CN102219750B - 关于hiv整合酶的n-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明介绍了式(I)的N-取代的5-羟基嘧啶-6-酮-4-甲酰胺用作HIV整合酶抑制剂以及HIV复制抑制剂，其中R1、R2、R3和R4在本文中定义；这些化合物可用于预防或治疗HIV感染，用于预防、延迟AIDS的发病以及治疗AIDS。本发明化合物以化合物本身或药学上可接受的盐的形式用于治疗HIV感染和AIDS。本发明化合物及其盐可用作药用组合物成分，任选联合其它抗病毒药、免疫调节剂、抗生素或疫苗。还介绍了预防、治疗或延迟AIDS发病的方法以及预防或治疗HIV感染。

Description

关于HIV整合酶的N-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂
本申请为分案申请，原申请的申请日为2002年10月21日，申请号为02825765.0(PCT/GB02/04753)，发明名称为“关于HIV整合酶的N-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂”。
发明领域
本发明涉及N-取代的5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺及其药学上可接受的盐、它们的合成方法以及作为HIV整合酶抑制剂的用途。本发明化合物及其药学上可接受的盐可用于预防或治疗HIV感染以及治疗或延迟AIDS发病。
发明背景
称为人类免疫缺陷病毒(HIV)的反转录病毒是包括免疫系统进行性破坏(获得性免疫缺陷综合征；AIDS)以及中枢和外周神经系统变性的综合疾病的病因。这种病毒以前称为LAV、HTLV-III或ARV。反转录病毒复制的共同特征是通过病毒编码性整合酶的前病毒DNA插入宿主细胞基因组，它是HIV在人类T-淋巴细胞和单核细胞中复制所必需的步骤。一般人们认为整合酶通过以下三步介导整合作用：稳定的核蛋白复合物与病毒DNA序列装配；两个核苷酸从线性前病毒DNA的3′端裂解；前病毒DNA的凹进去的3′OH端在宿主靶位产生的交错切口处共价结合。此过程的第四个步骤是修复合成所产生的空隙，可以通过细胞酶完成。
HIV核苷酸排序证实在一个可读框存在pol基因[Ratner，L.等，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列同源性提供了pol序列编码反转录酶、整合酶和HIV蛋白酶的证据[Toh，H.等，EMBO J.4，1267(1985)；Power，M.D.等，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等，Nature，329，351(1987)]。已证实三种酶都是复制HIV所必需的。
已知某些用作HIV复制抑制剂的抗病毒化合物是治疗AIDS和类似疾病的有效药物，包括反转录酶抑制剂(例如叠氮胸苷(AZT)和依法韦仑)和蛋白酶抑制剂(例如茚地那韦和奈非那韦)。本发明化合物为HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂。体外整合酶以及细胞内HIV复制的抑制作用是由于抑制由HIV感染细胞的体外重组整合酶催化的链转移反应的直接结果。本发明特别的优点是高度特异性抑制HIV整合酶和HIV复制。
发明概述
本发明涉及新的羟基嘧啶酮甲酰胺。这些化合物可以化合物本身或其药学上可接受的盐或水合物(合适的时候)或以药用组合物的成分的形式并且联合或不联合其它HIV/AIDS抗病毒药，抗感染药、免疫调节剂、抗生素或疫苗，用于抑制HIV整合酶、预防HIV感染、治疗HIV感染以及预防、治疗和延迟AIDS和/或ARC的发病。更具体地讲，本发明包括下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BSA00000473178100021
其中
R1为
(1)-H，
(2)-C1-6烷基，它任选被一个或多个各自独立为以下基团的取代基(例如任选1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代：卤素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-C0-6烷基-N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-C0-6烷基-N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)-C(＝O)Rb、
或-N(R2)C(＝O)C(＝O)N(RaRb)，
(3)-Rk，
(4)-C1-6烷基-Rk，其中：
(i)烷基任选被一个或多个各自独立为以下基团的取代基(例如任选1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代：卤素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-N(Ra)C(＝O)-C0-6烷基-N(RbRc)或-N(Ra)-C2-6烷基-OH，前提条件是-OH不是连接在相对N(Ra)的α碳原子上；
(ii)烷基任选被以下基团单取代：-Rs、-C1-6烷基-Rs、-N(Ra)-C(＝O)-C0-6烷基-Rs、-N(Ra)-C0-6烷基-Rs、-O-C0-6烷基-Rs或-N(Ra)-C(＝O)-C0-6烷基-Rs；其中Rs为
(a)任选被一个或多个取代基(例如任选1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代的芳基，所述取代基各自独立为：卤素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、连接两个相邻碳原子的亚甲二氧基或芳基；
(b)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的4-8元饱和杂环；其中饱和杂环任选被一个或多个各自独立为以下基团的取代基(例如任选1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代：卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)-C0-6烷基-N(RaRb)、-SO2Ra、氧代、芳基或-C1-6烷基-芳基；或
(c)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元杂芳族环；其中所述杂芳族环任选被一个或多个各自独立为以下基团的取代基(例如任选1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代：卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、氧代或芳基；
(5)-C0-6烷基-O-C0-6烷基-Rk，
(6)-C0-6烷基-S(O)n-C0-6烷基-Rk，
(7)-O-C1-6烷基-ORk，
(8)-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-Rk，
(9)-O-C1-6烷基-S(O)nRk，
(10)-C0-6烷基-N(Ra)-Rk，
(11)-C0-6烷基-N(Ra)-C1-6烷基-Rk，
(12)-C0-6烷基-N(Ra)-C1-6烷基-ORk，
(13)-C0-6烷基-C(＝O)-Rk，
(14)-C0-6烷基-C(＝O)N(Ra)-C0-6烷基-Rk，
(15)-C0-6烷基-N(Ra)C(＝O)-C0-6烷基-Rk，
(16)-C0-6烷基-N(Ra)C(＝O)-O-C0-6烷基-Rk，或
(17)-C0-6烷基-N(Ra)C(＝O)C(＝O)Rk；
R2为任选被一个或多个取代基(例如任选1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代的-C1-6烷基，所述取代基各自独立为：
(1)卤素，
(2)-OH，
(3)-CN，
(4)-O-C1-6烷基，
(5)-O-C1-6卤代烷基，
(6)-C(＝O)Ra，
(7)-CO2Ra，
(8)-SRa，
(9)-S(＝O)Ra，
(10)-N(RaRb)，
(11)-C(＝O)N(RaRb)，
(12)-N(Ra)-C(＝O)-C1-6烷基-N(RbRc)，
(13)-SO2Ra，
(14)-N(Ra)SO2Rb，
(15)-SO2N(RaRb)，
(16)-N(Ra)-C(Rb)＝O，
(17)-C3-8环烷基，
(18)芳基，其中芳基任选被一个或多个各自独立为以下基团的取代基(例如任选1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C0-6烷基-N(RaRb)或被含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环取代的-C1-6烷基；其中所述饱和杂环任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：-C1-6烷基、氧代或含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环；或
(19)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元饱和或不饱和单环杂环；其中所述杂环任选被一个或多个各自独立为以下基团的取代基(例如任选1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代：-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代、苯基或萘基；
R3为-H或-C1-6烷基；
R4为
(1)H，
(2)任选被一个或多个取代基(例如任选1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立为：卤素、-OH、O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-NO2、-N(RaRb)、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-SO2Ra或-N(Ra)CO2Rb，
(3)任选被一个或多个取代基(例如任选1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立为：卤素、-OH或O-C1-4烷基，并且所述C1-6烷基被1-2个各自独立为以下基团的取代基取代：
(i)C3-8环烷基，
(ii)芳基，
(iii)苯环与C5-7环烷基稠合构成的稠合双环碳环，
(iv)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环，
(v)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环，或
(vi)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的9-10元稠合双环杂环，其中至少一个环为芳族环，
(4)任选被芳基取代的C2-5炔基，
(5)任选被芳基取代的C3-8环烷基，
(6)芳基，
(7)苯环与C5-7环烷基稠合构成的稠合双环碳环，
(8)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环，
(9)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环，或
(10)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的9-10元稠合双环杂环，其中至少一个环为芳族环；
其中
(3)(ii)或(4)、(5)或(6)中的各个芳基或者(3)(iii)或(7)中的各个稠合碳环任选被一个或多个各自独立为以下基团的取代基(例如任选1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代：卤素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-CN、-NO2、-N(RaRb)、-C1-6烷基-N(RaRb)、-C(＝O)N(RaRb)、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C1-6烷基-CO2Ra、-OCO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)CO2Rb、-C1-6烷基-N(Ra)CO2Rb、芳基、-C1-6烷基-芳基、-O-芳基或-C0-6烷基-het，其中het为含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环，并且het任选与苯环稠合而且任选被一个或多个各自独立为以下基团的取代基(例如任选1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代：-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、氧代或-CO2Ra；
(3)(iv)或(8)中的各个饱和杂环任选被一个或多个各自独立为以下基团的取代基(例如任选1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、氧代、芳基或含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环；
(3)(v)或(9)中的各个杂芳族环或者(3)(vi)或(10)中的各个稠合双环杂环任选被一个或多个各自独立为以下基团的取代基(例如任选1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、氧代、芳基或-C1-6烷基-芳基；
或者R3和R4与它们二者连接的氮一起构成任选被一个或多个取代基(例如任选1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代的C3-7氮杂环烷基，所述取代基各自独立为-C1-6烷基或氧代；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立为-H或-C1-6烷基；
Rk为碳环或杂环，其中碳环或杂环任选被一个或多个各自独立为以下基团的取代基(例如任选1-7个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代：
(1)卤素，
(2)-OH，
(3)-CN，
(4)-C1-6烷基，它任选被一个或多个各自独立为以下基团的取代基(例如任选1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代：卤素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0- 2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，
(5)-O-C1-6烷基，它任选被一个或多个各自独立为以下基团的取代基(例如任选1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代：卤素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0- 2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，
(6)-NO2，
(7)氧代，
(8)-C(＝O)Ra，
(9)-CO2Ra，
(10)-SRa，
(11)-S(＝O)Ra，
(12)-N(RaRb)，
(13)-C(＝O)N(RaRb)，
(14)-C(＝O)-C1-6烷基-N(RaRb)，
(15)-N(Ra)C(＝O)Rb，
(16)-SO2Ra，
(17)-SO2N(RaRb)，
(18)-N(Ra)SO2Rb，
(19)-Rm，
(20)-C1-6烷基-Rm，其中烷基任选被一个或多个各自独立为以下基团的取代基(例如任选1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代：卤素、-OH、-CN、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，
(21)-C0-6烷基-N(Ra)-C0-6烷基-Rm，
(22)-C0-6烷基-O-C0-6烷基-Rm，
(23)-C0-6烷基-S-C0-6烷基-Rm，
(24)-C0-6烷基-C(＝O)-C0-6烷基-Rm，
(25)-C(＝O)-O-C0-6烷基-Rm，
(26)-C(＝O)N(Ra)-C0-6烷基-Rm，
(27)-N(Ra)C(＝O)-Rm，
(28)-N(Ra)C(＝O)-C1-6烷基-Rm，其中烷基任选被一个或多个各自独立为以下基团的取代基(例如任选1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代：卤素、-OH、-CN、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，
(29)-N(Ra)-C(＝O)-N(Rb)-C0-6烷基-Rm，
(30)-N(Ra)-C(＝O)-O-C0-6烷基-Rm，
(31)-N(Ra)-C(＝O)-N(Rb)-SO2-C0-6烷基-Rm，
(32)-C(＝O)-C(＝O)-N(RaRb)，
(33)-C(＝O)-C1-6烷基-SO2Ra或
(34)-C(＝O)-C(＝O)Rm；
Rk中的碳环为(i)C3-C8饱和或不饱和单环，(ii)C7-C12双环环系或(iii)C11-C16三环环系；其中(ii)或(iii)中的各个环独立于其余的一个或两个环，或者与其余的一个或两个环稠合，并且各个环为饱和或不饱和的环；
Rk中的杂环为(i)4-8元饱和或不饱和单环，(ii)7-12元双环环系或(iii)11-16元三环环系；其中(ii)或(iii)中的各个环独立于其余的一个或两个环，或者与其余的一个或两个环稠合，并且各个环为饱和或不饱和的环；单环、双环环系或三环环系含有1-6个选自N、O和S的杂原子，其余为碳原子；其中任何一个或多个氮和硫杂原子任选被氧化，任何一个或多个氮杂原子任选被季铵化；
各个Rm独立为C3-8环烷基；芳基；含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元饱和或不饱和单环杂环；或含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的9-10元双环杂环；其中所述杂环或双环杂环的任何一个或多个氮和硫杂原子任选被氧化并且任何一个或多个氮杂原子任选被季铵化；其中
Rm中的环烷基或芳基任选被一个或多个各自独立为以下基团的取代基(例如任选1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代：卤素、任选被-O-C1-4烷基取代的-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-N(RaRb)、芳基或-C1-6烷基-芳基；
Rm中的单环或双环杂环任选被一个或多个各自独立为以下基团的取代基(例如任选1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、氧代、芳基、-C1-6烷基-芳基、-C(＝O)-芳基、-CO2-芳基、-CO2-C1-6烷基-芳基、含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环或含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环；
各个n独立为整数0、1或2。
本发明还包括含本发明化合物的药用组合物以及制备这样的药用组合物的方法。本发明进一步包括治疗AIDS的方法、延迟AIDS发病的方法、预防AIDS的方法、防止HIV感染的方法以及治疗HIV感染的方法。
本发明的其它实施方案、方面和特征将在随后的说明书、实施例和所附权利要求书中被进一步描述，或者根据说明书、实施例和所附权利要求书将是显而易见的。
发明详述
本发明包括以上式(I)的N-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺。这些化合物及其药学上可接受的盐是HIV整合酶抑制剂。
本发明的一个实施方案是正如以上定义的式(I)化合物，除了在Rk的定义中，Rk任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立为取代基(1)-(18)之一，以及Rk任选被取代基(19)-(34)之一单取代。
本发明的另一个实施方案是以上原始定义的式(I)化合物，除了R2的定义包括如下前提条件：任何以下任选取代基都不是连接在-C1-6烷基中连接环氮原子的碳原子上：卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-SRa、-S(＝O)Ra或-N(Ra)-C(Rb)＝O。换句话说，就是以上取代基的都没有连接在相对环氮原子的α碳原子上。
本发明的另一个实施方案是以上原始定义的式(I)化合物，除了在R1的定义中，R1为取代基(1)-(16)之一，并且在Rk的定义中，Rk任选被一个或多个取代基(例如任选1-7个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个取代基；或者任选被单取代)取代，所述取代基独立为取代基(1)-(31)之一。
本发明的另一个实施方案是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为：
(1)-H，
(2)-C1-6烷基，它任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-(CH2)0-3-N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0-3-N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)-C(＝O)Rb、
或-N(R2)C(＝O)C(＝O)N(RaRb)
(3)-Rk，
(4)-(CH2)1-3-Rk，其中：
(i)-(CH2)1-3-部分任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-N(Ra)C(＝O)-(CH2)0-3-N(RbRc)或-N(Ra)-(CH2)2-3-OH，前提条件是-OH不是连接在相对N(Ra)的α碳原子上；
(ii)-(CH2)1-3-部分任选被以下基团单取代：-Rs、-C1-6烷基-Rs、-N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0-3-Rs、-N(Ra)-(CH2)0-3-Rs、-O-(CH2)0- 3-Rs或-N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0-3-Rs；其中Rs为
(a)任选被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基各自独立为：卤素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、连接两个相邻碳原子的亚甲二氧基或芳基；
(b)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的4-8元饱和杂环；其中饱和杂环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)-(CH2)0-3-N(RaRb)、-SO2Ra、氧代、芳基或-(CH2)1-3-芳基；或
(c)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元杂芳族环；其中所述杂芳族环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、氧代或芳基；
(5)-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-Rk，
(6)-(CH2)0-3-S(O)n-(CH2)0-3-Rk，
(7)-(CH2)1-3-ORk，
(8)-(CH2)1-3-O-(CH2)1-3-Rk，
(9)-O-(CH2)1-3-S(O)nRk，
(10)-(CH2)0-3-N(Ra)-Rk，
(11)-(CH2)0-3-N(Ra)-(CH2)1-3-Rk，
(12)-(CH2)0-3-N(Ra)-(CH2)1-3-ORk，
(13)-(CH2)0-3-C(＝O)-Rk，
(14)-(CH2)0-3-C(＝O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk，
(15)-(CH2)0-3-N(Ra)C(＝O)-(CH2)0-3-Rk，
(16)-(CH2)0-3-N(Ra)C(＝O)-O-(CH2)0-3-Rk，或
(17)-C(CH3)2N(Ra)C(＝O)Rb，
(18)-C(CH3)2N(Ra)C(＝O)Rk，或
(19)-C(CH3)2N(Ra)C(＝O)C(＝O)NRbRc；
所有其它变量同原有定义。
在此实施方案的一个方面中，R1为基团(1)-(16)之一。
本发明的另一实施方案为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为：
(1)-H，
(2)-C1-4烷基，它任选被1-4个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-C0-4烷基-N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-C0-4烷基-N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)-C(＝O)Rb、
Figure BSA00000473178100141
或-N(R2)C(＝O)C(＝O)N(RaRb)
(3)-Rk，
(4)-C1-4烷基-Rk，其中：
(i)烷基任选被1-4个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-N(Ra)C(＝O)-C0-4烷基-N(RbRc)或-N(Ra)-(CH2)2-4-OH；
(ii)烷基任选被以下基团单取代：-Rs、-N(Ra)-C(＝O)-C0-4烷基-Rs、-N(Ra)-C0-4烷基-Rs、-O-C0-4烷基-Rs或-N(Ra)-C(＝O)-C0-4烷基-Rs；其中Rs为
(a)任选被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基各自独立为：卤素、-OH、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、连接两个相邻碳原子的亚甲二氧基或苯基；
(b)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环；其中所述杂芳族环任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、氧代或苯基；或
(c)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环；其中所述饱和杂环任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)-C0-4烷基-N(RaRb)、-SO2Ra、氧代或苯基，或
(5)-(CH2)0-3-C(＝O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk，
(6)-C(C1-4烷基)2N(Ra)C(＝O)Rb，
(7)-C(C1-4烷基)2N(Ra)C(＝O)Rk，或
(8)-C(C1-4烷基)2N(Ra)C(＝O)C(＝O)N(RbRc)；
所有其它变量同原有定义。
在此实施方案的一个方面中，R1为基团(1)-(5)之一。
本发明的另一实施方案为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为：
(1)-H，
(2)-C1-4烷基，它任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-N(RaRb)或-C(＝O)-(CH2)0-2-N(RaRb)，
(3)-Rk，
(4)-(CH2)1-4-Rk，其中：
(i)-(CH2)1-4-部分任选被1-2个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-OH、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基或-N(RaRb)；
(ii)-(CH2)1-4-部分任选被-Rs或-N(Ra)-(CH2)1-2-Rs单取代；其中Rs为
(a)任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立为：卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-4卤代烷基；或
(b)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环；其中所述杂芳族环任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-4卤代烷基；或
(c)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环；其中所述饱和杂环任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-C(＝O)Ra或-CO2Ra，
(5)-C(＝O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk，
(6)-C(CH3)2N(Ra)C(＝O)Rb
(7)-C(CH3)2N(Ra)C(＝O)Rk，
(8)-C(CH3)2N(Ra)C(＝O)C(＝O)N(RbRc)；
所有其它变量同原有定义。
在此实施方案的一个方面中，R1为基团(1)-(5)之一。
本发明的另一实施方案为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Rk为C3-8环烷基；选自苯基和萘基的芳基；选自茚满基和四氢萘基的双环碳环；含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环；含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环；或苯环与含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环稠合的双环杂环；
其中所述环烷基、芳基、双环碳环、饱和杂环、杂芳族环或双环杂环任选被1-4个各自独立为以下基团的取代基取代：
(1)卤素，
(2)-OH，
(3)-CN，
(4)-C1-4卤代烷基，
(5)-C1-4烷基，它任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：-OH、-CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，
(6)-O-C1-4卤代烷基，
(7)-O-C1-4烷基，它任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，
(8)-NO2，
(9)氧代，
(10)-C(＝O)Ra，
(11)-CO2Ra，
(12)-SRa，
(13)-S(＝O)Ra，
(14)-N(RaRb)，
(15)-C(＝O)N(RaRb)，
(16)-C(＝O)-C1-6烷基-N(RaRb)，
(17)-N(Ra)C(＝O)Rb，
(18)-SO2Ra，
(18)-SO2N(RaRb)，
(19)-N(Ra)SO2Rb，
(20)-Rm，
(21)-C1-4烷基-Rm，
(22)-(CH2)0-2-N-(Ra)-(CH2)0-2-Rm
(23)-(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-Rm，
(24)-(CH2)0-2-S-(CH2)0-2-Rm，
(25)-(CH2)0-2-C(＝O)-(CH2)0-2-Rm，
(26)-C(＝O)-O-(CH2)0-2-Rm，
(27)-C(＝O)N(Ra)-Rm，或
(28)-C(＝O)-C(＝O)N(RaRb)；
所有其它变量同原有定义。
在此实施方案的一个方面中，所述环烷基、芳基、双环碳环、饱和杂环、杂芳族环或双环杂环任选被1-4个各自独立选自基团(1)-(27)的取代基取代。
在此实施方案的一个方面中，Rk(即环烷基、芳基、双环碳环、饱和杂环、杂芳族环或双环杂环)任选被1-4个各自独立为(1)-(19)之一的取代基取代，并且任选被(20)-(28)之一的取代基单取代。在此方面的一个特征中，Rk任选被1-4个各自独立为(1)-(19)之一的取代基取代，并且被(20)-(28)之一的取代基单取代。
此实施方案的另一个方面中，各个Rm独立为C3-7环烷基；选自苯基和萘基的芳基；含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环；含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环，其中任何氮任选被氧化构成N-氧化物；或苯环与含1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环稠合的双环杂环；其中
Rm中的环烷基或芳基任选被1-4个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-N(RaRb)、苯基或-(CH2)1-2-苯基；
Rm中的饱和杂环任选被1-4个各自独立为以下基团的取代基取代：任选被-O-C1-4烷基取代的-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、氧代、苯基、-(CH2)1-2-苯基、-C(＝O)-苯基、-CO2-苯基、-CO2-(CH2)1-2-苯基、含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环或含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环；
Rm中的杂芳族环或双环杂环任选被1-4个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、氧代、苯基或-(CH2)1-2-苯基。
本发明的另一实施方案为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Rk为苯基；含1-2个杂原子的5-6元饱和杂环，所述杂原子选自1-2个N原子、0-1个O原子以及0-1个S原子；含1-2个杂原子的5-6元杂芳族环，所述杂原子选自1-2个N原子、0-1个O原子以及0-1个S原子；或苯环与含1-2个氮原子的5-6元饱和杂环稠合的双环杂环；所有其它变量同原有定义。
在此实施方案的一个方面中，
(a)苯基、饱和杂环、杂芳族环或双环杂环任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：
(1)氟，
(2)氯，
(3)溴，
(4)-OH，
(5)-CF3，
(6)-C1-4烷基，它任选被1-2个各自独立为以下基团的取代基取代：-OH、-CN、-O-C1-4烷基、-OCF3、-N(RaRb)、-C(＝O)N(RaRb)或N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0- 2N(RbRc)，
(7)-OCF3，
(8)-O-C1-4烷基，
(9)-C(＝O)Ra，
(10)-CO2Ra，
(11)-SRa，
(12)-SRa，
(13)-N(RaRb)，
(14)-C(＝O)N(RaRb)，
(15)-C(＝O)-(CH2)1-2-N(RaRb)，
(16)-N(Ra)C(＝O)Rb或
(17)-SO2Ra；
(b)苯基任选被以下基团单取代：
(1)-(CH2)1-2-Rm或
(2)-(CH2)0-2-N(Ra)-(CH2)0-2-Rm；
(c)饱和杂环、杂芳族环或双环杂环任选被以下基团单取代或双取代：
(1)氧代，
(2)-(CH2)1-2-Rm，
(3)-O-(CH2)1-2-Rm，或
(4)-(CH2)0-1-C(＝O)-(CH2)0-2-Rm。
在前一方面的一个特征中，各个Rm独立为环丙基；苯基；选自以下基团的5-6元饱和杂环：吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基；或选自以下基团的5-6元杂芳族环：噻吩基、任选为N-氧化物形式的吡啶基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异
Figure BSA00000473178100202
唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、四唑基、呋喃基和哒嗪基；
其中所述环丙基为未取代的基团；
所述苯基任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3或-N(RaRb)；
所述饱和杂环任选被1-2个各自独立为以下基团的取代基取代：-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3、氧代、苯基、-(CH2)1-2-苯基、-C(＝O)-苯基、-CO2-苯基或-CO2-CH2-苯基；
所述杂芳族环任选被1-2个各自独立为以下基团的取代基取代：-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3、氧代、苯基或-(CH2)1-2-苯基。
本发明的另一实施方案为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中R2为：
(1)-C1-6烷基，
(2)-N(RaRb)取代的-C1-6烷基，，
(3)苯基取代的-C1-6烷基，其中所述苯基：
(a)任选被1-4个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基或-C0-4烷基-N(RaRb)；
(b)任选被-C1-4烷基单取代，其中-C1-4烷基被含1-3个杂原子的5-6元饱和杂环取代，所述杂原子选自1-2个N原子、0-1个O原子以及0-1个S原子；
其中所述杂环任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：-C1-6烷基、氧代或含1-3个杂原子的5-6元杂芳族环，所述杂原子选自1-3个N原子、0-1个O原子以及0-1个S原子；或
(4)任选被-OH取代并且被含1-3个杂原子的5-6元饱和单环杂环取代的-C1-6烷基，所述杂原子选自1-3个N原子、0-1个O原子以及0-1个S原子；其中所述杂环任选被1-4个各自独立为以下基团的取代基取代：-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代或苯基；或
(5)被含1-3个杂原子的5-6元杂芳族环取代的-C1-6烷基，所述杂原子选自1-3个N原子、0-1个O原子以及0-1个S原子；其中所述杂芳族环任选被1-4个各自独立为以下基团的取代基取代：-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代或苯基；
所有其它变量同原有定义。
本发明的另一实施方案为前一实施方案中定义的式(I)化合物，除了当R2为-N(RaRb)取代的-C1-6烷基时，有如下前提条件：-N(RaRb)不是连接在-C1-6烷基中连接环氮原子的碳原子上(即-N(RaRb)基团不是连接在相对环氮原子的α碳原子上)。
本发明的另一实施方案为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基；所有其它变量同原有定义。
本发明的另一实施方案为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-H或-C1-4烷基；所有其它变量同原有定义。
在此实施方案的一个方面中，R3为-H或甲基。此实施方案的另一个方面中，R3为-H。
本发明的另一实施方案为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为芳基取代的C1-4烷基，所述芳基任选被1-4个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-OH、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-CN、-NO2、-N(RaRb)、-C1-4烷基-N(RaRb)、-C(＝O)N(RaRb)、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C1-4烷基-CO2Ra、-OCO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)CO2Rb、-C1-4烷基-N(Ra)CO2Rb、连接两个相邻环碳原子的亚甲二氧基、苯基、-C1-4烷基-苯基、-O-苯基或-(CH2)0-2-het；
其中het为含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环，het任选与苯环稠合并且任选被1-2个各自独立为以下基团的取代基取代：-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基或-CO2Ra；
所有其它变量同原有定义。
本发明的另一实施方案为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-CH2-苯基，其中苯基任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基；各个Ra和Rb独立为H或-C1-4烷基；所有其它变量同原有定义。
在前一实施方案的一个方面中，R4为-CH2-苯基，其中苯基任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：-F、-Br、-Cl、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-N(CH3)2或-O-C1-4氟烷基。在前一实施方案的另一个方面中，R4为对氟苄基或2，3-二甲氧基苄基。
在前一实施方案的另一个方面中，所述苯基任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2或苯基。
在前一实施方案的一个方面中，所述苯基任选被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立为：-F、-Br、-Cl、-OH、-C1-4烷基、-C1- 4氟烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-4氟烷基。在前一实施方案的另一个方面中，R4为对氟苄基或2，3-二甲氧基苄基。
一类本发明化合物包括任何这样的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为-Rk；
Rk为苯基，其中苯基
(a)任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：
(1)卤素，
(2)-C1-6烷基，它任选被1-2个各自独立为以下基团的取代基取代：-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0- 2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，
(3)-C1-6卤代烷基，
(4)-O-C1-6卤代烷基，
(5)-C(＝O)Ra，
(6)-CO2Ra，
(7)-C(＝O)N(RaRb)或
(8)-C(＝O)-C1-6烷基-N(RaRb)；
(b)任选被以下基团单取代：
(1)-C1-4烷基-Rm，或
(2)-C0-4烷基-N(Ra)-C0-4烷基-Rm；
其中Rm为选自苯基和萘基的芳基；含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环；或含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环；其中
Rm中的芳基任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3或-N(RaRb)；
Rm中的饱和杂环任选被1-3个各自独立为-C1-4烷基或氧代的取代基取代，还任选被以下基团单取代：苯基、-(CH2)1-2-苯基、-C(＝O)-苯基、-CO2-苯基、-CO2-(CH2)1-2-苯基或含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环；
Rm中的杂芳族环任选被1-2个各自独立为-C1-4烷基或氧代的取代基取代；
所有其它变量同原有定义。
前一类本发明化合物的子类型包括任何这样的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2为甲基；
R3为-H；
R4为：
(1)-CH2-苯基，其中苯基任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基；或
(2)选自以下的稠合双环碳环：
Figure BSA00000473178100251
其中Z1为-H或-OH；
各个Ra和Rb独立为H或-C1-4烷基；
所有其它变量同所述类型中的定义。
前一类本发明化合物的另一子类型包括任何这样的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为4-氟苄基或2，3-二甲氧基苄基；所有其它变量同所述类型中的定义。
前一类本发明化合物的又一子类型包括任何这样的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基；R3为-H；R4为4-氟苄基或2，3-二甲氧基苄基；各个Ra和Rb独立为H或-C1-4烷基；所有其它变量同所述类型中的定义。
另一类本发明化合物包括任何这样的式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BSA00000473178100252
其中
Q为：
(1)任选被1-2个-O-C1-4烷基取代的甲基，
(2)任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立为：-F、-Cl、Br、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3、连接两个相邻碳原子的亚甲二氧基或苯基，或
(3)含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环；
其中所述饱和杂环任选被1-2个各自独立为以下基团的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-C1-4烷基、氧代、苯基或-C(＝O)-苯基；
T为：
(1)-H，
(2)-OH，
(3)任选被-OH或-O-C1-4烷基取代的甲基或乙基，
(4)-O-C1-4烷基，
(5)-N(RaRb)，
(6)-N(Ra)-(CH2)2-OH，
(7)-N(Ra)-CO2Rb，
(8)-N(Ra)-C(＝O)-(CH2)1-2-N(RaRb)，
(9)-Rs，
(10)-(CH2)1-2-Rs，或
(11)-(CH2)0-2-N(Ra)-(CH2)0-3-Rs；
Rs为：
(1)任选被1-4个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立为：卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基或-N(RaRb)；
(2)含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环；饱和杂环任选被1-4个各自独立为以下基团的取代基取代：-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-C(＝O)Ra、氧代、苯基或-CH2-苯基；或
(3)含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环；杂芳族环任选被1-4个各自独立为以下基团的取代基取代：-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基或氧代；
R2为
(1)-C1-4烷基，
(2)-N(RaRb)取代的-C1-4烷基，或
(3)被含1-3个杂原子的饱和单环杂环取代的-C1-4烷基，所述杂原子选自1-3个N原子、0-1个O原子以及0-1个S原子；
其中所述饱和杂环任选被1-4个各自独立为-C1-4烷基的取代基取代；
R3为-H或-C1-4烷基；
R4为-CH2-苯基，其中苯基任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0- 2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基；
各个Ra和Rb独立为-H或-C1-4烷基；
s为整数0、1或2。
在此类化合物的一个方面中，R4为-CH2-苯基，其中苯基任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2或苯基。
以上类型本发明化合物的一个子类型包括任何在以上类型中定义的式(II)化合物，除了当R2为-N(RaRb)取代的-C1-4烷基时，有如下前提条件：-N(RaRb)不是连接在-C1-4烷基中连接环氮原子的碳原子上(即-N(RaRb)基团不是连接在相对环氮原子的α碳原子上)。
以上类型的本发明化合物的另一个子类型包括任何这样的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中
Q为苯基；
T为：
(1)-H，
(2)-N(RaRb)，
(3)含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环；饱和杂环任选被1-2个各自独立为-C1-4烷基或-C(＝O)Ra的取代基取代，或
(4)-N(Ra)-(CH2)1-2-杂芳族基，其中杂芳族基为含1-2个氮原子的5-6元环；
R2为甲基；
R3为-H；
R4为-CH2-苯基，其中苯基任选被1-2个各自独立为以下基团的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-SO2CH3、-SCH3、-N(CH3)2或-OCF3；
各个Ra和Rb独立为-H、甲基或乙基；
s为整数0或1。
在此子类化合物的一方面中，R4为-CH2-苯基，其中苯基任选被1-2个各自独立为以下基团的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基或-OCF3。
另一类本发明化合物包括任何这样的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为-Rk；
Rk为(i)合0-1个氧原子和1-3个氮原子的5-6元饱和杂环或(ii)苯环与含0-1个氧原子和1-3个氮原子的5-6元饱和杂环稠合的双环杂环；
其中所述饱和杂环或双环杂环任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：
(1)-C1-4烷基，它任选被1-4个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，
(2)-OH，
(3)-C(＝O)Ra，
(4)-CO2R，
(5)-C(＝O)N(RaRb)，
(6)-C(＝O)-C1-6烷基-N(RaRb)，
(7)-SRa，
(8)-S(＝O)Ra，
(9)-SO2Ra，
(10)-N(RaRb)，
(11)-Rm，
(12)-C1-4烷基-Rm，其中烷基任选被1-4个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，
(13)-C0-4烷基-N(Ra)-C0-4烷基-Rm，
(14)-C0-4烷基-O-C0-4烷基-Rm，
(15)-C0-4烷基-S-C0-4烷基-Rm，
(16)-C0-4烷基-C(＝O)-C0-4烷基-Rm，
(17)-C(＝O)-O-C0-4烷基-Rm或
(18)-C(＝O)N(Ra)-C0-4烷基-Rm；
其中各个Rm独立为-C3-6环烷基；选自苯基和萘基的芳基；含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环；或含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环，其中任何氮任选被氧化构成N-氧化物；其中
所述芳基任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3或-N(RaRb)；
所述饱和杂环任选被1-3个各自独立为-C1-4烷基或氧代的取代基取代，另外，任选被以下基团单取代：苯基、-(CH2)1-2-苯基、-C(＝O)-苯基、-CO2-苯基或-CO2-(CH2)1-2-苯基；
所述杂芳族环任选被1-2个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-C1-4烷基或氧代；
所有其它变量同原有定义。
以上类型的本发明化合物的一个子类型包括任何这样的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为：
Figure BSA00000473178100301
R8为：
(1)-H，
(2)-C1-4烷基，它任选被1-2个各自独立为以下基团的取代基取代：-OH、-O-C1-4烷基、-OCF3、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-N(RaRb)或-C(＝O)N(RaRb)，
(3)-C(＝O)Ra，
(4)-CO2Ra，
(5)-C(＝O)N(RaRb)，
(6)-C(＝O)-(CH2)1-2-N(RaRb)，
(7)-SO2Ra，
(8)-(CH2)1-2-Rm，
(9)-(CH2)0-2-C(＝O)-(CH2)0-2-Rm，
(10)-C(＝O)-O-(CH2)0-2-Rm，或
(11)-C(＝O)N(Ra)-(CH2)0-2-Rm；
R10为-H、-OH、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-N(RaRb)或-O-(CH2)1-2-Rm；R12为
(1)-H，
(2)-C1-4烷基，它任选被1-2个各自独立为以下基团的取代基取代：-OH、-O-C1-4烷基、-OCF3、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-N(RaRb)或-C(＝O)N(RaRb)，
(3)-C(＝O)Ra，
(4)-CO2Ra，
(5)-C(＝O)-(CH2)1-2-N(RaRb)，或
(6)-SO2Ra；
R2为甲基；
R3为-H或甲基；
R4为-CH2-苯基，其中苯基任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0- 2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基；
各个Ra和Rb独立为-H或-C1-4烷基。
在此子类化合物的一方面中，R4为-CH2-苯基，其中苯基任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2或苯基。
另一类本发明化合物包括任何这样的式(III)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BSA00000473178100321
其中R2为：
(1)-C1-6烷基，
(2)-N(RaRb)取代的-C1-6烷基，
(3)苯基取代的-C1-6烷基，其中苯基
(a)任选被1-4个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基或-C0-6烷基-N(RaRb)；
(b)任选被-C1-4烷基单取代，其中-C1-4烷基被含1-3个杂原子的5-6元饱和杂环取代，所述杂原子选自1-2个N原子、0-1个O原子以及0-1个S原子；
其中所述杂环任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：-C1-6烷基、氧代或含1-3个杂原子的5-6元杂芳族环，所述杂原子选自1-3个N原子、0-1个O原子以及0-1个S原子；
(4)任选被-OH取代且并被含1-3个杂原子的5-6元饱和单环杂环取代的-C1-6烷基，所述杂原子选自1-3个N原子、0-1个O原子以及0-1个S原子；其中所述杂环任选被1-4个各自独立为以下基团的取代基取代：-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代或苯基；或
被含1-3个杂原子的5-6元杂芳族环取代的-C1-6烷基，所述杂原子选自1-3个N原子、0-1个O原子以及0-1个S原子；其中所述杂芳族环任选被1-4个各自独立为以下基团的取代基取代：-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代或苯基；
所有其它变量同原有定义。
以上类型的本发明化合物的一个子类型包括同以上类型定义的任何式(I)化合物，除了当R2为-N(RaRb)取代的-C1-6烷基时，有如下前提条件：-N(RaRb)不是连接在-C1-6烷基中连接环氮原子的碳原子上(即-N(RaRb)基团不是连接在相对环氮原子的α碳原子上)。
以上类型的本发明化合物的另一子类型包括任何这样的式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2为：
(1)-C1-4烷基，
(2)-(CH2)1-3-N(RaRb)，
(3)-(CH2)1-3-苯基，其中苯基：
(a)任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：氟、氯、溴、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-O-CF3或-(CH2)1-3-N(RaRb)；
(b)任选被-(CH2)1-3-饱和杂环单取代，其中所述杂环为含1-3个杂原子的5-6元饱和杂环，所述杂原子选自1-2个N原子、0-1个O原子以及0-1个S原子，其中所述杂环任选被1-3个各自独立为-C1-4烷基或吡啶基的取代基取代；
(4)-(CH2)1-3-饱和杂环，其中-(CH2)1-3-部分任选被-OH取代并且所述饱和杂环为含1-3个杂原子的5-6元饱和单环杂环，所述杂原子选自1-3个N原子、0-1个O原子以及0-1个S原子；其中所述杂环任选被1-3个各自独立为-C1-4烷基的取代基取代；或
(5)-(CH2)1-3-吡啶基；
R3为-H或甲基；
R4为-CH2-苯基，其中苯基任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0- 2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基；
各个Ra和Rb独立为-H或-C1-4烷基。
在此子类化合物的一方面中，R4为-CH2-苯基，其中苯基任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2或苯基。
另一类本发明化合物包括任何这样的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为-C(＝O)NH-(CH2)1-2-Rk；
Rk为(i)含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环，或(ii)含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环；
所有其它变量同原有定义。
前一类本发明化合物的子类型包括任何这样的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为-C(＝O)NH-(CH2)1-2-Rk；
Rk为(i)含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环，或(ii)含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环；
R2为甲基；
R3为-H或甲基；
R4为-CH2-苯基，其中苯基任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0- 2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基；
各个Ra和Rb独立为-H或-C1-4烷基。
在此子类化合物的一方面中，R4为-CH2-苯基，其中所述苯基任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2或苯基。
应当理解的是本发明的其它实施方案包括但不限于这样的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd、Rk和Rm中的两个、三个或更多个各自独立为上述其中一个实施方案或其一个方面中的定义，或者为上述类型之一或其子类型或特征中的定义。以上式I变量的所有可能组合是包括在本发明范围内的其它实施方案。
本发明的一个方面是选自以下的化合物及其药学上可接受的盐：
1N-(2-乙氧基苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
2N-(2，3-二甲氧基苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
3N-(2，3-二甲氧基苄基)-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
4N-(4-氟苄基)-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
5N-(2，3-二甲氧基苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
6N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
7N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
8N-(2，3-二甲氧基苄基)-5-羟基-1-甲基-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
9N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
10N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
112-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-N-(2，3-二甲氧基苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
122-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
132-[(二甲基氨基)(苯基)甲基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
14N-(4-氟苄基)-2-[(4-甲酰基哌嗪-1-基)(苯基)甲基]-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
15N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-{苯基[(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
162-苄基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
171-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-2-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
18N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(4-甲基基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
192-苄基-N-(2，3-二甲氧基苄基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
202-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
21N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-{4-[(2-吡啶-3-基哌啶-1-基)甲基]苯基}-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
22N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
23N-(2，3-二甲氧基苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
24N-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
25N-(3-氯-4-甲基苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
265-羟基-N-[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1-甲基-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
27N-(4-氟苄基)-5-羟基-2-(4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
28N-(4-氟苄基)-5-羟基-2-(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
29N-(4-氟苄基)-2-(4-{[(4-氟苄基)氨基]甲基}苯基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
302-苄基-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-(2-吗啉-4-基乙基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
311-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
32N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
332-苄基-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-氧代-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
342-苄基-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-氧代-1-(2-哌啶-1-基乙基)-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
352-(1-苄基哌啶-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
36N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(1-甲基哌啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-酰胺；
372-(1-苄基哌啶-3-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
381-{3-[(二甲基氨基)甲基]苄基}-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
39N-(2，3-二甲氧基苄基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
40N-(2，3-二甲氧基苄基)-5-羟基-6-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
41N4-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-N2-(2-吗啉-4-基乙基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2，4-二甲酰胺；
42N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-氧代-1-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基]-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
43N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-[3-(吗啉-4-基甲基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
44N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
45N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-氧代-1-{3-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苄基}-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
46N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-[2-(吗啉-4-基甲基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
47N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-氧代-1-{2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苄基}-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
48N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-吡咯烷-2-基-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
49N4-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-N2-(吡啶-2-基甲基)-1，6-二氢嘧啶-2，4-二甲酰胺；
50N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-(2-羟基-3-吗啉-4-基丙基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
51N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-[4-(吗啉-4-基甲基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
52N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
532-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
542-(2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
552-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
562-[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)哌啶-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
57N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
58N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
59N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
60(2S，4R)-4-(苄氧基)-2-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
61(2S，4R)-2-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
622-[(2S，4R)-4-(苄氧基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
63N-(4-氟苄基)-5-羟基-2-[(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
64N-(4-氟苄基)-5-羟基-2-[(2S，4R)-4-羟基-1-甲基吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
652-[(2S，4R)-4-(苄氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
662-[(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(苄氧基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
672-[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
682-(1-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
69N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基]-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
703-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
71N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(4-甲基吗啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
72(+)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(4-甲基吗啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
73(-)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(4-甲基吗啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
742-(1-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
752-(1-苯甲酰基哌啶-2-基-)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
76N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)哌啶-2-基]-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
77N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
782-(1-苯甲酰基吡咯烷-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
79N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
80N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
812-[(2S，4R)-4-(苄氧基)-1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
822-[1-(二甲基氨基)-2-苯基乙基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
832-[(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-羟基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
84N-(4-氟苄基)-5-羟基-2-(1-异丁基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
85N-(4-氟苄基)-5-羟基-2-(1-异丙基-2，3--二氢-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
862-[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
872-{1-[(6-溴吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
88N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(1-甲基哌嗪-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
892-(1-苯甲酰基-4-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
90N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
912-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
922-[1-(环丙基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
93N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-[1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
94N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-{1-[(4-甲基吗啉-3-基)羰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
952-(1，4-二甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
96N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-3-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
972-[(2S，4R)-1-乙酰基-4-(苄氧基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
98N-(4-氟苄基)-5-羟基-2-(1-异烟酰基吡咯烷-2-基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
992-{1-[(乙基氨基)羰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
100N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1012-[(2S，4R)-1-乙酰基-4-羟基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1022-[1-(苯氨基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1032-(4-乙基-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
104N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-{1-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
105N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1062-[(4R)-3-乙酰基-1，3-噻唑烷-4-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
107N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-[1-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
108N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(4-甲基硫吗啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
109N-[4-氟-2-(甲基磺酰基)苄基]-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1102-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-[4-氟-2-(甲基磺酰基)苄基]-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1112-(3-乙酰基-1，3-噻唑烷-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1122-[1-(乙酰基氨基)-1-甲基乙基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1132-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(2-乙氧基苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1142-(4-乙酰基-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
115N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-[1-甲基-4-(吡嗪-2-基羰基)哌嗪-2-基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1162-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-5-羟基-1-甲基-N-[2-(甲硫基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
117N-(4-氟苄基)-5-羟基-2-{1-[(1H-咪唑-5-基羰基)氨基]-1-甲基乙基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1182-[1-苯甲酰基-4-(吡嗪-2-基羰基)哌嗪-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1192-(4-苯甲酰基-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1202-[4-(苄氧基)-1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1212-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(2，3-二甲氧基苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1222-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-5-羟基-N-(2-甲氧基苄基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
123N1-[1-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]-N2，N2-二甲基乙二酰胺；
1242-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-[2-(二甲基氨基)苄基]-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1252-[(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
126N-(4-氟苄基)-5-羟基-2-[4-羟基-1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
127N-[1-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酰胺；
1282-[(2S，4S)-1-乙酰基-4-氟吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
129N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-{1-甲基-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]哌嗪-2-基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
130N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[(5-甲基-1，3，4-
Figure BSA00000473178100441
二唑-2-基)羰基]氨基}乙基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
131N1-{1-[4-({[4-氟-2-(甲基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-1-甲基乙基}-N2，N2-二甲基乙二酰胺；
1322-(4-乙酰基-1，2-二甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
133N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(嘧啶-4-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
134N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(嘧啶-5-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
135N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-{1-甲基-1-[(1H-吡唑-5-基羰基)氨基]乙基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1362-[(2R，4R)-1-乙酰基-4-甲氧基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1372-{1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
138N-{1-[4-({[4-氟-2-(甲基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-1-甲基乙基}咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酰胺；
1392-[(2R，4R)-1-苯甲酰基-4-甲氧基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
140N-(4-氟苄基)-5-羟基-2-[4-(异丙基磺酰基)-1-甲基哌嗪-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1412-[1，2-二甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
142N-(4-氟苄基)-5-羟基-2-[(2S，4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
143N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-{1-[(甲基磺酰基)乙酰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1442-[(2S)-1-乙酰基-4，4-二氟吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1452-[(2R，4R)-1-乙酰基-4-乙氧基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1462-[(2S)-4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
147N-(2，3-二甲氧基苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(哒嗪-3-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
148N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[吗啉-4-基(氧代)乙酰基]氨基}乙基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1492-{(2R，4R)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1502-[(2S)-4，4-二氟-1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
151N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-{(2S，4S)-1-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1522-{1-[(二甲基氨基)磺酰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1532-{(2R，4R)-4-乙氧基-1-[(甲基氨基)(氧代)乙酰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1542-[(2S)-4，4-二氟-1-(哒嗪-3-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1552-[(2S)-4，4-二氟-1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1562-{(2S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基-4，4-二氟吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
157N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-{1-[吗啉-4-基(氧代)乙酰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1582-{(2S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1592-{(2S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟-2-甲氧基苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
160N1-[1-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]-N1，N2，N2-三甲基乙二酰胺；
1612-[(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟-2-甲氧基苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
162N-(4-氟苄基)-2-[(2S，4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基]-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
1632-{(2S，4S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-基}-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
164N1-[1-(4-{[(3-氯-4-氟苄基)氨基]羰基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]-N2，N2-二甲基乙二酰胺。
本发明另一方面为选自以下的化合物及其药学上可接受的盐：
1N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
22-[(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-羟基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
3N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-{1-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
42-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
522-(2S，4R)-4-(苄氧基)-1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
6N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(4-甲基吗啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
7(+)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(4-甲基吗啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
8(-)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(4-甲基吗啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
9N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
10N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
112-[(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(苄氧基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
122-[(2S，4R)-1-乙酰基-4-(苄氧基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
13N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-3-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
14N-(4-氟苄基)-5-羟基-2-(1-异烟酰基吡咯烷-2-基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
152-(1，4-二甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
16N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
172-(1-苯甲酰基吡咯烷-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
18N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-[1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
192-[(4R)-3-乙酰基-1，3-噻唑烷-4-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
202-{1-[(乙基氨基)羰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
212-(4-乙基-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
222-[(2S，4R)-4-(苄氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
23N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基]-1，6--二氢嘧啶-4-甲酰胺；
24N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
25N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
262-[1-(二甲基氨基)-2-苯基乙基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
272-[(二甲基氨基)(苯基)甲基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
28 N-(2，3-二甲氧基苄基)-5-羟基-1-甲基-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺。
本发明的其它实施方案包括以下的实施方案：
(a)一种药用组合物，该组合物包含式(I)化合物和药学上可接受的载体。
(b)一种药用组合物，该组合物包含通过结合(例如混合)有效量的式(I)化合物与药学上可接受的载体制备的产品。
(c)(a)或(b)的药用组合物，其中进一步包含治疗有效量的HIV感染/AIDS治疗药物，所述药物选自HIV/AIDS抗病毒药、免疫调节剂和抗感染药。
(d)(c)的药用组合物，其中所述HIV感染/AIDS治疗药物为选自以下的抗病毒药：HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV反转录酶抑制剂和核苷HIV反转录酶抑制剂。
(e)一种用于抑制HIV整合酶、治疗或预防HIV感染或者预防、治疗或延迟AIDS发病的联合药物，该联合药物为治疗有效量式(I)化合物以及治疗有效量选自HIV/AIDS抗病毒药、免疫调节剂和抗感染药的HIV感染/AIDS治疗药物。
(f)(e)的联合药物，其中所述HIV感染/AIDS治疗药物为选自以下的抗病毒药：HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV反转录酶抑制剂和核苷HIV反转录酶抑制剂。
(g)一种抑制需要这样抑制的患者的HIV整合酶的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的式(I)化合物。
(h)一种预防或治疗需要这样预防或治疗的HIV感染患者的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的式(I)化合物。
(i)(h)的方法，其中式(I)化合物联合治疗有效量的至少一种抗病毒药用药，所述抗病毒药选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV反转录酶抑制剂和核苷HIV反转录酶抑制剂。
(j)一种预防、治疗或延迟所需患者的AIDS发病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的式(I)化合物。
(k)(j)的方法，其中所述化合物联合治疗有效量的至少一种抗病毒药用药，所述抗病毒药选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV反转录酶抑制剂和核苷HIV反转录酶抑制剂。
(l)一种抑制需要这样抑制的患者的HIV整合酶的方法，该方法包括给予所述患者(a)、(b)、(c)或(d)的药用组合物或者(e)或(f)的联合药物。
(m)一种预防或治疗需要这样预防或治疗的HIV感染患者的方法，该方法包括给予所述患者(a)、(b)、(c)或(d)的药用组合物或者(e)或(f)的联合药物。
(n)一种预防、治疗或延迟所需患者的ADS发病的方法，该方法包括给予所述患者(a)、(b)、(c)或(d)的药用组合物或者(e)或(f)的联合药物。
本发明还包括本发明化合物(i)用于以下用途，(ii)用作以下用途的药物或(iii)用于制备在以下用途中使用的药物：(a)抑制HIV蛋白酶，(b)预防或治疗HIV感染，或者(c)预防、治疗或延迟AIDS发病。在以上用途中，本发明化合物可以任选联合使用一种或多种HIV/AIDS治疗药物，所述药物选自HIV/AIDS抗病毒药、抗感染药和免疫调节剂。
本发明的其它实施方案包括上述(a)-(n)的药用组合物、联合药物和方法以及上一段的各种用途，其中所使用的本发明化合物是上述化合物的实施方案、方面、类型、子类型或特征之一的化合物。在所有这些实施方案中，所述化合物可任选使用其药学上可接受的盐的形式。
本文使用的术语“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指1-6个碳原子的直链或支链烷基并且包括包括所有己基烷基和戊基烷基的异构体以及正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、异丙基、乙基和甲基。“C1-4烷基”是指正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、异丙基、乙基和甲基。
在诸如“C0-6烷基”中使用的术语“C0”是指共价键。例如，当化合物I中的R1为-C0-6烷基-O-C0-6烷基-Rk时，则R1在两个烷基都是C0烷基时为-O-Rk。类似地，当规定基团中存在特定数量原子的整数为0时，是指那里相邻的两个原子通过化学键直接相连。例如，式(II)化合物的嘧啶酮环2位上有如下取代基：
Figure BSA00000473178100511
其中s为整数0、1或2。当s为0时，该取代基具有如下结构：
Figure BSA00000473178100512
术语“-C1-6烷基-”是指二价的以上定义的C1-C6直链或支链烷基。它也可以称为“C1-6亚烷基”或“C1-6烷二基”。有关本发明特别基团的一类亚烷基是-(CH2)1-6-，特别基团的子类型包括-(CH2)1-4-、-(CH2)1-3-、-(CH2)1-2-和-CH2-。
术语“C2-5炔基”(或“C2-C5炔基”)是指2-5个碳原子的直链或支链炔基并且包括所有的戊炔基异构体以及1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和乙炔基。诸如“C2-3炔基”的类似术语具有相似的含义。
术语“C3-8环烷基”(或“C3-C8环烷基”)是指3-8个碳原子的烷基的环状基团(即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。术语“C3-7环烷基”、“C3-6环烷基”、“C5-7环烷基”等具有相似的含义。
术语“C3-7氮杂环烷基”(或“C3-C7氮杂环烷基”)是指由一个氮和3-7个碳原子构成的饱和环状环(即氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基)。
术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟代、氯代、溴代和碘代)。
术语“C1-6卤代烷基”(也可称为“C1-C6卤代烷基”或“卤化C1-C6烷基”)是指含一个或多个卤素取代基的以上定义的C1-C6直链或支链烷基。术语“C1-4卤代烷基”具有类似的含义。术语“C1-6氟烷基”具有类似的含义，除了卤素取代基被限制为氟。合适的氟烷基包括(CH2)0-4CF3系列(即三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-正丙基等)。
本文使用的术语“碳环”(及其它说法例如“碳环的”或“碳环基”)是指(i)饱和或不饱和的C3-C8单环，(ii)C7-C12双环环系或(iii)C11-C16三环环系，其中(ii)或(iii)中的各个环独立于其余一个或两个环，或者与其余一个或两个环稠合，各个环可为饱和或不饱和环。碳环可以由任何产生稳定化合物的碳原子连接到分子的其余部分。稠合双环碳环为碳环的子集；即术语“稠合双环碳环”通常是指各个环为饱和或不饱和环的C7-C10双环环系，并且双环环系中两个环共有两个相邻碳原子。稠合三环碳环具有类似的含义。稠合双环碳环的一个子集为这样的双环碳环：其中一个环为苯环，另一个环为饱和或不饱和环，并且双环碳环通过任何得到稳定化合物的碳原子连接。此子集的代表性实例包括以下双环碳环：
Figure BSA00000473178100521
术语“芳基”是指芳族的单-或多-碳环环系，其中多环环系中各个碳环是稠合的或者通过单键相互连接。合适的芳基包括苯基、萘基和亚联苯基。
术语“杂环”(以及其它说法例如“杂环基”)一般是指(i)4-8元饱和或不饱和单环，(ii)7-12元双环环系或(iii)11-16元三环环系；其中(ii)或(iii)中的各个环独立于其余一个或两个环或者与其余一个或两个环稠合，各个环可为饱和或不饱和环，并且单环、双环环系或三环环系包含一个或多个选自N，O和S的杂原子(例如1-6个杂原子或1-4个杂原子)以及碳原子(单环通常包含至少一个碳原子，而环系通常包含至少两个碳原子)；其中任何一个或多个氮和硫杂原子任选被氧化，任何一个或多个氮杂原子任选被季铵化。杂环可以在任何杂原子或碳原子连接，前提条件是该连接产生稳定结构。当杂环含有取代基时，应当理解的是取代基可以连接在环中任何原子，不管是杂原子还是碳原子，前提条件是得到稳定的化学结构。
饱和杂环构成所述杂环的子集；即术语“饱和杂环基”通常是指整个环系(不管是单环还是多环)是饱和的以上定义的杂环。术语“饱和杂环”是指由碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子构成的4-8元饱和单环。代表性实例包括哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、
Figure BSA00000473178100531
唑烷基、异
Figure BSA00000473178100532
唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基(或四氢呋喃基)。
所述杂环的另一子集杂芳族形式；即术语“杂芳族基”(或者称为“杂芳基”)通常是指整个环系(不管是单环还是多环)是芳族环系的以上定义的杂环。术语“杂芳族环”是指由碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子构成的5-6元单环芳族环。杂芳族环的代表性实例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、
Figure BSA00000473178100535
二唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。
双环杂环的代表性实例包括苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、色满基、异色满基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-1，4-二
Figure BSA00000473178100536
英基(即
Figure BSA00000473178100537
)、咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑(即
Figure BSA00000473178100541
)、和苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基(即
Figure BSA00000473178100542
)。在本文某些部分，
Figure BSA00000473178100543
也被称为含有连接两个相邻碳原子的取代基亚甲二氧基的苯基。
三环杂环的代表性实例包括吩噻嗪基、咔唑基、β-咔啉基、四氢-β-咔啉基、吖啶基、吩嗪基和吩
Figure BSA00000473178100544
嗪基。
除非有明确的相反说明，否则“不饱和(的)”环是部分或完全不饱和环。例如，“不饱和单环C6碳环”是指环己烯、环己二烯和苯。
除非有明确的相反说明，否则本文说明的所有范围包括上下限。例如，描述为含“1-4个杂原子”的杂环是指所述杂环可以含1、2、3或4个杂原子。
当任何变量(例如Ra、Rb、Rc、Rk等)在任何结构成分、式I或任何其它图示或描述本发明化合物的结构式中出现超过一次，其在各自存在位置的定义独立于在任何其它存在位置的定义。另外，允许各个取代基和/或变量的各种组合，只要这样的组合得到稳定的化合物。
术语“取代的”(例如在“任选被以下一个或多个取代基取代的芳基......”中)包括被指定的取代基单取代和多取代，只要这样的单取代和多取代(包括在同一位置的多取代)在化学上是被允许的。
本发明化合物可能有不对称中心，并且除非另有说明，否则可以为立体异构体的混合物或者单独的非对映异构体或对映异构体，所有的异构体形式都包括在本发明范围内。
本发明N-取代的羟基嘧啶酮化合物还可以它的互变异构体形式存在。应当理解的是本发明包括式I羟基嘧啶酮化合物的所有互变异构体，包括单独以及混合物的形式。
本发明化合物可用于抑制HIV整合酶、预防或治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染以及预防、治疗或延迟随后病症(例如AIDS)的发病。预防AIDS、治疗AIS、延迟AIDS的发病或者预防或治疗HIV感染规定为包括但不限于治疗各种HIV感染状态：AIDS、ARC(AIDS相关性综合征)(包括有症状和无症状的)、实际或潜在接触HIV。例如，在怀疑过去接触了HIV后，可用本发明化合物治疗HIV感染，例如由以下方式接触HIV：输血、体液交换、咬伤、意外的针刺伤或手术时接触到患者血液。
本发明化合物可用于建立或实施抗病毒化合物筛选分析。例如，本发明化合物可用于分离酶突变体，它是寻找更有效抗病毒化合物的优异的筛选工具。此外，本发明化合物可通过例如竞争性抑制作用建立或检测其它抗病毒药与HIV整合酶的结合位点。由此，本发明化合物将会是用于这些目的的商业产品。
已经通过整合酶的链转移活性分析对本发明代表性化合物进行了抑制作用测试。对于重组整合酶，所述分析方法根据文献(Wolfe，A.L.等，J.Viro1.1996，70：1424-1432)进行，但是：(i)分析中使用预装配的整合酶链转移复合物；(ii)链转移反应在含抑制剂的2.5mMMgCl2存在下进行，使用0.5-5nM 3′FITC标记的靶DNA底物，参见WO 02/30930；(iii)用碱性磷酸酯酶轭合的抗FTTC抗体和化学发光碱性磷酸酯酶底物检测链转移产物。整合酶分析证实所测试的代表性化合物(例如下表1所述的化合物)的IC50为约5μM或更少。
使用预装配复合物进行所述分析的更详细介绍参见Hazuda等，J.Virol.1997，71：7005-7011；Hazuda等，Drug Design and Discovery1997，15：17-24；Hazuda等，Science 2000，287：646-650。
还测试了本发明的某些代表性化合物对T-淋巴细胞急性HIV感染的抑制作用，根据文献进行(Vacca，J.P.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994，91：4096)。证实这些化合物的IC95为约20μM或更少。
本发明化合物可以药学上可接受的盐的形式给药。术语“药学上可接受的盐”是指具有母体化合物的效能并且没有生物学或其它方面不合要求的作用(例如对其接受者既没有毒性也没有其它有害作用)的盐。合适的盐包括酸加成盐，它可以通过例如混合本发明化合物的溶液和药学上可接受的酸溶液制备，所述酸如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸。本发明化合物含有酸性部分时，合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)以及与合适有机配体生成的盐(例如季铵盐)。另外，存在酸(-COOH)或醇基团情况下，药学上可接受的酯可用于改善化合物的溶解性或水解的特征。
对于预防或治疗HIV感染或者预防、治疗或延迟AIDS发病的目的，本发明化合物可以口服、胃肠外(包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术)、吸入喷雾或直肠给药，采用单位剂量的包含治疗有效量化合物和常规非毒性药学上可接受的载体、佐剂和溶媒的药用组合物形式。
涉及本发明化合物的术语“用药”及其它说法(例如“给予”某种化合物)是指为需要治疗的个体提供本发明化合物或其前体药物。在本发明化合物或其前体药物联合一种或多种其它活性药物(例如用于治疗HIV感染或AIDS的抗病毒药)时，“用药”以及其它说法都应当理解为包括同时以及序贯提供本发明化合物或其前体药物和其它药物。
本文使用的术语“组合物”包括含特定量指定成分的产品以及以特定量结合指定成分直接或间接获得的任何产品。
“药学上可接受的”是指药用组合物的各种成分必需彼此相容并且不对其接收者产生有害作用。
本文使用的术语“患者”是指成为治疗、观测或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文使用的术语“治疗有效量”是指活性化合物或药物的用量引起组织、系统、动物或人的生物学或医学反应，这种反应正是研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻找的，包括所治疗疾病的症状减轻。当活性化合物(即活性成分)给予的是盐的形式时，所提到的活性成分用量将是所述化合物的游离酸或游离碱形式的用量。
药用组合物可以为可口服的混悬剂、片剂或胶囊剂、鼻内喷雾剂、无菌注射制剂(例如无菌注射水溶液或油性悬浮液)或栓剂。这些组合物可以用本领域众所周知的方法和赋形剂制备。合适的方法和成分参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，A.R.Gennaro主编，Mack Publishing Co.，1990，通过引用将其全部内容结合到本文。
本发明化合物每天可以口服用药的剂量范围为0.001-1000mg/kg哺乳动物(例如人)体重，分为一剂或多剂。每天分一剂或多剂口服给药的优选剂量范围为0.01-500mg/kg体重。每天分一剂或多剂口服给药的另一个优选剂量范围为0.1-100mg/kg体重。对于口服用药，组合物可以为包含1.0-500mg活性成分、特别是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500mg活性成分的片剂或胶囊剂，用于所治疗患者的症状调节剂量。对于任何特定患者，规定的剂量水平和给药频率可能不同，这将取决于各种因素，包括所使用具体化合物的活性；该化合物的代谢稳定性以及作用时间；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食；用药的模式和时间；排泄速率；联合的药物；具体疾病的严重程度以及宿主所接受的治疗方法。
如上所述，本发明还涉及将本发明HIV整合酶抑制剂化合物与一种或多种可用于治疗HIV感染或AIDS的药物一起使用。例如，无论是接触前和/或接触后，本发明化合物都可以联合有效量的一种或多种用于治疗HIV感染或AIDS的HIV/AIDS抗病毒药、免疫调节剂、抗感染药或疫苗一起有效用药。合适的抗病毒药包括下表所列的药物：
抗病毒药
Figure BSA00000473178100571
Figure BSA00000473178100581
Figure BSA00000473178100591
Figure BSA00000473178100601
Figure BSA00000473178100611
PI＝蛋白酶抑制剂
nnRTI＝非核苷反转录酶抑制剂
nRTI＝核苷反转录酶抑制剂
本发明化合物还可联合另一种HIV整合酶抑制剂(例如WO99/62513、WO 99/62520或WO 99/62897中介绍的化合物)用药。本发明化合物也可以联合CCR5受体拮抗剂(例如WO 99/04794、WO99/09984、WO 99/38514、WO 00/59497、WO 00/59498、WO00/59502、WO 00/59503、WO00/76511、WO 00/76512、WO 00/76513、WO00/76514、WO 00/76792或WO 00/76793描述的化合物)用药。无论是接触前和/或接触后，本发明化合物都可以联合有效量的一种或多种WO 01/38332表格(通过引用将其全部内容结合到本文)中公开的用于治疗HIV感染或AIDS的HIV/AIDS抗病毒药、免疫调节剂、抗感染药或疫苗一起有效用药。
应当理解的是本发明化合物与HIV/AIDS抗病毒药、免疫调节剂、抗感染药或疫苗的联合药物范围不限于以上所列或者所引用的WO 01/38332表格中所列的药物，但是原则上包括与任何用于治疗AIDS的药用组合物联合用药。HIV/AIDS抗病毒药和其它药物在这些联合药物中通常使用它们的本领域报道的常规剂量范围和方案，包括Physicians′Desk Reference，第54版，Medical EconomicsCompany，2000中介绍的剂量。本发明化合物在这些联合药物中的剂量范围与上述范围相同。
本说明书中、特别是流程和实施例中使用的缩写词包括以下的缩写词：
AIDS＝获得性免疫缺陷综合征
ARC＝AIDS相关性综合征
BOC或Boc＝叔丁氧基羰基
Bn＝苄基
Bz＝苯甲酰基
CBZ或Cbz＝苯酯基(或者苄氧基羰基)
DMAD＝丁炔二酸二甲酯
DMAP＝二甲基氨基吡啶
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
Et＝乙基
EtOAc＝乙酸乙酯
FIA-MS＝流动注射分析质谱
HIV＝人类免疫缺陷病毒
HPLC＝高效液相色谱
M-CPBA＝间氯代过苯甲酸
Me＝甲基
NMP＝N-甲基吡咯烷酮
NMR＝核磁共振
Ph＝苯基
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
按照以下流程和实施例或它们的改进方法，使用容易获得的初始原料和试剂很容易制备本发明化合物。在这些反应中，也可能利用本领域普通技术人员熟知的变化方法，但是没有更详细的说明。此外，根据以下的反应流程和实施例，制备本发明化合物的其它方法对于本领域普通技术人员来讲是显而易见的。除非另有说明，否则所有的变量同以上定义。
按照流程1所示，将适当取代的1-烷基-1，6-二氢-5-羟基-6-氧代嘧啶-4-甲酸烷基酯(或甲酸或甲酰卤)与适当胺偶合可以制备本发明化合物。在此流程中，P为H或保护基团，通常为例如苯甲酸酯或新戊酸酯的酯，常在将甲基酯转化为酰胺的条件下脱去。当未保护的产品不能从反应粗产物中结晶和/或因为合成原因，在其合成后通常用酯保护基团纯化2-取代的5，6-二羟基嘧啶-4-羧酸酯。
流程1
Figure BSA00000473178100631
羧酸衍生物与胺偶合生成甲酰胺的方法在本领域中众所周知。文献介绍了合适的方法，例如Jerry March，Advanced OrganicChemistry，第3版，John Wiley & Sons，1985，pp.370-376。式1-1胺可以使用以下文献介绍的方法或其变化途径制备：Richard Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers Inc，1989，pp385-438。
式1-2的1-烷基-1，6-二氢-5-羟基-6-氧代嘧啶-4-甲酸甲酯可以如流程2所示制备，其中氨肟2-1可以与DMAD在适当溶剂中以及适当温度下反应得到中间体二羟基嘧啶2-2，然后用合适保护试剂(例如苯甲酸酯或新戊酸酯)保护2-2中的5-羟基获得2-3，然后烷基化氮-1得到1-2。文献介绍了此方法[Culbertson等，J Heterocycl.Chem.1979，16(7)：1423-24]。可以分离出二羟基嘧啶2-2，或者直接将其保护得到2-3。2-3与烷基化剂在有机碱(例如碳酸铯)存在下反应可以在N1位引入烷基。如果得到N-烷基化和O-烷基化衍生物的混合物，所需N-烷基化产物1-2可以通过快速色谱法分离。流程2由实施例1示例性说明。
流程2
Figure BSA00000473178100641
式1-2的1-烷基-1，6-二氢-5-羟基-6-氧代嘧啶-4-甲酸甲酯可以如流程3所示制备，其中N-烷基氨肟3-1可以与丁炔二酸二甲酯反应获得无保护的1-2(P＝H)。可以将无保护的化合物原样分离，或者通过与合适的保护基团反应将其转化为1-2。流程3由实施例2示例性说明。
流程3
Figure BSA00000473178100651
氨肟2-1和3-1用相应的腈按照本文所述的化学过程制备(参见实施例1步骤1和实施例2步骤2)。腈可以用羧酸通过本领域已知的各种方法制备，包括例如通过Pozdnev方法将其转化为甲酰胺(Tetrahedron Lett.1989，30：5193)(也可参见实施例6步骤2)，然后通过Waldmann方法将酰胺脱水(Tetrahedron 1994，50：11865)(也可参见实施例6步骤3)。
通式3-3或3-6的本发明化合物可以按照流程3的第1部分和第2部分制备，其中卤代衍生物3-1或3-4可以如下合成：溴化或氯化合适的反应物获得-CH2Br、-CH2Cl、-CHBr-或-CHCl-基团，然后用亲核试剂(“Nu”)(例如胺、硫醇或醇化物)置换卤素获得亲核试剂取代的甲基酯中间体3-2或3-5，无需将其分离。将甲基酯官能团加工为甲酰胺将获得最终产物3-3或3-6。流程3由实施例5示例性说明。
流程3-第1部分
流程3-第2部分
Figure BSA00000473178100662
流程4描述在2位取代基中含烷基化脂族胺的本发明化合物的制备方法。氮烷基化通过还原性氨化或烷基化实现。氮烷基化可以根据反应物在生成酰胺之前(经由4-3)或在生成酰胺之后(经由4-2)进行，根据需要进行适当的保护。流程4由以下的实施例6-8示例性说明。
流程4
Figure BSA00000473178100671
在2位取代基中含酰化氮或磺酰化氮的通式5-3的本发明化合物可以按照以下流程5制备。嘧啶核的2-取代基中氮的酰化反应或磺酰化反应得到化合物5-2，可以通过在极性溶剂中与合适胺反应将其加工为最终的酰胺5-3。流程5由以下的实施例9-12示例性说明。
流程5
Figure BSA00000473178100681
在嘧啶核的2位具有甲酰胺的化合物的制备可以按照流程6所示实现，其中使用含甲酸2-乙酯和甲酸4-甲酯官能团的初始原料(6-1)。此方法通过与合适胺反应将允许4-甲酯被位置选择性反应成为甲酰胺。然后可以进一步加工在2位的另一酯键。流程6由以下的实施例13示例性说明。
流程6
Figure BSA00000473178100691
式7-2的本发明化合物可以按照流程7制备：醛或酮7-1与合适的胺在还原性烷基化条件下反应。流程7由以下的实施例14示例性说明。
流程7
前述各流程以及以下实施例说明的制备本发明化合物的方法中，各部分和取代基中的官能团在所使用的反应条件和/或在所使用的试剂存在下可能是敏感性或反应性的。这样的敏感性/反应性可能干扰所需反应的进程，从而减少所需产物的产率，甚至可能阻止其生成。因此，可能必须或希望保护任何有关分子的敏感性或反应性基团。保护可以通过常规保护基团的方式实现，例如以下文献介绍的保护基团：Protective Groups in Organic Chemistry，主编J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991。保护基团可以在随后的合适阶段采用本领域已知的方法脱去。例如在制备本发明化合物时，常常需要用例如Boc或Cbz基团保护一种或多种氨基(例如嘧啶酮环中2位取代基上的氨基)，或者用例如苯甲酰基或苄基保护羟基(例如嘧啶酮环中5-羟基)。Boc基团可以通过酸(例如TFA)处理脱去，可以在生成最终嘧啶酮核中C-6的酰胺之前或之后进行。Cbz和苄基通常通过催化氢化或在强酸下脱去，可以在生成最终的酰胺之前或之后进行。苯甲酰基可以在生成最终酰胺的同时脱去。以下实施例6和12说明在制备本发明化合物中使用Boc保护基团以及使用Boc、苯甲酰基和苄基保护基团。
流程8
Figure BSA00000473178100711
在嘧啶核的2位具有双乙二酰胺的化合物的制备可以通过流程8实现，其中使用在嘧啶甲酰胺的2位含碱性氮的初始原料(8-1)。此策略将允许按照以下两种可能方法获得最终化合物(8-3)：单酰胺乙二酸与胺(8-1)简单偶合；或者用乙二酸二甲酯酰化(8-1)的碱性氮获得酯中间体(8-2)，通过在胺存在下将其在合适溶剂中加热转化为最终化合物。流程8由以下实施例17、18和20示例性说明。
以下实施例仅用于示例性说明本发明及其实践。实施例不能解释为对本发明范围或实质的限制。
实施例1
5-(苯甲酰氧基)-2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BSA00000473178100721
步骤1：2-[氨基(羟基亚氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BSA00000473178100722
在0℃，将羟基胺盐酸盐(1.0eq.)的MeOH溶液加入KOH(1.0eq.)的MeOH溶液。过滤所得反应混合物，加入到2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0eq.)的甲醇溶液，在40℃搅拌2h。真空除去溶剂，残余物用水处理；滤出固体，用混合物乙醚∶石油醚(1∶1)洗涤获得白色固体标题化合物，NMR证实为其旋转异构体的混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MNz)δ8.92(s，1H)，5.35(s，1H)，5.15(s，1H)，4.25(bs，0.5H)，4.10(s，0.5H)，3.40-3.30(m，1H)，2.10-1-70(m，4H)，1.40(s，4.5H)，1.35(s，4.5H)，一个信号被水模糊。
步骤2：5-(苯甲酰氧基)-2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]-6-羟基嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BSA00000473178100723
将步骤1产物(1.0eq.)和丁炔二酸二甲酯(1.05eq.)的三氟甲烷溶液回流3h。浓缩反应混合物，粗制产物直接用于下一步骤无需再提纯。粗制产物溶于二甲苯，回流24h。真空除去溶剂，将粗产物溶于吡啶。加入苯甲酸酐(1.5eq.)。在室温下搅拌反应混合物直至MS分析确定初始原料耗尽为止。浓缩反应混合物，所得油状物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤。在蒸发有机溶剂后所得粗制油状物用快速色谱法提纯获得黄色固体标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ12.08(bs，1H)，8.18(d，J＝7.6Hz，2H)，7.64(t，J＝7.4Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，2H)，4.80-4.60(m，1H)，3.82(s，3H)，3.60-3.50(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，2.50-2.10(m，2H)，2.00-1.70(m，2H)，1.50(s，9H)。MS m/z 444(M+H)+。
步骤3：5-(苯甲酰氧基)-2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯
搅拌下的步骤2产物(1.0eq.)的THF溶液中加入碳酸铯(1.2eq.)，然后加入甲基碘(2.0eq.)。在40℃搅拌反应物直至MS分析确定初始原料耗尽为止。浓缩反应物，将残余物溶于EtOAc，用1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后浓缩。证实反应粗产物中氮甲基化(所需产物)对氧甲基化产物的比例为3.4∶1。标题产物通过快速柱色谱法提纯(EtOAc∶石油醚＝1∶1)，NMR分析发现获得1∶1旋转异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.12(d，J＝7Hz，2H)，7.58(t，J＝7Hz，1H)，7.46(t，J＝7Hz，2H)，4.97-4.95(m，0.5H)，4.87-4.83(m，0.5H)，3.74(s，1.5H)，3.72(s，1.5H)，3.63(s，1.5H)，3.59(s，1.5H)，3.56-3.42(m，1H)，2.40-2.25(m，5H)，1.41(s，4.5H)，1.25(s，4.5H)。MS m/z458(M+H)+。
还获得下式的氧甲基化化合物：
Figure BSA00000473178100741
NMR分析为旋转异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.21(d，J＝7.6Hz，2H)，7.72(t，J＝7.6Hz，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，2H)，5.10-5.05(m，0.3H)，5.00-4.95(m，0.7H)，4.01(s，3H)，3.87(s，3H)，3.80-3.60(m，2H)，2.50-2.40(m，1H)，2.15-2.00(m，2H)，2.00-1.85(m，1H)，1.61(s，2.7H)，1.40(s，6.3H)。MS m/z 458(M+H)+。
实施例2
2-[5-(苯甲酰氧基)-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸苄基酯
Figure BSA00000473178100742
步骤1：2-[[羟基(甲基)氨基](亚氨基)甲基]二氢吲哚-1-甲酸苄基酯
Figure BSA00000473178100743
将1-苄氧基羰基-2-氰基二氢吲哚加入三乙胺(2eq.)和MeNHOH.HCl(2eq.)的EtOH溶液。在搅拌过夜后，蒸发反应混合物，溶于EtOAc，用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，340K，300MHz)δ7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.30(m，5H)，7.19(t，J＝7.5Hz，2H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，5.53(dd，J＝5.5，10.9Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.62(dd，J＝11.0，16.6Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.01(dd，J＝5.5Hz，16.6Hz，1H)。
MS m/z 326(M+H)+。
步骤2：2-[5-(苯甲酰氧基)-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸苄基酯
将步骤1产物溶于三氯甲烷，在室温滴加丁炔二酸二甲酯(1.2eq.)。在4h后，蒸发混合物，将残余物溶于二甲苯，在160℃搅拌2天。然后蒸发溶剂，将残余物溶于吡啶，此后加入(PhCO)2O(2eq.)，搅拌反应混合物2天。在蒸发后，所得粗制油状物用EtOAc稀释，用HCl 1N洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。将产物用硅胶快速色谱法提纯(EtOAc/石油醚，1∶4)获得标题产物。
1H NMR(DMSO-d6，340K，400MHz)δ8.08(d，J＝7.3Hz，2H)，7.77(t，J＝7.4Hz，2H)，7.62(t，J＝7.6Hz，2H)，7.31-7.20(m，7H)，7.00(t，J＝7.3Hz，1H)，5.83(dd，J＝4.6Hz，11.0Hz，1H)，5.23-5.13(m，2H)，3.76(dd，J＝11.1，16.6Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.56(s，3H)，3.27(dd，J＝4.4Hz，16.6Hz，1H)。
MS m/z 540(M+H)+。
实施例3
N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178100751
搅拌下的5-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯(用4-甲基苯甲腈按照类似上述实施例2或3的方法制备)的DMF溶液中加入3当量4-氟苄基胺，将混合物在90℃搅拌2h。在加入2N HCl后从冷却反应混合物中沉淀出标题产物，过滤收集沉淀，用乙醚洗涤。
1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ12.45(s，1H)，9.31(bt，J＝6.0Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.40-7.32(m，4H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，4.45(d，J＝6.0Hz，2H)，3.35(s，3H)，2.48(s，3H)。
MS m/z 368(M+H)+
实施例4
N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178100761
步骤1：4，5-二羟基-6-(甲氧基羰基)嘧啶-2-甲酸
Figure BSA00000473178100762
将2-乙氧基羰基-4，5-二羟基-6-(甲氧基羰基)嘧啶[用氨基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Branco，P.S.等，Tetrahedron 1992，40：6335)按照类似上述实施例1的方法获得]悬浮于二
Figure BSA00000473178100763
烷/THF 2∶1，加入1N NaOH。在20min后，将混合物用1N HCl溶液酸化，浓缩后过滤获得标题产物。
1H-NMR(DMSO-d，400MHz)δ13.10(bs，1H)，11.11(bs，1H)，3.82(s，3H)。
MS m/z213(M-H)-。
步骤2：5，6-二羟基嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BSA00000473178100771
将含步骤1产物的HCl 1N溶液在90℃搅拌6h。过滤反应混合物，用HCl 1N洗涤固体。蒸发滤液获得固体标题产物。
1H NMR(DMSO-d6，300K，400MHz)δ7.75(s，1H)，3.82(s，3H)。13C NMR(DMSO-d6，300K，400MHz)δ165.66，158.20，147.14，139.00，127.85，52.16。
步骤3：5-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-6-羟基嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BSA00000473178100772
将新戊酰氯1.1eq.加入步骤2产物的吡啶溶液，将混合物加热至40℃10min。HPLC证实初始原料完全转化。浓缩反应混合物，所得油状物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl溶液洗涤。在蒸发有机相并用乙醚研磨后获得褐色固体标题产物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.35(s，1H)，8.18(s，1H)，3.85(s，3H)，1.28(s，9H)。
步骤4：5-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯
将硫酸二甲酯(1.5eq.)加入含碳酸铯(1.5eq.)的步骤3产物(1eq.)的THF溶液。反应在50℃进行30min。蒸发溶剂，将所得油状物溶于乙酸乙酯，用1N HCl溶液洗涤。回收为黄色固体的粗制标题化合物，直接用于下一步骤无需再提纯。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.43(s，1H)，3.81(s，3H)，3.45(s，3H)，1.30(s，9H)。
步骤5：N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
将4-氟苄基胺(3eq.)加入步骤4粗制产物的DMF溶液，将反应混合物加热至90℃1h。通过RP-HPLC(C18，用含0.1％TFA的水和乙腈洗脱)获得标题化合物。
1H MR(DMSO-d6，400MHz)δ12.5(s，1H)，9.54(t，J＝6.2Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.36(dd，J＝6.2，8.4Hz，2H)，7.14(t，J＝8.4Hz，2H)，4.45(d，J＝6.2Hz，2H)，3.44(s，3H)。
MS m/z 276(M-H)-。
实施例5
N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178100791
步骤1：2-[4-(溴甲基)苯基]-5-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BSA00000473178100792
剧烈沸腾的5-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯的四氯化碳溶液中加入为无水粉末的N-溴代琥珀酰亚胺(1eq.)和过氧化苯甲酰(0.05eq.)。在4h后，让混合物达到室温，滤除析出的琥珀酰亚胺。真空蒸发滤液，原样使用固体残余物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.68-7.57(m，4H)，4.77(s，2H)，3.80(s，3H)，3.27(s，3H)，1.30(s，9H)。
步骤2：N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
2-[4-(溴甲基)苯基]-5-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯的THF溶液与4eq.吗啉在室温反应0.5h。在蒸发挥发分后，将油性残余物溶于DMF，用3eq.4-氟苄基胺在90℃处理2h。通过RP-HPLC(C18，含1％TFA的水/乙腈作洗脱剂)分离出为其三氟乙酸盐的标题产物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.45(s，1H)，10(bs，1H)，9.31(bt，1H)，7.74(m，2H)，7.62(m，2H)，7.35(m，2H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，4.54-4.38(m，4H)，4.1-3.9(m，2H)，3.9-3.7(m，2H)，3.68-3.51(m，2H)，3.31(s，3H)，3.2-3.1(m，2H)。
MS：m/z453(M+H)+。
实施例6
N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(4-甲基吗啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178100801
步骤1：4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-甲酸
Figure BSA00000473178100802
在50℃，向剧烈搅拌下的3-吗啉甲酸和三乙胺(1.11eq.)的MeOH(1.4M)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2eq.)。在50℃连续搅拌5min，在室温搅拌过夜。然后浓缩反应混合物获得油状残余物，然后在EtOAc(500ml)和饱和碳酸氢钠(500ml)间悬浮。有机层用饱和碳酸氢钠(2x250ml)和H2O(250ml)萃取。用3M HCl将合并的水层调节至pH＝2.0，立即用EtOAc(2x500ml)萃取。合并的有机层用稀HCl洗涤，干燥，过滤，蒸发获得浅黄色油状标题化合物，NMR分析为1∶1旋转异构体混合物。
δ1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.93(bs，1H)，4.32(s，0.5H)，4.29(s，0.5H)，4.2-4.1(m，1H)，3.83-3.74(m，1H)，3.58-3.52(m，2H)，3.36-3.31(m，1H)，3.16(t，J＝11.4Hz，0.5H)，3.00(t，J＝11.4Hz，0.5H)，1.40(s，4.5H)，1.36(s，4.5H)。
MS m/z 232(M+H)+。
步骤2：3-(氨基羰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
Figure BSA00000473178100811
搅拌下的步骤1化合物(1eq.)、吡啶(0.6eq.)和二碳酸二叔丁酯(1.3eq.)的二
Figure BSA00000473178100812
烷(0.6M)溶液中加入NH4HCO3(1.26eq.)，在室温下搅拌混合物20h。浓缩混合物，溶于EtOAc，用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机物，蒸发获得油状标题产物，它在室温结晶。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.35(bs，1H)，7.06(bs，1H)，4.15(bs，2H)，3.76(bs，1H)，3.57-3.51(m，2H)，3.28(m，1H)，3.18(m，1H)，1.36(s，9H)。
MS m/z231(M+H)+。
步骤3：3-氰基吗啉-4-甲酸叔丁酯
Figure BSA00000473178100813
将步骤2产物(1eq.)和三乙胺(2.1eq.)的二氟甲烷(0.1M)溶液冷却至0℃，在氮气氛下滴加三氟乙酸酐(1.1eq.)。在室温再继续搅拌3.5h，真空除去挥发分。溶于EtOAc的残余物用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发获得褐色固体标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.04(d，J＝2.7Hz，1H)，3.96(d，J＝12.2Hz，1H)，3.86(dd，J＝11.5，2.6Hz，1H)，3.69(d，J＝12.4Hz，1H)，3.56(dd，J＝12.2，3.2Hz，1H)，3.40(td，J＝11.9，2.89Hz，1H)，2.97(m，1H)，1.43(s，9H)。
MS m/z 213(M+H)+。
步骤4：3-[(Z)-氨基(羟基亚氨基)甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
步骤3产物(1eq.)、羟基胺盐酸盐(1.4eq.)和三乙胺(1.7eq.)的EtOH(0.5M)溶液在氮气氛下回流5h。浓缩混合物，将残余物溶于EtOAc，用水和盐水洗涤。合并的有机物用硫酸钠干燥，蒸发获得黄色固体标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.16(bs，1H)，5.32(bs，2H)，4.30(bs，1H)，4.08(d，J＝11.6Hz，1H)，3.75(d，J＝6.8Hz，1H)，3.50-3.33(m，4H)，1.38(s，9H)。
MS：m/z 246)(M+H)+。
步骤5：2-({2-氨基-2-[4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-基]乙烯基}氧基)丁-2-烯二酸二甲酯
Figure BSA00000473178100822
将步骤4产物(1eq.)和丁炔二酸二甲酯(1.2eq.)的三氯甲烷溶液在氮气氛下回流1h，浓缩溶液。将残余物用硅胶快速色谱法提纯，洗脱剂为石油醚/EtOAc 7∶3→1∶1，获得所需产物的两种异构体混合物E/Z(76∶14)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ6.60和6.20(2bs，2H)，5.58和5.41(2s，1H)，4.36(bs，1H)，4.04(bs，1H)，3.8(bs，1H)，3.76和3.72(2s，3H)，3.63和3.58(2s，3H)，3.53(t d，J＝13.6，3.7Hz，1H)，3.44(t，J＝10.4Hz，1H)，3.31(m，2H)，(s，9H)
MS m/z 388(M+H)+。
步骤6：3-[4，5-二羟基-6-(甲氧基羰基)嘧啶-2-基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
Figure BSA00000473178100831
步骤5的加合物用二甲苯回流24h。然后冷却反应物，真空浓缩。加入乙醚直到沉淀出固体，滤出固体，用乙醚洗涤，干燥获得橙色固体标题嘧啶。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，340K)δ4.62(s，1H)，4.15(d，J＝12Hz，1H)，3.84(bs，1H)，3.82(s，3H)，3.70(dd，J＝12.3，4Hz，1H)，3.61(dd，J＝12.2，3.8Hz，1H)，3.56(t，J＝13Hz，1H)，3.43(td，J＝11.5，3.4Hz，1H)，1.35(s，9H)。
MS m/z 356(M+H)+。
步骤7：3-[5-(苯甲酰氧基)-4-羟基-6-(甲氧基羰基)嘧啶-2-基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
在室温将含步骤6嘧啶的无水吡啶(0.2M)用苯甲酸酐(2eq.)处理过夜。蒸发混合物，溶于EtOAc，用HCl 1N、NaHCO3和盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，然后过滤，蒸发，用硅胶快速色谱法提纯，洗脱剂为EtOAc/石油醚：7/3。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz，340K)δ13.3(bs，1H)，8.07(d，J＝7.5Hz，2H)，7.76(t，J＝7.5Hz，1H)，7.61(t，J＝7.5Hz，2H)，4.73(s，1H)，4.22(d，J＝12.4Hz，1H)，3.86(d，J＝11.0Hz，1H)，3.78(dd，J＝12.4，3.9Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.58(t，J＝13.9Hz，2H)，3.47(td，J＝10.7，3.6，1H)，1.36(s，9H)。
MS m/z 600(M+H)+。
步骤8：烷基化衍生物8A和8B。
Figure BSA00000473178100842
在50℃将含步骤7嘧啶产物的无水THF(0.6M)用碳酸铯(1.5eq.)和硫酸二甲酯(1.5eq.)处理1h。真空除去溶剂，将残余物溶于EtOAc，用HCl 1N和盐水洗涤。将有机物用硫酸钠干燥，过滤，蒸发获得粗产物，将其用硅胶快速色谱法提纯(洗脱剂EtOAc/石油醚：3/7)分离出两种化合物8A和8B(8A/8B的比例为1/0.85)。
也可使用如下的替代途径：在室温将步骤7嘧啶产物加入LiH(1.1eq)的二
Figure BSA00000473178100851
烷悬浮液。将混合物在38℃反应45min，然后冷却至室温。加入硫酸二甲酯(1.3eq)，将混合物升至38℃(4h)，然后升至56℃(4h)。将反应混合物冷却至16℃，加入冰醋酸(0.1eq)，随后加入水和EtOAc。分离出水层，用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，浓缩为油状物，将其用硅胶色谱法处理，用50-55％EtOAc/己烷洗脱将化合物8A与8B分离。将各部分蒸发为泡沫状固体。将固体溶于乙醚，再蒸发为泡沫状固体，可以很容易将其刮出。将此固体在40℃真空干燥过夜获得浅黄色固体8B。由此途径得到的8A/8B的比例在1∶4至1∶12间变化。
3-[5-(苯甲酰氧基)-4-甲氧基-6-(甲氧基羰基)嘧啶-2-基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(8A)。
1H MR(300MHz，DMSO-d6+TFA，330K)δ8.10(d，J＝7.9Hz，2H)，7.77(t，J＝7.3Hz，1H)，7.61(t，J＝7.4Hz，2H)，4.94(bs，1H)，4.50(d，J＝11.6Hz，1H)，4.0(s，3H)，3.85-3.81(m，2H)，3.76(s，3H)，3.66(d，J＝10.4Hz，1H)，3.49-3.45(m，2H)，1.35(bs，9H)。
MS m/z 474(M+H)+
3-[5-(苯甲酰氧基)-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(8B)。
1H NMR (DMSO-d6，400MHz，330K，)δ8.09(d，J＝7.3Hz，2H)，7.77(t，J＝7.5Hz，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，2H)，5.08(d，J＝3.4Hz，1H)，4.21(d，J＝12.3Hz，1H)，3.95-3.85(m，3H)，3.76(s，3H)，3.58(s，3H)，3.55-3.50(m，2H)，1.34(s，9H)。
MS m/z 474(M+H)+。
步骤9：3-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯
Figure BSA00000473178100861
将含甲酯8B的无水MeOH用4-氟苄基胺(2.5eq.)在回流下处理2h。真空除去溶剂，残余物用乙醚研磨获得标题产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，320K)δ11.95(bs，1H)，8.32(t，J＝6.0Hz，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.19-7.13(m，2H)，4.96(dd，J＝4.25，2.42Hz，1H)，4.62(dd，J＝14.9，6.95Hz，1H)，4.49(dd，J＝14.9，5.83Hz，1H)，4.16(dd，J＝12.2，2.0Hz，1H)，3.87-3.79(m，2H)，3.70-3.64(m，1H)，3.55-3.45(m，5H)，1.23(s，9H)。
MS m/z 463(M+H)+。
步骤10：N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-吗啉-3-基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
将步骤9化合物用混合物二氯甲烷/TFA(2/1)在室温处理1h。真空除去有机物获得固体标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ9.45(bs，1H)，7.39-7.36(m，2H)，7.19-7.15(m，2H)，4.93(d，J＝9.2Hz，1H)，4.64(dd，J＝15.4，6.7Hz，1H)，4.55(dd，J＝15.4，6.2Hz，1H)，4.35(d，J＝12.8Hz，1H)，4.08(d，J＝12.6Hz，1H)，3.77(t，J＝12.4Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.55-3.46(m，2H)，3.40-3.34(m，1H)。
MS m/z 363(M+H)+。
步骤11：N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(4-甲基吗啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
将步骤10化合物溶于MeOH，用三乙胺(1eq.)、醋酸钠(1.6eq.)、甲醛37％w/w aq.soln.(3eq.)和氰基硼氢化钠(1.43eq.)处理。将混合物在室温搅拌1h。浓缩反应混合物，RP-HPLC纯化(C18，用含0.1％TFA的水和乙腈洗脱)获得为其三氟乙酸盐的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA)δ12.33(bs，1H)，10.05(bs，1H)，9.48(t，J＝6.4Hz，1H)，7.35-7.33(m，2H)，7.15-7.12(m，2H)，4.98(d，J＝8.8Hz，1H)，4.57(d，J＝6.4Hz，2H)，4.36(d，J＝12.7Hz，1H)，4.13(d，J＝12.4Hz，1H)，3.77(t，J＝12.5Hz，1H)，3.69(d，J＝12.8Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.48-3.41(m，2H)，2.83(s，3H)。
MS m/z 377(M+H)+。
使用以下条件通过半制备型手性HPLC将N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(4-甲基吗啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺拆分为它的对映异构体：
溶剂：含0.2％TFA的1∶1己烷∶EtOH混合物
色谱柱：chiralpak AS柱，250x46mm，1.0ml/min，根据在260nM的吸收进行收集。
第一种洗出液为(+)对映异构体(MeOH，c＝0.24，25C)：[a]D＝(+)55.42。
第二种洗出液为(-)对映异构体(MeOH，c＝0.215，25C)[a]D＝(-)51.63。
实施例7
2-(4-乙基-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178100881
步骤1：1-甲基-2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-2-基))-5-苯甲酰氧基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯
1-甲基-2-(4-叔丁氧基羰基-1-苄氧基羰基哌嗪-2-基))-5-苯甲酰氧基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯(用1-[(苄氧基)羰基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(Bigge等，Tetrahedron Lett.1989，30：5193)按照类似上述实施例2或3的方法，加上脱保护步骤制备)溶于MeOH，在atm压力下用10％Pd/C催化氢化1h。在过滤、蒸发后获得粗制标题产物。
步骤2：N-(4-氟苄基)1-甲基-2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-2-基))-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178100883
将步骤1的粗制产物溶于MeOH，加入4-氟苄基胺(3.5eq.)。在回流过夜后，滤出沉淀，用乙醚洗涤获得标题产物。
步骤3：N-(4-氟苄基)1-甲基-2-(4-叔丁氧基羰基-1-甲基哌嗪-2-基))-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178100891
将步骤2的固体产物溶于MeOH，加入NaCNBH3(1.4eq.)、AcONa(1.6eq.)、HCHO 37％(1eq.)。在室温下搅拌反应混合物2天，然后蒸发获得粗制标题产物。
1H NMR(DMSO-d6+TFA，340K，400MHz)δ7.40-7.35(m，2H)，7.18-7.10(m，2H)，4.83(d，J＝7.3Hz，1H)，4.59(d，J＝6.3Hz，2H)，4.41(d，J＝14.9Hz，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.75-3.60(m，1H)，3.54(s，3H)，3.38-3.25(m，2H)，3.15-3.05(m，1H)，2.85(s，3H)，1.45(s，9H)。MS(EI+)m/z＝476(M+H)+。
步骤4：N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(1-甲基哌嗪-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178100892
将步骤3的粗制产物在CH2Cl2/TFA(1∶1)中搅拌2h，从哌嗪基氮脱去Boc保护基团。
1H NMR(DMSOd6，340K，400MHz)δ12.25(bs，1H)，9.03(bs，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.20-7.10(m，2H)，4.62-4.45(m，2H)，4.14-4.09(m，1H)，3.62(s，3H)，3.62-3.52(m，1H)，3.48-3.32(m，1H)，3.25-3.15(m，1H)，3.15-3.05(m，2H)，2.44-2.32(m，1H)，2.34(s，3H)。
MS(EI+)m/z＝376(M+H)+。
步骤5：2-(4-乙基-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
将三乙胺(2eq.)、NaCNBH3(1.4eq.)、AcONa(1.6eq.)和CH3CHO(1eq.)加入步骤4的粗制产物的甲醇溶液。在室温下搅拌反应物1h。通过制备型RP-HPLC纯化(C18，CH3CN/H2O+0.01％TFA的梯度)获得为其三氟醋酸盐的标题产物。
1H NMR(DMSO+d6+TFA，300MHz)δ9.40(t，J＝5.9Hz，1H)，7.34(t，J＝8.02Hz，2H)，7.14(t，J＝8.7Hz，2H)，5.00(d，J＝9.9Hz，1H)，4.54(d，J＝6.1Hz，2H)，4.04-3.82(m，3H)，3.55-3.43(m，4H)，3.30-3.22(m，4H)，2.87(s，3H)，1.21(t，J＝7.14Hz，3H)。
MS m/z 404(M+H)+。
实施例7B
步骤1：N-(4-氟苄基)-5-羟基-2-[4-(异丙基磺酰基)-1-甲基哌嗪-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178100901
将制备实施例7步骤4的化合物时获得的2-(1，2-二甲基哌嗪-2-基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸4-氟苄基酯溶于THF/NaOH 2N(1∶1)，然后加入iPrSO2Cl(4eq)。在室温下搅拌过夜后，再加入iPrSO2Cl(2.4eq)和NaOH 2N(2.4eq)以完成反应。在3h后，加入NaOH 2N(10eq)，在室温搅拌反应混合物10min。标题产物通过制备型HPLC(柱C18，CH3CN/H2O+0.01％TFA梯度)分离。
1H NMR(DMSOd6+TFA，300K，300MHz)δ9.48(bt，J＝6.5Hz，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.7.22-7.12(m，2H)，4.96(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(d，J＝6.3Hz，2H)，4.23(d，J＝14.4Hz，1H)，3.96(d，J＝10.8Hz，1H)，3.76(d，J＝10.2Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.50-3.35(m，3H)，3.23-3.15(m，1H)，2.87(s，3H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)。
MS：m/z 482(M+H)+。
实施例8
N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(1-甲基哌啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178100911
将5-(苯甲酰氧基)-1-甲基-6-氧代-2-哌啶-2-基-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯(用1-(苄氧基羰基)哌啶-2-甲酸按照类似上述实施例1或2的方法并加上脱保护步骤制备)悬浮于THF，用3eq.三乙胺和3eq.甲基碘在40℃处理。在搅拌5h后，蒸发THF，将残余物倾入EtOAc中，用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤和减压浓缩。将油性残余物溶于EtOAc，用3eq.4-氟苄基胺在90℃处理0.5h。通过制备型RP-HPLC(C18，5μM，含0.1％TFA的乙腈/水作洗脱剂)分离出为三氟乙酸盐的标题产物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.28(bs，1H)，9.50(bt，1H)，9.31(bs，1H)，7.37(dd，J＝5.6Hz，8.4Hz，2H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，4.8-4.6(m，1H)，4.57(d，J＝6.4Hz，2H)，3.70-3.60(m，1H)，3.50(s，3H)，3.4-3.3(m，1H)，2.78(bs，3H)，2.4-2.3(m，1H)，1.92-1.46(m，5H)。
MS m/z 375(M+H)+。
实施例9
2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178100921
步骤1：5-(苯甲酰氧基)-1-甲基-6-氧代-2-吡咯烷-2-基-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BSA00000473178100922
在0℃将5-(苯甲酰氧基)-2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]-6-羟基嘧啶-4-甲酸甲酯用TFA∶二氯甲烷(3∶7)处理。让溶液升至室温，通过MS分析监测反应进度。在1h后，反应完成，用旋转蒸发器减压除去溶剂。用乙醚析出标题产物，过滤收集产物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.17(d，J＝7.4Hz，2H)，7.67(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，2H)，5.45(dd，J＝7.6，6.7Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.66(s，3H)，3.61(t，J＝7.0Hz，2H)，2.78-2.69(m，1H)，2.40-2.00(m，3H)。
MS m/z 358(M+H)+。
步骤2：2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
搅拌下的步骤1产物(1.0eq.)的三氯甲烷溶液中加入三乙胺(3.0eq.)，然后加入乙酰氟(1.5eq.)。在室温下搅拌反应物直至MS分析确定初始原料耗尽为止。浓缩反应混合物，粗制产物直接用于下一步骤无需再提纯。以上粗制产物(1.0eq.)的NMP溶液用4-氟苄基胺(2.0eq.)处理。在回流下搅拌溶液直至MS分析确定反应物耗尽为止。通过RP-HPLC纯化(C18，用含0.1％三氟乙酸的水和乙腈洗脱)获得标题化合物，NMR分析为4∶1旋转异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.11(bs，1H)，8.49(t，J＝6.2Hz，0.8H)，8.30(t，J＝6.2Hz，0.2H)，7.4-7.3(m，2H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，5.22(dd，J＝8.0，3.2Hz，0.2H)，5.02(dd，J＝8.0，3.2Hz，0.8H)，4.60-4.47(m，2H)，3.95-3.85(m，0.8H)，3.80-3.70(m，0.2H)，3.59-3.57(m，0.8H)，3.55(s，2.4H)，3.52(s，0.6H)，3.43-3.37(m，0.2H)，2.40-1.7(m，4H)，2.5(s，2.4H)，1.75(s，0.8H)。
MS m/z 389(M+H)+。
实施例10
2-(1-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178100931
步骤1：2-(2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-5-苯甲酰氧基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BSA00000473178100941
将2-[5-(苯甲酰氧基)-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸苄基酯溶于EtOAc，在大气压下用10％Pd/C催化氢化过夜。在过滤并蒸发后获得粗制标题产物。
步骤2：2-(1-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)-5-苯甲酰氧基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BSA00000473178100942
将THF加入步骤1的粗制产物，然后加入吡啶(2eq.)和PhCOCl(1eq.)。在室温下搅拌过夜后，蒸发反应混合物获得粗制标题产物。步骤3：2-(1-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
将步骤2的粗制产物溶于MeOH，加入4-氟苄基胺(3.5eq.)。在60℃搅拌溶液过夜。通过制备型RP-HPLC(C18，CH3CN/H2O+0.01％TFA的梯度)获得标题产物。
1H NMR (DMSO-d6+TFA，340K，400MHz)δ7.75-7.80(m，1H)，7.45-6.97(m，13H)，5.77(dd，J＝10，3.6Hz，1H)，4.35-4.50(m，2H)，3.72(dd，J＝16，10Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.16(dd，J＝16，3.6Hz，1H)。
MS m/z 499(M+H)+。
实施例11
N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178100951
步骤1：2-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-1-甲基-5-苯甲酰氧基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BSA00000473178100952
将2-[5-(苯甲酰氧基)-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氢喹啉-1-甲酸苄基酯(将四氢喹啉-2-甲酸(Robl等，Tetrahedron Letters 1995，36：1593)进行氮保护，然后按照类似上述实施例1或2的方法以及脱去保护步骤制备)溶于EtOAc，在大气压、室温下用10％Pd/C催化氢化过夜。在过滤并蒸发有机溶剂后获得为标题产物的残余物。
步骤2：5-苯甲酰氧基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BSA00000473178100961
将步骤1的残余物溶于二氯甲烷。加入吡啶、吡啶甲酰氯盐酸盐和催化量DMAP。在2小时后再加入以上反应物。在蒸发溶剂后，残余物用EtOAc稀释，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发获得标题产物。
步骤3：N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
将步骤2的残余物溶于DMF，加入4-氟苄基胺(3eq.)。在90℃搅拌反应混合物1h。标题化合物通过制备型HPLC提纯，分离出其三氟乙酸盐(C18，CH3CN/H2O+0.01％TFA的梯度)。
1H-NMR(DMSO-d6+TFA，400MHz，340K)δ8.35(d，J＝4.2Hz，1H)，7.81(t，J＝7.4Hz，1H)，7.54(bt，1H)，7.49(d，J＝7.7Hz，1H)，7.37(dd，J＝5.2Hz，7.0Hz，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.17-7.09(m，3H)，6.90(t，J＝7.3Hz，1H)，6.62(t，J＝7.3Hz，1H)，6.43(bs，1H)，5.74(t，J＝7.6Hz，1H)，4.42(dd，J＝6.4Hz，14.8Hz，1H)，4.32(dd，J＝6.4Hz，14.8Hz，1H)，3.65(s，3H)，2.80-2.70(m，3H)，1.85-1.75(m，1H)。
MS m/z 514(M+H)+。
实施例12
2-[(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-羟基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178100971
步骤1：2-[(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(苄氧基)吡咯烷-2-基]-5-(苯甲酰氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BSA00000473178100972
2-[(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-(苄氧基)吡咯烷-2-基]-5-(苯甲酰氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯[用N-Boc-O-苄基-L-羟基脯氨酸按照类似以上实施例1或2的化学过程获得；步骤1-3产物的立体化学结构基于初始原料的立体化学结构]溶于二氯甲烷(0.03M)，然后加入过量的TFA。混合物在室温下搅拌1h。真空蒸发溶剂。溶于吡啶的残余物中加入苯甲酸酐(2eq.)。在室温下搅拌混合物5h。真空蒸发吡啶，溶于EtOAc的残余物用HCl(1M)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发获得黄色固体标题产物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，330K)δ8.07(d，J＝7.6Hz，2H)，7.77(t，J＝7.3Hz，H)，7.62(t，J＝7.74Hz，2H)，7.52-7.49(m，5H)，7.33-7.30(m，5H)，5.47(bt，1H)，4.53(d，J＝12.1Hz，1H)，4.44(d，J＝12.0Hz，1H)，4.36(bs，1H)，3.87-3.84(m，1H)，3.76(s，3H)，3.73(s，3H)，3.57(d，J＝11.2Hz，1H)，2.70(t，J＝12.2Hz，1H)，2.31-2.28(m，1H)。
步骤2：2-[(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(苄氧基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178100981
将步骤1的化合物溶于甲醇，加入4-氟苄基胺(5eq.)。将混合物回流过夜。在冷却后，过滤反应混合物，用乙醚洗涤获得白色固体标题产物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ12.15(s，1H)，9.00(brt，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，2H)，7.41-7.20(m，10H)，7.12(t，J＝8.8Hz，2H)，5.27(t，J＝8Hz，1H)，4.63(dd，J＝14.9，7.3Hz，1H)，4.56-4.38(m，2H)，4.26(bs，1H)，4.25(d，J＝11.4Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.52(d，J＝11.2Hz，1H)，2.66-2.63(m，1H)，2.26-2.20(m，1H)。
MS m/z 557(M+H)+。
步骤3：2-[(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-羟基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
将步骤2的标题化合物溶于AcOH，加入10％Pd/C(10％重量)。将混合物在氢气氛下搅拌过夜。滤除Pd/C，真空蒸发AcOH，所得标题化合物用甲醇洗涤。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.1(s，1H)，9(bt，1H)，7.51-7.47(m，3H)，7.41-7.33(m，4H)，7.11(t，J＝8.8Hz，2H)，5.27(t，J＝8Hz，1H)，5.08(d，J＝3.2Hz，1H)，4.63(dd，J＝14.8Hz，7.3Hz，1H)，4.43-4.39(m，2H)，4.20(d，J＝7.4Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.41-2.36(m，1H)，2.2-2.1(m，1H)。
MS m/z 467(M+H)+。
实施例13
N4-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-N2-(吡啶-2-基甲基)-1，6-二氢嘧啶-2，4-二甲酰胺
Figure BSA00000473178100991
将2-乙基4-甲基5-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2，4-二甲酸酯(按照类似上述实施例1或2的方法，通过实施例4步骤1的初始原料的保护反应和烷基化反应制备)溶于DMF，加入4-氟苄基胺(3.1eq.)，将混合物在90℃搅拌过夜。在浓缩溶剂后，将残余物溶于EtOAc，用1N HCl洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发获得粗制的N-(4-氟苄基)-2-乙氧基羰基-1-甲基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺。此粗制产物中加入2-甲基吡啶胺(8eq.)，将反应物在90℃搅拌过夜。通过制备型RP-HPLC纯化(C18，CH3CN/H2O+0.01％TFA的梯度)获得为其三氟乙酸盐的标题产物。
1H NMR(DMSO-d6，300K，400MHz)δ12.70(bs，1H)，9.75-9.65(m，2H)，8.56(d，J＝4.4Hz，1H)，7.90-7.80(m，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.35(m，3H)，7.17(t，J＝9.2，2H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，3.67(s，3H)。
MS m/z 412(M+H)+。
实施例14
2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：2-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
2-(2，2-二甲氧基乙基)-5-苯甲酰氧基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯(1.0eq.)(用3，3-二甲氧基丙腈通过类似上述实施例1或2的方法制备)的无水MeOH用4-氟苄基胺(2.5eq.)在回流下处理2h。真空除去溶剂，残余物用乙醚研磨获得标题产物。
1H NMR(DMSO-d6，300K，400MHz)δ：9.80(br s，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.15(t，J＝8.7Hz，2H)，5.04(br s，1H)，4.47(d，J＝6.2Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.28(s，6H)，3.01(d，J＝5.5Hz，2H)。
MS：m/z 366(M-H)+
步骤2：N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-2-(2-氧代乙基)-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178101011
步骤1产物用混合物HCl 1N/THF在40℃处理1h。真空除去有机物，残余物用DCM萃取，用硫酸钠干燥，浓缩获得泡沫状标题化合物，它立即在以下的还原性氨化中反应。
MS：m/z 320(M+H)+。
步骤3：2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
将步骤2产物溶于MeOH，用醋酸钠(1.6eq.)、1-苯甲酰基哌嗪(2eq.)和氰基硼氢化钠(1.43eq.)处理。将混合物在室温下搅拌1h。浓缩反应混合物，通过RP-HPLC纯化(C18，用含0.1％TFA的水和乙腈洗脱)获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3+TFA，273K，600MHz)δ：10.431(br s，1H)，8.38(t，J＝5.7Hz，1H)，7.61(t，J＝6.4Hz，1H)，7.52(t，J＝7.7Hz，2H)，7.41(d，J＝7.4Hz，2H)，7.28(2H，被三氟甲烷重叠)，7.07(t，J＝8.5Hz，2H)，4.97(d，J＝14Hz，1H)，4.63(d，J＝5.7Hz，2H)，4.10(d，J＝14Hz，1H)，3.93(d，J＝11.9Hz，1H)，3.82-3.74(m，4H)，3.61(s，3H)，3.47(t，J＝12.6Hz，1H)，3.41(br s，2H)，3.29-3-26(m，1H)，3.15-3.14(m，1H)。
MS：m/z 494(M+H)+。
实施例15
N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-(2-羟基-3-吗啉-4-基丙基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178101021
步骤1：1-烯丙基-5-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BSA00000473178101022
将5-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-6-羟基-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯(参见实施例4步骤3)溶于THF，然后加入烯丙基溴(2eq.)和Cs2CO3(2eq.)。回流反应混合物2h，然后蒸发。残余物用EtOAc稀释，用1N HCl洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂。将产物用硅胶快速色谱法提纯，用石油醚/EtOAc梯度洗脱。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ8.47(s，1H)，5.99-5.92(m，1H)，5.25-5.14(m，2H)，4.58(d，J＝5.5Hz，2H)，3.82(s，3H)，1.28(s，9H)。
步骤2：N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-(2-羟基-3-吗啉-4-基丙基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
2a.将步骤1的化合物溶于二氯乙烷，加入m-CPBA(5eq.)。回流反应混合物直至初始原料完全耗尽，然后蒸发。MS m/z 311(M+H)+。
2b.将步骤2a的粗制产物溶于MeOH，加入吗啉(6eq.)。回流反应混合物3h，然后蒸发。MS(EI+)m/z 398(M+H)+。
2c.将步骤2b的粗制产物溶于DMF，加入4-氟苄基胺(3eq.)。在90℃搅拌反应混合物3h。通过RP-HPLC纯化(CH3CN/H2O+0.01％TFA的梯度)获得为其三氟乙酸盐的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6+TFA，400MHz，340K)δ9.27(bt，1H)，7.94(s，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.15-7.11(m，2H)，4.48(d，J＝6.4Hz，2H)，4.30-4.36，(m，1H)，4.09(dd，J＝13.6，4.0Hz，1H)，3.91-3.86(m，5H)，3.34-3.30(m，5H)，3.18(dd，J＝13.6，4.0Hz，1H)。
MS m/z 407(M+H)+。
实施例16
2-[(2S，4S)-1-乙酰基-4-氟吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178101031
步骤1：1-苄基-2-甲基-(2S，4S)-4-氟吡咯烷-1，2-二甲酸酯
Figure BSA00000473178101032
将1-苄基-2-甲基(2S，4R)4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸酯的二氯甲烷溶液滴加到预先冷却至-78℃的N，N-二乙基氨基三氟化硫(1.0eq.)的二氨甲烷溶液。搅拌反应物，同时让温度升至25℃。真空浓缩溶剂，粗产物用快速色谱法提纯(洗脱剂：石油醚∶EtOAc＝1∶1)获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz，300K)δ7.42-7.30(m，5H)，5.35-5.10(m，3H)，4.65(d，J＝9.6Hz，0.5H)，4.57(d，J＝9.4Hz，0.5H)，3.99-3.62(m，2H)，3.79(s，1.5H)，3.68(s，1.5H)，2.62-2.29(m，2H)。
MS：m/z 282(M+H)+。
步骤2：(4S)-1-[(苄氧基)羰基]-4-氟-L-脯氨酸
Figure BSA00000473178101041
将溶于甲醇的1-苄基-2-甲基-(2S，4S)-4-氟吡咯烷-1，2-二甲酸酯用NaOH 1N(2eq.)处理，在50℃搅拌反应混合物3h。在浓缩溶剂后，加入HCl 1N直至pH＝1，水层用二氯甲烷萃取三次。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤，在浓缩后获得标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz，300K)δ7.45-7.30(m，5H)，5.33-5.18(m，3H)，4.70-4.60(bm，1H)，4.00-3.65(m，2H)，2.85-2.25(m，2H)。
MS：m/z 268(M+H)+。
步骤3：(2S，4S)-2-氨基羰基-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯
Figure BSA00000473178101042
搅拌下的(4S)-1-[(苄氧基)羰基]-4-氟-L-脯氨酸的二
Figure BSA00000473178101043
烷溶液用吡啶(0.7eq.)和Boc2O(1.3eq.)处理，然后加入碳酸氢铵(1.26eq.)，在室温下搅拌混合物15h。浓缩二
Figure BSA00000473178101044
烷，将残余物溶于乙酸乙酯，用1N HCl和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在过滤并浓缩后获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，340K)δ7.40-7.28(m，5H)，5.25(dt，JH-F＝53.6Hz，J＝4.5Hz，1H)，5.13-5.06(m，2H)，4.28(d，J＝9.6H)，1H)，3.80-3.63(m，2H)，2.45-2.21(m，2H)。
MS：m/z 267(M+H)+。
步骤4：(2S，4S)-2-氰.基-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯
Figure BSA00000473178101051
将含(2S，4S)-2-氨基羰基-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯的二氯甲烷在0℃用Et3N(2.1eq.)处理，滴加三氟乙酸酐。在0℃搅拌反应混合物0.5h，在室温搅拌10min。然后，将其用二氯甲烷稀释，用HCl 1N和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤，在浓缩后获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，340K)δ7.42-7.30(m，5H)，5.40(dbt，JH-F＝52.3Hz，1H)，5.20(d，J＝12.7Hz，1H)，5.16(d，J＝12.7Hz，1H)，4.94(d，J＝8.4Hz，1H)，3.68-3.56(m，2H)，2.63-2.41(m，2H)。
MS：m/z 249(M+H)+。
步骤5：(2S，4S)-2-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯
Figure BSA00000473178101052
将(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯溶于无水乙醇，用三乙胺(1.5eq.)和羟基胺盐酸盐(1.3eq.)处理。在50℃搅拌反应混合物3h，然后减压除去溶剂。残余物在水和二氯甲烷间分配，水层用二氯甲烷萃取三次。有机相用硫酸钠干燥，过滤。然后将通过浓缩获得的固体用MeOH重结晶获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ9.10(bs，1H)，7.40-7.25(m，5H)，5.35-5.15(m，3H)，5.07(m，2H)，4.43(d，J＝9.1Hz，1H)，3.72-3.56(m，2H)，2.45-2.20(m，2H)。
MS：m/z 282(M+H)+。
步骤6：2-{[(氨基-{(2S，4s)-1-[(苄氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}亚甲基)氨基]氧基}丁-2-烯二酸二甲酯
Figure BSA00000473178101061
在60℃，将含(2S，4S)-2-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯的氯仿用丁炔二酸二甲酯处理3h。然后浓缩氯仿获得标题化合物的8∶2异构体混合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ7.45-7.25(m，5H)，6.51(bs，1.6H)，6.14(bs，0.4H)，5.64(s，0.8H)，5.61(s，0.2H)，5.30(dt，JH-F＝53.9Hz，J＝4.6Hz，1H)，5.15-5.04(m，2H)，4.51(t，J＝8.8Hz，0.8H)，4.44(bt，0.4H)，3.85-3.48(m，8H)，2.67-2.23(m，2H)。
MS：m/z 424(M+H)+。
步骤7：2-{(2S，4S)-1-[(苄氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}-5，6-二羟基嘧啶-4-甲酸甲酯
将2-{[(氮基-{(2S，4S)-1-[(苄氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}亚甲基)氨基]氧基}丁-2-烯二酸二甲酯在邻二甲苯中回流6h。然后将反应混合物冷却至室温，加入石油醚。析出浅褐色固体，在过滤后获得不纯净的标题化合物，在以下反应中原样使用。
步骤8：5-(苯甲酰氧基)-2-{(S，4S)-1-[(苄氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸甲酯
将含2-{(2S，4S)-1-[(苄氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}-5，6-二羟基嘧啶-4-甲酸甲酯的吡啶用苯甲酸酐(1.3eq.)处理，在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩吡啶，将残余物溶于乙酸乙酯，用HCl 1N和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，然后过滤，在浓缩后获得粗产物，将其用快速色谱法提纯(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ13.50(bs，1H)，8.09(d，J＝7.7Hz，2H)，7.80(t，J＝7.35Hz，1H)，7.64(t，J＝7.8Hz，2H)，7.45-7.15(m，5H)，5.36(dbt，JH-F＝54Hz，1H)，5.14(m，2H)，5.02-4.93(m，1H)，3.95-3.60(m，2H)，3.76(s，3H)，2.80-2.36(m，2H)。
MS：m/z 496(M+H)+。
步骤9：5-(苯甲酰氧基)-2-{(2S，4S)-1-[(苄氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BSA00000473178101072
将溶于无水二烷的5-(苯甲酰氧基)-2-{(2S，4S)-1-[(苄氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸甲酯加入氢化锂(1.2eq.)的无水二
Figure BSA00000473178101074
烷悬浮液。在38℃搅拌反应混合物45min，然后冷却至室温。加入硫酸二甲酯(1.3eq.)，将混合物加热至58℃，在此温度搅拌3h。然后将反应混合物冷却，加入冰醋酸(0.2eq.)，接着加入水和乙酸乙酯。分离出水层，用乙酸乙酯萃取；有机相用硫酸钠干燥，然后过滤，在浓缩后获得粗产物，将其用快速色谱法提纯(洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯4∶6至2∶8)获得标题化合物，NMR证实为4.6∶5.4的旋转异构体混合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ8.08(d，J＝7.5Hz，2H)，7.79(t，J＝7.3Hz，1H)，7.63(t，J＝7.5Hz，2H)，7.37-7.11(m，5H)，5.48-5.38(m，2H)，5.20(d，J＝12.8Hz，0.46H)，5.12(d，J＝11.8Hz，0.54H)，5.10(d，J＝12.5Hz，0.54H)，4.92(d，J＝12.8Hz，0.46H)，4.00-3.75(m，2H)，3.72(s，3H)，3.59(s，1.6H)，3.52(s，1.4H)，2.90-2.65(m，2H)。
MS：m/z 510(M+H)+。
步骤10：2-[(2S，4S)-1-乙酰基-4-氟吡咯烷-2-基]-5-(苯甲酰氧基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BSA00000473178101081
在氢气氛、室温下，将溶于乙酸乙酯的5-(萃甲酰氧基)-2-{(2S，4S)-1-[(苄氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯用Pd/C 10％(10％w/w)和乙酸酐(1eq.)处理。在室温下搅拌反应混合物18h，然后用硅藻土过滤悬浮液获得标题化合物，NMR分析为7∶3的旋转异构体混合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ8.07(m，2H)，7.78(m，1H)，7.62(m，2H)，5.75-5.26(m，2H)，4.13-3.60(m，2H)，3.72(s，3H)，3.59(s，3H)，2.79-2.36(m，2H)，2.03(s，2.1H)，1.87(s，0.9H)。
MS：m/z 418(M+H)+。
步骤11：2-[(2S，4S)-1-乙酰基-4-氟吡咯烷-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
将2-[(2S，4S)-1-乙酰基-4-氟吡咯烷-2-基]-5-(苯甲酰氧基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸甲酯溶于MeOH(0.12N)，用4-F-苄胺(3eq.)在封闭管中处理。在65℃搅拌反应混合物18h，然后将其冷却。蒸发溶剂，将残余物用乙醚洗涤几次获得固体，将其用乙醇重结晶，再用乙醚洗涤获得标题化合物，NMR证实为7.3∶2.7的旋转异构体混合物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz，300K)δ12.01(bs，1H)，8.52(t，J＝6.3Hz，0.7H)，8.34(t，J＝6.3Hz，0.3H)，7.34-7.29(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，5.39(dbt，JH-F＝54.3Hz，0.7H)，5.29(dt，JH-F＝54.2Hz，J＝4.4Hz，0.3H)，5.38(d，J＝8.9Hz，0.3H)，5.18(dd，J＝9.2和1.6Hz，0.7H)，4.55-4.47(m，2H)，4.20-3.78(m，2H)，3.51(s，2.1H)，3.50(s，0.9H)，2.75-2.54(m，1H)，2.47-2.27(m，1H)，2.00(s，2.1H)，1.81(s，0.9H).
MS：m/z 407(M+H)+。
实施例17
2-{(2S，4R)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-N-(4-氟苄基-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178101091
步骤1：(4R)-1-[(苄氧基)羰基]-4-甲氧基-L-脯氨酸
Figure BSA00000473178101101
按照Journal of Medicinal Chemistry 1988，31，875-885中报道的方法合成。
步骤2：(2S，4R)-2-氰基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸苄基酯
Figure BSA00000473178101102
向溶于二
Figure BSA00000473178101103
烷的化合物(4R)-1-[(苄氧基)羰基]-4-甲氧基-L-脯氨酸中加入Boc酸酐(1.3eq)、NH4HCO3(1.26eq.)和吡啶。将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去二
Figure BSA00000473178101104
烷，将溶于乙酸乙酯的残余物用HCl1N、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得伯酰胺。将粗制产物溶于二氯甲烷，加入三乙胺(2.1eq.)。将混合物冷却至0℃，加入三氟乙酸酐(1.1eq.)。在1h后，将二氮甲烷溶液稀释，用HCl 1N、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。将化合物用硅胶快速色谱法提纯(洗脱剂乙酸乙酯∶石油醚＝20％∶80％)，NMR分析为4∶6的旋转异构体混合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ7.45-7.3(m，5H)，5.20(d，J＝12Hz，0.4H)，5.14(s，1.2H)，5.12(d，J＝12Hz，0.4H)，4.75(t，J＝7Hz，0.4H)，4.64(t，J＝7.8Hz，0.6H)，4.02(bs，1H)，3.6-3.45(m，2H)，3.21(s，3H)，2.45-2.40(部分在DMSO下)(m，1H)，2.40-2.25(m，1H)。
步骤3：(2S，4R)-2-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸苄基酯
Figure BSA00000473178101111
溶于乙醇(0.4M)的(2S，4R)-2-氰基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸苄基酯中加入羟基胺盐酸盐(1.3eq.)和三乙胺(1.5eq.)。将混合物在40℃搅拌4h，然后在室温搅拌过夜。真空浓缩混合物，将残余物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后浓缩获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ9.05(bs，1H)，7.45-7.25(m，5H)，5.4(bs，2H)，5.10(d，J＝13Hz，1H)，5.03(d，J＝13Hz，1H)，4.26(t，J＝7.4Hz，1H)，3.97(bs，1H)，3.63-3.45(m，2H)，3.22(s，3H)，2.3-2.03(m，2H)。
步骤4：2-{[(氨基-{(2S，4R)-1-[(苄氧基)羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}亚甲基)氨基]氧基}丁-2-烯二酸二甲酯
Figure BSA00000473178101112
溶于氯仿的(2S，4R)-2-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸苄基酯中加入丁炔二酸二甲酯(1.1eq.)。回流混合物1h，在40℃搅拌过夜。真空除去氯仿，粗制产物用硅胶快速色谱法提纯(洗脱剂乙酸乙酯∶石油醚＝40∶60)。两种异构体的比例为7∶3。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ7.40-7.23(m，5H)，6.7-6.55(2bs，14H)，6.35-6.2(bs，0.6H)，5.61(s，0.7H)，5.59(s，0.3H)，5.10(d，J＝13Hz，0.7H)，5.08(s，0.6H)，5.02(d，J＝13Hz，0.7H)，4.30-4.20(m，1H)，3.97(bs，1H)，3.78(s，2.1H)，3.73(s，0.9H)，3.62(s，0.9H)，3.59(s，2.1H)，3.65-3.50(m，2H)，3.22(s，3H)，2.37-2.23(m，1H)，2.10-1.95(m，1H)。
步骤5：5-(苯甲酰氧基)-2-{(2S，4R)-1-[(苄氧基)羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BSA00000473178101121
将2-{[(氨基-{(2S，4R)-1-[(苄氧基)羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}亚甲基)氨基]氧基}丁-2-烯二酸二甲酯溶于二甲苯，将溶液在150℃搅拌3h，在室温搅拌过夜。真空浓缩二甲苯。溶于吡啶的粗制化合物中加入苯甲酸酐(1.3eq.)，在室温下搅拌反应混合物过夜。真空浓缩溶液，将粗产物溶于乙酸乙酯，用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。将粗制产物用硅胶快速色谱法提纯(洗脱剂乙酸乙酯∶石油醚＝10∶90)，NMR证实为1∶1旋转异构体混合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ13.5(s，1H)，8.09(t，J＝7.0Hz，2H)，7.82-7.75(m，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.40-7.25(m，4H)，7.12-7.06(m，1H)，5.10(s，1H)，5.09(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.88(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.66(dd，J＝16.2和8.0Hz，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.74(s，3H)，3.75-3.60(m，2H)，3.25(s，3H)，2.45-2.40(部分在DMSO下)(m，1H)，2.13-2.03(m，1H)。
步骤6：5-(苯甲酰氧基)-2-{(2S，4R)-1-[(苄氧基)羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯
溶于二
Figure BSA00000473178101132
烷的5-(苯甲酰氧基)-2-{(2S，4R)-1-[(苄氧基)羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸甲酯中加入LiH(1.4eq.)，将反应混合物在38℃搅拌40min。温度升至60℃，滴加硫酸二甲酯(1.3eq.)。在2h后，将反应混合物冷却至0℃，加入HCl 1N猝灭反应物。反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用HCl 1N、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。所需产物通过硅胶快速色谱法分离(洗脱剂乙酸乙酯∶石油醚＝30∶70)，NMR证实为1∶1旋转异构体混合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ8.08(t，J＝6.8，H)，7.82-7.75(m，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.38-7.22(m，4H)，7.08-7.02(m，1H)，5.18-5.12(m，1H)，5.13(d，J＝13.1Hz，0.5H)，5.07(d，J＝13.1Hz，0.5H)，5.06(d，J＝12.4Hz，0.5H)，4.84(d，J＝12.4Hz，0.5H)，4.08-4.17(m，1H)，3.73(s，3H)，3.75-3.55(m，2H)，3.65(s，1.5H)，3.44(s，1.5H)，3.26(s，3H)，2.62-2.52(部分在DMSO下)(m，1H)，2.30-2.15(m，1H)。
MS：m/z 522(M+H)+
步骤7：(2S，4R)-2-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸苄基酯
Figure BSA00000473178101133
溶于甲醇的5-(苯甲酰氧基)-2-{(2S，4R)-1-[(苄氧基)羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯中加入4-F-苄基胺(3eq.)。在回流下搅拌反应混合物过夜。真空除去甲醇，将残余物用乙醚研磨获得标题产物，NMR证实为4∶6旋转异构体混合物：1H NMR(DMSO-d6+TFA，400MHz，300K)δ14.0(bs，1H)，8.92(t，J＝6.4Hz，0.4H)，8.73(t，J＝5.9Hz，0.6H)，7.35-7.25(m，4H)，7.20-7.05(m，4H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，5.09-4.95(m，1H)，5.09(d，J＝12.3Hz，0.6H)，4.75(d，J＝12.3Hz，0.6H)，5.05(d，J＝13Hz，0.4H)，4.98(d，J＝13Hz，0.4H)，4.52-4.43(m，2H)，4.12-4.06(bm，0.4H)，4.06-4.02(bm，0.6H)，3.87(dd，J＝11.5和4.5Hz，0.4H)，3.84(dd，J＝12和2.7Hz，0.6H)，3.65-3.55(m，1H)，3.59(s，1.2H)，3.41(s，1.8H)，3.25(s，3H)，2.45-2.40(部分在DMSO下)(m，1H)，2.30-2.15(m，1H)。
MS：m/z 511(M+H)+
步骤8：N-(4-氟苄基)-5-羟基-2-[(2S，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178101141
将(2S，4R)-2-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸苄基酯溶于甲醇，加入Pd/C 10％wt(14％w/w)。将混合物在氢气氛、室温下搅拌。在2h后，过滤反应混合物，真空除去甲醇获得标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6+TFA，400MHz，300K)δ12.58(bs，1H)，10.16(bs，1H)，9.74(t，J＝6.3Hz，1H)，8.90(bs，1H)，7.36(dd，J＝8.5和5.7Hz，2H)，7，19(t，J＝8.8Hz，2H)，5.01(bs，1H)，4.50-4.60(m，2H)，4.19(bs，1H)，3.55-3.45(m，1H)，3.47(s，3H)，3.45-3.35(m，1H)，3.32(s，3H)，2.74(dd，J＝13.9和7.5Hz，1H)，2.17-2.10(m，1H)。
MS：m/z 377(M+H)+
步骤9：2-{[(2S，4R)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-氟苄基).5-羟基-2-[(2S，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧-4-甲酰胺中加入三乙胺(1eq.)。冷却反应混合物至0℃，加入氯代乙醛酸甲酯(3eq.)。在1h后，浓缩反应混合物，加入许多过量二甲基胺2M的THF溶液(30eq.)。浓缩反应混合物，通过HPLC纯化(Waters，Symmetry C18，5um，19x50mm用含0.1％三氟乙酸的水和乙腈洗脱)分离所需化合物，NMR证实为2∶8旋转异构体混合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz，340K)δ11.9(bs，1H)，8.99(bs，0.8H)，8.85(bs，0.2H)，7.40-7.30(m，2H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，5.21(t，J＝7.5Hz，1H)，4.54(dd，J＝14.9和6.7Hz，1H)，4.45(dd，J＝14.9和6.4Hz，1H)，4.10(bs，1H)，3.91(dd，J＝11.6和4.6Hz，0.2H)，3.79(dd，J＝11.2和4.4Hz，0.8H)，3.60-3.50(m，1H)，3.58(s，2.4H)，3.48(s，0.6H)，3.29(s，0.6H)，3.27(s，2.4H)，2.87(s，2.4H)，2.81(s，2.4H)，2.64(s，0.6H)，2.57(s，0.6H)，2.70-2.50(m，1H)，2.30-2.20(m，0.8H)，2.20-2.10(m，0.2H)。
MS：m/z 476(M+H)+
实施例18
N1-[1-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]-N2，N2-二甲基乙二酰胺(11)
步骤：2-氨基-2-甲基丙腈
Figure BSA00000473178101161
Organic Synthesis Coll.Vol.II p29
将丙酮氰醇用MeOH(约3mmol/mL)稀释。冷却溶液，通入氨气至饱和，让反应混合物静置1天。通过旋转蒸发蒸去过量的氨和甲醇。残余物为标题产物。
步骤2：1-氰基-1-甲基乙基氨基甲酸苄基酯
Figure BSA00000473178101162
在外部冷却下，2-氨基-2-甲基丙腈的水悬浮液中加入等摩尔量Na2CO3和略微过量(1.1eq)氯甲酸苄基酯。将反应混合物在室温搅拌o/n，用EtOAc萃取，有机相用NaHCO3洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后浓缩。获得白色固体产物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.48-7.33(bs，5H)，5.15(s，2H)，4.98(bs，1H)，1.68(s，6H)；13C-NMR(CDCl3)δ153.33，13.81，127.81，127.63，127.55，120.64，66.56，46.19，26.67；MS(M+1)m/z 219。
步骤3：2-氨基-2-(羟基亚氨基)-1，1-二甲基乙基氨基甲酸苄基酯
Figure BSA00000473178101163
将含羟基胺盐酸盐的甲醇加入搅拌下的等摩尔量氢氧化钾的甲醇溶液。搅拌混合物15min，过滤除去析出的氯化钾。将滤液加入等摩尔量腈，将溶液在40℃搅拌过夜，然后冷却至室温，浓缩。所得残余物用水研磨，在真空干燥后获得主要是标题产物的白色固体。
1H-NMR(DMSO)δ9.12(bs，1H)，7.48(bs，5H)，7.08(bs，1H)，5.33(bs，2H)，4.98(s，2H)，1.39(s，6H)；MS(M+1)m/z 252。
步骤4：2-(1-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-5，6-二羟基嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BSA00000473178101171
将2-氨基-2-(羟基亚氨基)-1，1-二甲基乙基氨基甲酸苄基酯悬浮于氟仿，用1.2eq丁炔二酸二甲酯处理，将反应物回流过夜。在室温冷却后，蒸去挥发分，将残余物溶于二甲苯，在145℃加热48h。在室温下搅拌反应混合物过夜，析出浅褐色固体产物(5)。过滤收集此固体，用乙醚洗涤。
1H-NMR(DMSO)δ12.54(s，1H)，10.21(s，1H)，7.44(bs，1H)，7.30(bs，5H)，4.95(s，2H)，3.80(s，3H)，1.47(s，6H)；MS(M+1)m/z 362。
步骤5：5-(苯甲酰氧基)-2-(1-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BSA00000473178101172
搅拌下的2-(1-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-5，6-二羟基嘧啶-4-甲酸甲酯的吡啶溶液中加入1.1eq萃甲酸酐，在室温下延长搅拌过夜。蒸发吡啶，将残余物溶于乙酸乙酯，用1N HCl和盐水洗涤。分离出有机层，用硫酸钠干燥，过滤，通过旋转蒸发浓缩，残余物通过快速柱色谱法提纯(SiO2，石油醚/乙酸乙酯60/40v/v作洗脱剂)。收集并蒸发合适部分获得标题产物。
1H-NMR(CDCl3)δ12.2(bs，1H)，8.15(d，J＝7.4Hz，2H)，7.65(t，J＝7.4Hz，1H)，7.50(t，J＝7.5Hz，2H)，7.32(bs，5H)，5.54(bs，1H)，5.05(s，2H)，3.82(s，3H)，1.67(s，6H)；MS(M+1)m/z 466。
步骤6：5-(苯甲酰氧基)-2-(1-{[(苄氧基)羰基]氨基]-1-甲基乙基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BSA00000473178101181
搅拌下的LiH(1.1eq)的二
Figure BSA00000473178101182
烷溶液中加入5-(苯甲酰氧基)-2-(1-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸甲酯，将混合物在38℃搅拌45min。在冷却至室温后，加入硫酸二甲酯(1.3eq)，将反应混合物在60℃加热2h。然后将混合物冷却至室温，蒸发二
Figure BSA00000473178101183
烷，将残余物用快速色谱法提纯，用65/55v/v石油醚/乙酸乙酯洗脱。收集并蒸发适当部分获得标题产物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.19(d，J＝7.3Hz，2H)，7.65(t，J＝7.3Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，2H)，7.33(bs，5H)，5.63(bs，1H)，5.03(s，2H)，3.80(s，3H)，3.63(bs，3H)，1.72(s，6H)；MS(M+1)m/z480。
步骤8：1-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-1-甲基乙基氨基甲酸苄基酯
5-(苯甲酰氧基)-2-(1-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯的甲醇溶液中加入对氟苄基胺(3eq)，将混合物回流过夜。在蒸发甲醇后，将残余物溶于EtOAc，用1N HCl和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发获得标题产物。
1H-NMR(CDCl3)δ11.9(bs，1H)，7.79(bt，1H)，7.35-7.29(m，7H)，7.07(t，J＝8.6Hz，2H)，5.27(bs，1H)，5.02(bs，2H)，4.58(d，J＝6.2Hz，2H)，3.67(s，3H)，1.70(s，6H)；MS(M+1)m/z 469。
步骤9：2-(1-氨基-1-甲基乙基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178101192
在催化量10％Pd/C存在下，将1-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-1-甲基乙基氨基甲酸苄基酯的甲醇溶液在氢气氛下搅拌过夜。然后通过硅藻土滤除催化剂，浓缩滤液。在用乙醚研磨后获得产物。
1H-NMR(DMSO)δ12.31(bs，1H)，9.68(bt，J＝6.6Hz，1H)，8.60(bs，2H)，7.43(dd，J＝8.4Hz，J＝5.7Hz，2H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，4.54(d，J＝6.6Hz，2H)，3.56(s，3H)，1.73(s，6H)；MS(M+1)m/z 335。
步骤10：{[1-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]氨基}(氧代)乙酸甲酯
Figure BSA00000473178101201
在外部冷却下，向搅拌下的2-(1-氨基-1-甲基乙基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺(4)和三乙胺(3eq)的氯仿混合物加入氯乙醛酸甲酯(1.5eq)。加入完毕后，撤去冰浴，将混合物在室温下搅拌3h。然后将反应混合物在氯仿和1N HCl间分配。分离出有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩获得标题产物。
1H-NMR(DMSO)δ12.2(bs，1H)，9.47(s，1H)，9.04(t，J＝6.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4Hz，J＝5.7Hz，2H)，7.16(t，J＝8.8Hz，2H)，4.50(d，J＝6.3Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.45(s，3H)，1.67(s，6H)；MS(M+1)m/z421。
步骤11：N1-[1-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]-N2，N2-二甲基乙二酰胺(11)
将{[1-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]氨基}(氧代)乙酸甲酯在过量2M二甲胺的THF溶液中回流2h。将反应混合物冷却至室温，蒸发，通过RPHPLC(C18，含0.1％三氟乙酸的水/乙腈作洗脱剂)纯化残余物。收集并冷冻干燥适当部分获得标题产物。
1H-NMR(DMSO)δ12.19(s，1H)，9.32(s，1H)，9.06(t，J＝6.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.5Hz，J＝5.7Hz，2H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，4.51(d，J＝6.4Hz，2H)，3.55(s，3H)，2.93(s，3H)，2.87(s，3H)，1.68(s，6H)；13C-NMR(DMSO)δ168.23，163.76，163.09，161.20(d，J＝96.4Hz)，158.46，151.90，145.49，134.77，129.40(d，J＝3.2Hz)，124.29，115.05(d，J＝8.5Hz)，56.50，41.51，35.46，33.42，32.68，26.85；MS (M+1)m/z 434；MS (M+1)m/z 434。
实施例19
步骤1：N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[(5-甲基-1，3，4-
Figure BSA00000473178101211
二唑-2-基)羰基]氨基}乙基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178101212
将5-甲基-1，3，4-二唑-2-甲酸的溶液用1.9当量乙二酰氯和几滴无水N，N-二甲基甲酰胺处理。在1h后，浓缩混合物，将残余物用正己烷研磨，将其直接加入等摩尔2-(1-氨基-1-甲基乙基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺(实施例18步骤9中介绍)的乙腈溶液。将三乙胺(3eq)加入混合物，在室温下搅拌反应物过夜。通过制备型RP HPLC(C18，含0.1％三氟乙酸的乙腈/水作洗脱剂)分离出标题产物。
1H-NMR(DMSO)δ12.2(bs，1H)，9.84(s，1H)，9.05(t，J＝6.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4Hz，J＝5.6Hz，2H)，7.17(t，J＝8.8Hz，2H)，4.50(d，J＝6.5Hz，2H)，2.56(s，3H)，1.74(s，6H)，一个甲基信号被水模糊；MS (M+1)m/z 445.
实施例20
2-{(2S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178101221
步骤1：1-苄基-2-甲基-(2S)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸酯
Figure BSA00000473178101222
在-78℃、氮气氛下，将二甲亚砜(2.1eq)的无水二氯甲烷溶液滴加到搅拌下的乙二酰氯(1.01eq)的无水二氯甲烷(1.25N)溶液。在15min后，缓慢加入市售1-苄基-2-甲基-(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸酯的无水二氯甲烷溶液，在-78℃连续搅拌30min。在加入三乙胺(5eq)后，将混合物逐步升至室温。将混合物用水猝灭，分离出水层，用二氯甲烷萃取。萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空浓缩溶剂获得残余物，将其通过快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶7)获得黄色油状标题产物。
1H NMR(DMSO-d6+TFA，400MHz，330K)δ7.40-7.32(m，5H)，5.20-5.09(m，2H)，4.79(d，J＝9.7Hz，1H)，3.95(d，J＝17.9Hz，1H)，3.78(d，J＝17.9Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.13(dd，J＝18.7和10.6，1H)，2.62(dd，J＝18.7和2.7Hz，1H)。
MS：m/z 278(M+H)+
步骤2：1-苄基2-甲基(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1，2-二甲酸酯
Figure BSA00000473178101231
将1-苄基-2-甲基-(2S)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸酯的二氟甲烷溶液缓慢加入预先冷却至-78℃的二乙基氨基氟化硫的二氯甲烷溶液。让反应混合物升至室温，与冷水混合。分离出有机层，用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发获得黄色油状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MMz，330K)δ7.40-7.32(m，5H)，5.16-5.12(m，2H)，4.63(br s，1H)，3.96-3.80(m，2H)，3.65(s，3H)，3.15-2.86(m，1H)，2.56-2.45(部分在DMSO下)(m，1H)。
19F NMR 1H-19F dec(DMSO-d6，400MHz，330K)δ-98.13(d，J＝223.7Hz)+-98.72(d，J＝223.6Hz)(旋转异构体a)，-101.38(d，J＝190.7Hz)+-102.00(d，J＝191.3Hz)(旋转异构体b)(2F)。
MS m/z 300(M+H)+。
步骤3：1-[(苄氧基)羰基]-4，4-二氟-L-脯氨酸
Figure BSA00000473178101232
将1-苄基2-甲基(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1，2-二甲酸酯的甲醇溶液与2N NaOH(2eq)回流2h。除去甲醇，用3N HCl调节pH至1，获得的悬浮液用乙酸乙酯萃取几次。合并的有机物用硫酸钠干燥，蒸发获得深褐色油状标题产物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，330K)δ12.96(br s，1H)，7.36-7.31(m，5H)，5.11(s，2H)，4.50(bs，1H)，3.91-3.80(m，2H)，3.01-2.82(m，1H)，2.56-2.41(部分在DMSO下)(m，1H)。
MS：m/z 284(M-H)+。
步骤4：(2S)-2--氨基羰基-4，4-二氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯
Figure BSA00000473178101241
搅拌下的1-[(苄氧基)羰基]-4，4-二氟-L-脯氨酸、吡啶(0.6eq.)和二碳酸二叔丁酯(1.3eq)的二
Figure BSA00000473178101242
烷溶液中加入碳酸氢铵(1.26eq)，将混合物在室温下搅拌20h。浓缩二烷，将残余物溶于乙酸乙酯，用HCl1N、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发获得黄色油状物。
两组信号，存在两种构象异构体(比例1∶1)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ7.56(d，J＝15.4Hz，1H)，7.39-7.34(m，5H)，7.17(d，J＝19.3Hz，1H)，5.10-5.08(m，2H)，4.42(dd，J＝9.3和4.7，0.5H)，4.34(dd，J＝9.2和4.6Hz，0.5H)，3.92-3.73(m，2H)，2.90-2.72(m，1H)，2.43-2.30(m，1H)。
MS：m/z 285(M+H)+。
步骤5：(2S)-2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯
将(2S)-2-氨基羰基-4，4-二氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯和三乙胺(2.1eq.)的二氯甲烷溶液冷却至0℃，在氮气氛下滴加三氟乙酸酐(1.1eq.)。连续搅拌1h，让混合物达到室温。真空除去挥发分，将残余物溶于乙酸乙酯，用HCl 1N、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发获得褐色油状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ7.40-7.34(m，5H)，5.20-5.03(m，3H)，3.99-3.72(m，2H)，3.06-2.69(m，2H)。
步骤6：(2S)-2-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-4，4-二氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯
在氮气氛下，将(2S)-2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯、羟基胺盐酸盐(1.4eq.)和三乙胺(1.7eq.)的乙醇溶液回流5h。浓缩混合物，将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤。合并的有机物用硫酸钠干燥，蒸发获得泡沫状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300(MHz，330K)δ9.12(bs，1H)，7.38-7.34(m，5H)，5.36(bs，2H)，5.13(d，J＝14.4Hz，1H)+5.09(d，J＝14.4Hz，1H)，4.56(dd，J＝8.6和4.9Hz，1H)，4.07-3.76(m，2H)，2.80-2.71(m 1H)，2.60-2.51(部分在DMSO下)(m，1H)。
MS：m/z 300(M+H)+。
步骤7：2-{[(氨基-{(2S)-1-[(苄氧基)羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-基}亚甲基)氨基]氧基}丁-2-烯二酸二甲酯
Figure BSA00000473178101252
将(2S)-2-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-4，4-二氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯和丁炔二酸二甲酯(1.2eq.)的氯仿溶液在氮气氛下回流1h，浓缩溶液。将残余物用硅胶快速色谱法提纯(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝7.5∶2.5)获得所需产物，1H NMR证实为3∶1两种异构体的混合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz，330K)δ7.45-7.25(m，5H)，6.63(bs，1.5H)，6.30(bs，0.5H)，5.62(s，0.75H)，5.60(s，0.25H)，5.13(s，2H)，4.58(dd，J＝9.1和4.9Hz)+4.57(dd，部分重叠)(1H)，3.96-3.86(m，2H)，3.79(s，2.2H)，3.74(s，0.8H)，3.66(s，0.8H)，3.61(s，2.2H)，2.93-2.81(m，1H)，2.56-2.43(部分在DMSO下)(m，1H)。
MS：m/z 442(M+H)+。
步骤8：2-{(2S)-1-[(苄氧基)羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-基}-5，6-二羟基嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BSA00000473178101261
将2-{[(氨基-{(2S)-1-[(苄氧基)羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-基}亚甲基)氨基]氧基}丁-2-烯二酸二甲酯的邻二甲苯溶液回流6h。然后冷却反应物，在旋转蒸发器浓缩。加入乙醚直到沉淀出固体，滤出固体，用另外的乙醚洗涤，干燥获得褐色固体标题嘧啶。
两组信号，存在两种旋转异构体(比例1∶1)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)12.97(s，1H)，10.38(s，1H)，7.40-7.29(m，3H)，7.22-7.15(m，1H)；7.10-7.05(m，1H)，5.12(d，J＝12.6Hz，0.5H)，5.10(s，1H)，4.89(d，J＝12.6Hz，0.5H)，4.86-4.72(m，1H)，4.10-3.86(m，2H)，3.81(s，3H)，2.90-2.85(m，1H)，2.64-2.53(部分在DMSO下)(m，1H)。
MS：m/z 410(M+H)+。
步骤9：5-(苯甲酰氧基)-2-{(2S)-1-[(苄氧基)羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-基-6-羟基嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BSA00000473178101271
2-{(2S)-1-[(苄氧基)羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-基}-5，6-二羟基嘧啶-4-甲酸甲酯的无水吡啶用苯甲酸酐(2eq.)在室温下处理过夜。蒸发混合物，溶于乙酸乙酯，用HCl 1N和盐水洗涤。将有机物用硫酸钠干燥，过滤，蒸发获得油状物，将其用硅胶快速色谱法提纯(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝7∶3)。
1H NMR (DMSO-d6，300MHz，330K)δ13.51(bs，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，2H)，7.79(t，J＝7.1Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，2H)，7.33-7.17(m，5H)，5.13(s，2H)，4.99(t，J＝7.3Hz，1H)，4.09-3.97(m，2H)，3.77(s，3H)，3.02-2.99(m，2H)。
MS：m/z 514(M+H)+。
步骤10：5-(苯甲酰氧基)-2-{(2S)-1-[(苄氧基)羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BSA00000473178101272
将溶于无水1，4-二烷的5-(苯甲酰氧基)-2-{(2S)-1-[(苄氧基)羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸甲酯加入LiH(1.4eq.)的二烷悬浮液。将混合物在38℃搅拌45min，然后冷却至室温。加入硫酸二甲酯(1.3eq.)，将混合物升至58℃1h。冷却反应混合物至16℃，加入冰醋酸(0.1eq)，然后加入水和乙酸乙酯。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤后浓缩为油状物，将其通过硅胶色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝3∶7)处理获得所需化合物，1H NMR证实为1∶1两种旋转异构体的混合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz，300K)δ8.11-8.08(m，2H)，7.80(t，J＝7.7Hz，1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.36-7.10(m，5H)，5.50(dd，J＝9.2和4.7Hz，1H)，5.22(d，J＝12.9Hz，0.5H)，5.14-4.95(m，1H)，4.93(d，J＝12.3Hz，0.5H)，4.16-3.79(m，2H)，3.74(s，3H)，3.61(s，1.5H)，3.45(s，1.5H)，3.25-3.11(m，1H)，2.89-2.74(m，1H)。
MS：m/z 528(M+H)+。
步骤11：(2S)-4，4-二氟-2-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯
Figure BSA00000473178101281
5-(苯甲酰氧基)-2-{(2S)-1-[(苄氧基)羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯的无水MeOH用4-氟苄基胺(2.5eq.)在回流下处理2h。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用HCl 1N、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空浓缩滤液，用乙醚研磨获得标题化合物，NMR证实为1.5∶1两种旋转异构体的混合物。
1H NMR(DMSO-d6+TFA，300MHz，300K)δ8.92(bt，0.4H)，8.69(bt，0.6H)，7.36-7.31(m，4H)，7.20-7.09(m，4H)，6.97(d，J＝7.2Hz，1H)，5.34-5.25(m，1H)，5.14(d，J＝12.4Hz，0.4H)，5.07-4.99(m，1.2H)，4.81(d，J＝12.2Hz，0.4H)，4.51-4.48(m，2H)，4.38-4.21(m，1H)，4.07-3.96(m，1H)，3.59(s，1.2H)，3.48(s，1.8H)，3.05-2.95(m，1H)，2.78-2.68(m，1H)。
MS：m/z 517(M+H)+。
步骤12：(2S)-4，4-二氟-2-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)吡咯烷三氟乙酸盐
Figure BSA00000473178101292
在室温、氢气氛下，将(2S)-4，4-二氟-2-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯的MeOH溶液用Pd/C 10％wt(10％w/w)处理3h。将混合物通过硅藻土垫过滤，真空浓缩，用三氟乙酸(10eq.)处理。真空除去过量酸，在用乙醚研磨后获得浅黄色固体标题产物。
1H MR(DMSO-d6+TFA，300MHz，340K)δ9.60(bt，1H)，7.39(t，J＝8Hz，2H)，7.17(t，J＝8，8Hz，2H)，5.35(t，J＝8.4Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.3和6.6Hz，1H)，4.55(dd，J＝15.2和6.3Hz，1H)，4.05-3.87(m，2H)，3.48(s，3H)，3.30-3.14(m，1H)，2.96-2.78(m，1H)。
MS：m/z 383(M+H)+。
步骤13：2-{(2S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-基}-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
在0℃，将(2S)-4，4-二氟-2-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)吡咯烷三氟乙酸盐的氯仿和三乙胺(1.01eq.)溶液用氯代乙醛酸甲酯(2eq.)处理。让混合物达到室温2h。在室温加入二甲胺(30eq.)，将混合物搅拌过夜。真空浓缩混合物，通过制备型HPLC提纯(柱：C18，洗脱剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈和水)。1H NMR发现获得标题产物的两种旋转异构体(比例4∶1)。
1H NMR (DMSO-d6+TFA，300MHz，300K)δ9.23(t，J＝6.5Hz，0.8H)，9.10(bt，0.2H)，7.34-7.31(m，2H)，7.11(t，J＝8.8Hz，2H)，5.48(dd，J＝8.9和5.7Hz，1H)，4.53(dd，J ＝15.0和6.7Hz，1H)，4.42(dd，J＝15.0和6.2Hz，1H)，4.24-4.16(m，1H)，4.05-4.02(t，J＝11.8Hz，1H)，3.52(s，2.4H)，3.45(s，0.6H)，3.15-3.04(m，1.6H)，2.84(s，2.4H)，2.80(s，2.4H)，2.79-2.65(m，0.4H)，2.63(s，0.6H)，2.57(s，0.6H)。
MS：m/z 482(M+H)+。
实施例212-[1，2-二甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
Figure BSA00000473178101301
步骤1：1-苄基4-叔丁基2-氰基-2-甲基哌嗪-1，4-二甲酸酯
Figure BSA00000473178101302
在-75℃，向含LDA 2M的庚烷/THF(1.5eq)的冷(-75℃)THF溶液中滴加1-[(苄氧基)羰基]-4-(叔丁氧基基)哌嗪-2-甲酸(Bigge等，Tetrahedron Lett.1989，30：5193)的THF溶液。在-75℃搅拌1小时后，加入MeI(1.5eq)。在-75℃2h后，让反应混合物升至室温，蒸发，用AcOEt稀释，用NaHCO3、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗产物用硅胶快速色谱法提纯(石油醚/AcOEt，85∶15)获得标题化合物。
1H NMR (DMSOd6，340K，300MHz)δ7.45-7.30(m，5H)，5.19(AA′系统，J＝13Hz，2H)，4.05(d，J＝14Hz，1H)，3.87-3.78(m，1H)，3.66(d，J＝14Hz，1H)，3.62-3.35(m，3H)，1.66(s，3H)，1.45(s，9H)。
MS：m/z 360(M+H)+。
步骤2：1-苄基4-叔丁基2-[(z)-氨基({[(1E)-3-甲氧基-1-(甲氧基羰基)-3-氧代丙-1-烯基]氧基}亚氨基)甲基]-2-甲基哌嗪-1，4-二甲酸酯
将1-苄基4-叔丁基2-氰基-2-甲基哌嗪-1，4-二甲酸酯的EtOH溶液加入Et3N(3.2eq)和NH2OH·HCl(3eq)的EtOH溶液。将混合物在40℃搅拌2h。在蒸发溶剂后，残余物用AcOEt稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物再溶于氯仿，将丁炔二酸二甲酯(1.5eq)加入搅拌下的溶液。将反应物回流过夜。蒸发混合物，残余物用硅胶快速色谱法提纯(石油醚/AcOEt，65∶35)获得标题化合物的异构体混合物，比例3.5∶1。
1H NMR(DMSOd6，340K，300MHz)。由于存在几何异构体观测到两组信号：δ7.48-7.25(m，5H)，6.31(bs，1.56H)，6.01(bs，0.44H)，5.63(s，0.78H)，5.55(s，0.22H)，5.12-5.02(m，2H)，3.85-3.60(m，9H)，3.60-3.45(m，2H)，3.45-3.31(m，1H)，1.51(s，2.4H)，1.45(s，0.66H)，1.41(s，9H)。
MS：m/z 535(M+H)+。
步骤3：1-苄基4-叔丁基2-[5-(苯甲酰氧基)-4-羟基-6-(甲氧基羰基)嘧啶-2-基]-2-甲基哌嗪-1，4-二甲酸酯
Figure BSA00000473178101321
将1-苄基4-叔丁基2-[(Z)-氨基({[(1E)-3-甲氧基-1-(甲氧基羰基)-3-氧代丙-1-烯基]氧基}亚氨基)甲基]-2-甲基哌嗪-1，4-二甲酸酯溶于二甲苯，在155℃搅拌8h。在蒸发溶剂后，将残余物溶于吡啶，加入苯甲酸酐(1.5eq)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后蒸发吡啶。残余物用AcOEt稀释，有机相用HCl 1N洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。由快速色谱法(洗脱剂：石油醚/AcOEt 70/30)获得标题产物。
1H-NMR (DMSOd6，340K，400MHz)δ12.96(bs，1H)，8.07(d，J＝7.2Hz，2H)，7.76(t，J＝7.6Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，2H)，7.37-7.22(m，5H)，5.03(s，2H)，3.96(dt，J1＝13.6Hz，J2＝5.8Hz，1H)，3.80-3.52(m，7H)，3.47-3.40(m，1H)，1.65(s，3H)，1.35(s，9H)。
MS：m/z 607(M+H)+。
步骤4：1-苄基4-叔丁基2-[5-(苯甲酰氧基)-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-2-甲基哌嗪-1，4-二甲酸酯
Figure BSA00000473178101322
在室温下，将1-苄基4-叔丁基2-[5-(苯甲酰氧基)-4-羟基-6-(甲氧基羰基)嘧啶-2-基]-2-甲基哌嗪-1，4-二甲酸酯加入LiH(1.1eq)的二
Figure BSA00000473178101323
烷(7ml/mmol)悬浮液。将混合物在40℃搅拌45min，然后加入硫酸二甲酯(1.3eq)，温度升至60℃。在1h后，将冰醋酸(0.1eq)加入反应混合物，随后加入水(7ml/mmol)和EtOAc(7ml/mmol)。分离出水层，用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，浓缩。粗产物用硅胶快速色谱法提纯(AcOEt/石油醚，1∶4)将标题化合物A与B分离(比例A/B 1.3/1)。
A：1H NMR(CD3CN，320K，300MHz)δ8.18(d，J＝7.2Hz，2H)，7.80(t，J＝7.5Hz，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，2H)，7.45-7.22(m，5H)，5.08(AA系统，J＝12Hz，2H)，4.18-3.88(m，3H)，3.81(s，3H)，3.68-3.46(m，SH，在3.58(s))，3.40-3.22(m，1H)，1.75(s，3H)，1.49(s，9H)。
MS：m/z 621(M+H)+。
步骤5：5-(苯甲酰氧基)-2-[4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BSA00000473178101331
将1-苄基4-叔丁基2-[5-(苯甲酰氧基)-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基]-2-甲基哌嗪-1，4-二甲酸酯溶于AcOEt(20ml/mmol)，在atm压力下用10％(w/w)Pd/C催化氢化过夜。在滤除催化剂后，蒸发溶剂获得粗制产物。
1H NMR(DMSOd6+TFA，340K，400MHz)δ8.08(d，J＝7.1Hz，2H)，7.787(t，J＝7.4Hz，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，2H)，4.30(d，J＝15.2Hz，1H)，3.90-3.50(m，10H)，3.35-3.25(m，1H)，1.81(s，3H)，1.37(s，9H)。
MS(EI+)m/z 487(M+H)+。
步骤6：2-[1，2-二甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基]-N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
将粗制5-(苯甲酰氧基)-2-[4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯溶于MeOH，加入对氟苄基胺(3.0eq)，将混合物回流过夜。蒸发溶剂获得粗产物。
MS：m/z 476(M+H)+。
将前一步骤获得的粗产物溶于MeOH(20ml/mmol)，加入NaCNBH3(2.8eq)、AcONa(3.2eq)和HCHO 37％的H2O溶液(4eq)。在室温下搅拌反应混合物过夜，蒸发，获得的粗制固体(2-[4-(叔丁氧基羰基)-1，2-二甲基哌嗪-2-基]-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸4-氟苄基酯)用乙醚洗涤。
MS(EI+) m/z 490(M+H)+。
脱去Boc基团在DCM/TFA(1∶1，10ml/mmol)中进行1h。
MS(EI+)m/z 390(M+H)+。将粗制产物溶于DCM，加入Et3N(3.3eq)和MeSO2Cl(2.6eq)，在室温下搅拌反应物过夜。蒸发反应混合物，粗制残余物通过制备型HPLC提纯(C18，CH3CN/H2O+0.01％TFA的梯度)获得标题产物。
1H NMR(CD3CN+TFA，320K，400MHz)δ8.51(bs，1H)，7.46-7.36(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，4.64(d，J＝6.4Hz，2H)，4.04(dd，J1＝14.4Hz，J2＝2.2Hz，1H)，3.88-3.80(m，1H)，3.68(dt，J1＝13.6Hz，J2＝3.3Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.60-3.50(m，1H)，3.42-3.31(m，2H)，2.94(s，3H)，2.81(s，3H)，1.92(s，3H)。
MS：m/z468(M+H)+。
以下表1和2列出已经制备的本发明化合物。表格中提供各个化合物的结构和名称、FIA-MS测定的其分子离子+1(M+)或分子离子-1(M-)的质量以及制备该化合物使用的合成流程。当制备的化合物为盐时，盐的标示包括在化合物名称内。表1中合成流程标注为“1*”表示以上流程1，但是用于脱去嘧啶酮环中2-取代基上的Boc、Cbz或苄基的附加脱保护步骤除外。
表1
Figure BSA00000473178101351
Figure BSA00000473178101361
Figure BSA00000473178101371
Figure BSA00000473178101381
Figure BSA00000473178101391
Figure BSA00000473178101401
Figure BSA00000473178101411
Figure BSA00000473178101421
Figure BSA00000473178101431
Figure BSA00000473178101441
Figure BSA00000473178101451
Figure BSA00000473178101461
Figure BSA00000473178101471
Figure BSA00000473178101481
表2
Figure BSA00000473178101501
Figure BSA00000473178101511
Figure BSA00000473178101521
Figure BSA00000473178101531
Figure BSA00000473178101541
Figure BSA00000473178101561
虽然前述说明书公开了本发明的原理，提供了示例说明目的的实施例，但是本发明实际包括所有属于以下权利要求书范围的常规变化、更动和/或改进。

Claims (10)

1.一种下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSB00000915484800011
其中
R1为
(1)H，
(2)-C1-6烷基，它任选被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基或-O-C1-6卤代烷基，
(3)-Rk，
(4)-C1-6烷基-Rk，其中：
(i)烷基任选被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立为：
卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基或-N(RaRb)，
前提条件是-OH不是连接在相对N(Ra)的α碳原子上；
(ii)烷基任选被以下基团单取代：-Rs或-N(Ra)-C0-6烷基-Rs；
其中Rs为
(a)苯基；
(b)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的4-8元饱和杂环；或
(c)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元杂芳族环；
(5)-C0-6烷基-C(＝O)N(Ra)-C0-6烷基-Rk，或
(6)-C0-6烷基-N(Ra)C(＝O)-C0-6烷基-Rk；
R2为-C1-6烷基；
R3为H； 
R4为
(1)被1个苯基取代的C1-6烷基，或
(2)苯环与C5-7环烷基稠合构成的稠合双环碳环；
其中
所述苯基或者稠合碳环任选被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、或-O-C1-6卤代烷基；
Ra和Rb各自独立为-H或-C1-6烷基；
Rk为苯基；含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环；含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环；或苯环与含1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环稠合的双环杂环；
其中所述苯基、饱和杂环、杂芳族环或双环杂环任选被1-4个各自独立为以下基团的取代基取代：
(1)卤素，
(2)-OH，
(3)-CN，
(4)-C1-4卤代烷基，
(5)-C1-4烷基，它任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：-OH、-CN、-O-C1-4烷基或-O-C1-4卤代烷基，
(6)-O-C1-4卤代烷基，
(7)-O-C1-4烷基，它任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：-OH、-CN、-O-C1-6烷基或-O-C1-6卤代烷基，
(8)-C(＝O)Ra，
(9)-CO2Ra，
(10)-SRa，
(11)-S(＝O)Ra，
(12)-N(RaRb)， 
(13)-C(＝O)N(RaRb)，
(14)-C(＝O)-C1-6烷基-N(RaRb)，
(15)-SO2Ra，
(16)-Rm，
(17)-C1-4烷基-Rm，
(18)-(CH2)0-2-N-(Ra)-(CH2)0-2-Rm，
(19)-(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-Rm，
(20)-(CH2)0-2-S-(CH2)0-2-Rm，
(21)-(CH2)0-2-C(＝O)-(CH2)0-2-Rm，
(22)-C(＝O)-O-(CH2)0-2-Rm，或
(23)-C(＝O)N(Ra)-Rm；
各个Rm独立为C3-7环烷基；苯基；含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环；或含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环，其中任何氮任选被氧化构成N-氧化物；其中Rm中的环烷基或苯基任选被1-4个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-4卤代烷基；
Rm中的饱和杂环任选被1-4个各自独立为以下基团的取代基取代：任选被-O-C1-4烷基取代的-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、苯基、-(CH2)1-2-苯基、含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环或含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环；
Rm中的杂芳族环任选被1-4个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-4卤代烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述饱和杂环各自独立为哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、 
Figure FSB00000915484800031
唑烷基、异 
Figure FSB00000915484800032
唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、 异噻唑烷基或四氢呋喃基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述杂芳基各自独立为吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、 唑基、异 
Figure FSB00000915484800042
唑基、 
Figure FSB00000915484800043
二唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述双环杂环各自独立为苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、色满基、异色满基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-1，4-二 
Figure FSB00000915484800044
英基或苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为：
(1)-H，
(2)-C1-4烷基，它任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-O-C1-4烷基或-O-C1-4卤代烷基，
(3)-Rk，
(4)-(CH2)1-4-Rk，其中：
(i)-(CH2)1-4-部分任选被1或2个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、-OH、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基或-N(RaRb)，前提条件是-OH不是连接在相对N(Ra)的α碳原子上；
(ii)-(CH2)1-4-部分任选被-Rs或-N(Ra)-(CH2)1-2-Rs单取代；其中Rs为
(a)苯基；或
(b)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环；或
(c)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和 杂环；
(5)-C(＝O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk，或
(6)-C(CH3)2N(Ra)C(＝O)Rk。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Rk为苯基；含1-2个杂原子的5-6元饱和杂环，所述杂原子选自1-2个N原子、0-1个O原子以及0-1个S原子；含1-2个杂原子的5-6元杂芳族环，所述杂原子选自1-2个N原子、0-1个O原子以及0-1个S原子；或苯环与含1-2个氮原子的5-6元饱和杂环稠合的双环杂环，其中Rk中的苯基、饱和杂环、杂芳族环或双环杂环任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：
(1)氟，
(2)氯，
(3)溴，
(4)-OH，
(5)-CF3，
(6)-C1-4烷基，它任选被1或2个各自独立为以下基团的取代基取代：-OH、-CN、-O-C1-4烷基或-OCF3，
7)-OCF3，或
(8)-O-C1-4烷基。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基。
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为被1个苯基取代的C1-6烷基，其中苯基任选被1-3个卤素取代。
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-CH2-苯基。
10.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为对氟苄基。 
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Granted publication date: 20130529