JP2007501863A - 有糸分裂キネシン阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンの阻害において有用であり、式Iの化合物:
(式中、
aは、0又は1であり;
bは、0又はlであり;
mは、0、1又は2であり;
nは、0又はlであり;
rは、0又はlであり;
sは、0又はlであり;
uは、2、3、4又は5であり;
破線は、必要に応じて存在する二重結合を表し(但し、環には、二重結合が一つだけ存在する。);
Xは、−CH2−、−CH2CH2−、−SO2−及び−C(=O)−から選択され;
Yは、O、N(Rc)、S、−C(=O)−、−CH(R8)−、−N(Rc)C(=O)−及びN(Rc)CH(R8)−から選択され;又は、
X及びYは、両者で、−C(R8)=C(R8)−を形成し;
Zは、−C(=O)、−C(=S)−、−SO2−及びーC(R8)(R9)−から選択され;
R1及びR5は、
1)アリール、
2)C1−C6アラルキル、
3)C3−C8シクロアルキル、及び
4)ヘテロシクリル、
から独立に選択され;
前記アリール、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロシクリルは、R10から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換されており;
R2、R3、R4、R6及びR7は、
1)H、
2)C1−C10アルキル、
3)アリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C2−C10アルキニル、
6)C1−C6ペルフルオロアルキル、
7)C1−C6アラルキル、
8)C3−C8シクロアルキル、及び
9)ヘテロシクリル、
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロシクリルは、R10から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;又は
同一の炭素原子に結合されたR3及びR4は両者で、−(CH2)u−を形成し、炭素原子の一つが、O、S(O)m、−N(Ra)C(O)−、−N(Rb)及び−N(CORa)−から選択される部分によって必要に応じて置換されており;
R8及びR9は、
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C2−C10アルキニル、
6)(C=O)aObヘテロシクリル、
7)CO2H、
8)ハロ、
9)CN、
10)OH、
11)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
12)Oa(C=O)bNR12R13、
13)S(O)mRa、
14)S(O)2NR12R13、
15)CHO、
16)(N=O)R12R13、及び
17)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、R11から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;
R10は、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)CO2H、
7)ハロ、
8)CN、
9)OH、
10)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
11)Oa(C=O)bNR12R13、
12)S(O)mRa、
13)S(O)2NR12R13、
14)オキソ、
15)CHO、
16)(N=O)R12R13、
17)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、及び
18)−OPO(OH)2;
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、R11から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;
R11は、
1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル、
2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル、
3)(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、
4)オキソ、
5)OH、
6)ハロ、
7)CN、
8)(C=O)rOs(C2−C10)アルケニル、
9)(C=O)rOs(C2−C10)アルキニル、
10)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、
11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、
12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
13)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
14)C(O)Ra、
15)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
16)C(O)H、
17)(C0−C6)アルキレン−CO2H、
18)C(O)N(Rb)2、
19)S(O)mRa、
20)S(O)2N(Rb)2、及び
21)−OPO(OH)2;
から選択され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ及びN(Rb)2から選択される最大三個の置換基で必要に応じて置換されており;
R12及びR13は、
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、及び
13)(C=O)NRb 2、
から独立に選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、R11から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;又は
R12及びR13は、それらが結合している窒素とともに、各環が3員から7員を有し、N、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を前記窒素の他に必要に応じて含有する単環式又は二環式複素環を形成することができ、前記単環式又は二環式複素環は、R11から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換されており;
R14は、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)CO2H、
7)ハロ
8)CN、
9)OH、
10)ObCl−C6ペルフルオロアルキル、
11)Oa(C=O)bNR12R13、
12)S(O)mRa、
13)S(O)2NR12R13、
14)オキソ、
15)CHO、
16)(N=O)R12R13、
17)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、及び
18)−OPO(OH)2
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、R11から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;
Raは、R14から選択される1から3個の置換基で必要に応じて置換された、(Cl−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、
Rbは、H、R14から選択される1から3個の置換基で必要に応じて置換された、(Cl−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6) シクロアルキル、(C=O)OCl−C6アルキル、(C=O)Cl−C6アルキル又はS(O)2Raであり、
Rc及びRc’は、H、R10から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換された、Cl−C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び(C3−C6) シクロアルキルから独立に選択され、又は
RC及びRc’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に3から7員を有し、前記窒素の他に、N、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Rd及びRd’は、(Cl−C6)アルキル、(Cl−C6)アルコキシ及びNRb 2から独立に選択され、又は
Rd及びRd’は、それらが結合しているリンとともに、前記リンの他に、NRe、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を必要に応じて含有する、5から7員環の単環式複素環を形成することができ、前記単環式複素環は、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Reは、H及び(Cl−C6)アルキルから選択される。)
(式中、
aは、0又は1であり;
bは、0又はlであり;
mは、0、1又は2であり;
nは、0又はlであり;
rは、0又はlであり;
sは、0又は1であり;
Xは、−CH2−、−CH2CH2−から選択され;
Yは、O、N(Rc)、S、−C(=O)−、−CH(R8)−、−N(Rc)C(=O)−及びN(Rc)CH(R8)−から選択され;
Zは、−C(=O)、−C(=S)−、−SO2−及び−C(R8)(R9)−から選択され;
R1及びR5は、
1)アリール、
2)C1−C6アラルキル、
3)C3−C8シクロアルキル、及び
4)ヘテロシクリル、
から独立に選択され;
前記アリール、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロシクリルは、R10から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換されており;
R2及びR3は、
1)H、
2)C1−C10アルキル、
3)アリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C2−C10アルキニル、
6)C1−C6ペルフルオロアルキル、
7)C1−C6アラルキル、
8)C3−C8シクロアルキル、及び
9)ヘテロシクリル、
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロシクリルは、R10から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;
R8及びR9は、
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)(C=O)aObヘテロシクリル、
5)CO2H、
6)ハロ、
7)CN、
8)OH、
9)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
10)Oa(C=O)bNR12R13、及び
11)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、R11から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;
R10は、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)CO2H、
7)ハロ、
8)CN、
9)OH、
10)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
11)Oa(C=O)bNR12R13、
12)S(O)mRa、
13)S(O)2NR12R13、
14)オキソ、
15)CHO、
16)(N=O)R12R13、
17)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、及び
18)−OPO(OH)2;
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換され;
R11は、
1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル、
2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル、
3)オキソ、
4)OH、
5)ハロ、
6)CN、
7)(C2−C10)アルケニル、
8)(C2−C10)アルキニル、
9)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、
10)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、
11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
13)C(O)Ra、
14)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
15)C(O)H、
16)(C0−C6)アルキレン−CO2H、
17)C(O)N(Rb)2、
18)S(O)mRa、
19)S(O)2N(Rb)2、及び
20)−OPO(OH)2;
から選択され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ及びN(Rb)2から選択される最大三個の置換基で必要に応じて置換されており;
R12及びR13は、
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、及び
13)(C=O)NRb 2、
から独立に選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換され;又は
R12及びR13は、それらが結合している窒素とともに、各環が5員から7員を有し、N、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を前記窒素の他に必要に応じて含有する単環式又は二環式複素環を形成することができ、前記単環式又は二環式複素環は、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Raは、(Cl−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、
Rbは、H、(Cl−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6) シクロアルキル、(C=O)OCl−C6アルキル、(C=O)Cl−C6アルキル又はS(O)2Raであり、
Rc及びRc’は、H、Cl−C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び(C3−C6) シクロアルキルから独立に選択され、又は
RC及びRc’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に5から7員を有し、前記窒素の他に、N、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Rd及びRd’は、(Cl−C6)アルキル、(Cl−C6)アルコキシ及びNRb 2から独立に選択され、又は
Rd及びRd’は、それらが結合しているリンとともに、前記リンの他に、NRe、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を必要に応じて含有する、5から7員環の単環式複素環を形成することができ、前記単環式複素環は、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Reは、H及び(Cl−C6)アルキルから選択される。)
(式中、
aは、0又は1であり;
bは、0又はlであり;
mは、0、1又は2であり;
rは、0又はlであり;
sは、0又はlであり;
Xは、−CH2−及び−CH2CH2−から選択され;
Yは、O、N(Rc)、S、−CH(R8)−及びN(Rc)CH(R8)−から選択され;
Zは、−C(=O)、−C(=S)−、−SO2−及び−C(R8)(R9)−から選択され;
R1は、
1)アリール、
2)C1−C6アラルキル、
3)C3−C8シクロアルキル、及び
4)ヘテロシクリル、
から選択され;
前記アリール、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロシクリルは、R10から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換されており;
R2及びR3は、
1)H、
2)C1−C10アルキル、
3)アリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C2−C10アルキニル、
6)C1−C6ペルフルオロアルキル、
7)C1−C6アラルキル、
8)C3−C8シクロアルキル、及び
9)ヘテロシクリル、
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロシクリルは、R10から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;
R8及びR9は、
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)CO2H、
4)ハロ、
5)OH、
6)Oa(C=O)bNR12R13、及び
7)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、R11から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;
R10は、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)CO2H、
7)ハロ、
8)CN、
9)OH、
10)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
11)Oa(C=O)bNR12R13、
12)S(O)mRa、
13)S(O)2NR12R13、
14)オキソ、
15)CHO、
16)(N=O)R12R13、
17)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、及び
18)−OPO(OH)2;
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換され;
R10’は、ハロゲンであり;
R11は、
1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル、
2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル、
3)オキソ、
4)OH、
5)ハロ、
6)CN、
7)(C2−C10)アルケニル、
8)(C2−C10)アルキニル、
9)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、
10)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、
11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
13)C(O)Ra、
14)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
15)C(O)H、
16)(C0−C6)アルキレン−CO2H、
17)C(O)N(Rb)2、
18)S(O)mRa、
19)S(O)2N(Rb)2、及び
20)−OPO(OH)2;
から選択され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ及びN(Rb)2から選択される最大三個の置換基で必要に応じて置換されており;
R12及びR13は、
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、及び
13)(C=O)NRb 2、
から独立に選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換され;又は
R12及びR13は、それらが結合している窒素とともに、各環が5員から7員を有し、N、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を前記窒素の他に必要に応じて含有する単環式又は二環式複素環を形成することができ、前記単環式又は二環式複素環は、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Raは、(Cl−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、
Rbは、H、(Cl−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6) シクロアルキル、(C=O)OCl−C6アルキル、(C=O)Cl−C6アルキル又はS(O)2Raであり、
Rc及びRc’は、H、Cl−C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び(C3−C6) シクロアルキルから独立に選択され、又は
RC及びRc’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に5から7員を有し、前記窒素の他に、N、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Rd及びRd’は、(Cl−C6)アルキル、(Cl−C6)アルコキシ及びNRb 2から独立に選択され、又は
Rd及びRd’は、それらが結合しているリンとともに、前記リンの他に、NRe、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を必要に応じて含有する、5から7員環の単環式複素環を形成することができ、前記単環式複素環は、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Reは、H及び(Cl−C6)アルキルから選択される。)
Xが、−CH2−及び−CH2CH2−から選択され;
Yが、O、N(Rc)、−CH(R8)−及びN(Rc)CH(R8)−から選択され;
Zが、−C(=O)及び−SO2−から選択され;
R1が、
1)アリール、及び
2)ヘテロアリール、
から選択され;
前記アリール及びヘテロアリールは、R10から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換されており;
R2及びR3が、
1)H、及び
2)C1−C10アルキル、
から独立に選択され;
前記アルキルは、R10から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;
R8及びR9が、
1)H、
2)C1−C10アルキル、
3)OH、
4)NR12R13、及び
5)C3−C8シクロアルキル、
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、R11から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;
X、Y、Z、R10、R10’、R11、R12、R13、Ra、Rb、Rc及びRc’が、上記のとおりである、上記式IIIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体である。
(式中、
aは、0又は1であり;
bは、0又はlであり;
mは、0、1又は2であり;
rは、0又はlであり;
sは、0又はlであり;
Xは、−CH2−及び−CH2CH2−から選択され;
Yは、O、N(Rc)、S、−CH(R8)−及びN(Rc)CH(R8)−から選択され;
Zは、−C(=O)及び−SO2−から選択され;
R1は、
1)アリール、
2)C1−C6アラルキル、
3)C3−C8シクロアルキル、及び
4)ヘテロシクリル、
から選択され;
前記アリール、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロシクリルは、R10から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、
1)H、
2)C1−C10アルキル、
3)アリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C2−C10アルキニル、
6)C1−C6ペルフルオロアルキル、
7)C1−C6アラルキル、
8)C3−C8シクロアルキル、及び
9)ヘテロシクリル、
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロシクリルは、R10から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;
R3はHであり;
R8は、
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)CO2H、
4)ハロ、
5)OH、
6)Oa(C=O)bNR12R13、及び
7)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、R11から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;
R10は、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)CO2H、
7)ハロ、
8)CN、
9)OH、
10)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
11)Oa(C=O)bNR12R13、
12)S(O)mRa、
13)S(O)2NR12R13、
14)オキソ、
15)CHO、
16)(N=O)R12R13、
17)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、及び
18)−OPO(OH)2;
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換され;
R10’は、ハロゲンであり;
R11は、
1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル、
2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル、
3)オキソ、
4)OH、
5)ハロ、
6)CN、
7)(C2−C10)アルケニル、
8)(C2−C10)アルキニル、
9)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、
10)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、
11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
13)C(O)Ra、
14)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
15)C(O)H、
16)(C0−C6)アルキレン−CO2H、
17)C(O)N(Rb)2、
18)S(O)mRa、
19)S(O)2N(Rb)2、及び
20)−OPO(OH)2;
から選択され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ及びN(Rb)2から選択される最大三個の置換基で必要に応じて置換されており;
R12及びR13は、
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、及び
13)(C=O)NRb 2、
から独立に選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換され;又は
R12及びR13は、それらが結合している窒素とともに、各環が5員から7員を有し、N、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を前記窒素の他に必要に応じて含有する単環式又は二環式複素環を形成することができ、前記単環式又は二環式複素環は、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Raは、(Cl−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、
Rbは、H、(Cl−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6) シクロアルキル、(C=O)OCl−C6アルキル、(C=O)Cl−C6アルキル又はS(O)2Raであり、
Rc及びRc’は、H、Cl−C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び(C3−C6)シクロアルキルから独立に選択され、又は
RC及びRc’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に5から7員を有し、前記窒素の他に、N、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Rd及びRd’は、(Cl−C6)アルキル、(Cl−C6)アルコキシ及びNRb 2から独立に選択され、又は
Rd及びRd’は、それらが結合しているリンとともに、前記リンの他に、NRe、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を必要に応じて含有する、5から7員環の単環式複素環を形成することができ、前記単環式複素環は、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Reは、H及び(Cl−C6)アルキルから選択される。)
(±)−(5S,7aR及び5R,7aS)−7−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−2,7a−ジヒドロ−1H−ピロール[1,2−c][1,3]オキサゾール−3−オン;
(±)−(5S,7aS及び5R,7aR)−7−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−2,7a−ジヒドロ−1H−ピロール[1,2−c][1,3]オキサゾール−3−オン;
(±)−7−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−1,2,5,7a−テトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(±)−(5S,7aR)−7−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−メチル−5−フェニル−l,2,5,7a−テトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(±)−(5S,7aR)−7−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−エチル−5−フェニル−1,2,5,7a−テトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(±)−(5S,7aR)−7−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−フェニル−1,2,5,7a−テトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(±)−(5S,7aR)−7−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−5−フェニル−1,2,5,7a−テトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(±)−(5S,7aR)−7−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−シクロプロピル−5−フェニル−1,2,5,7a−テトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(±)−(2S,5R及び2R,5S)−7−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−1,2,5,7a−テトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−4(1H)−オン;
(±)−(2S,5S及び2R,5R)−7−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−1,2,5,7a−テトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−4(1H)−オン
(±)−(6S,8aR及び6R,8aS)−8−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−メチル−6−フェニル−2,3,6,8a−テトラヒドロピロロ[l,2−a]ピラジン−4(1H)−オン;及び
(±)−(6S,8aR及び6R,8aS)−8−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−フェニル−1,2,6,8a−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−3(4H)−オン;
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは立体異性体、が含まれる。
スキームAに示されているように、中心となるジヒドロピロール単環式中間体A−9は、ルテニウムテトラアセテート環化を行って、A−5を与えるジアゾ中間体A−4を介して、容易に取得できる適切に置換されたアリールβ−アラニンから取得できる。引き続き、エステルの還元と、適切に置換された第二のアリール部分へのボロン酸カップリングを行い、脱保護するとA−9が得られ、A−9には、ジアステレオマーのキラルクロマトグラフィー分割を実施し得る。CDIと第二の閉環が起こると、図の化合物A−6が得られる。
本発明の化合物は、様々な用途に用いられる。当業者であれば自明であるように、有糸分裂は様々な態様で変化させることができる。すなわち、有糸分裂経路中の要素の活性を増加又は減少させることによって、有糸分裂に影響を与えることができる。換言すれば、有糸分裂は、ある種の要素を阻害又は活性化することにより均衡を崩壊させることによって、影響を与える(例えば、崩壊させる)ことができる。類似のアプローチは、減数分裂を変化させるためにも使用し得る。
3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;及び
実施例に記載されている本発明の化合物は、以下に記載されているアッセイによって検査され、キネシン阻害活性を有することが見出された。その他のアッセイが文献において公知であり、当業者によって容易に実施され得る(例えば、PCT 公開WO 01/30768、2001年5月3日、18−22ページ)。
ヒトポリヒスチジンタグ化KSPモータードメイン(KSP(367H))のクローニング及び発現
pBluescript完全長ヒトKSP構築物をテンプレートとして使用し、ヒトKSPモータードメイン構築物を発現するためのプラスミドを、PCRによってクローニングした(Blangy et al., Cell, vol. 83, ppll59−1169, 1995)。モータードメインとネックリンカー領域を増幅するために、N末端プライマー
細胞ペレットを氷上で融解し、溶解緩衝液(50mM K−HEPES, pH 8.0、250mM KCl、0.1% Tween、10mM イミダゾール、0.5mM Mg−ATP、1mM PMSF、2mM ベンズイミジン、1×完全プロテアーゼ阻害カクテル(Roche))中に再懸濁した。1mg/ml リゾチーム及び5mM β−メルカプトエタノールとともに、細胞懸濁物を10分間インキュベートした後、音波処理を行った(3×30秒)。その後の操作は全て、4℃で行った。溶解液を40,000×gで40分間遠心した。上清を希釈し、緩衝液A(50mM K−HEPES、pH6.8、1mM MgCl2、1mM EGTA、10μM Mg−ATP、1mM DTT)中のSP Sepharoseカラム(Pharmacia, 5ml カートリッジ)にかけ、緩衝液A中の0から750mM KClグラジエントで溶出した。KSPを含有する画分をプールし、Ni−NTA樹脂(Qiagen)とともに1時間インキュベートした。緩衝液B(溶解緩衝液からPMSFとプロテアーゼ阻害剤カクテルを除去したもの)で、この樹脂を三回洗浄した後、15分のインキュベーションと緩衝液Bでの洗浄とを三回行った。最後に、この樹脂をインキュベートし、緩衝液C(pH6.0であることを除き、緩衝液Bと同じ。)で15分間、3回洗浄し、カラムの中に注いだ。溶出緩衝液でKSPを溶出した(150mM KCl及び250mM イミダゾールであることを除き、緩衝液Bと同じ。)KSP含有画分をプールし、スクロース中で10%として、−80℃で保存した。
24、48及び72時間にわたって対数増殖が可能な密度で、96ウェル組織培養皿の上に細胞を播種し、一晩付着させる。翌日、10ポイントの半対数滴定で、全てのプレートに化合物を添加する。各滴定系列は、三つ組みで実施され、アッセイを通じて、0.1%の一定のDMSO濃度を維持する。0.1%DMSOのみの対照も含める。各化合物希釈系列は、血清なしの溶媒中で作製される。アッセイ中の血清の最終濃度は、200μL容量の溶媒中で、5%である。薬物添加から24、48又は72時間後の時点で、Alamarブルー染色試薬20μLを、滴定プレート上の各試料及び対照ウェルに添加し、37℃でのインキュベーションに戻す。530−560ナノメーターの波長励起、590ナノメータの発光を使用して、CytoFluor IIプレートリーダー上で、6から12時間後にAlamarブルー蛍光を分析する。
%細胞毒性:(蛍光対照)−(蛍光試料)×100×(蛍光対照)−1
として定義される。変曲点は、細胞毒性EC50として報告される。
細胞の被処理集団中のDNA含量を測定することによって、化合物が、化合物が有糸分裂中の細胞を停止させる能力とアポトーシスを誘導する能力を評価するために、FACS分析を使用する。1.4×106細胞/6cm2組織培養皿の密度で細胞を播種し、一晩付着させる。次いで、ビヒクル(0.1% DMSO)又は化合物の滴定系列で、8から16時間、細胞を処理する。処理に引き続き、表記の時点で、トリプシン処理によって細胞を採集し、遠心によって沈降させる。細胞ペレットをPBS中でリンスし、70%エタノール中で固定し、4℃で一晩以上保存した。
DNA、チュブリン、及びペリセントリンの免疫蛍光染色のための方法は、実質的に、「Kapoor et al. (2000) J. Cell Biol. 159:975−988」に記載されているとおりである。細胞培養研究のために、組織培養で処理されたガラス試験容器スライド上に細胞を播種し、一晩付着させる。次いで、目的の化合物とともに、4から16時間、細胞をインキュベートする。インキュベーションが完了したら、溶媒と薬物を吸引し、チャンバーとガスケットをガラススライドから取り出す。次いで、参照されたプロトコールに従って、細胞を透過化し、固定し、洗浄し、非特異抗体の結合に対してブロックする。パラフィン包埋された腫瘍切片のパラフィンをキシレンで除去し、ブロッキングの前に、エタノールの系列を通して再水和させる。一次抗体(マウスモノクローナル抗α−チュブリン抗体、Sigmaから購入したクローンDM1A、1:500希釈;Covanceから購入したウサギポリクローナル抗ペリセントリン抗体、1:2000希釈)中において、一晩、4℃でスライドをインキュベートする。洗浄後、15μg/mLに希釈された、包合二次抗体(チュブリンに対するFITC包合ロバ抗マウスIgG;ペリセントリンに対するテキサスレッド包合ロバ抗ウサギIgG)とともに、スライドを1時間、室温でインキュベートする。次いで、スライドを洗浄し、ヘキスト33342で対比染色し、DNAを可視化する。Metamorph逆重畳・画像化ソフトウェアを使用して、免疫染色された試料をNikon落射蛍光顕微鏡上の100倍油浸対物レンズで画像化する。
酸1−2(50g、189mmol)のTE溶液(250mL)を、室温(若干の発熱が生じる。)で12時間、カルボニルジイミダゾール(45.8、283mmol)で処理した。別のフラスコ中に、THF(100mL)中のマロン酸カリウムメチルエステル(44.2g、283mmol)及び無水塩化マグネシウム(20g、188mmol)を加えた。この混合物を、50℃で12時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、挿管を介して、アシルイミダゾリド溶液で処理した。得られた溶液を室温で48時間攪拌した。この反応を飽和KHSO4水溶液(100mL)で停止し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上に吸収させ、CH2Cl2中の0−5% MeOHで、15mL/分で1時間溶出する、Biotageフラッシュ65(m)カートリッジを取り付けたISCO自動化システムで精製して、純粋な1−3を得た。LRMS(m/z)M+1予想値322、実測値322。
ケトエステル1−3(77.5g、241mmol)のMeCN溶液(1500mL)を0℃まで冷却し、CBSA(54.7g、241mmol)及びEt3N(66.7mL、48.7g、482mmol)で処理した。室温で12時間攪拌した後、この混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2;20% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、生成物1−4を黄色固体として得た。1−4に対するデータ:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39−7.22(m,5H),5.41(brs,1H),5.18(brs,1H),3.85(s,3H),3.38(m,2H),1.39(s,9H)ppm。
ジアゾ化合物1−4(61.0g、175.8mmol)のCH2Cl2(900mL)溶液を、Rh2(OAc)4で室温にて処理した。N2(g)を絶えず発生しながら、この反応物を1時間攪拌した。次いで、この反応物にEt3N(24.3mL、17.7g、175.8mmol)を加え、30分間攪拌した。この反応物を1N HCl(400mL)中に注ぎ、CH2Cl2(2×300mL)で抽出した。合わせた有機溶液をH2O(200mL)及び塩水(200mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物は、2,5−シスと2,5−トランスジアステレオマー1−5の約1:1混合物として形成された。残留物1−5(48.2g)は、さらに精製しなかった。
機械的に攪拌されたLiAlH4(23g、604mmol)のTHF懸濁液(800mL)に、0℃でピロリジノン1−5(48.0g、151mmol)のTHF(200mL)溶液をゆっくり添加した。2時間攪拌した後、水(23mL)、1N NaOH(23mL)及び水(69mL)を用いて、この反応を0℃で注意深く停止した。この混合物をNa2SO4で処理した後、30分間攪拌し、濾過し、濃縮した。残留したジオール(42g、145mmol)をDMF(200mL)中に溶かし、Et3N(40mL、29g、290mmol)及びTBDPS−Cl(38mL、40g、145mmol)で処理した。室温で24時間攪拌した後、この反応をEtOAc(400mL)で希釈し、水(100mL)、飽和NH4Cl(100mL)及び塩水(100mL)で洗浄した。この有機溶液をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2;100%CH2Cl2から5%MeOH/CH2Cl2)によって残留物を精製して、所望の生成物1−6を異性体の複雑な混合物として得た。LRMS(m/z)M+1予想値532、実測値532。
カルビノール1−6(36g、67.7mmol)のCH2Cl2(400mL)溶液を、デス−マーチン ペルヨージナン(29g、67.7mmol)で処理した。室温で1時間攪拌した後、Na2S2O3/NaHCO3の1:1(200mL)溶液で反応を停止させ、この混合物を激しく2時間攪拌した。反応物をCH2Cl2(2×200mL)で抽出し、合わせた有機溶液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物(35.5g、67.0mmol)をTHF(500mL)中に溶かして、−78℃まで冷却した。NaHMDS(83.0mLの1M THF溶液、83mmol)でこの溶液を処理し、−78℃で1時間攪拌した。無水のTf2NPh(28.7g、80.4mmol)を反応物に添加し、徐々に室温まで加温しながら、この反応物を12時間攪拌した。この反応物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液及び塩水で洗浄した。この有機溶液をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物(44.3g,66.9mmol)をジオキサン(300mL)及び2M Na2CO3(100mL)中に溶かした。N2(g)を30分間流して、この混合物を脱気し、2,5−ジフルオロフェニルボロン酸(13.7g,87mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(3.8g,3.3mmol)で処理した。この黄色混合物を90℃で90分間加熱し、室温まで冷却し、EtOAc(300mL)で希釈した。この有機溶液を飽和NH4Cl水溶液(150mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2;20/80 CH2Cl2/ヘキサンを10% EtOAc/ヘキサンに)によって精製して、所望の生成物ジアステレオマー1−7を黄色の泡として得た。LRMS(m/z)M+1予想値627、実測値627。
シリルエーテル1−7(3.4g、5.44mmol)のTHF溶液(10mL)を、テトラブチルアンモニウムフルオリド(7.07mLの1M THF溶液、7.1mmol)で処理し、この溶液を室温で48時間攪拌した。この溶液をEtOAC(100mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2;20% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、早く溶出するシス−ジアステレオマー1−8aと遅く溶出するトランス−ジアステレオマー1−8bを得た。
シリルエーテル1−8a(0.066gm、0.17mmol)をジオキサン中の4M HCl(3mL)で10時間処理し、この反応物を濃縮した。残留物(0.05g、0.17mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を、トリエチルアミン(0.02mL)及びカルボニルジイミダゾール(0.03g、0.17mmol)で処理し、この反応物を室温で1時間攪拌した。この溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、水(3mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2;15% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、生成物1−9を得た。
1−8a(0.5g,1.3mmol)、塩化メタンスルホニル(0.1mL、1.3mmol)及びトリエチルアミン(0.27mL、2mmol)のCH2Cl2溶液(5mL)を室温で2時間攪拌させた。反応を水(10mL)で停止し、有機層を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。DMF(5mL)中に、残留物(0.62g、1.33mmol)を溶かし、アジ化ナトリウム(0.09g、1.33mmol)で処理した。この反応物を、60℃で4時間、N2下で加熱した。反応を冷却し、水(20mL)を添加し、生成物をEtOAc(2×40mL)で抽出した。この有機層を塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の0−10%EtOAc(4分間、その後10%に固定)で溶出する、Biotageフラッシュ40(M)カートリッジを取り付けたIsco自動化システムで、残った固体を精製して、所望の生成物2−1aを得た。
2−1a(0.2g、0.51mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.133g,0.51mmol)の、THF溶液(10mL)を、室温で一晩攪拌した。水(10mL)で反応を停止し、60℃で1時間加熱した。生成物をEtOAc(2×30mL)で抽出し、塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った油をCH2Cl2(5mL)/TFA(2mL)中に溶かし、室温で一晩攪拌した。溶媒を、真空中で除去した。残存する油をCH3CN(3mL)中に溶かし、YMC J’ sphere H80 30×100mmカラムを取り付けたGilson自動化システム(5−95% CH3CN+0.1% TFA水溶液+0.1%TFA 20分間)で精製して、純粋な2−3aを得た。
ジアミン2−3a(0.07g、0.244mmol)、カルボニルジイミダゾール(0.4g、0.24mmol)及びトリエチルアミン(0.8mL、0.6mmol)の、CH2Cl2溶液(5mL)を室温で12時間攪拌させた。反応を水(1mL)で停止し、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った油をCH2Cl2(1mL)中に溶かし、、Biotageフラッシュ25(m)カートリッジを取り付けたIsco自動化システム(ヘキサン中の50%EtOAcで溶出)で精製して純粋な2−4aを得た。
2−4a(0.02g,0.06 mmol)、水素化ナトリウム(5mg)及びヨードメタン(0.004mL、0.03mmol)の、THF(1.0mL)溶液を室温で1時間攪拌した。この反応を水(2.0mL)で停止し、EtOAc(20mL)で抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残存する油をCH3CN(0.5mL)中に溶かし、YMC J’ sphere H80 20×50mmカラムを取り付けたGilson自動化システム(5−95% CH3CN+0.1% TFA水溶液+0.1%TFA 10分間)で精製して、純粋な2A−1aを得た。
(±)−(5S,7aR)−7−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−エチル−5−フェニル−1,2,5,7a−テトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン(2A−lb)
2A−lbに対するデータ:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(m,3H),7.21(m,2H),7.09(m,3H),6.34(s,1H),5.44(m,1H),5.33(m,1H),3.76(m,1H),3.53(m,1H),3.17(m,2H),1.03(m,3H)ppm。
2A−ldに対するデータ:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(m,5H),7.02(m,3H),6.34(s,1H),5.42(m,1H),5.38(m,1H),3.98(m,1H),3.77(m,1H),3.43(m,1H),3.33(m,1H),3.20(m,1H),3.02(m,1H),2.80(s,6H)ppm。
2A−1dに対するデータ:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(m,5H),7.00(m,3H),6.34(s,1H),5.42(m,1H),5.30(m,1H),3.84(m,1H),3.55(m,1H),3.29(m,1H),3.11(m,1H),2.50(m,6H),0.97(m,6H)ppm。
2A−1eに対するデータ:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41(m,8H),6.36(s,1H),5.55(m,1H),5.33(m,1H),3.85(m,1H),3.62(m,1H),2.99(m,2H),0.83(m,1H),0.43(m,2H),0.16(m,2H)ppm。
2−1a(0.12g,0.29mmol)の1.5mL TFA/4mL CH3CN溶液を室温で、12時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、残った油をCH2Cl2(2mL)中に溶かした。トリエチルアミン(3mL)及塩化クロロアセチル(0.030mL、0.4mmol)中の、この残留物の溶液を室温で30分間攪拌した。この反応物を1N HCl(50mL)とともに30分間攪拌し、CH2Cl2で抽出した。この有機層を水、飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の3−1aを得た3−1a(0.12g,0.31mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.081g、0.31mmol)の、CH2Cl2(5mL)溶液を、N2下で12時間攪拌した。1N NaOH(3mL)及び水(20mL)で、この反応を停止し、50℃で30分間加熱した。反応を室温まで冷却し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残存する固体をCH3CN(3mL)中に溶かし、YMC J’ sphere H80 30×100mmカラムを取り付けたGilson自動化システム(5−95% CH3CN+0.1% TFA水溶液+0.1%TFA 20分間)で精製した。生成物は、HPLC/MCによって純粋に溶出され、1N NaOHで中和し、EtOAcで抽出して、純粋な3−2aを得た。同様の様式でtrans異性体2−1bを3−2bに変換した。
二環物質3−2a(0.020g、0.06mmol)のTHF(1.0)溶液を、NaH(5mg、0.12mmol)及びヨードメタン(0.009g、0.06mmol)で処理し、この反応物を室温で1時間攪拌した。反応を水で停止させ、EtOAcを抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残存する油をCH3CN(0.5mL)中に溶かし、YMC J’ sphere H80 20×50mmカラムを取り付けたGilson自動化システム(5−95% CH3CN+0.1% TFA水溶液+0.1%TFA 10分間)で精製して、純粋な4−1を得た。
アジドカルバメート2−1a(0.39g、0.95mmol)のTHF溶液(10.0mL)を、ポリスチレンに結合されたトリフェニルホスフィンで処理し、60℃で2時間加熱した。水で反応を停止し、60℃でさらに1時間加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、ろ過した。ろ液を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮したこの生成物(0.025g、0.07mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液を、塩化クロロアセチル(0.007g、0.07mmol)及びトリエチルアミン(0.007g、0.07mmol)で処理し、室温で2時間攪拌した。ジクロロメタンと水の間に、反応物を分配した。有機溶液を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を4M HCl/ジオキサン中に溶解し、1時間攪拌した。次いで、3N NaOH水溶液でこの反応液を塩基性とし、激しく攪拌した。2時間後に、反応混合物をEtOACで抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残存する油をCH3CN(0.5mL)中に溶かし、YMC J’ sphere H80 20×50mmカラムを取り付けたGilson自動化システム(5−95% CH3CN+0.1% TFA水溶液+0.1%TFA 10分間)で精製して、純粋な5−1を得た。
Claims (33)
- 式Iの化合物:
(式中、
aは、0又は1であり;
bは、0又はlであり;
mは、0、1又は2であり;
nは、0又はlであり;
rは、0又はlであり;
sは、0又はlであり;
uは、2、3、4又は5であり;
破線は、必要に応じて存在する二重結合を表し(但し、環には、二重結合が一つだけ存在する。);
Xは、−CH2−、−CH2CH2−、−SO2−及び−C(=O)−から選択され;
Yは、O、N(Rc)、S、−C(=O)−、−CH(R8)−、−N(Rc)C(=O)−及びN(Rc)CH(R8)−から選択され;又は、
X及びYは、両者で、−C(R8)=C(R8)−を形成し;
Zは、−C(=O)、−C(=S)−、−SO2−及びーC(R8)(R9)−から選択され;
R1及びR5は、
1)アリール、
2)C1−C6アラルキル、
3)C3−C8シクロアルキル、及び
4)ヘテロシクリル、
から独立に選択され;
前記アリール、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロシクリルは、R10から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換されており;
R2、R3、R4、R6及びR7は、
1)H、
2)C1−C10アルキル、
3)アリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C2−C10アルキニル、
6)C1−C6ペルフルオロアルキル、
7)C1−C6アラルキル、
8)C3−C8シクロアルキル、及び
9)ヘテロシクリル、
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロシクリルは、R10から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;又は
同一の炭素原子に結合されたR3及びR4は両者で、−(CH2)u−を形成し、炭素原子の一つが、O、S(O)m、−N(Ra)C(O)−、−N(Rb)及び−N(CORa)−から選択される部分によって必要に応じて置換されており;
R8及びR9は、
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C2−C10アルキニル、
6)(C=O)aObヘテロシクリル、
7)CO2H、
8)ハロ、
9)CN、
10)OH、
11)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
12)Oa(C=O)bNR12R13、
13)S(O)mRa、
14)S(O)2NR12R13、
15)CHO、
16)(N=O)R12R13、及び
17)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、R11から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;
R10は、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)CO2H、
7)ハロ、
8)CN、
9)OH、
10)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
11)Oa(C=O)bNR12R13、
12)S(O)mRa、
13)S(O)2NR12R13、
14)オキソ、
15)CHO、
16)(N=O)R12R13、
17)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、及び
18)−OPO(OH)2;
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、R11から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;
R11は、
1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル、
2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル、
3)(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、
4)オキソ、
5)OH、
6)ハロ、
7)CN、
8)(C=O)rOs(C2−C10)アルケニル、
9)(C=O)rOs(C2−C10)アルキニル、
10)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、
11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、
12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
13)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
14)C(O)Ra、
15)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
16)C(O)H、
17)(C0−C6)アルキレン−CO2H、
18)C(O)N(Rb)2、
19)S(O)mRa、
20)S(O)2N(Rb)2、及び
21)−OPO(OH)2;
から選択され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ及びN(Rb)2から選択される最大三個の置換基で必要に応じて置換されており;
R12及びR13は、
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、及び
13)(C=O)NRb 2、
から独立に選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、R11から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;又は
R12及びR13は、それらが結合している窒素とともに、各環が3員から7員を有し、N、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を前記窒素の他に必要に応じて含有する単環式又は二環式複素環を形成することができ、前記単環式又は二環式複素環は、R11から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換されており;
R14は、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)CO2H、
7)ハロ
8)CN、
9)OH、
10)ObCl−C6ペルフルオロアルキル、
11)Oa(C=O)bNR12R13、
12)S(O)mRa、
13)S(O)2NR12R13、
14)オキソ、
15)CHO、
16)(N=O)R12R13、
17)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、及び
18)−OPO(OH)2
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、R11から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;
Raは、R14から選択される1から3個の置換基で必要に応じて置換された、(Cl−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、
Rbは、H、R14から選択される1から3個の置換基で必要に応じて置換された、(Cl−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6) シクロアルキル、(C=O)OCl−C6アルキル、(C=O)Cl−C6アルキル又はS(O)2Raであり、
Rc及びRc’は、H、R10から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換された、Cl−C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び(C3−C6) シクロアルキルから独立に選択され、又は
RC及びRc’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に3から7員を有し、前記窒素の他に、N、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Rd及びRd’は、(Cl−C6)アルキル、(Cl−C6)アルコキシ及びNRb 2から独立に選択され、又は
Rd及びRd’は、それらが結合しているリンとともに、前記リンの他に、NRe、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を必要に応じて含有する、5から7員環の単環式複素環を形成することができ、前記単環式複素環は、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Reは、H及び(Cl−C6)アルキルから選択される。) - 式IIの、請求項1に記載の化合物:
(式中、
aは、0又は1であり;
bは、0又はlであり;
mは、0、1又は2であり;
nは、0又はlであり;
rは、0又はlであり;
sは、0又は1であり;
Xは、−CH2−、−CH2CH2−から選択され;
Yは、O、N(Rc)、S、−C(=O)−、−CH(R8)−、−N(Rc)C(=O)−及びN(Rc)CH(R8)−から選択され;
Zは、−C(=O)、−C(=S)−、−SO2−及び−C(R8)(R9)−から選択され;
R1及びR5は、
1)アリール、
2)C1−C6アラルキル、
3)C3−C8シクロアルキル、及び
4)ヘテロシクリル、
から独立に選択され;
前記アリール、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロシクリルは、R10から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換されており;
R2及びR3は、
1)H、
2)C1−C10アルキル、
3)アリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C2−C10アルキニル、
6)C1−C6ペルフルオロアルキル、
7)C1−C6アラルキル、
8)C3−C8シクロアルキル、及び
9)ヘテロシクリル、
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロシクリルは、R10から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;
R8及びR9は、
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)(C=O)aObヘテロシクリル、
5)CO2H、
6)ハロ、
7)CN、
8)OH、
9)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
10)Oa(C=O)bNR12R13、及び
11)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、R11から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;
R10は、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)CO2H、
7)ハロ、
8)CN、
9)OH、
10)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
11)Oa(C=O)bNR12R13、
12)S(O)mRa、
13)S(O)2NR12R13、
14)オキソ、
15)CHO、
16)(N=O)R12R13、
17)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、及び
18)−OPO(OH)2;
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換され;
R11は、
1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル、
2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル、
3)オキソ、
4)OH、
5)ハロ、
6)CN、
7)(C2−C10)アルケニル、
8)(C2−C10)アルキニル、
9)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、
10)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、
11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
13)C(O)Ra、
14)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
15)C(O)H、
16)(C0−C6)アルキレン−CO2H、
17)C(O)N(Rb)2、
18)S(O)mRa、
19)S(O)2N(Rb)2、及び
20)−OPO(OH)2;
から選択され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ及びN(Rb)2から選択される最大三個の置換基で必要に応じて置換されており;
R12及びR13は、
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、及び
13)(C=O)NRb 2、
から独立に選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換され;又は
R12及びR13は、それらが結合している窒素とともに、各環が5員から7員を有し、N、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を前記窒素の他に必要に応じて含有する単環式又は二環式複素環を形成することができ、前記単環式又は二環式複素環は、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Raは、(Cl−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、
Rbは、H、(Cl−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6) シクロアルキル、(C=O)OCl−C6アルキル、(C=O)Cl−C6アルキル又はS(O)2Raであり、
Rc及びRc’は、H、Cl−C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び(C3−C6) シクロアルキルから独立に選択され、又は
RC及びRc’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に5から7員を有し、前記窒素の他に、N、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Rd及びRd’は、(Cl−C6)アルキル、(Cl−C6)アルコキシ及びNRb 2から独立に選択され、又は
Rd及びRd’は、それらが結合しているリンとともに、前記リンの他に、NRe、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を必要に応じて含有する、5から7員環の単環式複素環を形成することができ、前記単環式複素環は、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Reは、H及び(Cl−C6)アルキルから選択される。) - 式IIIの、請求項2に記載の化合物:
(式中、
aは、0又は1であり;
bは、0又はlであり;
mは、0、1又は2であり;
rは、0又はlであり;
sは、0又はlであり;
Xは、−CH2−及び−CH2CH2−から選択され;
Yは、O、N(Rc)、S、−CH(R8)−及びN(Rc)CH(R8)−から選択され;
Zは、−C(=O)、−C(=S)−、−SO2−及び−C(R8)(R9)−から選択され;
R1は、
1)アリール、
2)C1−C6アラルキル、
3)C3−C8シクロアルキル、及び
4)ヘテロシクリル、
から選択され;
前記アリール、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロシクリルは、R10から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換されており;
R2及びR3は、
1)H、
2)C1−C10アルキル、
3)アリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C2−C10アルキニル、
6)C1−C6ペルフルオロアルキル、
7)C1−C6アラルキル、
8)C3−C8シクロアルキル、及び
9)ヘテロシクリル、
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロシクリルは、R10から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;
R8及びR9は、
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)CO2H、
4)ハロ、
5)OH、
6)Oa(C=O)bNR12R13、及び
7)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、R11から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;
R10は、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)CO2H、
7)ハロ、
8)CN、
9)OH、
10)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
11)Oa(C=O)bNR12R13、
12)S(O)mRa、
13)S(O)2NR12R13、
14)オキソ、
15)CHO、
16)(N=O)R12R13、
17)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、及び
18)−OPO(OH)2;
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換され;
R10’は、ハロゲンであり;
R11は、
1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル、
2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル、
3)オキソ、
4)OH、
5)ハロ、
6)CN、
7)(C2−C10)アルケニル、
8)(C2−C10)アルキニル、
9)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、
10)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、
11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
13)C(O)Ra、
14)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
15)C(O)H、
16)(C0−C6)アルキレン−CO2H、
17)C(O)N(Rb)2、
18)S(O)mRa、
19)S(O)2N(Rb)2、及び
20)−OPO(OH)2;
から選択され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ及びN(Rb)2から選択される最大三個の置換基で必要に応じて置換されており;
R12及びR13は、
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、及び
13)(C=O)NRb 2、
から独立に選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換され;又は
R12及びR13は、それらが結合している窒素とともに、各環が5員から7員を有し、N、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を前記窒素の他に必要に応じて含有する単環式又は二環式複素環を形成することができ、前記単環式又は二環式複素環は、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Raは、(Cl−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、
Rbは、H、(Cl−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6) シクロアルキル、(C=O)OCl−C6アルキル、(C=O)Cl−C6アルキル又はS(O)2Raであり、
Rc及びRc’は、H、Cl−C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び(C3−C6) シクロアルキルから独立に選択され、又は
RC及びRc’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に5から7員を有し、前記窒素の他に、N、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Rd及びRd’は、(Cl−C6)アルキル、(Cl−C6)アルコキシ及びNRb 2から独立に選択され、又は
Rd及びRd’は、それらが結合しているリンとともに、前記リンの他に、NRe、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を必要に応じて含有する、5から7員環の単環式複素環を形成することができ、前記単環式複素環は、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Reは、H及び(Cl−C6)アルキルから選択される。) - 式IIIの、請求項3に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
Xは、−CH2−及び−CH2CH2−から選択され;
Yは、O、N(Rc)、−CH(R8)−及びN(Rc)CH(R8)−から選択され;
Zは、−C(=O)及び−SO2−から選択され;
R1は、
1)アリール、及び
2)ヘテロアリール、
から選択され;
前記アリール及びヘテロアリールは、R10から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換されており;
R2及びR3は、
1)H、及び
2)C1−C10アルキル、
から独立に選択され;
前記アルキルは、R10から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;
R8及びR9は、
1)H、
2)C1−C10アルキル、
3)OH、
4)NR12R13、及び
5)C3−C8シクロアルキル、
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、R11から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;
X、Y、Z、R10、R10’、R11、R12、R13、Ra、Rb、Rc及びRc’は、請求項3に記載されている通りである。) - 式IVの、請求項4に記載の化合物:
(式中、
aは、0又は1であり;
bは、0又はlであり;
mは、0、1又は2であり;
rは、0又はlであり;
sは、0又はlであり;
Xは、−CH2−及び−CH2CH2−から選択され;
Yは、O、N(Rc)、S、−CH(R8)−及びN(Rc)CH(R8)−から選択され;
Zは、−C(=O)及び−SO2−から選択され;
R1は、
1)アリール、
2)C1−C6アラルキル、
3)C3−C8シクロアルキル、及び
4)ヘテロシクリル、
から選択され;
前記アリール、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロシクリルは、R10から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、
1)H、
2)C1−C10アルキル、
3)アリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C2−C10アルキニル、
6)C1−C6ペルフルオロアルキル、
7)C1−C6アラルキル、
8)C3−C8シクロアルキル、及び
9)ヘテロシクリル、
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロシクリルは、R10から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;
R3はHであり;
R8は、
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)CO2H、
4)ハロ、
5)OH、
6)Oa(C=O)bNR12R13、及び
7)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、R11から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され;
R10は、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)CO2H、
7)ハロ、
8)CN、
9)OH、
10)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
11)Oa(C=O)bNR12R13、
12)S(O)mRa、
13)S(O)2NR12R13、
14)オキソ、
15)CHO、
16)(N=O)R12R13、
17)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、及び
18)−OPO(OH)2;
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換され;
R10’は、ハロゲンであり;
R11は、
1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル、
2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル、
3)オキソ、
4)OH、
5)ハロ、
6)CN、
7)(C2−C10)アルケニル、
8)(C2−C10)アルキニル、
9)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、
10)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、
11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
13)C(O)Ra、
14)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
15)C(O)H、
16)(C0−C6)アルキレン−CO2H、
17)C(O)N(Rb)2、
18)S(O)mRa、
19)S(O)2N(Rb)2、及び
20)−OPO(OH)2;
から選択され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ及びN(Rb)2から選択される最大三個の置換基で必要に応じて置換されており;
R12及びR13は、
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、及び
13)(C=O)NRb 2、
から独立に選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換され;又は
R12及びR13は、それらが結合している窒素とともに、各環が5員から7員を有し、N、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を前記窒素の他に必要に応じて含有する単環式又は二環式複素環を形成することができ、前記単環式又は二環式複素環は、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Raは、(Cl−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、
Rbは、H、(Cl−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6) シクロアルキル、(C=O)OCl−C6アルキル、(C=O)Cl−C6アルキル又はS(O)2Raであり、
Rc及びRc’は、H、Cl−C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び(C3−C6) シクロアルキルから独立に選択され、又は
RC及びRc’は、それらが結合している窒素とともに、各環中に5から7員を有し、前記窒素の他に、N、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Rd及びRd’は、(Cl−C6)アルキル、(Cl−C6)アルコキシ及びNRb 2から独立に選択され、又は
Rd及びRd’は、それらが結合しているリンとともに、前記リンの他に、NRe、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を必要に応じて含有する、5から7員環の単環式複素環を形成することができ、前記単環式複素環は、R11から選択される1、2又は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Reは、H及び(Cl−C6)アルキルから選択される。) - (±)−(5S,7aR及び5R,7aS)−7−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−2,7a−ジヒドロ−1H−ピロール[1,2−c][1,3]オキサゾール−3−オン;
(±)−(5S,7aS及び5R,7aR)−7−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−2,7a−ジヒドロ−1H−ピロール[1,2−c][1,3]オキサゾール−3−オン;
(±)−7−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−1,2,5,7a−テトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(±)−(5S,7aR)−7−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−メチル−5−フェニル−l,2,5,7a−テトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(±)−(5S,7aR)−7−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−エチル−5−フェニル−1,2,5,7a−テトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(±)−(5S,7aR)−7−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−フェニル−1,2,5,7a−テトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(±)−(5S,7aR)−7−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−5−フェニル−1,2,5,7a−テトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(±)−(5S,7aR)−7−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−シクロプロピル−5−フェニル−1,2,5,7a−テトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
(±)−(2S,5R及び2R,5S)−7−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−1,2,5,7a−テトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−4(1H)−オン;
(±)−(2S,5S及び2R,5R)−7−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−1,2,5,7a−テトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−4(1H)−オン
(±)−(6S,8aR及び6R,8aS)−8−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−メチル−6−フェニル−2,3,6,8a−テトラヒドロピロロ[l,2−a]ピラジン−4(1H)−オン;及び
(±)−(6S,8aR及び6R,8aS)−8−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−フェニル−1,2,6,8a−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−3(4H)−オン;
から選択される化合物;
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは立体異性体。 - 請求項1に記載の化合物と薬学的に許容される担体とから構成される薬学的組成物。
- 癌の治療又は予防を必要としている哺乳動物に、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を投与することから構成される、前記哺乳動物において癌を治療又は予防する方法。
- 前記癌が、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺の癌から選択される、請求項8に記載の癌を治療又は予防する方法。
- 前記癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽細胞腫及び乳癌から選択される、請求項8に記載の癌を治療又は予防する方法。
- 請求項1に記載の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせることを含む、薬学的組成物を製造する方法。
- 1)エストロゲン受容体調節物質、
2)アンドロゲン受容体調節物質、
3)レチノイド受容体調節物質、
4)細胞毒性/細胞増殖抑制剤、
5)抗増殖剤、
6)プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、
7)HMG−CoA還元酵素阻害剤
8)HIVプロテアーゼ阻害剤、
9)逆転写酵素阻害剤、
10)血管新生阻害剤、
11)PPAR−γアゴニスト、
12)PPAR−δアゴニスト、
13)細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、及び
14)細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤
から選択される、第二の化合物をさらに含む、請求項7に記載の組成物。 - 前記第二の化合物が、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子の阻害剤、繊維芽細胞由来増殖因子の阻害剤、血小板由来増殖因子の阻害剤、MMP阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロンα、インターロイキン12、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレスタチンA−4、スクアラミン、6−O−(クロロアセチル−カルボニル)−フマグリロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニンー1、及びVEGFに対する抗体からなる群から選択される血管新生阻害剤である、請求項12に記載の組成物。
- プロテオソーム阻害剤をさらに含む、請求項7に記載の組成物。
- オーロラキナーゼ阻害剤をさらに含む、請求項7に記載の組成物。
- Rafキナーゼ阻害剤をさらに含む、請求項7に記載の組成物。
- セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤をさらに含む、請求項7に記載の組成物。
- KSPではない別の有糸分裂キネシンの阻害剤をさらに含む、請求項7に記載の組成物。
- 前記第二の化合物が、タモキシフェン及びラロキシフェンから選択されるエストロゲン受容体調節物質である、請求項13に記載の組成物。
- 放射線療法と組み合わせて、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療する方法。
- 1)エストロゲン受容体調節物質、
2)アンドロゲン受容体調節物質、
3)レチノイド受容体調節物質、
4)細胞毒性/細胞増殖抑制剤、
5)抗増殖剤、
6)プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、
7)HMG−CoA還元酵素阻害剤、
8)HIVプロテアーゼ阻害剤、
9)逆転写酵素阻害剤、
10)血管新生阻害剤、
11)PPAR−γアゴニスト、
12)PPAR−δアゴニスト、
13)固有多剤耐性の阻害剤、
14)制吐剤、
15)貧血の治療に有用な薬剤、
16)好中球減少症の治療に有用な薬剤、
17)免疫増強薬、
18)細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、並びに
19)細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤
から選択される化合物と組み合わせて、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。 - 放射線療法、並びに
1)エストロゲン受容体調節物質、
2)アンドロゲン受容体調節物質、
3)レチノイド受容体調節物質、
4)細胞毒性/細胞増殖抑制剤、
5)抗増殖剤、
6)プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、
7)HMG−CoA還元酵素阻害剤、
8)HIVプロテアーゼ阻害剤、
9)逆転写酵素阻害剤、
10)血管新生阻害剤、
11)PPAR−γアゴニスト、
12)PPAR−δアゴニスト、
13)固有多剤耐性の阻害剤、
14)制吐剤、
15)貧血の治療に有用な薬剤、
16)好中球減少症の治療に有用な薬剤、
17)免疫増強薬、
18)細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、及び
19)細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤
から選択される化合物を組み合わせて、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療する方法。 - 請求項1に記載の化合物の治療的有効量とパクリタキセル又はトラスツズマブとを投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療的有効量とGPIIb/IIIaアンタゴニストとを投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
- 前記GPIIb/IHaアンタゴニストがチロフィバンである、請求項24に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療的有効量を、COX−2阻害剤と組み合わせて投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療的有効量を、プロテオソーム阻害剤と組み合わせて投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療的有効量を、オーロラキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療的有効量を、Rafキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療的有効量を、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療的有効量を、KSPではない有糸分裂キネシンの阻害剤と組み合わせて投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、紡錘体形成を調節する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、有糸分裂キネシンKSPを阻害する方法。
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