KR100862879B1 - Ｈｉｖ 인테그라제의 ｎ-치환된 하이드록시피리미디논 카복스아미드 억제제 - Google Patents

Ｈｉｖ 인테그라제의 ｎ-치환된 하이드록시피리미디논 카복스아미드 억제제 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 N-치환된 5-하이드록시피리미딘-6-온-4-카복스아미드가 HIV 인테그라제의 억제제 및 HIV 복제의 억제제로서 기술된다. 하기 화합물은 HIV 감염의 예방 및 치료에서 및 AIDS의 발병의 예방, 지연 및 치료에서 유용하다. 하기 화합물은 화합물 자체로서 또는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로서 HIV 감염 및 AIDS에 대해 사용한다. 하기 화합물 및 이의 염은 임의로 다른 항바이러스제, 면역조절제, 항생제 또는 백신과 배합된 약제학적 조성물중의 성분으로서 사용할 수 있다. AIDS의 발병을 예방, 치료 또는 지연시키는 방법 및 HIV 감염을 예방 또는 치료하는 방법이 또한 기술된다.
화학식 I
Figure 112004017360364-pct00303
상기 화학식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 본원에서 정의하는 바와 같다.
N-치환된 하이드록시피리미디논 카복스아미드, HIV 인테그라제, AIDS, HIV 감염

Description

ＨＩＶ 인테그라제의 Ｎ-치환된 하이드록시피리미디논 카복스아미드 억제제{N-Substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of HIV integrase}
본 발명은 N-치환된 5-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 합성법 및 HIV 인테그라제 효소의 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 HIV 감염을 예방 또는 치료하는데 유용하며 AIDS를 치료하거나 이의 발병을 지연시키는데 유용하다.
사람 면역결핍 바이러스(HIV)로서 지칭되는 레트로바이러스는 면역계의 진행성 파괴(후천성 면역결핍 증후군: AIDS) 및 중추 및 말초 신경계의 퇴행을 포함하는 복합 질환의 병인체이다. 상기 바이러스는 이미 LAV, HTLV-E 또는 ARV로서 공지되어 있다. 레트로바이러스 복제의 공통된 특징은 사람 T-림프구 및 단핵구형 세포에서의 HIV 복제에 있어 필수적 단계인, 바이러스에 의해 암호화되는 인테그라제에 의해 프로바이러스 DNA가 숙주 세포 게놈내로 삽입되는 것이다. 삽입은 다음의 세 단계로 인테그라제에 의해 매개되는 것으로 사료된다: 안정한 핵단백질 복합체와 바이러스 DNA 서열이 집결되는 단계; 선형 프로바이러스 DNA의 3' 말단으로부터 2개의 뉴클레오타이드가 절단되는 단계; 숙주 표적 부위에 만들어진 파상 절단부위에서 프로바이러스 DNA의 함요 3' OH 말단이 공유 결합되는 단계. 상기 과정에서 네번째 단계인 생성된 갭(gap)의 복구 합성은 세포 효소에 의해 달성될 수 있다.
HIV의 뉴클레오타이드 서열화는 하나의 개방 판독 프레임(open reading frame)내의 pol 유전자의 존재를 제시한다[참조: Ratner, L. et al, Nature, 313, 277 (1985)]. 아미노산 서열 상동성은 pol 서열이 역전사효소, 인테그라제 및 HIV 프로테아제를 암호화한다는 증거를 제공한다[참조: Toh, H. et al. , EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M. D. et al. , Science, 231,1567 (1986); Pearl, L. H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]. 상기 세 효소는 모두 HIV의 복제에 필수적인 것으로 제시되었다.
아지도티미딘(AZT) 및 에파비렌즈와 같은 역전사효소 억제제와 인디나비어 및 넬피나어와 같은 프로테아제 억제제를 포함하는, HIV 복제의 억제제로서 작용하는 일부 항바이러스 화합물이 AIDS 및 유사 질한의 치료에서 효과적인 제제인 것으로 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 HIV 인테그라제의 억제제 및 HIV 복제의 억제제이다. 시험관내에서의 인테그라제의 억제 및 세포내에서의 HIV 복제의 억제는 HIV 감염된 세포에서 시험관내 재조합 인테그라제에 의해 촉매되는 쇄 전달 반응을 억제함으로써 초래되는 직접적 결과이다. 본 발명의 특정한 잇점은 HIV 인테 그라제 및 HIV 복제를 매우 특이적으로 억제한다는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 신규한 하이드록시피리미디논 카복스아미드에 관한 것이다. 상기 화합물은 다른 HIV/AIDS 항바이러스제, 항감염제, 면역조절제, 항생제 또는 백신과 배합되었는지 배합되지 않았는지에 관계없이 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물(경우에 따라)로서 또는 약제학적 조성물 성분으로서, HIV 인테그라제의 억제, HIV 감염의 예방, HIV 감염의 치료 및 AIDS 및/또는 ARC 발병의 예방, 치료 및 지연에 유용하다. 보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
Figure 112004017360364-pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은 (1) -H,
(2) 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C(=O)Ra, -C02Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaR b), -C(=O)-C0-6 알킬-N(RaRb), N(Ra)-C(=O)- C0-6 알킬-N(RbRc), -SO2Ra, -N(Ra)SO 2Rb, -SO2N(RaRb), -N(Ra)-C(=O)Rb ,
Figure 112004017360364-pct00002
또는 N(R2)C(=O)C(=O)N(RaRb)인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1개 내지 6개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환된 -C1-6 알킬,
(3) -Rk,
(4) -C1-6 알킬-Rk{여기서, (i) 알킬은 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -N(RaRb), -N(Ra)CO 2Rb, -N(Ra)C(=O)-C0-6 알킬-N(RbRC) 또는 -N(Ra)-C2-6 알킬-OH(단, -OH는 N(Ra)에 대해 알파 위치의 탄소에 결합되지 않는다)인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1 내지 6개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환되고; (ii) 알킬은 -Rs, -C1-6 알킬-Rs, -N(Ra)-C(=O)-C 0-6 알킬-Rs, -N(Ra)-C0-6 알킬-Rs, -O-C0-6 알킬-Rs 또는 -N(R a)-C(=O)-C0-6 알킬-Rs[여기서, Rs는 (a) 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -C1-6 알킬, -C1-6 알킬-ORa, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, 2개의 인접 탄소원자에 결합된 메틸렌디옥시 또는 아릴인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환된 아릴; (b) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원의 포화 헤테로사이클릭 환(여기서, 포화 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-6 알킬, -C1-6 알킬-ORa, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)-C0-6 알킬-N(RaRb), -S02Ra, 옥소, 아릴 또는 -C1-6 알킬-아릴인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1개 내지 6개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환된다) 또는 (c) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원의 헤테로방향족 환(여기서, 헤테로방향족 환은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-6 알킬, -C1-6 알킬-ORa , -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, 옥소 또는 아릴인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환된다)이다]에 의해 임의로 일치환된다},
(5) -C0-6 알킬-O-C0-6 알킬-Rk,
(6) -C0-6 알킬-S(O)n-C0-6 알킬-Rk,
(7) -0-C1-6 알킬-ORk,
(8) -O-C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-Rk,
(9) -O-C1-6 알킬-S(O)nRk,
(10) -C0-6 알킬-N(Ra)-Rk,
(11) -C0-6 알킬-N(Ra)-C1-6 알킬-Rk,
(12) -C0-6 알킬-N(Ra)-C1-6 알킬-ORk,
(13) -CO-6 알킬-C(=O)-Rk,
(14) -C0-6 알킬-C(=O)N(Ra)-C0-6 알킬-Rk,
(15) -C0-6 알킬-N(Ra)C(=O)-C0-6 알킬-Rk,
(16) -C0-6 알킬-N(Ra)C(=O)-O-C0-6 알킬-Rk 또는
(17) -CO-6 알킬-N(Ra)C(=O)C(=O)Rk이고,
R2는 각각이 독립적으로 (1) 할로겐, (2) -OH, (3) -CN, (4) -O-C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 할로알킬, (6) -C(=O)Ra, (7) -CO2Ra, (8) -SRa, (9) -S(=O)Ra, (10) -N(RaRb), (11) -C(=O)N(RaRb), (12) -N(Ra)-C(=O)-C1-6 알킬-N(RbRc), (13) -SO2Ra, (14) -N(Ra)S02Rb, (15) -SO2N(RaRb), (16) -N(Ra)-C(Rb)=O, (17) -C3-8 사이클로알킬, (18) 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C0-6 알킬-N(RaRb), 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환(여기서, 포화 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 -C1-6 알킬, 옥소, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 환인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)에 의해 치환된 -C1-6 알킬인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 (19) 포화되거나 불포화되고 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 8원의 모노사이클릭 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 각각이 독립적으로 -C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 옥소, 페닐 또는 나프틸인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1개 내지 6개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환된다)인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1개 내지 6개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환된 -C1-6 알킬이며,
R3은 -H 또는 -C1-6 알킬이고,
R4는 (1) H,
(2) 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -NO2, -N(RaRb), -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -SO2Ra 또는 -N(Ra)C02Rb인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1개 내지 6개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬,
(3) 각각이 독립적으로 할로겐, -OH 또는 O-C1-4 알킬인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1개 내지 6개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환되고, 각각이 독립적으로 (i) C3-8 사이클로알킬, (ii) 아릴, (iii) C5-7 사이클로알킬에 융합된 벤젠 환으로 이루어진 융합된 바이사이클릭(bicyclic) 카보사이클, (iv) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환, (v) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환 또는 (vi) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원의 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클(여기서, 하나 이상의 환은 방향족이다)인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-6 알킬,
(4) 아릴에 의해 임의로 치환된 C2-5 알키닐,
(5) 아릴에 의해 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬,
(6) 아릴,
(7) C5-7 사이클로알킬에 융합된 벤젠 환으로 이루어진 융합된 바이사이클릭 카보사이클,
(8) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환,
(9) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환 또는
(10) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원의 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클(여기서, 하나 이상의 환은 방향족이다){여기서, (3) (ii)의 각각의 아릴 또는 (4), (5) 또는 (6)의 아릴 또는 (3) (iii)의 각각의 융합된 카보사이클 또는 (7)의 융합된 카보사이클은 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -C1-6 알킬, -C1-6 알킬-ORa, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -CN, -NO2, -N(RaRb), -C1-6 알킬-N(RaRb), -C(=O)N(RaRb), -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C1-6 알킬-CO2Ra, -OCO2Ra, -SRa, -S(=O) Ra,- S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N(RaRb), -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)CO2Rb, -C1-6 알킬-N(Ra)C02Rb, 아릴, -C1-6 알킬-아릴, -O-아릴 또는 -C0-6 알킬-het[여기서, het는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환이며, het는 임의로 벤젠 환과 융합될 수 있으며, 각각이 독립적으로 -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, 옥소 또는 -C02Ra인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환된다]인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환되며,
(3) (iv)의 각각의 포화 헤테로사이클릭 환 또는 (8)의 포화 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, 옥소, 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1개 내지 6개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환되며,
(3) (v)의 각각의 헤테로방향족 환 또는 (9)의 헤테로방향족 환 또는 (3) (vi)의 각각의 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클 또는 (10)의 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, 옥소, 아릴 또는 -C1-6 알킬-아릴인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1개 내지 6개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환된다}이거나, 또는
R3 및 R4는 이들 둘다가 결합된 N과 함께, 각각이 독립적으로 -C1-6 알킬 또는 옥소인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1개 내지 6개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나, 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환된 C3-7 아자사이클로알킬을 형성하며,
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 -H 또는 -C1-6 알킬이고,
Rk는 카보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 카보사이클 또는 헤테로사이클은 각각이 독립적으로 (1) 할로겐, (2) -OH, (3) -CN, (4) 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc), -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -SO2N(RaRb) 또는 -N(Ra)-C(Rb)=O인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1개 내지 6개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환된 -C1-6 알킬, (5) 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc), -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -SO2N(RaRb) 또는 -N(Ra)-C(Rb)=O인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1개 내지 6개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환된 -O-C1-6 알킬, (6) -NO2, (7) 옥소, (8) -C(=O)Ra, (9) -C02Ra, (10) -SRa, (11) -S(=O)Ra, (12) -N(RaRb), (13) -C(=O)N(RaRb), (14) -C(=O)-C1-6 알킬-N(RaRb), (15) -N(Ra)C(=O)Rb, (16) -SO2Ra, (17) -SO2N(RaRb), (18) -N(Ra)SO2Rb, (19) -Rm, (20) -C1-6 알킬-Rm[여기서, 알킬은 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -N(Ra)C02Rb, -S02Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb) 또는 -N(Ra)-C(Rb)=O인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1개 내지 6개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환된다], (21) -C0-6 알킬-N(Ra)-C0-6 알킬-Rm, (22) -C0-6 알킬-O-C0-6 알킬-Rm, (23) -C0-6 알킬-S-C0-6 알킬-Rm, (24) -C0-6 알킬-C(=O)-C0-6 알킬-Rm, (25) -C(=O)-O-C0-6 알킬-Rm, (26) -C(=O)N(Ra)-C0-6 알킬-Rm, (27) -N(Ra)C(=O)-Rm, (28) -N(Ra)C(=0)-C1-6 알킬-Rm[여기서, 알킬은 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C(=O)Ra, -C02Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -N(Ra)CO2Rb, -SO2Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N(RaRb) 또는 -N(Ra)-C(Rb)=O인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1개 내지 6개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환된다], (29) -N(Ra)-C(=O)-N(Rb)-C0-6 알킬-Rm, (30) -N(Ra)-C(=O)-O-C0-6 알킬-Rm, (31) -N(Ra)-C(=O)-N(Rb)-SO2-C0-6 알킬-Rm, (32) -C(=O)-C(=O)-N(RaRb), (33) -C(=O)-C1-6알킬-SO2Ra 또는 (34) -C(=O)-C(=O)Rm인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1개 내지 7개, 1개 내지 6개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환되고,
Rk에서 카보사이클은 (i) C3 내지 C8 모노사이클릭 포화 또는 불포화 환, (ii) C7 내지 C12 바이사이클릭 환 시스템 또는 (iii) C11 내지 C16 트리사이클릭 환 시스템이고, (ii) 또는 (iii)의 각각의 환은 다른 환과 독립적이거나 다른 환(들)에 융합되고 각각의 환은 포화 또는 불포화되며,
Rk에서 헤테로사이클은 (i) 4원 또는 8원의 포화 또는 불포화 모노사이클릭 환, (ii) 7원 내지 12원 바이사이클릭 환 시스템 또는 (iii) 11원 내지 16원 트리사이클릭 환 시스템이고, (ii) 또는 (iii)의 각각의 환은 다른 환과 독립적이거나 다른 환(들)에 융합되고 각각의 환은 포화 또는 불포화되며, 모노사이클릭 환, 바이사이클릭 환 시스템 또는 트리사이클릭 환 시스템은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 6개의 헤테로원자 및 나머지 탄소원자를 함유하며, 하나 이상의 임의의 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화되며 하나 이상의 임의의 질소 헤테로원자는 임의로 4급화되며,
각각의 Rm은 독립적으로 C3-8 사이클로알킬; 아릴; 포화 또는 불포화되고 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 포화 또는 불포화되고 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클이며, 여기서 헤테로사이클 또는 바이사이클릭 헤테로사이클내의 하나 이상의 임의의 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화되며 하나 이상의 임의의 질소 헤테로원자는 임의로 4급화되며, Rm에서 정의된 사이클로알킬 또는 아릴은 각각이 독립적으로 할로겐, -O-C1-4 알킬에 의해 임의로 치환된 -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -N(RaRb), 아릴 또는 -C1-6 알킬-아릴인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환되고, Rm에서 정의된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, 옥소, 아릴, -C1-6 알킬-아릴, -C(=O)-아릴, -CO2-아릴, -C02-C1-6 알킬-아릴, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1개 내지 6개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환되며,
n은 0, 1 또는 2의 정수이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 포함한다. 본 발명은 추가로 AIDS의 치료방법, AIDS의 발병을 지연시키는 방법, AIDS를 예방하는 방법, HIV 감염을 예방하는 방법 및 HIV 감염을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 양태, 양상 및 특징이 추가로 기술되거나 하기의 설명, 실시예 및 첨부된 청구의 범위로부터 명백할 것이다.
본 발명은 상기 화학식 I의 N-치환된 하이드록시피리미디논 카복스아미드를 포함한다. 상기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 HIV 인테그라제 억제제이다.
본 발명의 양태는 Rk의 정의에서 Rk가, 각각이 독립적으로 치환체 (1) 내지 (18) 중 하나인 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며 치환체(19) 내지 (34) 중 하나에 의해 임의로 일치환되는 것을 제외하고는 정확히 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는 R2의 정의가 다음 임의의 치환체 중 어떠한 것도 환 질소에 결합된 -C1-6 알킬 그룹내의 탄소원자에 결합하지 않는다는 단서를 포함하는 것을 제외하고는 처음에 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이다: 할로겐, -OH, -O-C1-6알킬, -O-C1-6 할로알킬, -SRa, -S(=O)Ra 또는 -N(Ra)-C(Rb)=O. 달리 언급하면, 이러한 치환체 중 어떠한 것도 환 질소에 대해 알파 위치의 탄소원자에 결합되지 않는다.
본 발명의 다른 양태는 R1의 정의에서, R1이 치환체 (1) 내지 (16) 중 하나이고 Rk의 정의에서 Rk가 각각이 독립적으로 치환체 (1) 내지 (31) 중 하나인 하나 이상의 치환체(예를 들어, 임의로 1개 내지 7개, 1개 내지 6개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 치환체이거나 임의로 일치환된다)에 의해 임의로 치환된다는 것을 제외하고는 처음에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는
R1이 (1) -H,
(2) 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaR b), -C(=O)-(CH2)0-3-N(RaRb), N(Ra)-C(=O)- (CH2)0-3-N(RbRc), -S02Ra, -N(Ra )SO2Rb, -SO2N(RaRb), -N(Ra)-C(=O)R b,
Figure 112004017360364-pct00003
또는 -N(R2)C(=O)C(=O)N(RaRb),
(3) -Rk,
(4) -(CH2)1-3-Rk{여기서, (i) (CH2)1-3-잔기는 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -N(RaRb), -N(Ra)C02Rb, -N(Ra)C(=O)-(CH2)0-3-N(RbRc) 또는 -N(Ra)-(CH2)2-3-OH인 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 단, -OH는 N(Ra)에 대해 알파 위치의 탄소에 결합되지 않고, (ii) -(CH2)1-3- 잔기는 -Rs, -C1-6 알킬-Rs, -N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-3-Rs, -N(Ra)-(CH2)0-3-Rs, -O-(CH2)0-3-Rs 또는 -N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-3-Rs[여기서, Rs는 (a) 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -C1-6 알킬, -C1-6 알킬-ORa, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, 2개의 인접 탄소원자에 결합된 메틸렌디옥시 또는 아릴인 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴, (b) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원의 포화 헤테로사이클릭 환(여기서, 포화 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-6 알킬, -C1-6 알킬-ORa, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)-(CH2)0-3-N(RaRb), -SO2Ra, 옥소, 아릴 또는 -(CH2)1-3-아릴인 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다) 또는 (c) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원의 헤테로방향족 환(여기서, 헤테로방향족 환은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-6 알킬, -C1-6 알킬-ORa, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, 옥소 또는 아릴인 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다]에 의해 임의로 일치환된다},
(5) -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-Rk,
(6) -(CH2)0-3-S(O)n-(CH2)0-3-Rk,
(7) -(CH2)1-3-ORk,
(8) -(CH2)1-3-O-(CH2)1-3-Rk,
(9) -O-(CH2)1-3-S(O)nRk,
(10) -(CH2)0-3-N(Ra)-Rk,
(11) -(CH2)0-3-N(Ra)-(CH2)1-3-Rk,
(12) -(CH2)0-3-N(Ra)-(CH2)1-3-ORk,
(13) -(CH2)0-3-C(=O)-Rk,
(14) -(CH2)0-3-C(=O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk,
(15) -(CH2)0-3-N(Ra)C(=O)-(CH2)0-3-Rk,
(16) -(CH2)0-3-N(Ra)C(=O)-O-(CH2)0-3-Rk ,
(17) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)Rb,
(18) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)Rk 또는
(19) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)C(=O)N(RbRc)이고,
모든 다른 변수가 처음에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 양태의 양상에서, R1은 그룹 (1) 내지 (16) 중 하나이다.
본 발명의 또 다른 양태는
R1이 (1) -H,
(2) 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaR b), -C(=O)-C0-4 알킬-N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-C0-4 알킬-N(RbRc), -SO2Ra, -N(Ra)SO 2Rb, -SO2N(RaRb), -N(Ra)-C(=O)Rb ,
Figure 112004017360364-pct00004
또는 -N(R2)C(=O)C(=O)N(RaRb)인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 -C1-4 알킬,
(3) -Rk,
(4) -C1-4 알킬-Rk{여기서, (i) 알킬은 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4할로알킬, -N(RaRb), -N(Ra)CO2Rb, -N(Ra)C(=O)-C0-4 알킬-N(RbRC) 또는 -N(Ra)-(CH2)2-4-OH인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, (ii) 알킬은 -Rs, -N(Ra)-C(=O)-C0-4 알킬-Rs, -N(Ra)-C0-4 알킬-Rs, -O-C0-4 알킬-Rs 또는 -N(Ra)-C(=O)-C0-4 알킬-Rs[여기서, Rs는 (a) 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, 2개의 인접 탄소원자에 결합된 메틸렌디옥시 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴; (b) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환(여기서, 헤테로방향족 환은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa, -C1-4할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, 옥소 또는 페닐에 의해 임의로 치환된다); 또는 (c) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환(여기서, 포화 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)-C0-4 알킬-N(RaRb), -SO2Ra, 옥소 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다]에 의해 임의로 일치환된다},
(5) -(CH2)0-3-C(=O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk,
(6) -C(C1-4알킬)2N(Ra)C(=O)Rb,
(7) -C(C1-4알킬)2N(Ra)C(=O)Rk 또는
(8) -C(C1-4알킬)2N(Ra)C(=O)C(=O)N(RbRc)이고, 모든 다른 변수가 처음에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 양태의 양상에서, R1은 그룹 (1) 내지 (5)중 하나이다.
본 발명의 또 다른 양태는
R1이 (1) -H,
(2) 각각이 독립적으로 할로겐, -O-C1-4알킬, -O-C1-4할로알킬, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -N(RaRb) 또는 -C(=O)-(CH2)0-2-N(RaRb)인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 -C1-4 알킬,
(3) -Rk,
(4) -(CH2)1-4-Rk{여기서, (i) -(CH2)1-4- 잔기는 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -O-C1-4알킬, -O-C1-4할로알킬 또는 -N(RaRb)인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, (ii) -(CH2)1-4- 잔기는 -RS 또는 -N(Ra)-(CH2)1-2-Rs[여기서, Rs는 (a) 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 또는 -O-C1-4 할로알킬인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; (b) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환(여기서, 헤테로방향족 환은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4 알킬-ORa, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 또는 -O-C1-4 할로알킬인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다) 또는 (c) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환(여기서, 포화 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -C(=O)Ra 또는 -CO2Ra인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다]에 의해 임의로 일치환된다},
(5) -C(=O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk,
(6) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)Rb,
(7) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)Rk,
(8) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)C(=O)N(RbRc)이고, 모든 다른 변수가 처음에 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 양태의 양상에서, R1은 그룹 (1) 내지 (5) 중 하나이다.
본 발명의 또 다른 양태는
Rk가 C3-8사이클로알킬; 페닐 및 나프틸로부터 선택되는 아릴; 인다닐 및 테트라하이드로나프틸로부터 선택되는 바이사이클릭 카보사이클; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환; 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환에 융합된 벤젠 환인 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 바이사이클릭 카보사이클, 포화 헤테로사이클릭 환, 헤테로방향족 환 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각이 독립적으로 (1) 할로겐, (2) -OH, (3) -CN, (4) -C1-4할로알킬, (5) 각각이 독립적으로 -OH, -CN, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRC), -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N(RaRb) 또는 -N(Ra)-C(Rb)=O인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 -C1-4 알킬, (6) -O-C1-4 할로알킬, (7) 각각이 독립적으로 -OH, -CN, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc), -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N(RaRb) 또는 -N(Ra)-C(Rb)=O인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 -O-C1-4알킬, (8) -NO2, (9) 옥소, (10) -C(=O)Ra, (11) -CO2Ra, (12) -SRa, (13) -S(=O)Ra, (14) -N(RaRb), (15) -C(=O)N(RaRb), (16) -C(=O)-C1-6 알킬-N(RaRb), (17) -N(Ra)C(=O)Rb, (18) -SO2Ra, (18) -S02N(RaRb), (19) -N(Ra)S02Rb, (20) -Rm, (21) -C1-4 알킬-Rm, (22) -(CH2)0-2-N(Ra)-(CH2)0-2-Rm (23) -(CH2)0-2-0-(CH2)0-2-Rm, (24) -(CH2)0-2-S-(CH2)0-2-Rm, (25) -(CH2)0-2-C(=O)-(CH2)0-2-Rm, (26) -C(=O)-O-(CH2)0-2-Rm, (27) -C(=O)N(Ra)-Rm 또는 (28) -C(=O)-C(=O)N(RaRb)인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 모든 다른 변수가 처음에 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 양태의 양상에서, 사이클로알킬, 아릴, 바이사이클릭 카보사이클, 포화 헤테로사이클릭 환, 헤테로방향족 환 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각이 그룹 (1) 내지 (27)로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
이러한 양태의 양상에서, Rk(즉, 사이클로알킬, 아릴, 바이사이클릭 카보사이클, 포화 헤테로사이클릭 환, 헤테로방향족 환 또는 바이사이클릭 헤테로사이클)는 각각이 독립적으로 치환체 (1) 내지 (19) 중 하나인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 치환체 (20) 내지 (28) 중 하나에 의해 임의로 일치환된다. 이러한 양상의 특징에서, Rk는 각각이 독립적으로 치환체 (1) 내지 (19) 중 하나인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고 치환체 (20) 내지 (28) 중 하나에 의해 일치환된다.
이러한 양태의 또 다른 양상에서, 각각의 Rm은 독립적으로 C3-7 사이클로알킬 ; 페닐 및 나프틸로부터 선택되는 아릴; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환(여기서, 임의의 N은 임의로 산화되어 N-옥사이드를 형성한다) 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환에 융합된 벤젠 환인 바이사이클릭 헤테로사이클이며, 여기서, Rm에서 정의된 사이클로알킬 또는 아릴은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -O-C1-4알킬, -O-C1-4할로알킬, -N(RaRb), 페닐 또는 -(CH2)1-2-페닐인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, Rm에서 정의된 포화 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 -O-C1-4 알킬에 의해 임의로 치환된 -C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4알킬, -O-C1-4할로알킬, 옥소, 페닐, -(CH2)1-2-페닐, -C(=O)-페닐, -CO2-페닐, -C02-(CH2)1-2-페닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, Rm에서 정의된 헤테로방향족 환 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4알킬, -O-C1-4할로알킬, 옥소, 페닐 또는 -(CH2)1-2-페닐인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태는 Rk가 페닐; 1개 또는 2개의 N 원자, 0개 또는 1개의 O 원자 및 0개 또는 1개의 S 원자로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환; 1개 또는 2개의 N 원자, 0개 또는 1개의 O 원자 및 0개 또는 1개의 S 원자로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환; 또는 1개 또는 2개의 질소원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환에 융합된 벤젠 환인 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 모든 다른 변수가 처음에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 양태의 양상에서, (a) 페닐, 포화 헤테로사이클릭 환, 헤테로방향족 환 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각이 독립적으로 (1) 플루오로, (2) 클로로, (3) 브로모, (4) -OH (5) -CF3, (6) 각각이 독립적으로 -OH, -CN, -O-C1-4 알킬, -OCF3, -N(RaRb), -C(=O)N(RaRb) 또는 N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc)인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 -C1-4 알킬, (7) -OCF3, (8) -O-C1-4 알킬 (9) -C(=O)Ra, (10) -C02Ra, (11) -SRa, (12) -SRa, (13) -N(RaRb), (14) -C(=O)N(RaRb), (15) -C(=O)-(CH2)1-2-N(RaRb), (16) -N(Ra)C(=O)Rb 또는 (17) -SO2Ra인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, (b) 페닐은 (1) -(CH2)1-2-Rm 또는 (2) -(CH2)0-2-N(Ra)-(CH2)0-2-Rm에 의해 임의로 일치환되고, (c) 포화 헤테로사이클릭 환, 헤테로방향족 환 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 (1) 옥소, (2) -(CH2)1-2-Rm, (3) -0-(CH2)1-2-Rm 또는 (4) -(CH2)0-1-C(=0)-(CH2)0-2-Rm에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다.
상기한 양상의 특징에서, 각각의 Rm은 독립적으로 사이클로프로필; 페닐; 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택되는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환; 또는 티에닐, 임의로 N-옥사이드 형태인 피리딜, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐 및 피리다지닐로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환이며, 여기서, 사이클로프로필은 비치환되고; 페닐은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-4 알킬, -CF3, -O-C1-4 알킬, -OCF3 또는 -N(R aRb)인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 포화 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 -C1-4 알 킬, -CF3, -O-C1-4 알킬, -OCF3, 옥소, 페닐, -(CH2)1-2 -페닐, -C(=O)-페닐, -CO2-페닐 또는 -CO2-CH2-페닐인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되며; 헤테로방향족 환은 각각이 독립적으로 -C1-4 알킬, -CF3, -O-C1-4 알킬, -OCF3 , 옥소, 페닐 또는 -(CH2)1-2-페닐인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태는
R2가 (1) -C1-6 알킬,
(2) -N(RaRb)에 의해 치환된 -C1-6 알킬,
(3) 페닐[여기서, 페닐은 (a) 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 또는 -C0-4 알킬-N(Ra Rb)인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, (b) 1개 또는 2개의 N 원자, 0개 또는 1개의 O 원자 및 0개 또는 1개의 S 원자로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환(여기서, 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 -C1-6 알킬, 옥소, 또는 1개 내지 3개의 N 원자, 0개 또는 1개의 O 원자 및 0개 또는 1개의 S 원자로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)에 의해 치환된 -C1-4 알킬에 의해 임의로 일치환된다]에 의해 치환된 -C1-6 알킬,
(4) OH에 의해 임의로 치환되고, 1개 내지 3개의 N 원자, 0개 또는 1개의 O 원자 및 0개 또는 1개의 S 원자로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 각각이 독립적으로 -C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 옥소 또는 페닐인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)에 의해 치환된 -C1-6 알킬 또는
(5) 1개 내지 3개의 N 원자, 0개 또는 1개의 O 원자 및 0개 또는 1개의 S 원자로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환(여기서, 헤테로방향족 환은 각각이 독립적으로 -C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 옥소 또는 페닐인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)에 의해 치환된 -C1-6 알킬이고, 모든 다른 변수가 처음에 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 -N(RaRb)에 의해 치환된 -C1-6 알킬인 경우에 -N(RaRb)가 환 질소에 결합된 -C1-6 알킬 그룹내의 탄소원자에 결합되지 않는다(즉, -N(RaRb) 그룹은 환 질소 원자에 대해 알파 위치의 탄소원자에 결합하지 않는다)는 것을 제외하고는, 정확히 바로 앞의 양태에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 모든 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 메틸이고 모든 다른 변수가 처음에 상기 정 의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R3이 -H 또는 -C1-4 알킬이고 모든 다른 변수가 처음에 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 양태의 양상에서, R3은 -H 또는 메틸이다. 이러한 양태의 또 다른 양상에서, R3은 -H이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R4가, 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -CN, -NO2, -N(RaRb), -C1-4 알킬-N(RaRb), -C(=O)N(RaRb), -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C1-4 알킬-CO2Ra, -OCO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb), -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)CO2Rb, -C1-4 알킬-N(Ra)CO2Rb, 2개의 인접 환 탄소원자에 결합된 메틸렌디옥시, 페닐, -C1-4 알킬-페닐, -O-페닐 또는 -(CH2)0-2-het(여기서, het는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환이고, het는 벤젠 환에 융합될 수 있고, 각각이 독립적으로 -C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 또는 -CO2Ra인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴로 치환된 C1-4 알킬이고, 모든 다른 변수가 처음에 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R4가 -CH2-페닐(여기서, 페닐은 각각이 독립적으로 플루오로, 브로모, 클로로, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 플루오로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 플루오로알킬, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, -SRa, -N(RaRb) 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 -C1-4 알킬이다)이고, 모든 다른 변수가 처음에 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기 양태의 양상에서, R4는 -CH2-페닐(여기서, 페닐은 각각이 독립적으로 -F, -Br, -Cl, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 플루오로알킬, -O-C1-4 알킬, -SO 2-C1-4 알킬, -S-C1-4 알킬, -N(CH3)2 또는 -O-C1-4 플루오로알킬인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. 상기 양태의 또 다른 양상에서, R4는 p-플루오로벤질 또는 2,3-디메톡시벤질이다.
상기 양태의 또 다른 양상에서, 페닐은 각각이 독립적으로 플루오로, 브로모, 클로로, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 플루오로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C 1-4 플루오로알킬, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH 2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO 2Rb, -NO2 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
상기 양태의 또 다른 양상에서, 페닐은 각각이 독립적으로 -F, -Br, -Cl, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 플루오로알킬, -O-C1-4 알킬 또는 -O-C1-4 플루오로알킬인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 상기 양태의 또 다른 양상에서, R4는 p-플루오로벤질 또는 2,3-디메톡시벤질이다.
본 발명의 화합물 부류는
R1이 -Rk이고,
Rk가 (a) 각각이 독립적으로 (1) 할로겐, (2) 각각이 독립적으로 -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(Rb Rc), -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO 2N(RaRb) 또는 -N(Ra)- C(Rb)=O인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 -C1-6 알킬, (3) -C1-6 할로알킬, (4) -O-C1-6 할로알킬, (5) -C(=O)Ra, (6) -CO2Ra, (7) -C(=O)N(RaRb) 또는 (8) -C(=O)-C1-6 알킬-N(RaRb)인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
(b) (1) -C1-4 알킬-Rm 또는 (2) -C0-4 알킬-N(Ra)-C0-4 알킬-Rm[여기서, Rm은 페닐 및 나프틸로부터 선택되는 아릴; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환이고, 여기서, Rm에서 정의된 아릴은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-4 알킬, -CF3, -O-C1-4 알킬, -OCF3 또는 -N(RaRb)인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, Rm에서 정의된 포화 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 -C1-4 알킬 또는 옥소인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 추가로 페닐, -(CH2)1-2-페닐, -C(=O)-페닐, -CO2-페닐, -CO2-(CH2)1-2-페닐 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환에 의해 임의로 일치환되고, Rm에서 정의된 헤테로방향족 환은 각각이 독립적으로 -C1-4 알킬 또는 옥소인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]에 의해 임의로 일치환된 페닐이고, 모든 다른 변수가 처음에 상기 정의한 바와 같은 모든 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기한 본 발명의 화합물 부류의 하위 부류는
R2가 메틸이고,
R3이 -H이며,
R4가 (1) -CH2-페닐(여기서, 페닐은 각각이 독립적으로 플루오로, 브로모, 클로로, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 플루오로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 플루오로알킬, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, -SRa, -N(RaRb) 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 (2)
Figure 112008034319417-pct00005
,
Figure 112008034319417-pct00006
,
Figure 112008034319417-pct00007
,
Figure 112008034319417-pct00008
및
Figure 112008034319417-pct00009
(여기서, Z1은 -H 또는 -OH이다)로부터 선택되는 융합된 바이사이클릭 카보사이클이고, 각각의 Ra 및 Rb가 독립적으로 H 또는 -C1-4 알킬이며, 모든 다른 변수가 상기한 부류에서 언급한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기한 본 발명의 화합물 부류의 다른 하위 부류는 R4가 4-플루오로벤질 또는 2,3-디메톡시벤질이고 모든 다른 변수가 상기한 부류에서 정의한 바와 같은 화 학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기한 본 발명의 화합물 부류의 또 다른 하위 부류는 R2가 메틸이고, R3이 -H이며, R4가 4-플루오로벤질 또는 2,3-디메톡시벤질이며 각각의 Ra 및 Rb가 독립적으로 H 또는 -C1-4 알킬이고, 모든 다른 변수가 상기한 부류에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 다른 화합물 부류는 하기 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
Figure 112004017360364-pct00010
상기 화학식 II에서,
Q는 (1) 1개 또는 2개의 -O-C1-4 알킬에 의해 임의로 치환된 메틸,
(2) 각각이 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -C1-4 알킬, -CF3, -O-C1-4 알킬, -OCF3, 2개의 인접 탄소원자에 결합된 메틸렌디옥시 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 또는
(3) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환(여기서, 포화 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -C1-4 알킬, 옥소, 페닐 또는 -C(=O)-페닐인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고,
T는 (1) -H,
(2) -OH,
(3) -OH 또는 -O-C1-4 알킬에 의해 임의로 치환된 메틸 또는 에틸,
(4) -O-C1-4 알킬,
(5) -N(RaRb),
(6) -N(Ra)-(CH2)2-OH,
(7) -N(Ra)-CO2Rb,
(8) -N(Ra)-C(=O)-(CH2)1-2-N(RaRb),
(9) -Rs,
(10) -(CH2)1-2-Rs 또는
(11) -(CH2)0-2-N(Ra)-(CH2)0-3-Rs이며,
Rs는 (1) 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa , -C1-4 할로알 킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 또는 -N(RaRb)인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐,
(2) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 각각이 독립적으로 -C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -C(=O)Ra, 옥소, 페닐 또는 -CH2-페닐인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환, 또는
(3) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 각각이 독립적으로 -C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 또는 옥소인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로방향족 환이며,
R2는 (1) -C1-4 알킬,
(2) -N(RaRb)에 의해 치환된-C1-4 알킬 또는
(3) 1개 내지 3개의 N 원자, 0개 또는 1개의 O 원자 및 0개 또는 1개의 S 원자로부터 선택되는 1개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클(여기서, 포화 헤테로사이클은 각각이 독립적으로 -C1-4 알킬 인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)에 의해 치환된 -C1-4 알킬이고,
R3은 -H 또는 -C1-4 알킬이며,
R4는 -CH2-페닐(여기서, 페닐은 각각이 독립적으로 플루오로, 브로모, 클로로, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 플루오로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 플루오로알킬, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2 )0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO 2Rb, -NO2, -SRa, -N(RaRb) 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고,
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 -C1-4 알킬이며,
s는 0, 1 또는 2의 정수이다.
상기 부류의 양상에서, R4는 -CH2-페닐(여기서, 페닐은 각각이 독립적으로 플루오로, 브로모, 클로로, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 플루오로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 플루오로알킬, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2 Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2) 0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다.
상기한 본 발명의 화합물 부류의 하위 부류는 R2가 -N(RaRb)에 의해 치환된 -C1-4 알킬인 경우에 -N(RaRb)가 환 질소에 결합된 -C1-4 알킬 그룹내의 탄소원자에 결합되지 않는다(즉, -N(RaRb) 그룹은 환 질소 원자에 대해 알파 위치의 탄소원자에 결합하지 않는다)는 것을 제외하고는, 정확히 바로 앞의 양태에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물의 화합물이다.
상기한 본 발명의 화합물의 부류의 다른 하위 부류는
Q가 페닐이고,
T가 (1) -H, (2) -N(RaRb), (3) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 각각이 독립적으로 -C1-4 알킬 또는 -C(=O)Ra인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환 또는 (4) -N(Ra)-(CH2)1-2-헤테로방향족(여기서, 헤테로방향족은 1개 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5원 또는 6원 환이다)이고,
R2가 메틸이며,
R3이 -H이고,
R4가 -CH2-페닐(여기서, 페닐은 각각이 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -C1-4 알킬, -CF3, -O-C1-4 알킬, -SO2CH3, -SCH3, -N(CH3 )2 또는 -OCF3인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이며,
각각의 Ra 및 Rb가 독립적으로 -H, 메틸 또는 에틸이며,
s가 0 또는 1의 정수인 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기 하위 부류의 양상에서, R4는 -CH2-페닐(여기서, 페닐은 각각이 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -C1-4 알킬, -CF3, -O-C1-4 알킬 또는 -OCF3인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 부류는
R1이 -Rk이고,
Rk가 (i) 0개 내지 1개의 산소원자 및 1개 내지 3개의 질소원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환 또는 (ii) 0개 내지 1개의 산소원자 및 1개 내지 3개의 질소원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환에 융합된 벤젠 환인 바이사이클릭 헤테로사이클[여기서, 포화 헤테로사이클릭 환 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 (1) 각각이 독립적으로 할로겐, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc), -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb) 또는 -N(Ra)-C(Rb)=O인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 -C1-4 알킬, (2) -OH, (3) -C(=O)Ra, (4) -CO2Ra, (5) -C(=O)N(RaRb), (6) -C(=O)-C1-6 알킬-N(RaRb), (7) -SRa, (8) -S(=O)Ra, (9) -SO2Ra, (10) -N(RaRb), (11) -Rm, (12) -C1-4 알킬-Rm(여기서, 알킬은 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -N(Ra)CO2Rb, -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb) 또는 -N(Ra)-C(Rb)=O인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다), (13) -C0-4 알킬-N(Ra)-C0-4 알킬-Rm, (14) -C0-4 알킬-O-C0-4 알킬-Rm, (15) -C0-4 알킬-S-C0-4 알킬-Rm, (16) -C0-4 알킬-C(=O)-C0-4 알킬-Rm, (17) -C(=O)-O-C0-4 알킬-Rm 또는 (18) -C(=O)N(Ra)-C0-4 알킬-Rm인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이고, 각각의 Rm은 독립적으로 -C3-6 사이클로알킬; 페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환(여기서, 임의의 N은 임의로 산화되어 N-옥사이드를 형성한다)이며, 여기서 아릴은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-4 알킬, -CF3, -O-C1-4 알킬, -OCF3 또는 -N(RaRb)인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 포화 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 -C1-4 알킬 또는 옥소인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 추가로 페닐, -(CH2)1-2-페닐, -C(=O)-페닐, -CO2-페닐 또는 -CO2-(CH2)1-2-페닐에 의해 임의로 일치환되며, 헤테로방향족 환은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-4 알킬 또는 옥소인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 모든 다른 변수가 처음에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기한 본 발명의 화합물 부류의 하위 부류는
R1이
Figure 112007010318082-pct00304
이고,
R8이 (1) -H, (2) 각각이 독립적으로 -OH, -O-C1-4 알킬, -OCF3, -C(=O)R a, -CO2Ra, -SRa, -N(RaRb) 또는 -C(=O)N(RaR b)인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 -C1-4 알킬, (3) -C(=O)Ra, (4) -CO2Ra, (5) -C(=O)N(RaRb), (6) -C(=O)-(CH2)1-2-N(RaRb), (7) -SO2Ra, (8) -(CH2)1-2 -Rm, (9) -(CH2)0-2-C(=O)-(CH2)0-2-Rm , (10) -C(=O)-O-(CH2)0-2-Rm 또는 (11) -C(=O)N(Ra)-(CH2) 0-2-Rm이며,
R10이 -H, -OH, -C1-4 알킬, -O-C1-4 알킬, -N(RaRb) 또는 -O-(CH2)1-2-Rm이고,
R12가 (1) -H, (2) 각각이 독립적으로 -OH, -O-C1-4 알킬, -OCF3, -C(=O)R a, -CO2Ra, -SRa, -N(RaRb) 또는 -C(=O)N(RaR b)인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 -C1-4 알킬, (3) -C(=O)Ra, (4) -CO2Ra, (5) -C(=O)-(CH2)1-2-N(RaRb) 또는 (6) -SO2Ra이며,
R2가 메틸이고,
R3이 -H 또는 메틸이며,
R4가 -CH2-페닐(여기서, 페닐은 각각이 독립적으로 플루오로, 브로모, 클로로, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 플루오로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 플루오로알킬, - (CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2 )0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO 2Rb, -NO2, -SRa, -N(RaRb) 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고,
각각의 Ra 및 Rb가 독립적으로 -H 또는 -C1-4 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기 하위 부류의 양상에서, R4는 -CH2-페닐(여기서, 페닐은 각각이 독립적으로 플루오로, 브로모, 클로로, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 플루오로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 플루오로알킬, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO 2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2) 0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다.
본 발명의 또 다른 부류는 하기 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
Figure 112004017360364-pct00012
상기 화학식 III에서,
R2는 (1) -C1-6 알킬,
(2) -N(RaRb)에 의해 치환된 -C1-6 알킬,
(3) (a) 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 또는 -C0-6 알킬-N(RaRb)인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, (b) 1개 또는 2개의 N 원자, 0개 또는 1개의 O 원자 및 0개 또는 1개의 S 원자로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환(여기서, 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 -C1-6 알킬, 옥소, 또는 1개 또는 3개의 N 원자, 0개 또는 1개의 O 원자 및 0개 또는 1개의 S 원자로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)에 의해 치환된 -C1-4 알킬에 의해 임의로 일치환된 페닐에 의해 치환된 -C1-6 알킬,
(4) -OH에 의해 임의로 치환되고 1개 또는 3개의 N 원자, 0개 또는 1개의 O 원자 및 0개 또는 1개의 S 원자로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 각각이 독립적으로 -C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 옥소 또는 페닐인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)에 의해 치환된 -C1-6 알킬 또는
(5) 1개 또는 3개의 N 원자, 0개 또는 1개의 O 원자 및 0개 또는 1개의 S 원자로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방 향족 환(여기서, 헤테로방향족 환은 각각이 독립적으로 -C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 옥소 또는 페닐인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)에 의해 치환된 -C1-6 알킬이고, 모든 나머지 변수는 처음에 상기 정의된 바와 같다.
상기한 본 발명의 화합물 부류의 하위 부류는 R2가 -N(RaRb)에 의해 치환된 -C1-6 알킬인 경우에 -N(RaRb)가 환 질소에 결합된 -C1-6 알킬 그룹내의 탄소원자에 결합되지 않는다(즉, -N(RaRb) 그룹은 환 질소 원자에 대해 알파 위치의 탄소원자에 결합하지 않는다)는 것을 제외하고는, 정확히 바로 앞의 양태에서 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물이다.
상기한 본 발명의 화합물 부류의 다른 하위 부류는
R2가 (1) -C1-4 알킬, (2) -(CH2)1-3-N(RaRb ), (3) -(CH2)1-3-페닐[여기서, 페닐은 (a) 각각이 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -C1-4 알킬, -CF3, -O-C1-4 알킬, -O-CF3 또는 -(CH2)1-3-N(RaRb)인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, (b) 1개 또는 2개의 N 원자, 0개 또는 1개의 O 원자 및 0개 또는 1개의 S 원자로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환(여기서, 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 -C1-4 알킬 또는 피리딜인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)인 -(CH2)1-3-포화 헤테로사이 클에 의해 임의로 일치환된다], (4) -(CH2)1-3-포화 헤테로사이클[여기서, -(CH2 )1-3- 잔기는 -OH에 의해 임의로 치환되고, 포화 헤테로사이클은 1개 또는 3개의 N 원자, 0개 또는 1개의 O 원자 및 0개 또는 1개의 S 원자로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 각각이 독립적으로 -C1-4 알킬인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다] 또는 (5) -(CH2)1-3-피리딜이고,
R3이 -H 또는 메틸이며,
R4가 -CH2-페닐[여기서, 페닐은 각각이 독립적으로 플루오로, 브로모, 클로로, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 플루오로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 플루오로알킬, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2 )0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO 2Rb, -NO2, -SRa, -N(RaRb) 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이고,
각각의 Ra 및 Rb가 독립적으로 H 또는 -C1-4 알킬인 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
상기 하위 부류의 양상에서, R4는 -CH2-페닐[여기서, 페닐은 각각이 독립적으로 플루오로, 브로모, 클로로, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 플루오로알킬, -O-C1-4 알 킬, -O-C1-4 플루오로알킬, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2 )0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이다.
본 발명의 또 다른 화합물 부류는 R1이 -C(=O)NH-(CH2)1-2-Rk이고, Rk가 (i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환 또는 (ii) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환이며, 모든 다른 변수가 처음에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
상기한 본 발명의 화합물 부류의 하위 부류는 R1이 -C(=O)NH-(CH2)1-2-R k이고, Rk가 (i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환, 또는 (ii) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환이고,
R2가 메틸이며,
R3이 -H 또는 메틸이고,
R4가 -CH2-페닐[여기서, 페닐은 각각이 독립적으로 플루오로, 브로모, 클로로, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 플루오로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 플루오로알킬, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2 )0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO 2Rb, -NO2, -SRa, -N(RaRb) 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이며,
각각의 Ra 및 Rb가 독립적으로 -H 또는 -C1-4 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
상기 하위 부류의 양상에서, R4는 -CH2-페닐[여기서, 페닐은 각각이 독립적으로 플루오로, 브로모, 클로로, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 플루오로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 플루오로알킬, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO 2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2) 0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이다.
본 발명의 추가의 양태는 R1, R2, R3, R4, Ra, R b, Rc, Rd, Rk 및 Rm 중 2개 또는 3개 이상이 각각 독립적으로 앞서 제시한 바와 같은 양태 중 하나 또는 이의 양상에서의 정의에 따라서 또는 앞서 제시한 부류 중 하나 또는 이의 하위 부류 또는 특징에서의 정의에 따라서 정의되는 화학식 I의 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 양상은
N-(2-에톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(2,3-디메톡시벤질)-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸] 페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(디메틸아미노)(페닐)메틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-2-[(4-포르밀피페라진-1-일)(페닐)메틸]-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-{페닐[(피리딘-3-일메틸)아미노]메틸}-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-벤질-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-벤질-N-(2,3-디메톡시벤질)-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-{4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시- 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-{4-[(2-피리딘-3-일피페리딘-1-일)메틸]페닐}-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질]-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
5-하이드록시-N-[(1R,2S)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-1-메틸-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-(4-{[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-(4-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]메틸}페닐)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-벤질-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1-(피리딘-3-일메틸)-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-벤질-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-벤질-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(1-벤질피페리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸피페리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(1-벤질피페리딘-3-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
1-{3-[(디메틸아미노)메틸]벤질}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(2,3-디메톡시벤질)-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1-(피리딘-3-일메틸)-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N4-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-N2-(2-모르폴린-4-일에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2,4-디카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1-[3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-[3-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤질}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1-{3-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]벤질}-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-[2-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1-{2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]벤질}-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-피롤리딘-2-일-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N4-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-N2-(피리딘-2-일메틸)-1,6-디하이드로피리미딘-2,4-디카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-(2-하이드록시-3-모르폴린-4-일프로필)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(2-모르폴린-4-일에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(2,2-디메톡시에틸)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)에틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[1-(N,N-디메틸글리실)피페리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
3급-부틸 (2S,4R)-4-(벤질옥시)-2-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트;
3급-부틸 (2S,4R)-2-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트;
2-[(2S,4R)-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-[(2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-[(2S,4R)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(2S,4R)-4-(벤질옥시)-1-메틸피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(2S,4R)-1-벤조일-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[1-(N,N-디메틸글리실)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(1-벤조일-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리딘-2-일카보닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
3급-부틸 3-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸모르폴린-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
(+)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸모르폴린-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
(-)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸모르폴린-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
2-(1-에틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(1-벤조일피페리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리딘-2-일카보닐)피페리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(1-벤조일피롤리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리딘-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(2S,4R)-4-(벤질옥시)-1-(피리딘-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[1-(디메틸아미노)-2-페닐에틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(2S,4R)-1-벤조일-4-하이드록시피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-(1-이소부틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-(1-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-{1-[(6-브로모피리딘-2-일)카보닐]피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸피페라진-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(1-벤조일-4-메틸피페라진-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리딘-2-일카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[1-(사이클로프로필카보닐)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-[1-(메틸설포닐)피롤리딘-2-일]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-[(4-메틸모르폴린-3-일)카보닐]피롤리딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(1,4-디메틸피페라진-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리딘-3-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(2S,4R)-1-아세틸-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-(1-이소니코티노일피롤리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-{1-[(에틸아미노)카보닐]피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)카보닐]피롤리딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(2S,4R)-1-아세틸-4-하이드록시피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[1-(아닐리노카보닐)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(4-에틸-1-메틸피페라진-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-[(1-옥시도피리딘-2-일)카보닐]피롤리딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피라진-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(4R)-3-아세틸-1,3-티아졸리딘-4-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-[1-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-2-일]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸티오모르폴린-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-[4-플루오로-2-(메틸설포닐)벤질]-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피라진-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-N-[4-플루오로-2-(메틸설포닐)벤질]-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(3-아세틸-1,3-티아졸리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[1-(아세틸아미노)-1-메틸에틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-N-(2-에톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(4-아세틸-1-메틸피페라진-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-[1-메틸-4-(피라진-2-일카보닐)피페라진-2-일]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-하이드록시-1-메틸-N-[2-(메틸티오)벤질]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-{1-[(1H-이미다졸-5-일카보닐)아미노]-1-메틸에틸}-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[1-벤조일-4-(피라진-2-일카보닐)피페라진-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(4-벤조일-1-메틸피페라진-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[4-(벤질옥시)-1-(피라진-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-하이드록시-N-(2-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N1-[1-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-메틸에틸]-N2,N2-디메틸에탄디아미드;
2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-N-[2-(디메틸아미노)벤질]-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(2S)-1-아세틸피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-[4-하이드록시-1-(피라진-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-[1-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-메틸에틸]이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-카복스아미드;
2-[(2S,4S)-1-아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-메틸-4-[(1-메틸-1H-이미다졸 -2-일)카보닐]피페라진-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-1-{[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카보닐]아미노}에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N1-{1-[4-({[4-플루오로-2-(메틸설포닐)벤질]아미노}카보닐)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일]-1-메틸에틸}-N2,N2-디메틸에탄디아미드;
2-(4-아세틸-1,2-디메틸피페라진-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리미딘-4-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리미딘-5-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-메틸-1-[(1H-피라졸-5-일카보닐)아미노]에틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(2R,4R)-1-아세틸-4-메톡시피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-{1-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-{1-[4-({[4-플루오로-2-(메틸설포닐)벤질]아미노}카보닐)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일]-1-메틸에틸}이미다조[2,1-b][1,3]티아 졸-6-카복스아미드;
2-[(2R,4R)-1-벤조일-4-메톡시피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-[4-(이소프로필설포닐)-1-메틸피페라진-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[1,2-디메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-[(2S,4R)-4-메톡시-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-[(메틸설포닐)아세틸]피롤리딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(2S)-1-아세틸-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(2R,4R)-1-아세틸-4-에톡시피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(2S)-4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리다진-3-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-1-{[모르폴린-4-일(옥 소)아세틸]아미노}에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-{(2R,4R)-1-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]-4-메톡시피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(2S)-4,4-디플루오로-1-(피라진-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{(2S,4S)-1-메틸-4-[(메틸설포닐)아미노]피롤리딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-{1-[(디메틸아미노)설포닐]피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-{(2R,4R)-4-에톡시-1-[(메틸아미노)(옥소)아세틸]피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(2S)-4,4-디플루오로-1-(피리다진-3-일카보닐)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(2S)-4,4-디플루오로-1-(피리딘-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-{(2S)-1-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-[모르폴린-4-일(옥소)아세틸] 피롤리딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-{(2S)-1-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-{(2S)-1-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로-2-메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N1-[1-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-메틸에틸]-N1,N2,N2-트리메틸에탄디아미드;
2-[(2S)-1-아세틸피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로-2-메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-2-[(2S,4S)-4-플루오로-1-메틸피롤리딘-2-일]-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-{(2S,4S)-1-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 및
N1-[1-(4-{[(3-클로로-4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-메틸에틸]-N2,N2-디메틸에탄디아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 또 다른 양상은
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피라진-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(2S,4R)-1-벤조일-4-하이드록시피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-[(1-옥시도피리딘-2-일)카보닐]피롤리딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(2S,4R)-4-(벤질옥시)-1-(피리딘-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸모르폴린-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
(+)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸모르폴린-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
(-)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸모르폴린-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리딘-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리딘-2-일카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(2S,4R)-1-벤조일-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(2S,4R)-1-아세틸-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리딘-3-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-(1-이소니코티노일피롤리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(1,4-디메틸피페라진-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)카보닐]피롤리딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(1-벤조일피롤리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-[1-(메틸설포닐)피롤리딘-2-일]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(4R)-3-아세틸-1,3-티아졸리딘-4-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-{1-[(에틸아미노)카보닐]피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-(4-에틸-1-메틸피페라진-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(2S,4R)-4-(벤질옥시)-1-메틸피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리딘-2-일카보닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[1-(디메틸아미노)-2-페닐에틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
2-[(디메틸아미노)(페닐)메틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 및
N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 다른 양태는 다음을 포함한다:
(a) 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
(b) 유효량의 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 배합(예; 혼합)하여 제조된 생성물을 포함하는 약제학적 조성물.
(c) HIV/AIDS 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료학적 유효량의 HIV 감염/AIDS 치료제를 추가로 포함하는 (a) 또는 (b)의 약제학적 조성물.
(d) HIV 감염/AIDS 치료제가 HIV 프로테아제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항바러스제인 (c)의 약제학적 조성물.
(e) 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 HIV/AIDS 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료학적 유효량의 HIV 감염/AIDS 치료제인, HIV 인테그라제의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS 발병의 예방, 치료 또는 지연에 유용한 배합물.
(f) HIV 감염/AIDS 치료제가 HIV 프로테아제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항바러스제인 (e)의 배합물.
(g) 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하여, 당해 피험자에서 HIV 인테그라제를 억제하는 방법.
(h) 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하여, 당해 피험자에서 HIV 감염을 예방 또는 치료하는 방법.
(i) 화학식 I의 화합물이 HIV 프로테아제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 항바이러스제의 치료학적 유효량과 배합되어 투여되는, (h)의 방법.
(j) 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하여, 당해 피험자에서 AIDS의 발병을 예방, 치료 또는 지연시키는 방법.
(k) 화학식 I의 화합물이 HIV 프로테아제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 항바이러스제의 치료학적 유효량과 배합되어 투여되는 (j)의 방법.
(l) (a), (b), (c) 또는 (d)의 약제학적 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 배합물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하여, 당해 피험자에서 HIV 인테그라제를 억제하는 방법.
(m) (a), (b), (c) 또는 (d)의 약제학적 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 배합물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하여, 당해 피험자에서 HIV 감염을 예방 또는 치료하는 방법.
(n) (a), (b), (c) 또는 (d)의 약제학적 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 배합물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하여, 당해 피험자에서 AIDS의 발병을 예방, 치료 또는 지연시키는 방법.
본 발명은 또한 (i) (a) HIV 프로테아제 억제, (b) HIV 감염의 예방 또는 치료 또는 (c) AIDS 발병의 예방, 치료 또는 지연시에 사용하기 위한, (ii) (a) HIV 프로테아제 억제용, (b) HIV 감염의 예방 또는 치료용 또는 (c) AIDS의 발병 예방, 치료 또는 지연용 의약으로서 사용하기 위한 또는 (iii) 이러한 의약의 제조에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 이러한 용도에서, 본 발명의 화합물은 임의로, HIV/AIDS 항바이러스제, 항감염제 및 면역조절제로부터 선택되는 하나 이상의 HIV/AIDS 치료제와 배합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 상기 (a) 내지 (n)에 제시한 약제학적 조성물, 배합물과 방법 및 상기 단락에서 제시한 용도를 포함하며, 여기서 사용되는 본 발명의 화합물은 상기한 화합물의 양태, 양상, 부류, 하위 부류 또는 특징 중 하나의 화합물이다. 이러한 모든 양태에서, 당해 화합물은 임의로 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-6 알킬"(또는 "C1-C6 알킬")은 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미하며, 모든 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성체 뿐만 아니라 n-, 이소-, 2급- 및 3급-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 포함한다. "C1-4 알킬"은 n-, 이소-, 2급- 및 3급-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 의미한다.
"C0-6 알킬"과 같은 표현에서 사용되는 경우의 용어 "C0"는 직접적 공유결합을 의미한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물에서 R1이 -C0-6 알킬-O-C0-6 알킬-Rk인 경우, 알킬 그룹 둘다가 C0이라면 R1은 -O-Rk이다. 유사하게, 그룹내에서 특정 개수의 원자의 존재를 의미하는 정수가 0인 경우, 이는 이러한 그룹에 인접한 원자가 결합에 의해 직접 연결되어 있음을 의미한다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물은 피리미디논 환의 2 위치에 치환체로서
Figure 112007010318082-pct00013
(여기서, s는 0, 1 또는 2의 정수이다)을 갖는다. s가 0인 경우, 치환체는 다음의 구조를 갖는다:
Figure 112007010318082-pct00014
.
용어 "-C1-6알킬-"은 2가인, 상기 정의한 바와 같은 C1 내지 C6 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 대안으로, 이는 "C1-6 알킬렌" 또는 "C1-6 알칸디일"로서 지칭될 수도 있다. 본 발명에서 특히 관심대상인 알킬렌 부류는 (CH2)1-6-이며, 특히 관심대상인 하위 부류는 -(CH2)1-4-, -(CH2)1-3-, -(CH2)1-2- 및 -CH2-이다.
용어 "C2-5 알키닐"(또는 "C2-C5 알키닐")은 2개 내지 5개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알키닐 그룹을 의미하며, 모든 펜티닐 이성체 뿐만 아니라 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 에티닐(또는 아세틸레닐)을 포함한다. "C2-3 알키닐"과 같은 유사 용어는 유사한 의미를 갖는다.
용어 "C3-8 사이클로알킬"(또는 "C3-C8 사이클로알킬")은 총 탄소수가 3 내지 8인 알칸의 사이클릭 환(즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸)을 의미한다. 용어 "C3-7 사이클로알킬", "C3-6 사이클로알킬" 및 "C5-7 사이클로알킬" 등은 유사한 의미를 갖는다.
용어 "C3-7 아자사이클로알킬"(또는 "C3-C7 아자사이클로알킬"은 1개의 질소와 3개 내지 7개의 탄소원자로 이루어진 포화 사이클릭 환(즉, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐)을 의미한다.
용어 "할로겐"(또는 "할로")는 불소, 염소, 브롬 및 요오드(또는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 지칭되기도 한다)를 지칭한다.
용어 "C1-6 할로알킬"(또는, "C1-C6 할로알킬" 또는 "할로겐화 C1-C6 알킬"로서 지칭될 수도 있다)은 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는, 앞서 정의한 바와 같은 C1 내지 C6 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 용어 "C1-4 할로알킬"은 유사한 의미를 갖는다. 용어 "C1-6 플루오로알킬"은 할로겐 치환체가 플루오로로 제한되는 것을 제외하고는 유사한 의미를 갖는다. 적합한 플루오로알킬은 (CH2)0-4CF3 부류(즉, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로-n-프로필 등)를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "카보사이클"(및 "카보사이클릭" 또는 "카보사이클릴"과 같은 이의 변형)은 (i) C3 내지 C8 모노사이클릭 포화 또는 불포화 환, (ii) C7 내지 C12 바이사이클릭 환 시스템 또는 (iii) C11 내지 C16 트리사이클릭 환 시스템(여기서, (ii) 또는 (iii)의 각각의 환은 다른 환과 독립적거나 다른 환(들)에 융합되며, 각각의 환은 포화 또는 불포화된다)을 지칭한다. 카보사이클은 안정한 화합물을 초래하는 어떠한 탄소원자에서 나머지 분자에 결합될 수 있다. 융합된 바이사이클릭 카보사이클은 카보사이클의 서브세트이다; 즉, 용어 "융합된 바이사이클릭 카보사이클"은 일반적으로 각각의 환이 포화 또는 불포화되어 있고 2개의 인접 탄소원자가 환 시스템내의 각각의 환에 의해 공유되어 있는 C7 내지 C10 바이사이클릭 환 시스템을 지칭한다. 융합된 트리사이클릭 카보사이클은 유사한 의미를 갖는다. 융합된 바이사이클릭 카보사이클의 서브세트는 하나의 환이 벤젠 환이고 나머지 환이 포화 또는 불포화된, 결합이 안정한 화합물을 초래하는 어떠한 탄소원자를 통해서 이루어지는 바이사이클릭 카보사이클이다. 이러한 서브세트의 대표적 예는 다음을 포함한다:
Figure 112004017360364-pct00015
Figure 112004017360364-pct00016
용어 "아릴"은 다환 시스템내의 개개의 카보사이클릭 환이 단일 결합을 통해 서로 융합 또는 결합되는 방향족 모노- 및 폴리-카보사이클릭 환을 지칭한다. 적합한 아릴 그룹은 페닐, 나프틸 및 비페닐레닐을 포함한다.
용어 "헤테로사이클"(및 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴"과 같은 이의 변형)은 광범위하게 (i) 4원 내지 8원의 포화 또는 불포화 모노사이클릭 환, (ii) 7원 내지 12원의 바이사이클릭 환 시스템 또는 (iii) 11원 내지 16원의 트리사이클릭 환 시스템을 지칭하며, 여기서 (ii) 또는 (iii)의 각각의 환은 다른 환과 독립적이거나 다른 환(들)에 융합되며 각각의 환은 포화 또는 불포화되고, 모노사이클릭 환, 바이사이클릭 환 시스템 또는 트리사이클릭 환 시스템은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 1개 내지 6개의 헤테로원자 또는 1개 내지 4개의 헤테로원자) 및 나머지 탄소원자를 함유하며(모노사이클릭 환은 통상적으로 하나 이상의 탄소원자를 함유하며, 상기 환 시스템들은 통상적으로 2개 이상의 탄소원자를 함유한다), 하나 이상의 임의의 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화되며 하나 이상의 임의의 질소 헤테로원자는 임의로 4급화된다. 헤테로사이클릭 환은 결합이 안정한 구조를 생성시킬 수 있다면 어떠한 헤테로원자 또는 탄소원자에도 결합될 수 있다. 헤테로사이클릭 환이 치환체를 갖는 경우, 치환체는 안정한 화학적 구조가 초래된다면 헤테로원자 또는 탄소원자인지에 관계없이 환내의 모든 원자에 결합될 수 있다.
포화 헤테로사이클릭은 헤테로사이클의 서브세트를 형성한다; 즉, 용어 "포화 헤테로사이클릭"은 일반적으로 전체 환 시스템(모노- 또는 폴리-사이클릭인지에 관계없이)이 포화된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 지칭한다. 용어 "포화 헤테로사이클릭 환"은 탄소원자, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자로 이루어진 4원 내지 8원의 포화 모노사이클릭 환을 지칭한다. 대표적 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 테트라하이드로푸릴(또는 테트라하이드로푸라닐)을 포함한다.
헤테로방향족은 헤테로사이클의 다른 서브세트를 형성한다; 즉, 용어 "헤테로방향족"(또는, "헤테로아릴")은 일반적으로 전체 환 시스템(모노- 또는 폴리-사이클릭인지에 관계없이)이 방향족 환 시스템인, 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클을 지칭한다. 용어 "헤테로방향족 환"은 탄소원자, 및 N, O 및 S로부터 선택되 는 하나 이상의 헤테로원자로 이루어진 5원 또는 6원의 모노사이클릭 방향족 환을 지칭한다. 헤테로방향족 환의 대표적 예는 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐(또는 티오페닐), 티아졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다.
바이사이클릭 헤테로사이클의 대표적 예로는 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조-1,4-디옥시닐(즉,
Figure 112008034319417-pct00017
), 이미다조(2,1-b)티아졸(즉,
Figure 112008034319417-pct00018
) 및 벤조-1,3-디옥솔릴(즉,
Figure 112008034319417-pct00019
)을 포함한다. 본원의 특정한 범주에서,
Figure 112008034319417-pct00020
는 치환체로서 2개의 인접 탄소원자에 결합된 메틸렌디옥시를 갖는 페닐로 또한 지칭되기도 한다.
트리사이클릭 헤테로사이클의 대표적 예는 페노티아지닐, 카바졸릴, 베타-카볼리닐, 테트라하이드로-베타-카볼리닐, 아크리디닐, 펜아지닐 및 펜옥사지닐을 포함한다.
특별히 달리 언급하지 않는 한, "불포화" 환은 부분 또는 완전 불포화 환이다. 예를 들어, "불포화" 모노사이클릭 C6 카보사이클은 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔 및 벤젠이다.
특별히 달리 언급하지 않는 한, 본원에서 언급되는 모든 범위는 포괄적이다. 예를 들어, "1개 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기술된 헤테로사이클은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
임의의 성분 또는 화학식 I 또는 본 발명의 화합물을 나타내고 기술하는 임의의 다른 화학식에서 임의의 변수(예를 들어, Ra, Rb, Rc, Rk 등)가 1회 이상 발생하는 경우, 각 경우에서 이의 정의는 모든 다른 경우에서의 이의 정의와 독립적이다. 또한, 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용될 수 있다.
용어 "치환된"(예를 들어, 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 "아릴"에서)은 단일 치환 및 다치환(동일한 부위에서의 다치환을 포함)이 화학적으로 허용되는 정도로 언급한 치환체에 의해 일치환 및 다치환되는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 특별히 주지된 경우를 제외하고는 입체이성체의 혼합물 또는 개개의 부분입체이성체 또는 에난티오머로서 발생할 수 있으며, 이때 모든 이성체형은 본 발명에 포함된다.
본 발명의 N-치환된 하이드록시피리미디논 화합물은 이의 호변이성체로서 발생할 수도 있다. 본 발명은 화학식 I의 하이드록시피리미디논 화합물의 모든 호변이성체를 단독으로 및 혼합물로서 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 HIV 인테그라제의 억제, 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 예방 또는 치료, 및 AIDS와 같은 필연적인 병리학적 상태의 발병의 예방, 치료 또는 지연시에 유용하다. AIDS의 예방, AIDS의 치료, AIDS 발병의 지연 또는 HIV 감염의 예방 또는 치료는 광범위한 HIV 감염 상태: AIDS, ARC(AIDS 관련 합병증), 증상성 및 무증상성의 실질적 또는 잠재적인 HIV에의 노출의 치료를 포함하나 이에 제한되지 않는 것으로 정의된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 수혈, 체액 교환, 물림, 바늘에 찔리는 사고, 또는 수술 중 환자 혈액에의 노출과 같은 수단에 의한 예상되는 과거의 HIV에의 노출 후에 HIV 감염을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 항바이러스 화합물에 대한 스크리닝 검정의 준비 및 실행시에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 보다 강력한 항바이러스 화합물에 대한 우수한 스크리닝 도구인 효소 돌연변이체의 분리에 유용하다. 게다가, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 경쟁적 억제에 의해 HIV 인테그라제에 대한 다른 항바이러스제의 결합 부위를 확립 또는 결정하는 경우에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 목적으로 판매될 시판 제품이다.
본 발명의 대표적 화합물은 인테그라제의 표준 전달 활성에 대한 검정에서 억제에 대해 시험되었다. 상기 검정은 재조합 인테그라제의 경우 (i) 검정이 예비집결된 인테그라제 쇄 전달 복합체를 사용하고, (ii) 쇄 전달 반응을 WO 02/30930에 기재된 바와 같이 2.5 mM MgCl2의 존재하에 0.5 내지 5nM의 3' FITC 표지된 표적 DNA 기질을 사용하여 수행하고, (iii) 쇄 전달 생성물을 알칼리성 포스파타제 공액된 항-FITC 항체 및 화학발광 알칼리성 포스파타제 기질을 사용하여 검출한다는 것을 제외하고는 문헌[참조: Wolfe, A.L. et al., J. Virol. 1996, 70: 1424-1432]에 따라서 수행한다. 인테그라제 검정에서 시험된 대표적 화합물(예를 들어, 하기 표 1a 내지 1m에 제시된 화합물)은 IC50이 약 5μM 이하인 것으로 입증되었다.
예비집결된 복합체를 사용한 검정의 수행에 관한 추가의 설명은 문헌[참조: Hazuda et al., J. Virol, 71: 7005-7011; Hazuda et al., Drug Design and Discovery 1997, 15: 17-24; and Hazuda et al., Science 2000, 287: 646-650]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 대표적인 특정 화합물은 또한 T-림프구의 급성 HIV 감염의 억제 검정에서 시험하였으며, 문헌[참조: Vacca, J.P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91: 4096]에 따라 수행하였다. 이들 화합물은 IC95가 약 20μM 이하인 것으로 입증되었다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 투여할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물의 효능을 지니며 생물학적으로 또는 다른 점에서 바람직한(예를 들어, 이의 수용자에게 독성도 아니며 해롭지도 않은) 염을 지칭한다. 적합한 염은, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 용액과 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 벤조산의 용액을 혼합하여 형성시킬 수 있는 산 부가염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 보유하는 경우, 적합한 약제학적으로 허용되는 이의 염은 알칼리 금속 염(예: 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예: 칼슘 또는 마그네슘 염), 및 4급 암모늄 염과 같은 적합한 유기 리간드로 형성시킨 염을 포함할 수 있다. 또한, 산(-COOH) 또는 알콜 그룹이 존재하는 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르를 사용하여 당해 화합물의 용해도 또는 가수분해 특성을 개질시킬 수 있다.
HIV 감염을 예방 또는 치료하거나 AIDS의 발병을 예방, 치료 또는 지연시키고자 하는 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 치료학적 유효량의 당해 화합물 및 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 약제학적 조성물의 단위 투여량 형태로서 경구, 비경구(피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함), 흡입 분무에 의해 또는 직장내 투여할 수 있다.
용어 "투여" 및 이의 변형(예를 들어, 화합물을 "투여하다")는 본 발명의 화합물과 관련하여, 당해 화합물 또는 당해 화합물의 프로드럭을 치료가 필요한 개체에게 제공함을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드럭이 하나 이상의 다른 활성 제제(예: HIV 감염 또는 AIDS 치료용으로 유용한 항바이러스제)와 배합되어 제공되는 경우, "투여" 및 이의 변형은 각각 당해 화합물 또는 프로드럭 및 기타 제제의 동시적 및 순차적 제공을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물"은 명시한 성분을 명시한 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 명시한 성분을 명시한 양으로 배합함으로써 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 모든 생성물을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는"이란, 약제학적 조성물의 성분이 서로 혼화될 수 있어야 하고 이의 수용자에게 해롭지 않아야 함을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "피험자"(또는, 본원에서 "환자"로서 지 칭되기도 한다)는 치료, 관찰 또는 실험 대상이 된 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "치료학적 유효량"은 치료하는 질병의 증상의 경감을 포함하여, 조사자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 조사하는 조직, 시스템, 동물 또는 사람에서 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 활성 화합물(즉, 활성 성분)이 염으로서 투여되는 경우, 활성 성분의 양에 대한 기준은 당해 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태에 대한 것이다.
약제학적 조성물은 경구 투여가능한 현탁제 또는 정제 또는 캡슐제, 비강 스프레이, 멸균 주사제, 예를 들어, 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액 또는 좌제의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 당해 분야에 익히 공지된 방법으로 제조할 수 있으며 당해 분야에 익히 공지된 부형제를 함유할 수 있다. 적합한 방법 및 성분은 전문이 본원에서 참조로 인용되는 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 1회 투여량 또는 분할된 투여량으로서 1일당 0.001 내지 1000mg/포유동물(예: 사람) 체중 kg의 투여량 범위에서 경구 투여할 수 있다. 하나의 바람직한 투여량 범위는 1회 투여량 또는 분할된 투여량으로서 1일당 0.01 내지 500mg/체중 kg(경구)이다. 다른 바람직한 투여량 범위는 1회 투여량 또는 분할된 투여량으로서 1일당 0.1 내지 100mg/체중 kg(경구)이다. 경구 투여의 경우, 조성물은 투여량을 증상에 따라 치료하고자 하는 환자에 맞게 조절하기 위해 활성 성분 1.0 내지 500㎎, 특히 활성 성분 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 및 500mg를 함유하는 정제 또는 캡슐제 형태로 제공될 수 있다. 임의의 특정 환자를 위한 구체적 투여량 수준 및 투여 횟수는 달라질 수 있으며 사용되는 구체적 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물의 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식과 시간, 배출률, 약물 배합, 특정 상태의 중증도 및 숙주 경험 치료요법을 포함하는 각종 요소에 의해 좌우될 것이다.
상기 주지된 바와 같이, 본 발명은 또한 본 발명의 HIV 인테그라제 억제제 화합물과 HIV 감염 또는 AIDS의 치료시에 유용한 하나 이상의 제제의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 노출전 및/또는 노출후 기간에 관계없이, HIV 감염 또는 AIDS 치료에 유용한 하나 이상의 HIV/AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제 또는 백신의 유효량과 배합하여 효과적으로 투여할 수 있다. 적합한 항바이러스제로는 하기 표에 기재한 것들이 포함된다.
Figure 112007010318082-pct00313

Figure 112007010318082-pct00314

Figure 112007010318082-pct00315

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삭제
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본 발명의 화합물은 또한 WO 99/62513, WO 99/62520 또는 WO 99/62897에 기재된 화합물과 같은 다른 HIV 인테그라제 억제제와 배합하여 투여할 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한 WO 99/04794, WO 99/09984, WO 99/38514, WO 00/59497, WO 00/59498, WO 00/59502, WO 00/59503, WO 00/76511, WO 00/76512, WO 00/76513, WO 00/76514 , WO 00/76792 또는 WO 00/76793에 기재되어 있는 화합물과 같은 CCR5 수용체 길항제와 배합하여 투여할 수도 있다. 본 발명의 화합물은 노출전 및/또는 노출후 기간에 관계없이, 내용이 본원에서 참조로 인용되는 WO 01/38332의 표에 기재되어 있는 HIV 감염 또는 AIDS 치료용으로 유용한 하나 이상의 HIV/AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제 또는 백신의 유효량과 배합하여 효과적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물과 HIV/AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제 또는 백신의 배합물의 범주는 상기에서 언급했거나 상기에서 참조로 인용된 WO 01/38332의 표에 언급되어 있는 것들로 제한되는 것이 아니라, 원칙적으로 AIDS 치료용으로 유용한 모든 약제학적 조성물과의 모든 배합물을 포함한다. HIV/AIDS 항바이러스제 및 기타 제제는 통상적으로 문헌[참조: Physicians' Desk Reference, 54th edition, Medical Economics Company, 2000]에 기재된 투여량을 포함하여, 당해 분야에 보고된 바와 같은 통상적 투여량 범위 및 섭생으로 이러한 조성물중에서 사용될 것이다. 이러한 배합물 중의 본 발명의 화합물에 대한 투여량 범위는 상기 제시한 바와 같다.
본 명세서, 특히 반응식 및 실시예에서 사용되는 약어에는 다음이 포함된다:
AIDS = 후천성 면역결핍 증후군
ARC = AIDS 관련 복합체
BOC 또는 Boc = t-부틸옥시카보닐
Bn = 벤질
Bz = 벤조일
CBZ 또는 Cbz = 카보벤족시 (또는, 벤질옥시카보닐)
DMAD = 디메틸아세틸렌디카복실레이트
DMAP = 디메틸아미노피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
Et = 에틸
EtOAc = 에틸 아세테이트
FIA-MS = 유동 주입 분석 질량 분광분석법
HIV = 사람 면역결핍 바이러스
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
m-CPBA = 메타-클로로퍼벤조산
Me = 메틸
NMP = N-메틸 피롤리디논
NMR = 핵자기 공명
Ph = 페닐
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
본 발명의 화합물은 하기의 반응식 및 실시예 또는 이의 변형법에 따라서 즉시 이용가능한 출발 물질 및 시약을 사용하여 즉시 제조할 수 있다. 이러한 반응에서, 당해 분야의 숙련가에게 자체 공지되어 있지만 보다 자세히 언급되지 않은 변형을 사용할 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 기타 방법도 하기 반응식 및 실시예의 견지에서 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 변수는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 반응식 1로 설명되는 바와 같이, 적합한 치환된 알킬 1-알킬-1,6-디하이드로-5-하이드록시-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트(또는 카복실산 또는 할라이드)를 적절한 아민과 커플링시켜 제조할 수 있다. 당해 반응식에서, P는 H 또는 보호 그룹, 통상적으로 메틸 에스테르를 아미드로 전환시키는데 사용되는 조건하에서 보통 제거되는 에스테르(예: 벤조에이트 또는 피발레이트)이다. 에스테르 보호 그룹은, 보호되지 않은 생성물을 조 반응물로부터 결정화시킬 수 없는 경우 및/또는 합성상의 이유로 인해 2-치환된-5,6 디하이드록시피리미딘-4-카복실레이트를 합성한 후에 이를 정제시키는데 통상적으로 사용된다.
Figure 112004017360364-pct00021
카복실산 유도체를 아민과 커플링시켜 카복스아미드를 형성시키는 방법은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 적합한 방법은 예를 들어, 문헌[참조: Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, pp. 370-376]에 기재되어 있다. 화학식 1-1의 아민은 문헌[참조: Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989, pp 385-438]에 기재된 방법 또는 이의 통상적 변형법을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 1-2의 메틸 1-알킬-1,6-디하이드로-5-하이드록시-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트는, 아미드옥심(2-1)을 적절한 용매속에서 적합한 온도에서 DMAD와 반응시킴으로써 중간체 디하이드록시피리미딘(2-2)를 수득한 다음, 화합물(2-2)의 5-하이드록시 그룹을 벤조에이트 또는 피발레이트와 같은 적합한 보호제로 보호하여 화합물(2-3)을 수득하고, 이어서 질소-1을 알킬화시켜 화합물(1-2)를 수득할 수 있는 반응식 2에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 방법은 문헌[참조: Culbertson et al., J Heterocycl. Chem. 1979, 16 (7): 1423-24]에 기술되어 있다. 디하이드록시피리미딘(2-2)을 분리시키거나 직접 보호시켜 화합물(2-3)을 수득할 수 있다. 알킬 그룹은 화합물(2-3)을 무기 염기(예: 탄산세슘)의 존재하에 알킬화제와 반응시켜 N1에 도입시킬 수 있다. N- 및 O-알킬화된 유도체의 혼합물이 수득될 경우, 목적하는 N-알킬화된 생성물(1-2)를 플래시 크로마토그래피시켜 분리시킬 수 있다. 반응식 2는 실시예 1에서 예시된다.
Figure 112004017360364-pct00022
화학식 1-2의 메틸 1-알킬-1,6-디하이드로-5-하이드록시-6-옥소피리미딘-4-카복실레이트는 N-알킬아미드옥심(3-1)을 디메틸아세틸렌디카복실레이트와 반응시켜 보호되지 않은 화합물(1-2)(P=H)를 수득할 수 있는 반응식 3에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 보호되지 않은 화합물은 그 자체로 분리시킬 수 있거나, 적합한 보호 그룹과 반응시켜 화합물(1-2)로 전환시킬 수 있다. 반응식 3은 실시예 2에서 예시된다.
Figure 112004017360364-pct00023
아미드옥심(2-1) 및 아미드옥심(3-1)은 본원에서 기술하는 화학을 이용하여 상응하는 니트릴로부터 제조한다(실시예 1의 단계 1 및 실시예 2의 단계 2 참조). 니트릴은 예를 들어, 포즈드네브(Pozdnev)[참조: Tetrahedron Lett. 1989, 30: 5193]의 방법에 의한 카복스아미드로의 전환(또한 실시예 6의 단계 2 참조) 및 발드만(Waldmann)[참조: Tetrahedron 1994, 50: 11865]의 방법에 의한 아미드의 탈수(실시예 6의 단계 3 참조)를 포함하는 당해 분야에 공지된 각종 방법을 이용하여 카복실산으로부터 제조할 수 있다.
화학식 3-3 또는 3-6의 본 발명의 화합물은 -CH2 Br, -CH2Cl, -CHBr- 또는 -CHCl- 그룹을 생성시키는 적합한 기질의 브롬화 또는 염소화에 의해 할로유도체(3-1) 또는 할로유도체(3-4)를 합성한 다음, 할로겐을 아민, 티올 또는 알콜레이트와 같은 친핵체("Nu")로 치환시켜, 분리할 필요가 없는 친핵체-치환된 메틸 에스테르 중간체(3-2) 또는 (3-5)를 수득할 수 있는 반응식 3-1 및 2에 따라서 제조할 수 있다. 메틸 에스테르 작용기를 카복스아미드로 동화시키면, 최종 생성물(3-3) 또는 (3-6)을 수득할 수 있다. 반응식 3은 실시예 5에서 예시된다.
반응식 3-1
Figure 112004017360364-pct00024
반응식 3-2
Figure 112004017360364-pct00025
반응식 4는 2 위치의 치환체에 알킬화된 지방족 아민을 함유하는 본 발명의 화합물의 제조방법을 도시한 것이다. 질소 알킬화는 환원성 아민화 또는 알킬화를 통해 달성된다. 질소 알킬화는 기질에 따라 아미드의 형성 전(화합물(4-3) 경유)에 또는 아미드의 형성 후(화합물(4-4) 경유)에 필요에 따라 적합하게 탈보호시키면서 수행할 수 있다. 반응식 4는 하기 실시예 6 내지 8에서 예시된다.
Figure 112004017360364-pct00026
2 위치의 치환체에 아실화된 질소 또는 설포닐화된 질소를 함유하는 화학식 5-3의 본 발명의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조할 수 있다. 피리미딘 코어의 2 위치에서 질소를 아실화 또는 설포닐화시키면, 화합물(5-2)가 수득되며, 이는 극성 용매속에서 적합한 아민과 반응시켜 최종 아미드(5-3)으로 동화될 수 있다. 반응식 5는 하기 실시예 9 내지 12에서 예시된다.
Figure 112004017360364-pct00027
피리미딘 코어의 2 위치에 존재하는 카복스아미드를 특징으로 하는 화합물은 2-에틸- 및 4-메틸카복실레이트 작용기을 보유하는 출발 물질(6-1)을 사용하는 반응식 6에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 이러한 전략은 4-메틸 에스테르가 적합한 아민과의 반응에 의해 카복스아미드로 위치선택적으로 동화되도록 할 수 있다. 반응식 6은 하기 실시예 13에서 예시된다.
Figure 112004017360364-pct00028
화학식 7-2의 본 발명의 화합물은 반응식 7에 제시된 바와 같이 알데히드 또는 케톤(7-1)을 환원성 알킬화 조건하에 적합한 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응식 7은 하기 실시예 14에서 예시된다.
Figure 112004017360364-pct00029
상기한 반응식에 제시되어 있고 하기 실시예에 예시되어 있는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법에서, 각종 잔기 및 치환체내의 작용 그룹은 사용되는 반응 조건하에 및/또는 사용되는 시약의 존재하에 민감성 또는 반응성일 수 있다. 이러한 민감성/반응성은 목적하는 반응의 진행을 방해하여 목적하는 생성물의 수율을 감소시킬 수 있거나 심지어는 목적하는 생성물의 형성을 불가능하게 할 수 있다. 따라서, 임의의 관련 분자 상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필수적이거나 바람직할 수 있다. 보호는 문헌[참조: Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기술된 것들과 같은 통상의 보호 그룹을 이용하여 달성할 수 있다. 보호 그룹은 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 제조시에, 하나 이상의 아미노 그룹(예: 피리미디논 환의 2 위치의 치환체에 존재하는 아미노 그룹)을, 예를 들어, Boc 또는 Cbz 그룹으로 보호하거나 하이드록시 그룹(예: 피리미디논 환상의 5-하이드록시 그룹)을, 예를 들어, 벤조일 또는 벤질 그룹으로 보호하는 것이 때때로 필수적이다. Boc 그룹은 피리미디논 핵의 C-6에서 최종 아미드의 형성 전 또는 후에 산 처리(예: TFA)하여 제거할 수 있다. Cbz 및 벤질 그룹은 통상적으로 최종 아민드의 형성 전 또는 후에 촉매적 수소화에 의해 또는 강한 산성 조건하에 제거된다. 벤조일 그룹은 최종 아미드의 형성과 동시에 제거할 수 있다. 하기 실시예 6 및 12는 본 발명의 화합물의 제조에서 Boc 보호 그룹과 Boc, 벤조일 및 벤질 보호 그룹의 용도를 예시한다.
Figure 112004017360364-pct00030
피리미딘 코어의 2 위치에 존재하는 비스 옥살아미드를 특징으로 하는 본 발명의 화합물은, 피리미딘 카복스아미드의 2 위치에 염기성 질소를 보유하는 출발 물질(8-1)을 사용하는 반응식 8에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 이러한 전략은 다음의 가능한 두 공정 후에 최종 생성물(8-3)을 수득할 수 있도록 한다: 모노아미드 옥살산을 아민(8-1)에 단순히 커플링시키는 공정 또는 화합물(8-1)의 염기성 질소를 디메틸 옥살레이트로 아실화시켜 에스테르 중체체(8-2)를 수득하고 이를 아민의 존재하에 적절한 용매 속에서 가열하여 최종 생성물로 전환시키는 공정. 반응식 8은 하기 실시예 17, 18 및 20에서 예시된다.
하기 실시예는 단지 본 발명 및 이의 실시를 설명하기 위함이다. 당해 실시 예는 본 발명의 범주 또는 취지를 제한하는 것으로 해석되서는 안된다.
실시예 1
메틸 5-(벤조일옥시)-2-[1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00031
단계 1: 3급-부틸-2-[아미노(하이드록시이미노)메틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00032
MeOH 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.0당량) 용액을 0℃에서 MeOH중의 KOH(1.0당량) 용액에 첨가한다. 수득되는 반응 혼합물을 여과하고 메탄올중의 3급-부틸-2-시아노피롤리딘-1-카복실레이트 용액(1.0당량)에 첨가하고 40℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 물로 처리하고, 고체를 여과하고 Et2O: 석유 에테르 1:1의 혼합물로 세척하여, 표제 화합물을 NMR에 의해 회전이성체의 혼합물로서 확인되는 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.92 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 4.25 (bs, 0.5 H), 4.10 (s, 0.5 H), 3.40-3.30 (m, 1 H), 2.10-1-70 (m, 4 H), 1.40 (s, 4.5 H), 1.35 (s, 4.5 H), 하나의 시그날은 물로 인해 불명료하다.
단계 2: 메틸 5-(벤조일옥시)-2-[1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일]-6-하이드록시피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00033
CHCl3 중의 단계 1의 생성물(1.0당량) 및 디메틸 아세틸렌디카복실레이트(1.05당량)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용한다. 조 생성물을 크실렌 속에 용해시키고 24시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에 제거하고 조 물질을 피리딘속에 용해시킨다. 벤조산 무수물을 첨가한다(1.5당량). 반응 혼합물을 MS 분석으로 측정되는 바와 같이 출발 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득되는 오일을 에틸 아세테이트로 희석하고 1N HCl 용액, NaHCO3 포화 용액, NaCl 포화 용액으로 세척한다. 유기 용매 증발 후에 수득되는 조 오일을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.08 (bs, 1 H), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.80-4.60 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.60-3.50 (m, 1 H), 3.40-3.20 (m, 1 H), 2.50-2.10 (m, 2 H), 2.00-1.70 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H).
MS m/z 444 (M+H)+.
단계 3: 메틸 5-(벤조일옥시)-2-[1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트
THF 중의 단계 2의 생성물(1.0당량)의 교반 용액에 Cs2CO3(1.2당량)를 첨가함에 이어서 CH3I(2.0당량)를 첨가한다. MS 분석에 의해 측정되는 바와 같이 출발 물질이 소비될 때까지 반응물을 40℃에서 교반시킨다. 반응물을 농축시키고 잔사를 EtOAc에 용해시키고 1N HCl, NaHCO3의 포화 용액 및 염수로 세척한다. 유기상을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 조 반응물은 3.4:1 비율의 N (목적하는 생성물) 대 O 메틸화를 나타낸다. 표제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:석유 에테르 = 1:1)로 정제하고 NMR에 의해 회전이성체의 1:1 혼합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.12 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.58 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4.97-4.95 (m, 0.5 H), 4.87-4.83 (m, 0.5 H), 3.74 (s, 1.5 H), 3.72 (s, 1.5 H), 3.63 (s, 1.5 H), 3.59 (s, 1.5 H), 3.56-3.42 (m, 1 H), 2.40-2.25 (m, 5 H), 1.41 (s, 4.5 H), 1.25 (s, 4.5 H).
MS m/z 458 (M+H)+.
또한 하기 화학식의 O-메틸화 화합물을 NMR에 의한 회전이성체의 혼합물로서 수득한다.
Figure 112004017360364-pct00034
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.10-5.05 (m, 0.3H), 5.00-4.95 (m, 0.7H), 4.01 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.61 (s, 2.7H), 1.40 (s, 6.3H).
MS m/z 458 (M+H) +.
실시예 2
벤질 2-[5-(벤조일옥시)-4-(메톡시카보닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피 리미딘-2-일]인돌린-1-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00035
단계 1: 벤질 2-[[하이드록시(메틸)아미노](이미노)메틸]인돌린-1-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00036
1-벤질옥시카보닐-2-시아노인돌린을 EtOH 중의 트리에틸아민(2당량) 및 MeNHOH.HCl(2당량)의 용액에 첨가한다. 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 증발시키고 EtOAc중에 용해시키고 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다
1H NMR (DMSO-d6, 340K, 300 MHz) δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.41-7.30 (m, 5 H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.53 (dd, J = 5.5, 10.9 Hz, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 3.62 (dd, J = 11.0, 16.6 Hz, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.01 (dd, J = 5.5 Hz, 16.6 Hz, 1 H).
MS m/z 326 (M+H)+.
단계 2: 벤질 2-[5-(벤조일옥시)-4-(메톡시카보닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미디-2-일]인돌린-1-카복실레이트
단계 1의 생성물을 CHCl3 중에 용해시키고 디메틸아세틸렌디카복실레이트를 실온에서 적가한다(1.2당량). 4시간 후, 혼합물을 증발시키고, 잔사를 크실렌 중에 용해시키고 2일 동안 160℃에서 교반시킨다. 이어서, 용매를 증발시키고 잔사를 피리딘 중에 용해시키고, 이후에 (PhCO)2O(2당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 2일 동안 교반시킨다. 증발시킨 후, 수득한 조 오일을 EtOAc로 희석하고 1N HCl로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시킨다. 생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1:4)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 340 K, 400 MHz) δ 8.08 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.77 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.31-7.20 (m, 7 H), 7.00 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 4.6 Hz, 11.0 Hz, 1 H), 5.23-5.13 (m, 2 H), 3.76 (dd, J = 11.1,16.6 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 3.27 (dd, J = 4.4 Hz, 16.6 Hz, 1 H).
MS m/z 540 (M+H)+.
실시예 3
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00037
DMF 중의 메틸 5-[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]-1-메틸-2-(4-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트의 교반 용액(실시예 2 또는 3에서 제시한 바와 유사한 공정에 의해 4-메틸벤조니트릴로부터 제조됨)에 3당량의 4-플루오로벤질아민을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 교반시킨다. 2N HCl을 첨가한 후 냉각된 반응 혼합물로부터 표제 생성물을 침전시키고, 여과하여 수거하고 디에틸 에테르로 세척한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.45 (s, 1 H), 9.31 (bt, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.62 (m, 2 H), 7.40-7.32 (m, 4 H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H).
MS m/z 368 (M + H)+.
실시예 4
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4- 카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00038
단계 1: 4,5-디하이드록시-6-(메톡시카보닐)피리미딘-2-카복실산
Figure 112004017360364-pct00039
2-에톡시카보닐-4,5-디하이드록시-6-(메톡시카보닐)피리미딘[에틸아미노(하이드록시이미노)에타노에이트로부터 실시예 1에 제시한 바와 유사한 공정에 의해 수득함(문헌참조: Branco, P.S. et al, Tetrahedron 1992, 40: 6335)]을 디옥산/THF 2:1 중에 현탁시키고 1N NaOH를 첨가한다. 20분 후에, 혼합물을 1N HCl 용액으로 산성화하고 농축시키고 여과하여 표제 생성물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ 13.10 (bs, 1 H), 11.11 (bs, 1 H), 3.82 (s, 3 H).
MS m/z 213 (M-H)-.
단계 2: 메틸 5,6-디하이드록시피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00040
1N NCl 용액 중의 단계 1의 생성물 용액을 90℃에서 6시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 1N HCl로 세척한다. 여액을 증발시켜 고체로서 표제 생성물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 K, 400 MHz) δ 7.75 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H). 13C NMR (DMSO-d6, 300 K, 400 MHz) δ 165.66, 158.20, 147.14, 139.00, 127.85, 52.16.
단계 3: 메틸 5-[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]-6-하이드록시피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00041
피발로일 클로라이드 1.1당량을 피리딘중의 단계 2의 생성물 용액에 첨가하고 혼합물을 10분 동안 40℃로 가열한다. HPLC는 출발물질이 완전히 전환되었음을 보여준다. 반응 혼합물을 농축시키고 수득한 오일을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1N HCl 용액으로 세척한다. 유기상을 증발시키고 디에틸 에테르로 분쇄한 후 표제 생성물을 갈색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.35 (s,1 H), 8.18 (s,1 H), 3.85 (s, 3 H),1.28 (s, 9 H).
단계 4: 메틸 5-[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00042
디메틸 설페이트(1.5당량)를 탄산세슘(1.5당량)을 함유하는 THF 중의 단계 3(1당량)의 생성물 용액에 첨가한다. 30분 동안 50℃에서 반응을 수행한다. 용매를 증발시키고 수득한 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 1N HCl 용액으로 세척한다. 조 표제 화합물을 황색 고체로서 회수하고 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.43 (s,1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H),1.30 (s, 9 H).
단계 5: N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
4-플루오로벤질아민(3당량)을 DMF중의 단계 4의 조 생성물 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열한다. 표제 화합물을 RP-HPLC(C18, 물과 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴로 용출시킴)하여 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.5 (s,1 H), 9.54 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.05 (s,1 H), 7.36 (dd, J= 6.2, 8.4 Hz, 2 H), 7.14 (t, J= 8.4 Hz, 2 H), 4.45 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.44 (s,3 H).
MS m/z 276 (M-H)-.
실시예 5
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00043
단계 1: 메틸 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00044
사염화탄소 중의 메틸 5-[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]-1-메틸-2-(4-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트의 격렬하게 끓는 용액에 N-브로모숙신이미드(1당량) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.05당량)를 무수 분말로서 첨가한다. 4시간 후 혼합물을 실온에 도달하도록 방치하고 침전된 숙신이미드를 여과한다. 여액을 진공하에 증발시키고 고체 잔사를 그 자체로 사용한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.68-7.57 (m, 4 H), 4.77 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 1.30 (s, 9 H).
단계 2: N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
메틸 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트의 THF 용액을 실온에서 0.5시간 동안 4당량의 모르폴린과 반응시킨다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 오일 잔사를 DMF에 용해시키고 90℃에서 2시간 동안 3당량의 4-플루오로벤질아민으로 처리한다. 표제 생성물을 RP-HPLC(C18, 용출제로서 1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 이의 트리플루오로아세테이트 염으로 분리한다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.45 (s, 1 H), 10 (bs, 1 H), 9.31 (bt, 1 H), 7.74 (m, 2 H), 7.62 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.14 (t, J =8.8 Hz, 2 H), 4.54-4.38 (m, 4 H), 4.1-3.9 (m, 2 H), 3.9-3.7 (m, 2 H), 3.68-3.51 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 3.2-3.1 (m, 2 H).
MS: m/z 453 (M+H)+.
실시예 6
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸모르폴린-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00045
단계 1: 4-(3급-부톡시카보닐)모르폴린-3-카복실산
Figure 112004017360364-pct00046
50℃에서 MeOH(1.4 M)중의 3-모르폴린카복실산 및 트리에틸아민(1.11당량)의 격렬하게 교반된 용액에 디-t-부틸 디카보네이트(2당량)를 첨가한다. 5분 동안 50℃에서 및 밤새 실온에서 계속 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 농축시켜 오일 잔사를 수득하고 EtOAc(500ml) 및 포화 NaHCO3(500ml) 사이에 현탁시킨다. 유기층을 포화 NaHCO3(2x250ml) 및 H2O(250ml)로 추출한다. 배합된 수성 층을 3M HCl로 pH 2.0으로 조정하고 즉시 EtOAc(2x500ml)로 추출한다. 배합된 유기층을 희석된 HCl로 세척하고 건조시키고 여과하고 증발시켜, NMR에 의해 회전이성체의 1:1 혼합물로서 확인되는 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.93 (bs, 1 H), 4.32 (s, 0.5 H), 4.29 (s, 0.5 H), 4.2-4.1 (m, 1 H), 3.83-3.74 (m, 1 H), 3.58-3.52 (m, 2 H), 3.36-3.31 (m, 1 H), 3.16 (t, J=11.4 Hz, 0.5 H), 3.00 (t, J=11.4 Hz, 0.5 H), 1.40 (s, 4.5 H), 1.36 (s, 4.5 H).
MS m/z 232 (M+H)+.
단계 2: 3급-부틸 3-(아미노카보닐)모르폴린-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00047
디옥산(0.6M) 중의 단계 1에서 제조된 화합물(1당량), 피리딘(0.6당량) 및 디-t-부틸 디카보네이트(1.3당량)의 교반 용액에 NH4HCO3(1.26당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 농축시키고 EtOAc중에 용해시키고 물 및 염수로 세척한다. 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 실온에서 결정화되는 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.35 (bs, 1 H), 7.06 (bs, 1 H), 4.15 (bs, 2 H), 3.76 (bs, 1 H), 3.57-3.51 (m, 2 H), 3.28 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 1.36 (s, 9 H).
MS m/z 231 (M+H)+.
단계 3: 3급-부틸 3-시아노모르폴린-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00048
CH2Cl2(0.1M) 중의 단계 2의 생성물 용액(1당량) 및 트리에틸아민(2.1당량)을 0℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 무수물(1.1당량)을 질소하에 적가한다. 실온에서 3.5시간 이상 계속 교반시키고, 휘발성 물질을 진공하에 제거한다. EtOAc에 용해된 잔사를 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨다. 증발시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.04 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 3.86 (dd, J= 11.5, 2.6 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J = 12.2, 3.2 Hz, 1 H), 3.40 (td, J = 11.9, 2.89 Hz, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H).
MS m/z 213 (M+H)+.
단계 4: 3급-부틸 3-[(Z)-아미노(하이드록시이미노)메틸]모르폴린-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00049
EtOH(0.5M) 중의 단계 3의 생성물 용액(1당량), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.4당량) 및 트리에틸아민(1.7당량)을 5시간 동안 질소하에 환류시킨다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc중에 용해시키고 물 및 염수로 세척한다. 배합된 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.16 (bs, 1 H), 5.32 (bs, 2 H), 4.30 (bs, 1 H), 4.08 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 3.75 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.50-3.33 (m, 4 H), 1.38 (s, 9 H).
MS: m/z 246 (M+H)+.
단계 5: 디메틸-2-({2-아미노-2-[4-(3급-부톡시카보닐)모르폴린-3-일]에테 닐}옥시)부트-2-엔디오에이트
Figure 112004017360364-pct00050
CHCl3 중의 단계 4의 생성물 용액(1당량) 및 디메틸아세틸렌디카복실레이트(1.2당량)를 1시간 동안 질소하에 환류시키고 용액을 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출제로서 석유 에테르/EtOAc 7:3 -> 1:1를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제함으로써 2개의 이성체 E/Z(76:14)의 혼합물로서 목적하는 생성물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300K) δ 6.60 및 6.20 (2 bs, 2 H), 5.58 및 5.41 (2s, 1 H), 4.36 (bs, 1 H), 4.04 (bs, 1 H), 3.8 (bs, 1 H), 3.76 및 3.72 (2 s, 3 H), 3.63 및 3.58 (2 s, 3 H), 3.53 (td, J = 13.6, 3.7 Hz, 1 H), 3.44 (t, J= 10.4 Hz, 1 H), 3.31 (m, 2 H), (s, 9 H).
MS m/z 388 (M+H)+.
단계 6: 3급-부틸-3-[4,5-디하이드록시-6-(메톡시카보닐)피리미딘-2-일]모르 폴린-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00051
단계 5의 부가물을 24시간 동안 크실렌 중에서 환류시킨다. 이어서, 반응물을 냉각시키고 진공하에 농축시킨다. 여과된 고체가 침전할 때까지 에틸 에테르를 첨가하고 에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 오렌지색 고체로서 표제 피리미딘을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 340 K) δ 4.62 (s, 1H), 4.15 (d, J =12 Hz, 1H), 3.84 (bs, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 12.3, 4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J= 12.2, 3.8 Hz, 1H), 3.56 (t, J= 13 Hz, 1H), 3.43 (td, J= 11.5, 3.4 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H).
MS m/z 356 (M + H)+.
단계 7: 3급-부틸-3-[5-(벤조일옥시)-4-하이드록시-6-(메톡시카보닐)피리미 딘-2-일]모르폴린-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00052
무수 피리딘(0.2M)중의 단계 6의 피리미딘을 벤조산 무수물(2당량)로 실온에서 밤새 처리한다. 혼합물을 증발시키고 EtOAc에 용해시키고 HCl 1N, NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시키고 용출제로서 EtOAc/석유 에테르 7/3을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 340K) δ 13.3 (bs, 1 H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.76 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.73 (s, 1 H), 4.22 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.86 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J= 12.4, 3.9 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.58 (t, J= 13.9 Hz, 2 H), 3.47 (td, J = 10.7, 3.6, 1 H), 1.36 (s, 9 H).
MS m/z 600 (M + H)+.
단계 8: 알킬화된 유도체 8A 및 8B.
Figure 112004017360364-pct00053
무수 THF(0.6M)중의 단계 7의 피리미딘 생성물을 탄산세슘(1.5당량) 및 디메틸 설페이트(1.5당량)로 1시간 동안 50℃에서 처리한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc에 용해시키고 HCl 1N 및 염수로 세척한다. 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(용출제 EtOAc/석유 에테르: 3/7)로 정제하여 2개의 화합물 8A 및 8B를 분리한다 (비율 8A/8B 1/0.85).
또 다른 경로를 또한 다음과 같이 사용한다: 단계 7의 피미미딘 생성물을 실온에서 디옥산중의 LiH(1.1당량)의 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 38℃에서 45분 동안 숙성시킨 다음, 실온으로 냉각시킨다.. 디메틸설페이트(1.3당량)를 첨가하고 혼합물을 38℃(4h) 및 56℃(4h)로 가온시킨다. 반응 혼합물을 16℃로 냉각시키고 빙초산(0.1당량)을 첨가함에 이어서 물 및 EtOAc를 첨가한다. 수성층을 분리하고 EtOAc로 추출한다. 배합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 오일로 농축시키고 50 내지 55% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔을 통해 크로마토그래피하여 화합물 8B로부터 8A를 분리한다. 분획물을 발포성 고체가 되도록 증발시킨다. 당해 고체를 에테르에 용해시키고, 쉽게 제거할 수 있는 발포성 고체가 되도록 재증발시킨다. 당해 고체를 40℃에서 밤새 진공 오븐에서 건조시켜 담황색 고체로서 8B를 수득한다. 8A/8B의 비율은 당해 경로에 따라 1:4에서 1:12로 다양할 수 있다.
3급-부틸-3-[5-(벤조일옥시)-4-메톡시-6-(메톡시카보닐)피리미딘-2-일] 모르폴린-4-카복실레이트 (8A).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA, 330K) δ 8.10 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.77 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.61 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.94 (bs, 1H), 4.50 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.85-3.81 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.66 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.49-3.45 (m, 2 H), 1.35 (bs, 9 H).
MS m/z 474 (M + H)+.
3급-부틸-3-[5-(벤조일옥시)-4-(메톡시카보닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일]모르폴린-4-카복실레이트 (8B).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 330K,) d 8.09 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.77 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 5.08 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.21 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 3.95-3.85 (m, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 3.55-3.50 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H).
MS m/z 474 (M + H)+.
단계 9: 3급-부틸-3-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일]-모르폴린-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00054
무수 MeOH 중의 메틸 에스테르 8B를 4-플루오로벤질아민(2.5당량)으로 2시간 동안 환류하에 처리한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 Et2O로 분쇄하여 표제 생성물을 수득한다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 320K) δ 11.95 (bs, 1 H), 8.32 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 7.39-7.35 (m, 2 H), 7.19-7.13 (m, 2 H), 4.96 (dd, J= 4.25, 2.42 Hz, 1 H), 4.62 (dd, J= 14.9, 6.95 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=14.9, 5.83 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 12.2, 2.0 Hz, 1H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 5H), 1.23 (s, 9H).
MS m/z 463 (M+H) +.
단계 10: N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-모르폴린-3-일-6-옥소- 1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00055
단계 9의 화합물을 실온에서 1시간 동안 디클로로메탄/TFA(2/1)의 혼합물로 처리한다. 유기물을 진공하에 제거하여 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ 9.45 (bs, 1 H), 7.39-7.36 (m, 2 H), 7.19-7.15 (m, 2 H), 4.93 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J = 15.4, 6.7 Hz, 1 H), 4.55 (dd, J=15.4, 6.2 Hz, 1 H), 4.35 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 4.08 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.77 (t, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.55-3.46 (m, 2 H), 3.40-3.34 (m, 1 H).
MS m/z 363 (M + H) +.
단계 11: N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸모르폴린-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
단계 10의 화합물을 MeOH중에 용해시키고 트리에틸아민(1당량), 나트륨 아세테이트 (1.6당량), 포름알데하이드 37% w/w 수용액(3당량) 및 시아노수소화붕소나트륨(1.43당량)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 표제 화합물을 RP-HPLC 정제(C18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴과 물로 용출시킴)하여 이의 트리플루오로 아세테이트 염으로서 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 12.33 (bs, 1 H), 10.05 (bs, 1 H), 9.48 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.35-7.33 (m, 2 H), 7.15-7.12 (m, 2 H), 4.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.57 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.36 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.77 (t, J = 12.5 Hz, 1 H), 3.69 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.48-3.41 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H).
MS m/z 377 (M + H) +.
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸모르폴린-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드는 하기의 조건을 사용하여 반 분취용 키랄 HPLC에 의해 이의 에난티오머로 분해한다:
용매: 1:1 헥산 중의 0.2% TFA : EtOH의 혼합물
컬럼: 키랄팩 AS 컬럼, 1.0ml/분에서 250 x 46mm, 260nM의 흡광도에서 수집됨.
제1 용출물은 (+) 에난티오머(MeOH, c=0.24, 25C)이다: [α]D=(+)55.42.
제2 용출물은 (-) 에난티오머(MeOH, c=0.215, 25C)이다: [α]D=(-)51.63.
실시예 7
2-(4-에틸-1-메틸피페라진-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00056
단계 1: 메틸 1-메틸-2-(4-3급-부톡시카보닐피페라진-2-일))-5-벤조일옥시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00057
메틸 1-메틸-2-(4-3급-부톡시카보닐-1-벤질옥시카보닐피페라진-2-일))-5-벤조일옥시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(탈보호 단계와 조합하여 실시예 2 또는 3에 제시된 것과 유사한 공정에 의해 1-[(벤질옥시)카보닐]-4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-2-카복실산(문헌참조; Bigge et al, Tetrahedron Lett. 1989, 30: 5193)으로부터 제조됨)를 MeOH에 용해시키고 1시간 동안 10% Pd/C상의 대기압에서 수소화시킨다. 조 표제 생성물을 여과 및 증발 후 수득한다.
단계 2: N-(4-플루오로벤질) 1-메틸-2-(4-3급-부톡시카보닐피페라진-2-일))- 5-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00058
단계 1의 조 생성물을 MeOH 중에 용해시키고 4-플루오로벤질아민(3.5당량)을 첨가한다. 밤새 환류시킨 후, 침전물을 여과하고 Et2O로 세척하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 3: N-(4-플루오로벤질) 1-메틸-2-(4-3급-부톡시카보닐-1-메틸피페라진-2-일))-5-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00059
단계 2의 고체 생성물을 MeOH중에 용해시키고 NaCNBH3(1.4당량), AcONa (1.6당량), HCHO 37%(1당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시킴에 이어서 증발시켜 조 표제 생성물을 수득한다.
1H NMR (DMSOd6 + TFA, 340K, 400MHz) δ 7.40-7.35 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 2H), 4.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.38-3.25 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). MS (EI+) m/z = 476 (M+H)+.
단계 4: N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸피페라진-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00060
단계 3의 조 생성물을 2시간 동안 CH2Cl2/TFA (1:1) 중에서 교반시켜 피레라지닐 질소로부터 Boc 보호 그룹을 제거한다.
1H NMR (DMSOd6, 340K, 400MHz) δ 12.25 (bs, 1H), 9.03 (bs, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 4.62-4.45 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.48-3.32 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.34 (s, 3H).
MS (EI+) m/z = 376 (M+H)+.
단계 5 : 2-(4-에틸-1-메틸피페라진-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
트리에틸아민(2당량), NaCNBH3(1.4당량), AcONa(1.6당량) 및 CH3CHO(1당량)를 단계 4에서 수득한 조 생성물의 메탄올성 용액에 첨가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 표제 생성물을 분취용 HPLC 정제(C18, CH3CN/H2O + 0.01%TFA의 구배)에 의해 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6 + TFA, 300 MHz) δ 9.40 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 8.02 Hz, 2 H), 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 5.00 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.04-3.82 (m, 3 H), 3.55-3.43 (m, 4 H), 3.30-3.22 (m, 4 H), 2.87 (s, 3 H), 1.21 (t, J = 7.14 Hz, 3 H).
MS m/z 404 (M+H)+.
실시예 7B
단계 1: N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-[4-(이소프로필설포닐)-1-메틸피페라진-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00061
실시예 7의 단계 4에서 화합물의 제조동안에 수득된 4-플루오로벤질 2-(1,2-디메틸피페라진-2-일)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트를 THF/NaOH 2N (1:1)중에 용해시킨 다음, iPrSO2Cl(4당량)을 첨가한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 추가로 iPrSO2Cl(2.4당량) 및 NaOH 2N(2.4당량)을 첨가하여 반응을 완료시킨다. 3시간 후에 NaOH 2N (10당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨다. 표제 생성물을 분취용 HPLC(칼럼 C18, CH3CN/H2O + 0.01%TFA의 구배)에 의해 분리한다.
1H NMR (DMSOd6 + TFA, 300K, 300MHz) δ 9.48 (bt, J = 6.5 Hz,1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.7.22-7.12 (m,, 2H), 4.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 3H), 3.23-3.15 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
MS: m/z 482 (M+H)+.
실시예 8
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸피페리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00062
메틸 5-(벤조일옥시)-1-메틸-6-옥소-2-피페리딘-2-일-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(탈보호 단계와 조합하여 실시예 1 또는 2에 제시된 바와 유사한 공정에 의해 1-(벤질옥시카보닐)피페리딘-2-카복실산으로부터 제조됨)를 THF 중에 현탁시키고 3당량의 트리에틸아민 및 3당량의 메틸요오디드로 40℃에서 처리한다. 5시간 동안 교반시킨 후, THF를 증발시키고 잔사를 EtOAc에 첨가하고 염수로 세척한다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 감압하에 농축시킨다. 오일 잔사를 EtOAc에 용해시키고 3당량의 4-플루오로벤질아민으로 0.5시간 동안 90℃에서 처리한다. 표제 생성물을 분취용 RP-HPLC(C18, 5 μM, 용출제로서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물)에 의해 이의 트리플루오로아세트산 염으로서 분리한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.28 (bs, 1 H), 9.50 (bt, 1 H), 9.31 (bs, 1 H), 7.37 (dd, J = 5.6 Hz, 8.4 Hz, 2 H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.8-4.6 (m, 1 H), 4.57 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.70-3.60 (m, 1 H), 3.50 (s, 3 H), 3.4-3.3 (m, 1 H), 2.78 (bs, 3 H), 2.4-2.3 (m, 1 H), 1.92-1.46 (m, 5 H).
MS m/z 375 (M+H)+.
실시예 9
2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00063
단계 1: 메틸 5-(벤조일옥시)-1-메틸-6-옥소-2-피롤리딘-2-일-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00064
메틸-5-(벤조일옥시)-2-[1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일]-6-하이드록시피리미딘-4-카복실레이트를 TFA:CH2Cl2(3:7)로 0℃에서 처리한다. 용액을 실온으로 가온시키고 반응의 진행을 MS 분석에 의해 모니터한다. 1시간 후, 반응을 완료하고 용매를 회전 증발기를 사용하여 감압하에 제거한다. 표제 생성물을 Et2O로 침전시키고 여과 수거한다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.17 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.45 (dd, J = 7.6, 6.7 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.61 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.78-2.69 (m, 1 H), 2.40-2.00 (m, 3 H).
MS m/z 358 (M+H)+.
단계 2: 2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
CHCl3중의 단계 1의 생성물(1.0당량)의 교반 용액에, 트리에틸아민(3.0당량)을 첨가함에 이어서 아세틸 클로라이드(1.5당량)를 첨가한다. MS 분석에 의해 측정되는 바와 같이 출발 물질이 소비될 때까지 실온에서 반응물을 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 조 생성물을 추가의 정제없이 후속 단계에서 직접 사용한다.
NMP중의 상기 조 생성물(1.0당량)의 용액을 4-플루오로벤질아민(2.0당량)으로 처리한다. 당해 용액을 MS 분석에 의해 측정되는 바와 같이 반응물이 소비될때까지 환류하에 교반한다. 표제 화합물을 RP-HPLC 정제(C18, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴과 물로 용출시킴)하여 NMR에 의해 회전이성체의 4:1 혼합물로서 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.11 (bs, 1 H), 8.49 (t, J=6.2 Hz, 0.8 H), 8.30 (t, J=6.2 Hz, 0.2 H), 7.4-7.3 (m, 2 H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.22 (dd, J=8.0, 3.2 Hz, 0.2 H), 5.02 (dd, J=8.0, 3.2 Hz, 0.8 H), 4.60-4.47 (m, 2 H), 3.95-3.85 (m, 0.8 H), 3.80-3.70 (m, 0.2 H), 3.59-3.57 (m, 0.8 H), 3.55 (s, 2.4 H), 3.52 (s, 0.6 H), 3.43-3.37 (m, 0.2 H), 2.40-1.7 (m, 4 H), 2.5 (s, 2.4 H), 1.75 (s, 0.8 H).
MS m/z 389 (M+H)+.
실시예 10
2-(1-벤조일-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00065
단계 1: 메틸 2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-1-메틸-5-벤조일옥시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00066
벤질 2-[5-(벤조일옥시)-4-(메톡시카보닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미디-2-일]인돌린-1-카복실레이트를 EtOAc 중에 용해시키고 10% Pd/C상에서 밤새 대기압에서 수소화시킨다. 여과하고 증발시킨 후, 조 표제 생성물을 수득한다.
단계 2: 메틸 2-(1-벤조일-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-5-벤조일옥시-1-메 틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00067
THF를 단계 1의 조 생성물에 첨가함에 이어서 피리딘(2당량) 및 PhCOCl (1당량)을 첨가한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 표제 생성물을 수득한다.
단계 3: 2-(1-벤조일-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
단계 2의 조 생성물을 MeOH중에 용해시키고 4-플루오로벤질아민(3.5당량)을 첨가한다. 용액을 밤새 60℃에서 교반시킨다. 표제 생성물을 예비 RP-HPLC(C18, CH3CN/H2O + 0.01%TFA의 구배)로 정제하여 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6 + TFA, 340 K, 400 MHz) δ 7.75-7.80 (m, 1 H), 7.45-6.97 (m, 13 H), 5.77 (dd, J = 10, 3.6 Hz, 1 H), 4.35-4.50 (m, 2 H), 3.72 (dd, J = 16, 10 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.16 (dd, J = 16, 3.6 Hz, 1 H).
MS m/z 499 (M+H)+.
실시예 11
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리딘-2-일카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00068
단계 1: 메틸 2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)-1-메틸-5-벤조일옥시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00069
벤질 2-[5-(벤조일옥시)-4-(메톡시카보닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미디-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트(탈보호 단계와 조합하여 질소 보호 및 실시예 1 또는 2에 제시된 바와 유사한 공정에 의해 테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(문헌참조: Robl et al, Tetrahedron Letters 1995, 36: 1593)으로부터 제조함)를 EtOAc에 용해시키고 실온에서 밤새 10% Pd/C상에서 대기압하에 수소화시킨다. 유기 용매의 여과 및 증발 후 잔사로서 표제 생성물을 수득한다.
단계 2: 메틸 5-벤조일옥시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리딘-2-일카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00070
단계 1의 잔사를 디클로로메탄중에 용해시킨다. 피리딘, 피콜리노일 클로라이드 하이드로클로라이드 및 촉매량의 DMAP를 첨가한다. 추가로, 반응물을 2시간 후에 첨가한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 유기상을 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 증발시켜 표제 생성물을 수득한다.
단계 3: N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리딘-2-일카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
단계 2의 잔사를 DMF중에 용해시키고 4-플루오로벤질아민(3당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 교반시킨다. 표제 화합물을 분취용 HPLC로 정제하고 트리플루오로아세트산 염으로 분리한다(C18, CH3CN/H2O + 0.01% TFA의 구배).
1H-NMR (DMSO-d6 +TFA, 400 MHz, 340 K) δ 8.35 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.81 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.54 (bt, 1 H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 5.2 Hz, 7.0 Hz, 1 H), 7.25-7.22 (m, 2 H), 7.17-7.09 (m, 3 H), 6.90 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.62 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.43 (bs, 1 H), 5.74 (t, J= 7.6 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J=6.4 Hz, 14.8 Hz,1H), 4.32 (dd, J =6.4 Hz, 14.8 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 2.80-2.70 (m, 3 H), 1.85-1.75 (m, 1 H).
MS m/z 514 (M+H)+.
실시예 12
2-[(2S,4R)-1-벤조일-4-하이드록시피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00071
단계 1: 메틸 2-[(2S,4R)-1-벤조일-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-일]-5-(벤조일옥 시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00072
메틸 2-[(2S,4R)-1-3급-부틸옥시카보닐-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-일]-5-(벤조일옥시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트[실시예 1 또는 2에 제시된 바와 유사한 화학 반응을 사용하여 N-Boc-O-벤질-L-하이드록시프롤린으로부터 제조됨; 단계 1 내지 3의 생성물의 입체화학은 출발물질의 입체 화학을 기본으로 한다]를 디클로로메탄(0.03 M) 중에 용해시킴에 이어서 과량의 TFA를 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 진공 증발시킨다. 피리딘중에 용해된 잔사에, 벤조산 무수물(2당량)을 첨가한다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반시킨다. 피리딘을 진공 증발시키고 EtOAc 중에 용해된 잔사를 HCl(1M), 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 진공 증발시켜 황색 고체로서 표제 생성물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 330 K) δ 8.07 (d, J= 7.6 Hz, 2 H), 7.77 (t, J=7.3 Hz, H), 7.62 (t, J=7.74 Hz, 2 H), 7.52-7.49 (m, 5 H), 7.33-7.30 (m, 5 H), 5.47 (bt, 1 H), 4.53 (d, J= 12.1 Hz, 1 H), 4.44 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 4.36 (bs, 1 H), 3.87-3.84 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.57 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 2.70 (t, J=12.2 Hz, 1 H), 2.31-2.28 (m, 1 H).
단계 2: 2-[(2S,4R)-1-벤조일-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00073
단계 1의 화합물을 메탄올중에 용해시키고 4-플루오로벤질아민(5당량)을 첨가한다. 혼합물을 밤새 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 에틸 에테르로 세척하여 백색 고체로서 표제 생성물을 수득한다..
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 12.15 (s, 1 H), 9.00 (br t, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 7.41-7.20 (m, 10 H), 7.12 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 5.27 (t, J= 8Hz, 1 H), 4.63 (dd, J= 14.9, 7.3 Hz, 1 H), 4.56-4.38 (m, 2 H), 4.26 (bs, 1 H) 4.25 (d, J=11.4 Hz, 2 H) 3.68 (s, 3 H), 3.52 (d, J= 11.2 Hz, 1 H), 2.66-2.63 (m, 1 H), 2.26-2.20 (m, 1 H).
MS m/z 557 (M+H)+.
단계 3: 2-[(2S,4R)-1-벤조일-4-하이드록시피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
단계 2의 표제 화합물을 AcOH 중에 용해시키고 10% Pd/C(10중량%)를 첨가한다. 혼합물을 밤새 대기의 H2하에 교반시킨다. Pd/C를 여과하고 AcOH를 진공 증발시키고 수득한 표제 화합물을 메탄올로 세척한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.1 (s, 1 H), 9 (bt, 1 H), 7.51-7.47 (m, 3 H), 7.41-7.33 (m, 4 H) 7.11 (t, J= 8.8 Hz, 2 H), 5.27 (t, J= 8 Hz, 1 H), 5.08 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 4.63 (dd, J=14.8 Hz, 7.3 Hz, 1 H), 4.43-4.39 (m, 2 H), 4.20 (d, J= 7.4 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 2.41-2.36 (m, 1 H), 2.2-2.1 (m, 1 H).
MS m/z 467 (M+H)+.
실시예 13
N4-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-N2-(피리딘-2-일메틸)- 1,6-디하이드로피리미딘-2,4-디카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00074
2-에틸 4-메틸 5-[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2,4-디카복실레이트(실시예 1 또는 2에서 제시한 바와 유사한 공정을 사용하여 실시예 4의 단계 1의 출발물질을 보호하고 알킬화시켜 제조됨)를 DMF중에 용해시키고 4-플루오로벤질아민 (3.1당량)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 90℃에서 교반시킨다. 용매를 농축시킨 후, 잔사를 EtOAc중에 용해시키고 1 N HCl로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 조 N-(4-플루오로벤질)-2-에톡시카보닐-1-메틸-5-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드를 수득한다. 당해 조 생성물에 2-피콜릴아민(8당량)을 첨가하고 반응물을 밤새 90℃에서 교반시킨다. 표제 생성물을 분취용 RP-HPLC(C18, CH3CN/H2O + 0.01% TFA의 구배)로 정제하여 트리플루오로아세트산 염으로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300K, 400 MHz) δ 12.70 (bs, 1 H), 9.75-9.65 (m, 2 H), 8.56 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.90-7.80 (m, 1 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40-7.35 (m, 3 H), 7.17 (t, J = 9.2, 2 H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3H).
MS m/z 412 (M+H)+.
실시예 14
2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)에틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112007010318082-pct00310
단계 1: 2-(2,2-디메톡시에틸)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00076
무수 MeOH 중의 메틸 2-(2,2-디메톡시에틸)-5-벤조일옥시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트(1.0당량)(실시예 1 또는 실시예 2에서 제시한 바와 유사한 공정에 의해 3,3-디메톡시프로피오니트릴로부터 제조됨)를 4-플루오로벤질 아민(2.5당량)으로 2시간 동안 환류하에 처리한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 Et2O로 분쇄하여 표제 생성물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300K, 400 MHz) δ: 9.80 (br s, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.04 (br s, 1H), 4.47 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.28 (s, 6H), 3.01 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
MS: m/z 366 (M-H)+
단계 2: N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-(2-옥소에틸)-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00077
단계 1의 생성물을 1시간 동안 40℃에서 혼합물 HCl 1N/THF로 처리한다. 유기물을 진공하에 제거하고 잔사를 DCM중에서 추출하고 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 하기의 환원성 아민화에서 즉시 반응하는 발포체로서 표제 화합물을 수득한다.
MS: m/z 320 (M + H)+.
단계 3: 2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)에틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
단계 2의 생성물을 MeOH중에 용해시키고 나트륨 아세테이트(1.6당량), 1-벤조일피페라진(2당량) 및 수소화시아노붕소나트륨(1.43당량)으로 처리한다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 RP-HPLC(C18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴과 물로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (CDCl3+TFA, 273 K, 600 MHz) δ: 10.431 (br s, 1H), 8.38 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.28 (2H, CHCl3에 의해 중첩됨), 7.07 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.82-3.74 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.47 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.41 (br s, 2H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.15-3.14 (m, 1H).
MS: m/z 494 (M + H)+.
실시예 15
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-(2-하이드록시-3-모르폴린-4-일프로필)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00078
단계 1: 메틸 1-알릴-5-[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00079
메틸 5-[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]-6-하이드록시-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트 (실시예 4의 단계 3 참조)를 THF중에 용해시킴에 이어서, 알릴 브로마이드(2당량) 및 Cs2CO3(2당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킴에 이어서 증발시킨다. 잔사를 EtOAc로 희석하고 1N HCl로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카 겔 상에서 석유 에테르/EtOAc의 구배로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300K) δ 8.47 (s, 1H), 5.99-5.92 (m, 1H), 5.25-5.14 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
단계 2: N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-(2-하이드록시-3-모르폴린-4-일프로필)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
2a. 단계 1의 화합물을 디클로로에탄중에 용해시키고 m-CPBA를 첨가한다(5당량). 출발물질이 완전히 소비될 때까지 반응 혼합물을 환류시키고 이어서 증발시킨다. MS m/z 311 (M+H)+.
2b. 단계 2a의 조 물질을 MeOH중에 용해시키고 모르폴린 (6당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킴에 이어서 증발시킨다. MS (EI+) m/z 398 (M+H)+.
2c. 단계 2b의 조 물질을 DMF중에 용해시키고 4-플루오로벤질아민 (3당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 교반시킨다. 표제 화합물을 RP-HPLC 정제(CH3CN/H2O + 0.01% TFA의 구배)하여 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6 +TFA, 400 MHz, 340K) δ 9.27 (bt, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 4.48 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.30-4.36 (m, 1H), 4.09 (dd, J= 13.6, 4.0 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 5H), 3.34-3.30 (m, 5H), 3.18 (dd, J= 13.6, 4.0 Hz, 1H).
MS m/z 407 (M+H)+.
실시예 16
2-[(2S,4S)-1-아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이 드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00080
단계 1: 1-벤질-2-메틸-(2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-1,2-디카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00081
디클로로메탄중의 1-벤질-2-메틸(2S,4R) 4-하이드록시피롤리딘-1,2 디카복실레이트를 디클로로메탄중의 N,N-디에틸아미노황 트리플루오라이드(1.0당량)의 용액에 적가하고 -78℃로 예비냉각시킨다. 온도를 25℃로 증가시키면서 반응물을 교반시킨다. 용매를 진공하에 농축시키고 조물질을 플래시 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르: EtOAc = 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 300 K) δ 7.42-7.30 (m, 5H), 5.35-5.10 (m, 3H), 4.65 (d, J=9.6 Hz, 0.5H), 4.57 (d, J= 9.4Hz, 0.5H), 3.99-3.62 (m, 2H), 3.79 (s, 1.5H), 3.68 (s, 1.5H), 2.62-2.29 (m, 2H).
MS: m/z 282 (M+H)+.
단계 2: (4S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4-플루오로-L-프롤린
Figure 112004017360364-pct00082
메탄올중에 용해된 1-벤질-2-메틸-(2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-1,2-디카복실레이트를 NaOH 1N(2당량)으로 처리하고 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 교반시킨다. 용매를 농축시킨 후, pH=1이 될때까지 HCl 1N을 첨가하고 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 농축 후 표제 화합물을 수득한다.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz, 300 K) δ 7.45-7.30 (m, 5H), 5.33-5.18 (m, 3H), 4.70-4.60 (bm, 1H), 4.00-3.65 (m, 2H), 2.85-2.25 (m, 2H).
MS: m/z 268 (M+H)+.
단계 3: 벤질-(2S,4S)-2-아미노카보닐-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00083
디옥산중의 (4S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4-플루오로-L-프롤린의 교반 용액을 피리딘 (0.7당량) 및 Boc2O (1.3당량)로 처리함에 이어서 중탄산암모늄(1.26당량)을 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반시킨다. 디옥산을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 1 N HCl 및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켜 여과 및 농축 후 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 340 K) δ 7.40-7.28 (m, 5H), 5.25 (dt, JH-F= 53.6 Hz, J = 4.5 Hz, 1H), 5.13-5.06 (m, 2H), 4.28 (d, J= 9.6Hz, 1H), 3.80-3.63 (m, 2H), 2.45-2.21 (m, 2H).
MS: m/z 267 (M+H)+.
단계 4: 벤질-(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00084
디클로로메탄중의 벤질-(2S,4S)-2-아미노카보닐-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 0℃에서 Et3N(2.1당량)으로 처리하고 트리플루오로아세트산 무수물을 적가한다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 0℃ 및 10분 동안 실온에서 교반시킨다. 이어서, 디클로로메탄으로 희석시키고 HCl 1N 및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 농축 후 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 340 K) δ 7.42-7.30 (m, 5H), 5.40 (dbt, JH-F= 52.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J=12.7 Hz, 1H), 5.16 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 8.4Hz, 1H), 3.68-3.56 (m, 2H), 2.63-2.41(m, 2H).
MS: m/z 249 (M+H)+.
단계 5: 벤질-(2S,4S)-2-[아미노(하이드록시이미노)메틸]-4-플루오로피롤리 딘-1-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00085
무수 에탄올중에 용해된 벤질-(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 트리에틸 아민(1.5당량) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.3당량)로 처리한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 교반하고 이어서 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한다. 농축에 의해 수득된 고체를 이어서 MeOH로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 9.10 (bs, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 5.35-5.15 (m, 3H), 5.07 (m, 2H), 4.43 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 3.72-3.56 (m, 2H), 2.45-2.20 (m, 2H).
MS: m/z 282 (M+H)+.
단계 6: 디메틸-2-{[(아미노-{(2S,4S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4-플루오로피롤 리딘-2-일}메틸리덴)아미노]옥시}부트-2-엔디오에이트
Figure 112004017360364-pct00086
클로로포름중의 벤질-(2S,4S)-2-[아미노(하이드록시이미노)메틸]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 디메틸아세틸렌 디카복실레이트로 60℃에서 3시간 동안 처리한다. 이어서, 클로로포름을 농축시켜 8:2의 이성체 혼합물로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 7.45-7.25 (m, 5H), 6.51 (bs, 1.6 H), 6.14 (bs, 0.4 H), 5.64 (s, 0.8H), 5.61 (s, 0.2 H), 5.30 (dt, JH-F = 53.9 Hz, J= 4.6 Hz, 1H), 5.15-5.04 (m, 2H), 4.51 (t, J=8.8 Hz, 0.8H), 4.44 (bt, 0.4H), 3.85-3.48 (m, 8H), 2.67-2.23 (m, 2H).
MS: m/z 424 (M+H)+.
단계 7: 메틸-2-{(2S,4S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일}-5,6-디하이드록시피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00087
디메틸-2-{[(아미노-{(2S,4S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4- 플루오로피롤리딘-2-일}메틸리덴)아미노]옥시}부트-2-엔디오에이트를 오르토-크실렌 중에서 6시간 동안 환류시킨다.
이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 석유 에테르를 첨가한다. 담갈색 고체를 침전시키고 여과 후 표제 화합물을 수득하는데, 이는 추가로 정제하지 않고 하기의 반응에 그대로 사용한다.
단계 8: 메틸-5-(벤조일옥시)-2-{(2S,4S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일}-6-하이드록시피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00088
피리딘중의 메틸-2-{(2S,4S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일}-5,6-디하이드록시피리미딘-4-카복실레이트를 벤조산 무수물(1.3당량)로 처리하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨다.
피리딘을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 HCl 1N 및 염수로 세척한다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨 후 조 물질을 수득하고 플래시 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 13.50 (bs, 1H), 8.09 (d, J=7.7Hz, 2H), 7.80 (t, J= 7.35 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.45-7.15 (m, 5H), 5.36 (dbt, JH-F=54 Hz, 1H), 5.14 (m, 2H),5.02-4.93 (m, 1H), 3.95-3.60 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.80-2.36 (m, 2H).
MS: m/z 496 (M+H)+.
단계 9 : 메틸-5-(벤조일옥시)-2-{(2S,4S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일}-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00089
무수 디옥산중에 용해된 메틸-5-(벤조일옥시)-2-{(2S,4S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일}-6-하이드록시피리미딘-4-카복실레이트를 무수 디옥산중의 수소화리튬(1.2당량)의 현탁액에 첨가한다. 반응 혼합물을 45분 동안 38℃에서 교반시키고 이어서 실온으로 냉각시킨다. 디메틸 설페이트(1.3당량)를 첨가하고 혼합물을 58℃로 가열하고 당해 온도에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 이어서 냉각시키고 빙초산(0.2당량)을 첨가하고 이어서 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축 후 조물질을 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(용출제 4:6 내지 2:8의 석유 에테르: 에틸 아세테이트)로 정제하여 NMR에 의해 회전이성체의 4.6:5.4 혼합물로서 확인되는 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 8.08 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.79 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.37-7.11 (m, 5H), 5.48-5.38 (m, 2H), 5.20 (d, J= 12.8 Hz, 0.46H), 5.12 (d, J=11.8 Hz, 0.54H), 5.10 (d, J=12.5 Hz, 0.54H), 4.92 (d, J=12.8 Hz, 0.46H), 4.00-3.75 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 1.6H), 3.52 (s, 1.4H), 2.90-2.65 (m, 2H).
MS: m/z 510 (M+H)+.
단계 10: 메틸-2-[(2S,4S)-1-아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-일]-5-(벤조일옥시)-6-하이드록시피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00090
에틸 아세테이트중에 용해된 메틸-5-(벤조일옥시)-2-{(2S,4S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-일}-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트를 Pd/C 10%(10%w/w) 및 아세트산 무수물(1당량)로 처리하고 실온에서 H2 대기에서 제공한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시키고 이어서 현탁액을 셀라이트상에서 여과하여, NMR에 의해 회전이성체의 7:3 혼합물로서 확인되는 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 8.07 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 5.75-5.26 (m, 2H), 4.13-3.60 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.79-2.36 (m, 2H), 2.03 (s, 2.1H), 1.87 (s, 0.9H).
MS: m/z 418 (M+H)+.
단계 11: 2-[(2S,4S)-1-아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드.
메틸-2-[(2S,4S)-1-아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-일]-5-(벤조일옥시)-6-하이드록시피리미딘-4-카복실레이트를 MeOH(0.12N) 중에 용해시키고 밀봉 시험관에서 4-F-벤질아민(3당량)으로 처리한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 65℃에서 교반시킴에 이어서 냉각시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 에테르로 수회 세척하여 고체를 수득하고, 이를 에탄올로부터 재결정화하고 다시 에틸 에테르로 세척하여, NMR에 의해 회전이성체의 7.3:2.7 혼합물로서 확인되는 표제 화합물을 수득한다..
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, 300 K) δ 12.01 (bs, 1H), 8.52 (t, J = 6.3 Hz, 0.7H), 8.34 (t, J = 6.3 Hz, 0.3H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 5.39 (dbt, JH-F=54.3 Hz, 0.7H), 5.29 (dt, JH-F=54.2 Hz, J=4.4 Hz, 0.3 H), 5.38 (d, J=8.9 Hz, 0.3H), 5.18 (dd, J=9.2 및 1.6 Hz, 0.7H), 4.55-4.47 (m, 2H), 4.20-3.78 (m, 2H), 3.51 (s, 2.1H), 3.50 (s, 0.9H), 2.75-2.54 (m, 1H), 2.47-2.27 (m, 1H), 2.00 (s, 2.1H), 1.81 (s, 0.9H).
MS: m/z 407 (M+H)+.
실시예 17
2-{(2S,4R)-1-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]-4-메톡시피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00091
단계 1: (4R)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4-메톡시-L-프롤린
Figure 112004017360364-pct00092
문헌[참조: Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 875-885]에 보고된 방법에 따라 합성한다.
단계 2: 벤질-(2S,4R)-2-시아노-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00093
디옥산 중에 용해된 화합물 (4R)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4-메톡시-L-프롤린에 Boc 무수물(1.3당량), NH4HCO3(1.26당량) 및 피리딘을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 디옥산을 진공하에 제거하고, 에틸 아세테이트중에 용해된 잔사를 HCl 1N, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜 1급 아미드를 수득한다. 조 생성물을 디클로로메탄중에 용해시키고 트리에틸아민(2.1당량)을 첨가한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 무수물(1.1당량)을 첨가한다. 1시간 후, 디클로로메탄 용액을 희석시키고 HCl 1N, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 진공 증발시킨다. 당해 화합물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(용출제 에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 20%:80%)로 NMR에 의한 회전이성체의 4:6 혼합물로서 정제한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 7.45-7.3 (m, 5H), 5.20 (d, J=12 Hz, 0.4H), 5.14 (s, 1.2H), 5.12 (d, J= 12 Hz, 0.4H), 4.75 (t, J= 7 Hz, 0.4H), 4.64 (t, J= 7.8 Hz, 0.6H), 4.02 (bs, 1H), 3.6-3.45 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.45-2.40 (부분적으로 DMSO하에) (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H).
단계 3: 벤질-(2S,4R)-2-[아미노(하이드록시이미노)메틸]-4메톡시피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00094
에탄올(0.4M) 중에 용해된 벤질-(2S,4R)-2-시아노-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.3당량) 및 트리에틸아민(1.5당량)을 첨가한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 4시간 동안 40℃에서 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해된 잔사를 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 9.05 (bs, 1H), 7.45-7.25 (m, 5H), 5.4 (bs, 2H), 5.10 (d, J= 13 Hz, 1H), 5.03 (d, J=13 Hz, 1H), 4.26 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 3.97 (bs, 1H), 3.63-3.45 (m, 2H), 3.22 (s, 3H) 2.3-2.03 (m, 2H).
단계 4: 디메틸-2-{[(아미노-{(2S,4R)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4-메톡시피롤리딘-2-일}메틸리덴)아미노]옥시}부트-2-엔디오에이트
Figure 112004017360364-pct00095
클로로포름중에 용해된 벤질-(2S,4R)-2-[아미노(하이드록시이미노)메틸]-4메톡시피롤리딘-1-카복실레이트에 디메틸 아세틸렌디카복실레이트(1.1당량)를 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 밤새 40℃에서 교반시킨다. 클로로포름을 진공하에 제거하고 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(용출제 에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 40: 60)로 정제한다. 2개의 이성체는 7:3의 비율로 존재한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 7.40-7.23 (m, 5H), 6.7-6.55 (2bs, 1.4 H), 6.35-6.2 (bs, 0.6H), 5.61 (s, 0.7H), 5.59 (s, 0.3H), 5.10 (d, J=13 Hz, 0.7H), 5.08 (s, 0.6H), 5.02 (d, J=13 Hz, 0.7H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.97 (bs, 1H), 3.78 (s, 2.1H), 3.73 (s, 0.9H), 3.62 (s, 0.9H), 3.59 (s, 2.1H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.37-2.23 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H).
단계 5: 메틸 5-(벤조일옥시)-2-{(2S,4R)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4-메톡시피롤리딘-2-일}-6-하이드록시피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00096
디메틸-2-{[(아미노-{(2S,4R)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4-메톡시피롤리딘-2-일}메틸리덴)아미노]옥시}부트-2-엔디오에이트는 크실렌중에 용해시키고 당해 용액을 3시간 동안 150℃에서 및 밤새 실온에서 교반시킨다. 크실렌을 진공하에 농축시킨다. 피리딘중에 용해된 조 화합물에, 벤조산 무수물(1.3당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨다. 당해 용액을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트중에 용해된 조물질을 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 진공 증발시킨다. 조 생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(용출제 에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 10:90)로 정제하면, NMR에 의해 회전이성체의 1:1 혼합물인 것으로 나타난다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 13.5 (s, 1H), 8.09 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 4 H), 7.12-7.06 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.09 (d, J= 12.5 Hz, 0.5H), 4.88 (d, J= 12.5 Hz, 0.5H), 4.66 (dd, J= 16.2 및 8.0 Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.45-2.40 (부분적으로 DMSO하에) (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H).
단계 6: 메틸-5-(벤조일옥시)-2-{(2S,4R)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4-메톡시피롤리딘-2-일}-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00097
디옥산중에 용해된 메틸 5-(벤조일옥시)-2-{(2S,4R)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4-메톡시피롤리딘-2-일}-6-하이드록시피리미딘-4-카복실레이트에 LiH(1.4당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 40분 동안 38℃에서 교반시킨다. 온도를 60℃로 상승시키고 디메틸 설페이트(1.3당량)를 적가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 HCl 1N을 첨가하여 반응물을 급냉시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 HCl 1N, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시킨다. 목적하는 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(용출제 에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 30:70)로 NMR에 의한 회전이성체의 1:1 혼합물로서 분리한다:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 8.08 (t, J= 6.8, 2H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.38-7.22 (m, 4H), 7.08-7.02 (m, 1H), 5.18-5.12 (m, 1H), 5.13 (d, J= 13.1 Hz, 0.5H), 5.07 (d, J= 13.1 Hz, 0.5H), 5.06 (d, J= 12.4 Hz, 0.5H), 4.84 (d, J= 12.4 Hz, 0.5H), 4.08-4.17 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.65 (s, 1.5H), 3.44 (s, 1.5H), 3.26 (s, 3H), 2.62-2.52 (부분적으로 DMSO하에) (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H).
MS: m/z 522 (M+H)+
단계 7: 벤질-(2S,4R)-2-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록 시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00098
메탄올중에 용해된 메틸-5-(벤조일옥시)-2-{(2S,4R)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4-메톡시피롤리딘-2-일}-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트에, 4-F-벤질아민(3당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 환류하에 교반시킨다. 메탄올을 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 에테르로 분쇄하여 NMR에 의해 회전이성체의 4:6 혼합물로서 표제 생성물을 수득한다:
1H NMR (DMSO-d6 + TFA, 400 MHz, 300 K) δ 14.0 (bs, 1H), 8.92 (t, J = 6.4 Hz, 0.4H), 8.73 (t, J = 5.9 Hz, 0.6H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.20-7.05 (m, 4H), 6.93 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.09-4.95 (m, 1H), 5.09 (d, J= 12.3 Hz, 0.6H), 4.75 (d, J= 12.3 Hz, 0.6H), 5.05 (d, J= 13 Hz, 0.4H), 4.98 (d, J= 13 Hz, 0.4H), 4.52-4.43 (m, 2H), 4.12-4.06 (bm, 0.4H), 4.06-4.02 (bm, 0.6H), 3.87 (dd, J = 11.5 및 4.5Hz, 0.4H), 3.84 (dd, J= 12 및 2.7Hz, 0.6H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.59 (s, 1.2H), 3.41 (s, 1.8H), 3.25 (s, 3H), 2.45-2.40 (부분적으로 DMSO하에) (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H).
MS: m/z 511 (M+H)+
단계 8: N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-[(2S,4R)-4-메톡시피롤리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00099
벤질-(2S,4R)-2-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트를 메탄올중에 용해시키고 Pd/C 10중량% (14%w/w)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 H2 대기하에 교반시킨다. 2시간 후, 반응 혼합물을 여과하고 메탄올을 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6+TFA, 400 MHz, 300 K) δ 12.58 (bs, 1H), 10.16 (bs, 1H), 9.74 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 8.90 (bs, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5 및 5.7 Hz, 2H), 7,19 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 5.01 (bs, 1H), 4.50-4.60 (m, 2H), 4.19 (bs, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.74 (dd, J= 13.9 및 7.5 Hz, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H).
MS: m/z 377 (M+H)+
단계 9: 2-{(2S,4R)-1-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]-4-메톡시피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카 복스아미드
N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-[(2S,4R)-4-메톡시피롤리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드에 트리에틸아민(1당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 메틸 클로로옥소아세테이트(3당량)를 첨가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, THF (30당량)중의 매우 과량의 디메틸아민 2M을 첨가한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 목적하는 화합물을 HPLC(Waters, Symmetry C18, 5㎛, 19x50mm, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴과 물로 용출시킴)로 정제하여 NMR에 의한 회전이성체의 2:8 혼합물로서 분리한다:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 340 K) δ 11.9 (bs, 1H), 8.99 (bs, 0.8H), 8.85 (bs, 0.2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.14 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 5.21 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J= 14.9 및 6.7 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 14.9 및 6.4 Hz, 1H), 4.10 (bs, 1H), 3.91 (dd, J = 11.6 및 4.6 Hz, 0.2H), 3.79 (dd, J= 11.2 및 4.4 Hz, 0.8H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.58 (s, 2.4H), 3.48 (s, 0.6H), 3.29 (s, 0.6H), 3.27 (s, 2.4H), 2.87 (s, 2.4H), 2.81 (s, 2.4H), 2.64 (s, 0.6H), 2.57 (s, 0.6H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 0.8H), 2.20-2.10 (m, 0.2H).
MS: m/z 476 (M+H)+
실시예 18
N1-[1-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-메틸에틸]-N2,N2-디메틸에탄디아미드 (11).
Figure 112004017360364-pct00100
단계 1: 2-아미노-2-메틸프로판니트릴
Figure 112004017360364-pct00101
유기 합성(Organic Synthesis Coll. Vol.II pg 29)
아세톤 시아노하이드린을 MeOH (약 3 mmol/mL)로 희석시킨다. 용액을 냉각시키고 암모니아 가스로 포화시키고, 반응 혼합물을 1일 동안 정치시킨다. 과량의 암모니아 및 메틸 알콜을 회전 증발에 의해 증발시킨다. 잔사는 표제 화합물중에 존재한다.
단계 2: 벤질 1-시아노-1-메틸에틸카바메이트
Figure 112004017360364-pct00102
물중의 2-아미노-2-메틸프로판니트릴의 현탁액에 외부 냉각과 함께 등몰량의 Na2CO3 및 약간 과량(1.1당량)의 벤질클로로포르메이트를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시키고 EtOAc에서 추출하고 유기상을 NaHCO3로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과하고 농축시킨다. 백색 고체로서 생성물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ7.48-7.33 (bs, 5 H), 5.15 (s, 2 H), 4.98 (bs, 1 H), 1.68 (s, 6 H); 13C-NMR (CDCl3) δ153.33, 13.81, 127.81, 127.63, 127.55, 120.64, 66.56, 46.19, 26.67; MS (M+1) m/z 219.
단계 3: 벤질 2-아미노-2-(하이드록시이미노)-1,1-디메틸에틸카바메이트.
Figure 112004017360364-pct00103
메탄올중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 메탄올중의 수산화칼륨의 등몰 교반 용액에 첨가한다. 혼합물을 15분 동안 교반시키고 침전된 염화칼륨을 여과하여 제거한다. 여액을 등몰량의 니트릴에 첨가하고 용액을 40℃에서 밤새 교반시킴에 이어서 실온으로 냉각시키고 농축시킨다. 수득한 잔사를 물로 분쇄하고, 진공 건조 후 표제 생성물중에 주로 백색 고체가 존재한다.
1H-NMR (DMSO) δ9.12 (bs, 1 H), 7.48 (bs, 5 H), 7.08 (bs, 1 H), 5.33 (bs, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 1.39 (s, 6 H); MS (M+1) m/z 252.
단계 4: 메틸 2-(1-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-1-메틸에틸)-5,6-디하이드록 시피리미딘-4-카복실레이트.
Figure 112004017360364-pct00104
벤질 2-아미노-2-(하이드록시이미노)-1,1-디메틸에틸카바메이트를 클로로포름중에 현탁시키고 1.2당량의 디메틸아세틸렌디카복실레이트로 처리하고 반응물을 밤새 환류시킨다. 실온에서 냉각 후, 휘발물질을 증발시키고 잔사를 크실렌에 용해시키고 48시간 동안 145℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켜 생성물(5)이 담갈색 고체로서 침전되도록 한다. 당해 고체를 여과하여 수거하고 디에틸 에테르로 세척한다.
1H-NMR (DMSO) δ12.54 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H), 7.44 (bs, 1 H), 7.30 (bs, 5 H), 4.95 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 1.47 (s, 6 H); MS (M+1) m/z 362.
단계 5: 메틸 5-(벤조일옥시)-2-(1-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-1-메틸에틸)-6-하이드록시피리미딘-4-카복실레이트.
Figure 112004017360364-pct00105
피리딘중의 메틸 2-(1-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-1-메틸에틸)-5,6-디하이드록시피리미딘-4-카복실레이트의 교반 용액에, 1.1당량의 벤조산 무수물을 첨가하고 실온에서 밤새 장기간 교반시킨다. 피리딘을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 1N HCl 및 염수로 세척한다. 유기층을 분리하고 건조(Na2SO4)시키고 여과하고 회전 증발에 의해 농축시키고 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로(SiO2, 용출제로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 60/40 v/v)로 정제한다. 적합한 분획을 수거하고 증발시켜 표제 생성물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ12.2 (bs, 1 H), 8.15 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.32 (bs, 5 H), 5.54 (bs, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 1.67 (s, 6 H); MS (M+1) m/z 466.
단계 6: 메틸 5-(벤조일옥시)-2-(1-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-1-메틸에틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00106
디옥산중의 LiH (1.1당량)의 교반 용액에, 메틸 5-(벤조일옥시)-2-(1-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-1-메틸에틸)-6-하이드록시피리미딘-4-카복실레이트를 첨가하고 혼합물을 45분 동안 38℃에서 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 디메틸설페이트(1.3당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 가열한다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디옥산을 증발시키고, 65/55 v/v의 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제한다. 적당한 분획물을 수거하고 증발시켜 표제 생성물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ8.19 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.65 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.33 (bs, 5 H), 5.63 (bs, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.63 (bs, 3 H), 1.72 (s, 6 H); MS (M+1) m/z 480.
단계 8: 벤질 1-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-메틸에틸카바메이트.
Figure 112004017360364-pct00107
메틸 5-(벤조일옥시)-2-(1-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-1-메틸에틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트의 메탄올성 용액에 p-플루오로 벤질아민(3당량)을 첨가하고 혼합물을 밤새 환류시킨다. 메탄올을 증발시킨 후, 잔사를 EtOAc에 용해시키고 1N HCl 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과하고 증발시켜 표제 생성물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ11.9 (bs, 1 H), 7.79 (bt, 1 H), 7.35-7.29 (m, 7 H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.27 (bs, 1 H), 5.02 (bs, 2 H), 4.58 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 1.70 (s, 6 H); MS (M+1) m/z 469.
단계 9: 2-(1-아미노-1-메틸에틸)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드.
Figure 112004017360364-pct00108
벤질 1-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-메틸에틸카바메이트의 메탄올성 용액을 촉매 10% Pd/C의 존재하에 수소 대기하에 밤새 교반시킨다. 이어서 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고 여액을 농축시킨다. 에틸 에테르로 분쇄한 후, 생성물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO) δ12.31 (bs, 1 H), 9.68 (bt, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.60 (bs, 2 H), 7.43 (dd, J = 8.4 Hz, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.54 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 1.73 (s, 6 H); MS (M+1) m/z 335.
단계 10: 메틸 {[1-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1- 메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-메틸에틸]아미노}(옥소)아세테이트.
Figure 112004017360364-pct00109
클로로포름중의 2-(1-아미노-1-메틸에틸)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(4) 및 트리에틸 아민(3당량)의 교반 혼합물에, 메틸 클로로옥소아세테이트(1.5당량)를 외부 냉각과 함께 첨가한다. 첨가를 종료하고, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 클로로포름과 1N HCl 사이에 분배한다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과하고 농축시켜 표제 생성물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO) d 12.2 (bs, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 9.04 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J= 8.4 Hz, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.50 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 1.67 (s, 6 H); MS (M+1) m/z 421.
단계 11: N1-[1-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-메틸에틸]-N2,N2-디메틸에탄디아미드 (11).
메틸 {[1-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-메틸에틸]아미노}(옥소)아세테이트를 THF중의 과량의 디메틸아민 2M 용액 중에서 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 증발시키고 잔사를 RP HPLC(C18, 용출제로서 0.1%의 트리플루오로아세트산을 함유하는 물/아세토니트릴)로 정제한다. 적절한 분획을 수거하고 동결 건조시켜 표제 생성물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO) δ12.19 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 9.06 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J =8.5 Hz, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.51 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 1.68 (s, 6 H); 13C-NMR (DMSO) δ168.23, 163.76, 163.09, 161.20 (d, J = 96.4 Hz), 158.46, 151.90, 145.49, 134.77, 129.40 (d, J = 3.2 Hz), 124.29, 115.05 (d, J = 8.5 Hz), 56.50, 41.51, 35.46, 33.42, 32.68, 26.85; MS (M+1) m/z 434; MS (M+1) m/z 434.
실시예 19
단계 1: N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-1-{[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카보닐]아미노}에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00110
5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실산 용액을 1.9당량의 옥살릴 클로라이드 및 수 방울의 무수 N,N-디메틸포름아미드로 처리한다. 1시간 후, 혼합물을 농축시키고 잔사를 n-헥산으로 분쇄하고 아세토니트릴중의 등몰 용액의 2-(1-아미노-1-메틸에틸)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(실시예 18의 단계 9에 기재됨)에 직접 첨가한다. 트리에틸 아민 (3당량)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 분취용 RP HPLC(C18, 용출제로서 0.1%의 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물)로 표제 생성물을 분리한다..
1H-NMR (DMSO) δ12.2 (bs, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 9.05 (t, J = 6.5 Hz , 1 H), 7.38 (dd, J = 8.4 Hz, J = 5.6 Hz, 2 H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.50 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 1.74 (s, 6 H), 물에 의해 모호해진 하나의 메틸 시그날;
MS (M+1) m/z 445.
실시예 20
2-{(2S)-1-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일}-N- (4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00111

단계 1: 1-벤질-2-메틸-(2S)-4-옥소피롤리딘-1,2-디카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00112
무수 디클로로메탄중의 디메틸 설폭사이드(2.1당량)의 용액을 무수 디클로로메탄(1.25N) 중의 옥살릴 클로라이드(1.01당량)의 교반 용액에 N2 대기하에 -78℃에서 적가한다. 15분 후, 무수 디클로로메탄중의 시판되는 1-벤질-2-메틸-(2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트 용액을 서서히 첨가하고 30분 동안 -78℃에서 계속 교반시킨다. 트리에틸아민(5당량)을 첨가한 후, 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온시킨다. 혼합물을 물로 급냉시키고 수성 층을 분리하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르 = 3:7)로 정제하여 황색 오일로서 표제 생성물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6+TFA, 400 MHz, 330 K) δ 7.40-7.32 (m, 5H), 5.20-5.09 (m, 2H), 4.79 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 18.7 및 10.6, 1H), 2.62 (dd, J = 18.7 및 2.7 Hz, 1H).
MS: m/z 278 (M+H)+
단계 2: 1-벤질 2-메틸 (2S)-4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00113
디클로로메탄중의 1-벤질-2-메틸-(2S)-4-옥소피롤리딘-1,2-디카복실레이트의 용액을 -78℃로 예비냉각된 디클로로메탄중의 디에틸아미노황 플루오라이드의 용액에 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 냉각수와 혼합한다. 유기층을 분리하고 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 330K) δ 7.40-7.32 (m, 5H), 5.16-5.12 (m, 2H), 4.63 (br s, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.15-2.86 (m, 1H), 2.56-2.45 (부분적으로 DMSO중에서) (m, 1H).
19F NMR 1H-19F dec (DMSO-d6, 400 MHz, 330 K) δ - 98.13 (d, J = 223.7 Hz) + -98.72 (d, J = 223.6 Hz) (회전이성체 a), -101.38 (d, J = 190.7 Hz) + -102.00 (d, J = 191.3 Hz) (회전이성체 b) (2F).
MS m/z 300 (M + H)+.
단계 3: 1-[(벤질옥시)카보닐]-4,4-디플루오로-L-프롤린
Figure 112004017360364-pct00114
메탄올중의 1-벤질 2-메틸 (2S)-4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카복실레이트 의 용액을 2시간 동안 2N NaOH(2당량)과 함께 환류시킨다. 메탄올을 제거하고 3N HCl을 사용하여 pH 1로 조정하여 현탁액을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 배합된 유기물을 Na2SO4에서 건조시키고 증발시켜 암갈색 오일로서 표제 생성물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 330K) δ 12.96 (br s, 1H), 7.36-7.31 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.50 (bs, 1H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.01-2.82 (m, 1H), 2.56-2.41 (부분적으로 DMSO하에) (m, 1H).
MS: m/z 284 (M-H)+.
단계 4: 벤질-(2S)-2-아미노카보닐-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00115
디옥산 중의 1-[(벤질옥시)카보닐]-4,4-디플루오로-L-프롤린, 피리딘 (0.6당량) 및 디-t-부틸 디카보네이트 (1.3당량)의 교반 용액에, 중탄산암모늄(1.26당량)을 첨가하고 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반시킨다. 디옥산을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 HCl 1N, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 진공 증발시켜 황색 오일을 수득한다.
두 세트의 시그날, 2개의 형태이성체(비율 1:1)가 존재한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 7.56 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 5H), 7.17 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 5.10-5.08 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 9.3 및 4.7, 0.5 H), 4.34 (dd, J = 9.2 및 4.6 Hz, 0.5 H), 3.92-3.73 (m, 2H), 2.90-2.72 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 1H).
MS: m/z 285 (M+H)+.
단계 5: 벤질-(2S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00116
디클로로메탄중의 벤질-(2S)-2-아미노카보닐-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트 및 트리에틸아민(2.1당량)의 용액을 0℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 무수물(1.1당량)을 질소하에 적가한다. 1시간 동안 교반을 계속하여 혼합물이 실온에 도달하도록 한다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 HCl 1N, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨다. 증발시켜 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 7.40-7.34 (m, 5H), 5.20-5.03 (m, 3H), 3.99-3.72 (m, 2H), 3.06-2.69 (m, 2H).
단계 6: 벤질-(2S)-2-[아미노(하이드록시이미노)메틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00117
에탄올중의 벤질-(2S)-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트, 하 이드록실아민 하이드로클로라이드(1.4당량) 및 트리에틸아민 (1.7당량)의 용액을 5시간 동안 질소하에 환류시킨다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 물 및 염수로 세척한다. 배합된 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 발포체로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 330 K) δ 9.12 (bs, 1H), 7.38-7.34 (m, 5H), 5.36 (bs, 2H), 5.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H) + 5.09 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 8.6 및 4.9 Hz, 1H), 4.07-3.76 (m, 2H), 2.80-2.71 (m 1H), 2.60-2.51 (부분적으로 DMSO하에) (m, 1H).
MS: m/z 300 (M+H)+.
단계 7: 디메틸-2-{[(아미노-{(2S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일}메틸리덴)아미노]옥시}부트-2-엔디오에이트
Figure 112004017360364-pct00118
클로로포름중의 벤질-(2S)-2-[아미노(하이드록시이미노)메틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트 및 디메틸아세틸렌디카복실레이트(1.2당량)의 용액을 질소하에 1시간 동안 환류시키고, 용액을 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 7.5:2.5)로 정제하여, 1H NMR에 의해 2개 이성체의 3:2 혼합물로서 확인되는 목적하는 생성물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 330 K) δ 7.45 -7.25 (m, 5H), 6.63 (bs, 1.5H), 6.30 (bs, 0.5H), 5.62 (s, 0.75H), 5.60 (s, 0.25H), 5.13 (s, 2H), 4.58 (dd, J = 9.1 및 4.9 Hz) + 4.57 (dd, 부분적으로 중첩됨) (1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.79 (s, 2.2H), 3.74 (s, 0.8H), 3.66 (s, 0.8H), 3.61(s, 2.2H), 2.93-2.81(m, 1H), 2.56-2.43 (부분적으로 DMSO하에)(m, 1H).
MS: m/z 442 (M+H)+.
단계 8: 메틸-2-{(2S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일}-5,6-디하이드록시피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00119
o-크실렌 중의 디메틸-2-{[(아미노-{(2S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일}메틸리덴)아미노]옥시}부트-2-엔디오에이트의 용액을 6시간 동안 환류시킨다. 이어서, 반응물을 냉각시키고 회전 증발기에서 농축시킨다. 고체가 침전될 때까지 에틸 에테르를 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고 다른 에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 갈색 고체로서 표제 피리미딘을 수득한다. 두 세트의 시그날, 2개의 회전이성체(비율 1:1)가 존재한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 12.97 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.22-7.15 (m, 1H); 7.10-7.05 (m, 1H), 5.12 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H) 5.10 (s, 1H), 4.89 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H), 4.86-4.72 (m, 1H), 4.10-4.86 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.64-2.53 (부분적으로 DMSO하에) (m, 1H).
MS: m/z 410 (M+H)+.
단계 9: 메틸 5-(벤조일옥시)-2-{(2S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일}-6-하이드록시피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00120
무수 피리딘 중의 메틸-2-{(2S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일}-5,6-디하이드록시피리미딘-4-카복실레이트를 벤조산 무수물(2당량)로 실온에서 밤새 처리한다.
혼합물을 증발시키고 에틸 아세테이트에 용해시키고 HCl 1N 및 염수로 세척한다. 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 오일을 수득하고 이를 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 7:3)로 정제한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 330 K) δ 13.51 (bs, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33-7.17 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.02-2.99 (m, 2H).
MS: m/z 514 (M+H)+.
단계 10: 메틸-5-(벤조일옥시)-2-{(2S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일}-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00121
무수 1,4-디옥산 중에 용해된 메틸 5-(벤조일옥시)-2-{(2S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일}-6-하이드록시피리미딘-4-카복실레이트를 디옥산중의 LiH(1.4당량) 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 38℃에서 45분 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시킨다. 디메틸 설페이트(1.3당량)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 58℃로 가온한다. 반응 혼합물을 16℃로 냉각시키고 빙초산(0.1당량)을 첨가함에 이어서 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한다. 배합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 여과하고 오일로 농축시키고, 이를 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트:석유 에테르 =3:7)하여 1H NMR에 의해 2개 회전이성체의 1:1 혼합물로서 확인되는 목적하는 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 300 K) δ 8.11-8.08 (m, 2H), 7.80 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 2H), 7.36-7.10 (m, 5H), 5.50 (dd, J = 9.2 및 4.7 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 12.9 Hz, 0.5H), 5.14-4.95 (m, 1H), 4.93 (d, J = 12.3 Hz, 0.5H), 4.16-3.79 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (s,1.5H), 3.45 (s,1.5H), 3.25-3.11 (m, 1H), 2.89-2.74 (m, 1H).
MS: m/z 528 (M+H)+.
단계 11: 벤질-(2S)-4,4-디플루오로-2-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00122
무수 MeOH중의 메틸-5-(벤조일옥시)-2-{(2S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일}-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트를 2시간 동안 환류하에 4-플루오로벤질 아민(2.5당량)으로 처리한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 HCl 1N 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨다. 여액을 진공하에 농축시키고 에틸 에테르로 분쇄하여 NMR에 의한 2개 회전이성체의 1.5:1 혼합물로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6+TFA, 300 MHz, 300 K) δ 8.92 (bt, 0.4H), 8.69 (bt, 0.6H), 7.36-7.31 (m, 4H), 7.20-7.09 (m, 4H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.34-5.25 (m, 1H), 5.14 (d, J = 12.4 Hz, 0.4H ), 5.07-4.99 (m, 1.2H), 4.81 (d, J = 12.2 Hz, 0.4H), 4.51-4.48 (m, 2H), 4.38-4.21 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.59 (s, 1.2H),3.48 (s, 1.8H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H).
MS: m/z 517 (M+H)+.
단계 12: (2S)-4,4-디플루오로-2-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피롤리디늄 트리플루오로아세테이트
Figure 112004017360364-pct00123
MeOH 중의 벤질-(2S)-4,4-디플루오로-2-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카복실 레이트의 용액을 Pd/C 10중량%(10% w/w)로 H2 대기하에 실온에서 3시간 동안 처리한다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공하에 농축시키고 트리플루오로아세트산(10당량)으로 처리한다. 에틸 에테르로 분쇄한 후, 과량의 산을 진공하에 제거하여 담황색 고체로서 표제 생성물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6+TFA, 300 MHz, 340K) δ 9.60 (bt, 1H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 15.3 및 6.6 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 15.2 및 6.3 Hz, 1H), 4.05-3.87 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.30-3.14 (m, 1H), 2.96- 2.78 (m, 1H).
MS: m/z 383 (M+H)+.
단계 13: 2-{(2S)-1-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
클로로포름 및 트리에틸아민(1.01당량)중의 (2S)-4,4-디플루오로-2-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피롤리디늄 트리플루오로아세테이트의 용액을 0℃에서 메틸 클로로옥스아세테이트(2당량)로 처리한다. 혼합물을 2시간 동안 실온에 도달하도록 한다. 디메틸아민(30당량)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 밤새 교반시킨다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 분취용 HPLC (칼럼: C18, 용출제: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴 및 물)로 정제한다. 표제 생성물을 수득하기 위해, 2개의 회전이성체(비율 4:1)를 1H NMR에서 밝혀낸다
1H NMR (DMSO-d6+TFA, 300 MHz, 300 K) δ 9.23 (t, J = 6.5 Hz, 0.8H), 9.10 (bt, 0.2H), 7.34 -7.31 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.48 (dd, J = 8.9 및 5.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 15.0 및 6.7 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 15.0 및 6.2 Hz, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.05-4.02 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 2.4H), 3.45 (s, 0.6H), 3.15-3.04 (m, 1.6H), 2.84 (s, 2.4H), 2.80 (s, 2.4H), 2.79 - 2.65 (m, 0.4H), 2.63 (s, 0.6H), 2.57 (s, 0.6H).
MS: m/z 482 (M+H)+.
실시예 21
2-[1,2-디메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
Figure 112004017360364-pct00124
단계 1: 1-벤질 4-3급-부틸 2-시아노-2-메틸피페라진-1,4-디카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00125
THF 중의 헵탄/THF(1.5당량) 중의 LDA 2M의 냉각된(-75℃) 용액에 THF 중의 1-[(벤질옥시)카보닐]-4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-2-카복실산[참조: Bigge et al, Tetrahedron Lett. 1989, 30: 5193]을 -75℃에서 적가한다. -75℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, MeI(1.5당량)를 첨가한다. -75℃에서 2시간 후 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 증발시키고 AcOEt로 희석시켜 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에테르 /AcOEt, 85:15)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSOd6, 340K, 300MHz) δ 7.45-7.30 (m, 5H), 5.19 (AA' 시스템, J = 13 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.66 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.62-3.35 (m, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
MS: m/z 360 (M+H)+.
단계 2: 1-벤질 4-3급-부틸 2-[(Z)-아미노({[(1E)-3-메톡시-1-(메톡시카보 닐)-3-옥소프로프-1-에닐]옥시}이미노)메틸]-2-메틸 피페라진-1,4-디카복실레이트.
Figure 112004017360364-pct00126
EtOH중의 1-벤질 4-3급-부틸 2-시아노-2-메틸피페라진-1,4-디카복실레이트의 용액을 EtOH중의 Et3N (3.2당량) 및 NH2OH·HCl(3당량)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 AcOEt로 희석시키고 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 잔사를 추가로 클로로포름중에 용해시키고 디메틸아세틸렌디카복실레이트(1.5당량)를 교반 용액에 첨가한다. 반응물을 밤새 환류시킨다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에테르/AcOEt, 65:35)로 정제하여 3.5:1의 비율의 이성체 혼합물로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSOd6, 340K, 300MHz). 기하 이성체의 존재로 인해 2개 세트의 시그날이 관찰된다: δ7.48-7.25 (m, 5H), 6.31( bs, 1.56 H), 6.01 (bs, 0.44 H), 5.63 (s, 0.78 H), 5.55 (s, 0.22 H), 5.12-5.02 (m, 2H), 3.85-3.60 (m, 9H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.45-3.31 (m, 1H), 1.51 (s, 2.4H) , 1.45 (s, 0.66 H), 1.41 (s, 9H).
MS: m/z 535 (M+H)+.
단계 3: 1-벤질 4-3급-부틸 2-[5-(벤조일옥시)-4-하이드록시-6-(메톡시카보닐) 피리미딘-2-일]-2-메틸피페라진-1,4-디카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00127
1-벤질 4-3급-부틸 2-[(Z)-아미노({[(1E)-3-메톡시-1-(메톡시카보닐)-3-옥소프로프-1-에닐]옥시}이미노)메틸]-2-메틸피페라진-1,4-디카복실레이트를 크실렌중에 용해시키고 8시간 동안 155℃에서 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 피리딘중에 용해시키고 벤조산 무수물(1.5당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 피리딘을 증발시킨다. 잔사를 AcOEt로 희석하고 유기상을 HCl 1N로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 증발시킨다. 표제 생성물은 플래시 크로마토그래피(용출제: 석유 에테르/AcOEt 70/30)로 수득한다.
1H-NMR (DMSOd6, 340K, 400MHz) δ 12.96 (bs, 1H), 8.07 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.76 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.37-7.22 (m, 5H), 5.03 (s, 2H), 3.96 (dt ,J1=13.6 Hz, J2=5.8 Hz, 1H), 3.80-3.52 (m, 7H), 3.47-3.40 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
MS: m/z 607 (M+H)+.
단계 4: 1-벤질 4-3급-부틸 2-[5-(벤조일옥시)-4-(메톡시카보닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일]-2-메틸피페라진-1,4-디카복실레이트.
Figure 112004017360364-pct00128
1-벤질 4-3급-부틸 2-[5-(벤조일옥시)-4-하이드록시-6-(메톡시카보닐) 피리미딘-2-일]-2-메틸피페라진-1,4-디카복실레이트를 실온에서 디옥산(7ml/mmol) 중의 LiH(1.1당량)의 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 45분 동안 40℃에서 교반시키고 이어서 디메틸설페이트(1.3당량)를 첨가하고 온도를 60℃로 상승시킨다. 1시간 후, 빙초산(0.1당량)을 반응 혼합물에 첨가함에 이어서 물(7ml/mmol) 및 EtOAc(7ml/ mmol)를 첨가한다. 수성층을 분리하고 EtOAc로 추출한다. 배합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 농축시킨다. 조물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (AcOEt/석유 에테르, 1:4)로 정제하여 B로부터 표제 화합물 A를 분리한다(비율 A/B 1.3/1).
A: 1H NMR (CD3CN, 320K, 300MHz) δ 8.18 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.80 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.45-7.22 (m, 5H), 5.08 (AA' 시스템, J = 12 Hz, 2H), 4.18-3.88 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.68-3.46 (m, 5H, at 3.58 (s)), 3.40-3.22 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.49 (s, 9H) .
MS: m/z 621 (M+H)+.
단계 5: 메틸 5-(벤조일옥시)-2-[4-(3급-부톡시카보닐)-2-메틸피페라진-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트
Figure 112004017360364-pct00129
1-벤질 4-3급-부틸 2-[5-(벤조일옥시)-4-(메톡시카보닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일]-2-메틸피페라진-1,4-디카복실레이트를 AcOEt(20 ml/mmol)에 용해시키고 10% (w/w) Pd/C상에서 대기압하에 밤새 수소화시킨다. 촉매를 여과 후, 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득한다.
1H NMR (DMSOd6 + TFA, 340K, 400MHz) δ 8.08 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.787 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J =7.8 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.90-3.50 (m, 10H), 3.35-3.25 (m, 1H), 1.81(s, 3H), 1.37 (s, 9H) .
MS (EI+) m/z 487 (M+H)+.
단계 6: 2-[1,2-디메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
조 메틸 5-(벤조일옥시)-2-[4-(3급-부톡시카보닐)-2-메틸피페라진-2-일]-1- 메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트를 MeOH에 용해시키고, p-플루오로벤질아민(3.0당량)을 첨가하고 혼합물을 밤새 환류시킨다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득한다.
MS: m/z 476 (M+H)+.
이전 단계에서 수득한 조 물질을 MeOH(20ml/mmol) 및 NaCNBH3(2.8당량)에 용해시키고 물(4당량)중의 AcONa(3.2당량) 및 HCHO 37%를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 증발시키고 수득된 조 고체(4-플루오로벤질 2-[4-(3급-부톡시카보닐)-1,2-디메틸피페라진-2-일]-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복실레이트)를 Et2O로 세척한다.
MS (EI+) m/z 490 (M+H)+.
Boc 그룹의 탈보호는 DCM/TFA(1:1, 10ml/mmol) 중에서 1시간 동안 수행한다.
MS (EI+) m/z 390 (M+H)+. 조 생성물을 DCM 중에 용해시키고 Et3N (3.3당량) 및 MeSO2Cl(2.6당량)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 조 잔사를 분취용 HPLC(C18, CH3CN/H2O + 0.01% TFA의 구배)로 정제하여 표제 생성물을 수득한다.
Figure 112007010318082-pct00311
하기 표 1a 내지 1m 및 표 2a 내지 2h는 제조된 본 발명의 화합물을 열거한다. 표는 각각의 화합물의 구조 및 명칭, FIA-MS를 통해 측정된 바와 같은 이의 분자 이온 + 1(M+) 또는 분자 이온 - 1(M-)의 질량 및 당해 화합물을 제조하는데 사용되는 합성식을 제공한다. 당해 화합물이 염으로서 제조되는 경우, 염의 실체는 화합물 명칭과 함께 포함된다. 표 1에서 "1*"로서 표시된 합성식은 피리미디논 환의 2-치환체중에 존재하는 Boc, Cbz 또는 벤질을 제거하기 위한 추가의 탈보호 단계를 제외하고는 상기 반응식 1과 동일하다.
번호 구조 명칭 M+ 반응식
1
Figure 112004017360364-pct00130
 N-(2-에톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 394 1
2
Figure 112004017360364-pct00131
 N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 410 1
3
Figure 112004017360364-pct00132
 N-(2,3-디메톡시벤질)-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 453 3
4
Figure 112004017360364-pct00133
 N-(4-플루오로벤질)-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-5-하이드록시-1-메틸-(6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 411 3
5
Figure 112004017360364-pct00134
 N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 479 3
6
Figure 112004017360364-pct00135
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 437 3
7
Figure 112004017360364-pct00136
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 451 3
8
Figure 112004017360364-pct00137
 N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 495 3

번호 구조 명칭 M+ 반응식
9
Figure 112004017360364-pct00138
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 453 3
10
Figure 112004017360364-pct00139
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 466 3
11
Figure 112004017360364-pct00140
 2-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 481 3
12
Figure 112004017360364-pct00141
 2-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 439 3
13
Figure 112004017360364-pct00142
 2-[(디메틸아미노)(페닐)메틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 411 3
14
Figure 112004017360364-pct00143
 N-(4-플루오로벤질)-2-[(4-포르밀피페라진-1-일)(페닐)메틸]-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 480 3
15
Figure 112004017360364-pct00144
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-{페닐[(피리딘-3-일메틸)아미노]메틸}-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 474 3
16
Figure 112004017360364-pct00145
 2-벤질-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 425 1

번호 구조 명칭 M+ 반응식
17
Figure 112004017360364-pct00146
 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 425 1
18
Figure 112004017360364-pct00147
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 368 1
19
Figure 112004017360364-pct00148
 2-벤질-N-(2,3-디메톡시벤질)-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 467 1
20
Figure 112004017360364-pct00149
 2-{4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 480 3
21
Figure 112004017360364-pct00150
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-{4-[(2-피리딘-3-일피페리딘-1-일)메틸]페닐}-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 528 3
22
Figure 112004017360364-pct00151
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 276(M-) 1
23
Figure 112004017360364-pct00152
 N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 320 1
24
Figure 112004017360364-pct00153
 N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질]-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 (M-)344 1

번호 구조 명칭 M+ 반응식
25
Figure 112007010318082-pct00154
 N-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 308 1
26
Figure 112007010318082-pct00155
 5-하이드록시-N-[(1R,2S)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-1-메틸-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 490 3
27
Figure 112007010318082-pct00156
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-(4-{[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 481 3
28
Figure 112007010318082-pct00157
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-(4-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 481 3
29
Figure 112007010318082-pct00158
 N-(4-플루오로벤질)-2-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]메틸}페닐)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 491 3
30
Figure 112007010318082-pct00159
 2-벤질-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 467 1
31
Figure 112007010318082-pct00160
 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 335 1
32
Figure 112007010318082-pct00161
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1-(피리딘-3-일메틸)-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 355 1
번호 구조 명칭 M+ 반응식
33
Figure 112004017360364-pct00162
 2-벤질-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 451 1
34
Figure 112004017360364-pct00163
 2-벤질-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 465 1
35
Figure 112004017360364-pct00164
 2-(1-벤질피페리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 451 4
36
Figure 112004017360364-pct00165
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸피페리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 375 4
37
Figure 112004017360364-pct00166
 2-(1-벤질피페리딘-3-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 451 4
38
Figure 112004017360364-pct00167
 1-{3-[(디메틸아미노)메틸]벤질}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 411 3
39
Figure 112004017360364-pct00168
 N-(2,3-디메톡시벤질)-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 377 1
40
Figure 112004017360364-pct00169
 N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1-(피리딘-3-일메틸)-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 397 1

번호 구조 명칭 M+ 반응식
41
Figure 112004017360364-pct00170
 N4-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-N2-(2-모르폴린-4-일에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2,4-디카복스아미드(TFA 염) 434 6
42
Figure 112004017360364-pct00171
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1-[3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 437 3
43
Figure 112004017360364-pct00172
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-[3-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 453 3
44
Figure 112004017360364-pct00173
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤질}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 466 3
45
Figure 112004017360364-pct00174
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1-{3-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]벤질}-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 529 3
46
Figure 112004017360364-pct00175
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-[2-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 453 3
47
Figure 112004017360364-pct00176
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1-{2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]벤질}-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 529 3
48
Figure 112004017360364-pct00177
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-피롤리딘-2-일-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 347 1*

번호 구조 명칭 M+ 반응식
49
Figure 112004017360364-pct00178
 N4-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-N2-(피리딘-2-일메틸)-1,6-디하이드로피리미딘-2,4-디카복스아미드(TFA 염) 412 6
50
Figure 112004017360364-pct00179
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-(2-하이드록시-3-모르폴린-4-일프로필)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 407 1
51
Figure 112004017360364-pct00180
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 453 3
52
Figure 112004017360364-pct00181
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(2-모르폴린-4-일에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 309.9 7
53
Figure 112004017360364-pct00182
 2-(2,2-디메톡시에틸)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 366 1
54
Figure 112004017360364-pct00183
 2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(HCl 염) 395 1*
55
Figure 112004017360364-pct00184
 2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)에틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 494 7
56
Figure 112004017360364-pct00185
 2-[1-(N,N-디메틸글리실)피페리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 446 5

번호 구조 명칭 M+ 반응식
57
Figure 112004017360364-pct00186
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(HCL 염) 409 4
58
Figure 112004017360364-pct00187
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 409 1*
59
Figure 112004017360364-pct00188
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 423 4
60
Figure 112004017360364-pct00189
 3급-부틸 (2S,4R)-4-(벤질옥시)-2-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트 552.8 1
61
Figure 112004017360364-pct00190
 3급-부틸 (2S,4R)-2-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 463.2 1*
62
Figure 112004017360364-pct00191
 2-[(2S,4R)-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 453 1*
63
Figure 112004017360364-pct00192
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-[(2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(HCl 염) 362.8 1*
64
Figure 112004017360364-pct00193
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-[(2S,4R)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 376.8 4

번호 구조 명칭 M+ 반응식
65
Figure 112004017360364-pct00194
 2-[(2S,4R)-4-(벤질옥시)-1-메틸피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 466.6 4
66
Figure 112004017360364-pct00195
 2-[(2S,4R)-1-벤조일-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 557 5
67
Figure 112004017360364-pct00196
 2-[1-(N,N-디메틸글리실)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 480 5
68
Figure 112004017360364-pct00197
 2-(1-벤조일-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 499 5
69
Figure 112004017360364-pct00198
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리딘-2-일카보닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 500 5
70
Figure 112004017360364-pct00199
 3급-부틸 3-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-4-메틸피페라진-1-카복실레이트(TFA 염) 476 4
71
Figure 112004017360364-pct00200
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸모르폴린-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 377 4
72
Figure 112004017360364-pct00201
 2-(1-에틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 423 4

번호 구조 명칭 M+ 반응식
73
Figure 112004017360364-pct00202
 2-(1-벤조일피페리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 465 5
74
Figure 112004017360364-pct00203
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리딘-2-일카보닐)피페리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 466 5
75
Figure 112004017360364-pct00204
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 423 4
76
Figure 112004017360364-pct00205
 2-(1-벤조일피롤리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 451 5
77
Figure 112004017360364-pct00206
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리딘-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 452 5
78
Figure 112004017360364-pct00207
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 361 4
79
Figure 112004017360364-pct00208
 2-[(2S,4R)-4-(벤질옥시)-1-(피리딘-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 558 5
80
Figure 112004017360364-pct00209
 2-[1-(디메틸아미노)-2-페닐에틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 425 4

번호 구조 명칭 M+ 반응식
81
Figure 112004017360364-pct00210
 2-[(2S,4R)-1-벤조일-4-하이드록시피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 467 1*
82
Figure 112004017360364-pct00211
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-(1-이소부틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 451 4
83
Figure 112004017360364-pct00212
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-(1-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 437 4
84
Figure 112004017360364-pct00213
 2-[1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 432 5
85
Figure 112004017360364-pct00214
 2-{1-[(6-브로모피리딘-2-일)카보닐]피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 531 5
86
Figure 112004017360364-pct00215
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸피페라진-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 376 1*
87
Figure 112004017360364-pct00216
 2-(1-벤조일-4-메틸피페라진-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 480 4

번호 구조 명칭 M+ 반응식
88
Figure 112004017360364-pct00217
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리딘-2-일카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 514 5
89
Figure 112004017360364-pct00218
 2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 389 5
90
Figure 112004017360364-pct00219
 2-[1-(사이클로프로필카보닐)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 415 5
91
Figure 112004017360364-pct00220
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-[1-(메틸설포닐)피롤리딘-2-일]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 425 5
92
Figure 112004017360364-pct00221
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-[(4-메틸모르폴린-3-일)카보닐]피롤리딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 474 5
93
Figure 112004017360364-pct00222
 2-(1,4-디메틸피페라진-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 390 4
94
Figure 112004017360364-pct00223
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리딘-3-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 452 5
95
Figure 112004017360364-pct00224
 2-[(2S,4R)-1-아세틸-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 495 5

번호 구조 명칭 M+ 반응식
96
Figure 112004017360364-pct00225
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-(1-이소니코티노일피롤리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 452 5
97
Figure 112004017360364-pct00226
 2-{1-[(에틸아미노)카보닐]피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 418 5
98
Figure 112004017360364-pct00227
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)카보닐]피롤리딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 455 5
99
Figure 112004017360364-pct00228
 2-[(2S,4R)-1-아세틸-4-하이드록시피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 405 1*
100
Figure 112004017360364-pct00229
 2-[1-(아닐리노카보닐)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 466 5
101
Figure 112004017360364-pct00230
 2-(4-에틸-1-메틸피페라진-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 404 4
102
Figure 112004017360364-pct00231
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-[(1-옥시도피리딘-2-일)카보닐]피롤리딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 468 5
103
Figure 112004017360364-pct00232
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피라진-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드(TFA 염) 453 5
104
Figure 112004017360364-pct00233
 2-[(4R)-3-아세틸-1,3-티아졸리딘-4-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 407 5

번호 구조 명칭 M+1 반응식
1
Figure 112004017360364-pct00234
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-[1-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-2-일]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 454 5
2
Figure 112004017360364-pct00235
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸티오모르폴린-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 393 4
3
Figure 112004017360364-pct00236
 N-[4-플루오로-2-(메틸설포닐)벤질]-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피라진-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 531 1
4
Figure 112004017360364-pct00237
 2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-N-[4-플루오로-2-(메틸설포닐)벤질]-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 467 1
5
Figure 112004017360364-pct00238
 2-(3-아세틸-1,3-티아졸리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 407 1
6
Figure 112004017360364-pct00239
 2-[1-(아세틸아미노)-1-메틸에틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 377 1
7
Figure 112004017360364-pct00240
 2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-N-(2-에톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 415 1

번호 구조 명칭 M+1 반응식
8
Figure 112004017360364-pct00241
 2-(4-아세틸-1-메틸피페라진-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 418 5
9
Figure 112004017360364-pct00242
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-[1-메틸-4-(피라진-2-일카보닐)피페라진-2-일]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 482 5
10
Figure 112004017360364-pct00243
 2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-하이드록시-1-메틸-N-[2-(메틸티오)벤질]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 417 1
11
Figure 112004017360364-pct00244
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-{1-[(1H-이미다졸-5-일카보닐)아미노]-1-메틸에틸}-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 429 5
12
Figure 112004017360364-pct00245
 2-[1-벤조일-4-(피라진-2-일카보닐)피페라진-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 572 5
13
Figure 112004017360364-pct00246
 2-(4-벤조일-1-메틸피페라진-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 480 5
14
Figure 112004017360364-pct00247
 2-[4-(벤질옥시)-1-(피라진-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 559 5

번호 구조 명칭 M+1 반응 식
15
Figure 112004017360364-pct00248
 2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 431 1
16
Figure 112004017360364-pct00249
 2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-하이드록시-N-(2-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 401 1
17
Figure 112004017360364-pct00250
 N1-[1-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-메틸에틸]-N2,N2-디메틸에탄디아미드 434 8
18
Figure 112004017360364-pct00251
 2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-N-[2-(디메틸아미노)벤질]-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 414 4
19
Figure 112004017360364-pct00252
 2-[(2S)-1-아세틸피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 389 1
20
Figure 112004017360364-pct00253
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-[4-하이드록시-1-(피라진-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 469 5*
21
Figure 112004017360364-pct00254
 N-[1-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-메틸에틸]이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-카복스아미드 485 5
22
Figure 112004017360364-pct00255
 2-[(2S,4S)-1-아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 407 1

번호 구조 명칭 M+1 반응 식
23
Figure 112004017360364-pct00256
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-메틸-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)카보닐]피페라진-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 484 5
24
Figure 112004017360364-pct00257
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-1-{[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카보닐]아미노}에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 445 5
25
Figure 112004017360364-pct00258
 N1-{1-[4-({[4-플루오로-2-(메틸설포닐)벤질]아미노}카보닐)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일]-1-메틸에틸}-N2,N2-디메틸에탄디아미드 512 8
26
Figure 112004017360364-pct00259
 2-(4-아세틸-1,2-디메틸피페라진-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 432 5
27
Figure 112004017360364-pct00260
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리미딘-4-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 453 1
28
Figure 112004017360364-pct00261
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리미딘-5-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 453 1
29
Figure 112004017360364-pct00262
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-메틸-1-[(1H-피라졸-5-일카보닐)아미노]에틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 429 5


번호 구조 명칭 M+1 반응 식
30
Figure 112004017360364-pct00263
 2-[(2R,4R)-1-아세틸-4-메톡시피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 419 1
31
Figure 112004017360364-pct00264
 2-{1-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 446 8
32
Figure 112004017360364-pct00265
 N-{1-[4-({[4-플루오로-2-(메틸설포닐)벤질]아미노}카보닐)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일]-1-메틸에틸}이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-카복스아미드 563 5
33
Figure 112004017360364-pct00266
 2-[(2R,4R)-1-벤조일-4-메톡시피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 481 5*
34
Figure 112004017360364-pct00267
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-[4-(이소프로필설포닐)-1-메틸피페라진-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 482 5
35
Figure 112004017360364-pct00268
 2-[1,2-디메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 468 5
36
Figure 112004017360364-pct00269
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-[(2S,4R)-4-메톡시-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 391 4


번호 구조 명칭 M+1 반응식
37
Figure 112004017360364-pct00270
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-[(메틸설포닐)아세틸]피롤리딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 467 1
38
Figure 112004017360364-pct00271
 2-[(2S)-1-아세틸-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 425 1
39
Figure 112004017360364-pct00272
 2-[(2R,4R)-1-아세틸-4-에톡시피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 433 1
40
Figure 112004017360364-pct00273
 2-[(2S)-4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 397 4
41
Figure 112004017360364-pct00274
 N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리다진-3-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 495 1
42
Figure 112004017360364-pct00275
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-1-{[모르폴린-4-일(옥소)아세틸]아미노}에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 476 8
43
Figure 112004017360364-pct00276
 2-{(2R,4R)-1-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]-4-메톡시피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 476 8
44
Figure 112004017360364-pct00277
 2-[(2S)-4,4-디플루오로-1-(피라진-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 489 5


번호 구조 명칭 M+1 반응식
45
Figure 112004017360364-pct00278
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{(2S,4S)-1-메틸-4-[(메틸설포닐)아미노]피롤리딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 454 4
46
Figure 112004017360364-pct00279
 2-{1-[(디메틸아미노)설포닐]피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 454 5
47
Figure 112004017360364-pct00280
 2-{(2R,4R)-4-에톡시-1-[(메틸아미노)(옥소)아세틸]피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 476 8
48
Figure 112004017360364-pct00281
 2-[(2S)-4,4-디플루오로-1-(피리다진-3-일카보닐)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 489 5
49
Figure 112004017360364-pct00282
 2-[(2S)-4,4-디플루오로-1-(피리딘-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 488 5
50
Figure 112004017360364-pct00283
 2-{(2S)-1-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 482 8
51
Figure 112004017360364-pct00284
 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-[모르폴린-4-일(옥소)아세틸]피롤리딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 488 8


번호 구조 명칭 M+1 반응식
52
Figure 112004017360364-pct00285
 2-{(2S)-1-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 446 8
53
Figure 112004017360364-pct00286
 2-{(2S)-1-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로-2-메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 476 8
54
Figure 112004017360364-pct00287
 N1-[1-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-메틸에틸]-N1,N2,N2-트리메틸에탄디아미드 448 8
55
Figure 112004017360364-pct00288
 2-[(2S)-1-아세틸피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로-2-메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 419 1
56
Figure 112004017360364-pct00289
 N-(4-플루오로벤질)-2-[(2S,4S)-4-플루오로-1-메틸피롤리딘-2-일]-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 379 4
57
Figure 112004017360364-pct00290
 2-{(2S,4S)-1-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 464 8
58
Figure 112004017360364-pct00291
 N1-[1-(4-{[(3-클로로-4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-메틸에틸]-N2,N2-디메틸에탄디아미드 468 8

상기 명세서는 설명의 목적상 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리를 교시하는 한편, 본 발명의 실시는 하기 청구의 범위의 범주내에 해당되는 통상의 모든 변화, 개조 및/또는 변형을 포함한다.

Claims (37)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112008034319417-pct00292
    상기 화학식 I에서,
    R1은 (1) -H,
    (2) 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C(=O)Ra, -C02Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)-C0-6 알킬-N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-C0-6 알킬-N(RbRc), -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb), -N(Ra)-C(=O)Rb,
    Figure 112008034319417-pct00293
    또는 N(Ra)C(=O)C(=O)N(RaRb)인 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 -C1-6 알킬,
    (3) -Rk,
    (4) -C1-6 알킬-Rk{여기서, (i) 알킬은 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -N(RaRb), -N(Ra)CO2Rb, -N(Ra)C(=O)-C0-6 알킬-N(RbRC) 또는 -N(Ra)-C2-6 알킬-OH(단, -OH는 N(Ra)에 대해 알파 위치의 탄소에 결합되지 않는다)인 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고; (ii) 알킬은 -Rs, -C1-6 알킬-Rs, -N(Ra)-C(=O)-C0-6 알킬-Rs, -N(Ra)-C0-6 알킬-Rs, -O-C0-6 알킬-Rs 또는 -N(Ra)-C(=O)-C0-6 알킬-Rs[여기서, Rs는 (a) 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -C1-6 알킬, -C1-6 알킬-ORa, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, 2개의 인접 탄소원자에 결합된 메틸렌디옥시 또는 아릴인 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 아릴; (b) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원의 포화 헤테로사이클릭 환(여기서, 포화 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-6 알킬, -C1-6 알킬-ORa, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)-C0-6 알킬-N(RaRb), -S02Ra, 옥소, 아릴 또는 -C1-6 알킬-아릴인 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다) 또는 (c) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로방향족 환(여기서, 헤테로방향족 환은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-6 알킬, -C1-6 알킬-ORa, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, 옥소 또는 아릴인 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다)이다]에 의해 일치환될 수 있다},
    (5) -C0-6 알킬-O-C0-6 알킬-Rk,
    (6) -C0-6 알킬-S(O)n-C0-6 알킬-Rk,
    (7) -0-C1-6 알킬-ORk,
    (8) -O-C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-Rk,
    (9) -O-C1-6 알킬-S(O)nRk,
    (10) -C0-6 알킬-N(Ra)-Rk,
    (11) -C0-6 알킬-N(Ra)-C1-6 알킬-Rk,
    (12) -C0-6 알킬-N(Ra)-C1-6 알킬-ORk,
    (13) -CO-6 알킬-C(=O)-Rk,
    (14) -C0-6 알킬-C(=O)N(Ra)-C0-6 알킬-Rk,
    (15) -C0-6 알킬-N(Ra)C(=O)-C0-6 알킬-Rk,
    (16) -C0-6 알킬-N(Ra)C(=O)-O-C0-6 알킬-Rk 또는
    (17) -CO-6 알킬-N(Ra)C(=O)C(=O)Rk이고,
    R2는 각각이 독립적으로 (1) -OH, (2) -N(RaRb), (3) 각각이 -C0-6 알킬-N(RaRb), 또는 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 선택되는 5원 또는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환(여기서, 포화 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 -C1-6 알킬, 옥소 또는 피리딜인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다)에 의해 치환된 -C1-6 알킬인 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 (4) 피롤리디닐, 피페라지닐, 피리딜 및 모르폴리닐로부터 선택되는 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클
    인 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 -C1-6 알킬이며, 단, -OH는 환 질소에 결합된 -C1-6 알킬 그룹내의 탄소원자에 결합하지 않고,
    R3은 -H 또는 -C1-6 알킬이고,
    R4는 (1) H,
    (2) 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C1-6 알킬-N(RaRb), -S02Ra, -CO2Ra, -C1-6 알킬-CO2Ra, -N(Ra)CO2Rb, -C1-6 알킬-N(Ra)CO2Rb, -NO2, -SRa, -N(RaRb) 또는 페닐인 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐에 의해 치환된 C1-6 알킬, 또는
    (3) C5 사이클로알킬에 융합된 벤젠 환으로 이루어진 융합된 바이사이클릭 카보사이클이고,
    각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 -H 또는 -C1-6 알킬이고,
    Rk는 카보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 Rk에서의 카보사이클은 페닐이고, Rk에서의 헤테로사이클은 i) 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피리딜, 피페라지닐, 피라졸릴, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이미다졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 환 또는 ii) 인돌릴, 테트라하이드로퀴놀리닐 및 이미다조티아졸릴로부터 선택되는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클이고,
    여기서, 상기 페닐 또는 헤테로사이클은 각각이 독립적으로 (1) 할로겐, (2) -OH, (3) -N(RaRb)인 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 -C1-6 알킬, (4) -O-C1-6 알킬, (5) -C(=O)Ra, (6) -C02Ra, (7) -C(=O)N(RaRb), (8) -C(=O)-C1-6 알킬-N(RaRb), (9) -SO2Ra, (10) -SO2N(RaRb), (11) -N(Ra)SO2Rb, (12) -Rm, (13) -C1-6 알킬-Rm, (14) -C0-6 알킬-O-C0-6 알킬-Rm, (15) -C0-6 알킬-C(=O)-C0-6 알킬-Rm, (16) -C(=O)N(Ra)-C0-6 알킬-Rm, (17) -C(=O)-C(=O)-N(RaRb) 또는 (18) -C(=O)-C1-6알킬-SO2Ra인 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고,
    각각의 Rm은 독립적으로 C3-8 사이클로알킬; 페닐; 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로부터 선택되는 5원 또는 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 N-옥사이드 형태일 수 있는 피리딜, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸릴 및 피리다지닐로부터 선택된 5원 또는 6원 헤테로방향족 환이고,
    여기서, Rm에서 정의된 사이클로알킬 또는 페닐은 할로겐인 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고, Rm에서 정의된 모노사이클릭 헤테로사이클은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 옥소 또는 피리딜인 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며,
    각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 (1) -H,
    (2) 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)-C0-4 알킬-N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-C0-4 알킬-N(RbRc), -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb), -N(Ra)-C(=O)Rb,
    Figure 112007010318082-pct00294
    , -N(Ra)C(=O)Rk 또는 -N(Ra)C(=O)C(=O)N(RbRc)인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 -C1-4 알킬,
    (3) -Rk,
    (4) -C1-4 알킬-Rk{여기서, (i) 알킬은 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -N(RaRb), -N(Ra)CO2Rb, -N(Ra)C(=O)-C0-4 알킬-N(RbRc) 또는 -N(Ra)-(CH2)2-4-OH인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, (ii) 알킬은 -Rs, -N(Ra)-C(=O)-C0-4 알킬-Rs, -N(Ra)-C0-4 알킬-Rs, -O-C0-4 알킬-Rs 또는 -N(Ra)-C(=O)-C0-4 알킬-Rs[여기서, Rs는 (a) 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, 2개의 인접 탄소원자에 결합된 메틸렌디옥시 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 아릴; (b) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환(여기서, 헤테로방향족 환은 할로겐, -C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, 옥소 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다); 또는 (c) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환(여기서, 포화 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)-C0-4 알킬-N(RaRb), -SO2Ra, 옥소 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다)이다]에 의해 일치환될 수 있다} 또는
    (5) -(CH2)0-3-C(=O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 (1) -H,
    (2) 각각이 독립적으로 할로겐, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -N(RaRb) 또는 -C(=O)-(CH2)0-2-N(RaRb)인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 -C1-4 알킬,
    (3) -Rk,
    (4) -(CH2)1-4-Rk{여기서, (i) -(CH2)1-4-잔기는 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -O-C1-4알킬, -O-C1-4할로알킬 또는 -N(RaRb)인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, (ii) -(CH2)1-4-잔기는 -RS 또는 -N(Ra)-(CH2)1-2-Rs[여기서, Rs는 (a) 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 또는 -O-C1-4 할로알킬인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐; (b) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환(여기서, 헤테로방향족 환은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-4알킬, -C1-4 알킬-ORa, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬 또는 -O-C1-4 할로알킬인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다) 또는 (c) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환(여기서, 포화 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -C(=O)Ra 또는 -CO2Ra인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다)이다]에 의해 일치환될 수 있다},
    (5) -C(=O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk,
    (6) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)Rb,
    (7) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)Rk 또는
    (8) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)C(=O)N(RbRc)인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    Rk가 페닐; 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 및 티아졸리디닐로부터 선택되는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환; 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴 및 피리딜로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환; 또는 인돌릴, 테트라하이드로퀴놀리닐 및 이미다조티아졸릴로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고,
    여기서, 페닐, 포화 헤테로사이클릭 환, 헤테로방향족 환 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각이 독립적으로 (1) 할로겐, (2) -OH, (3) -N(RaRb)인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 -C1-4 알킬, (4) -O-C1-4알킬, (5) -C(=O)Ra, (6) -CO2Ra, (7) -C(=O)N(RaRb), (8) -C(=O)-C1-6 알킬-N(RaRb), (9) -SO2Ra, (10) -S02N(RaRb), (11) -N(Ra)S02Rb, (12) -Rm, (13) -C1-4 알킬-Rm, (14) -(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-Rm, (15) -(CH2)0-2-C(=O)-(CH2)0-2-Rm, (16) -C(=O)N(Ra)-Rm 또는 (17) -C(=O)-C(=O)N(RaRb)인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제4항에 있어서,
    각각의 Rm이 독립적으로 C3-7 사이클로알킬; 페닐; 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택되는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환; 또는 N-옥사이드 형태일 수 있는 피리딜, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸릴 및 피리다지닐로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환이고,
    여기서, Rm에서 정의된 사이클로알킬 또는 페닐은 할로겐인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, Rm에서 정의된 포화 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 -C1-4 알킬, -O-C1-4알킬, 옥소 또는 피리딜인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, Rm에서 정의된 헤테로방향족 환은 각각이 독립적으로 할로겐 또는 -C1-4 알킬인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제4항에 있어서,
    Rk가 페닐; 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 및 티아졸리디닐로부터 선택되는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환; 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴 및 피리딜로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환; 또는 인돌릴, 테트라하이드로퀴놀리닐 및 이미다조티아졸릴로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고,
    여기서, (a) 페닐, 포화 헤테로사이클릭 환, 헤테로방향족 환 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각이 독립적으로 (1) 플루오로, (2) 클로로, (3) 브로모, (4) -OH, (5) -N(RaRb)인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 -C1-4 알킬, (6) -O-C1-4 알킬 (7) -C(=O)Ra, (8) -C02Ra, (9) -C(=O)N(RaRb), (10) -C(=O)-(CH2)1-2-N(RaRb) 또는 (11) -SO2Ra인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고,
    (b) 페닐은 (1) -(CH2)1-2-Rm에 의해 일치환될 수 있고,
    (c) 포화 헤테로사이클릭 환, 헤테로방향족 환 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 (1) -(CH2)1-2-Rm, (2) -O-(CH2)1-2-Rm 또는 (3) -(CH2)0-1-C(=0)-(CH2)0-2-Rm에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제6항에 있어서,
    각각의 Rm이 독립적으로 사이클로프로필; 페닐; 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택되는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환; 또는 N-옥사이드 형태일 수 있는 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환이며,
    여기서, 사이클로프로필은 비치환되고;
    페닐은 할로겐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    포화 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 -C1-4 알킬, -O-C1-4 알킬 또는 옥소인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
    헤테로방향족 환은 -C1-4 알킬인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R2가 (1) -C1-6 알킬,
    (2) -N(RaRb)에 의해 치환된 -C1-6 알킬[여기서, 단, -N(RaRb)는 환 질소에 결합된 -C1-6 알킬 그룹내의 탄소원자에 결합되지 않는다],
    (3) 페닐[여기서, 페닐은 (a) -C0-4　알킬-N(RaRb)인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, (b) 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 선택되는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환(여기서, 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 -C1-6 알킬, 옥소 또는 피리딜인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다)에 의해 치환된 -C1-4 알킬에 의해 일치환될 수 있다]에 의해 치환된 -C1-6 알킬,
    (4) -OH에 의해 치환될 수 있고, 모르폴리닐에 의해 치환된 -C1-6 알킬 또는
    (5) 피리딜에 의해 치환된 -C1-6 알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제8항에 있어서, R2가 메틸인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서, R3이 -H 또는 -C1-4 알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제10항에 있어서, R3이 -H 또는 메틸인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제11항에 있어서, R3이 -H인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항에 있어서,
    R4가 각각이 독립적으로 할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -C1-4 알킬-N(RaRb), -S02Ra, -CO2Ra, -C1-4 알킬-CO2Ra, -N(Ra)CO2Rb, -C1-4 알킬-N(Ra)CO2Rb, -NO2, -SRa, -N(RaRb) 또는 페닐인 하나 이상의 치환체에 의해 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐로 치환된 C1-4 알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제13항에 있어서, R4가 -CH2-페닐이고, 여기서, 페닐은 각각이 독립적으로 플루오로, 브로모, 클로로, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 플루오로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 플루오로알킬, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, -SRa, -N(RaRb) 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 -C1-4 알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제14항에 있어서, R4가 -CH2-페닐이고, 여기서, 페닐은 각각이 독립적으로 -F, -Br, -Cl, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 플루오로알킬, -O-C1-4 알킬, -SO2-C1-4 알킬, -S-C1-4 알킬, -N(CH3)2 또는 -O-C1-4 플루오로알킬인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제15항에 있어서, R4가 p-플루오로벤질 또는 2,3-디메톡시벤질인 화합물 또 는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제1항에 있어서,
    R1이 -Rk이고,
    Rk가 페닐이고,
    여기서, 상기 페닐은 (a) 각각이 독립적으로 (1) 할로겐, (2) -N(RaRb)인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 -C1-6 알킬, (3) -C(=O)Ra, (4) -CO2Ra, (5) -C(=O)N(RaRb) 또는 (6) -C(=O)-C1-6 알킬-N(RaRb)인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, (b) (1) -C1-4 알킬-Rm에 의해 일치환될 수 있고,
    여기서, Rm은 페닐; 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로부터 선택되는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환; 또는 N-옥사이드 형태일 수 있는 피리딜, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸릴 및 피리다지닐로부터 선택된 5원 또는 6원 헤테로방향족 환이고, 여기서, Rm에서 정의된 페닐은 할로겐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, Rm에서 정의된 포화 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 -C1-4 알킬 또는 옥소인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, Rm에서 정의된 헤테로방향족 환은 -C1-4 알킬인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제17항에 있어서,
    R2가 메틸이고,
    R3이 -H이며,
    R4가 (1) -CH2-페닐(여기서, 페닐은 각각이 독립적으로 플루오로, 브로모, 클로로, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 플루오로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 플루오로알킬, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, -SRa, -N(RaRb) 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다); 또는
    (2)
    Figure 112008034319417-pct00295
    ,
    Figure 112008034319417-pct00296
    및
    Figure 112008034319417-pct00297
    (여기서, Z1은 -H 또는 -OH이다)로부터 선택되는 융합된 바이사이클릭 카보사이클이고,
    각각의 Ra 및 Rb가 독립적으로 H 또는 -C1-4 알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 제18항에 있어서, R4가 4-플루오로벤질 또는 2,3-디메톡시벤질인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 하기 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112008034319417-pct00300
    상기 화학식 II에서,
    Q는 (1) 1개 또는 2개의 -O-C1-4 알킬에 의해 치환될 수 있는 메틸,
    (2) 각각이 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -C1-4 알킬, -CF3, -O-C1-4 알킬, -OCF3, 2개의 인접 탄소원자에 결합된 메틸렌디옥시, 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는
    (3) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 포화 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -C1-4 알킬, 옥소, 페닐 또는 -C(=O)-페닐인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있고,
    T는 (1) -H,
    (2) -OH,
    (3) -OH 또는 -O-C1-4 알킬에 의해 치환될 수 있는 메틸 또는 에틸,
    (4) -O-C1-4 알킬
    (5) -N(RaRb),
    (6) -N(Ra)-(CH2)2-OH,
    (7) -N(Ra)-CO2Rb,
    (8) -N(Ra)-C(=O)-(CH2)1-2-N(RaRb),
    (9) -Rs,
    (10) -(CH2)1-2-Rs 또는
    (11) -(CH2)0-2-N(Ra)-(CH2)0-3-Rs이며,
    Rs는 (1) 각각이 독립적으로 할로겐, -C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 또는 -N(RaRb)인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐,
    (2) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 각각이 독립적으로 -C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -C(=O)Ra, 옥소, 페닐 또는 -CH2-페닐인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환,
    (3) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 각각이 독립적으로 -C1-4 알킬, -C1-4 알킬-ORa, -C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 또는 옥소인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환이며,
    R2는 (1) -C1-4 알킬,
    2) -N(RaRb)에 의해 치환된-C1-4 알킬[여기서, 단, -N(RaRb)는 환 질소에 결합된 -C1-4 알킬 그룹내의 탄소원자에 결합되지 않는다] 또는
    (3) 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 독립적으로 선택되는 5원 또는 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클에 의해 치환된 -C1-4 알킬이고,
    R3은 -H 또는 -C1-4 알킬이며,
    R4는 -CH2-페닐이고, 여기서, 페닐은 각각이 독립적으로 플루오로, 브로모, 클로로, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 플루오로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 플루오로알킬, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, -SRa, -N(RaRb) 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고,
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 -H 또는 -C1-4 알킬이며,
    s는 0 내지 2의 정수이다.
  21. 제20항에 있어서,
    Q가 페닐이고,
    T가 (1) -H, (2) -N(RaRb), (3) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 각각이 독립적으로 -C1-4 알킬 또는 -C(=O)Ra인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환 또는 (4) -N(Ra)-(CH2)1-2-헤테로방향족(여기서, 헤테로방향족은 1개 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5원 또는 6원 환이다)이고,
    R2가 메틸이며,
    R3이 -H이고,
    R4가 -CH2-페닐이고, 여기서, 페닐은 각각이 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -C1-4 알킬, -CF3, -O-C1-4 알킬, -SO2CH3, -SCH3, -N(CH3)2 또는 -OCF3인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며,
    각각의 Ra 및 Rb가 독립적으로 -H, 메틸 또는 에틸이며,
    s가 0 또는 1의 정수인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  22. 제1항에 있어서,
    R1이 -Rk이고,
    Rk가 i) 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 및 티아졸리디닐로부터 선택되는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환 또는 ii) 인돌릴 및 테트라하이드로퀴놀리닐로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고,
    여기서, 포화 헤테로사이클릭 환 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 (1) -N(RaRb)인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 -C1-4 알킬, (2) -OH, (3) -C(=O)Ra, (4) -CO2Ra, (5) -C(=O)N(RaRb), (6) -C(=O)-C1-6 알킬-N(RaRb), (7) -SO2Ra, (8) -Rm, (9) -C1-4 알킬-Rm, (10) -C0-4 알킬-O-C0-4 알킬-Rm, (11) -C0-4 알킬-C(=O)-C0-4 알킬-Rm 또는 (12) -C(=O)N(Ra)-C0-4 알킬-Rm인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고,
    각각의 각각의 Rm은 독립적으로 C3-6 사이클로알킬; 페닐; 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택되는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환; N-옥사이드 형태일 수 있는 피리딜, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸릴 및 피리다지닐로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환이고,
    여기서 페닐은 할로겐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고,
    포화 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 -C1-4 알킬 또는 옥소인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고,
    헤테로방향족 환은 각각이 독립적으로 할로겐 또는 -C1-4 알킬인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  23. 제22항에 있어서,
    R1이
    Figure 112008034319417-pct00312
    이고,
    R8이 (1) -H, (2) 각각이 독립적으로 -OH, -O-C1-4 알킬, -OCF3, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -N(RaRb) 또는 -C(=O)N(RaRb)인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 -C1-4 알킬, (3) -C(=O)Ra, (4) -CO2Ra, (5) -C(=O)N(RaRb), (6) -C(=O)-(CH2)1-2-N(RaRb), (7) -SO2Ra, (8) -(CH2)1-2-Rm, (9) -(CH2)0-2-C(=O)-(CH2)0-2-Rm, (10) -C(=O)-O-(CH2)0-2-Rm 또는 (11) -C(=O)N(Ra)-(CH2)0-2-Rm이며,
    R10이 -H, -OH, -C1-4 알킬, -O-C1-4 알킬, -N(RaRb) 또는 -O-(CH2)1-2-Rm이고,
    R12가 (1) -H, (2) 각각이 독립적으로 -OH, -O-C1-4 알킬, -OCF3, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -N(RaRb) 또는 -C(=O)N(RaRb)인 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 -C1-4 알킬, (3) -C(=O)Ra, (4) -CO2Ra, (5) -C(=O)-(CH2)1-2-N(RaRb) 또는 (6) -SO2Ra이며,
    R2가 메틸이고,
    R3이 -H 또는 메틸이며,
    R4가 -CH2-페닐이고, 여기서, 페닐은 각각이 독립적으로 플루오로, 브로모, 클로로, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 플루오로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 플루오로알킬, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, -SRa, -N(RaRb) 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고,
    각각의 Ra 및 Rb가 독립적으로 -H 또는 -C1-4 알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  24. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 III
    Figure 112008034319417-pct00302
    상기 화학식 III에서,
    R2는 (1) -C1-6 알킬,
    (2) -N(RaRb)에 의해 치환된 -C1-6 알킬[여기서, 단, -N(RaRb)는 환 질소에 결합된 -C1-6 알킬 그룹내의 탄소원자에 결합되지 않는다],
    (3) (a) -C0-6　알킬-N(RaRb)인 1개 내지 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, (b) 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 독립적으로 선택되는 5원 또는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환(여기서, 헤테로사이클릭 환은 각각이 독립적으로 -C1-6 알킬, 옥소 또는 피리딜인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다)에 의해 치환된 -C1-4 알킬에 의해 일치환될 수 있는 페닐에 의해 치환된 -C1-6 알킬,
    (4) -OH에 의해 치환될 수 있고 모르폴리닐에 의해 치환될 수 있는 -C1-6 알킬 또는
    (5) 피리딜에 의해 치환된 -C1-6 알킬이다.
  25. 제24항에 있어서,
    R2가 (1) -C1-4 알킬,
    (2) -(CH2)2-3-N(RaRb),
    (3) -(CH2)1-3-페닐[여기서, 페닐은 (a) 각각이 독립적으로 -(CH2)1-3-N(RaRb)인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, (b) -(CH2)1-3-포화 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 선택되는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환이고, 각각이 독립적으로 C1-4 알킬 또는 피리딜인 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다)에 의해 일치환될 수 있다],
    (4) -(CH2)1-3-포화 헤테로사이클[여기서, -(CH2)1-3- 잔기는 -OH에 의해 치환될 수 있고, 포화 헤테로사이클은 모르폴리닐이다] 또는
    (5) -(CH2)1-3-피리딜이고,
    R3이 -H 또는 메틸이며,
    R4가 -CH2-페닐이고, 여기서, 페닐은 각각이 독립적으로 플루오로, 브로모, 클로로, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 플루오로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 플루오로알킬, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, -SRa, -N(RaRb) 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고,
    각각의 Ra 및 Rb가 독립적으로 H 또는 -C1-4 알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  26. 제1항에 있어서,
    R1이 -C(=O)NH-(CH2)1-2-Rk이고,
    Rk가 (i) 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 및 티아졸리디닐로부터 선택되는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릭 환; 또는 (ii) 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴 및 피리딜로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  27. 제26항에 있어서,
    R2가 메틸이고,
    R3이 -H 또는 메틸이며,
    R4가 -CH2-페닐이고, 여기서, 페닐은 각각이 독립적으로 플루오로, 브로모, 클로로, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 플루오로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 플루오로알킬, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, -SRa, -N(RaRb) 또는 페닐인 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고,
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 -C1-4 알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  28. 제1항에 있어서,
    N-(2-에톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(2,3-디메톡시벤질)-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[(디메틸아미노)(페닐)메틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-2-[(4-포르밀피페라진-1-일)(페닐)메틸]-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-{페닐[(피리딘-3-일메틸)아미노]메틸}-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-벤질-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-벤질-N-(2,3-디메톡시벤질)-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-{4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-{4-[(2-피리딘-3-일피페리딘-1-일)메틸]페닐}-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질]-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3-클로로-4-메틸벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    5-하이드록시-N-[(1R,2S)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-1-메틸-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-(4-{[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-(4-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-2-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]메틸}페닐)-5-하이드록 시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-벤질-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1-(피리딘-3-일메틸)-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-벤질-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-벤질-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-(1-벤질피페리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸피페리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-(1-벤질피페리딘-3-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    1-{3-[(디메틸아미노)메틸]벤질}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(2,3-디메톡시벤질)-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-하이드록시-6-옥소-1,6- 디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1-(피리딘-3-일메틸)-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N4-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-N2-(2-모르폴린-4-일에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2,4-디카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1-[3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-[3-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤질}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1-{3-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]벤질}-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-[2-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-6-옥소-1-{2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]벤질}-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-피롤리딘-2-일-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N4-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-N2-(피리딘-2-일메틸)- 1,6-디하이드로피리미딘-2,4-디카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-(2-하이드록시-3-모르폴린-4-일프로필)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(2-모르폴린-4-일에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-(2,2-디메톡시에틸)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)에틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[1-(N,N-디메틸글리실)피페리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 퀴놀린-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    3급-부틸 (2S,4R)-4-(벤질옥시)-2-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트;
    3급-부틸 (2S,4R)-2-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트;
    2-[(2S,4R)-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-[(2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-[(2S,4R)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[(2S,4R)-4-(벤질옥시)-1-메틸피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[(2S,4R)-1-벤조일-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[1-(N,N-디메틸글리실)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-(1-벤조일-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리딘-2-일카보닐)- 2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    3급-부틸 3-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸모르폴린-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    (+)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸모르폴린-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
    (-)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸모르폴린-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드
    2-(1-에틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-(1-벤조일피페리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리딘-2-일카보닐)피페리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-(1-벤조일피롤리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리딘-2-일카보닐) 피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[(2S,4R)-4-(벤질옥시)-1-(피리딘-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[1-(디메틸아미노)-2-페닐에틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[(2S,4R)-1-벤조일-4-하이드록시피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-(1-이소부틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-(1-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-{1-[(6-브로모피리딘-2-일)카보닐]피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸피페라진-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-(1-벤조일-4-메틸피페라진-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸 -6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리딘-2-일카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[1-(사이클로프로필카보닐)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-[1-(메틸설포닐)피롤리딘-2-일]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-[(4-메틸모르폴린-3-일)카보닐]피롤리딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-(1,4-디메틸피페라진-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리딘-3-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[(2S,4R)-1-아세틸-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-(1-이소니코티노일피롤리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-{1-[(에틸아미노)카보닐]피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시 -1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)카보닐]피롤리딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[(2S,4R)-1-아세틸-4-하이드록시피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[1-(아닐리노카보닐)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-(4-에틸-1-메틸피페라진-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-[(1-옥시도피리딘-2-일)카보닐]피롤리딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피라진-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[(4R)-3-아세틸-1,3-티아졸리딘-4-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-[1-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-2-일]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(4-메틸티오모르폴린-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-[4-플루오로-2-(메틸설포닐)벤질]-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피라 진-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-N-[4-플루오로-2-(메틸설포닐)벤질]-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-(3-아세틸-1,3-티아졸리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[1-(아세틸아미노)-1-메틸에틸]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-N-(2-에톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-(4-아세틸-1-메틸피페라진-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-[1-메틸-4-(피라진-2-일카보닐)피페라진-2-일]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-하이드록시-1-메틸-N-[2-(메틸티오)벤질]-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-{1-[(1H-이미다졸-5-일카보닐)아미노]-1-메틸에틸}-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[1-벤조일-4-(피라진-2-일카보닐)피페라진-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-(4-벤조일-1-메틸피페라진-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸 -6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[4-(벤질옥시)-1-(피라진-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-하이드록시-N-(2-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N1-[1-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-메틸에틸]-N2,N2-디메틸에탄디아미드;
    2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-N-[2-(디메틸아미노)벤질]-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[(2S)-1-아세틸피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-[4-하이드록시-1-(피라진-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-[1-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-메틸에틸]이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-카복스아미드;
    2-[(2S,4S)-1-아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-메틸-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)카보닐]피페라진-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-1-{[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카보닐]아미노}에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N1-{1-[4-({[4-플루오로-2-(메틸설포닐)벤질]아미노}카보닐)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일]-1-메틸에틸}-N2,N2-디메틸에탄디아미드;
    2-(4-아세틸-1,2-디메틸피페라진-2-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리미딘-4-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리미딘-5-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-메틸-1-[(1H-피라졸-5-일카보닐)아미노]에틸}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[(2R,4R)-1-아세틸-4-메톡시피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-{1-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-{1-[4-({[4-플루오로-2-(메틸설포닐)벤질]아미노}카보닐)-5-하이드록시-1- 메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일]-1-메틸에틸}이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-카복스아미드;
    2-[(2R,4R)-1-벤조일-4-메톡시피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-[4-(이소프로필설포닐)-1-메틸피페라진-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[1,2-디메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-2-[(2S,4R)-4-메톡시-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-[(메틸설포닐)아세틸]피롤리딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[(2S)-1-아세틸-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[(2R,4R)-1-아세틸-4-에톡시피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[(2S)-4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(2,3-디메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-2-[1-(피리다진-3-일카보닐)피롤리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-1-{[모르폴린-4-일(옥소)아세틸]아미노}에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-{(2R,4R)-1-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]-4-메톡시피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[(2S)-4,4-디플루오로-1-(피라진-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{(2S,4S)-1-메틸-4-[(메틸설포닐)아미노]피롤리딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-{1-[(디메틸아미노)설포닐]피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-{(2R,4R)-4-에톡시-1-[(메틸아미노)(옥소)아세틸]피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[(2S)-4,4-디플루오로-1-(피리다진-3-일카보닐)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-[(2S)-4,4-디플루오로-1-(피리딘-2-일카보닐)피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-{(2S)-1-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-{1-[모르폴린-4-일(옥소)아세틸]피롤리딘-2-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-{(2S)-1-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-{(2S)-1-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로-2-메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N1-[1-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-메틸에틸]-N1,N2,N2-트리메틸에탄디아미드;
    2-[(2S)-1-아세틸피롤리딘-2-일]-N-(4-플루오로-2-메톡시벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-2-[(2S,4S)-4-플루오로-1-메틸피롤리딘-2-일]-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드;
    2-{(2S,4S)-1-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-일}-N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드 및
    N1-[1-(4-{[(3-클로로-4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-메틸에틸]-N2,N2-디메틸에탄디아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 제28항에 있어서, N1-[1-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-메틸에틸]-N2,N2-디메틸에탄디아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  35. 제28항에 있어서, N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-1-{[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카보닐]아미노}에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카복스아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  36. 삭제
  37. 삭제
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