JP4590270B2 - 有糸分裂キネシン阻害剤 - Google Patents
有糸分裂キネシン阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4590270B2 JP4590270B2 JP2004563694A JP2004563694A JP4590270B2 JP 4590270 B2 JP4590270 B2 JP 4590270B2 JP 2004563694 A JP2004563694 A JP 2004563694A JP 2004563694 A JP2004563694 A JP 2004563694A JP 4590270 B2 JP4590270 B2 JP 4590270B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkylene
- difluorophenyl
- heterocyclyl
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC*C=C(C(*)(*(*)C(*)(*)C1(*)*)C(*)=C1c1ccccc1)C=C Chemical compound CC*C=C(C(*)(*(*)C(*)(*)C1(*)*)C(*)=C1c1ccccc1)C=C 0.000 description 5
- AVNYAXNYJPZCHM-UHFFFAOYSA-N COc1cc(C(CC(C=C2)=O)N2OC(c2ccccc2)=O)ccc1 Chemical compound COc1cc(C(CC(C=C2)=O)N2OC(c2ccccc2)=O)ccc1 AVNYAXNYJPZCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
本発明は、細胞増殖性疾患の治療に、KSPキネシン活性に関連した疾患の治療に、およびKSPキネシンの阻害に有用なテトラヒドロピリジン誘導体に関する。本発明の化合物は、式I:
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンの阻害に有用である。本発明の第一の実施態様は、式I:
aは0または1であり;
bは0または1であり;
mは0、1または2であり;
nは0または1であり;
rは0または1であり;
sは0または1であり;
R1は、
1)(C1〜C6−アルキレン)n(C=X)C1〜C10アルキル;
2)(C1〜C6−アルキレン)n(C=X)アリール;
3)(C1〜C6−アルキレン)n(C=X)C2〜C10アルケニル;
4)(C1〜C6−アルキレン)n(C=X)C2〜C10アルキニル;
5)(C1〜C6−アルキレン)n(C=X)C3〜C8シクロアルキル;
6)(C1〜C6−アルキレン)n(C=X)ヘテロシクリル;
7)(C1〜C6−アルキレン)n(C=X)NRcRc’;
8)(C1〜C6−アルキレン)nSO2NRcRc’;
9)(C1〜C6−アルキレン)nSO2C1〜C10アルキル;
10)(C1〜C6−アルキレン)nSO2C2〜C10アルケニル;
11)(C1〜C6−アルキレン)nSO2C2〜C10アルキニル;
12)(C1〜C6−アルキレン)nSO2−アリール;
13)(C1〜C6−アルキレン)nSO2−ヘテロシクリル;
14)(C1〜C6−アルキレン)nSO2−C3〜C8シクロアルキル;
15)(C1〜C6−アルキレン)nP(=O)RdRd’;
16)アリール;
17)ヘテロシクリル;および
18)C1〜C10アルキル;
(前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、R10から選択された1個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。)
から選択され;
R2、R3、R4、R5およびR9は、
1)H;
2)(C=O)rOs(C1〜C10)アルキル;
3)Or(C1〜C3)ペルフルオロアルキル;
4)(C0〜C6)アルキレン−S(O)mRa;
5)オキソ;
6)OH;
7)ハロ;
8)CN;
9)(C=O)rOs(C2〜C10)アルケニル;
10)(C=O)rOs(C2〜C10)アルキニル;
11)(C=O)rOs(C3〜C6)シクロアルキル;
12)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−アリール;
13)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクリル;
14)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−N(Rb)2;
15)C(O)Ra;
16)(C0〜C6)アルキレン−CO2Ra;
17)C(O)H;
18)(C0〜C6)アルキレン−CO2H;
19)C(O)N(Rb)2;
20)S(O)mRa;および
21)S(O)2N(Rb)2;
(前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1〜C6アルキル、オキソおよびN(Rb)2から選択された3個以下の置換基で場合により置換されている。)
から、独立して選択され;
R6およびR8は、
1)アルキル;
2)C3〜C8シクロアルキル;
3)アリール;および
4)ヘテロシクリル;
(前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、R13から選択された3個以下の置換基で場合により置換されている。)
から選択され;
R7は、
1)H;
2)C1〜C10アルキル;
3)C2〜C10アルケニル;
4)C2〜C10アルキニル;
5)CN;
6)ハロ;
7)CO2H;
8)(C1〜C6)アルキルアミノ;および
9)(C1〜C6)アルキルヒドロキシ;
であり;
R10は、
1)(C=O)aObC1〜C10アルキル;
2)(C=O)aObアリール;
3)C2〜C10アルケニル;
4)C2〜C10アルキニル;
5)(C=O)aObヘテロシクリル;
6)CO2H;
7)ハロ;
8)CN;
9)OH;
10)ObC1〜C6ペルフルオロアルキル;
11)Oa(C=O)bNR11R12;
12)S(O)mRa;
13)S(O)2NR11R12;
14)オキソ;
15)CHO;
16)(N=O)R11R12;または
17)(C=O)aObC3〜C8シクロアルキル;
(前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、へテロシクリルおよびシクロアルキルは、R13から選択された1個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。)
であり;
R11およびR12は、
1)H;
2)(C=O)ObC1〜C10アルキル;
3)(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル;
4)(C=O)Obアリール;
5)(C=O)Obヘテロシクリル;
6)C1〜C10アルキル;
7)アリール;
8)C2〜C10アルケニル;
9)C2〜C10アルキニル;
10)ヘテロシクリル;
11)C3〜C8シクロアルキル;
12)SO2Ra;
13)(C=O)NRb 2;
14)オキソ;および
15)OH;
(前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、R13から選択された1個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。)
から、独立して選択されるか;
R11およびR12は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、各環の環員数が4から7であり、窒素のほかにN、OおよびSから選択された1または2個の追加のヘテロ原子を場合により含有する単環式または二環式複素環を形成することができ、この場合、前記単環式または二環式複素環は、R13から選択された1個またはそれ以上の置換基で場合により置換されており;
R13は、
1)(C=O)rOs(C1〜C10)アルキル;
2)Or(C1〜C3)ペルフルオロアルキル;
3)(C0〜C6)アルキレン−S(O)mRa;
4)オキソ;
5)OH;
6)ハロ;
7)CN;
8)(C=O)rOs(C2〜C10)アルケニル;
9)(C=O)rOs(C2〜C10)アルキニル;
10)(C=O)rOs(C3〜C6)シクロアルキル;
11)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−アリール;
12)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクリル;
13)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−N(Rb)2;
14)C(O)Ra;
15)(C0〜C6)アルキレン−CO2Ra;
16)C(O)H;
17)(C0〜C6)アルキレン−CO2H;
18)C(O)N(Rb)2;
19)S(O)mRa;および
20)S(O)2N(Rb)2
(前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1〜C6アルキル、オキソおよびN(Rb)2から選択された3個以下の置換基で場合により置換されている。)
から選択され;
Raは、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル(前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、Rfから選択された1個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。)であり;
Rbは、H、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C=O)OC1〜C6アルキル、(C=O)C1〜C6アルキルまたはS(O)2Ra(前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、Rfから選択された1個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。)であり;
RcおよびRc’は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよび(C3〜C6)シクロアルキル(これらは、R13から選択された1、2または3個の置換基で場合により置換されている。)から、独立して選択されるか、
RcおよびRc’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、各環の環員数が4から7であり、窒素のほかにN、OおよびSから選択された1または2個の追加のヘテロ原子を場合により含有する単環式または二環式複素環を形成することができ、この場合、前記単環式または二環式複素環は、R13から選択された1、2または3個の置換基で場合により置換されており;
RdおよびRd’は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシおよびNRb 2から、独立して選択されるか、
RdおよびRd’は、これらが結合しているリンと一緒になって、各環の環員数が4から7であり、リンのほかにNRe、OおよびSから選択された1または2個の追加のヘテロ原子を場合により含有する単環式複素環を形成することができ、この場合、前記単環式複素環は、R13から選択された1、2または3個の置換基で場合により置換されており;
Reは、Hおよび(C1〜C6)アルキルから選択され;
Rfは、ヘテロシクリル、アミノ置換へテロシクリル、(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、OHおよびNH2から選択され;ならびに
Xは、O、NReおよびSから選択される。)
によって示される化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。
R10aおよびR10bは、
1)H;
2)C1〜C10アルキル;
3)C2〜C10アルケニル;
4)C2〜C10アルキニル;
5)OH;
6)CN;
7)ハロ;
8)CHO;
9)CO2H;
10)(C1〜C6)アルキルアミノ;および
11)(C1〜C6)アルキルヒドロキシ
から、独立して選択され;ならびに
他の置換基および可変項はすべて、第一の実施態様において定義したとおりである。)
によって示される化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。
R1が、
1)(C1〜C6−アルキレン)n(C=X)C1〜C10アルキル;
2)(C1〜C6−アルキレン)n(C=X)アリール;
3)(C1〜C6−アルキレン)n(C=X)C2〜C10アルケニル;
4)(C1〜C6−アルキレン)n(C=X)C2〜C10アルキニル;
5)(C1〜C6−アルキレン)n(C=X)C3〜C8シクロアルキル;
6)(C1〜C6−アルキレン)n(C=X)ヘテロシクリル;
7)(C1〜C6−アルキレン)n(C=X)NRcRc’;
8)(C1〜C6−アルキレン)nSO2NRcRc’;
9)(C1〜C6−アルキレン)nSO2C1〜C10アルキル;
10)(C1〜C6−アルキレン)nSO2−アリール;
11)(C1〜C6−アルキレン)nSO2−ヘテロシクリル;
12)(C1〜C6−アルキレン)nSO2−C3〜C8シクロアルキル;
13)(C1〜C6−アルキレン)nP(=O)RdRd’;
14)アリール;
15)ヘテロシクリル;および
16)C1〜C10アルキル
(前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、R10から選択された1個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。)
から選択され;ならびに
他の置換基および可変項がすべて、第二の実施態様において定義したとおりである、
式IIによって上に示した化合物である。
R1が、
1)(C=O)C1〜C10アルキル;
2)(C=O)アリール;
3)(C=O)C2〜C10アルケニル;
4)(C=O)C2〜C10アルキニル;
5)(C=O)C3〜C8シクロアルキル;
6)(C=O)NRcRc’;
7)SO2NRcRc’;
8)SO2C1〜C10アルキル;
9)SO2−アリール;
10)SO2−ヘテロシクリル;
11)SO2−C3〜C8シクロアルキル;および
12)P(=O)RdRd’
(前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、R10から選択された1個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。)
から選択され;
R2、R3、R4、R5およびR9が、独立して、
1)H;
2)C1〜C10アルキル;
3)C2〜C10アルケニル;
4)C2〜C10アルキニル;
5)CHO;
6)CO2H;
7)(C1〜C6)アルキルアミノ;
8)(C1〜C6)アルキルヒドロキシ;
9)(C=O)rOs(C1〜C10)アルキル;および
10)C(O)N(Rb)2
であり;
R7が、
1)H;
2)(C1〜C6)アルキルアミノ;および
3)(C1〜C6)アルキルヒドロキシ
であり;ならびに
他の置換基および可変項がすべて、第三の実施態様において定義したとおりである
化合物またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。
R1が、
1)(C=O)NRcRc’;
2)SO2NRcRc’;
3)SO2C1〜C10アルキル;および
4)(C=O)C1〜C10アルキル
(前記アルキルは、R10から選択された1、2または3個の置換基で場合により置換されている。)
から選択され;ならびに
他の置換基および可変項がすべて、第四の実施態様において定義したとおりである、
式IIによって示した化合物またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。
3−[1−アセチル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]フェノール;
1−アセチル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン;
4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−フェニル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N1−[4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−L−バリル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]−L−バリンアミド;および
4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−N−[2−メチル−3−(メチルアミノ)プロピル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;または
これらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体
が挙げられる。
N−1−[4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−L−バリル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]−L−バリンアミド;および
4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−N−[2−メチル−3−(メチルアミノ)プロピル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;または
これらの立体異性体
が挙げられる。
3−[1−アセチル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]フェノール;および
N−1−[4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−L−バリル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]−L−バリンアミド;または
これらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体
である。
6−(2−アミノエチル)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−N,N−ジメチル−6−フェニル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−(3−アミノプロピル)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−N,N−ジメチル−6−フェニル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−(4−アミノブチル)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−N,N−ジメチル−6−フェニル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
3−[1−[(2S)−2−アミノ−2−シクロプロピルエタノイル]−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]フェノール;
4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−(3−アミノプロピル)−4−イソプロピル−N,N−ジメチル−6−フェニル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−(3−アミノプロピル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)−4−イソプロピル−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
2−[1−アセチル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]エタナミン;
3−[1−アセチル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]プロパン−1−アミン;
4−[1−アセチル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]ブタン−1−アミン;
3−[1−アセチル−2−(2−アミノエチル)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]フェノール;
3−[1−アセチル−2−(3−アミノプロピル)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]フェノール;
3−[1−アセチル−2−(4−アミノブチル)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]フェノール;
3−[1−アセチル−2−(2−アミノエチル)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]フェノール;
1’−アセチル−4’−(2,5−ジフルオロフェニル)−1’,2’,5’,6’−テトラヒドロ−2,2’−ビピリジン−6(1H)−オン;および
1−アセチル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−2,4’−ビピリジン−2’(1’H)−オン;または
これらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体
である。
反応図式Aに示すように、4−メトキシピリジン(A−1)をクロロギ酸ベンジルで、インサイチュでアシル化し、利用できる多種多様なグリニャール試薬によりC−2位で接合させて、中間体(A−2)を得ることができる。(A−2)の1,4還元は、L−セレクトライド(L−Selectride)によって行うことができる。得られたエノレートの平衡が生じて、(A−3)におけるようなエノールトリフレートとして捕捉することができる。スズキ反応によりこのビニルトリフレートを多種多様な適切に利用できるボロン酸とカップリングさせて、(A−4)を生じさせることができる。この段階でBBr3を使用することにより、(A−4)からベンジルオキシカルボニル保護基を除去して、遊離アミン(A−5)を生じさせ、塩化アセチルなどの利用できる様々な求電子試薬をこれに導入して、(A−6)を生じさせることができる。最後に、BBr3を再び適用することにより、フェノール性酸素のメチル保護基の除去を誘発して、(A−7)を生じさせる。
本発明の化合物は、様々な用途に使用できる。当業者には理解されるように、有糸分裂は、様々な方法で変化させることができる。すなわち、有糸分裂経路において一定の成分の活性を増加または減少させることにより、有糸分裂に影響を及ぼすことができる。言い換えれば、一定の成分を阻害または活性化することにより平衡を妨げることによって、有糸分裂に影響を及ぼす(例えば、中断させる)ことができる。同様のアプローチを用いて、減数分裂を変化させることもできる。
3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;および
5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン:または
それらの医薬適合性の塩
である。
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT ジチオスレイトール
EtOAc 酢酸エチル
NaHMDS ナトリウムビストリメチルシリルアミド
PMSF フェニルメチルスルホニルフッ化物
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸。
実施例に記載されている本発明の化合物を下記のアッセイにより試験して、キネシン阻害活性を有することが判明した。他のアッセイは、文献で知られており、当業者は、それらを容易に行うことができよう(例えば、PCT国際公開公報第01/30768号、2001年5月3日、18〜22頁を参照のこと)。
ヒトポリ−ヒスチジン標識KSPモータードメイン(KSP(367H))のクローニングおよび発現
pBluescript完全長ヒトKSP構成体(Blangyら,Cell,83巻,1159−1169頁,1995)をテンプレートとして使用するPCRにより、ヒトKSPモータードメイン構成体を発現するためのプラスミドをクローニングした。このN末端プライマー5’−
細胞ペレットを氷の上で解凍し、溶解バッファ(50mM K−HEPES(pH8.0)、250mM KCl、0.1%Tween、10mMイミダゾール、0.5mM Mg−ATP、1mM PMSF、2mMベンズイミジン、1x完全プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche))に再び懸濁させた。細胞懸濁液を1mg/mLのリゾチームおよび5mMのβ−メルカプトエタノールとともに氷上で10分間インキュベートし、次いで、超音波処理をした(3x30秒)。続く手順はすべて、4℃で行った。溶解産物を40,000xgで40分間、遠心分離した。上清を希釈して、バッファA(50mM K−HEPES、pH6.8)、1mM MgCl2、1mM EGTA、10μM Mg−ATP、1mM DTT)中、SPセファロースカラム(Pharmacia、5mLカートリッジ)に装入し、バッファA中、0から750mMのKClの勾配で溶離した。KSPを含有する画分をプールし、Ni−NTA樹脂(Qiagen)とともに一時間インキュベートした。この樹脂をバッファB(PMSFおよびプロテアーゼ阻害剤カクテルをマイナスした溶解バッファ)で三回洗浄し、続いて、15分インキュベートして、バッファBで洗浄した。最後に、この樹脂をインキュベートし、15分間、バッファC(pH6.0であること以外はバッファBと同じもの)で三回洗浄して、カラムに注入した。KSPを溶離バッファ(KClが150mMで、イミダゾールが250mMであること以外はバッファBと同一のもの)で溶離した。KSP含有画分をプールし、スクロース中10%にして、−80℃で保管した。
細胞を、96ウエル組織培養皿に、24、48および72時間の経過に伴う対数成長を可能ならしめる密度でプレーティングし、一晩付着させる。翌日、10点、1/2 log滴定ですべてのプレートに化合物を添加する。各滴定系列は、三回一組で行い、このアッセイを通して一定のDMSO濃度0.1%を維持する。0.1%DMSOのみの対照も含める。血清非含有培地で各化合物の希釈系列を作る。このアッセイにおける最終血清濃度は、培地量200μL中5%である。薬物添加の24、48および72時間後に、滴定プレート上の各サンプルおよび対照ウエルに、20μLのAlamarブルー染色試薬を添加し、37℃でのインキュベーションに戻す。6から12時間後、Almarブルーの蛍光を、励起波長530から560nm、放射波長590nmを用い、CytoFlour IIプレートリーダーで分析する。
毒性%:(蛍光対照)−(蛍光サンプル)x100x(蛍光対照)−1
変曲点は、細胞毒性EC50として報告される。
FACS分析を用いて、処理した細胞集団中のDNA含量を測定することにより、細胞の有糸分裂を停止させる、およびアポトーシスを誘導する化合物の能力を評価する。6cm2の組織培養皿あたり細胞数1.4x106の密度で細胞を播種し、一晩放置して付着させる。次に、細胞をビヒクル(0.1%DMSO)または滴定系列の化合物で8から16時間処理する。処理後、示した時点でトリプシン処理することによって細胞を回収し、遠心分離によってペレットにする。細胞ペレットをPBSですすぎ、70%エタノールで固定して、4℃で一晩以上保管する。
DNA、チューブリンおよびペリセントリンを免疫蛍光染色するための方法は、本質的にはKapoorら(2000)J.Cell Biol.150:975−988に記載されているとおりである。細胞培養試験のために、組織培養処理済のチャンバ付スライドガラスに細胞をプレーティングし、一晩付着させる。次いで、細胞を関心のある細胞とともに4から16時間インキュベートする。インキュベーションが完了したら、培地および薬物を吸引除去し、このチャンバおよびガスケットをスライドガラスから取り除く。次いで、上記参考文献のプロトコルに従って、細胞を透過性にし、固定して、洗浄し、非特異的抗体結合をブロックする。パラフィン包埋腫瘍切片をキシレンで脱パラフィン化し、エタノール系列によって再び水和した後、ブロックする。スライドガラスを、一次抗体(マウスモノクローナル抗αチューブリン抗体、1:500希釈したSigmaからのクローンDM1A;1:2000希釈したCovanceからのウサギポリクローナル抗ペリセントリン抗体)中、4℃で一晩インキュベートする。洗浄後、スライドガラスを、15μg/mLに希釈した接合二次抗体(チューブリンについては、FITC接合ロバ抗マウスIgG;ペリセントリンについては、Texas red接合ロバ抗ウサギIgG)とともに、1時間、室温でインキュベートする。次いで、スライドガラスを洗浄し、Hoechst33342で対比染色して、DNAを視覚化する。Metamorph逆重畳積分およびイメージングソフトウエアを使用し、Nikon エピ蛍光顕微鏡を用いて、免疫染色サンプルを100倍油浸対物レンズで画像化する。
−20℃で無水THF中の4−メトキシピリジン(1−1、0.7g、6.4mmol)を臭化3−メトキシフェニルマグネシウム(14.1mL、7.0mmol)およびクロロギ酸ベンジル(1.09g、6.4mmol)で処理し、−20℃で4時間攪拌した。この反応物を1NのHClに注入し、10分間攪拌した。この反応混合物をEt2O(50mL)で抽出して、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。この有機抽出物をろ過して、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0から50% EtOAc−ヘキサンの傾斜)により精製して、4−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(1−2)を得た。MS 実測値338.1、要求値338.4(M+1+)。
4−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(1−2、1.0g、3.0mmol)を無水THF(10mL)に溶解し、−78℃に冷却した。得られた溶液をL−セレクトライド(3.1mL、3.1mmol)で処理し、10℃で一晩攪拌した。この反応物を再び−78℃に冷却し、ニートのComins試薬(1.22g、3.1mmol)で処理して、1時間−78℃で攪拌した。反応物を放置して25℃に温め、Et2O(40mL)で希釈した。この反応物を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、有機層を分離して、乾燥させた(MgSO4)。減圧下で濃縮した後、この粗製油を次のスズキカップリングに直接付した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.37(m、5H)、7.24(m、1H)、6.84(m、3H)、5.9(m、2H)、5.19(dd、J=12.1、11.4Hz、2H)、4.22(m、1H)、3.73(s、3H)、3.07(ddd、J=13.7、11.6、4.3Hz、1H)、2.71(m、1H)、2.32(dd、J=16.0、0.5Hz、1H);MS 実測値471.9 要求値472.5(M+H+)。
4:1のDME(エチレングリコールジメチルエーテル)/H2O(1mL)中の6−(3−メトキシフェニル)−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(1−3、54mg、0.11mmol)を、2,5−ジフルオロボロン酸(45mg、0.28mmol)、炭酸ナトリウム(36mg、0.34mmol)、塩化リチウム(15mg、0.34mmol)およびPd(PPh3)4(6mg、0.006mmol)で処理し、N2下、90℃で1時間攪拌した。反応物をEt2O(10mL)で希釈し、5%NaHCO3(水溶液)およびブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥させた。この有機抽出物を濾過し、減圧下で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0から50% EtOAc−ヘキサンの傾斜)により精製して、4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(3−メトキシフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(1−4)を得た。MS 実測値436.1 要求値436.5(M+H+)。
攪拌棒を装備したフラスコに4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(3−メトキシフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(1−4、0.51g、1.17mmol)およびジクロロメタン(20mL)を添加した。得られた溶液を0℃に冷却し、BBr3(0.15mL,1.17mmol)で処理した。この反応物を0℃で4時間攪拌し、次いで、23℃に温めた。完了したら、反応物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(3x100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を後続のアシル化に持ち込んだ。
4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(1−5、0.6g、0.19mmol)が入っている攪拌棒装備フラスコに、ジクロロメタン(15mL)を添加し、続いてTEA(0.14mL、0.19mmol)、無水酢酸(0.06mL、0.59mmol)を順次添加した。得られた溶液を10分間攪拌した。水を添加し(2mL)、次いで、この反応物をジクロロメタン(2x30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過して、減圧下で濃縮した。この粗製残留物を逆相液体クロマトグラフィー(0.1%TFA)によって精製して、1−アセチル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(1−6)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.26(m、1H)、6.96(m、4H)、6.82(m、1H);6.36(m、1H)、6.20(m、1H)、3.82(s、3H)、3.80(m、2H);3.40(dt、J=11.9、4.2Hz、1H);2.74(m、1H);2.42(dd、J=16.0、1.0Hz、1H)、2.20(s、3H);MS 実測値344.1、要求値343.3(M+H+)。
1−アセチル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(1−6、20mg、0.06mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解し、BBr3(0.58mL、CH2Cl2中1M、0.6mmol)で処理した。この反応物を、反応が完了するまで、6時間、25℃で攪拌した。この反応溶液を5% NH4Cl(水溶液)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過した。減圧下で濃縮した後、この粗製物を逆相カラムクロマトグラフィー(CH3CN/H2O/0.1%TFAの傾斜)によって精製して、3−[1−アセチル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]フェノール(1−7)を得た。δ7.26(m、2H)、6.96(m、5H)、6.38(s、1H);6.15(m、1H)、3.79(dd、J=13.7、4.9Hz、lH)、3.42(dt、J=11.0、3.7Hz、1H);2.75(m、1H);2.42(dd、J=16.0、1.0Hz、1H)、2.21(s、3H);MS 実測値330.0、要求値330.4(M+H+)。
窒素下で4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(1−5、0.06g、0.19mmol)が入っている攪拌棒装備フラスコに、DMF(10mL)を添加し、続いてN−(t−ブトキシカルボニル)−L−バリン(0.08g、0.39mmol)、TEA(0.14mL、0.99mmol)、およびPyBop(ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム)(0.20g、0.39mmol)を順次添加した。得られた溶液を23℃で72時間攪拌した。完了したら、反応物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、塩化ナトリウム水溶液(3x50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0から30% EtOAc/ヘキサンの傾斜)により精製して、(1S)−3−[4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(3−メトキシフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]−1−イソプロピル−2−オキソプロピルカルバミン酸t−ブチル(2−1)を得た。MS 実測値445.0、要求値445.5(MH+−C(CH)3)。
(1S)−3−[4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(3−メトキシフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]−1−イソプロピル−2−オキソプロピルカルバミン酸t−ブチル(2−1、0.09g、0.18mmol)が入っている攪拌棒装備フラスコに、ジクロロメタン(10mL)を添加した。次いで、TFA(2.0mL)を添加し、得られた溶液を2時間攪拌させておいた。完了したら、反応物を減圧下で濃縮した。残留物にジクロロメタン(10mL)を添加し、続いてBBr3(0.59mL、1.8mmol)を添加した。得られた溶液を23℃で24時間攪拌させておいた。この反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0から50% EtOAc/ヘキサンの傾斜)により精製して、N−1−[4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−L−バリル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]−L−バリンアミド(2−2)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.36(brs、2H)、7.18(m、2H)、6.86(m、5H)、6.39および5.41(s、1H)、5.93(m、2H)、4.42(m、2H)、3.60(m、3H)、1.14および0.96(d、J=6.7Hz、3H)、1.10および0.83(d、J=6.7Hz、3H);MS 実測値387.1、要求値387.4(M+H+)。
無水THF中の(3−1、0.4g、1.4mmol)に、CDI(1,1’−カルボニルジイミダゾール)(0.27g、1.67mmol)を添加し、この反応物を3時間還流させた。完了したら、反応物を濃縮し、CH2Cl2(30mL)に吸収させて、H2O(2x20mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過して、濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー(CH3CN/H2O/0.1%TFA)による精製が必要であった。次いで、この単離尿素をCH3CNに溶解し、MeI(3.9g、27mmol)で処理して、25℃で一晩攪拌した。次いで、この反応物を濃縮して、粗製(3−2)を得た。MS 実測値396.4、要求値396.4(M)。
CH2Cl2(1mL)中の3−2(25mg、0.05mmol)の粗製溶液にEt3N(0.02mL、0.14mmol)およびアミン(11mg、0.09mmol)を添加し、この反応物を一晩攪拌した。この反応物を簡単に濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(CH3CN/H2O/0.1%TFAの傾斜)による精製を行った。1H NMR(300MHz、CDCl3)回転異性体δ7.30−6.80(m、7H)、6.10(s、1H),5.58(br s,1H),4.08(m,1H),3.58(m,2H),3.46(s,3H),3.30(m,1H),2.90(m,2H),2.58(m,2H),2.38(s,3H),1.90(s,3H),1.00(m,1H);MS 実測値430.4、要求値430.5(M+H)。
Claims (9)
- 式I:
aは0または1であり;
bは0または1であり;
mは0、1または2であり;
nは0または1であり;
rは0または1であり;
sは0または1であり;
R1は、
1)(C1〜C6−アルキレン)n(C=O)C1〜C10アルキル;
2)(C1〜C6−アルキレン)n(C=O)アリール;
3)(C1〜C6−アルキレン)n(C=O)C2〜C10アルケニル;
4)(C1〜C6−アルキレン)n(C=O)C2〜C10アルキニル;
5)(C1〜C6−アルキレン)n(C=O)C3〜C8シクロアルキル;
6)(C1〜C6−アルキレン)n(C=O)ヘテロシクリル;及び
7)(C1〜C6−アルキレン)n(C=O)NRcRc’;
(前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレンおよびヘテロシクリルは、R10から選択された1個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。)
から選択され;
R2、R3、R4 及びR5は、Hであり;
R9は、
1)H;及び
2)(C 0 〜C 6 )アルキレン−NH 2 ;
(前記アルキレンは、Rb、OH、(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1〜C6アルキル、オキソおよびN(Rb)2から選択された3個以下の置換基で場合により置換されている。)
から、独立して選択され;
R6およびR8は、フェニルであり
(前記フェニルは、R13から選択された3個以下の置換基で場合により置換されている。)
から選択され;
R7は、Hであり;
R10は、
1)(C=O)aObC1〜C10アルキル;
2)(C=O)aObアリール;
3)C2〜C10アルケニル;
4)C2〜C10アルキニル;
5)(C=O)aObヘテロシクリル;
6)CO2H;
7)ハロ;
8)CN;
9)OH;
10)ObC1〜C6ペルフルオロアルキル;
11)Oa(C=O)bNR11R12;
12)S(O)mRa;
13)S(O)2NR11R12;
14)オキソ;
15)CHO;
16)(N=O)R11R12;または
17)(C=O)aObC3〜C8シクロアルキル;
(前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、へテロシクリルおよびシクロアルキルは、R13から選択された1個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。)
であり;
R11およびR12は、
1)H;
2)(C=O)ObC1〜C10アルキル;
3)(C=O)ObC3〜C8シクロアルキル;
4)(C=O)Obアリール;
5)(C=O)Obヘテロシクリル;
6)C1〜C10アルキル;
7)アリール;
8)C2〜C10アルケニル;
9)C2〜C10アルキニル;
10)ヘテロシクリル;
11)C3〜C8シクロアルキル;
12)SO2Ra;
13)(C=O)NRb 2;
14)オキソ;および
15)OH;
(前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、R13から選択された1個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。)
から、独立して選択されるか;
R11およびR12は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、各環の環員数が4から7であり、窒素のほかにN、OおよびSから選択された1または2個の追加のヘテロ原子を場合により含有する単環式または二環式複素環を形成することができ、この場合、前記単環式または二環式複素環は、R13から選択された1個またはそれ以上の置換基で場合により置換されており;
R13は、
1)(C=O)rOs(C1〜C10)アルキル;
2)Or(C1〜C3)ペルフルオロアルキル;
3)(C0〜C6)アルキレン−S(O)mRa;
4)オキソ;
5)OH;
6)ハロ;
7)CN;
8)(C=O)rOs(C2〜C10)アルケニル;
9)(C=O)rOs(C2〜C10)アルキニル;
10)(C=O)rOs(C3〜C6)シクロアルキル;
11)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−アリール;
12)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクリル;
13)(C=O)rOs(C0〜C6)アルキレン−N(Rb)2;
14)C(O)Ra;
15)(C0〜C6)アルキレン−CO2Ra;
16)C(O)H;
17)(C0〜C6)アルキレン−CO2H;
18)C(O)N(Rb)2;
19)S(O)mRa;および
20)S(O)2N(Rb)2
(前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1〜C6アルキル、オキソおよびN(Rb)2から選択された3個以下の置換基で場合により置換されている。)
から選択され;
Raは、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル(前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、Rfから選択された1個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。)であり;
Rbは、H、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C=O)OC1〜C6アルキル、(C=O)C1〜C6アルキルまたはS(O)2Ra(前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、Rfから選択された1個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。)であり;
RcおよびRc’は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよび(C3〜C6)シクロアルキル(これらは、R13から選択された1、2または3個の置換基で場合により置換されている。)から、独立して選択されるか、
RcおよびRc’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、各環の環員数が4から7であり、窒素のほかにN、OおよびSから選択された1または2個の追加のヘテロ原子を場合により含有する単環式または二環式複素環を形成することができ、この場合、前記単環式または二環式複素環は、R13から選択された1、2または3個の置換基で場合により置換されており;
RdおよびRd’は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシおよびNRb 2から、独立して選択されるか、
RdおよびRd’は、これらが結合しているリンと一緒になって、各環の環員数が4から7であり、リンのほかにNRe、OおよびSから選択された1または2個の追加のヘテロ原子を場合により含有する単環式複素環を形成することができ、この場合、前記単環式複素環は、R13から選択された1、2または3個の置換基で場合により置換されており;
Reは、Hおよび(C1〜C6)アルキルから選択され;ならびに
Rfは、ヘテロシクリル、アミノ置換へテロシクリル、(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、OHおよびNH2から選択される。)
の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。 - R1が、
1)(C1〜C6−アルキレン)n(C=O)C1〜C10アルキル;
2)(C1〜C6−アルキレン)n(C=O)アリール;
3)(C1〜C6−アルキレン)n(C=O)C2〜C10アルケニル;
4)(C1〜C6−アルキレン)n(C=O)C2〜C10アルキニル;
5)(C1〜C6−アルキレン)n(C=O)C3〜C8シクロアルキル;
6)(C1〜C6−アルキレン)n(C=O)ヘテロシクリル;及び
7)(C1〜C6−アルキレン)n(C=O)NRcRc’
(前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレンおよびヘテロシクリルは、R10から選択された1個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。)
から選択され;ならびに
他の置換基および可変項がすべて、請求項2において定義されているとおりである、
請求項2に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。 - R1が、
1)(C=O)C1〜C10アルキル;
2)(C=O)アリール;
3)(C=O)C2〜C10アルケニル;
4)(C=O)C2〜C10アルキニル;
5)(C=O)C3〜C8シクロアルキル;及び
6)(C=O)NRcRc’;
(前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、R10から選択された1個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。)
から選択され;
R2、R3、R4 及びR5 が、Hであり;
R9が、
1)H;及び
2)(C 1 〜C 6 )アルキレン−NH 2
からなる群から選択され;
R7が、Hであり;ならびに
他の置換基および可変項がすべて、請求項3において定義されているとおりである、
請求項3に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。 - R1が、
1)(C=O)NRcRc’;及び
2)(C=O)C1〜C10アルキル
(前記アルキルは、R10から選択された1、2または3個の置換基で場合により置換されている。)
から選択され;ならびに
他の置換基および可変項がすべて、請求項4において定義されているとおりである、
請求項4に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。 - 3−[1−アセチル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]フェノール;
1−アセチル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン;
4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−フェニル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−1−[4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−L−バリル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]−L−バリンアミド;および
4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−N−[2−メチル−3−(メチルアミノ)プロピル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド
から選択される化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。 - N−1−[4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−L−バリル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]−L−バリンアミド;および
4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−N−[2−メチル−3−(メチルアミノ)プロピル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド
から選択されるTFA塩またはその立体異性体。 - 3−[1−アセチル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]フェノール;および
N−1−[4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)−1−L−バリル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]−L−バリンアミド
から選択される、請求項6に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。 - 6−(2−アミノエチル)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−N,N−ジメチル−6−フェニル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−(3−アミノプロピル)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−N,N−ジメチル−6−フェニル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−(4−アミノブチル)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−N,N−ジメチル−6−フェニル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
3−[1−[(2S)−2−アミノ−2−シクロプロピルエタノイル]−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]フェノール;
4−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−(3−アミノプロピル)−4−イソプロピル−N,N−ジメチル−6−フェニル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
6−(3−アミノプロピル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)−4−イソプロピル−N,N−ジメチル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド;
2−[1−アセチル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]エタナミン;
3−[1−アセチル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]プロパン−1−アミン;
4−[1−アセチル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]ブタン−1−アミン;
3−[1−アセチル−2−(2−アミノエチル)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]フェノール;
3−[1−アセチル−2−(3−アミノプロピル)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]フェノール;
3−[1−アセチル−2−(4−アミノブチル)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]フェノール;
3−[1−アセチル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]フェノール;
1’−アセチル−4’−(2,5−ジフルオロフェニル)−1’,2’,5’,6’−テトラヒドロ−2,2’−ビピリジン−6(1H)−オン;および
1−アセチル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−2,4’−ビピリジン−2’(1’H)−オン
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US43533902P | 2002-12-20 | 2002-12-20 | |
PCT/US2003/040256 WO2004058700A2 (en) | 2002-12-20 | 2003-12-16 | Mitotic kinesin inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006516142A JP2006516142A (ja) | 2006-06-22 |
JP4590270B2 true JP4590270B2 (ja) | 2010-12-01 |
Family
ID=32682219
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004563694A Expired - Fee Related JP4590270B2 (ja) | 2002-12-20 | 2003-12-16 | 有糸分裂キネシン阻害剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7622489B2 (ja) |
EP (1) | EP1578724A4 (ja) |
JP (1) | JP4590270B2 (ja) |
AU (1) | AU2003299672B2 (ja) |
CA (1) | CA2508956A1 (ja) |
WO (1) | WO2004058700A2 (ja) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004058148A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
US20070134660A1 (en) * | 2003-05-30 | 2007-06-14 | Rosetta Inpharmatics Llc | Methods for identifying modulators of kinesin activity |
ATE550019T1 (de) | 2005-05-17 | 2012-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
EP2109608B1 (en) | 2007-01-10 | 2011-03-23 | Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. | Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
TW200934785A (en) | 2007-10-19 | 2009-08-16 | Schering Corp | Compounds for inhibiting KSP kinesin activity |
EP2413932A4 (en) | 2009-04-01 | 2012-09-19 | Merck Sharp & Dohme | INHIBITORS OF AKT ACTIVITY |
EP2488028B1 (en) | 2009-10-14 | 2020-08-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof |
WO2011163330A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
CN103068980B (zh) | 2010-08-02 | 2017-04-05 | 瑟纳治疗公司 | 使用短干扰核酸(siNA)的RNA干扰介导的联蛋白(钙粘蛋白关联蛋白质),β1(CTNNB1)基因表达的抑制 |
KR102072631B1 (ko) | 2010-08-17 | 2020-02-03 | 시르나 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 | 짧은 간섭 핵산 (siNA)을 사용한 B형 간염 바이러스 (HBV) 유전자 발현의 RNA 간섭 매개 억제 |
WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
EP3766975A1 (en) | 2010-10-29 | 2021-01-20 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
US20150299696A1 (en) | 2012-05-02 | 2015-10-22 | Sirna Therapeutics, Inc. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
WO2014052563A2 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
ES2651347T3 (es) | 2012-11-28 | 2018-01-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer |
CA2895504A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
US9540377B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors |
WO2015034925A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
JOP20190055A1 (ar) | 2016-09-26 | 2019-03-24 | Merck Sharp & Dohme | أجسام مضادة ضد cd27 |
US10851164B2 (en) | 2017-04-13 | 2020-12-01 | Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. | Anti-SIRPα antibodies |
US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
WO2019148412A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies |
WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
WO2021126731A1 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3382249A (en) * | 1964-10-20 | 1968-05-07 | Sterling Drug Inc | 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-3-(cycloalkyl-lower alkylene-)-2, 6-methano-3-naphth [2, 1-f]azocines |
DE3204157A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
FR2662442A1 (fr) * | 1990-05-23 | 1991-11-29 | Midy Spa | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant. |
JP2002284779A (ja) * | 2001-01-18 | 2002-10-03 | Sankyo Co Ltd | ヘテロアリール置換ピロール誘導体を含有する医薬 |
ATE446094T1 (de) | 2002-06-14 | 2009-11-15 | Merck & Co Inc | Mitotische kinesin-hemmer |
CA2500848A1 (en) * | 2002-10-18 | 2004-05-06 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
WO2004058148A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
-
2003
- 2003-12-16 WO PCT/US2003/040256 patent/WO2004058700A2/en active Application Filing
- 2003-12-16 JP JP2004563694A patent/JP4590270B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-16 EP EP03799957A patent/EP1578724A4/en not_active Withdrawn
- 2003-12-16 AU AU2003299672A patent/AU2003299672B2/en not_active Ceased
- 2003-12-16 US US10/539,512 patent/US7622489B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-16 CA CA002508956A patent/CA2508956A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2003299672A1 (en) | 2004-07-22 |
US7622489B2 (en) | 2009-11-24 |
CA2508956A1 (en) | 2004-07-15 |
US20060052611A1 (en) | 2006-03-09 |
AU2003299672B2 (en) | 2010-02-25 |
WO2004058700A2 (en) | 2004-07-15 |
EP1578724A2 (en) | 2005-09-28 |
WO2004058700A3 (en) | 2004-10-14 |
JP2006516142A (ja) | 2006-06-22 |
EP1578724A4 (en) | 2006-11-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4590270B2 (ja) | 有糸分裂キネシン阻害剤 | |
JP4391825B2 (ja) | 有糸分裂キネシン阻害剤 | |
JP4467979B2 (ja) | 有糸分裂キネシン阻害剤 | |
JP2006516140A (ja) | 有糸分裂キネシン阻害剤 | |
JP4463679B2 (ja) | 有糸分裂キネシン阻害剤 | |
EP1463733B1 (en) | Mitotic kinesin inhibitors | |
JP4592587B2 (ja) | 有糸分裂キネシン阻害剤 | |
JP4377323B2 (ja) | 有糸分裂キネシン阻害剤 | |
JP4399269B2 (ja) | 有糸分裂性キネシン阻害薬 | |
EP1458726B1 (en) | Mitotic kinesin inhibitors | |
JP4773961B2 (ja) | 有糸分裂キネシン阻害薬 | |
JP2005511581A (ja) | 有糸分裂キネシン阻害剤 | |
JP2006506401A (ja) | 有糸分裂キネシン阻害薬 | |
JP2005515208A (ja) | 有糸分裂性キネシン阻害剤 | |
JP2005530806A (ja) | 有糸分裂キネシン阻害薬 | |
JP2008524329A (ja) | 有糸分裂キネシン阻害剤 | |
JP2007502279A (ja) | 有糸分裂キネシン阻害剤 | |
JP2008530094A (ja) | 有糸分裂キネシン阻害剤 | |
JP2007517071A (ja) | 有糸分裂キネシン阻害剤 | |
JP2008505089A (ja) | 有糸分裂キネシン阻害剤 | |
JP2008505094A (ja) | 有糸分裂キネシン阻害剤 | |
JP2008535803A (ja) | 有糸分裂キネシン阻害剤 | |
JP2008510012A (ja) | 有糸分裂キネシン阻害剤 | |
AU2004305069C1 (en) | Mitotic kinesin inhibitors | |
JP2007501863A (ja) | 有糸分裂キネシン阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061109 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20091111 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091215 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100315 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100824 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100913 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130917 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |