JP2008530094A - 有糸分裂キネシン阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、細胞増殖性疾患の治療、KSPキネシン活性に関連する疾患の治療、及びKSPキネシンの阻害に有用である、三環系ピラゾール類に関する。
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンの阻害に有用である。本発明の第1の実施態様は、式I:
Xは、O、NR6、C(R7)2、S、S=O又はS(O)2であり;
Aは、(C3−C8)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり;
Bは、縮合(C3−C8)シクロアルキル、縮合アリール、又は縮合ヘテロシクリルであり;
R2は、H、CF3、(C=O)Ob(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルキル、(C=O)Ob(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルケニル、(C=O)Ob(C2−C10)アルキニル、(C2−C10)アルキニル、(C=O)Ob(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)Ob(C0−C6)アルキレン−アリール、(C0−C6)アルキレン−アリール、(C=O)Ob(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C=O)Ob(C0−C6)アルキレン−N(Rc)2、(C1−C6)アルキレン−N(Rc)2、(C1−C3)パーフルオロアルキル、(C1−C6)アルキレン−S(O)mRa、C(O)Ra、(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、C(O)H及び(C0−C6)アルキレン−CO2Hから選択され;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R4は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、OH、オキソ、CN、(C1−C6)アルキル−OH、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−アリール、(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、−OP(O)OH2及びN(Rd)2から選択され;
R5は、独立して、ハロゲン、NH(C=O)(C1−C6)アルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、(C=O)a−(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)a−アリール、(C=O)a−ヘテロシクリル、OH、オキソ、CN、(C1−C6)アルキル−OH、(C=O)a−N(Rd)2、−OP(O)OH2及び−O(C=O)(C1−C6)アルキル、(C=O)(C=O)−O(C1−C6)アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ハロゲン、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、NO2、N(Rd)2、OH、オキソ及びCF3から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R7は、独立して、H、(C2−C10)アルケニル、(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−OH、Ob(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、(C=O)Ob(C0−C6)アルキル−N(Rc)2、N(Rc)2、(C1−C6)アルキル(O)(C1−C6)アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
Rbは、独立して、H、OH、(O)C=O(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、(C=O)シクロアルキル、(C=O)アリール、(C=O)ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル及びS(O)2Raから選択され;前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;又は、2個のRbがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環(各環に4〜7個のメンバーを有し、N、O及びSから選択される1又は2個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。)を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、R5から選択される、1〜3個の置換基で置換されてもよく;
Rdは、独立して、H及び(C1−C6)アルキルから選択されるか;又は、2個のRdがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環(各環に4〜7個のメンバーを有し、N、O及びSから選択される1又は2個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。)を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、R5から選択される、1〜3個の置換基で置換されてもよい。)によって示される化合物、又はその医薬として許容される塩または立体異性体である。
R1は、CF3、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C2−C10)アルキニル、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−アリール、(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、Ob(C1−C3)パーフルオロアルキル、(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、C(O)Ra、(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、C(O)H、(C0−C6)アルキレン−CO2H及びS(O)2N(Rd)2から選択され;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R2は、H、CF3、(C=O)Ob(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルキル、(C=O)Ob(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルケニル、(C=O)Ob(C2−C10)アルキニル、(C2−C10)アルキニル、(C=O)Ob(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)Ob(C0−C6)アルキレン−アリール、(C0−C6)アルキレン−アリール、(C=O)Ob(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C=O)Ob(C0−C6)アルキレン−N(Rc)2、(C0−C6)アルキレン−N(Rc)2、(C1−C3)パーフルオロアルキル、(C1−C6)アルキレン−S(O)mRa,C(O)Ra、(C0−C6)アルキレン−CO2Ra 、C(O)H、及び(C0−C6)アルキレン−CO2Hから選択され;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R4は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、OH、CN、(C1−C6)アルキルヒドロキシル、N(Rd)2及びO(C1−C6)アルキルから選択され;
R5は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C=O)O(C1−C6)アルキル、(C=O)C1−C6アルキル、(C=O)シクロアルキル、(C=O)アリール、(C=O)ヘテロシクリル、(C3−C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、OH、オキソ、CN、(C1−C6)アルキルヒドロキシル、N(Rd)2、O(C1−C6)アルキル、−OP(O)OH2及び−O(C=O)(C1−C6)アルキルから選択され;
Rbは、独立して、H、オキソ、OH、ハロゲン、CO2H、CN、(O)C=O(C1−C6)アルキル、N(Rd)2、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、(C=O)シクロアルキル、(C=O)アリール、(C=O)ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル及びS(O)2Raから選択され;前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;又は、2個のRbがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環(各環に4〜7個のメンバーを有し、N、O及びSから選択される1又は2個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。)を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、R5から選択される、1〜3個の置換基で置換されてもよく;
Rdは、独立して、H及び(C1−C6)アルキルから選択されるか;又は、2個のRdがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環(各環に4〜7個のメンバーを有し、N、O及びSから選択される1又は2個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。)を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、R5から選択される、1〜3個の置換基で置換されてもよい。)によって示される化合物、又はその医薬として許容される塩または立体異性体である。
R1’は、H、CF3、NH2、Ob(C1−C10)アルキル、Ob(C2−C10)アルケニル、Ob(C2−C10)アルキニル、Ob(C3−C8)シクロアルキル、Ob(C0−C6)アルキレン−アリール、Ob(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、Ob(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、Ob(C1−C3)パーフルオロアルキル、(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、C(O)H及び(C0−C6)アルキレン−CO2Hから選択され;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R2は、(C1−C10)アルキル、(C1−C6)アルキレン−アリール、(C1−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキレン−N(Rc)2、(C1−C6)アルキレン−S(O)mRa、(C1−C6)アルキレン−CO2Ra、(C1−C6)アルキル−OH及び(C1−C6)アルキレン−CO2Hから選択され;前記アルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R4は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、OH、CN、(C1−C6)アルキルヒドロキシル、N(Rd)2及びO(C1−C6)アルキルから選択され;
R5は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C=O)O(C1−C6)アルキル、(C=O)C1−C6アルキル、(C=O)シクロアルキル、(C=O)アリール、(C=O)ヘテロシクリル、(C3−C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、OH、オキソ、CN、(C1−C6)アルキルヒドロキシル、N(Rd)2,O(C1−C6)アルキル、−OP(O)OH2及び−O(C=O)(C1−C6)アルキルから選択され;
Rbは、独立して、H、オキソ、OH、ハロゲン、CO2H、CN、(O)C=O(C1−C6)アルキル、N(Rd)2、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、(C=O)シクロアルキル、(C=O)アリール、(C=O)ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル及びS(O)2Raから選択され;前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;又は、2個のRbがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環(各環に4〜7個のメンバーを有し、N、O及びSから選択される1又は2個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。)を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、R5から選択される、1〜3個の置換基で置換されてもよく;
Rdは、独立して、H及び(C1−C6)アルキルから選択されるか;又は2個のRdがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環(各環に4〜7個のメンバーを有し、N、O及びSから選択される1又は2個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。)を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、R5から選択される、1〜3個の置換基で置換されてもよい。)で示される化合物、又はその医薬として許容される塩又は立体異性体である。
R1’は、H、CF3、Ob(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、N(Rb)2、(C1−C6)アルキル(O)(C1−C6)アルキルから選択され、前記ヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R2は、(C1−C10)アルキル、(C1−C6)アルキル−N(Rc)2、(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−OH、(C1−C6)アルキル(O)(C1−C6)アルキルから選択され、前記ヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R4はOHであり;
R5は、独立して、ハロゲン、NH(C=O)(C1−C6)アルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、(C=O)a−(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)a−アリール、(C=O)a−ヘテロシクリル、OH、オキソ、CN、(C1−C6)アルキル−OH、(C=O)a−N(Rd)2、−OP(O)OH2及び−O(C=O)(C1−C6)アルキル、(C=O)(C=O)−O(C1−C6)アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ハロゲン、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、NO2、N(Rd)2、OH、オキソ及びCF3から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
Rdは、独立して、H及び(C1−C6)アルキルから選択されるか;又は2個のRdがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環(各環に4〜7個のメンバーを有し、N、O及びSから選択される1又は2個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。)を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、R5から選択される、1〜3個の置換基で置換されてもよく;
他の全ての置換基及び変数は、第4の実施態様に定義された通りである。)によって示される化合物、又はその医薬として許容される塩又は立体異性体である。
2−アセチル−8−フルオロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
(3S,3aS)−2−アセチル−8−フルオロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
2−アセチル−3−(3−ヒドロキシフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
(3S,3aS)−2−アセチル−3−(3−ヒドロキシフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
2−アセチル−8−メチル−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
2−アセチル−8−クロロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
(3S,3aS)−2−アセチル−8−クロロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
2−アセチル−8−クロロ−7−メチル−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
(3S,3aS)−2−アセチル−8−クロロ−7−メチル−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
(3S,3aS)−2−プロピオニル−8−フルオロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
2−アセチル−8−フルオロ−3−メチル−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
3−[8−フルオロ−3−フェニル−2−(トリフルオロアセチル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]プロパン−1−オール;
3−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−フルオロ−3−フェニル−2−(トリフルオロアセチル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
(3S,3aS)−3−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−フルオロ−3−フェニル−2−(トリフルオロアセチル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
{3−[8−フルオロ−3−フェニル−2−(トリフルオロアセチル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]プロピル}ジメチルアミン;
8−フルオロ−3−(3−モルホリン4−イルプロピル)−3−フェニル−2−(トリフルオロアセチル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
2−アセチル−3−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−フルオロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
2−アセチル−3−[2−(1,3−ジオキサン−2−イル)エチル]−8−フルオロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
(3S,3aS)−2−アセチル−3−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−フルオロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
(3S,3aR)−2−アセチル−3−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−フルオロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
又はその医薬として許容される塩又は立体異性体が含まれる。
3−[8−フルオロ−3−フェニル−2−(トリフルオロアセチル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]プロパン−1−オール;
3−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−フルオロ−3−フェニル−2−(トリフルオロアセチル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
3−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−フルオロ−3−フェニル−2−(トリフルオロアセチル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
(3S,3aS)−3−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−フルオロ−3−フェニル−2−(トリフルオロアセチル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
8−フルオロ−3−(3−モルホリン4−イルプロピル)−3−フェニル−2−(トリフルオロアセチル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
2−アセチル−3−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−フルオロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
2−アセチル−3−[2−(1,3−ジオキサン−2−イル)エチル]−8−フルオロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
(3S,3aS)−2−アセチル−3−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−フルオロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
(3S,3aR)−2−アセチル−3−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−フルオロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
又はその医薬として許容される塩又は立体異性体が含まれる。
Bは、縮合(C3−C8)シクロアルキル、縮合アリール、又は縮合ヘテロシクリルであり;
R1は、式Iで表される化合物について定義されたとおりである。)
によって表わされる部分は、以下の部分を含むが、これらに限定されない。
従って、以下に図示したスキームは、記載された化合物、又は説明の目的のために用いられた特定の置換基によって限定されない。スキーム中で示されるような置換基の番号は、請求項で用いられるものと必ずしも相関せず、明確にするため、しばしば、単一の置換基が上述した式Iの定義において複数の置換基が許容される化合物に結合するように示される。
スキームAに示すように、適切に置換された4−クロマノンが、適切に置換されたベンズアルデヒドと縮合し、ベンジリデン(A−1)が得られる。ヒドラジンとの処理、それに続くインサイチューアシル化により、キラルクロマトグラフィーによって分離することができる、クロメノピラゾール(A−2)のジアステレオマー、及びエナンチオマーの混合物が得られる。
本発明の化合物は、種々の適応においてその用途が見出される。当業者にによって認識されるように、有糸分裂が種々の手段で変化する。すなわち、1つは、有糸分裂の経路における成分の活性の増加及び減少のいずれかによって有糸分裂に影響を及ぼすことができる。換言すると、有糸分裂は、特定の成分を阻害するか又は活性化するか、いずれかによって平衡状態を乱すことによって影響(例えば、混乱)され得る。同様のアプローチは、減数分裂を変化させるために用いられてもよい。
他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の更なる参考文献は以下に、すなわちMiller,T.A.ら、J.Med.Chem.46(24):5097−5116(2003)に見出される。
6−フルオロ−4−クロマノン(5.0g,30.1ミリモル)及び3.35g(31.6ミリモル)のベンズアルデヒドを100mlのEtOHに溶解し、HClガスを、ほとんど沸騰するまで、溶液中に泡立たせて加えた。次いで、フラスコにふたをし、室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体を濾過して最小量のEt2Oで洗浄し、明るいピンク色がかった固体として1−1を得た。1−1についてのデータ:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.9(s,1H),7.65(m,1H),7.5−7.4(m,3H),7.3(m,2H),7.2(m,1H),6.95(m,1H),5.35(s,2H)ppm. LC−MS:保持時間=2.8分,m/z=255(M+1)
5mLのマイクロ波管を、4mlのAcOH、1−1(0.50g,2ミリモル)、及びヒドラジン一水和物(0.2ml,3.93ミリモル)で満たした。管を密封し、パーソナルケミストリーマイクロ波装置で175℃で15分間加熱した。LC/MS分析は、同じ分子量を有する2種の新規生成物を示した。反応物をEtOAcで希釈し、200mlの飽和NaHCO3水溶液で中和した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残りのオイルをシリカゲルに吸収し、Biotage Flash 25(M)カートリッジを備えたIsco自動化システムでヘキサン中の15% EtOAcを20mL/分で1時間以上溶出してジアステレオマーを分離した。より高い阻害活性を示すジアステレオマー(シス)は二番目に溶出した。
1−2のシスエナンチオマー体の分離を、Chiralpak AD 5cm×50cmカラムにより、1:1のヘキサン(+0.1%DEA):2−プロパノールを用いて80ml/分で溶出して実施した。分析条件:60:40のヘキサン(+0.1%DEA):2−プロパノールを用いて1.0mL/分により、ChiralpakAD 4×250mm−保持時間4.59分(不活性)及び10.9分(活性)。1−3についてのデータ:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(m,1H),7.30(m,3H),7.07(m,3H),6.84(m,1H),5.77(d,J=11 Hz,1H),4.15(m,1H),3.82(m,1H),3.22(m,1H),2.45(s,3H)ppm
0℃まで冷却した、250mg(0.98ミリモル)の1−1のアセトン溶液(5ml)に、3当量のジアゾメタン(標準的な方法で1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジンから製造した)のEt2O溶液を加えた。フラスコをパラフィルムを用いて密封し、アルミホイルで覆い、室温になるまで一晩温めながら撹拌した。溶液中に、N2ガスの流れを、溶液が乾燥して290mgの所望のピラゾリン中間体と推定される白色の固体が得られるまで通した。この材料を、無希釈で油浴中で150℃で30分間、加熱し、粗製の生成物をシリカゲルカラムに載せ、EtOAc/ヘキサンで溶出し、褐色のオイルとして2−1を得た。2−1についてのデータ:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(m,1H),7.4(m,3H),7.2(m,3H),6.9(m,1H),4.8(s,2H),2.6(s,3H)ppm.LC−MS:保持時間=3.0分,m/z=269(M+1)
165mg(0.62ミリモル)の2−1のピリジン(4ml)溶液に、45μL(0.93ミリモル)のヒドラジン水和物を加え、反応物を90℃で30分間加熱した。室温まで、次いで0℃まで冷却した後、250μL(3.15ミリモル)のAcClを滴下して加え、混合物を室温にまで加温し、一晩撹拌した。反応物を、EtOAc及び食塩水の入った分液漏斗中に入れ、相を分離し、有機相を1M HClで2回、次いで食塩水で洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥させた。濃縮した後、粗生成物をEtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として2−2を得た(2:1のジアステレオマー混合物)。2−2についてのデータ:1HNMR(500MHz,CDCl3,主要なジアステレオマー)δ7.55(m,1H),7.35−7.2(m,3H),7.1(m,2H),7.0(m,1H),6.8(m,1H),4.0(m,1H),3.5(m,1H),3.0(m,1H),2.45(s,3H),2.25(s,3H)ppm。C19H17FN2O2についてのHRMS(APCI)計算値M+H:325.1347、実測値:325.1364
10.5g(67.3ミリモル)の5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸、及び37.1g(269ミリモル)の微細なK2CO3のアセトンの懸濁液(250ml)に、18.0ml(151.2ミリモル)の臭化ベンジルを加え、得られた混合物を5時間還流した。室温まで冷却した後、固体をろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムに載せ、EtOAc/ヘキサンで溶出し、白色の固体として3−1を得た。3−1についてのデータ:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.55(m,1H),7.4−7.3(m,10H),7.1(m,1H),6.95(m,1H),5.35(s,2H),5.1(s,2H)ppm
−10℃で、29.4g(301.8ミリモル)のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の1Lの無水CH2Cl2懸濁液に、2MのAlMe3のトルエン溶液151ml(301.8ミリモル)を滴下して加えた。滴下を完了した後、冷却浴を除き、反応物を室温で45分間撹拌した。29.0g(86.2ミリモル)の3−1のCH2Cl2溶液(150ml)を加え、得られた混合物を6時間撹拌した。反応物を、一部づつ注意深く、100gの酒石酸の500mlL水溶液に入れることによって反応を停止させた。二相の混合物を1時間撹拌し、次いで分液漏斗に入れた。相を分離し、水相をCH2Cl2で1回以上抽出し、一緒にした有機相を酒石酸溶液、次いで水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮した後、残渣を、EtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとして3−2を得た。3−2についてのデータ:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.4−7.3(m,5H),7.1−7.0(m,2H),6.9(m,1H),5.1(s,2H),3.5(bs,3H),3.3(bs,3H)ppm.LC−MS:保持時間=2.2分,m/z=290(M+1)
−78℃で、13.8g(82.2ミリモル)の3−3(4−ペンチン−1−オールを、3,4−ジヒドロ−2H−ピランとCH2Cl2中で触媒TsOHを用いて撹拌することによって製造した)のTHF溶液(400ml)に、2.5MのnBuLiのヘキサン溶液32.9ml(82.2ミリモル)を滴下して加えた。45分間撹拌した後、23.3g(80.5ミリモル)の3−2のTHF溶液(100ml)を加え、冷却浴を除き、反応物を室温で4時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を用いて反応を停止させた後、EtOAcを用いて混合物を分液漏斗に入れ、相を分離し、水相をEtOAcで抽出し、一緒にした有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色のオイルとして、26.6gの、プロパギルケトン中間体を得た。21.2g(103.5ミリモル)のCuBr・DMSのTHF懸濁液(800ml)を−78℃に冷却し、2MのPhLiのnBu2O溶液103.5ml(207ミリモル)を滴下して加えた。1時間撹拌した後、34.2g(86.3ミリモル)の前記ケトンのTHF溶液(100ml)を加え、得られた混合物を2.5時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液で反応を停止させた後、EtOAcを用いて混合物を分液漏斗に入れ、相を分離し、水相をEtOAcで抽出し、一緒にした有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色のオイルとして、(E)及び(Z)−異性体の1:1混合物として、3−4を得た。3−4についてのデータ:LC−MS:保持時間=3.2分及び3.4分,m/z=475(M+1)
18.5g(39.0ミリモル)の3−4のピリジン溶液(200ml)に、2.84ml(58.8ミリモル)のヒドラジン水和物を加え、得られた混合物を90℃で45分間加熱した。室温、次いで0℃まで冷却した後、27.5ml(194.4ミリモル)のTFAAを滴下して加え、冷却浴を除き、反応物を室温で一晩撹拌した。EtOAc及び食塩水を用いて、反応物を分液漏斗に入れ、相を分離し、水相をEtOAcで抽出し、一緒にした有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。次いで、残渣をトルエンに2回再懸濁し、濃縮し、残りのピリジンで共沸させた。残渣をEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の粘性物質として3−5を得た。3−5についてのデータ:LC−MS:保持時間=3.4分,m/z=501(M−THP+1)
−78℃で、13.0g(22.2ミリモル)の3−5のTHF溶液(150ml)に、2MのNaHMDSのTHF溶液22.2ml(44.4ミリモル)を滴下して加えた。滴下が完了した後、溶液を−40℃に加温し、45分間撹拌した。別のフラスコ中で、40gのパラホルムアルデヒドを100mlの鉱油と混合し、140℃に加熱した。パラホルムアルデヒド/鉱油混合物に、アルゴンガスの流れを通し、得られたホルムアルデヒドを、前記3−5の溶液に、更に−40℃で15分間泡立てて加えた。冷却した溶液を、100mlの飽和NH4Cl水溶液を用いて反応を停止させ、室温まで温めた。EtOAcを用いて、混合物を分液漏斗に入れ、相を分離した。水相をEtOAcで抽出し、一緒にした有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、琥珀色の粘性物質として3−6を得た。3−6についてのデータ:LC−MS:保持時間=3.1分,m/z=531(M−THP+1)
6.2g(10.1ミリモル)の3−6の1:1 EtOAc/EtOH溶液(200ml)を、減圧下で気体を排出し、N2で3回パージした後、200mgの10% Pd/Cを加えた。次いで、溶液から液体を排出し、N2で2回、H2で3回パージし、H2のバルーンの下で室温で一晩撹拌した。混合物を窒素でパージし、セライトのパッドでろ過し、濃縮し、琥珀色の粘性物質としてフェノール性ピラゾールを得た。LC−MS:保持時間=2.8分,m/z=441(M−THP+1)。更なる精製なしで、4.45g(8.5ミリモル)のフェノール性ピラゾールを、200mlのTHF、3.34g(12.7ミリモル)のトリフェニルホスフィン及び2.67ml(17ミリモル)のDEADと混合した。室温で1時間撹拌した後、150mlのEtOAcを用いて分液漏斗に入れ、50mlの10% KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、及び食塩水で連続的に洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、EtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の粘性物質としてTHP保護された三環系化合物を得た。LC−MS:保持時間=3.2分,m/z=423(M−THP+1)。950mg(1.9ミリモル)のTHP保護された三環系化合物のMeOH溶液(100ml)に、1g(5.3ミリモル)のp−トルエンスルホン酸一水和物を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残渣を、Waters 40×100mm PrepPak(登録商標)カートリッジを2本つなげて用いた調製用逆相HPLCによって、40分間の85−5% H2O/CH3CN(0.1%トリフルオロ酢酸)勾配を用いて精製し、白色固体として3−7を得た。3−7についてのデータ:LC−MS:保持時間=2.6分,m/z=423(M+1).
770mg(1.8ミリモル)の3−7のCH2Cl2溶液(20ml)に、928mg(2.2ミリモル)のデス−マーチンペルヨージナンを加え、得られた混合物を室温で5時間撹拌した。各50mlの5% Na2SO4水溶液及び飽和NaHCO3水溶液で反応を停止させ、混合物を45分間激しく撹拌した。200mlのCH2Cl2を用いて、反応物を分液漏斗に入れ、相を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、460mgの三環系アルデヒドを得た。LC−MS:保持時間=2.8分に幅広いピーク、m/z=421(M+1)。250mg(0.6ミリモル)の三環系アルデヒド、229mg(1.8ミリモル)のアセチルピペラジン、及び5mlの無水ジクロロエタンの溶液を、密封したガラス瓶中で室温で1時間撹拌し、189mg(0.9ミリモル)のNa(OAc)3BHを加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、EtOAc及び飽和NaHCO3水溶液を用いて分液漏斗に入れた。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として3−8を得た。3−8についてのデータ:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(m,1H),7.4−7.3(m,3H),7.15−7.05(m,3H),6.85(m,1H),4.0(m,1H),3.67(m,1H),3.62(m,2H),3.45(m,2H),3.09(m,1H),2.9(m,1H),2.5−2.4(m,7H),2.08(s,3H),1.6(m,2H)ppm. C27H28F4N4O3についてのHRMS(APCI)計算値M+H:533.2171、実測値:533.2182
Chiralpak AD(登録商標)5×50cmカラムを用い、ヘキサン中の70%イソプロパノール(0.1%ジエチルアミンを含む)を用い、100mL/分でのクロマトグラフィーにより、3−8のエナンチオマー体の光学分割を実施した。ヘキサン中の70%イソプロパノール(0.1%ジエチルアミンを含む)を用いた、0.8ml/分での4×250mmのChiralpak AD(登録商標)カラムにおける溶出液のHPLC分析により、活性エナンチオマー体のRtが4.6分であり、不活性エナンチオマー体のRtが5.6分であることが示された。
工程2におけるアセチルピペラジンに代え、2.0MジメチルアミンのTHF溶液を用いた以外は3−8と同様の方法で製造した。得られた粗混合物を、Waters 40×100mm PrepPak(登録商標)カートリッジを2本つなげて用いた調製用逆相HPLCによって、40分間の85−5% H2O/CH3CN(0.1%トリフルオロ酢酸)勾配を用いて精製した。EtOAc及び飽和NaHCO3水溶液を用いて、3−10を含む画分を分液漏斗に入れた。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、白色固体として3−10のフリーの塩基を得た。
3−10についてのデータ:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(m,1H),7.4−7.3(m,3H),7.15−7.05(m,3H),6.85(m,1H),4.18(m,1H),3.78(m,1H),3.1−2.8(m,5H),2.7(s,6H),2.1(m,1H),1.65(m,1H)ppm、C23H23F4N3O2についてのHRMS(APCI)計算値M+H:450.1799、実測値:450.1805
工程2におけるアセチルピペラジンに代え、モルホリンを用いた以外は3−8と同様の方法で製造し、わずかに黄色の固体として3−11を得た。3−11についてのデータ:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.6(m,1H),7.4−7.3(m,3H),7.15−7.05(m,3H),6.85(m,1H),4.0(m,1H),3.65(m,5H),3.1(m,1H),2.85(m,1H),2.45(m,7H),1.6(m,2H)ppm、C25H25F4N3O3についてのHRMS(APCI)計算値M+H:492.1905、実測値:492.1924
73mg(0.14ミリモル)の3−8のメタノール溶液(3ml)に、95mg(70ミリモル)のK2CO3を加え、反応物を50℃で2時間加熱した。EtOAc及び水を用いて、混合物を分液漏斗に入れ、相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、粘性物質として、未置換の三環系コアを得た。LC−MS:保持時間=1.5分,m/z=437(M+1)。残渣を10mlのピリジンに溶解し、100μl(1.4ミリモル)の塩化アセチルを3分以上かけて滴下して加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、Waters 40×100mm PrepPak(登録商標)カートリッジを2本つなげて用いた調製用逆相HPLCによって、40分間の85−5% H2O/CH3CN(0.1%トリフルオロ酢酸)勾配を用いてクロマトグラフ的に精製した。EtOAc及び飽和NaHCO3水溶液を用いて、4−1を含む画分を分液漏斗に入れた。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、粘性物質として4−1のフリーの塩基を得た。4−1についてのデータ:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(m,1H),7.35−7.22(m,3H),7.1−6.95(m,3H),6.8(m,1H),3.95(m,1H),3.7−3.4(m,5H),3.0(m,1H),2.9(m,1H),2.6−2.3(m,10H),2.1(s,3H),1.6(m,2H)ppm、C27H31F1N4O3についてのHRMS(APCI)計算値M+H:479.2453、実測値:479.2499.
0℃まで冷却した、10.25g(61.7ミリモル)の6−フルオロ−4−クロマノンのDMF溶液(200mL)に、3.71mL(61.7ミリモル)の二硫化炭素、11.55mL(185ミリモル)のヨードメタン、及びオイル中の60%懸濁液として4.94mlのNaH(123.4ミリモル)を加えた。30分間撹拌した後、飽和NH4Cl溶液を用いて反応を停止させ、EtOAcを含む分液漏斗に入れ、相を分離し、有機相を、食塩水で4回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を50mL以下の熱いCH2Cl2に溶解し、400mL以下のヘキサンで希釈し、冷蔵庫に一晩放置した。固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、黄色のプリズムとして5−1を得た。5−1についてのデータ:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.6(m,1H),7.2(m,1H),6.95(m,1H),5.35(s,2H),2.5(s,3H),2.45(s,3H)ppm,LC−MS:保持時間=2.6分,m/z=271(M+1)
−78℃まで冷却した、2.55g(12.4ミリモル)のCuBr・DMSのTHF懸濁液(150ml)に、0.5Mの臭化1,3−ジオキソラン−2−イルマグネシウムのTHF溶液49.7mL(24.9ミリモル)を加えた。1時間撹拌した後、混合物を−78℃に冷却した、3.2g(11.8ミリモル)の5−1の、100μLの水を含むTHFの溶液(150mL)に入れた。この混合物を30分間撹拌し、飽和NH4Cl溶液で反応を停止させ、EtOAcを含む分液漏斗に入れ、相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色のオイルとして5−2を得た。5−2についてのデータ:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.6(m,1H),7.1(m,1H),6.9(m,1H),5.15(s,2H),4.7(m,1H),4.1(m,2H),3.8(m,2H),3.2(m,2H),2.45(s,3H),2.1(m,1H),1.9(m,2H),1.35(m,1H)ppm,LC−MS:保持時間=2.66分,m/z=339(M+1)
0℃まで冷却した、650mg(1.92ミリモル)の5−2のEt2O溶液(50mL)に、Et2O中の3M PhMgBr、670μL(2.02ミリモル)を滴下して加えた。この混合物を30分間撹拌し、飽和NH4Cl溶液で反応を停止させ、EtOAcを含む分液漏斗に入れ、相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色のオイルとして5−3を得た。5−3についてのデータ:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(m,1H),7.5−7.3(m,4H),7.15(m,2H),6.85(m,1H),4.8(s,2H),4.55(m,1H),4.05(m,2H),3.7(m,2H),3.0(m,2H),2.0(m,1H),1.7(m,2H),1.3(m,1H)ppm,LC−MS:保持時間=2.9分,m/z=369(M+1)
225mg(0.61ミリモル)の5−3のピリジン溶液(10mL)に、45μL(0.92ミリモル)のヒドラジン水和物を加え、反応物を90℃で1時間加熱した。室温、次いで0℃まで冷却した後、220μL(3.05ミリモル)の塩化アセチルを加え、冷却浴を除き、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を、EtOAc及び食塩水を含む分液漏斗に入れ、相を分離し、有機相を再び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。次いで、残渣をトルエンに2回再懸濁し、濃縮し、残りのピリジンで共沸させ、次いで、EtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ジアステレオマーの混合物として5−4を得た。これらを、再びEtOAc/ヘキサンの慎重な勾配を用いたシリカゲルで精製し、それぞれ灰色がかった白色固体の個々の異性体を得た。シリカから溶出された5−4の最初のジアステレオマーについてのデータ:LC−MS:保持時間=2.67分,m/z=425(M+1)、シリカから溶出された5−4の第二のジアステレオマーについてのデータ:LC−MS:保持時間=2.63分,m/z=425(M+1)
83mg(0.2ミリモル)の、シリカから溶出された5−4の最初のジアステレオマーのテトラヒドロフラン(20ml)及びメタノール(10mL)溶液に、10% KHSO4水溶液を加え、得られた混合物を75℃で32時間加熱した。反応物を、EtOAcを含む分液漏斗に入れ、相を分離した。有機相を、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、粘性物質として粗三環系アルデヒドを得た。LC−MS:保持時間=2.34分,m/z=367(M+1)。粗三環系アルデヒド、75mg(0.6ミリモル)のアセチルピペラジン、3滴の氷酢酸、3mLの無水ジクロロエタンの溶液を、密封したガラス瓶中で、室温で15分間撹拌し、62mg(0.3ミリモル)のNa(OAc)3BHを加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、EtOAc及び飽和NaHCO3水溶液を含む分液漏斗に入れた。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、CHCl3/MeOHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、わずかに黄色の粘性物質としてラセミ混合物の5−5を得た。LC−MS:保持時間=1.78分,m/z=479(M+1)。
101mg(0.24ミリモル)の、シリカから溶出されたE−4の第二のジアステレオマーの、テトラヒドロフラン(10mL)及びメタノール(2ml)の溶液に、3mlの10% KHSO4水溶液を加え、得られた混合物を80℃で9.5時間撹拌した。反応物を、EtOAcを含む分液漏斗に入れ、相を分離した。有機相を、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、粘性物質として、粗三環系アルデヒドを得た。LC−MS:保持時間=2.38分,m/z=367(M+1)。粗三環系アルデヒド、91mg(0.72ミリモル)のアセチルピペラジン、3滴の氷酢酸及び3mlの無水ジクロロエタンの溶液を、密封したガラス瓶中で、室温で15分間撹拌し、76mg(0.36ミリモル)のNa(OAc)3BHを加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、EtOAc及び飽和NaHCO3水溶液を含む分液漏斗に入れた。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、CHCl3/MeOHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、わずかに黄色の粘性物質として、ラセミ混合物の5−6を得た。LC−MS:保持時間=1.73分,m/z=479(M+1)。5−6のエナンチオマー体の光学分割を、ヘキサン中の50%イソプロパノール(0.1%ジエチルアミンを含む)を用い、100mL/分で、Chiralpak AD(登録商標)5×50cmカラムを用いてクロマトグラフ的に実施した。1.0mL/分でのヘキサン中の50%イソプロパノール(0.1%ジエチルアミンを含む)を用いた、4×250mm Chiralpak AD(登録商標)カラムによるHPLC分析により、最初に溶出した(活性)エナンチオマー体のRtが4.41分であり、第二に溶出した(活性)エナンチオマー体のRtが6.95分であることが示された。最初に溶出したエナンチオマー体についてのデータ:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(m,1H),7.35−7.22(m,3H),7.08(m,2H),7.0(m,1H),6.8(m,1H),3.95(m,1H),3.6(m,3H),3.45(m,2H),3.0(m,1H),2.9(m,1H),2.5−2.3(m,10H),2.1(s,3H),1.6(m,2H)ppm、C27H31F1N4O3についてのHRMS(APCI)計算値M+H:479.2453、実測値:479.2422
実施例に開示された本発明の化合物は、以下に開示するアッセイで試験され、キナーゼ阻害活性を有していることがわかった。他のアッセイは文献において公知であり、当業者によって容易に実施することができる(例えば、PCT国際公開WO01/30768,2001年5月3日、18−22頁を参照)。
ヒトポリ−ヒスチジン標識KSPモータードメイン(KSP(367H))のクローニング及び発現
ヒトKSPモータードメイン構築物の発現のためのプラスミドは、鋳型として、pBluescript完全長ヒトKSP構築物(Blangyら,Cell,vol.83,pp1159−1169,1995)を用いたPCRによってクローニングされた。N−末端プライマー5’−GCAACGATTAATATGGCGTCGCAGCCAAATTCGTCTGCGAAG(配列番号:1)及びC−末端プライマー5’−GCAACGCTCGAGTCAGTGAT GATGGTGGTGATGCTGATTCACTTCAGGCTTATTCAATAT(配列番号:2)を用いて、モータードメイン及びネックリンカー領域を増幅させた。PCR生成物を、AseI及びXhoIで消化し、pRSETa(Invitrogen)のNdeI/XhoI消化産物に結合し、大腸菌(E.coli)BL21(DE3)に形質転換した。
細胞沈殿物を氷上で解凍し、溶解バッファー(50mM K−HEPES,pH8.0,250mM KCl,0.1% Tween,10mMイミダゾール,0.5mM Mg−ATP,1mM PMSF,2mM ベンズイミジン,1×完全プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche))に再懸濁した。細胞懸濁液を、氷上で、1mg/mlのライソザイム及び5mMのβ−メルカプトエタノールで10分間インキュベートし、超音波処理(3×30秒)を行った。以下の全ての手順は4℃で行った。溶解物を、40,000×gで40分間遠心した。上清を希釈し、バッファーA(50mM K−HEPES,pH6.8,1mM MgCl2,1mM EGTA,10μM Mg−ATP,1mM DTT)中のSPセファロースカラムに乗せ、バッファーA中の0〜750mM KCl勾配で溶出した。KSPを含む画分を集め、Ni−NTA樹脂(Qiagen)で1時間インキュベートした。樹脂をバッファーB(溶解バッファーからPMSF及びプロテアーゼ阻害剤カクテルを除いたもの)で3回洗浄し、15分のインキュベーション及びバッファーBを用いた洗浄を3回行った。最後に、樹脂をインキュベートし、バッファーC(pH6.0である以外はバッファーBと同じ)で15分間、3回洗浄し、カラムに注いだ。溶出バッファー(150mM KCl及び250mMイミダゾールである以外はバッファーBと同じ)でKSPを溶出させた。KSPを含む画分を集め、10%ショ糖とし、−80℃に保存した。
細胞を96穴の組織培養シャーレで、24、48、及び72時間を超えて対数増殖させて培養し、一晩接着させる。次の日、全てのプレートに、半分の対数滴定で10ポイントで化合物が加えられる。各滴定シリーズを3重で行い、アッセイの間、0.1%の一定のDMSO濃度を維持する。0.1%DMSOのみのコントロールも含む。各化合物の希釈シリーズを、血清なしの培地中で作製する。アッセイ中の血清の最終濃度は、200μLの培地中で5%である。24、48又は72時間で、20μLのアラマーブルー染色試薬を、滴定プレートの各試料及びコントロールの穴に加え、薬剤を加え、37℃でインキュベートする。6〜12時間後に、アラマーブルーの蛍光を、530〜560nm波長励起、590nm放射を用いて、CytoFluor IIプレートリーダー上で解析する。
細胞毒性割合は以下のように定義される:
%細胞毒性:(蛍光コントロール)−(蛍光試料)×100×(蛍光コントロール)−1
変曲点は、細胞毒性EC50として報告される。
FACS分析は、処置した細胞集団中におけるDNA含有量を測定することにより、有糸分裂中の細胞を停止し、アポトーシスを誘導する化合物の能力を評価するために用いられる。細胞を、6cm2の組織培養シャーレあたり、1.4×106細胞の濃度で播種し、一晩接着させる。次いで、細胞を、溶媒(0.1%DMSO)、又は化合物の滴定シリーズで、8〜16時間処置する。処置に続いて、指示した時間にトリプシン処理によって細胞を集め、遠心によって沈殿化させる。細胞沈殿物を、PBSで洗浄し、70%エタノールで固定し、4℃で、一晩又はそれ以上保存する。
DNA、チューブリン及びペリセントリンの免疫蛍光染色法は、本質的に、Kapoorら、(2000)J.Cell Biol.150:975−988に記載されている。細胞培養研究のため、細胞を、組織培養処理ガラスチャンバースライド上に播種し、一晩接着させる。次いで、細胞を関心のある化合物と共に、4〜16時間インキュベートする。インキュベーションの完了後、培地及び薬剤を吸引し、チャンバー及びガスケットをスライドグラスから除去する。次いで、細胞を透過化処理し、固定し、洗浄し、参考にされたプロトコールに従って非特異的抗体結合をブロックする。パラフィン包埋(paraffin−embedded)腫瘍切片を、キシレンを用いて脱パラフィン処理し、ブロッキング前にエタノールの系によって再水和する。スライドグラスを、4℃で一晩、一次抗体(マウスモノクローナル抗−α−チューブリン抗体、Sigma由来の1:500希釈のクローン化DM1A;Covance由来の1:2000希釈のウサギポリクローナル抗−ペリセントリン抗体)中でインキュベートする。洗浄した後、スライドグラスを、15μg/mlに希釈した抱合型二次抗体(チューブリンに対する、FITC−結合ロバ抗−マウスIgG;ペリセントリンに対する、テキサスレッド結合ロバ抗−ウサギIgG)と、室温で1時間インキュベートする。次いで、スライドグラスを洗浄し、Hoechst33342を用いて対比染色し、DNAを可視化する。メタモルフデコンボリューション及び画像ソフトウエアを用いたニコン落射蛍光顕微鏡上で、100×油浸液浸系対物レンズを用いて、免疫染色された試料を画像化する。
Claims (11)
- 式III:
R1’は、H、CF3、NH2、Ob(C1−C10)アルキル、Ob(C2−C10)アルケニル、Ob(C2−C10)アルキニル、Ob(C3−C8)シクロアルキル、Ob(C0−C6)アルキレン−アリール、Ob(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、Ob(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、Ob(C1−C3)パーフルオロアルキル、(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、C(O)H及び(C0−C6)アルキレン−CO2Hから選択され;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R2は、(C1−C10)アルキル、(C1−C6)アルキレン−アリール、(C1−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキレン−N(Rc)2、(C1−C6)アルキレン−S(O)mRa、(C1−C6)アルキレン−CO2Ra、(C1−C6)アルキル−OH及び(C1−C6)アルキレン−CO2Hから選択され;前記アルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R3は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、CN、(C1−C6)アルキルヒドロキシル、N(Rd)2及びO(C1−C6)アルキルから選択され;
R4は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、OH、CN、(C1−C6)アルキルヒドロキシル、N(Rd)2及びO(C1−C6)アルキルから選択され;
R5は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C=O)O(C1−C6)アルキル、(C=O)C1−C6アルキル、(C=O)シクロアルキル、(C=O)アリール、(C=O)ヘテロシクリル、(C3−C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、OH、オキソ、CN、(C1−C6)アルキルヒドロキシル、N(Rd)2、O(C1−C6)アルキル、−OP(O)OH2及び−O(C=O)(C1−C6)アルキルから選択され;
Raは、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され;前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、(O)C=O(C1−C6)アルキル、オキソ、及びN(Rd)2から選択される1個以上の置換基で置換されてもよく;
Rbは、独立して、H、オキソ、OH、ハロゲン、CO2H、CN、(O)C=O(C1−C6)アルキル、N(Rd)2、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、(C=O)シクロアルキル、(C=O)アリール、(C=O)ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル及びS(O)2Raから選択され;前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;又は、2個のRbがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環(各環に4〜7個のメンバーを有し、N、O及びSから選択される1又は2個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。)を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、R5から選択される、1〜3個の置換基で置換されてもよく;
Rcは、独立して、H、オキソ、OH、ハロゲン、CO2H、CN、(O)C=O(C1−C6)アルキル、N(Rd)2、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル及びS(O)2Raから選択され;前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;又は、2個のRcがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環(各環に4〜7個のメンバーを有し、N、O及びSから選択される1又は2個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。)を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、R5から選択される、1〜3個の置換基で置換されてもよく;
Rdは、独立して、H及び(C1−C6)アルキルから選択されるか;又は2個のRdがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環(各環に4〜7個のメンバーを有し、N、O及びSから選択される1又は2個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。)を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、R5から選択される、1〜3個の置換基で置換されてもよい。)で表される化合物、又はその医薬として許容される塩または立体異性体。 - 式IV:
R1’は、H、CF3、Ob(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、N(Rb)2、(C1−C6)アルキル(O)(C1−C6)アルキルから選択され、前記ヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R2は、(C1−C10)アルキル、(C1−C6)アルキル−N(Rc)2、(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−OH、(C1−C6)アルキル(O)(C1−C6)アルキルから選択され、前記ヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R3’は、H、ハロゲン及び(C1−C6)アルキルから選択され;
R4はOHであり;
R5は、独立して、ハロゲン、NH(C=O)(C1−C6)アルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、(C=O)a−(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)a−アリール、(C=O)a−ヘテロシクリル、OH、オキソ、CN、(C1−C6)アルキル−OH、(C=O)a−N(Rd)2、−OP(O)OH2及び−O(C=O)(C1−C6)アルキル、(C=O)(C=O)−O(C1−C6)アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ハロゲン、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、NO2、N(Rd)2、OH、オキソ及びCF3から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
Rbは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;又は、2個のRbがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環(各環に4〜7個のメンバーを有し、N、O及びSから選択される1又は2個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。)を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、R5から選択される、1〜3個の置換基で置換されてもよく;
Rcは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;又は2個のRcがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環(各環に4〜7個のメンバーを有し、N、O及びSから選択される1又は2個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。)を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、R5から選択される、1〜3個の置換基で置換されてもよく;
Rdは、独立して、H及び(C1−C6)アルキルから選択されるか;又は2個のRdがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環(各環に4〜7個のメンバーを有し、N、O及びSから選択される1又は2個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。)を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、R5から選択される、1〜3個の置換基で置換されてもよく;
他の全ての置換基及び変数は、請求項1に定義された通りである。)で表される、請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容される塩又は立体異性体。 - 2−アセチル−8−フルオロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
(3S,3aS)−2−アセチル−8−フルオロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
2−アセチル−3−(3−ヒドロキシフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
(3S,3aS)−2−アセチル−3−(3−ヒドロキシフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
2−アセチル−8−メチル−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
(3S,3aS)−2−アセチル−8−メチル−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
2−アセチル−8−クロロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
(3S,3aS)−2−アセチル−8−クロロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
2−アセチル−8−クロロ−7−メチル−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
(3S,3aS)−2−アセチル−8−クロロ−7−メチル−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
2−プロピオニル−8−フルオロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
(3S,3aS)−2−プロピオニル−8−フルオロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
2−アセチル−8−フルオロ−3−メチル−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
3−[8−フルオロ−3−フェニル−2−(トリフルオロアセチル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]プロパン−1−オール;
3−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−フルオロ−3−フェニル−2−(トリフルオロアセチル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
3−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−フルオロ−3−フェニル−2−(トリフルオロアセチル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
(3S,3aS)−3−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−フルオロ−3−フェニル−2−(トリフルオロアセチル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
{3−[8−フルオロ−3−フェニル−2−(トリフルオロアセチル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]プロピル}ジメチルアミン;
8−フルオロ−3−(3−モルホリン4−イルプロピル)−3−フェニル−2−(トリフルオロアセチル)−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
2−アセチル−3−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−フルオロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
2−アセチル−3−[2−(1,3−ジオキサン−2−イル)エチル]−8−フルオロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
2−アセチル−3−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−フルオロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;
(3S,3aS)−2−アセチル−3−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−フルオロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール;又は、
(3S,3aR)−2−アセチル−3−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−フルオロ−3−フェニル−2,3,3a,4−テトラヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾールから選択される化合物、又はその医薬として許容される塩又は立体異性体。 - 請求項1記載の化合物と、医薬として許容される担体とを含有する医薬組成物。
- 請求項3記載の化合物と、医薬として許容される担体とを含有する医薬組成物。
- 治療を必要とするほ乳類における、癌の治療又は予防に有用な医薬を製造するために、式I:
Xは、O、NR6、C(R7)2、S、S=O又はS(O)2であり;
Aは、(C3−C8)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり;
Bは、縮合(C3−C8)シクロアルキル、縮合アリール、又は縮合ヘテロシクリルであり;
R1は、CF3、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C2−C10)アルキニル、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−アリール、(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、(C=O)aOb(C1−C3)パーフルオロアルキル、(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa,C(O)Ra,(C1−C6)アルキレン−CO2Ra,C(O)H,(C1−C6)アルキレン−CO2H、及びS(O)2N(Rd)2から選択され;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R2は、H、CF3、(C=O)Ob(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルキル、(C=O)Ob(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルケニル、(C=O)Ob(C2−C10)アルキニル、(C2−C10)アルキニル、(C=O)Ob(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)Ob(C0−C6)アルキレン−アリール、(C0−C6)アルキレン−アリール、(C=O)Ob(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C=O)Ob(C0−C6)アルキレン−N(Rc)2、(C1−C6)アルキレン−N(Rc)2、(C1−C3)パーフルオロアルキル、(C1−C6)アルキレン−S(O)mRa、C(O)Ra、(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、C(O)H及び(C0−C6)アルキレン−CO2Hから選択され;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R3は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−アリール、(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、オキソ、CN、(C1−C6)アルキルヒドロキシル、NO2及びN(Rd)2から選択され;
R4は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、OH、オキソ、CN、(C1−C6)アルキル−OH、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−アリール、(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、−OP(O)OH2及びN(Rd)2から選択され;
R5は、独立して、ハロゲン、NH(C=O)(C1−C6)アルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、(C=O)a−(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)a−アリール、(C=O)a−ヘテロシクリル、OH、オキソ、CN、(C1−C6)アルキル−OH、(C=O)a−N(Rd)2、−OP(O)OH2及び−O(C=O)(C1−C6)アルキル、(C=O)(C=O)−O(C1−C6)アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ハロゲン、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、NO2、N(Rd)2、OH、オキソ及びCF3から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R6は、独立して、H、(C2−C10)アルケニル、(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−OH、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、(C=O)Ob(C0−C6)アルキル−N(Rc)2、(C1−C6)アルキル(O)(C1−C6)アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R7は、独立して、H、(C2−C10)アルケニル、(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−OH、Ob(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、(C=O)Ob(C0−C6)アルキル−N(Rc)2、N(Rc)2、(C1−C6)アルキル(O)(C1−C6)アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
Raは、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され;前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、(O)C=O(C1−C6)アルキル、オキソ及びN(Rd)2から選択される1個以上の置換基で置換されてもよく;
Rbは、独立して、H、OH、(O)C=O(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、(C=O)シクロアルキル、(C=O)アリール、(C=O)ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル及びS(O)2Raから選択され;前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;又は、2個のRbがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環(各環に4〜7個のメンバーを有し、N、O及びSから選択される1又は2個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。)を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、R5から選択される、1〜3個の置換基で置換されてもよく;
Rcは、独立して、H、OH、(O)C=O(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル及びS(O)2Raから選択され;前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;又は、2個のRcがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環(各環に4〜7個のメンバーを有し、N、O及びSから選択される1又は2個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。)を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、R5から選択される、1〜3個の置換基で置換されてもよく;
Rdは、独立して、H及び(C1−C6)アルキルから選択されるか;又は、2個のRdがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環(各環に4〜7個のメンバーを有し、N、O及びSから選択される1又は2個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。)を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、R5から選択される、1〜3個の置換基で置換されてもよい。)で表される化合物、又はその医薬として許容される塩又は立体異性体を使用する方法。 - 治療を必要とするほ乳類において、癌を治療又は予防するのに有用な医薬を製造するための請求項1記載の化合物の使用方法。
- 治療を必要とするほ乳類において、癌を治療又は予防するのに有用な医薬を製造するための請求項3記載の化合物の使用方法。
- 治療を必要とするほ乳類において、有糸分裂キネシンKSPを阻害するのに有用な医薬を製造するために、式I:
Xは、O、NR6、C(R7)2、S、S=O又はS(O)2であり;
Aは、(C3−C8)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり;
Bは、縮合(C3−C8)シクロアルキル、縮合アリール、又は縮合ヘテロシクリルであり;
R1は、CF3、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C2−C10)アルキニル、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−アリール、(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、(C=O)aOb(C1−C3)パーフルオロアルキル、(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa,C(O)Ra,(C1−C6)アルキレン−CO2Ra,C(O)H,(C1−C6)アルキレン−CO2H、及びS(O)2N(Rd)2から選択され;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R2は、H、CF3、(C=O)Ob(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルキル、(C=O)Ob(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルケニル、(C=O)Ob(C2−C10)アルキニル、(C2−C10)アルキニル、(C=O)Ob(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)Ob(C0−C6)アルキレン−アリール、(C0−C6)アルキレン−アリール、(C=O)Ob(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C=O)Ob(C0−C6)アルキレン−N(Rc)2、(C1−C6)アルキレン−N(Rc)2、(C1−C3)パーフルオロアルキル、(C1−C6)アルキレン−S(O)mRa、C(O)Ra、(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、C(O)H及び(C0−C6)アルキレン−CO2Hから選択され;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R3は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−アリール、(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、オキソ、CN、(C1−C6)アルキルヒドロキシル、NO2及びN(Rd)2から選択され;
R4は、独立して、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、OH、オキソ、CN、(C1−C6)アルキル−OH、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−アリール、(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、−OP(O)OH2及びN(Rd)2から選択され;
R5は、独立して、ハロゲン、NH(C=O)(C1−C6)アルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、(C=O)a−(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)a−アリール、(C=O)a−ヘテロシクリル、OH、オキソ、CN、(C1−C6)アルキル−OH、(C=O)a−N(Rd)2、−OP(O)OH2及び−O(C=O)(C1−C6)アルキル、(C=O)(C=O)−O(C1−C6)アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ハロゲン、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、NO2、N(Rd)2、OH、オキソ及びCF3から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R6は、独立して、H、(C2−C10)アルケニル、(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−OH、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、(C=O)Ob(C0−C6)アルキル−N(Rc)2、(C1−C6)アルキル(O)(C1−C6)アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
R7は、独立して、H、(C2−C10)アルケニル、(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−OH、Ob(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、(C=O)Ob(C0−C6)アルキル−N(Rc)2、N(Rc)2、(C1−C6)アルキル(O)(C1−C6)アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;
Raは、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され;前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、OH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、(O)C=O(C1−C6)アルキル、オキソ及びN(Rd)2;から選択される1個以上の置換基で置換されてもよく;
Rbは、独立して、H、OH、(O)C=O(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、(C=O)シクロアルキル、(C=O)アリール、(C=O)ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル及びS(O)2Raから選択され;前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;又は、2個のRbがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環(各環に4〜7個のメンバーを有し、N、O及びSから選択される1又は2個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。)を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、R5から選択される、1〜3個の置換基で置換されてもよく;
Rcは、独立して、H、OH、(O)C=O(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル及びS(O)2Raから選択され;前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、R5から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;又は、2個のRcがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環(各環に4〜7個のメンバーを有し、N、O及びSから選択される1又は2個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。)を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、R5から選択される、1〜3個の置換基で置換されてもよく;
Rdは、独立して、H及び(C1−C6)アルキルから選択されるか;又は、2個のRdがそれらの結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環(各環に4〜7個のメンバーを有し、N、O及びSから選択される1又は2個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい。)を形成し、前記単環式又は二環式複素環は、R5から選択される、1〜3個の置換基で置換されてもよい。)で表される化合物、又はその医薬として許容される塩又は立体異性体を使用する方法。 - 治療を必要とするほ乳類において、有糸分裂キネシンKSPを阻害するのに有用な医薬を製造するための請求項1記載の化合物の使用方法。
- 治療を必要とするほ乳類において、有糸分裂キネシンKSPを阻害するのに有用な医薬を製造するための請求項3記載の化合物の使用方法。
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