JPH0649070A - イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 - Google Patents
イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体Info
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- JPH0649070A JPH0649070A JP20562191A JP20562191A JPH0649070A JP H0649070 A JPH0649070 A JP H0649070A JP 20562191 A JP20562191 A JP 20562191A JP 20562191 A JP20562191 A JP 20562191A JP H0649070 A JPH0649070 A JP H0649070A
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- Japan
- Prior art keywords
- formula
- imidazo
- general formula
- compound
- pyrimidine
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 より有用性の高い抗真菌剤の開発。
【構成】 次の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［１，
５−ａ］ピリミジン誘導体及びその塩。
５−ａ］ピリミジン誘導体及びその塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式（Ｉ）で示され
るイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体およびその
塩に関する。さらに詳しくは抗真菌活性を有するイミダ
ゾ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体およびその塩、それ
らの製造方法ならびにそれを有効成分として含有する抗
真菌剤に関する。 ［式中、Ａは置換されていてもよいチエニル基を表わ
す。］
るイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体およびその
塩に関する。さらに詳しくは抗真菌活性を有するイミダ
ゾ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体およびその塩、それ
らの製造方法ならびにそれを有効成分として含有する抗
真菌剤に関する。 ［式中、Ａは置換されていてもよいチエニル基を表わ
す。］
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】近年、
広域抗生物質、ステロイドホルモン剤、制癌剤、免疫抑
制剤等の汎用により世界的に真菌症が増加しているが、
これに有効な薬剤は少ない。現在治療に使用されている
薬物は、ポリエンマクロライド系およびイミダゾール系
化合物程度であって、さらに有用性の高い抗真菌剤の開
発が望まれている。
広域抗生物質、ステロイドホルモン剤、制癌剤、免疫抑
制剤等の汎用により世界的に真菌症が増加しているが、
これに有効な薬剤は少ない。現在治療に使用されている
薬物は、ポリエンマクロライド系およびイミダゾール系
化合物程度であって、さらに有用性の高い抗真菌剤の開
発が望まれている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らはよ
り有用性の高い抗真菌剤を開発すべく鋭意研究を重ねた
結果、これまでに知られている抗真菌剤とは基本構造を
全く異にした新規なイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン
誘導体が広範囲な真菌に対し既存品よりも強力な活性を
有することを見出した。
り有用性の高い抗真菌剤を開発すべく鋭意研究を重ねた
結果、これまでに知られている抗真菌剤とは基本構造を
全く異にした新規なイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン
誘導体が広範囲な真菌に対し既存品よりも強力な活性を
有することを見出した。
【０００４】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物お
よびその塩は文献記載の新規化合物であって、抗菌作用
特に真菌類に対する抗菌活性が強く、医薬のみならず動
物用薬、魚介用薬、食品防腐剤として種々の形態で使用
することができる。
よびその塩は文献記載の新規化合物であって、抗菌作用
特に真菌類に対する抗菌活性が強く、医薬のみならず動
物用薬、魚介用薬、食品防腐剤として種々の形態で使用
することができる。
【０００５】一般式（Ｉ）で示される化合物の塩として
は、例えば塩酸、硫酸、酢酸、酒石酸、メタンスルホン
酸の如き無機もしくは有機酸との塩があげられる。
は、例えば塩酸、硫酸、酢酸、酒石酸、メタンスルホン
酸の如き無機もしくは有機酸との塩があげられる。
【０００６】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は
例えば以下に述べる方法により製造することができる。 ［式中、Ａは前記に同じ。］即ち一般式（II）で示され
るテノイルアミノメチルピリミジン誘導体と縮合剤例え
ば塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル等で処理す
ることにより一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［１，５
−ａ］ピリミジン誘導体を得ることができる。
例えば以下に述べる方法により製造することができる。 ［式中、Ａは前記に同じ。］即ち一般式（II）で示され
るテノイルアミノメチルピリミジン誘導体と縮合剤例え
ば塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル等で処理す
ることにより一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［１，５
−ａ］ピリミジン誘導体を得ることができる。
【０００７】これらの反応の出発物質であるテノイルア
ミノメチルピリミジン誘導体（II）も新規物質であって
下記の経路により製造される。 ［式中、Ｒ4 は低級アルキル基を表わす。］すなわちグ
リシンエステル塩酸塩と種々の塩化テノイル誘導体を反
応させて得たＮ−アシル誘導体 (III)をエタノール中で
塩基の存在下に、マロンアミドと縮合させることにより
前記の誘導体（II）を得ることができる。
ミノメチルピリミジン誘導体（II）も新規物質であって
下記の経路により製造される。 ［式中、Ｒ4 は低級アルキル基を表わす。］すなわちグ
リシンエステル塩酸塩と種々の塩化テノイル誘導体を反
応させて得たＮ−アシル誘導体 (III)をエタノール中で
塩基の存在下に、マロンアミドと縮合させることにより
前記の誘導体（II）を得ることができる。
【０００８】
【発明の効果】次に本発明化合物の抗真菌活性を表１に
示す。抗真菌試験は倍数希釈による寒天平板法により各
化合物の最小発育阻止濃度を測定することによって調べ
た。表１からも明らかな如く、本発明化合物は真菌に対
し、強力な抗菌活性を有する。
示す。抗真菌試験は倍数希釈による寒天平板法により各
化合物の最小発育阻止濃度を測定することによって調べ
た。表１からも明らかな如く、本発明化合物は真菌に対
し、強力な抗菌活性を有する。
【０００９】
【表１】
【００１０】次にマウス（ＩＣＲ）全身感染症に対する
効果を示す。１群５匹のマウスを用い、カンジダ・アル
ビカンス（C. albicans KYF-1385,接種菌量． 2.6-
7.2 ×106 個／マウス）を腹腔内に感染させた。感染
後、本発明化合物を 100mg/kg/day として４日間、１日
２回、経口で投与した。
効果を示す。１群５匹のマウスを用い、カンジダ・アル
ビカンス（C. albicans KYF-1385,接種菌量． 2.6-
7.2 ×106 個／マウス）を腹腔内に感染させた。感染
後、本発明化合物を 100mg/kg/day として４日間、１日
２回、経口で投与した。
【００１１】本発明化合物の有効性は無処置のコントロ
ールと共に図１及び図２に示した。これらより明らかな
ように本発明化合物はコントロールに比べ有効である。
ールと共に図１及び図２に示した。これらより明らかな
ように本発明化合物はコントロールに比べ有効である。
【００１２】
【実施例】以下実施例をあげて本発明をさらに詳細に説
明する。
明する。
【００１３】（実施例１） ２，４−ジクロロ−６−（２−チエニル）イミダゾ
［１，５−ａ］ピリミジン ２−（２−テノイルアミノメチル）−４，６−ジヒドロ
キシピリミジン 1.3ｇにオキシ塩化リン10mlを加え、油
浴上で３時間加熱還流する。余剰のオキシ塩化リンを減
圧下留去した後、残渣に炭酸ナトリウム水溶液を加えク
ロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを減圧留去
し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（ベンゼ
ン溶出）により精製し、さらにエタノールより再結晶す
ると黄色板状晶として目的物を0.56ｇ得る。 融 点 １５２〜１５３℃
［１，５−ａ］ピリミジン ２−（２−テノイルアミノメチル）−４，６−ジヒドロ
キシピリミジン 1.3ｇにオキシ塩化リン10mlを加え、油
浴上で３時間加熱還流する。余剰のオキシ塩化リンを減
圧下留去した後、残渣に炭酸ナトリウム水溶液を加えク
ロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを減圧留去
し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（ベンゼ
ン溶出）により精製し、さらにエタノールより再結晶す
ると黄色板状晶として目的物を0.56ｇ得る。 融 点 １５２〜１５３℃
【００１４】 元素分析値（Ｃ10Ｈ5 Ｎ3 ＳＣｌ2 ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 44.46 1.87 15.56 実測値（％） 44.32 1.67 15.56
【００１５】実施例１と同様な方法で以下と化合物を得
た。
た。
【００１６】
【００１７】
【００１８】次に中間体であるアシルアミノアルキルピ
リミジン誘導体（II）の製造法について以下の参考例で
説明する。
リミジン誘導体（II）の製造法について以下の参考例で
説明する。
【００１９】（参考例１） ２−（２−テノイルアミノメチル）−４，６−ジヒドロ
キシピリミジン （ｉ）Ｎ−（２−テノイル）グリシンエチルエステル グリシンエチルエステル塩酸塩22ｇおよび無水炭酸カリ
ウム86ｇを水 600mlに溶解し、ベンゼン 600mlおよびエ
ーテル 400mlを加え室温で攪拌する。２−テノイルクロ
ライド25ｇをベンゼン 100mlに溶解した溶液を約30分間
で滴下し、その後２時間室温で攪拌する。有機層を分液
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下留去すると無色
結晶を得る。これをエタノールより再結晶し無色プリズ
ム晶として目的物を23ｇ得る。 融 点 ８２〜８３℃
キシピリミジン （ｉ）Ｎ−（２−テノイル）グリシンエチルエステル グリシンエチルエステル塩酸塩22ｇおよび無水炭酸カリ
ウム86ｇを水 600mlに溶解し、ベンゼン 600mlおよびエ
ーテル 400mlを加え室温で攪拌する。２−テノイルクロ
ライド25ｇをベンゼン 100mlに溶解した溶液を約30分間
で滴下し、その後２時間室温で攪拌する。有機層を分液
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下留去すると無色
結晶を得る。これをエタノールより再結晶し無色プリズ
ム晶として目的物を23ｇ得る。 融 点 ８２〜８３℃
【００２０】（ii）２−（２−テノイルアミノメチル）
−４，６−ジヒドロキシピリミジン ナトリウム 1.4ｇをエタノール 120mlに溶解し、これに
マロンアミド 3.8ｇを加え油浴上60℃で１時間攪拌す
る。Ｎ−（２−テノイル）グリシンエチルエステル８ｇ
をこれに加え６時間加熱還流する。エタノールを留去し
残渣に水を加え酢酸で中和する。析出する結晶を濾取
し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）より再結晶して無
色結晶として目的物を 2.8ｇ得る。 融 点 ２７０〜２７５℃（分解）
−４，６−ジヒドロキシピリミジン ナトリウム 1.4ｇをエタノール 120mlに溶解し、これに
マロンアミド 3.8ｇを加え油浴上60℃で１時間攪拌す
る。Ｎ−（２−テノイル）グリシンエチルエステル８ｇ
をこれに加え６時間加熱還流する。エタノールを留去し
残渣に水を加え酢酸で中和する。析出する結晶を濾取
し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）より再結晶して無
色結晶として目的物を 2.8ｇ得る。 融 点 ２７０〜２７５℃（分解）
【００２１】 元素分析値（Ｃ10Ｈ9 Ｎ3 Ｏ3 Ｓ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 47.80 3.61 16.72 実測値（％） 47.83 3.67 16.90
【００２２】参考例１と同様の方法で以下の化合物を得
た。
た。
【００２３】
【００２４】
【図１】実施例３の化合物の経口投与によるマウス・カ
ンジダ感染症における効果を示す図表である。
ンジダ感染症における効果を示す図表である。
【図２】実施例４の化合物の経口投与によるマウス・カ
ンジダ感染症における効果を示す図表である。
ンジダ感染症における効果を示す図表である。
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［１，
５−ａ］ピリミジン誘導体およびその塩。 ［式中、Ａは置換されていてもよいチエニル基を表わ
す。］ - 【請求項２】 一般式（II）で示されている化合物を縮
合剤で処理することを特徴とする一般式（Ｉ）で示され
るイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の製造方
法。 ［式中、Ａは置換されていてもよいチエニル基を表わ
す。］ - 【請求項３】 一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［１，
５−ａ］ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として
含有することを特徴とする抗真菌剤。 ［式中、Ａは置換されていてもよいチエニル基を表わ
す。］
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20562191A JPH0649070A (ja) | 1991-07-23 | 1991-07-23 | イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20562191A JPH0649070A (ja) | 1991-07-23 | 1991-07-23 | イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59165468A Division JPS6143191A (ja) | 1984-08-07 | 1984-08-07 | イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0649070A true JPH0649070A (ja) | 1994-02-22 |
Family
ID=16509918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20562191A Pending JPH0649070A (ja) | 1991-07-23 | 1991-07-23 | イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0649070A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003094839A3 (en) * | 2002-05-09 | 2004-09-16 | Cytokinetics Inc | Pyrimidinone compounds, compositions and methods |
| US7625912B2 (en) | 2003-12-19 | 2009-12-01 | Merck & Co. Inc | Mitotic kinesin inhibitors |
-
1991
- 1991-07-23 JP JP20562191A patent/JPH0649070A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003094839A3 (en) * | 2002-05-09 | 2004-09-16 | Cytokinetics Inc | Pyrimidinone compounds, compositions and methods |
| JP2006508030A (ja) * | 2002-05-09 | 2006-03-09 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | ピリミジノン化合物、組成物および方法 |
| US7482343B2 (en) | 2002-05-09 | 2009-01-27 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, methods and compositions |
| US7625912B2 (en) | 2003-12-19 | 2009-12-01 | Merck & Co. Inc | Mitotic kinesin inhibitors |
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