集沉澱物，而得黃色固體。 使固體溶於二曱基曱醯胺（3毫升）中，並藉逆相層析以 45-75°/。乙腈/水純化，而得（±)_3_(4_氟苯基•酮基•四 氫異喳啉-6-基）-3>，4,5-四氫-211-苯并[幻啕唑-7-羧酸，為順/反-非對映異構物之25/75混合物（290毫克，0.68毫莫耳，63%產 率）。ES-MS m/z 430 (M+H). 125360 -97- 1357327 實例14
(6氛基峨< -3-基）-3-(4-氟苯基）_3 3&，4 5_四氯_2]9[_苯并[例唾 -7-羧酸三氟醋酸鹽 標題化合物係根據方法B與方法c，製自啊基苯亞甲 籲基）-5-酮基~5,6,7,8·四氫莕-2-羧酸乙醋（製備16 ; moo克，0.93 毫莫耳）與54井基曱基吡啶腈二鹽酸鹽（製備5; 535毫克，19 毫莫耳）。使粗製沉澱物藉逆相層析，以4〇_8〇%乙腈/水純 化，而得標題化合物，其係大部份以（±)_(3RS，3aRS)_2_(6_氰基 峨咬-3-基）-3-(4-氟苯基)-；3,3\4,5-四氫-2&苯并[§]峭唑-7-羧酸三 氟醋酸鹽（黃色固體’43毫克，〇.1〇毫莫耳，η%產率）存在。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.75-0.91 (m, 1H), 1.74-1.87 (m, 1H), 2.84-3.06 (m, 2H), 3.91-4.04 (m, 1H), 5.96 (d, J=11.01 Hz, 1H), # 6.82-7.59 (m, 5H), 7.76 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.84 (dd, J=8.32, 1,61 Hz, 1H)，8,14 (d, J=8.06 Hz，1H)，8.45 (寬廣 s.，1H)，12.93-13.19 (m, 1H). ES-MS m/z 413 (M+H). 實例15
(s ) 125360 -98 - 1357327 2-(3-氣基-4_氰基苯基）-3-環戊基⑸^义四氫迎-苯并㈤十坐 -7-羧酸 步称1 : 2分氣基-4-氛基苯基)-3-環戊基-3,3a，4,5_四氫_2H苯并 【g】p5丨唑_7_羧酸甲酯之製備
使6-(環戊基亞甲基）-5-酮基-5,6,7,8-四氫莕_2-缓酸甲自旨（製 備18，2.8克，9_9毫莫耳）懸浮於乙醇（1〇〇毫升）中，並添加 2-氣基-4-肼基苯曱腈鹽酸鹽（製備1，2.6克，12.8毫莫耳）。 將洛液加熱至80°C，歷經八小時。使溶液回復至環境溫度。 藉真空過遽收集所形成之固體’並以冷乙醇洗滌，提供大 部份以（±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）_3_環戊基_3,3a 4 5_ 四氫-2H-苯并[g]啕唑-7-羧酸甲酯存在之標題化合物（3 75克， 籲 87%產率）。LC/MS，於4.6x50毫米C-18管柱上，tR= 7.45分鐘 (10至90%乙腈/水’歷經8分鐘，在2毫升/分鐘下，使用254 毫微米偵測’於 50°C 下）；ES-MS m/z 434 (M+H) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06-1.54 (m, 6H), 1.62-1.74 (m, 1H), 1.73-1.87 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 1H), 2.21 (dd, J=7.79, 2.15 Hz, 1H), 2.82-2.94 (m, 2H), 3.09 (d, J=16.92 Hz, 1H), 3.54-3.66 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.95 (dd, J=9.67, 5.64 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=9.26, 1.75 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.32 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.10 (d, 125360 -99- 1357327 J=8.06 Hz, 1H). ㈣2 : 2_(3_氣基_4_H基苯基>3_環戊基_3,3m，s•四氫_2h_苯并 [g]吲唑-7·羧酸之製備
攀於得自步驟i之2-(3-氣基_4.氰基苯基>3·環戊基_3 3a 4,5四 氫-2H-苯并[g]^唑-7-羧酸曱酯（3 75克，8 6毫莫耳）在曱醇（1〇 毫升）與四氫呋喃（30毫升）中之溶液内，添加1〇%氫氧化鈉 水溶液（10毫升）^將溶液於環境溫度下攪拌2〇小時。使所 形成之毁液激縮至一半體積，並以1M鹽酸酸化至pH值約2。 藉真空過濾收集所形成之固體，提供大部份以（±)_(3SR，3aRS)_ 2-(3-氣基-4-氰基苯基）-3-環戊基_3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[gp5l唑 -7-羧酸存在之標題化合物（黃色固體，3.79克，定量產率）。 • LC/MS ’ 於 4.6x50 毫米 C-18 管柱上，tR= 6.74 分鐘（10 至 90% 乙 月奮/水’歷經8分鐘’在2毫升/分鐘下，使用254毫微米偵測， 於 50°C 下）；ES-MS m/z 420 (M+H);對 C2 4 H2 2 C1N3 02 之 HRMS 計 算值：420.1473 (M+H)+.實測值：420.1449; 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10-1.55 (m, 6H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.78-2.91 (m, 2H), 3.00 (d, J=16.11 Hz, 1H), 4.89 (dd, J=9.26, 5.77 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=9.00, 1.75 Hz, 1H), 7.34 (d, J=1.88 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.76 (s, 125360 -100- 1357327 1H), 7.94 (d, J=7.79 Hz, 1H). 實例16 o
(3S，3aR)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并 _ [g]吲。坐-7-缓酸 標題化合物係製自實例15中製成之2-(3-氣基斗氰基苯 基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]4丨唑-7-羧酸，使用對掌 性解析（例如方法G) (Chiralpak AD-H 21x250毫米，50%正-丁醇 /二氧化碳，50毫升/分鐘）。第二個溶離峰：對掌性hplc tR= 4.0 分鐘（Chiralpak AD-H 4·6χ250 毫米；50% 正-丁醇 / 二氧化碳， 3毫升/分鐘）。 實例17
(3R，3aS)-2-(3-氯基-4-氰基苯基)_3_環戊基-3,3\4,5-四氫-2Η-笨并 [g]吲唑-7-羧酸 標題化合物係製自實例15中製成之2_(3_氯基斗氰基苯 125360 -101- 1357327 基）-3-環戊基-3,3a，4,5-iz3氫-2H-苯并[g]吲唑_7_羧酸，使用對掌 性解析（例如方法G) (Chiralpak AD-H 21x250毫米，5〇%正·丁醇 /二氧化碳，50毫升/分鐘）。第一個溶離峰：對掌性jjpLc tR= 2.0 分鐘（Chiralpak AD-H 4.6x250 毫米；50% 正-丁醇 / 二氧化碳， 3毫升/分鐘）。 實例18
2-(4-氰基苯基）-3-環戊基-3,3\4,5-四氫-211-苯并|^5丨唑_7-缓酸 標題化合物係根據方法B與方法C，製自6-(環戊基亞曱 基）-5-_基-5,6,7,8-四氫荅-2-叛酸曱酯（製備18)與4-肼基苯曱 猜鹽酸鹽（八1(^11)。標題也合物係大部份以（±)_(3811，33118)-2-(；4-亂基本基）-3-環戍基-3,3a，4,5-四氮-2H-苯并[g]?5丨β坐-7-叛酸存 在。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.18-1.54 (m，7Η)，1.65-1.74 φ (m, 1H), 1.77-1.89 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.83-2.95 (m, 1H), 3.05-3.14 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 1H), 4.91 (dd, J=9.53, 5.50 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.86 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.86 Hz, 2H), 7.82 (dd, J=8.19, 1.48 Hz, 1H), 7.86 (s，1H)，8.06 (d，J=8.06 Hz，1H)，12.99 (寬廣 s., 1H) ； HRMS m/z 386.1838 (M+H). (£ ) 125360 •102· 1357327 實例19
(3S，3aR)-2_(4-氰基苯基）-3·環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[gH唑 -7-竣酸 標題化合物係製自實例18中製成之2-(4-氰基苯基>3-環戊 φ 基-3,3屯4,5-四氫_況_苯并[g]吲唑_7_羧酸，使用對掌性解析（例 如方法 G) (Chiralcel OJ-H 21x250 毫米，50% 曱醇 / 二氧化碳，50 毫升/分鐘）。第一個溶離峰：對掌性HPLC tR= 3.6分鐘（Chiralcel OJ-H 4.6x250毫米；50%甲醇/二氧化碳，3毫升/分鐘）。 實例20
• (3R，3aS)-2-(4-氰基苯基）·3-環戊基-3>，4,5-四氫-211-笨并[咖卜坐 -7-羧酸 標題化合物係製自實例18中製成之2-(4-氰基苯基)_3_環戊 基-3,3\4,5-四氫-211-苯并|^]吲嗤-7-缓酸，使用對掌性解析（例 如方法 G) (Chiralcel OJ-H 21x250 毫米，50% 曱醇 / 二氧化碳，5〇 毫升/分鐘）。第二個溶離峰：對掌性HPLC tR= 7.1分鐘（Chiraicel OJ-H 4.6x250毫米；50%甲醇/二氧化碳，3毫升/分鐘）。 125360 103· 1357327 實例21
2 (4-亂基-3-甲基苯基）_3_環戊基_3,3a，4,5-四氫·2Η-苯并[g]p5| 坐 -7-羧酸 標題化合物係根據方法B與方法C，製自6-(環戊基亞曱 基）-5-_基-5,6,7,8-四氫茶-2-缓酸甲酯（製備18; 310.5毫克，1.09 毫莫耳）與4-耕基-2-甲基苯甲猜鹽酸鹽（製備2; 265毫克，1.45 毫莫耳）（在60°C下進行水解作用）。使粗製沉澱物藉逆相層 析以60-95%乙腊/水純化，而得標題化合物（黃色固體，280 毫克’ 0.563毫莫耳，64%產率）。標題化合物係大部份以 (±)_(3取33尺8)-2-(4-氰基-3-甲基苯基）-3-環戊基-3,3&，4,5-四氫-211-苯并[gH 唑-7-羧酸存在。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)占 ppm 1.12-1.56 (m, 7H), 1.64-1.74 (m, 1H), 1.76-1.92 (m, J=12.89, 4.30 Hz, 1H), 2.01-2.14 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.04-3.14 (m, 1H), 3.51-3.63 (m, 1H), 4.89 (dd, J=9.67, 5.37 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.59, 2.15 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.88 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.19, 1.48 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.06 Hz, 1H), 13.01 (s, 1H). ES-MS m/z 400 (M+H). 125360 •104- 1357327 實例22
(3S，3aR)-2-(4-氰基-3-甲基苯基）-3-環戊基_3,3屯4,5-四氫-211-苯并 ㈤吲唑-7-鲮酸 標題化合物係製自實例21中製成之2-(4-氰基-3-甲基苯 基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-羧酸，使用對掌 性解析（例如方法G) (Chiralcel OJ-H 30x250毫米；50%乙醇/二 氧化碳，70毫升/分鐘）。第一個溶離峰：對掌性HPLC tR= 2.31 分鐘（Chiralcel OJ-H 4.6x250毫米；50%乙醇/二氧化碳，3毫升/ 分鐘）。
實例23
(3R,3aS)-2-(4-氰基-3-甲基苯基）-3-環戊基-3,3a，4,5·四氫-2H-苯并 [g]吲u坐-7-缓酸 標題化合物係製自實例21中製成之2-(4-氰基-3-曱基苯 基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]峭唑-7-羧酸，使用對掌 性解析（例如方法G) (Chiralcel OJ-H 30x250毫米；50%乙醇/二 氧化碳，70毫升/分鐘）。第二個溶離峰：對掌性HPLC 4= 3.5 分鐘（Chiralcel OJ-H 4.6x250毫米；50%乙醇/二氧化碳，3毫升/ 125360 -105- 1357327 分鐘）。 實例24
2-(5-氰基-6-甲基吡啶_2_基）-3·環戊基_3,3a，4,5_四氫_2H_苯并[g] 啕唑-7-羧酸 φ 標題化合物係根據方法B與方法C，製自6_(環戊基亞f 基）-5-8同基-5,6,7’8-四氫莕-2-羧酸甲酯（製備18)與6_肼基_2_甲 基菸鹼腈（製備6)。標題化合物係大部份以（±)_(3SR，3aRS)_2_(5_ 氰基-6-曱基吡啶_2-基）-3-環戊基_3,3a，4,5-四氫-2H-笨并[g]啕唑 -7-羧酸存在。NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 ppm L24-1.52 (m， 5H), 1.56-1.89 (m5 5H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.85-2.95 (m，1H)，3.55-3.63 (m，1H)，5·12 (dd，J=9.70, 5.67 Hz，1H)，7.17 (d，J=&78 Hz, 1H), 7.74-7.85 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.08 (d, 1=8.05 Hz, 1H). (CH3 籲'肖失，由於 DMSO 重疊所致）HRMS m/z 4〇1·1965 (M+H).
〇、 2-(4-氰基-3-曱氧苯基)_3·環戊基_3,3a，4,5·四氫_2H_笨并[g]e唑 實例25 -7-羧酸 標題化合物係根據方法B (使用甲醇代替乙醇作為溶劑） 125360 -106- 1357327
與方法C，製自6-(環戊基亞曱基>5,基_5,6,7,8_四氫萘_2•羧酸 甲酯（製備18; 310毫克，1.09毫莫耳）與4_肼基_2_曱氧基苯甲 月同鹽酸鹽（製備4 ; 282毫克，1.42毫莫耳）。使粗製沉澱物藉 逆相層析以40-95%乙腈/水純化’而得標題化合物（黃色固 體，220毫克，0.53毫莫耳，49%產率）。標題化合物係大部 份以（±)-(3811，3&1^)-2-(4-氰基-3-甲氧苯基）_3_環戊基_3,3&，4,5-四 氫-2H-苯并[g]吲唑-7-羧酸存在。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.34 (m, 7H), 1.65-1.90 (m, 2H), 1.99-2.12 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.82-2.95 (m, 1H), 3.04-3.13 (m, 1H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.94 (dd, J=9.67, 5.37 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.59, 1.88 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.61 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.19, 1.48 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.06 Hz, 1H), 13.02 (s, 1H). ES-MS m/z 416 (M+H). 實例26
。、 (3S，3aR)-2-(4-鼠基-3-曱氧苯基）-3-環戍基_3,3a，4,5-四氮-2H-苯弁 [g]吲唑-7-羧酸 標題化合物係製自實例25中製成之2-(4-氰基-3-曱氧苯 基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-羧酸，使用對掌 性解析（例如方法G) (Chiralpak IA 30x250毫米，50%甲醇/二氧 化碳，70毫升/分鐘）。第二個溶離峰：對掌性HPLC tR= 4.2 c S ) 125360 -107· 1357327 分鐘（Chiralpak ΙΑ 4.6x250毫米；50%甲醇/二氧化碳，3毫升/ 分鐘）。 實例27
(3R，3aS)-2-(4-氰基-3-甲氧苯基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并 [g] Μ丨吨-7-羧酸 標題化合物係製自實例25中製成之2-(4-氰基-3-甲氧苯 基）-3-環戊基_3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]4丨唾-7-缓酸，使用對掌 性解析（例如方法G) (Chiralpak IA 30x250毫米，50%曱醇/二氧 化碳’ 70毫升/分鐘）。第一個溶離峰：對掌性jjplc tR= 3.4 分鐘（Chiralpak ΙΑ 4·6χ25〇毫米；50%甲醇/二氧化碳，3毫升/ 分鐘）。
實例28
COjH 2-(4-氰基-3-(甲氧基甲基）笨基)_3_環戊基_3,3&，4,5四氫_2H-苯并 [g]吲唑_7·羧酸 將4-肼基-2-(甲氧基甲基）苯甲腈鹽酸鹽（製備％、6_(環戊基 亞甲基）-5-酮基-W，8_四氫苯领酸甲酉旨（製備18 ; 2〇9毫克， 0.73毫莫耳）及乙醇(4毫升）之混合物，於氬氣及贼下搜摔 125360 -108- 1357327 四小時。使混合物冷卻至室溫，及濃縮，而得2 (4_氰基 氧基甲基）苯基）-3-環戊基_3,3&，4,5-四氫_211-苯并囡<唑-7-羧酸 乙醋’為黃色固體。使此酯懸浮於四氫呋喃（4毫升）、甲醇 (1毫升）中，並在室溫下以2.5N氫氧化鈉（1毫升）處理。四小 時後’使混合物濃縮至原先體積之一半’以6N氯化氫（2毫 升）、二甲亞砜（24毫升）處理，並藉逆相hplc純化（乙腈/ 水/0_05%三氟醋酸），而得2-(4-氰基-3-(甲氧基曱基）苯基）-3-環 戊基-3,3a，4,5-四虱-2H-苯并[g]pj| u坐-7-幾酸（黃色/橘色固體，65 毫克’ 0.015毫莫耳，18%產率）。標題化合物係大部份以 (±)-(3RS，3aSR)-：2-(4-氰基-3-(甲氧基甲基）苯基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-羧酸存在。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 13.04 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.06 Hz, 1H), 7.80-7.87 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.86, 2.15 Hz, 1H), 4.92 (dd, J=9.80, 5.51 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.59 (ddd, J=13.83, 9.40, 4.70 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.06-3.15 (m, 1H), 2.82-2.96 (m, 1H), 2.19-2.29 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 1H), 1.65-1.89 (m, 2H), 1.14-1.54 (m, 7H). ES-MS m/z 430 (M+H) 實例29
2-(4-氰基-3-((二曱胺基）甲基）苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H-苯并[g]⑷唑-7-羧酸三氟醋酸鹽 C S ) 125360 •109- 1357327 將2·((二甲胺基）甲基)_4_肼基苯甲腈二鹽酸鹽（製備u; 2〇8 毫克’ 1.1宅莫耳）、6-(環戊基亞甲基)_5,基_5,6,7,8_四氫萘-2· 綾酸甲酯（製備18; 153毫克，0.54毫莫耳）及乙醇（6毫升）之 混合物’於氬氣及8(TC下攪拌四小時。使混合物冷卻至室 溫’濃縮，並藉逆相HPLC純化（乙腈/水/0.05%三氟醋酸）， 而得2-(4-氰基-3-((二甲胺基）甲基）苯基）_3_環戊基_3,3m，5_四氫 -2H-本并[g]H丨。坐_7_缓酸曱酷。使此醋溶於四氫咳喃（3毫 升）、甲醇（1毫升）中，並在室溫下以2.5Ν氫氧化鈉（1毫升） 處理。將混合物攪拌90分鐘，濃縮，並使粗產物藉逆相hplc 純化（乙腈/水/0.05%三氟醋酸），而產生2-(4-氰基-3-((二甲胺 基）甲基）苯基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]^|唑-7-羧酸 三氟醋酸鹽（黃色固體，104毫克，0.18毫莫耳，35%產率）。 標題化合物係大部份以（±)-(3RS，3aSR)-2-(4-氰基_3-((二曱胺基） 甲基）苯基）-3·環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]W唑-7-羧酸三氟 醋酸鹽存在。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 10.06 (s，1H), 8.08 (d, J=8.06 Hz, 1H)S 7.82-7.91 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.32 Hz, 1H), 4.92 (dd, J=9.53, 5.50 Hz, 1H), 4.28-4.47 (m, 2H), 3.62 (ddd, J-13.56, 9.26, 4.83 Hz, 1H), 3.12 (d, J=16.11 Hz, 1H), 2.89-2.97 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 1H), 1.85 (ddd, J=25.91, 13.02, 3.49 Hz, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.15-1.56 (m, 7H). ES-MS m/z 443 (M+H). 125360 -110- 實例30
1357327 2_(3-(;氧基）-4-氰基苯基）_3_環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H·苯并[幻吲 唑-7-羧酸曱酯 將2-(苄氧基）_4_胼基苯曱腈（製備13 ; 3%毫克，1.5毫莫 耳）、6·(環戊基亞甲基）_5•酮基_5,6,7,8_四氫荅_2_羧酸甲酯（製 備18 ; 284毫克，1.0毫莫耳）、乙醇（7毫升）及1滴濃氯化氫 之混合物’於氬氣及80。(：下攪拌64小時。使混合物冷卻至 室溫’濃縮’並於40克矽膠管柱上，藉正相急驟式管柱層 析純化（20-80%醋酸乙酯/己烷梯度液）。匯集純溶離份，及. 在真空中濃縮，而產生2-(3-(苄氧基）-4-氰基笨基）-3-環戊基 -3,3a，4,5-四氫-2H·苯并⑷吲唑-7-羧酸甲酯（黃色泡沫物，485毫 克，0·96毫莫耳，96%產率）。標題化合物係大部份以 (±)-(3RS，3aSR)-2-(3-(芊氧基 Η-氰基苯基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫 -2H-苯并[g]吲唑-7-羧酸甲酯存在。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.00-1.51 (m, 7H), 1.56-1.68 (m, 1H), 1.82 (ddd, J=25.85, 12.96, 3.89 Hz, 1H), 1.95-2.08 (m, 1H), 2.15-2.31 (m, 1H), 2.82-2.95 (m, 1H), 3.11 (d, J=16.38 Hz, 1H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.91 (dd5 J=9.53, 5.50 Hz, 1H), 5.31 (q, J=12.35 Hz, 2H)S 6.85 (d, J=8.32 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.35 (t, J=7.25 Hz, 1H), 7.39-7.57 (m, 5H), 7.80-7.92 (m} 2H), 8.10 (d,
125360 •111- 1357327 J=8.32 Hz, 1H). ES-MS m/z 506 (M+H). 實例31
2-(3-(芊氧基）-4-氰基苯基)-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-笨并[g]w 唑-7-羧酸 將2-(3-(芊氧基）-4-氰基苯基)-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并 [幻吲唑-7-羧酸甲酯（實例30 ; 100毫克，0·20毫莫耳）、四氫吱 喃（3毫升）及曱醇（1毫升）之混合物，在室溫下以2.5Ν氫氧化 鈉（1毫升）處理。18小時後，使混合物濃维至其原先體積之 三分之一，以水（3毫升）稀釋，並以2Ν氯化氫（2毫升）處理。 將混合物以醋酸乙酯萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過渡， φ 及濃縮，而得2-(3-(芊氧基）-4-氰基苯基）-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫 -2H-苯并[g]M|唑-7-羧酸（黃色/橘色固體，90毫克，0.18毫莫 耳，93%產率）。標題化合物係大部份以（±)-(3RS，3aSR)-2-(3-(芊 氧基)-4-氰基苯基）-3·環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-羧 酸存在。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 1.03-1.51 (m，7Ή)， 1.57-1.69 (m, 1H), 1.74-1.89 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 1H), 2.82-2.96 (m, 1H), 3.03-3.14 (m, 1H), 3.57 (ddd, J=13.70, 9.40, 4.30 Hz, 1H), 4.91 (dd, J=9.53, 5.50 Hz, 1H), 5.31 (q, J=12.35 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.86 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.35 (t, J=7.25 Hz, 1H), 7.40-7.53 (m, 5H), 125360 -112- 1357327 7.81-7.88 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.06 Hz, 1H), 13.03 (s, 1H). ES-MS m/z 492 (M+H). 實例32
2-(4-氰基-3-羥苯基）_3_環戊基_33&4,5_四氫_2乩苯并[幻啕唑_7_ • 羧酸甲酯 使2-(3-(苄氧基)_4_氰基苯基>3_環戊基_3,3a 4,5-四氫_2H-苯并 [g]p5l唑-7-羧酸曱酯（實例3〇 ; 345毫克，0.68毫莫耳）、催化用 之10%鈀/碳及醋酸乙酯之混合物在3〇 psi氫下，進行氫化三 小時。經過石夕藻土過滤混合物’及濃縮。使固體懸浮於乙 醚/己烷、少量曱醇中，並過濾，而得2_(4_氰基_3·羥苯基）_3_ 環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]，5| «坐-7-羧酸曱酯（15〇毫克， 0.36毫莫耳’ 53%產率）。標題化合物係大部份以 # 氛基-3-經苯基）-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H-苯 并[gH 唑-7-羧酸曱酯存在。1 η NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 1.10-1.58 (m, 7H), 1.60-1.90 (m, 2H), 2.06 (s, 1H), 2.16-2.30 (m, 1H), 2.79-2.95 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.58 (ddd, J=13.76, 9.47, 4.70 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.77 (dd, J=9.67, 5.37 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.59 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.82-7.93 (m, 2H), 8.02 (d, J=8.06 Hz, 1H), 10.70 (S, 1H). ES-MS m/z 416 (M+H).
125360 -in. 1357327 實例33
2·(4-氰基-3-經本基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]«»5丨唾-7- 羧酸甲酯 將2-(3-(+氧基）-4-氰基苯基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并 籲 [g]Hl嗤-7-叛酸（實例31 ; 70毫克，0.14毫莫耳）、醋酸乙酯、 四氫呋喃及甲醇之混合物，以10°/◦鈀/碳（10毫克）處理，並 於30 psi氫下，進行氫化四小時。經過石夕藻土過濾混合物， 及濃縮’而得2-(4-氰基-3-經苯基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]啕唑-7-羧酸曱酯（57毫克，0.14毫莫耳），為黃色固體。 標題化合物係大部份以（±)-(3RS,3aSR)-2-(4-氰基-3-羥苯基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并囡啕唑-7-羧酸曱酯存在。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.10-1.58 (m, 8H), 1.61-1.75 (m, 1H), # 1.74-1.90 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.16-2.30 (m, 1H), 2.79-2.96 (m, 1H), 3.09 (d, J=16.11 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J=13.76, 9.47, 4.70 Hz, 1H), 4.76 (dd, J=9.67, 5.37 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.86, 1.61 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.82-7.90 (m, 2H), 8.00 (d, J=8.06 Hz, 1H), 10.70 (s, 1H). ES-MS m/z 402 (M+H). C； S ) 125360 -114- 1357327 實例34 ο
2-(3-氯基斗氰基苯基）_3_((R>四氫呋们-基）_3,3&，4,5_四氫·2η_ 苯并[gMI唑π羧酸與2_(3_氯基·4_氰基苯基>3 ((s)四氫呋喃·3_ 基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]峭唑_7_羧酸 標題化合物係根據方法B與方法c，製自（±)_5綱基_6_((四 氫呋喃-3-基）亞甲基）_5,6,7,8·四氫荅_2_羧酸甲酯（製備2〇)與2_ 氣基-4-肼基苯曱腈鹽酸鹽（製備1}，產生黃色固體（167毫 克，定量產率）。標題化合物係大部份個別以（±)_(3RS，3aRS) 2-(3-氯基-4-氰基苯基）_3-((11)-四氫呋喃_3_基）_3,3&，4,5_四氫_211_苯 并[_丨唑-7-羧酸與（±)-(31^，33尺8>2-(3-氣基-4-氰基苯基）-3_((8> 四氫咬痛-3-基）-3,3&，4,5-四氫-211-苯并[§]1^丨嗤_7_缓酸存在。 LC/MS ’於4.6x50毫米C-18管柱上，tR= 4.93分鐘（10至90%乙 腈/水’歷經6分鐘’在2毫升/分鐘下，使用254毫微米偵測， 於 50°C 下）；ES-MS m/z 422 (M+H);對 C2 3 H2 0C1N3 03 之 HRMS 計 算值：422.1266 (M+H)+.實測值：422.1257; 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51-1.99 (m, 3H) 2.11-2.27 (m, 1H) 2.91 (dd, J=12.35, 4.03 Hz, 1H) 3.03-3.13 (m, 1H) 3.38-3.47 (m, 1H) 3.49-3.57 (m, 1H) 3.58-3.69 (m, 1H) 3.73 (t, J=8.06 Hz, 1H) 3.77-3.85 (m, 1H) 4.75-4.83 (m, 1H) 4.99 (dd, J=9.40, 6.71 Hz, 1H) 7.18 (td, J=8.59, 2.15 Hz, 1H) 7.39 (dd, 125360 -115- 1357327 1=18.80, 2.15 Hz, 1H) 7.69 (dd5 J=8.86, 5.10 Hz, lm 7 , 1H) 7.84 (s, 1H) 8.08 (d, J=8.32 Hz, 1H) 13.07 (寬廣 s 實例35
2-(3·氯基_4·乱基苯基）-3-環丁基-3,3a，4,5_四氫_2只
n) /.80 (dj J=8 〇6 H 本并[g]p5丨唾
-7-缓酸 標題化合物係根據方法B與方法C，製自6_(環丁美亞甲 基）-5-酮基-5,6,7,8-四氫莕-2-羧酸曱g旨（製備19)與孓氯基_4肼 基笨曱腈鹽酸鹽（製備1)，而得2_(3_氯基斗氰基苯基環丁 基-3,3\4,5-四氫-211-苯并[8>5丨唑-7-羧酸（150亳克，0.36毫莫耳， 65%產率）’為黃色固體。標題化合物係大部份以 (±)-(3RS，3aSR)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）_3_環丁基 _3,3a，4,5-四氫-2H-
苯并[gH 唑-7-羧酸存在》1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.56-1.77 (m, 4H), 1.77-1.98 (m, 3H), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.80-2.93 (m, 1H), 2.97-3.07 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 1H), 4.88 (dd, J=9.40, 6.98 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.86, 1.88 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.75-7.83 (m, 2H), 8.01 (d, J=8.06 Hz, 1H). ES-MS m/z 420 (M+H) 125360 -116- 1357327 實例36
2-(3-氯基_4·氰基苯基）_3_(四氫·2Η^底喃冬基氫郊 苯并[g]p?丨唑-7-羧酸
• _2沁哌喃斗基）亞甲基）-5,6,7,8,氫萘-2-羧酸甲酯（製備幻）與2_ 氣基-4-肼基苯甲腈鹽酸鹽（製備丨）。標題化合物係大部份以 (± )-(3SR，3aRS)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）_3_(四氫 _2Η_ 哌喃 _4_ 基）-3,3a，4,5-四氫-2Η-苯并[g]K丨唆-7-致酸存在。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24-1.33 (m, 2H), 1.40 (ddd, J=24.57, 12.08, 4.70 Hz, 1H), 1.50-1.57 (m} 1H), 1.86-1.99 (m, 2H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H), 3.07-3.20 (m, 3H), 3.61-3.79 (m, 3H), 4.83 (dd, J=9.67, 3.76 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.61 Hz, 1H), 7.71 (d, 籲 J=8.59 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.32, 1.34 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.32 Hz, 1H), 13.07 (s, 1H) ； HRMS m/z 436.1445 (M+H). 實例37
2-(4-氰基苯基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3,3\4,5-四氫-211-苯并[§] 啕唑-7-羧酸 125360 •117· 1357327 標題化合物係根據方法B與方法c，製自5-酮基-6-((四氫 -2H-喊喃-4-基）亞甲基)-5,6,7,8-四氫莕·2-羧酸甲酯（製備21)與4- 肼基苯甲腈鹽酸鹽（Aldrich)❶標題化合物係大部份以 (±)-(3SR，3aRS)-2-(4-氰基苯基）-3-(四氫-2H-哌《南-4-基）-3,3a，4,5-ra 氫-；2H-苯并[g]吲唑-7-羧酸存在。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.25-1.33 (m, 2H), 1.41 (ddd, J=24.64, 12.29, 4.43 Hz, 1H), 1.48-1.55 (m, 1H), 1.87-1.99 (m, 2H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.84-2.95 (m, 1H), 3.07-3.20 (m, 3H), 3.57-3.68 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 2H), 4.78 (dd, J=9.94, 3.49 Hz, 1H), 7.30 (d, 1=8.86 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.86 Hz, 2H), 7.82 (dd, J=8.19} 1.48 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.06 Hz, 1H), 13.03 (寬廣 s·，1H) ; HRMS m/z 402.1838 (M+H). 實例38
(氯基4氰基本基）_3_(六氫卩比咬基）_3，如，4,5_四氫_识_苯并 [g：N唑-7-羧酸三氟醋酸鹽 標題化合物係根據方法B與方法C，製自4-((6-(甲氧羰 )酮基3,4-一氫亞莕基）曱基）六氫峨咬_丨_緩酸第三_ (製備22)與2-氣基_4_肼基苯曱腈鹽酸鹽（製備1)。標題 化合物係大部份以（±)·(徽，3aRS)-2-(3-氣基-4-氰基苯基)·3·(六 氮峨。^ ^基）_3,3a，4,5-四氫-2Η-苯并。坐-7-缓酸三氣醋酸鹽 H NMR (4〇〇 DMSO-d6) δ ppm 1.36-1.60 (m5 3H), 125360 •118 1357327 1.91-1.99 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 1H), 2.80-2.96 (m, 2H), 3.03-3.09 (m, 2H)，3.22-3.28 (m，1H)，3.32-3.41 (m，3H)，4 35 (dd，㈣抓 4 的他，m)， 7.24 (dd, J=8.86, 2.15 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.32, 1.34 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.06 Hz, 1H), 8.08-8.18 (m，1H)，8.52-8.59 (m，1H)，13.10 (寬廣 s.，1H); hrms 址 435.1589 (M+H). 實例39
2-(3-氣基-4-氰基苯基）-3-(5-甲基_2_吱喃基(曱磺醯基）乙 基]-3,33,4,5-四氫-211-苯并|^5卜坐_7-叛酸 標題化合物係根據方法B與方法C，製自6_(5_曱基_2_呋喃 基亞甲基）-5-酮基-5,6,7,8-四氫萘_2_羧酸甲酯（製備23 ; 444毫 克，1.5毫莫耳）與2-氣基-4-肼基苯甲腈鹽酸鹽（製備丨；3〇3 毫克，1.5毫莫耳）。標題化合物係大部份以（±)_(3RS，3aRS)_2_(3-氯基-4-氰基笨基）-3-(5-曱基-2-呋喃基）-N-[2-(曱磺醯基）乙 基]-3,33,4,5-四氫-211-苯并[§]1：5丨17坐_7_竣酸存在。1^1^>^^(4〇〇 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20-1.27 (m, 1H), 1.93 (dt, J=8.11, 4.35 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.99 (d, J=5.47 Hz, 2H), 3.90 (td, J=12.21, 4.88 Hz, 1H), 5.93 (d, J=10.94 Hz, 1H), 5.97 (d, J=2.34 Hz, 1H), 6.30 (d, J=3.12 Hz, 1H), 7.10 (寬廣 s” 1H) 7.35 (寬廣 s” iH)，7.70 (d，J=8.59 Hz，1H), 7.83-7.86 (m, 2H), 8.12 (d, J=8.59 Hz, 1H) 13.07 (s, 1H). ES-MS m/z 432 (M+H). 125360 -119- 1357327 實例40
(3R，3aR)-2-(3-氯基-4-氰基本基）-3-(5-甲基 _2_u夫畴基）_3,3a，4,5-四 氫-2H-苯并[g]吲唑·7_羧酸 標題化合物係製自實例39中製成之2_(3_氯基_4_氰基苯 基）_3_(5_甲基·2_呋喃基）-N-[2-(甲磺醯基）乙基]_3，如，4,5_四氫_211· 苯并[g]蜊唑-7-羧酸，使用對掌性解析（例如方法G) (Chiralcd OJ-H 30x250 c®米，50%曱醇/二氧化碳，7〇毫升/分鐘）。第 一個溶離峰：對掌性HPLC tR= Μ分鐘（Chira丨cd 〇J_H 4 6?{25〇毫 米，50%甲醇/二氧化碳，3毫升/分鐘）。ES_MS心432 (M+H). 實例41
(3S，3aS)-2-(3•氯基+氰基苯基)·3_(5_曱基_2_咬喃基)灿，4,5四氯 -2Η-苯并[g]P5丨唑_7_叛酸 標題化&物係根據方法G (Chiralcel OJ-H 30x250毫米，50〇/〇 甲醇/ 一氧化奴，7〇毫升/分鐘），製自實例39之2 (3氣基_4_ 氰基本基）-3-(5_甲基_2_呋喃基）_N_[2_(曱磺醯基）乙基]_3,3a，4,5_ 四氫2H_苯并[g]吲唑-7_羧酸。第二個溶離峰：對掌性HPLC tR = 125360 (S ) •120- 1357327 3.8 分鐘（Chiralcel OJ-H 4.6x250 毫米；50% 曱醇 / 二氧化碳，3 毫 升/分鐘）。 實例42
2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-環戊烯基_3,3a，4,5,氫_2H_苯并[g]啕 ^ 吐-7-幾酸 標題化合物係根據方法B與方法c，製自6_(環戊小烯小 基亞甲基）_5_鋼基·5,6,7,8-四風奈-2-致酸甲醋（製備24 ; 268毫 克，1.0毫莫耳）與2-氯基-4-胼基苯甲腈鹽酸鹽（製備丨；3〇3 毫克，1.5毫莫耳）。標題化合物係大部份以（±)_(3RS，3aRs) 2_(3_ 氣基-4-氰基苯基）-3-環戊烯基_3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]峋唑_7_ 羧酸存在。iHNMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1_52 (dd，河3.09, 5.67 Hz，1H)，i.73 (dt，M7.59, 6.64 Hz, 2H)，i.85 (m，1H)，㈣·· (m， • 1H)，2.07 (s，1H)，2.10 (机 >5.86, 3.71 Hz，1H)，2.22 (寬廣 s_，2H)， 2.99-3.06 (m，2H)，3.71-3.77 (m，1H)，5.48 (d，J=l〇.55 Hz，1H)，5.69 (寬 廣 s” 1H)，7.72 (d，J=8.60 Hz，1H)，7.83 (d，J=8.21 Hz，1H)，7.85 (s，1H)， 8.09 (d, J=8.21 Hz, 1H) ； ES-MS m/z 418 (M+H). 實例43
125360 -121 - 1357327 2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(2-吱喃基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]4 嗅-7-竣酸 標題化合物係根據方法B與方法C，製自6-(2-呋喃基亞甲 基）-5-_基-5,6,7,8-四氫莕-2-羧酸甲酯（製備25 ; 268毫克，1.0 毫莫耳）與2-氯基-4-耕基苯甲猜鹽酸鹽（製備1; 254毫克，1.25 毫莫耳）。標題化合物係大部份以（±)_(3RS，3aRS)-2-(3-氣基-4-氰基苯基）-3-(2-呋喃基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-羧酸存 在。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm U2 (寬廣 s·，1H)，1.94 (d， J=4.10 Hz, 1H)，2.98 (寬廣 s.，2H)，3.93 (td，J=12.06, 4.98 Hz, 1H)，6.02 (ds 1=10.74 Hz, 1H), 6.38 (dd, J=3.22, 1.86 Hz, 1H)} 6.46 (d, 1=3.12 Hz, 1H)，7.11 (寬廣 s” 1H)，7.35 (寬廣 s” 1H)，7.53 (d，J=0.98 Hz, 1H)，7.70 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.83-7.85 (m, 2H), 8.12 (d, J=8.20 Hz, 1H)； ES-MS m/z 418 (M+H).
實例44
(3R，3aR)_2_(3_氣基-4-氰基苯基）-3-(2-吱喃基）-3,3Μ，5-四氫-2H-苯 并[g>5丨唾-7-缓酸 標題化合物係製自實例43中製成之2-(3-氯基-4-氰基苯 基）-3-(2-吱喃基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-羧酸，使用對 掌性解析（例如方法G) (Chiralpak AD-H 30x250毫米，50%甲醇/ 二氧化碳，70毫升/分鐘）。第二個溶離峰：對掌性HPLC tR=
125360 - 122 - 1357327 3.7 分鐘（Chiralpak AD-H 4.6x250 毫米；50% 甲醇 / 二氧化碳，3 毫升 / 分鐘）。ES-MS m/z 418 (M+H). 實例45
C0 (3S，3aS)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(2-吱喘基）-3,33,4,5-四氫-211-笨 并[g]吲唾-7-叛酸 標題化合物係製自實例43中製成之2-(3-氯基-4-氰基笨 基）-3-(2·吱喃基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]p?丨嗤-7-缓酸，使用對 掌性解析（例如方法G) (Chiralpak AD-H 30x250毫米，50%甲醇/ 二氧化碳，70毫升/分鐘）❶第一個溶離峰：對掌性HpLC、二 2.8 分鐘（Chiralpak AD-H 4.6x250 毫米；50% 甲醇 / 二氧化碳，3 毫升/分鐘）。 實例46
2-(3-氣基-4-氰基苯基）-3-(3-呋喃基）_3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]啕 唑-7-羧酸 標題化合物係根據方法B與方法C，製自6_(3·咬喃基亞曱 基）·5-酮基-5,6,7,8-四氫萘-2_羧酸甲酯（製備26;268毫克，1〇 毫莫耳）與2-氣基-4-肼基苯甲腈鹽酸鹽（製備1;254毫克，125 125360 -123- 1357327 毫莫耳）。標題化合物係大部份以（±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氣基斗 氰基苯基）-3-(3-吱喃基）-3,3a,4,5-四氩-2H-苯并[g]^唑-7-羧酸存 在。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) J ppm 1.21 (寬廣 s·，1H)，1.91 (d， J=5.08 Hz, 1H), 3.00 (d, J=2.73 Hz, 2H), 3.85 (ddd, 1=13.38, 10.64, 4.88 Hz，1H)，5.89 (d，J=l〇.94 Hz，1H)，6.08 (s，1H)，7.05 (寬廣 s·，1H)，7.32 (寬廣 s” 1H)，7.56 (s，1H)，7.63 (s, 1H)，7.69 (d，J=8.59 Hz, 1H), 7.82-7.89 (m，2H)，8.13 (d，J=8.20 Hz，1H)，13.06 (寬廣 s·，1H) ; ES-MS m/z 418 (M+H). 實例47
(3R，3aR)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(3-峡喃基）_3,3a，4,5-四氫-2H-苯 并[g]p5|唑-7-羧酸 標題化合物係製自實例46中製成之2-(3-氣基-4-氰基苯 基)-3-(3-呋喃基）-3,3a,4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-羧酸，使用對 掌性解析（例如方法G) (Chiralcel OJ-H 21x250毫米，50%甲醇/ 二氧化碳，30毫升/分鐘）。第二個溶離峰：對掌性HPLC tR = 125360 4.4 分鐘（Chiralcel OJ-H 4.6x250 毫米；50% 曱醇/二氧化碳，3毫 升 / 分鐘）。ES-MS m/z 418 (M+H). 實例48
1357327 (3S，3aS)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(3-呋喃基)-3,3a，4,5-四氫-2H-笨 并[g]p5|唑-7-羧酸 標題化合物係製自實例46中製成之2-(3-氣基-4-氰基笨 基)-3-(3-吱喃基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-羧酸，使用對 掌性解析（例如方法G) (Chiralcel OJ-H 21χ25〇毫米，5〇%甲醇/ 二氧化碳，30毫升/分鐘）❶第一個溶離峰：對掌性hplc tR== 3_1 分鐘（Chiralcel OJ-H 4.6x250 毫米；50% 甲醇 / 二氧化碳，3 毫 升/分鐘）。 實例49
2-(3-氣基-4-氰基苯基）-3-(2-甲基-1，3-Ρ塞嗤-5-基）_3,3七4,5-四氫-211- 苯并[g]p?l °坐-7-缓酸 標題化合物係根據方法B與方法C，製自6-[(2-甲基-1，3-違 Φ唑-5·基）亞曱基]-5-酮基_5,6,7,8-四氫莕-2-羧酸曱酯（製備27 ; 469毫克，1_5毫莫耳）與2-氯基-4-胼基苯甲腊鹽酸鹽（製備j ; 303毫克’ 1.5毫莫耳）。標題化合物係大部份以（±)_(3RS 3aRS)_ 2-(3-氯基-4·氰基苯基）-3-(2-甲基_l，3-P塞唑·5-基）_3,3a，4,5-四氫-2H-笨并[gH °坐-7-羧酸存在。1H NMR (400 MHZ，DMSO-d6)占 ppm 1.22 (s, 1H)} 1.94 (dt, J=7.91, 4.44 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.99 (d} J=5.47
Hz, 2H), 3.95 (寬廣 s·，ih)，6.32 (d，J=10.55 Hz，1H), 7.11 (寬廣 s.，1H)， 7.38 (寬廣 s” 1H), 7.64 (s，1H)，7.72 (d, J=8.59 Hz，1H)，7.82-7.87 (m， 125360 -125- (£ ) 1357327 2H), 8.15 (d, J=8.20 Hz, 1H) ； ES-MS m/z 449 (M+H). 實例50
2-(4-氰基苯基）-3-環戊-1·烯小基_3,3a，4,5_四氫_2H苯并[g]峭唑 -7-緩酸 標題化合物係根據方法B與方法c，製自6 (環戊4•烯 基亞甲基）-5-酮基-5,6,7,8-四氫萘羧酸甲酯（製備24 ; 268毫 克’ 1.0毫莫耳）與4_肼基苯甲腈鹽酸鹽（Aldrich; 254毫克，15 毫莫耳）。標題化合物係大部份以（±)_(3RS，3aRS)_2_(4_氰基苯 基）-3-環戊-1-烯-1-基-3,3a,4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-羧酸存 在。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.51 (dd，J=13_28, 5.47 Hz, 1H)，1.66 (dt，J=7.32, 3·96 Hz，1H)，1_75 (d，JN5.47 Hz，1H)，1.79 (寬廣 s.，1H)，1.97 (寬廣 s·，1H)，2.10 (dd，J=8.79, 3.71 Hz，1H)，2.21 (寬廣 s·， 2H), 2.98-3.04 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, -1H), 5.44 (d, J=10.55 Hz, 1H), 5.65 (s，1H)，7_16 (寬廣 s” 2H)，7.63 (d，J=8.98 Hz，2H)，7.81-7.85 (m，2H)， 8.05 (d，J=8.20 Hz，1H) ; ES-MS m/z 384 (M+H). 實例51
2-(4-氰基-3-曱基苯基)-3-環戊稀基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]M| 唑-7-羧酸 c S ) 125360 -126- 1357327 標題化合物係根據方法B與方法c，製自6_(環戊小烯小 基亞甲基）-5-酮基-5,6,7,8-四氫蓁_2_羧酸甲酯（製備24)與‘肼 基_2-甲基苯甲腈鹽酸鹽（製備2)。標題化合物係大部份以 (±H3RS，3aRS)-2-(4-氰基-3-甲基苯基）_3_環戊烯基-3，知，4,5_四氫 -2H-苯并[gH 峻-7-幾酸存在。iH 腿（4〇〇 DMsc>_d6)占 ppm 1.36-1.85 (m, 4H), 1.88-2.12 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.99 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.55-3.75 (m, 1H), 5.39 (d, J=10.7 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.86 (寬廣 s·，1H)，7.13 (寬廣 s.，1H)，7 52 (d，J=8 6 取 1H), 7 69 7 89 (m, 2H), 8.03 (d, J=7.8 Hz, 1H), 12.99 (s, 1H) ； ES-MS m/z 398 (M+H). 實例52
2-(4-氰基苯基）-3-異噚唑_5-基_3,3a，4,5_四氫_2H苯并[g]啕唑_7_ 羧酸 標題化合物係根據方法B與方法C，製自6_(異哼唑_5_基亞 甲基）-5-_基-5,6,7,8·四氫莕_2_羧酸曱酯（製備28; 268毫克，1〇 毫莫耳）與4-肼基苯甲腈鹽酸鹽（AWrich ; 254毫克，ι.5毫莫 耳）。標題化合物係大部份以（±)_(3118,3&11;5)_2_(4_氰基苯基）_3_
異巧唾-5-基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]^唑-7-羧酸存在。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm i.〇〇-i.26 (m3 1H), 1.97 (d, J=13.67 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=6.64, 2.73 Hz, 1H), 4.06 (d, J=4.69 Hz, 1H), 6.12 (d, J=11.33 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.12 (d, J=7.42 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.98 Hz, 2H), 7.82-7.86 (m, 3H), 8.09 (d, J=8.20 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 13.05 (s, 125360 ¢5 -127- 1357327 1H) ； ES-MS m/z 385 (M+H). 實例53
2-(4_氰基-3-甲基笨基)-3-(4-氟苯基)_2,3,3a，4_四氫咣烯并[4,3 c] 0比唑-7-羧酸 籲 標題化合物係根據方法B與方法c，製自3-(4-氟基苯亞曱 基）-4-酮基咣-7-羧酸曱酯（製備3〇)與4_肼基_2_曱基苯曱腈鹽 酸鹽（製備2)(黃色固體，32亳克，〇·〇7毫莫耳，15〇/〇產率）。 標題化合物係大部份以（± )_(3SR,3aSR)-2-(4-氰基-3-甲基苯 基）-3-(4-1苯基）-2,3,3\4-四氫咣烯并[4,3-c]吡唑-7-羧酸存在。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.37 (s, 3H), 3.16 (dd, J=12.49, 10.61 Hz, 1H), 4.19-4.31 (m, 1H), 4.39 (dd, J=10.47, 5.91 Hz, 1H), 5.95 (d, J=11.28 Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 6H), 7.40 (d, J=1.07 Hz, 1H), 7.50 (d, ® J=8.59 Hz, 1H), 7.61 (dd5 J=8.32, 1.34 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.32 Hz, 1H), 13.17 (s, 1H). ES-MS m/z 428 (M+H). 實例54
2-(4-氰基-3-(三氟曱基）苯基)-3-(4-氟苯基)-2,3,3a,4-四氫咣烯并 125360 • 128- 1357327 [4,3-c]叶匕口坐-7-缓酸 標題化合物係根據方法Β與方法C，製自3_(4_氟基苯亞甲 基）-4_晒基咣-7-羧酸甲酯（製備30 ; 155毫克，0.50毫莫耳）與 4-耕基-2-(二氟甲基）苯曱腈鹽酸鹽（製備3 ; ι78毫克，〇 75毫 莫耳）°使粗產物藉逆相HPLC純化（乙腈/水/0.05%三氟醋 酸），而得2-(4-氰基-3-三氟甲基）苯基）_3_(4-氟苯基）-2,3,3a，4-四 氫咣烯并[4,3-c]吡唑-7-羧酸（58毫克，0.12毫莫耳，24%產率）。 標題化合物係大部份以（±)_(3SR，3aSR)_2_(4_氰基_3_(三氟甲基） 苯基）-3-(4-氟苯基）-2,3»四氫咣烯并[4,3-c]吡峻-7-羧酸存 在。H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 3.22 (t，J=11.82 Hz, 1H)， 4.24-4.37 (m, 1H), 4.40 (dd, J=l〇.〇7, 5.77 Hz, 1H), 6.08 (d5 J=11.01 Hz, 1H), 7.18 (s} 6H), 7.41 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.32 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.86 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.06 Hz, 1H), 13.23 (s, 1H). ES-MS m/z 482 (M+H). 實例55
2-(3-氯基-4-氰基苯基)-3-(4-1苯基)-2,3,3a,4-四氫咬烯并[4,3-c] 咐°坐-7-敌酸 標題化合物係根據方法B與方法C，製自3-(4·氟基苯亞曱 基）-4-酮基咣-7-羧酸甲酯（製備30 ; 155毫克，0.50毫莫耳）與 2-氣基-4-肼基苯曱腈鹽酸鹽（製備1; 153毫克，0.75毫莫耳）。 使粗產物藉逆相HPLC純化（乙腈/水/0.05%三氟醋酸），而得 c S ) 125360 •129· 1357327 2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）-2,3»四氫咬稀并[4,3-〇] 外匕。坐-7-羧酸(41毫克，〇.〇9毫莫耳，18%產率）。標題化合物 係大部份以（±)-(38氏3&8尺)-2-(3-氣基-4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）_ 2,3,3a，4-四氫咣烯并[4,3-c]吡唑-7·羧酸存在。ES-MS m/z 448 (M+H). 實例56
(3R’3aR)-2-(3_氯基-4·氰基苯基）-3-(4-氣苯基)-2,3,3a，4-w氫咬稀 并[4,3-c]吡唑-7-羧酸 標題化合物係製自實例55中製成之2-(3-氯基-4-氰基苯 基）-3-(4-氟苯基）-2,3,3a，4-四氫咣烯并[4,3-c]吡唑-7-羧酸，使用對 掌性解析（例如方法G) (Chiralpak AD-H 21x250毫米，5〇%乙醇/ 二氧化碳’ 35毫升/分鐘）❶第一個溶離峰：對掌性tR= 籲 2.6 分鐘（Chiralpak AD-H 4.6x250 毫米；50% 乙醇 / 二氧化碳，3 毫升/分鐘）。 實例57
(3S，3aS)-2-(3-氣基-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2,3>，4-四氫咬稀并 125360 -130- 1357327 [4,3-c]吡唑_7_羧酸 標題化合物係製自實例55中製成之2_(3_氣某4 ，㈣苯基)·2,3,3Μ_四氫㈣并[4坤…侧=二 莩性解析（例如方法G) (chiralPak AD-H 21x250毫米，5〇%乙醇/ 一氧化碳，35毫升/分鐘）。第二個溶離峰：對掌性扭/ — 5.6 分鐘（Chimlpak AD_H 4·6χ250 毫米；5〇% 乙醇 / 二氧化碳，% 毫升/分鐘）。
2-(4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）-2,3,3a，4-四氫ρ克稀并[4,3_c]p比。坐·7· 羧酸 標題化合物係根據方法Β與方法C，製自3-(4-敗基苯亞甲 基）-4-酮基咣-7·羧酸甲酯（製備30 ; 155毫克，〇.5〇毫莫耳）與 φ 4-肼基苯曱腈鹽酸鹽（Aldrich) (127毫克，0.75毫莫耳）。使粗 產物藉逆相HPLC純化（乙腈/水/0.05%三氟醋酸），而得2_(4· 氰基苯基）-3-(4-敦苯基）-2,3,3a,4-四氫p克埽并[4,3-c]p比哇-7-缓酸 (52毫克’ 0_13毫莫耳，25%產率）。標題化合物係大部份以 (±)-(3SR，3aSR)_2_(4-氰基苯基）-3-(4·氟苯基）-2,3,3a，4_四氫咣烯并 [4,3-c]吡唑-7-羧酸存在。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 3_17 (dd, J=12.89, 10.47 Hz, 1H), 4.19-4.32 (m, 1H), 4.39 (dd, J=10.47, 5.91 Hz, 1H), 5.97 (d, J=11.55 Hz, 1H)} 6.93-7.27 (m, 6H), 7.40 (d, J=1.61 Hz, 1H),
125360 -131- 1357327 7.57-7.63 (m} 3H), 7.99 (d, 1=8.06 Hz, 1H), 13.18 (s, 1H). ES-MS m/z 414 (M+H). 實例59
(3R，3aR)-2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基）-2,3,3a，4-四氫咬埽并[4,3_c] % 吡唑-7-羧酸 標題化合物係製自實例58中製成之2-(4-氰基笨基氟 苯基）-2,3,3屯4-四氫咬烯并[4,3-c>比唑-7-羧酸，使用對掌性解析 (例如方法G) (Chiralpak AD-H 21x250毫米，50%乙醇/二氧化 碳’ 35毫升/分鐘）。第一個溶離峰：對掌性HPLC tR= 3_1分 鐘（Chiralpak AD-H 4.6x250毫米；50%乙醇/二氧化碳，3毫升/ 分鐘）。
實例60
(3S，3aS)-2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2,3,3a，4-四氫 0克烯并[4,3-c] 吡唑-7-羧酸 標題化合物係製自實例58中製成之2-(4-氰基苯基）-3-(4-氣 苯基）-2,3,3a，4-四氫咣烯并[4,3-c]吡唑-7-羧酸，使用對掌性解析 (例如方法G) (Chiralpak AD-H 21x250毫米，50%乙醇/二氧化 125360 •132· 1357327 碳，35毫升/分鐘）。第二個溶離峰：對掌性分 鐘（Chimlpak AD-H 4.6x25〇毫米；5〇%乙醇/二氣化碳，3毫升/ 分鐘）。 實例61
_ 2-(4-氰基冬甲基苯基）-3_環戊基-2,3,3a，4-四氫吭烯并[4,3、c]吡唑 -7-缓酸 標題化合物係根據方法B與方法C ’製自3_(環戊基亞曱 基）-4-酮基咣-7-羧酸甲酯（製備31)與4_肼基_2_甲基苯甲腈鹽 酉欠鹽（製備2)(黃色固體，301毫克，0.751毫莫耳，75%產率）。 標題化合物係大部份以)_(3RS，3aSR)_2_(4_氰基·3_曱基苯 基）-3-環戊基-2,3,3a，4-四氫咬晞并[4,3-c>比嗤-7·緩酸存在。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.15 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), # 7 58 W J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.46 (d5 J=1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.〇 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.89 (dd, J=9.8, 7.0 Hz, 1H), 4.78 (dd, J=10.2, 5.9 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=12.9, 10.5 Hz, 1H), 3.97 (ddd, 1=13.0, 9.9, 5.7 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.01-2.16 (m, 1H), 1-13-1.67 (m, 8H). ES-MS m/z 402 (M+H). 實例62 125360 •133- 1357327
(3S，3aR)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-環戊基-2,3,3a，4-izg氫咣烯并 [4,3-c]吡唑-7-羧酸 標題化合物係製自實例61中製成之2-(4·氰基-3-曱基笨 基）-3-環戊基-2,3,3a,4-四氫11克烯并[4,3-c]p比嗤-7-幾酸，使用對掌 φ 性解析（例如方法G) (Chiralcel OJ-H 30x250毫米，50%甲醇/二 氧化碳’ 70毫升/分鐘）。第一個溶離峰：對掌性HPLC tR= 3.2 分鐘（Chiralcel OJ-H 4_6x250毫米；50%甲醇/二氧化碳，3毫升/ 分鐘）。 實例63 Ο
(3R，3aS)-2-(4·氰基-3-曱基苯基)-3-環戊基-2,3>，4-四氫咣烯并 [4,3-c]吡唑-7-羧酸 標題化合物係製自實例61中製成之2-(4-氰基-3-曱基苯 基）-3-環戊基-2,3,3a，4-四氫咣烯并[4,3-c]吡唑-7-羧酸，使用對掌 性解析（例如方法G) (Chiralcel OJ-H 30x250毫米，50%甲醇/二 氧化碳’ 70毫升/分鐘）。第二個溶離峰：對掌性HPLC tR= 5.7 分鐘（Chiralcel OJ-H 4·6χ250毫米；50%曱醇/二氧化碳，3毫升/ 分鐘）。 125360 -134- 1357327 實例64
并[4,3-c]p比唾 2-(3-氯基-4-氰基苯基）·3_環戊基_2,3，批4_四氫咣烯 -7-羧酸
標題化合物係根據方法B與方法c，製自3你戊基亞甲 基）·4·酮基咣-7-羧酸甲酯（製備31; 573毫克’ 2〇毫莫與厶 氣基-4-肼基苯曱腈鹽酸鹽（製備丨；612毫克，3 〇毫莫耳）。 粗製沉澱物係自二甲基甲醯胺與甲醇形成，而得2_(3_氣基斗 氰基苯基）-3-環戊基-2,3»四氫咣烯并|；4,3<]吡唑_7-叛酸（黃 色固體，237毫克，0.563毫莫耳，28%產率）。標題化合物係 大部份以（± )-(3RS，3aSR)-2-(3-氯基-4-氰基苯基>3_環戊基
-2,3,3a，4_izg 氫 p克婦并[4,3-c]t^b °坐-7-緩酸存在。1 H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 13.20 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.95 (dd, J=9.4, 7.0 Hz, 1H), 4.78 (dd, J=10.2, 5.9 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=13.3, 10.5 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J=13.2, 9.7, 5.7 Hz, 1H), 2.03-2.16 (m, 1H), 1.13-1.68 (m, 8H). ES-MS m/z 422 (M+H). 125360 135- 實例65
1357327 (3S，3aR)-2-(3-氣基-4-氰基苯基)-3-環戊基-2,3»四氫咣烯并 [4,3_c]吡唑-7-羧酸 標題化合物係製自實例64中製成之2·(3-氯基-4-氰基苯 基)-3-環戊基-2,3,3a，4-ra氫咣烯并[4,3-c>比唑-7-羧酸，使用對掌 性解析（例如方法G) (Chiralcel OJ-H 21x250毫米，50%曱醇/二 氧化碳’ 50毫升/分鐘）。第一個溶離峰：對掌性jjpLc tR== 4.1 分鐘（Chiralcel OJ-H 4.6x250毫米；50%甲醇/二氧化碳，3毫升/ 分鐘）。 實例66
(3R，3aS)-2-(3-氯基-4-氰基苯基)-3-環戊基_2,3,3&，4_四氫唆稀并 [4,3-c]H7-幾酸 標題化合物係製自實例64中製成之2_(3_氯基斗氰基笨 基)-3-環戊基-2,3,3a，4-四氫咣烯并[4,3-c]吡唑羧酸，使用對掌 性解析（例如方法G) (Chiralcel OJ-H 21x250毫米，5〇%曱醇/ 氧化碳’ 50毫升/分鐘）》第二個溶離峰：對掌性t = 6 2 分鐘（Chiralcel OJ-H 4.6x250毫米；50%曱醆/_与儿山 ❶T % / —乳化碳，3毫升/ 125360 -136· 1357327 分鐘）。 實例67
Cl 2-(3-氯基-4-氣基苯基）_3-環戍基-2,3,38,4-四氫'1克烯并[4,3_〇]11比哇 -7-羧酸
φ 標題化合物係在50°C下藉由2-(3-氯基-4-氰基苯基）_3_環戊 基-2,3,3a，4-四氫p克稀并[4,3-c]吡唑-7-羧酸（實例64 ; 131毫克）在 0.5M甲醇鈉/曱醇（4毫升）與四氫呋喃（2毫升）中之溶液之差 向異構化作用而製成。24小時後，在氮氣流下濃縮反應物， 並藉逆相HPLC純化（60至90%乙腈/水/0.05%三氟酷酸），而得 2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-環戊基-2,3,3a,4-四氫咣烯并比唾 -7-羧酸（黃色固體’ 26.7毫克，0.0634毫莫耳，20%產率）。標 題化合物係大部份以（±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）_3_ φ 環戊基_2,3,3&，4_四氫咣烯并[4,3-c]吡唑-7-羧酸存在。1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 13.16 (寬廣 s·，iH)，782 (d，J=82 Hz 1H)，7.75 (d，J=9.0 Hz，1H)，7.56 (dd，J=7.8, 1·6 Hz，iH)，7·43 (d，J=1 6
Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=9.〇, 2.3 Hz, 1H), 4.63 (dd, J-10.5, 5.9 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=12.5, 10 5 Hz, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 2.68-2.85 (m, 1H), 1.79-1.91 (m 1H) 1.20-1.71 (m, 7H). ES-MS m/z 422 (M+H). 個別實例68與69 (a與b) 125360 -137· 1357327
2_[4-氰基-3-(三氟甲基）苯基]斗環戊基·2,3>，4_四氫咬婦并 [4,3-c]吡唑-7-羧酸 ‘題化°物係根據方法B與方法C ’製自3-(環戊基亞甲 基>4_酮基咬、7_竣酸曱醋（製備31 ; 286毫克，1.〇毫莫耳）與4_ #耕基-2-(三氟甲基）苯甲腈鹽酸鹽（製備3 ; 298毫克，毫莫 耳）。標題化合物為順式與反式非對映異構物之外消旋混合 物： a b
使粗產物藉逆相HPLC純化（60至95%乙腈/水/0.05%三氟 • 醋酸），而得（±)-(3RS，3aSR)-2-[4-氰基-3-(三氟甲基）苯基]-3-環戊 基-2,3,3a，4-四氫咣烯并[4,3-c]吡唑-7-羧酸，第一個溶離之非對 映異構物（a:順式）（黃色固體，16,8毫克，0.0369毫莫耳，3.7% 產率）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 13.22 (寬廣 s” 1H)， 7.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.47 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd，J=8.8, 1.8 Hz, 1H)，5.04 (dd，J=9.8, 7.0 Hz，1H), 4.79 (dd, J=l〇.5, 5.9 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=13.3, 10.5 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J=13.3, 9.4, 5.9 Hz，1H)，2.04-2.17 (m, 1H)，1.59-1.69 (m，1H)，1.29-1.58
IS 125360 • 138- 1357327 (m，5H)，1.13-1.29 (m，2H). ES-MS m/z 456 (M+H)。第二個溶離之 非對映異構物（b :反式）（±)-(3RS，3aRS)-2-[4-氰基-3-(三氟甲基） 苯基]·3-環戊基-2,3,3a，4-w氫咣烯并[4,3-c]吡唑-7-羧酸（黃色固 體，29 毫克，0.0637 毫莫耳，6.4% 產率）。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 13.18 (寬廣 s” 1H)，7·93 (d，J=9.0 Hz，1H)，7.84 (d， J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=10.4, 5.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=12.5, 10.5 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J=13.0, 7.7, 5.9 Hz, 1H), 2.69-2.82 (m, 1H), 1.79-1.91 (m, 1H), 1.19-1.72 (m, 7H). ES-MS m/z 456 (M+H). 實例70
2 (4·氰基本基）-3-ί衣戊基-2,3,3a，4-四氫咬烯并[4,3_c]p比。坐_7_緩酸 標題化合物係根據方法B與方法c，製自3-(環戊基亞甲 基）-4-酮基咣-7-羧酸曱酯（製備31 ; 286毫克，1〇毫莫耳）與4_ 月井基本曱腈鹽酸鹽（Aldrich ; 254毫克，1.5毫莫耳）。獲得2-(4_ 氰基笨基）-3-環戊基-2,3,3\4-四氫咣烯并[4,3_c]吡唑_7_羧酸（黃 色固體’丨42毫克，0.367亳莫耳，37%產率）。標題化合物係 大部份以（±)-(3RS，3aSR)-2-(4-氰基苯基）_3_環戊基_2,3,3a，4_四氫 p克稀并[4,3却比唾-7-缓酸存在。1H驗(4〇〇驗,DMS〇 d6 )占 PPm 13.16 (寬廣 s_, 1Η)，7.93 (d，J=7.8 Ηζ，1Η)，7.53-7.66 (m, 3Η)，7.46 (s, 1H), 7.27 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.90 (dd, J=9.4, 7.0 Hz, 1H), 4.77 (dd, 125360 •139· 1357327 J=10.4, 5.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=12.7, 10.7 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J=12.9, 9.8, 5.9 Hz, 1H), 2.02-2.16 (m, 1H), 1.56-1.67 (m, 1H), 1.43-1.55 (m, 3H), 1.29-1.43 (m, 2H), 1.13-1.29 (m, 2H). ES-MS m/z 388 (M+H). 實例71
(3S，3aR)-2-(4-氰基苯基）·3-環戊基-2,3,3\4-四氫咣烯并[4,3_c]吡 唑-7-羧酸 標題化合物係製自實例70中製成之2-(4-氰基苯基）_3·環戊 基-2,3,3a，4-四氫p克婦并[4,3-c]吡唑-7-叛酸，使用對掌性解析 (例如方法G) (Chiralpak AS-H 21x250毫米，50%曱醇/二氧化壤， 40毫升/分鐘）。第一個溶離峰：對掌性HPLC tR= 2.0分鐘 (Chiralpak AS-H 4.6x250毫米；50%甲醇/二氧化碳，3毫升/分 鐘）。 實例72
(3R，3aS)-2-(4-氰基苯基）-3-環戊基-2,3,33,4-四氫咬稀并[4,3_(^比 唑-7-羧酸 標題化合物係製自實例70中製成之2·(4_氰基笨基）_3-環戍 基-2,3,3a，4-四氫ρ克婦并[4,3-c>比唑-7-羧酸，使用對掌性解析 (例如方法G) (Chiralpak AS-H 21x250毫米，50%曱醇/二氧化碳， (S ) 125360 -140- 1357327 40毫升/分鐘）β篦二梱、喻她& . w也t.L τττντη , _ _ .
鐘）。 實例73
I 2-(4-氰基-3-甲基苯基）-3„異丙基_2,3,3a，4_四氫咣烯并[4,3_c]吡唑 -7-缓酸 標題化合物係根據方法B與方法C，製自3_(2_甲基亞丙 基)_4_酮基咣-7-羧酸甲酯（製備32 ; 260毫克，1.0毫莫耳）與4-肼基-2-甲基苯曱腈鹽酸鹽（製備2 ; 275毫克，i 5毫莫耳黃 色固體，196毫克，0.523毫莫耳，52%產率，順式：反式非 對映異構物之大約7: 1混合物）。iHNMR(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13.12 (寬廣 s·，iH), 7.93 (d，J=8.2 Hz, 1H)，7.58 (dd，J=8.2, 1.6 _ Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.76-4.86 (m, 2H), 4.42 (dd, J=13.1, 10.4 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J=13.2, 10.6, 5.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.06-2.17 (m, 1H), 0.83 (d, J=7.4 Hz, 3H), 0.81 (d, J=7.4 Hz, 3H). ES-MS m/z 376 (M+H). 實例74
Cl OH 125360 -141- 1357327 2-(3-氯基-4-氰基苯基）_3_異丙基_2,3,3&，4_四氫咣烯并[4,3_c]吡唑 -7-羧酸
標題化合物係根據方法B與方法C，製自3_(2_甲基亞丙 基)-4-酮基咣-7-羧酸曱酯（製備32 ; 26〇毫克，1〇毫莫耳）與孓 氯基-4-肼基苯甲腈鹽酸鹽（製備1 ; 3〇6毫克，u毫莫耳）。 使粗產物藉逆相HPLC純化（30至95%乙腈/水/0·05%三氟醋 酸）’接著急驟式層析（〇至20°/。曱醇/醋酸乙酯），而得2_(3_ 氯基-4-氰基苯基）-3-異丙基-2,3,3a，4-四氫咣烯并[4,3_c]吡唑_7_ 羧酸（黃色固體，18.4毫克）。標題化合物係大部份以 (±)-(3RS，3aSR)-2-(3-氣基-4-氰基苯基）-3-異丙基 _2,3,3&，4-四氫咣 烯并[4,3-c>比嗤-7-羧酸存在。1H NMR (400 MHz，DMs〇_d6) $ ppm 13.10 (寬廣 s·，1H)，7.95 (d，J=7.8 Hz, 1H)，7_71 (d，J=8_6 Hz，1H), 7.58 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.42 (d5 J=2.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1H), 4.77-4.88 (m, 2H), 4.41 (dd, J=l3.3j i〇.5 Hz,
1H), 4.00-4.09 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 1H), 0.83 (d, J=7.〇 Hz, 3H), 0.82 (d, J=7.0 Hz, 3H). 實例75
2-(4-氰基-3-甲基苯基）-3-環丙基-2,3»四氫咣烯并[4,3_印比。坐 -7-敌酸 標題化合物係根據方法B與方法C，製自3乂環丙美亞甲 基）-4-酮基咣-7-羧酸曱酯（製備33)與4-胼基曱基苯^腊鹽 125360 •142· 1357327
酸鹽（製備2)。使粗產物藉逆相hplc純化（65至85%乙腈/水 /0.05%三氟醋酸），而得標題化合物（黃色固體，23毫克）。 標題化合物係大部份以（± )_(3RS,3aSR)_2_(4_氰基_3_甲基苯 基）-3-環丙基-2,3,3a，4-cg氫咣烯并[4,3_c]吡唑_7_羧酸存在。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)占 ppm ι311 (寬廣 s，1Η)，7 94 (d，J=7.8
Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.2} 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.6} 2.0 Hz, 1H), 4.84 (dd, J=10.5, 5.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=12.9, 10.5 Hz, 1H), 4.31 (t, J=10.0 Hz, 1H)，3_89 (ddd，J=13.0, 9.9, 5.7 Hz，1H), 2.42 (s, 3H)，0.71-0.81 (m，1H)， 0.62-0.70 (m, 1H), 0.49-0.58 (m, 1H), 0.35-0.43 (m, 1H), 0.17-0.24 (m, 1H). ES-MS m/z 374 (M+H). 實例76
2-(3-氯基-4-氰基苯基）_3-環丙基_2,3,3&，4_四氫咣烯并[4,3 (；]吡唑 -7-羧酸 標題化合物係根據方法B與方法C，製自3_(環丙基亞甲 基）-4-酮基咣_7-羧酸曱酯（製備33)與2_氯基冰胼基苯甲腈鹽 酸鹽（製備1)。使粗產物藉逆相HPLC純化（65至85%乙腈/水 /0.05%二氟醋酸），而得2-(3-氣基-4-氰基苯基）_3_環丙基 -2,3,3a，4-四虱咬稀并[4,3-(：>比唾_7·敌酸（黃色固體，14毫克）。 標題化合物係大部份以（± )_(3RS，3aSR>2_(3_氯基_4_氰基笨 基）-3-環丙基-2,3,3a，4-四氫咣烯并[4,3-c]吡唑-7-羧酸存在。ιΗ 125360 -143 - 1357327 NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 13.18 (寬廣 s·，1H)，7.97 (d，J=8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 4.84 (dd, J=10.5, 5.9 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=12.9, 10.5 Hz, 1H), 4.39 (t, J=10.0 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J=13.1, 10.2, 5.7 Hz, 1H), 0.74-0.85 (m, 1H), 0.63-0.71 (m, 1H), 0.52-0.61 (m, 1H), 0.37-0.45 (m, 1H), 0.18-0.26 (m, 1H). 實例77
2-(4-氰基-3-曱基苯基)-3-環戊烯基-2,3,3a，4_四氫咬烯并[4,3_c]吡 吐-7-幾酸 步驟1: 2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-環戊烯基-2,3,3a,4-四氫咬婦并 [4,3_c]吡唑羧酸甲酯之製備
於3-(環戊烯基亞曱基>4_酮基咣丨羧酸甲酯（製備％ ; 2仞 毫克，0.92毫莫耳）在乙醇（7毫升）中之懸浮液内，添加4_月井 基-2-甲基苯甲腈鹽酸鹽（製備2; 218毫克’ 12毫莫耳）。將 125360 •144- 1357327 此毁液加熱至8(TC，歷經十八小時。使溶液回復至環境溫 度’並藉真空過濾收集所形成之固體，且以冷乙醇洗滌。 層析（正相，醋酸乙酯/己烷），大部份提供2_(4·氰基_3甲基 苯基）-3-環戊烯基-2,3,3木4-四氫咣烯并[4,3-小比唑_7-欵酸甲醋 之順式異構物（黃色固體，125毫克，33%產率）^ LC/MS，於 4.6x50毫米C-18管柱上’ tR= 6.98分鐘（1〇至90%乙腈/水，歷
經8分鐘’在2毫升/分鐘下，使用254毫微米偵測，於50°C 下）；ES-MS m/z 414 (M+H).NMR (400 MHz，DMSO-d6)占 ppm 1.63-1.83 (m, 2H), 2.05-2.11 (m, 2H), 2.14-2.20 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (dd, J=13.02, 10.34 Hz, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H), 4.67 (dd, J=10.20, 5.64 Hz, 1H)，5.45 (d，J=11.01 Hz，1H), 5.60 (寬廣 s.，1H)，6.86 (寬廣 s·，1H)，7·11 (寬廣 s·，1H)，7.44 (d，J=1.34 Hz，1H), 7.53 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.06, 1.61 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.06 Hz, 1H). 步驟2 : 2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-環戊烯基-2,3,3a，4_四氫咣烯并 [4,3-c】吡唑-7-羧酸之製備
於2-(4-氰基-3-甲基苯基）_3_環戊烯基_2,3,33,4-四氫咣烯并 [4,3-c]吡唑-7-羧酸甲酯（125毫克，〇_3〇毫莫耳）在曱醇（2毫升） 與四氫呋喃（2毫升）中之溶液内，添加1M氫氧化鈉水溶液（2 毫升）。將溶液於環境溫度下攪拌20小時。使所形成之漿液 125360 -145- 1357327 濃縮至一半體積’以1M鹽酸酸化至pfj = 2，並藉真空過遽 收集（黃色固體’ 66毫克，55%產率）。標題化合物係大部份 以（±)-(3RS，3aRS)-2-(4-氰基-3-甲基苯基）-3-環戊烯基 _2,3,3a，4-四 氫咣烯并[4,3-c]吡唑-7-羧酸存在。逆相HPLC，於4.6x50毫米 C-18管柱上，tR= 2.92分鐘（10至90%乙腈/水，歷經4分鐘， 在4毫升/分鐘’使用偵測254毫微米，於20 °C下）；對 C24H21N3〇3 之 HRMS 計算值：400.1656 (Μ+Η)+·實測值： 400.1678. NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 ppm 1.61-1.87 (m, 2H), 2.03-2.13 (m，2H)，2.17 (寬廣 s” 2H)，2.39 (s，3H)，3.83-3.91 (m，1H)， 3.97-4.06 (m，1H)，4.65 (dd，J=10.20, 5,91 Hz, 1H)，5.44 (d，J=l〇.47 Hz, 1H)，5.60 (寬廣 s·，1H)，6.86 (寬廣 s.，1H)，7.11 (寬廣 s·，1H)，7.42 (d， J=1.34 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.19, 1.48 Hz, 1H), 7.90 (d，J=8.06 Hz，1H), 13.12 (寬廣 s” 1H). 實例78
2-(3-氣基-4-氰基苯基）-3-環戊烯基-2,3,3以-四氫咣烯并[4,3-(；]11比 唑-7-羧酸 步驟1: 2-(3-氣基-4-氰基苯基)-3-環戊烯基-2,3,33,4-四氫咣稀并 [4,3-c]吡唑-7-羧酸甲酯之製備 125360 -146- 1357327
使3-(%戊烯基亞曱基）_4_酮基咬_7_缓酸甲酯（製備; 31〇 毫克’ 1.1毫莫耳）懸浮於乙醇（5毫升）中，並添加2氣基_4_ 胼基苯曱腈鹽酸鹽（製備1 ; 289毫克，1.4毫莫耳）^將溶液 加熱至80°C，歷經十八小時 使溶液回復至環境溫度，並 藉真空過濾收集所形成之固體’且以冷乙醇洗滌。層析（正 相，酷酸乙酯/已烷），大部份提供2·(3_氣基斗氰基苯基）_3_ 環戊晞基-2,3,3a，4-四氫ρ克烯并[4,3-c]p比唾-7-叛酸甲醋之順式 異構物（黃色固體，190毫克，55%產率）。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60-1.90 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (dd, J=12.76, 10.34 Hz, 1H), 4.01-4.11 (m, 1H), 4.68 (dd，J=10.47, 6.18 Hz，1H)，5.51 (d，J=9_67 Hz, 1H)，5.63 (寬廣 s.，1H)， 6_99 (寬廣 s·，1H)，7.27 (寬廣 s” 1H)，7.45 (d，J=l,61 Hz，1H)，7.58 (dd, J=8.19, 1.75 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.06 Hz, 1H). 步称2 : 2-(3-氣基-4-氰基苯基)_3-環戊稀基-2,3,3a,4-四氫咬稀并 [4,3-c]吡唑-7-羧酸之製備
125360 -147- 1357327 於2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3·環戊烯基-2,3,3a，4-E9氫p克烯并 [4,3-c]吡唑-7-羧酸甲酯（190毫克，0.44毫莫耳）在曱醇(2毫升） 與四氫呋喃（2亳升）中之溶液内，添加1M氫氧化鈉水溶液(2 毫升）。將溶液於環境溫度下攪拌20小時。使所形成之衆液 濃縮至一半體積，並以1M鹽酸酸化至pH 2。藉真空過滤收 集所形成之固體。將固體以熱Ν,Ν-二甲基甲醯胺與曱醇處 理.，以提供2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-環戊烯基-2,3,3a，4-四氫咣 烯并[4,3-c]吡唑-7-羧酸（黃色固體，40毫克，22%產率）。標 題化合物係大部份以（±)-(3RS,3aRS)-2-(3·氯基-4-氰基苯基）·3-環戊稀基-2,3,3a，4-四氫ρ克婦并[4,3-c>比嗤-7-缓酸存在。逆相 HPLC ’於4.6x50毫米C-18管柱上’ tR= 3.05分鐘（1〇至90%乙腈 /水’歷經4分鐘，在4毫升/分鐘下，使用偵測254毫微米， 於 20°C 下）；對 C23H18C1N303 之 HRMS 計算值：420.1109 (M+H)+. 實測值：420.1127; 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)占 ppm 1.59-1.89 (m， 2H), 2.03-2.14 (m5 2H), 2.14-2.23 (m, 2H), 3.89 (dd, 1=13.02, 10.34 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J=12.89, 10.74, 5.91 Hz, 1H), 4.67 (dd, 1=10.34, 5.77 Hz, 1H)，5.51 (d，J=11.01 Hz, 1H)，5.63 (寬廣 s” 1H)，7.00 (寬廣 s” 1H) 7.29 (寬廣 s.，1H)，7.43 (d，J=1.61 Hz，1H)，7.56 (dd，J=8.19, 1.48 Hz，1H)， 7.71 (d，J=8.59 Hz，1H)，7·94 (d，J=8.06 Hz，1H)，13.16 (寬廣 s·，1H). 實例79
[2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基）-2,3,3a，4-四氫咣烯并[4,3-c]吡吐-7- 125360 • 148· 1357327 基]醋酸 標題化合物係根據方法B與方法C，製自[3-(4-氟基苯亞甲 基）-4-酮基-3,4-二氫_2H_咣烯_7_基]醋酸乙酯（製備29 ; ι7〇亳 克，〇.5毫莫耳）與4_肼基苯甲腈鹽酸鹽（Aldrich ; 85毫克，〇.5 毫莫耳）。標題化合物係大部份以（±) (3RS，3aRS)_[2 (4氰基苯 基）-3-(4-氟苯基）_2,3,3a，4_四氫咣烯并[4,3 c]吡唑_7_基]醋酸存 在 H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 3·12 (dd，J=12.89, 10.55 Hz， 1H), 3.56 (s, 2H), 4.12-4.25 (m, 1H), 4.34 (dd, J=10.16, 5.86 Hz, 1H), 5.9〇 (d, J=10.94 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.04 (s, 3H), 7.15 (寬廣 s.，3H)，7.57 (d，J=9.37 Hz，2H)，7_82 (d，J=7.81 Hz，1H); ES-MS m/z 428 (M+H). 實例80
3-(4-氟苯基)_7·羥基_3,3&，4,5_四氫苯并[g]啕唑_2_基)_2_甲基苯甲腈 標題化合物係根據方法B，製自（E)_2_(4_氟基苯亞甲基）6· 經基一氫萘·Κ2Η)'酮（Yoshihama等人，美國專利6080781 ; 實例11)與4-肼基_2_曱基苯曱腈鹽酸鹽（製備2)(灰白色固 體，263毫克，0.662毫莫耳，66%產率，順式：反式非對映 異構物之20: 1混合物）。標題化合物係大部份以4_((3RS，3aRs)_ 3-(4-氟苯基）·7_羥基_3,33,4,5_四氫苯并[幻吲唑_2_基)2-甲基苯曱 月青存在。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 〇.73 (qd, 1=12.5〇, 3 91 125360 -149· 1357327
Hz, 1H), 1.68-1.80 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.76-2.93 (m, 1H), 3.78 (ddd, J=13.09, 10.74, 5.08 Hz, 1H), 5.73 (d, J=10.94 Hz, 1H), 6.57 (d, J-2.34 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.40, 2.54 Hz, 1H), 6.79-7.35 (m, 6H), 7.42 (d，J=8·59 Hz，1H)，7·85 (d，J=8.59 Hz, 1H)，9.87 (s, 1H). ES-MS m/z 398 (M+H).
實例81 F
4-((3R，3aR)-3-(4-氟苯基)_7•經基_3,3从5_四氫苯并刚唾_2 基）-2-甲基苯甲腈 標題化合物係根據方法〇，製自實例8〇中製成之3#_敦苯 基)-7-經基-3,3a，4,5-四氣苯并[gH唾_2_基)_2_甲基苯甲腊，使用
對掌性解析（Chiralcel OJ-H 21x250毫米 35毫升/分鐘）。第一個溶離峰：對 (Chiralcel OJ-H 4.6x250 毫米；50% 乙醇 鐘）。 ’ 50%乙醇/二氧化碳， 掌性HPLC tR= 2.3分鐘 / 一氧化碳，3毫升/分 實例82
4-((38,3aS)-3-(4^ ^ ^ ^ ^ ^ # ^ 125360 -150- 1357327 甲基苯甲腈 標題化合物係根據方法G，製自實例8〇中制 只u ^下教攻之3-(4_氟苯 基）-7-經基-3,3a，4,5-四氫苯并[g]吲唑·2_基）_2_甲基苯甲腸， 對掌性解析（Chiralcel 〇J_H 21χ25〇毫米，5〇%乙醇/二氧化山 35毫升/分鐘）。第二個溶離峰：對掌性Ηρα tR== 鐘 (Chimlcel OJ-H 4_6x250 毫米；50% 乙醇 / 二氧化碳，3 毫升^ ^ 鐘）。
實例83 P
OH 3-(4-氟本基）-7-經基_3,3&，4,5-四氫苯并[层]4丨〇坐-2-基）-2-(三1甲 基）苯甲腈 標題化合物係根據方法B，製自（E)-2-(4-氟基苯亞甲基）_6_
經基-3,4-二氫蕃_ι(2Η)-酮（Yoshihama等人，美國專利6080781 ; 實例11)與4-肼基_2-(三氟甲基）苯甲腈鹽酸鹽（製備3)(灰白 色固體’ 342毫克）。標題化合物係大部份以（±)-4-((3RS，3aRS)-3-(4-氟苯基）-7-羥基-3,3a，4,5-四氫苯并[g]^唑-2-基）-2-(三氟曱 基）苯甲腈存在。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 0_77 (dq， J=13.02, 4.69 Hz, 1H), 1.65-1.82 (m, 1H), 2.65-2.76 (m, 1H), 2.78-2.94 (m, 1H), 3.86 (ddd, J=13.67, 11.33, 5.08 Hz, 1H), 5.87 (d, J=10.55 Hz, 1H), 6.59 (d, 1=2.34 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.59, 2.34 Hz, 1H), 6.76-7.70 (m, 6H), 7.69-7.84 (m, 1H), 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1H), 9.96 (s, 1H). ES-MS m/z 452
125360 -151- 1357327 (M+H). 實例84
4-((3R，3aR)-3-(4-氟苯基）-7-經基-3,3&，4,5-四氫苯并[层]4丨0坐_2- 基）-2-(三氟甲基）苯曱腈 標題化合物係製自實例83中製成之3-(4-氟苯基）-7·羥基 -3,3a，4,5-四虱来并[g]P5| 〇坐_2·基）·2-(三敗甲基）苯曱腈，使用對 掌性解析（例如方法G) (Chiralcel OJ-H 30x250毫米，50%甲醇/ 一氧化碳，70毫升/分鐘）。第一個溶離峰：對掌性hplc tR= 1.6 分鐘(Chiralcel OJ-H 4.6x250 毫米；50〇/〇 曱醇 / 二氧化碳，3毫 升/分鐘）。
實例85 ρ
OH 4_((3S，3aS>3_(4-氟苯基)-7_羥基-3,3a，4,5-四氫苯并[gH 唑·2 基）-2-(三氟甲基）苯甲腈 ‘題化合物係製自實例83中製成之3 (4_氟苯基）_7羥基 :，3M，5-四氫苯并_唾_2_基>2•(三氣甲基）苯？月奮，使用二 羊性解析（例如方法G) (Chiralcel OJ-H 30x250毫米，50%甲醇/ 125360 -152· 二氧化碳，7〇毫升/分鐘）。第二個溶離峰：對掌性HPLCtR = 3.3分鐘（Clnmlce丨0J_H 4 6χ25〇毫米；5〇%甲醇/二氧化碳，3毫 升/分鐘）。 實例86
1357327 2-氣基-4-(-3-(4-氟苯基）_7_經基_3,3&，4,5_四氫苯并[g]吲唑_2_基） 苯甲腈 標題化合物係根據方法B，製自（E)-2-(4-氟基苯亞甲基）-6-經基-3,4-一 氣善 _l(2H)-_ (Yoshihama 等人，美國專利 6080781， 實例11)與2-氯基_4·肼基苯曱腈鹽酸鹽（製備1)(灰白色固 體’ 293毫克）。標題化合物係大部份以（± )_2_氯基 -4-((31^，331^)-3-(4_氟笨基）-7-羥基-3,3七4,5-四氫苯并囡'15丨唑-2-基）苯甲腈存在。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 0.74 (qd， J=13.02, 4.69 Hz, 1H), 1.65-1.82 (m, 1H), 2.62-2.75 (m, 1H), 2.84 (ddd, J=16.89, 12.60, 4.49 Hz, 1H), 3.83 (ddd, J=13.38, 10.84, 4.69 Hz, 1H), 5.80 (d, J=10.94 Hz, 1H), 6.58 (d, J=2.34 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.59, 2.34 Hz, 1H), 6.82-7.50 (m, 6H), 7.59 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.59 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H). ES-MS m/z 418 (M+H). 125360 -153 - 1357327 實例87
2-氯基-4-((3R，3aR)-3-(4-氟苯基）-7-經基-3,3a，4,5-E3 氫苯并[g]十坐 -2-基）苯曱腈 標題化合物係製自實例86中製成之2-氣基-4-(-3-(4-4苯 基）-7·經基-3,3a，4,5-E3氫苯并[g]峭唑-2-基）苯曱腊，使用對掌性 解析（例如方法G) (Chiralcel OJ-H 30x250毫米，50%乙醇/二氧 化碳’ 70毫升/分鐘）^第一個溶離峰：對掌性hplc tR= 2 4 分鐘（Chiralcel OJ-H 4.6x250毫米；50%乙醇/二氧化碳，3毫升/ 分鐘）。 實例88
氣基_4-((3S，3aS)-3-(4-氟笨基)-7-經基-3,3以，5-四氫苯并[gH。坐 •2-基）苯甲腈 標題化合物係製自實例86中製成之2-氯基-4-(-3-(4-氟笨 基）-7-經基-3,3a，4,5-iz3氫苯并[g]<唑_2_基）苯曱腈，使用對掌性 解析（例如方法G) (Chiralcel OJ-H 30x250毫米，50°/。乙醇/二氧 化碳’ 70毫升/分鐘）。第二個溶離峰：對掌性HpL(： tR= 4 〇 125360 •154- 1357327 分鐘（Chimlcel 0J_H 4·6χ250毫米；5〇%乙醇/二氧化碳，3毫升/ 分鐘）。 個別實例89與90 (a與b)
3-(4-氟苯基）-7-羥基-3,3a，4,5-四氫苯并[g]吲唑_2_基）苯甲腈 標題化合物係根據方法B，製自2_(4_氟基苯亞曱基）_6礴基 -3,4-二氫茶-i(2H)-酮（Y〇shihama等人，美國專利6080781，實例 11)與4-耕基苯甲腈鹽酸鹽（Aldrich)。在8〇°c下授拌過夜，濃 縮反應混合物，並藉逆相HPLC純化（40至95%乙腈/水/0.05% 二氟醋酸）。標題化合物為順式與反式非對映異構物之外消 旋混合物。 a
順式非對映異構物（a) (±)_4_((3RS,3aRS)-3-(4-氟苯基）-7-羥基 -3,3a，4,5-四氫苯并[g]吲唑_2·基）苯曱腈為第一個溶離之產物 (桃色固體 ’ 187 毫克）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.75 (m, 1H), 1.74 (m} 1H), 2.69 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.80 (ddd, J=13.38, 10.84, 4.69 Hz, 1H), 5.75 (d, J=10.94 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.34 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.59, 2.34 Hz, 1H), 7.12 (m, 5H), 7.31 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.98 J25360 -155- 1357327
Hz，2H)，7.85 (d，J=8.59 Hz，1H)，9.88 (s，1H). ES-MS m/z 384 (M+H)。 反式非對映異構物（b) (±)-4-((3Rs，3aSR)-3-(4_氟苯基）-7-羥基 -3,3a，4,5-四氫苯并[g]啕唑-2-基）苯甲腈為第二個溶離之產物 (桃色固體，21.5 毫克）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.91 (qd, J=12.76, 5.47 Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.24 (ddd, J=12.99, 11.03, 4.88 Hz, 1H), 4.90 (d, J=11.33 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.34 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.59, 2.34 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.98 Hz, 2H), 7.24 (t, J=8.79 Hz, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.98 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.59 Hz, 1H), 9.86 (s, 1H). ES-MS m/z 384 (M+H). 實例91
N-(-2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3_環戊基_3,3&，4,5_四氫_211_苯并[幻11弓丨 唑-7-基）乙醯胺 標題化合物係根據方法B，製自N_(6_(環戍基亞曱基）_5_嗣 基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）乙醯胺（製備36)與2-氯基-4-肼基苯曱 腈鹽酸鹽（製備1)(黃褐色固體，159毫克，0.37毫莫耳，59〇/〇 產率）。標題化合物係大部份以⑴_N_((3Rs，3aSR)_2_(3_氯基冰 氰基苯基）-3-環戊基_3,3a，4,5-四氫-2H-笨并[g]u?丨唑_7_基）乙醯胺 存在。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ά ppm 1.08-1.59 (m，7H), 1.65-1.87 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.13-2.24 (m, 1H), 2.78-2.97 (m, 2H), 3.51 (ddd, J=13.56, 9.26, 4.83 Hz, 1H), 4.86 (dd, J=9.26,
125360 -156- 1357327 5.50 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=9.26, 1.48 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.88 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.59, 1.88 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.59 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H). ES-MS m/z 433 (M+H). 實例92
® 三氟甲烷磺酸2-(3-氯基-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基）-2,3,3a，4-四氮 咣烯并[4,3-c]吡唑-7-基酯 將三氟曱烷磺酸3-(4-氟基苯亞甲基）-4-酮基咣-7-基酯（製 備35; 200毫克，〇·50毫莫耳）、2-氯基-4-胼基苯曱腈鹽酸鹽（製 備1 ; 152毫克’ 0.75毫莫耳）及乙醇（5毫升）之混合物於氬氣 及80°C下攪拌三小時。使混合物冷卻至室溫，及濃縮。添 加水，將殘留物以二氣甲燒萃取三次，以鹽水洗滌，以硫 酸鎖脫水乾燥，過濾’及濃縮。使粗產物於2〇克矽膠管柱 上，藉正相急驟式管柱層析純化（100%二氣甲烷）。匯集純 溶離份’並濃縮，而得標題化合物（黃色固體，75毫克，〇14 毫莫耳’ 28。/。產率）。標題化合物係大部份以三氟甲烷磺酸 (±)-(3SR，3aSR)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）_2,3»四氫 咬烯并[4,3-c]吡唑-7-基酯存在。1 η nmr (4〇〇 mHz，DMSO-d6) 5 ppm 3.25 (dd, J=12.89, 10.47 Hz, 1H), 4.22-4.35 (m, 1H), 4.42 (dd, J-10.34, 6.04 Hz, 1H), 6.00 (d, J=11.28 Hz, 1H), 6.77-7.51 (m, 8H), 7.68 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.10 (d, J=9.40 Hz, 1H). ES-MS m/z 553 (M+H). 125360 .157- 實例93
1357327 (3S，3aR)-2-(3-氣基-4-氰基苯基)-3-環戊基-3>，4,5-四氫-211-苯并 [g]啕唑_7_羧酸甲酯 將（三曱基矽烷基）重氮甲烷溶液（2.0M，在乙醚中，〇_286 毫升，0.572毫莫耳）添加至（3S，3aR)-2-(3-氣基-4-氰基苯基）-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H-苯并[gH丨唑-7-羧酸實例16 (200毫 克，0.476毫莫耳）在四氫呋喃（3毫升）與甲醇（1毫升）中之溶 液内。90分鐘後，濃縮反應物，而得粗製甲酯（黃色固體， 217 毫克）。ES-MS m/z 434 (M+H). 實例94
(3S，3aR)-2-(3-氣基-4-氰基苯基)-3-環戊基_3a-甲基-3,3a，4,5-四氫 -2H-苯并[g]M丨峻-7-缓酸 於二異丙基胺（0.0772毫升，0.551毫莫耳）在四氫呋喃（15 毫升）中之溶液内，在-78°C下，添加正-丁基鋰（25M，在己 烷中，0‘206毫升，〇·514毫莫耳）。1〇分鐘後，逐滴添加 (3S，3aR)_2_(3-氣基-4-氰基苯基）·3·環戊基_3，如，4,5_四氫_2Η-苯并 [gHI嗤冬叛酸曱酯（實例93; I%毫克，〇_367毫莫耳）在四氣 125360 -158- 1357327
呋喃（3.0毫升）中之溶液。在_78Ό下i小時後，添加碘甲烷 (0.0343毫升，0.551毫莫耳）。使反應物保持在_78。匚下，並藉 LCMS監測。2小時後’添加另外之〇〇15毫升碘甲烷。添加 /、甲基一矽氮化鋰〇 0M ’在四氫呋喃中，〇 1〇〇毫升，〇⑽ 毫莫耳），接著為另外之〇.〇15毫升碘甲烷。使其慢慢溫熱至 室溫過夜。將反應物以〇.5毫升甲醇與〇 5毫升2 5N Na〇H處 理。4小時後，以0.5毫升3N氯化氫使反應混合物中和，及 在氮氣流下濃縮。使殘留物溶於二甲基曱醯胺/甲醇中，經 過注射濾器過濾，並藉逆相HPLC純化（6〇至95%乙腈/水 /0.05%三氟醋酸而得標題化合物（黃色固體，48 6毫克， 0.112 毫莫耳，30.5% 產率）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 ppm 13.06 (寬廣 s.，1H)，8.10 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.87 (s，1H)，7.81 (d，J=7_8
Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.01-3.10 (m, 2H), 1.91-2.11 (m, 3H), 1.71-1.82 (m, 1H), 1.09-1.56 (m, 7H), 1.06 (s, 3H). ES-MS m/z 434 (M+H).
(3R，3aR)-2-(3-氯基-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-(f磺醯基）乙 基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-羧醯胺 標題化合物係根據方法F，製自（3R，3aR)-2-(3-氯基冬氰基苯 基）-3-(4-氟苯基）-3,3\4,5-四氫-211-苯并匕]«>5丨唑-7-羧酸（實例3) (S ) 125360 • 159- 1357327 與2-(曱磺醯基）乙胺鹽酸鹽。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.75-0.88 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 1H), 2.84-3.02 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.38 (t, J=6.85 Hz, 2H), 3.67 (q, J=6.62 Hz, 2H), 3.96 (ddd, J=13.43, 11.14, 4.97 Hz, 1H), 5.93 (d, J=11.01 Hz, 1H), 6.81-7.44 (m, 6H), 7.66 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.19, 1.48 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.32 Hz, 1H), 8.78 (t, J=5.64 Hz, 1H) ； HRMS m/z 551.1343 (M+H). 實例96
2-(3-氯基-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)·Ν·(2-(甲磺酿基）乙 基）-3,3a，4,5-四氫-2Η-苯并[gHl唑-7-羧醯胺 標題化合物係根據方法F，製自2-(3-氯基-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基）-3,3a,4,5-四氫-2H-苯并囵啕唑-7-羧酸（實例2)與2-(甲磺 醯基）乙胺鹽酸鹽。標題化合物係使用逆相HPLC以 Φ (± )-(3RS,3aSR)-2-(3-氣基 _4_ 氰基苯基）-3-(4-氟苯基）-N-(2-(曱磺醯 基）乙基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-羧醯胺，較少非對映 異構物單離。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1.95-2.07 (m， 1H)，2.22-2.30 (m，1H)，2.92-3.02 (m，2H), 3.02-3.05 (m，3H)，3.38 (t， J=6.98 Hz, 2H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.65-3.71 (m, 2H), 5.18 (d, J=10.47 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.86, 2.15 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.19, 1.48 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.32 Hz, 1H), 8.79 (t, J=5.64 Hz, 1H)； C S ) 125360 -160- 1357327 HRMS m/z 551.1310 (M+H). 實例97
2-(3·氯基_4·氰基苯基)_3·(4_氟苯基）_N_(2_(甲續醯基）乙 基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]啕》坐-7-缓酿胺 標題化合物係根據方法F，製自2-(3-氯基-4-氰基苯基)-3-(4-氟笨基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]p引。坐-7-叛酸（實例2)與2-(甲續 酿基）乙胺鹽酸鹽。標題化合物係大部份以（±)_(3RS，3aRS)-2_(3- 氯基-4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）·Ν-(2-(曱磺醯基）乙基）_3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑_7_羧醯胺存在。1h NMR (400 MHz， DMSO-d6) (5 ppm 0.76-0.88 (m, 1H), 1.77-1.84 (m, 1H), 2.83-2.92 (m,
1H), 2.92-3.00 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.37 (t, J=6.85 Hz, 2H), 3.63-3.70 (m, 2H), 3.92-4.01 (m, 1H), 5.93 (d, J=11.01 Hz, 1H), 7.07-7.24 (m, 6H), 7.66 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.19, 1.48 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.32 Hz, 1H), 8.78 (t, J=5.64 Hz, 1H) ； HRMS m/z 551.1310 (M+H).
(±)-(3RS，3aSR)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）-N-(2-(曱基亞 (S ) 125360 -161- 1357327 績醯基）乙基）-3,3a,4,5-四氫-2H-苯并[g]M丨唾-7-缓酿胺 標題化合物係根據方法F，製自2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-羧酸（實例2)與2-(曱基 亞磺醯基）乙胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.94-2.07 (m， 1H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.58-2.61 (m, 3H), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.39-3.48 (m} 1H), 3.55-3.71 (m, 2H), 5.18 (d, 1=10.74 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.86, 2.15 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.42 Hz, 1H),
7.24-7.31 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.32, 1.34 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.06 Hz, 1H), 8.83 (t, J=5.50 Hz, 1H) ； HRMS m/z 535.1365 (M+H).
(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）-N-(2-(甲磺醯基）乙基)-• 3_(四氫·2Η_哌喃斗基）-3,3a，4,5-四氫-2H_苯并[gH唑-7-羧醯胺 標題化合物係根據方法F，製自（±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3>，4,5-四氫-211-苯并囡》^丨唑 -7-羧酸（實例36)與2-(曱基亞磺醯基）乙胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm U9-1.28 (m, 2H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.44-1.53 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.82-2.93 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H)} 3.05-3.15 (m, 2H), 3.53-3.75 (m, 5H), 4.78 (dd, J=9.70, 3.48 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.42 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.66-7.77 (m, 3H), 125360 -162· 1357327 8.03 (d, J=8.05 Hz, 1H), 8.81 (t, J=5.31 Hz, 1H) ； ES-MS rn/z 525 (M+H). 實例100
(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯基-4-氰基笨基）-N-(2-(曱基亞磺醯基） 乙基）-3-(四氫-；2H-哌喃_4·基）_3,3&，4,5_四氫_211-苯并[8]峭唑-7-
羧醯胺 標題化合物係根據方法F，製自（±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]嘀唑 _7_羧酸（實例30)與2_(曱磺醯基）乙胺鹽酸鹽。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25-1.32 (m, 2H), 1.41 (ddd, J=24.50, 12.42, 4.43 Hz, 1H), 1.51-1.57 (m, 1H), 1.87-1.99 (m, 2H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.87-3.00 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.08-3.21 (m, 3H), 3.38 (t, J=6.85 Hz, 2H), 3.61-3.79 (m, 5H), 4.82 (dd, J=9.80, 3.63 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.44 _ (s, 1H), 7.71 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.06 Hz, 1H), 8.79 (t, J=5.50 Hz, 1H) ； HRMS m/z 541.1702 (M+H). 實例101
(±)-(3RS，3aRS)-2-(3·氯基-4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）-N-[2-(甲基亞 125360 -163· 1357327 磺醯基）乙基]-3,3\4,5-四氫-211-苯并囡'15丨唑-7-羧醯胺 標題化合物係根據方法F，製自2-(3-氯基-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并圊峭唑-7-羧酸（實例2)與2-(甲基 亞磺醯基）乙胺。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.81 (ddd， J=25.98, 12.69, 4.57 Hz, 1H), 1.70-1.84 (m, 3H), 2.27 (t, J=7.38 Hz, 2H),
2.84-3.02 (m, 2H), 3.23-3.30 (m, 2H), 3.96 (ddd, J=13.36, 11.35, 4.83 Hz, 1H), 5.92 (d, J=ll.〇l Hz, 1H), 6.90-7.28 (m, 6H), 7.66 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.32, 1.34 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.06 Hz, 1H), 8.53 (t，J=5.50 Hz, 1H), 12.04 (寬廣 s” 1H) ; HRMS m/z 535.1357 (M+H). 實例102
N-(3-胺基-3-酮基丙基）-2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(4-氟苯 基）-3,3a，4,5_四氫-2H-苯并[gH唑-7-羧醯胺 標題化合物係根據方法F，製自2-(3-氣基-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-羧酸（實例2)與3-胺基 丙醯胺鹽酸鹽。標題化合物係大部份以（±)-(3RS，3aRS)-N-(3-胺 基-3-酮基丙基）-2-(3-氣基-4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）-3,3a，4,5-四 氫-2H-苯并[g]吲唑-7-羧醯胺存在。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75-0.87 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 1H), 2.34 (t, J=7.12 Hz, 2H), 2.83-2.91 (m，1H)，2.91-3.02 (m，1H)，3.40-3.46 (m，2H), 3.64 (寬廣 s·， 2H)，3.92-4.00 (m，1H)，5.93 (d，J=ll.〇l Hz，1H)，6.83 (寬廣 s·，1H)，7.17 C S ) 125360 •164· 1357327 (t，4H)，7·34 (s，1Η)，7·66 (d，J=8·86 Ηζ，1Η)，7·7〇 (s，1H) 775 (dd J=8.06, I.34 Hz，1H)，8.11 (d，J=8.〇6 Hz，ih)，8.55 (t，64 Hz，1H); HRMS m/z 516.1587 (M+H). 實例103
6-(2-(3-氯基-4-氰基苯基）_3_(4-氟苯基）_3,3a，4,5_四氣·2H_苯并[幻 Θ丨唑-7-羧醯胺基）己酸 標題化合物係根據方法F與方法C，製自2-(3-氣基_4_氛基 本基）-3-(4-乱本基）-3,3&，4,5-四虱-211-苯并|^](»5丨11坐_7_缓酸（實例 2)與6-胺基己酸甲酯鹽酸鹽。標題化合物係大部份以 (±)-6-((3RS，3aRS)-2-(3_氯基 _4_氰基苯基）-3_(4_氟苯基）_3,3a，4,5-ra 氫-2H-苯并[g]p?l °坐-7-叛酸胺基）己酸存在。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 0.75-0.87 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 1H), 2.34 (t, J=7.12
Hz, 2H), 2.83-2.91 (m, 1H), 2.91-3.02 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.64 (寬廣 s” 2H), 3,92-4.00 (m，1H)，5.93 (d, J=11.01 Hz, 1H), 6.83 (寬廣 s” 1H), 7.17 (t, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (dd, J=8.06, 1.34 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.06 Hz, 1H), 8.55 (t, J=5.64 Hz, 1H) ； HRMS m/z 559.1895 (M+H). 125360 -165- 1357327 實例104
5_(2-(3-風<基-4-亂基本基）-3-(4-氟苯基）_3,3&，4,5-四氫_2^|_苯并[幻 p弓卜坐-7-羧醯胺基）戊酸 標題化合物係根據方法F與方法c，製自2-(3-氯基_4-氛基 苯基）-3_(4·氟苯基>3,3a，4,5-四氫-2Η-苯并[㈣丨唑_7_叛酸（實例 2)與5-胺基戊酸乙酯鹽酸鹽。標題化合物係大部份以 (±)-5-((3RS，3aRS)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）_3,3&，4,5_四 氫-2H_本并[g]H| °坐-7-缓酿胺基）戍酸存在。ijj (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 0.81 (ddd, J=25.91, 12.89, 4.97 Hz, 1H), 1.49-1.55 (m, 4H), 1.76-1.84 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.84-3.02 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.96 (ddd, J=13.56, 11.14, 4.83 Hz, 1H), 5.93 (d, J=ll.〇l Hz, 1H), 7.11-7.24 (m, 6H), 7.66 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H)S 7.76 (dd, J=8.19, 1.48 Hz, 1H), 8.11 (d，J=8.32 Hz, 1H), 8.51 (t，J=5.64 Hz, 1H), 12.02 (寬 廣 s.，1H) ; HRMS m/z 545.1745 (M+H). 實例105
N-[2-(胺基磺醯基）乙基]-2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(四氫-2H-哌 喃-4-基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-羧醯胺 c S ) 125360 -166- 1357327 標題化合物係根據方法F ’製自2-(3-氯基-4-氰基苯基)-3-(四氫-2H-喊喃-4-基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-羧酸（實例 36)與2-胺基甲炫續酿胺鹽酸鹽。標題化合物係大部份以 (± )-(3SR，3aRS)-N-[2-(胺基磺醯基）乙基]1(3-氯基-4-氰基苯 基）-3-(四氫-211-哌喃-4-基）-3,314,5-四氫-211-苯并1^]啕唑-7-羧醯 胺存在。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.18-1.28 (m，2H)，
1.31-1.40 (m, 1H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.82-1.95 (m, 3H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.83-2.93 (m, 1H), 2.99-3.16 (m, 3H), 3.57-3.76 (m, 6H), 4.78 (dd, J=9.52, 3.29 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 7.16 (d, J=8.42 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.66-7.75 (m, 3H), 8.04 (d, J=8.05 Hz, 1H), 8.67 (t, J=5.49 Hz, 1H)； ES-MS m/z 542 (M+H). 實例106
4-(2-(3-氯基-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基）-3,3\4,5-四氫-2凡苯并囵 〃弓丨唑-7-羧醯胺基）丁酸 標題化合物係根據方法F與方法C，製自2-(3-氯基-4-氰基 苯基）-3-(4-氟苯基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]4| α坐-7-缓酸（實例 2)與4-胺基丁酸乙酯鹽酸鹽。標題化合物係大部份以 (土)_4-((3RS，3aRS)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）-3,3已，4,5-四 氫-2H-苯并闳啕唑-7-羧醯胺基）丁酸存在。1 H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 0.75-0.88 (m, 1H), 1.76-1.84 (m5 1H), 2.59 (s, 3H), 125360 • 167· 1357327 2.84-2.92 (m, 2H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.54-3.70 (m, 2H), 3.92-4.01 (m, 1H), 5.93 (d, J=ll.〇i Hz, 1H), 6.83-7.47 (m, 6H), 7.66 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H) 7.77 (dd, J=8.32, 1.61 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.06 Hz, 1H), 8.82 (t, J=5.50 Hz, 1H) ； HRMS m/z 531.1596 (M+H).
實例107
2-(3-氯基-4-氰基苯基）-N，N-雙（2-(二乙胺基）乙基）-3-(4-氟苯 基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑_7-羧醯胺雙三氟醋酸鹽 標題化合物係根據方法F ’製自2-(3-氯基-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-羧酸（實例2)與 N，N，N’,Ni-四乙基二乙三胺。標題化合物係大部份以 (±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯基-4·氰基苯基）-N，N-雙（2-(二乙胺基）乙 基）-3-(4-氟苯基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]，唑-7-羧醯胺雙三氟 醋酸鹽存在》!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.79 (ddd， J=25.58, 12.69, 4.97 Hz，1H)，1.03 (寬廣 s_，6H)，1.26 (寬廣 s_，6H)， 1.78-1.87 (m，1H)，2.84-3.06 (m，6H)，3.14-3.37 (m，8H)，3·58 (寬廣 s.， 2H)，3.79 (寬廣 s.，2H)，3.96 (ddd，J=13.29, 11.14, 4.83 Hz，1H)，5.95 (d， J=11.01 Hz, 1H), 7.01-7.29 (m, 6H), 7.36 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.32 Hz, 1H), 7.67 (d，J=8_86 Hz，1H)，8.15 (d，J=8.06 Hz，1H)，9.86 (寬廣 s·，2H); HRMS m/z 643.3334 (M+H). (S ) 125360 •168· 1357327 實例108
(±)-2-(2-((3RS，3aSR)-2-(3-氯基-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基 >3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑_7_羧醯胺基）乙醯胺基）醋酸 標題化合物係根據方法F與方法c，製自2-(3-氯基-4-氰基 苯基）-3-(4-氟苯基）-3,3木4,5-四氫-211-苯并匕]峋唑-7-羧酸（實例 2)與2-(2-胺基乙醯胺基）醋酸乙酯鹽酸鹽β 1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 (ddd, J=25.11, 12.49, 5.10 Hz, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.92-3.04 (m, 2H), 3.45 (ddd, J=13.09, 10.41, 4.97 Hz, 1H), 3.78 (d, J=5.91 Hz, 2H), 3.92 (d, J=5.91 Hz, 2H), 5.18 (d, J=10.47 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.86, 2.15 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.28 (tt, J=8.86, 1.88
Hz, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.78-7.83 (m, 2H), 8.05 (d, J=8.06 Hz, 1H), 8.23 (t, J=5.64 Hz, 1H), 8.84 (t, J=5.91 Hz, 1H)； HRMS m/z 560.1528 (M+H).
2-(2-(-2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并 [gHI唑-7-羧醯胺基）乙氧基）醋酸 125360 -169- 1357327 標題化合物係根據方法F與方法C，製自2-(3-氯基_4_氛基 本基）-3-(4-乳本基）-3,3a，4,5-四風-2H-苯并[g]v>5丨。坐_7-缓酸（實例 2)與2-(2_胺基乙氧基）醋酸乙酯。標題化合物係大部份以 (±)-2-(2-((3RS，3aRS)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）_3_(4_ 氟笨基）_3 3a 4 5· 四氫-2H-苯并圊吲唑-7-羧醯胺基）乙氧基）醋酸存在。1]H匪尺 (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 0.81 (ddd, J=25.98, 13.09, 4.43 Hz, 1H),
1.77-1.84 (m, 1H), 2.84-3.02 (m, 2H), 3.43 (q, J=5.73 Hz, 2H), 3.60 (t, J=5.77 Hz, 2H), 3.92-4.00 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 5.93 (d, J=11.28 Hz, 1H), 7.04-7.21 (m, 6H), 7.66 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.32 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.06 Hz, 1H), 8.58 (t, J=5.64 Hz, 1H), 12.64 (s, 1H)； HRMS m/z 547.1522 (M+H).
實例110
(±)-2-(2-((3RS，3aRS)-2-(3氯基-4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g㈣唑-7-羧醯胺基）乙醯胺基）醋酸 標題化合物係根據方法F與方法C，製自2-(3-氣基-4-氰基 苯基）-3-(4-氟苯基）-3,3&，4,5-四氫-2沁苯并|^]啕唑-7-羧酸（實例 2)與2-(2-胺基乙醯胺基）醋酸乙酯鹽酸鹽。1 η NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 0.82 (ddd, J=25.98, 12.96, 4.83 Hz, 1H), 1.77-1.85 (m, 1H), 2.85-3.04 (m, 2H), 3.77 (d, J=5.91 Hz, 2H), 3.91 (d, J=6.18 Hz, 2H), 3.97 (ddd, J=13.49, 11.21, 4.83 Hz, 1H), 5.94 (d, J=11.01 Hz, 1H), 6.76-
125360 -no. 1357327 7.43 (m, 6H), 7.67 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.81 (dd, J=8.32, 1.34 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.32 Hz, 1H), 8.22 (t, J=5.77 Hz, 1H), 8.83 (t, J=5.91 Hz, 1H) 12.55 (s, 1H) ； HRMS m/z 560.1491 (M+H).
2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）-N-(2-(四氫吡咯_1-基）乙 基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]4卜坐-7-缓醯胺 於室溫下’將四氟硼酸2-(1Η·苯并三唑-1-基）^二弘四曱基 錁（77毫克’ 0.24毫莫耳）添加至2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(4-氟 笨基）-3,3a，4,5_四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-羧酸（實例2 ; 89毫克， 0_20毫莫耳）、三乙胺（0·056毫升’ 〇 4〇毫莫耳）及二甲基甲醯 胺（2.0毫升）之溶液中。1〇分鐘後，添加2 (四氫吡咯小基）乙
胺（0.051毫升，〇.4〇毫莫耳）。40分鐘後，以〇.3〇毫升3Ν氣化 氫使反應淬滅，並藉逆相HPLC純化（20至90%乙腈/水/0.05% 二氟醋酸）。合併經純化之溶離份，以飽和碳酸氫鈉溶液中 和，及濃縮，直到沉澱物形成為止。過濾沉澱物，以水洗 條’並乾燥.’而得標題化合物（黃色固體，45 5毫克，〇 〇84 笔莫耳，42%產率）。標題化合物係大部份以⑴_(3RS，3aRS)_2_ (3_氣基-4-氰基苯基）_3·(4_敦苯基>Ν·(2 (四氫吡咯小基）乙 基）-3,3a，4,5-四氫_2Η-苯并[g]H丨唑羧醯胺存在。iH NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.80 (m, 1H), 1.64 (m, 4H), 1.79 (m, 1H), 2.46 125360 •171· 1357327 (m, 4H), 2.54 (t, J=7.03 Hz, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.35 (q, J=6.64 Hz, 2H), 3.95 (ddd, J=13.57, 11.03, 5.08 Hz, 1H), 5.92 (d, J=11.33 Hz, 1H), 7.15 (m, 6H), 7.65 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.75 (dd, J=8.20, 1.56 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.20 Hz, 1H), 8.47 (t, J=5.86 Hz, 1H). ES-MS m/z 542 (M+H). 實例112
2-(3-氣基-4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）-N-(2-(四氫吡咯-1-基）乙 基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]H丨"坐-8-叛酿胺 標題化合物係根據關於實例111所述之程序，製自2-(3-氯 基-冬氰基本基^书-敦苯基丨^^^^-四氫-之&苯并㈤⑼唾各缓 酸（實例5)。灰白色固體，45.7毫克。標題化合物係大部份 以（±)-(3尺8>汉8)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）_3-(4-氟苯基）况(2-(四氫 驗 p比咯_1-基）乙基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]〃?|唑-8-羧醯胺存在。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (qd, J=12.89, 5.08 Hz, 1H), 1.68 (m, 4H), 1.79 (m, 1H), 2.48 (m, 4H), 2.58 (t, 1=7.03 Hz, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 5.91 (d, J=10.94 Hz, 1H), 7.15 (m, 6H), 7.31 (d, 1=7.81 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.98 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1H), 8.49 (d, 1=1.95 Hz, 1H), 8.59 (t, 1=5.66 Hz, 1H). ES-MS m/z 542 (M+H). S ) 125360 -172- 1357327 實例113
2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基)-N-(曱磺醯基）_3,3&，4,5-四氫 -2H-苯并[g]p?丨嗅_7_緩醯胺 將2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）-3,3\4,5-四氫-211-苯并 [g]啕唑-7-羧酸（實例2; 45毫克’ 0.10毫莫耳）、甲基磺醯胺（12 毫克，0.12毫莫耳）、三乙胺（0.021毫升，0.15毫莫耳）及四氫 呋喃（1·〇毫升）之溶液，在室溫下，以N-(3-二甲胺基丙基）_N，_ 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（29毫克，0.15毫莫耳），接著以4-二 甲胺基叶b °定（15毫克’ 0.12毫莫耳）處理。將反應物於室溫下 授拌過夜。濃縮反應物，並藉逆相HPLC純化（40至95°/。乙腈 /水/0.05%三氟醋酸），而得標題化合物（黃色固體，20.6毫 克’ 0.0394毫莫耳，39%產率）。標題化合物係大部份以 ^ (± )-(3RS，3aRS)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(4-氟苯基）-N-(曱磺醯 基）-3,3\4,5-四氫-211-苯并|^]'15丨唑-7-羧醯胺存在。1111^1«_(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70-0.92 (m, 1H), 1.72-1.89 (m, 1H), 2.84-3.04 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.98 (ddd, J=13.67, 10.94, 5.08 Hz, 1H), 5.95 (d, J=11.33 Hz, 1H), 6.65-7.58 (m, 6H), 7.67 (d, J=8.98 Hz, 1H), 7.75-7.89 (m, 2H), 8.16 (d, J=8.20 Hz, 1H), 12.17 (s, 1H). ES-MS m/z 523 (M+H). 125360 -173 - 1357327 實例114
(3S，3aR)-2-(3-氯基冰氰基苯基)_3_環戊基_N识甲績醯基）乙 基）-3,3a，4,5-izg氫-2H-苯并[g]吲唑_7_羧醯胺 於2 (3氯基_4_氰基苯基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g] 啕唑-7-羧酸（實例15; 9〇毫克，〇·2〇亳莫耳）在N，N二甲基子 醯胺（1毫升）中之溶液内，添加丨_羥基苯并三唑（43毫克，〇.32 毫莫耳）、二乙胺（〇·〇6毫升’ 0.40毫莫耳）及四氟硼酸〇_笨并 三唑-1-基-N，N，N，，N，-四曱基錁（1〇3毫克，〇·32毫莫耳）。將溶液 擾拌十五分鐘，接著添加2-(甲磺醯基）乙胺（4〇毫克，〇 32毫 莫耳）。將溶液於環境溫度下攪拌二十小時。以水使反應淬 滅，並藉真空過濾收集所形成之黃色固體。層析（逆相，乙 鑛腈/水）’提供(3S，3aR)-2-(3-氣基-4-氰基苯基)-3·環戊基-Ν-(2-(甲 磺醯基）乙基）-3,3a，4,5-四氫-2Η-笨并[g]W唑-7-羧醯胺（黃色固 體，55毫克’ 52%產率）。LC/MS，於4.6x50毫米C-18管柱上， tR= 6.01分鐘（1〇至90%乙腈/水，歷經6分鐘，在2毫升/分鐘 下，使用254毫微米偵測，於5(TC下）；ES-MS m/z 525 (M+H) 125360 174· 1357327
(3S，3aR)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）·3_環戊基 _N_(2-羥乙基）_3,3a，4 5_ 四氫-2H-苯并[g]啕唑-7·羧醯胺 於2-(3-氣基-4-氰基苯基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2Η-苯并[g] 峭唑-7-羧酸（實例15 ; 90毫克，0.20毫莫耳）在n，N-二曱基曱 酿胺（1毫升）中之溶液内’添加1_經基苯并三<*坐（43毫克，〇 32 毫莫耳）、三乙胺（0_06毫升’ 0.40毫莫耳）及四氟删酸苯并 三嗤小基-N，N，N，，N，-四曱基錁（1〇3毫克，〇·32毫莫耳）。將溶液 攪拌二十五分鐘，接著添加乙醇胺（0.02毫升，0.32毫莫耳）。 將溶液於環境溫度下攪拌二十小時。以水使反應淬滅，並 藉真空過濾收集所形成之黃色固體。層析（逆相，乙腈/ 水）’提供（3S，3aR)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-環戊基-N-(2-羥乙 基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]啕吐-7-銳醯胺（黃色固體，3〇毫 克 ’ 33% 產率）。LC/MS ’ 於 4.6x50 毫米 C-18 管柱上，tR= 6.00 分鐘（10至90%乙腈/水，歷經6分鐘，在2毫升/分鐘下，使 用254毫微米偵測，於5〇°C下）；ES-MS m/z 463 (M+H);對 C26H27ClN4〇2 之 HRMS 計算值：463.1895 (M+H)+.實測值： 463.1875 ； !Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.10-1.50 (m, 6H), 1.66-1.84 (m, 2H), 2.17-2.25 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 2.99-3.06 (m, -175- 125360 1357327 1H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.48 (t, J=6.18 Hz, 2H), 3.53-3.63 (m, 2H), 4.92 (dd, J=9.13, 6.18 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.46, 1.75 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.06 Hz, 1H), 8.46 (t, J=6.31 Hz, 1H).
實例116
H kNH2 (3S，3aR)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-環戊基-N-(2-胺磺醯基乙 基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]H|。坐-7-缓醯胺 於2-(3-氣基-4-氰基苯基）_3_環戊基_3,3&，4,5-四氫-211-苯并[§] 峭唑-7-羧酸（實例15 ; 1〇〇毫克，0.24毫莫耳）在ν,Ν-二甲基甲
醢fe： (3毫升）中之溶液内’添加μ經基苯并三嗤（48毫克，〇 % 毫莫耳）、二乙胺（〇.〇7毫升，〇·48毫莫耳）及四氟硼酸〇_苯并 二唑-1-基-N，N，Ni，N'-izg甲基錁⑴5毫克，〇 36毫莫耳）。將溶液 攪拌十五分鐘，接著添加2_胺基乙烷磺醯胺（44毫克，0.36 毫莫耳）。將溶液於環境溫度下攪拌二十小時。使反應物在 醋酸乙S旨與水之間作分減理。以水與鹽水洗料機層， 並以硫酸鎂脫水乾燥。層析（逆相，乙腈/水），提供（3S，3aR)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）_3_環戊基_Ν·(2_胺4酿基乙基⑽，4,5_ 四氮_2Η苯并’卜坐錢醯胺（黃色固體，10毫克，8%產 率）LC/MS於4.6x5G毫米C_18管柱上，tR=：58()分鐘⑽至慨 125360 -176- 1357327 乙腈/水，歷經6分鐘’在2毫升/分鐘下，使用254毫微米偵 測，於 50°C 下）；ES-MS m/z 526 (M+H). 實例117
(3R，3aR)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-(5-甲基-2-吱喃基）-N-[2-(曱績 醯基）乙基]-3,3屯4,5-四氫-211-苯并[§]吲唑-7-羧醯胺 標題化合物係根據方法F，製自（3R，3aR)-2-(3-氯基-4-氰基苯 基）-3-(5-甲基-2-吱喘基）-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]p$丨吐-7-觀酸 (實例40)與2-(甲磺醯基）乙胺鹽酸鹽（35毫克，70%產率）。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)水抑制 3 ppm 1.19-1.21 (m，1H)，1.91 (d， J=9.88 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.96 (d, J=16.84 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.63-3.66 (m, 2H)，3.86 (寬廣 s” 1H)，5.92 (d, J=16.47 Hz, 1H)，5.95 (寬 廣 s.，1H)，6.27 (d，J=2_93 Hz，1H)，7.06 (寬廣 s., m), 7.33 (寬廣 s.，
1H), 7.65-7.74 (m, 3H), 8.08 (d, J=8.05 Hz, 1H), 8.77 (t, J=5.49 Hz, 1H)； ES-MS m/z 537 (M+H). 實例118
2-(3-氯基-4-氰基苯基)-N-[2-(甲磺醯基）乙基]_3_(2曱基_i，3_嘧唑 125360 -177- 1357327 -5-基）-3,3a，4,5-四氫-2H_苯并[g]吲唾_7_幾醯胺 標題化合物係根據方法F ’以72%產率製自2_(3_氯基_4_氰 基笨基）-3-(2-甲基_i，3_噻唑_5-基）_3,3a，4,5-E9氫-2H-苯并[g]峋唑 -7-羧酸（實例49; 40毫克，0.09毫莫耳）與2-(甲磺醯基）乙胺鹽 酸鹽（15毫克，〇.〇9毫莫耳）。標題化合物係大部份以 (3RS，3aRS)_2-(3·氣基-4-氰基苯基）_N-[2-(甲確醯基）乙基]_3·(2-甲
基-1，3-峰吐-5-基）_3,3a，4,5_四氫_2H_苯并[gH丨唑_7_羧醯胺存 在。1 H NMR (4〇〇 mhz，DMSO_d6) 5 ppm ! 23 (灿 J=12 7〇, 5 27 他， 1H), 1.95 (dd, J=8.79, 3.32 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.96-3.05 (m, 2H), 3.04 (s，3H)’ 3.38 (s，3H)，3_68 (q，J=6.64 Hz, 2H)，3.94 (寬廣 s·，1H)，6.31 (d， J=10.16 Hz，1H)，7.10 (寬廣 s·，1H)，7.40 (寬廣 s” 1H)，7.64 (s，1H)， 7.72 (d, J=8.98 Hz, 1H), 7.77-7.87 (m, 2H), 8.14 (d, J=8.20 Hz, 1H), 8.80 (t, J=5.66 Hz, 1H) ； ES-MS m/z 554 (M+H).
實例119
ci
2-(3-氣基-4-氰基苯基)_3-環戊基⑴^-四氫肌苯并囵吲唑 -7-欵酸異丙S旨 標題化合物係根據方法E，製自2_(3_氯基斗氰基苯基）·3_ 環戊基-3,3a，4,5-四氫-2Η-苯并[化?丨唑-7-綾酸（實例15)與丙_2_ 醇（黃色固體，145毫克，0.313毫莫耳，66%產率）。標題化 合物係大部份以（±>(3SR,3aRS)-2_(3·氣基斗氰基苯基）3環戊 125360 -178- c S ) 1357327 基-3,3\4,5-四氫-211-苯并[^]峋唑-7-羧酸異丙酯存在。11}>^111 (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.89-7.94 (m, 2H), 7.46 (d，J=8.9 Hz，1H)，7·30 (d，7=2.1 Hz，1H)，7.03 (dd，J=8.9, 2.1 Hz，1H)， 5.22-5.32 (m, 1H), 4.63 (dd, J=9.7, 5.4 Hz, 1H), 3.44-3.54 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 2.86-2.98 (m, 1H), 2.25-2.36 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 1H), 1.88-2.03 (m, 1H)} 1.73-1.83 (m, 1H), 1.42-1.66 (m, 5H), 1.39 (d, J=6.4 Hz，6H), 1.20-1.37 (m, 2H).對 C27H29C1N302(M+H)之 ES-HRMS m/z 計算值 462.1943，實測值 462.1897. 實例120
2-(3_氯基-4-氰基苯基)_3_環戊基_3,3a，4,5_四氫_2H_苯并[g]吲唑 -7-緩酸2-環己基乙酯 標題化合物係根據方法E，製自2-(3-氣基-4-氰基苯基）_3_ 壤戊基-3,3a，4,5,氫_2H_苯并囡η丨唑_7•羧酸（實例15)與2環己 基乙醇（黃色固體，Π2亳克，0.325毫莫耳，68%產率）。標 題化合物係大部份以（±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯基-4-氰基苯基）_3_ 環戍基-3,3a，4,5-四氫_2H_苯并[g]啕唑_7_羧酸2_環己基乙酯存 在。對 C3 2 H3 7 C1N3 〇2 (M+H)之 ES-HRMS m/z 計算值 530.2569，實 測值 530.2534. 125360 < S ) •179- 1357327 實例121
2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-環戊基^以“-四氫^沁苯并㈤啕唑
-7-羧酸環己基甲酯 標題化合物係根據方法E，製自2-(3-氯基-4-氰基苯基）_3_ 環戊基·3,3Μ，5-四氫-2H-苯并[g]^唑-7-羧酸（實例15)與環己 基甲醇（黃色固體，165毫克，0_320毫莫耳’ 67%產率）。標 題化合物係大部份以（±)_(3SR,3aRS)_2-(3-氣基-4·氰基苯基 環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-羧酸環己基甲酯存 在。對 C3 丨 H3 5 C1N3 02 (M+H)之 ES-HRMS m/z 計算值 516,2412，實 測值 516.2403. 實例122
(尺)-2-(3-氯基-4-氰基苯基)_3_環戊基-3,3士4,5-四氫-211-苯并[§;^丨 唑-7-羧酸第二-丁酯 標題化合物係根據方法E，製自2-(3-氯基-4-氰基苯基）_3_ 環戊基-3,3\4,5-四氫_211-苯并囡啕唑-7-羧酸（實例15)與（11)_丁 -2-醇（黃色固體，155毫克，〇_326毫莫耳，68%產率）。標題 化合物係大部份以⑴_(3SR，3aRS)-⑻_2_(3_氯基-4-氰基苯基）_3· 125360 -180- 1357327 環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲。坐_7-缓酸第二_丁酯存在。 對 C2 8 H3 丨 C1N3 02 (M+H)之 ES-HRMS m/z 計算值 476.2099，實測值 476.2100. 實例123
2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g；HI唑 -7-羧酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基）乙酯 標題化合物係根據方法E，製自2-(3-氣基-4-氰基苯基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]啕唑-7-羧酸（實例15)與2-(2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基）乙醇（黃色固體，199毫克，0.352毫莫 耳，74%產率）。標題化合物係大部份以（±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯 基-4-氰基苯基）-3-環戊基-3,3\4,5-四氫-2沁苯并囡啕唑-7-羧酸 2-(2-(2-曱氧基乙氧基）乙氧基）乙酯存在。對C3 iH^ClNsNaOs (M+Na)之 ES-HRMS m/z 計算值 588.2241，實測值 588.2245. 實例124
2-(3-氯基-4·氰基苯基）_3·環戊基-3,3木4,5-四氫-211-苯并[幻4丨唑 125360 -⑻· 1357327
-7-緩酸2-(2-(2-羥乙氧基）乙氧基）乙酯 標題化合物係根據方法E，製自2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-環戊基_3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]^唑-7-羧酸（實例15)與三乙 一醇（黃色固體，125毫克，0.226毫莫耳，47%產率）。標題 化合物係大部份以（±)_(3SR,3aRS) 2 (3氯基_4氰基苯基&環 戍基-3,33,4,5-四氫_211_苯并[幻115丨唑_7_羧酸2_(2_(2_羥乙氧基）乙 氧基）乙酯存在。對C30H34ClN3NaO5(M+Na)之 ES-HRMS m/z 計 算值 574.2085，實測值 574 2047.
2-(3-氣基-4-氰基苯基環戊基_3,3a，4,5_四氫_2H_苯并囡吲唑
-7-羧酸2-(雙（2-羥乙基）胺基）乙酯 標題化合物係根據方法E ’製自2-(3-氯基-4-氰基苯基）_3_ 環戊基-3,3\4,5-四氫-211-苯并囡吲唑-7-羧酸（實例15)與三乙 醇胺。標題化合物係大部份以⑴·(3^33Κ8)·2_(3-氯基_4_氰基 苯基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2Η-苯并㈤啕唑-7-羧酸2-(雙(2-羥 乙基）胺基）乙酯存在。iH NMR (400 MHz，CDC13)占 ppm 1.17-1.66 (m, 7H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.88-2.02 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 1H), 2.23-2.45 (m, 1H), 2.79-2.85 (m, 4H), 2.86-2.97 (m, 1H), 3.03 (t, J=5.5〇 Hz, 2H), 3.07-3.17 (m, 1H), 3.48 (ddd, J=13.90, 9.47, 4.83 Hz, 1H), 3.63-3.70 125360
·>-· #=¾ \ I I •182· 1357327 (m, 4H), 4.48 (t, J=5.50 Hz, 2H), 4.63 (dd, J=9.40, 5.37 Hz, 1H), 7.01 (dd5 J=8.86, 2.15 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.82-7.99 (m, 2H), 8.15 (d, J=8.59 Hz, 1H). ES-MS m/z 551 (M+H) 實例126
•I瞻 2-(3-氣基-4-氰基苯基）·3·環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑 -7-羧酸戊烷-3-基酯 標題化合物係根據方法E，製自2-(3-氣基-4-氰基苯基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]^唑-7-羧酸（實例15)與戊烷 -3-醇。標題化合物係大部份以（±)_(3SR，3aRS)-2-(3-氯基-4-氰基 笨基）-3-環戊基-3,3a，4,5·四氫-2H-苯并[g]W唑-7-羧酸戊烷-3-基 酯存在。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 0_97 (t，J=7.38 Hz，6H)，
U8-1.63 (m, 7H), 1.64-1.81 (m, 4H), 1.96 (ddd, J=26.11, 12.96, 4.16 Hz, 1H), 2.06-2.18 (m, 1H), 2.23-2.40 (m, 1H), 2.83-3.01 (m, 1H), 3.07-3.18 (m, 1H), 3.49 (ddd, J=13.76, 9.33, 4.83 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=9.67, 5.37 Hz, 1H), 5.04 (dt, J=12.35, 6.18 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.86, 2.15 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.86 Hz, 2H), 7.84-7.99 (m, 2H), 8.15 (d, J=8.06 Hz, 1H). C £ ) 125360 •183- 1357327 實例127
2-(3-氣基-4-氰基苯基）_3_環戊基_3,3&，4,5_四氫_2&苯并[幻吲唑 -7-羧酸環己酯
標題化合物係根據方法E，製自2-(3氯基-4-氰基苯基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-笨并[g]^唑-7-羧酸（實例15)與環己 醇。標題化合物係大部份以（±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯基-4-氰基苯 基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[gHI唑-7-羧酸環己酯存 在。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.19-L68 (m，13H)，1.70-1.86 (m, 3H), 1.87-2.03 (m, 3H), 2.06-2.20 (m, 1H), 2.23-2.39 (m, 1H), 2.85-2.98 (m, 1H), 3.13 (ddd, J=16.18, 3.36, 3.02 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J=13.76, 9.33, 4.83 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=9.53, 5.50 Hz, 1H), 5.04 (ddd,
J=12.82, 8.93, 3.76 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.86, 1.88 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.87-7.97 (m, 2H), 8.14 (d, J=8.32 Hz, 1H). 125360 實例128
之七-氯基-冬氰基苯基^-環戊基-^九“-四氫^凡苯并㈤㈤嗤 -184· 1357327 -7-羧酸2-曱氧基-2-酮基乙酯 標題化合物係根據方法E，製自2-(3-氣基-4-氰基苯基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]啕唑-7-羧酸（實例15)與乙醇 酸曱酯。標題化合物係大部份以（±)_(3SR，3aRS)-2-(3·氣基斗氰 基苯基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氩-2H-苯并[g]Hl唑-7-羧酸2·甲氧 基-2-酮基乙酯存在。！h NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.20-1.69
(m, 7H), 1.72-1.84 (m, 1H), 1.89-2.03 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 1H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.86-2.99 (m, 1H), 3.07-3.18 (m, 1H), 3.49 (ddd, J=13.70, 9.40, 4.83 Hz, 1H), 3.82 (ss 3H), 4.65 (dd, J=9.53, 5.50 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H) 7.03 (dd, J=8.73, 2.01 Hz, 1H), 7.31 (d, J=1.88 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 8.17 (d, J=8.86 Hz, 1H). ES-MS m/z 492 (M+H).
實例129
2-(3-乳基-4-乱基本基）-3-J衣戊基-3,3a，4,5-四氯_2Η·苯并[g]w§j.吨 -7-羧酸2-乙氧基_2_酮基乙酯 標題化合物係根據方法E，製自2-(3-氣基-4-氰基苯基）_3_ 環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]PH7-缓酸（實例15)與乙醇 酸乙酯。標題化合物係大部份以（±)_(3SR，3aRS)-2-(3-氣基-4-氰 基苯基）-3-環戍基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]p?|唾-7-叛酸2-乙氧 基-2-酮基乙酯存在。4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.32 (t, 125360 -185· 1357327 J=7.12 Hz, 4H), 1.40-1.67 (m, 6H) 1.72-1.83 (m, 1H), 1.96 (ddd, J=26.25, 13.09, 4.16 Hz, 1H), 2.06-2.20 (m, 1H), 2.25-2.36 (ms 1H), 2.84-2.99 (m, 1H), 3.12 (ddd, J=16.18, 3.36, 3.02 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J=13.76, 9.33, 4.83 Hz，1H)，4.28 (q，J=7.25 Hz, 2H)，4.64 (dd，J=9.67, 5.37 Hz, 1H)，4.87 (s， 2H), 7.03 (dd, J=8.73, 2.01 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.59 Hz，1H)，7.93-8.02 (m, 2H), 8.17 (d，J=8.86 Hz, 1H). ES-MS m/z 506 (M+H).
2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-環戊基_3,3a,4,5·四氫-2H-苯并[g]M丨吐 -7-羧酸2-(芊氧基）-2-酮基乙酯
標題化合物係根據方法E，製自2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-羧酸（實例15)與乙醇 酸芊酯。標題化合物係大部份以⑴-(3SR，3aRS)-2-(3-氯基-4-氰 基苯基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[gbl唑-7-羧酸2-(苄氧 基）-2-酮基乙酯存在》iH NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.20-1.68 (m, 7H), 1.72-1.84 (m, 1H), 1.96 (ddd, J=26.18, 12.89, 4.16 Hz, 1H), 2.06-2.20 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.84-2.98 (m, 1H), 3.12 (ddd, J=15.91, 3.36, 3.02 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J=13.83, 9.40, 4.70 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=9.40, 5.37 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.03 (dd, J=8.73, 2.01 125360 • 186 - 1357327
Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 5H), 7.46 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.93-8.03 (m, 2H), 8.17 (d, J=8.59 Hz, 1H). 實例131
-7-羧酸（9Η·第-9-基）甲酯 標題化合物係根據方法Ε，製自2-(3·•氯基-4-氰基苯基）一3-環戊基-3,3\4,5-四氫-211-苯并囡吲唑-7-羧酸（實例15)與9-第基 甲醇。標題化合物係大部份以（±)-(3SR,3aRS)-2-(3-氣基-4-氰基 苯基）-3-環戊基-3,3&，4,5-四氫-2沁笨并阁<^唑-7-羧酸（91^薙-9-基）甲酯存在。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.19-1.67 (m，7H)，
1.72-1.85 (m, 1H), 1.99 (ddd, J=26.11, 12.96, 4.16 Hz, 1H), 2.07-2.22 (m, 1H), 2.25-2.38 (m, 1H), 2.85-3.03 (m, 1H), 3.06-3.21 (m5 1H), 3.50 (ddd, J=13.83, 9.26, 4.83 Hz, 1H), 4.41 (t, J=7.12 Hz, 1H), 4.60-4.70 (m, 3H), 7.03 (dd, J=8.73, 2.01 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 3H), 7.40-7.51 (m, 3H), 7.66 (d, J=7.52 Hz, 2H), 7.82 (d, J=7.52 Hz, 2H), 7.91-8.00 (m, 2H), 8.20 (d, J=8.06 Hz, 1H). 125360 -187- 1357327 實例132
2-(3-氣基-4-氰基苯基）環戊基_3 3a 4,5四氫_2H_苯并[g]吲唑 -7-羧酸2-(吡啶-2-基）乙酯
標題化合物係根據方法E，製自2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-壤戍基-3,3a，4,5-四氫-2H-笨并[g]4唑-7-羧酸（實例15)與2-(2-吡 咬基）乙醇。黃色固體，194毫克。標題化合物係大部份以 (±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氣基 _4_氰基苯基）_3_環戊基 _3,3a，4,5-四氫-2H- 苯并[gH丨嗅-7-羧酸2·(吡啶_2_基）乙酯存在。ES-MS m/z 525 (M+H).
實例133
2-(3-氣基-4-氰基笨基)_3_環戊基_3,3a，4,5_四氫_2H_苯并[g]啕唑 -7-羧酸4-甲氧基芊酯 標題化合物係根據方法E，製自2_(3-氯基斗氰基苯基）_3_ 環戊基-3,3&，4,5-四氫_2&苯并|^]1^丨11坐_7-缓酸（實例15)與對_曱 125360 •188- 1357327 氧基苯甲醇。黃色il體’ 194毫克。標題化合物係大部份以 (±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氣基-4·氰基苯基 >3_環戊基 _3 3a4 5 四氫 _2Η· 苯并[g；Nn坐-7-叛酸4-曱氧基苄酯存在。ES_MS 54〇 (Μ+Η). 實例134
2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-環戊基-3,33,4,5-四氫-211-苯并|^]<^丨哇 -7-叛酸羊酉旨 標題化合物係根據方法Ε，製自2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-環戊基-3,3\4,5-四氫-2凡苯并(^]啕唑-7-羧酸（實例15)與芊醇。 黃色固體，193毫克。標題化合物係大部份以（±)_(3SR，3aRS)_ 2-(3-氣基-4-氰基苯基）_3·環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H-苯并[g]吲唑 -7-羧酸苄酯存在。ES-MS m/z 510 (M+H).
2-(3-氣基-4-氰基苯基)_3_環戊基_3,3a，4,5-四氫-2H-苯并阗啕唑 -7-羧酸2-(三曱基矽烷基）乙酯 標題化合物係根據方法E，製自2-(3-氣基-4-氰基苯基）_3_ 125360 -189- 環戊基-3,3a，4,5-四氫-21·^^· ίί r i， 田i ^ H本并[g㈣嗤·7·綾酸（實例⑼與？·(三 甲基石夕燒基）乙醉。黃色固體，192毫克。標題化合物係大
部份以⑴佩3轉2似基领基苯基）·3·環戊基_3,邮 四氨挪苯并_嗤〜叫三甲基μ基）乙醋存在。 ES-MS m/z 520 (M+H). 實例136
2-(3-氯基-4-氰基苯基）_3_環戊基_3,3&，4,5_四氫_2凡苯并囡吲唑 -7-缓酸庚醋 標題化合物係根據方法E，製自2_(3_氯基_4_氰基苯基>3-環戊基-3,3a，4,5-四虱_2H-苯并[g]p?| n坐_7_叛酸（實例15)與1-庚 醇。標題化合物係大部份以（±)_(3SR，3aRS)_2_(3_氯基冰氰基苯 基）-3-%戊基-3,3&，4,5-四氫-2^1-苯并[^；]'^丨'»坐-7-叛酸庚酯存在。 *Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 0.86 (t, J=6.98 Hz, 3H), Ul-1.56 (m, 15H), 1.67-1.75 (m, 3H), 1.83 (ddd, J=25.98, 12.82, 3.89 Hz, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.85-2.96 (m, 1H), 3.07-3.15 (m, 1H), 3.62 (ddd, J=13.76, 9.33, 4.56 Hz, 1H), 4.28 (t, J=6.58 Hz, 2H), 4.97 (dd, J=9.40, 5.64 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.86, 2.15 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.19, 1.48 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.32 Hz, 1H) ； ES-MS m/z 518 (M+H). 125360 -190- 1357327 實例137
2-(3-氯基-4-氰基笨基>3·環戊基_333,4,5_四氫_211_苯并[幻吲唑 '-7-羧酸丁酯 標題化合物係根據方法Ε，製自2-(3-氯基-4-氰基苯基）_3_ 環戊基·3,3&，4,5-四氫-2沁苯并[幻峭唑-7-羧酸（實例15)與正-丁 醇。標題化合物係大部份以（±)_(3SR，3aRS)_2-(3-氣基-4-氰基苯 基）-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g>5丨唑-7-羧酸丁酯存在。 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 0.94 (t, J=7.38 Hz, 3H), U2-1.55 (m, 9H), 1.66-1.75 (m, 3H), 1.83 (ddd, J=25.91, 13.02, 4.03 Hz, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.85-2.96 (m, 1H), 3.07-3.15 (m, 1H), 3.61 (ddd, J=13.63, 9.33, 4.70 Hz, 1H), 4.29 (t, J=6.44 Hz, 2H), 4.97 (dd, J=9.53, 5.77 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.86, 1.88 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.15 Hz> 1H), 7.69 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.32, 1.34 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.32 Hz, 1H) ； ES-MS m/z 476 (M+H). 〇. 生物學檢測 l·活體外檢測 方法1:細胞為基礎之Ga丨4回應元素控制之蟲螢光素酶報告 子檢測 可使用活體外檢測’以藉由待測化合物評估礦物類皮質 激素受體（MR)拮抗作用。如更明確地於下文所描述者，此 125360 •191- 1357327
項檢測係度量待測化合物之礦物類皮質激素受體ic5〇值 (意即為阻斷礦物類皮質激素受體之催動劑所引致活化作 用達50%所需要之待測化合物濃度，相對於拮抗劑不存在 下之活化作用）。將人類肝臟細胞（Huh7)在Gal4回應元素之 控制下，以蟲螢光素酶報告子基因轉染，伴隨著含有類固 醇受體（礦物類皮質激素受體）配位體結合功能部位（LBD) 之Gal4 DNA結合功能部位（DBD)融合之質粒，與/5-半乳糖苷 酶對照質粒。受體之催動劑可結合至受體LBD，並使其活 化，其會使含有蟲螢光素酶報告子基因之Gal4回應元素之 表現活化。拮抗劑可競爭結合至受體LBD，且降低報告子 基因之轉錄活性。蟲螢光素酶活性之度量係允許於無論是 催動劑或催動劑與拮抗劑組合存在下之報告子轉錄之定量 測定。分半乳糖苷酶活性，其不受配位體所影響，係用以 使細胞群集中之轉移感染效率正規化。
將Huh7細胞於96-井組織培養皿中，在每井10,000個細胞 下，覆蓋於RPMI1640 + 10%牛胎兒血清（Invitrogen公司，San Diego, CA)中，歷經大約24小時。然後，將細胞使用FuGENEtm 6轉移感染試劑，根據製造者之說明書（Roche分子生物化學 品，Indianapolis，IN)轉移感染。於轉移感染後大約20小時，移 除培養基。將細胞以PBS洗滌一次，並對各受體以催動劑（所 有化學品均得自Sigma, St· Louis, MO)，及以化合物處理（η = 6/ 組）。催動劑濃度係表示各受體完全活化作用之70-80%。 使化合物在10 mM下溶於DMSO中，並在含有10%炭-與右 旋聽酐-剝除之血清（生命技術，Gathersburg，MD)之不含盼紅 125360 -192- 1357327
培養基中稀釋至最後濃度。在以化合物過夜培養（18-20小 時）之後，將培養基移除，並以每井100微升PBS與具有蟲螢 光素酶受質（Promega 公司，Madison，WI)之 100 微升 Steady-GloTM
溶胞緩衝劑置換。於30分鐘培養以完全溶解細胞後，將100 微升溶胞產物轉移至黑色Dynatech Microfluor檢測板（Dynex公 司，Chantilly, VA)，以度量蟲螢光素酶活性。將板以TopSeal自 黏性薄膜密封，適應黑暗5分鐘，然後在TopCount板讀取器 (Packard儀器公司，Meriden，CT)中，以單一光子計數模式進行 計數。將其餘溶胞產物使用於半乳糖苷酶活性之測定。 在透明96-井檢測板中，將100微升細胞溶胞產物添加至每井 100微升分半乳糖甞酶檢測緩衝液中。此檢測緩衝液包含60 mM Na2HP04 ' 40 mM NaH2P04 ' 10 mM KC1 ' 1 mM MgS04 '
50 mM /5-酼基乙醇及2.5毫克/毫升ONPG，後述兩種試劑係正 好在檢測之前添加（所有化學品均得自Sigma)。使反應進 行，直到發展出顯著黃色為止。藉由添加每井1〇〇微升1M Na2 C03使反應停止，並將板在420毫微米下，於Victor-2 (Perkin Elmer生命科學，Boston，ΜΑ)中讀取。關於各試樣之數值（相 對蟲螢光素酶活性）係以對各井所度量（以任意單位）之蟲 螢光素酶活性對〇D42〇分半乳糖苷酶活性之比例表示。曲線 吻合係使用4-參數計算術模式（y = (a-d)/(l+(x/c)Ab)+d)進行，其 中較低（a)與較高（d)平坦區係個別表示媒劑對照組與催動 劑對照組之活性值。"b"為斜率，”c”為IC5〇或EC5〇。”x”為化 合物之濃度，及Y'為在該濃度下之活性。 化合物係根據上述檢測法測試，產生下文所述之IC5G值： 125360 •193· 1357327
實例# mric50(_ 1 1.07 2 0.223 3 0.0407 4 3.5 5 3.7 6 0.081 7 0.0172 8 2.74 9 0.17 10 0.553 11 0.205 12 >10.0 13 0.535 14 0.929 15 0.0212 16 0.0085 17 0.958 18 0.089 19 0.0376 20 2.88 21 0.004 22 0.004 23 >0.500 24 0.008 25 0.007 26 0.013 27 0.305 28 0.15 29 >1.00 30 0.446 125360 -194· 1357327
31 0.488 33 >0.500 34 0.72 35 0.021 36 0.127 37 >1.00 38 >1.00 39 0.022 40 0.006 41 >1.00 42 0.015 43 0.021 44 0.016 45 >1.00 46 0.069 47 0.018 48 >1.00 49 0.103 50 0.205 51 0.007 52 4.98 53 0.307 54 0.973 55 0.849 56 0.302 57 3.51 58 3.18 59 >1.00 60 >1.00 61 0.039 62 0.026 125360 -195 - 1357327
63 >1.00 64 0.065 65 0.038 66 3.35 67 0.146 68 0.052 69 0.13 70 0.906 71 0.205 72 8.1 73 0.167 74 0.588 75 0.711 76 >1.00 77 0.013 78 0.07 79 6.92 80 0.049 81 0.035 82 >1.00 83 0.077 84 0.113 85 >1.00 86 0.086 87 0.036 88 >1.00 89 0.705 90 1.1 91 0.005 92 >1.00 94 0.025 125360 -196 1357327
95 0.002 96 0.012 97 0.012 98 0.013 99 0.014 100 0.021 101 0.023 102 0.035 103 0.113 104 0.122 105 0.141 106 0.312 107 0.523 108 >1.00 109 >1.00 110 >1.00 111 0.057 112 1.55 113 0.995 114 0.001 115 0.003 117 0.003 118 0.019 2.活體内檢測 方法2 :結腸ENaC <r表現檢測 待測化合物之作用亦可藉由功能性檢測評估潛在治療應 用，其中待測化合物係阻斷替代蛋白質標記物關於礦物類 皮質激素受體活化作用之活體内表現。在此項檢測中，係 度量結腸ENaC τ之醛固酮所引致之表現。將雄性史泊格多 125360 -197- 1357327 利（Sprague-Dawley)大白鼠（225-250 克）（Harlan Sprague-Dawley 工 業，Indianapolis，IN)使用於此項檢測中。將所有動物收容在具 有環境溫度為22±1°C，於12小時亮/暗循環下之房間中。允 許動物一週以適應環境，並可無限制地自由獲取Teklad 22/5 齧齒動物食物（Harlan Teklad，Madison, WI)與自來水，直到研究 起始為止。
首先將大白鼠以在100% 02 (USP醫藥級，Airgas-Mid America, Bowling Green，KY)中傳輸之 5% 異弗烧（Isoflurane) (AErrane ; Baxter公司，Deerfield, IL)，使用VMS麻醉儀器（Matrix醫療公司， Orchard Park, NY)麻醉。一旦麻醉，即使用1-2%異弗烷 (Isoflurane)，以保持麻醉。將手術位置刮毛，以Dial 4% CHG 手術擦洗劑（Dial公司，Phoenix, AZ)洗條，並以貝達汀（Betadine) 氣溶膠局部消毒劑/殺菌喷霧劑（Perdue Frederick公司，Stamford， CT)喷塗，且兩側腎上腺切除術(ADX)係經由背侧途徑進行。 將肌肉層以4-0 vicryl閉合，且將皮膚傷口以手術訂書針閉 合。將止痛劑麻卡因（0.25%) (Abbot實驗室，Chicago, IL)注射（0.1 毫升，皮下）在切開位置處。手術後護理包括監測動物，將 其在自麻醉恢復期間放置於生熱之加熱墊上，直到獲得胸 骨橫臥與靈敏為止。每日檢查動物關於在手術位置處之痛 苦與感染跡象。使ADX大白鼠獲得飲用水中之0.9% NaCl， 以彌補因ADX所引致之鈉不足。 於自手術恢復3天後，且在過夜斷食之後，將大白鼠隨 機地指定至五個組群（η = 5-9)中，包括三個治療組、一個對 照組及一個媒劑組。使媒劑與對照組服用溶液媒劑（10%
(S 125360 -198- 1357327
EtOH，70% PEG 400, 20% PBS);使治療組中之大白鼠在1毫克/ 公斤下，經口服用已溶於溶液媒劑中之待測化合物。將醛 固_ (5微克/公斤，Sigma，St. Louis，MO)在服藥後30分鐘時給 予所有治療組與對照組。血液與末梢結腸係在服藥後2小時 下收集。以C02使大白鼠犧牲，並將動物使用插入心臟之 18-號針頭除血。抽取末梢結腸，且立即置於液體N2中，供 稍後ENaC 7含量測定。使血液在3000 rpm，4°C下離心15分 鐘，並收集血清，且於-80°C下冷凍，直到進一步分析為止。 使經冷凍之末梢結腸粉化，於具有氯仿之Qiagen RLT緩衝劑 中溶解，並將水層與70%乙醇合併，且於Qiagen 96-井RNeasy 系統（Qiagen公司，Valencia，CA)上純化。5微升反應物係以 Bioimaek 2000與Fx儀器製備，且Q-RT-PCR係使用Qiagen單步驟 試劑進行。熱循環與數據收集係在ABI 7900 (應用生物系統 (Applied Biosystems), Foster City，CA)上進行。將計算之比較 CT (低限循環）方法用於測定礦物類皮質激素受體標的基因之 相對表現；使用環菲林（cyclophilin)，以使表現正規化。 方法3 : Dahl SS大白鼠血壓檢測 待測化合物對系統血壓之作用可於活體内，使用高血壓 之動物模式評估。將雄性Dahl鹽敏感性大白鼠（225-250克） (Harlan Sprague-Dawley 工業，Indianapolis, IN)使用於此項檢測申0 將所有動物收容在具有環境溫度為22±1°C，於12小時亮/暗 循環下之房間中。允許動物一週以適應環境，並可無限制 地自由獲取 Teklad 22/5 齧齒動物食物（Harlan Teklad, Madison, WI) 與自來水，直到研究起始為止。 125360 •199- 1357327
將所有動物接上無線遙測術單元之儀器（Data Science公司， St Paul，MN)，供有知覺、無限制之SBP度量用。首先將動物 以在 100% 02 (USP 醫藥級，Airgas-Mid America，Bowling Green，KY) 中傳輸之 5% 異弗烧（Isoflurane) (AErrane ; Baxter 公司，Deerfield, IL)，使用VMS麻醉儀器（Matrix醫療公司，Orchard Park, NY)麻 醉。一旦麻醉，即使用1-2%異弗院（Isoflurane)，以保持麻醉》 將手術位置刮毛，以Dial 4% CHG手術擦洗劑（Dial公司， Phoenix，AZ)洗務，並以貝達汀（Betadine)氣溶膠局部消毒劑/ 殺菌喷霧劑（Perdue Frederick公司，Stamford, CT)喷塗。經過腹壁 之皮膚與肌肉層，施行5-公分中線切開術，曝露腹膜腔。 將器官小心地以組織回縮器位移，以曝露出腹主動脈與腸 系膜。使在腎動脈與骼動脈分叉間之1.5-公分節段外露，並 使用4-0絲縫合線，鄰近腰肌中之主動脈施行錨定。將微血 管夾放置在經清理主動脈之兩端上，以停止過度血流，並 將主動脈使用21號彎曲針頭插管，以插入留駐在内之無線 遙測術探測流動導管。將導管使用4_0絲錨定物固定至腰 肌，移除微血管夾與回縮器，並使器官復位。將遙測術單 元之本體放置在下方腸之頂部上，並將1毫升溫熱鹽水滴注 至體腔中。使用以4-0 vicryl之間斷縫合型式，將傳送器縫合 至肌肉層中，使腹壁閉合，並將表層使用4-0 ethilon (尼龍） 缝合線，以間斷型式閉合。將止痛劑麻卡因（0.25%) (Abbot 實驗室，Chicago, IL)注射（0·1毫升，皮下）在切開位置處。手 術後護理包括以〇_1毫克/公斤皮下布弗諾吩(Buphrenorphine) (Rickett & Colman醫藥公司，Richmond，VA)治療，與監測動物， 125360 •200- 1357327 將其在自麻醉恢復期間放置於生熱之加熱墊上，直到獲得 胸骨橫臥與靈敏為止。每日檢查動物關於在手術位置處之 痛苦與感染跡象。
於自手術恢復5-7天後，度量基線SBP，然後將所有動物 隨機安排至不同治療組，且化合物係被持續21天。將所有 動物安置於Teklad 92034 4% NaCl齧齒動物食物（Harlan Teklad) 上，將其保持21天。媒劑組係接受0.5%甲基纖維素/0.1% Tween 80。使所有給予治療組之化合物溶於0.5%甲基纖維素 /0.1% Tween 80中。對於經化合物治療之組群，係使動物經由 灌食法每曰服用化合物。對於經艾普勒酮（eplerenone)治療之 組群，係將艾普勒酮（eplerenone)在不同濃度下摻入4% NaCl 齧齒動物食物（Research Diets 公司，New Brunswick, NJ)中。
經無線遙測之動脈SBP係以DATAQUEST A.R.T. 3.0版-Gold 軟體（Data Sciences國際，St. Paul, MN)度量。數值係表示收集自 每隻動物之所有數據點之平均，每15分鐘，歷經10秒間隔， 歷經24-小時期間（上午6 : 00至隔天上午6 : 00)。SBP數據係 在整個研究之期間内（第1-21天）連續地收集。 於終止研究前二十四小時，將動物放置在新陳代謝作用 籠子中，並於24小時下收集尿液。動物並未斷食，歷經24-小時期間。於21天治療後，使動物以氯胺酮（40毫克/公斤） 與甲苯嘍畊（5毫克/公斤）之混合物麻醉（腹膜腔内），並以 Mettler PM6000 天平（Mettler-Toledo 公司，Hightstown，NJ)稱重。將 動物使用插入腹主動脈中之20-號針頭除血。將血液試樣立 即轉移至真空容器收集管件（Beeton-Dickinson公司，Franklin 125360 -201 - 1357327
Lakes, NJ)中，並放置在潮濕冰上。使血液在3000 rpm，4°C下 離心15分鐘，並收集血漿，且於-80°C下冷凍，直到進一步 分析為止。血漿與尿液化學（例如白蛋白、肌酸針及電解質） 係根據標準程序，以Hitachi 912自動化診斷臨床化學分析器 (Roche Diagnostics 公司，Indianapolis，IN)分析。
所有提及之文件均被併入供參考，猶如本文所書寫一般。 當引進本發明或其舉例具體實施例之構件時，冠詞”一個 ”、"一種"、”該"及"所述”係意指有一或多種該構件。"包 含"、"包括π及”具有"術語係意欲為内含，且意謂可以有 所列示構件以外之其他構件。雖然本發明已針對特殊具體 實施例加以描述，但此等具體實施例之細節並不欲被解釋 為限制。
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Claims (1)

1357327 申請專柄糞菌^- 第096140838號專利申請案 中文申請亭_利=籤凰笪^本(100年8月） A h ί \'2 一種化合物或該化合物之藥學上可無~受~鹽 具有式I結構：
决匕合物 § 其中： X係選自包括-ch2-與-ο-; R1係選自包括環戊基、環丁基及苯基；其中R1環戊基、 環丁基及苯基取代基可視情況被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括氣基、氟基、曱基、乙基、丙基、氯基 曱基、二氣曱基、三氯曱基、氟基曱基、二氟曱基及三氟 曱基；
R2係選自包括氫與烷基； 113八與11^係氫； 114，116及117係氫； R5 係選自包括氫、-(CH2)mOR5()、-(CH2)mC(0)0R5i)、 -(CH2 )m C(0)NR51R5 2 及-(CH2 )m NR51R5 2 ; m 為 0, 1，2, 3, 4, 5 或 6 ; R5Q係選自包括氫與烷基； R51與R52係獨立選自包括氫與烷基；其中R50, R51及R52 125360-1000819.doc 1357327 烷基取代基可獨立且視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自包括四氫p比洛、-OR53、-C(0)R53、_c(0)0R53、 -C(〇)NR5 4r5 5、、·Ν(Κ5 6)(：(0)Ι15 3 ; _s(〇)pR5 3 及 -S(0)pNR54R55 ； p 為 0, 1 或 2 ; 一 R53係選自包括氫、烷基、鹵烷基、羥烷基及羧基烷基； R5 4與R55係獨立選自包括氫、烧基、_烧基、經烧基及
羧基烷基；或R5 4與R5 5和彼等所連接之氮一起形成五-或 六-員環雜環基； R56係選自包括氫與烷基；且 R8係選自包括苯基、p比唆基及喷唆基；其中苯基、p比咬 基及嘧啶基取代基可視情況被一或多個取代基取代，取代 基獨立選自包括齒素、氰基、羥基、羧基、烷基、函烷基·、 氰基烷基、羥烷基、羧基烷基、烷氧基、自烷氧基、氰基 烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及烷氧羰基； 其中
院基指Ci-Cs燒基； 烷氧基指(^-(：8烷氧基；. 雜環基指包含一個選自氧、氮及硫之雜原子之五_或六_ 員環雜環基。 2. —種化合物，或該化合物之藥學上可接受鹽，其中該化合 物具有式II結構： 1253604000819.doc •2· 1357327
X係選自包括-CH2 _與-Ο-; Ζ係選自包括-C(R81)-與-Ν-; R1係選自包括環戊基、環丁基及苯基； 其中R1環戊基、環丁基及苯基取代基可視情況被一或多個 取代基取代，取代基獨立選自包括氣基、氟基、曱基、乙 基、丙基、氯基曱基、二氯甲基、三氯曱基、氟基甲基、 二氟曱基及三氟曱基； m R2係選自包括氫或（Cl-C4)-烷基； R5 係選自包括-(CH2)m〇R5Q 、_(CH2)mC(〇)〇R50 及 _(CH2)mC(0)NR51R52 ;其中： / m 為 0, 1，2 或 3 ; ， R50係選自包括氫與(Cl-C6)-烷基； R51與R52係獨立選自包括氫與(Ci_C6)_烷基； 其中R5Q，R51及R'Ci-C6)-垸基.取代基可獨立且視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自包括_〇R53、_c(〇)R53、 -C(0)0R5 3、-C(〇)NR5 4 r5 5、视5 4 r5 5、·雕5 6 )c(〇)r5 3、s(〇)p r5 3 125360-1000819.doc , 1357327 及-s(o)pnr54r55 ; p為0，1或2 ; R5 3係選自包括虱、（Ci -C0 )-烧基、齒基-(C! -C6)-烧基、經 基-(Ci -C6)-炫基及緩基-(Cj! -C6)-烧基； R54與R55係獨立選自包括氫、（Cl_C6)_烷基、鹵基_(Ci_C6)_ 烷基、羥基-(CrQ)-烷基及羧基烷基；且 RS1，R82，R83，R84&R85係獨立選自包括氫、氯基、氟基、 氰基、羥基、羧基、曱基、乙基、三氯曱基、三氟曱基、 氰基甲棊、羥曱基、羧曱基、甲氧基、胺基、曱胺基及二 〇 曱胺基。 〜 . 3. 如請求項2之化合物，其中r2為氫。 4. 如請求項3之化合物，其中： R5 為-(CH2)mC(0)〇R5〇 ;其中： m 為 0, 1, 2 或 3 ; R50係選自包括氫與（Ci-Q)-烷基； 其中-C6)-烷基取代基可獨立且視情況被一或多個取 代基取代’取代基選自包括_〇R5 3、_c(〇)R5 3、_C(〇)〇R5 3、 Ο -C(0)NR54R55、_NR5 4R5 5 ' _N(R5 6)C(〇)R5 3 ; _S(〇)pR5 3 及 -S(0)pNR54R55 ； p為0，1或2 ; R53係選自包括氫、（q-Q)-烧基、齒基烷基、羥 基-(Ci-C：6)-烷基及羧基_(Ci_C6)_烷基；且 R54與R55係獨立選自包括氫、（Ci_C6)_烷基、卤基_(Ci_C6)_ 烷基、羥基-(Ci-C：6)-烷基及羧基烷基。 125360-1000819.doc -4· 1357327 5.如請求項3之化合物，其中： X 為-CH]_; z 為-C(R8 1)-; R1係選自包括環戊基、環丁基及苯基； 其中R1苯基取代基可視情況被氟基取代； R5為-(CH2)mC(0)OR5〇 ;其中： m為〇 ; R50為氫； 馨 R81，R84及R85各為氫，.且 R82與R83係獨立選自包括氯基、氰基及曱基。 6.如請求項5之化合物，其中R82為氯基，且R83為氰基。 7·如請求項5之化合物，其中Ri為環戊基。 8.如讀求項5之化合物，其中Ri為苯基；其中Rl苯基取代基 可視情況被氟基取代。 9_如請求項3之化合物，其中: X 為-0-;
Z 為-C(R81)-; R1係選自包括環戊基、環丁基及苯基； 其中R1苯基取代基可視情.況被氟基取代； R5為-(CH2)mC(O)〇R50 ;其中： m為〇 ; R515為氫； R81，R84及R85各為氲；且 R82與R83係獨立選自包括氯基、氰基及甲基。 125360-1000819.doc -5- 1357327 ίο .如請求項3之化合物，其中： X 為-CH]-; Z為 R1係選自包括環戊基、環丁基及苯基； 其中R1苯基取代基可視情況被氟基取代； R5 為-(CH2)mC(0)〇R5〇 ;其中： m為〇 ; R5〇為氫；
R81，R84及R85各為氫；且 R82與R83係獨立選自包括氯基、氰基及甲基。 11.如請求項3之化合物，其中： X 為-0-; Z 為-N-; R1係選自包括環戊基、環丁基及苯基； 其中R1苯基取代基可視情況被氟基取代；
R5 為-(CH2)mC(0)〇R5〇 ;其中： m為〇 ; R5 〇為氫； R81，R84及R85各為氫；且 R82與R83係獨立選自包括氯基、氰基及甲基。 12·如請求項3之化合物，其係選自包括： 2-(3-氯基-4-氰基苯基)_3-(4-氟苯基)-3>，4,5-四氫-211-苯并1^] 沔丨唑-7-羧酸； 3-(4-氟苯基)-7-經基_3,3\4,5-四氫苯并[^5丨嗤-2-基)-2-甲基 125360-1000819.doc -6. 3-(4-氟笨基)·7_羥基_3,3&，4,5_四氫苯并[g]吲唑_2_基)_2 (三氟 甲基）苯甲腈； 2-氣基-4-(3-(4-氟苯基）_7_羥基-3,3\4,5-四氫苯并匕]<唑_2-基）苯甲腈；· 2-(3-氯基-4-氰基苯基）_3_(4_氟苯基）·Ν_(2_(甲磺醯基）乙 基）-3>，4,5-四氫-2沁苯并[幻吲唑-7-羧醯胺； 2-(3-氯基-4-氰基苯基)_3·環戊基_3,3\4,5-四氫-211-苯并|^?丨 唑-7-羧酸； 2-(4-氰基苯基）-3-環戊基-3,3木4,5-四氫-211-苯并|^5卜坐-7-缓 酸； 2-(4-氰基-3-曱基苯基)-3-環戊基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[gHl 唑-7-羧酸； 2-(5-氰基-6-曱基吡啶-2-基）-3-環戊基-3,3\4,5-四氫-211-苯并 [g] Η卜坐-7-缓酸； 2-(4·氰基-3-甲氧苯基）-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2Η-苯并[g]p5丨 唑-7-羧酸； N-(-2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-環戊基_3,314,5-四氫-2&苯并 [g]，唑-7-基）乙醯胺； 2-(3-氯基-4-氛基本基）-3-壞戍基-3,3&,4,5-四氮-211-苯并[呂]51弓丨 唑-7-羧酸甲酯； 2-(3-氯基-4-氛基本基）-3-環戊基-3&-曱基-3,3&，4,5-四氫-211-苯并[g]p?l峻-7-缓酸； 2-(3-氯基-4-氰基苯基）-3-環戊基-N-(2-(甲磺醯基）乙 125360-1000819.doc 基)-3,3\4,5-四.氫-211-苯并囡吲唑-7-羧醯胺； 2-(3-氯基-4-氰基苯基)-3-環戊基-N-(2-經乙基）-3,3a,4,5-四氫 -2H-苯并[g]峭唑-7-羧醯胺； 2-(4-氰基_3_甲基苯基)_3_環七基-2,3,3a，4-四氫咣埽并[4,3-c] 吡唑-7-羧酸； 2-(3-氯基-4-孔基本基）-3-環丁基-3,3a，4,5-四氮-2H-苯并[g]p5| 唑-7-羧酸； 2-(3-氣基-4-氛基笨基)-3-環戊婦基-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[g] tr弓| σ坐_7-缓酸； 2-(4-氰基-3-曱基苯基)-3-環戊稀基-3,3&,4,5-四氮-211-苯并[名] 巧唑-7-羧酸； ‘ 2-(3_-氯基-4-氰基苯基）-3-(5-曱基-2-ρ夫β南基）-3,3a,4,5-四氫-2Η-苯并[g]啕唑-7-羧酸； 2-(3-氯基-4-亂基苯基)-3-(3-咬01¾ 基)-3,3&，4,5-四氫-211-苯并[§] 叼卜坐-7-缓酸； 2-(3-氯基-4-亂基苯基)-3-(5-甲基-2-啥喃基)-N-[2-(甲續酿基） 乙基]-3,3\4,5-四氫-211-苯并[8>5丨唑_7-羧醯胺； 2-(3-氯基-4-氰基苯基）-N-[2-(曱磺醯基）乙基]-3-(2-甲基-1,3-p塞唑_5_基)-3,3a，4,5-四氫-2H-苯并[gH唑-7-羧醯胺； 2-(3-氣基-4-氰基苯基）-3-環戊基-2,3,3a，4-四氫咬稀并[4,3-c] p比吨-7-缓酸； 2_[4_氰基_3_(三氟〒基）苯基]_3_環戊基_2,3»四氫p克埽并 [4,3-c]吡唑-7-羧酸； 2-(4-氰基-3-曱基苯基）-3-環戊稀基-2,3,3a，4-四氫咬稀并 125360-1000819.doc 1357327 [4,3-c]吡唑-7-叛酸；及 2-(3-氯基-4-氰基苯基»環戊烯基_2,3,3a，4-四氫咣烯并 [4,3-c]p比嗤-7-叛酸； 或其藥學上可接受之鹽。 13·如請求項3之化合物，其係選自包括： 2-(3-氣基-4-氰基苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H-苯并[g]M| 唾-7-幾酸； 2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H-苯并[g；H 唑-7-緩酸；及 2-(4-氰基-3-甲氧苯基)_3·環戊基⑴^ ^四氫-迅苯并阶弓丨 唑-7-緩酸； 或其藥學上可接受之鹽。 · 14·如請求項2之化合物，其具有下式
或其藥學上可接受之鹽。 15.如請求項2之化合物，其具有下式 125360-10008l9.doc -9· 1357327
或其藥學上可接受之鹽。
16.如請求項2之化合物，其具有下式
〇
或其藥學上可接受之鹽。 ‘ 〇 17.如請求項15之化合物，其具有下式
125360-1000819.doc •10- 1357327 之如請求項1至17 之鹽’及藥學上可 18. —種醫藥組合物，其包含治療上有效量 中任一項之化合物，或其藥學上可接受 接受之載劑。 19.如請求項18之組合物，其進一步包含治療上有效量之一或 多種化σ物，選自包括利尿劑、血管收縮素轉化酶抑制 劑血f收縮素II受體阻斷劑、舞通道阻斷劑、万阻斷劑、 α阻斷劑、①沒阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑及腎浩素抑制 劑0
20 ‘ 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其藥學上可接受 鹽於藥劑製造上之用途’該藥劑係用於治療一種症狀，選 自包括心血管症狀及血管症狀。 -11- 125360-1000819.doc
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