JP2007518711A - 有糸分裂キネシン阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、細胞増殖性疾患の治療、KSPキネシン活性に関連する疾患の治療及びKSPキネシンの阻害に有用である、2−フェニルピリミジノン化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む組成物、及び哺乳動物中の癌を治療するためにそれらを使用する方法にも関する。

Description

本発明は、有糸分裂キネシン、特に有糸分裂キネシンKSPの阻害剤であり、細胞増殖性疾患、例えば、癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫疾患及び炎症の治療に有用である2−フェニルピリミジノン誘導体に関する。
癌を治療するために使用される治療剤には、タキサン及びビンカアルカロイドが含まれる。タキサン及びビンカアルカルイドは、様々な細胞構造中に存在する微小管に対して作用する。微小管は、紡錘体の主要な構造要素である。紡錘体は、細胞分裂によって生じる二個の娘細胞それぞれに、ゲノムの複製コピーを分配するために必要である。これらの薬物によって紡錘体を破壊すると、癌細胞の分裂を阻害し、癌細胞の死滅を誘導すると推定されている。しかしながら、微小管は、神経突起中で細胞内輸送を行うための軌道など、他の種類の細胞構造を形成している。これらの薬剤は、紡錘体を特異的に標的とするものではないので、副作用があり、その有用性を制限している。
これらの薬剤の投与に伴う副作用が低減できれば、治療上の利点が実現され得るので、癌を治療するために使用される薬剤の特異性を向上させることは、極めて興味深い。従来、新しい機序を通じて作用する治療剤の同定により、癌の治療が劇的に改善されている。この例には、タキサンのみならず、トポイソメラーゼI型阻害剤のカンプトテシンクラスも含まれる。これらの両観点から、有糸分裂キネシンは、新しい抗癌剤に対する魅力的な標的である。
有糸分裂キネシンは、紡錘体の集合及び機能に不可欠な酵素であるが、一般的には、神経突起中など、他の微小管構造の一部ではない。有糸分裂キネシンは、有糸分裂の全ての相を通じて、不可欠な役割を果たしている。これらの酵素は、ATPの加水分解によって放出されるエネルギーを、微小管に沿って細胞の積荷の方向性運動を駆動する機械的な力に変換する「分子モーター」である。この作業に十分な触媒ドメインは、約340アミノ酸のコンパクトな構造である。有糸分裂の間、キネシンは、紡錘体である双極性構造へと微小管を組織化させる。キネシンは、紡錘体微小管に沿った染色体の運動を媒介する他、有糸分裂の特定の相に伴う、紡錘体の構造変化を媒介する。有糸分裂キネシン機能の実験的な擾乱は、紡錘体の形成不全又は機能不全を引き起こし、多くの場合、細胞周期の停止と細胞死がもたらされる。
これまでに同定された有糸分裂キネシンには、KSPがある。KSPは、集合して逆平行ホモ二量体からなる双極性ホモ四量体となる、プラス末端方向に誘導される微小管モーターの進化的に保存されたキネシンサブファミリーに属する。有糸分裂の間、KSPは、紡錘体の微小管と会合する。KSPに対して誘導された抗体をヒト細胞中に微小注入すると、前中期における紡錘体極の分離を妨げ、単極性紡錘体を生じ、有糸分裂の停止とプログラムされた細胞死の誘導を引き起こす。ヒト以外の他の生物中のKSP及び関連キネシンは、逆平行微小管を束ね、互いに対してそれらをスライドさせ、2つの紡錘体極を離れさせる。KSPは、後期Bにおいて、紡錘体の伸長と紡錘極への微小管の集中も媒介し得る。
ヒトKSP(HsEg5とも称される。)が記載されており[Blangy, et al., Cell, 83:1159−69(1995); Whitehead, et al., Arthritis Rheum., 39:1635−42(1996); Galgio et al., J. Cell Biol., 135:339−414(1996);Blangy, et al., J Biol. Chem., 272:19418−24(1997);Blangy, et al., Cell Motil Cytoskeleton, 40:174−82(1998);Whitehead and Rattner, J. Cell Sci., 111:2551−61(1998); Kaiser, et al., JBC 274:18925−31(1999);GenBank accession numbers:X85137, NM004523 and U37426]、KSP遺伝子の断片(TRIP5)が記載されている[Lee, et al., Mol Endocrinol., 9:243−54(1995); GenBank accession number L40372]。Xenopus KSP相同体(Eg5)及びDrosophila K−LP61 F/KRP 130も報告されている。
ある種のキナゾリノンが、KSPの阻害剤として記載された(PCT Publ. WO 01/30768, May 3, 2001)。最近、ある種のピリミジノンも、KSPの阻害剤として開示された(PCT Appl. No. US03/15861)。
有糸分裂キネシンは、新規有糸分裂化学療法剤の発見及び開発のための魅力的な標的である。従って、本発明の目的は、有糸分裂キネシンであるKSPの阻害において有用な化合物、方法及び組成物を提供することである。
本発明は、細胞増殖性疾患の治療、KSPキネシン活性に関連する疾患の治療及びKSPキネシンの阻害に有用である、2−フェニルピリミジノン化合物およびそれらの誘導体に関する。本発明の化合物は、式I:
Figure 2007518711
によって表すことができる。
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンの阻害において有用であり、式I:
Figure 2007518711
の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体によって表される。
(式中、
aは、0又は1であり;
bは、0又は1であり;
mは、0、1又は2であり;
pは、1ないし3であり;
rは、0又は1であり;
sは、0又は1であり;
は、
1)H、
2)C−C10アルキル、
3)アリール、
4)C−C10アルケニル、
5)C−C10アルキニル、
6)C−Cペルフルオロアルキル、
7)C−Cアラルキル、
8)C−Cシクロアルキル、及び
9)ヘテロシクリル、
から選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロシクリルは、Rから選択される一つ以上の置換基で必要に応じて置換され;
は、
1)(C=O)−C10アルキル、
2)(C=O)アリール、
3)(C=O)−C10アルケニル、
4)(C=O)−C10アルキニル、
5)COH、
6)ハロ、
7)OH、
8)O−Cペルフルオロアルキル、
9)(C=O)NR
10)CN、
11)(C=O)−Cシクロアルキル、
12)(C=O)ヘテロシクリル、
13)SONR、及び
14)SO1−10アルキル
から独立に選択され;
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Rから選択される一つ以上の置換基で必要に応じて置換され;
3a及びR3bは、
1)H
2)(C=O)−C10アルキル、
3)(C=O)アリール、
4)(C=O)−C10アルケニル、
5)(C=O)−C10アルキニル、
6)COH、
7)ハロ、
8)OH、
9)O−Cペルフルオロアルキル、
10)(C=O)NR
11)CN、
12)(C=O)−Cシクロアルキル、
13)(C=O)ヘテロシクリル、
14)SONR、及び
17)SO−C10アルキル、
から独立に選択され、
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Rから選択される一つ以上の置換基で必要に応じて置換され;
は、
1)(C=O)−C10アルキル、
2)(C=O)アリール、
3)C−C10アルケニル、
4)C−C10アルキニル、
5)(C=O)ヘテロシクリル、
6)COH、
7)ハロ、
8)CN、
9)OH、
10)O−Cペルフルオロアルキル、
11)O(C=O)NR
12)オキソ、
13)CHO、
14)(N=O)R
15)(C=O)−Cシクロアルキル、
16)SONR、及び
17)SO−C10アルキル
から独立に選択され、
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Rから選択される一つ以上の置換基で必要に応じて置換され;
は、
1)(C=O)(C−C10)アルキル、
2)O(C−C)ペルフルオロアルキル、
3)(C−C)アルキレン−S(O)
4)オキソ、
5)OH、
6)ハロ
7)CN、
8)(C=O)(C−C10)アルケニル、
9)(C=O)(C−C10)アルキニル、
10)(C=O)(C−C)シクロアルキル、
11)(C=O)(C−C)アルキレン−アリール、
12)(C=O)(C−C)アルキレン−ヘテロシクリル、
13)(C=O)(C−C)アルキレン−N(R
14)C(O)R
15)(C−C)アルキレン−CO
16)C(O)H、
17)(C−C)アルキレン−COH、及び
18)C(O)N(R
から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、R、OH、(C−C)アルコキシ、ハロゲン、COH、CN、O(C=O)C−Cアルキル、オキソ及びN(Rから選択される最大3個の置換基で必要に応じて置換されており;
及びRは、
1)H、
2)(C=O)O−C10アルキル、
3)(C=O)O−Cシクロアルキル、
4)(C=O)Oアリール、
5)(C=O)Oヘテロシクリル、
6)C−C10アルキル、
7)アリール、
8)C−C10アルケニル、
9)C−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C−Cシクロアルキル、
12)SO、及び
13)(C=O)NR
から独立に選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Rから選択される一つ以上の置換基で必要に応じて置換され;又は、
及びRは、それらが結合している窒素とともに、各環中に4から7員を有し、前記窒素の他に、N、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Rから選択される一つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
は、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、及び
は、H、(C−C)アルキル、(C−C)アルキル−NR 、(C−C)アルキル−NH、(C−C)アルキル−NHR、アリール、ヘテロシクリル、(C−C)シクロアルキル、(C=O)OC−Cアルキル、(C=O)C−Cアルキル又は(S(O)である。)
さらに別の実施形態は、Rが、Rから選択される一つ以上の置換基で必要に応じて置換された、アリール及びヘテロシクリルから選択される、直前に記載された式Iの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは立体異性体である。
本発明の第二の実施形態は、式II:
Figure 2007518711
の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体である。
(式中、a、b、r、s、R、R、R及びRは、式Iの化合物について請求項1に定義されているとおりであり、
p’は、0ないし2であり;
は、
1)(C=O)−C10アルキル、
2)(C=O)アリール、
3)(C=O)NR
4)(C=O)−Cシクロアルキル、
5)(C=O)ヘテロシクリル、
6)SONR、及び
7)SO1−10アルキル
から選択され;
前記アルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Rから選択される一つ以上の置換基で必要に応じて置換され;
2aは、ハロゲン及び(C−C)アルキルから選択され;
3a及びR3bは、水素、(C−C)アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立に選択され;並びに
4a及びR4bは、水素、ハロゲン及び(C−C)アルキルから独立に選択され(但し、少なくとも一つは水素でない。)、又は
4a及びR4bは、結合されて、−CHCHCHCH−、−CHCHCH−、−CH=CH−O−及び−CH=CH−N−から選択されるニ価の基を形成する。)。
本発明の第三の実施形態は、式II又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体であり、
式中、
p’及びRは、式IIに対する上記定義のとおりであり;
は、(C−C)アルキレン−NRであり;前記アルキレンは、OH、(C−C)アルコキシ、ハロゲン、COH、CN、O(C=O)C−Cアルキル、オキソ及びNRから選択される最大3個の置換基で必要に応じて置換されており;
2aは、ハロゲン及び(C−C)アルキルから選択され;
3a及びR3bは、水素、(C−C)アルキル、トリフルオロメチルおよびハロゲンから独立に選択され;
4a及びR4bは、水素、ハロゲン及び(C−C)アルキルから独立に選択され(但し、少なくとも一つは水素でない。);
及びRは、
1)H、
2)C−C10アルキル、
3)アリール、
4)ヘテロシクリル、
5)C−C10アルケニル、
6)C−C10アルキニル、及び
7)C−Cシクロアルキル
から独立に選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Rから選択される一つ以上の置換基で必要に応じて置換され、又は
及びRは、それらが結合している窒素とともに、各環中に4から7員を有し、前記窒素の他に、N、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Rから選択される1若しくは複数の置換基で必要に応じて置換されている。)
本発明の化合物の具体例には、2−(2−ブロモフェニル)−3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピリミジン−4−(3H)−オンが含まれる。
本発明の化合物は、(「E.L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119−1190」に記載されているように)不斉中心、キラル軸及びキラル平面を有することがあり、ラセミ体、ラセミ混合物及びそれぞれのジアステレオマーとして存在する場合があり、光学異性体を含む全ての可能な異性体及びそれらの混合物は全て、本発明に含まれる。さらに、本明細書に開示されている化合物は、互変異性体として存在することがあり、互変異性構造が一つだけ図示されている場合でも、本発明の範囲には、両方の互変異性形態が包含されるものとする。例えば、以下、化合物Aという場合、互変異性構造B及びその逆並びにそれらの混合物を含むことが理解される。
Figure 2007518711
任意の変数(例えば、R、R、Rなど)が任意の構成要素中に二回以上現れる場合、各出現時におけるその定義は、他の各出現と独立である。また、置換基及び変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。置換基から環系に引かれた線は、表記の結合が置換可能な還原子の何れに結合してもよいことを表している。環系が多環式である場合、前記結合は、近接した環上のみの適切な炭素原子の何れかに結合されるものとする。化学的に安定で、容易に利用可能な出発物質から、本分野において公知の技術及び以下に示されている方法によって、容易に合成できる化合物を提供するために、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは当業者によって選択され得ることが理解される。置換基自体が2個以上の基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造をもたらす限り、同一の炭素又は異別の炭素上に存在し得るものと理解される。「一つ以上の置換基で必要に応じて置換された」という用語は、「少なくとも一つの置換基で必要に応じて置換された」という用語と等価であると解釈すべきであり、このようなケースにおいて、好ましい実施形態は、0から3個の置換基を有するであろう。
本明細書において使用される「アルキル」及び「アルキレン」という用語は、指定された数の炭素原子を有する、分枝及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。例えば、「C−C10アルキル」におけるような、C−C10は、直鎖又は分枝配置で、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素を有する基を含むものと定義される。例えば、「C−C10アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、i−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。「シクロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、2,2−ジメチル−シクロブチル、2−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
「アルコキシ」は、酸素架橋を通じて結合された、表記の数の炭素原子を有する環状又は非環状アルキル基の何れかを表す。従って、「アルコキシ」は、上記アルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
炭素原子の数が指定されていない場合、「アルケニル」という用語は、2から10個の炭素原子と、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖、分枝又は環状の非芳香族炭化水素基を表す。好ましくは、1個の炭素−炭素二重結合が存在し、最大4個の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。このように、「C−Cアルケニル」とは、2から6個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、2−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。前記アルケニル基の直鎖、分枝又は環状部分は、二重結合を含有することができ、置換されたアルケニル基が表記されている場合には、置換されることができる。
「アルキニル」という用語は、2から10個の炭素原子と、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖、分枝又は環状の炭化水素基を表す。最大3個の炭素−炭素三重結合が存在し得る。このように、「C−Cアルキニル」とは、2から6個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、3−メチルブチニルなどが含まれる。前記アルキニル基の直鎖、分枝又は環状部分は、三重結合を含有することができ、置換されたアルキニル基が表記されている場合には、置換されることができる。
一部の例では、置換基は、(C−C)アルキレン−アリールなど、ゼロを含む範囲の炭素で定義され得る。アリールがフェニルである場合、この定義は、フェニル自体及び−CHPh、−CHCHPh、CH(CH)CHCH(CH)Phなどを含むであろう。
本明細書において使用される「アリール」とは、各環中に最大7個の原子を有し、少なくとも一つの環が芳香族である任意の安定な単環式又は二環式炭素環を意味するものとする。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、一つの環が非芳香族である場合には、結合は芳香環を介するものと理解される。
本明細書において使用されるヘテロアリールという用語は、少なくとも一つの環が芳香族であり、O、N及びSからなる群から選択される1から4個の複素原子を含有する、各環中に最大7個の原子を有する、安定な単環式又は二環式の環を表す。この定義の範囲に属するヘテロアリール基には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリン。以下の複素環の定義と同様、「ヘテロアリール」も、任意の含窒素ヘテロアリールのN−オキシド誘導体を含むものと理解される。へテロアリール置換基が二環式であり、一つの環が非芳香族であるか、又は複素原子を含有していない場合には、それぞれ、結合は芳香環を介するか、又は複素原子を含有する環を介するものと理解される。
本明細書において使用される「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、O、N及びSからなる群から選択される1から4個の複素原子を含有する5員から10員の芳香族又は非芳香族複素環を意味するものとし、二環式の基が含まれる。従って、「ヘテロシクリル」には、上記のヘテロアリール、並びにそれらのジヒドロ類縁体及びテトラヒドロ類縁体が含まれる。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、以下のもの:ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−2−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、並びにそれらのN−オキシド、が含まれるが、これらに限定されるものではない。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して、又は複素原子を介して行われ得る。
一実施形態において、複素環は、2−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、2−ジアザピノン、イミダゾリル、2−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、2−ピペリジノン、2−ピリミジノン、2−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルから選択される。
当業者であれば自明であるように、本明細書において使用される「ハロ」又は「ハロゲン」には、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードが含まれるものとする。
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル置換基は、別段の定義がなければ、置換されないことができ、又は置換されないことができる。例えば、(C−C)アルキルは、OH、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、又はモルホリニル、ピペリジニルなどのヘテロシクリルから選択される、1、2又は3個の置換基で置換され得る。この場合、一個の置換基がオキソであれば、他方がOHであり、この定義には、以下のもの:−C=O)CHCH(OH)CH、−(C=O)OH、−CH(OH)CHCH(O)などが含まれる。
一部の事例では、式IIの化合物において、R4a及びR4bは、両者で、−CHCHCHCH−、−CHCHCH−、−CH=CH−O−及び−CH=CH−N−から選択されるニ価の基を形成できるように、定義される。R4a及びR4bが結合しているフェニル環とともに形成される部分の例には、
Figure 2007518711
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ある種の事例では、R及びRは、それらが結合している窒素とともに、各環中に4から7員を有し、前記窒素の他に、N、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記複素環が、Rから選択される1若しくは複数の置換基で必要に応じて置換されるように、定義される。このようにして形成され得る複素環の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではなく、この複素環は、Rから選択される一つ以上の(好ましくは、1、2又は3個の)置換基で必要に応じて置換されていることを銘記されたい。
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一実施形態において、Rは、Rから選択される1から3個の置換基で必要に応じて置換された、アリール及びシクロヘキシルから選択される。別の実施形態において、Rは、Rから選択される1から3個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル及びインドリルから選択される。さらに別の実施形態では、Rは、Rから選択される1から3個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルである。
一実施形態では、Rは、ハロ及び(C−C)アルキレン−NRから選択される。
一実施形態では、R2aは、ブロモ及びクロロから選択される。
別の実施形態では、式IIに対して、R2aは、ブロモ及びクロロから選択され、Rは、(C−C)アルキレン−NRから選択される。
一実施形態では、R3a及びR3bは、水素、(C−C)アルキル及びハロから独立に選択される。さらなる実施形態では、R3a及びR3bは、水素である。
ある実施形態において、pは、1又は2である。別の実施形態では、p’は1である。
一実施形態では、Rは、ハロ、(C−C)アルキル、OC−CアルキレンNR、(C=O)aC−Cアルキレン−T(Tは、H、OH、COH又はOC−Cアルキルである。)、SONH、C−CアルキレンNR又はOC−Cアルキレン−ヘテロシクリルとして定義され、R、C−CアルキレンNR、(C=O)NR又はOC−Cアルキレン(C=O)NRから選択される1ないし3個の置換基で必要に応じて置換されている。さらなる実施形態において、Rは、ハロ、C−Cアルキル又はC−CアルキレンNRである。別の実施形態では、Rは、ハロ又はC−Cアルキルである。
式IIの化合物の一実施形態では、R4a及びR4bは、水素、ハロゲン及び(C−C)アルキル(但し、少なくとも一つは水素でない。)から独立に選択される。
本発明に含まれるのは、式Iの化合物の遊離形態、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び立体異性体である。本明細書中に例示されている具体的な化合物の一部は、アミン化合物のプロトン化された塩である。「遊離形態」という用語は、非塩形態のアミン化合物を表す。包含される薬学的に許容される塩には、本明細書中に記載されている具体的な化合物に対して例示される塩のみならず、式Iの化合物の遊離形態の、薬学的に許容される典型的な全ての塩も含まれる。記載されている具体的な塩化合物の遊離形態は、本分野で公知の技術を用いて単離することができる。例えば、前記遊離形態は、希NaOH水溶液、炭酸カリウム、アンモニア及び炭酸水素ナトリウムなどの、適切な希塩基水溶液で前記塩を処理することによって、再生することができる。遊離形態は、極性溶媒中での溶解度など、ある種の物理特性が、それらの各塩形態と若干異なる場合があるが、酸塩及び塩基塩は、本発明の目的に対して、それらの各遊離形態とそれ以外の点で薬学的に等価である。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性部分又は酸性部分を含有する本発明の化合物から、慣用の化学的方法によって合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって調製され、又は、遊離塩基を、適切な溶媒又は様々な組み合わせの溶媒中で、所望の塩を形成する化学量論的な量若しくは過剰の無機酸若しくは有機酸と反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機塩基又は有機塩基との反応によって形成される。
このように、本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、塩基性の本発明の化合物を無機酸又は有機酸と反応させることによって形成される、本発明の化合物の無毒な慣用の塩が含まれる。例えば、無毒な慣用の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩;及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
本発明の化合物が酸性である場合には、適切な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される無毒の塩基から調製される塩を表す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される無毒の有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン,N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンのような、天然に存在する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂などの、一級、二級及び三級アミン、置換されたアミンの塩が含まれる。
上記薬学的に許容される塩及びその他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、「Berg et al.,“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci.,1977:66:1−19」にさらに詳しく記載されている。
生理的条件下では、化合物中の脱プロトン化された酸性部分(カルボキシル基など)は、陰イオンとなることができ、この電荷は、次いで、プロトン化又はアルキル化された塩基性部分(四級窒素原子など)の陽イオン電荷に対して内部的に打ち消され得るので、本発明の化合物は、内部塩又は双性イオンとなり得る可能性を秘めていることにも留意すべきであろう。
本発明の化合物は、文献において公知であるか、又は実験の手順に例示されている他の標準的な操作の他、以下のスキームに示されている反応を使用することによって調製することができる。従って、例えば、「Ager et al., J. of Med.Chem..,20:379−386(1977)」に記載されているように、以下に例示されているスキームは、列記されている化合物によって、又は例示の目的で使用されている全ての特定の置換基によって限定されるものではない。スキーム中に示されている置換基の付番は、特許請求の範囲で使用されているものと必ずしも呼応しているわけではなく、明確にするために、しばしば、上記式Iの定義の下で、複数の置換基が許容される場合にも、化合物に結合した単一の置換基が示されている。
(スキーム)
スキームAに示されているように、本発明の化合物A−3は、適切に置換されたベンゾニトリルから出発して合成することができる。
スキームBは、C−2フェニル環上のアルキル部分が、脱離基によってどのように活性化できるかを示しており、次いで、脱離基は、適切に置換されたアミンによって置換されて、本発明のB−8の化合物を与えるために置換することが可能である。このようなアルキル置換基からの他の官能部分の形成も、本発明に属すると理解される。
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(用途)
本発明の化合物は、様々な用途に用いられる。当業者であれば自明であるように、有糸分裂は様々な態様で変化させることができる。すなわち、有糸分裂経路中の要素の活性を増加又は減少させることによって、有糸分裂に影響を与えることができる。換言すれば、有糸分裂は、ある種の要素を阻害又は活性化することにより均衡を崩壊させることによって、影響を与える(例えば、崩壊させる)ことができる。類似のアプローチは、減数分裂を変化させるためにも使用し得る。
一実施形態において、本発明の化合物は、紡錘体の形成を調節して、有糸分裂において細胞周期の停止を延長するために使用される。本明細書において、「調節する」とは、紡錘体の形成を増加又は減少させるなど、紡錘体の形成を変化させることを意味する。本明細書における「有糸分裂形成」とは、有糸分裂キネシンにより微小管を二極性構造に組織化させることを意味する。本明細書において「紡錘体の機能不全」とは、有糸分裂の停止及び単極性紡錘体の形成を意味する。
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンに結合し、及び/又は有糸分裂キネシンの活性を調節するのに有用である。一実施形態において、有糸分裂キネシンは、有糸分裂キネシンのbimCサブファミリーの一員である(米国特許第6,284,480、カラム5に記載されている。)。さらなる実施形態において、有糸分裂キネシンはヒトKSPであるが、本発明の化合物によって、他の生物に由来する有糸分裂キネシンの活性を調節することもできる。この文脈において、調節するとは、紡錘体極の分離を増加又は減少して、紡錘体極の形成不全(すなわち、紡錘体極の広がり)を引き起こすこと、又は紡錘体のその他の形態的擾乱を引き起こすことを意味する。これらの目的に対するKSPの定義の中には、KSPのバリアント及び/又は断片も含まれる。さらに、他の有糸分裂キネシンは、本発明の化合物によって阻害され得る。
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患を治療するために使用される。本明細書に記載されている方法及び組成物によって治療できる病状には、癌(以下で、さらに詳しく論述されている。)、自己免疫疾患、関節炎、移植拒絶、炎症性腸疾患、医学的処置(手術、血管形成術などが含まれるが、これらに限定されない。)の後に誘導される増殖が含まれるが、これらに限定されない。一部の事例では、細胞は増殖亢進状態又は増殖抑制状態(異常な状態)でないにもかかわらず、なお治療を必要とする場合があり得ることを理解されたい。例えば、創傷治癒の間、細胞は、「正常に」増殖し得るが、増殖の強化が望まれ得る。同様に、上述したように、農業分野では、細胞は、「正常な」状態であるが、穀物の増殖を直接強化することによって、又は穀物に悪影響を与える植物若しくは生物の増殖を阻害することによって、穀物を強化するために、増殖調節が望ましいことがある。このように、一実施形態において、本発明は、これらの疾患又は状態の何れか一つに罹患し、又は最終的に罹患状態になる可能性がある細胞又は個体への適用が含まれる。
本明細書に記載されている化合物、組成物及び方法は、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、精巣癌などの、充実性腫瘍を含む、癌の治療に、特に有用であると思われる。より具体的には、本発明の化合物、組成物及び方法によって治療され得る癌には、心臓:肉腫(血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫及び奇形腫;肺:気管支癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(膵管腺癌、インシュリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、繊維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);尿生殖路:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱及び尿道(扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(精上皮癌、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫、繊維腫、繊維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝臓癌(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、繊維肉腫、悪性繊維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫(osteochronfroma)(骨軟骨腫(osteocartilaginous exostoses))、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫;神経系:頭蓋骨(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌)、子宮頸部(子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺腫、ムチン性嚢胞腺癌、分類されていない癌腫]、顆粒膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、悪性黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、卵管(癌腫);血液:血液(骨髄性白血病[急性及び慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、あざ 形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬;副腎:神経芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されるものではない。このように、本明細書で使用される「癌細胞」という用語には、上記症状の任意の一つに罹患した細胞が含まれる。
本発明の化合物は、米国特許第6,284,480号に記載されているように、bimCキネシンサブグループの真菌メンバーの活性を調節することによって、抗真菌剤としても有用であり得る。
本発明の化合物は、単独で、又は、好ましくは薬学的組成物中の薬学的に許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤と組み合わせて、標準的な薬学的慣行に従って、哺乳動物、好ましくはヒトに投与され得る。本化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所投与経路など、非経口的に投与することができる。
活性成分を含有する薬学的組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、エマルジョン、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤として、適切な剤形とすることができる。経口用組成物は、薬学的組成物製造分野で既知の任意の方法によって調製することができ、かかる組成物は、薬学的に上品な、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される1種類以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬学的に許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ又はアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、又は薬物の不快な味を隠すために、若しくは消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらすために、既知の技術によって被覆することもできる。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースなどの、味を隠す水溶性物質、又エチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延物質を使用し得る。
経口用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、又は活性成分が、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体若しくはオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として調製することもできる。
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、1種類以上の防腐剤、例えば、エチル、又はn−プロピル、p−ヒドロキシ安息香酸、1種類以上の着色剤、1種類以上の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリン又はアスパルテームなどの1種類以上の甘味剤を含有することもできる。
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェロールなどの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既述されているものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も存在し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
本発明の薬剤組成物は、水中油型エマルジョンの形態とすることもできる。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然のホスファチド、例えば、ダイズレシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。エマルジョンは、甘味料、矯味矯臭剤、防腐剤及び抗酸化剤を含有することもできる。
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方することができる。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤、矯味矯臭剤及び着色剤並びに抗酸化剤を含有することもできる。
薬学的組成物は、無菌注射用水性液剤の形とすることができる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
無菌注射用製剤は、活性成分が油相に溶解されている、無菌の注射用水中油ミクロエマルジョンとすることもできる。例えば、まず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に活性成分を溶かすことができる。次いで、油溶液を水とグリセロール混合物中に導入し、処理を施して、ミクロエマルジョンを形成させる。
注射可能な溶液又はミクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって、患者の血流中に導入することができる。あるいは、本発明の化合物の一定循環濃度を維持するように、溶液又はミクロエマルジョンを投与することが有用であり得る。このような一定濃度を維持するために、連続静脈内送達装置を使用し得る。このような装置の例は、Deltec CADD−PLUSTMモデル5400静脈内ポンプである。
薬学的組成物は、筋肉内及び皮下投与のために、無菌注射水性又は油性懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って調合することができる。無菌注射用調製物は、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液とすることもできる。さらに、溶媒又は懸濁媒体として、無菌の不揮発性油が慣用されている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む、任意の無菌性不揮発性油を使用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用できる。
式Iの化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を調製することができる。かかる材料には、カカオバター、グリセリン化されたゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。
局所に使用する場合は、式Iの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤又は懸濁液剤などが使用される。(本願では、局所適用は、洗口及びうがいを含むものとする)。
本発明の化合物は、適切な鼻内ビヒクル及び送達装置の局所使用を通じて、又は、当業者に周知の経皮パッチの形態を用いた、経皮経路を通じて、鼻内形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与するために、もちろん、投薬は、投薬計画を通じて、断続的に行われるのではなく、継続的に行われるであろう。本発明の化合物は、カカオバター、グリセリン化されたゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの基剤を使用し、坐剤として送達することもできる。
本発明の化合物が、ヒト患者に投与される場合、一日投薬量は、処方医によって決定されるのが通常であり、投薬量は、一般に、年齢、体重、性別、及び各患者の反応、患者の症候の重度に応じて変動するであろう。
一つの適用例では、化合物の適切な量が、癌の治療を受けている哺乳動物に投与される。投与は、約0.1mg/kg体重/日から約60mg/kg体重/日、好ましくは、約0.5mg/kg体重/日から約40mg/kg体重/日の量で行われる。
本発明の化合物は、公知の治療剤及び抗癌剤とも併用される。例えば、本発明の化合物は、公知の抗癌剤とも併用される。本明細書に開示されている化合物と他の抗癌剤又は化学療法剤との組み合わせは、本発明の範囲に属する。このような薬剤の例は、「Cancer Principles and Practice of Oncology by V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15,2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers」に記載されている。当業者であれば、関与する薬物と癌の具体的な特徴に基づいて、何れの薬剤の組み合わせが有用であるか識別できるであろう。このような抗癌剤には、以下のものが含まれる。エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤及びその他の血管新生阻害剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤並びに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本発明の化合物は、放射線療法とともに使用すると、特に有用である。
一実施形態において、本発明の化合物は、以下のものを含む公知の抗癌剤と併用するのにも有用である。エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、及びその他の血管新生阻害剤。
「エストロゲン受容体調節物質」とは、機序を問わず、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。エストロゲン受容体調節物質の例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラン、4−[7−(2,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ−4−メチル−2−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−2H−1−ベンゾピラン−3−イル]−フェニル−2,2−ジメチルプロパネート、4,4’−ジヒドロキシベンゾフェノン−2,4−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びSH646が含まれるが、これらに限定されない。
「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機序を問わず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。アンドロゲン受容体調節物質の例には、フィナステリド及び他の5α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロンが含まれる。
「レチノイド受容体調節物質」とは、機序を問わず、レチノイドの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。このようなレチノイド受容体調節物質の例には、ベキサロテン、トレチノイン、13−シス−レチノイン酸、9−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ILX23−7553、トランス−N−(4’−ヒドロキシフェニル)レチナミド及びN−4−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
「細胞毒性/細胞抑制剤」とは、主として、細胞の機能を直接妨害することによって、細胞死を引き起こし、若しくは細胞増殖を阻害する化合物、又は、細胞の有糸分裂を阻害し、若しくは妨害する化合物をいい、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレート物質、低酸素状態で活性化される化合物(hypoxia activatable compounds)、微小管阻害剤/微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質;生物反応修飾物質;ホルモン/抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体によって標的誘導された治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤及びユビキチンリガーゼ阻害剤が含まれる。
細胞毒性剤の例には、セルテネフ(sertenef)、カケクチン(cachectin)、イフォスファミド(ifosfamide)、タソネルミン(tasonermin)、ロニダミン(lonidamine)、カルボプラチン(carboplatin)、アルトレタミン(altretamine)、プレドニムスチン(prednimustine)、ジブロモダルシトール(dibromodulcitol)、ラニムスチン(ranimustine)、フォテムスチン(fotemustine)、ネダプラチン(nedaplatin)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、テモゾロミド(temozolomide)、ヘプタプラチン(heptaplatin)、エストラムスチン(estramustine)、インプロスルファン・トシラート(improsulfan tosilate)、トロフォスファミド(trofosfamide)、ニムスチン(nimustine)、ジブロスピジウム・クロリド(dibrospidium chloride)、プミテパ(pumitepa)、ロバプラチン(lobaplatin)、サトラプラチン(satraplatin)、プロフィロマイシン(profiromycin)、シスプラチン(cisplatin)、イロフルベン(irofulven)、デキシフォスファミド(dexifosfamide)、シス−アミンジクロロ(2−メチル−ピリジン)プラチナ(cis−aminedichloro(2−methyl−pyridine)platinum)、ベンジルグアニン(benzylguanine)、グルフォスファミド(glufosfamide)、GPX100,(トランス、トランス、トランス)−bis−mu−(ヘキサン−1,6−ジアミン)−mu−[ジアミン−プラチナ(II)]bis[ジアミン(クロロ)プラチナ(II)] テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine)、三酸化ヒ素(arsenic trioxide)、1−(11−ドデシルアミノ−10−ヒドロキシウンデシル−3,7−ジメチルキサンチン、ゾルビシン(zorubicin)、イダルビシン(idarubicin)、ダウノルビシン(daunorubicin)、ビサントレン(bisantrene)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、ピラルビシン(pirarubicin)、ピナファイド(pinafide)、バルルビシン(valrubicin)、アムルビシン(amrubicin)、アンチネオプラストン(antineoplaston)、3’−デアミノ−3’−モルホリノ−13−デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン(annamycin)、ガラルビシン(galarubicin)、エリナファイド(elinafide)、MEN10755及び4−デメトキシ−3−デアミノ−3−アジリジニル−4−メチルスルホニル−ダウノルビシン(WO 00/50032を参照。)が含まれるが、これらに限定されない。
低酸素状態で活性化される化合物の例は、チラパザミン(tirapazamine)である。
プロテアソーム阻害剤の例には、ラクタシスチン及びボルテゾミブが含まれるが、これらに限定されない。
微小管阻害剤/微小管安定化剤には、パクリタキセル、ビンデシン硫酸、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−8’−ノルビンカロイコブラスチン(3’,4’−didehydro−4’−deoxy−8’−norvincaleukoblastine)、ドセタキソール(docetaxol)、リゾキシン(rhizoxin)、ドラスタチン(dolastatin)、ミボブリン・イセチオナート(mivobulin isethionate)、オーリスタチン(auristatin)、セマドチン(cemadotin)、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン(vinflunine)、クリプトフィシン(cryptophycin)、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド(2,3,4,5,6−pentafluoro−N−(3−fluoro−4−methoxyphenyl)benzenesulfonamide)、無水ビンブラスチン、N,N−ジメチル−L−バリル−L−バリル−N−メチル−L−バリル−L−プロピル−L−プロリン−t−ブチルアミド、TDX258、エポチオロン(例えば、米国特許第6,284,781号及び6,288,237号を参照。)及びBMS188797が含まれる。
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン(topotecan)、ハイカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン(irinotecan)、ルビテカン(rubitecan)、6−エトキシプロピオニル−3’,4’−O−オキソ−ベンジリデン−チャルトレウシン(chartreusin)、9−メトキシ−N,N−ジメチル−5−ニトロピラゾロ[3,4,5−kl]アクリジン−2−(6H)プロパンアミン、1−アミノ−9−エチル−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−9−ヒドロキシ−4−メチル−1H,12H−ベンゾ[デ]ピラノ[3’,4’:b,7]−インドリジノ[1,2b]キノリン−10,13(9H,15H)ジオン,ラルトテカン(lurtotecan)、7−[2−(N−イソプロピルアミノ)エチル]−(20S)カンプトテシン、BNP1350,BNPI1100,BN80915,BN80942,エトポシドリン酸塩、テニポシド、ソブゾキサン(sobuzoxane)、2’−ジメチルアミノ−2’−デオキシ−エトポシド、GL331,N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−9−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール−1−カルボキサミド、アスラクリン(asulacrine)、(5a,5aB,8aa,9b)−9−[2−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチルアミノ]エチル]−5−[4−ヒドロオキシ−3,5−ジメトキシフェニル]−5,5a,6,8,8a,9−ヘキソヒドロフロ(3’,4’:6,7)ナフト(2,3−d)−1,3−ジオキソール−6−オン、2,3−(メチレンジオキシ)−5−メチル−7−ヒドロキシ−8−メトキシベンゾ[c]−フェナントリジニウム、6,9−ビス[(2−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソギノリン−5,10−ジオン,5−(3−アミノプロピルアミノ)−7,10−ジヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシエチルアミノメチル)−6H−ピラゾロ[4,5,1−デ]アクリジン−6−オン、N−[1−[2(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−7−メトキシ−9−オキソ−9H−チオキサンテン−4−イルメチル]ホルムアミド、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−4−カルボキサミド、6−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−3−ヒドロキシ−7H−インデノ[2,1−c]キノリン−7−オンおよびジメスナ(dimesna)である。
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンKSPの阻害剤の例は、PCT国際公開WO 01/30768及びWO 01/98278、WO03/050,064、WO 03/050,122、WO 03/049,527、WO 03/049,679、WO 03/049,678及びWO 03/39460並びに係属中のPCT出願US03/06403号(2003年3月4日出願)、US03/15861号(2003年5月19日出願)、US03/15810号(2003年5月19日出願)、US03/18482号(2003年6月12日出願)及びUS03/18694号(2003年6月12日出願)に記載されている。一実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害剤には、KSPの阻害剤、MKLP1の阻害剤、CENP−Eの阻害剤、MCAKの阻害剤、Kif14の阻害剤、Mphosph1の阻害剤及びRab6−KIFLの阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼの阻害剤、Polo様キナーゼ(PLK、Polo−like kinase)の阻害剤(特に、PLK−1の阻害剤)、bub−1の阻害剤及びbub−R1の阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
「抗増殖剤」には、G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、及びINX3001などのアンチセンスRNA及びDNAオリゴヌクレオチド、エノシタビン(enocitabine)、カルモフール(carmofur)、テガフール(tegafur)、ペントスタチン(pentostatin)、ドキシフルリジンン(doxifluridine)、トリメトトレキサート(trimetrexate)、フルダラビン(fludarabine)、カペシタビン(capecitabine)、ガロシタビン(galocitabine)、シタラビンオクオスフェート(cytarabineocfosfate)、フォステアビン水酸化ナトリウム(fosteabine sodium hydrate)、ラルチトレキセド(raltitrexed)、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフール(emitefur)、チアゾフリン(tiazofurin)、デシタビン(decitabine)、ノラトレキセド(nolatrexed)、ペメトレキセド(pemetrexed)、ネルザラビン(nelzarabine)、2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジン、2’−フルオロメチレン−2’−デオキシシチジン、N−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフリル)スルホニル]−N’−(3,4−ジクロロフェニル)尿素、N6−[4−デオキシ−4−[N2−[2(E),4(E)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−L−グリセロ−B−L−マンノ−ヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン、エクテイナシジン(ecteinascidin)、トロキサシタビン(troxacitabine)、4−[2−アミノ−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリミジノ[5,4−b][1,4]チアジン−6−イル−(S)−エチル]−2,5−チエノイル−L−グルタミン酸、アミノプテリン、5−フルオロウラシル、アラノシン(alanosine)、11−アセチル−8−(カルバモイルオキシメチル)−4−ホルミル−6−メトキシ−14−オキサ−l,11−ジアザテトラシクロ(7.4.1.0.0)−テトラデカ−2,4,6−トリエン−9−イル酢酸エステル、スワインソニン(swainsonine)、ロメトレキソール(lometrexol)、デクスラゾキサン(dexrazoxane)、メチオニナーゼ、2’−シアノ−2’−デオキシ−N4−パルミトイル−1−B−D−アラビノフラノシルシトシン及び3−アミノピリジン−2−カルボキサルデヒド チオセミカルバゾンなどの代謝拮抗剤が含まれる。
モノクローナル抗体で標的に誘導される治療剤の例には、癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合された細胞毒性剤又は放射性同位体を有する治療剤が含まれる。例には、Bexxarが含まれる。
「HMG−CoA還元酵素阻害剤」は、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoA還元酵素の阻害剤を表す。使用され得るHMG−CoA還元酵素阻害剤の例には、ロバスタチン(lovastatin)(MEVACOR(R));米国特許第4,231,938号、第4,294,926号及び第4,319,039号を参照)、シンバスタチン(simvastatin)(ZOCOR(R));米国特許第4,444,784号、第4,820,850号及び第4,916,239号を参照)、プラバスタチン(pravastatin)(PRAVACHOL(R);米国特許第4,346,227号、第4,537,859号、第4,410,629号、第5,030,447号及び第5,180,589号を参照)、フルバスタチン(fluvastatin)(LESCOL(R);米国特許第5,354,772号、第4,911,165号、第4,929,437号、5,189,164号、第5,118,853号、第5,290,946号及び第5,356,896号を参照)及びアトロバスタチン(atorvastatin)(LIPITOR(R);米国特許第5,273,995号、第4,681,893号、第5,489,691号及び第5,342,952号を参照)が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の方法において使用され得る、これら及びその他のHMG−CoA還元酵素阻害剤の構造式は、「M. Yalpani, “Cholesterol Lowering Drugs”, Chemistry & Industry, pp. 85−89 (5 February 1996)」の87ページ並びに米国特許第4,782,084号及び第4,885,314号に記載されている。本明細書において使用されるHMG−CoA還元酵素阻害剤という用語には、薬学的に許容される全てのラクトン及び開環した酸の形態(すなわち、ラクトン環が開環されて、遊離酸を形成している。)並びにHMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物の塩及びエステル形態が含まれ、従って、このような塩、エステル、開環した酸及びラクトン形態の使用は、本発明の範囲に含まれる。
「プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質転移酵素(FPTase)、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素I型(GGPTase−I)及びゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素II型(GGPTase−II、Rab GGPTaseとも称される。)などの、プレニル−タンパク質転移酵素の任意の一つ又は任意の組み合わせを阻害する化合物を表す。
プレニル−タンパク質転移酵素を阻害剤の例には、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の他の例は、以下の公報及び特許に記載されている。WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、米国特許第5,420,245号、米国特許第5,523,430号、米国特許第5,532,359号、米国特許第5,510,510、米国特許第5,589,485号、米国特許第5,602,098号、欧州特許公報 0 618 221、欧州特許公報 0 675 112、欧州特許公報 0 604 181、欧州特許公報 0 696 593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、米国特許第5,661,152号、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、米国特許第5,571,792号、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436、及び米国特許第5,532、359号。プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の血管新生に対する役割の例については、「European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp. 1394−1401(1999)」を参照されたい。
「血管新生阻害剤」とは、機序を問わず、新しい血管の形成を阻害する化合物を表す。血管新生阻害剤の例には、チロシンキナーゼ受容体Flt−1(VEGFR1)及びFlk−1/KDR(VEGFR2)の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来、繊維芽細胞由来、又は血小板由来の増殖因子、MMP(マトリックスメタロプロテアーゼ)阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−12、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)並びにセレコキシブ(celecoxib)及びロフェコキシブ(rofecoxib)のような選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤を含む。)((PNAS, Vol.89, p.7384(1992);JNCI, Vol.69, p.475(1982);Arch.Opthalmol., Vol.108, p.573(1990); Anat.Rec., Vol.238, p.68(1994); FEBS Letters, Vol.372, p.83 (1995);Clin, Orthop.Vol.313, p.76(1995);J.Mol.Endocrinol., Vol.16, p.107 (1996);Jpn.J.Pharmacol., Vol.75, p.105 (1997);Cancer Res., Vol.57, p.1625 (1997); Cell, Vol.93, p.705 (1998) ; Intl.J.Mol.Med., Vol.2, p.715 (1998);J.Biol.Chem., Vol.274, p.9116(1999))、ステロイド系抗炎症薬(コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾンなど)、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA−4、スクアラミン、6−O−クロロアセチル−カルボニル)−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−1、アンギオテンシンIIアンタゴニスト(Fernandez et al. , J. Lab. Clin. Med. 105:141−145(1985)を参照。)、及びVEGFに対する抗体(Nature Biotechnology, Vol. 17, pp. 963−968(October 1999); Kim et al., Nature, 362,841−844 (1993); WO 00/44777;及びWO 00/61186を参照。)が含まれる。
血管新生を調節又は阻害し、本発明の化合物と併用され得る他の治療剤には、凝固系及び繊維素溶解系を調節又は阻害する治療剤が含まれる(Clin. Chem. La. Med.38:679−692(2000)の総説を参照。)。凝固経路及び繊維素溶解経路を調節又は阻害する、このような治療剤の例には、ヘパリン(Thromb. Haemost. 80:10−23(1998))、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼU阻害剤(活性トロンビン活性化可能繊維素溶解阻害剤[TAFIa]の別称でも知られる。)(Thrombosis Res. 101: 329−354(2001)を参照)が含まれるが、これらに限定されない。TAFIa阻害剤は、PCT公開WO 03/013,526号及び米国出願60/349,925号(2002年1月18日出願)に記載されている。
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害することにより、DNA損傷剤に対して癌細胞を増感させる化合物を表す。このような薬剤には、ATR、ATM、Chk1及びChk2キナーゼの阻害剤並びにcdk及びcdcキナーゼ阻害剤が含まれ、具体例としては、7−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、CYC202(Cyclacel)及びBMS−387032が挙げられる。
「細胞増殖及び生存シグナル伝達経路の阻害剤」とは、細胞表面受容体及びこれらの細胞表面受容体の下流にあるシグナル伝達カスケードを阻害する薬剤を表す。このような薬剤には、EGFRの阻害剤の阻害剤(例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ)、ERB−2の阻害剤(例えば、トラスツズマブ)、IGFRの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、METの阻害剤、PI3Kの阻害剤(例えば、LY294002)、セリン/スレオニンキナーゼ(WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140及びWO 02/083138に記載されているものなどの、Aktの阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。)、Rafキナーゼの阻害剤(例えば、BAY−43−9006)、MEKの阻害剤(例えば、CI−1040及びPD−098059)、mTORの阻害剤(例えば、Wyeth CCI−779)が含まれる。このような阻害剤には、小分子阻害剤化合物及び抗体アンタゴニストが含まれる。
「アポトーシス誘導剤」には、TNF受容体ファミリーメンバー(TRAIL受容体を含む。)の活性化因子が含まれる。
本発明は、選択的COX−2阻害剤であるNSAIDとの組み合わせも包含する。本明細書において、COX−2の選択的阻害剤であるNSAIDとは、細胞又はミクロソームアッセイによって評価されたCOX−1のIC50に対するCOX−2のIC50の比によって測定した場合に、COX−1に対するCOX−2阻害の特異性が少なくとも100倍であるNSAIDとして定義される。このような化合物には、米国特許第5,474,995号、米国特許第5,861,419号、米国特許第6,001,843号、米国特許第6,020,343号、米国特許第5,409,944号、米国特許第5,436,265号、米国特許第5,536,752号、米国特許第5,550,142号、米国特許第5,604,260号、米国特許第5,698,584号、米国特許第5,710,140号、WO 94/15932、米国特許第5,344,991号、米国特許第5,134,142号、米国特許第5,380,738号、米国特許第5,393,790号、米国特許第5,466,823号、米国特許第5,633,272号、米国特許第5,932,598号に開示された化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない(全て、参照により、本明細書に組み込まれる。)。
本発明の治療法において得に有用なCOX−2の阻害剤は、
3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;及び5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;
又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
COX−2の特異的阻害剤として記載され、それ故、本発明において有用である化合物には、パレコキシブ、CELEBREX(R)及びBEXTRA(R)又は薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
血管新生阻害剤の他の例には、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、IM862、5−メトキシ−4−[2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラニル]−1−オキサスピロ[2,5]オクタ−6−イル(クロロアセチル)カルバメート、アセチルジンアニリン(acetyldinanaline)、5−アミノ−1−[[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)フェニル]メチル]−1H−1、2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、CM101、スクアラミン、コンブレタスタチン、RPI4610、NX31838、硫酸化マンノペンタオースリン酸(sulfated mannopentaose phosphate)、7,7−(カルボニル−ビス−[イミノ−N−メチル−4,2−ピロロカルボニルイミノ[N−メチル−4,2−ピロール]−カルボニルイミノ]−ビス−(1,3−ナフタレンジスルホナート)、及び3−[(2,4−ジメチルピロール−5−イル)メチレン]−2−インドリノン(SU5416)が含まれるが、これらに限定されるものではない。
上で使用したように、「インテグリンブロッカー」とは、生理的リガンドのαβインテグリンへの結合を選択的に拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物、生理的リガンドのαβインテグリンへの結合を選択的に拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物、生理的リガンドのαβインテグリン及びαβインテグリンへの結合を拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物、並びに毛細血管の内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物を表す。本用語は、αβ、αβ、αβ、αβ、αβ、αβ及びαβインテグリンのアンタゴニストも表す。本用語は、αβ、αβ、αβ、αβ、αβ、αβ、αβ、αβ及びαβインテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストも表す。
チロシンキナーゼ阻害剤の幾つかの具体例には、N−(トリフルオロメチルフェニル)−5−メチルイソキサゾール−4−カルボキサミド、3−[(2,4−ジメチルピロール−5−イル)メチリデニル)インドリン−2−オン、17−(アリルアミノ)−17−デメトキシゲルダナマイシン、4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−メトキシ−[3−(4−モルホリニル)プロポキシル]キナゾリン、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス−(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリナミン、BIBX1382、2,3,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−10−(ヒドロキシメチル)−10−ヒドロキシ−9−メチル−9,12−エポキシ−1H−ジインドロ[1,2,3−fg:3’,2’,1’−kl]ピロロ[3,4−i][1,6]ベンゾジアゾシン−1−オン、SH268、ゲニステイン、STI571、CEP2563、4−(3−クロロフェニルアミノ)−5,6−ジメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンメタンスルホナート、4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン、4−(4’−ヒドロキシフェニル)アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン、SU6668、STI571A、N−4−クロロフェニル−4−(4−ピリジルメチル)−1−フタラジンアミン、及びEMD121974が含まれる。
抗癌化合物以外の化合物との組み合わせも、本発明の方法に包含される。例えば、本明細書の特許請求の範囲に記載されている化合物の、PPAR−γ(すなわち、PPAR−ガンマ)アゴニスト及びPPAR−δ(すなわち、PPAR−デルタ)アゴニストとの組み合わせは、ある種の悪性腫瘍の治療において有用である。PPAR−γ及びPPAR−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。内皮細胞上へのPPAR−γの発現及び血管新生におけるその関与が、文献に報告されている(J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998;31:909−913;J.Biol.Chem.1999;274:9116−9121;Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000;41:2309−2317を参照。)。さらに最近になって、PPAR−γアゴニストが、VEGFに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが示された;トログリタゾン及びロシグリタゾンのマレイン酸塩は何れも、マウスにおいて、網膜の新血管新生の発生を阻害する(Arch. Ophthamol. 2001; 119:709−717)。PPAR−γアゴニスト及びPPAR−γ/αアゴニストの例には、チアゾリジンジオン(DRF2725、CS−011、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンなど)、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、GW2570、SB219994、AR−H039242、JTT−501、MCC−555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2−[(5,7−ジプロピル−3−トリフロオロメチル−1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−イル)オキシ]−2−メチルプロピオン酸(USSN 09/782,856に開示されている。)及び2(R)−7−(3−(2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェノキシ)プロポキシ)−2−エチルクロマン−2−カルボン酸(USSN 60/235,708及び60/244,697に開示されている。)が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の別の実施形態は、癌の治療用遺伝子療法と組み合わせた、本明細書に開示されている化合物の使用である。癌を治療するための遺伝子療法の総説については、Hallら(Am J Hum Genet 61:785−789, 1997)及びKufeら(Cancer Medicine, 5th Ed, pp 876−889, BC Decker, Hamilton 2000)を参照されたい。遺伝子療法は、あらゆる腫瘍抑圧遺伝子を送達するために使用することができる。このような遺伝子の例には、p53(組換えウイルスを介した遺伝子導入によって送達することができる。(例えば、米国特許第6,069,134号を参照。))、uPA/uPARアンタゴニスト(“Adenovirus−Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis−Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice,”Gene Therapy, August 1998;5(8):1105−13)」及びインターフェロンガンマ(J Immunol 2000;164:217−222)が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、固有の多剤耐性(MDR)、特に、輸送体タンパク質の高レベル発現を伴うMDRの阻害剤とともに、投与することもできる。このようなMDR阻害剤には、LY335979、XR9576、OC144−093、R101922、VX853及びPSC833(valspodar)などの、p−糖タンパク質(P−gp)の阻害剤が含まれる。
本発明の化合物は、単独で又は放射線療法とともに、本発明の化合物を使用することによって生じ得る悪心又は嘔吐(急性、遅延、晩発及び先行嘔吐を含む。)を治療するための制吐剤とともに使用し得る。嘔吐を予防又は治療する場合、本発明の化合物は、他の制吐剤、特に、ニューロキニン−1受容体アンタゴニスト、5HT3受容体アンタゴニスト(オンダンセトロン(ondansetron)、グラニセトロン(granisetron)、トロピセトロン(tropisetron)及びザチセトロン(zatisetron)など)、GABAB受容体アゴニスト(バクロフェンなど)、コルチコステロイド(Decadron(デキサメタゾン)、Kenalog、Aristocort、Nasalide、Preferid、Benecortenなど)又は米国特許第2,789,118号、第2,990,401号、第3,048,581号、第3,126,375号、第3,929,768号、第3,996,359号、第3,928,326号及び第3,749,712号に開示されているものなどこれら以外のもの、フェノチアジン(例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン)などの抗ドーパミン作動薬、メトクロプラミド又はドロナビノールなど)とともに、使用し得る。一実施形態では、本発明の化合物の投与時に生じ得る嘔吐を治療又は予防するために、ニューロキニン−1受容体アンタゴニスト、5HT3受容体アンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される制吐剤が、佐剤として投与される。
本発明の化合物とともに使用するニューロキニン−1受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第5,162,339号、第5,232,929号、第5,242,930号、第5,373,003号、第5,387,595号、第5,459,270号、第5,494,926号、第5,496,833号、第5,637,699号、第5,719,147号;欧州特許公開0 360 390、0 394 989、0 428 434、0 429 366、0 430 771、0 436 334、0 443 132、0 482 539、0 498 069、0 499 313、0 512 901、0 512 902、0 514 273、0 514 274、0 514 275、 0 514 276、0 515 681、0 517 589、0 520 555、0 522 808、 0 528 495、0 532 456、 0 533 280、 0 536 817、 0 545 478、 0 558 156、 0 577 394、 0 585 913、 0 590 152、 0 599 538、 0 610 793、 0 634 402、0 686 629、0 693 489、0 694 535、0 699 655、 0 699 674、0 707 006、0 708 101、0 709 375、0 709 376、0 714 891、0 723 959、0 733 632及び0 776 893; 国際特許公開WO 90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942及び97/21702;並びに英国特許公開2 266 529、2 268 931、2 269 170、2 269 590、2 271 774、2 292 144、2 293 168、2 293 169及び2 302 689に完全に記載されている。このような化合物の調製は、参照により本明細書に組み込まれる、上記特許及び公報に完全に記載されている。
一実施形態において、本発明の化合物とともに使用するためのニューロキニン−1受容体アンタゴニストは、米国特許第5,719,147号に記載されている2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン、又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
本発明の化合物は、貧血の治療において有用な薬剤とともに投与することもできる。このような貧血治療剤は、例えば、継続的な赤血球生成(eythropoiesis)受容体活性化因子(エポエチンα)である。
本発明の化合物は、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与することもできる。このような好中球減少症治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)などの好中球の産生及び機能を制御する造血性増殖因子である。G−CSFの例には、フィルグラスチムが含まれる。
また、本発明の化合物は、レバミソール、イソプリノシン及びZadaxinなどの、免疫増強薬とともに投与され得る。
このように、本発明の範囲は、以下から選択される第二の化合物と組み合せた、本明細書の特許請求の範囲に記載された化合物の使用が包含される。エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、固有多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤並びにアポトーシス誘導剤。
本発明の化合物に関する「投与」及びその変形語(例えば、化合物を「投与する」)という用語は、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療を必要としている動物の系内に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを、一以上の他の活性剤(例えば、細胞毒性剤など)とともに与える場合、「投与」及びその変形語は、それぞれ、化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤の同時導入及び順次導入を含むものと理解される。
本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定量の指定された成分を含む製品、及び、特定量の指定された成分の組合せから、直接又は間接的に得られる任意の製品を包含するものとする。
本明細書において使用される「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって求められている、組織、系、動物又はヒトでの生物的応答又は医薬的応答を惹起する活性化合物又は薬剤の量を意味する。
「癌を治療する」又は「癌の治療」という用語は、癌性症状に罹患した哺乳動物に投与することを表し、癌細胞を死滅させることによって癌性症状を緩和する効果に加えて、癌の増殖及び/又は転移の阻害をもたらす効果を表す。
一実施形態において、第二の化合物として使用すべき血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子の阻害剤、繊維芽細胞由来増殖因子の阻害剤、血小板由来増殖因子の阻害剤、MMP(マトリックスメタロプロテアーゼ)阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロンα、インターロイキン12、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレスタチンA−4、スクアラミン、6−O−クロロアセチル−カルボニル)−フマグリロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニンー1、又はVEGFに対する抗体から選択される。一実施形態において、エストロゲン受容体調節物質は、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
同じく、特許請求の範囲に含まれるのは、放射線療法と組み合わせて、及び/又はエストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤)血管新生阻害剤、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、固有多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、18)細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤並びにアポトーシス誘導剤から選択される化合物と組み合わせて、式Iの化合物の治療的有効量を投与することを含む癌の治療方法である。
本発明のさらに別の実施形態は、パクリタキセル又はトラスツズマブと組み合わせて、式Iの化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療する方法である。
本発明は、さらに、COX−2阻害剤と組み合わせて、式Iの化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法を包含する。
本発明は、式Iの化合物の治療的有効量と、エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤並びにアポトーシス誘導剤から選択される化合物とを含む、癌を治療又は予防するのに有用な薬学的組成物も包含する。
本発明のこれらの側面及びその他の側面は、本明細書に含まれる教示から自明であろう。
(アッセイ)
実施例に記載されている本発明の化合物は、以下に記載されているアッセイによって検査され、キネシン阻害活性を有することが見出された。その他のアッセイが文献において公知であり、当業者によって容易に実施され得る(例えば、PCT 公開WO 01/30768、2001年5月3日、18−22ページを参照。)。
I.キネシンATPアーゼインビトロアッセイ
ヒトポリヒスチジンタグ化KSPモータードメイン(KSP(367H))のクローニング及び発現
pBluescript完全長ヒトKSP構築物をテンプレートとして使用し、ヒトKSPモータードメイン構築物を発現するためのプラスミドを、PCRによってクローニングした(Blangy et al., Cell, vol. 83, pp1159−1169, 1995)。モータードメインとネックリンカー領域を増幅するために、N末端プライマー5’−GCAACGATTAATATGGCGTCGCAGCCAAATTCGTCTGCGAAG(配列番号1)及びC末端プライマー5’−GCAACGCTCGAGTCAGTGATGATGGTGGTGATGCTGATTCACTTCAGGCTTATTCAATAT(配列番号2)を使用した。AseIとXhoIで、PCR産物を消化し、pRESTa(Invitrogen)のNdeI/XhoI消化産物中に連結し、E.コリ BL21(DE3)中に形質転換した。
OD600が0.5になるまで、細胞を37℃で増殖した。培養物を室温まで冷却した後、100μMのIPTGでKSPの発現を誘導し、インキュベーションを一晩継続した。遠心によって細胞を沈降させ、氷冷したPBSで一度洗浄した。ペレットを瞬間凍結し、−80℃で保存した。
タンパク質精製
細胞ペレットを氷上で融解し、溶解緩衝液(50mM K−HEPES, pH 8.0、250mM KCl、0.1% Tween、10mM イミダゾール、0.5mM Mg−ATP、1mM PMSF、2mM ベンゾイミジン、1×完全プロテアーゼ阻害カクテル(Roche))中に再懸濁した。1mg/ml リゾチーム及び5mM β−メルカプトエタノールとともに、細胞懸濁物を10分間インキュベートした後、超音波処理を行った(3×30秒)。その後の操作は全て、4℃で行った。溶解液を40,000×gで40分間遠心した。上清を希釈し、緩衝液A(50mM K−HEPES、pH6.8、1mM MgCl、1mM EGTA、10μM Mg−ATP、1mM DTT)中のSP Sepharoseカラム(Pharmacia, 5ml カートリッジ)にかけ、緩衝液A中の0から750mM KClグラジエントで溶出した。KSPを含有する画分をプールし、Ni−NTA樹脂(Qiagen)とともに1時間インキュベートした。緩衝液B(溶解緩衝液からPMSFとプロテアーゼ阻害剤カクテルを除去したもの)で、この樹脂を三回洗浄した後、15分のインキュベーションと緩衝液Bでの洗浄とを三回行った。最後に、この樹脂をインキュベートし、緩衝液C(pH6.0であることを除き、緩衝液Bと同じ。)で15分間、3回洗浄し、カラムの中に注いだ。溶出緩衝液でKSPを溶出した(150mM KCl及び250mM イミダゾールであることを除き、緩衝液Bと同じ。)KSP含有画分をプールし、スクロース中で10%として、−80℃で保存した。
ウシ脳から単離されたチュブリンから、微小管を調製する。BRB80緩衝液(80mM K−PIPES、1mM EGTA、1mM MgCl、pH6.8)中の10μM パクリタキセル、1mM DTT、1mM GTPの存在下において、1mg/mLの精製されたチュブリン(>97%MAPフリー)を37℃で重合させる。得られた微小管を、超遠心と上清の除去によって、重合していないチュブリンから分離する。微小管を含有するペレットを、BRB80中の、10μM パクリタキセル、1mM DTT、50μg/mL アンピシリン及び5μg/mL クロラムフェコールの中に、穏やかに再懸濁する。
80mM K−HEPES(pH 7.0)、1mM EGTA、1mM DTT、1mM MgCl及び50mM KClを含有する緩衝液中、23℃で、微小管、1mM ATP(1:1 MgCl:Na−ATP)及び化合物とともに、キネシンモータードメインをインキュベートする。80mM HEPES及び50mM EDTAの最終緩衝液組成物で2から10倍に希釈して、反応を停止する。2:1の比の反応停止液A:反応停止液Bを含有する150μLの反応停止液Cを添加することによるキナルジンレッド/モリブデン酸アンモニウムアッセイによって、ATP加水分解反応から得られる遊離のリン酸を測定する。反応停止液Aは、0.1mg/mlのキナルジンレッドと0.14%のポリビニルアルコールを含有する;反応停止液Bは、1.15Mの硫酸中に12.3mMのモリブデン酸アンモニウム・四水和物を含有する。この反応物を、10分間、23℃でインキュベートし、リン−モリブデン酸錯体の吸光度を540nmで測定する。
実施例中の化合物1−4は、上記アッセイによって検査され、IC50が50μM以下であることが明らかとなった。
II 細胞増殖アッセイ
24、48及び72時間にわたって対数増殖が可能な密度で、96ウェル組織培養皿の中に細胞を播種し、一晩付着させる。翌日、10ポイントの半対数滴定で、全てのプレートに化合物を添加する。各滴定系列は、三つ組みで実施され、アッセイを通じて、0.1%の一定のDMSO濃度を維持する。0.1%DMSOのみの対照も含める。各化合物希釈系列は、血清なしの溶媒中で作製される。アッセイ中の血清の最終濃度は、200μL容量の溶媒中で、5%である。薬物添加から24、48又は72時間後の時点で、Alamarブルー染色試薬20μLを、滴定プレート上の各試料及び対照ウェルに添加し、37℃でのインキュベーションに戻す。530−560ナノメータの波長励起、590ナノメータの発光を使用して、CytoFluor IIプレートリーダー上で、6から12時間後にAlamarブルー蛍光を分析する。
化合物濃度をx軸上にプロットし、各滴定ポイントに対する細胞増殖の平均パーセント阻害をy軸上にプロットすることによって、細動毒性EC50が得られる。ビヒクルのみで処理された対照ウェル中での細胞の増殖を、このアッセイでの100%増殖と定義し、化合物で処理された細胞の増殖をこの値と比較する。ロジスティック4パラメータカーブフィッティングを用いて、パーセント細胞毒性値と変曲点を計算するために、社内の独自ソフトウェアを使用する。パーセント細胞毒性は、
%細胞毒性:(蛍光対照)−(蛍光試料)×100×(蛍光対照−1
として定義される。変曲点は、細胞毒性EC50として報告される。
III. 有糸分裂の停止とアポトーシスの、FACSによる評価
細胞の被処理集団中のDNA含量を測定することによって、化合物が、化合物が有糸分裂中の細胞を停止させる能力とアポトーシスを誘導する能力を評価するために、FACS分析を使用する。1.4×10細胞/6cm組織培養皿の密度で細胞を播種し、一晩付着させる。次いで、ビヒクル(0.1% DMSO)又は化合物の滴定系列で、8から16時間、細胞を処理する。処理に引き続き、表記の時点で、トリプシン処理によって細胞を採集し、遠心によって沈降させる。細胞ペレットをPBS中でリンスし、70%エタノール中で固定し、4℃で一晩以上保存した。
FACS分析のために、少なくとも500,000個の固定された細胞を沈降させ、70%エタノールを吸引によって除去する。次いで、RNアーゼA(50Kunitz単位/mL)及びヨウ化プロピジウム(50μg/mL)とともに、4℃で30分間、細胞をインキュベートし、Becton Dickinson FACS Caliberを用いて分析する。Modfit細胞周期分析モデリングソフトウェア(Verity Inc.)を用いて、(10,000個の細胞から得られた)データを分析する。
化合物濃度をx軸上にプロットし、各滴定ポイント(ヨウ化プロピジウム蛍光によって測定される。)に対する細胞周期のG2/M相にある細胞のパーセントをy軸上にプロットすることによって、有糸分裂の停止に対するEC50が得られる。ロジスティック4パラメータカーブフィッティングを用いて変曲点を計算するために、SigmaPlotプログラムを使用して、データ解析を行う。変曲点は、有糸分裂の停止に対するEC50として表される。アポトーシスに対する化合物のEC50を決定するために、類似の方法が使用される。ここで、各滴定ポイントにおけるアポトーシス細胞のパーセント(ヨウ化プロピジウム蛍光によって測定される。)をy軸上にプロットし、上記したように、同様の分析を実施する。
IV. 単極紡錘体を検出するための免疫蛍光顕微鏡
DNA、チュブリン、及びペリセントリンの免疫蛍光染色のための方法は、実質的に、「Kapoor et al. (2000) J. Cell Biol. 159:975−988」に記載されているとおりである。細胞培養研究のために、組織培養で処理されたガラス試験容器スライド上に細胞を播種し、一晩付着させる。次いで、目的の化合物とともに、4から16時間、細胞をインキュベートする。インキュベーションが完了したら、溶媒と薬物を吸引し、チャンバーとガスケットをガラススライドから取り出す。次いで、参照されたプロトコールに従って、細胞を透過化し、固定し、洗浄し、非特異抗体の結合に対してブロックする。パラフィン包埋された腫瘍切片のパラフィンをキシレンで除去し、ブロッキングの前に、エタノールの系列を通して再水和させる。一次抗体(マウスモノクローナル抗α−チュブリン抗体、Sigmaから購入したクローンDM1A、1:500希釈;Covanceから購入したウサギポリクローナル抗ペリセントリン抗体、1:2000希釈)中において、一晩、4℃でスライドをインキュベートする。洗浄後、15μg/mLに希釈された、包合二次抗体(チュブリンに対するFITC包合ロバ抗マウスIgG;ペリセントリンに対するテキサスレッド包合ロバ抗ウサギIgG)とともに、スライドを1時間、室温でインキュベートする。次いで、スライドを洗浄し、ヘキスト33342で対比染色し、DNAを可視化する。Metamorph逆重畳・画像化ソフトウェアを使用して、免疫染色された試料をNikon落射蛍光顕微鏡上の100倍油浸対物レンズで画像化する。
記載されている実施例は、本発明のさらなる理解を助けることを目的としている。使用されている具体的な材料、種及び条件は、本発明の例示を意図するものであって、本発明の合理的な範囲を限定することを意図するものではない。
Figure 2007518711
段階1:
2−ブロモ−N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド(1−2)
2−ブロモベンゾニトリル(1−1、5.0g、27.5mmol、1.0当量)及び3−フルオロ−4−メチルアニリン(3.44g、27.5mmol、1.00当量)の無水混合物に、80℃で、固体の塩化アルミニウム(3.66g、27.5mmol、1当量)を添加し、得られた混合物を140℃で30分間加熱した。この反応混合物を23℃まで冷却し、14時間静置し、次いでクロロホルム(35mL)中に溶かした。
この溶液をNaHCO水溶液(40mL)で洗浄し、濃縮して、2−ブロモ−N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド(1−2)を黒っぽい油として得た。LRMS m/z:計算値C1412BrFN(M+H)308.2、実測値308.2。
段階2:
2−ブロモ−N−[(1E)−(ジメチルアミノ)メチリデン]−N’−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド(1−3)
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(18.3mL、138mmol、7.60当量)中の、2−ブロモ−N−[(1E)−(ジメチルアミノ)メチリデン]−N’−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド(1−2,5.56g、18.1mmol、1当量)の溶液を還流しながら4.5時間加熱した。この反応混合物を濃縮して、黒っぽい油として2−ブロモ−N−[(1E)−(ジメチルアミノ)メチリデン]−N’−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド(1−3)を得た。LRMS m/z:計算値C1717BrFN(M+H)363.4、実測値363.2。
段階3:2−(2−ブロモフェニル)−3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピリミジン−4(3H)−オン(1−4)
2−ブロモ−N−[(1E)−(ジメチルアミノ)メチリデン]−N’−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド(1−3、500mg、1.38 mmol、1.0当量)の酢酸エチル溶液(5mL)を、(トリメチルシリル)ケテン(0.39mL、2.76mmol、2当量)のトルエン溶液(5mL)で処理した。この反応混合物を23℃で5日間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、逆相HPLC(0.1%のTFAを加えたアセトニトリル:HOグラジエント)を用いて残留物を精製して、2−(2−ブロモフェニル)−3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピリミジン−4−(3H)−オン(1−4)を濃いオレンジ色の固体として得た。HNMR(500MHz,CDOD)δ8.12(d,1H,J=6.8Hz)、7.53(d,1H,J=7.8Hz)、7.46(d,1H,J=7.6Hz)、7.32(t,1H,J=7.6Hz)、7.24(t,1H,J=7.8Hz)、7.20−7.08(m,3H),6.67(d,1H,J=6.6Hz)、2.19(s,3H)。

Claims (33)

  1. 式Iの化合物:
    Figure 2007518711
    又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
    (式中、
    aは、0又は1であり;
    bは、0又は1であり;
    mは、0、1又は2であり;
    pは、1ないし3であり;
    rは、0又は1であり;
    sは、0又は1であり;
    は、
    1)H、
    2)C−C10アルキル、
    3)アリール、
    4)C−C10アルケニル、
    5)C−C10アルキニル、
    6)C−Cペルフルオロアルキル、
    7)C−Cアラルキル、
    8)C−Cシクロアルキル、及び
    9)ヘテロシクリル、
    から選択され;
    前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロシクリルは、Rから選択される一つ以上の置換基で必要に応じて置換され;
    は、
    1)(C=O)−C10アルキル、
    2)(C=O)アリール、
    3)(C=O)−C10アルケニル、
    4)(C=O)−C10アルキニル、
    5)COH、
    6)ハロ、
    7)OH、
    8)O−Cペルフルオロアルキル、
    9)(C=O)NR
    10)CN、
    11)(C=O)−Cシクロアルキル、
    12)(C=O)ヘテロシクリル、
    13)SONR、及び
    14)SO1−10アルキル
    から独立に選択され;
    前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Rから選択される一つ以上の置換基で必要に応じて置換され;
    3a及びR3bは、
    1)H
    2)(C=O)−C10アルキル、
    3)(C=O)アリール、
    4)(C=O)−C10アルケニル、
    5)(C=O)−C10アルキニル、
    6)COH、
    7)ハロ、
    8)OH、
    9)O−Cペルフルオロアルキル、
    10)(C=O)NR
    11)CN、
    12)(C=O)−Cシクロアルキル、
    13)(C=O)ヘテロシクリル、
    14)SONR、及び
    17)SO−C10アルキル、
    から独立に選択され、
    前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Rから選択される一つ以上の置換基で必要に応じて置換され;
    は、
    1)(C=O)−C10アルキル、
    2)(C=O)アリール、
    3)C−C10アルケニル、
    4)C−C10アルキニル、
    5)(C=O)ヘテロシクリル、
    6)COH、
    7)ハロ、
    8)CN、
    9)OH、
    10)O−Cペルフルオロアルキル、
    11)O(C=O)NR
    12)オキソ、
    13)CHO、
    14)(N=O)R
    15)(C=O)−Cシクロアルキル、
    16)SONR、及び
    17)SO−C10アルキル
    から独立に選択され、
    前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Rから選択される一つ以上の置換基で必要に応じて置換され;
    は、
    1)(C=O)(C−C10)アルキル、
    2)O(C−C)ペルフルオロアルキル、
    3)(C−C)アルキレン−S(O)
    4)オキソ、
    5)OH、
    6)ハロ
    7)CN、
    8)(C=O)(C−C10)アルケニル、
    9)(C=O)(C−C10)アルキニル、
    10)(C=O)(C−C)シクロアルキル、
    11)(C=O)(C−C)アルキレン−アリール、
    12)(C=O)(C−C)アルキレン−ヘテロシクリル、
    13)(C=O)(C−C)アルキレン−N(R
    14)C(O)R
    15)(C−C)アルキレン−CO
    16)C(O)H、
    17)(C−C)アルキレン−COH、及び
    18)C(O)N(R
    から選択され、
    前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、R、OH、(C−C)アルコキシ、ハロゲン、COH、CN、O(C=O)C−Cアルキル、オキソ及びN(Rから選択される最大3個の置換基で必要に応じて置換されており;
    及びRは、
    1)H、
    2)(C=O)O−C10アルキル、
    3)(C=O)O−Cシクロアルキル、
    4)(C=O)Oアリール、
    5)(C=O)Oヘテロシクリル、
    6)C−C10アルキル、
    7)アリール、
    8)C−C10アルケニル、
    9)C−C10アルキニル、
    10)ヘテロシクリル、
    11)C−Cシクロアルキル、
    12)SO、及び
    13)(C=O)NR
    から独立に選択され、
    前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Rから選択される一つ以上の置換基で必要に応じて置換され;又は、
    及びRは、それらが結合している窒素とともに、各環中に4から7員を有し、前記窒素の他に、N、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Rから選択される一つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
    は、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、及び
    は、H、(C−C)アルキル、(C−C)アルキル−NR 、(C−C)アルキル−NH、(C−C)アルキル−NHR、アリール、ヘテロシクリル、(C−C)シクロアルキル、(C=O)OC−Cアルキル、(C=O)C−Cアルキル又はS(O)である。)
  2. 式II:
    Figure 2007518711
    の、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
    (式中、a、b、r、s、R、R、R及びRは、式Iの化合物について請求項1に定義されているとおりであり、
    p’は、0ないし2であり;
    は、
    1)(C=O)−C10アルキル、
    2)(C=O)アリール、
    3)(C=O)NR
    4)(C=O)−Cシクロアルキル、
    5)(C=O)ヘテロシクリル、
    6)SONR、及び
    7)SO1−10アルキル
    から独立に選択され;
    前記アルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Rから選択される一つ以上の置換基で必要に応じて置換され;
    2aは、ハロゲン及び(C−C)アルキルから選択され;
    3a及びR3bは、水素、(C−C)アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立に選択され;並びに
    4a及びR4bは、水素、ハロゲン及び(C−C)アルキルから独立に選択され(但し、少なくとも一つは水素でない。)、又は
    4a及びR4bは、結合されて、−CHCHCHCH−、−CHCHCH−、−CH=CH−O−及び−CH=CH−N−から選択される二価の基を形成する。)
  3. p’が、0ないし2であり;
    rは、0又は1であり;
    sは、0又は1であり;
    は、(C−C)アルキレン−NRであり;前記アルキレンは、OH、(C−C)アルコキシ、ハロゲン、COH、CN、O(C=O)C−Cアルキル、オキソ及びNRから選択される最大3個の置換基で必要に応じて置換されており;
    2aは、ハロゲン及び(C−C)アルキルから選択され;
    3a及びR3bは、水素、(C−C)アルキル、トリフルオロメチルおよびハロゲンから独立に選択され;
    4a及びR4bは、水素、ハロゲン及び(C−C)アルキルから独立に選択され(但し、少なくとも一つは水素でない。);
    は、
    1)(C=O)(C−C10)アルキル、
    2)O(C−C)ペルフルオロアルキル、
    3)(C−C)アルキレン−S(O)
    4)オキソ、
    5)OH、
    6)ハロ
    7)CN、
    8)(C=O)(C−C10)アルケニル、
    9)(C=O)(C−C10)アルキニル、
    10)(C=O)(C−C)シクロアルキル、
    11)(C=O)(C−C)アルキレン−アリール、
    12)(C=O)(C−C)アルキレン−ヘテロシクリル、
    13)(C=O)(C−C)アルキレン−N(R
    14)C(O)R
    15)(C−C)アルキレン−CO
    16)C(O)H、
    17)(C−C)アルキレン−COH、及び
    18)C(O)N(R
    から選択され、
    前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、R、OH、(C−C)アルコキシ、ハロゲン、COH、CN、O(C=O)C−Cアルキル、オキソ及びN(Rから選択される最大3個の置換基で必要に応じて置換されており;
    及びRは、
    1)H、
    2)C−C10アルキル、
    3)アリール、
    4)ヘテロシクリル、
    5)C−C10アルケニル、
    6)C−C10アルキニル、及び
    7)C−Cシクロアルキル
    から独立に選択され、
    前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Rから選択される一つ以上の置換基で必要に応じて置換され、又は
    及びRは、それらが結合している窒素とともに、各環中に4から7員を有し、前記窒素の他に、N、O及びSから選択される1又は2個の追加の複素原子を必要に応じて含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、前記単環式若しくは二環式複素環は、Rから選択される一つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
    は、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、及び
    は、H、(C−C)アルキル、(C−C)アルキル−NR 、(C−C)アルキル−NH、(C−C)アルキル−NHR、アリール、ヘテロシクリル、(C−C)シクロアルキル、(C=O)OC−Cアルキル又はS(O)である、
    請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
  4. 2−(2−ブロモフェニル)−3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピリミジン−4−(3H)−オンである化合物。
  5. 請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容される担体から構成される薬学的組成物。
  6. 請求項3に記載の化合物及び薬学的に許容される担体から構成される薬学的組成物。
  7. 癌の治療又は予防を必要としている哺乳動物に、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を投与することから構成される、前記哺乳動物中の癌を治療又は予防する方法。
  8. 癌の治療又は予防を必要としている哺乳動物に、請求項3に記載の化合物の治療的有効量を投与することから構成される、前記哺乳動物中の癌を治療又は予防する方法。
  9. 前記癌が、脳、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺の癌から選択される、請求項7に記載の、癌を治療し又は癌を予防する方法。
  10. 前記癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽腫及び乳癌から選択される、請求項7に記載の癌を治療又は予防する方法。
  11. 請求項1に記載の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせることを含む、薬学的組成物を製造する方法。
  12. エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤並びにアポトーシス誘導剤から選択される、第二の化合物をさらに含む、請求項5に記載の組成物。
  13. 前記第二の化合物が、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子の阻害剤、繊維芽細胞由来増殖因子の阻害剤、血小板由来増殖因子の阻害剤、MMP阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロンα、インターロイキン12、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA−4、スクアラミン、6−O−(クロロアセチル−カルボニル)−フマギリロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニンー1、及びVEGFに対する抗体からなる群から選択される血管新生阻害剤である、請求項12に記載の組成物。
  14. プロテオソーム阻害剤をさらに含む、請求項12に記載の組成物。
  15. オーロラキナーゼ阻害剤をさらに含む、請求項12に記載の組成物。
  16. Rafキナーゼ阻害剤をさらに含む、請求項12に記載の組成物。
  17. セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤をさらに含む、請求項12に記載の組成物。
  18. KSPではない別の有糸分裂キネシンの阻害剤をさらに含む、請求項12に記載の組成物。
  19. 前記第二の化合物が、タモキシフェン及びラロキシフェンから選択されるエストロゲン受容体調節物質である、請求項12に記載の組成物。
  20. 放射線療法と組み合わせて、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療する方法。
  21. エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、固有多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤及びアポトーシス誘導剤から選択される化合物と組み合わせて、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
  22. 放射線療法、並びにエストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、固有多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤及びアポトーシス誘導剤から選択される化合物と組み合わせて、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療する方法。
  23. 請求項1に記載の化合物の治療的有効量とパクリタキセル又はトラスツズマブとを投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
  24. 請求項1に記載の化合物の治療的有効量とGPIIb/IIIaアンタゴニストとを投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
  25. GPIIb/IIIaアンタゴニストがチロフィバンである、請求項24に記載の方法。
  26. COX−2阻害剤と組み合わせて、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
  27. プロテオソーム阻害剤と組み合わせて、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
  28. オーロラキナーゼ阻害剤と組み合わせて、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
  29. Rafキナーゼ阻害剤と組み合わせて、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
  30. セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤と組み合わせて、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
  31. KSPではない有糸分裂キネシンの阻害剤と組み合わせて、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
  32. 請求項1に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、紡錘体形成を調節する方法。
  33. 請求項1に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、有糸分裂キネシンKSPを阻害する方法。
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