PL212914B1 - N-podstawione hydroksypirymidynonokarboksyamidy jako inhibitory integrazy HIV - Google Patents

N-podstawione hydroksypirymidynonokarboksyamidy jako inhibitory integrazy HIV

Info

Publication number
PL212914B1
PL212914B1 PL369223A PL36922302A PL212914B1 PL 212914 B1 PL212914 B1 PL 212914B1 PL 369223 A PL369223 A PL 369223A PL 36922302 A PL36922302 A PL 36922302A PL 212914 B1 PL212914 B1 PL 212914B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
oxo
hydroxy
dihydropyrimidine
carboxamide
Prior art date
Application number
PL369223A
Other languages
English (en)
Other versions
PL369223A1 (pl
Inventor
Benedetta Crescenzi
Cristina Gardelli
Ester Muraglia
Emanuela Nizi
Federica Orvieto
Paola Pace
Giovanna Pescatore
Alessia Petrocchi
Marco Poma
Michael Rowley
Rita Scarpelli
Vincenzo Summa
Original Assignee
Angeletti P Ist Richerche Bio
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26991691&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL212914(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Angeletti P Ist Richerche Bio filed Critical Angeletti P Ist Richerche Bio
Publication of PL369223A1 publication Critical patent/PL369223A1/pl
Publication of PL212914B1 publication Critical patent/PL212914B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy N-podstawionych 5-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamidów i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, zawierających je kompozycji farmaceutycznych i ich zastosowania do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia infekcji HIV, albo do zapobiegania, leczenia albo opuźniania pojawienia się AIDS. Związki są stosowane jako inhibitory enzymu integrazy HIV. Związki i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole według wynalazku są użyteczne do profilaktyki lub leczenia infekcji HIV i do leczenia lub opóźniania wystąpienia AIDS.
Retrowirus oznaczony jako ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) jest czynnikiem etiologicznym złożonej choroby, która obejmuje postępującą destrukcję układu immunologicznego (zespół nabytego niedoboru odporności; AIDS) i degenerację ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Wirus ten poprzednio znano jako LAV, HTLV-III, lub ARV. Wspólną cechą replikacji wirusa jest insercja DNA prowirusowego za pomocą wirusowo kodowanej integrazy do genomu komórki gospodarza, etap konieczny replikacji HIV w komórkach ludzkich limfocytów T i monocytów. Integracja jest uważana za przebiegającą za pośrednictwem integrazy w trzech etapach: złożenie stabilnego kompleksu nukleoproteiny z sekwencjami wirusowego DNA; odszczepienie dwóch nukleotydów od końca 3' liniowego prowirusowego DNA; kowalencyjne połączenie wyciętego końca 3' OH prowirusowego DNA do naprzeciwległego wycięcia wykonanego w miejscu docelowym gospodarza. Czwarty etap procesu, synteza reperująca uzyskaną lukę, może być przeprowadzony przy udziale enzymów komórkowych.
Sekwencjonowanie nukleotydów HIV pokazuje obecność genu pol w otwartej ramce odczytu [Ratner, L. et al., Nature, 313, 277(1985)]. Homologia sekwencji aminokwasów dostarcza dowodu, że sekwencja pol koduje odwrotną transkryptazę, integrazę i proteazę HIV [Toh, H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M.D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]. Wszystkie trzy enzymy okazały się mieć zasadnicze znaczenie dla replikacji HIV.
Wiadomo jest, że niektóre związki przeciwwirusowe, które działają jako inhibitory replikacji HIV, są skutecznymi środkami w leczeniu AIDS i podobnych chorób, w tym inhibitory takie jak azydotymidyna (AZT) i efavirenz, i inhibitory proteazy, takie jak indinavir i nelfinavir. Związki według wynalazku są inhibitorami integrazy HIV i inhibitorami replikacji HIV. Hamowanie integrazy in vitro i replikacji HIV w komórkach jest bezpośrednim rezultatem hamowania reakcji transferu nici katalizowanej przez rekombinacyjną integrazę in vitro w komórkach zainfekowanych przez HIV. Szczególną zaletą niniejszego wynalazku jest wysoce specyficzne hamowanie integrazy HIV i replikacji HIV.
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych hydroksypirymidynonokarboksyamidów. Związki te są użyteczne w hamowaniu integrazy HIV, profilaktyce infekcji HIV, leczeniu infekcji HIV i profilaktyce, leczeniu i opóźnianiu pojawienia się AIDS i/lub ARC, jako związki albo jako ich dopuszczalne farmaceutycznie sole lub hydraty (kiedy to odpowiednie), lub jako składniki kompozycji farmaceutycznej, w kombinacji lub nie z innymi przeciwwirusowymi środkami przeciwko HIV/AIDS, środkami przeciwinfekcyjnymi, immunomodulatorami, antybiotykami lub szczepionkami. Przedmiotem wynalazku jest związek wybrany z grupy składającej z:
N-(2-etoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(4-metylofenylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(2,3-dimetoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(4-metylofenylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(2,3-dimetoksybenzylo)-2-{4-[(dimetyloamino)metylo]fenylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-2-{4-[(dimetyloamino)metylo]fenylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(2,3-dimetoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[4-(pirolidyn-1-ylometylo)fenylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[4-(pirolidyn-1-ylometylo)fenylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[4-(piperydyn-1-ylometylo)fenylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(2,3-dimetoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-[4-(morfolin-4-ylometylo)fenylo]-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-[4-(morfolin-4-ylometylo)fenylo]-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
PL 212 914 B1
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-{4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]fenylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{4-[(dietyloamino)metylo]fenylo}-N-(2,3-dimetoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{4-[(dietyloamino)metylo]fenylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(dimetyloamino)(fenylo)metylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-2-[(4-formylopiperazyn-1-ylo)(fenylo)metylo]-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-{fenylo[(pirydyn-3-ylometylo)amino]metylo}-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-benzylo-1-[2-(dimetyloamino)etylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
1-[2-(dimetyloamino)etylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-(2-metylofenylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(4-metylofenylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-benzylo-N-(2,3-dimetoksybenzylo)-1-[2-(dimetyloamino)etylo]-5-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{4-[(4-etylopiperazyn-1-ylo)metylo]fenylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-{4-[(2-pirydyn-3-ylo-piperydyn-1-ylo)metylo]fenylo}-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(2,3-dimetoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-[4-fluoro-2-(trifluorometylo)benzylo]-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(3-chloro-4-metylobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
5-hydroksy-N-[(1R,2S)-2-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylo]-1-metylo-2-{4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]fenylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-(4-{[(2R)-2-(metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]metylo}fenylo)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-(4-{[(2S)-2-(metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]metylo}fenylo)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-2-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]metylo}fenylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-benzylo-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-(2-morfolin-4-yloetylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
1-[2-(dimetyloamino)etylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-6-okso-1-(pirydyn-3-ylometylo)-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-benzylo-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-6-okso-1-(2-pirolidyn-1-yloetylo)-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-benzylo-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-6-okso-1-(2-piperydyn-1-yloetylo)-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-benzylopiperydyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylopiperydyn-2-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-benzylopiperydyn-3-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
1-{3-[(dimetyloamino)metylo]benzylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
PL 212 914 B1
N-(2,3-dimetoksybenzylo)-1-[2-(dimetyloamino)etylo]-5-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(2,3-dimetoksybenzylo)-5-hydroksy-6-okso-1-(pirydyn-3-ylometylo)-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N4-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-N2-(2-morfolin-4-yloetylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-2,4-dikarboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-6-okso-1-[3-(pirolidyn-1-ylometylo)benzylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-[3-(morfolin-4-ylometylo)benzylo]-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-{3-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-6-okso-1-{3-[(4-pirydyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-[2-(morfolin-4-ylometylo)benzylo]-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-6-okso-1-{2-[(4-pirydyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-pirolidyn-2-ylo-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N4-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-N2-(pirydyn-2-ylometylo)-1,6-dihydropirymidyno-2,4-dikarboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylopropylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-[4-(morfolin-4-ylometylo)benzylo]-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(2-morfolin-4-yloetylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(2,2-dimetoksyetylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(2,3-dihydro-1H-indol-2-ilo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[2-(4-benzoilopiperazyn-1-ylo)etylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[1-(N,N-dimetyloglicylo)piperydyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylo-2,3-dihydro-1H-indol-2-ilo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylo)-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
(2S,4R)-4-(benzyloksy)-2-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)pirolidyno-1-karboksylan tert-butylu;
(2S,4R)-2-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-4-hydroksypirolidyno-1-karboksylan tert-butylu;
2-[(2S,4R)-4-(benzyloksy)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-[(2S,4R)-4-hydroksypirolidyn-2-ylo]-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-[(2S,4R)-4-hydroksy-1-metylopirolidyn-2-ylo]-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S,4R)-4-(benzyloksy)-1-metylopirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S,4R)-1-benzoilo-4-(benzyloksy)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
PL 212 914 B1
2-[1-(N,N-dimetyloglicylo)-2,3-dihydro-1H-indol-2-ilo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-benzoilo-2,3-dihydro-1H-indol-2-ilo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirydyn-2-ylokarbonylo)-2,3-dihydro-1H-indol-2-ilo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
3-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-4-metylopiperazyno-1-karboksylan tert-butylu;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(4-metylomorfolin-3-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
(+)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(4-metylomorfolin-3-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
(-)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(4-metylomorfolin-3-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-etylo-2,3-dihydro-1H-indol-2-ilo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-benzoilopiperydyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirydyn-2-ylokarbonylo)piperydyn-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-benzoilopirolidyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirydyn-2-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylopirolidyn-2-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S,4R)-4-(benzyloksy)-1-(pirydyn-2-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[1-(dimetyloamino)-2-fenyloetylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S,4R)-1-benzoilo-4-hydroksypirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-(1-izobutylo-2,3-dihydro-1H-indol-2-ilo)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-(1-izopropylo-2,3-dihydro-1H-indol-2-ilo)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[1-(N,N-dimetyloglicylo)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{1-[(6-bromopirydyn-2-ylo)karbonylo]pirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylopiperazyn-2-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-benzoilo-4-metylopiperazyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirydyn-2-ylokarbonylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-acetylopirolidyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[1-(cyklopropylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-[1-(metylosulfonylo)pirolidyn-2-ylo]-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-{1-[(4-metylomorfolin-3-ylo)karbonylo]pirolidyn-2-ylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
PL 212 914 B1
2-(1,4-dimetylopiperazyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirydyn-3-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S,4R)-1-acetylo-4-(benzyloksy)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-(1-izonikotynoilopirolidyn-2-ylo)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{1-[(etyloamino)karbonylo]pirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-{1-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ylo)karbonylo]pirolidyn-2-ylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S,4R)-1-acetylo-4-hydroksypirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[1-(anilinokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(4-etylo-1-metylopiperazyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-{1-[(1-oksydopirydyn-2-ylo)karbonylo]pirolidyn-2-ylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirazyn-2-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(4R)-3-acetylo-1,3-tiazolidyn-4-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-[1-metylo-4-(metylosulfonylo)piperazyn-2-ylo]-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(4-metylotiomorfolin-3-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-[4-fluoro-2-(metylosulfonylo)benzylo]-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirazyn-2-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-acetylopirolidyn-2-ylo)-N-[4-fluoro-2-(metylosulfonylo)benzylo]-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(3-acetylo-1,3-tiazolidyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[1-(acetyloamino)-1-metyloetylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-acetylopirolidyn-2-ylo)-N-(2-etoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(4-acetylo-1-metylopiperazyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-[1-metylo-4-(pirazyn-2-ylokarbonylo)piperazyn-2-ylo]-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-acetylopirolidyn-2-ylo)-5-hydroksy-1-metylo-N-[2-(metylotio)benzylo]-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-{1-[(1H-imidazol-5-ylokarbonylo)amino]-1-metyloetylo}-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[1-benzoilo-4-(pirazyn-2-ylokarbonylo)piperazyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(4-benzoilo-1-metylopiperazyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[4-(benzyloksy)-1-(pirazyn-2-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-acetylopirolidyn-2-ylo)-N-(2,3-dimetoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-acetylopirolidyn-2-ylo)-5-hydroksy-N-(2-metoksybenzylo)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
PL 212 914 B1
N1-[1-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-1-metyloetylo]-N2,N2-dimetyloetanodiamid;
2-(1-acetylopirolidyn-2-ylo)-N-[2-(dimetyloamino)benzylo]-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S)-1-acetylopirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-[4-hydroksy-1-(pirazyn-2-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-[1-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-1-metyloetylo]imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-6-karboksyamid;
2-[(2S,4S)-1-acetylo-4-fluoropirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-{1-metylo-4-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)karbonylo]piperazyn-2-ylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylo-1-{[(5-metylo-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)karbonylo]amino}etylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N1-{1-[4-({[4-fluoro-2-(metylosulfonylo)benzylo]amino}karbonylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo]-1-metyloetylo}-N2,N2-dimetyloetanodiamid;
2-(4-acetylo-1,2-dimetylopiperazyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirymidyn-4-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirymidyn-5-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-{1-metylo-1-[(1H-pirazol-5-ilokarbonylo)amino]etylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2R,4R)-1-acetylo-4-metoksypirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{1-[(dimetyloamino)(okso)acetylo]pirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-{1-[4-({[4-fluoro-2-(metylosulfonylo)benzylo]amino}-karbonylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo]-1-metyloetylo}imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-6-karboksyamid;
2-[(2R,4R)-1-benzoilo-4-metoksypirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-[4-(izopropylosulfonylo)-1-metylopiperazyn-2-ylo]-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[1,2-dimetylo-4-(metylosulfonylo)piperazyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-[(2S,4R)-4-metoksy-1-metylopirolidyn-2-ylo]-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-{1-[(metylosulfonylo)acetylo]pirolidyn-2-ylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S)-1-acetylo-4,4-difluoropirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2R,4R)-1-acetylo-4-etoksypirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S)-4,4-difluoro-1-metylopirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(2,3-dimetoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirydazyn-3-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylo-1-{[morfolin-4-ylo(okso)acetylo]amino}etylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{(2R,4R)-1-[(dimetyloamino)(okso)acetylo]-4-metoksypirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S)-4,4-difluoro-1-(pirazyn-2-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
PL 212 914 B1
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-{(2S,4S)-1-metylo-4-[(metylosulfonylo)amino]pirolidyn-2-ylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{1-[(dimetyloamino)sulfonylo]pirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{(2R,4R)-4-etoksy-1-[(metyloamino)(okso)acetylo]pirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S)-4,4-difluoro-1-(pirydazyn-3-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S)-4,4-difluoro-1-(pirydyn-2-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{(2S)-1-[(dimetyloamino)(okso)acetylo]-4,4-difluoropirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-{1-[morfolin-4-ylo(okso)acetylo]pirolidyn-2-ylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{(2S)-1-[(dimetyloamino)(okso)acetylo]pirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{(2S)-1-[(dimetyloamino)(okso)acetylo]pirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluoro-2-metoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N1-[1-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-1-metyloetylo]-N1,N2,N2-trimetyloetanodiamid;
2-[(2S)-1-acetylopirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluoro-2-metoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-2-[(2S,4S)-4-fluoro-1-metylopirolidyn-2-ylo]-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{(2S,4S)-1-[(dimetyloamino)(okso)acetylo]-4-fluoropirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N1-[1-(4-{[(3-chloro-4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-1-metyloetylo]-N2,N2-dimetyloetanodiamid;
i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest N1-[1-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-1-metyloetylo]-N2,N2-dimetyloetanodiamid, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylo-1-{[(5-metylo-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)karbonylo]amino}etylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zawierająca skuteczną terapeutycznie ilość związku aktywnego i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, która jako związek aktywny zawiera związek jak określony powyżej, lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jako związek aktywny zawiera N1-[1-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-1-metyloetylo]-N2,N2-dimetyloetanodiamid, lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
W innym wykonaniu kompozycja farmaceutyczna jako związek aktywny zawiera N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylo-1-{[(5-metylo-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)karbonylo]amino}etylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid, lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku jak wyżej określony lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia infekcji HIV, albo do zapobiegania, leczenia albo opóźniania pojawienia się AIDS.
W korzystnym zastosowaniu związkiem jest N1-[1-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-1-metyloetylo]-N2,N2-dimetyloetanodiamid, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
W innym korzystnym zastosowaniu związkiem jest N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylo-1-{[(5-metylo-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)karbonylo]amino}etylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
Związki według wynalazku można przedstawić szerszym wzorem (I):
PL 212 914 B1
w którym:
R1 oznacza:
(1) -H, (2) -C1-6 alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np. ewentualnie od 1 do 6, lub 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, albo 1 lub 2 podstawniki; lub jest ewentualnie monopodstawiony), z których każdy niezależnie oznacza halogen, -OH, -CN, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 ab haloalkil, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)-Co-6 alkil-N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-Coo-6
lub alkil-N(RbRc), -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb), -N(Ra)-C(=O)Rb,
-N(Ra)C(=O)C(=O)N(RaRb), (3) -Rk, (4) -C1-6 alkil-Rk, gdzie:
(i) alkil jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np. ewentualnie od 1 do 6, lub 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, albo 1 lub 2 podstawniki; lub jest ewentualnie monopodstawiony), z których każdy niezależnie oznacza halogen, -OH, -CN, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, -N(RaRb), -N(Ra)CO2Rb, -N(Ra)C(=O)-Co-6 alkil-N(RbRc), lub -N(Ra)-C2-6 alkil-OH, z ograniczeniem, że grupa -OH nie jest przyłączona do węgla w pozycji alfa względem N(Ra); i (ii) alkil jest ewentualnie monopodstawiony przez -Rs, -C1-6 alkil-Rs, -N(Ra)-C(=O)-Co-6 alkil-Rs, -N(Ra)-Co-6 alkil-Rs, -O-Co-6 alkil-Rs, lub -N(Ra)-C(=O)-Co-6 alkil-Rs; gdzie Rs oznacza (a) aryl, który jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np. ewentualnie od 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, albo 1 lub 2 podstawniki; lub jest ewentualnie monopodstawiony), z których każdy niezależnie oznacza halogen, -OH, -C1-6 alkil, -C1-6 alkil-ORa, C1-6 haloalkil, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, grupę metylenodioksy przyłączoną do dwóch sąsiednich atomów węgla, lub aryl;
(b) 4- do 8-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, zawierający od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; który to nasycony pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np. ewentualnie od 1 do 6, lub 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, albo 1 lub 2 podstawniki; lub jest ewentualnie monopodstawiony), z których każdy niezależnie oznacza halogen, -C1-6 alkil, -C1-6 alkil-ORa, -C1-6 haloalkil, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, -C(=O)Ra, -CO2Ra, C(=O)-Co-6 alkil-N(RaRb), -SO2Ra, okso, aryl, lub -C1-6 alkiloksyl; lub (c) 5- do 7-członowy pierścień heteroaromatyczny, zawierający od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; który to pierścień heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np. ewentualnie od 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, albo 1 lub 2 podstawniki; lub jest ewentualnie monopodstawiony), z których każdy niezależnie oznacza halogen, -C1-6 alkil, -C1-6 alkil-ORa, -C1-6 haloalkil, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, okso, lub aryl;
(5) -Co-6 alkil-O-Co-6 alkil-Rk, (6) -Co-6 alkil-S(O)n-Co-6 alkil-Rk, (7) -O-C1-6 alkil-ORk, (8) -O-C1-6 alkil-O-C1-6 alkil-Rk, (9) -O-C1-6 alkil-S(O)nRk, (10) -Co-6 alkil-N(Ra)-Rk, (11) -Co-6 alkil-N(Ra)-C1-6 alkil-Rk, (12) -Co-6 alkil-N(Ra)-C1-6 alkil-ORk, (13) -Co-6 alkil-C(=O)-Rk, (14) -Co-6 alkil-C(=O)N(Ra)-Co-6 alkil-Rk, (15) -Co-6 alkil-N(Ra)C(=O)-Co-6 alkil-Rk,
PL 212 914 B1 (16) -C0-6 alkil-N(Ra)C(=O)-O-C0-6 alkil-Rk, lub (17) -C0-6 alkil-N(Ra)C(=O)C(=O)Rk;
2
R2 oznacza -C1-6 alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np. ewentualnie od 1 do 6, lub 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, albo 1 lub 2 podstawniki; lub jest ewentualnie monopodstawiony), z których każdy niezależnie oznacza:
(1) halogen, (2) -OH, (3) -CN, (4) -O-C1-6 alkil, (5) -O-C1-6 haloalkil, (6) -C(=O)Ra, (7) -CO2Ra, (8) -SRa, (9) -S(=O)Ra, (10) -N(RaRb), (11) -C(=O)N(RaRb), (12) -N(Ra)-C(O)-C1-6 alkil-N(RbRc), (13) -SO2Ra, (14) -N(Ra)SO2Rb, (15) -SO2N(RaRb), (16) -N(Ra)-C(Rb)=O, (17) -C3-8 cykloalkil, (18) aryl, który to aryl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np.
ewentualnie od 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, albo 1 lub 2 podstawniki; lub jest ewentualnie monopodstawiony), z których każdy niezależnie oznacza halogen, -C1-6 alkil, -C1-6 haloalkil, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 ab haloalkil, -C0-6 alkil-N(RaRb), lub -C1-6 alkil podstawiony przez 5- lub 6- członowy nasycony pierścień heterocykliczny, zawierający od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S;
który to nasycony pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza -C1-6 alkil, okso, albo 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny, zawierający od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; lub (19) 5- do 8-członowy monocykliczny heterocykl, który jest nasycony lub nienasyony i zawiera od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; który to heterocykl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np. ewentualnie od 1 do 6, lub 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, albo 1 lub 2 podstawniki; lub jest ewentualnie monopodstawiony), z których każdy niezależnie oznacza -C1-6 alkil, -O-C1-6 alkil, okso, fenyl lub naftyl;
R3 oznacza -H lub -C1-6 alkil;
4
R4 oznacza (1) H, (2) C1-6 alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np. ewentualnie od 1 do 6, lub 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, albo 1 lub 2 podstawniki; lub jest ewentualnie monopodstawiony), z których każdy niezależnie oznacza halogen, -OH, O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, -NO2, -N(RaRb), -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -SO2Ra, lub -N(Ra)CO2Rb, (3) C1-6 alkil który jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np. ewentualnie od 1 do 6, lub 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, albo 1 lub 2 podstawniki; lubjest ewentualnie monopodstawiony), z których każdy niezależnie oznacza halogen, -OH lub O-C1-4 alkil, i który jest podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki, z których każdy niezależnie oznacza:
(i) C3-8 cykloalkil, (ii) aryl, (iii) skondensowany bicykliczny karbocykl składający się z pierścienia benzenowego skondensowanego z grupą C5-7 cykloalkilową, (iv) 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, zawierający od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S, (v) 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny, zawierający od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S, lub (vi) 9- lub 10-członowy pierścień heteroaromatyczny, zawierający od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S, gdzie co najmniej jeden z pierścieni jest aromatyczny,
PL 212 914 B1 (4) C2-5 alkinyl ewentualnie podstawiony przez aryl, (5) C3-8 cykloalkil ewentualnie podstawiony przez aryl, (6) aryl, (7) skondensowany bicykliczny karbocykl składający się z pierścienia benzenowego skondensowanego z grupą C5-7 cykloalkilową, (8) 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, zawierający od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S, (9) 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny, zawierający 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S, lub (10) 9- lub 10-członowy skondensowany bicykliczny heterocykl, zawierający od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S, gdzie co najmniej jeden z pierścieni jest aromatyczny;
gdzie:
każdy z aryli w (3) (ii) albo aryli w (4), (5) lub (6) albo każdy ze skondensowanych karbocykli w (3) (iii) albo skondensowany karbocykl w (7) jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np. ewentualnie od 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, albo 1 lub 2 podstawniki; lub jest ewentualnie monopodstawiony), z których każdy niezależnie oznacza halogen, -OH, -C1-6 alkil, -C1-6 alkil-ORa, -C1-6 haloalkil, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, -CN, -NO2, -N(RaRb), C1-6 alkil-N(RaRb), -C(=O)N(RaRb), -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C1-6 alkil-CO2Ra, -OCO2Ra, SRa, -S(=O)Ra, -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb), -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)CO2Rb, -C1-6 alkil-N(Ra)CO2Rb, aryl, -C1-6 alkilo-aryl, -O-aryl, lub -C0-6 alkil-het, gdzie het oznacza 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny, zawierający od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S, i het jest ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym, i jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np. ewentualnie od 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, albo 1 lub 2 podstawniki; lub jest ewentualnie monopodstawiony), z których każdy niezależnie oznacza -C1-6 alkil, -C1-6 haloalkil, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, okso lub -CO2Ra;
każdy z nasyconych pierścieni heterocyklicznych w (3)(iv) lub nasyconych pierścieni heterocyklicznych w (8) jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np. ewentualnie od 1 do 6, lub 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, albo 1 lub 2 podstawniki; lub jest ewentualnie monopodstawiony), z których każdy niezależnie oznacza halogen, -C1-6 alkil, -C1-6 haloalkil, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, okso, aryl, albo 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heteroaromatyczny, zawierający od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; i każdy z pierścieni heteroaromatycznych w (3)(v) lub pierścieni heteroaromatycznych w (9) lub każdy ze skondensowanych bicyklicznych heterocykli w (3)(vi) lub skondensowanych bicyklicznych heterocykli w (10) jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np. ewentualnie od 1 do 6, lub 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, albo 1 lub 2 podstawniki; lub jest ewentualnie monopodstawiony), z których każdy niezależnie oznacza halogen, -C1-6 alkil, -C1-6 haloalkil, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, okso, aryl, lub -C1-6 alkilo-aryl;
albo alternatywnie R3 i R4 razem z N, do którego są oba przyłączone tworzą C3-7 azacykloalkil, który jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np. ewentualnie od 1 do 6, lub 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, albo 1 lub 2 podstawniki; lub jest ewentualnie mono-podstawiony), z których każdy niezależnie oznacza -C1-6 alkil lub okso;
każdy z Ra, Rb, Rc i Rd niezależnie oznacza -H lub -C1-6 alkil;
Rk oznacza karbocykl lub heterocykl, który to karbocykl lub heterocykl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np. ewentualnie od 1 to 7, lub 1 do 6, lub 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, albo 1 lub 2 podstawniki; lub jest ewentualnie monopodstawiony), z których każdy niezależnie oznacza (1) halogen, (2) -OH, (3) -CN, (4) -C1-6 alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np. ewentualnie od 1 do 6, lub 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, albo 1 lub 2 podstawniki; lub jest ewentualnie monopodstawiony), z których każdy niezależnie oznacza halogen, -OH, -CN, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc), -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb), lub -N(Ra)-C(Rb)=O, (5) -O-C1-6 alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np. ewentualnie od 1 do 6, lub 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, albo 1 lub 2 podstawniki; lub jest ewentualnie
PL 212 914 B1 monopodstawiony), z których każdy niezależnie oznacza halogen, -OH, -CN, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc), -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb), lub -N(Ra)-C(Rb)=O, (6) -NO2, (7) okso, (8) -C(=O)Ra, (9) -CO2Ra, (10) -SRa, (11) -S(=O)Ra, (12) -N(RaRb), (13) -C(=O)N(RaRb), (14) -C(=O)-C1-6 alkil-N(RaRb), (15) -N(Ra)C(=O)Rb, (16) -SO2Ra, (17) -SO2N(RaRb), (18) -N(Ra)SO2Rb, (19) -Rm, (20) -C1-6 alkil-Rm, gdzie alkil jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np. ewentualnie od 1 do 6, lub 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, albo 1 lub 2 podstawniki; lub jest ewentualnie monopodstawiony), z których każdy niezależnie oznacza halogen, -OH, -CN, -C1-6 haloalkil, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -N(Ra)CO2Rb, -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb), lub -N(Ra)-C(Rb)=O, (21) -C0-6 alkil-N(Ra)-C0-6 alkil-Rm, (22) -C0-6 alkil-O-C0-6 alkil-Rm, (23) -C0-6 alkil-S-C0-6 alkil-Rm, (24) -C0-6 alkil-C(=O)-C0-6 alkil-Rm, (25) -C(=O)-O-C0-6 alkil-Rm, (26) -C(=O)N(Ra)-C0-6 alkil-Rm, (27) -N(Ra)C(=O)-Rm, (28) -N(Ra)C(=O)-C1-6 alkil-Rm, gdzie alkil jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np. ewentualnie od 1 do 6, lub 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, albo 1 lub 2 podstawniki; lub jest ewentualnie monopodstawiony), z których każdy niezależnie oznacza halogen, -OH, -CN, -C1-6 haloalkil, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -N(Ra)CO2Rb, -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb), lub -N(Ra)-C(Rb)=O, (29) -N(Ra)-C(=O)-N(Rb)-C0-6 alkil-Rm, (30) -N(Ra)-C(=O)-O-C0-6 alkil-Rm, (31) -N(Ra)-C(=O)-N(Rb)-SO2-C0-6 alkil-Rm, (32) -C(=O)-C(=O)-N(RaRb), (33) -C(=O)-C1-6 alkil-SO2Ra, lub (34) -C(=O)-C(=O)Rm;
przy czym karbocyklem w Rk jest (i) monocykliczny, nasycony lub nienasycony pierścień C3 do C8, (ii) bicykliczny układ pierścieniowy C7 do C12, lub (iii) C11 tricykliczny układ pierścieniowy C11 do C16, gdzie każdy z pierścieni w (ii) lub (iii) jest niezależny od innych pierścieni lub z nimi skondensowany, i każdy z pierścieni jest nasycony lub nienasycony; heterocyklem w Rk jest (i) 4- do 8-członowy, nasycony lub nienasycony pierścień monocykliczny, (ii) 7- do 12-członowy bicykliczny układ pierścieniowy, lub (iii) 11- do 16-członowy tricykliczny układ pierścieniowy; gdzie każdy z pierścieni w (ii) lub (iii) jest niezależny od innych pierścieni lub skondensowany z innym pierścieniem lub pierścieniami i każdy z pierścieni jest nasycony lub nienasycony; przy czym pierścień monocykliczny, bicykliczny układ pierścieniowy, lub tricykliczny układ pierścieniowy zawiera od 1 do 6 heteroatomów wybranych z N, O i S i do bilansu atomy węgla; i przy tym każdy jeden lub więcej z heteroatomów azotu lub siarki może być ewentualnie utleniony, i każdy jeden lub więcej z heteroatomów azotu może być ewentualnie czwartorzędowany;
każdy z Rm niezależnie oznacza C3-8 cykloalkil; aryl; 5- do 8-członowy monocykliczny heterocykl, który jest nasycony lub nienasyony i zawiera od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; albo 9- do 10-członowy bicykliczny heterocykl, który jest nasycony lub nienasycony i zawiera od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; i przy tym jeden lub więcej z heteroatoPL 212 914 B1 mów azotu lub siarki w heterocyklu lub bicyklicznym heterocyklu może być ewentualnie utleniony i każdy jeden lub więcej z heteroatomów azotu może być ewentualnie czwartorzędowany; i gdzie cykloalkil lub aryl z definicji Rm jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np. ewentualnie od 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, albo 1 lub 2 podstawniki; lub jest ewentualnie monopodstawiony), z których każdy niezależnie oznacza halogen, -C1-6 alkil ewentualnie podstawiony przez -O-C1-4 alkil, -C1-6 haloalkil, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, -N(RaRb), aryl, lub -C1-6 alkil-aryl; i monocykliczny lub bicykliczny heterocykl z definicji Rm jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np. ewentualnie od 1 do 6, lub 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, albo 1 lub 2 podstawniki; lub jest ewentualnie monopodstawiony), z których każdy niezależnie oznacza halogen, -C1-6 alkil, -C1-6 haloalkil, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, okso, aryl, -C1-6 alkilo-aryl, -C(=O)-aryl, -CO2-aryl, -CO2-C1-6 alkilo-aryl, 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, zawierający od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S, albo 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heteroaromatyczny, zawierający od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; i każdy n niezależnie oznacza liczbę całkowitą równą zero, 1 lub 2; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Wynalazek obejmuje również kompozycje farmaceutyczne, zawierające związek według wynalazku. Wynalazek ma zastosowanie w sposobach leczenia AIDS, sposobach opóźniania wystąpienia AIDS, sposobach zapobiegania AIDS, sposobach zapobiegania infekcji HIV, i sposobach leczenia infekcji HIV.
Inne wykonania, aspekty i cechy niniejszego wynalazku są dalej opisane lub będą widoczne z niniejszego opisu, przykładów i załączonych zastrzeżeń.
W wynalazku przedstawiono N-podstawione hydroksypirymidynonokarboksyamidy o powyższym wzorze (I). Związki te i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole są inhibitorami integrazy HIV.
Związkiem o wzorze (I) może być związek dokładnie taki jak zdefiniowano powyżej, poza tym, że w definicji Rk, Rk jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników, z których każdy niezależnie oznacza jeden z podstawników (1) do (18), i jest ewentualnie monopodstawiony przez jeden z podstawników (19) do (34).
Innym związkiem jest związek o wzorze (I) jak pierwotnie zdefiniowano powyżej, poza tym że 2 w definicji R2, która zawiera ograniczenie, że żaden z następujących ewentualnych podstawników nie jest przyłączony do atomu węgla w grupie -C1-6 alkilowej przyłączonej do atomu azotu: halogen, -OH, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, -SRa, -S(=O)Ra, lub -N(Ra)-C(Rb)=O. Inaczej mówiąc, żaden z tych podstawników nie jest przyłączony do atomu węgla w pozycji alfa względem atomu azotu.
Innym związkiem jest związek o wzorze (I) jak pierwotnie zdefiniowano powyżej, z wyjątkiem że 1 1 k k w definicji R1, R1 oznacza jeden z podstawników (1) do (16), a w definicji Rk, Rk jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników (np. ewentualnie od 1 do 7, lub 1 do 6, lub 1 do 5, lub 1 do 4, lub 1 do 3, lub 1 do 2 podstawników, lub jest ewentualnie monopodstawiony), z których każdy niezależnie oznacza jeden z podstawników (1) do (31).
1
Innym związkiem o wzorze (I), jest związek w którym R1 oznacza:
(1) -H, (2) -C1-6 alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -OH, -CN, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, -C(=O)Ra, -CO2Ra,
-SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)-(CH2)o-3-N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-(CH2)o-3-N(RbRc), -SO2Ra,
lub N(R2)C(=O)C(=O)N(RaRb),
-N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb), -N(Ra)-C(=O)Rb, (3) -Rk, (4) -(CH2)1-3-Rk, gdzie:
(i) ugrupowanie -(CH2)1-3- jest ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -OH, -CN, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, -N(RaRb), -N(Ra)CO2Rb, -N(Ra)C(=O)-(CH2)0-3-N(RbRc), lub -N(Ra)-(CH2)2-3-OH, z ograniczeniem, że -OH nie jest przyłączona do węgla w pozycji alfa względem N(Ra); i (ii) ugrupowanie -(CH2)1-3- jest ewentualnie monopodstawione przez -Rs, -C1-6 alkil-Rs, -N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-3-Rs, -N(Ra)-(CH2)0-3-Rs, -O-(CH2)0-3-Rs, lub -N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-3-Rs; gdzie Rs oznacza
PL 212 914 B1 (a) aryl, który jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -OH, -C1-6 alkil, -C1-6 alkil-ORa, -C1-6 haloalkil, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, grupę metylenodioksy przyłączoną do dwóch sąsiednich atomów węgla, lub aryl;
(b) 4- do 8-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, zawierający od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; który to nasycony pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -C1-6 alkil, -C1-6 alkil-ORa, -C1-6 haloalkil, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)-(CH2)0-3N(RaRb), -SO2Ra, okso, aryl, lub -(CH2)1-3-aryl; lub (c) 5- do 7-członowy pierścień heteroaromatyczny, zawierający od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; który to pierścień heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -C1-6 alkil, -C1-6 alkil-ORa, -C1-6 haloalkil, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, okso, lub aryl;
(5) -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-Rk, (6) -(CH2)0-3-S(O)n-(CH2)0-3-Rk, (7) -(CH2)1-3-ORk, (8) -(CH2)1-3-O-(CH2)1-3-Rk, (9) -O-(CH2)1-3-S(O)nRk, (10) -(CH2)0-3-N(Ra)-Rk, (11) -(CH2)0-3-N(Ra)-(CH2)1-3-Rk, (12) -(CH2)0-3-N(Ra)-(CH2)1-3-ORk, (13) -(CH2)0-3-C(=O)-Rk, (14) -(CH2)0-3-C(=O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk, (15) -(CH2)0-3-N(Ra)C(=O)-(CH2)0-3-Rk, (16) -(CH2)0-3-N(Ra)C(=O)-O-(CH2)0-3-Rk, (17) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)Rb, (18) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)Rk, lub (19) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)C(=O)N(RbRc);
a wszystkie inne zmienne są takie jak pierwotnie zdefiniowano;
lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
1
W innym aspekcie, R1 jest jedną z grup (1) do (16).
1
Innym związkiem jest związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza:
(1) -H, (2) -C1-4 alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -OH, -CN, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 haloalkil, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)-C0-4 alkil-N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-C0-4 alkil-N(RbRc), -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb), -N(Ra)-C(=O)Rb,
, lub
N(R2)C(=O)C(=O)N(RaRb), (3) -Rk, (4) -C1-4 alkil-Rk, w którym:
(i) alkil jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -OH, -CN, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 haloalkil, -N(RaRb), -N(Ra)CO2Rb, -N(Ra)C(=O)-C0-4 alkil-N(RbRc), lub -N(Ra)-(CH2)2-4-OH; i (ii) alkil jest ewentualnie monopodstawiony przez -Rs, -N(Ra)-C(=O)-C0-4 alkil-Rs, -N(Ra)-C0-4 alkil-Rs, -O-C0-4 alkil-Rs, lub -N(Ra)-C(=O)-C0-4 alkil-Rs; gdzie Rs oznacza (a) aryl, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -OH, -C1-4 alkil, -C1-4 alkil-ORa, -C1-4 haloalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 haloalkil, grupę metylenodioksy przyłączoną do dwóch sąsiednich atomów węgla, lub fenyl;
(b) 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny, zawierający 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; gdzie pierścień heteroaromatyczny oznacza ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -C1-4 alkil, -C1-4 alkil-ORa, -C1-4 haloalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 haloalkil, okso, lub fenyl; lub
PL 212 914 B1 (c) 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, zawierający 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; który to nasycony pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -C1-4 alkil, -C1-4 alkil-ORa, -C1-4 haloalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 haloalkil, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)-C0-4 alkil-N(RaRb), -SO2Ra, okso, lub fenyl, (5) -(CH2)0-3-C(=O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk, (6) -C(C1-4 alkil)2N(Ra)C(=O)Rb, (7) -C(C1-4 alkil)2N(Ra)C(=O)Rk, lub (8) -C(C1-4 alkil)2N(Ra)C(=O)C(=O)N(RbRc);
a wszystkie inne zmienne są takie jak tu pierwotnie zdefiniowano;
lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
1
W aspekcie, R1 jest jedną z grup (1) do (5).
1
Innym związkiem jest związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza:
(1) -H, (2) -C1-4 alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 haloalkil, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -N(RaRb), lub -C(=O)-(CH2)0-2-N(RaRb), (3) -Rk, (4) -(CH2)1-4-Rk, w którym:
(i) ugrupowanie -(CH2)1-4- jest ewentualnie podstawione przez 1 lub 2 podstawniki, z których ab każdy niezależnie oznacza halogen, -OH, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 haloalkil, lub -N(RaRb); i (ii) ugrupowanie -(CH2)1-4- jest ewentualnie monopodstawione przez -Rs lub -N(Ra)-(CH2)1-2-Rs; gdzie Rs oznacza:
(a) fenyl, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -C1-4 alkil, -C1-4 alkil-ORa, -C1-4 haloalkil, -O-C1-4 alkil, lub -O-C1-4 haloalkil; lub (b) 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny, zawierający od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; gdzie pierścień heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -C1-4 alkil, -C1-4 alkil-ORa, -C1-4 haloalkil, -O-C1-4 alkil, lub -O-C1-4 haloalkil; lub (c) 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, zawierający od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; który to nasycony pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony przez jeden do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -C1-4 alkil, -C1-4 alkil-ORa, -C1-4 haloalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 haloalkil, -C(=O)Ra, lub -CO2Ra, (5) -C(=O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk, (6) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)Rb, (7) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)Rk, (8) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)C(=O)N(RbRc);
a wszystkie inne zmienne są takie jak tu pierwotnie zdefiniowano;
lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
1
W aspekcie, R1 jest jedną z grup (1) do (5).
Innym związkiem jest związek o wzorze (I), w którym:
Rk oznacza C3-8 cykloalkil; aryl wybrany z fenylu i naftylu; bicykliczny karbocykl, wybrany z indanylu i tetrahydronaftylu; 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, zawierający od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny, zawierający 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; lub bicykliczny heterocykl, którym jest pierścień benzenowy skondensowany z 5- lub 6-członowym nasyconym lub nienasyconym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym od 1 do 3 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S;
gdzie cykloalkil, aryl, bicykliczny karbocykl, nasycony pierścień heterocykliczny, pierścień heteroaromatyczny, lub bicykliczny karbocykl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza (1) halogen, (2) -OH, (3) -CN, (4) -C1-4 haloalkil, (5) -C1-4 alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza -OH, -CN, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 haloalkil, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra,
PL 212 914 B1
-N(RaRb), -C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc), -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb), lub -N(Ra)-C(Rb)=O, (6) -O-C1-4 haloalkil (7) -O-C1-4 alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza -OH, -CN, -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc), -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb), lub -N(Ra)-C(Rb)=O, (8) -NO2, (9) okso, (10) -C(=O)Ra, (11) -CO2Ra, (12) -SRa, (13) -S(=O)Ra, (14) -N(RaRb), (15) -C(=O)N(RaRb), (16) -C(=O)-C1-6 alkil-N(RaRb), (17) -N(Ra)C(=O)Rb, (18) -SO2Ra, (18) -SO2N(RaRb), (19) -N(Ra)SO2Rb, (20) -Rm, (21) -C1-4 alkil-Rm, (22) -(CH2)0-2-N(Ra)-(CH2)0-2-Rm, (23) -(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-Rm, (24) -(CH2)0-2-S-(CH2)0-2-Rm, (25) -(CH2)0-2-C(=O)-(CH2)0-2-Rm, (26) -C(=O)-O-(CH2)0-2-Rm, (27) -C(=O)N(Ra)-Rm, lub (28) -C(=O)-C(=O)N(RaRb);
a wszystkie inne zmienne są takie jak tu pierwotnie zdefiniowano; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
W tym aspekcie, cykloalkil, aryl, bicykliczny karbocykl, nasycony pierścień heterocykliczny, pierścień heteroaromatyczny, lub bicykliczny karbocykl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników, z których każdy niezależnie jest wybrany z grup (1) do (27).
W tym aspekcie, Rk (to jest cykloalkil, aryl, bicykliczny karbocykl, nasycony pierścień heterocykliczny, pierścień heteroaromatyczny, lub bicykliczny karbocykl) jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza jeden z podstawników (1) do (19), i jest ewentualnie monopodstawiony przez jeden z podstawników (20) do (28). W jednej z cech tego aspektu, Rk jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza jeden z podstawników (1) do (19), i jest monopodstawiony przez jeden z podstawników (20) do (28).
W innym aspekcie, każdy z Rm niezależnie oznacza C3-7 cykloalkil; aryl wybrany z fenylu i naftylu; 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, zawierający 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny, zawierający 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S, gdzie każdy z N jest ewentualnie utleniony tworząc N-tlenek; lub bicykliczny heterocykl, którym jest pierścień benzenowy skondensowany z 5- lub 6-członowym nasyconym lub nienasyconym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym od 1 do 3 heteroatomów wybranych z N, O i S; gdzie cykloalkil lub aryl z definicji Rm jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -C1-4 alkil, -C1-4 haloalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 haloalkil, -N(RaRb), fenyl, lub -(CH2)1-2-fenyl;
nasycony pierścień heterocykliczny w definicji Rm jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza -C1-4 alkil ewentualnie podstawiony przez -O-C1-4 alkil, -C1-4 haloalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 haloalkil, okso, fenyl, -(CH2)1-2-fenyl, -C(=O)-fenyl, -CO2-fenyl, -CO2-(CH2)1-2-fenyl, 5- Iub 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, zawierający 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S, albo 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heteroaromatyczny, zawierający od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; i
PL 212 914 B1 pierścień heteroaromatyczny lub bicykliczny heterocykl w definicji Rm jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -C1-4 alkil, -C1-4 haloalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 haloalkil, okso, fenyl, lub -(CH2)1-2-fenyl.
Innym związkiem jest związek o wzorze (I), w którym Rk oznacza fenyl; 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny zawierający 1 lub 2 heteroatomy wybrane z 1 lub 2 atomów N, O lub 1 atomów O, i o lub 1 atomów S; 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny zawierający 1 lub 2 heteroatomy wybrane z 1 lub 2 atomów N, O lub 1 atomów O, i 0 lub 1 atomów S; lub bicykliczny heterocykl, którym jest pierścień benzenowy skondensowany z 5- lub 6-członowym nasyconym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym 1 lub 2 heteroatomy azotu;
a wszystkie inne zmienne są takie jak tu pierwotnie zdefiniowano; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
W tym aspekcie, (a) fenyl, nasycony pierścień heterocykliczny, pierścień heteroaromatyczny, lub bicykliczny karbocykl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza (1) fluor, (2) chlor, (3) brom, (4) -OH (5) -CF3, (6) -C1-4 alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki, z których każdy niezależnie oznacza -OH, -CN, -O-C1-4 alkil, -OCF3, -N(RaRb), -C(O)N(RaRb), lub N(Ra)-C(O)-(CH2)o-2N(RbRc), (7) -OCF3, (8) -O-C1-4 alkil, (9) -C(=O)Ra, (10) -CO2Ra, (11) -SRa, (12) -SRa, (13) -N(RaRb), (14) -C(=O)N(RaRb), (15) -C(=O)-(CH2)1-2-N(RaRb), (16) -N(Ra)C(=O)Rb, lub (17) -SO2Ra;
(b) fenyl jest ewentualnie monopodstawiony przez (1) -(CH2)1-2-Rm, lub (2) -(CH2)o-2-N(Ra)-(CH2)o-2-Rm; i (c) nasycony pierścień heterocykliczny, pierścień heteroaromatyczny, lub bicykliczny karbocykl jest ewentualnie mono- lub dipodstawiony przez (1) okso (2) -(CH2)1-2-Rm, (3) -O-(CH2)1-2-Rm, lub (4) -(CH2)o-1-C(=O)-(CH2)o-2-Rm.
Zgodnie z poprzedzającym aspektu, każdy z Rm niezależnie oznacza cyklopropyl; fenyl; 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny wybrany z pirolidynylu, imidazolidynylu, pirazolidynylu, piperydynylu, piperazynylu, i morfolinylu; lub 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny wybrany z tienylu, pirydylu ewentualnie w formie N-tlenku, imidazolilu, pirolilu, pirazolilu, tiazolilu, izotiazolilu, oksazolilu, izooksazolilu, oksadiazolilu, tiadiazolilu, pirazynylu, pirymidynylu, triazolilu, tetrazoliIu, furanylu i pirydazynylu; gdzie cyklopropyl jest niepodstawiony;
fenyl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -C1-4 alkil, -CF3, -O-C1-4 alkil, -OCF3, lub -N(RaRb);
nasycony pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki, z których każdy niezależnie oznacza -C1-4 alkil, -CF3, -O-C1-4 alkil, -OCF3, okso, fenyl, -(CH2)1-2-fenyl, -C(=O)-fenyl, -CO2-fenyl, lub -CO2-CH2-fenyl; i pierścień heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki, z których każdy niezależnie oznacza -C1-4 alkil, -CF3, -O-C1-4 alkil, -OCF3, okso, fenyl, lub -(CH2)1-2-fenyl.
2
Innym związkiem jest związek o wzorze (I), w którym R2 oznacza:
PL 212 914 B1 (1) -C1-6 alkil, (2) -C1-6 alkil podstawiony przez -N(RaRb), (3) -C1-6 alkil podstawiony przez fenyl, gdzie fenyl jest:
(a) ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -C1-4 alkil, -C1-4 haloalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 haloalkil, lub -C0-4 alkil-N(RaRb); i (b) ewentualnie monopodstawiony przez -C1-4 alkil podstawiony przez 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny zawierający od 1 do 3 heteroatomów wybranych z 1 lub 2 atomów N, 0 lub 1 atomów O, i 0 lub 1 atomów S;
gdzie pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza -C1-6 alkil, okso, lub 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny zawierający od 1 do 3 heteroatomów wybranych z 1 do 3 atomów N, 0 lub 1 atomów O, i 0 lub 1 atomów S; lub (4) -C1-6 alkil ewentualnie podstawiony przez -OH i podstawiony przez 5- lub 6-członowy nasycony monocykliczny heterocykl, który zawiera od 1 do 3 heteroatomów wybranych z 1 do 3 atomów N, 0 lub 1 atomów O, i 0 lub 1 atomów S; gdzie heterocykl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza -C1-6 alkil, -O-C1-6 alkil, okso, lub fenyl; lub (5) -C1-6 alkil podstawiony przez 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny który zawiera od 1 do 3 heteroatomów wybranych z 1 do 3 atomów N, 0 lub 1 atomów O, i 0 lub 1 atomów S; gdzie pierścień heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza -C1-6 alkil, -O-C1-6 alkil, okso, lub fenyl;
a wszystkie inne zmienne są takie jak tu pierwotnie zdefiniowano; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Innym związkiem jest związek o wzorze (I) dokładnie taki jak zdefiniowano w bezpośrednio po2 a b przedzającym aspekcie, poza tym że kiedy R2 oznacza -C1-6 alkil podstawiony przez -N(RaRb), to ab z ograniczeniem że -N(RaRb) nie jest przyłączony do atomu węgla w grupie -C1-6 alkilowej przyłączonej ab do azotu z pierścienia (to jest że grupa -N(RaRb) nie jest przyłączona do atomu węgla alfa względem azotu pierścienia).
2
Innym związkiem jest związek o wzorze (I), w którym R2 oznacza metyl; a wszystkie inne zmienne są takie jak tu pierwotnie zdefiniowano; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
3
Innym związkiem jest związek o wzorze (I), w którym R3 oznacza -H lub -C1-4 alkil; a wszystkie inne zmienne są takie jak tu pierwotnie zdefiniowano; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
W tym aspekcie, R3 oznacza -H lub metyl. W innym aspekcie tego wykonania, R3 oznacza -H.
Innym związkiem jest związek o wzorze (I), w którym R4 oznacza C1-4 alkil podstawiony przez aryl, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -OH, -C1-4 alkil, -C1-4 alkil-ORa, -C1-4 haloalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 haloalkil, -CN,
-NO2, -N(RaRb), -C1-4 alkil-N(RaRb), -C(=O)N(RaRb), -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C1-4 alkil-CO2Ra, -OCO2Ra,
-SRa, -S(=O)Ra, -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb), -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)CO2Rb, -C1-4 alkilab
-N(Ra)CO2Rb, grupa metylenodioksy przyłączona do dwóch sąsiednich atomów węgla pierścienia, fenyl, -C1-4 alkil-fenyl, -O-fenyl, lub -(CH2)0-2-het;
gdzie het oznacza 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny, zawierający 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S, a het jest ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym, i jest ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki, z których każdy niezależnie oznacza -C1-4 alkil, -C1-4 haloalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 haloalkil, lub -CO2Ra;
a wszystkie inne zmienne są takie jak tu pierwotnie zdefiniowano; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Innym związkiem jest związek o wzorze (I), w którym R4 oznacza -CH2-fenyl, gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza fluor, brom, chlor, -OH, -C1-4 alkil, -C1-4 fluoroalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 fluoroalkil, -(CH2)1-2-N(RaRb),
-SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, -SRa, -N(RaRb) lub fenyl; ab każdy z Ra i Rb niezależnie oznacza oznacza H lub -C1-4 alkil; a wszystkie inne zmienne są takie jak tu pierwotnie zdefiniowano; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
W poprzednim aspekcie, R4 oznacza -CH2-fenyl, gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza -F, -Br, -Cl, -OH, -C1-4 alkil, -C1-4 fluoroalkil, -O-C1-4 alkil, -SO2-C1-4 alkil, -S-C1-4 alkil, -N(CH3)2 lub -O-C1-4 fluoroalkil. W innym aspekcie poprzedniego wykonania, R4 oznacza p-fluorobenzyl lub 2,3-dimetoksybenzyl.
PL 212 914 B1
W innym związku według poprzedniego aspektu, fenyl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza fluor, brom, chlor, -OH, -C1-4 alkil, -C1-4 fluoroalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 fluoroalkil, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, lub fenyl.
W innym związku według poprzedniego aspektu, fenyl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza -F, -Br, -Cl, -OH, -C1-4 alkil, -C1-4 fluoroalkil, -O-C1-4 alkil, lub -O-C1-4 fluoroalkil. W innym aspekcie poprzedniego wykonania R4 oznacza p-fluorobenzyl lub 2,3-dimetoksybenzyl.
Klasa ujawnionych związków obejmuje każdy związek o wzorze (I), w którym:
R1 oznacza -Rk;
Rk oznacza fenyl, który jest (a) ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza:
(1) halogen, (2) -C1-6 alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki, z których każdy niezależnie oznacza -O-C1-6 alkil, -O-C1-6 haloalkil, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc), -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb), lub -N(Ra)-C(Rb)=O, (3) -C1-6 haloalkil, (4) -O-C1-6 haloalkil, (5) -C(=O)Ra, (6) -CO2Ra, (7) -C(=O)N(RaRb), lub (8) -C(=O)-C1-6 alkil-N(RaRb); i (b) ewentualnie mono-podstawiony przez (1) -C1-4 alkil-Rm, lub (2) -C0-4 alkil-N(Ra)-C0-4 alkil-Rm;
gdzie Rm oznacza aryl wybrany z fenylu i naftylu; 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny zawierający od 1 do 3 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; lub 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny zawierający od 1 do 3 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; gdzie aryl z definicji Rm jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy ab niezależnie oznacza halogen, -C1-4 alkil, -CF3, -O-C1-4 alkil, -OCF3, lub -N(RaRb); nasycony pierścień heterocykliczny z definicji Rm jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza -C1-4 alkil lub okso, i jest dodatkowo ewentualnie mono-podstawiony przez fenyl, -(CH2)1-2-fenyl, -C(=O)-fenyl, -CO2-fenyl, -CO2-(CH2)1-2-fenyl, lub 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny zawierający od 1 do 3 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; i pierścień heteroaromatyczny z definicji Rm jest ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki, z których każdy niezależnie oznacza -C1-4 alkil lub okso; a wszystkie inne zmienne są takie jak tu pierwotnie zdefiniowano; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Podklasa poprzedniej klasy związków obejmuje wszelkie związki o wzorze (I), w którym:
2
R2 oznacza metyl;
3
R3 oznacza -H;
4
R4 oznacza:
(1) -CH2-fenyl, gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza fluor, brom, chlor, -OH, -C1-4 alkil, -C1-4 fluoroalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 fluoroalkil, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, -SRa, -N(RaRb) lub fenyl; lub (2) skondensowany bicykliczny karbocykl wybrany z
PL 212 914 B1
1 gdzie Z1 oznacza -H lub -OH; i ab każdy z Ra i Rb niezależnie oznacza oznacza H lub -C1-4 alkil; a wszystkie inne zmienne są takie jak zdefiniowano dla klasy; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Inna podklasa poprzedniej klasy związków obejmuje wszelkie związki o wzorze (I), w którym R4 oznacza 4-fluorobenzyl lub 2,3-dimetoksybenzyl; a wszystkie inne zmienne są takie jak zdefiniowano dla klasy; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Jeszcze inna podklasa poprzedniej klasy związków wynalazku obejmuje wszystkie związki 2 3 4 o wzorze (I), w którym R2 oznacza metyl; R3 oznacza -H; R4 oznacza 4-fluorobenzyl lub 2,3-dimetoksybenzyl; każdy z Ra i Rb niezależnie oznacza oznacza H lub -C1-4 alkil; a wszystkie inne zmienne są takie jak zdefiniowano dla klasy; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Inna klasa związków obejmuje każdy związek o wzorze (II):
w którym:
Q oznacza:
(1) metyl, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 -O-C1-4 alkile, (2) fenyl, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza -F, -Cl, Br, -C1-4 alkil, -CF3, -O-C1-4 alkil, -OCF3, grupę metylenodioksy przyłączoną do dwóch sąsiednich atomów węgla, lub fenyl, lub (3) 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny zawierający od 1 do 3 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; który to nasycony pierścień heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki, z których każdy niezależnie oznacza -F, -Cl, -Br, -C1-4 alkil, okso, fenyl, lub -C(=O)-fenyl;
T oznacza:
(1) -H, (2) -OH, (3) metyl lub etyl, ewentualnie podstawiony przez -OH lub -O-C1-4 alkil, (4) -O-C1-4 alkil, (5) -N(RaRb), (6) -N(Ra)-(CH2)2-OH, (7) -N(Ra)-CO2Rb, (8) -N(Ra)-C(=O)-(CH2)1-2-N(RaRb), (9) -Rs, (10) -(CH2)1-2-Rs, lub (11) -(CH2)0-2-N(Ra)-(CH2)0-3-Rs;
Rs oznacza:
(1) fenyl ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, C1-4 alkil, -C1-4 alkil-ORa, -C1-4 haloalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 haloalkil, lub -N(RaRb);
(2) 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny zawierający od 1 do 3 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza -C1-4 alkil, -C1-4 alkil-ORa, -C1-4 haloalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 haloalkil, -C(=O)Ra, okso, fenyl, lub -CH2-fenyl; lub
PL 212 914 B1 (3) 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny zawierający od 1 do 3 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza -C1-4 alkil, -C1-4 alkil-ORa, -C1-4 haloalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 haloalkil, lub okso;
2
R2 oznacza:
(1) -C1-4 alkil, (2) -C1-4 alkil podstawiony przez -N(RaRb), lub (3) -C1-4 alkil podstawiony przez 5- lub 6-członowy, który zawiera od 1 do 3 heteroatomów wybranych z 1 do 3 atomów N, 0 lub 1 atomów O, i 0 lub 1 atomów S; gdzie nasycony heterocykl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza -C1-4 alkil;
R3 oznacza -H lub -C1-4 alkil;
R4 oznacza -CH2-fenyl, gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza fluor, brom, chlor, -OH, -C1-4 alkil, -C1-4 fluoroalkil, -O-C1-4 alkil,
-O-C1-4 fluoroalkil, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, -SRa,
-N(RaRb) lub fenyl; ab każdy z Ra i Rb niezależnie oznacza oznacza H lub -C1-4 alkil; i s jest liczbą całkowitą równą zero, 1, lub 2; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
W aspekcie tej klasy, R4 oznacza -CH2-fenyl, gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza fluor, brom, chlor, -OH, -C1-4 alkil, -C1-4 fluoroalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 fluoroalkil, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, lub fenyl
Podklasa poprzedniej klasy związków obejmuje wszelkie związki o wzorze (II) dokładnie jak 2 zdefiniowano dla poprzedniej klasy, poza tym że kiedy R2 oznacza -C1-4 alkil podstawiony przez
-N(RaRb), to z warunkiem że -N(RaRb) nie jest przyłączony do atomu węgla w grupie alkilowej -C1-4, ab która jest przyłączona do atomu azotu z pierścienia (to jest grupa -N(RaRb) nie jest przyłączona do atomu węgla alfa względem atomu azotu pierścienia).
Inna podklasa poprzedniej klasy związków wynalazku obejmuje wszelkie związki o wzorze (II), w którym:
Q oznacza fenyl;
T oznacza:
(1) -H, (2) -N(RaRb), (3) 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny zawierający od 1 do 3 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; który jest ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki, z których każdy niezależnie oznacza -C1-4 alkil lub -C(=O)Ra, lub (4) grupę -N(Ra)-(CH2)1-2-heteroaromatyczną, gdzie grupą heteroaromatyczną jest pierścień
5- lub 6-członowy zawierający 1 lub 2 atomy N;
2
R2 oznacza metyl;
3
R3 oznacza -H; i
R4 oznacza -CH2-fenyl, gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki, z których każdy niezależnie oznacza -F, -Cl, -Br, -C1-4 alkil, -CF3, -O-C1-4 alkil, -SO2CH3, -SCH3,
-N(CH3)2 lub -OCF3; ab każdy z RaRb niezależnie oznacza -H, metyl lub etyl; i s oznacza liczbę całkowitą równą zero lub 1; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
W aspekcie tej podklasy, R4 oznacza -CH2-fenyl, gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki, z których każdy niezależnie oznacza -F, -Cl, -Br, -C1-4 alkil, -CF3, -O-C1-4 alkil, lub -OCF3.
Inna klasa związków obejmuje każdy związek o wzorze (I), w którym:
R1 oznacza -Rk;
Rk oznacza (i) 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny zawierający od 0 do 1 atomów tlenu i od 1 do 3 atomów azotu lub (ii) bicykliczny heterocykl, którym jest pierścień benzenowy skondensowany z 5- Iub 6-członowym nasyconym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym od 0 do 1 atomów tlenu i od 1 do 3 atomów azotu;
PL 212 914 B1 który to nasycony pierścień heterocykliczny lub bicykliczny karbocykl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza (1) -C1-4 alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 haloalkil, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc), -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb), lub -N(Ra)-C(Rb)=O, (2) -OH, (3) -C(=O)Ra, (4) -CO2Ra, (5) -C(=O)N(RaRb), (6) -C(=O)-C1-6 alkil-N(RaRb), (7) -SRa, (8) -S(=O)Ra, (9) -SO2Ra, (10) -N(RaRb), (11) -Rm, (12) -C1-4 alkil-Rm, gdzie alkil jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -OH, -CN, -C1-4 haloalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 haloalkil,
-C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -N(RaRb), -N(Ra)CO2Rb, -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb), lub -N(Ra)-C(Rb)=O, (13) -C0-4 alkil-N(Ra)-C0-4 alkil-Rm, (14) -C0-4 alkil-O-C0-4 alkil-Rm, (15) -C0-4 alkil-S-C0-4 alkil-Rm, (16) -C0-4 alkil-C(=O)-C0-4 alkil-Rm, (17) -C(=O)-O-C0-4 alkil-Rm, lub (18) -C(=O)N(Ra)-C0-4 alkil-Rm;
gdzie każdy z Rm niezależnie oznacza -C3-6 cykloalkil; aryl wybrany z fenylu i naftylu; 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny zawierający od 1 do 3 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S; or 5- Iub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny zawierający od 1 do 3 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S, gdzie każdy z N jest ewentualnie utleniony tworząc N-tlenek; gdzie aryl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -C1-4 alkil, -CF3, -O-C1-4 alkil, -OCF3, lub -N(RaRb);
nasycony pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza -C1-4 alkil lub okso, i jest dodatkowo ewentualnie monopodstawiony przez fenyl, -(CH2)1-2-fenyl, -C(=O)-fenyl, -CO2-fenyl, lub -CO2-(CH2)1-2-fenyl; i pierścień heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -C1-4 alkil, lub okso;
a wszystkie inne zmienne są takie jak tu pierwotnie zdefiniowano;
lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Podklasa poprzedniej klasy związków obejmuje dowolny związek o wzorze (I), w którym:
1
R1 oznacza:
PL 212 914 B1
(1) -H, (2) -C1-4 alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki, z których każdy niezależnie oznacza -OH, -O-C1-4 alkil, -OCF3, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -N(RaRb), lub -C(=O)N(RaRb), (3) -C(=O)Ra, (4) -CO2Ra, (5) -C(=O)N(RaRb), (6) -C(=O)-(CH2)1-2-N(RaRb), (7) -SO2Ra, (8) -(CH2)1-2-Rm, (9) -(CH2)0-2-C(=O)-(CH2)0-2-Rm, (10) -C(=O)-O-(CH2)0-2-Rm, lub (11) -C(=O)N(Ra)-(CH2)0-2-Rm;
R10 oznacza -H, -OH, -C1-4 alkil, -O-C1-4 alkil, -N(RaRb), lub -O-(CH2)1-2-Rm;
R12 oznacza (1) -Η, (2) -C1-4 alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki, z których każdy niezależnie oznacza -OH, -O-C1-4 alkil, -OCF3, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -N(RaRb), lub -C(=O)N(RaRb), (3) -C(=O)Ra, (4) -CO2Ra, (5) -C(=O)-(CH2)1-2-N(RaRb), lub (6) -SO2Ra;
2
R2 oznacza metyl;
3
R3 oznacza -H lub metyl;
R4 oznacza -CH2-fenyl, gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza fluor, brom, chlor, -OH, -C1-4 alkil, -C1-4 fluoroalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 fluoroalkil, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, -SRa, -N(RaRb) lub fenyl; i każdy z Ra i Rb niezależnie oznacza -H lub -C1-4 alkil; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
W aspekcie tej podklasy, R4 oznacza -CH2-fenyl, gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza fluor, brom, chlor, -OH, -C1-4 alkil, -C1-4 fluoroalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 fluoroalkil, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, lub fenyl.
PL 212 914 B1
Inna klasa obejmuje każdy związek o wzorze (III):
w którym R2 oznacza:
(1) -C1-6 alkil, (2) -C1-6 alkil podstawiony przez -N(RaRb), (3) -C1-6 alkil podstawiony przez fenyl, który jest:
(a) ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza halogen, -C1-4 alkil, -C1-4 haloalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 haloalkil, lub -C0-6 alkil-N(RaRb); i (b) ewentualnie monopodstawiony przez -C1-4 alkil podstawiony przez 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny zawierający od 1 do 3 heteroatomów wybranych z 1 lub 2 atomów N, 0 lub 1 atomów O, i 0 lub 1 atomów S;
gdzie pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza -C1-6 alkil, okso, lub 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny zawierający od 1 do 3 heteroatomów wybranych z 1 do 3 atomów N, 0 lub 1 atomów O, i 0 lub 1 atomów S;
(4) -C1-6 alkil ewentualnie podstawiony przez -OH i podstawiony przez 5- lub 6-członowy nasycony monocykliczny heterocykl, który zawiera od 1 do 3 heteroatomów wybranych z 1 do 3 atomów N, O lub 1 atomów O, i 0 lub 1 atomów S; gdzie heterocykl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza -C1-6 alkil, -O-C1-6 alkil, okso, lub fenyl; lub (5) -C1-6 alkil podstawiony przez 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny, który zawiera od 1 do 3 heteroatomów wybranych z 1 do 3 atomów N, 0 lub 1 atomów O, i 0 lub 1 atomów S; gdzie pierścień heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 4 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza -C1-6 alkil, -O-C1-6 alkil, okso, lub fenyl;
a wszystkie inne zmienne są takie jak tu pierwotnie zdefiniowano; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Podklasa poprzedniej klasy związków obejmuje wszelkie związki o wzorze (III) dokładnie takie jak zdefiniowano dla poprzedniej klasy, poza tym że kiedy R2 oznacza -C1-6 alkil podstawiony przez
-N(RaRb), to z warunkiem że -N(RaRb) nie jest przyłączony do atomu węgla w grupie -C1-6 alkilowej ab przyłączonej do azotu pierścienia (to jest że grupa -N(RaRb) nie jest przyłączona do atomu węgla alfa względem atomu azotu pierścienia).
Inna podklasa poprzedniej klasy związków obejmuje wszystkie związki o wzorze (III), w którym:
2
R2 oznacza:
(1) -C1-4 alkil, (2) -(CH2)1-3-N(RaRb), (3) -(CH2)1-3-fenyl, gdzie fenyl jest:
(a) ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza fluor, chlor, brom, -C1-4 alkil, -CF3, -O-C1-4 alkil, -O-CF3, lub -(CH2)1-3-N(RaRb); i (b) ewentualnie monopodstawiony przez -(CH2)1-3-nasycony heterocykl, którym jest 5- lub
6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny zawierający od 1 do 3 heteroatomów wybranych z 1 lub 2 atomów N, 0 lub 1 atomów O, i 0 lub 1 atomów S, gdzie pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza -C1-4 alkil lub pirydyl;
(4) -(CH2)1-3-nasycony heterocykl, gdzie ugrupowanie -(CH2)1-3- jest ewentualnie podstawione przez -OH, a nasyconym heterocyklem jest 5- lub 6-członowy nasycony monocykliczny heterocykl, który zawiera od 1 do 3 heteroatomów wybranych z 1 do 3 atomów N, 0 lub 1 atomów O, i 0 lub 1 atomów S; gdzie heterocykl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza -C1-4 alkil; lub (5) -(CH2)1-3-pirydyl;
3
R3 oznacza -H lub metyl;
PL 212 914 B1
R4 oznacza -CH2-fenyl, gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza fluor, brom, chlor, -OH, -C1-4 alkil, -C1-4 fluoroalkil, -O-C1-4 alkil,
-O-C1-4 fluoroalkil, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, -SRa,
-N(RaRb) lub fenyl; i ab każdy z Ra i Rb niezależnie oznacza oznacza H lub -C1-4 alkil; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
W aspekcie tej podklasy, R4 oznacza -CH2-fenył, gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza fluor, brom, chlor, -OH, -C1-4 alkil, -C1-4 fluoroalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 fluoroalkil, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, lub fenyl.
Inna klasa obejmuje każdy związek o wzorze (I), w którym:
R1 oznacza -C(=O)NH-(CH2)1-2-Rk ; i
Rk oznacza (i) 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny zawierającym od 1 do 3 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S, lub (ii) 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny zawierającym od 1 do 3 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S;
a wszystkie inne zmienne są takie jak tu pierwotnie zdefiniowano; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Podklasa poprzedniej klasy związków obejmuje wszystkie związki o wzorze (I), w którym:
R1 oznacza -C(=O)NH-(CH2)1-2-Rk ; i
Rk oznacza (i) 5- lub 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny zawierający od 1 do 3 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S, lub (ii) 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny zawierający od 1 do 3 heteroatomów niezależnie wybranych z N, O i S;
2
R2 oznacza metyl;
3
R3 oznacza -H lub metyl;
R4 oznacza -CH2-fenyl, gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza fluor, brom, chlor, -OH, -C1-4 alkil, -C1-4 fluoroalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 fluoroalkil, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, -SRa, -N(RaRb) lub fenyl; i każdy z Ra i Rb niezależnie oznacza -H lub -C1-4 alkil;
lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
W aspekcie tej podklasy, R4 oznacza -CH2-fenyl, gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników, z których każdy niezależnie oznacza fluor, brom, chlor, -OH, -C1-4 alkil, -C1-4 fluoroalkil, -O-C1-4 alkil, -O-C1-4 fluoroalkil, -(CH2)1-2-N(RaRb), -SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, lub fenyl.
Należy rozumieć, że dodatkowe wykonania związków obejmują, ale bez ograniczania do nich, związki o wzorze I w którym każdy z dwóch lub trzech lub więcej z R1, R2, R3; R4; Ra, Rb, Rc, Rd, Rk i Rm niezależnie jest zdefiniowany zgodnie z jego definicją w jednym z wykonań lub aspektów przedstawionych powyżej, lub zgodnie z jego definicją w jednej z klas lub podklas przedstawionych powyżej. Każda i wszystkie możliwe kombinacje tych zmiennych we wzorze I są dodatkowymi wykonaniami.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek wybrany z grupy składającej się z:
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirazyn-2-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S,4R)-1-benzoilo-4-hydroksypirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-{1-[(1-oksydopirydyn-2-ylo)karbonylo]pirolidyn-2-ylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-acetylopirolidyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S,4R)-4-(benzyloksy)-1-(pirydyn-2-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(4-metylomorfolin-3-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
(+)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(4-metylomorfolin-3-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
(-)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(4-metylomorfolin-3-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
PL 212 914 B1
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirydyn-2-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirydyn-2-ylokarbonylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S,4R)-1-benzoilo-4-(benzyloksy)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S,4R)-1-acetylo-4-(benzyloksy)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirydyn-3-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-(1-izonikotynoilopirolidyn-2-ylo)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1,4-dimetylopiperazyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-{1-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)karbonylo]pirolidyn-2-ylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-benzoilopirolidyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-[1-(metylosulfonylo)pirolidyn-2-ylo]-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(4R)-3-acetylo-1,3-tiazolidyn-4-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{1-[(etyloamino)karbonylo]pirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(4-etylo-1-metylopiperazyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S,4R)-4-(benzyloksy)-1-metylopirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirydyn-2-ylokarbonylo)-2,3-dihydro-1H-indol-2-ilo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[1-(dimetyloamino)-2-fenyloetylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(dimetyloamino)(fenylo)metylo]-N-(4-fuorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(2,3-dimetoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-[4-(morfolin-4-ylometylo)fenylo]-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Inne wykonania ujawnione w niniejszym wynalazku obejmują poniższe rozwiązania:
(a) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze (I) i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
(b) Kompozycja farmaceutyczna, która zawiera produkt wytworzony przez połączenie (np. zmieszanie) skutecznej ilości związku o wzorze (I) i dopuszczalnego farmaceutycznie nośnika.
(c) Kompozycja farmaceutyczna według (a) lub (b), dodatkowo zawierająca skuteczną terapeutycznie ilość środka do leczenia infekcji HIV/AIDS, wybranego z grupy składającej się ze środków przeciwko HIV/AIDS, immunomodulatorów, i środków przeciwinfekcyjnych.
(d) Kompozycja farmaceutyczna według (c), w której środkiem do leczenia infekcji HIV/AIDS jest środek przeciwwirusowy wybrany z grupy składającej się z inhibitorów proteazy HIV, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV, i nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV.
(e) Kombinacja użyteczna do hamowania integrazy HIV, do leczenia lub zapobiegania infekcji HIV, lub do zapobiegania, leczenia lub opóźniania pojawienia się AIDS, którą jest skuteczna terapeutycznie ilość związku o wzorze (I) i skuteczna terapeutycznie ilość środka do leczenia infekcji
PL 212 914 B1
HIV/AIDS, wybranego z grupy składającej się ze środków przeciwwirusowych przeciwko HIV/AIDS, immunomodulatorów, i środków przeciwinfekcyjnych.
(f) Kombinacja według (e), w której środkiem do leczenia infekcji HIV/AIDS jest środek przeciwwirusowy wybrany z grupy składającej się z inhibitorów proteazy HIV, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV, i nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV.
(g) Sposób hamowania integrazy HIV u podmiotu potrzebującego takiego postępowania, który obejmuje podawanie podmiotowi skutecznej terapeutycznie ilości związku o wzorze (I).
(h) Sposób zapobiegania lub leczenia infekcji HIV u podmiotu potrzebującego takiego leczenia, który obejmuje podawanie podmiotowi skutecznej terapeutycznie ilości związku o wzorze (I).
(i) Sposób według (h), w którym związek o wzorze (I) podaje się w kombinacji ze skuteczną terapeutycznie ilością co najmniej jednego środka przeciwwirusowego wybranego z grupy składającej się z inhibitorów proteazy HIV, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV, i nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV.
(j) Sposób zapobiegania, leczenia lub opóźniania pojawienia się AIDS u podmiotu potrzebującego takiego leczenia, który obejmuje podawanie podmiotowi skutecznej terapeutycznie ilości związku o wzorze (I).
(k) Sposób według (j), w którym związek podaje się w kombinacji ze skuteczną terapeutycznie ilością co najmniej jednego środka przeciwwirusowego wybranego z grupy składającej się z inhibitorów proteazy HIV, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV, i nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV.
(l) Sposób hamowania integrazy HIV u podmiotu potrzebującego takiego postępowania, który obejmuje podawanie podmiotowi kompozycji farmaceutycznej według (a), (b), (c) lub (d) lub kombinacji (e) lub (f).
(m) Sposób zapobiegania lub leczenia infekcji HIV u podmiotu potrzebującego takiego postępowania, który obejmuje podawanie podmiotowi kompozycji farmaceutycznej według (a), (b), (c) lub (d) lub kombinacji (e) lub (f).
(n) Sposób zapobiegania, leczenia lub opóźniania pojawienia się AIDS u podmiotu potrzebującego takiego postępowania, który obejmuje podawanie podmiotowi kompozycji farmaceutycznej według (a), (b), (c) lub (d) lub kombinacji (e) lub (f).
Ujawniono lub zastrzeżono związek według wynalazku (i) do stosowania w leku, (ii) do stosowania jako lek do, albo (iii) do stosowania do wytwarzania leku do: (a) hamowania proteazy HIV, (b) zapobiegania lub leczenia infekcji HIV, albo (c) zapobiegania, leczenia lub opóźniania pojawienia się AIDS. W tych zastosowaniach, związki mogą być ewentualnie stosowane w połączeniu z jednym lub więcej niż jednym środkiem do leczenia HIV/AIDS wybranym ze środków przeciwwirusowych przeciwko HIV/AIDS, środków przeciwinfekcyjnych i immunomodulatorów.
Dodatkowe ujawnione wykonania obejmują kompozycje farmaceutyczne przedstawione powyżej w (a)-(n) i zastosowania przedstawione w poprzednim akapicie, w których zastosowanym związkiem jest związek według wynalazku lub według wykonań, aspektów, klas, podklas lub grup związków opisanych powyżej. We wszystkich tych wykonaniach związek może być ewentualnie stosowany w formie dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
Stosowany tu termin “C1-6 alkil” (lub “C1-C6 alkil”) oznacza liniowe lub rozgałęzione grupy alkilowe mające od 1 do 6 atomów węgla i obejmuje wszelkie izomery heksylowych i pentylowych grup alkilowych oraz n-, izo-, sec- i t-butyl, n- i izopropyl, etyl i metyl. “C1-4 alkil” oznacza n-, izo-, seci t-butyl, n- i izopropyl, etyl i metyl.
Termin “C0” jak stosowany w wyrażeniach takich jak “C0-6 alkil” oznacza bezpośrednie wiązanie kowalencyjne. Na przykład, kiedy R1 w związku I oznacza -C0-6 alkilo-O-C0-6 alkil-Rk, to R1 oznacza -O-Rk kiedy obie grupy alkilowe są C0 alkilami. Podobnie, kiedy liczba definiująca obecność pewnej liczby atomów w grupie jest równa zero, oznacza to, że sąsiadujące z nią atomy są związane bezpoQ średnio wiązaniem. Na przykład, związek o wzorze (II) ma
T jako podstawnik w pozycji 2 pierścienia pirymidynonu, gdzie s jest liczbą całkowitą równą zero, 1 lub 2. Kiedy s jest zero, podstawQ nik ma następującą strukturę: T
PL 212 914 B1
Termin „-C1-6 alkil- odnosi się do liniowej lub rozgałęzionej grupy alkilowej C1 do C6 takiej jak zdefiniowana powyżej, która jest dwuwartościowa. Może ona być alternatywnie określana jako C1-6 alkiIen lub C1-6 alkanodiyl. Klasą alkilenów szczególnie interesujących w wynalazku jest -(CH2)1-6-, a podklasy to -(CH2)1-4, -(CH2)1-3-, -(CH2)1-2-, i -CH2-.
Termin “C2-5 alkinyl” (lub „C2-C5 alkinyl”) oznacza grupy alkinylowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mające od 2 do 5 atomów węgla i obejmuje wszystkie izomery pentynylu oraz 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-propynyl, 2-propynyl i etynyl (lub acetylenyl). Analogiczne znaczenie mają podobne terminy takie jak “C2-3 alkinyl”.
Termin “C3-8 cykloalkil” (lub “C3-C8 cykloalkil”) oznacza pierścień cykliczny alkanu mający trzy do ośmiu atomów węgla łącznie (to jest cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, lub cykloktyl). Terminy “C3-7 cykloalkil”, “C3-6 cykloalkil”, “C5-7 cykloalkil” i podobne mają analogiczne znaczenia.
Termin “C3-7 azacykloalkil” (lub “C3-C7 azacykloalkil”) oznacza nasycony pierścień cykliczny składający się z jednego azotu i od trzech do siedmiu atomów węgla (np. azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, lub azepanyl).
Termin halogen (lub “halo”) odnosi się do fluoru, chloru, bromu i jodu.
Termin „C1-6 haloalkil” (który może być alternatywnie określany jako „C1-C6 haloalkil” lub “halogenowany C1-C6 alkil”) oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1 do C6 taką jak zdefiniowana powyżej, z jednym lub większą liczbą podstawników halogenowych. Termin “C1-4 haloalkil” ma analogiczne znaczenie. Termin “C1-6 fluoroalkil” ma analogiczne znaczenie poza tym, że podstawniki halogenowe są ograniczone do fluoru. Odpowiednie fluoroalkile obejmują szereg (CH2)0-4CF3 (to jest trifluorometyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 3,3,3-trifluoro-n-propyl, itp.).
Termin „karbocykl” (i jego odmiany takie jak „karbocykliczny” lub „karbocyklil”) odnosi się do (i) monocyklicznego, nasyconego lub nienasyconego pierścienia C3 do C8, (ii) bicyklicznego układu pierścieniowego C7 do C12, lub (iii) tricyklicznego układu pierścieniowego C11 do C16, gdzie każdy z pierścieni w (ii) lub (iii) jest niezależny od innych pierścieni lub z nimi skondensowany lub skondensowany z innym pierścieniem lub pierścieniami i każdy z pierścieni jest nasycony lub nienasycony. Karbocykl może być przyłączony do reszty cząsteczki przy dowolnym atomie węgla, który daje stabilny związek. Skondensowane bicykliczne karbocykle są podklasą karbocykli, to jest termin skondensowany bicykliczny karbocykl generalnie odnosi się do bicyklicznego układu pierścieniowego C7 do C10, w którym każdy z pierścieniu jest nasycony lub nienasycony a dwa sąsiadujące atomy węgla są wspólne dla każdego z pierścieni w układzie pierścieni. Skondensowane tricykliczne karbocykle mają analogiczne znaczenie. Podklasą skondensowanych bicyklicznych karbocykli są te bicykliczne karbocykle, w których jednym pierścieniem jest pierścień benzenowy, a drugi pierścień jest nasycony lub nienasycony, zaś punktem przyłączenia jest dowolny atom węgla, dający stabilny związek. Reprezentatywne przykłady tej podgrupy są następujące:
Termin aryl odnosi się do aromatycznych mono- i polikarbocyklicznych układów pierścieniowych, w których pojedyncze pierścienie karbocykliczne w układach wielopierścieniowych są skondensowane lub przyłączone do siebie wzajemnie poprzez pojedyncze wiązania. Odpowiednie grupy arylowe obejmują fenyl, naftyl i bifenylenyl.
Termin “heterocykl” (i jego odmiany, takie jak “heterocykliczny” lub “heterocyklil”) odnoszą się szeroko do (i) 4- do 8-członowych, nasyconych lub nienasyconych pierścieni monocyklicznych, (ii)
7- do 12-członowych bicyklicznych układów pierścieniowych, lub (iii) 11- do 16-członowych tricyklicznych układów pierścieniowych; gdzie każdy z pierścieni w (ii) lub (iii) jest niezależny od innych pierścieni lub z nimi skondensowany lub skondensowany z innym pierścieniem lub pierścieniami i każdy
PL 212 914 B1 z pierścieni jest nasycony lub nienasycony, i pierścień monocykliczny, bicykliczny układ pierścieniowy, lub tricykliczny układ pierścieniowy zawiera jeden lub więcej heteroatomów (np. od 1 do 6 heteroatomów, lub od 1 do 4 heteroatomów) wybranych z N, O i S i do bilansu atomy węgla (pierścień monocykliczny typowo zawiera co najmniej jeden atom węgla a układy pierścieniowe typowo zawierają co najmniej dwa atomy węgla); i przy tym jeden lub więcej z heteroatomów azotu lub siarki może być ewentualnie utleniony, i każdy jeden lub więcej z heteroatomów azotu może być ewentualnie czwartorzędowany. Pierścień heterocykliczny może być przyłączony do dowolnego heteroatomu lub atomu węgla, pod warunkiem że struktura powstała na skutek przyłączenia jest stabilna. Kiedy pierścień heterocykliczny ma podstawniki, jest zrozumiałe, że podstawniki mogą być przyłączone do dowolnego atomu w pierścieniu, zarówno heteroatomu jak i atomu węgla, pod warunkiem że struktura powstała na skutek przyłączenia jest stabilna.
Nasycone heterocykle stanowią podklasę heterocykli, to jest termin nasycony heterocykliczny” odnosi się do heterocyklu takiego jak zdefiniowany powyżej, w którym cały układ pierścieniowy (monolub policykliczny) jest nasycony. Termin nasycony pierścień heterocykliczny odnosi się do 4- do
8-członowego nasyconego pierścienia monocyklicznego, który składa się z atomów węgla i jednego lub większej liczby heteroatomów wybranych z N, O i S. Reprezentatywne przykłady obejmują piperydynyl, piperazynyl, azepanyl, pirolidynyl, pirazolidynyl, imidazolidynyl, oksazolidynyl, izoksazolidynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidynyl, izotiazolidynyl, i tetrahydrofuryl (lub tetrahydrofuranyl).
Heteroaromaty stanowią inną podgrupę heterocykli, to jest termin heteroaromatyczny (alternatywnie “heteroaryl”) generalnie odnosi się do heterocyklu takiego jak zdefiniowano powyżej, w którym cały układ pierścieniowy (mono- lub policykliczny) jest aromatycznym układem pierścieniowym. Termin pierścień heteroaromatyczny odnosi się do 5- lub 6-członowego monocyklicznego pierścienia aromatycznego, który składa się z atomów węgla i jednego lub więcej heteroatomów wybranych z N, O i S. Reprezentatywne przykłady pierścieni heteroaromatycznych obejmują pirydyl, pirolil, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, tienyl (lub tiofenyl), tiazolil, furanyl, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izooksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, i tiadiazolil.
Reprezentatywne przykłady bicyklicznych heterocykli obejmują benzotriazolil, indolil, izoindolil, indazolil, indolinyl, izoindolinyl, chinoksalinyl, chinazolinyl, cynnolinyl, chromanyl, izochromanyl, tetrahydrochinolinyl, chinolinyl, tetrahydroizochinolinyl, izochinolinyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzo-1,4-dioksynyl
W pewnych kontekstach jest tu alternatywnie określany jako fenyl mający jako podstawnik grupę metylenodioksy przyłączoną do dwóch sąsiednich atomów węgla.
Reprezentatywne przykłady tricyklicznych heterocykli obejmują fenotiazynyl, karbazolil, beta-karbolinyl, tetrahydro-beta-karbolinyl, akrydynyl, fenazynyl i fenoksazynyl.
Jeśli wyraźnie nie stwierdzono inaczej, pierścień „nienasycony” jest pierścieniem częściowo lub całkowicie nienasyconym. Na przykład „nienasycony monocykliczny karbocykl C6” odnosi się do cykloheksenu, cykloheksadienu i benzenu.
Jeśli wyraźnie nie stwierdzono inaczej, wszystkie cytowane tu zakresy są zakresami włącznie. Na przykład, heterocykl opisywany jako zawierający 1 do 4 heteroatomów oznacza że heterocykl może zawierać 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy.
Kiedy jakakolwiek zmienna (np. Ra, Rb, Rc, Rk, itp.) występuje w którymkolwiek składniku lub we wzorze I lub w dowolnym innym wzorze obrazującym lub opisującym związki według wynalazku więcej niż jeden raz, to jego definicja przy każdym wystąpieniu jest niezależna od jego definicji przy każdym innym wystąpieniu. Również, kombinacje podstawników i/lub zmiennych są dozwolone tylko jeśli takie kombinacje dają stabilne związki.
Termin podstawiony (np. jak w “aryl który jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników ...”) obejmuje mono- i poli-podstawienie wymienionym podstawnikiem o ile takie pojedyncze i wielokrotne podstawienie (włączając wielokrotne podstawienie w tym samym miejscu) jest chemicznie dozwolone.
PL 212 914 B1
Związki według niniejszego wynalazku mogą mieć centra asymetryczne i mogą występować, z wyjątkiem przypadków kiedy wskazano szczególnie, jako mieszaniny stereoizomerów lub jako pojedyncze diastereomery, lub enancjomery, a wszystkie formy stereoizomeryczne są objęte niniejszym wynalazkiem.
N-podstawione hydroksypirymidynonowe związki według niniejszego wynalazku mogą również występować jako ich tautomery. Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie tautomery hydroksypirymidynonowych związków o wzorze I, zarówno pojedynczo jak i w mieszaninach.
Związki według niniejszego wynalazku są użyteczne w hamowaniu integrazy HIV, zapobieganiu lub leczeniu infekcji wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV) oraz w zapobieganiu, leczeniu lub opóźnianiu wystąpienia następowych stanów patologicznych takich jak AIDS. Zapobieganie AIDS, leczenie AIDS, opóźnianie wystąpienia AIDS, albo leczenie lub zapobieganie infekcji HIV jest zdefiniowane jako leczenie szerokiego zakresu stanów infekcji HIV, ale bez ograniczenia do nich: AIDS, ARC (kompleks związany z AIDS), zarówno objawowych jak i bezobjawowych, oraz rzeczywistej i potencjalnej ekspozycji na HIV. Na przykład, związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu infekcji infekcji HIV po podejrzewanej ekspozycji w przeszłości na HIV za pomocą takich środków jak transfuzja krwi, wymiana płynów ustrojowych, ukąszenia, przypadkowe ukłucia igłą, lub ekspozycja na krew pacjenta podczas operacji chirurgicznej.
Związki według wynalazku są użyteczne w wytwarzaniu i wykonywaniu testów do skriningu dla związków przeciwwirusowych. Na przykład, związki według wynalazku są użyteczne do izolowania mutantów enzymów, które są doskonałymi narzędziami skriningowymi dla silniejszych związków przeciwwirusowych. Ponadto, związki według wynalazku są użyteczne w ustalaniu lub określaniu miejsca wiązania innych środków przeciwwirusowych do integrazy HIV, np. przez kompetycyjne hamowanie. Zatem, związki według wynalazku są produktami handlowymi do sprzedawania do tych celów.
Reprezentatywne związki według niniejszego wynalazku testowano na hamowanie w teście aktywności integrazy transferu nici. Test prowadzono zgodnie z testem dla integrazy rekombinacyjnej opisanym przez Wolfe, A.L. et al., J. Virol. 1996, 70: 1424-1432, poza tym, że: (i) w teście stosuje się wstępnie zestawione kompleksy integrazy transferu nici; (ii) reakcję transferu nici przeprowadza się w obecności inhibitora w 2,5 mM MgCl2 stosując 0,5 do 5 nM znakowanego 3' FITC docelowego substratu DNA, jak opisano w WO 02/30930, i (iii) detekcję produktów transferu nici prowadzono stosując przeciwciało anty-FITC skoniugowane z fosfatazą alkaliczną i chemiluminescencyjny substrat fosfatazy alkalicznej. Reprezentywne związki (np. związki przedstawione w tabeli 1 poniżej) testowane w teście integrazy wykazywały IC50 około 5 mikromoli lub poniżej.
Dalszy opis prowadzenia testu z zastosowaniem wstępnie zestawionych kompleksów można znaleźć w Hazuda et al., J. Virol 1997, 71: 7005-7011; Hazuda et al., Drug Design and Discovery 1997, 15: 17-24; i Hazuda et al., Science 2000, 287: 646-650.
Pewne reprezentatywne związki według niniejszego wynalazku testowano również na hamowanie ostrej infekcji HIV komórek T-limfoidalnych, prowadzonym zgodnie z Vacca, J.P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91 4096. Związki te wykazywały IC95 około 20 mikromoli lub mniej.
Związki według niniejszego wynalazku można podawać w formie dopuszczalnej farmaceutycznie soli. Termin “dopuszczalna farmaceutycznie sól odnosi się do soli, która posiada skuteczność związku macierzystego i który nie jest biologicznie ani w inny sposób niepożądany ((np. nie jest ani toksyczny ani w inny sposób szkodliwy dla jego odbiorcy). Odpowiednie sole obejmują sole addycyjne z kwasem, które można na przykład wytworzyć przez zmieszanie roztworu związku według niniejszego wynalazku z roztworem dopuszczalnego farmaceutycznie kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy lub kwas benzoesowy. Kiedy związki według wynalazku mają ugrupowanie kwasowe, odpowiednie ich dopuszczalne farmaceutycznie sole mogą obejmować sole metali alkalicznych (np. sole sodu lub potasu), sole metali ziem alkalicznych (np. wapnia lub magnezu), oraz sole utworzone z odpowiednimi ligandami organicznymi, takimi jak czwartorzędowe sole amoniowe. W przypadku obecnej grupy kwasowej (-COOH) lub alkoholowej, można stosować dopuszczalne farmaceutycznie estry do modyfikowania charakterystyki rozpuszczalności lub hydrolizy związku.
Do celu zapobiegania lub leczenia infekcji HIV, albo leczenia lub zapobiegania wystąpienia AIDS, związki według niniejszego wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo (włączając podawanie przez wstrzyknięcia podskórne, dożylne, domięśniowe, domostkowe lub infuzje dożylne), za pomocą spreju do inhalacji, lub doodbytniczo, w formie jednostki dawkowania kompozycji farmaceuPL 212 914 B1 tycznej zawierającej skuteczną terapeutycznie ilość związku i typowego nietoksycznego dopuszczalnych I farmaceutycznie nośników, środków pomocniczych i podłoży.
Termin “podawanie” i jego warianty (np. „podawanie” związku) w odniesieniu do związku według wynalazku oznacza dostarczanie związku lub proleku związku osobnikowi potrzebującemu leczenia. Kiedy związek według wynalazku lub jego prolek jest dostarczany w kombinacji z jednym lub więcej niż jednym związkiem czynnym (np. ze środkami przeciwwirusowymi użytecznymi do leczenia infekcji HIV lub AIDS), „podawanie' i jego warianty rozumie się jako obejmujące jednoczesne i kolejne podawanie związku lub proleku i innych środków.
Stosowany tu termin „kompozycja” jest stosowany z zamiarem objęcia produktu, zawierającego określone składniki w określonych ilościach, oraz każdego produktu, ktćry powstaje bezpośrednio lub pośrednio z połączenia określonych składników w określonych ilościach.
Przez „dopuszczalny farmaceutycznie” rozumie się że składniki kompozycji farmaceutycznej muszą być zgodne ze sobą wzajemnie oraz nieszkodliwe dla ich odbiorcy.
Termin „podmiot” (alternatywnie określany jako “pacjent”) odnosi się tu do zwierzęcia, korzystnie ssaka, najbardziej korzystnie człowieka, ktćry jest obiektem leczenia, obserwacji lub eksperymentu.
Termin “ilość skuteczna terapeutycznie” oznacza tę ilość związku czynnego lub środka farmaceutycznego, która wywiera odpowiedź biologiczną lub leczniczą w tkance, układzie, zwierzęciu lub człowieku, która jest poszukiwana przez badacza, weterynarza, lekarza lub innego klinicystę, co obejmuje uśmierzenie objawów leczonej choroby. Kiedy związek czynny (to jest składnik czynny) jest podawany jako sól, ilość składnika czynnego odnosi się do ilości związku w formie wolnego kwasu lub wolnej zasady.
Kompozycje farmaceutyczne mogą być w formie zawiesin, kapsułek lub tabletek do podawania doustnego, sprejów donosowych, jałowych preparatów do wstrzyknięć, na przykład jałowych wodnych lub olejowych zawiesin do wstrzyknięć, oraz czopków. Kompozycje te można wytworzyć metodami i z zastosowaniem nośników dobrze znanych w sztuce. Odpowiednie metody i składniki są opisane w Remington' s Pharmaceutical Sciences, wyd. 18-te, pod redakcją A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990.
Związki według wynalazku można podawać doustnie w zakresie dawek 0,001 do 1000 mg/kg wagi ciała ssaka (np. człowieka) na dzień w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Jednym z korzystnych zakresów dawek jest 0,01 do 500 mg/kg wagi ciała na dzień w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Inne korzystny zakres dawek to 0,1 do 100 mg/kg wagi ciała na dzień w dawkach pojedynczych lub podzielonych. Do podawania doustnego kompozycje mogą być dostarczane w formie tabletek lub kapsułek zawierających 1,0 do 500 milligramów składnika czynnego, szczególnie 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 i 500 milligramów składnika czynnego do objawowego ustalenia dawki dla leczonego pacjenta. Szczególny poziom dawki dla każdego konkretnego pacjenta może się zmieniać i będzie zależeć od różnych czynników, w tym czynności szczególnego zastosowanego związku, trwałości metabolicznej i długości działania tego związku oraz wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, sposobu i czasu podawania, szybkości wydalania, kombinacji leków, ciężkości danego schorzenia, oraz gospodarza poddawanego terapii.
Jak wskazano powyżej, niniejszy wynalazek dotyczy również zastosowania związków - inhibitorów HIV według niniejszego wynalazku z jednym lub więcej niż jednym ze środków przeciwwirusowych użytecznych w leczeniu infekcji HIV lub AIDS. Na przykład, związki według wynalazku mogą być skutecznie podawane, w okresach przed ekspozycją i/lub po ekspozycji, w połączeniu ze skutecznymi ilościami jednego lub więcej niż jednego ze środków przeciwirusowych przeciwko HIV/AISA, immunomodulatorów, środków przeciwinfekcyjnych, lub szczepionek użytecznych do leczenia infekcji HIV lub AISA. Odpowiednie środki przeciwiwrusowe obejmują te wymienione w poniższej tabeli:
Środki przeciwwirusowe
Nazwa leku Producent (nazwa handlowa i/lub miejsce) Wskazanie (czynność)
1 2 3
Abakawir GW 1592 1592U89 Glaxo Welcome (ZIAGEN®) Infekcja HIV, AIDS, ARC (nRTI)
abakawir + lamiwudyna + zidowudyna GlaxoSmithKline (TRIZIVIR®) Infekcja HIV, AIDS, ARC (nnRTI)
acemannan Carrington Labs (Irving, TX) ARC
PL 212 914 B1 cd. tabeli
1 2 3
ACH 126443 Achillion Pharm. Infekcja HIV, AIDS, ARC (nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy)
acyklowir Burroughs Wellcome Infekcja HIV, AIDS, ARC, w połączeniu z AZT
AD-439 Tanox Biosystems Infekcja HIV, AIDS, ARC
AD-519 Tanox Biosystems Infekcja HIV, AIDS, ARC
adefowir dipiwoksyl GS 840 Gilead Infekcja HIV, AIDS, ARC (RTI)
AL-721 Ethigen (Los Angeles, CA) ARC, PGL, HIV pozytywny, AIDS
interferon alfa Glaxo Wellcome Misak Kaposi'ego, HIV, w połączeniu z Retrovirem
AMD3100 AnorMed Infekcja HIV, AIDS, ARC (antagonista CXCE4)
Amprenawir 141 W94 GW 141 VX478 (Vertex) Glaxo Wellcome (AGENERASE®) Infekcja HIV, AIDS, ARC (PI)
Ansamycyna LM 427 Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT)
Przeciwciało zobojętniające pH- labilny aberracyjny interferon alfa Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD) AIDS, ARC
AR177 Aronex Pharm Infekcja HIV, AIDS, ARC
atazanawir (BMS 232632) Bristol-Myers-Schibb (ZRIVADA®) Infekcja HIV, AIDS, ARC (PI)
beta-fluoro-ddA Nat'l Cancer Institute Choroby związane z AIDS
BMS-232623 (CGP)-73547) Bristol-Myers Schibb/Novartis Infekcja HIV, AIDS, ARC (PI)
BMS-234475 (CGP-61755) Bristol-Myers Schibb/Novartis Infekcja HIV, AIDS, ARC (PI)
kaprawiryna (AG-1549, S-1153) Pfizer Infekcja HIV, AIDS, ARC (nnRTI)
CI-1012 Warner-Lambert Infekcja HIV-1
cidofovir Gilead Science Zapalenie siatkówki CMV, opryszczka, wirus brodawczaka
Siarczan kurdlanu AJI Pharma USA Infekcja HIV
immunoglobina cytomegalowirusa MedImmune Zapalenie siatkówki CMV
cytoven ganciklowir Syntex Grożące ślepotą CMV Obwodowe zapalenie siatkówki CMV
delawirdyna Pharmacia-Upjohn (RESCRIPTOR®) Infekcja HIV, AIDS, ARC (nnRTI)
Siarczan dekstranu Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japan) AIDS, ARC, bezobjawowy pozytywny HIV
DdC (zalcitabina, dideoksycytydyna) Hoffman-La Roche (HIVID®) Infekcja HIV, AIDS, ARC (nRTI)
ddI Dideoksyinozyna Bristol-Myers Schibb (VIDEX®) Infekcja HIV, AIDS, ARC; w połączeniu z AZT/d4T (nRTI)
DPC 681 & DPC 684 DuPont Infekcja HIV, AIDS, ARC (PI)
DPC 961 & DPC 083 DuPont Infekcja HIV, AIDS, ARC (nnRTRI)
emwiryna Triangle Pharmaceuticals (COACTINON®) Infekcja HIV, AIDS, ARC (nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy)
PL 212 914 B1 cd. tabeli
1 2 3
EL10 Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Infekcja HIV
efawirenz (DMP 266) DuPont (SUSTIVA®) Merck (STOCRIN®) Infekcja HIV, AIDS, ARC (nnRTI)
famcyklowir Smith Kline Opryszczka zwykła, opryszczka genitalna
emtricitabina FTC Triangle Pharmaceuticals (COVIRACIL®) Emory University Infekcja HIV, AIDS, ARC (nRTI)
emwiryna Triangle Pharmaceuticals (COACTINON®) Infekcja HIV, AIDS, ARC (nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy)
HBY097 Hoechst Marion Roussel Infekcja HIV, AIDS, ARC (nnRTI)
hypericin VIMRx Pharm. Infekcja HIV, AIDS, ARC
Rekombinacyjny ludzki interferon beta Triton Biosciences (Almeda, CA) AIDS, mięsak Kaposi'ego, ARC
interferon alfa-n3 Interferon Sciences ARC, AIDS
indinawir Merck (CRIXIVAN®) Infekcja HIV, AIDS, ARC, bez- objawowy HIV pozytywny, również w połączeniu z AZT/ddI/ddC (PI)
ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals Zapalenie siatkówki CMV
JE2147/AG1776 Agouron Infekcja HIV, AIDS, ARC (PI)
KNI-272 Nat'l Cancer Institute Choroby związane z HIV
lamiwudyna, 3TC Glaxo Wellcome (EPIVIR®) Infekcja HIV, AIDS, ARC; również z AZT (nRTI)
lobukawir Bristol-Myers Schibb Infekcja CMV
lopinawir (ABT-378) Abbott Infekcja HIV, AIDS, ARC (PI)
lopinawir + ritonawir (ABT-378/r) Abbott (KALETRA®) Infekcja HIV, AIDS, ARC (PI)
mozenavir (DMP-450) AVID (Camden, NJ) Infekcja HIV, AIDS, ARC (PI)
nelfinawir Agouron (VIRACEPT®) Infekcja HIV, AIDS, ARC (PI)
newirapina Boeheringer Ingleheim (VIRAMUNE®) Infekcja HIV, AIDS, ARC (nnRTI)
novapren Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH) inhibitor HIV
pentafusaid T-20 Trimeris Infekcja HIV, AIDS, ARC (inhibitor fuzji)
Sekwencja oktapeptydowa peptydu T Peninsula Labs (Belmont, CA) AIDS
PRO 542 Progenics Infekcja HIV, AIDS, ARC (inhibitor przyłączenia)
PRO 140 Progenics Infekcja HIV, AIDS, ARC (CCR5 inhibitor koreceptora)
Fosfonomrówczan trisodowy Astra Pharm. Products, Inc Zapalenie siatkówki CMV, infekcja HIV, inne infekcje CMV
PNU-140690 Pharmacia Upjohn Infekcja HIV, AIDS, ARC (PI)
probukol Vyrex Infekcja HIV, AIDS
RBC-CD4 Sheffield Med. Tech (Houston TX) Infekcja HIV, AIDS, ARC
ritonawir (ABT-538) Abbott (RITONAVIR®) Infekcja HIV, AIDS, ARC (PI)
PL 212 914 B1 cd. tabeli
1 2 3
sachinawir Hoffmann-LaRoche (FORTOVASE® Infekcja HIV, AIDS, ARC (PI)
stawudyna; d4T didehydrodeoksytymidyna Bristol-Myers Schibb (ZERIT®) Infekcja HIV, AIDS, ARC (nRTI)
T-1249 Trimeris Infekcja HIV, AIDS, ARC (inhibitor fuzji)
TAK-779 Takeda Infekcja HIV, AIDS, ARC (iniekcyjny antagonista receptora CCR5)
tenofowir Gilead (VIREAD®) Infekcja HIV, AIDS, ARC (nRTI)
tipranawir (PNU-140690) Boehringer Ingelheim Infekcja HIV, AIDS, ARC (PI)
TMC-120 & TMC-125 Tibotec Infekcja HIV, AIDS, ARC (nnRTI)
TMC-126 Tibotec Infekcja HIV, AIDS, ARC (PI)
walacyklowir Glaxo Wellcome Genitalne infekcje HSV i CMV
zidowudyna; AZT Glaxo Wellcome (RETROVIR®) Infekcja HIV, AIDS, ARC, mięsak Kaposi'ego w połączeniu z innymi terapiami (nRTI)
PI = inhibitor proteazy nnRTI = nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy nRTI = nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy
Związek według niniejszego wynalazku można również podawać z połączeniu z innym inhibitorem integrazy HIV, takim jak związek opisany w WO 99/62513,WO 99/62520,lub WO 99/62897. Związek według niniejszego wynalazku można również podawać z połączeniu z antagonistą receptora CCR5, takim jak związek opisany w WO 99/04794, WO 99/09984, WO 99/38514, WO 00/59497, WO 00/59498, WO 00/59502, WO 00/59503, WO 00/76511, WO 00/76512, WO 00/76513, WO 00/76514, WO 00/76792, lub WO 00/76793. Związki według wynalazku można skutecznie podawać, w okresach przed ekspozycją jak i/lub po ekspozycji, w połączeniu ze skutecznymi ilościami jednego lub więcej ze środków przeciwwirusowych przeciwko HIV/AIDS, immunomodulatorów, środków przeciwinfekcyjnych lub szczepionek użytecznych do leczenia infekcji HIV lub AIDS, ujawnionych w tabeli w WO 01/38332.
Będzie zrozumiałe, że zakres kombinacji związków według wynalazku ze środkami przeciwwirusowymi przeciwko HIV/AIDS, immunomodulatorami, środkami przeciwinfekcyjnymi lub szczepionkami nie jest ograniczony do tych wymienionych powyżej lub wymienionych w wyżej powołanej tabeli w WO 01/38332, ale obejmuje w zasadzie wszelkie kombinacje z dowolną kompozycją farmaceutyczną użyteczną do leczenia AIDS. Środki przeciwwirusowe przeciwko HIV/AIDS i inne środki będą typowo stosowane w tych kombinacjach w ich zwykłych zakresach dawek i schematach podawania, jakie są podawane w tej dziedzinie, włączając dawki opisane w Physicians' Desk Reference, wyd. 54, Medical Economics Company, 2000. Zakresy dawek dla związku według wynalazku w tych kombinacjach są takie same jak te przedstawione powyżej.
Skróty stosowane w niniejszym opisie, szczegdnie w schematach i przykładach, obejmują następujące:
AIDS = zespół nabytego niedoboru odporności
ARC = kompleks związany z AIDS
BOC lub Boc = t-butyloksykarbonyl
Bn = benzyl
Bz = benzoil
CBZ lub Cbz - karbobenzoksyl (alternatywnie, benzyloksykarbonyl)
DMAD = dimetyloacetylenodikarboksylan
DMAP = dimetyloaminopiiydyna
DMF = Ν,Ν-dimetyloformamid
Et = etyl
EtOAc = octan etylu
FIA-MS = spektrometria masowa z nastrzykową analizą przepływową
PL 212 914 B1
HIV = wirus ludzkiego niedoboru odporności
HPLC = wysokosprawna chromatografia cieczowa m-CPBA = kwas meta-chloronadbenzoesowy Me = metyl
NMP = N-metylopirolidynon
NMR = jądrowy rezonans magnetyczny
Ph = fenyl
TFA = kwas trifluorooctowy
THF = tetrahydrofuran
Związki według niniejszego wynalazku można łatwo wytworzyć według niżej opisanych schematów reakcji i przykładów, lub ich modyfikacji, stosując łatwo dostępne substraty i reagenty. W tych reakcjach możliwe jest również stosowanie wariantów, znanych zwykłym fachowcom w tej dziedzinie, ale nie omówionych bardziej szczegółowo. Ponadto, w świetle poniższych schematów reakcji i przykładów dla zwykłego fachowca w tej dziedzinie będą łatwo widoczne inne metody wytwarzania związków według wynalazku. Jeśli nie wskazano inaczej, wszystkie zmienne są takie jak zdefiniowano powyżej.
Związki według niniejszego wynalazku można wytworzyć przez sprzęganie odpowiednio podstawionych 1-alkilo-1,6-dihydro-5-hydroksy-6-oksopirymidyno-4-karboksylanów alkilu (albo kwasów lub halogenków karboksylowych) z odpowiednimi aminami, jak przedstawiono na schemacie I. Na schemacie, P oznacza H lub grupę zabezpieczającą, typowo estrową (np. benzoesan lub piwalan), która jest normalnie usuwana w warunkach stosowanych do przekształcenia estru metylowego do amidu. Estrową grupę zabezpieczającą typowo stosuje się do oczyszczania 2-podstawionych-5,6-dihydroksypirymidyno-4-karboksylanów po ich syntezie, kiedy niezabezpieczonego produktu nie można krystalizować z surowej mieszaniny reakcyjnej i/lub z powodów syntetycznych.
Metody sprzęgania pochodnych kwasu karboksylowego z aminami z wytworzeniem karboksyamidćw są dobrze znane w sztuce. Odpowiednie metody są opisane na przykład w Jeriy March, Advanced Organic Chemistry, wyd. 3, John Wiley & Sons, 1985, str. 370-376. Aminy o wzorze 1-1 można wytworzyć stosując metody opisane w Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989, str. 385-438, lub ich rutynowe odmiany.
1-Alkilo-1,6-dihydro-5-hydroksy-6-oksopirymidyno-4-karboksylany metylu o wzorze 1-2 można wytworzyć jak pokazano na schemacie 2, zgodnie z którym amidoksym 2-1 można poddać reakcji z DMAD w odpowiednim rozpuszczalniku i w odpowiedniej temperaturze, z wytworzeniem pośredniej dihydroksypirymidyny 2-2, po czym zabezpieczenie grupy 5-hydroksylowej w związku 2-2 odpowiednim środkiem zabezpieczającym, takim jak benzoesan lub piwalan, z wytworzeniem związku 2-3, i następnie alkilowanie azotu-1 z wytworzeniem związku 1-2. Procedura ta jest opisana w literaturze [Culbertson et al., J Heterocycl. Chem. 1979, 16 (7): 1423-24]. Dihydroksypirymidynę 2-2 można wydzielić lub bezpośrednio zabezpieczyć, otrzymując 2-3. Grupę alkilową na N1 można wprowadzić przez reakcję związku 2-3 ze środkiem alkilującym w obecności zasady nieorganicznej (np. węglanu cezu). Jeśli powstaje mieszanina pochodnych N- i O-alkilowanych, żądany produkt N-alkilowany 1-2 można wydzielić przez chromatografię flash. Przykładem realizacji schematu 2 jest PRZYKŁAD 1.
PL 212 914 B1
1-Alkilo-1,6-dihydro-5-hydroksy-6-oksopirymidyno-4-karboksylany alkilu o wzorze 1-2 można wytworzyć jak pokazano na schemacie 3, zgodnie z którym N-alkiloamidoksym 3-1 można poddać reakcji z dimetyloacetylenodikarboksylanem z wytworzeniem niezabezpieczonego związku 1-2 (P=H). Niezabezpieczony związek można wydzielić jako taki lub można go przekształcić w związek 1-2 przez reakcję z odpowiednią grupą zabezpieczającą. Przykładem realizacji schematu 3 jest PRZYKŁAD 2.
Amidoksymy 2-1 i 3-1 wytwarza się z odpowiadających nitryli za pomocą opisanych tu reakcji chemicznych (zobacz PRZYKŁAD 1, Etap 1 i PRZYKŁAD 2, Etap 2). Nitryle można wytworzyć z kwasów karboksylowych za pomocą różnych procedur znanych w sztuce, jak na przykład konwersja do karboksyamidów za pomocą procedury Pozdnev'a (Tetrahedron Lett. 1989, 30: 5193) (zobacz również PRZYKŁAD 6, Etap 2), i odwodnienie amidu za pomocą procedury Waldmann'a (Tetrahedron 1994, 50: 11865) (zobacz również PRZYKŁAD 6, Etap 3).
Związki według niniejszego wynalazku o wzorze ogdnym 3-3 lub 3-6 można wytworzyć zgodnie ze schematem 3, części 1 i 2, zgodnie z którym pochodną halogenkową 3-1 lub 3-4 można zsyntetyzować przez bromowanie lub chlorowanie odpowiedniego substratu z wytworzeniem -CH2Br, -CH2Cl, -CHBr-, lub -CHCl-, po czym podstawienie halogenku nukleofilem („Nu”) takim jak amina, tiol lub alkoholan, z wytworzeniem podstawionego nukleofilem pośredniego estru metylowego 3-2 lub 3-5, który nie musi być wydzielany. Przeróbka grupy funkcyjnej estru metylowego w karboksyamid da produkt końcowy 3-3 lub 3-6. Schemat 3 przedstawiono w przykładzie 5.
PL 212 914 B1
Schemat 4 obrazuje wytwarzanie związków według wynalazku, zawierających alkilowaną alifatyczną grupę aminową w podstawniku w pozycji 2. Alkilowanie azotu uzyskuje się poprzez redukcyjne aminowanie lub alkiuIowanie. Alkilowanie azotu można przeprowadzić przed wytworzeniem amidu (via
4-3) lub po wytworzeniu amidu (via 4-2), zależnie od substratu, w razie potrzeby przeprowadzając odpowiednie odbezpieczenie. Przykładem realizacji schematu 4 są poniższe przykłady 6 do 8.
PL 212 914 B1
Związki według niniejszego wynalazku o wzorze ogólnym 5-3 zawierające acylowany azot lub sulfonylowany azot w podstawniku w pozycji 2 można wytworzyć zgodnie ze schematem 5. Acylowanie lub sulfonylowanie azotu w podstawniku 2 rdzenia pirymidyny daje związek 5-2, który można przerobić na końcowy amid 5-3 przez reakcję z odpowiednią aminą w rozpuszczalniku polarnym. Przykłady realizacji schematu 5 stanowią poniższe przykłady 9 do 12.
PL 212 914 B1
Wytwarzanie związków charakteryzujących się grupą karboksyamidową w pozycji 2 rdzenia pirymidyny można przeprowadzić tak jak pokazano na schemacie 6, zgodnie z którym stosuje się substrat z 2-etylo- i 4-metylokarboksylanową grupą funkcyjną (6-1). Strategia ta pozwala na regioselektywne przekształcenie estru 4-metylowego w karboksyamid przez reakcję z odpowiednią aminą. Drugie wiązanie estrowe w pozycji 2 można poddać dalszym przekształceniom. Schemat 6 zilustrowano poniżej w przykładzie 13.
Związki według niniejszego wynalazku o wzorze 7-2 można wytworzyć przez reakcję aldehydów lub ketonów 7-1 z odpowiednimi aminami w warunkach redukcyjnego alkilowania, jak pokazano na schemacie 7. Schemat 7 zilustrowano poniżej w przykładzie 14.
Schemat 7
c ) = nieobecny, alkil lub aryl p ~ H lub grupa zabezpieczająca
Rw = H, alkil lub aryl
Rx = H, alkil lub aryl
Ry = alkil lub aryl albo Rx i Ry, razem z N do którego są przyłączone tworzą heterocykl zawierający N
PL 212 914 B1
W sposobach wytwarzania związków według niniejszego wynalazku przedstawionych w powyższych schematach i zilustrowanych poniżej w przykładach, grupy funkcyjne w różnych ugrupowaniach i podstawnikach mogą być wrażliwe lub reaktywne w zastosowanych warunkach reakcji i/lub w obecności zastosowanych reagentów. Taka wrażliwość/reaktywność może wpływać na pożądaną reakcję, zmniejszając wydajność pożądanego produktu lub nawet może wykluczyć jego tworzenie. Zatem, może być konieczne lub pożądane zabezpieczanie wrażliwych lub reaktywnych grup w każdej z zaangażowanych cząsteczek. Zabezpieczenie można uzyskać za pomocą zwykłych grup funkcyjnych, takich jak te opisane w Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 i w T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Grupy zabezpieczające można usunąć na dogodnym późniejszym etapie reakcji, stosując metody znane w sztuce. Na przykład, przy wytwarzaniu związków według wynalazku jest niekiedy konieczne zabezpieczenie jednej lub więcej niż jednej grupy aminowej (np. grupy aminowej obecnej w podstawnikach w pozycji 2 pierścienia pirymidynonu) na przykład grupą Boc lub Cbz albo zabezpieczenie grupy hydroksylowej (np. grupy 5-hydroksylowej na przykład grupą benzoilową lub benzylową. Grupę Boc można usunąć przez działanie kwasem (np. TFA) przed lub po utworzeniu finalnego amidu w pozycji C-6 ugrupowania pirymidynonu. Grupy Cbz i benzylową zwykle usuwa się przez uwodornianie katalityczne lub działając silnym kwasem, przed lub po utworzeniu finalnego amidu. Grupę benzoilową można usunąć jednocześnie z tworzeniem finalnego amidu. Poniższe przykłady 6 i 12 ilustrują stosowanie grupy zabezpieczającej Boc oraz grup zabezpieczających Boc, benzoilowej i benzylowej w wytwarzaniu związków według wynalazku.
Schemat 8
Wytwarzanie związków cechujących się podstawnikiem bisoksalamidowym w pozycji 2 rdzenia pirymidyny można uzyskać jak pokazano na schemacie 8, zgodnie z którym stosuje się substrat posiadający zasadowy azot w pozycji 2 pirymidynokarboksyamidu (8-1). Strategia ta pozwoli otrzymać finalny związek (8-3) zgodnie z dwiema możliwymi procedurami: przez zwykłe sprzęganie monoamidu kwasu szczawiowego z aminą (8-1) lub przez acylowanie zasadowego azotu w związku (8-1) szczawianem dimetylu z wytworzeniem estrowego związku pośredniego (8-2), który przekształca się w fiPL 212 914 B1 nalny związek przez ogrzewanie w obecności aminy w odpowiednim rozpuszczalniku. Schemat 8 jest zilustrowany poniżej w przykładach 17, 18 i 20.
Poniższe przykłady służą jedynie do zilustrowania wynalazku i jego realizacji. Przykładów nie należy interpretować jako ograniczenia zakresu czy istoty wynalazku.
P R Z Y K Ł A D 1
5-(Benzoiloksy)-2-[1-(tert-butoksykarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu
Etap 1: 2-[amino(hydroksyimino)metylo]pirolidyno-1-karboksylan tert-butylu
Roztwór chlorowodorku hydroksyloaminy (1,0 równ.) w MeOH dodano w temperaturze 0°C do roztworu KOH (1,0 równ.) w MeOH. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną przesączono i dodano do roztworu 2-cyjanopirolidyno-1-karboksylanu tert-butylu (1,0 równ.) w metanolu i mieszano w temperaturze 40°C przez 2 h. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i na pozostałość działano wodą; osad przesączono i przemyto mieszaniną Et2O: eter naftowy 1:1, otrzymując związek tytułowy w postaci białego osadu jako mieszaninę rotamerów według NMR.
1H-NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) δ 8,92 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,25 (bs, 0,5H), 4,10 (s, 0,5H), 3,40-3,30 (m, 1H), 2,10-1-70 (m, 4H), 1,40 (s, 4,5H), 1,35 (s, 4,5H), jeden sygnał jest zasłonięty przez wodę.
Etap 2: 5-(benzoiloksy)-2-[1-(ferf-butoksykarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-6-hydroksypirymidyno-4-karboksylan metylu
Roztwór produktu z etapu 1 (1,0 równ.) i acetylenodikarboksylanu dimetylu (1,05 równ.) w CHCI3 ogrzewano do wrzenia przez 3 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono i surowy produkt użyto bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Surowy produkt rozpuszczono w ksylenie i ogrzewano do wrzenia przez 24 h. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i surowy produkt rozpuszczono w pirydynie. Dodano bezwodnik benzoesowy (1,5 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej aż analiza MS wykazała zużycie substratu. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a uzyskany olej rozcieńczono octanem etylu i przemyto 1N roztworem HCl, nasyconym roztworem NaHCO3, nasyconym roztworem NaCl. Surowy olej otrzymany po odparowaniu rozpuszczalnika organicznego oczyszczono przez chromatografię flash, otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego osadu.
PL 212 914 B1 1H-NMR (CDCis, 400 MHz) δ 12,08 (bs, 1H), 8,18 (d, J = 7,6Hz, 2H), 7,64 (t, J = 7,4Hz, 1H),
7,50 (t, J = 7,6Hz, 2H), 4,80-4,60 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,40-3,20 (m, 1H), 2,50-2,10 (m, 2H), 2,00-1,70 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
MS m/z 444 (M+H)+.
Etap 3: 5-(benzoiloksy)-2-[1 -(ieri-butoksykarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-1 -metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu
Do mieszanego roztworu produktu z etapu 2 (1,0 równ.) w THF, dodano Cs2CO3 (1,2 równ.) a następnie dodano CH3I (2,0 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 40°C aż analiza MS wykazała zużycie substratu. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość przeniesiono do EtOAc, przemyto 1N HCl, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i zatężono. W surowej mieszaninie reakcyjnej stosunek N-metylowania (pożądany produkt) do O-metylowania wynosił 3,4:1. Tytułowy produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash (EtOAc: eter naftowy = 1:1) i otrzymano jako mieszaninę 1:1 rotamerów według NMR.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,12 (d, J = 7Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7Hz, 2H), 4,97-4,95 (m, 0,5H), 4,87-4,83 (m, 0,5H), 3,74 (s, 1,5 H), 3,72 (s, 1,5H), 3,63 (s, 1,5H), 3,59 (s, 1,5H), 3,56-3,42 (m, 1H), 2,40-2,25 (m, 5H), 1,41 (s, 4,5H), 1,25 (s, 4,5H).
MS m/z 458 (M+H)+.
Otrzymano również związek O-metylowany o wzorze:
jako mieszaninę rotamerów według NMR. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,21 (d, J = 7,6Hz, 2H), 7,72 (t, J = 7,6Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,6Hz, 2H), 5,10-5,05 (m, 0,3H), 5,00-4,95 (m, 0,7H), 4,01 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,80-3.60 (m, 2H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 2H), 2,00-1,85 (m, 1H), 1.61 (s, 2,7H), 1,40 (s, 6,3H).
MS m/z 458 (M+H)+.
P R Z Y K Ł A D 2
2-[5-(Benzoiloksy)-4-(metoksykarbonylo)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo]indolino-1-karboksylan benzylu
Etap 1: 2-[[hydroksy(metylo)amino](imino)metylo]indolino-1-karboksylan benzylu
1-Benzyloksykarbonylo-2-cyjanoindolinę dodano do roztworu trietyloaminy (2 równ.) i MeNHOH· HCl (2 równ.) w EtOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano do następnego dnia, po czym odparowano,
PL 212 914 B1 rozpuszczono w EtOAc, przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (DMSO-d6, 340 K, 300 MHz) δ 7,68 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,41-7,30 (m, 5H), 7,19 (t, J =
7,5Hz, 2H), 6,99 (t, J = 7,6Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 5,5, 10,9Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,62 (dd, J = 11,0, 16,6Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,01 (dd, J = 5,5Hz, 16,6Hz, 1H).
MS m/z 326 (M+H)+.
Etap 2: 2-[5-(benzoiloksy)-4-(metoksykarbonylo)-1 -metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo]indolino-1-karboksylan benzylu
Produkt z etapu 1 rozpuszczono w CHCI3 i wkroplono acetylenodikarboksylan dimetylu (1,2 równ.) w temperaturze pokojowej. Po 4 h mieszaninę odparowano, i pozostałość rozpuszczono w ksylenie i mieszano w temperaturze 160°C przez 2 dni. Następnie rozpuszczalnik odparowano, i pozostałość rozpuszczono w pirydynie, po czym dodano (PhCO)2O (2 równ.) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 dni. Po odparowaniu, uzyskany surowy olej rozcieńczono EtOAc, przemyto 1N HCl, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Produkt oczyszczono przez chromatografię flash na silikażelu (EtOAc/eter naftowy, 1:4), otrzymując produkt tytułowy.
1H NMR (DMSO-d6, 340 K, 400 MHz) δ 8,08 (d, J = 7,3Hz, 2H), 7,77 (t J = 7,4Hz, 2H), 7,62 (t, J = 7,6Hz, 2H), 7,31-7,20 (m, 7H), 7,00 (t, J = 7,3Hz, 1H), 5,83 (dd, J = 4,6Hz, 11,0Hz, 1H), 5,23-5,13 (m, 2H), 3,76 (dd, J = 11,1,16,6Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,27 (dd, J = 4,4Hz, 16,6Hz, 1H).
MS m/z 540 (M+H)+.
P R Z Y K Ł A D 3
N-(4-Fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(4-metylofenylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Do mieszanego roztworu 5-[(2,2-dimetylopropanoilo)oksy]-1-metylo-2-(4-metylofenylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylanu metylu (wytworzonego z 4-metylobenzonitrylu za pomocą procedur podobnych do tych przedstawionych w przykładach 2 lub 3) w DMF dodano 3 równoważniki 4-fluorobenzyloaminy i mieszaninę mieszano w temperaturze 90°C przez 2 h. Tytułowy produkt wytrącono z ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej po dodaniu 2N HCl, zebrano przez filtrację i przemyto eterem dietylowym.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,45 (s, 1H), 9,31 (bt, J = 6,0Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,40-7,32 (m, 4H), 7,14 (t, J = 8,8Hz, 2H), 4,45 (d, J = 6,0Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
MS m/z 368 (M+ H)+.
P R Z Y K Ł A D 4
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
PL 212 914 B1
Etap 1: Kwas 4,5-dihydroksy-6-(metoksykarbonylo)pirymidyno-2-karboksylowy
2-Etoksykarbonylo-4,5-dihydroksy-6-(metoksykarbonylo)pirymidynę [otrzymaną z amino(hydroksyimino)etanianu etylu (Branco P.S. et al, Tetrahedron 1992, 40: 6335) za pomocą procedur podobnych do tych przedstawionych w przykładzie 1] zawieszono w mieszaninie dioksan/THF 2:1 i dodano 1N NaOH. Po 20 minutach mieszaninę zakwaszono 1N roztworem HCl, zatężono i przesączono, otrzymując tytułowy produkt.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,10 (bs, 1H), 11,11 (bs, 1H), 3,82 (s, 3H).
MS m/z 213 (M-H)-.
Etap 2: 5,6-dihydroksypirymidyno-4-karboksylan metylu
Roztwór produktu z etapu 1 w 1N HCl mieszano przez 6 godzin w temperaturze 90°C. Mieszaninę reakcyjną przesączono i osad przemyto 1N HCl. Po odparowaniu przesączu otrzymano tytułowy produkt w postaci osadu.
1H NMR (DMSO-d6, 300 Κ, 400 MHz) δ 7,75 (s, 1Η), 3,82 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d6, 300 Κ, 400 MHz) δ 165,66, 158,20, 147,14, 139,00, 127,85, 52,16.
Etap 3. 5-[(2,2-dimetylopropanoilo)oksy]-6-hydroksypirymidyno-4-karboksylan metylu
1,1 równ. chlorku piwaloilu dodano do roztworu produktu z etapu 2 w pirydynie, i mieszaninę ogrzewano do 40°C przez 10 minut. HPLC wykazała całkowitą konwersję substratu. Mieszaninę reakcyjną zatężono, uzyskany olej rozcieńczono octanem etylu i przemyto 1N roztworem HCl. Po odparowaniu fazy organicznej i roztarciu z eterem dietylowym otrzymano tytułowy produkt w postaci brązowego osadu.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,35 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).
Etap 4: 5-[(2,2-dimetylopropanoilo)oksy]-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu
PL 212 914 B1
Do roztworu produktu z etapu 3 (1 równ.) w THF zawierającego węglan cezu (1,5 równ.) dodano siarczan dimetylu (1,5 równ.). Reakcję prowadzono w temperaturze 50°C przez 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano i uzyskany olej rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 1N roztworem HCl. Surowy związek tytułowy wyodrębniono jako żółty osad i stosowano w następnym etapie bez oczyszczania.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,43 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
Etap 5: A-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
4-Fluorobenzyloaminę (3 równ.) dodano do roztworu surowego produktu z etapu 4 w DMF i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 90°C przez jedną godzinę. Związek tytułowy otrzymano przez RP-HPLC (C18, eluując wodą i acetonitrylem zawierającym 0,1% TFA).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,5 (s, 1H), 9,54 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 6,2, 8,4 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,4Hz, 2H), 4,45 (d, J = 6,2Hz, 2H), 3,44 (s, 3H).
MS m/z 276 (M-H)-.
P R Z Y K Ł A D 5
N-(4-Fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-[4-(morfolin-4-ylometylo)fenylo]-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Etap 1: 2-[4-(bromometylo)fenylo]-5-[(2,2-dimetylopropanoilo)oksy]-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu
Do energicznie wrzącego roztworu 5-[(2,2-dimetylopropanoilo)oksy]-1-metylo-2-(4-metylofenylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylanu metylu w czterochlorku węgla dodano w postaci suchych proszków N-bromosukcynoimid (1 równ.) i nadtlenek benzoilu (0,05 równ.). Po 4 h mieszaninę pozostawiono do dojścia do temperatury pokojowej i wytrącony sukcynoimid odsączono. Przesącz odparowano pod próżnią, a stałą pozostałość użyto jako taką.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,68-7,57 (m, 4H), 4,77 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
Etap 2: N-(4-Fluorobenzylo)-5-hydroksy-1 -metylo-2-[4-(morfolin-4-ylometylo)fenylo]-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Roztwór 2-[4-(bromometylo)fenylo]-5-[(2,2-dimetylopropanoilo)oksy]-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylanu metylu w THF poddano reakcji z 4 równ. morfoliny przez 0,5 h w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu substancji lotnych, oleistą pozostałość przeniesiono do
PL 212 914 B1
DMF, działano przez 2 h 3 równ. 4-fluorobenzyloaminy w temperaturze 90°C. Tytułowy produkt wydzielono jako jego sól trifluorooctan metodą RP-HPLC (C18, woda/acetonitryl z 1% TFA jako eluent).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,45 (s, 1H), 10 (bs, 1H), 9,31 (bt, 1H) 7,74 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8,8Hz, 2H) 4,54-4,38 (m, 4H), 4,1-3,9 (m, 2H), 3,9-3,7 (m, 2H), 3,68-3,51 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,2-3,1 (m, 2H).
S MS: m/z 453 (M+H)+.
P R Z Y K Ł A D 6
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(4-metylomorfolin-3-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Etap 1: Kwas 4-(fe/f-butoksykarbonylo)morfolino-3-karboksylowy
Do energicznie mieszanego roztworu kwasu 3-morfolinokarboksylowego i trietyloaminy (1,11 równ.) w MeOH (1,4 M) w temperaturze 50°C dodano diwęglan di-tert-butylu (2 równ.). Kontynuowano mieszanie w temperaturze 50°C przez 5 minut i w temperaturze pokojowej do następnego dnia. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono, otrzymując oleistą pozostałość i zawieszono ją między EtOAc (500 ml) a nasyconym roztworem NaHCO3 (500 ml). Warstwę organiczną ekstrahowano nasyconym roztworem NaHCO3 (2 x 250 ml) i H2O (250 ml). Połączone warstwy organiczne doprowadzono do pH = 2,0 3M HCl i natychmiast ekstrahowano EtOAc (2 x 500 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto rozcieńczonym HCl, wysuszono, przesączono i odparowano, otrzymując związek tytułowy w postaci jasnożółtego oleju, jako mieszaninę 1:1 rotamerów według NMR.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,93 (bs, 1H), 4,32 (s, 0,5H), 4,29 (s, 0,5H), 4,2-4,1 (m, 1H), 3,83-3,74 (m, 1H), 3,58-3,52 (m, 2H), 3,36-3,31 (m, 1H), 3,16 (t, J = 11,4Hz, 0,5H), 3,00 (t, J = 11,4Hz, 0,5H), 1,40 (s, 4,5H), 1,36 (s, 4,5H).
MS m/z 232 (M+H)+.
Etap 2: 3-(aminokarbonylo)morfolino-4-karboksylan tert-butylu
Do mieszanego roztworu związku wytworzonego w etapie 1 (1 równ.), pirydyny (0,6 równ.) i diwęglanu di-tert-butylu (1,3 równ.) w dioksanie (0,6M) dodano NH4HCO3 (1,26 równ.) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę zatężono, przeniesiono do EtOAc i przemyto wodą i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparowano, otrzymując tytułowy produkt w postaci oleju, który krystalizował w temperaturze pokojowej.
PL 212 914 B1 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,35 (bs, 1H), 7,06 (bs, 1H), 4,15 (bs, 2H), 3,76 (bs, 1H), 3,57-3,51 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 1,36 (s, 9H).
MS m/z 231 (M+H)+.
Etap 3: 3-cyjanomorfolino-4-karboksylan tert-butylu
Roztwór produktu z etapu 2 (1 równ.) i trietyloaminy (2,1 równ.) w CH2Cl2 (0,1M) ochłodzono do 0°C i wkroplono w atmosferze azotu bezwodnik trifluorooctowy (1,1 równ.). Kontynuowano mieszanie przez jeszcze 3,5 godziny w temperaturze pokojowej i usunięto substancje lotne pod próżnią. Pozostałość przeniesiono do EtOAc, przemyto wodą, solanką i wysuszono nad Na2SO4. Po odparowaniu otrzymano związek tytułowy w postaci brązowego osadu.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5,04 (d, J = 2,7Hz, 1H), 3,96 (d, J = 12,2Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 11,5, 2,6Hz, 1H), 3,69 (d, J = 12,4Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 12,2, 3,2Hz, 1H), 3,40 (td, J = 11,9, 2,89Hz, 1H), 2,97 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
MS m/z 213 (M+H)+.
Etap 4: 3-[(Z)-amino(hydroksyimino)metylo]morfolino-4-karboksylan tert-butylu
Roztwór produktu z etapu 3 (1 równ.), chlorowodorku hydroksyloaminy (1,4 równ.) i trietyloaminy (1,7 równ.) w EtOH (0,5M) ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu przez 5 godzin. Mieszaninę zatężono, pozostałość przeniesiono do EtOAc i przemyto wodą i solanką. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano, otrzymując tytułowy związek w postaci żółtego osadu.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,16 (bs, 1H), 5,32 (bs, 2H), 4,30 (bs, 1H), 4,08 (d, J = 11,6Hz, 1H), 3,75 (d, J = 6,8Hz, 1H), 3,50-3,33 (m, 4H), 1,38 (s, 9H).
MS: m/z 246 (M+H)+.
Etap 5: 2-({2-amino-2-[4-(feri-butoksykarbonylo)morfoIin-3-ylo]etenylo}oksy)but-2-enodian dimetylu
Roztwór produktu z etapu 4 (1 równ.) i acetylenodikarboksylanu dimetylu (1,2 równ.) w CHCl3 ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę w atmosferze azotu i roztwór zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię flash na silikażelu, eluent eter naftowy/EtOAc 7:3 1:1, otrzymując żądany produkt jako mieszaninę dwóch izomerów E/Z (76:14). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ
PL 212 914 B1
6,60 i 6,20 (2 bs, 2H), 5,58 i 5,41 (2s, 1H), 4,36 (bs, 1H), 4,04 (bs, 1H), 3,8 (bs, 1H), 3,76 i 3,72 (2 s, 3H), 3,63 i 3,58 (2 s, 3H), 3,53 (td, J = 13,6, 3,7Hz, 1H), 3,44 (t, J = 10,4Hz, 1H), 3,31 (m, 2H), (s, 9H).
MS m/z 388 (M+H)+.
Etap 6: 3-[4,5-dihydroksy-6-(metoksykarbonylo)pirymidyn-2-ylo]morfolino-4-karboksylan tert-butylu
Addukty z etapu 5 ogrzewano do wrzenia w ksylenie przez 24 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono pod próżnią. Dodano eter etylowy aż do wytrącenia osadu, który odsączono, przemyto eterem etylowym i wysuszono, otrzymując tytułową pirymidynę w postaci pomarańczowego osadu.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 340 Κ) δ 4,62 (s, 1H), 4,15 (d, J = 12Hz, 1H), 3,84 (bs, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 12,3, 4Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 12,2, 3,8Hz, 1H), 3,56 (t, J = 13Hz, 1H), 3,43 (td, J = 11,5, 3,4Hz, 1H), 1,35 (s, 9H).
MS m/z 356 (M+H)+.
Etap 7: 3-[5-(benzoiloksy)-4-hydroksy-6-(metoksykarbonylo)pirymidyn-2-ylo]morfolino-4-karboksylan tert-butylu
Na pirymidynę z etapu 6 w suchej pirydynie (0,2M) działano przez noc w temperaturze pokojowej bezwodnikiem benzoesowym (2 równ.). Mieszaninę odparowano, przeniesiono do EtOAc i przemyto 1N HCl, NaHCO3 i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono, odparowano i oczyszczono przez chromatografię flash na silikażelu, eluent EtOAc/eter naftowy: 7/3.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 340 K) δ 13,3 (bs, 1H), 8,07 (d, J = 7,5Hz, 2H), 7,76 (t, J = 7,5Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,5Hz, 2H), 4,73 (s, 1H), 4,22 (d, J = 12,4Hz, 1H), 3,86 (d, J = 11,0Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 12,4, 3,9Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,58 (t, J = 13,9Hz, 2H), 3,47 (td, J = 10,7, 3,6, 1H), 1,36 (s, 9H).
MS m/z 600 (M+H)+.
Etap 8: Alkilowane pochodne 8A i 8B
PL 212 914 B1
Na produkt pirymidynowy z etapu 7 w suchym THF (0,6M) działano węglanem cezu (1,5 równ.) i siarczanem dimetylu (1,5 równ.) w temperaturze 50°C przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość przeniesiono do EtOAc, przemyto 1N HCl i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano, otrzymując surowy produkt, który oczyszczono przez chromatografię flash na silikażelu (eluent EtOAc/eter naftowy: 3/7), rozdzielając dwa związki 8A i 8B (stosunek 8A/8B 1/0,85).
Zastosowano również następującą drogę alternatywną: Produkt pirymidynowy z etapu 7 dodano do zawiesiny LiH (1,1 równ.) w dioksanie w temperaturze pokojowej. Mieszaninę trzymano przez 45 minut w temperaturze 38°C i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano siarczan dimetylu (1,3 równ.) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 38°C (4 h) i 56°C (4 h). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 16°C i dodano lodowaty kwas octowy (0,1 równ.), następnie wodę i EtOAc. Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano EtOAc. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono do oleju, ktćry chromatografowano przez silikażel, eluując 50-55% EtOAc/heksany, w celu rozdzielenia związku 8A od 8B. Frakcje odparowano do stałej pianki. Osad ten rozpuszczono w eterze i ponownie odparowano do stałej pianki, którą można było łatwo zdrapać. Osad ten wysuszono przez noc w suszarce próżniowej w temperaturze 40°C, otrzymując 8B w postaci jasnożółtego osadu. Stosunek 8A/8B przy tej drodze syntezy jest zmienny, od 1:4 do 1:12.
3-[5-(benzoiloksy)-4-metoksy-6-(metoksykarbonylo)pirymidyn-2-ylo]morfolino-4-karboksylan tert-butylu (8A) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA, 330 K) δ 8,10 (d, J = 7,9Hz, 2H), 7,77 (t, J = 7,3Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,4Hz, 2H), 4,94 (bs, 1H), 4,50 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,85-3,81 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (d, J = 10,4Hz, 1H), 3,49-3,45 (m, 2H), 1,35 (bs, 9H).
MS m/z 474 (M+H)+.
3-[5-(benzoiloksy)-4-(metoksykarbonylo)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo]morfolino-4-karboksylan tert-butylu (8B).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 330 K) δ 8,09 (d, J = 7,3Hz, 2H), 7,77 (t, J = 7,5Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,8Hz, 2H), 5,08 (d, J = 3,4Hz, 1H), 4,21 (d, J = 12,3Hz, 1H), 3,95-3,85 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,55-3,50 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).
MS m/z 474 (M+H)+.
Etap 9: 3-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1 -metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo]morfolino-4-karboksylan tert-butylu
Na ester metylowy 8B w suchym MeOH działano 4-fluorobenzyloaminą (2,5 równ.) w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość macerowano z Et2O, otrzymując tytułowy produkt.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 320 K) δ 11,95 (bs, 1H), 8,32 (t, J = 6,0Hz, 1H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H), 4,96 (dd, J = 4,25, 2,42Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 14,9, 6,95Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 14,9, 5,83Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 12,2, 2,0Hz, 1H), 3,87-3,79 (m, 2H), 3,70-3,64 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 5H), 1,23 (s, 9H).
MS m/z 463 (M+H)+.
Etap 10: N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1 -metylo-2-morfolin-3-ylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
PL 212 914 B1
Na związek z etapu 9 działano mieszaniną dichlorometan/TFA (2/1) przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Fazę organiczną usunięto pod próżnią, otrzymując związek tytułowy w postaci osadu.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 300 Κ) δ 9,45 (bs, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 2H), 4,93 (d, J = 9,2Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 15,4, 6,7Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 15,4, 6,2Hz, 1H), 4,35 (d, J = 12,8Hz, 1H), 4,08 (d, J = 12,6Hz, 1H), 3,77 (t, J = 12,4Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,55-3,46 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 1H).
MS m/z 363 (Μ+Hf.
Etap 11: N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1 -metylo-2-(4-metylomorfolin-3-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Związek z etapu 10 rozpuszczono w MeOH i działano trietyloaminą (1 równ.), octanem sodu (1,6 równ.), 37% wodnym roztworem formaldehydu (3 równ.) i cyjanoborowodorkiem sodu (1,43 równ.). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i związek tytułowy otrzymano przez oczyszczenie metodą RP-HPLC (C18, eluując wodą i acetonitrylem zawierającym 0,1% TFA), jako jego sól trifluorooctan.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 12,33 (bs, 1H), 10,05 (bs, 1H), 9,48 (t, J = 6,4Hz, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,15-7,12 (m, 2H), 4,98 (d, J = 8,8Hz, 1H), 4,57 (d, J = 6,4Hz, 2H), 4,36 (d, J = 12,7Hz, 1H), 4,13 (d, J = 12,4Hz, 1H), 3,77 (t, J = 12,5Hz, 1H), 3,69 (d, J = 12,8Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,48-3,41 (m, 2H), 2,83 (s, 3H).
MS m/z 377 (Μ+Hf.
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(4-metylomorfolin-3-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid rozdzielono na jego enancjomery za pomocą półpreparatywnej chiralnej HPLC, stosując następujące warunki:
rozpuszczalniki: mieszanina 1:1 0,2%TFA w heksanach: EtOH kolumna: chiralpak AS, 250 x 46 mm przy 1,0 ml/min, zbierano frakcję absorbującą przy 260 nM
Pierwszy eluat to enancjomer (+) (MeOH, c = 0,24, 25C): [a]D= (+) 55,42.
Drugi eluat to enancjomer (-) (MeOH, c = 0,215, 25C): [a]D= (-) 51,63.
P R Z Y K Ł A D 7
2-(4-etylo-1-metylopiperazyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Etap 1: 1 -metylo-2-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-2-ylo)-5-benzoiloksy-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu
1-Metylo-2-(4-tert-butoksykarbonylo-1-benzyloksykarbonylopiperazyn-2-ylo)-5-benzoiloksy-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu (wytworzony z kwasu 1-[(benzyloksy)karbonylo]-4-(tert-butoksykarbonylo)piperazyno-2-karboksylowego (Bigge et al, Tetrahedron Lett 1989, 30: 5193) za pomocą procedur podobnych do tych przedstawionych w przykładach 2 lub 3 w połączeniu z etapem odbezpieczania) rozpuszczono w MeOH i uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym na 10% Pd/C przez 1 godzinę. Surowy tytułowy produkt otrzymano po przesączeniu i odparowaniu.
PL 212 914 B1
Etap 2: N-(4-fluorobenzylo)-1-metylo-2-(4-ieri-butoksykarbonylopiperazyn-2-ylo))-5-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Surowy produkt z etapu 1 rozpuszczono w MeOH i dodano 4-fluorobenzyloaminę (3,5 równ.). Ogrzewano do wrzenia przez noc, po czym osad przesączono i przemyto Et2O, otrzymując produkt tytułowy.
Etap 3: N-(4-fluorobenzylo)-1-metylo-2-(4-ierf-butoksykarbonylo-1-metylopiperazyn-2-ylo))-5-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Stały produkt z etapu 2 rozpuszczono w MeOH i dodano NaCNBH3 (1,4 równ.), AcONa (1,6 równ.), 37% HCHO (1 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni, i następnie odparowano, otrzymując tytułowy produkt.
1H NMR (DMSOd6+TFA, 340 K, 400 MHz) δ 7,40-7,35 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 2H), 4,83 (d, J = 7,3Hz, 1H), 4,59 (d, J = 6,3Hz, 2H), 4,41 (d, J = 14,9Hz, 1H), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,75-3,60 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,38-3,25 (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
MS (El+) m/z = 476 (M+H)+.
Etap 4: N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylopiperazyn-2-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Surowy produkt z etapu 3 mieszano w CH2Cl2/TFA (1:1) przez 2 godziny w celu usunięcia grupy zabezpieczającej Boc z piperazynylowego atomu azotu.
1H NMR (DMSOd6, 340 K, 400 MHz) δ 12,25 (bs, 1H), 9,03 (bs, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 2H), 4,62-4,45 (m, 2H), 4,14-4,09 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,62-3,52 (m, 1H), 3,48-3,32 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,44-2,32 (m, 1H), 2,34 (s, 3H).
MS (El+) m/z = 376 (M+H)+.
Etap 5: 2-(4-etylo-1-metylopiperazyn-2-ylo)-W-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Do metanolowego roztworu surowego produktu otrzymanego w etapie 4 dodano trietyloaminę (2 równ.), NaCNBH3 (1,4 równ.), AcONa (1,6 równ.) i CH3CHO (1 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Tytułowy produkt otrzymano jako jego sól trifluorooctan przez oczyszczenie metodą preparatywnej RP-HPLC (C18, gradient CH3CN/H2O + 0,01%TFA).
PL 212 914 B1 1H NMR (DMSO-d6+TFA, 300 MHz) δ 9,40 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,02Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,7Hz, 2H), 5,00 (d, J = 9,9Hz, 1H), 4,54 (d, J = 6,1Hz, 2H), 4,04-3,82 (m, 3H), 3,55-3,43 (m, 4H), 3,30-3,22 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,14Hz, 3H).
MS m/z 404 (M+H)+.
P R Z Y K Ł A D 7B
Etap 1: W-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-[4-(izopropylosulfonylo)-1-metylopiperazyn-2-ylo]-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
2-(1,2-Dimetylopiperazyn-2-ylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan 4-fluorobenzylu, otrzymany podczas wytwarzania związku w przykładzie 7, etap 4, rozpuszczono w THF/NaOH 2N (1:1), a następnie dodano iPrSO2Cl (4 równ.). Mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym dodano jeszcze iPrSO2Cl (2,4 równ.) i 2N NaOH (2,4 równ.) dla zakończenia reakcji. Po 3 godzinach dodano 2N NaOH (10 równ.) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Tytułowy produkt wydzielono przez preparatywną HPLC (Kolumna C18, gradient CH3CN/H2O + 0,01%TFA).
1H NMR (DMSOd6+TFA, 300 K, 300 MHz) δ 9,48 (bt, J = 6,5Hz, 1H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,7,22-7,12 (m, 2H), 4,96 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,57 (d, J = 6,3Hz, 2H), 4,23 (d, J = 14,4Hz, 1H), 3,96 (d, J = 10,8Hz, 1H), 3,76 (d, J = 10,2Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,50-3,35 (m, 3H), 3,23-3,15 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,9Hz, 6H).
MS: m/z 482 (M+H)+.
P R Z Y K Ł A D 8
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylopiperydyn-2-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
5-(Benzoiloksy)-1-metylo-6-okso-2-piperydyn-2-ylo-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu (wytworzony z kwasu 1-(benzyloksykarbonylo)piperydyno-2-karboksylowego za pomocą procedur podobnych do tych przedstawionych w przykładach 1 lub 2 w połączeniu z etapem odbezpieczania) zawieszono w THF i działano 3 równ. trietyloaminy i 3 równ. jodku metylu w temperaturze 40°C. Mieszano przez 5 godzin, po czym odparowano THF i pozostałość wylano do EtOAc i przemyto solanką. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość przeniesiono do EtOAc i działano 3 równ. 4-fluorobenzyloaminy w temperaturze 90°C przez 0,5 h. Tytułowy produkt wydzielono jako jego sól trifluorooctan za pomocą preparatywnej RP-HPLC (C18, 5 μΜ, acetonitryl/woda z zawartością 0,1% TFA jako eluent).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,28 (bs, 1H), 9,50 (bt, 1H), 9,31 (bs, 1H), 7,37 (dd, J = 5,6Hz, 8,4Hz, 2H), 7,18 (t, J = 8,8Hz, 2H), 4,8-4,6 (m, 1H), 4,57 (d, J = 6,4Hz, 2H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,4-3,3 (m, 1H), 2,78 (bs, 3H), 2,4-2,3 (m, 1H), 1,92-1,46 (m, 5H).
MS m/z 375 (M+H)+.
P R Z Y K Ł A D 9
2-(1-Acetylopirolidyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
PL 212 914 B1
Etap 1: 5-(Benzoiloksy)-1-metylo-6-okso-2-pirolidyn-2-ylo-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu
Na 5-(benzoiloksy)-2-[1-(tert-butoksykarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-6-hydroksypirymidyno-4-karboksylan metylu działano TFA:CH2Cl2 (3:7) w temperaturze 0°C. Roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i śledzono postęp reakcji za pomocą analizy MS. Po 1 h reakcja była zakończona i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, stosując wyparkę rotacyjną. Tytułowy produkt wytrącono Et2O i zebrano przez filtrację.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,17 (d, J = 7,4Hz, 2H), 7,67 (t, J = 7,6Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,6Hz, 2H), 5,45 (dd, J = 7,6, 6,7Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,61 (t, J = 7,0Hz, 2H), 2,78-2,69 (m, 1H), 2,40-2,00 (m, 3H).
MS m/z 358 (M+H)+.
Etap 2: 2-(1-Acetylopirolidyn-2-ylo)-W-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Do mieszanego roztworu produktu z etapu 1 (1,0 równ.) w CHCl3, dodano trietyloaminę (3,0 równ.) a następnie dodano chlorek acetylu (1,5 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej aż analiza MS wykazała zużycie substratu. Mieszaninę reakcyjną zatężono, i surowy produkt stosowano bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Na roztwór powyższego surowego produktu (1,0 równ.) w NMP działano 4-fluorobenzyloaminą (2,0 równ.). Roztwór mieszano w temperaturze wrzenia aż analiza MS wykazała zużycie reagentów. Związek tytułowy otrzymano przez oczyszczenie metodą RP-HPLC (C18, eluując wodą i acetonitrylem zawierającym 0,1% kwasu trifluorooctowego) jako mieszaninę 4:1 rotamerów według NMR.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,11 (bs, 1H), 8,49 (t, J = 6,2Hz, 0,8H), 8,30 (t, J = 6,2Hz, 0,2H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,15 (t, J = 8,8Hz, 2H), 5,22 (dd, J = 8,0, 3,2Hz, 0,2H), 5,02 (dd, J = 8,0, 3,2Hz, 0,8H), 4,60-4,47 (m, 2H), 3,95-3,85 (m, 0,8H), 3,80-3,70 (m, 0,2H), 3,59-3,57 (m, 0,8H), 3,55 (s, 2,4H), 3,52 (s, 0,6H), 3,43-3,37 (m, 0,2H), 2,40-1,7 (m, 4H), 2 5 (s 2,4H), 1,75 (s, 0,8H).
MS m/z 389 (M+H)+. P R Z Y K Ł A D 10
2-(1-benzoilo-2,3-dihydro-1H-indol-2-ilo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
PL 212 914 B1
Etap 1: 2-(2,3-dihydro-1 H-indol-2-ilo)-1-metylo-5-benzoiloksy-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu
2-[5(Benzoiloksy)-4-(metoksykarbonylo)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo]indolino-1-karboksylan benzylu rozpuszczono w EtOAc i uwodorniano przez noc pod ciśnieniem atmosferycznym na 10% Pd/C. Surowy tytułowy produkt otrzymano po przesączeniu i odparowaniu.
Etąp 2: 2-(1 -benzoilo-2,3-dihydro-1 H-indol-2-ilo)-5-benzoiloksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu
Do surowego produktu z etapu 1 dodano THF, następnie pirydynę (2 równ.) i PhCOCl (1 równ.). Mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym mieszaninę reakcyjną odparowano, otrzymując tytułowy surowy produkt.
Etap 3: 2-(1-benzoilo-2,3-dihydro-1 H-indol-2-ilo)-W-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Surowy produkt z etapu 2 rozpuszczono w MeOH i dodano 4-fluorobenzyloaminę (3,5 równ.). Roztwór mieszano przez noc w temperaturze 60°C. Tytułowy produkt otrzymano przez preparatywną RP-HPLC (C18, gradient CH3CN/H2O + 0,01%TFA).
1H NMR (DMSO-d6+TFA, 340 K, 400 MHz) δ 7,75-7,80 (m, 1H), 7,45-6,97 (m, 13H), 5,77 (dd, J = 10, 3,6Hz, 1H), 4,35-4,50 (m, 2H), 3,72 (dd, J = 16, 10Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,16 (dd, J = 16, 3,6Hz, 1H).
MS m/z 499 (M+H)+.
P R Z Y K Ł A D 11
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirydyn-2-ylokarbonylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
PL 212 914 B1
Etap 1: 2-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylo)-1-metylo-5-benzoiloksy-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu
2~[5-(Benzoiloksy)-4-(metoksykarbonylo)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo]-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1-karboksylan benzylu (wytworzony z kwasu tetrahydrochinolino-2-karboksylowego (Robl et al, Tetrahedron Letters 1995, 36: 1593) poprzez zabezpieczenie azotu i zgodnie z procedurami podobnymi do tych przedstawionych w przykładach 1 lub 2 w połączeniu z etapem odbezpieczania) rozpuszczono w EtOAc i uwodorniano przez noc pod ciśnieniem atmosferycznym na 10% Pd/C w temperaturze pokojowej. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika jako pozostałość otrzymano tytułowy produkt.
Etap 2: 5-benzoiloksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirydyn-2-ylokarbonyIo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu
Pozostałość z etapu 1 rozpuszczono w dichlorometanie. Dodano pirydynę, chlorowodorek chlorku pikolinoilu i katalityczną ilość DMAP. Po dwóch godzinach reagenty dodano jeszcze raz. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość rozcieńczono EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i odparowano, otrzymując produkt tytułowy.
Etap 3: W-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirydyn-2-ylokarbonylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Pozostałość z etapu 2 rozpuszczono w DMF i dodano 4-fluorobenzyloaminę (3 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 90°C przez 1 h. Związek tytułowy oczyszczono przez preparatywną HPLC i wydzielono jako jego sól trifluorooctan (C18, gradient CH3CN/H2O + 0,01% TFA).
1H-NMR (DMSO-d6+TFA, 400 MHz, 340 K) δ 8,35 (d, J = 4,2Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,4Hz, 1H), 7,54 (bt, 1H), 7,49 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 5,2Hz, 7,0Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,17-7,09 (m, 3H), 6,90 (t, J = 7,3Hz, 1H), 6,62 (t, J = 7,3Hz, 1H), 6,43 (bs, 1H), 5,74 (t, J = 7,6Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 6,4Hz, 14,8Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 6,4Hz, 14,8Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,80-2,70 (m, 3H), 1,85-1,75 (m, 1H).
MS m/z 514 (M+H)+.
P R Z Y K Ł A D 12
2-[(2S,4R)-1-benzoilo-4-hydroksypirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
PL 212 914 B1
Etap 1: 2-[(2S,4R)-1 -benzoilo-4-(benzyloksy)pirolidyn-2-ylo]-5-(benzoiloksy)-1 -metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu
2-[(2S,4R)-1-tert-Butyloksykarbonylo-4-(benzyloksy)pirolidyn-2-ylo]-5-(benzoiloksy)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu [otrzymany z N-Boc-O-benzylo-L-hydroksyproliny przy zastosowaniu reakcji chemicznych podobnych do tych przedstawionych w przykładach 1 lub 2; stereochemia produktów etapów 1 do 3 jest oparta na stereochemii substratu] rozpuszczono w dichlorometanie (0,03M), po czym dodano nadmiar TFA. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Do pozostałości rozpuszczonej w pirydynie dodano bezwodnik benzoesowy (2 równ.). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Pirydynę odparowano pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w EtOAc, przemyto HCl (1M), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono na Na2SO4, przesączono i odparowano pod próżnią, otrzymując tytułowy produkt w postaci żółtego osadu.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 330 Κ) δ 8,07 (d, J = 7,6Hz, 2H), 7,77 (t, J = 7,3Hz, H), 7,62 (t, J = 7,74Hz, 2H), 7,52-7,49 (m, 5H), 7,33-7,30 (m, 5H), 5,47 (bt, 1H), 4,53 (d, J = 12,1Hz, 1H), 4,44 (d, J = 12,0Hz, 1H), 4,36 (bs, 1H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,57 (d, J = 11,2Hz, 1H), 2,70 (t, J = 12,2Hz, 1H), 2,31-2,28 (m, 1H).
Etap 2: 2-[(2S,4R)-1 -benzoilo-4-(benzyloksy)pirolidyn-2-ylo]-W-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1 -metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
PL 212 914 B1
Związek z etapu 1 rozpuszczono w metanolu i dodano 4-fluorobenzyloaminę (5 równ.). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez noc. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną przesączono i przemyto eterem etylowym, otrzymując tytułowy produkt w postaci białego osadu.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 Κ) δ 12,15 (s, 1H), 9,00 (br t, 1H), 7,48 (d, J = 7,6Hz, 2H) 7,41-7,20 (m, 10H), 7,12 (t, J = 8,8Hz, 2H), 5,27 (t, J = 8Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 14,9, 7,3Hz, 1H), 4,56-4,38 (m, 2H), 4,26 (bs, 1H) 4,25 (d, J = 11,4Hz, 2H) 3,68 (s, 3H), 3,52 (d, J = 11,2Hz, 1H), 2,66-2,63 (m, 1H), 2,26-2,20 (m, 1H).
MS m/z 557 (M+H)+.
Etap 3: 2-[(2S,4R)-1-benzoilo-4-hydroksypirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Związek tytułowy z etapu 2 rozpuszczono w AcOH i dodano 10% Pd/C (10% wagowych). Mieszaninę mieszano przez noc w atmosferze H2. Pd/C odsączono, AcOH odparowano pod próżnią, i uzyskany tytułowy związek przemyto metanolem.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,1 (s, 1H), 9 (bt, 1H), 7,51-7,47 (m, 3H), 7,41-7,33 (m, 4H) 7,11 (t, J = 8,8Hz, 2H), 5,27 (t, J = 8Hz, 1H), 5,08 (d, J = 3,2Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 14,8Hz, 7,3Hz, 1H), 4,43-4,39 (m, 2H), 4,20 (d, J = 7,4Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,41-2,36 (m, 1H), 2,2-2,1 (m 1H).
MS m/z 467 (M+H)+.
P R Z Y K Ł A D 13
N4-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-N2-(pirydyn-2-ylometylo)-1,6-dihydropirymidy-
5-[(2,2-dimetylopropanoilo)oksy]-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-2,4-dikarboksylan 2-etylu 4-metylu (wytworzony przez zabezpieczenie i alkilowanie substratu z przykładu 4, Etap 1 przy zastosowaniu procedur podobnych do tych przedstawionych w przykładach 1 lub 2) rozpuszczono w DMF, dodano 4-fluorobenzyloaminę (3,1 równ.) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze 90°C. Po zatężeniu rozpuszczalnika, pozostałość przeniesiono do EtOAc, przemyto 1N HCl, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano, otrzymując surowy N-(4-fluorobenzylo)-2-etoksykarbonylo-1-metylo-5-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid. Do tego surowego produktu dodano 2-pikoliloaminę (8 równ.), i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 90°C. Tytułowy produkt otrzymano jako jego sól trifluorooctan przez oczyszczenie metodą preparatywnej RP-HPLC (C18 gradient CH3CN/H2O + 0,01% TFA).
1H NMR (DMSO-d6, 300 K, 400 MHz) δ 12,70 (bs, 1H), 9,75-9,65 (m, 2H), 8,56 (d, J = 4,4Hz, 1H), 7,90-7,80 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 3H), 7,17 (t, J = 9,2, 2H), 4,60 (d, J = 6,0Hz, 2H), 4,54 (d, J = 6,0Hz, 2H), 3,67 (s, 3H).
MS m/z 412 (M+H)+.
P R Z Y K Ł A D 14
2-[2-(4-benzoilopiperazyn-1-ylo)etylo]-N-(4-fluorobenzyio)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
PL 212 914 B1
Etap 1: 2-(2,2-dimetoksyetylo)-W-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropiry-
Na 2-(2,2-dimetoksyetylo)-5-benzoiloksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu (1,0 równ.) (wytworzony z 3,3-dimetoksypropionitrylu za pomocą procedur podobnych do tych przedstawionych w przykładach 1 lub 2) w suchym MeOH działano 4-fluorobenzyloaminą (2,5 równ.) w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość roztarto z Et2O, otrzymując tytułowy produkt.
1H NMR (DMSO-d6, 300 K, 400 MHz) δ: 9,80 (br s, 1H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,15 (t, J = 8,7Hz, 2H), 5,04 (br s, 1H), 4,47 (d, J = 6,2Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,28 (s, 6H), 3,01 (d, J = 5,5Hz, 2H).
MS: m/z 366 (M-H)+
Etap 2: N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1 -metylo-6-okso-2-(2-oksoetylo)-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Na produkt z etapu 1 działano przez 1 godzinę mieszaniną 1N HCl/THF w temperaturze 40°C. Fazę organiczną usunięto pod próżnią i pozostałość ekstrahowano DCM, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono, otrzymując związek tytułowy w postaci pianki, którą natychmiast poddano reakcji redukcyjnego aminowania.
MS: m/z 320 (M+H)+.
Etap 3: 2-[2-(4-benzoilopiperazyn-1-ylo)etylo]-W-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1 -metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Produkt z etapu 2 rozpuszczono w MeOH i działano octanem sodu (1,6 równ.), 1-benzoilopiperazyną (2 równ.), i cyjanoborowodorkiem sodu (1,43 równ.). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a związek tytułowy otrzymano przez oczyszczenie metodą RP-HPLC (C18, eluując wodą i acetonitrylem zawierającym 0,1% TFA).
1H NMR (CDCI3+TFA, 273 K, 600 MHz) δ: 10,431 (br s, 1H), 8,38 (t, J = 5,7Hz, 1H), 7,61 (t, J = 6,4Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,7Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,4Hz, 2H), 7,28 (2H, przesłonięty przez CHCl3), 7,07 (t, J = 8,5Hz, 2H), 4,97 (d, J = 14Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,7Hz, 2H), 4,10 (d, J = 14Hz, 1H), 3,93 (d, J = 11,9Hz, 1H), 3,82-3,74 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 3,47 (t, J = 12,6Hz, 1H), 3,41 (br s, 2H), 3,29-3-26 (m, 1H), 3,15-3,14 (m, 1H).
MS: m/z 494 (M+H)+.
P R Z Y K Ł A D 15
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylopropylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
PL 212 914 B1
Etap 1: 1-allilo-5-[(2,2-dimetylopropanoilo)oksy]-6-okso-16-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu
5-[(2,2-Dimetylopropanoilo)oksy]-6-hydroksy-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu (zobacz przykład 4, Etap 3) rozpuszczono w THF, po czym dodano bromek allilu (2 równ.) i Cs2CO3 (2 równ.). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 2 h, po czym odparowano. Pozostałość rozcieńczono EtOAc, przemyto 1N HCl, wysuszono (Na2SO4) i odparowano rozpuszczalnik. Produkt oczyszczono przez chromatografię flash na silikażelu, eluując gradientem układu eter naftowy/ EtOAc.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300K) δ 8,47 (s, 1H), 5,99-5,92 (m, 1H), 5,25-5,14 (m, 2H), 4,58 (d, J = 5,5Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).
Etap 2: N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylopropylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
2a. Związek z etapu 1 rozpuszczono w dichloroetanie i dodano m-CPBA (5 równ.). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia aż do całkowitego zużycia substratu, następnie odparowano.
MS m/z 311 (M+H)+.
2b. Surowy materiał z etapu 2a rozpuszczono w MeOH i dodano morfolinę (6 równ.). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 3 h, następnie odparowano.
MS (El+) m/z 398 (M+H)+.
2c. Surowy materiał z etapu 2b rozpuszczono w DMF i dodano 4-fluorobenzyloaminę (3 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 90°C przez 3 h. Związek tytułowy otrzymano jako jako jego sól trifluorooctan przez oczyszczanie metodą RP-HPLC (gradient CH3CN/H2O + 0,01% TFA).
1H-NMR (DMSO-d6+TFA, 400 MHz, 340 K) δ 9,27 (bt, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,15-7,11 (m, 2H), 4,48 (d, J = 6,4Hz, 2H),4,30-4,36, (m, 1H), 4,09 (dd, J = 13,6, 4,0Hz, 1H), 3,91-3,86 (m, 5H), 3,34-3,30 (m, 5H), 3,18 (dd, J = 13,6 ,4,0Hz, 1H).
MS m/z 407 (M+H)+.
P R Z Y K Ł A D 16
2-[(2S,4S)-1-acetylo-4-fluoropirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Etap 1: (2S,4S)-4-fluoropirolidyno-1,2-dikarboksylan 1-benzylu 2-metylu
PL 212 914 B1
(2S,4R)-4-hydroksypirolidyno-1,2-dikarboksylan 1-benzylu 2-metylu w dichlorometanie wkroplono do ochłodzonego do -78°C roztworu trifluorku N,N-dietyloaminosiarki (1,0 równ.) w dichlorometanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano, pozwalając na wzrost temperatury do 25°C. Rozpuszczalnik zatężono pod próżnią i surowy produkt oczyszczono przez chromatografię flash (eluent: eter naftowy: EtOAc =1:1), otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 300 Κ) δ 7,42-7,30 (m, 5H), 5,35-5,10 (m, 3H), 4,65 (d, J = 9,6Hz, 0,5H), 4,57 (d, J = 9,4Hz, 0,5H), 3,99-3,62 (m, 2H) 3,79 (s, 1,5H), 3,68 (s, 1,5H), 2,62-2,29 (m, 2H).
MS: m/z 282 (M+H)+.
Etap 2: (4S)-1 -[(Benzyloksy)karbonylo]-4-fluoro-L-prolina
Na (2S,4S)-4-fluoropirolidyno-1,2-dikarboksylan 1-benzylu 2-metylu rozpuszczony w metanolu działano 1N (NaOH 2 równ.) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny. Po zatężeniu rozpuszczalnika, dodano 1N HCl do pH=1 i warstwę wodną ekstrahowano trzy razy dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto solanką wysuszono nad Na2SO4 i przesączono, otrzymując po zatężeniu związek tytułowy.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 300 Κ) δ 7,45-7,30 (m, 5H), 5,33-5,18 (m, 3H), 4,70-4,60 (bm, 1H), 4,00-3,65 (m, 2H), 2,85-2,25 (m, 2H).
MS: m/z 268 (M+H)+.
Etap 3: (2S,4S)-2-aminokarbonylo-4-fluoropirolidyno-1-karboksylan benzylu
Na mieszany roztwór (4S)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4-fluoro-L-proliny w dioksanie działano pirydyną (0,7 równ.) i Boc2O (1,3 równ.), następnie dodano wodorowęglan amonu (1,26 równ.) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Odparowano dioksan i pozostałość przeniesiono do octanu etylu, przemyto 1N HCl i solanką, wysuszono nad Na2SO4, otrzymując po przesączeniu i zatężeniu związek tytułowy.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 340 Κ) δ 7,40-7,28 (m, 5H), 5,25 (dt, JH-F= 53,6Hz, J = 4,5Hz, 1H), 5,13-5,06 (m, 2H), 4,28 (d, J = 9,6Hz, 1H), 3,80-3,63 (m, 2H), 2,45-2,21 (m, 2H).
MS: m/z 267 (M+H)+.
Etap 4. (2S,4S)-2-cyjano-4-fluoropirolidyno-1-karboksylan benzylu
Na (2S,4S)-2-aminokarbonylo-4-fluoropirolidyno-1-karboksylan benzylu w dichlorometanie działano w temperaturze 0°C Et3N (2,1 równ.) i wkroplono bezwodnik trifluorooctowy.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 0,5 godziny i 10 minut w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńczono ją dichlorometanem, przemyto 1N HCl i solanką, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono, otrzymując po zatężeniu związek tytułowy.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 340 Κ) δ 7,42-7,30 (m, 5H), 5,40 (dbt, JH-F = 52,3 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 12,7Hz, 1H), 5,16 (d, J = 12,7Hz, 1H), 4,94 (d, J = 8,4Hz, 1H), 3,68-3,56 (m, 2H), 2,63-2,41 (m, 2H).
PL 212 914 B1
MS: m/z 249 (M+H)+.
Etap 5: (2S,4S)-2-[amino(hydroksyimino)metylo]-4-fluoropirolidyno-1-karboksylan benzylu
Na (2S,4S)-2-cyjano-4-fluoropirolidyno-1-karboksylan benzylu rozpuszczony w absolutnym alkoholu działano trietyloaminą (1,5 równ.) i chlorowodorkiem hydroksyloaminy (1,3 równ.).
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny i następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono między wodę i dichlorometan i warstwę wodną ekstrahowano trzy razy dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i przesączono. Osad otrzymany przez zatężenie następnie rekrystalizowano z MeOH, otrzymując tytułowy związek.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 Κ) δ 9,10 (bs, 1H), 7,40-7,25 (m, 5H), 5,35-5,15 (m, 3H), 5,07 (m, 2H), 4,43 (d, J = 9,1Hz, 1H), 3,72-3,56 (m 2H), 2,45-2,20 (m, 2H).
MS: m/z 282 (M+H)+.
Etap 6: 2-{[(Amino-{(2S,4S)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4-fluoropirolidyn-2-ylo}metylideno)amino]oksy}but-2-enodian dimetylu
Na (2S,4S)-2-[amino(hydroksyimino)metylo]-4-fluoropirolidyno-1-karboksylan benzylu w chloroformie działano przez 3 godziny dikarboksylanem dimetyloacetylenu w temperaturze 60°C.
Następnie zatężono chloroform, otrzymując związek tytułowy jako mieszaninę izomerów 8:2.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 7,45-7,25 (m, 5H), 6,51 (bs, 1,6H), 6,14 (bs, 0,4H), 5,64 (s, 0,8H), 5,61 (s, 0,2H), 5,30 (dt, JH-F = 53,9Hz, J = 4,6Hz, 1H), 5,15-5,04 (m, 2H), 4,51 (t, J = 8,8Hz, 0,8H), 4,44 (bt, 0,4H), 3,85-3,48 (m, 8H), 2,67-2,23 (m, 2H).
MS: m/z 424 (M+H)+.
Etap 7: 2-{(2S,4S)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4-fluoropirolidyn-2-ylo}-5,6-dihydroksypirymidyno-4-karboksylan metylu
2-{[(amino-{(2S,4S)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4-fluoropirolidyn-2-ylo}metylideno)amino]oksy}but-2-enodian dimetylu ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin w orto-ksylenie.
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie do temperatury pokojowej i dodano eter naftowy. Wytrącił się jasnobrązowy osad, który przesączono, otrzymując związek tytułowy, którego dalej nie oczyszczano, ale stosowano taki jaki był w następnej reakcji.
PL 212 914 B1
Etap 8: 5-(benzoiloksy)-2-{(2S,4S)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4-fluoropirolidyn-2-ylo}-6-hydroksy-
Na 2-{(2S,4S)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4-fluoropirolidyn-2-ylo}-5,6-dihydroksypirymidyno-4-karboksylan metylu w pirydynie działano bezwodnikiem benzoesowym (1,3 równ.) i mieszaninę reakcyjną mieszano do następnego dnia w temperaturze pokojowej.
Pirydynę odparowano i pozostałość przeniesiono do octanu etylu i przemyto 1N HCl i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i przesączono, otrzymując po zatężeniu surowy związek, który oczyszczono przez chromatografię flash (eluent: eter naftowy: octan etylu = 1:1), otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 Κ) δ 13,50 (bs, 1H), 8,09 (d, J = 7,7Hz, 2H), 7,80 (t, J = 7,35Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,8Hz, 2H), 7,45-7,15 (m, 5H), 5,36 (dbt, JH-F = 54Hz, 1H), 5,14 (m, 2H), 5,02-4,93 (m, 1H), 3,95-3,60 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,80-2,36 (m, 2H).
MS: m/z 496 (M+H)+.
Etap 9: 5-(benzoiloksy)-2-{(2S,4S)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4-fluoropirolidyn-2-ylo}-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu
5-(Benzoiloksy)-2-{(2S,4S)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4-fluoropirolidyn-2-ylo}-6-hydroksypirymidyno-4-karboksylan metylu, rozpuszczony w suchym dioksanie, dodano do zawiesiny wodorku litu (1,2 równ.) w suchym dioksanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 38°C przez 45 minut i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano siarczan dimetylu (1,3 równ.) i mieszaninę ogrzewano do 58°C i mieszano w tej temperaturze przez 3 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano lodowaty kwas octowy (0,2 równ.), następnie wodę i octan etylu. Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i przesączono, otrzymując po zatężeniu surowy związek, który oczyszczono przez chromatografię flash (eluent eter naftowy: octan etylu od 4:6 do 2:8), otrzymując związek tytułowy jako mieszaninę rotamerów 4,6:5,4 na podstawie NMR.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 Κ) δ 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,79 (t, J = 7,3Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,5Hz, 2H), 7,37-7,11 (m, 5H), 5,48-5,38 (m, 2H), 5,20 (d, J = 12,8Hz, 0,46H), 5,12 (d, J = 11,8Hz, 0,54H), 5,10 (d, J = 12,5Hz, 0,54H), 4,92 (d, J = 12,8Hz, 0,46H), 4,00-3,75 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,59 (s, 1,6H), 3,52 (s, 1,4H), 2,90-2,65 (m, 2H).
MS: m/z 510 (M+H)+.
Etap 10: 2-[(2S,4S)-1-acetylo-4-fluoropirolidyn-2-ylo]-5-(benzoiloksy)-6-hydroksypirymidyno-4-karboksylan metylu
PL 212 914 B1
Na 5-(benzoiloksy)-2-{(2S,4S)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4-fluoropirolidyn-2-ylo}-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu, rozpuszczony w octanie etylu działano 10% Pd/C (10% w/w) i bezwodnikiem octowym (1 równ.) w atmosferze H2 w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i następnie zawiesinę przesączono przez celit, otrzymując związek tytułowy jako mieszaninę rotamerów 7:3 na podstawie NMR.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 Κ) δ 8,07 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 5,75-5,26 (m, 2H), 4,13-3,60 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,79-2,36 (m, 2H), 2,03 (s, 2,1H), 1,87 (s, 0,9H).
MS: m/z 418 (M+H)+.
Etap 1: 2-[(2S,4S)-1-acetylo-4-fluoropirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
2-[(2S,4S)-1-acetylo-4-fluoropirolidyn-2-ylo]-5-(benzoiloksy)-6-hydroksypirymidyno-4-karboksylan metylu rozpuszczono w MeOH (0,12 N) i działano 4-F-benzyloaminą (3 równ.) w zatopionej rurce. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 65°C przez 18 godzin, po czym ją ochłodzono. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość przemyto kilka razy eterem etylowym, otrzymując osad, który rekrystalizowano z etanolu i przemyto ponownie eterem etylowym, otrzymując związek tytułowy jako mieszaninę rotamerów 7,3:2,7 na podstawie NMR.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, 300 Κ) δ 12,01 (bs, 1H), 8,52 (t, J = 6,3Hz 0,7H), 8,34 (t, J = 6,3Hz, 0,3H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 2H), 5,39 (dbt, JH-F = 54,3Hz, 0,7H), 5,29 (dt, JH-F = 54,2Hz, J = 4,4Hz, 0,3H), 5,38 (d, J = 8,9Hz, 0,3H), 5,18 (dd, J = 9,2 and 1,6Hz, 0,7H), 4,55-4,47 (m, 2H), 4,20-3,78 (m, 2H), 3,51 (s, 2,1H), 3,50 (s, 0,9H), 2,75-2,54 (m, 1H), 2,47-2,27 (m, 1H), 2,00 (s, 2,1H), 1,81 (s, 0,9H).
MS: m/z 407 (M+H)+.
P R Z Y K Ł A D 17
2-{(2S,4R)-1-[(dimetyloamino)(okso)acetylo]-4-metoksypirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Etap 1: (4R)-1-[(Benzyloksy)karbonylo]-4-metoksy-L-prolina
PL 212 914 B1
Zsyntetyzowano postępując według procedury opisanej w Journal of Medicinal Chemistry 1988,
31, 875-885.
Etap 2: (2S,4R)-2-cyjano-4-metoksypirolidyno-1-karboksylan benzylu
Do związku (4R)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4-metoksy-L-proliny rozpuszczonej w dioksanie, dodano bezwodnik Boc (1,3 równ.), NH4HCO3 (1,26 równ.) i pirydynę. Mieszaninę mieszano do następnego dnia w temperaturze pokojowej. Dioksan usunięto pod próżnią i pozostałość, rozpuszczoną w octanie etylu, przemyto 1N HCl, nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując amid pierwszorzędowy. Surowy produkt rozpuszczono w dichlorometanie i dodano trietyloaminę (2,1 równ.). Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano bezwodnik trifluorooctowy (1,1 równ.). Po 1 godzinie roztwór w dichlorometanie rozcieńczono i przemyto 1N HCl nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano pod próżnią. Związek oczyszczono przez chromatografię flash na silikażelu (eluent octan etylu: eter naftowy = 20%:80%) jako mieszaninę rotamerów 4:6 na podstawie NMR.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 7,45-7,3 (m, 5H), 5,20 (d, J = 12Hz, 0,4H), 5,14 (s, 1,2H), 5,12 (d, J = 12Hz, 04H), 4,75 (t, J = 7Hz, 0,4H), 4,64 (t, J = 7,8Hz, 0,6H), 4,02 (bs, 1H), 3,6-3,45 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,45-2,40 (częściowo pod DMSO) (m, 1H), 2,40-2,25 (m, 1H).
Etap 3: (2S,4R)-2-[amino(hydroksyimino)metylo]-4-metoksypirolidyno-1-karboksylan benzylu
Do (2S,4R)-2-cyjano-4-metoksypirolidyno-1-karboksyIanu benzylu, rozpuszczonego w etanolu (0,4 M), dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (1,3 równ.) i trietyloaminę (1,5 równ.). Mieszaninę mieszano w temperaturze 40°C przez 4 godziny, następnie do następnego dnia w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 przesączono i zatężono, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 9,05 (bs, 1H), 7,45-7,25 (m, 5H), 5,4 (bs, 2H), 5,10 (d, J = 13Hz, 1H), 5,03 (d, J = 13Hz, 1H), 4,26 (t, J = 7,4Hz, 1H), 3,97 (bs, 1H), 3,63-3,45 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,3-2,03 (m, 2H).
Etap 4: 2-{[(Amino-{(2S,4R)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4-metoksypirolidyn-2-ylo}metylideno)amino]oksy}but-2-enodian dimetylu
Do (2S,4R)-2-[amino(hydroksyimino)metylo]-4-metoksypirolidyno-1-karboksylanu benzylu, rozpuszczonego w chloroformie, dodano acetylenodikarboksylan dimetylu (1,1 równ.). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę i pozostawiono do następnego dnia w temperaturze 40°C Chloroform usunięto pod próżnią i surowy produkt oczyszczono przez chromatografię flash na silikażelu (eluent octan etylu: eter naftowy = 40:60). Dwa izomery były obecne w stosunku 7:3.
PL 212 914 B1 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 7,40-7,23 (m, 5H), 6,7-6,55 (2bs, 1,4H), 6,35-6,2 (bs, 0,6H), 5,61 (s, 0,7H), 5,59 (s, 0,3H), 5,10 (d, J = 13Hz, 0,7H), 5,08 (s, 0,6H), 5,02 (d, J = 13 Hz, 0,7H), 4,30-4,20 (m, 1H) 3,97 (bs, 1H), 3,78 (s, 2,1H), 3,73 (s, 0,9H), 3,62 (s, 0,9H), 3,59 (s, 2,1H), 3,65-3,50 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,37-2,23 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 1H).
Etap 5: 5-(benzoiloksy)-2-{(2S,4R)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4-metoksypirolidyn-2-ylo}-6-hydroksypirymidyno-4-karboksylan metylu
2-{[(Amino-{(2S,4R)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4-metoksypirolidyn-2-ylo}metylideno)amino]oksy}but-2-enodian dimetylu rozpuszczono w ksylenie i roztwór mieszano w temperaturze 150°C przez 3 godziny i w temperaturze pokojowej do następnego dnia. Ksylen zatężono pod próżnią. Do surowego związku, rozpuszczonego w pirydynie, dodano bezwodnik benzoesowy (1,3 równ.) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej do następnego dnia. Roztwór zatężono pod próżnią i surowy produkt rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 1N HCl nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię flash na silikażelu (eluent octan etylu: eter naftowy = 10:90) i okazała się ona na podstawie NMR mieszaniną rotamerów 1:1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 13,5 (s, 1H), 8,09 (t, J = 7,0Hz, 2H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,40-7,25 (m, 4 H), 7,12-7,06 (m, 1H), 5,10 (s, 1H), 5,09 (d, J = 12,5Hz, 0,5H), 4,88 (d, J = 12,5Hz, 0,5H), 4,66 (dd, J = 16,2 and 8,0Hz, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,75-3,60 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,45-2,40 (częściowo pod DMSO) (m, 1H) 2,13-2,03 (m, 1H).
Etap 6: 5-(benzoiloksy)-2-{(2S,4R)-1 -[(benzyloksy)karbonylo]-4-metoksypirolidyn-2-ylo}-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu
Do 5-(benzoiloksy)-2-(2S,4R)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4-metoksypirolidyn-2-ylo}-6-hydroksypirymidyno-4-karboksylanu metylu rozpuszczonego w dioksanie, dodano LiH (1,4 równ.) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 38°C przez 40 minut. Temperaturę podniesiono do 0°C 1 wkroplono siarczan dimetylu (1,3 równ.). Po dwóch godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano 1N HCl w celu zatrzymania reakcji. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną przemyto 1N HCl, nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Żądany produkt wydzielono przez chromatografię flash na silikażelu (eluent octan etylu: eter naftowy = 30:70) jako mieszaninę rotamerów 1:1 według NMR:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 8,08 (t, J = 6,8, 2H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,38-7,22 (m, 4H), 7,08-7,02 (m, 1H), 5,18-5,12 (m, 1H), 5,13 (d, J = 13,1Hz, 0,5H), 5,07 (d, J = 13,1Hz, 0,5H), 5,06 (d, J = 12,4Hz, 0,5H), 4,84 (d, J = 12,4Hz, 0,5H), 4,08-4,17 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,75-3,55 (m, 2H), 3,65 (s, 1,5H), 3,44 (s, 1,5H), 3,26 (s, 3H), 2,62-2,52 (częściowo przykryty DMSO) (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H).
MS: m/z 522 (M+H)+.
Etap 7: (2S,4R)-2-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1 -metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-4-metoksypirolidyno-1 -karboksylan benzylu
PL 212 914 B1
Do 5-(benzoiloksy)-2-{(2S,4R)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4-metoksypirolidyn-2-ylo}-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylanu metylu, rozpuszczonego w metanolu, dodano 4-F-benzyloaminę (3 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia do następnego dnia. Metanol usunięto pod próżnią i pozostałość macerowano z eterem etylowym, otrzymując produkt tytułowy jako mieszaninę rotamerów 4:6 według NMR:
1H NMR (DMSO-d6+TFA, 400 MHz, 300 Κ) δ 14,0 (bs, 1H) 8,92 (t, J = 6,4Hz, 0,4H), 8,73 (t, J = 5,9Hz, 0,6H), 7,35-7,25 (m, 4H), 7,20-7,05 (m, 4H), 6,93 (d, J = 7,5Hz, 1H), 5,09-4,95 (m, 1H), 5,09 (d, J = 12,3Hz, 0,6H), 4,74 (d, J = 12,3Hz, 0,6H), 5,05 (d, J = 13Hz, 0,4H), 4,98 (d, J = 13Hz, 0,4H), 4,52-4,43 (m, 2H), 4,12-4,06 (bm, 0,4H), 4,06-4,02 (bm, 0,6H), 3,87 (dd, J = 11,5 i 4,5Hz, 0,4H), 3,84 (dd, J = 12 i 2,7Hz, 0,6H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,59 (s, 1,2H), 3,41 (s, 1,8H), 3,25 (s, 3H), 2,45-2,40 (częściowo pod DMSO) (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H).
MS: m/z 511 (M+H)+.
Etap 8: W-(4-flurobenzylo)-5-hydroksy-2-(2S,4R)-4-metoksypirolidyn-2-ylo]-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
(2S,4R)-2-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-4-metoksypirolidyno-1-karboksylan benzylu rozpuszczono w metanolu i dodano 10% (wag.) Pd/C (14% w/w). Mieszaninę mieszano w atmosferze H2 w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną przesączono i metanol usunięto pod próżnią, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (DMSO-d6+TFA, 400 MHz, 300 Κ) δ 12,58 (bs, 1H), 10,16 (bs, 1H), 9,74 (t, J = 6,3Hz, 1H), 8,90 (bs, 1H), 7,36 (dd, J = 8,5 and 5,7Hz, 2H), 7,19 (t, J = 8,8Hz, 2H), 5,01 (bs, 1H), 4,50-4,60 (m, 2H), 4,19 (bs, 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,74 (dd, J =
13.9 and 7,5Hz, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H).
MS: m/z 377 (M+H)+.
Etap 9: 2-{(2S,4R)-1-[(dimetyloamino)(okso)acetylo]-4-metoksypirolidyn-2-ylo}-W-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Do N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-[(2S,4R)-4-metoksypirolidyn-2-ylo]-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamidu dodano trietyloaminę (1 równ.). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano chlorooksooctan metylu (3 równ.). Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną zatężono i dodano duży nadmiar 2M dimetyloaminy w THF (30 równ.). Mieszaninę reakcyjną zatężono i żądany związek wydzielono przez oczyszczanie metodą HPLC (Waters, Symmetry C18, 5 ąm, 19 x 50 mm eluując wodą i acetonitrylem zawierającym 0,1% kwasu trifluorooctowego) jako mieszaninę rotamerów 2:8 według NMR:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 340 Κ) δ 11,9 (bs, 1H), 8,99 (bs, 0,8H), 8,85 (bs, 0,2H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8,8Hz, 2H), 5,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 14,9 i 6,7Hz, 1H), 4,45 (dd, J =
14.9 i 6,4Hz, 1H), 4,10 (bs, 1H), 3,91 (dd, J = 11,6 i 4,6Hz, 0,2H), 3,79 (dd, J = 11,2 i 44Hz, 0,8H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,58 (s, 2,4H), 3,48 (s, 0,6H), 3,29 (s, 0,6H), 3,27 (s, 2,4H), 2,87 (s, 2,4H), 2,81 (s, 2,4H), 2,64 (s, 0,6H), 2,57 (s, 0,6H), 2,70-2,50 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 0,8H), 2,20-2,10 (m, 0,2H).
MS: m/z 476 (M+H)+.
PL 212 914 B1
P R Z Y K Ł A D 18
N1-[1-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-1-metyloetylo]-N2,N2-dimetyloetanodiamid (11)
Etap 1: 2-Amino-2-metylopropanonitryl
Organic Synthesis Coll. Vol. II, str. 29
Cyjanohydrynę acetonową rozcieńczono MeOH (ok. 3 mmol/ml). Roztwór ochłodzono i nasycono gazowym amoniakiem, i mieszaninę reakcyjną pozostawiono na jeden dzień. Nadmiar amoniaku i alkoholu metylowego odparowano na wyparce rotacyjnej. Pozostałość stanowił produkt tytułowy.
Etap 2: 1-cyjano-1-metyloetylokarbaminian benzylu
Do zawiesiny 2-amino-2-metylopropanonitrylu w wodzie dodano równomolową ilość Na2CO3 i lekki nadmiar (1,1 równ.) chloromrówczanu benzylu, stosując chłodzenie zewnętrzne. Mieszaninę reakcyjną mieszano o/n w temperaturze pokojowej, ekstrahowano EtOAc i fazę organiczną przemyto NaHCO3, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Otrzymano produkt w postaci białego osadu.
1H-NMR (CDCl3) δ 7,48-7,33 (bs, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,98 (bs, 1H), 1,68 (s, 6H); 13C-NMR (CDCl3) δ 153,33, 13,81, 127,81, 127,63, 127,55, 120,64, 66,56, 46,19, 26,67; MS (M+1) m/z 219.
Etap 3: 2-amino-2-(hydroksyimino)-1,1 -dimetyloetylokarbaminian benzylu
Chlorowodorek hydroksyloaminy w metanolu dodano do równomolowej ilości mieszanego roztworu wodorotlenku potasu w metanolu. Mieszaninę mieszano przez 15 minut i wytrącony chlorek potasu usunięto przez filtrację. Przesącz dodano do równomolowej ilości nitrylu i roztwór mieszano do następnego dnia w temperaturze 40°C, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono. Uzyskaną pozostałość roztarto z wodą. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano biały osad, który składał się głównie z tytułowego produktu.
1H-NMR (DMSO) δ 9,12 (bs, 1H), 7,48 (bs, 5H), 7,08 (bs, 1H), 5,33 (bs, 2H), 4,98 (s, 2H), 1,39 (s, 6H); MS (M+1) m/z 252.
Etap 4: 2-(1-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-1-metyloetylo)-5,6-dihydroksypirymidyno-4-karboksylan metylu
PL 212 914 B1
2-Amino-2-(hydroksyimino)-1,1-dimetyloetylokarbaminian benzylu zawieszono w chloroformie i działano 1,2 równ. acetylenodikarboksylanu dimetylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia do następnego dnia. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, odparowano substancje lotne i pozostałość przeniesiono do ksylenu i ogrzewano w temperaturze 145°C przez 48 h. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej do następnego dnia, uzyskując wytrącony produkt (5) w postaci jasnobrązowego osadu. Osad ten zebrano przez filtrację i przemyto eterem dietylowym.
1H-NMR (DMSO) δ 12,54 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 7,44 (bs, 1H), 7,30 (bs, 5H), 4,95 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,47 (s, 6H); MS (M+1) m/z 362.
Etap 5: 5-(benzoiloksy)-2-(1-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-1-metyloetylo)-6-hydroksypirymidyno-4-karboksylan metylu
Do mieszanego roztworu 2-(1-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-1-metyloetylo)-5,6-dihydroksypirymidyno-4-karboksylanu metylu w pirydynie, dodano 1,1 równ. bezwodnika benzoesowego i kontynuowano mieszanie w temperaturze pokojowej do następnego dnia. Odparowano pirydynę i pozostałość przeniesiono do octanu etylu i przemyto 1N HCl i solanką. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono na wyparce rotacyjnej i pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash (SiO2, eter naftowy/octan etylu 60/40 v/v jako eluent). Po zebraniu i odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymano tytułowy produkt.
1H-NMR (CDCl3) δ 12,2 (bs, 1H), 8,15 (d, J = 7,4Hz, 2H), 7,65 (t, J = 7,4Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,5Hz, 2H), 7,32 (bs, 5H), 5,54 (bs, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,67 (s, 6H); MS (M+1) m/z 466.
Etap 6: 5-(benzoiloksy)-2-(1-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-1-metyloetylo)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu
Do mieszanego roztworu LiH (1,1 równ.) w dioksanie, dodano 5-(benzoiloksy)-2-(1-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-1-metyloetylo)-6-hydroksypirymidyno-4-karboksylan metylu i mieszaninę mieszano w temperaturze 38°C przez 45 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano siarczan dimetylu (1,3 równ.) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 60°C przez 2 h. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, odparowano dioksan i pozostałość oczyszczono przez chromatografię flash, eluując układem 65/55 v/v eter naftowy/octan etylu. Po zebraniu i odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymano tytułowy produkt.
1H-NMR (CDCl3) δ 8,19 (d, J = 7,3Hz, 2H), 7,65 (t, J = 7,3Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6Hz, 2H), 7,33 (bs, 5H), 5,63 (bs, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,63 (bs, 3H), 1,72 (s, 6H); MS (M+1) m/z 480.
Etap 8: 1 -(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-1-metyloetylokarbaminian benzylu
PL 212 914 B1
Do metanolowego roztworu 5-(benzoiloksy)-2-(1-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-1-metyloetylo)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylanu metylu dodano p-fluorobenzyloaminę (3 równ.) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia do następnego dnia. Po odparowaniu metanolu, pozostałość przeniesiono do EtOAc, przemyto 1N HCl i solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano, otrzymując tytułowy produkt.
1H-NMR (CDCl3) δ 11,9 (bs, 1H), 7,79 (bt, 1H), 7,35-7,29 (m, 7H), 7,07 (t, J = 8,6Hz, 2H), 5,27 (bs, 1H), 5,02 (bs, 2H), 4,58 (d, J = 6,2Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 1,70 (s, 6H); MS (M+1) m/z 469.
Etap 9: 2-(1 -amino-1-metyloetylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydro-
Roztwór metanolowy 1-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-1-metyloetylokarbaminianu benzylu mieszano przez noc w atmosferze wodoru w obecności katalitycznej ilości 10% Pd/C. Następnie katalizator odsączono przez celit i przesącz zatężono. Po roztarciu z eterem etylowym otrzymano tytułowy produkt.
1H-NMR (DMSO) δ 12,31 (bs, 1H), 9,68 (bt, J = 6,6Hz, 1H), 8,60 (bs, 2H), 7,43 (dd, J = 8,4Hz, J = 5,7Hz, 2H), 7,20 (t, J = 8,8Hz, 2H), 4,54 (d, J = 6,6Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 1,73 (s, 6H); MS (M+1) m/z 335.
Etap 10: {[1 -(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-1-metyloetylo]amino}(okso)octan metylu
Do mieszanej mieszaniny 2-(1-amino-1-metyloetylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamidu (4) i trietyloaminy (3 równ.) w chloroformie dodano chlorooksooctan metyl (1,5 równ.), stosując chłodzenie zewnętrzne. Po zakończeniu dodawania usunięto łaźnię lodową i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 h. Następnie mieszaninę reakcyjną podzielono między chloroform i 1N HCl. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, otrzymując produkt tytułowy.
1H-NMR (DMSO) δ 12,2 (bs, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,04 (t, J = 6,3Hz, 1H) 7,38 (dd, J = 8,4Hz, J = 5,7Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8,8Hz, 2H), 4,50 (d, J = 6,3Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 1,67 (s, 6H); MS (M+1) m/z 421.
1
Etap 11: N -[1-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-1-metyloetylo]-N2,N2-dimetyloetanodiamid (11) {[1-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-1-metyloetylo]amino}(okso)octan metylo ogrzewano do wrzenia w nadmiarze 2M roztworu dimetyloaminy w THF przez 2 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, odparowano i pozostałość oczyszczono metodą RP-HPLC (C18, woda/acetonitryl zawierający 0,1% kwas trifluorooctowy jako eluent). Po zebraniu odpowiednich frakcji i ich liofilizacji otrzymano produkt tytułowy.
1H-NMR (DMSO) δ 12,19 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,06 (t, J = 6,4Hz, 1H) 7,40 (dd, J = 8,5Hz, J = 5,7Hz, 2H), 7,18 (t, J = 8,8Hz, 2H), 4,51 (d, J = 6,4Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 1,68 (s, 6H); 13C-NMR (DMSO) δ 168,23, 163,76, 163,09, 161,20 (d, J = 96,4Hz), 158,46, 151,90, 145,49, 134,77, 129,40 (d, J = 3,2 Hz), 124,29, 115,05 (d, J = 8,5Hz), 56,50, 41,51, 35,46, 33,42, 32,68, 26,85; MS (M+1) m/z 434; MS (M+1) m/z 434.
PL 212 914 B1
P R Z Y K Ł A D 19
Etap 1. W-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1 -metylo-1-{[(5-metylo-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)karbonylo]amino}etylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Na roztwór kwasu 5-metylo-1,3,4-oksadiazolo-2-karboksylowego działano 1,9 równoważnika chlorku oksalilu i kilkoma kroplami bezwodnego N,N-dimetyloformamidu. Po 1 h mieszaninę zatężono, pozostałość roztarto z n-heksanem i dodano bezpośrednio do równomolowego roztworu 2-(1-amino-1-metyloetylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamidu (opisany w etapie 9, PRZYKŁAD 18) w acetonitrylu. Do mieszaniny dodano trietyloaminę (3 równ.) i mieszano do następnego dnia w temperaturze pokojowej. Produkt tytułowy wydzielono metodą preparatywnej RP-HPLC (C18, układ acetonitryl/woda zawierający 0,1% kwasu trifluorooctowego jako eluent).
1H-NMR (DMSO) δ 12,2 (bs, 1H), 9,84 (s, 1H), 9,05 (t, J = 6,5Hz , 1H), 7,38 (dd, J = 8,4 Hz, J = 5,6Hz, 2H), 7,17 (t, J = 8,8Hz, 2H), 4,50 (d, J = 6,5Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,74 (s, 6H), jeden sygnał metylowy przesłonięty przez wodę;
MS (M+1) m/z 445.
P R Z Y K Ł A D 20
2-{(2S)-1-[(dimetyloamino)(okso)acetylo]-4,4-difluoropirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Etap 1: (2S)-4-oksopirolidyno-1,2-dikarboksylan 1-benzylu-2-metylu
Roztwór dimetylosulfotlenku (2,1 równ.) w suchym dichlorometanie wkroplono do mieszanego roztworu chlorku oksalilu (1,01 równ.) w suchym dichlorometanie (1,25 N) w temperaturze -78°C w atmosferze N2. Po 15 minutach dodano powoli roztwór dostępnego w handlu (2S,4R)-4-hydroksypirolidyno-1,2-dikarboksylanu 1-benzylu-2-metylu w suchym dichlorometanie i kontynuowano mieszanie przez 30 minut w temperaturze -78°C. Po dodaniu trietyloaminy (5 równ.) mieszaninę stopniowo ogrzano do temperatury pokojowej. Mieszaninę zgaszono wodą i warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad Na2SO4. Po zatężeniu rozPL 212 914 B1 puszczalnika pod próżnią otrzymano pozostałość, którą oczyszczono przez chromatografię flash (octan etylu:eter naftowy = 3:7), otrzymując produkt tytułowy jako żółty olej.
1H NMR (DMSO-d6+TFA, 400 MHz, 330 Κ) δ 7,40-7,32 (m, 5H), 5,20-5,09 (m, 2H), 4,79 (d, J = 9,7Hz, 1H), 3,95 (d, J = 17,9Hz, 1H), 3,78 (d, J = 17,9Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,13 (dd, J = 18,7 i 10,6, 1H), 2,62 (dd, J = 18,7 i 2,7Hz, 1H).
MS: m/z 278 (M+H)+.
Etap 2: (2S)-4,4-difluoropirolidyno-1,2-dikarboksylan 1-benzylu-2-metylu
Roztwór (2S)-4-oksopirolidyno-1,2-dikarboksylanu 1-benzylu-2-metylu w dichlorometanie dodano powoli do roztworu fluorku dietyloaminosiarki w dichlorometanie ochłodzonego do -78°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i zmieszano z zimną wodą. Warstwę organiczną odzielono, przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano, otrzymując związek tytułowy jako żółty olej.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 330 K) δ 7,40-7,32 (m, 5H), 5,16-5,12 (m, 2H), 4,63 (br s, 1H), 3,96-3,80 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,15-2,86 (m, 1H), 2,56-2,45 (częściowo pod DMSO) (m, 1H).
19F NMR 1H-19F dec (DMSO-d6, 400 MHz, 330 Κ) δ-98,13 (d, J = 223,7Hz) + -98,72 (d, J = 223,6Hz) (rotamer a), -101,38 (d, J = 190,7 Hz) + -102,00 (d, J = 191,3 Hz) (rotamer b) (2F).
MS m/z 300 (M + H)+.
Etap 3: 1 -[(Benzyloksy)karbonylo]-4,4-difluoro-L-prolina
Roztwór (2S)-4,4-difluoropirolidyno-1,2-dikarboksylanu 1-benzylu-2-metylu w metanolu ogrzewano do wrzenia z 2N NaOH (2 równ.) przez 2 godziny. Metanol usunięto i ustawiono pH na 1 3N HCl, otrzymując zawiesinę, którą ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano, otrzymując produkt tytułowy jako ciemnobrązowy olej.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 330 K) δ 12,96 (br s, 1H), 7,36-7,31 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 4,50 (bs, 1H), 3,91-3,80 (m, 2H), 3,01-2,82 (m, 1H), 2,56-2,41 (partially under DMSO) (m, 1H).
MS: m/z 284 (M-H)+.
Etap 4: (2S)-2-aminokarbonylo-4,4-difluoropirolidyno-1-karboksylan benzylu
Do mieszanego roztworu 1-[(benzyloksy)karbonylo]-4,4-difluoro-L-proliny, pirydyny (0,6 równ.) i diwęglanu di-tert-butylu (1,3 równ.) w dioksanie, dodano wodorowęglan amonu (1,26 równ.) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Dioksan zatężono i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 1N HCl, nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano pod próżnią, otrzymując żółty olej.
Obecne były dwie grupy sygnałów dla dwóch konformerów (stosunek 1:1).
PL 212 914 B1 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 7,56 (d, J = 15,4Hz, 1H), 7,39- 7,34 (m, 5H), 7,17 (d, J =
19,3Hz, 1H), 5,10-5,08 (m, 2H), 4,42 (dd, J = 9,3 i 4,7, 0,5H), 4,34 (dd, J = 9,2 i 4,6Hz, 0,5H), 3,92-3,73 (m, 2H) 2,90-2,72 (m, 1H), 2,43-2,30 (m, 1H).
MS: m/z 285 (M+H)+.
Etap 5: (2S)-2-cyjano-4,4-difluoropirolidyno-1-karboksylan benzylu
Roztwór (2S)-2-aminokarbonylo-4,4-difluoropirolidyno-1-karboksylanu benzylu i trietyloaminy (2,1 równ.) w dichlorometanie ochłodzono do 0°C i wkroplono w atmosferze azotu bezwodnik trifluorooctowy (1,1 równ.). Kontynuowano mieszanie przez 1 godzinę, pozwalając mieszaninie dojść do temperatury pokojowej. Substancje lotne usunięto pod próżnią i pozostałość przeniesiono do octanu etylu, przemyto 1N HCl solanką i wysuszono nad Na2SO4. Po odparowaniu otrzymano związek tytułowy jako brązowy olej.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) δ 7,40-7,34 (m, 5H), 5,20-5,03 (m, 3H), 3,99-3,72 (m, 2H),
3,06-2,69 (m, 2H).
Etap 6: (2S)-2-[amino(hydroksyimino)metylo]-4,4-difluoropirolidyno-1-karboksylan benzylu
Roztwór (2S)-2-cyjano-4,4-difluoropirolidyno-1-karboksylanu benzylu, chlorowodorku hydroksyloaminy (1,4 równ.) i trietyloaminy (1,7 równ.) w etanolu ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu przez 5 godzin. Mieszaninę zatężono i pozostałość przeniesiono do octanu etylu i przemyto wodą i solanką. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano, otrzymując związek tytułowy w postaci pianki.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 330 K) δ 9,12 (bs, 1H), 7,38-7,34 (m, 5H) 5,36 (bs, 2H), 5,13 (d, J = 14,4Hz, 1H) + 5,09 (d, J = 14,4Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 8,6 i 4,9Hz, 1H), 4,07-3,76 (m, 2H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,60-2,51 (częściowo przykryty DMSO) (m, 1H).
MS: m/z 300 (M+H)+.
Etap 7: 2-{[(amino-{(2S)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4,4-difluoropirolidyn-2-ylo}metylideno)amino]oksy}but-2-enodian dimetylu
Roztwór (2S)-2-[amino(hydroksyimino)metylo]-4,4-difluoropirolidyno-1-karboksylanu benzylu i acetylenodikarboksylanu dimetylu (1,2 równ.) w chloroformie ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę w atmosferze azotu i roztwór zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię flash na silikażelu, (eluent: eter naftowy:octan etylu = 7,5:2,5), otrzymując żądany produkt jako mieszaninę 3:1 1 dwóch izomerów według 1H NMR.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 330 K) δ 7,45-7,25 (m, 5H), 6,63 (bs, 1,5H), 6,30 (bs, 0,5H), 5,62 (s, 0,75H), 5,60 (s, 0,25H), 5,13 (s, 2H), 4,58 (dd, J = 9,1 and 4,9 Hz) + 4,57 (dd, częściowo nakładaPL 212 914 B1 jący się) (1H), 3,96-3,86 (m, 2H), 3,79 (s, 2,2H), 3,74 (s, 0,8H), 3,66 (s, 0,8H), 3,61 (s, 2,2H), 2,932,81 (m, 1H), 2,56-2,43 (częściowo przykryty DMSO) (m, 1H).
MS: m/z 442 (M+H)+.
Etap 8: 2-{(2S)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4,4-difluoropirolidyn-2-ylo}-5,6-dihydroksypirymidyno-4-karboksylan metylu
Roztwór 2-{[(amino-{(2S)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4,4-difluoropirolidyn-2-ylo}metylideno)amino]oksy}but-2-enodianu dimetylu w oksylenie ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono na wyparce rotacyjnej. Dodano eter etylowy aż do wytrącenia osadu, który odsączono, przemyto innym eterem etylowym i wysuszono, otrzymując tytułową pirymidynę w postaci brązowego osadu. Obecne były dwa zestawy sygnałów dla dwóch rotamerów (stosunek 1:1).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 Κ) δ 12,97 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 7,40-7,29 (m, 3H), 7,22-7,15 (m, 1H); 7,10-7,05 (m, 1H), 5,12 (d, J = 12,6Hz, 0,5H) 5,10 (s, 1H), 4,89 (d, J = 12,6Hz, 0,5H), 4,86-4,72 (m, 1H), 4,10-3,86 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,90-2,85 (m, 1H), 2,64-2,53 (częściowo pod DMSO) (m, 1H).
MS: m/z 410 (M+H)+.
Etap 9: 5-(benzoiloksy)-2-{(2S)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4,4-difluoropirolidyn-2-ylo}-6-hydroksypirymidyno-4-karboksylan metylu
Na 2-{(2S)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4,4-difluoropirolidyn-2-ylo}-5,6-dihydroksypirymidyno-4-karboksylan metylu w suchej pirydynie działano przez noc bezwodnikiem benzoesowym (2 równ.) w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę odparowano, przeniesiono do octanu etylu i przemyto 1N HCl i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano, otrzymując olej, który oczyszczono przez chromatografię flash na silikażelu (eluent: octan etylu:eter naftowy = 7:3).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 330 Κ) δ 13,51 (bs, 1H), 8,10 (d, J = 7,6Hz, 2H), 7,79 (t, J = 7,1Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,6Hz, 2H), 7,33-7,17 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,99 (t, J = 7,3Hz, 2H), 4,09-3,97 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,02-2,99 (m, 2H).
MS: m/z 514 (M+H)+.
Etap 10: 5-(benzoiloksy)-2-{(2S)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4,4-difluoropirolidyn-2-ylo}-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu
PL 212 914 B1
5-(Benzoiloksy)-2-{(2S)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4,4-difluoropirolidyn-2-ylo}-6-hydroksypirymidyno-4-karboksylan metylu rozpuszczony w suchym 1,4-dioksanie dodano do zawiesiny LiH (1,4 równ.) w dioksanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze 38°C przez 45 minut i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano siarczan dimetylu (1,3 równ.) dodano i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 58°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 16°C i dodano Iodowaty kwas octowy (0,1 równ.), następnie wodę i octan etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono do oleju, który chromatografowano przez żel krzemionkowy (eluent: octan etylu:eter naftowy = 3:7), otrzymując żądany związek jako mieszaninę 1:1 dwóch 1 rotamerów według 1H NMR.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 300 K) δ 8,11-8.08 (m, 2H), 7,80 (t, J = 7,7Hz, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,36-7,10 (m, 5H), 5,50 (dd, J = 9,2 i 4,7Hz, 1H), 5,22 (d, J = 12,9Hz, 0,5H), 5,14-4,95 (m, 1H), 4,93 (d, J = 12,3Hz, 0,5H), 4,16-3,79 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,61 (s, 1,5H), 3,45 (s, 1,5H), 3,25-3,11 (m, 1H), 2,89-2,74 (m, 1H).
MS: m/z 528 (M+H)+.
Etap 11: (2S)-4,4-difluoro-2-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)pirolidyno-1-karboksylan benzylu
Na 5-(benzoiloksy)-2-{(2S)-1-[(benzyloksy)karbonylo]-4,4-difluoropirolidyn-2-ylo}-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu w suchym MeOH działano 4-fluorobenzyloaminą (2,5 równ.) w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość przeniesiono do octanu etylu, przemyto 1N HCl, solanką, wysuszono nad Na2SO4. Przesącz zatężono pod próżnią i roztarto z eterem etylowym, otrzymując związek tytułowy jako mieszaninę 1,5:1 dwóch rotamerów według NMR.
1H NMR (DMSO-d6+TFA, 300 MHz, 300 K) δ 8,92 (bt, 0,4H), 8,69 (bt, 0,6H), 7,36-7,31 (m, 4H), 7,20-7,09 (m, 4H), 6,97 (d, J = 7,2Hz, 1H), 5,34-5,25 (m, 1H), 5,14 (d, J = 12,4Hz, 0,4H ), 5,07-4,99 (m, 1,2H), 4,81 (d, J = 12,2Hz, 0,4H), 4,51-4,48 (m, 2H), 4,38-4,21 (m, 1H), 4,07-3,96 (m, 1H), 3,59 (s, 1,2H), 3,48 (s, 1,8H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,78-2,68 (m, 1H).
MS: m/z 517 (M+H)+.
Etap 12: trifluorooctan (2S)-4,4-difluoro-2-(4-([(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)pirolidynium
Na roztwór (2S)-4,4-difluoro-2-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)pirolidyno-1-karboksylanu benzylu w MeOH działano Pd/C (10% w/w) przez 3 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze H2. Mieszaninę przesączono przez celit, zatężono pod próżnią i działano kwasem trifluorooctowym (10 równ.). Nadmiar kwasu usunięto pod próżnią, otrzymując po macerowaniu z eterem etylowym produkt tytułowy w postaci jasnożółtego osadu.
PL 212 914 B1 1H NMR (DMSO-d6+TFA, 300 MHz, 340 K) δ 9,60 (bt, 1H), 7,39 (t, J = 8Hz, 2H), 7,17 (t, J = 8,8Hz, 2H), 5,35 (t, J = 8,4Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 15,3 i 6,6Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 15,2 i 6,3Hz, 1H), 4,05-3,87 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,30-3,14 (m, 1H), 2,96-2,78 (m, 1H).
MS: m/z 383 (M+H)+.
Etap 13: 2-{(2S)-1-[(dimetyloamino)(okso)acetylo]-4-difluoropirolidyn-2-ylo}-W-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Na roztwór trifluorooctanu (2S)-4,4-difluoro-2-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)pirolidynium w chloroformie i trietyloaminy (1,01 równ.) działano chlorooksooctanem metylu (2 równ.) w temperaturze 0°C. Mieszaninę pozostawiono na godziny do dojścia do temperatury pokojowej. W temperaturze pokojowej dodano dimetyloaminę (30 równ.) i mieszanię pozostawiono na noc. Mieszaninę zatężono pod próżnią i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (kolumna: C18, eluent: acetonitryl i woda zawierający 0,1% kwasu trifluoroocto1 wego), otrzymując tytułowy produkt. W 1H NMR stwierdzono dwa rotamery (stosunek 4:1).
1H NMR (DMSO-d6+TFA, 300 MHz, 300 Κ) δ 9,23 (t, J = 6,5Hz, 0,8H), 9,10 (bt, 0,2H), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,11 (t, J = 8,8Hz, 2H), 5,48 (dd, J = 8,9 i 5,7Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 15,0 i 6,7Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 15,0 i 6,2Hz, 1H), 4,24-4,16 (m, 1H), 4,05-4,02 (t, J = 11,8Hz, 1H), 3,52 (s, 2,4H), 3,45 (s, 0,6H), 3,15-3,04 (m, 1,6H), 2,84 (s, 2,4H), 2,80 (s, 2,4H), 2,79-2,65 (m, 0,4H), 2,63 (s, 0,6H), 2,57 (s, 0,6H).
MS: m/z 482 (M+H)+.
P R Z Y K Ł A D 21
2-[1,2-dimetylo-4-(metylosulfonylo)piperazyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Etap 1: 2-cyjano-2-metylopiperazyno-1,4-dikarboksylan 1-benzylu 4-terf-butylu
Do ochłodzonego (75°C) roztworu LDA 2M w mieszaninie heptan/THF (1,5 równ.) w THF, wkroplono w temperaturze -75°C roztwór kwasu 1-[(benzyloksy)karbonylo]-4-(te/t-butoksykarbonylo)piperazyno-2-karboksylowego (Bigge et al, Tetrahedron Lett. 1989, 30: 5193) w THF. Mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -75°C, po czym dodano MeI (1,5 równ.). Po 2 godzinach w temperaturze -75°C mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, rozcieńczono AcOEt przemyto NaHCO3, wodą, solanką i wysuszono nad Na2SO4. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię flash na silikażelu (eter naftowy/AcOEt, 85:15), otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (DMSO-d6, 340 K, 300 MHz) δ 7,45-7,30 (m, 5H), 5,19 (układ AA', J = 13Hz, 2H), 4,05 (d, J = 14Hz, 1H), 3,87-3,78 (m, 1H), 3,66 (d, J = 14Hz, 1H), 3,62-3,35 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
MS: m/z 360 (M+H)+.
Etap 2: 2-[(Z)-amino({[(1£)-3-metoksy-1-(metoksykarbonylo)-3-oksoprop-1-enylo]oksy}imino)metylo]-2-metylopiperazyno-1,4-dikarboksylan-1-benzylu 4-tert-butylu
PL 212 914 B1
Roztwór 2-cyjano-2-metylopiperazyno-1,4-dikarboksylanu 1-benzylu 4-tert-butylu w EtOH dodano do roztworu Et3N (3,2 równ ) i NH2OH HCl (3 równ.) w EtOH. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 40°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozcieńczono AcOEt, przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i do mieszanego roztworu dodano acetylenodikarboksylan dimetylu (1,5 równ.). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia do następnego dnia. Mieszaninę odparowano i pozostałość oczyszczono przez chromatografię flash na silikażelu (eter naftowy/AcOEt, 65:35), otrzymując związek tytułowy jako mieszaninę izomerów w stosunku 3,5:1.
1H NMR (DMSO-d6, 340 K, 300 MHz). Obserwowano dwa zestawy sygnałów ze względu na obecność izomerów geometrycznych: δ 7,48-7,25 (m, 5H) 6,31 ( bs, 1,56H), 6,01 (bs, 0,44 H), 5,63 (s, 0,78H), 5,55 (s, 0,22H), 5,12-5,02 (m, 2H), 3,85-3,60 (m, 9H), 3,60-3,45 (m, 2H), 3,45-3,31 (m, 1H), 1,51 (s, 2,4H), 1,45 (s, 0,66 H), 1,41 (s, 9H).
MS: m/z 535 (M+H)+.
Etap 3: 2-[5-(benzoiloksy)-4-hydroksy-6-(metoksykarbonylo)pirymidyn-2-ylo]-2-metylopiperazyno-1,4-dikarboksylan 1-benzylu 4-tert-butylu
2-[(Z)-Amino({[(1E)-3-metoksy-1-(metoksykarbonylo)-3-oksoprop-1-enylo]oksy}imino)metylo]-2-metylopiperazyno-1,4-dikarboksylan 1-benzylu 4-tert-butylu rozpuszczono w ksylenie i mieszano w temperaturze 155°C przez 8 h. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość rozpuszczono w pirydynie i dodano bezwodnik benzoesowy (1,5 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym odparowano pirydynę. Pozostałość rozcieńczono AcOEt, fazę organiczną przemyto 1N HCl, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Produkt tytułowy otrzymano przez chromatografię flash (eluent: eter naftowy/AcOEt 70/30).
1H-NMR (DMSO-d6, 340 K, 400 MHz) δ 12,96 (bs, 1H), 8,07 (d, J = 7,2Hz 2H), 7,76 (t, J = 7,6Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6Hz, 2H), 7,37-7,22 (m, 5H), 5,03 (s, 2H), 3,96 (dt, J1 = 13,6Hz, J2 = 5,8Hz, 1H), 3,80-3,52 (m, 7H), 3,47-3 40 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
MS: m/z 607 (M+H)+.
Etap 4. 2-[5-(benzoiloksy)-4-(metoksykarbonylo)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo]-2-metylopiperazyno-1,4-dikarboksylan 1-benzylu 4-tert-butylu
2-[5-(Benzoiloksy)-4-hydroksy-6-(metoksykarbonylo)pirymidyn-2-ylo]-2-metylopiperazyno-1,4-dikarboksylan 1-benzylu 4-tert-butylu dodano w temperaturze pokojowej do zawiesiny LiH (1,1 równ.) w dioksanie (7 ml/mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze 40°C przez 45 minut, po czym dodaPL 212 914 B1 no siarczan dimetylu (1,3 równ.) i temperaturę podniesiono do 60°C. Po 1 h do mieszaniny reakcyjnej dodano lodowaty kwas octowy (0,1 równ.), następnie wodę (7 ml/mmoli) i EtOAc (7 ml/mmoli). Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano EtOAc. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię flash na silikażelu (AcOEt/eter naftowy, 1:4), oddzielając związek tytułowy A od B (stosunek A/B 1,3/1).
A: 1H NMR (CD3CN, 320 K, 300 MHz) δ 8,18 (d, J = 7,2Hz, 2H), 7,80 (t, J = 7,5Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,8Hz, 2H), 7,45-7,22 (m, 5H), 5,08 (układ, J = 12Hz, 2H), 4,18-3,88 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,68-3,46 (m, 5H, przy 3,58 (s)), 3,40-3,22 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
MS: m/z 621 (M+H)+.
Etap 5: 5-(benzoiloksy)-2-[4-(tert-butoksykarbonylo)-2-metylopiperazyn-2-ylo]-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan metylu
2-[5-(Benzoiloksy)-4-(metoksykarbonylo)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo]-2-metylopiperazyno-1,4-dikarboksylan 1-benzylu 4-tert-butylu rozpuszczono w AcOEt (20 ml/mmol) i uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym na 10% (w/w) Pd/C do następnego dnia.
Po odsączeniu katalizatora odparowano rozpuszczalnik, otrzymując surowy produkt.
1H NMR (DMSO-d6+TFA, 340 K, 400 MHz) δ 8,08 (d, J = 7,1Hz, 2H) 7,787 (t, J = 7,4Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,8Hz, 2H), 4,30 (d, J = 15,2Hz, 1H), 3,90-3,50 (m, 10H), 3,35-3,25 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
MS (El+) m/z 487 (M+H)+.
Etap 6: 2-[1,2-dimetylo-4-(metylosulfonylo)piperazyn-2-ylo]-W-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid
Do surowego 5-(benzoiloksy)-2-[4-(tert-butoksykarbonylo)-2-metylopiperazyn-2-ylo]-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylanu metylu rozpuszczonego w MeOH dodano p-fluorobenzyloaminę (3,0 równ.) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano surowy produkt. MS: m/z 476 (M+H)+.
Surowy produkt otrzymany w poprzednim etapie rozpuszczono w MeOH (20 ml/mmol) i dodano
NaCNBH3 (2,8 równ.), AcONa (3,2 równ.) i 37% HCHO w H2O (4 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, odparowano i otrzymany surowy stały produkt (2-[4-(tert-butoksykarbonylo)-1,2-dimetylopiperazyn-2-ylo]-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksylan 4-fluorobenzylu) przemyto Et2O.
MS (El+) m/z 490 (M+H)+.
Odbezpieczenie grupy Boc przeprowadzono w mieszaninie DCM/TFA (1:1, 10 ml/mmol) przez 1 godzinę.
MS (El+) m/z 390 (M+H)+. Surowy produkt rozpuszczono w DCM, dodano Et3N (3,3 równ.) i MeSO2Cl (2,6 równ.) i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano i surową pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (C18, gradient CH3CN/H2O + 0,01% TFA), otrzymując tytułowy produkt.
1H NMR (CD3CN+TFA, 320 K, 400 MHz) δ 8,51 (bs, 1H), 7,46-7,36 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 2H), 4,64 (d, J = 6,4Hz, 2H), 4,04 (dd, J1 = 14,4Hz, J2 = 2,2Hz, 1H), 3,88-3,80 (m, 1H), 3,68 (dt, J1 = 13,6Hz, J2 = 3,3Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,60-3,50 (m, 1H) 3,42-3,31 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,92 (s, 3H).
MS: m/z 468 (M+H)+.
W tabelach 1 i 2 podano listę wytworzonych związków według niniejszego wynalazku. W tabelach zamieszczono wzór strukturalny i nazwę związku oraz masę jego jonu cząsteczkowego plus 1 (M+) lub jonu cząsteczkowego minus 1 (M-) oznaczoną za pomocą FIA-MS, i schemat syntetyczny zastosowany do wytworzenia związku. Kiedy związek wytworzono jako sól, do nazwy związku włączono określenie soli. Schemat syntezy oznaczony w tabeli 1 jako 1* jest identyczny ze schematem 1, poza dodatkowym etapem odbezpieczenia w celu usunięcia grupy Boc, Cbz lub benzylowej, obecnej w podstawniku w pozycji 2 pierścienia pirymidynonu.
PL 212 914 B1
Tabela 1
Przykł STRUKTURA i Nazwa Schemat
1 N-(2-etoksybenzyIo)-5- hydroksy-l-metyIo-2-(4- metyłofenylo)-6-okso~t,ó- dihydropirymidyno-4- karboksyamid 394 1
2 o ° N-(X3-dimetoksybenzylo)- 5-hydroksy-l-metylo-2-(4- metylofenylo)~ó-okso~l,6- dihydropirymidyno-4- karboksyamid 410 ł
3 w. N-(23“dimetoksybenzyło)- 2-(4- [(dimetyloamino)metyło]fe ny lo }-5-hy droksy-l -metylo6-okso-l,6-dihydropirymidyno-4- karboksyamid (sół TFA) 453 3
4 ,^άς-σ' N-(4-fIuorobenzylo)-2-{4~ ((dimetylo- anuno)metylo]fenylo}-5~ hydroksy-l-metylo-ó-oksolz6-dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 4Π 3
5 αΑ^ϊ'Ά N-(23-dimetoksybenzylo)- 5-hydroksy-l-metylo-6okso-2-[4-(pirolidyn-lylometyio)fenylo}-l,6dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 479 3
6 □ N-(4-fluorobenzylo)-5hy droksy-l -mety ło-6-okso2-[4-(pirolidyn-lylo)metyio)fenylo]-l,6~ dihydropirymidyno-4karboksyarrud (sól TFA) 437 3
7 O cwP N-(4-fluorobenzylo}-5- hy droksy-l -mety lo-ó-okso2-(4-(piperydyn-lylometyło)fenyloj-1.6dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 451 3
8 ca?^Ar N-(2/3-dimetoksybenzyło)5-hy droksy-l -metylo-6okso-2-[4-(morfołin-4~ · ylometylo)fenyloj-l,6dihydropirymidyno4karboksyamid (sól TFA) 495 3
PL 212 914 B1
ciąg dalszy tabeli 1
9 0 N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-2-[4- (morfolin-4- ylometylo)fenylo]-6-oksol,6-dihydropjiymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 453 3
10 N-(4-fiuoiobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-2-(4- [(4-metylopiperazyny-l- yio)metylo]fenylo(-6okso- l,6-dihydropirymidyno-4- karboksyamid (sól TFA) 466 3
11 2-{4-[(dietyk>amino)- metylo]fenylo)-N-(2A- dimetoksybenzylo)-5- hydrolssy-l-inetylo-6-okso- l,6-dihydropirymidyno-4- karboksyamid (sól TFA) 481 3
12 ^Ν^γ0” f/* :α#;Γ 2-{4- ((diety loamino)- metyloJfenylo)-N-(4fluorobenzylo)-5-hydioksyl-metylo-6K>kso-ł,6dihy diopiry midyno-4karboksyamid (sól TFA) 439 3
13 cęćęuy HjC^CH, ° 2-((dimetyloamino)- (fenylo)metylo)-N-(4fluorobenzylo)-5-hydroksyl-metylo-ó-okso-1,6dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 411 3
14 cdh 0 ' N-(4-fluorobenzylo)-2-((4- formylopiperazyn-1ylo)(fenylo)metylo]-5hydroksy-1 -mety ło-6-oksol,6-dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 480 3
15 cod’ 6 N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-6-okso2-{fenyło[(pirydyn-3ylometylo)amino]metylo}l,6-dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 474 3
16 CH, 0 ο^σ σ 2-benzylo-l-[2-(dimetyloamino)etyloJ-N-(4fluorobenzylo)-5-hydroksy6-okso-l,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid (sól TFA) 425 1
PL 212 914 B1 ciąg dalszy tabeli 1
17 CM, l-[2-(dimetyloaxnino)- etylo]-N-(4-fluorobenzylo)- 5-hydroksy-2-(2- metylofenyio)-ó-okso-l,6- dihydropirymidyno-4- karboksyamid (sól TFA) 425 1
18 n.C.JLoH N-(4-fluorobenzylo)-5hydroksy-l-metylo-2-(4metylofenylo)-6-okso-l,6dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 368 1
19 0·^ .Λ’ fV ............. 2-benzylo-N-(2,3- dimetoksybenzylo)-l-{2(dimetyloamino)etylo]-5hydroksy-6-okso-l,6dihydropirymidyno-4karboksyairud (sól TFA) 467 1
20 2-{4-[(4-etylopiperazyri-l- ylo)metylo]fenylo}-N-(4fluorobenzylo)-5-hydroksyl-metylo-6-okso-l,6dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 480 3
21 XYF ksJŃ N-(4-fluorobenzyIo)-5- hy droksy-1 -mety lo-6-okso- 2-{4-[(2-pirydyn-3- ylopipeiydyn-l-ylo)- metylo]fenyloj-l;6- dihydropirymidyno-4- karboksyamid (sól TFA) 528 3
22 o o Ń-(4-fluorobenzylo)-5hydroksy-l-metylo-6-oksol,6-dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 276 (M-) 1
23 o ©Z A νγ-^Αγν*. 0 °C^ N-(2,3-dimetoksybenzylo)- 5-hydroksy-l-metylo-6- okso-1,6- dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 320 1
24 o HjCs. JL/OH υ^Χϊ 0 F+F F N-[4-fluoro-2- (trifluorometylo)benzylo]- 5-hydroksy-l-metylo-ó- okso-1,6- dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) (M-)344 1
PL 212 914 B1 ciąg dalszy tabeli 1
2J 0 o N-(3-chloro4metylobenzylo)-5hydroksy-l-metylo-6-okso l,6-dihydropiryirudyno~4karboksyamid (sólTFA) 308 1
2« o chiralny ΖζΑΑχΡ «0 5-hydroksy-N-[(lR,2S)-2- hydroksy-2,3-cUhydro-lH- inden-l-ylo]-t-metylo-2-{4- [(4-metylopiperazyny-l- ylo)metylo]fenylo}-6okso- l,6-dihydropirymidyno-4- karboksyamid (sól TFA) 490 3
27 9 chiralny N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-2-(4-{((2R)-2- (metoksymetylo)pirolidyn- l-ylo]metylo}fenylo)-l- metylo-6-okso-l,6-dihydro- pirymidyno-4- karboksyamid (sól TFA) 481 3
28 9 chiralny ęaAA z N-(4-fluorobenzyło)-5- hydroksy-2-(4-{[(2S)-2- (metoksymetylo)pirolidyn- l-ylo]metyło)fenylo)-l- metylo-6-okso-l,6-dihydro- pirymidyno-4- karboksyamid (sól TFA) 481 3
29 N-(4-fhiorobenzylo)-2-(4- H(4- (fluorobenzylo)anunojmetyl o!fenylo)-5-hydroksy-lmetylo6-okso-l,61 dihy dropiry midyno-4karboksyamid (sól TFA) 491 3
30 α , ούόγΧΤ' 2-benzylo-N-(4- fluorobenzylo)-5-hydroksy- l-(2-morfolin-4-yloetylo)-6- okso-1,6- dihydropirymjdyiio-4karboksyamid (sól TFA) 467 1
31 CHL 0 ^Yrycr' o 1-(2- (dłmetyloamino)etylo]-N(4-fluorobenzylo)-5hy droksy-6-okso-l ,6dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 335 1
32 Ζμχτ __2_L N-{4-fluorobenzylo)-5- aydroksy-l-ó-okso'pirydyn-3-ylometylo)-l,6dihydropirymidyno-4sarboksyamid (sól TFA) 355 1
PL 212 914 B1
33 oOę-σ' 2-benzylo-N-(4- fluorobenzylo)-5-hydroksy- 6-okso-l-(2-pirolidyn-l- yloetylo)-l,6- dihydropitymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 451 1
34 Οχ 0 ο 2-benzylo-N-(4- fluorobenzylo)-5-hydroksy- . 6-okso-l-(2-piperydyn-1yloetylo)-l,6-dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 465 1
35 ^-.ΧΓ 2-(l-benzylopiperydyn-2- ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5hydroksy-l-metylo-6-oksol,6-dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 451 4
36 τύς-χτ- 0 N-(4~fluorobenzylo)-5hydroksy-l-metylo-2-(l metylopiperydyn-2-yło)-6oksó-1,6- dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 375 4
37 0 & 2-(l-benzylopiperydyn-3- . ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5hydroksy-l-metylo-6-oksol,6-dihydropiryrrudyno-4karboksyamid (sól TFA) 451 4
38 mięxr' 0 1 CH, 1-(3- [(dimetyloanuno)metylo]benzylo)-N-(4fluorobenzylo)-5-hydroksy6-okso-l,6-dihydropirynddyno-4-karboksyamid (sól TFA) 411 3
39 CH, 9 ° °XCH, N-(23-dimetoksybenzylo)- l-(2- (dimetyloamiiw>)etylo]-5hydroksy-6-okso-l,6dihydropiiymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 377 1
40 Ο^Οτ^γν*· 0 CH, N-(23-dimetoisybenzylo)- 5-hydroksy-6-okso-l(pirydyn-3-y!omety!o)-l,6dihydropi rymidy no-4karboksyamid (sól TFA) 397 1
PL 212 914 B1 ciąg dalszy tabeli 1
41 N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-N2-(2- morfoUn-4-yloetylo)-6- okso-1,6- dihydropirymidyno-2,4dikarboksyainid (sól TFA) 434 6
42 ςρ^ς,χί σ ° N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-6-okso-l-[3(pirolidyn-l-ylometylo)benzylo]-l,6dihydropiiymidyno4karboksyamid (sól TFA) 437 3
43 ρηάοσ' ry ° N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-[3-(morfolin-4ylometylo)benzylo]-6-oksol,6-dihydropirymidyn»4karboksyamid (sól TFA) 453 3
44 cr-ya’ N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-1 -(3-((4metylopiperazyn-l-ylo)metylojbenzylo|-6-oksol,6-dihydropirym.idyno4~ karboksyamid (sól TFA) 466 3
45 crćęxr' N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-6-okso-l-{3-[(4puydyn-2-yłopiperazyn-l- , ylo)metylolbenzylo)-l,6dihydropirymidyno4karboksyamid (sól TFA) 529 3
46 οςύς^σ’ 0 N-(4-fluorobenzylo)-5- ' hydroksy-l-[2-(n»orfolin-4ylometylo)benzylo]-6-okso,l,6-dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 453 3
47 ccóęuor’ 0 ’ ó N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-(2-[(4-pirydyn2-ylo)metylo]benzylo}-6okso-l,6-dihydropirymidyno-4-karboksyanud (sól TFA) 529 3
48 V|!| O N-(4-fluorobenzylo)-5hydroksy-l-metylo-6-okso2-pirolidyn-2-ylo-l ,6dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 347 1*
PL 212 914 B1 ciąd dalszy tabeli 1
45 l o 0 ?< N4-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-6-okso- N2-(pirydyn-2-ylometylo)- 1,6-dihydropirymidyno- 2,4-dikarboksyarmd (sól TFA) 412 6
5C o N-(4fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-(2-hydroksy-3morfolm-4-ylopropylo)-6okso-l,6-dihydropłrymldyno-4-karboksyamid (sól TFA) 407 I
51 Aęxr' 0 N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-[4~(morfolin-4ylometylo)benzylo]-6-okso1,6-dihydropirynudyno-lkarboksyamid (sól TFA) 453 3
52 o η,ο, A^oh ^j= 0|ΑνγΑ> N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-2-(2- morfolin-4-yIoetyło)-6- okso-1,6- dihydropiryntidyno-4karboksyanud (sól TFA) 390.9 7
53 0 fYF o 2-(2,2-dimetoksyetylo)-N- (4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-6-okso- l,6-dihydropirymidyno-4- karboksyamid 366 1
54 0 2-(2,3-dihydro-tH-indol-2łlo)-N-(4-fluorobenzylo)-5hydioksy-l-metylo-ó-oksol,6-dihydropirynudyno-4karboksyamid (sól HCl) 395 1*
55 ^(Ay0” (^Y'F αγΛ·~ 0 2-[2-(4-benzoilopiperazyn- 1 -ylo)ety lo]-N-(4- fluorobenzylo)-5-hydroksy- l-metylo-ó-okso-1,6- dihydropiiymidyno-4- karboksyamid 494 7
56 αιΑχγ At *lf Αγ° ° y* CH, 2-[l-(N,N-diaietyloglicylo)- >iperydyn-2-yIo]-N-{4- luorobenzylo)-5-hydroksy- .-metylo-6-okso-I,6 iihydropirymidyno-4- sarboksyanud (sól TFA) 446 5
PL 212 914 B1 ciąg dalszy tabeli 1
57 O ry N-(4-fluorobenzylo)-5hydroksy-l-metylo-2-(lmetylo-2,3-dihy dro-1 Hindol-2-ilo)-6-okso-l,6dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól HC1) 409 4
\_/ CH, ę-
58 8 OH •Λ 0 xr N-(4-fluorobenzylo)-5- hy droksy-1 -metylo-6-okso.2-(l,23,4-tetrahydro^inolin^-yloJ-Łódihydropirymidyno-4'karboksyamid (sól TFA) 409 1*
59 pa N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-2-(lmetylo-l,23,4-tetrahydrochinolin-2-yło)-6-okso-l,6dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 423 4
60 *v> o chiralny ☆jrxr Ο*ν CH, (2S,4R)-(4-benzyloksy)-2(4-( [(4- fluorobenzy lo)aminol karbo ny lo)-5-hydroksvi-metylwó-okso-l ,6-dihy dropirymidyn-2-ylo)pirolidyno-1 -karboksylan tert-butylu 552.8 1
61 *vSc* ”CÓ &H,C chiralny ęor o >pCH, CH, (2S,4R)-2-(4-j((4- fluorobenzylo)- amino]karbonylo}-5~ hydroksy-l-metylo-6-okso l,6-dihydropirymidyn-2- yło)pirolidyno-l - karboksylan tert-butylu 463.2 1*
62 chiralny ς^σ' 2-(2S,4R)-4- (benzyloksy)pirolidyn-2ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5hydroksy-l-metylo-6-oksol,6-dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 453 1*
63 0 »,%Λ »<Λ ς O chiralny aT N-(4-fiuorobenzylo)-5hydroksy-2-((2S,4R)-4hydroksypirolidyn~2-ylo]1 -metylo-ó-okso-1,6dihydropirymidyno-4karboksyarrud (sól HC1) 362.8 1*
64 o »€'p CH, 0 chiralny ^σ' N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-2-[(2S,4R)-4- hydroksy-l-metyło- pirołidyn-2-yloJ-l-metylo- 6-okso-l,6- dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 376.8 4
PL 212 914 B1
ciąg dalszy tabeli 1 ęj: o chiralny r 2-((2S,4R)-4-(benzyloksy)- l-metylopirolidyn-2-yloJN-(4-flunrobenzylo)-5hydroksy-l-metylo-6-okso1,6-dihy dropiry rrudyno-4karboksyamid (sól TT A) 466.6 4
►V O-v0
66 Yw γ· 0 chiralny r' 2-[(2S,4R)-l-benzoilo-4(benzyloksy)pirolidyn-2ylo]-Ń-(4-fluoroben2ylo)-5hydroksy-l-metylo-óokso1,6-dihy dropirymidy no-4karboksyamid (sól TFA) 557 5
67 0 cfA U ecr' 2-[l-(N,N-dimetyloglicylo}- 23-dihydro-lH-indol-2- il0]-N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-ó-okso- l,6-dihydropirymidyno~4- karboksyamid (sól TFA) 480 5
68 ,OH XE 2-(l-benzoilo-2,3-dihydro- lH-indoI2-ilo)-N-(4fluorobenzyto)-5-hydroksy1 -mety lo-6-okso-l ,6dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 499 5
69 4 ó OH r σ N-(4-fluorobenzylo)-5- hy droksy-1-mety lo-6-vkso- 2-(l-(pirydyn-2-ylo- karbonylo)-2,3-dihydro- lH-indol-2-ilo]-l,6- dihydropirymidyno-4- karboksy amid (sól TFA) 500 5
70 σν σ ^CH, ° σ' 3-(4-(((4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5hy droksy-1 -metylo-6-oksol,6-dihydropiiymidyno-2ylo)-4-metylopiperazyn-lkarboksylan tert-butylu (sól TFA) 476 4
71 ,<γγ x0H 0 ,XJ F N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-1 -metylo-2-(4metylomorfolin-3-ylo)-6okso-7,6- dihydiopirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 377 4
72 O A A' HgC i xXTF 2-(l-e ty Ιυ-23-ci ihydro-ł H- indol-2-ilo)-N-(4- flwrobenzyto)-5-hydroksy- l-metylo-ó-okso-1,6- dihydropirymidyno-4- karboksyamid (sól TFA) 423 4
PL 212 914 B1 ciąg dalszy tabeli 1
T f 2-(l-benzoilopiperydyn-2- ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroLsy-l-metylo-6-okso- l,6-dihydropirymidyno-4· karboksyamid 465 5
74 9 N-(4-fluorobenzylo)-5- 466 5
hydroksy-l-metylo-6-okso• 2-[l-(pirydyn-2-yło-
o , karbonylo)piperydyn-2yloJ-16-
II? dihydropirymidyno-4-
karboksyamid (sól TFA)
75 A ^OH N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-1 -metylo-2-(2- 423 4
ΓΥ metylo-l,2,3,4-tetrahydro-
Άγ yYG (izochinolin-3-ylo)-6-okso-
¥ l,6-dihydropirymidyno-4-
'karboksyamid (sól TFA)
76 o 2-(l-benzoilopirolidyn-2- 451 5
Υγ ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-meiylo-6-okso- l,6-dihydropirymidyno-4- karboksyamid
77 N-(4-fluorobenzylo)-5hydroksy-1 -mety lo-6-okso- 452 5
yAWJ 2-(l-(pirydyn-2-ylo- ,karbonyio)pirolidyn-2-ylo]-
vyo ° l,6-dihydropirymidyno-4-
ó karboksyamid (sól TFA)
78 O N-(4-fluorobenzyło)-5- 361 4
H.CX JL -OH hydroksy-1 -me ty lo-2-(l-
i H ΓΪ metylopirolidyn-2-ylo)-6-
xYz okso-1,6-
<r M Y dihydropirymidyno-4-
\—-N O CHj karboksyamid (sól TFA)
79 chiralny 2-[(2S,4R)-4-(benzyloksy)- 558 5
ΗΑ,^Χ l-(pirydyn-2-
(ΑγΑ yxr ylokarbonylo)pirolidyn-2- ylo]-2-ylo]-N-(4-
fluorobenzylo)-5-hydroksy-
l-metyloó-okso-1,6-
dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA)
80 o 2-[l-jdimetyioammo)-2- 425 4
Η/γΧ cyt feny!oetyIo)-N-(4- fluorobenzylo)-5-hydroksy~ 1 -metyio-6-okso-l,6-
ΓΥτ Y dihydropirymidyno-4-
o karboksyamid (sól TFA)
- Hfc CH,
PL 212 914 B1 ciąg dalszy tabeli 1
81 0 chiralny 2-[(2S,4R)-l-benzoiló-4- hydroksypirolidyn-2-ylo]- N-(4-fluorobenzylo)-5- hy droksy-1 -metylo-6-okso- l,6-dihydropirymidyno-4- karboksyamid 467 1*
82 ολ ° H/ZSą N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-2-(l-izobutylo23-dihydro-lH-indol-2ilo)-l-metylo-6-okso-l,6dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 451 4
83 0 zyf ,Χ-Α 0ΛΓ° N-(4-fltiorobenzylo)-5- hydroksy-2-(l-izopropylo2,3-dihydro~lH-indol-2ilo)-l-mety lo-ó-okso-1,6dihy dropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 437 4
84 h,^ 1ζ°η Vv° ° Υ ty; 2-[l-(N,N- dimetyloglicylo)pirolidyn2-yloJ-N-(4-fluorobenzylo)5-hydroksy-l-metylo-6okso-1,6- : dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 432 5
85 U. 2-(l -[(6-bromopirydyn-2- ylo)karbonylo]pirolidyn-2ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5hydroksy-l-metylo-6-oksol,6-dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 531 5
86 Αγ91 r^vF to-M, ° N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-2-(l- metylopiperazyn-2-ylo)-6- (okso-l,6- dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 376 1*
87 «sJA zyF k/k^> 0 2-(l-benzoilo-4- metylopiperazyn-2-ylo)-N(4-fluorobenzylo)-5hy droksy-1 -mety lo-6-okso1,6-dihy dropiiymidyno-4karboksyairud (sól TFA) 480 4
PL 212 914 B1 ciąg dalszy tabeli 1
88 Χ?'0' ii V N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-6-okso- 2-[l-(pirydyn-2-ylo- karbonylo)-l,23,4- tetrahydrocłiioolin-2-ylo]- l,6-dihydropirymidyno-4- karboksyamid (sól TFA) 514 5
89 ρύσχχ 2-(l -acety lopirolidyn-2ylo)-N-(4-fluorobeńzylo)-5hydroksy-1 -mety lo-ć-okso1,6-dihy dropirymidyno-4karboksyamid 389 5
90 2-[l- (cyklopropyloltarbonylo)1 pirolidyn-2-yto}-N-(4fluorobenzylo)-5-hydroksy1 -metylo-6-okso-l ,6dihydropirymidyno-4kar boksy amid 415 5
91 ° ó' xca, N-(4-fhiorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-2-[l(metylosulfonylo)pirohdyn-2-ylo]-6-okso-l,6dihydropirymidyno-4kar boksy amid 425 5
92 0Χ-/Χ % N-(4-fluorobenzylo)-5hydroksy-l-metylo-2-|l[(4-metylomorfolin-3. yIo)karbonylo]pirolidyn-2' ylo)-6-okso-l,6dihydropirymidyno-4' karboksyamid (sól TFA) -7- - - - 474 5
93 o <XCXr· 2-(1,4-dimetylopiperazyn- 2-ylo)-N-(4-fiuoTobenzy lo),5-hy droksy-1 -metylo-óiokso-l,6-dihydropirymidyno-4' karboksyamid (sól TF A) 390 4
94 N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-2-[l- (pirydyn-3-ylokarbo- nylo)pirolidyn-2-ylol-6- okso-1,6- dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 452 5
95 €> ’Ι*Τ^Ο' -ysiO 2-[(2S,4R)-l-acetyIo-4- (benzyioksypirolidyn-2ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5hy dioksy-1 -mety lo-6-oksol,6-dihydropirymidyno-4karboksyamid 495 5
PL 212 914 B1 ciąg dalszy tabeli 1
96 N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-2-(l- izonikotynoilopirolkdyn-2- ylo)-l-melylo-6-okso-l,6- dihydropirymidyno-4- karboksyamid (sól TFA) 452 5
97 u. OK 2-{l- [(efcyloamino)karbonyło]- : pirotidyn~2-ylo}~N-{4: fluorobenzylo)-5-hydroksyl-metylo-6-okso-l,6dihydropirymidyno-4karboksyamid 418 5
98 y-σ' N-(4-fluorobenzyIo)-5- hydroksy-ł-metylo-2-fl- [(l-metylo-lH-iinidazol-2- ilo)karbonylo]pirolidyn-2- ylo)-6-okso-l,6- dihydropirymidyno-4- karboksyamid (sól TFA) 455 5
99 o chiratny -70' ysiO CH, 2-((2S,4R)-l-acetylo-4- hydroksypirolidyn-2-ylo]- N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-6-okso- l,6-dihydropirymłdyno-4- karboksyamid 405 1*
100 Λ&λσ' O 2-[l- (anilinokarbonylo)pirolidy n-2-ylo]-N-(4~ fluorobenzyło)-5-hydroksy- l-meiyło-ó-okso-1,6- ‘dihydropirymidyno-4- karboksyairdd 466 5
101 0 ° 2-(4-etylo-l- metylopiperazyn-2-yło)-N(4-fiuorobenzylo)-5hydroksy-l-metylo-6-oksol,6-dihydropirynudyn(>4karboksyairdd {sól TFA) 404 4
102 <y Ό N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-2-{l[(1 -oksy dopiry dyn-dły^karbonylojpirolidyn-d?yło)-6~okso-1,6dihydropirymidyno-4karboksyamid . 468 S
103 u. 5 - N-(4-fluorobenzylo)-5~ hydroksy-l-metylo-6-okso- 2-(l-(pirazyn-2- ylokarbonylo)pirolidyn-2- yłoJ-1,6- dihydropirymidyno-4karboksyamid (sól TFA) 453 5
104 0 chiralny ° 2-[(4R)-3-acetyło-l,3- tiazolidyn-4-ylo]-N-(4- fluorobenzylo)-5-hydroksy- l-metyio-ó-okso-1,6- dihydropirymidyno-4- karboksyamid 407 5
PL 212 914 B1
Tabela 2
Przyle STRUKTURA Nazwa M+l Schemat
1 ΟΩ O N-(4-fluorobenzylo)-5- 454 5
Α^,υΐϊ f^VF hydroksy-l-metylo-2-fl-
h V I II κ JU mety!o-4-(metylo-
h3c's'n^Y^ sulfonylo)piperazyn-2-
k , O ylo]-6-okso-l,6-dihydro-
- vn3 pirymidyno-4-
karboksyamid
2 0 393 4
HjC.k ^OH ^xF N-(4-fluorobenzylo)-5-
d N | H T . hydroksy-l-metylo-2-(4-
L-N-ch, <,Ν„ | metylotiomorfolin-3-ylo)-6' okso-l,6-dihydropirymi-
O dyno-4-karboksyamid
3 η,ο^Λ Λ N-[4-fluoro-2- 531 1
λ/* Ca A rv- Λ (metylosulfonylojbenzylo]- 5-hydroksy-l-metylo-6-
Αν 0 Oł 8όη, okso-2-[l-(pirazyn-2-ylo- karbonylo)pirolidyn-2- ylo]-l,6-dihydropirymi-
dyno-4-karboksyamid
4 O 467 1
H,C,ŁJk ,OH X/F 2-(l -acetylopirolidyn-2-
3 N ll J ylo)-N-[4-fluoro-2-
^k.j· zC : (metylosulfonylo)benzylo]- '
Vhyo ch, OcJ 5-hydroksy-l-ntetyio-6-
Ó9* ’όη, okso-l,6-dihydropirymi- dyno-4-karboksyamid
5 o 407 1
^‘lAr ,OH 2-(3-acetylo-l,3-tiazolidyn-
. Ł 1 ,T* Ά'-- -k- l| 2-ylo)-N-{4-fluorobenzylo)5-hy droksy-l -metylo-6-
O okso-l,6-dihydropirymi- dyno-4-karboksyamid
CHa
6 0 2-[l-(acetyioamino)-l- 377 1
h’cyV*n O HjCCHg XaXT metyloetylo)-N-(4- fluorobenzyJo)-5-hydrok5y-l- metyloó-okso-bó-dihydro-
pirymidyno-ł-karboksyamid
7 O 415 1
^OH 2-(l -acetylopirolidyn-2-
H Λχ JJ ylo)-N-(2-etoksybenzylo)-
5-hydroksy-l-metylo-6-
Χ-Ν^Ο o o okso-l,6-dihydropirymi- dyno-4-karboksyamid
CH, CH,
PL 212 914 B1
8 A-CH, 0 2-(4-acelylo-lmetylopiperazyn-2-ylo)-N(4-fluorobenzylo)-5hydrotey-l-metylo-6-«lcsol,6-dihydropirymidyn»-4karbokśyamid 418 5
9 ο rYF G-^ch, ° N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-2-fl- metylo-4-(pirazyn-2- y!okarbonylo)piperazyn-2- ylo]-6-okso-l,6-dihydro- piiymidyno-4- karboksyamid 482 5
10 o Η,^Α^ΟΗ jYjj V N „ O S„ y=O CH> Η,θ 2-(l-acetylopirołidyn-2- yio)-5-hydroksy-l-metylo- N-f2-(metylotio)benzylo)- 6-okso-l,6slihydropiryini- dyno-4-kaiboksyamid 417 1
11 N~<4-fluorobenzylo}-5hydroksy-241-i(lH-Smidazrt-5ilokarbonylo)anuno]—1metytoetyk>H^3nety^0^0*a0' 1,6-dihydropirymidyno-łkarboksy amid 429 5
12 2-[l-betuO0o-4-{pinŁzyn-2·· yIokaibonyIo)piperajcyn-2ylo}-N-{4-fluorobenzyl©}-5hy droksy-1 -mety lo-6-okso1,6-dihy dropirymidyno-4~ kar boksy amid 572 5
13 2Υνσ' 2-{4-benzoilo-l- metylopiperazyn-2-ylo)-N- (4-fluorobenzyło)-5- hydroksy-l-metyło-6-okso- lz6-dihydropirymidyno-4- karboksyamid 480 5
14 □ 2-[4-(l>enzyloksy)-l- (pirazyn-2- ylokarbonylo)pirolidyn-2- yloJ-N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-6-okso- l,6-dlhydropirymidyno-4- karboksyamid 559 5
PL 212 914 B1 ciąg dalszy tabeli 2
15 '-Ny.O ° H,C'° h3c 2-(1 -acetylopirolidyn-2- ylo)-N-(Z3- diinetol<sybenzylo)-5- hydroksy-l-metyio-6-okso- l,6-dihydropirymidyno-4- karboksyamid 431 1
16 ° Η,σ-0 H.Ó 2-(l-acetylopirolidyn-2- ylo)-5-hydroksy-N-(2- metoksybenzylo)-l-metylo- 6-okso-l,6-dihydropirymi- dyno-4-karboksyamid 401 1
17 ’αίΐδ:··1!51& aminoJkarbonytol-S-hydroksy-lmetylo-6-ok50-l,6-dihydropirymidyn-2-ylo>l-metytoetyto}-NXN2’ dimety toetanodiamid 434 8
18 '-Ήγ.Ο ° ryT^CH, H.C 2-(l-acetylopirolidyn-2- ylo)-N-[2- (dimetyloamino)benzyloj5-hydroksy-l-metylo-61 okso-l,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid 414 4
19 θ chiralny '-Ny»O ° H,C , 2-[(2S)-l-acetylopirolidyn' 2-yloJ-N-(4-fluorobenzylo)1 5-hydroksy-l-metylo-6okso-l,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid 389 1
20 «aJLoh Q ® ] N-(4-fluorobenzylo)-51 hydroksy-2-[4-hy droksy-1 (pirazyn-2-ylokarbo : nylo)piro!idyn-2-ylo] -1i metylo-6-okso-l,6-dihydroptrynudyno-4karboksyamid 469 5*
21 ÓH.C CH, 0 N-[l-(4-{[(4-nuorobenzyIo)amiro]- karbony!o|-5-hydroksy-l-metylo- 6-okso-l,6-dihydropirymtdyn-2- ylo>l-metyloetylo]iniidazo(2,l- b}{l,3}iiazolo-6-karboksyamid 485 5
22 O Η,Ο^Λ,ΟΗ ^γ-F Νγ,0 0 CH, 2-[(2S,4S)-l-acetylo-4- fluoropirolidyn-2-ylo]-N- (4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-6-okso- l,6-dihydropirymidyno-4- karboksyamid 407 1
PL 212 914 B1 ciąg dalszy tabeli 2
23 N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-2-jl- metylo-4-((l-metylo-lH- imidazol-2-ilo)karbonylo]- piperazyn-2-ylo}-6-okso- l,6-dihydropirymidyno-4- karboksyamid 484 5
24 $H,C CH, O N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-2-(l- metylo-l-{((5-metylo-13,4- oksadiazol-2- ilojkarbonyloj- amino)etylo)-6-okso-l,6- dihydropirynnidyno-4- karboksyamid 445 5
25 HANCOM ĆH, CHA CH 0 0=4=0 N-ł-(l-[4-(j[4-fiuoro-2- (metylosulfonylo)- benzylo]amino)karbonylo)- 5-hydroksy-l-metylo-6- okso-l,6-dihydropirymi- dyn-2-ylo]-l-metyloetyloJ- N2,N2-dimetylo- etanodiamid 512 8
26 ''-'•'CH, ° 2-(4-acetylo-l,2- dimetylopiperazyn-2-ylo)- N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-6-okso- l„6-dihydropirymidyno-4~ karboksyamid 432 5
27 HA Az* γγρ T' N-(4-fluorobenzylo)-5hydroksy-l-metylo-6-okso12-(l-(pirymidyn-41 ylokarbonylo)pirolidyn-2ylo]-l,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid 453 1
28 ZYF V-4 Λ ° A n^n N-(4-fluorobenzylo)-5hy droksy-1 -metylo-6-okso2-(l -(pirymidyn-5ylokarbonylo)pirolidyn-2ylo)-l,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid 453 1
29 0 N-H HiC'N'S'0H ZjfF OH,C CH, 0 N-(4-fluorobenzylo)-5hydroksy-l-metylo-2-{l- , metylo-l-[(lH-pirazol-5ilokarbonylo)amino] etylo)6-okso-l,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid 429 5
PL 212 914 B1 ciąg dalszy tabeli 2
30 0 H.C 2-[(2R,4R)-l-acetylo-4- metoksypirolidyn-2-ylo]- N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metyIo-6-okso- l,6-dihydropirymidyno-4- karboksyamid 419 1
31 O^^-CH, H.Ó 2-(l- [(dimetyloamino)(okso)- acetylo]pirolidyn-2-yloJ-N- (4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-1 -mety lo-6-okso- l,6-dihydropirymidyno-4- karboksyamid 446 8
32 OH,C CH, δ O=g=0 N-(l-(4-(([4-fluoro-2- (metylosulfonylo)- benzylo]amino)karbonylo)- 5-hydroksy-l-metylo-6- okso-l,6-dihydropirymi- dyn-2-yloJ-l-metylo etylo|imidazo[2,l-b[l,3]- tiazoIo-6-karboksyamid 563 5
33 «A ΣάχΧΓ* ν-Νγ, ° Ó 2-((2R,4R)-l-benzoilo-4- metoksypirolidyn-2-yloJ- N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-6-okso- l,6-dihydropirymidyno-4- karboksyamid 481 5*
34 8^N'CH, ° N-(4-fluorobenzylo)-5hydroksy-2-[4(izopropylosulfcnylo)-l metylopiperazyn-2-ylo)-lmety Ioó-okso-1,6-dihy dropiry nudy no-4karboksyamid 482 5
35 σ*™, ° 2-(l,2-dimetylo-4-(metylosulfonylo)piperazyn-2ylo]-N-(4-fluorobenzyto)-5. hy droksy-1 -mety lo-6-oksoi l,6-dihydropirymidyno-4karboksyamid 468 5
36 o nAMAx°H j^yF Α’Άη, ° N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-2-[(2S,4R)-4- metoksy-l -metylo- pirolidyn-2-ylo]-l-metylo- 6-okso-l,6-dłhydropirymi- dyno-4-karboksyamid 391 4
PL 212 914 B1 ciąd dalszy tabeli 2
37 O o N-{4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metyIo-2-{l- [(metylosulfonylo)- acetyio]piro!idyn-2-ylo)-6~ oksó-l,6-dihydźopirynu- dyno-4-karboksyamid 467 1
38 A γΛ/γνν Η,Ο*0 2-[(2S)-l-acetyto-4,4- difluoropirolidyn-2-ylo)-N - (4-fluorobenzylo)-5- hydroksy=l-metylo-6-okso- l,6-dihydropiryrnidyno-4- karboksyamid i.- 425 1
39 rrF 2-((2R,4R)-l-acetylo-4- etoksypirolidyn-2-ylo]-N- (4-fluoroben2ylo)-5- hydroksy-l-metylo-ó-okso- l,6-dihydropirynudyno-4- karboksyamid 433 1
40 Η^Χ,ΟΗ >cę ί 2-[(2S)-4,4,difluorol- ;meiylopiroiidyn-2-ylo]-N- {4-fluorobenzylo)-5- ihydroksy-1 -mełylo-6-okso- ,l,6-dihydropirymidyno-4- karboksyamid 397 4
41 ι*Ί \-~Aq 0 HjC-0 ςΗ* U N-(2,3-dimetoksybenzylo)- 5-hydroksy-l-metylo-6- okso-2-(l-{pirydazyn-3- ylokarbonylo)pirolidyn-2- ylo]-l,6-dihydropirymi- dyno-4-karboksyamid 495 1
42 h^JL^OH le>^r ^ΧιγΛχΑ/ O wG, δ NH4-fluorobenzyio>-5~ hydroksy-l-m«iyk>2-<I-ffiety!o- l“{{nK>rfoIin~4- ylo(okso)acetyiojamino)etylo> &-okso4,6*dihy4ropirymidyn<>~ 4-karboksyitnid 476 8
43 Viyo ° o^jrCH» I^C 2-((2R,4R)-l- [(dimetyloamino)(okso)- acetylo]-4- łnetoksypiroIidyn-2-yto}- N-(4-fluorobenzyio)-5- hydroksy-l-metyloó-okso- l,6-dihydropirymidyno-4- karboksyamid 476 8
44 Fft-.a' pA-N o O Α» M 2-[(2S)-4,4-difluoro-l- (pirazyn-2- ylokarbonylo)p:rolidyn-2- ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-rnetylo-ó-okso- l,6-dihydropirymidyno-4- karboksyamid 489 5
PL 212 914 B1 ciąg dalszy tabeli 2
45 O CH, N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-2- j(2S,4S)-l-metylo4- [(metylosulfonylo)amino]p - irolidyn-2-ylo)-6-okso-l,6- dihydropirymidyno-4- karboksyamid 454 4
46 ΗΑ,Α-0» Ο 2-|l-[(dimetyloamino): sulfonylo)pirolidyn-2-ylo}1 N-(4-fluorobenzylo)-5j hydroksy-l-metylo-ó-oksol,6-dihydropirymidyno-4karboksyamid 454 5
47 '-yo δ V* 2-((2R,4R)-4-etoksy-l· ((metyloamino)- (okso)acetylo]pirolidyn-2- ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-6okso- l,6-dihydropirymidyno-4- karboksyamid 476 3
48 HaC-,/γΟΗ f \-fyo ° 2-((2S)-4,4-difluon>l(pirydazyn-3-ylokarbo. nylo)pirolidyn-2-ylo]-N-(4ί fluorobenzylo)-5, hydroksy-l-metylo-6-oksol,6-dihydropirymidyno-4karbokśyamid 489 5
49 ^»ΑΓ' Α-ν ο ο Ó 2-[(2S)-4,4-difluoro-l- (pirydyń-2-ylokartoo- nylo)pirolidyn-2-ylo]-N-(4- fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-6-okso- l,6-dihydropirymidyno-4- karboksyamid 488 5
50 XX F^-y 0 οΑ™’ CH, 2-{(2S)-l-[(dimetylo- amino)(okso)acetylo]-4,4- difluoropirolidyn-2-ylo]-N- (4-fluorobenzyto)-5- hydroksy-l-metylo-6-okso- l,6-dihydropirynddyn&4- karboksyamid 482 8
51 N-(4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-2-{l- (morfolin-4-ylo(okso)- acetylo]pirolidyn-2-ylo)-6- okso-l,6-dihydropirymi- dyno-4-karboksyamid 488 3
PL 212 914 B1
52 ^-*yo ° Ο^μ-cH» HA 2-((2S)-l-[(dimetylo- amino){okso)acetylo]piroii dyn-2-ylo)-N-(4-fluoro benzylo)-5-hydroksy4 - metylo-6-okso4,6-dihydro- pirymidyjio-4- karboksyamid 446 8
52 ct^n-ch, H.C 2-((2S)4-{(dimetylo- amino)(okso)- acetylojpiiolidyn-2-ylo|4M- (4-fluoro-2- metoksybenzylo)-5- hydroksy-l-metyio-6-okso- l,6-dihydropirymidyno-4- karboksyandd 476 8
54 CH, 0H»c CH» O Nl-Il-(4-{[(4-fluoro- benzylo)aminojkarbonyto}- -5-hydroksy4-metylo-6- okso4,6-dihydropirymi- dyn-2-ylo)-l-metyloetylo)- Nl,N2,N2-trimetylo- etanodiamid 448 8
55 Ż?Z H.C 2-[(2S)-l-acctylopirolidyn- 2-ylo|-N-(4-fłuoro-2- metoksybenzylo)-5- hydroksy-l-metylo-6-okso- I,6-dihydropiryinidyno-4- karboksyamid 419 1
56 Hch, N-(4-ftuorobenzylo)-2[(2S,4S)-4-fluoro-lmetylopiroiidyn-2-ylo]-5hydroksy-l-metylo-6-oksol,6-<Uhydropirymidyno-41 karboksyamid 379 4
57 f^vcr °jrCH> H.C 2-[(2S,4SH4(dimetylo- amino)(okso)acetylo]-4- fluoropirolidyn-2-yloł-N- (4-fluorobenzylo)-5- hydroksy-1 -metylo-6-okso- 1,6-dihydropiryrnidyno-4- karboksyamid 464 8
58 CH, ShACH, a Nl-(l-{4-([(3-chloro-4- fluorobenzyto)amino)- karbonylo)*-5-hydroksy-l- metyIo-6-okso-l ,6-tUhydro- piryirudyn-2-ylo)4- metyloełylo]-N2,N2- dimetyioetanodiamid 468 8
PL 212 914 B1

Claims (9)

1. Związek wybrany z grupy składającej się z:
N-(2-etoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(4-metylofenylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(2,3-dimetoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(4-metylofenylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(2,3-dimetoksybenzylo)-2-{4-[(dimetyloamino)metylo]fenylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-2-{4-[(dimetyloamino)metylo]fenylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(2,3-dimetoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[4-(pirolidyn-1-ylometylo)fenylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[4-(pirolidyn-1-ylometylo)fenylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[4-(piperydyn-1-ylometylo)fenylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(2,3-dimetoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-[4-(morfolin-4-ylometylo)fenylo]-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-[4-(morfolin-4-ylometylo)fenylo]-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-{4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]fenylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{4-[(dietyloamino)metylo]fenylo}-N-(2,3-dimetoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{4-[(dietyloamino)metylo]fenylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(dimetyloamino)(fenylo)metylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-2-[(4-formylopiperazyn-1-ylo)(fenylo)metylo]-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-{fenylo[(pirydyn-3-ylometylo)amino]metylo}-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-benzylo-1-[2-(dimetyloamino)etylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
1- [2-(dimetyloamino)etylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-(2-metylofenylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(4-metylofenylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2- benzylo-N-(2,3-dimetoksybenzylo)-1-[2-(dimetyloamino)etylo]-5-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{4-[(4-etylopiperazyn-1-ylo)metylo]fenylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-{4-[(2-pirydyn-3-ylo-piperydyn-1-ylo)metylo]fenylo}-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(2,3-dimetoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-[4-fluoro-2-(trifluorometylo)benzylo]-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(3-chloro-4-metylobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
5-hydroksy-N-[(1R,2S)-2-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylo]-1-metylo-2-{4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]fenylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-(4-{[(2R)-2-(metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]metylo}fenylo)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
100
PL 212 914 B1
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-(4-{[(2S)-2-(metoksymetylo)pirolidyn-1-ylo]metylo}fenylo)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-2-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]metylo}fenylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-benzylo-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-(2-morfolin-4-yloetylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
1- [2-(dimetyloamino)etylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-6-okso-1-(pirydyn-3-ylometylo)-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2- benzylo-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-6-okso-1-(2-pirolidyn-1-yloetylo)-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-benzylo-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-6-okso-1-(2-piperydyn-1-yloetylo)-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-benzylopiperydyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylopiperydyn-2-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-benzylopiperydyn-3-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
1- {3-[(dimetyloamino)metylo]benzylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(2,3-dimetoksybenzylo)-1-[2-(dimetyloamino)etylo]-5-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(2,3-dimetoksybenzylo)-5-hydroksy-6-okso-1-(pirydyn-3-ylometylo)-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N4-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-N2-(2-morfolin-4-yloetylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-2,4-dikarboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-6-okso-1-[3-(pirolidyn-1-ylometylo)benzylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-[3-(morfolin-4-ylometylo)benzylo]-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-{3-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-6-okso-1-{3-[(4-pirydyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-[2-(morfolin-4-ylometylo)benzylo]-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-6-okso-1-{2-[(4-pirydyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)metylo]benzylo}-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-pirolidyn-2-ylo-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N4-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-N2-(pirydyn-2-ylometylo)-1,6-dihydropirymidyno-2,4-dikarboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylopropylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-[4-(morfolin-4-ylometylo)benzylo]-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(2-morfolin-4-yloetylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2- (2,2-dimetoksyetylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(2,3-dihydro-1H-indol-2-ilo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[2-(4-benzoilopiperazyn-1-ylo)etylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
PL 212 914 B1
101
2-[1-(N,N-dimetyloglicylo)piperydyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylo-2,3-dihydro-1H-indol-2-ilo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylo)-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
(2S,4R)-4-(benzyloksy)-2-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)pirolidyno-1-karboksylan tert-butylu;
(2S,4R)-2-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-4-hydroksypirolidyno-1-karboksylan tert-butylu;
2-[(2S,4R)-4-(benzyloksy)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-[(2S,4R)-4-hydroksypirolidyn-2-ylo]-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-[(2S,4R)-4-hydroksy-1-metylopirolidyn-2-ylo]-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S,4R)-4-(benzyloksy)-1-metylopirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S,4R)-1-benzoilo-4-(benzyloksy)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[1-(N,N-dimetyloglicylo)-2,3-dihydro-1H-indol-2-ilo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2- (1-benzoilo-2,3-dihydro-1H-indol-2-ilo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirydyn-2-ylokarbonylo)-2,3-dihydro-1H-indol-2-ilo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
3- (4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-4-metylopiperazyno-1-karboksylan tert-butylu;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(4-metylomorfolin-3-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
(+)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(4-metylomorfolin-3-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
(-)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(4-metylomorfolin-3-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-etylo-2,3-dihydro-1H-indol-2-ilo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-benzoilopiperydyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirydyn-2-ylokarbonylo)piperydyn-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-benzoilopirolidyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirydyn-2-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylopirolidyn-2-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S,4R)-4-(benzyloksy)-1-(pirydyn-2-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[1-(dimetyloamino)-2-fenyloetylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S,4R)-1-benzoilo-4-hydroksypirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
102
PL 212 914 B1
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-(1-izobutylo-2,3-dihydro-1H-indol-2-ilo)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-(1-izopropylo-2,3-dihydro-1H-indol-2-ilo)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[1-(N,N-dimetyloglicylo)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{1-[(6-bromopirydyn-2-ylo)karbonylo]pirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylopiperazyn-2-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-benzoilo-4-metylopiperazyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirydyn-2-ylokarbonylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-acetylopirolidyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[1-(cyklopropylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-[1-(metylosulfonylo)pirolidyn-2-ylo]-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-{1-[(4-metylomorfolin-3-ylo)karbonylo]pirolidyn-2-ylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1,4-dimetylopiperazyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirydyn-3-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S,4R)-1-acetylo-4-(benzyloksy)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-(1-izonikotynoilopirolidyn-2-ylo)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{1-[(etyloamino)karbonylo]pirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-l-metylo-2-{1-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ylo)karbonylo]pirolidyn-2-ylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S,4R)-1-acetylo-4-hydroksypirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[1-(anilinokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(4-etylo-1-metylopiperazyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-{1-[(1-oksydopirydyn-2-ylo)karbonylo]pirolidyn-2-ylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirazyn-2-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(4R)-3-acetylo-1,3-tiazolidyn-4-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-[1-metylo-4-(metylosulfonylo)piperazyn-2-ylo]-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(4-metylotiomorfolin-3-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-[4-fluoro-2-(metylosulfonylo)benzylo]-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirazyn-2-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-acetylopirolidyn-2-ylo)-N-[4-fluoro-2-(metylosulfonylo)benzylo]-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(3-acetylo-1,3-tiazolidyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
PL 212 914 B1
103
2-[1-(acetyloamino)-1-metyloetylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-acetylopirolidyn-2-ylo)-N-(2-etoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(4-acetylo-1-metylopiperazyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-[1-metylo-4-(pirazyn-2-ylokarbonylo)piperazyn-2-ylo]-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-acetylopirolidyn-2-ylo)-5-hydroksy-1-metylo-N-[2-(metylotio)benzylo]-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-{1-[(1H-imidazol-5-ylokarbonylo)amino]-1-metyloetylo}-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[1-benzoilo-4-(pirazyn-2-ylokarbonylo)piperazyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(4-benzoilo-1-metylopiperazyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[4-(benzyloksy)-1-(pirazyn-2-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-acetylopirolidyn-2-ylo)-N-(2,3-dimetoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-(1-acetylopirolidyn-2-ylo)-5-hydroksy-N-(2-metoksybenzylo)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N1-[1-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-1-metyloetylo]-N2,N2-dimetyloetanodiamid;
2-(1-acetylopirolidyn-2-ylo)-N-[2-(dimetyloamino)benzylo]-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S)-1-acetylopirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-[4-hydroksy-1-(pirazyn-2-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-[1-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-1-metyloetylo]imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-6-karboksyamid;
2-[(2S,4S)-1-acetylo-4-fluoropirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-{1-metylo-4-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)karbonylo]piperazyn-2-ylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylo-1-{[(5-metylo-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)karbonylo]amino}etylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N1-{1-[4-({[4-fluoro-2-(metylosulfonylo)benzylo]amino}karbonylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo]-1-metyloetylo}-N2,N2-dimetyloetanodiamid;
2-(4-acetylo-1,2-dimetylopiperazyn-2-ylo)-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirymidyn-4-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirymidyn-5-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-{1-metylo-1-[(1H-pirazol-5-ilokarbonylo)amino]etylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2R,4R)-1-acetylo-4-metoksypirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{1-[(dimetyloamino)(okso)acetylo]pirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-{1-[4-({[4-fluoro-2-(metylosulfonylo)benzylo]amino}-karbonylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo]-1-metyloetylo}imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-6-karboksyamid;
2-[(2R,4R)-1-benzoilo-4-metoksypirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
104
PL 212 914 B1
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-[4-(izopropylosulfonylo)-1-metylopiperazyn-2-ylo]-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[1,2-dimetylo-4-(metylosulfonylo)piperazyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-2-[(2S,4R)-4-metoksy-1-metylopirolidyn-2-ylo]-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-{1-[(metylosulfonylo)acetylo]pirolidyn-2-ylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S)-1-acetylo-4,4-difluoropirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2R,4R)-1-acetylo-4-etoksypirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S)-4,4-difluoro-1-metylopirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(2,3-dimetoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-2-[1-(pirydazyn-3-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylo-1-{[morfolin-4-ylo(okso)acetylo]amino}etylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{(2R,4R)-1-[(dimetyloamino)(okso)acetylo]-4-metoksypirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S)-4,4-difluoro-1-(pirazyn-2-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-{(2S,4S)-1-metylo-4-[(metylosulfonylo)amino]pirolidyn-2-ylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{1-[(dimetyloamino)sulfonylo]pirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{(2R,4R)-4-etoksy-1-[(metyloamino)(okso)acetylo]pirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S)-4,4-difluoro-1-(pirydazyn-3-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-[(2S)-4,4-difluoro-1-(pirydyn-2-ylokarbonylo)pirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{(2S)-1-[(dimetyloamino)(okso)acetylo]-4,4-difluoropirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-{1-[morfolin-4-ylo(okso)acetylo]pirolidyn-2-ylo}-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{(2S)-1-[(dimetyloamino)(okso)acetylo]pirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{(2S)-1-[(dimetyloamino)(okso)acetylo]pirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluoro-2-metoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N1-[1-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-1-metyloetylo]-N1,N2,N2-trimetyloetanodiamid;
2-[(2S)-1-acetylopirolidyn-2-ylo]-N-(4-fluoro-2-metoksybenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N-(4-fluorobenzylo)-2-[(2S,4S)-4-fluoro-1-metylopirolidyn-2-ylo]-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
2-{(2S,4S)-1-[(dimetyloamino)(okso)acetylo]-4-fluoropirolidyn-2-ylo}-N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid;
N1-[1-(4-{[(3-chloro-4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-1-metyloetylo]-N2,N2-dimetyloetanodiamid;
i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
2. Związek według zastrz. 1, którym jest N1-[1-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-1-metyloetylo]-N2,N2-dimetyloetanodiamid, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
PL 212 914 B1
105
3. Związek według zastrz. 1, którym jest N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylo-1-{[(5-metylo-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)karbonylo]amino}etylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid, lub jego dopuszczalna farmacetycznie sól.
4. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca skuteczną terapeutycznie ilość związku aktywnego i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, znamienna tym, że jako związek aktywny zawiera związek jak okreslony w zastrz. 1, lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że jako związek aktywny zawiera N1-[1-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-1-metyloetylo]-N2,N2-dimetyloetanodiamid, lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że jako związek aktywny zawiera N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylo-1-{[(5-metylo-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)karbonylo]amino}etylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid, lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
7. Zastosowanie związku jak określony w zastrz. 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia infekcji HIV, albo do zapobiegania, leczenia albo opóźniania pojawienia się AIDS.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym związkiem jest N1-[1-(4-{[(4-fluorobenzylo)amino]karbonylo}-5-hydroksy-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyn-2-ylo)-1-metyloetylo]-N2,N2-dimetyloetanodiamid, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
9. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym związkiem jest N-(4-fluorobenzylo)-5-hydroksy-1-metylo-2-(1-metylo-1-{[(5-metylo-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)karbonylo]amino}etylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-4-karboksyamid, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
PL369223A 2001-10-26 2002-10-21 N-podstawione hydroksypirymidynonokarboksyamidy jako inhibitory integrazy HIV PL212914B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33956801P 2001-10-26 2001-10-26
US36219102P 2002-03-06 2002-03-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL369223A1 PL369223A1 (pl) 2005-04-18
PL212914B1 true PL212914B1 (pl) 2012-12-31

Family

ID=26991691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL369223A PL212914B1 (pl) 2001-10-26 2002-10-21 N-podstawione hydroksypirymidynonokarboksyamidy jako inhibitory integrazy HIV

Country Status (34)

Country Link
US (5) US7169780B2 (pl)
EP (1) EP1441735B1 (pl)
JP (1) JP3927175B2 (pl)
KR (1) KR100862879B1 (pl)
CN (3) CN102219750B (pl)
AT (1) ATE318140T1 (pl)
BR (1) BRPI0213522C1 (pl)
CA (1) CA2463976C (pl)
CO (1) CO5580777A2 (pl)
CY (1) CY2008008I1 (pl)
DE (3) DE122008000016I1 (pl)
DK (1) DK1441735T3 (pl)
EA (1) EA007060B1 (pl)
ES (1) ES2258668T3 (pl)
FR (1) FR08C0026I2 (pl)
GE (1) GEP20063848B (pl)
HR (1) HRP20040373B1 (pl)
HU (2) HU230248B1 (pl)
IL (2) IL161337A0 (pl)
IS (1) IS2436B (pl)
LT (1) LTC1441735I2 (pl)
LU (1) LU91428I2 (pl)
ME (1) ME00427B (pl)
MX (1) MXPA04003932A (pl)
NL (1) NL300340I2 (pl)
NO (3) NO325206B1 (pl)
NZ (1) NZ533057A (pl)
PL (1) PL212914B1 (pl)
PT (1) PT1441735E (pl)
RS (1) RS51542B (pl)
SI (1) SI1441735T1 (pl)
UA (1) UA77454C2 (pl)
WO (1) WO2003035077A1 (pl)
ZA (1) ZA200402796B (pl)

Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
WO2002030426A1 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
NZ525088A (en) 2000-10-12 2004-11-26 Merck & Co Inc Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
JP2004517860A (ja) 2000-10-12 2004-06-17 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬として有用なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類
DK2266958T1 (da) * 2001-08-10 2016-04-04 Shionogi & Co Antiviralt middel
AR036256A1 (es) 2001-08-17 2004-08-25 Merck & Co Inc Sal sodica de un inhibidor de integrasa del vih, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que lo contienen y su uso para la manufactura de un medicamento
AU2002334205B2 (en) * 2001-10-26 2007-07-05 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolara P. Angeletti Spa Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of HIV integrase
SI1441735T1 (sl) * 2001-10-26 2006-06-30 Angeletti P Ist Richerche Bio N-substituirani hidroksipirimidinon-karboksamidniinhibitorji HIV-integraze
JP2005529076A (ja) 2002-02-15 2005-09-29 サイトキネティクス・インコーポレーテッド キナゾリノンの合成
JP4494020B2 (ja) 2002-03-15 2010-06-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用なｎ−（置換ベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
CN100491358C (zh) * 2002-05-09 2009-05-27 赛特凯恩蒂克公司 嘧啶酮类化合物、组合物及方法
US7214800B2 (en) 2002-05-09 2007-05-08 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
JP2005536475A (ja) 2002-05-23 2005-12-02 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、および方法
CA2483627A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2004004657A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
AU2003256805A1 (en) 2002-07-23 2004-02-09 Cytokinetics, Inc. Compounds compositions and methods
JP2005538184A (ja) 2002-09-11 2005-12-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用な８−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロピロロピラジン化合物
EP1549315A4 (en) 2002-09-11 2007-05-23 Merck & Co Inc DIHYDROXYPYRIDOPYRAZINE-1,6-DION COMPOUNDS AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
WO2004034972A2 (en) 2002-09-30 2004-04-29 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
AU2003292437A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidines and related compounds useful as hiv integrase inhibitors
US7135467B2 (en) * 2003-01-13 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7037908B2 (en) 2003-04-24 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
EP1677599A4 (en) 2003-10-20 2008-10-22 Merck & Co Inc HYDROXYPYRIDOPYRROLOPYRAZINDION COMPOUNDS AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
US20050090668A1 (en) * 2003-10-28 2005-04-28 Dreher Spencer D. Preparation of 5-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine compounds
US7439254B2 (en) 2003-12-08 2008-10-21 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
AR046938A1 (es) * 2003-12-12 2006-01-04 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar hexahidropirimido[1,2-a]azepin-2-carboxilatos y compuetos similares
EP1697331A4 (en) 2003-12-19 2010-08-04 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF MITOTIC KINESINE
TW200526635A (en) * 2003-12-22 2005-08-16 Shionogi & Co Hydroxypyrimidinone derivative having HIV integrase inhibitory activity
KR20060124701A (ko) * 2004-01-12 2006-12-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 피리미딜 포스포네이트 항바이러스성 화합물 및 그의 사용방법
AU2005220767A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
AU2005227258A1 (en) 2004-03-09 2005-10-06 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
CA2558026C (en) * 2004-03-09 2010-12-14 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
CN1930161A (zh) 2004-03-09 2007-03-14 P·安杰莱蒂分子生物学研究所 Hiv整合酶抑制剂
CN1964975B (zh) * 2004-05-07 2011-11-30 默沙东公司 Hiv整合酶抑制剂
US7273859B2 (en) 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
US7115601B2 (en) * 2004-05-18 2006-10-03 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7192948B2 (en) 2004-05-28 2007-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7173022B2 (en) 2004-05-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7176196B2 (en) 2004-05-28 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7157447B2 (en) 2004-05-28 2007-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
CN101146540A (zh) 2004-06-09 2008-03-19 默克公司 Hiv整合酶抑制剂
BRPI0518741A2 (pt) * 2004-12-03 2008-12-02 Merck & Co Inc uso de uma combinaÇço de uma droga diretamente metabolizada por ugt1a1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitÁvel e atazanavir ou um seu sal farmaceuticamente aceitÁvel, e, combinaÇço farmacÊutica para administraÇço oral a um mamÍfero
AU2005311714B2 (en) * 2004-12-03 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical composition containing an anti-nucleating agent
UA87884C2 (uk) * 2004-12-03 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. Безводна кристалічна калієва сіль інгібітора віл-інтегрази
WO2006060711A2 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical formulation of carboxamide hiv integrase inhibitors containing a release rate controlling composition
JP5116660B2 (ja) * 2005-03-31 2013-01-09 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤
PL3372281T3 (pl) 2005-04-28 2021-12-27 Viiv Healthcare Company Policykliczne pochodne karbamoilopirydonu o aktywności inhibitorowej wobec integrazy HIV
EP1881825B1 (en) * 2005-05-10 2013-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv integrase inhibitors
EP1906971A2 (en) * 2005-07-27 2008-04-09 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US7939537B2 (en) * 2005-10-04 2011-05-10 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HIV integrase inhibitors
AU2006306355A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
US20070129379A1 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
US20090136570A1 (en) * 2006-01-20 2009-05-28 Bhagwant Rege Taste-Masked Tablets and Granules
WO2008010964A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Merck & Co., Inc. 1-hydroxy naphthyridine compounds as anti-hiv agents
MX2009000661A (es) 2006-07-19 2009-03-27 Univ Georgia Res Found Piridinon-diceto-acidos: inhibidores de replicacion de vih en terapia de combinacion.
EP2084160A1 (en) * 2006-10-18 2009-08-05 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
CN101206209B (zh) * 2006-12-19 2011-08-10 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种用hplc法分析西多福韦原料及其制剂的方法
US7763630B2 (en) 2007-06-06 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
DE602008005316D1 (de) * 2007-06-22 2011-04-14 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
CA2702317A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Concert Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrimidinecarboxamide derivatives
EP2234608A2 (en) 2007-12-11 2010-10-06 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
BRPI0821349A2 (pt) 2007-12-21 2019-09-24 Hoffmann La Roche compostos antivirais heterocíclicos
JP5564435B2 (ja) * 2008-01-08 2014-07-30 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｎ−置換ヒドロキシピリミジノンカルボキサミドの製造方法
WO2010000030A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-07 Avexa Limited Thiazopyrimidinones and uses thereof
WO2010042392A2 (en) * 2008-10-06 2010-04-15 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
US8143244B2 (en) * 2009-02-26 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US8742105B2 (en) 2009-06-02 2014-06-03 Hetero Research Foundation Polymorphs of raltegravir potassium
MX2011013446A (es) * 2009-07-06 2012-02-13 Syngenta Participations Ag Compuetos insecticidas.
WO2011024192A2 (en) 2009-07-27 2011-03-03 Matrix Laboratories Ltd Novel polymorphs of raltegravir
US8383639B2 (en) 2009-10-15 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
ES2898348T3 (es) 2009-10-26 2022-03-07 Merck Sharp & Dohme Composiciones farmacéuticas sólidas que contienen un inhibidor de la integrasa
DE102009056636A1 (de) 2009-12-02 2011-06-09 Ratiopharm Gmbh Raltegravir-Polymorphe
US8283366B2 (en) 2010-01-22 2012-10-09 Ambrilia Biopharma, Inc. Derivatives of pyridoxine for inhibiting HIV integrase
PL2542084T3 (pl) * 2010-03-04 2018-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitory katecholo-O-metylotransferazy i ich zastosowanie w leczeniu zaburzeń psychotycznych
CA2789471C (en) 2010-03-04 2018-01-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol o-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
CA2789474A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol o-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
US9260413B2 (en) 2010-03-04 2016-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
SI2796458T1 (en) * 2010-04-01 2018-04-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. CRYSTALINIC SODIUM RALTEGRAVIR SOLUTIONS
WO2011120153A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
CN102917695A (zh) 2010-04-09 2013-02-06 百时美施贵宝公司 具有改进的pH效应的阿扎那韦硫酸盐制剂
WO2011148381A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Hetero Research Foundation Salts of raltegravir
US9107922B2 (en) 2010-07-16 2015-08-18 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinecarboxamide derivatives
CN101914067B (zh) * 2010-08-26 2012-07-11 陈岱岭 N-甲基嘧啶酮的合成方法
WO2012103105A1 (en) * 2011-01-24 2012-08-02 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for preparing raltegravir and intermediates in the processes
WO2012137142A1 (en) 2011-04-06 2012-10-11 Lupin Limited Novel salts of raltegravir
US9968607B2 (en) 2011-04-25 2018-05-15 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and methods of use therof
EP2522665A1 (en) 2011-05-03 2012-11-14 Sandoz Ag Crystalline sodium salt of an HIV integrase inhibitor
ES2450944T3 (es) 2011-06-01 2014-03-25 Ratiopharm Gmbh Composición y comprimido que comprenden raltegravir
CN103130788B (zh) * 2011-11-24 2015-09-02 南开大学 嘧啶酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性
CN103130787B (zh) * 2011-11-24 2015-06-10 南开大学 嘧啶酮酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
US9403809B2 (en) * 2011-12-26 2016-08-02 Emcure Pharmaceuticals Limited Synthesis of raltegravir
EP2806857A1 (en) 2012-01-25 2014-12-03 Lupin Limited Stable amorphous raltegravir potassium premix and process for the preparation thereof
WO2014014933A1 (en) * 2012-07-20 2014-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv treatment with amido-substituted pyrimidinone derivatives
BR112015002516A2 (pt) 2012-08-06 2017-07-04 European Molecular Biology Laboratory derivados de ácido carbônico di-hidroxipirimidina e seu uso no tratamento, melhora ou prevenção de doença viral.
CN102911124B (zh) * 2012-10-25 2015-11-25 山东大学 羟基嘧啶酮类化合物及其制备方法与应用
JP2015536940A (ja) 2012-10-29 2015-12-24 シプラ・リミテッド 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法
EP2931730B1 (en) 2012-12-17 2019-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as hiv integrase inhibitors
SI3067358T1 (sl) 2012-12-21 2019-12-31 Gilead Sciences, Inc. Policiklične spojine karbamoilpiridona in njihova farmacevtska uporaba
US9493479B2 (en) 2013-04-16 2016-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrido[1,2-a]pyrazines as HIV integrase inhibitors
SI2997033T1 (en) 2013-05-17 2018-04-30 Merck Sharp & Dohme Corp. FUZYCLE TRICYCLE HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS HIV INTEGRATED INHIBITORS
EP3008044B1 (en) 2013-06-13 2018-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
AU2014286993B2 (en) 2013-07-12 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of HIV infections
NO2865735T3 (pl) 2013-07-12 2018-07-21
HK1221648A1 (zh) 2013-09-27 2017-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 用作hiv整合酶抑制劑的取代喹嗪衍生物
WO2015096651A1 (en) 2013-12-23 2015-07-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidone carboxamide compounds as pde2 inhibitors
PT3102565T (pt) 2014-02-03 2019-04-01 Mylan Laboratories Ltd Processos para a preparação de intermediários de raltegravir
US10391178B2 (en) 2014-03-21 2019-08-27 Mylan Laboratories Limited Premix of crystalline raltegravir potassium salt and a process for the preparation thereof
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
NO2717902T3 (pl) 2014-06-20 2018-06-23
US9353093B2 (en) 2014-10-07 2016-05-31 Allergan, Inc. Indole-1-carboxamides as kinase inhibitors
WO2016075605A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Aurobindo Pharma Ltd An improved process for the preparation of raltegravir
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
WO2016145614A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
EP3285581B1 (en) 2015-03-26 2021-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
CA2980362C (en) 2015-04-02 2020-02-25 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
EP3313852B1 (en) 2015-06-25 2021-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo/imidazolo bicyclic compounds as pde2 inhibitors
WO2017000277A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted triazolo bicycliccompounds as pde2 inhibitors
WO2017087257A1 (en) 2015-11-17 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
US10544155B2 (en) 2015-12-15 2020-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic quinolizine derivatives useful as HIV integrase inhibitors
WO2017113288A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
EP3472134B1 (en) 2016-06-21 2021-10-20 Pharmathen S.A. Process for preparing compounds useful as intermediates for the preparation of raltegravir
WO2018051239A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Lupin Limited Process for the preparation of pure and stable crystalline raltegravir potassium form 3
KR20190086017A (ko) 2016-12-02 2019-07-19 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Hiv 인테그라제 억제제로서 유용한 트리시클릭 헤테로사이클 화합물
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
US10786488B2 (en) 2017-01-26 2020-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted quinolizine derivatives useful as HIV integrase inhibitors
WO2019096773A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Cambrex Profarmaco Milano S.R.L. Process for the preparation of raltegravir
AU2019395005B2 (en) 2018-12-06 2025-06-05 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of TREX1
AU2020316056A1 (en) * 2019-07-23 2022-02-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of TREX1
US12465565B2 (en) 2020-01-23 2025-11-11 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of raltegravir
WO2021165927A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 Wockhardt Bio Ag 2-cyanopyrroldines, -piperidines or -dazepines as hyperglycemic agents

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR860712B (en) 1985-03-16 1986-07-16 Wellcome Found Antiviral compounds
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5637618A (en) * 1990-06-01 1997-06-10 Bioresearch, Inc. Specific eatable taste modifiers
DE4029654A1 (de) 1990-09-19 1992-04-02 Hoechst Ag 2-phenyl-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
US5665720A (en) 1992-08-07 1997-09-09 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
TW287160B (pl) 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
US5919776A (en) * 1996-12-20 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
US6632823B1 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
NZ506435A (en) * 1998-03-26 2002-08-28 Shionogi & Co 3-Indoly-2-hydroxy-4-oxo-2-butanoic acid useful as antiviral activity
EP1086091A4 (en) 1998-06-03 2001-10-10 Merck & Co Inc INTEGRASE HIV INHIBITORS
EP1082121A4 (en) 1998-06-03 2003-02-05 Merck & Co Inc HIV integrase
US6306891B1 (en) * 1998-06-03 2001-10-23 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
JP3453362B2 (ja) 1998-08-20 2003-10-06 富山化学工業株式会社 含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗ウイルス剤
PL348596A1 (en) * 1998-12-25 2002-06-03 Shionogi & Co Aromatic heterocycle compounds having hiv integrase inhibiting activities
AU2946300A (en) * 1999-03-04 2000-09-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Antiviral 2,4-pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof
CA2370500A1 (en) 1999-06-25 2001-01-04 Lekhanh O. Tran 1-(aromatic- or heteroaromatic-substituted)-3-(heteroaromatic substituted)-1,3-propanediones and uses thereof
ES2542326T3 (es) 2000-05-08 2015-08-04 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la replicación del VIH
GB0017676D0 (en) * 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
NZ525088A (en) * 2000-10-12 2004-11-26 Merck & Co Inc Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
WO2002030426A1 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
EP1333831A2 (en) 2000-10-12 2003-08-13 Merck & Co., Inc. Aza-and polyaza-naphthalenyl ketones useful as hiv integrase inhibitors
JP2004517860A (ja) 2000-10-12 2004-06-17 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬として有用なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類
PL365027A1 (pl) * 2001-03-01 2004-12-27 Shionogi & Co, Ltd. Zawierające azot związki heteroarylowe wykazującedziałanie hamujące wobec integrazy HIV
DK2266958T1 (da) * 2001-08-10 2016-04-04 Shionogi & Co Antiviralt middel
AU2002334205B2 (en) * 2001-10-26 2007-07-05 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolara P. Angeletti Spa Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of HIV integrase
SI1441735T1 (sl) * 2001-10-26 2006-06-30 Angeletti P Ist Richerche Bio N-substituirani hidroksipirimidinon-karboksamidniinhibitorji HIV-integraze
WO2003047564A1 (en) 2001-12-05 2003-06-12 Shionogi & Co., Ltd. Derivative having hiv integrase inhibitory activity
WO2004004657A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
BRPI0306214B1 (pt) 2002-11-20 2017-08-08 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use of this as a hiv integrase inhibitor
US7135467B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7037908B2 (en) 2003-04-24 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PT1441735E (pt) 2006-06-30
NO2020026I1 (no) 2020-08-10
DE122008000016I1 (de) 2011-12-01
US7217713B2 (en) 2007-05-15
NO20042165L (no) 2004-05-25
DE60209381D1 (de) 2006-04-27
LTPA2008007I1 (lt) 2020-05-11
EA200400585A1 (ru) 2004-10-28
LU91428I2 (fr) 2008-06-09
PL369223A1 (pl) 2005-04-18
LTC1441735I2 (lt) 2020-06-25
BR0213522A (pt) 2004-09-08
NO2008007I1 (no) 2008-06-23
DK1441735T3 (da) 2006-06-12
US7169780B2 (en) 2007-01-30
BR0213522B8 (pt) 2017-07-04
CY2008008I1 (el) 2009-11-04
IS2436B (is) 2008-10-15
FR08C0026I2 (fr) 2010-01-22
HUP0401740A2 (hu) 2004-12-28
HRP20040373B1 (en) 2012-09-30
NO325206B1 (no) 2008-02-25
CN102229605B (zh) 2015-01-14
NL300340I2 (nl) 2008-08-01
ZA200402796B (en) 2005-03-30
US20070123524A1 (en) 2007-05-31
IS7213A (is) 2004-04-07
FR08C0026I1 (pl) 2008-07-18
EP1441735A1 (en) 2004-08-04
ME00427B (me) 2011-10-10
US7435734B2 (en) 2008-10-14
GEP20063848B (en) 2006-06-12
KR20040047981A (ko) 2004-06-05
ATE318140T1 (de) 2006-03-15
NO2008007I2 (pl) 2010-09-27
HUS1600016I1 (hu) 2018-05-02
WO2003035077A1 (en) 2003-05-01
CA2463976A1 (en) 2003-05-01
HU230248B1 (hu) 2015-11-30
DE60209381T2 (de) 2006-10-05
IL161337A (en) 2010-02-17
SI1441735T1 (sl) 2006-06-30
CN1700918B (zh) 2011-06-08
UA77454C2 (en) 2006-12-15
HRP20040373A2 (en) 2005-08-31
HK1085665A1 (en) 2006-09-01
US20080275004A1 (en) 2008-11-06
YU35604A (sh) 2006-08-17
ES2258668T3 (es) 2006-09-01
JP3927175B2 (ja) 2007-06-06
CA2463976C (en) 2007-02-13
US20110034449A1 (en) 2011-02-10
HUP0401740A3 (en) 2009-06-29
AU2002334207A2 (en) 2003-05-06
CN102219750A (zh) 2011-10-19
US20060258860A1 (en) 2006-11-16
IL161337A0 (en) 2004-09-27
EA007060B1 (ru) 2006-06-30
CN1700918A (zh) 2005-11-23
BR0213522B1 (pt) 2017-06-13
US7820660B2 (en) 2010-10-26
DE122009000048I1 (de) 2010-04-08
BRPI0213522C1 (pt) 2021-05-25
KR100862879B1 (ko) 2008-10-15
CN102219750B (zh) 2013-05-29
AU2002334207B2 (en) 2006-02-23
EP1441735B1 (en) 2006-02-22
US20050025774A1 (en) 2005-02-03
MXPA04003932A (es) 2004-06-18
RS51542B (sr) 2011-06-30
NZ533057A (en) 2005-11-25
CN102229605A (zh) 2011-11-02
JP2005511543A (ja) 2005-04-28
NL300340I1 (nl) 2008-06-02
CO5580777A2 (es) 2005-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7820660B2 (en) N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of HIV integrase
EP1441734B1 (en) Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of hiv integrase
CN115942972B (zh) Lpa受体拮抗剂及其用途
AU2003267098B2 (en) Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as HIV integrase inhibitors
AU2014214031B2 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
AU2002334205A1 (en) Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of HIV integrase
EP1539714B1 (en) 8-hydroxy-1-oxo-tetrahydropyrrolopyrazine compounds useful as hiv integrase inhibitors
AU2002334207B8 (en) N-substituted hydroxpyrimidinone carboxamide inhibitors of HIV integrase
AU2002334207A1 (en) N-substituted hydroxpyrimidinone carboxamide inhibitors of HIV integrase
HK1085665B (en) N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification