BRPI0306214B1 - 4-oxoquinoline compound and use of this as a hiv integrase inhibitor - Google Patents

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Itoh Yoshiharu
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Matsuzaki Yuji
Watanabe Wataru
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Abstract

"composto de 4-oxoquinolina e uso deste como inibidor de integrase de hiv". a presente invenção refere-se a um agente anti-hiv contendo, como um ingrediente ativo, um composto de 4-oxoquinolina representado pela seguinte fórmula [1] onde cada símbolo é como definido no relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. o composto da presente invenção tem ação inibidora de integrase de hiv e é útil como um agente anti-hiv para a profilaxia ou terapia de aids. além disso, por um uso combinado com outros agentes anti-hiv tal como inibidores de protease, inibidores de transcriptase reversa e outros, o composto pode tornar um agente anti-hiv mais eficaz. visto que o composto tem alta atividade inibidora específica para integrase, ele pode fornecer um agente farmacêutico seguro com menos efeitos colaterais para seres humanos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO DE 4-OXOQUINOLINA E USO DESTE COMO INIBIDOR DE INTEGRASE DE HIV".
Campo da Técnica [001] A presente invenção refere-se a um novo composto de 4-oxoquinolina útil como um agente anti-HIV e um sal farmaceuticamen-te aceitável deste. A presente invenção também refere-se um novo uso de um certo composto de 4-oxoquinolina e um sal farmaceutica-mente aceitável deste como agentes anti-HIV. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um agente anti-HIV contendo um composto de 4-oxoquinolina que particularmente mostra uma ação anti-HIV com base na atividade inibitória da integrase deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Fundamentos da técnica [002] HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana (tipo 1)) pertencente ao retrovírus é um vírus causativo de AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida).
[003] HIV alveja grupos de célula CD4 positiva tal como célula T auxiliar, macrófago e célula dendrítica e destrói essas células imu-nocompetentes para causar imunodeficiência.
[004] Conseqüentemente, um agente farmacêutico que erradica HIV no corpo ou suprime seu crescimento é eficaz para o tratamento ou profilaxia de AIDS.
[005] HIV possui um gene de RNA bimolecular em uma proteína de núcleo, e que é coberto com uma proteína de envelope. Os códigos de RNA para diversas enzimas (protease, transcriptase reversa, integrase) características do vírus e outros, e tem transcriptase reversa transladada e integrase no núcleo, bem como protease dentro e fora do núcleo.
[006] HIV liga-se e invade uma célula hospedeira, causa desre- vestimento, e libera um complexo de RNA e integrase, e outros no ci-toplasma. Do RNA, o DNA é transcrito por transcriptase reversa, e um DNA de duplo filamento de tamanho natural é produzido. O DNA é introduzido no núcleo da célula hospedeira e integrado por integrase no DNA da célula hospedeira. O DNA integrado é convertido em um mRNA por polimerase da célula hospedeira, do qual várias proteínas de mRNA necessárias para formar um vírus são sintetizadas por pro-tease de HIV e outras, e uma partícula do vírus é finalmente formada, que então sofre brotamento e sua liberação.
[007] Essas enzimas específicas do vírus são consideradas serem essenciais para o desenvolvimento de HIV. Essas enzimas estão chamando atenção como o alvo do desenvolvimento de agentes antivi-rais, e diversos agentes anti-HIV foram anteriormente desenvolvidos.
[008] Por exemplo, zidovudina, didanosina, lamivudina e outros já estão no mercado como inibidores de transcriptase reversa, e indina-vir, nelfinavir e outros como inibidores de protease.
[009] Além disso, uma terapia de combinação de droga múltipla coincidentemente empregando-se esses agentes farmacêuticos tem sido empregada. Por exemplo, um uso combinado de dois inibidores de transcriptase reversa (zidovudina e didanosina), e um uso combinado de três agentes de inibidores de transcriptase reversa (zidovudina e lamivudina) e um inibidor de protease (nelfinavir) e outros têm sido clinicamente aplicados. Tal terapia de combinação de droga múltipla está tornando-se uma tendência de terapia de AIDS (ver, por exemplo, Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HlV-Infected Adults and Adlescent. 13 de agosto de 2001).
[0010] Entretanto, alguns desses agentes farmacêuticos são conhecidos por causar efeitos colaterais tais como falência da função do fígado, distúrbios nervosos centrais (por exemplo, vertigem), e outros. Além disso, aquisição de resistência a um agente farmacêutico causa um problema. Ainda pior, o surgimento de um HIV que mostra resistência a droga múltipla em uma terapia de combinação de droga múltipla tem sido conhecido.
[0011] Sob as circunstâncias, um outro desenvolvimento de um novo agente farmacêutico, particularmente um desenvolvimento de um agente anti-HIV com base em um novo mecanismo, tem sido desejado, onde um desenvolvimento de um agente anti-HIV tendo uma atividade inibitória de integrase é esperada, porque uma integrase característica de retrovírus é uma enzima essencial para o desenvolvimento de HIV.
[0012] Todavia, um inibidor de integrase eficaz não foi encontrado até agora.
[0013] Compostos conhecidos comparativamente similares ao agente anti-HIV da presente invenção são descritos a seguir.
[0014] W002/070486 descreve os seguintes compostos [A], [B] e outros como agentes anti-HIV tendo uma atividade inibitória de integrase (ver W002/070486 p. 118, Exemplo I-62, p. 203, Exemplo I-152).
Composto [A] Composto [B] [0015] Além disso, WO02/36734 descreve o seguinte composto [C] e outros como agentes anti-HIV tendo uma atividade inibitória de integrase (ver WO02/36734, p. 106, Exemplo 3).
Composto [C] [0016] Além disso, W002/055079 descreve o seguinte composto [D] e outros como agentes anti-HIV tendo uma atividade inibitória de integrase (ver W002/055079, p. 79, Exemplo 1).
Composto [D] [0017] Entretanto, essas publicações não incluem o composto de 4-oxoquinolina descrito na presente especificação, ou qualquer descrição sugestiva desta.
[0018] Os compostos comparativamente similares ao composto da presente invenção são descritos a seguir.
[0019] US 3 472 859 descreve o seguinte composto [E] e outros como agentes antibacterianos ou agentes antimicrobianos (ver US3,472,859, coluna 11, linha 10).
Composto [E] [0020] Além disso, JP-A-48-26772 descreve o seguinte composto [F] e outros como compostos tendo uma atividade antibacteriana (ver, por exemplo, JP-A-48-26772, p. 6, Exemplo 9; KYUSHU KYORITSU UNIVERSITY, Memoirs Department of Engineering, N° 14, pp. 21-32, março de 1990; Memoirs Kyushu Inst. Tech. (Eng.) N° 14, pp. 13 a 16, 1984).
Composto [F] [0021] Como inibidores de desidrogenase, além disso, o seguinte composto [G] e outros foram farmacologicamente avaliados (ver Journal of Medicinal Chemistry, tabela 1, volume 15, N° 3, pp. 235 a 237, 1972).
Composto [G] [0022] Além disso, JP-A-2002-534416 (família de patente: WO00/40561, US 6 248 739, EP1140850) descreve o seguinte composto [H] e outros como intermediários sintéticos para compostos tendo uma atividade antiviral (ver JP-A-2002-534416, p. 141, composto 60).
Composto [H] [0023] JP-A-2002-534417 (família de patente: WO00/40563, US 6 248 736, EP1140851) também descreve o seguinte composto [J] e outros como intermediários sintéticos para compostos tendo uma atividade antiviral (ver JP-A-2002-534417, p. 34, composto 18).
Composto [J] [0024] Além disso, WO01/98275 (família de patente: US2001/103220) também descreve o seguinte composto [K] e outros como intermediários sintéticos para compostos tendo uma atividade antiviral (ver WO01 /98275, p. 39, linha 29).
Composto [K] [0025] Além disso, JP-A-4-360872 (família de patente: US 5 985 894, EP498721B1) descreve o seguinte composto [L] e outros como compostos tendo uma ação antagonista contra receptor anti-angiotensina II (ver JP-A-4-360872, p. 64, Tabela 1).
Composto [L].
[0026] Ademais, US 5 217 972 descreve compostos ácidos qui-nolo-carboxílicos e seu uso como agentes antivirais. A diferença entre os compostos da presente invenção e aqueles descritos no documento US 5 217 972 é que os compostos da presente invenção apresentam diferentes substituintes nas posições 1, 6 e 7 do anel 4-oxoquinolina. Descrição da Invenção [0027] Das descobertas com base nas pesquisas farmacológicas e resultados clínicos obtidos até agora, um agente anti-HIV é eficaz para a profilaxia do início da AIDS e o tratamento desta, e particularmente um composto tendo uma ação inibitória de integrase pode fornecer um agente anti-HIV eficaz.
[0028] É portanto um objetivo da presente invenção fornecer um agente farmacêutico tendo uma ação anti-HIV, particularmente um agente farmacêutico tendo uma ação inibitória de integrase.
[0029] Os presentes inventores têm conduzido intensivos estudos na tentativa de encontrar um composto tendo uma ação anti-HIV, particularmente um composto tendo uma ação inibitória de integrase, e completar a presente invenção.
[0030] Conseqüentemente, a presente invenção é mostrada nos seguintes (1) a (41). (1) Um agente anti-HIV contendo um composto de 4-oxoquinolina representado pela seguinte fórmula [I] ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo: na qual [0031] anel Cy é um grupo anel de C3.10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A
[0032] onde o grupo heterocíclico é um anel saturado ou insatura-do contendo, além disso átomo(s) de carbono, pelo menos um hetero-átomo selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, o grupo A é um grupo consistindo de grupo ciano, grupo fenila, grupo nitro, átomo de halogênio, grupo Ci^ alquila, grupo C-m alquila de halo, grupo alquilóxi de halo, -ORa1, -SRa1, - NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -S02NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -S02Ra3, -NRa1S02Ra3, -COORa1 e -NRa2COORa3 [0033] onde Ra1 e Ra2 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo Cm alquila ou grupo benzila e Ra3 é grupo 4 alquila;
[0034] R1 é um substituinte selecionado do seguinte grupo B ou um grupo C^o alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituin-tes selecionados de átomo de halogênio e o seguinte grupo B
[0035] onde B é um grupo consistindo de grupo anel de C3.10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, grupo heterocíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -S02NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -S02Ra6, -NRa4S02Ra6, -COORa4 e -NRa5COORa6 [0036] onde Ra4 e Ra5 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo Cm alquila, grupo anel de C3.i0 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado ou grupo heterocíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, e Ra6 é grupo Cm alquila, grupo anel de C^o carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado ou grupo heterocíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado;
[0037] R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo Cm alquila;
[0038] R31 é um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C-m alquila, um grupo Cm alcóxi, um grupo Cm alquilsulfanila, um grupo C-m alquila de halo ou um grupo Cm alquilóxi de halo;
[0039] X é um C-R32 ou um átomo de nitrogênio; e [0040] Y é um C-R33 ou um átomo de nitrogênio [0041] onde R32 e R33 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo ciano, grupo nitro, átomo de halogênio, grupo anel de C3.i0 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, grupo heterocíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado ou grupo Cm0 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio e o grupo B acima mencionado, -ORa7, -SRa7, -NRa7Ra8, -NRa7CORa9, -COORa1° ou -N=CH-NRa10Ra11 [0042] onde Ra7 e Ra8 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo B, grupo Cmo alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio e o grupo B acima mencionado, Ra9é grupo Cm alquila, e Ra10e Ra11 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio ou grupo Cm alquila. (2) O agente anti-HIV do (1) acima mencionado, onde X é C-R32 e Y é C-R33. (3) O agente anti-HIV do (1) acima mencionado, onde o anel Cy é onde [0043] R4 e R6 são os mesmos ou diferentes e cada é um substi-tuinte selecionado do seguinte grupo A
[0044] onde o grupo A é um grupo consistindo de grupo ciano, grupo fenila, grupo nitro, átomo de halogênio, grupo Cm alquila, grupo Ci-4 alquila de halo, grupo C-m alquilóxi de halo, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SOzNR^R32, -CORa3, -NRa1CORa3, -S02Ra3, -NRa1S02Ra3, -COORa1 e -NRa2COORa3 [0045] onde Ra1 e Ra2 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo C^ alquila ou grupo benzila e Ra3 é grupo Ci. 4 alquila;
[0046] R5 é um substituinte selecionado de átomo de hidrogênio e grupo A, e R4 e R5 podem formar um anel fundido junto com um anel de benzeno que ele substitui; e [0047] m é 0 ou um número inteiro de 1 a 3, e quando m é 2 ou 3, então R6 de cada m pode ser o mesmo ou diferente. (4) O agente anti-HIV do (1) acima mencionado, no qual R2 é um átomo de hidrogênio. (5) Um composto de 4-oxoquinolina representado pela seguinte fórmula [II] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: onde [0048] R4 e R6 são os mesmos ou diferentes e cada é um substituinte selecionado do seguinte grupo A
[0049] onde o grupo A é um grupo consistindo de grupo ciano, grupo fenila, grupo nitro, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo C1.4 alquila de halo, grupo C-m alquilóxi de halo, -ORa1, -SRa1, -NR^R32, -CONRa1Ra2, -S02NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -S02Ra3, -NRa1S02Ra3, -C00R31 e -NRa2COORa3 [0050] onde Ra1 e Ra2 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo alquila ou grupo benzila e Ra3 é grupo Ci_ 4 alquila;
[0051] R5 é um substituinte selecionado de átomo de hidrogênio e o grupo A acima mencionado, e R4 e R5 podem formar um anel fundido junto com um anel de benzeno que ele substitui;
[0052] m é 0 ou um número inteiro de 1 a 3, e quando m é 2 ou 3, então R6 de cada m pode ser o mesmo ou diferente.
[0053] R1 é um substituinte selecionado do seguinte grupo B ou um grupo C^o alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituin-tes selecionados de átomo de halogênio e o seguinte grupo B
[0054] onde o grupo B é um grupo consistindo de grupo anel de C3-i0 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, grupo heterocíclico (onde o grupo heterocíclico é um anel saturado ou insaturado contendo, pelo menos um heteroátomo selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -S02NRa4Ra5 -CORa6, -NRa4CORa6, -S02Ra6, -NRa4S02Ra6, -COORa4 e -NRa5COORa6 [0055] onde Ra4 e Ra5 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo C-m alquila, grupo anel de C3.10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado ou grupo heterocíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, e Ra6 é grupo C-u alquila, grupo anel de C3.10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado ou grupo heterocíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado;
[0056] R31 é um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo nitro, um átomo de halogênio, gru- ρο C-μ alquila, um grupo Cm alcóxi, um grupo Cm alquilsulfanila, um grupo C1-4 alquila de halo ou um grupo C-m alquilóxi de halo; e [0057] R32 e R33 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo anel de C3.10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, um grupo heterocíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, grupo Ci_ -10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio e o grupo B acima mencionado, ORa7, -SRa7, -NRa7Ra8, -NRa7CORa9, -COORa1° ou -N=CH-NRa10Ra11 [0058] onde Ra7 e Ra8 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo B ou grupo Cmo alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio e o grupo B acima mencionado, Ra9é grupo Cm alquila, e Ra10e Ra11 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio ou grupo Cm alquila. (6) O composto de 4-oxoquinolina do (5) acima mencionado, no qual R31 é um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi ou um grupo Cm alcóxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. (7) O composto de 4-oxoquinolina do (6) acima mencionado, no qual R31 é um átomo de hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. (8) O composto de 4-oxoquinolina do (5) acima mencionado, no qual [0059] R32 e R33 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A
[0060] onde um grupo heterocíclico é um anel saturado ou insatu-rado contendo, além do(s) átomo(s) de carbono, pelo menos um hete-roátomo selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre e grupo A é um grupo consistindo de grupo ciano, grupo fenila, grupo nitro, átomo de halogênio, grupo Ci_4 alquila, grupo C-Μ alquila de halo, grupo C1.4 alquilóxi de halo, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -S02NRa1Ra2 -CORa3, -NRa1CORa3, -S02Ra3, -NRa1S02Ra3, -COORa1 e -NRa2COORa3 [0061] onde Ra1 e Ra2 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo C1.4 alquila ou grupo benzila e Ra3 é grupo C1. 4 alquila, [0062] um grupo C^o alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio e o seguinte grupo B
[0063] onde o grupo B é um grupo consistindo de grupo anel de C3.-10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, grupo heterocíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, -OR34, -SR34, -NR^R35, -CONR^R35, -SOzNR^R35 -COR36, -NR^COR36, -S02Ra6, -NR^SCfeR36, -COOR34 e -NR^COOR36 [0064] onde R34 e R35 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo Cm alquila, grupo anel de C3.10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado ou grupo heterocíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, e R36 é grupo Cm alquila, grupo anel de C3.10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado ou grupo heterocíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, [0065] -ORa7, -SRa7, -NRa7Ra8, -NRa7CORa9, -COORa1° ou -N=CH-NRa10RaH
[0066] onde Ra7 e Ra8 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo B ou grupo C-mo alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio e o grupo B acima mencionado, Ra9é grupo C-m alquila, e Ra10e Ra11 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio ou grupo C-m alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. (9) O composto de 4-oxoquinolina do (5) acima mencionado, onde R32 é um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo C-m0 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio e o seguinte grupo B
[0067] onde o grupo B é um grupo consistindo de grupo anel de C3-i0 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, grupo heterocíclico (onde o grupo heterocíclico é um anel saturado ou insaturado contendo, além do(s) átomo(s) de carbono, pelo menos um heteroátomo selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -S02NRa4Ra5-CORa6, -NRa4CORa6, -S02Ra6, -NRa4S02Ra6, -COORa4 e -NRa5COORa6 [0068] onde Ra4 e Ra5 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo Ci^ alquila, grupo anel de C3.10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado ou grupo heterocíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, e Ra6 é grupo C-m alquila, grupo anel de C3.10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado ou grupo heterocíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, -ORa7, -SRa7, -NRa7Ra8, -NRa7CORa9 ou -COORa1° [0069] onde Ra7 e Ra8 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo B ou grupo C-m0 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio e o grupo B acima mencionado, Ra9é grupo C-m alquila, e Ra10é átomo de hidrogênio ou grupo alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. (10) O composto de 4-oxoquinolina do (9) acima mencionado, no qual R32 é um átomo de hidrogênio, -ORa7 ou -NRa7Ra8 onde Ra7 e Ra8 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo B ou grupo C-i_10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio e o grupo B acima mencionado, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. (11) 0 composto de 4-oxoquinolina do (8) acima mencionado, no qual [0070] R33 é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci_i0 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio e o seguinte grupo B
[0071] onde o grupo B é um grupo consistindo de grupo anel de O3.-10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, grupo heterocíclico (onde o grupo heterocíclico é um anel saturado ou insaturado contendo, além do(s) átomo(s) de carbono, pelo menos um heteroátomo selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -S02NRa4Ra5 -CORa6, -NRa4CORa6, -S02Ra6, -NRa4S02Ra6, -COOR34 e -NRa5COORa6 [0072] onde Ra4 e Ra5 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo Cm alquila, grupo anel de C3.10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado ou grupo heterocíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, e Ra6 é grupo Cm alquila, grupo anel de C^o carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado ou grupo heterocíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, -ORa7 ou -NRa7Ra8 [0073] onde Ra7 e Ra8 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo B ou grupo Cmo alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio e o grupo B acima mencionado, [0074] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. (12) O composto de 4-oxoquinolina do (11) acima mencionado, no qual [0075] R33 é um átomo de hidrogênio, -ORa7 ou -NRa7Ra8 onde Ra7 e Ra8 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo B ou grupo Cmo alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio e o grupo B acima mencionado, [0076] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. (13) O composto de 4-oxoquinolina de qualquer dos (8) a (12) acima mencionados, nos quais [0077] Ra7 e Ra8 são os mesmos ou diferentes e cada é um grupo Cmo alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecio- nados de átomo de halogênio e o seguinte grupo B
[0078] onde o grupo B é um grupo consistindo de grupo anel de C3.10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, grupo heterocíclico (onde o grupo heterocíclico é um anel saturado ou insaturado contendo, além dos átomo(s) de carbono, pelo menos um heteroátomo selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -S02NRa4Ra5-CORa6, -NRa4CORa6, -S02Ra6, -NRa4S02Ra6, -COORa4 e -NRa5COORa6 [0079] onde Ra4 e Ra5 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo C-m alquila, grupo anel de C3_i0 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado ou grupo heterocíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, e Ra6 é grupo C1.4 alquila, grupo anel de C3.10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado ou grupo heterocíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, [0080] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. (14) O composto de 4-oxoquinolina do (5) acima mencionado, no qual [0081] R4 e R5 são os mesmos ou diferentes e cada é um substi-tuinte selecionado de grupo ciano, grupo fenila, grupo nitro, átomo de halogênio, grupo C1-4 alquila, grupo C1-4 alquila de halo, grupo C1.4 al-quilóxi de halo, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -S02NRa1Ra2, -NRa1CORa3, -S02Ra3, -NRa2COORa3 e -COORa1 [0082] onde Ra1 e Ra2 são os mesmos ou diferentes e cada é áto- mo de hidrogênio, grupo Cm alquila ou grupo benzila e Ra3 é grupo Ci. 4 alquila, [0083] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. (15) O composto de 4-oxoquinolina do (14) acima mencionado, no qual [0084] R4 é um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo 4 alquila, um grupo C-m alquila de halo, -ORa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -S02NRa1Ra2, -NRa1CORa3, -S02Ra3, -NRa1S02Ra3 ou -COORa1 [0085] onde Ra1 e Ra2 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo Cm alquila ou grupo benzila, e Ra3 é grupo Cm alquila, [0086] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. (16) O composto de 4-oxoquinolina do (15) acima mencionado, no qual R4é um um átomo de halogênio, [0087] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. (17) O composto de 4-oxoquinolina do (5) acima mencionado, no qual [0088] R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo fenila, um grupo nitro, um átomo de halogênio, grupo C-m alquila, grupo Cm alquila de halo, -ORa1, -SRa1, -NR^R32, -CONR^R32, -SO^R^ou -NRa1CORa3 [0089] onde Ra1 e Ra2 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo Cm alquila ou grupo benzila, e Ra3 é grupo Cm alquila, [0090] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. (18) O composto de 4-oxoquinolina do (5) acima mencionado, no qual R6 é um um átomo de halogênio, [0091] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. (19) O composto de 4-oxoquinolina do (5) acima mencionado, no qual m é 0 ou 1, [0092] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. (20) O composto de 4-oxoquinolina do (5) acima mencionado, no qual [0093] R1 é um grupo anel de C3.10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A
[0094] onde o grupo A é um grupo consistindo de grupo ciano, grupo fenila, grupo nitro, átomo de halogênio, grupo Cm alquila, grupo C-m alquila de halo, grupo Cm alquilóxi de halo, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -S02NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -S02Ra3, -NRa1S02Ra3, -COORa1 e -NRa2COORa3 [0095] onde Ra1 e Ra2 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo Cm alquila ou grupo benzila e Ra3 é grupo Ci. 4 alquila, um substituinte selecionado de -NRa4Ra5, -NRa4CORa6, -NRa4S02Ra6 e -NRa5COORa6 [0096] onde Ra4 e Ra5 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo Cm alquila, grupo anel de C3.10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado ou grupo heterocíclico (onde o grupo heterocíclico é um anel saturado ou insaturado contendo, além do(s) átomo(s) de carbono, pelo menos um heteroátomo selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, e Ra6 é grupo Cm alquila, grupo anel de C3.10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado ou grupo heterocíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, ou um grupo C-m0 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio e grupo B
[0097] onde o grupo B é um grupo consistindo de grupo anel de C3-10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, grupo heterocíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, -OR34, -SR34, -NR3^35, -CONR^R35, -S02NRa4Ra5i -COR36, -NR^COR36, -S02R*, -NR^SOzR36, -COOR34 e -NR^COOR36 (onde Ra4, Ra5, Ra6 e grupo A são como definidos acima), [0098] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. (21) O composto de 4-oxoquinolina do (20) acima mencionado, no qual [0099] R1 é um grupo C^o alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio e grupo B
[00100] onde o grupo B é um grupo consistindo de grupo anel de C3.10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, grupo heterocíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, -ORa4, -SR34, -NRa4R35, -CONRa4R35, -S02NRa4R35 -COR36, -NRa4CORa6, -S02Ra6, - NRa4S02Ra6, -COOR34 e -NRa5COORa6 [00101] onde R34 e Ra5 são os mesmos ou diferentes e cada é átomo de hidrogênio, grupo C^ alquila, grupo anel de C3.10 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado ou grupo heterocíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, e Ra6 é grupo Gm alquila, grupo anel de C^io carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado ou grupo heterocíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A acima mencionado, [00102] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. (22) O composto de 4-oxoquinolina do 5 acima menciona- do, que é selecionado do grupo consistindo dos seguintes compostos: [00103] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidroquino-lina-3-carboxílico (Exemplo 1-1), [00104] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-8-flúor-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dii-droquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 2), [00105] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-(2-metanossulfonilaminoetil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 3), [00106] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1 -(2-imidazol-1 -i I eti I )-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 4), [00107] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1 -dimetilcarbamoilmetil-4-oxo- 1,4-dii-droquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 5), [00108] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-metilcarbamoilmetil-4-oxo-1,4- dii-droquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 6), [00109] Ácido 1-carbamoilmetil-6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-1,4- diidroqui-nolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 7), [00110] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-isopropil-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 8), [00111] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-1-sulfamoilmetil-1,4- diidroqui-nolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 9), [00112] Ácido 1-(2-carboxietil)-6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-1,4- diidroqui-nolina-3-carboxílico (Exemplo 1 -10), [00113] Ácido 1-(2-hidroxietil)-6-naftalen-1-ilmetil-4-oxo-1,4- diidroquino-lina-3-carboxílico (Exemplo 1 -11), [00114] Éster de metila de ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-(2- hidroxietil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 -12), [00115] Ácido 1 -(2-carbamoiletil)-6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 -13), [00116] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-1 -(2-oxopropil)-1,4- diidroqui-nolina-3-carboxílico (Exemplo 1 -14), [00117] Ácido 1-benzil-6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 -15), [00118] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-1 -fenetil-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 -16), [00119] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-(3-fenilpropil)-4-oxo-1,4- diidroqui-nolina-3-carboxílico (Exemplo 1 -17), [00120] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-isobutil-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 -18), [00121] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-(4-fenilbutil)-4-oxo-1,4- diidroquino-lina-3-carboxílico (Exemplo 1 -19), [00122] Ácido 1-bifenil-2-ilmetil-6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-1,4- diidroqui-nolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 20), [00123] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-(4-hidroxibutil)-4-oxo-1,4- diidroqui-nolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 21), [00124] Ácido 1 -benzo[b]tiofen-2-ilmetil-6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo- 1.4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 22), [00125] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-(3,4-diclorobenzil)-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 23), [00126] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-(2-dimetilaminoetil)-4-oxo-1,4- dii-droquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 24), [00127] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-(3-hidroxipropil)-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 25), [00128] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-(2-metoxietil)-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 26), [00129] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 27), [00130] Ácido 1-carboximetil-6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-1,4- diidroquino-lina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 28), [00131] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1 -[2-(4-metiltiazol-5-il)etil]-4-oxo- 1.4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 29), [00132] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-(2-hidroxipropil)-4-oxo-1,4- diidroqui-nolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 30), [00133] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-(2-metilsulfaniletil)-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 32), [00134] Ácido 6-(2-cloro-6-fluorobenzil)-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 33), [00135] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-(5-hidroxipentil)-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 34), [00136] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 35), [00137] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-metil-4-oxo-1,4-diidroquinolina- 3-carboxílico (Exemplo 1 - 36), [00138] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-etil-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3- car-boxílico (Exemplo 1 - 37), [00139] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-1-propil-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 38), [00140] Ácido 1-butil-6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina- 3-carboxílico (Exemplo 1 - 39), [00141] Ácido 1-ciclopentilmetil-6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-1,4- diidroqui-nolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 40), [00142] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-(2-metanossulfoniletil)-4-oxo- 1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 -41), [00143] Ácido 1-cicloexilmetil-6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-1,4- diidroquino-lina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 42), [00144] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-(2-hidróxi-2-feniletil)-4-oxo-1,4- dii-droquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 43), [00145] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-1,4- diidroquino-lina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 44), [00146] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-1-(2-piridin-2-iletil)-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 45), [00147] Ácido 1-(2-aminoetil)-6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-1,4- diidroqui-nolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 46), [00148] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-4-oxo- 1.4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 47), [00149] Ácido 1-(2-acetilaminoetil)-6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 48), [00150] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1 -(2-etoxicarbonilaminoetil)-4- oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 49), [00151] Ácido 6-(2,3-difluorobenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 50), [00152] Ácido 6-(2-cloro-4-fluorobenzil)-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 51), [00153] Ácido 6-(2-clorobenzil)-4-oxo-1 -fenetil-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 65), [00154] Ácido 6-(2-cloro-3-fluorobenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 66), [00155] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-metilsulfanilmetil-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 68), [00156] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1 -metanossulfonilmetil-4-oxo- 1.4- dii-droquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 69), [00157] Ácido 1 -terc-butilsulfamoilmetil-6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo- 1.4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 70), [00158] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-metilsulfamoilmetil-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 71), [00159] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-dimetilsulfamoilmetil-4-oxo-1,4-dii-droquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 72), [00160] Ácido 6-(2-cloro-3,6-difluorobenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo- 1.4- dii-droquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 73), [00161] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1 -(2,3-diidroxipropil)-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 74), [00162] Ácido 6-(2-cloro-6-fluorobenzil)-1-sulfamoilmetil-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 75), [00163] Ácido 6-(2-cloro-6-fluorobenzil)-1 -metilsulfamoilmetil-4-oxo- 1.4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 76), [00164] Ácido 6-(2-cloro-6-fluorobenzil)-1-dimetilsulfamoilmetil-4- oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 77), [00165] Ácido 6-(2-cloro-3-metilbenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 79), [00166] Ácido 6-(2-bromobenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidroquino-lina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 80), [00167] Ácido 6-(2-cloro-3-metoxibenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dii-droquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 82), [00168] Ácido 1 -(2-hidroxietil)-6-(2-metanossulfonilbenzil)-4-oxo-1,4- dii-droquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 85), [00169] Ácido 6-bifenil-2-ilmetil-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 86), [00170] Ácido 6-(2-clorobenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 87), [00171] Ácido 6-(2-cloro-5-metilsulfanilbenzil)-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo- 1.4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 92), [00172] Ácido 1-(2-hidroxietil)-4-oxo-6-(2-trifluorometiloxibenzil)-1,4- dii-droquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 93), [00173] Ácido 6-(2-cloro-5-metilbenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 97), [00174] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 - 99), [00175] Ácido 6-(3-cloro-2,6-difluorobenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo- 1.4- dii-droquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 -100), [00176] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1 -(2-hidroxietil)-7-metóxi-4-oxo- 1.4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 1 -101), [00177] Ácido 1-ciclopropil-6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-1,4- diidroquinoli-na-3-carboxílico (Exemplo 1 -102), [00178] Ácido 1-amino-6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 2-1), [00179] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1 -metoxicarbonilamino-4-oxo- 1.4- dii-droquinolina-3-carboxílico (Exemplo 2 - 2), [00180] Ácido 1-acetilamino-6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-1,4- diidroquino-lina-3-carboxílico (Exemplo 2 - 3), [00181] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1 -metanossulfonilamino-4-oxo- 1.4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 2 - 4), [00182] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-(N-metanossulfonil-N- metilamino)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 2 - 5), [00183] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-dimetilamino-4-oxo-1,4- diidroquino-lina-3-carboxílico (Exemplo 2 - 6), [00184] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-metilamino-4-oxo-1,4- diidroquinoli-na-3-carboxílico (Exemplo 2 - 7), [00185] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-etilamino-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 2 - 8), [00186] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1 -(2-hidroxietil)-5-metóxi-4-oxo- 1.4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3-1), [00187] Ácido 6-(3-cloro-2-metilbenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 2), [00188] Ácido 6-(3-cloro-2-metoxibenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 3), [00189] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(2-hidroxietil)-7-metóxi-4- oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 4), [00190] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-5-hidróxi-1-(2-hidroxietil)-4-oxo- 1.4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 5), [00191] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-7-hidróxi-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo- 1.4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 6), [00192] Ácido 1-(2-hidroxietil)-6-(2-metilaminobenzil)-4-oxo-1,4- diidroqui-nolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 7), [00193] Ácido 6-(2-dimetilaminobenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 8), [00194] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-1-fenil-1,4-diidroquinolina- 3- carboxílico (Exemplo 3 - 9), [00195] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3-10), [00196] Ácido 1-ciclobutil-6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3-12), [00197] Ácido 1-ciclopentil-6-(2,3-diclorobenzil)-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3-13), [00198] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1 -(2-hidroxietil)-8-metóxi-4-oxo- 1.4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3-14), [00199] Ácido 6-(2-dimetilsulfamoilbenzil)-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3-16), [00200] Ácido 6-(3-cloro-2,4-difluorobenzil)-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo- 1.4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3-17), [00201] Ácido 6-(2-carboxibenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidroquino-lina-3-carboxílico (Exemplo 3-18), [00202] Ácido 1-(2-hidroxietil)-6-(2-metilsulfamoilbenzil)-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 3-19), [00203] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-7-etóxi-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo- 1.4- dii-droquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 20), [00204] Ácido 7-cloro-6-(2,3-diclorobenzil)-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo- 1.4- dii-droquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3-21), [00205] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-7- trifluorometil-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 22), [00206] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(2-hidróxi-1 -metiletil)- 4- oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 23), [00207] Ácido (R)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(2-hidróxi-1 -metiletil)- 4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 24), [00208] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo-8-triflúor-metil-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 25), [00209] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-[2-hidróxi-1- (hidroximetil)etil]-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 -26), [00210] Ácido 7-ciano-6-(2,3-diclorobenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo- 1.4- dii-droquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 27), [00211] Ácido 6-(2-etilmetilaminobenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 28), [00212] Ácido 6-[2-(N-metil-N-propilamino)benzil]-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 29), [00213] Ácido 6-[2-(N-benzil-N-metilamino)benzil]-1 -(2-hidroxietil)-4- oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 30), [00214] Ácido 6-[2-(N-metanossulfonil-N-metilamino)benzil]-1-(2- hidro-xietil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3-31), [00215] Ácido 6-[2-(N-isopropil-N-metilamino)benzil]-1-(2- hidroxietil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 32), [00216] Ácido 1-terc-butil-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-4-oxo-1,4- diidroquino-lina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 33), [00217] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(2-hidroxietil)-8-metóxi-4- oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 34), [00218] Ácido 8-amino-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(2-hidroxietil)-4- oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 35), [00219] Ácido 7-carbóxi-6-(2,3-diclorobenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo- 1.4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 36), [00220] Ácido 6-(3-cloro-2,6-difluorobenzil)-1 -(2-h i d roxieti I )-8- metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 37), [00221] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-8-dimetilamino-1-(2- hidroxietil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 38), [00222] Ácido 8-acetilamino-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-(2- hidroxietil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 39), [00223] Ácido 5-ciano-6-(2,3-diclorobenzil)-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo- 1,4-dii-droquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 40), [00224] Ácido 6-[2-(N-acetil-N-metilamino)benzil]-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3-41), [00225] Ácido 6-(2-dietilaminobenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidroqui-nolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 42), [00226] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-(1,1 -dimetil-2-hidroxietiI)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 43), [00227] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7-etóxi-1 -(2-h i d roxieti I )-4- oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 44), [00228] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7,8-dimetóxi-1-(2- hidroxietil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 45), [00229] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-8-etóxi-1 -(2-h i d roxieti I )-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 47), [00230] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-(2-hidroxietil)-8- metilamino-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 48), [00231 ] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo-7- propilóxi-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 49), [00232] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7- (dimetilaminometilenoamino)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 50), [00233] Éster de metila de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-(2-hidro-xietil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3-51), [00234] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo-8- fenóxi-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 52), [00235] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-(2-hidroxietil)-7- isopropilóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 53), [00236] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo-8- propila-mino-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 54), [00237] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-8-etilamino-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 55), [00238] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(2-hidróxi-1 -metiletil)-8-me-tóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 56), [00239] Ácido (S)-6-(3-cloro-2,6-difluorobenzil)-1 -(2-hidróxi-1 - metiletil)-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 -57), [00240] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo-8- propilóxi-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 58), [00241] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-(2-hidroxietil)-8- isopropiloxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 59), [00242] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -[1 -(hidroximetil)propil]-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 60), [00243] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7-etóxi-1 -(2-hidróxi-1 - metile-til)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3-61), [00244] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7-dimetilamino-1-(2- hidroxietil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 62), [00245] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7-cicloexilmetóxi-1 -(2- hidroxietil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 63), [00246] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-8-dietilamino-1-(2- hidroxietil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 64), [00247] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7-metilamino-1-(2- hidroxietil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 65), [00248] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo-7-pirrolidin-1 -il-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 66), [00249] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-8-etóxi-1 -(2-hidróxi-1 - metile-til)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 67), [00250] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7-etóxi-1-[1- (hidroximetil)pro-pil]-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 -68), [00251 ] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-8-cicloexilmetóxi-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 69), [00252] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(1 -hidroximetil-2- metilpro-pil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 70), [00253] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(1 -hidroximetil-3- metilbutil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 71), [00254] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -[1 -(hidroximetil)propil]-7-isopropilóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 72), [00255] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -[1 -(hidroximetil)propil]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 73), [00256] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(2-hidróxi-1 -metiletil)- 7- isopropil-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 74), [00257] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-[2,2-dimetil-1- (hidroximetil)-propil]-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 -75), [00258] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(2-hidroxietil)-7-(2- hidroxietiló-xi)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 76), [00259] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(2-hidroxietil)-7-(3- hidroxipropi-lóxi)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 77) , [00260] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(2-hidroxietil)-8-(2- hidroxietila-mino)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 78) , [00261 ] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -[1 -(hidroximetil)propil]- 8- metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 79), [00262] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-8-dimetilamino-1 -(2-hidróxi-1-metiletil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 -80), [00263] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(2-hidróxi-1 -feniletil)-4- oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3-81), [00264] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -[1 -(hidroximetil)butil]- 4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 82), [00265] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -((1 S,2S)-1 -hidroximetil-2- metil-butil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 83), [00266] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(2-hidróxi-1 -metiletil)- 7-me-tóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 84), [00267] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(1 -benzil-2-hidroxietil)- 4-oxo-l ,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 3 - 85), [00268] Ácido 6-(2-cloro-5-metanossulfonilbenzil)-1 -(2-hidroxietiI)-4- oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4-1), [00269] Ácido 6-(2-etilbenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 4), [00270] Ácido 6-(2-cloro-5-metilbenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 5), [00271] Ácido 6-(2-cloro-5-fluorobenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 6), [00272] Ácido 6-(5-bromo-2-clorobenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 7), [00273] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-7-flúor-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 9), [00274] Ácido 6-(2-cloro-5-hidroxibenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidro-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 4-11), [00275] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-5-flúor-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4-12), [00276] Ácido 6-(2-etoxibenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4-13), [00277] Ácido 6-(2-hidroxibenzil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4- diidroquino-lina-3-carboxílico (Exemplo 4-14), [00278] Ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-7-metil-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo- 1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4-15), [00279] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(2-hidróxi-1 -metiletil)-8-isopropilóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4-16), [00280] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -[1 -(hidroximetil)propil]-8-isopropilóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4-17), [00281] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-(1-cicloexil-2- hidroxietil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4-18), [00282] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(1 -hidroximetil-2- metilpro-pil)-7-isopropilóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4-19), [00283] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-[2,2-dimetil-1- (hidroximetil)-propil]-7-isopropilóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 20), [00284] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-8-etóxi-1- [1 (hidroximetil)pro-pil]-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4-21), [00285] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-[2-cicloexil-1- (hidroximetil)-etil]-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 22), [00286] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(1 -hidroximetil-3- metilbutil)-7-isopropilóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 23), [00287] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(1 -hidroximetil-2- metilpro-pil)-8-isopropilóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 24), [00288] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(1 -hidroximetil-3- metilbutil)-8-isopropilóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 25), [00289] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-[2,2-dimetil-1- (hidroximetil)-propil]-8-isopropilóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 26), [00290] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -((1 S,2S)-1 -hidroximetil-2-metil-butil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 -27), [00291] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7-etóxi-1-((1S, 2S)-1-hidroximetil-2-metilbutil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 28), [00292] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -[1 -(hidroximetil)propil]-7-metilsulfanil-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 29), [00293] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7-etóxi-1 -(1 -hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 30), [00294] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7-etóxi-1 -[2,2-dimetil-1 -(hi-droximetil)propil]-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 -31), [00295] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(1 -hidroximetil-2-metilpro-pil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 32), [00296] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-[2,2-dimetil-1- (hidroximetil)-propil]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 33), [00297] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-[2,2-dimetil-1- (hidroximetil)-propil]-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 34), [00298] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -[1 -(hidroximetil)butil]- 7-isopropilóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 35), [00299] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7-etóxi-1-[1- (hidroximetil)-butil]-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 -36), [00300] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-8-etóxi-1 -[2,2-dimetil- 1 (hidro-ximetil)propil]-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 37), [00301 ] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -[1 -(hidroximetil)butil]- 7- me-tóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 38), [00302] Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-((1S, 2S)-1-hidroximetil-2-metilbutil)-7-isopropilóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 39), [00303] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-(1-cicloexil-2- hidroxietil)-7-isopropilóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 40), [00304] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-(1-cicloexil-2- hidroxietil)-8-etóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 -41), [00305] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-(1-cicloexil-2- hidroxietil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 -42), [00306] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-(1-cicloexil-2- hidroxietil)-7-etóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 -43), [00307] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-(1-cicloexil-2- hidroxietil)-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 -44), [00308] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-8-etóxi-1-(1-hidroximetil- 2-metilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 45), [00309] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -(1 -hidroximetil-2- metilpro-pil)-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 46), [00310] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -[1 -(hidroximetil)butil]- 8- iso-propilóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 47), [00311] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-8-etóxi-1-[1- (hidroximetil)-butil]-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 -48), [00312] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -[1 -(hidroximetil)butil]-8-me-tóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 49), [00313] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-(1-cicloexil-2- hidroxietil)-8-isopropilóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 - 50) e [00314] Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-[2,2-dimetil-1- (hidroximetil)-propil]-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (Exemplo 4 -52), [00315] ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. (23) Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de 4-oxoquinolina de quaisquer dos acima mencionados (5) a (22), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável. (24) Um inibidor de integrase compreendendo um composto de 4-oxoquinolina de quaisquer dos anteriormente mencionados (1) a (22), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como um ingrediente ativo. (25) Um agente antiviral compreendendo um composto de 4-oxoquinolina de quaisquer dos anteriormente mencionados (5) a (22), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como um ingrediente ativo. (26) Um agente anti-HIV compreendendo um composto de 4-oxoquinolina de quaisquer dos anteriormente mencionados (5) a (22), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como um ingrediente ativo. (27) Uma composição anti-HIV compreendendo um composto de 4-oxoquinolina de quaisquer dos anteriormente mencionados (1) a (22), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e uma outra ou mais espécies de substâncias ativas anti-HIV como um ingrediente ativo. (28) Um agente anti-HIV compreendendo um composto de 4-oxoquinolina de quaisquer dos anteriormente mencionados (1) a (22), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como um ingrediente ativo, para diversas terapias de droga com outro(s) agente(s) anti-HIV. (29) Uso de um composto de 4-oxoquinolina de quaisquer dos anteriormente mencionados (5) a (22) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para a produção de um agente anti-HIV. (30) Uso de um composto de 4-oxoquinolina de quaisquer dos anteriormente mencionados (5) a (22) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para a produção de um inibidor de integrase. (31) Uso de um composto de 4-oxoquinolina de quaisquer dos anteriormente mencionados (5) a (22) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para a produção de um agente antiviral. (32) Um método para a profilaxia ou tratamento de uma doença infecciosa por HIV, o qual compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de 4-oxoquinolina de quaisquer dos anteriormente mencionados (5) a (22) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um mamífero. (33) O método para a profilaxia ou tratamento de uma doença infecciosa por HIV de acordo com o anteriormente mencionado (32), o qual compreende administrar uma quantidade eficaz de pelo menos uma substância ativa anti-HIV diferente ao referido mamífero. (34) Um método para inibir a integrase, o qual compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de 4-oxoquinolina de quaisquer dos anteriormente mencionados (5) a (22) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um mamífero. (35) Um método para a profilaxia ou tratamento de uma do- ença infecciosa por vírus, o qual compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de 4-oxoquinolina de quaisquer dos anteriormente mencionados (5) a (22) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um mamífero. (36) Uma composição anti-HIV compreendendo um composto de 4-oxoquinolina de quaisquer dos anteriormente mencionados (5) a (22), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável. (37) Uma composição farmacêutica para inibir a integrase, que compreende um composto de 4-oxoquinolina de quaisquer dos anteriormente mencionados (5) a (22), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável. (38) Uma composição antiviral compreendendo um composto de 4-oxoquinolina de quaisquer dos anteriormente mencionados (5) a (22), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável. (39) Uma embalagem comercial compreendendo a composição do (36) anteriormente mencionado e uma matéria registrada associada com isto, a matéria registrada declarando que a composição pode ou seria usada para a profilaxia ou tratamento de uma doença infecciosa por HIV. (40) Uma embalagem comercial compreendendo a composição do (37) anteriormente mencionado e uma matéria registrada associada com isto, a matéria registrada declarando que a composição pode ou seria usada para inibir a integrase. (41) Uma embalagem comercial compreendendo a composição do (38) anteriormente mencionado e uma matéria registrada associada com isto, a matéria registrada declarando que a composição pode ou seria usada para a profilaxia ou tratamento de uma doença infecciosa viral.
[00316] As definições de cada substituinte e cada porção usada no presente relatório descritivo são como segue.
[00317] O "átomo de halogênio" significa átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo, preferivelmente átomo de flúor, átomo de cloro ou átomo de bromo.
[00318] Como R32, R33, R4, R5, R6, R6', R6", R6'" e grupo A, átomo de flúor e átomo de cloro são particularmente preferíveis, como R32 e R5, átomo de cloro é particularmente preferível, e como R31, R33, R4, R6', R6'" e o átomo de halogênio do grupo "Ci - 10alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio e grupo B", átomo de flúor é mais preferível.
[00319] O "grupo C^. 4 alquila" significa um grupo alquila de cadeia ramificada ou cadeia reta tendo 1 a 4 átomos de carbono, que é especificamente grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo butila, grupo isobutila, grupo sec-butila ou grupo terc-butila.
[00320] Como R2, R31 e Ra6, grupo metila e grupo etila são preferíveis, como R4, R5, R6, R6', R6", R6'" e grupo A, grupo metila, grupo etila e grupo isopropila são preferíveis, grupo metila é mais preferível, como Ra1 e Ra2, grupo metila, grupo etila, grupo propila e grupo isopropila são preferíveis, grupo metila é mais preferível, como Ra3, Ra9, Ra1°, Ra11 e grupo A, grupo metila é mais preferível, e como Ra4 e Ra5, grupo metila, grupo etila e grupo terc-butila são preferíveis.
[00321] O grupo "halo Ci. 4 alquila" é "grupo C-i. 4 alquila" anteriormente definido, que é substituído por 1 a 9, preferivelmente 1 a 3, "átomos de halogênio" anteriormente definido.
[00322] Os exemplos específicos destes incluem grupo 2-fluoroetila, grupo 2-cloroetila, grupo 2-bromometila, grupo 3-fluoropropila, grupo 3-cloropropila, grupo 4-fluorobutila, grupo 4-clorobutila, grupo trifluoro-metila, grupo 2,2,2-trifluoroetila, grupo 3,3,3-trifluoropropila, grupo 4,4,4-trifluorobutila, grupo pentafluoroetila, grupo 2,2,2-trifluoro-1- trifluorometil-etila e outros.
[00323] Como R31, R4, R5, R6, R6', R6", R6'" e grupo A, grupo trifluo-rometila é preferível.
[00324] O "grupo C1.4 alcóxi" é um grupo alquilóxi onde sua porção de alquila é "grupo C-ι. 4 alquila" anteriormente definido, que é especificamente especificado pelo grupo metóxi, grupo etóxi, grupo propóxi, grupo isopropilóxi, grupo butóxi, grupo isobutilóxi, grupo terc-butilóxi e outros.
[00325] É preferivelmente grupo metóxi para R31.
[00326] O "grupo C-ι. 4 alquilsulfanila" é um grupo alquilsulfanila onde sua porção de alquila é "grupo C1.4 alquila" anteriormente definido. O exemplo específico deste inclui grupo metilsulfanila, grupo etilsulfa-nila, grupo propilsulfanila, grupo isopropilsulfanila, grupo butilsulfanila, grupo isobutilsulfanila, grupo terc-butilsulfanila e outros.
[00327] É preferivelmente grupo metilsulfanila para R31.
[00328] O grupo halo "C-ι. 4 alquilóxi" é um grupo halo C1.4 alquilóxi onde sua porção de haloalquila é "grupo halo Ci . 4 alquila" anteriormente definido.
[00329] Os exemplos específicos destes incluem grupo 2-fluoroetilóxi, grupo 2-cloroetilóxi, grupo 2-bromometilóxi, grupo 3-fluoropropilóxi, grupo 3-cloropropilóxi, grupo 4-fluorobutilóxi, grupo 4-clorobutilóxi, grupo trifluorometilóxi, grupo 2,2,2-trifluoroetilóxi, grupo 3,3,3-trifluoropropilóxi, grupo 4,4,4-trifluorobutilóxi, grupo pentafluoro-etilóxi, grupo 2,2,2-trifluoro-1 -trifluorometil-etilóxi e outros.
[00330] É preferível grupo trifluorometilóxi para R31, R4, R5, R6, R6', R6", R6'" e grupo A.
[00331] O "grupo anel de C3 -10 carbono" é um grupo hidrocarbone-to cíclico saturado ou insaturado tendo 3 a 10 átomos de carbono, que é especificamente exemplificado pelo grupo arila, grupo cicloalquila, grupo cicloalquenila ou um anel fundido destes.
[00332] Os exemplos específicos do "grupo arila" incluem grupo fe-nila, grupo naftila, grupo pentalenila, grupo azulenila e outros, preferivelmente grupo fenila e grupo naftila, particularmente preferivelmente grupo fenila.
[00333] Os exemplos específicos do "grupo cicloalquila" incluem grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo cicloexi-la, grupo cicloeptila, grupo ciclooctila, grupo adamantila, grupo norbor-nanila e outros, preferivelmente grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila e grupo cicloexila.
[00334] O "grupo cicloalquenila" contém pelo menos uma, preferivelmente 1 ou 2 ligações duplas, e é especificamente exemplificado pelo grupo ciclopropenila, grupo ciclobutenila, grupo ciclopentenila, grupo ciclopentadienila, grupo cicloexenila, grupo cicloexadienila (grupo 2,4-cicloexadien-1-ila, grupo 2,5-cicloexadien-1-ila e outros), grupo cicloeptenila e grupo ciclooctenila e outros.
[00335] Os exemplos específicos do anel fundido destes "grupo ari-la", "grupo cicloalquila" e "grupo cicloalquenila" incluem grupo indenila, grupo indanila, grupo 1,4-diidronaftila, grupo 1,2,3,4-tetraidronaftila (grupo 1,2,3,4-teraidro-2-naftila, 5,6,7,8-tetraidro-2-naftila e outros), grupo peridronaftila e outros. Preferivelmente, é um anel fundido de grupo fenila e um anel diferente, o qual é exemplificado pelo grupo indenila, grupo indanila, grupo 1,4-diidronaftila, 1,2,3,4-tetraidronaftila e outros, e grupo indanila é particularmente preferível.
[00336] O "grupo anel de carbono C3.10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A" é um "grupo anel de carbono C3.10" definido anteriormente, que é opcionalmente substituído por 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes selecionados do seguinte grupo A, e inclui "grupo anel de carbono C3 . 10" não-substutituído.
[00337] O "grupo A" é um grupo constituindo de grupo ciano, grupo fenila, grupo nitro, , "átomo de halogênio", definido anteriormente, grupo C-μ alquila definido anteriormente, "grupo halo C1-4 alquila" definido anteriormente, "grupo halo Ci.4alquilóxi" definido anteriormente, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -S02NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -S02Ra3, -NRa1S02Ra3, -COORa1 e -NRa2COORa3, onde Ra1 e Ra2 são os mesmos ou diferentes e cada qual é átomo de hidrogênio, grupo "C^ .4 alquila" definido anteriormente.
[00338] Exemplos específicos de "-ORa1" incluem grupo hidróxi, grupo metóxi, grupo etóxi, grupo propóxi, grupo isopropilóxi, grupos de terc-butóxi e outros, [00339] exemplos específicos de "-SRa1" incluem grupo mercapto, grupo metilsulfanila, grupo etilsulfanila, grupo propilsulfanila, grupo isopropilsulfanila, grupo terc-butilsulfanila e outros, [00340] exemplos específicos de "-NRa1Ra2" incluem grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropi-lamino, grupo terc-butilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo N-etil-N-metilamino, grupo N-metil-N-propilamino, grupo N-isopropil-N-metilamino, grupo N-benzil-N-metilamino e outros, [00341] exemplos de "-CONRa1Ra2" incluem grupo carbamoíla, grupo metilaminocarbonila, grupo etilaminocarbonila, grupo propilamino-carbonila, grupo isopropilaminocarbonila, grupo terc-butilaminocarbonila, grupo dimetilaminocarbonila, grupo dietilamino-carbonila, grupo N-metil-N-etilaminocarbonila e outros, [00342] exemplos específicos de "-S02NRa1Ra2" incluem grupo sul-famoíla, grupo metilaminossulfonila, grupo etilaminossulfonila, grupo propilaminossulfonila, grupo isopropilaminossulfonila, grupo terc-butilaminossulfonila, grupo dimetilaminossulfonila, grupo dietilaminos-sulfonila, grupo N-metil-N-etilaminossulfonila e outros, [00343] exemplos específicos de "-CORa3" incluem grupo acetila, grupo de propionila, grupo butirila, grupo isobutirila, grupo pivaloíla e outros, [00344] exemplos específicos de "-NRa1CORa3" incluem grupo aceti-lamino, grupo propionilamino, grupo butirilamino, grupo isobutirilamino, grupo pivaloilamino, grupo N-acetil-N-metilamino e outros, [00345] exemplos específicos de "-S02Ra3" incluem grupo metilsul-fonila, grupo etilsulfonila, grupo propilsulfonila, grupo isopropilsulfonila, grupo terc-butilsulfonila e outros, [00346] exemplos específicos de "-NRa1S02Ra3" incluem grupo me-tilsulfonilamino, grupo etilsulfonilamino, grupo propilsulfonilamino, grupo isopropilsulfonilamino, grupo terc-butilsulfonilamino, grupo N-metil-N-(metilsulfonil)amino e outros, [00347] exemplos específicos de "-COORa1" incluem grupo carboxi-la, grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila, grupo propoxicarboni-la, grupo isopropiloxicarbonila, grupo terc-butoxicarbonila e outros, e [00348] exemplos específicos de "-NRa2COORa3" incluem grupo metoxicarbonilamino, grupo etoxicarbonilamino, grupo propoxicarboni-lamino, grupo isopropiloxicarbonilamino, grupo terc-butoxicarbonilamino e outros.
[00349] Como grupo A, grupo ciano, grupo fenila, grupo nitro, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo metila, grupo etila, grupo isopropila, grupo trifluorometila, grupo trifluorometilóxi, grupo hidróxi, grupo metóxi, grupo etóxi, grupo propóxi, grupo metilsulfanila, grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo isopropilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo N-etil-N-metilamino, grupo N-metil-N-propilamino, grupo N-isopropil-N-metilamino, grupo N-benzil-N-metilamino, grupo carbamoíla, grupo metilaminocarbonila, grupo dimetilaminocarbonila, grupo sulfamoíla, grupo metilaminossul-fonila, grupo dimetilaminossulfonila, grupo acetila, grupo acetilamino, grupo N-acetil-N-metilamino, grupo metilsulfonila, grupo metilsulfoni-lamino, grupo N-metil-N-(metilsulfonil)amino, grupo carboxila, grupo metoxicarbonila, grupo carboxiamino e grupo metoxicarbonilamino are preferíveis.
[00350] Como grupo A, grupo ciano, grupo fenila, grupo nitro, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo metila, grupo trifluo-rometila, grupo trifluorometilóxi, grupo hidróxi, grupo metóxi, grupo etóxi, grupo metilsulfanila, grupo amino, grupo metilamino, grupo dime-tilamino, grupo dietilamino, grupo N-etil-N-metilamino, grupo N-metil-N-propilamino, grupo N-isopropil-N-metilamino, grupo N-benzil-N-metilamino, grupo dimetilaminocarbonila, grupo metilaminossulfonila, grupo de dimetilaminossulfonila, grupo acetilamino, grupo N-acetil-N-metilamino, grupo metilsulfonila, grupo N-metil-N-(metilsulfonil)amino e grupo carboxila são particularmente preferíveis, e átomo de flúor e átomo de cloro são mais preferíveis.
[00351] O número de substituintes é preferivelmente 1 a 3, e quando "grupo anel de carbono C3 - 10" for grupo fenila, anel Cy é preferivelmente monossubstituído na posição 2, monossubstituído na posição 3, dissubstituído nas posições 2, 3, dissubstituído nas posições 2, 4, dissubstituído nas posições 2, 5, dissubstituído nas posições 2, 6, trissubstituído nas posições 2, 3, 4, trissubstituído nas posições 2, 3, 5, trissubstituído nas posições 2, 3, 6, particularmente preferivelmente dissubstituído nas posições 2, 3.
[00352] Exemplos específicos do "grupo anel de carbono C3 -10 op- cionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A" incluem grupo fenila, grupo naftila, grupo 2-fluorofenila, grupo 2-clorofenila, grupo 2-bromofenila, grupo 3-fluorofenila, grupo 3- clorofenila, grupo 3-bromofenila, grupo 4-fluorofenila, grupo 2- nitrofenila, grupo 3-nitrofenila, grupo 2-cianofenila, grupo 3-cianofenila, grupo 2-metilfenila, grupo 3-metilfenila, grupo 4-metilfenila, grupo 2-etilfenila, grupo 3-etilfenila, grupo 2-isopropilfenila, grupo 3-isopropilfenila, grupo 2-trifluorometilfenila, grupo 3-trifluorometilfenila, grupo 2-hidroxifenila, grupo 3-hidroxifenila, grupo 4-hidroxifenila, grupo 2-metoxifenila, grupo 3-metoxifenila, grupo 2-etoxifenila, grupo 3-etoxifenila, grupo 2-propoxifenila, grupo 3-propoxifenila, grupo 2-(trifluorometil)fenila, grupo 3-(trifluorometil)fenila, grupo 2- (trifluorometilóxi)fenila, grupo 3-(trifluorometilóxi)fenila, grupo 2-metilsulfamoilfenila, grupo 3-metilsulfamoilfenila, grupo 2-aminofenila, grupo 3-aminofenila, grupo 2-(metilamino)fenila, grupo 3-(metilamino)fenila, grupo 2-(dimetilamino)fenila, grupo 3-(dimetilamino)fenila, grupo 2-(acetilamino)fenila, grupo 3-(acetilamino)fenila, grupo 2-bifenila, grupo 3-bifenila, grupo 2-(metilsulfonil)fenila, grupo 3-(metilsulfonil)fenila, grupo 2- sulfamoilfenila, grupo 3-sulfamoilfenila, grupo 2-(metilaminossulfonil)fenila, grupo 3-(metilaminossulfonil)fenila, grupo 2-(dimetilaminossulfonil)fenila, grupo 3-(dimetilaminossulfonil)fenila, grupo 2-(dimetilsulfonil)fenila, grupo 2-(metilsulfonilamino)fenila, grupo 3-(metilsulfonilamino)fenila, grupo 2-carbamoilfenila, grupo 3-carbamoilfenila, grupo 2-(metilcarbamoil)fenila, grupo 3-(metilcarbamoil)fenila, grupo 2-(dimetilcarbamoil)fenila, grupo 3-(dimetilcarbamoil)fenila, grupo 2,3-difluorofenila, grupo 2,3-diclorofenila, grupo 2,3-dibromofenila, grupo 2,4-difluorofenila, grupo 2,4-diclorofenila, grupo 2,5-diclorofenila, grupo 2,6-diclorofenila, grupo 2-cloro-3-fluorofenila, grupo 2-cloro-4-fluorofenila, grupo 2-cloro-5-fluorofenila, grupo 2-cloro-6-fluorofenila, grupo 3-cloro-2-fluorofenila, grupo 5-cloro-2-fluorofenila, grupo 5-bromo-2-clorofenila, grupo 2-cloro-5-nitrofenila, grupo 2-cloro-3-metilfenila, grupo 2-cloro-5-metilfenila, grupo 2-cloro-3-(trifluorometil)fenila, grupo 2-cloro-5-(trifluorometil)fenila, grupo 2-cloro-3-hidroxifenila, grupo 2-cloro-5-hidroxifenila, grupo 2-cloro-3-metoxifenila, grupo 2-cloro-5-metoxifenila, grupo 2-cloro-3-metilsulfamoilfenila, grupo 2-cloro-5-metilsulfamoilfenila, grupo 2-cloro-3-aminofenila, grupo 2-cloro-5- aminofenila, grupo 2-cloro-3-(metilamino)fenila, grupo 2-cloro-5-(metilamino)fenila, grupo 2-cloro-3-(dimetilamino)fenila, grupo 2-cloro- 5-(dimetilamino)fenila, grupo 2-cloro-3-(acetilamino)fenila, grupo 2-cloro-5-(acetilamino)fenila, grupo 2-cloro-3-(metilsulfonil)fenila, grupo 2-cloro-5-(metilsulfonil)fenila, grupo 2-cloro-3-(metilsulfonilamino)fenila, grupo 2-cloro-5-(metilsulfonilamino)fenila, grupo 2,3,4-trifluorofenila, grupo 2-cloro-3,4-difluorofenila, grupo 2-cloro-3,5-difluorofenila, grupo 2-cloro-3,6-difluorofenila, grupo 2-cloro-4,5-difluorofenila, grupo 2-cloro-4,6-difluorofenila, grupo 3-cloro-2,4-difluorofenila, grupo 3-cloro- 2,5-difluorofenila, grupo 3-cloro-2,6-difluorofenila, grupo 2,3-dicloro-4-fluorofenila, grupo 3-cloro-2-flúor-5-trifluorometilfenila, grupo 2-cloro- 3.5.6- trifluorofenila, grupo 3-cloro-2,4,5-trifluorofenila, grupo 3-cloro- 2.4.6- trifluorofenila, grupo 2,3-dicloro-4,5,6-trifluorofenila, grupo 3,5-dicloro-3,4,6-trifluorofenila, grupo 2,6-dicloro-3,4,5-trifluorofenila, grupo perfluorofenila, grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo cicloexila, grupo 2-hidroxiciclopropila, grupo 3-hidroxiciclobutila, grupo 3-hidroxiciclopentila, grupo 2-hidroxicicloexila, grupo 3-hidroxicicloexila, grupo 4-hidroxicicloexila, grupo 4-indanila e grupo 1H-inden-4-ila.
[00353] O anel Cy é preferivelmente grupo fenila, grupo naftila, grupo 2-clorofenila, grupo 3-clorofenila, grupo 2-bromofenila, grupo 3-bromofenila, grupo 2-etilfenila, grupo 3-etilfenila, grupo 2-hidroxifenila, grupo 2-etoxifenila, grupo 3-(trifluorometilóxi)fenila, grupo 3-(metilsulfonil)fenila, grupo 2,3-difluorofenila, grupo 2,3-diclorofenila, grupo 2-cloro-3-fluorofenila, grupo 2-cloro-4-fluorofenila, grupo 2-cloro-5-fluorofenila, grupo 2-cloro-6-fluorofenila, grupo 3-cloro-2-fluorofenila, grupo 5-bromo-2-clorofenila, grupo 2-cloro-5-metilfenila, grupo 2-cloro-5-hidroxifenila, grupo 2-cloro-5-(metilsulfonil)fenila, grupo 2-cloro-3,6-difluorofenila, grupo 3-cloro-2,4-difluorofenila, grupo 3-cloro-2,6-difluorofenila, grupo 2-cloro-3-metilfenila, grupo 3-cloro-2-metilfenila, grupo 2-cloro-3-metoxifenila, grupo 3-cloro-2-metoxifenila, grupo 3-nitrofenila, grupo 3-cianofenila, grupo 4-metilfenila, grupo 3-trifluorometilfenila, grupo 2-(trifluorometilóxi)fenila, grupo 3-hidroxifenila, grupo 3-etoxifenila, grupo 3-aminofenila, grupo 2-(metilamino)fenila, grupo 2-(dimetilamino)fenila, grupo 2-(dietilamino)fenila, grupo 2-(N-etil-N-metilamino)fenila, grupo 2-(N-isopropil-N-metilamino)fenila, grupo 2-(N-benzil-N-metilamino)fenila, grupo 2-(N-acetil-N-metilannino)fenila, grupo 2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)fenila, grupo 3-(metilamino)fenila, grupo 2-carboxifenila, grupo 3-(dimetilaminocarbonil)fenila, grupo 3-(acetilamino)fenila, grupo 2-bifenila, grupo 2-(metilsulfonil)fenila, grupo 2- cloro-5-metilsulfanilfenila, grupo 2-cloro-5-metilfenila, grupo 2-(metilaminossulfonil)fenila, grupo 2(dimetilaminossulfonil)fenila ou grupo 3-(dimetilaminossulfonil)fenila, particularmente preferivelmente grupo 2-clorofenila, grupo 2-bromofenila, grupo 2-etilfenila, grupo 2-hidroxifenila, grupo 2-etoxifenila, grupo 2,3-difluorofenila, grupo 2,3-diclorofenila, grupo 2-cloro-3-fluorofenila, grupo 3-cloro-2-fluorofenila, grupo 2-cloro-4-fluorofenila, grupo 2-cloro-5-fluorofenila, grupo 2-cloro- 6-fluorofenila, grupo 5-bromo-2-clorofenila, grupo 2-cloro-5-hidroxifenila, grupo 2-cloro-5-(metilsulfonil)fenila, grupo 2-cloro-3,6-difluorofenila, grupo 3-cloro-2,6-difluorofenila, grupo 2-cloro-3-metilfenila, grupo 2-cloro-3-metoxifenila, grupo 2-trifluorometilfenila, grupo 2-(metilsulfonil)fenila, grupo 2-cloro-5-metilsulfanilfenila, grupo 2-cloro-5-metilfenila ou grupo 2-(dimetilaminossulfonil)fenila, e mais preferivelmente grupo 2,3-diclorofenila, grupo 2,3-difluorofenila, grupo 2-cloro-3-fluorofenila ou grupo 3-cloro-2-fluorofenila.
[00354] R1 e grupo B são preferivelmente grupo fenila, grupo 3,4-diclorofenila, grupo 2-bifenila, grupo ciclopropila, grupo 2-hidroxiciclopropila, grupo ciclobutila, grupo 2-hidroxiciclobutila, grupo 3- hidroxiciclobutila, grupo ciclopentila, grupo 2-hidroxiciclopentila, gru- po 3-hidroxiciclopentila, grupo cicloexila, grupo 2-hidroxicicloexila, grupo 3-hidroxicicloexila e grupo 4-hidroxicicloexila, particularmente preferivelmente grupo fenila, grupo 3,4-diclorofenila, grupo 2-bifenila, grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila e grupo cicloexila.
[00355] Como R32, R33, R1 e grupo B, grupo fenila e grupo cicloexila são preferíveis.
[00356] O "grupo heterocíclico" significa um heterociclo de 5 a 6 membros monocíclico saturado ou insaturado (incluindo uns parcialmente insaturados e completamente insaturados) contendo, além de átomo de carbono, pelo menos um, preferivelmente 1 a 4, heteroáto-mos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, um anel fundido destes heterociclos, ou um anel fundido de anel de carbono C3 -10 e heterociclo, onde o anel de carbono é selecionado de benzeno, ciclopentano e cicloexano.
[00357] Exemplos do "grupo heterocíclico monocíclico saturado" incluem grupo pirrolidinila, grupo tetraidrofurila, grupo tetraidrotienila, grupo imidazolidinila, grupo pirazolidinila, grupo 1,3-dioxolanila, grupo 1,3-oxatiolanila, grupo oxazolidinila, grupo tiazolidinila, grupo piperidini-la, grupo piperazinila, grupo tetraidropiranila, grupo tetraidrotiopiranila, grupo dioxanila, grupo morfolinila, grupo tiomorfolinila, grupo 2-oxopirrolidinila, grupo 2-oxopiperidinila, grupo 4-oxopiperidinila, grupo 2,6-dioxopiperidinila e outros. Preferivelmente, é grupo pirrolidinila, grupo piperidinila ou grupo morfolinila.
[00358] Exemplos do "grupo heterocíclico monocíclico insaturado" incluem grupo pirrolila, grupo furila, grupo tienila, grupo imidazolila, grupo 1,2-diidro-2-oxoimidazolila, grupo pirazolila, grupo diazolila, grupo oxazolila, grupo isoxazolila, grupo tiazolila, grupo isotiazolila, grupo 1.2.4- triazolila, grupo 1,2,3-triazolila, grupo tetrazolila, grupo 1,3,4-oxadiazolila, grupo 1,2,4-oxadiazolila, grupo 1,3,4-tiadiazolila, grupo 1.2.4- tiadiazolila, grupo furazanila, grupo piridila, grupo pirimidinila, grupo 3,4-diidro-4-oxopirimidinila, grupo piridazinila, grupo pirazinila, grupo 1,3,5-triazinila, grupo imidazolinila, grupo pirazolinila, grupo oxa-zolinila (grupo 2-oxazolinila, grupo 3-oxazolinila, grupo 4-oxazolinila), grupo isoxazolinila, grupo tiazolinila, grupo isotiazolinila, grupo piranila, grupo 2-oxopiranila, grupo 2-oxo-2,5-diidrofuranila e grupo 1,1-dioxo-1H-isotiazolila. Exemplos preferíveis incluem grupo pirrolila, grupo furi-la, grupo tienila, grupo imidazolila, grupo pirazolila, grupo oxazolila, grupo isooxazolila, grupo tiazolila, grupo isotiazolila, grupo piridila, grupo 2-oxo-2,5-diidrofuranil e grupo 1,1-dioxo-1H-isotiazolila.
[00359] Como um "grupo heterocíclico, o qual é um anel fundido", grupo indolila (por exemplo, grupo 4-indolila, grupo 7-indolila e outros), grupo isoindolila, grupo 1,3-diidro-1,3-dioxoisoindolila, grupo benzofu-ranila (por exemplo, grupo 4-benzofuranila, grupo 7-benzofuranila e outros), grupo indazolila, grupo isobenzofuranila, grupo benzotiofenila (por exemplo, grupo 4-benzotiofenila, grupo 7-benzotiofenila e outros), grupo benzoxazolila (por exemplo, grupo 4-benzoxazolila, grupo 7-benzooxazolila e outros), grupo benzimidazolila (por exemplo, grupo 4-benzimidazolila, grupo 7-benzimidazolila e outros), grupo benzotiazoli-la (por exemplo, grupo 4-benzotiazolila, grupo 7-benzotiazolila e outros), grupo indolizinila, grupo quinolila, grupo isoquinolila, grupo 1,2-diidro-2-oxoquinolila, grupo quinazolinila, grupo quinoxalinila, grupo cinolinila, grupo ftalazinila, grupo quinolizinila, grupo purila, grupo pte-ridinila, grupo indolinila, grupo isoindolinila, grupo 5,6,7,8-tetraidroquinolila, grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolila, grupo 2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolila, grupo benzo[1,3]dioxolila, grupo 3,4-metilenodioxipiridila, grupo 4,5-etilenodioxipirimidinila, grupo cromenila, grupo cromanila, grupo isocromanila e outros podem ser mencionados.
[00360] É preferivelmente um anel fundido de heterociclo de 5 ou 6 membros monocíclico e anel de benzeno. Os exemplos específicos destes incluem grupo indolila, grupo benzofuranila, grupo benzotiofeni- Ia, grupo benzimidazolila, grupo benzoxazolila, grupo benzotiazolila e grupo benzo[1,3]dioxolila e outros.
[00361] O "grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A" é um "grupo heterocíclico" anteriormente definido, o qual é opcionalmente substituído por 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes selecionados do "grupo A" anteriormente definido e inclui "grupo heterocíclico" não-substituído.
[00362] O "grupo heterocíclico" é preferivelmente um heterociclo monocíclico contendo 1 ou 2 heteroátomos, ou um heterociclo o qual é um anel fundido deste com um anel de benzeno.
[00363] Os exemplos específicos de "grupo heterocíclico opcional- mente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A" incluem grupo pirrolidinila, grupo piperidinila, grupo morfolino, grupo pir-rolila, grupo 2-pirrolila, grupo 3-pirrolila, grupo 2-furila, grupo 3-furila, grupo 2-tienila, grupo 3-tienila, grupo 4,5-diclorotiofen-3-ila, grupo 2-oxo-2,5-diidrofuran-3-ila, grupo 1,1-dioxo-1H-isotiazol-5-ila, grupo 4-metiltiazol-5-ila, grupo imidazolila, grupo 2-imidazolila, grupo 3-imidazolila, grupo 4-imidazolila, grupo pirazolila, grupo 2-oxazolila, grupo 3-isoxazolila, grupo 2-tiazolila, grupo 3-isotiazolila, grupo 3-fluoropiridin-2-ila, grupo 3-cloropiridin-2-ila, grupo 3-cloro-4-fluoropiridin-2-ila, grupo 3,5-dicloropiridin-2-ila, grupo 3-piridila, grupo 2-fluoropiridin-3-ila, grupo 2-cloropiridin-3-ila, grupo 2-cloro-4- fluoropiridin-3-ila, grupo 2-cloro-5-fluoropiridin-3-ila, grupo 2,5- dicloropiridin-3-ila, grupo 2-cloro-6-fluoropiridin-3-ila, grupo 2,6- dicloropiridin-3-ila, grupo 4-piridila, grupo 2-fluoropiridin-4-ila, grupo 2-cloropiridin-4-ila, grupo 2-cloro-3-fluoropiridin-4-ila, grupo 2,3- difluoropiridin-4-ila, grupo 2,3-dicloropiridin-4-ila, grupo 2,5- dicloropiridin-4-ila, grupo 2-cloro-6-fluoropiridin-4-ila, grupo 2,6- dicloropiridin-4-ila, grupo 2-cloro-3,6-difluoropiridin-4-ila, grupo 2-cloro-3,5-difluoropiridin-4-ila, grupo 2,3,6-trifluoropiridin-4-ila, grupo 2,3,5,6- tetrafluoropiridin-4-ila, grupo 2-indolila, grupo 3-indolila, grupo 4-indolila, grupo 7-indolila, grupo 2-benzofuranila, grupo 4-benzofuranila, grupo 7-benzofuranila, grupo 2-benzotiofenila, grupo 4-benzotiofenila, grupo 7-benzotiofenila, grupo 2-benzimidazolila, grupo 4-benzimidazolila, grupo 2-benzoxazolila, grupo 4-benzoxazolila, grupo 7-benzoxazolila, grupo 2-benzotiazolila, grupo 4-benzotiazolila, grupo 7-benzotiazolila, grupo 2-benzo[1,3]dioxolila, grupo 4-benzo[1,3]dioxolila, grupo 5-benzo[1,3]dioxolila e outros.
[00364] Como anel Cy, grupo 2-piridila e grupo 4-piridila são preferíveis, como R1 e grupo B, grupo imidazolila, grupo 2-piridila, grupo 2-benzotiofenila, grupo morfolino e grupo 4-metiltiazol-5-ila são preferíveis, e como R32 and R33, grupo pirrolidinila é preferível.
[00365] O "grupo C1 - C10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio e grupo B" é um grupo C-ι - C10 alquila opcionalmente substituído pelo grupo substituinte selecionado do "átomo de halogênio" anteriormente definido e o "grupo B" abaixo definido, e pode ser um grupo alquila não-substituído. A porção de alquila é grupo alquila de cadeia ramificada ou cadeia reta tendo 1 a 10 átomos de carbono. Os exemplos específicos deste incluem grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo butila, grupo isobutila, grupo sec-butila, grupo terc-butila, grupo pentila, grupo isopentila, grupo 1-metilbutila, grupo 1-etilpropila, grupo 2-etilpropila, grupo 1,1 -dimetilpropila, grupo 1,2-dimetilpropila, grupo terc-pentila, grupo hexila, grupo isoexila, grupo 1-metilpentila, grupo 1,1-dimetilbutila, grupo 1,2-dimetilbutila, grupo 1,3-dimetilbutila, grupo 1-etilbutila, grupo 1 -etil-1 -metilpropila, grupo 1 -etil-2-metilpropila, grupo 1,1,2-trimetilpropila, grupo 1,2,2-trimetilpropila, grupo 1-etil-1 - metilpropila, grupo heptila, grupo isoeptila, grupo 1-metilexila, grupo 1,1 -dimetilpentila, grupo 1,2-dimetilpentila, grupo 1,3-dimetilpentila, grupo 1,4-dimetilpentila, grupo 1,1,2-trimetilbutila, grupo 1,1,3- trimetilbutila, grupo 1,2,2-trimetilbutila, grupo 1,2,3-trimetilbutila, grupo 1,3,3-trimetilbutila, grupo 1-etilpentila, grupo 1 -etil-2-metilbutila, grupo 1 -etil-3-metilbutila, grupo 2-etil-1 -metilbutila, grupo 1-propilbutila, grupo 1-etil-2,2-dimetilpropila, grupo 1-isopropil-2-metilpropila, grupo 1-isopropil-1-metilpropila, grupo 1,1-dietilpropila, grupo 1,1,2,2-tetrametilpropila, grupo 1-isopropilbutila, grupo 1 -etil-1 -metilbutila, grupo octila, grupo nonila, grupo decanila e outros, com preferência dada ao grupo alquila de cadeia ramificada ou cadeia reta tendo 1 a 6 átomos de carbono, particularmente preferivelmente grupo alquila de cadeia ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono.
[00366] O "grupo B" é um grupo consistindo no grupo anel de carbono C3.10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A" anteriormente definido, o "grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A" anteriormente definido, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -S02NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -S02Ra6, -NRa4S02Ra6, -COORa4 e -NRa5COORa6.
[00367] Como aqui empregado, Ra4 e Ra5 são os mesmos ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio, um "grupo C-ι. 4 alquila" anteriormente definido, um "grupo anel de carbono C3 - 10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A" anteriormente definido ou um "grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A" anteriormente definido, e Ra6 é um "grupo C1 . 4 alquila" anteriormente definido, um "grupo anel de carbono C3 - 10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A" anteriormente definido ou um "grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A" anteriormente definido.
[00368] Os exemplos específicos de -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, - CONRa4Ra5, -S02NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -S02Ra6, - NRa4S02Ra6, -COORa4 e -NRa5COORa6 incluem substituintes relacionados na definições de "-OR31", "-SRa1", "-NRa1Ra2", "-CONRa1Ra2", "-S02NRa1Ra2", "-CORa3", "-NRa1CORa3", "-S02Ra3", "-NRa1S02Ra3", "-COORa1" e "-NRa2COORa3" para o "grupo A", respectivamente, e outros.
[00369] Os exemplos específicos do "grupo Ci - C10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio e grupo B" incluem grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo butila, grupo isobutila, grupo sec-butila, grupo terc-butila, grupo pentila, grupo isopentila, grupo 1-metilbutila, grupo 1-etilpropila, grupo 2-etilpropila, grupo 1,1-dimetilpropila, grupo 1,2-dimetilpropila, grupo terc-pentila, grupo hexila, grupo isoexila, grupo 1-metilpentila, grupo 1,1dimetilbutila, grupo 1,2-dimetilbutila, grupo 1,3-dimetilbutila, grupo 1-etilbutila, grupo 1 -etil-1 -metilpropila, grupo 1-etil- 2-metilpropila, grupo 1,1,2-trimetilpropila, grupo 1,2,2-trimetilpropila, grupo 1-etil-1-metilpropila, grupo heptila, grupo isoeptila, grupo 1-metilexila, grupo 1,1-dimetilpentila, grupo 1,2-dimetilpentila, grupo 1,3-dimetilpentila, grupo 1,4-dimetilpentila, grupo 1,1,2-trimetilbutila, grupo 1,1,3-trimetilbutila, grupo 1,2,2-trimetilbutila, grupo 1,2,3-trimetilbutila, grupo 1,3,3-trimetilbutila, grupo 1-etilpentila, grupo 1 -etil-2-metilbutila, grupo 1 -etil-3-metilbutila, grupo 2-etil-1 -metilbutila, grupo 1-propilbutila, grupo 1-etil-2,2-dimetilpropila, grupo 1-isopropil-2-metilpropila, grupo 1-isopropil-1-metilpropila, grupo 1,1-dietilpropila, grupo 1,1,2,2-tetrametilpropila, grupo 1-isopropilbutila, grupo 1-etil-1-metilbutila, grupo fluorometila, grupo trifluorometila, grupo cloroetila, grupo 2-fluoroetila, grupo 2-cloroetila, grupo 3-fluoropropila, grupo 2-cloropropila, grupo 2,2,2-trifluoroetila, grupo 2-hidroxietila, grupo 2-hidroxipropila, grupo 2-hidróxi-1 -metiletila, grupo 2-hidróxi-1,1-dimetiletila, grupo 1-(hidroximetil)propila, grupo 3-hidroxipropila, grupo 2-hidroxibutila, grupo 4-hidroxibutila, grupo 2-hidroxipentila, grupo 5- hidroxipentila, grupo 2,3-diidroxipropila, grupo 2,3-diidroxibutila, grupo 2-hidróxi-1-(hidroximetil)etila, grupo 2-hidróxi-2-metilpropila, grupo 1-(hidroximetil)butila, grupo 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, grupo 1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropila, grupo 1 -(hidroximetil)-2-metilbutila, grupo 2-hidróxi-1 -feniletila, grupo 2-hidróxi-2-feniletila, grupo 1-(hidroximetil)-2-feniletila, grupo 3-metil-1-(hidroximetil)butila, grupo 2-etil-1 -(hidroximetil)butila, grupo 3-hidróxi-1 -metilpropila, grupo 1,1-dimetil-3-hidroxipropila, grupo 1,2-dimetil-3-hidroxipropila, grupo 1-isopropil-3-hidroxipropila, grupo 2,2-dimetil-1-(2-hidroxietil)propila, grupo 1 -etil-3-hidroxipropila, grupo 2-hidróxi-1 -isopropilpropila, grupo 1-etil-1 -(hidroximetil)propila, grupo 1,1 -dimetil-2-hidroxipropila, grupo 1,2-dimetil-2-hidroxipropila, grupo 1 -etil-2-hidroxipropila, grupo 4-hidróxi-1-metilbutila, grupo 2-etil-1-(hidroximetil)-2-metilbutila, grupo 3,3-dimetil-1 -(hidroximetil)butila, grupo 1-(hidroximetil)pentila, grupo 4-metil-1-(hidroximetil)pentila, grupo metoximetila, grupo 2-metoxietila, grupo metilsulfanilmetila, grupo 2-(metilsulfanil)etila, grupo 2-aminoetila, grupo 2-(dimetilamino)etila, grupo carboximetila, grupo 2-carboxietila, grupo 2-carboxipropila, grupo 3-carboxipropila, grupo carbamoilmetila, grupo 2-carbamoiletila, grupo metilaminocarbonilmetila, grupo dimeti-laminocarbonilmetila, grupo 2-(fenilaminocarbonil)etila, grupo 2-oxopropila, grupo metilsulfonilmetila, grupo 2-(metilsulfonil)etila, grupo sulfamoilmetila, grupo metilaminossulfonilmetila, grupo dimetilaminos-sulfonilmetila, grupo terc-butilaminossulfonilmetila, grupo 2- (acetilamino)etila, grupo 2-(metilsulfonilamino)etila, grupo 2- (etoxicarbonilamino)etila, grupo benzila, grupo fenetila, grupo 3-fenilpropila, grupo 4-fenilbutila, grupo 2-bifenilmetila, grupo 3,4-diclorobenzila, grupo 2-hidróxi-2-feniletila, grupo ciclopentilmetila, grupo cicloexilmetila, grupo 2-cicloexiletila, grupo 1 -cicloexil-2-hidroxietila, grupo 1-cicloexilmetil-2-hidroxietila, grupo fenilaminocarbonilmetila, grupo 2-piridin-2-iletila, grupo 2imidazol-1 -iletila, grupo 2-benzotiofen- 2-iletila, grupo 2-morfolinoetila, grupo 2-(4-metiltiazolin-5-il)etila, grupo 1- carboxietila, grupo 1-carbamoiletila, grupo 1-carbóxi-2-metilpropila, grupo 1-carbamoil-2-metilpropila, grupo 2-hidróxi-1-(hidroximetil)propila, grupo 1-(hidroximetil)-2-mercaptoetila, grupo 1-(hidroximetil)-3-(metilsulfanil)propila, grupo 2-carbóxi-1- (hidroximetil)etila, grupo 2-carbamoil-1-(hidroximetil)etila, grupo 2-(indol-3-il)-1-(hidroximetil)etila, grupo 2-(imidazol-4-il)-1- (hidroximetil)etila, grupo 2-(4-hidroxifenil)-1(hidroximetil)etila, grupo 3-carbamoil-1 -(hidroximetil)propila, grupo 5-amino-1 -(hidroximetil)pentila e outros.
[00370] R1 é preferivelmente grupo metila, grupo etila, grupo propi-la, grupo isopropila, grupo butila, grupo isobutila, grupo terc-butila, grupo 2-fluoroetila, grupo 2,2,2-trifluoroetila, grupo 2-hidroxietila, grupo 2- hidroxipropila, grupo 3-hidroxipropila, grupo 4-hidroxibutila, grupo 5-hidroxipentila, grupo 2,3-diidroxipropila, grupo 2-hidróxi-1 -metiletila, grupo 2-hidróxi-1,1 -dimetiletila, grupo 2-hidróxi-1-(hidroximetil)etila, grupo 1-(hidroximetil)propila, grupo 2-hidróxi-2-metilpropila, grupo 1-(hidroximetil)butila, grupo 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, grupo 1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropila, grupo 1 -(hidroximetil)-2-metilbutila, grupo 1-(hidroximetil)-3-metilbutila, grupo 2-hidróxi-1 -feniletila, grupo 2-hidróxi-2-feniletila, grupo 1-(hidroximetil)-2-feniletila, grupo 2-metoxietila, grupo metilsulfanilmetila, grupo 2-(metilsulfanil)etila, grupo 2-aminoetila, grupo 2-(dimetilamino)etila, grupo carboximetila, grupo 2-carboxietila, grupo 3-carboxipropila, grupo carbamoilmetila, grupo 2-carbamoiletila, grupo metilaminocarbonilmetila, grupo dimetilaminocar-bonilmetila, grupo 2-(fenilaminocarbonil)etila, grupo 2-oxopropila, grupo metilsulfonilmetila, grupo 2-(metilsulfonil)etila, grupo sulfamoilmetila, grupo metilaminossulfonilmetila, grupo dimetilaminossulfonilmetila, grupo terc-butilaminossulfonilmetila, grupo 2-(acetilamino)etila, grupo 2-(metilsulfonilamino)etila, grupo 2-(etoxicarbonilamino)etila, grupo benzila, grupo fenetila, grupo 3-fenilpropila, grupo 4-fenilbutila, grupo 2- bifenilmetila, grupo 3,4-diclorobenzila, grupo ciclopentilmetila, grupo cicloexilmetila, grupo 1-cicloexil-2-hidroxietila, grupo 1-cicloexilmetil-2-hidroxietila, grupo 2-piridin-2-iletila, grupo 2-imidazol-1-iletila, grupo 2-morfolinoetila, grupo 2-(4-metiltiazolin-5-il)etila ou grupo benzotiofen-2-ilmetila, particularmente preferivelmente grupo alquila ramificado na posição 1 e /ou grupo alquila substituído por grupo hidróxi. Os exemplos específicos destes incluem grupo 2-hidróxi-1-metiletila, grupo 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, grupo 1 -(hidroximetil)-2,2-dimetilpropila, grupo 1-(hidroximetil)-2-metilbutila, grupo 2-hidróxi-1-(hidroximetil)etila e grupo 2-fenil-1-(hidroximetil)etila. Quando estes substituintes particularmente preferidos estão nas formas opticamente ativas, a forma em S é mais preferível.
[00371] R32 e R33 são preferivelmente grupo metila, grupo etila e grupo trifluorometila, e Ra7 e Ra8 são preferivelmente grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo 2-hidroxietila, grupo 3- hidroxipropila e grupo cicloexilmetila, mais preferivelmente grupo metila, grupo etila e grupo isopropila, e particularmente preferivelmente grupo metila.
[00372] O anel Cy na fórmula [I] é preferivelmente um "grupo anel de carbono C3 - 10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A" anteriormente definido, mais preferivelmente [00373] onde R4, R5, R6 e m são como anteriormente definido. Uma modalidade mais preferível aqui, é a mesma como o composto de 4-oxoquinolina representado pela fórmula [II], onde m é preferivelmente 0 ou 1, mais preferivelmente 0.
[00374] O grupo A para o anel Cy é preferivelmente grupo ciano, grupo fenila, grupo nitro, "átomo de halogênio" anteriormente definido, "grupo Ci. 4 alquila" anteriormente definido, grupo "halo Ci. 4 alquila" anteriormente definido, grupo "halo . 4 alquilóxi" anteriormente definido, "-ORa1" anteriormente definido, "-SRa1" anteriormente definido, "-NRa1Ra2" anteriormente definido, "-CONRa1Ra2" anteriormente definido, "-S02NRa1Ra2" anteriormente definido, "-NRa1CORa3" anteriormente definido, "-S02Ra3" anteriormente definido, "-NRa1S02Ra3" anteriormente definido, mais preferivelmente grupo ciano, grupo fenila, grupo nitro, "átomo de halogênio", "grupo Ci. 4 alquila", "grupo halo Ci . 4 alquila", grupo "halo C-,. 4 alquilóxi", "-ORa1", "-SRa1", "-NRa1Ra2", "-S02Ra3", "-S02NRa1Ra2" ou "-NRa1CORa3", e particularmente preferivelmente "átomo de halogênio" anteriormente definido.
[00375] O anel Cy é mais preferivelmente [00376] onde R6', R6" e R6'" são substituintes selecionados de átomo de hidrogênio e "grupo A" anteriormente definido, e R4 e R5 são como anteriormente definido.
[00377] R4 é preferivelmente grupo fenila, "átomo de halogênio" anteriormente definido, "grupo C-m alquila", anteriormente definido "grupo halo Cm alquilóxi" anteriormente definido, "-ORa1" anteriormente definido, "-NRa1Ra2" anteriormente definido, "-S02NRa1Ra2" anteriormente definido, "-NRa1CORa3" anteriormente definido, "-S02Ra3" anteriormente definido, "-COORa1" anteriormente definido ou "-NRa1S02Ra3" anteriormente definido, [00378] mais preferivelmente "átomo de halogênio", "grupo Ci . 4 alquila", "grupo halo . 4 alquilóxi", "-ORa1", "-NRa1Ra2", e particularmente preferivelmente "átomo de halogênio" anteriormente definido, [00379] R5 é preferivelmente átomo de hidrogênio, grupo ciano, grupo nitro, "átomo de halogênio" anteriormente definido, "grupo C-ι. 4 alquila" anteriormente definido, grupo "halo Ci. 4 alquila" anteriormente definido, "-ORa1" anteriormente definido, "SRa1" anteriormente definido, "-NRa1Ra2" anteriormente definido, "-C02NRa1Ra2" anteriormente definido, "-S02NRa1Ra2" anteriormente definido ou "-NRa1CORa3" anteriormente definido, [00380] mais preferivelmente átomo de hidrogênio, "átomo de halogênio" ou "grupo . 4 alquila" e particularmente preferivelmente "átomo de halogênio".
[00381] R6 é preferivelmente "átomo de halogênio", "grupo Ci. 4 alquila" anteriormente definido, "-S02Ra3" anteriormente definido, "-ORa1" anteriormente definido ou "SRa1" anteriormente definido, mais preferivelmente "átomo de halogênio".
[00382] R6 e R6'" são preferivelmente os mesmos ou diferentes e cada qual é átomo de hidrogênio ou "átomo de halogênio" anteriormente definido, R6" é preferivelmente átomo de hidrogênio, "átomo de halogênio" anteriormente definido, "grupo Ci. 4 alquila" anteriormente definido, "-S02Ra3" anteriormente definido, "-ORa1" anteriormente definido ou "-SRa1" anteriormente definido, mais preferivelmente, "átomo de hidrogênio", "átomo de halogênio", "grupo C-ι . 4 alquila" anteriormente definido ou "-SRa1" anteriormente definido, e mais preferivelmente átomo de hidrogênio.
[00383] R1 é preferivelmente "grupo anel de carbono C3 - 10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A" anteriormente definido, "grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A" anteriormente definido, "-ORa4" anteriormente definido (aqui, é concretamente preferível- mente grupo metóxi), "-NRa4Ra5" anteriormente definido (aqui, é concretamente preferivelmente grupo amino, grupo metilamino, grupo eti-lamino ou grupo dimetilamino), "-NRa4CORa6" anteriormente definido (aqui, é concretamente preferivelmente grupo acetilamino), "-NRa4S02Ra6" anteriormente definido (aqui, é concretamente preferivelmente grupo metilsulfonilamino ou grupo N-metil-N-(metilsulfonil)amino), "-NRa5COORa6" anteriormente definido (aqui, é concretamente preferivelmente grupo metoxicarbonilamino) ou "grupo Cm . 10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do átomo de halogênio e grupo B" anteriormente definido, mais preferivelmente, "grupo anel de carbono C3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A" anteriormente definido ou "grupo C-ι . 10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do átomo de halogênio e grupo B", mais preferivelmente "grupo C-ι. 10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do átomo de halogênio e grupo B" anteriormente definido.
[00384] R2 é preferivelmente átomo de hidrogênio.
[00385] R31 é preferivelmente átomo de hidrogênio, grupo ciano, "átomo de halogênio" anteriormente definido, grupo hidróxi ou "grupo C-i . 4 alcóxi" anteriormente definido, mais preferivelmente átomo de hidrogênio, grupo ciano, "átomo de halogênio" anteriormente definido ou "grupo Ct . 4 alcóxi" anteriormente definido, mais preferivelmente átomo de hidrogênio, grupo ciano ou "grupo . 4 alcóxi" anteriormente definido, particularmente preferivelmente átomo de hidrogênio.
[00386] R32 é preferivelmente átomo de hidrogênio, grupo ciano, "átomo de halogênio" anteriormente definido, "grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A" anteriormente definido, "grupo Cm . 10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do átomo de halogênio e gru- ρο Β" anteriormente definido, "-ORa7" anteriormente definido, "-SRa7" anteriormente definido, "-NRa7Ra8" anteriormente definido, "-COORa1°" anteriormente definido ou "-N=CH-NRa10Ra11" anteriormente definido, mais preferivelmente átomo de hidrogênio, "-ORa7" anteriormente definido, "-SRa7" anteriormente definido ou, "-NRa7Ra8" anteriormente definido, mais preferivelmente átomo de hidrogênio ou "-ORa7" anteriormente definido, particularmente preferivelmente "-ORa7".
[00387] R33 é preferivelmente átomo de hidrogênio, "grupo Ci . 10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do átomo de halogênio e grupo B" anteriormente definido, "-ORa7" anteriormente definido ou "-NRa7Ra8" anteriormente definido, mais preferivelmente átomo de hidrogênio, "-ORa7" anteriormente definido ou "-NRa7Ra8" anteriormente definido, mais preferivelmente átomo de hidrogênio ou "-ORa7" anteriormente definido, particularmente preferivelmente átomo de hidrogênio.
[00388] É preferível que um dentre R32 e R33 seja átomo de hidrogênio, e o outro seja "-ORa7" anteriormente definido.
[00389] É preferível que R31 seja átomo de hidrogênio e R32 ou R33 seja de outra maneira átomo de hidrogênio.
[00390] O "sal farmaceuticamente aceitável deste" pode ser qualquer contanto que forme um sal não-tóxico com um composto da fórmula [I] ou [II] anteriormente mencionada. Por exemplo, pode ser obtido por reação com um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico e outros; um ácido orgânico como um ácido oxálico, ácido malônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido lático, ácido málico, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucônico, ácido ascórbico, ácido metilsul-fônico, ácido benzilsulfônico e outros; uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, hidróxido de amônio e outros; uma base orgânica tal como metilamina, dietilamina, trietilamina, trietanolamina, etilenodiami-na, tris(hidroximetil)metilamina, guanidina, colina, cinconina e outros; ou um aminoácido tal como lisina, arginina, alanina e outros. A presente invenção abrange produtos contendo água, hidratos e solvatos de cada composto.
[00391] Em adição, os compostos representados pelas fórmulas anteriormente mencionadas [I] e [II] tem vários isômeros. Por exemplo, forma em E e forma em Z estão presentes como isômeros geométricos, e quando um átomo de carbono assimétrico existe, enântiômero e diastereômero estão presentes como estereoisômeros com base nisso, e tautômero pode estar presente. Conseqüentemente, a presente invenção abrange todos estes isômeros e misturas destes. O composto da presente invenção é preferivelmente isolado e purificado a partir de vários isômeros, sub-produtos, metabólitos ou pró-drogas, onde algum tendo uma pureza de 90% ou acima, é preferível e algum tendo uma pureza de 95% ou acima é mais preferível.
[00392] A presente invenção da mesma forma abrange pró-drogas e metabólitos de cada composto.
[00393] Pela "pró-droga" entende-se um derivado do composto da presente invenção, que tem um grupo que pode ser quimicamente ou metabolicamente decomposto e que, após administração a um corpo, reintegra-se ao composto original para mostrar sua eficácia inerente, incluindo um complexo e um sal livre de ligação covalente.
[00394] A pró-droga é utilizada para, por exemplo, melhorar a absorção por administração oral ou alvejamento de um sítio alvo.
[00395] Como o sítio a ser modificado, os grupos funcionais altamente reativos no composto da presente invenção, tais como grupo hidroxila, grupo carboxila, grupo amino, grupo tiol e outros, são mencionados.
[00396] Os exemplos do grupo modificação de hidroxila incluem grupo acetila, grupo propionila, grupo isobutirila, grupo pivaloíla, grupo benzoíla, grupo 4-metilbenzoíla, grupo dimetilcarbamoíla, grupo sulfo e outros. Os exemplos do grupo modificação de carboxila incluem grupo etila, grupo pivaloiloximetila, grupo 1-(acetilóxi)etila, grupo 1-(etoxicarbonilóxi)etila, grupo 1-(cicloexiloxicarbonilóxi)etila, grupo car-boxilmetila, grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metila, grupo fenila, grupo o-tolila e outros. Os exemplos do grupo modificação de amino incluem grupo hexilcarbamoíla, grupo 3-metiltio-1-(acetilamino)propilcarbonila, grupo 1-sulfo-1-(3-etóxi-4- hidroxifenil)metila, grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metila e outros.
[00397] O composto da presente invenção pode ser administrado a um mamífero (ser humano, camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cão, bovino, ovelha, suíno e outros) como um agente anti-HIV, um ini-ciador de integrase, um agente antiviral e outros.
[00398] Quando o composto da presente invenção é usado como uma preparação farmacêutica, ele é misturado com veículos farmaceu-ticamente aceitáveis, excipientes, diluentes, agentes de extensão, de-sintegrantes, estabilizadores, conservantes, tampões, emulsificadores, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes adoçantes, es-pessantes, corretivos, auxiliadores de dissolução, e outros, que são geralmente conhecidos per se, tais como água, óleo vegetal, álcool (por exemplo, álcool de benzila ou etanol, etc.), polietilenoglicol, triace-tato de glicerol, gelatina, carboidrato (por exemplo, lactose, amido etc.), estearato de magnésio, talco, lanolina, petróleo e outros, formados em comprimidos, pílula, pó, grânulo, supositório, injeção, colírio, líquido, cápsula, trocisco, aerossol, elixir, suspensão, emulsão, xarope e outros por um método convencional, e administrado sistemicamente ou topicamente e oralmente ou parenteralmente.
[00399] Ao mesmo tempo que, a dose varia dependendo da idade, peso corporal, sintoma, efeito do tratamento, método de administração e outros, ela é geralmente 0,01 mg a 1 g por administração para um adulto, que é dada uma a várias vezes por dia oralmente ou em uma forma de dosagem de uma injeção tal como injeção intravenosa e outras.
[00400] Um agente anti-HIV é geralmente requerido para sustenta seu efeito durante um longo tempo, de modo que possa ser eficaz não apenas para supressão temporal do desenvolvimento viral, porém da mesma forma para proibição do redesenvolvimento viral. Isto significa que uma administração a longo prazo é necessária e que uma dose única alta pode ser freqüentemente inevitável para sustentar o efeito durante um longo período de tempo através da noite. Tal administração de alta dose e a longo prazo aumenta o risco de causar efeitos colaterais.
[00401] Em vista disso, um dos modos preferíveis do composto de 4-oxoquinolina da presente invenção é tal composto permitindo alta absorção pela administração oral, e tal composto capaz de manter a concentração de sangue do composto administrado durante um período prolongado de tempo.
[00402] Pela "profilaxia de AIDS" entende-se, por exemplo, administração de um agente farmacêutico a um indivíduo, cujo HIV positivo testado porém não tem ainda desenvolvido o estado da doença de AIDS, administração de um agente farmacêutico a um indivíduo que mostra um estado de doença melhorado de AIDS após o tratamento, porém o qual transporta HIV ainda a ser erradicado e do qual a reincidência de AIDS é preocupante, e administração de um agente farmacêutico antes da infecção de HIV fora de um medo de possível infecção.
[00403] Os exemplos dos "outros agentes anti-HIV" e "outras substâncias ativas anti-HIV" a serem usadas para uma terapia de combinação de diversas drogas incluem um anticorpo anti-HIV, uma vacina pa- ra ΗIV, imunoestimulantes tais como interferon e outros, uma ribozima de HIV, uma droga anti-sentido para HIV, um inibidor de transcriptase reversa, um inibidor de protease, um inibidor de ligação entre um receptor de ligação (CD4, CXCR4, CCR5 e outros) de uma célula hospedeira reconhecida pelo vírus e o vírus, e outros.
[00404] O exemplos específicos do inibidor de transcriptase reversa de HIV incluem Retrovir (R) (zidovudina), Epivir (R) (lamivudina), Zerit (R) (sanilvudina), Videx (R) (didanosina), Hivid (R) (zalcitabina), Ziagen (R) (sulfato de abacavir), Viramune (R) (nevirapina), Stocrin (R) (efavi-renz), Rescriptor (R) (mesilato de delavirdina), Combivir (R) (zidovudina + lamivudina), Trizivir (R) (sulfato de abacavir + lamivudina + zidovudina), Coactinon (R) (emivirina), Fosfonovir (R), Coviracil (R) .alovudina (S^flúor-S-deoxitimidina), Tiovir (ácido tiofosfonofórmico), Capravirin (ácido 5-[(3,5-diclorofenil)tio]-4-isopropil-1-(4- piridilmetil)imidazol-2-metanol carbâmico), fumarato de éster de bis(isopropoxicarboniloximetil) de ácido ((R)-[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletóxi]metil]fosfórico de fumarato de diisopropila de Tenofovir, DPC-083 ((4S)-6-cloro-4-[(1 E)-ciclopropiletenil]-3,4-diidro-4- trifluorometil-2(1H)-quinazolinona), DPC-961 ((4S)-6-cloro-4- (ciclopropiletinil)-3,4-diidro-4-(trifluorometil)-2(1H)-quinazolinona), DAPD ((-)-p-D-2,6-diaminopurina dioxolano), Imunocal, MSK-055, MSA-254, MSH-143, NV-01, TMC-120, DPC-817.GS-7340, TMC-125, SPD-754, D-A4FC, capravirina, UC-781, entricitabina, alovudina, Fos-fazida, UC-781, BCH-10618, DPC-083, Etravirina, BCH-13520, MIV-210, sulfato de Abacavir / lamivudina, GS-7340, GW-5634, GW-695634 e outros, onde (R) significa uma marca comercial registrada (em seguida a mesma) e os nomes de outros agentes farmacêuticos são nomes gerais.
[00405] Os exemplos específicos do inibidor de protease de HIV incluem Crixivan (R) (etanolato de sulfato de indinavir), saquinavir, In- virase (R) (mesilato de saquinavir), Norvir (R) (ritonavir), Viracept (R) (mesilato de nelfinavir), lopinavir, Prozei (R) (amprenavir), Kaletra (R) (ritonavir + lopinavir), (dimetanossulfonato de ([4R-(4a, 5α, 6β)]-1-3-bis[(3-aminofenil)metil]-hexaidro-5,6-diidróxi-4,7-bis(fenilmetil)-2H-1,3-diazepin-2-ona) de dimesilato de mozenavir, tipranavir (3'-[(1R)-1-[(6R)-5,6-diidro-4-hidróxi-2-oxo-6-feniletil-6-propil-2H-piran-3-il]propil]-5-(trifluorometil)-2-piridinassulfonamida), lasinavir (2-metoxietilenamida de N-[5(S)-(terc-butoxicarbonilamino)-4(S)-hidróxi-6-fenil-2(R)-(2,3,4-trimetoxibenzil)hexanoil]-L-valina), KNI-272 ((R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)- 2- hidróxi-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)amino-3-metiltiopropanoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimeti1-1,3-tiazolidina-4-carboxamida), GW-433908, TMC-126, DPC-681, buckminsterfullereno, MK-944A, (MK944 (N-(2(R)-hidróxi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidróxi-5-[4-(2-benzo[b]furanilmetil)-2(S)-(terc-butilcarbamoil)piperazin-1-il]pentanamida) +sulfato de indinavir), JE-2147 ([2(S)-oxo-4-fenilmetil-3(S)-[(2-metil-3-óxi)fenilcarbonilamino]-1-oxabutil]-4-[(2-metilfenil)metilamino]carbonil-4(R)-5,5-dimetil-1,3-tiazol), BMS-232632 (ésterde dimetila de ácido (3S, 8S, 9S, 12S)-3,12-bis(1,1 -dimetiletil)-8-hidróxi-4,11-dioxo-9-(fenilmetil)-6-[[4-(2-piridinil)fenil]metil]-2,5,6,10,13-pentaazatetradecanodicarboxílico), DMP-850 ((4R, 5S, 6S, 7R)-1-(3-amino-1H-indazol-5-ilmetil)-4,7-dibenzil-3-butil-5,6-diidroxiperidro-1,3-diazepin-2-ona), DMP-851, RO-0334649, Nar-DG-35, R-944, VX-385, TMC-114, Tipranavir, Fosamprenavir sódio, Fosamprenavir cálcio, Da-runavir, GW-0385, R-944, RO-033-4649, AG-1859 e outros.
[00406] O inibidor de integrase de HIV é exemplificado por S-1360, L-870810 e outros, o inibidor de polimerase de DNA ou inibidor de síntese de DNA é exemplificado por Foscavir (R), ACH-126443 (L-2\ 3'-dideidro-didesóxi-5-fluorocitidina), entecavir ((1S, 3S, 4S)-9-[4-hidróxi- 3- (hidroximetil)-2-metilenociclopentil]guanina), calanolida A ([10R-(10a, 11β, 12a)]-11,12-diidro-12-hidróxi-6,6,10,11 -tetrametil-4-propil-2H, 6Η, 10H-benzo[1,2-b : 3,4-b' : 5,6-b"]tripiran-2-ona), calanolida B, NSC-674447 (Ι,Ι'-azobisformamida), Iscador (extrato de viscum álbum), Rubutecan e outros, a droga de anti-sentido de HIV é exemplificada por HGTV-43, GEM-92 e outros, o anticorpo anti-HIV ou outro anticorpo é exemplificado NM-01, PRO-367, KD-247, Citolin (R), TNX-355 (anticorpo de CD4), AGT-1, PRO-140 (anticorpo de CCR5), Anti-CTLA-4 MAb e outros, a vacina de HIV ou outra vacina é exemplificada por ALVAC(R), AIDSVAX(R), Remune (R), vacina de HIV gp41, vacina de HIV gp120, vacina de HIV gp140, vacina de HIV gp160, vacina de HIV p17, vacina de HIV p24, vacina de HIV p55, AlphaVax Vector System, vacina de canaripox gp160, AntiTat, vacina de MVA-F6 Nef, vacina de HIV rev, peptídeo de C4-V3, p2249f, VIR-201, HGP-30W, TBC-3B, PARTÍCULA-3B e outros, (vacina de interferon-α) e outros, o interferon ou agonista de interferon é exemplificado por Sumiferon (R), MultiFeron (R), interferon-τ, Reticulose, Interferon alfa de leucócito Humano e outros, o agonista de CCR5 é exemplificado por SCH-351125 e outros, o agente farmacêutico agindo sobre p24 de HIV é exemplificado por GPG-NH2 (glicil-prolil-glicinamida) e outros, o inibidor de fusão de HIV é exemplificado por FP-21399 (1,4-bis[3-[(2,4-diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5,8-dissodio sulfonil]naftil-2,5- dimetoxifenil-1,4-diidrazona), T-1249, Construção Polimérica Sintética N° 3, pentafusida, FP-21399, PRO-542, Enfuvirtide e outros, o agonista de IL-2 ou antagonista é exemplificado por interleucina-2, Imunace (R), Proleucina (R), Multicina (R), Ontak (R) e outros, o agonista de TNF -a é exemplificado por Thalomid (R) (talidomida), Remicade (R) (infliximab), sulfato de curdlan e outros, o inibidor de α-glicosidase é exemplificado por Bucast (R) e outros, o inibidor de purina nucleosídeo fosforilase é exemplificado por peldesina (2-amino-4-oxo-3H, 5H-7-[(3piridil)metil]pirrolo[3,2-d]pirimidina) e outros, o inibidor ou agonista de apoptose é exemplificado por Arkin Z (R), Panavir (R), Coenzima Q10 (2-deca(3-metil-2-butenileno)-5,6-dimetóxi-3-metil-p- benzoquinona) e outros, o inibidor de colinesterase é exemplificado por Cognex (R) e outros, e o imunomodulador é exemplificado por Imunox (R), Procina (R), Met-encefalina (6-de-L-arginina-7-de-L-arginina-8-de-L-valinamida-adrenorfin), WF-10 (solução de tetracloro-decaóxido 10 vezes diluída), Perthon, PRO-542, SCH-D, UK-427857, AMD-070, AK-602 e outros.
[00407] Em adição, Neurotropin (R), Lidakol (R), Ancer 20 (R), Am-pligen (R), Anticort (R), Inactivin (R) e outros, PRO-2000, gene Rev M10, célula T citotóxica específica de HIV (imunoterapia de CTL, terapia de ACTG protocolo 080, terapia de gene CD4-ç), proteína de ligação de SCA, complexo de RBC-CD4, Motexafin gadolinium, GEM-92, CNI-1493, (+) -FTC, Ushercell, D2S, BufferGel (R), VivaGel (R), gel vaginal Glyminox, lauril sulfato de sódio, 2F5, 2F5/2G12, VRX-496, Ad5gag2, BG-777, IGIV-C, BILR-255 e outros são amplificados.
[00408] Como os "outros agentes anti-HIV" e "outra substância ativa anti-HIV" a serem usados para terapia de combinação de várias drogas com o composto da presente invenção, os preferidos são um inibidor de transcriptase reversa e um inibidor de protease. Dois ou três, ou ainda um número maior de agentes farmacêuticos podem ser usados em combinação, onde uma combinação de agentes farmacêuticos tendo diferentes mecanismo de ação é uma das modalidades preferidas. Em adição, a seleção de agentes farmacêuticos livres de duplicação de efeito colateral é preferível.
[00409] A combinação específica de agentes farmacêuticos inclui uma combinação de um grupo consistindo em Efavirenz, Tenofovir, Emtricitabina, Indinavir, Nelfinavir, Atanazavir, Ritonavir + Indinavir, Ritonavir + Lopinavir, Ritonavir + Saquinavir, Didanosina + Lamivudina, Zidovudina + Didanosina, Estavudina + Didanosina, Zidovudina + Lamivudina, Estavudina + Lamivudina, e Emtriva e o composto [I] de 4- oxoquinolina da presente invenção (Guidelines for the Use of Antire-troviral Agents in HlV-Infected Adults and Adolescents. 13 de agosto, 2001). Particularmente preferivelmente, duas terapias de droga pela combinação com Efavirenz, Indinavir, Nelfinavir, Tenofovir, Emtricitabi-na, Zidovudina e Lamivudina, e três terapias de droga pela combinação com Zidovudina + Lamivudina, Tenofovir + Lamivudina, Tenofovir + Zidovudina, Tenofovir + Efavirenz, Tenofovir + Nelfinavir, Tenofovir +lndinavir, Tenofovir + Emtricitabina, Emtricitabina + Lamivudina, Em-tricitabina + Zidovudina, Emtricitabina + Efavirenz, Emtricitabina + Nelfinavir, Emtricitabina +lndinavir, Nelfinavir + Lamivudina, Nelfinavir + Zidovudina, Nelfinavir + Efavirenz, Nelfinavir + Indinavir, Efavirenz + Lamivudina, Efavirenz + Zidovudina, e Efavirenz + Indinavir podem ser mencionadas.
[00410] Alguns exemplos dos métodos de produção dos compostos usados para a modalidade da presente invenção são mostrados no seguinte. Entretanto, o método de produção dos compostos da presente invenção não é limitado a estes exemplos.
[00411] Mesmo na ausência de descrição no método de produção, a produção eficiente pode ser proporcionada, onde necessário, introduzindo-se um grupo proteção em um grupo funcional seguido por desproteção em uma etapa subseqüente, empregando-se um composto com um grupo funcional como um precursor em cada etapa convertendo-se o grupo para um grupo funcional desejado em uma etapa adequada, trocando-se a ordem das etapas e métodos de produção respectivos, ou por outro método.
[00412] A preparação em cada etapa pode ser aplicada por um método típico, onde o isolamento e purificação são realizadas selecionando-se ou combinando-se métodos convencionais quando necessário, tal como cristalização, recristalização, destilação, divisão, croma-tografia em sílica-gel, HPLC preparativa e outros. Método de Produção 1 -1 [00413] onde Hal é um átomos de halogênio tal como átomo de cloro, átomo de bromo e outros; Hal'1 é um átomo de halogênio tal como átomo de bromo, átomo de iodo e outros; R1A é "grupo C1.10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio e grupo B" definido acima; é "grupo Cm .4 alquila" definido acima, que é preferivelmente grupo metila ou grupo etila; no composto [6], cada R^ pode ser diferente porém preferivelmente o mesmo; (R3)n é um substituinte de qualquer dentre R31, R32 e R33, que pode ser o mesmo ou diferente; n é um número inteiro de 1 a 3; onde o substituinte R3 não substitui simultaneamente em ambas as posições*, e outros símbolos são como definidos acima.
Etapa 1 [00414] Sob uma corrente de argônio ou nitrogênio, pó de zinco e dibromoetano são reagidos em um solvente para permitir a reação. Em seguida, à solução de reação é adicionada uma solução do composto [1] para permitir a reação para produzir o composto [2].
[00415] Como solventes preferíveis, os solventes de éter tal como 1.4- dioxano, éter de dietila, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano (THF) e outros; os solventes de hidrocarboneto tal como benzeno, tolueno, he-xano, xileno e outros; e outros podem ser mencionados.
Etapa 2 [00416] O composto [2] é reagido com o composto [3] em um solvente na presença de um catalisador e, onde necessário, um ligando tal como trifenilfosfina, tri(2-furil) fosfina e outros, e sob uma corrente de argônio ou nitrogênio com resfriamento ou com aquecimento para produzir o composto [4].
[00417] Como o catalisador, catalisadores de paládio tal como bis (dibenzilidenoacetona) paládio, tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio, diclorobis (trifenilfosfina) paládio, diclorobis (benzonitrila) paládio, diclo-roetilenodiamina paládio, acetato de paládio, tetraquis (trifenilfosfina) paládio e outros, catalisadores de níquel e outros podem ser mencionados.
[00418] Como solventes preferíveis, solventes de éter tais como 1.4- dioxano, éter de dietila, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano (THF) e outros;
[00419] Solventes de hidrocarboneto tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno e outros podem ser mencionados.
Etapa 3 [00420] O composto [4] é reduzido por um método convencional tal como redução com zinco ou ferro sob condições neutras ou alcalinas; ferro e ácido; estanho ou cloreto de estanho(ll) e ácido clorídrico con- centrado; sulfeto de álcali; hidrossulfito alcalino e outros, redução catalítica sob uma atmosfera de hidrogênio, e outros para fornecer o composto [5].
[00421] Por exemplo, ao composto [4] são adicionados ácido acéti-co e pó de zinco com esfriamento, e a mistura é reagida em temperatura ambiente para fornecer o composto [5]. Alternativamente, paládio-carbono é adicionado à solução do composto [4] em um solvente misto de THF e metanol e a mistura é reagida sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente para fornecer o composto [5].
Etapa 4 [00422] O composto [5] é reagido com o composto [6] em um solvente com aquecimento.
[00423] Como solventes preferíveis, solventes de álcool tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e outros; solventes de hidro-carboneto tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno e outros; solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, éter de dietila, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano e outros e uma mistura destes solventes pode ser mencionada.
[00424] Em seguida, após a remoção do solvente, o resíduo é reagido em um solvente tal como éter de difenila ou uma mistura de éter de difenila e difenila, tal como Dowtherm A (marca comercial, Fluka) e outros, com aquecimento para fornecer o composto [7].
Etapa 5 [00425] O composto [7] é reagido com o composto [8] em um solvente na presença de uma base para fornecer o composto [1-1].
[00426] Como a base, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e outros podem ser mencionados, com preferência dada a carbonato de potássio.
[00427] Como os solventes, solventes de hidrocarboneto tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno e outros; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, éter de dietila, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano e outros; solventes polares tais como dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, acetonitrila e outros e uma mistura destes solventes pode ser mencionada.
Etapa 6 [00428] O composto [1-1] é submetido a hidrólise em um solvente em temperatura ambiente ou com aquecimento sob condições básicas com hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e outros, ou sob condições acídicas com ácido clorídrico, ácido sulfúrico e outros para fornecer o composto [I-2].
[00429] Como os solventes, solventes de álcool tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e outros; solventes de hidrocarboneto tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno e outros; solventes halo-genados tais como diclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, éter de dietila, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano e outros; solventes polares tais como dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, acetonitrila e outros; água e uma mistura destes solventes pode ser mencionada.
[00430] Por uma reação da mesma maneira como no Método de Produção 1-1 empregando-se o composto [20] representado por [00431] em vez do composto [3], o composto [I] pode ser obtido. Método de Produção 1-2 [00432] Exemplo do método de produção empregando-se o composto [9] no qual um grupo proteção de hidroxila foi introduzido [00433] onde r é um número inteiro de 1 a 6, RP1 é um grupo produção de hidroxila, e outros símbolos são como anteriormente definidos. Etapa 1 [00434] O composto [7] obtido da mesma maneira como no Método de Produção 1-1 e o composto [9] são reagidos da mesma maneira como no Método de Produção 1-1, Etapa 5 para fornecer o composto [10].
Etapa 2 [00435] O composto [10] é desprotegido por um método convencional para fornecer o composto [I-3].
[00436] Como o grupo proteção de hidroxila, grupo acetila, grupo metiloxicarbonila, grupo metoximetila, grupo metoxietoximetila, grupo trimetilsilila, grupo terc-butildimetilsilila, grupo terc-butildifenilsilila e outros podem ser mencionados.
[00437] Por exemplo, quando RP1 é um grupo acetila ou grupo metiloxicarbonila, uma reação com aquecimento na presença de uma base tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e outras obtém des-proteção. Um tratamento compreendendo adição de ácido clorídrico concentrado e aquecimento, aquecimento em amônia concentrada e outros podem ser aplicados.
[00438] Por exemplo, quando RP1 é um grupo terc-butildimetilsilila, a desproteção pode ser obtida por um tratamento com fluoreto de tetra-butilamônio em THF em temperatura ambiente, um tratamento na presença de hidróxido de sódio em THF com aquecimento, um tratamento com ácido acético-água-THF em temperatura ambiente ou com aquecimento, e outros. Nesta etapa, a desproteção de RP1 e hidrólise de R2* pode ser executada em dois estágios. Método de Produção 2-1 [00439] onde Hal2 é um átomo de halogênio e preferivelmente um átomo de flúor ou um átomo de cloro, Rc3 e R04 são o mesmo ou diferente e cada um é um grupo alquila inferior tal como grupo metila, grupo etila e outros, R1B é um "grupo Ci_10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio e grupo B" anteriormente definido, um "grupo anel de carbono C3.10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A" anteriormente definido, um "grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A" anteriormente definido ou "-ORa4" anteriormente definido, e outros símbolos são como anteriormente definidos, onde o substituinte R3 não é substituído na posição *.
Etapa 1 [00440] Aqui, Hal1 é preferivelmente bromo ou iodo, e o composto [12] pode ser obtido por halogenação convencional.
[00441] Por exemplo, o composto [11] é reagido com um agente de halogenação tal como N-bromossuccinimida, N-iodossuccinimida e outros em um solvente tal como ácido trifluorometanossulfônico, ácido acético, ácido sulfúrico concentrado, DMF e outros em temperatura ambiente ou com aquecimento para fornecer o composto [12].
Etapa 2 [00442] Um haleto de ácido é obtido por um método convencional por, por exemplo, reação do composto [12] com aquecimento com um agente de halogenação tal como cloreto de oxalila, cloreto de tionila e outros, em um solvente tal como solventes de hidrocarboneto (por exemplo, tolueno, xileno etc.); solvente halogenado (por exemplo, di-clorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano etc.); acetato de etila e outros.
[00443] Aqui, por exemplo, quando cloreto de tionila é empregado como um agente de halogenação, uma quantidade catalítica de DMF pode ser adicionada.
[00444] Em seguida, o composto [13] é adicionado para permitir a reação em um solvente na presença de uma base tal como trietilami-na, diisopropiletilamina, carbonato de potássio, piridina e outras em temperatura ambiente ou com aquecimento, após o qual o composto resultante é reagido com o composto [14] em temperatura ambiente ou com aquecimento para fornecer o composto [15].
[00445] Como o solvente, solventes de hidrocarboneto tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno e outros; solventes halogenados tais como diclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, éter de dietila, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano e outros; solventes polares tais como acetonitrila e outros, acetato de etila e uma mistura destes solventes pode ser mencionada.
Etapa 3 [00446] O composto [15] é reagido na presença de uma base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, terc-butóxido de potássio, hi-dreto de sódio, hidreto de potássio, e outros, em um solvente para fornecer o composto [16].
[00447] Como um dos métodos de produção preferíveis, o composto [15] pode ser reagido na presença de 1,8-diazaciclo[5,4,0]-7-undeceno em um solvente em temperatura ambiente ou com aquecimento para fornecer o composto [16].
[00448] Como o solvente, solventes de hidrocarboneto tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno e outros; solventes halogenados tais como diclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, éter de dietila, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano e outros; solventes polares tais como dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, acetonitrila e outros e uma mistura destes solventes pode ser mencionada.
Etapa 4 [00449] O composto [16] é reagido com o composto [2] da mesma maneira como no Método de Produção 1-1, Etapa 2 para fornecer o composto [I-4].
Etapa 5 [00450] O composto [I-4] é submetido à hidrólise da mesma manei- ra como no Método de Produção 1-1, Etapa 6 para fornecer o composto [I-5]. Método de Produção 2-2 [00451] Exemplo do método de produção compreendendo a introdução e remoção do grupo proteção de hidroxila [00452] onde cada símbolo é como anteriormente definido.
Etapa 1 [00453] O composto [12] obtido da mesma maneira como no Método de Produção 2-1, Etapa 1 é reagida com o composto [13] e o composto [17] da mesma maneira como no Método de Produção 2-1, Etapa 2 para fornecer o composto [18].
Etapa 2 [00454] Um grupo proteção é introduzido no grupo hidroxila do composto [18] por um método convencional e, em seguida, o compos- to é ciclizado da mesma maneira como no Método de Produção 2-1, Etapa 3 para fornecer o composto [19].
[00455] Alternativamente, o composto [18] é ciclizado da mesma maneira como no Método de Produção 2-1, Etapa 3 e, em seguida, um grupo proteção é introduzido no grupo hidroxila por um método convencional para fornecer o composto [19].
[00456] Por exemplo, quando RP1 é um grupo terc-butildimetilsilila, o composto [18] pode ser reagido com imidazol e cloreto de terc-butildimetilsilila em um solvente tal como DMF e tolueno em temperatura ambiente.
[00457] Quando RP1 é um grupo metoxicarbonila, o composto [18] pode ser reagido com piridina e clorocarbonato de metila em um solvente tal como clorofórmio com resfriamento ou em temperatura ambiente.
[00458] Um método de produção similar pode ser empregado para NH2-R1a’ onde R1A’ é um grupo alquila C-i_10 opcionalmente substituído por pelo menos um grupo hidroxila no lugar do composto [17].
Etapa 3 [00459] O composto [19] é reagido com o composto [2] da mesma maneira como no Método de Produção 1-1, Etapa 2 para fornecer o composto [I-6].
Etapa 4 [00460] O composto [I-6] é submetido à hidrólise por um método convencional da mesma maneira como no Método de Produção 1-2, Etapa 2 para fornecer o composto [I-7]. Nesta etapa, a desproteção de RP1 e a hidrólise de R^ podem ser executadas em dois estágios. Método de Produção 3 [00461] onde Ra7 é um grupo alquila C-mo opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio e grupo B, e outros símbolos são como anteriormente definido.
[00462] O átomo de flúor em 4-oxoquinolina pode ser convertido para -ORa7, -SRa7 ou -NRa7Ra8 pela reação com agente nucleofílico por um método convencional. Eles podem ser também convertidos para -NRa7CORa9 ou -N=CH-NRa10Ra11 por um método convencional.
[00463] Este método de produção é adequado para introduzir um substituinte na posição 7 em 4-oxoquinolina. Método de Produção 3-1 [00464] Um grupo alcóxi é introduzido no composto [21] por um método convencional para fornecer o composto [I-8].
[00465] Por exemplo, o composto [I-8] pode ser obtido pela reação com alcóxido de metal com aquecimento em um solvente de álcool tal como metanol, etanol, propanol, butanol e outros, e em seguida hidró-lise.
[00466] Um solvente e um alcóxido de metal precisa ser determinado correspondendo a um grupo alcóxi desejado. No caso de um grupo metóxi, metóxido de sódio ou metóxido de potássio é reagido em metanol, e no caso de um grupo etóxi, etóxido de sódio ou etóxido de po- tássio é reagido em etanol. Método de Produção 3-2 [00467] O composto [21] é submetido à aminação por um método convencional para fornecer o composto [I-9].
[00468] Por exemplo, o composto [I-9] pode ser obtido por uma reação com uma amina em um solvente orgânico inativo tal como THF, dioxano, clorofórmio, diclorometano, metanol, etanol, piridina e outros com aquecimento.
[00469] Em adição, o composto [I-9] pode também ser obtido por uma reação com uma amina com irradiação microonda em DMF. Método de Produção 4 [00470] Exemplos dos métodos de produção do intermediário composto [12] são mostrados abaixo.
[00471] onde cada símbolo é como anteriormente definido.
Etapa 1 [00472] Um grupo proteção é introduzido no ácido carboxílico do composto [22] por um método convencional para fornecer o composto [23].
[00473] No caso de esterificação, por exemplo, o composto [23] pode ser obtido por uma reação com um agente de alquilação tal como iodeto de metila e outros em um solvente tal como DMF, THF, tolueno e outros na presença de uma base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, e outros. Etapa 2 [00474] O composto [23] é reduzido por um método convencional da mesma maneira como no Método de Produção 1-1, Etapa 3 para fornecer o composto [24].
Etapa 3 [00475] O composto [24] é submetido à halogenação por um método convencional da mesma maneira como no Método de Produção 2-1, Etapa 1 para fornecer o composto [25].
Etapa 4 [00476] O composto [25] é submetido à diazotização com nitrito de sódio e ácido clorídrico ou ácido sulfúrico em água ou um solvente orgânico inativo tal como THF, dioxano, acetato de etila, clorofórmio, di-clorometano, metanol, etanol, piridina e outros com resfriamento ou em temperatura ambiente, e em seguida submetido à halogenação com haleto cuproso tal como cloreto de cobre e outros e ácido clorídrico concentrado com resfriamento ou com aquecimento para fornecer o composto [26]. Aqui, Hal2 é preferivelmente um átomo de cloro.
Etapa 5 [00477] O grupo hidroxila do composto [26] é desprotegido por um método convencional para fornecer o composto [27].
[00478] Por exemplo, quando RP1 é um grupo metila, o composto [27] pode ser obtido por reação com tribrometo de boro em diclorome-tano com resfriamento.
Etapa 6 [00479] O composto [27] é reagido com o composto [8] na presença de uma base em um solvente para fornecer o composto [28].
[00480] Como o composto [8], por exemplo, um agente de alquila-ção tal como iodeto de etila e outros pode ser mencionado.
[00481] Como a base, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e outros podem ser mencionados, com preferência dada a carbonato de potássio.
[00482] Como o solvente, solventes de álcool tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e outros; solventes de hidrocarboneto tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno e outros; solventes halo-genados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, éter de dietila, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano e outros; solventes polar tais como dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, acetonitrila e outros; água e uma mistura destes solventes podem ser mencionadas.
Etapa 7 [00483] O composto [28] é submetido à hidrólise por um método convencional da mesma maneira como no Método de Produção 1-1, Etapa 6 para fornecer o composto [12'].
Etapa 8 [00484] Quando RP1 no composto [26] é um substituinte desejado, o composto [12'] pode ser obtido da mesma maneira como na Etapa 7. Método de Produção 5 [00485] onde cada símbolo é como anteriormente definido.
Etapa 1 [00486] O composto [29] é submetido à halogenação por um método convencional da mesma maneira como no Método de Produção 2-1, Etapa 1 para fornecer o composto [30].
Etapa 2 [00487] O composto [30] é reagido com o composto [13] e o composto [17] da mesma maneira como no Método de Produção 2-1, Etapa 2 para fornecer o composto [31].
Etapa 3 [00488] O composto [31] é reagido da mesma maneira como no Método de Produção 2-1, Etapa 3 para fornecer o composto [32].
Etaoa 4 [00489] O composto [32] é reagido da mesma maneira como no Método de Produção 2-2, Etapa 2 para fornecer o composto [33].
Etaoa 5 [00490] O composto [33] é reagido com o composto [2] semelhante como no Método de Produção 1-1, Etapa 2 para fornecer o composto [1-10].
Etapa 6 [00491] O composto [1-10] é submetido à hidrólise da mesma maneira como no Método de Produção 1-2, Etapa 2 para fornecer o composto [1-11].
Etapa 7 [00492] O composto [1-12] pode ser obtido pela introdução de um grupo alcóxi no composto [1-11] por um método convencional de uma maneira semelhante como no Método de Produção 3-1.
[00493] O composto 4-oxoquinolina representado pela fórmula [I] da presente invenção, um sal farmaceuticamente aceitável deste e um método de produção são explicados em detalhes por referência aos Exemplos, que não devem ser construídos como limitativos.
Exemplo de Referência 1 [00494] A preparação de uma solução de cloreto de 2,3-diclorobenzil-zinco em THF.
[00495] Sob uma corrente de argônio, a uma suspensão de pó de zinco (55,1 g, 843 mmoles) em tetraidrofurano (THF; 56 ml) foi adicionado 1,2-dibromoetano (2,9 ml, 33,8 mmoles) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 5 minutos. Em seguida, cloreto de trimetilsilila (8,6 ml, 67,5 mmoles) foi adicionado aOOea mistura foi a gitada a OO durante 5 minutos, após o qual uma solução de cloreto de 2,3-diclorobenzila (82,4 g, 421,7 mmoles) em THF (330 ml) foi adicionada em gotas com resfriamento. Após a conclusão da adição em gotas, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 hora para fornecer uma solução de cloreto de 2,3-diclorobenzilzinco em THF.
Exemplo 1-1: Síntese de ácido e^S-diclorobenzilH .4-diidro-1-f2-hidroxie-til Μ-οχο-3-q u i nol i nocarboxílico.
Etapa 1: Síntese de 1,2-dícloro-3-(4-nitrobenzil)benzeno.
[00496] Sob uma corrente de argônio, bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0) (3,2 g, 5,6 mmoles) e tri(2-furíl)fosfína (2,6 g, 11,2 mmoles) foram dissolvidos em THF (310 ml). A esta solução foi adicionada, em gotas, uma solução de cloreto de 2,3-diclorobenzilzinco (421,7 mmoles) em THF obtida no Exemplo de Referência 1 com resfriamento através de um cânula, e em seguida uma solução de 4-íodonítrobenzeno (70,0 g, 281 mmoles) em THF (700 ml) foi adicionada em gotas. Após agitar em temperatura ambiente por 2 horas, uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Água foi adicionado ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etila* A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o sólido precipitado durante a concentração foi coletado pela filtração. O filtrado foi novamente concentrado sob pressão reduzida e o sólido precipitado durante a concentração foi coletado pela filtração. Os sólidos obtidos pela filtração foram combinados, lavados com n-hexano e secos a vácuo para fornecer um produto objeto (60,2 g, produção de 76%) como um sólido marrom-claro. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (6) ppm: 4,24 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 7,9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,15 (2H, d, J = 8,7 Hz) EM (ESI): M- 280 Etapa 2: Síntese de 4-(2,3-diclorobenzil)fenilamina.
[00497] 1,2-Dicloro-3-(4-nitrobenzil)benzeno (25,0 g, 88,6 mmoles) obtido na Etapa 1 foi dissolvido em ácido acético (400 ml) e pó de zinco (70 g, 1,1 mol) foi adicionado em porções a ΟΌ. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e lavada com etanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o sólido precipitado durante a concentração foi coletado pela filtração.
[00498] O sólido obtido pela filtração foi lavado com éter de dietila, e dissolvido em acetato de etila (500 ml) e água (500 ml). Uma solução de hidróxido de sódio aquosa de 4N foi adicionada para neutralizar a camada aquosa. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi também extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, e secas sobre sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o sólido precipitado durante a concentração foi coletado pela filtração. O sólido obtido pela filtração foi lavado com n-hexano e seco a vácuo para fornecer um produto objeto (18,1 g, produção de 81%) como um sólido marrom-claro. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 3,52 (2H, brs), 4,01 (2H, s), 6,63 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 7,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,8 Hz) EM (ESI): M+ 252 Etapa 3: Síntese de 6-(2,3-diclorobenzil)-1,4-diidro-4-oxo-3-quinolinacarbo-xilato de etila.
[00499] 4-(2,3-Diclorobenzil)fenilamina (10,0 g, 39,7 mmoles) obtido na Etapa 2 foi dissolvido em tolueno (100 ml) e etoximetilenomalonato de dietila (8,8 ml, 43,7 mmoles) foi adicionado. A mistura foi aquecida sob refluxo por 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e éter de difenila (100 ml) foi adicionado para dissolver o resíduo. A mistura foi agitada com aquecimento a 250 'C durante 3 horas. Após permitir a mistura esfriar, n-hexano foi adicionado à solução de reação e o precipitado foi coletado pela filtração, lavado com clorofórmio e seco a vácuo para fornecer um produto objeto (10,1 g, produção de 68%) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,27 (2H, s), 7,34-7,41 (2H, m), 7,55-7,57 (3H, m), 7,90 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 6,6 Hz), 12,26 (1H, brs) EM (ESI): M+ 376 Etapa 4: Síntese de 1-(2-acetoxietil)-6-(2,3-diclorobenzil)-1,4-diidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etila.
[00500] 6-(2,3-diclorobenzil)-1,4-diidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etila obtido na Etapa 3 (400 mg, 1,1 mmol) foi suspenso em dimetil-formamida (DMF; 8 ml) e acetato de 2-bromoetila (152 μΙ, 1,4 mmol) e carbonato de potássio (440 mg, 3,2 mmoles) foram adicionados. A mistura foi agitada com aquecimento a βΟ'Ό. Durante a agitação, acetato de 2-bromoetila (152 μΙ, 1,4 mmol) foi adicionado duas vezes e a mistura foi agitada com aquecimento a 80Ό para o total de 1,5 hora. Após permitir a mistura esfriar, cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado à solução de reação, e o precipitado foi coletado pela filtra-ção, lavado com água e seco a vácuo para fornecer um produto objeto (468 mg, produção de 95%) como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 1,25 (3H, t, J = 9,3 Hz), 1,88 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 9,3 Hz), 4,27 (2H, s), 4,33-4,41 (2H, m), 4,59-4,62 (2H, m), 7,32-7,41 (3H, m), 7,54 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 10,2 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 11,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,57 (1H, s) Etapa 5: Síntese de ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1,4-diidro-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-3-quinolinacarboxílico.
[00501] 1-(2-acetoxietil)-6-(2,3-diclorobenzil)-1,4-diidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etila obtido na Etapa 4 (6,0 g, 13,0 mmoles) foi suspenso em etanol (480 ml) e uma solução de hidróxido de sódio aquosa de 4N (84 ml, 21 mmoles) foi adicionada. A mistura foi aquecida sob refluxo por 30 minutos. Após permitir a mistura esfriar, a solução de reação foi parcialmente concentrada sob pressão reduzida. Ácido clorídrico foi adicionado e o precipitado foi coletado pela filtra-ção, lavado com água e etanol e seco a vácuo para fornecer um produto objeto (4,5 g, produção de 85%) como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 3,75 (2H, t, J = 4,7 Hz), 4,36 (2H, s), 4,60 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,98 (1H, brs), 7,37-7,39 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J = 1,4, 7,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 1,5, 8,0 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 2,1, 8,9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,86 (1Η, s), 15,18 (1H, brs) EM (ESI): M+ 392 Exemplo 1-2: Síntese de ácido e-té.S-diclorobenzilH^-diidro-e-flúor-1 -(2-hidroxietil Μ-οχο-3-α u í nolínocarbox ílico.
Etapa 1: Síntese ácido 2,3-díflúor-5-iodobenzóico.
[00502] Ácido 2,3-Difluorobenzóico (5,0 g, 3116 mmoles) foi dissolvido em ácido trifluorometanossulfônico (25 ml), e N-iodossuccinimida (8,55 g, 38,0 mmoles) foi adicionado em porções a 0*0 sob uma corrente de argônio, A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, e a solução de reação foi despejada no sulfito de sódio em água gelada. A mistura foi agitada e o precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água e seco a vácuo para fornecer um produto objeto (7,5 g, produção de 84%) como um sólido cor-de-rosa claro. Ή RMN (CDCh 300 MHz) (δ) ppm: 7,74 (1H, m), 8,11 (1H, m) EM (ESI): M- 283 Etapa 2: Síntese de 2- (2,3- d ifl úo r-5 -i od oben zo i I )-3- (2- hidroxietílamíno)acri-lato de etila [00503] Ácido 2,3-Diflúor-5-iodobenzóico (3,0 g, 10,6 mmoles) obtido na Etapa 1 foi dissolvido em tolueno, e cloreto de tionila (3,0 ml, 41,1 mmoles) e DMF (quantidade catalítica) foram adicionados. A mistura foi aquecida sob refluxo por 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e THF (15 ml) foi adicionado para d is- solver o resíduo. A solução resultante foi adicionada em gotas a uma solução de 3-dimetilaminoacrilato de etila (1,66 g, 11,6 mmoles) e trie-tilamina (1,77 ml, 12,7 mmoles) em THF (10 ml) e a mistura foi agitada com aquecimento a 50*0 por 2,5 horas. Após permitir a mistura esfriar, a mistura de reação foi filtrada e lavada com THF (10 ml). Aminoetanol (0,77 ml, 12,7 mmol) foi adicionada ao filtrado e a mistura foi agitada com aquecimento a 40 *C por 1 hora. Após permitir a mistura esfriar, água foi adicionado à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (acetato de etila : hexano = 2:1) para fornecer um produto objeto (3,8 g, produção de 85%) de uma mistura de forma E e forma Z como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCIs 400 MHz) (δ) ppm: 0,91-1,09 (3H, m), 1,80-1,89 (1H, m), 3,52-3,63 (2H, m), 3,83-3,91 (2H, m), 3,98-4,09 (2H, m), 7,36-7,52 (2H, m), 8,15 (1H, d, J = 14,4 Hz), 9,6 (0,22H, brs), 11,0 (0,78H, brs) EM (ESI): M+ 426 Etapa 3: Síntese de 2-(2,3-diflúor-5-iodobenzoil)-3-[2-(terc-butildimetilsililóxi)-etilamino]acrilato de etila.
[00504] 2-(2,3-Diflúor-5-iodobenzoil)-3-(2-hidroxietilamino)acrilato de etila (2,0 g, 4,7 mmoles) obtido na Etapa 2 foi dissolvido em DMF (10 ml), imidazol (705 mg, 10,4 mmoles) e cloreto de terc-butildimetilsilila (1,49 g, 9,9 mmoles) foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada or- gânica foi lavada com água e salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila:hexano = 1:4) para resultar em um produto objeto (2,3 g, 91% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: 0,07 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,07 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,45-3,55 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,04 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,30-7,50 (2H, m), 8,14 (1H, d, J = 14,1 Hz), 10,80-11,10 (1H, m) EM (ESI): M+ 540 Etapa 4: Síntese de 1,4-diidro-8-flúor-6-iodo-1-[2-(terc- butildimetilsililóxi) etil]-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etila.
[00505] 2-(2,3-Diflúor-5-iodobenzoil)-3-[2-(terc-butiIdimetiIsiIilóxi)etiIamino] acrilato de etila (2,3 g, 4,3 mmoles) obtido na Etapa 3 foi dissolvido em THF (25 ml) e hidreto de sódio (256 mg, 6,4 mmoles) foi adicionado com esfriamento a gelo. A mistura foi agitada a 0Ό por 1 h. Ácido clorídrico 1N (6,4 ml, 6,4 mmoles) foi adicionado para neutralizar a solução de reação. Água também foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila:hexano = 1:2 a acetato de etila:hexano = 2:1) para resultar em um produto objeto (2,0 g, 92% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: -0,12 (6H, s), 0,79 (9H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,90-4,00 (2H, m), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,40-4,50 (2H, m), 7,69 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 13,7 Hz), 8,40 (1H, s), 8,69 (1H, d, J = 2,0 Hz) EM (ESI): M+ 520 Etapa 5: Síntese de 6-(2,3-diclorobenzil)-1,4-diidro-8-flúor-1-[2-(terc-butildi-metilsililóxi)etil]-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etila [00506] Sob uma corrente de argônio, solução 1M (2,9 ml, 2,9 mmoles) de cloreto de 2,3-diclorobenzilzinco em THF obtido da mesma maneira que no Exemplo de Referência 1 foi adicionada a THF (20 ml), e depois bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (22 mg, 0,039 mmol), tri(2-furiI)fosfina (18 mg, 0,077 mmol) e 1,4-diidro-8-flúor-6-iodo-1-[2-(terc-butildimetilsililóxi)etil]-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etila (1,0 g, 1,9 mmol) obtidos na Etapa 4 foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas, e depois a solução (1,0 ml, 1,0 mmol) de cloreto de 2,3-diclorobenzilzinco em THF foi adicionada. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. Depois de deixar a mistura esfriar, solução cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionada à solução de reação e materiais insolúveis foram filtrados com Celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila:hexano = 1:1), e depois por PTLC (acetato de eti-la:clorofórmio = 1:2) para resultar em um produto objeto (562 mg, 53% de rendimento) como um óleo amarelo-claro. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: -0,13 (6H, s), 0,79 (9H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,90-4,00 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,40-4,50 (2H, m), 7,10-7,50 (4H, m), 8,20-8,30 (1H, m), 8,39 (1H, S) EM (ESI): M+ 552 Etapa 6: Síntese de 6-(2,3-diclorobenzil)-1,4-diidro-8-flúor-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etila.
[00507] 6-(2,3-diclorobenzil)-1,4-diidro-8-flúor-1-[2-(terc-butildimetilsililó-xi)etil]-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etila (350 mg, 0,63 mmol) obtido na Etapa 5 foi dissolvido em THF (25 ml) e fluoreto de tetrabutilamônio (solução de THF 1M; 1,9 ml, 1,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Água foi adicionada à solução de reação e o precipitado foi coletado por filtra-ção, lavado com água e seco a vácuo para resultar em um produto objeto (279 mg, quant. de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,65-3,80 (2H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,40-4,50 (2H, m), 4,99 (1H, m), 7,30-7,90 (5H, m), 8,47 (1H,s) EM (ESI): M+ 438 Etapa 7: Síntese de ácido 6-(2,3-diclorobenzil)-1,4-diidro-8-flúor-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-3-quinolinacarboxílico.
[00508] 6-(2,3-Diclorobenzil)-1,4-diidro-8-flúor-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etila (80 mg, 0,18 mmol) obtido na Etapa 6 foi dissolvido na mistura de etanol (2 ml) e THF (1 ml), e solução de hidróxido de sódio aquoso 1N (1 ml, 1,0 mnnol) foi adicionada. A mistura foi agitada com aquecimento a ΘΟΌ por 1 h. Após deixar a mistura esfriar, solução de ácido cítrico 10% aquosa foi adicionada à solução de reação. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com etanol 30% aquoso e seco a vácuo para resultar em um produto objeto (70 mg, 93% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: 3,78 (2H, m), 4,35 (2H, s), 4,64 (2H, m), 5,00 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,47 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,00 (1H, m), 8,81 (1H, s), 14,80 (1H,s) EM (ESI): M+ 409 Exemplo 3-38 Etapa 1: [00509] Ácido 2-cloro-3-nitrobenzóico (6,00 g, 29,77 mmoles) foi dissolvido em ácido trifluorometanossulfônico (40 ml) e N-iodossuccinimida (7,37 g, 32,76 mmoles) foi adicionada em porções a ΟΌ. A mistura foi agitada a 40*0 por 4 horas e a s olução de reação foi adicionada à água gelada. Após agitar, 0 precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco a vácuo. O sólido obtido foi dissolvido em metanol (50 ml), ácido sulfúrico concentrado (quantidade catalítica) foi adicionado, e a mistura foi aquecida sob refluxo por 5,5 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de eti-la:hexano=1:4) para resultar em um produto objeto (5,35 g, 53% de rendimento) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: 3,98 (3H, s), 8,11 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,1 Hz) Etapa 2 [00510] O composto (5,35 g, 15,67 mmoles) obtido na Etapa 1 foi dissolvido em metanol (25 ml) e solução de hidróxido de potássio aquoso 4N (10,00 ml, 4,00 mmoles) foi adicionada. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos. Após deixar a mistura esfriar, ácido clorídrico 1N foi adicionado à solução de reação e o sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para resultar em um produto objeto (4,99 g, 97% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 8,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,1 Hz) Etapa 3 [00511] O composto (4,99 g, 15,24 mmoles) obtido na Etapa 2 foi dissolvido em tolueno (50 ml), e cloreto de tionila (5,00 ml, 68,54 mmoles) e dimetilformamida (quantidade catalítica) foram adicionados. A mistura foi aquecida sob refluxo por 1 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e tetraidrofurano (80 ml) foi adicionado para dissolver o resíduo. A solução resultante foi adicionada em gotas a uma solução de 3,3-dimetilaminoacrilato de etila (2,29 g, 16,00 mmoles) e trietilamina (2,55 ml, 18,30 mmoles) em tetraidrofurano (50 ml) e a mistura foi agitada com aquecimento a δΟ'Ό por 10 horas. Após deixar a mistura esfriar, aminoetanol (1,10 ml, 18,23 mmoles) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi agitada com aquecimento a 40Ό por 1,5 hora. Após deixar a mistura esfriar, á gua foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura satu- rada, e seca em sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cro-matografia em sílica-gel (acetato de etila:hexano=2:1) para resultar em um produto objeto (5,35 g, 75% de rendimento) de uma mistura de forma E e forma Z como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: 0,82-1,01 (3H, m), 3,63 (2H, br), 3,85-4,06 (4H, m), 7,65-7,68 (1H, m), 8,02-8,06 (1H, m), 8,21-8,36 (1H, m), 9,78 (0,16H, br), 11,15 (0,84H, br) Etapa 4 [00512] O composto (5,35 g, 11,42 mmoles) obtido na Etapa 3 foi dissolvido em dimetilformamida (50 ml), e imidazol (1,71 g, 25,12 mmoles) e cloreto de terc-butildimetilsilila (3,62 g, 24,02 mmoles) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. Após a filtração, a concentração sob pressão reduzida resultou em um produto bruto (7,10 g) como um sólido amarelo-claro.
Etapa 5 [00513] O produto bruto (7,10 g) obtido na Etapa 4 foi dissolvido em tetraidrofurano (70 ml) e hidreto de sódio (731 mg, 18,27 mmoles) foi adicionado com esfriamento a gelo. A mistura foi agitada a 0Ό durante 45 minutos. Ácido clorídrico 1N (18,3 ml) e água foram adicionados à solução de reação e agitados, depois disso, a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila:hexano=1:4 a 1:2) para resultar em um produto objeto (5,58 g, 84% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: -0,14 (6H, s), 0,73 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,74 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,02 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,50 (1H, s), 9,02 (1H, d, J = 2,2 Hz) Etapa 6 [00514] O composto (5,00 g, 9,15 mmoles) obtido na Etapa 5 foi dissolvido em tetraidrofurano (100 ml) e bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (105 mg, 0,18 mmol) e tri(2-furil)fosfina (85 mg, 0,37 mmol) foram adicionados sob uma corrente de argônio. A solução de brometo de 3-cloro-2-fluorobenzilzinco (11,90 mmoles) em tetraidrofurano preparada como mencionado no Exemplo 4-32, Etapa 4 foi adicionado em gotas a 60*0. Após a conclusão da adição, a mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. Após deixar a mistura esfriar, solução de cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionada à solução de reação e o material insolúvel foi filtrado com Celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada e seca em sulfato de sódio. Após a filtração, 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila:hexano=1:2 a 1:1) para resultar em um pro- duto objeto (2,67 g, 52% de rendimento) como um óleo marrom. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: -0,19 (6H, s), 0,70 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,73 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,03 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,14 (2H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,02-7,14 (2H, m), 7,29-7,35 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,50 (1H, s), 8,59 (1H, s) Etapa 7 [00515] O composto (1,00 g, 1,79 mmol) obtido na Etapa 6 foi dissolvido em ácido acético (20 ml) e pó de zinco (1,16 g, 17,76 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado ao filtrado. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado, água e salmoura saturada, e seco em sulfato de sódio. Após a filtra-ção, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila). Ao resíduo obtido foi adicionado éter etílico e a mistura foi sonicada. Após a filtração, foi seca a vácuo para resultar em um produto objeto (730 mg, 77% de rendimento) como um sólido laranja-claro. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: -0,06 (6H, s), 0,77 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,01 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 4,7 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,50 (2H, brs), 4,75 (2H, t, J = 4,7 Hz), 6,81 (1H, s), 6,94-7,08 (2H, m), 7,20-7,26 (1H, m), 7,91 (1H,s), 8,34 (1H, s) Etapa 8 [00516] O composto (100 mg, 0,19 mmol) obtido na Etapa 7 foi dissolvido em dimetilformamida (2 ml), e iodeto de metila (0,029 ml, 0,47 mmol) e hidreto de sódio (23 mg, 0,56 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Uma solução de ácido cítrico 10% aquosa foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi agitada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e submetido a cromatografia em sílica-gel (acetato de etila:hexano=2:1) para resultar em um produto purificado de forma bruta (45 mg) como um sólido vermelho-claro. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: -0,33 - -0,29 (6H, m), 0,64-0,69 (9H, m), 1,23-1,41 (3H, m), 2,66-2,70 (6H, m), 3,55-3,59 (2H, m), 4,36-4,42 (4H, m), 4,82-4,96 (2H, m), 6,96-7,11 (2H, m), 7,23-7,30 (2H, m), 8,16-8,15 (1H, m), 8,40-8,66 (1H, m) Etapa 9 [00517] O produto purificado de forma bruta (45 mg) obtido na Etapa 8 foi dissolvido em tetraidrofurano (1 ml), e solução 1M de fluoreto de tetrabutilamônio (1,00 ml, 1,00 mmol) em THF foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. À solução de reação foram adicionados etanol (1 ml) e solução de hidróxido de sódio aquoso 1N (1 ml, 1,00 mmol), e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Após deixar a mistura esfriar, solução de ácido cítrico 10% aquosa foi adicionada à solução de reação. A mistura foi agitada e extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e submetido a cromatografia em sílica-gel (clorofórmio:metanol:ácido acéti-co=10:1:0,1) para resultar em um produto purificado de forma bruta. Ao produto purificado de forma bruta foi adicionado etanol aquoso e a mistura foi sonicada. Após a filtração, o filtrado foi seco a vácuo para resultar em um produto objeto (22 mg, 27% de rendimento) como um sólido bege. 1H RMN (DMSO-de 300 MHz) (δ) ppm: 2,67 (6H, s), 3,39 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,72 (1H, t), 4,97 (2H, t), 7,20-7,22 (1H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,84 (1H, s), 15,10 (1H, s) EM (ESI): M+419 Exemplo 3-62 Etapa 1 [00518] Ácido 2,4-diflúor-5-iodobenzóico (3,00 g, 10,60 mmoles) obtido no Exemplo 4-33, Etapa 1 foi dissolvido em tolueno (10 ml), e cloreto de tionila (3,00 ml, 41,10 mmoles) e dimetilformamida (quantidade catalítica) foram adicionados. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 1,5 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e tetraidrofurano (15 ml) foi adicionado para dissolver o resíduo. A solução resultante foi adicionada em gotas a uma solução de 3,3-dimetilaminoacrilato de etila (1,66 g, 11,60 mmoles) e trietilamina (1,77 ml, 12,70 mmoles) em tetraidrofurano (10 ml), e a mistura foi agitada com aquecimento a δΟ'Ό durante 2,5 horas. Após deixar a mistura es- friar, a mistura de reação foi filtrada e lavada com tetraidrofurano (10 ml). Ao filtrado foi adicionado aminoetanol (0,77 ml, 12,76 mmoles) e a mistura foi agitada com aquecimento a 40Ό durante 1 h. Após deixar a mistura esfriar, água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila:hexano=2:1) para resultar em um produto purificado de forma bruta (3,00 g, 67% de rendimento) de uma mistura de forma E e forma Z como um sólido amarelo.
Etapa 2 [00519] O composto (3,00 g, 7,06 mmoles) obtido na Etapa 1 foi dissolvido em dimetilformamida (15 ml) e imidazol (1,06 g, 15,52 mmoles) e cloreto de terc-butildimetilsilila (2,23 g, 14,82 mmoles) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de eti-la:hexano=1:4) para resultar em um produto objeto (3,22 g, 85% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: 0,06 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,08 (3H, t, J = 7,1 Jz), 3,51 (2H, br), 3,79 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 7,9, 9,4 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 14,0 Hz), 10,91 (1H, br) Etapa 3 [00520] O composto (3,22 g, 5,97 mmoles) obtido na Etapa 2 foi dissolvido em tetraidrofurano (35 ml) e hidreto de sódio (358 mg, 8,95 mmoles) foi adicionado com esfriamento a gelo. A mistura foi agitada a 0Ό durante 2,5 horas. Ácido clorídrico 1N (8,90 ml, 8,90 mmoles) e água (35 ml) foram adicionados à mistura de reação e a mistura foi agitada. O precipitado foi coletado por filtração, e purificado por croma-tografia em sílica-gel (acetato de etila:hexano=1:2 a 2:1) para resultar em um produto objeto (2,52 g, 81% de rendimento) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: -0,11 (6H, s), 0,79 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,96 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,23 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,14 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,47 (1H, s), 8,93 (1H, d, J = 7,2 Hz) Etapa 4 [00521] O composto (1,00 g, 1,93 mmol) obtido na Etapa 3 foi dissolvido em tetraidrofurano (20 ml). Sob uma corrente de argônio, bis(dibenzilide-noacetona)paládio(0) (22 mg, 0,039 mmol) e tri(2-furil)fosfina (18 mg, 0,077 mmol) foram adicionados. A essa mistura foi adicionada uma solução de brometo de 3-cloro-2-fluorobenzilzinco (2,89 mmoles) em tetraidrofurano preparado como mencionado acima em gotas a 60Ό. Após a conclusão da adição, a mist ura foi aquecida sob refluxo durante 1 h. Após deixar a mistura esfriar, solução de cio- reto de amônio aquosa saturada foi adicionada à solução de reação. O material insolúvel foi filtrado com Celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. Após a filtra-ção, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de eti-la:hexano=2:1) para resultar em um produto objeto (573 mg, 55% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: -0,12 (6H, s), 0,78 (9H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,99 (2H, t), 4,13 (2H, s), 4,23 (2H, t), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,96-7,13 (3H, m), 7,23-7,31 (1H, m), 8,39 (1H, d), 8,46 (1H, s) Etapa 5 [00522] O composto (170 mg, 0,32 mmol) obtido na Etapa 4 foi dissolvido em tetraidrofurano (1 ml) e solução de hidróxido de sódio aquosa 2N (4,00 ml, 2,00 mmoles) foi adicionada. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 3,5 horas. Após deixar a mistura esfriar, solução de ácido cítrico 10% aquosa foi adicionada à solução de reação, e 0 precipitado foi coletado por filtração, lavado com etanol 50% aquoso e seco a vácuo para resultar em um produto objeto (117 mg, 94% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,73 (2H, br), 4,25 (2H, s), 4,58 (2H, br), 4,96 (1H, br), 7,19-7,22 (1H, m), 7,-30-7,36 (1H, m), 7,49-7,54 (1H, m), 8,03 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,88 (1H, s), 15,42 (1H, brs) Etapa 6 [00523] O composto (65 mg, 0,17 mmol) obtido na Etapa 5 foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (2,5 ml) e microonda foi irradiada sobre este a 50W e 120*0 ou menos durante 20 minutos. Após deixar a mistura esfriar, solução de ácido cítrico 10% aquosa foi adicionada à mistura de reação, e o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco a vácuo para resultar em um produto objeto (66 mg, 96% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-de 300 MHz) (δ) ppm: 2,88 (6H, s), 3,70-3,80 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,60-4,70 (2H, m), 5,05 (1H, t), 7,20-7,31 (3H, m), 7,50-7,60 (1H, m), 7,80 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,30-15,40 (1H, brs) EM (ESI): M+419 Exemplo 3-73 Etapa 1 [00524] Ácido 2,4-diflúor-5-iodobenzóico (5,00 g, 17,60 moles) foi dissolvido em tolueno (25 ml), e cloreto de oxalila (2,00 ml, 22,93 mmoles) e dimetilformamida (quantidade catalítica) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Após filtrar-se a solução de reação, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e tolueno (20 ml) foi adicionado. O material insolúvel foi filtrado com Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e tetrai-drofurano (20 ml) foi adicionado para dissolver o resíduo obtido. A solução resultante foi adicionada em gotas a uma solução de 3,3-dimetilaminoacrilato de etila (3,28 g, 22,91 mmoles) e trietilamina (3,70 ml, 26,55 mmoles) em tetraidrofurano (20 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 h. Após deixar a mistura esfriar, água e acetato de etila (50 ml) foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi agitada e particionada. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico 1N (20 ml) e água (200 ml), e seca em sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para resultar em um produto bruto (7,24 g) como um óleo marrom. Etapa 2 [00525] O produto bruto (7,24 g) obtido na Etapa 1 foi dissolvido em tetraidrofurano (20 ml) e (S)-2-amino-1-butanol (1,89 g, 21,24 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada com aquecimento a 60Ό durante 1,5 h. Após deixar a mistura esfriar, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em dimetil-formamida (20 ml). Carbonato de potássio (7,33 g, 53,02 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada com aquecimento a 70Ό durante 1 h. Após deixar a mistura esfriar, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água (150 ml) foi adicionada ao resíduo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado foi coletado por filtração. O sólido obtido foi lavado com água (50 ml), e depois com uma mistura (50 ml) de hexano:éter dietíli-co=7:3, e seco a vácuo para resultar em um produto objeto (4,69 g, 61% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,95-2,05 (1H, m), 2,11-2,21 (1H, m), 4,05 (1H, br), 4,344,39 (5H, m), 5,59 (1H, br), 7,30 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,58 (1H,s) Etapa 3 [00526] O composto (4,69 g, 10,82 mmoles) obtido na Etapa 2 foi dissolvido em dimetilformamida (20 ml), e imidazol (950 mg, 13,95 mmoles) e cloreto de terc-butildimetilsilila (1,95 g, 12,96 mmoles) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14,5 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada 3 vezes com água e depois com salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila:hexano=3:7) para resultar em um produto objeto (5,06 g, 86% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: -0,08 (3H, s), -0,05 (3H, s), 0,77 (9H, s), 0,98 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,94-2,10 (2H, m), 3,90 (2H, br), 4,35-4,43 (3H, m), 7,26 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,59 (1H, s), 8,95 (1H, d, J = 7,2 Hz) Etapa 4 [00527] O composto (5,06 g, 9,24 mmoles) obtido na Etapa 3 foi dissolvido em tetraidrofurano (20 ml), e bis(dibenzilidenoacetona)-paládio(O) (266 mg, 0,46 mmol) e tri(2-furiI)fosfina (215 mg, 0,92 mmol) foram adicionados sob uma corrente de argônio. Uma solução de brometo de 3-cloro-2-fluorobenzilzinco (18,50 mmoles) em tetraidrofurano preparada como mencionado acima foi adicionada em gotas. Após a conclusão da adição, a mistura foi agitada com aquecimento a 60Ό durante 1 h. Após deixar a mistura esfriar, água e acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a mistura foi agitada e partici-onada. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico 1N, água, hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila:hexano=1:1 a 2:1) para resultar em um produto objeto (3,86 g, 74% de rendimento) como um óleo marrom. 1H RMN (CDCIs 300 MHz) (δ) ppm: -0,10 (3H, s), -0,06 (3H, s), 0,752 (9H, s), 0,98 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,90-2,12 (2H, m), 3,89 (2H, br), 4,12 (2H, s), 4,35-4,49 (3H, m), 6,97-7,08 (2H, m), 7,22-7,29 (2H, m), 8,40 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,58 (1H, s) Etapa 5 [00528] Ao composto (3,86 g, 6,85 mmoles) obtido na Etapa 4 foram adicionados 28% de metóxido de sódio em metanol (40,00 ml, 0,20 mol) e água (2,00 ml, 0,11 mol), e a mistura foi aquecida sob re-fluxo durante 5,5 horas. Após deixar a mistura esfriar, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e ácido clorídrico 6N foi adicionado ao resíduo obtido. A mistura foi agitada, e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi re-cristalizado de etanol (200 ml) para resultar em um produto objeto (2,03 g, 68% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-de 300 MHz) (δ) ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,80- 2,10 (2Η, m), 3,70-3,90 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,11 (2H, s), 5,00-5,19 (2H, m), 7,16-7,24 (2H, m), 7,44-7,48 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,44 (1H, s) EM (ESI): M+ 434 Exemplo 3-75 Etapa 1 [00529] Ácido 2-flúor-5-iodobenzóico (6,60 g, 24,81 mmoles) foi dissolvido em clorofórmio (70 ml) e cloreto de oxalila (4,30 ml, 49,29 mmoles) e dimetilformamida (quantidade catalítica) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e clorofórmio (35 ml) foi adicionado para dissolver o resíduo. A solução obtida foi adicionada em gotas a uma solução de 3,3-dimetilaminoacrilato de eti-la (4,26 g, 29,75 mmoles) e trietilamina (5,19 ml, 37,24 mmoles) em clorofórmio (35 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Água foi adicionada para particionar a solução de reação, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca em sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila:hexano = 1:2 a 1:1) para resultar em um produto objeto (6,40 g, 66% de rendimento) de uma mistura de forma E e forma Z como um sólido laranja. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,88 (3H, brs), 3,31 (3H, brs), 3,97 (2H, q), 6,78 (1H, dd, J = 8,4, 10,0 Hz), 7,65- 7,67 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,85 (1H, brs) EM (ESI): M+ 392 Etaoa 2 [00530] O composto (300 mg, 0,77 mmol) obtido na Etapa 1 foi dissolvido em tetraidrofurano (1,5 ml) e (S)-(+)-terc-leucinol (0,12 ml, 0,92 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada com aquecimento a 60*0 durante 1 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em dimetilformamida (1,2 ml). Carbonato de potássio (318 mg, 2,30 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada com aquecimento a 70*0 durante 5,5 hora s. Após esfriar, ácido clorídrico 1N (5 ml) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi agitada com esfriamento a gelo durante 30 minutos. O precipitado foi coletado por filtração e o sólido obtido foi lavado com etanol 30% aquoso (6 ml), e depois com uma mistura (5 ml) de hexano:éter dietíli-co = 2:1 e seco a vácuo para resultar em um produto objeto (276 mg, 81% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (CDCIs 300 MHz) (δ) ppm: 0,98 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,25-4,41 (4H, m), 4,64-4,70 (1H, m), 5,14 (1H, br), 7,46 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 2,2, 9,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,69 (1H,s) Etapa 3 [00531] O composto (276 mg, 0,62 mmol) obtido na Etapa 2 foi dissolvido em dimetilformamida (1 ml) e imidazol (51 mg, 0,75 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsilila (122 mg, 0,81 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada duas vezes com água e depois com salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila:hexano=3:5) para resultar em um produto objeto (314 mg, 91% de rendimento) como uma forma amorfa branca. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: -0,09 (3H, s), -0,01 (3H, s), 0,66 (9H, s), 1,04 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,10-4,14 (2H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,58-4,63 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 8,67 (1H, s), 8,87 (1H, d, J = 2,1 Hz) Etapa 4 [00532] O composto (314 mg, 0,56 mmol) obtido na Etapa 3 foi dissolvido em tetraidrofurano (1,2 ml), e bis(dibenzilidenoacetona)palàdio(0) (16 mg, 0,028 mmol) e tri(2-furil)fosfina (13 mg, 0,056 mmol) foram adicionados sob uma corrente de argônio. Uma solução de brometo de 3-cloro-2-fluorobenzilzinco (1,13 mmol) em tetraidrofurano preparada como mencionado acima foi adicionada em gotas. Após a conclusão da adição, a mistura foi agitada com aquecimento a 50*0 durante 1,5 hora. Após de ixar a mistura esfriar, água e acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a mistura foi agitada. O material insolúvel foi filtrado com Celite. O filtrado foi particionado e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de eti-la:hexano=1:1) para resultar em um produto objeto (283 mg, 87% de rendimento) como uma forma amorfa marrom. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: -0,11 (3H, s), -0,11 (3H, s), 0,63 (9H, s), 1,06 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,08-4,16 (4H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,61-4,67 (1H, m), 6,95-7,08 (2H, m), 7,26-7,27 (1H, m), 7,47-7,49 (1H, m), 7,53-7,55 (1H, m), 8,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,68 (1H,s) Etapa 5 [00533] O composto (283 mg, 0,49 mmol) obtido na Etapa 4 foi dissolvido em etanol (2 ml) e solução de hidróxido de sódio aquosa 1N (1,00 ml, 1,00 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 h. Após deixar a mistura esfriar, ácido acético (0,35 ml) foi adicionado à solução de reação e a mistura foi agitada. O precipitado foi coletado por filtração e o sólido foi suspenso em éter dietílico (10 ml). Após a filtração, a mistura foi seca a vácuo para resultar em um produto objeto (157 mg, 74% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (δ) ppm: 1,00 (9H, s), 4,07-4,12 (2H, m), 4,30 (2H, s), 5,12-5,14 (2H, m), 7,20-7,25 (1H, m), 7,40-7,45 (1H, m), 7,51-7,53 (1H, m), 7,87 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,85 (1H, s), 15,20-15,21 (1H, br) EM (ESI): M+ 432 Exemplo 4-20 Etapa 1 [00534] Ácido 2-cloro-4-hidroxibenzóico (5,18 g, 30,02 mmoles) foi dissolvido em ácido trifluorometanossulfônico (25 g) e N- iodosuccinimida (6,75 g, 30,00 mmoles) foi adicionada em porções a 0Ό. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas e ácido trifluorometanossulfônico (25 g) foi também adicionado. N-lodosuccinimida (2,02 g, 8,98 mmoles) foi adicionada em porções a Ο'Ό. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 13,5 horas e a mistura de reação foi adicionada à água gelada (300 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas. O precipitado foi coletado por fil-tração, lavado com água e seco a vácuo para resultar em um produto objeto como uma mistura de ácido 2-cloro-4-hidróxi-5-iodobenzóico e ácido 2-cloro-3,5-diiodo-4-hidroxibenzóico (8:2)(5,76 g).
Etapa 2 [00535] A mistura (3,89 g) obtida na Etapa 1 foi dissolvida em dime-tilformamida (20 ml) e carbonato de potássio (8,97 g, 64,90 mmoles) e iodeto de isopropila (6,50 ml, 65,15 mmoles) foram adicionados. A mistura foi agitada com aquecimento a 80Ό durante 2,5 horas. A mistura de reação foi adicionada a ácido clorídrico 1N (100 ml), e tolueno (100 ml) também foi adicionado. A mistura foi agitada e o material insolúvel foi filtrado através de Celite. O filtrado foi particionado e a camada orgânica foi lavada com água três vezes, e seca em sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila:hexano=1:9) para produzir um produto objeto como uma mistura (4,08 g).
Etapa 3 [00536] A mistura (4,08 g) obtida na Etapa 2 foi dissolvida em eta-nol (20 ml) e solução de hidróxido de sódio aquoso 1N (20,00 ml, 20,00 mmoles) foi adicionada. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 24 horas. Após deixar a mistura esfriar, ácido clorídrico 1N (30 ml) foi adicionado à solução de reação e a mistura foi agitada. A mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. Após a filtração, a concentração sob pressão reduzida produziu um produto objeto como uma mistura (3,40 g).
Etapa 4 [00537] A mistura (3,40 g) obtida na Etapa 3 foi dissolvida em tolu-eno (35 ml) e cloreto de tionila (3,40 ml, 46,61 mmoles) e dimetilfor-mamida (quantidade catalítica) foram adicionados. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 1,5 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e tetraidrofurano (25 ml) foi adicionado para dissolver o resíduo. A solução obtida foi adicionada em gotas a uma solução de 3,3-dimetilaminoacrilato de etila (4,29 g, 30,00 mmoles) e trieti-lamina (4,17 ml, 30,00 mmoles) em tetraidrofurano (10 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 14 horas. Após deixar a mistura esfriar, água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada e particionada. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila : hexano = 1:1,5 a 1,5:1) para resultar em um produto objeto como uma mistura (2,71 g).
Etapa 5 [00538] A mistura (300 mg) obtida na Etapa 4 foi dissolvida em te-traidrofurano (2 ml), e (S)-(+)-terc leucinol (0,10 ml, 0,77 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 20 minutos. Após deixar a mistura esfriar, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em dimetilformamida (4 ml). Imidazol (110 mg, 1,61 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsilila (214 mg, 1,42 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatogra-fia de sílica-gel (acetato de etila : hexano = 1:4) para produzir um produto objeto como uma mistura (391 mg).
Etapa 6 [00539] A mistura (391 mg) obtida na Etapa 5 foi dissolvida em to-lueno (5 ml) e hidreto de sódio (29 mg, 0,73 mmol) foi adicionado sob resfriamento. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e dimetilformamida (3 ml), carbonato de potássio (100 mg, 0,72 mmol) e iodeto de etila (0,058 ml, 0,73 mmol) foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi agitada com aquecimento a 60Ό durante 30 minutos. Após deixar a mistura esfriar, a mistura de reação foi adicionada à água gelada. 1N de ácido clorídrico foi adicionado pa- ra neutralização e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatogra-fia de sílica-gel (acetato de etila : hexano = 4:5 a 2:1) para produzir um produto objeto (258 mg, produção de 19%) como um sólido amarelo esbranquiçado-pálido. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: -0,09 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,67 (9H, s), 1,05 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (6H, d, J = 6,0 Hz), 4,09-4,20 (2H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,43-4,49 (1H, m), 4,61- 4,69 (1H, m), 6,87 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,94 (1H, s) Etapa 7 [00540] 1,4-diidro-1-{2,2-dimetil-1-[(terc- butildimetilsililóxi)metil]propil}-6-iodo-7-isopropiloxi-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etila (258 mg, 0,42 mmol) obtido na Etapa 6 foi dissolvido em tetraidrofurano (5 ml). Sob um fluxo de argônio, bis(dibenzilideneacetona)paládio(0) (9,7 mg, 0,017 mmol) e tri(2-furil)fosfina (7,8 mg, 0,034 mmol) foram adicionados e uma solução de brometo de 3-cloro-2-fluorobenzilzinco (0,63 mmol) em tetraidrofurano preparada como mencionado acima foi adicionada em gotas a βΟΌ. Após a conclusão da adição, a mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. Após deixar a mistura esfriar, solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi agitada e filtrada por meio de Celite. Água foi adicionada ao filtrado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi- da e o resíduo obtido foi purificado de forma bruta por cromatografia de sílica-gel (acetato de etila : hexano = 1:1 a 2:1) para produzir um produto purificado de forma bruta (216 mg) como um óleo amarelo-pálido.
Etapa 8 [00541] O produto purificado de forma bruta (216 mg) obtido na Etapa 7 foi dissolvido em uma mistura de etanol (2 ml) e tetraidrofura-no (1 ml), e uma solução de hidróxido de sódio aquosa (2,00 ml, 2,00 mmoles) foi adicionada. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. Após deixar a mistura esfriar, solução de ácido cítrico aquosa a 10% foi adicionada à solução de reação e a mistura foi agitada. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com uma mistura de éter de dietila e hexano. Após filtração, o sólido foi seco a vácuo para produzir um produto objeto (140 mg, produção de 68%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-de 300 MHz) (δ) ppm: 0,97 (9H, s), 1,18 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,26 (3H, d, J = 6,0 Hz), 4,04-4,09 (4H, m), 5,09-5,13 (3H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 7,43-7,51 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,46 (1H,s) Exemplo 4-32 Etapa 1 [00542] Ácido 2,4-diflúor-5-iodobenzóico (650,57 g, 2,29 moles) foi dissolvido em tolueno (1300 ml), e cloreto de tionila (184 ml, 2,52 moles) e dimetilformamida (quantidade catalítica) foram adicionados. A mistura foi agitada a 90*0 durante 2 horas. Após de ixar a mistura esfriar, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (330 ml) seguido por concentração sob pressão reduzida, e repetido novamente. O resíduo foi dissolvido em tolueno (690 ml) e a solução obtida foi adicionada em gotas a uma solução de 3,3-dimetilaminoacrilato de etila (361,52 g, 2,525 moles) e diisopropiletilamina (480 ml, 2,75 moles) em tolueno (690 ml) e a mistura foi agitada com aquecimento a 90*0 durante 3 h oras. Após deixar a mistura esfriar, (S)-(+)-valinol (260,00 g, 2,52 moles) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água (2600 ml) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi dividida. A camada aquosa foi extraída com tolueno (680 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas duas vezes com água (2000 ml), e secas sobre sulfato de sódio. Após filtração, concentração sob pressão reduzida produziu um produto bruto (1180 g) como um óleo marrom.
Etapa 2 [00543] O produto bruto (1180 g) obtido na etapa 1 foi dissolvido em dimetilformamida (2500 ml) e carbonato de potássio finamente triturado (292,00 g, 1,06 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 22 horas. A mistura de reação foi adicionada à água gelada (aprox. 10 L) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água (2000 ml). O sólido obtido foi seco a vácuo, e suspenso em acetato de etila (5000 ml). Filtração e secagem a vácuo produziram um produto objeto (774,63 g, produção de 82%) como um sólido amarelo esbranquiçado. 1H RMN {DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,27 (1H, br), 3,77 (1H, br), 3,86 (1H, br), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, br), 5,12 (1H, t, J = 4,9 Hz), 8,09 (1H, d, J= 11,1 Hz), 8,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,68 (1H, s) EM (ESI): M+ 448 Etapa 3 [00544] O composto (626,15 g, 1,40 mol) obtido na Etapa 2 foi dissolvido em clorofórmio (1250 ml), e piridina (433 ml, 5,60 moles) e 4-(dimetilamíno)-piridina (17,10 g, 0,14 mol) foram adicionados. Uma solução de cloroformiato de metí Ia (529,30 g, 5,60 moles) em clorofórmio (1250 ml) foi adicionada em gotas a 10*0 ou abaixo. Após a conclusão da adição, a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos. A mistura de reação foi lavada sucessiva mente com água (1250 ml), 2N de ácido clorídrico (1250 ml), água (630 ml) e hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (630 ml), e seca sobre sulfato de sódio. Após a filtração, o resíduo foi concentrado sob pressão reduzida para produzir uma substância objeto crua (834,02 g) como um óleo marrom.
Etapa 4 fPreparacão de solução de tetraidrofurano de brometo de 3-cloro-2-fluorobenzilzincol [00545] Sob uma corrente de argônio, pó de zinco (113,02 g, 1,73 mol) foi suspenso em tetraidrofurano (350 ml}, e 1,2-dibromoetano (1,207 ml, 14,00 mmoles) e cloreto de trimetilsilila (8,88 ml, 70,00 mmoles) foram adicionados a 60*0. A mistura foi agitada com aquecimento em 30 minutos. Uma solução de brometo de 3-cloro-2-fluorobenzila (406,73 g, 1,82 mol) em tetraidrofurano (700 ml) foi adicionada em gotas a 60Ό. A mistura foi agitada com aq uecimento durante 1 hora para produzir uma solução de brometo de 3-cloro-2-fluorobenzilzinco. (Etapa Principal) [00546] O produto bruto (834,02 g) obtido na Etapa 3 foi dissolvido em tetraidrofurano (1060 ml), e diclorobis(trifenilfosfína)paládío(ll) (19,65 g, 28,00 mmoles) foi adicionado sob um fluxo de argônio e uma solução de brometo de 3-cloro-2-fluorobenzilzinco (1,82 mol) foi adicionada em gotas a 6010. Após a conclusão da adição, a mistura foi aquecida sob refluxo durante 1,5 hora. Após deixar a mistura esfriar, tolueno (2120 ml) e 20% de solução de cloreto de amônio aquosa (1410 ml) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi agitada e dividida. A camada orgânica foi lavada duas vezes com 20% de solução de cloreto de amônio aquosa (710 ml) e duas vezes com hi-drogeno carbonato de sódio aquoso saturado (710 ml) e seca sobre sulfato de magnésio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto (849,34 g) como um óleo marrom.
Etaoa 5 [00547] O produto bruto (849,34 g) obtido na Etapa 4 foi dissolvido em isopropanol (1100 ml) e solução de hidróxido de sódio aquosa a 4Ν (1050 ml, 4,20 mmoles) foi adicionada. A mistura foi agitada com aquecimento a δΟ'Ό durante 1,5 hora. Carbono ativad o (37 g) foi adicionado à solução de reação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi filtrada por meio de Celite e 6N de ácido clorídrico (740 ml) e acetato de etila (3650 ml) foram adicionados ao filtrado. A mistura foi agitada e dividida. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em isopropanol (1070 ml). A mistura foi agitada a 60Ό durante 1 hora. Após deixar a mistura esfriar, o sólido foi coletado por filtração. O sólido obtido foi lavado com isopropanol (740 ml) e seco a vácuo para produzir um produto objeto (446,51 g, produção de 73%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (δ) ppm: 0,71 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,36 (1H, br), 3,77 (1H, br), 3,94 (1H, br), 4,25 (2H, s), 4,77 (1H, br), 5,16 (1H, t, J = 2,4 Hz), 7,19-7,23 (1H, m), 7,32-7,35 (1H, m), 7,48-7,52 (1H, m), 8,24-8,28 (2H, m), 9,00 (1H, s), 15,00 (1H, s) EM (ESI): M+ 436 Etapa 6 [00548] O composto (443,59 g, 1,02 mol) obtido na Etapa 5 foi dissolvido em metanol (2400 ml), e metóxido de sódio a 28% em metanol (2077 ml, 10,17 moles) e água (44,30 ml, 2,46 moles) foram adicionados. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 17,5 horas. Carbono ativado (22 g) foi adicionado à solução de reação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi filtrada por meio de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Água (1770 ml) foi adicionada ao resíduo e a mistura foi agitada com resfri- amento durante 1 hora. Então, ácido clorídrico a 6N (1790 ml) foi também adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Acetato de etila (1770 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada e dividida. A camada orgânica foi lavada duas vezes com salmoura a 10% (890 ml), e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e uma parte do resíduo foi recristalizada diversas vezes (solvente recristalizado final foi meta-nol-água) para produzir um produto objeto (28,60 g, produção a 67%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,30-2,50 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,80-4,90 (1H, m), 5,19 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,19-7,25 (2H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,88 (1H, s), 15,44 (1H,s) EM (ESI): M+ 448 Exemplo 4-33 Etapa 1 [00549] Ácido 2,4-difluorobenzóico (600,00 g, 3,80 moles) foi dissolvido em ácido sulfúrico conc. (2400 ml) e N-iodossuccinimida (854,40 g, 3,60 moles) foi adicionada em porções a 5Ό ou abaixo. Após a conclusão da adição, a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 3 horas. A mistura de reação foi despejada em água gelada (aproximadamente 10 L) e solução de sulfito de sódio aquosa a 10% (40 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 30 minutos. O precipitado foi coletado por filtração. Suspensão em água (aprox. 3 litros) e filtração foram repetidas até que o filtrado tornasse não menos do que pH 3. O sólido úmido obtido (1677 g) foi recristalizado a partir de etanol aquoso a 50% (3000 ml) para produzir um produto objeto (824,70 g, produção a 76%) como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: 6,94 (1H, dd, J = 10,3, 10,3 Hz), 8,46 (1H, d, J = 7,5 Hz) Etapa 2 [00550] O composto (150,00 g, 0,53 mol) obtido na Etapa 1 foi dissolvido em acetato de etila (750 ml), e cloreto de oxalila (51,0 ml, 0,581 mol) e dimetilformamida (quantidade catalítica) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas. Após filtração da solução de reação, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Depois, o resíduo foi dissolvido em tolueno (150 ml), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e repetido novamente. Tetraidrofurano (300 ml) foi adicionado para dissolver o resíduo, e a solução obtida foi adicionada em gotas a uma solução de 3,3-dimetilaminoacrilato de etila (83,2 g, 0,581 mol) e trietilamina (96 ml, 0,686 mol) em tetraidrofurano (450 ml). A mistura foi aquecida sob re-fluxo durante 15 horas. Após deixar a mistura esfriar, a mistura de reação foi filtrada, e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Acetato de etila (750 ml) foi adicionado para dissolver o resíduo. A mistura foi lavada sucessivamente com cloreto amônio aquoso (400 ml), hidro-geno carbonato de sódio saturado aquoso (200 ml) e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir uma substância objeto crua (206,50 g) como um óleo marrom.
Etapa 3 [00551] O produto bruto (206,50 g) obtido na Etapa 2 foi dissolvido em tetraidrofurano (800 ml), e cloridrato de (S)-(+)-terc-leucinol (81,10 g, 0,53 mol) e trietilamina (74 ml, 0,53 mol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 50 minutos. Após filtração da mistura de reação, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em dimetilformamida (1000 ml). Carbonato de potássio (146,0 g, 1,06 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada com aquecimento a 90Ό durante 3 h oras. Com resfriamento, água (700 ml) foi adicionada à mistura de reação e o precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido coletado por filtração foi suspenso em 30% de etanol aquoso (1000 ml) e coletado por filtração. Esta operação foi repetida com uma mistura de hexano : éter de dietila = 1:1. Após filtração, o filtrado foi seco a vácuo para produzir um produto objeto (184,74 g, produção de 76%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 0,968 (9H, s), 1,27 (3H, t), 3,96-3,98 (2H, m), 4,18-4,27 (2H, m), 4,80 (1H, t, J = 7,0 Hz), 5,05 (1H, br), 8,22 (1H, d, J = 11,2 Hz), 8,60 (1H, s), 8,61 (1H, d, J = 7,2 Hz) Etapa 4 [00552] O composto (150,00 g, 0,33 mol) obtido na Etapa 3 foi dissolvido em dimetilformamida (600 ml), e imidazol (28,80 g, 0,42 mol) e cloreto de terc-butildimetilsilila (28,80 g, 0,42 mol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Água (1200 ml) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila (800 ml). A camada orgânica foi lavada 3 vezes com água, e então com salmoura saturada e seca sobre sulfato de só- dio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (acetato de etila : hexano = 1:3 a 1:2) para produzir um produto objeto (164,30 g, produção a 88%) como uma forma amorfa branca. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: -0,08 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,67 (9H, s), 1,06 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,05-4,18 (2H, m), 4,36-4,43 (3H, m), 7,32 (1H, d, J = 10,3 Hz), 8,65 (1H, s), 8,95 (1H, d, J = 7,4 Hz) Etapa 5 [00553] O composto (75,0 g, 0,13 mol) obtido na Etapa 4 foi dissolvido em tetraidrofurano (580 ml). Sob um fluxo de argônio, bis(dibenzilidenoace-tona)paládio(0) (2,99 g, 5,20 mmoles) e tri(2-furil)fosfina (2,41 g, 10,38 mmoles) foram adicionados, e uma solução de brometo de 3-cloro-2-fluorobenzilzinco (0,17 mol) em tetraidrofurano foi adicionada em gotas a 60Ό. Após conclusão d a adição, a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Após deixar a mistura esfriar, acetato de etila (75 ml) e solução de cloreto de amônio aquosa saturada (38 ml) foram adicionados à solução de reação. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e dividida. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água (75 ml) e, então, com salmoura saturada (200 ml), e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (acetato de eti-la:hexano = 1:2 a 1:1) para produzir um produto objeto (66,80 g, produção de 73%) como uma forma amorfa marrom. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: -0,10 (3H, s), -0,01 (3H, s), 0,64 (9Η, s), 1,06 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,04-4,15 (4H, m), 4,35-4,46 (3H, m), 6,95-7,03 (2H, m), 7,24-7,31 (2H, m), 8,38 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,66 (1H, s) Etapa 6 [00554] O composto (2,41 g, 4,07 mmoles) obtido na Etapa 5 foi dissolvido em metanol (20 ml), e metóxido de sódio a 28% em metanol (8,4 ml, 40,70 mmoles) e água (0,15 ml, 8,14 mmoles) foram adicionados. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. Água (1,4 ml) foi adicionada à solução de reação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora e filtrada com Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e água (25 ml) e 2N de ácido clorídrico (20 ml) foram adicionados ao resíduo. A mistura foi agitada durante 5 min e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi sonicado com hexano (20 ml) e, após ficar parado, hexano foi removido por decantação. Isso foi repetido três vezes. Éter de dietila (30 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi sonicada. O sólido foi coletado por filtração e o sólido obtido foi dissolvido por aquecimento em acetato de etila (15 ml). Hexano (15 ml) foi adicionado e recristali-zação produziu um produto objeto (1,21 g, produção de 64%) como um branco sólido. 1H RMN (DMSO-de 300 MHz) (δ) ppm: 0,99 (9H, s), 3,99-4,11 (7H, m), 5,11-5,20 (2H, m), 7,19-7,25 (2H, m), 7,49-7,52 (2H, m), 8,03 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,39 (1H,s) EM (ESI): M+ 462 Exemplo 4-37 Etapa 1 [00555] Ácido 3-metóxi-2-nitrobenzóico (20,00 g, 0,10 mol) foi dissolvido em dimetilformamida (100 ml), e carbonato de potássio (28,10 g, 0,20 mol) e iodeto de metila (7,60 ml, 0,12 mol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi adicionada à água (300 ml) e a mistura foi agitada. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água (200 ml) e seco a vácuo para produzir uma substância objeto crua (23,90 g) como um sólido branco.
Etapa 2 [00556] O produto bruto (23,90 g) obtido na Etapa 1 foi suspenso em uma mistura de tetraidrofurano (150 ml) e metanol (50 ml), e palá-dio-carbono a 5% (úmido) (2,30 g) foi adicionado. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 19,5 horas. Acetato de etila (200 ml) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi filtrada com Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e a água foi removida azeotropicamente com tolueno para produzir um produto bruto (18,80 g) como um óleo marrom.
Etapa 3 [00557] O produto bruto (18,80 g) obtido na Etapa 2 foi dissolvido em dimetilformamida (200 ml), e N-bromossuccinimida (17,98 g, 0,10 mol) foi adicionada em porções a δΌ. Após a conclu são da adição, a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos. A mistura de reação foi despejada em água (500 ml) e extraída duas vezes com acetato de etila (300 ml). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (300 ml), hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Após fil-tração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (clorofórmio) para produzir um produto objeto (25,11 g, produção de 95%) como um óleo amarelo. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: 3,86 (6H, s), 6,02 (2H, brs), 6,90 (1H, s), 7,60 (1H,s) Etapa 4 [00558] O composto (25,11 g, 96,54 mmoles) obtido na Etapa 3 foi suspenso na água (50 ml) e ácido clorídrico conc. (25 ml) foi adicionado. Uma solução aquosa (100 ml) de nitrito de sódio (7,33 g, 106,22 mmoles) foi adicionada em gotas a 513. Após a concl usão da adição, a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 5 minutos. Esta solução de reação foi adicionada em gotas a uma solução de cloreto de cobre (I) (9,55 g, 96,47 mmoles) em ácido clorídrico conc. (75 ml) em temperatura ambiente. Após conclusão da adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 13 horas. Água (200 ml) foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila (400 ml). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (400 ml) e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto objeto (15,18 g, produção a 56%) como um sólido laranja. 1H RMN (CDCI3 300 ΜΗζ) (δ) ppm: 3,92 (3Η, s), 3,93 (3Η, s), 7,16 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,2 Hz) Etapa 5 [00559] O composto (74,80 g, 0,27 mol) obtido na Etapa 4 foi dissolvido em diclorometano (300 ml) e solução de tribrometo de bora-no/diclorometano a 1M (700 ml, 0,70 mol) foi adicionada em gotas a 10“Ό ou abaixo. Após a conclusão da adição, a mistu ra foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação foi adicionada à água gelada (1500 ml) e o sólido precipitado foi coletado por filtração. O filtrado foi dividido, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido coletado por filtração e o resíduo foram dissolvidos em éter de dietila (1000 ml) e 1N de solução de hidróxido de sódio aquosa (1000 ml) foi adicionada para extração. 2N de ácido clorídrico (500 ml) foi adicionado à camada aquosa. A mistura foi agitada e extraída com acetato de etila (800 ml). A mistura foi dividida e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto objeto (63,83 g, produção de 95%) como um sólido bege. 1H RMN (DMSO-d6 300 ΜΗζ) (δ) ppm: 7,23 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,99 (1H, s), 13,55 (1H, brs) Etapa 6 [00560] O composto (63,83 g, 0,25 mol) obtido na Etapa 5 foi dis- solvido em dimetilformamida (400 ml), e carbonato de potássio (87,70 g, 0,64 mol) e iodeto de etila (81,20 ml, 1,02 mol) foram adicionados. A mistura foi agitada com aquecimento a 50Ό durante 3 horas, e cloreto de amônio aquoso saturado (600 ml) e acetato de etila (400 ml) foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi dividida e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (400 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas sucessivamente com salmoura (3 vezes) e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para produzir um produto objeto (76,38 g, produção de 98%) como um sólido marrom. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t), 4,11 (2H, q), 4,38 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,0 Hz) Etapa 7 [00561] O composto (76,38 g, 0,25 mol) obtido na Etapa 6 foi dissolvido em etanol (250 ml), e solução de 8N de hidróxido de sódio aquosa (62,00 ml, 0,50 mol) foi adicionada. A mistura foi agitada com aquecimento a δΟΌ durante 30 minutos. Ácido cloríd rico a 2N (250 ml) foi adicionado à solução de reação com resfriamento e a mistura foi agitada, e extraída duas vezes com acetato de etila (350 ml). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto objeto (68,79 g, produção de 99%) como um sólido marrom-pálido. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: 1,50 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,12 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,4 Hz) Etapa 8 [00562] O composto (85,17 g, 0,31 mol) obtido na Etapa 7 foi dissolvido em tolueno (450 ml), e cloreto de tionila (44,40 ml, 0,61 mol) e dimetilformamida (quantidade catalítica) foram adicionados. A mistura foi agitada a 90*0 durante 1 hora. Após deixar a mi stura esfriar, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Depois, o resíduo foi dissolvido em tolueno, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Isso foi repetido duas vezes mais. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (250 ml) e a solução obtida foi adicionada em gotas a uma solução de 3,3-dimetilaminoacrilato de etila (43,60 g, 0,31 mol) e trietilamina (50,90 ml, 0,37 mol) em tetraidrofurano (200 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 15 horas. Após deixar a mistura esfriar, água (300 ml) e acetato de etila (500 ml) foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi agitada e dividida. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (300 ml) e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir uma substância objeto crua (124,80 g) como um óleo marrom.
Etapa 9 [00563] O produto bruto (124,80 g) obtido na Etapa 8 foi dissolvido em tetraidrofurano (500 ml), e cloridrato de (S)-(+)-terc-leucinol (46,80 g, 0,31 mol) e trietilamina (42,50 ml, 0,31 mol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos. Após a filtração da mistura de reação, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila (800 ml), lavado duas vezes com água, e então com salmoura saturada, e seco sobre sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir uma substância objeto crua (131,30 g) como um óleo marrom.
Etapa 10 [00564] O produto bruto (131,30 g) obtido na Etapa 9 foi dissolvido em dimetilformamida (400 ml), e imidazol (27,00 g, 0,40 mol) e cloreto de terc-butildimetilsilila (41,30 g, 0,27 mol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (500 ml). A camada orgânica foi lavada três vezes com água e, então, com salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir uma substância objeto crua (159,80 g) como um óleo marrom.
Etapa 11 [00565] O produto bruto (159,80 g) obtido na Etapa 10 foi dissolvido em tolueno (1100 ml), e hidreto de sódio (15,80 g, 0,40 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada com aquecimento a 100*0 durante 14 horas. Ácido clorídrico a 1N (400 ml) foi adicionado à solução de reação sob resfriamento e a mistura foi agitada e dividida. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em dimetilformamida (500 ml). Carbonato de potássio (42,10 g, 0,31 mol) e iodeto de etila (24,40 ml, 0,31 mol) foram adicionados e a mistura foi agitada com aquecimento a 5013 durante 1,5 hora. Uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada (400 ml) foi adicionada à solução de reação sob resfriamento, e a mistura foi agitada e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água, duas vezes com salmoura e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de síli-ca-gel (acetato de etila : hexano = 1:3 a 2:3) para produzir um produto objeto (76,50 g, produção de 45%) como um óleo marrom. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: -0,05 (3H, s), 0,01 (3H, s), 0,73 (9H, s), 0,98 (9H, s), 1,40 (3H, t), 1,53-1,59 (3H, m), 4,10-4,24 (4H, m), 4,34-4,44 (2H, m), 6,10-6,14 (1H, m), 7,22 (1H, s), 8,32 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,70 (1H,s) Etapa 12 [00566] O composto (76,50 g, 0,14 mol) obtido na Etapa 11 foi dissolvido em tetraidrofurano (500 ml), e sob um fluxo de argônio, bis(dibenzilidenoace-tona)paládio(0) (3,17 g, 5,51 mmoles) e tri(2-furil)fosfina (2,56 g, 11,03 mmoles) foram adicionados. Uma solução de brometo de 3-cloro-2-flúor-benzilzinco (0,28 mol) em tetraidrofurano foi adicionada em gotas a 6013. Após a conclusão da adição, a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas. Após deixar a mistura esfriar, solução de cloreto de amônio aquosa saturada (600 ml) foi adicionada à solução de reação. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e filtrada com Celite. Depois que a mistura foi dividida, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica, por outro lado, foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. Todas as camadas de acetato de etila foram combinadas e lavadas sucessivamente com ácido clorídrico a 1N e salmoura saturada, e secas sobre sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em dimetilformamida (400 ml) e carbonato de potássio (19,00 g, 0,14 mol) e iodeto de etila (11,00 ml, 0,14 mol) foram adicionados. A mistura foi agitada com aquecimento a 50*0 durante 1,5 hora. Uma solução de cloreto de am ônio aquosa saturada (400 ml) foi adicionada à mistura de reação com resfriamento, e a mistura foi agitada e extraída com acetato de etila (500 ml). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura (duas vezes) e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica-gel (acetato de etila : hexano = 1:2 a 1:1) para produzir um produto objeto (72,10 g, produção de 85%) como um óleo marrom. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (δ) ppm: -0,07 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,70 (9H, s), 1,24 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,51-1,54 (3H, m), 4,05 (2H, s), 4,07-4,19 (4H, m), 4,33-4,45 (2H, m), 6,12-6,15 (1H, m), 6,99-7,02 (2H, m), 7,04-7,09 (1H, m), 7,19-7,25 (1H, m), 8,06 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,69 (1H,s) Etapa 13 [00567] O composto (65,80 g, 0,11 mol) obtido na Etapa 12 foi dissolvido em etanol (200 ml) e solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N (640 ml, 0,64 mol) foi adicionada. A mistura foi aquecida sob reflu- xo durante 2 horas. Ácido clorídrico a 2N (350 ml) foi adicionado à solução de reação com resfriamento e a mistura foi agitada e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e éter de dietila (500 ml) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi soniçada e o sólido obtido foi coletado por filtração. O sólido coletado foi adicionado a acetato de etila (250 ml) e dissolvido com aquecimento. He-xano (50 ml) foi adicionado e o sólido precipitado foi coletado por filtração, seco a vácuo para produzir um produto objeto (41,10 g, produção de 81%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 0,93 (9H, s), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,20 (2H, s), 4,22-4,33 (2H, m), 5,12 (1H, t), 6,36 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,21 (1H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,04 (1H, s) EM (ESI): M+ 476 Exemplos 1-3 -1-102» 2-1 - 2-8, 3-1 - 3-86, 4-1 - 4-54 [00568] Do mesmo modo como nos Exemplos 1-1 e 1-2 e os Exemplos mencionados acima, os compostos dos Exemplos 1-3-1102, 2-1 - 2-8, 3-1 - 3-86 e 4-1 - 4-54 foram obtidos. As estruturas químicas destes são apresentadas nas Tabelas 1,2, 3 e 4.
Exemplos Experimentais [00569] Os seguintes explicam métodos de avaliação da atividade inibidora de integrase de HIV do composto da presente invenção, m Construção do sistema de expressão de aene de intearase recom-binante.
[00570] A 185a fenilalanina do gene de tamanho natural de integrase de HIV (J. Virol., 67, 425-437 (1993)) foi substituída por histidina e inserida nos sítios Ndel e Xhoi de enzima de restrição do plasmídeo pET21a(+) (Novagen), por meio do qual um vetor de expressão de in- tegrase pET21a-IN-F185H foi construído. (\\) Produção e purificação de proteína de integra se [00571] Escherichia coli recombinante BL21 (DE3) transformado com plasmídeo pET21a-IN-F185H obtido em (i) foi cultivado agitado a 30*0 em um veículo líquido contendo ampicilina, Qua ndo a cultura alcançou a fase de desenvolvimento logarítmico, isopropil^-D-tiogalactopiranosida foi adicionado para promover a expressão do gene de integra se. A cultura continuou durante 3 horas para promover acúmulo da proteína de integrase. E. coli recombinante foi coletado nos péletes por separação centrífuga e preservado a -8013.
[00572] E, coli foi suspenso em tampão de Lise (20 mM de HEPES (pH 7.5), 5 mM de DTT, 10 mM de CHAPS, 10% de glicerol) contendo cloreto de sódio a 1M e submetido à pressurizaçâo repetida e despressurização para ruptura, e separação centrífuga a 4*0, 40.000 x g, 60 min para recuperar uma fração solúvel em água (sobrenadante). Isto foi diluído 10 vezes com tampão de Lise livre de cloreto de sódio, misturado com SP-Sepharose (Pharmacia Corporation) e agitado a 4Ό durante 60 minutos para permitir adsorção de proteína de integra-se para a resina. A resina foi lavada com tampão de Lise contendo 100 mM de cloreto de sódio e a proteína de integrase foi eluída com tampão de Lise contendo cloreto de sódio a 1M.
[00573] A solução de proteína de integrase eluída foi aplicada a uma coluna Superdex 75 (Pharmacia Corporation) para filtração de gel. A proteína foi eluída com tampão de Lise contendo cloreto de sódio a 1M.
[00574] As frações obtidas da proteína de integrase foram coletadas e preservadas a -SOC.
(iii) Preparação de solução de DNA
[00575] O DNA seguinte sintetizado por Greiner foi dissolvido em tampão TE (10 mM de Tris - ácido clorídrico (pH 8.0), 1 mM de EDTA) e misturado com DNA doador, DNA alvo, cada filamento complementar {filamentos + e -) a 1 μΜ. A mistura foi aquecida a 9513 durante 5 min, SOO durante 10 min, 70*0 durante 10 mín, 60Ό durante 10 min, 50Ό durante 10 min e 4013 durante 10 min e preserv ada a 2513 para produzir um DNA de filamento duplo, o qual foi usado para o teste, [00576] DNA Doador (filamento - tendo biotina ligada ao terminal 5’) [00577] Filamento + Doador: 5'-Biotina-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3' (SEQ ID N°: 1) [00578] Filamento - Doador: 5’-ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G-3* (SEQ ID N°: 2) [00579] DNA Alvo (ambos filamentos +, - tendo digoxigenina adicionada ao terminal 3') [00580] Filamento + Alvo: 5'-TGA CCA AGG GCT AAT TC A CT-Dig-3’ (SEQ ID N°: 3) [00581] Filamento - Alvo: 5'-AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3' (SEQ ID N°: 4) fiv) Determinação de atividade inibidora de enzima finteorase de HIV) [00582] O DNA doador foi diluído com 10 nM de tampão TE, dos quais 50 pl foram adicionados a cada cavidade de placa de microtítulo revestida por estreptavidina (Roche) e deixados para adsorver a 3713 durante 60 minutos. O DNA foi lavado com tampão de fosfato (Dulbec-co PBS, Sanko Junyaku Co., Ltd.) contendo 0,1% de Tween 20 e tampão de fosfato. Então, uma mistura de reação (70 μΙ) tendo a seguinte composição, uma substância de teste (10 μΙ) diluída com a mistura de reação e 100 pg/ml de proteína de integrase (10 μΙ) foram adicionados a cada cavidade e reagidos a 37G durante 60 minuto s.
[00583] Então, 50 nM de DNA alvo (10 μΙ) foram adicionados, reagidos a 37Ό durante 10 min e lavados com tampão de fosfato contendo 0,1% de Tween 20 para interromper a reação.
[00584] Então, 100 mU/ml solução de anticorpo anti-digoxigenina rotulada por peroxidase (Roche, 100 μΙ) foi adicionada, e a mistura foi reagida a 37Ό durante 60 min, seguido por lavagem com tampão de fosfato contendo 0,1 % de Tween 20 .
[00585] Uma solução colorida de peroxidase (Bío Rad, 100 μΙ) foi adicionada e deixada reagir em temperatura ambiente durante 4 minutos, A reação colorida foi parada por adição de ácido sulfúrico a 1ΙΜ (100 μΙ). A absorbância a 450 nm foi medida, [00586] A atividade inibídora de íntegrase de HIV (IC50) do composto da presente invenção foi calculada a partir da taxa de inibição de acordo com a seguinte fórmula. Os resultados são apresentados nas Tabelas 5, 6 e 7. taxa de inibição (%) = [ 1 - (O bjeto- L a cu n a )/(C on trol e- Lac u na]x 10 0 [00587] Objeto; absorbância de cavidade na presença do composto de teste [00588] Controle; absorbância de cavidade na ausência do composto de teste [00589] Lacuna; absorbância de cavidade na ausência do composto de teste, na ausência de proteína de integrase Avaliação de atividade antiviral [00590] O efeito de uso combinado do composto da presente invenção com agentes anti-HIV conhecido pode ser determinado como mostrado abaixo.
[00591] Por exemplo, o efeito do uso de duas drogas de um inibitor de transcríptase reversa de núcleos ideo existente (Zidovudine, Lami-vudine, Tenofovir), um inibidor de transcríptase reversa de não-nucleosídeo (Efavirenz) ou um inibidor de protease (Indinavir, Nelfina-vir) e uma substância de teste A, e outros mais são avaliados em um sistema de infecção aguda usando células CEM-SS infectadas por HIV-1 IIIB pelo método XTT.
[00592] Além disso, o efeito do uso de três drogas da substância de teste A, Zidovudina e Lamivudina, substância de teste A, Tenofovir e Lamivudine e outros mais é avaliado.
[00593] Antes do teste de uso combinado, IC50 e CC50 de cada agente farmacêutico sozinho são determinados. O efeito do uso de duas drogas é avaliado baseado na combinação de cinco concentrações do agente farmacêutico A e nove concentrações do agente farmacêutico B, que foram determinados baseados nos resultados acima. Para o uso de três drogas, altas concentrações de agente farmacêutico B e agente farmacêutico C são misturadas e as concentrações obtidas são combinadas com as concentrações do agente farmacêutico A para avaliação.
[00594] Os dados experimentais da substância de teste e agente farmacêutico a serem combinados no caso de uso simples e uso combinado são analisados pelos programas de Prichard e Shipman Ma-cSynergy II versão 2.01 e Gráfico Delta versão 1.5d. Um gráfico tridimensional é criado em um nível de confidência de 95% (ou 68%, 99%), da inibição percentual na concentração de cada agente farmacêutico combinado, que é obtido a partir de experimentos triplicados, e o efeito do uso combinado é avaliado baseado nos valores numéricos de μΜ2% calculados a partir daqui. Os critérios de avaliação são apresentados a seguir.
Definição de interação μΜ2% Altamente sinérgico >100 Levemente sinérgico +51 a+100 Aditivo +50 a -50 Levemente antagônico -51 to-100 Altamente antagônico <-100 Tabela 1 Os dados de RMN e EM dos compostos do Exemplo apresentados nas Tabela 1 a Tabela 4 mencionadas acima são descritos a seguir.
Exemplo 1-1 [00595] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 3,75 (2H, t, J = 4,7 Hz), 4,36 (2H, s), 4,60 (2H, t, J=4,8 Hz), 4,98 (1H, brs), 7,37-7,39 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J=1,4, 7,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J=1,5, 8,0 Hz), 7,81 (1H, dd, J=2,1, 8,9 Hz), 8,02 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,15 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,86 (1H, s), 15,18 (1H, brs) EM (ESI): M+ 392 Exemplo 1-2 [00596] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,78 (2H, m), 4,35 (2H, s), 4,64 (2H, m), 5,00 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,47 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,00 (1H, m), 8,81 (1H, s), 14,80 (1H, s) EM (ESI): M+ 409 Exemplo 1-3 [00597] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 2,85 (3H, s), 3,41 (2H, m), 4,37 (2H, s), 4,63 (2H, t, J=5,6 Hz), 7,25-7,29 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J=7,8, 7,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J=1,5, 7,7 Hz), 7,58 (1H, dd, J=1,5, 7,8 Hz), 7,84 (1H, dd, J=2,0, 8,9 Hz), 8,00 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,15 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,91 (1H, s) EM (ESI): M+ 469 Exemplo 1-4 [00598] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 4,38 (2H, s), 4,46 (2H, t, J=5,9 Hz), 4,90 (2H, t, J=5,9 Hz), 6,84 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,37-7,47 (3H, m), 7,59 (1H, m), 7,82 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,66 (1H,s), 14,99 (1H,s) EM (ESI): M+ 441 Exemplo 1-5 [00599] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 2,87 (3H, s), 3,12 (3H, s), 4,35 (2H, s), 5,59 (2H, s), 7,38-7,45 (2H, m), 7,57 (1H, m), 7,71-7,76 (2H, m), 8,12 (1H, s), 8,94 (1H, s) EM (ESI): M+ 432 Exemplo 1-6 [00600] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 2,64 (3H, d, J=4,4), 4,35 (2H, s), 5,24 (2H, s), 7,35-7,47 (2H, m), 7,56-7,65 (2H, m), 7,80 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,32 (1H, q, J=4,4 Hz), 9,00 (1H, s) EM (ESI): M+418 Exemplo 1-7 [00601] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 4,36 (2H, s), 5,23 (2H, s), 7,35-7,45 (2H, m), 7,54-7,65 (3H, m), 7,83-7,88 (2H, m), 8,13 (1H, s), 9,01 (1H, s) EM (ESI): M+ 404 Exemplo 1-8 [00602] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 1,57 (6H, d, J=6,5 Hz), 4,37 (2H, s), 5,24 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J=7,7, 7,7 Hz), 7,46 (1H, dd, J=1,6, 7,7 Hz), 7,58 (1H, dd, J=1,6, 7,7 Hz), 7,85 (1H, dd, J=2,1, 8,9 Hz), 8,15-8,18 (2H, m), 8,86 (1H, s) EM (ESI): M+ 389 Exemplo 1-9 [00603] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 4,35 (2H, s), 5,98 (2H, s), 7,37-7,44 (4H, m), 7,57 (1H, m), 7,83 (1H, m), 8,10-8,12 (2H, m), 8,99 (1H, s) EM (ESI): M+ 440 Exemplo 1-10 [00604] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 2,85 (2H, m), 4,36 (2H, s), 4,74 (2H, m), 7,38-7,46 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,00 (1H, m), 8,14 (1H, s), 9,00 (1H, s) EM (ESI): M+419 Exemplo 1-11 [00605] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,74 (2H, dt, J=4,8, 5,6 Hz), 4,59 (2H, t, J=4,9 Hz), 4,66 (2H, s), 4,98 (1H, t, J=5,6 Hz), 7,48-7,53 (4H, m), 7,85-8,08 (5H, m), 8,18 (1H, m), 8,83 (1H, s), 15,24 (1H, brs) EM (ESI): M+ 373 Exemplo 1-12 [00606] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,70 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,27 (2H, s), 4,38 (2H, m), 4,96 (1H, br), 7,32-7,41 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J=1,8, 7,3 Hz), 7,61 (1H, dd, J=2,2, 8,8 Hz), 7,76 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,0 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,55 (1H, s) EM (ESI): M+ 405 Exemplo 1-13 [00607] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 2,67 (2H, m), 4,37 (2H, s), 4,73 (2H, m), 6,97 (1H, br), 7,38-7,48 (3H, m), 7,58 (1H, m), 7,87 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,93 (1H, s) EM (ESI): M+418 Exemplo 1-14 [00608] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 2,30 (3H, s), 4,34 (2H, s), 5,62 (2H, s), 7,37 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,727,78 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,90 (1H, s) EM (ESI): M+ 403 Exemplo 1-15 [00609] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 4,31 (2H, s), 5,84 (2H, s), 7,26-7,41 (7H, m), 7,55 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,83 (1H, m), 8,13 (1H, m), 9,23 (1H, s), 15,18 (1H, brs) EM (ESI): M+ 437 Exemplo 1-16 [00610] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,12 (2H, t, J= 7,3 Hz), 4,38 (2H, s), 4,78 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,20-7,28 (5H, m), 7,37-7,47 (3H, m), 7,58 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,09 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,07 (1H, brs) EM (ESI): M+ 451 Exemplo 1-17 [00611] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 2,13 (2H, tt, J=7,3, 7,6 Hz), 2,70 (1H, t, J=7,6 Hz), 4,36 (2H, s), 4,58 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,15-7,24 (5H, m), 7,38-7,44 (3H, m), 7,57 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,96 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,98 (1H, s), 15,14 (1H, brs) EM (ESI): M+ 465 Exemplo 1-18 [00612] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 0,89 (6H, d, J=6,7 Hz), 2,16 (1H, tq, J=6,7, 7,6 Hz), 4,37 (2H, s), 4,39 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,38-7,47 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J=2,0, 8,9 Hz), 8,02 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,14 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,97 (1H, s), 15,15 (1H, brs) EM (ESI): M+ 403 Exemplo 1-19 [00613] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 1,61-1,64 (2H, m), 1,76-1,84 (2H, m), 2,60 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,36 (2H, s), 4,56 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,15-7,17 (3H, m), 7,22-7,24 (2H, m), 7,38-7,40 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,56-7,59 (1H, m), 7,82 (1H, d, J=2 Hz), 7,96 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,14 (1H, d, J=1,8 Hz), 9,01 (1H, s), 15,15 (1H, brs) EM (ESI): M+514 Exemplo 1-20 [00614] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 4,28 (2H, s), 5,73 (2H, s), 7,02 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,27-7,43 (11H, m), 7,55 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,60-7,62 (1H, m), 8,08 (1H, d, J=1,6 Hz), 8,92 (1H, s), 14,97 (1H, brs) EM (ESI): M+ 502 Exemplo 1-20 [00615] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 1,45-1,49 (2H, m), 1,81-1,85 (2H, m), 3,42 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,36 (2H, s), 4,56 (2H, t, J=7,4 Hz), 7,38 (1H, dd, J=7,7 7,8 Hz), 7,44-7,46 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J=1,4, 7,8 Hz), 7,83 (1H, dd, J=2,0, 8,8 Hz), 8,0 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,14 (1H, d, J=1,8 Hz), 9,01 (1H, s), 15,18 (1H, brs) EM (ESI): M+ 420 Exemplo 1-22 [00616] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 4,32 (2H, s), 6,16 (2H, s), 7,32-7,42 (4H, m), 7,51-7,55 (2H, m), 7,77-7,89 (3H, m), 8,068,12 (2H, m), 9,31 (1H, s), 15,02 (1H, brs) EM (ESI): M+ 494 Exemplo 1-23 [00617] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 4,31 (2H, s), 5,83 (2H, s), 7,19-7,21 (1H, m), 7,33-7,43 (2H, m), 7,54-7,59 (2H, m), 7,687,79 (3H, m), 8,12 (1H, s), 9,25 (1H, s), 15,05 (1H, brs) EM (ESI): M+ 508 Exemplo 1-24 [00618] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 2,18 (6H, s), 2,64 (2H, br), 4,36 (2H, s), 4,63 (2H, br), 7,38-7,40 (1H, m), 7,45 (1H, d, J=1,3 Hz), 7,56-7,58 (1H, m), 7,84 (1H, m), 8,00 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,14 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,90 (1H, s), 15,15 (1H, brs) EM (ESI): M+419 Exemplo 1-25 [00619] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 1,93-1,98 (2H, m), 3,45 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,36 (2H, s), 4,59 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,68 (1H, br), 7,37 (1H, dd, J=7,7, 7,8 Hz), 7,44-7,468 (1H, m), 7,57 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,83-7,99 (1H, m), 8,00 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,14 (1H, s), 8,96 (1H, s), 15,16 (1H, brs) EM (ESI): M+ 406 Exemplo 1-26 [00620] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,21 (3H, s), 3,70 (2H, t, J=4,8 Hz), 4,36 (2H, s), 4,75 (2H, t, J=4,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J=7,7, 7,7 Hz), 7,44-7,47 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J=1,6, 7,8 Hz), 7,83 (1H, dd, J=2,1, 8,9 Hz), 8,04 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,14 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,89 (1H,s), 15,14 (1H, brs) EM (ESI): M+ 406 Exemplo 1-27 [00621] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 4,36 (2H, s), 5,68 (2H, q, J=8,7 Hz), 7,38 (1H, dd, J=7,7, 7,7 Hz), 7,46 (1H, dd, J=1,7, 7,7 Hz), 7,89 (1H, dd, J=2,1, 8,9 Hz), 8,13-8,16 (2H, m), 9,11 (1H, s), 14,71 (1H, brs) EM (ESI): M+ 430 Exemplo 1-28 [00622] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 4,34 (2H, s), 4,78 (2H, s), 7,34-7,44 (2H, m), 7,55-7,57 (1H, m), 7,69 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,76 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,09 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,37 (1H, brs) EM (ESI): M+ 406 Exemplo 1-29 [00623] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 2,04 (3H, s), 3,273,38 (2H, m), 4,37 (2H, s), 4,78 (2H, t, J=6,8 Hz), 7,37-7,39 (1H, m), 7,45-7,47 (1H, m), 7,58-7,61 (1H, m), 7,85-7,87 (1H, m), 8,03-8,05 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,73 (1H, s), 8,81 (1H, s) EM (ESI): M+ 473 Exemplo 1-30 [00624] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 1,20 (3H, d, J=6,2 Hz), 3,96 (1H, br), 4,15-4,23 (1H, m), 4,36 (2H, s), 4,65-4,69 (1H, m), 5.02 (1H, br), 7,37 (1H, dd, J=7,7, 8,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,57 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,03 (1H, d, J=9,1 Hz), 8,13 (1H, s), 8,84 (1H,s) EM (ESI): M+ 406 Exemplo 1-31 [00625] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,75 (2H, m), 4,19 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,00 (1H, br), 7,27-7,40 (4H, m), 7,86 (1H, m), 8.02 (1H, m), 8,26 (1H, m), 8,86 (1H, s), 15,29 (1H, s) EM (ESI): M+ 357 Exemplo 1-32 [00626] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 2,10 (3H, s), 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,37 (2H, s), 4,76 (2H, t, J=6,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J=7,7, 7,8 Hz), 7,45-7,47 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J=1,5, 7,9 Hz), 7,90 (1H, dd, J=2,0, 8,9 Hz), 8,00 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,15 (1H, d, J=1,8 Hz), 9,02 (1H, s), 15,12 (1H, brs) EM (ESI): M+ 422 Exemplo 1-33 [00627] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 3,75 (2H, s), 4,33 (2H, s), 4,60 (2H, t, J=4,8 Hz), 4,98 (1H, br), 7,30-7,33 (1H, m), 7,397,42 (2H, m), 7,80 (1H, dd, J=1,7, 8,9 Hz), 8,02 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,09 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,14 (1H, brs) EM (ESI): M+ 375 Exemplo 1-34 [00628] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 1,33-1,44 (4H, m), 1,75-1,81 (2H, m), 3,36-3,38 (2H, m), 4,54 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,38 (1H, dd, J=7,7, 7,7 Hz), 7,46 (1H, d, J=6,1 Hz), 7,57 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,00 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,14 (1H, s), 9,01 (1H, s), 15,19 (1H, brs) EM (ESI): M+ 434 Exemplo 1-35 [00629] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 2,33-2,45 (4H, br), 2,64 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,52 (2H, t, J=4,4 Hz), 4,27 (2H, s), 4,40 (2H, br), 7,34-7,42 (2H, m), 7,55-7,60 (2H, m), 7,71 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,04 (1H, s), 8,57 (1H, s) EM (ESI): M+ 461 Exemplo 1-36 [00630] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 4,08 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,37 (1H, dd, J=7,7, 7,7 Hz), 7,44-7,46 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J=1,7, 7,8 Hz), 7,84-7,87 (1H, m), 7,92 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,12 (1H, s), 9,01 (1H, s), 15,20 (1Η, brs) EM (ESI): M+ 362 Exemplo 1-37 [00631] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 1,41 (3H, t, J= 7,1 Hz), 4,36 (2H, s), 4,58 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,38 (1H, dd, J=7,8, 7,7 Hz), 7,44-7,46 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J=1,5, 7,9 Hz), 7,83 (1H, dd, J=2,1, 8,8 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,14 (1H, s), 9,02 (1H, s), 15,18 (1H, brs) EM (ESI): M+ 376 Exemplo 1-38 [00632] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 0,90 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,77-1,85 (2H, m), 4,36 (2H, s), 4,51 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,38 (1H, dd, J=7,8, 7,6 Hz), 7,44-7,46 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J=1,7, 7,8 Hz), 7,83 (1H, dd, J=2,1, 8,8 Hz), 8,02 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,14 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,02 (1H, s), 15,18 (1H, brs) EM (ESI): M+ 390 Exemplo 1-39 [00633] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 0,90 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,30-1,37 (2H, m), 1,74-1,79 (2H, m), 4,36 (2H, s), 4,54 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,38 (1H, dd, J=7,6, 7,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J=1,7, 7,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J=1,7, 7,8 Hz), 7,83 (1H, dd, J=2,1, 8,9 Hz), 8,00 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,14 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,01 (1H, s), 15,18 (1H, brs) EM (ESI): M+ 404 Exemplo 1-40 [00634] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 1,27-1,29 (2H, m), 1,47-1,50 (2H, m), 1,59-1,66 (4H, m), 2,31-2,40 (1H, m), 4,36 (2H, s), 4,51 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,38-7,47 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J=1,5, 7,8 Hz), 7,82 (1H, dd, J=2,0, 8,8 Hz), 8,05 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,14 (1H, d, J=1,8 Hz), 9,028 (1H, s), 15,16 (1H, brs) EM (ESI): M+ 430 Exemplo 1-41 [00635] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,11 (3H, s), 3,77 (2H, t), 4,37 (2H, s), 4,99 (2H, t), 7,35-7,41 (1H, m), 7,47 (1H, d), 7,58 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,83-7,92 (2H, m), 8,16 (1H, s), 9,05 (1H, s) EM (ESI): M+ 454 Exemplo 1-42 [00636] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 1,10 (4H, br), 1,541,65 (4H, br), 1,83 (1H, br), 4,36 (2H, s), 4,40 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,38 (1H, dd, J=7,7, 7,8 Hz), 7,45-7,48 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J=1,6, 7,8 Hz), 7,81-7,84 (1H, m), 8,02 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,13 (1H, s), 8,93 (1H, s), 15,17 (1H, brs) EM (ESI): M+ 444 Exemplo 1-43 [00637] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 4,37 (2H, s), 4,494,56 (1H, m), 4,77-4,82 (1H, m), 4,91-4,97 (1H, m), 5,81 (1H, d, J=4,7 Hz), 7,30-7,60 (8H, m), 7,81 (1H, d, J=11,0 Hz), 8,08 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,17 (1H, d), 8,93 (1H, s), 15,19 (1H, brs) EM (ESI): M+ 468 Exemplo 1-44 [00638] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 4,37 (2H, s), 4,724,76 (1H, m), 4,92 (2H, t, J=4,6 Hz), 4,98-5,01 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J=7,8, 8,1 Hz), 7,44-7,46 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J=1,6, 7,9 Hz), 7,84 (1H, dd, J=2,1, 9,0 Hz), 8,03 (1H, d, J=9,3 Hz), 8,15 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,78 (1H,s), 8,98 (1H,s) EM (ESI): M+ 394 Exemplo 1-45 [00639] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,21 (2H, br), 4,27 (2H, s), 4,65 (2H, br), 7,20-7,28 (2H, m), 7,33-7,41 (2H, m), 7,54-7,70 (5H, m), 7,77 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,05 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,52 (1H, s) EM (ESI): M+ 453 Exemplo 1-46 [00640] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 2,93 (2H, t), 4,35 (2H, s), 4,48 (2H, s), 7,38 (1H, dd, J=7,7, 7,7Hz), 7,45 (1H, d, J=6,2 Hz), 7,57 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,82 (1H, d), 8,02 (1H, d, J=9,1 Hz), 8,13 (1H, s), 8,92 (1H,s) EM (ESI): M+ 391 Exemplo 1-47 [00641] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 1,13 (6H, s), 4,35 (2H, s), 4,50 (2H, s), 4,90 (1H, brs), 7,35-7,46 (2H, m), 7,57 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,78 (1H, d, J=7,1 Hz), 8,10 (1H, s), 8,19 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,88 (1H,s), 15,22 (1H, brs) EM (ESI): M+ 420 Exemplo 1-48 [00642] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 1,68 (3H, s), 3,46 (2H, br), 4,36 (2H, s), 4,56 (2H, br), 7,38-7,60 (3H, m), 7,81-8,13 (4H, m), 8,80 (1H, s) EM (ESI): M+ 433 Exemplo 1-49 [00643] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 1,00 (3H, t, J=7,0 Hz) , 3,41 (2H, br), 3,82 (2H, q), 4,36 (2H, s), 4,57 (2H, br), 7,24 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,83 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,13 (1H,s), 8,82 (1H, s) EM (ESI): M+ 463 Exemplo 1-50 [00644] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,75 (2H, m) , 4,26 (2H, s), 4,61 (2H, t, J=4,8 Hz), 5,00 (1H, br), 7,17-7,36 (3H, m), 7,83 (1H, dd, J=2,0, 8,8 Hz), 8,03 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,21 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,22 (1H, brs) EM (ESI): M+ 360 Exemplo 1-51 [00645] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,75 (2H, m), 4,28 (2H, s), 4,61 (2H, t, J=4,8 Hz), 5,00 (1H, br), 7,24-7,28 (1H, m), 7,447,55 (2H, m), 7,80 (1H, dd, J=2,1, 8,8 Hz), 8,02 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,13 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,86 (1H, s), 15,22 (1H, s) EM (ESI): M+ 376 Exemplo 1-52 [00646] 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,05 (2H, s), 4,40 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,35 (2H, s), 7,13-7,28 (8H, m), 7,33- 7,35 (2H, m), 8,41 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,58 (1H, s) EM (ESI): M+ 398 Exemplo 1-53 [00647] 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (δ) ppm: 4,10 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,13- 7,50 (12H, m), 8,41 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,87 (1H, s), 14,96 (1H, brs) EM (ESI): M+ 370 Exemplo 1-54 [00648] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 4,16 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,19-7,34 (5H, m), 7,74 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,83 (1H, dd, J=2,0, 8,9 Hz), 8,22 (1H, d, J=1,9 Hz), 9,08 (1H, s), 13,58 (1H, brs), 15,13 (1H, brs) EM (ESI): M+ 338 Exemplo 1-55 [00649] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 0,89 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,25- 1,35 (5H, m), 1,66-1,76 (2H, m), 4,09 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,34 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,20-7,33 (5H, m), 7,66 (1H, dd, J=2,1, 8,7Hz), 7,74 (1H, d, J=8,7Hz), 8,06 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,64 (1H, s) EM (ESI): M+ 364 Exemplo 1-56 [00650] 1H RMN (CDCI3 300 ΜΗζ) (δ) ppm: 0,99 (3Η, t, J=7,3 Hz), 1,43 (2H, m), 1,84-1,94 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,28 (2H, t, J=7,4Hz), 7,20- 7,34 (5H, m), 7,52 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,65 (1H, dd, J=2,1, 8,8 Hz), 8,42 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,72 (1H, s), 15,04 (1H, brs) EM (ESI): M+ 336 Exemplo 1-57 [00651] 1H RMN (CDCI3 300 ΜΗζ) (δ) ppm: 1,41 (3H, t, J=7,2Hz), 3,85 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,39 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,17-7,35 (6H, m), 7,51 (1H, dd, J=2,4, 8,4 Hz), 8,42 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,45 (1H, s) EM (ESI): M+ 322 Exemplo 1-58 [00652] 1H RMN (CDCI3 300 ΜΗζ) (δ) ppm: 3,99 (3H, s), 4,16 (2H, s), 7,19- 7,33 (5H, m), 7,52 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,68 (1H, dd, J=2,0, 8,7 Hz), 8,41 (1H, s), 8,72 (1H, s) EM (ESI): M+ 294 Exemplo 1-59 [00653] 1H RMN (DMSO-d6 400 ΜΗζ) (δ) ppm: 2,08-2,15 (2H, m), 2,69 (2H, t, J=7,8 Hz), 4,16 (2H, s), 4,57 (2H, t, J=7,3Hz), 7,15-7,31 (10H, m), 7,81 (1H, dd, J=2,0, 8,8 Hz), 7,92 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,20 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,96 (1H, s), 15,21 (1H, brs) EM (ESI): M+ 398 Exemplo 1-60 [00654] 1H RMN (DMSO-d6400 ΜΗζ) (δ) ppm: 3,11 (2H, t, J=7,3Hz) , 4,18 (2H, s), 4,77 (2H, t, J=7,4Hz), 7,19-7,35 (10H, m), 7,86 (1H, d, J=8,7Hz), 8,06 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,22 (1H, s), 8,76 (1H, s), 15,14 (1H, brs) EM (ESI): M+ 384 Exemplo 1-61 [00655] 1H RMN (DMSO-d6 300 ΜΗζ) (δ) ppm: 1,99-2,03 (2H, m), 2,37 (2H, t, J=7,1 Hz), 4,17 (2H, s), 4,54 (2H, t, J=7,3Hz), 7,21-7,34 (5Η, m), 7,87 (1H, dd, J=2,0, 8,8 Hz), 8,05 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,21 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,98 (1H, s), 12,01 (1H, brs), 15,28 (1H, brs) EM (ESI): M+ 366 Exemplo 1-62 [00656] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 4,15 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,06- 7,10 (1H, m), 7,20-7,22 (1H, m), 7,28-7,34 (6H, m), 7,567,58 (2H, m), 7,74 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,848,9 Hz), 8,23 (1H, s), 9,10 (1H, s), 10,63 (1H, brs), 15,18 (1H, brs) EM (ESI): M+413 Exemplo 1-63 [00657] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,72 (2H, m) , 4,26 (2H, s), 4,35 (2H, m), 5,23 (1H, br), 7,32-7,41 (2H, m), 7,53-7,58 (2H, m), 7,72 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,63 (1H, s) EM (ESI): M+391 Exemplo 1-64 [00658] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,72 (2H, m) , 4,23 (2H, s), 4,35 (2H, m), 5,24 (1H, br), 7,25-7,40 (3H, m), 7,57 (1H, m), 7,72 (1H, m), 8,03 (1H, s), 8,63 (1H, s) EM (ESI): M+375 Exemplo 1-65 [00659] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 3,12 (2H, t, J= 7,3 Hz), 4,31 (2H, s), 4,78 (2H, t, J= 7,3 Hz), 7,20-7,36 (7H, m), 7,46-7,48 (2H, m), 7,86 (1H, m), 8,09 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,08 (1H, brs) EM (ESI): M+417 Exemplo 1-66 [00660] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,79 (2H, m) , 4,39 (2H, s), 4,65 (2H, m), 5,04 (1H, m), 7,31-7,47 (3H, m), 7,88 (1H, m), 8,07 (1H,m), 8,19 (1H, m), 8,90 (1H, s), 15,25 (1H, s) EM (ESI): M+375 Exemplo 1-67 [00661] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz), (δ) ppm: 3,74 (2H, m), 4,35 (2H, s), 4,62 (2H, m), 5,00 (1H, br), 7,62 (1H, m), 7,81 (1H, m), 7,90 (1H, m), 8,02-8,13 (2H, m), 8,23 (1H, m), 8,32 (1H, m), 8,87 (1H, s) EM (ESI): M+368 Exemplo 1-68 [00662] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 2,09 (3H, s) , 4,35 (2H, s) 5,75 (2H, s), 7,37 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,83 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,12 (1H, m), 9,10 (1H, s) EM (ESI): M+407 Exemplo 1-69 [00663] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,20 (3H, s), 4,36 (2H, s), 6,22 (2H, s), 7,36-7,47 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,86 (1H, m), 8,12-8,15 (2H, m), 9,04 (1H, s) EM (ESI): M+ 439 Exemplo 1-70 [00664] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 1,22 (9H, s), 4,36 (2H, s), 5,99 (2H, s), 7,35-7,46 (3H, m), 7,58 (1H, m), 7,84 (1H, m), 8,08-8,11 (2H, m), 8,95 (1H, s), 14,75 (1H, br) EM (ESI): M+496 Exemplo 1-71 [00665] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 2,62 (3H, d, J= 4,7 Hz), 4,36 (2H, s), 6,11 (2H, s), 7,36-7,47 (2H, m), 7,54-7,60 (2H, m), 7,84 (1H, m), 8,10-8,13 (2H, m), 8,98 (1H, s), 14,79 (1H, br) EM (ESI): M+454 Exemplo 1-72 [00666] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 2,77 (6H, s), 4,37 (2H, s), 6,20 (2H, s), 7,39 (1H, dd, J= 7,8, 7,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J=1,7, 7,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J= 1,7, 7,8 Hz), 7,89 (1H, m), 8,11-8,14 (2H, m), 9,04 (1H, s), 14,69 (1H, br) EM (ESI): M+468 Exemplo 1-73 [00667] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,75 (2H, br), 4,36 (2H, s), 4,60 (2H, m), 5,00 (1H, br), 7,39-7,49 (2H, m), 7,82 (1H, m), 8,04 (1H, m), 8,11 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,14 (1H, brs) EM (ESI): M+ 393 Exemplo 1-74 [00668] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,41 (1H, m) , 3,51 (1H, m), 3,82 (1H, m), 4,26 (1H, m), 4,36 (2H, s), 4,79 (1H, m), 4,93 (1H, m), 5,19 (1H, m), 7,38 (1H,m), 7,46 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,84 (1H, m), 7,97 (1H, m), 8,15 (1H, m), 8,84 (1H, s) EM (ESI): M+ 421 Exemplo 1-75 [00669] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 4,32 (2H, s) , 5,98 (2H, s), 7,31-7,43 (5H, m), 7,80 (1H, m), 8,06 (1H, m), 8,12 (1H, m), 8,99 (1H, m), 14,81 (1H, brs) EM (ESI): M+ 424 Exemplo 1-76 [00670] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 2,62 (3H, d, J= 4,4 Hz), 4,32 (2H, s), 6,11 (2H, s), 7,30-7,43 (3H, m), 7,53 (1H, q, J= 4,4 Hz), 7,84 (1H, m), 8,06 (1H, s), 8,12 (1H, m), 8,98 (1H, m), 14,74 (1H, s) EM (ESI): M+438 Exemplo 1-77 [00671] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 2,77 (6H, s), 4,33 (2H, s), 6,19 (2H, s), 7,27-7,44 (3H, m), 7,89 (1H, m), 8,06-8,14 (2H, m), 9,03 (1H, s), 14,64 (1H, s) EM (ESI): M+452 Exemplo 1-78 [00672] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 3,74 (2H, dt, J= 4,8, 5,6 Ηζ), 4,17 (2Η, s), 4,60 (2Η, t, J= 4,8 Hz), 4,99 (1H, t, J= 5,6 Hz), 7,20-7,32 (5H, m) , 7,82 (1H, m) , 7,99 (1H, m) , 8,21 (1H, m), 8,84 (1H, s), 15,27 (1H, s) EM (ESI): M+ 323 Exemplo 1-79 [00673] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 2,34 (3H, s), 3,75 (2H, br), 4,30 (2H, s), 4,61 (2H, t, J= 4,7 Hz), 5,00 (1H, br), 7,21-7,31 (3H, m) , 7,81 (1H, dd, J= 2,0, 8,9 Hz) , 8,01 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,15 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,86 (1H, s), 15,23 (1H, s) EM (ESI): M+371 Exemplo 1-80 [00674] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,76 (2H, m) , 4,31 (2H, s) 4,61 (2H, m), 5,01 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,36-7,47 (2H, m), ,s 7,65 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,02 (1H, m), 8,14- (1H, m), 8,86 (1H, s) EM (ESI): M+401 Exemplo 1-81 [00675] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 2,26 (3H, s) , 3,75 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,60 (2H, m), 4,99 (1H, m), 7,10-7,18 (4H, m), 7,80 (1H, m), 7,99 (1H, m), 8,20 (1H, m), 8,85 (1H, s), 15,29 (1H, s) EM (ESI): M+337 Exemplo 1-82 [00676] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 3,73 (2H, dt, J= 4,8, 5,2 Hz), 3,84 (3H, s), 4,28 (2H, s), 4,60 (2H,t, J= 4,8 Hz), 5,00 (1H, t, J= 5,2 Hz), 7,04-7,07 (2H, m), 7,30 (1H, m), 7,79 (1H, m), 8,00 (1H, m), 8,11 (1H, m), 8,84 (1H, s), 15,22 (1H, s) EM (ESI): M+ 387 Exemplo 1-83 [00677] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 3,75 (2H, m), 4,50 (2H, s), 4,62 (2H, m), 7,60-8,15 (5H, m), 8,35 (1H, s), 8,68 (1H, m), 8,87 (1H,s), 15,25 (1H, br) EM (ESI): M+ 324 Exemplo 1-84 [00678] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,75 (2H, m), 4,33 (2H, s), 4,62 (2H, m), 7,57 (2H, d, J= 6,3 Hz), 7,89 (1H, dd, J= 2,1, 8,7 Hz) , 8,07 (1H, d, J= 8,7 Hz) , 8,32 (1H, d, J= 2,1 Hz), 8,62 (1H, d, J= 6,3 Hz), 8,88 (2H,s) EM (ESI): M+ 324 Exemplo 1-85 [00679] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,21 (3H, s), 3,77 (2H, m), 4,61 (2H, m), 4,66 (2H, s), 5,02 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,68 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,00-8,05 (2H, m), 8,19 (1H, m), 8,87 (1H,s) EM (ESI): M+ 401 Exemplo 1-86 [00680] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,73 (2H, m) , 4,15 (2H, s), 4,58 (2H, m), 5,00 (1H, m), 7,23-7,50 (10H, m), 7,88-7,92 (2H, m), 8,83 (1H, s) EM (ESI): M+ 399 Exemplo 1-87 [00681] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,75 (2H, m), 4,30 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,00 (1H, br), 7,26-7,38 (2H, m), 7,43-7,49 (2H, m), 7,82 (1H, m), 8,02 (1H, m), 8,14 (1H, m), 8,86 (1H, s), 15,32 (1H, s) EM (ESI): M+ 357 Exemplo 1-88 [00682] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,74 (2H, m) , 4,25 (2H, s), 4,60 (2H, m), 4,98 (1H, br), 7,25-7,53 (6H, m), 7,59-7,66 (3H, m), 7,87 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,29 (1H, m), 8,85 (1H, s), 15,30 (1H, s) EM (ESI): M+ 399 Exemplo 1-89 [00683] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,79 (2H, m), 4,33 (2H, s), 4,64 (2H, m), 5,03 (1H, m), 7,57-7,65 (3H, m), 7,76 (1H, m), 7,91 (1H, m), 8,06 (1H, m), 8,32 (1H, m), 8,90 (1H, s), 15,31 (1H, s) EM (ESI): M+ 391 Exemplo 1-90 [00684] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 1,30 (3H, t, J= 6,8 Hz), 3,74 (2H, m), 3,98 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,12 (2H, s), 4,60 (2H, m), 5,01 (1H, m), 6,76 (1H, m), 6,82-6,84 (2H, m), 7,20 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,99 (1H, m), 8,22 (1H, m), 8,85 (1H, s) EM (ESI): M+367 Exemplo 1-91 [00685] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,75 (2H, m), 4,25 (2H, s), 4,61 (2H, m), 7,53 (1H,m), 7,66-7,71 (2H, m), 7,83-7,89 (2H, m), 8,02 (1H, m), 8,28 (1H, m), 8,87 (1H, s) EM (ESI): M+ 348 Exemplo 1-92 [00686] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 2,48 (3H, m) , 3,74 (2H, m), 4,26 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,09 (1H, br), 7,19 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,82 (1H, m), 8,04 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,22 (1H,s) EM (ESI): M+ 403 Exemplo 1-93 [00687] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,75 (2H, m), 4,24 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,02 (1H, br), 7,38-7,47 (4H, m), 7,80 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,16 (1H, m), 8,86 (1H, s), 15,23 (1H, s) EM (ESI): M+407 Exemplo 1-94 [00688] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,76 (2H, m) , 3,99 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,01 (3H, m), 6,41 (3H, m), 6,93 (1H, m), 7,78 (1H, m), 8,00 (1H, m), 8,20 (1H, m), 8,86 (1H, s) EM (ESI): M+338 Exemplo 1-95 [00689] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 1,00 (3H, s) , 3,76 (2H, m), 4,13 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,01 (1H, m), 6,98 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,81 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,21 (1H, m), 8,86 (1H, s), 9,87 (1H,s) EM (ESI): M+ 380 Exemplo 1-96 [00690] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,73 (2H, m), 4,18 (2H, s), 4,59 (2H, m), 4,98 (1H, br), 7,26 (1H, s), 7,29 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,99 (1H; s), 8,24 (1H, m), 8,85 (1H, s), 15,25 (1H,s) EM (ESI): M+ 401 Exemplo 1-97 [00691] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 2,28 (3H, s) , 3,75 (2H, m), 4,25 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,04 (1H, br), 7,13 (1H, s), 7,297,36 (2H, m), 7,81 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,24 (1H, s) EM (ESI): M+3 71 Exemplo 1-98 [00692] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 2,59 (6H, s), 3,75 (2H, m), 4,33 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,00 (1H, m), 7,59-7,64, (3H, m), 7,73 (1H, m),7,87 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,27 (1H,s) EM (ESI): M+ 430 Exemplo 1-99 [00693] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,75 (2H, m), 4,26 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,00 (1H, br), 7,21 (1H, m), 7,38-7,51 (2H, m), 7,83 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,22 (1H, s), 8,87 (1H, s) EM (ESI): M+ 375 Exemplo 1-100 [00694] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,76 (2H, m), 4,26 (2H, s), 4,61 (2H, m), 4,99 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,04 (1H, m), 8,16 (1H, m), 8,87 (1H, s), 15,16 (1H, s) EM (ESI): M+ 393 Exemplo 1-101 [00695] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 3,79 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,19 (2H, s), 4,64-4,65 (2H, m), 5,02 (1H, t, J=5,5Hz), 7,25 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,31-7,35 (2H, m), 7,56-7,58 (1H, m), 7,82 (1H, s), 8,78 (1H,s), 15,38 (1H, brs) EM (ESI): M+ 422 Exemplo 1-102 [00696] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 1,19 (2H, m), 1,30 (2H, m), 3,83 (1H, m), 4,37 (2H, s), 7,38 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,89 (1H, m), 8,12 (1H, m), 8,24 (1H, m), 8,73 (1H, s), 15,05 (1H,s) EM (ESI): M+387 Exemplo 2-1 [00697] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 4,37 (2H, s), 6,88 (2H, brs), 7,35-7,47 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,87 (1H, dd, J= 2,1, 8,9 Hz), 8,08 (1H, d, J= 2,1 Hz), 8,16 (1H, d, J= 8,9 Hz), 8,86 (1H, s), 15,24 (1H, brs) EM (ESI): M+362 Exemplo 2-2 [00698] 1H RMN (DMSO-d6400 MHz) (δ) ppm: 3,75 (3H, brs), 4,36 (2H, s), 7,35 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,10 (1H, s), 9,03 (1H, s), 11,61 (1H, brs) EM (ESI): M+420 Exemplo 2-3 [00699] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 2,16 (3H, s), 4,36 (2H, s), 7,35- 7,45 (2H, m), 7,58 (1H, dd, J=1,8, 7,8 Hz), 7,76-7,85 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,96 (1H, s), 12,02 (1H, brs), 14,77 (1H, brs) EM (ESI): M+ 405 Exemplo 2-4 [00700] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,32 (3H, s) , 4,37 (2H, s), 7,38 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,86 (1H, m), 8,068,10 (2H, m), 8,82 (1H, s), 14,60 (1H, br) EM (ESI): M+ 440 Exemplo 2-5 [00701] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,46 (3H, s) , 3,53 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,38 (1H, dd, J= 7,8, 7,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J=2,1, 7,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J= 2,1, 7,8 Hz), 7,88 (1H, dd, J=1,8, 8,7 Hz), 7,97 (1H, d, J= 8,7 Hz), 8,12 (1H, d, J= 1,8 Hz), 9,11 (1H, s), 15,54 (1H, brs) EM (ESI): M+ 454 Exemplo 2-6 [00702] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 2,96 (6H, s), 4,36 (2H, s), 7,38 (1H, dd, J= 7,8, 7,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J= 2,0, 7,8 Hz), 7,57 (1H, dd,J=2,0, 7,8 Hz), 7,86 (1H, dd, J= 2,2, 8,8 Hz), 8,12 (1H, d, J= 2,2 Hz), 8,25 (1H, d, J= 8,8 Hz), 9,25 (1H, s), 15,14 (1H, brs) EM (ESI): M+ 390 Exemplo 2-7 [00703] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 2,84 (3H, d) , 4,35 (2H, s), 7,19 (1H, q), 7,38 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,09-8,11 (2H, m), 8,99 (1H, m) EM (ESI): M+ 376 Exemplo 2-8 [00704] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 1,09 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,13 (2H, dq, J=6,1, 7,1 Hz), 4,36 (2H, s), 7,19 (1H, t, J= 6,1 Hz), 7,38 (1H, dd, J= 7,7, 7,7 Hz), 7,46 (1H, dd, J= 1,7, 7,7 Hz), 7,58 (1H, dd, J= 1,7, 7,8 Hz), 7,85 (1H, dd, J= 2,1, 8,8 Hz), 8,10 (1H, d, J= 2,1 Ηζ), 8,15 (1 Η, d, J= 8,8 Ηζ), 8,99 (1Η, s), 15,14 (1Η, brs) EM (ESI): M+ 390 Exemplo 3-1 [00705] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,75 (2H, m) , 3,79 (3H, s), 4,28 (2H, s), 4,57 (2H, m), 5,02 (1H, m), 7,17 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,57 (2H, m), 7,76 (1H, m), 8,83 (1H, m),15,75 (1H, s) EM (ESI): M+ 421 Exemplo 3-2 [00706] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 2,24 (3H, s), 3,77 (2H, dd, J=5,2, 5,6 Hz), 4,27 (2H, s), 4,61 (2H, t, J= 5,2 Hz), 5,05 (1H, t, J= 5,6 Hz), 7,23 (2H, m), 7,34 (1H, m), 7,76 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,08 (1H, m), 8,86 (1H, s), 15,23 (1H, s) EM (ESI): M+ 371 Exemplo 3-3 [00707] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 3,73 (5H, s), 4,21 (2H, s), 4,61 (2H, t, J= 4,8 Hz), 5,01 (1H, t, J= 5,2Hz), 5,02 (1H, m), 7,12 (1H,m), 7,25 (1H, m), 7,37 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,19 (1H, m), 8,86 (1H, s), 15,26 (1H, s) EM (ESI): M+ 387 Exemplo 3-4 [00708] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,80 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,65 (2H, m), 5,02 (1H, m), 7,17-7,50 (4H, m), 8,03 (1H, s), 8,81 (1H, s), 15,45 (1H, s) EM (ESI): M+ 405 Exemplo 3-5 [00709] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,74 (2H, t), 4,17 (2H, s), 4,56 (2H, t), 5,02 (1H, br), 7,20 (1H, m),7,31 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,52-7,56 (2H, m), 8,86 (1H, s), 13,63 (1H, s) EM (ESI): M+ 407 Exemplo 3-6 [00710] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 3,78 (2H, t), 4,18 (2H, s), 4,44-4,49 (2H, m), 5,08 (1H, t), 7,20-7,25 (2H, m), 7,34-7,40 (1H, m), 7,56 (1H, d), 7,82 (1H, s), 8,77 (1H, s), 11,10-11,30 (1H, br), 15,49 (1H,s) EM (ESI): M+ 408 Exemplo 3-7 [00711] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 2,68 (3H, d, J=4,4 Hz) , 3,74 (2H, t, J=4,8 Hz), 4,04 (2H, s), 4,60 (2H, t, J=4,8 Hz), 5,01 (1H, t), 5,27 (1H, q, J=5,2Hz), 6,51-6,56 (2H, m), 6,95 (1H, d), 7,07- 7,09 (1H, m), 7,78 (1H, d, J=9,2Hz), 7,98 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,21 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,33 (1H,s) EM (ESI): M+ 353 Exemplo 3-8 [00712] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 2,62 (6H, s) , 3,74 (2H, t), 4,24 (2H, s), 4,60 (2H, t, J=4,8 Hz), 5,01 (1H, t), 6,97-7,05 (2H, m), 7,21 (2H, m), 7,77 (1H, d, J=11,2 Hz), 7,97 (1H, d), 8,16 (1H, s), 8,85 (1H,s), 15,29 (1H,s) EM (ESI): M+ 367 Exemplo 3-9 [00713] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 4,35 (2H, s), 7,11 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,37-7,40 (1H, m), 7,44 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,697,74 (6H, m), 8,19 (1H, s), 8,68 (1H, s), 14,99 (1H, s) EM (ESI): M+ 424 Exemplo 3-10 [00714] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 3,84-3,95 (4H, m), 4,36 (2H, s), 5,11-5,19 (3H, m), 7,38 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,82 (1H, d, J=9,2Hz), 8,15 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,90 (1H, s), 15,21 (1H,s) EM (ESI): M+ 422 Exemplo 3-11 [00715] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 3,76 (2H, t) , 4,05 (2H, s), 4,59 (2H, t), 5,00 (1H, t), 6,61 (1H, d), 6,64 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,09-7,11 (1H, m), 7,81 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,00 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,21 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,30 (1H, s), 15,30 (1H, s) EM (ESI): M+ 340 Exemplo 3-12 [00716] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 1,80-1,90 (2H, m), 2,45-2,50 (2H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 4,36 (2H, s), 5,11-5,16 (1H, m), 7.38- 7,40 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,81, (1H, d, J=8,8 Hz), 7,93 (1H, d), 8,14 (1H, s), 8,68 (1H, s), 15,16 (1H, s) EM (ESI): M+ 402 Exemplo 3-13 [00717] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 1,70-1,90 (4H, m), 1,91-2,00 (2H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 4,37 (2H, s), 5,20-5,30 (1H, m), 7.38- 7,40 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,16(1 H, d), 8,19 (1H, s), 8,75 (1H, s), 15,16 (1H, s) EM (ESI): M+416 Exemplo 3-14 [00718] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,70-3,80 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,32 (2H, s), 4,81 (2H, t), 4,90 (1H, t), 7,35-7,43 (2H, m), 7,54-7,59 (2H, m), 7,69 (1H, s), 8,69 (1H, s),15,16 (1H, s) EM (ESI): M+ 422 Exemplo 3-15 [00719] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 2,88 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,70-3,80 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,61 (2H, t), 4,99 (1H, t), 7,207,23 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,37-7,38 (2H, dx2), 7,86 (1H, d), 8,02 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,26 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,30 (1H, s) EM (ESI): M+ 395 Exemplo 3-16 [00720] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 2,71 (6H, s) , 3,70- 3,76 (2Η, m), 4,58 (2H, s), 4,60 (2H, t, J=5,2 Hz), 5,02 (1H, t), 7,42 (1H, d), 7,51 (1H, m), 7,64 (1H, m), 7,80 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,11 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,25 (1H, s) EM (ESI): M+ 431 Exemplo 3-17 [00721] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 3,73-3,75 (2H, m), 4,24 (2H, s), 4,61 (2H, t), 5,00 (1H, t, J=5,6Hz), 7,31 (1H, m), 7,48-7,51 (1H, m), 7,84 (1H, d), 8,02 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,22 (1H,s) EM (ESI): M+ 394 Exemplo 3-18 [00722] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 3,70-3,80 (2H, m), 4,56 (2H, s), 4,60 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,38-7,43 (2H, m), 7,52-7,54 (1H, m), 7,78 (1H, d), 7,87 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,98 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,11 (1H, s), 8,84 (1H, s), 12,60-13,00 (1H, br), 15,29 (1H,s) EM (ESI): M+ 368 Exemplo 3-19 [00723] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 3,74-3,77 (2H, m) , 4,58 (2H, s), 4,61 (2H, t), 5,02 (1H, t, J=5,6Hz), 7,29 (1H, d), 7,46 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,81 (1H, d), 7,87 (1H, d), 8,01 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,27 (1H, s) EM (ESI): M+417 Exemplo 3-20 [00724] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 1,37 (3H, t, J=6,9 Hz), 3,70- 3,80 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,28 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,65 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,30-7,34 (3H, m), 7,60 (1H, d), 7,92 (1H, s), 8,80 (1H, s), 15,44 (1H, s) EM (ESI): M+ 436 Exemplo 3-21 [00725] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 3,76 (2H, m) , 4,40 (2Η, s), 4,63 (2H, t, J=5,1Hz), 5,02 (1H, t, J=5,6Hz), 7,20 (1H, d, J=6,3Hz), 7,35-7,39 (1H, m), 7,62 (1H, d, J=6,3Hz), 8,00 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,89 (1H,s), 15,87 (1H,s) EM (ESI): M+ 426 Exemplo 3-22 [00726] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 3,80 (2H, t, J=5,3Hz), 4,48 (2H, s),4,75 (2H, t, J=4,6Hz), 5,06 (1H, t, J=5,6Hz), 7,24 (1H, d, J=6,3Hz), 7,39-7,42 (1H, m), 7,65 (1H, d, J=6,7Hz), 7,95 (1H, s), 8,40 (1H, s), 9,00 (1H,s), 14,62 (1H,s) EM (ESI): M+ 460 Exemplo 3-23 [00727] 1H RMN (DMSO-d6400MHz) (δ) ppm: 1,53 (3H, d, J=6,4Hz) , 3,76-3,83 (2H, m), 4,26 (2H, s), 5,19-5,23 (2H, m), 7,20-7,22 (1H, m), 7,41-7,49 (2H, m), 7,86 (1H, d), 8,17 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,24 (1H, s), 8.88 (1H,s) EM (ESI): M+ 390 Exemplo 3-24 [00728] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 1,53 (3H, d, J=6,8 Hz), 3,76-3,82 (2H, m), 4,26 (2H, s), 5,19-5,23 (2H, m), 7,22-7,24 (1H, m), 7,41-7,49 (2H, m), 7,86 (1H, d), 8,17 (1H, d, J=9,2Hz), 8,24 (1H, s), 8.88 (1H,s) EM (ESI): M+ 390 Exemplo 3-25 [00729] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 3,40-3,50 (2H, m), 4,34 (2H, s), 4,57 (2H, t), 4,89 (1H, t), 7,24-7,27 (1H, m), 7,45-7,51 (2H, m), 8,35 (1H, s), 8,45 (1H, s), 9,00 (1H, s), 14,30-14,40 (1H, br) EM (ESI): M+ 444 Exemplo 3-26 [00730] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 3,84-3,96 (4H, m) , 4,26 (2H, s), 5,13-5,18 (3H, m), 7,19-7,21 (1H, m), 7,40-7,48 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=9,2Hz), 8,15 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,23 (1H, s), 8,90 (1H, s) , 15,24 (1H, s) EM (ESI): M+ 406 Exemplo 3-27 [00731] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 3,77 (2H, t, J=5,2Hz) , 4,53 (2H, s), 4,68 (2H, t, J=4,8 Hz), 5,01 (1H, t, J=5,6Hz), 7,32 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,39-7,43 (1H, m), 7,64 (1H, d, J=6,4Hz), 8,07 (1H, s), 8,79 (1H, s), 8,96 (1H,s), 14,61 (1H, s) EM (ESI): M+417 Exemplo 3-28 [00732] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,97 (3H, t, J=7,2Hz), 2,58 (3H, s), 2,84 (2H, q, J=7,2Hz), 3,77 (2H, t), 4,21 (2H, s), 4,60 (2H, t) , 5,00 (1H, t), 7,00-7,02 (1H, m), 7,12 (1H, d), 7,20-7,24 (2H, m), 7,78 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,98 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,17 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,31 (1H, s) EM (ESI): M+381 Exemplo 3-29 [00733] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,78 (3H, t, J=7,2Hz), 1,42 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,76 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,74 (2H, t), 4,23 (2H, s), 4,60 (2H, t, J=4,8 Hz), 5,02 (1H, t, J=5,6Hz), 7,00- 7,03 (1H, m), 7,09 (1H, d), 7,20-7,21 (2H, m), 7,77 (1H, d, J=9,2Hz), 7,99 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,15 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,30 (1H, s) EM (ESI): M+395 Exemplo 3-30 [00734] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 2,52 (3H, s), 3,77 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,01 (2H, s), 4,30 (2H, s), 4,61 (2H, t), 4,90-5,10 (1H, br), 7,03-7,09 (2H, m), 7,20-7,26 (7H, m), 7,76 (1H, d), 7,98 (1H, d), 8,17 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,30 (1H, s) EM (ESI): M+443 Exemplo 3-31 [00735] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,75 (2H, m), 4,13-4,18 (1H, m), 4,44-4,48 (1H, m), 4,61 (2H, t), 5,02 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,33-7,37 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,81 (1H, d), 8,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,27 (1H,s) EM (ESI): M+431 Exemplo 3-32 [00736] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 1,01 (6H, d), 2,52 (3H, s), 3,12-3,19 (1H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,60 (2H, t), 5,02 (1H, t), 7,00-7,02 (1H, m), 7,11 (1H, d), 7,19-7,22 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,18 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,31 (1H, s) EM (ESI): M+395 Exemplo 3-33 [00737] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 1,86 (9H, s), 4,26 (2H, s), 7,22-7,24 (1H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,28 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,98 (1H, s), 15,16 (1H, s) EM (ESI): M+388 Exemplo 3-34 [00738] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 3,71 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,21 (2H, s), 4,81 (2H, t), 4,89 (1H, t), 7,19-7,24 (1H, m), 7,40- 7,52 (3H, m), 7,77 (1H, s), 8,68 (1H, s), 15,17 (1H, s) EM (ESI): M+406 Exemplo 3-35 [00739] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 3,75 (2H, m), 4,09 (2H, s), 4,83 (2H, t), 5,33 (1H, t), 5,81 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,15-7,24 (1H, m), 7,36(1 H, m), 7,48 (1H, m), 7,57 (1H, s), 8,77 (1H, s), 15,37 (1H,s) EM (ESI): +391 Exemplo 3-36 [00740] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 3,79 (2H, t), 4,60 (2H, s), 4,68 (2H, t), 5,05 (1H, t), 7,11 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,30-7,34 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,02 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,95 (1H, s), 13,60-14,00 (1H, br), 14,88 (1H, s) EM (ESI): M+436 Exemplo 3-37 [00741] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 3,70-3,72 (2H, m), 4,98 (3H, s), 4,23 (2H, s), 4,81 (2H, t), 4,89 (1H, t), 7,20-7,26 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,62-7,67 (2H, m), 8,68 (1H, s), 15,10 (1H, s) EM (ESI): M+424 Exemplo 3-38 [00742] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 2,67 (6H, s), 3,39 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,72 (1H, t), 4,97 (2H, t), 7,20-7,22 (1H, m), 7,407,50 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,84 (1H, s), 15,10 (1H, s) EM (ESI): M+419 Exemplo 3-39 [00743] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 2,10 (3H, s), 4,504,60 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,65 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,20-7,30 (1H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,65 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,20 (1H, s), 15,00 (1H, s) EM (ESI): M+433 Exemplo 3-40 [00744] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 3,74-3,75 (2H, m), 4,55 (2H, s), 4,65 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,17 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,347,39 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,34 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,97 (1H, s), 14,62 (1H, s) EM (ESI): M+417 Exemplo 3-41 [00745] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 1,45 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,74-3,76 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,03 (1H, t, J= 5,6 Ηζ), 7,24-7,30 (1Η, m), 7,30-7,39 (3Η, m), 7,76 (1H, d), 8,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,13 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,23 (1H, s) EM (ESI): M+395 Exemplo 3-42 [00746] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,88 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,91 (4H, q, J = 6,8 Hz), 3,75 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,60 (2H, t), 5,02 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,00-7,06 (1H, m), 7,14-7,25 (3H, m), 7,77 (1H, d), 7,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,16 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,32 (1H, s) EM (ESI): M+395 Exemplo 3-43 [00747] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 1,78 (6H, s), 3,99 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,23 (2H, s), 5,52 (1H, br), 7,20-7,22 (1H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,27 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 9,2 Hz), 9,05 (1H, s) EM (ESI): M+404 Exemplo 3-44 [00748] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 1,36 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,70-3,80 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,62 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,16-7,27 (3H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,80 (1H, s), 15,50 (1H, s) EM (ESI): M+420 Exemplo 3-45 [00749] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 3,70-3,80 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,19 (2H, s), 4,75 (2H, t), 4,92 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,21-7,28 (2H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,75 (1H, s), 15,09 (1H,s) EM (ESI): M+436 Exemplo 3-46 [00750] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 2,62 (3H, s), 3,74 (2H, m), 4,02 (2H, s), 4,61 (2H, t), 5,01 (1H, t), 5,50-5,60 (1H, m), 6,30- 6,43 (3Η, m), 6,95-7,01 (1H, m), 7,82 (1H, d), 7,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,33 (1H, s) EM (ESI): M+ 353 Exemplo 3-47 [00751] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 1,42 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,70-3,80 (2H, m), 4,20-4,23 (4H, m), 4,84-5,00 (3H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,40-7,49 (3H, m), 7,77 (1H, s), 8,67 (1H, s) EM (ESI): M+ 420 Exemplo 3-48 [00752] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 2,78 (3H, s), 3,603,70 (2H, m), 4,16 (2H, s), 4,75-4,79 (2H, m), 5,38 (1H, t), 6,20-6,27 (1H, m), 7,07 (1H, s), 7,20-7,23 (1H, m), 7,39-7,49 (3H, m), 8,80 (1H, s), 15,32 (1H, s) EM (ESI): M+ 405 Exemplo 3-49 [00753] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,72-1,78 (2H, m), 3,77 (2H, m), 4,13-4,14 (4H, m), 4,62 (2H, t), 5.00 (1H, br), 7,12-7,18 (2H, m), 7,26 (1H, s), 7,44-7,46 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,79 (1H,s), 15,49 (1H,s) EM (ESI): M+ 434 Exemplo 3-50 [00754] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,75-3,77 (2H, m), 4,16 (2H, s), 4,57 (2H, t), 5,00 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,09-7,18 (2H, m), 7,24 (1H, s), 7,40-7,41 (1H, m), 7,85 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8,72 (1H, s), 15,67 (1H, s) EM (ESI): M+ 446 Exemplo 3-51 [00755] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 3,72 (3H, s), 3,72- 3,80 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,06 (2H, s), 4,40-4,50 (2H, m), 5,00 (1H, t), 7,12 (1H, s), 7,15-7,19 (2H, m), 7,40-7,45 (1H, m), 7,88 (1H, s), 8,51 (1H, s) EM (ESI): M+ 420 Exemplo 3-52 [00756] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 3,77 (2H, m), 4,17 (2H, s), 4,72 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,97 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,08 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,09-7,25 (2H, m), 7,31-7,36 (2H, m), 7,43-7,49 (3H, m), 8,04 (1H, s), 7,76 (1H, s), 15,02 (1H, s) EM (ESI): M+ 468 Exemplo 3-53 [00757] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 1,24 (6H, d, J = 7,2 Hz), 3,75 (2H, t), 4,08 (2H, s), 4,61 (2H, t), 4,99-5,04 (2H, m), 7,117,20 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,43-7,45 (1H, m), 8,17 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,52 (1H, s) EM (ESI): M+ 434 Exemplo 3-54 [00758] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,60-1,70 (2H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,82 (2H, t), 5,50 (1H, t), 6,20 (1H, t), 7,08 (1H, s), 7,10-7,20 (1H, m), 7,40-7,51 (3H, m), 8,78 (1H, s), 15,30-15,40 (1H, br) EM (ESI): M+ 433 Exemplo 3-55 [00759] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 1,24 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,08 (2H, m), 3,71-3,80 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,83 (2H, t), 5,43 (1H, t), 6,21 (1H, t), 7,10 (1H, s), 7,17-7,23 (1H, m), 7,36-7,52 (3H, m), 8,78 (1H,s) EM (ESI): M+419 Exemplo 3-56 [00760] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 1,53 (3H, d, J=6,8 Hz), 3,72 (2H, m), 3,99 (3H, s), 4,21 (2H, s), 5,12 (1H, t), 5,70-5,90 (1H, m), 7,20-7,21 (1H, m), 7,40-7,55 (3H, m), 7,76 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,00-15,20 (1H, br) EM (ESI): M+ 420 Exemplo 3-57 [00761] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 1,52 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,71 (2H, t), 4,00 (3H, s), 4,23 (2H, s), 5,10 (1H, t), 5,80-5,90 (1H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,51 (1H, s), 7,60-7,67 (2H, m), 8,85 (1H, s), 14,90-15,10 (1H, br) EM (ESI): M+ 438 Exemplo 3-58 [00762] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 1,03 (3H, d, J = 8,4 Hz), 1,78-1,87 (2H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 4,12 (2H, t), 4,20 (2H, s), 4,85 (2H, t), 4,92 (1H, t), 7,20 (1H, m), 7,39-7,51 (3H, m), 7,76 (1H, s), 8,68 (1H,s), 15,17 (1H,s) EM (ESI): M+ 434 Exemplo 3-59 [00763] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 1,35 (6H, s), 3,723,75 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,83-4,91 (4H, m), 7,20 (1H, m), 7,39-7,49 (3H, m), 7,74 (1H, s), 8,66 (1H, s), 15,18 (1H, s) EM (ESI): M+ 434 Exemplos 3-60 [00764] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,80-2,10 (2H, m), 3,70-3,00 (2H, m), 4,26 (2H, s), 5,00-5,10 (1H, m), 5,17 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,19-7,24 (1H, m), 7,39-7,51 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,20 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,23 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,24 (1H, s) EM (ESI): M+ 404 Exemplo 3-61 [00765] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 1,36 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,78-3,80 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,21-5,30 (2H, m), 7,16-7,24 (2H, m), 7,40-7,46 (2H, m), 8,14 (1H, s), 8,81 (1Η, s), 15,40-15,60 (1H, br) EM (ESI): M+ 434 Exemplo 3-62 [00766] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 2,88 (6H, s), 3,70- 3,80 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,60-4,70 (2H, m), 5,05 (1H, t), 7,20-7,31 (3H, m), 7,50-7,60 (1H, m), 7,80 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,30-15,40 (1H, br) EM (ESI): M+419 Exemplo 3-63 [00767] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,90-1,29 (5H, m), 1,62-1,80 (6H, m), 3,75-3,78 (2H, m), 3,96 (2H, d, J = 10,8 Hz), 4,13 (2H, s), 4,60-4,62 (2H, m), 5,02 (1H, t), 7,06-7,24 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,42-7,44 (1H, m), 8,16 (1H, s), 8,79 (1H, s) EM (ESI): M+ 488 Exemplo 3-64 [00768] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,85-0,89 (6H, m), 2,96-3,00 (2H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,33-3,40 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,74 (1H, t), 5,09-5,10 (2H, m), 7,20 (1H, m), 7,38-7,47 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,72 (1H, s), 15,08 (1H, s) EM (ESI): M+ 447 Exemplo 3-65 [00769] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 2,91 (3H, d, J = 4,7 Hz), 3,75-3,81 (2H, m), 4,01 (2H, s), 4,50-4,55 (2H, m), 5,04 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6,59 (1H, s), 6,60-6,68 (1H, m), 7,15-7,24 (2H, m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,63 (1H, s), 8,65 (1H, s), 15,90 (1H, s) EM (ESI): M+ 405 Exemplo 3-66 [00770] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 1,91-2,00 (4H, m), 3,40-3,50 (4H, m), 3,70-3,81 (2H, m), 4,30 (2H, s), 4,50-4,55 (2H, m), 5.05 (1H, t), 6,87 (1H, s), 7,10-7,12 (1H, m), 7,18-7,21 (1H, m), 7,49- 7,52 (1H, m), 7,72 (1Η, s), 8,69 (1H, s), 15,65 (1H, s) EM (ESI): M+ 445 Exemplo 3-67 [00771] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 1,44 (3H, t), 1,55 (3H, d), 3,70-3,77 (2H, m), 4,19 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 8,8 Hz), 5,14 (1H, t), 5,83-5,90 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,39-7,40 (1H, m), 7,48-7,50 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,13 (1H, s) EM (ESI): M+ 434 Exemplo 3-68 [00772] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,80-2,00 (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,20-4,28 (2H, m), 5,00-5,17 (2H, m), 7,14-7,30 (2H, m), 7,42- 7,49 (2H, m), 8,14 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,50 (1H, s) EM (ESI): M+ 448 Exemplo 3-69 [00773] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 1,09-1,27 (5H, m), 1,68-1,82 (6H, m), 3,71-3,73 (2H, m), 3,99 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,20 (2H, s), 4,80-4,85 (2H, m), 4,92 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,20 (1H, m), 7,387,40 (1H, m), 7,40-7,53 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,68 (1H, s), 15,16 (1H, s) EM (ESI): M+ 488 Exemplo 3-70 [00774] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,70 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,30-2,40 (1H, m), 3,75-3,78 (1H, m), 3,95-4,00 (1H, m), 4,25 (2H, s), 4,80-4,85 (1H, m), 5,18 (1H, t), 7,20- 7,21 (1H, m), 7,41-7,48 (2H, m), 7,84 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,92 (1H, s), 15,21 (1H, s) EM (ESI): M+418 Exemplo 3-71 [00775] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,85 (3H, d), 0,90 (3Η, d), 1,40-1,50 (1H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 3,71-3,80 (2H, m), 4,25 (2H, s), 5,15-5,20 (2H, m), 7,20-7,21 (1H, m), 7,41-7,48 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,83 (1H, s), 15,20 (1H, s) EM (ESI): M+ 432 Exemplo 3-72 [00776] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,23 (6H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 4,09 (2H, s), 5.00- 5,18 (3H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 7,44-7,47 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,79 (1H,s), 15,54 (1H, s) EM (ESI): M+ 462 Exemplo 3-73 [00777] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,80-2,10 (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,11 (2H, s), 5.00- 5,19 (2H, m), 7,16-7,24 (2H, m), 7,44-7,48 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,78 (1H,s), 15,44 (1H, s) EM (ESI): M+ 434 Exemplo 3-74 [00778] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 1,23 (6H, dx2), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,77 (2H, t), 4,09 (2H, s), 4,90-5,10 (1H, m), 5,195,30 (2H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 7,41-7,47 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,81 (1H, s), 15,55 (1H, s) EM (ESI): M+ 448 Exemplo 3-75 [00779] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 1,00 (9H, s), 4,074,12 (2H, m), 4,30 (2H, s), 5,12-5,14 (2H, m), 7,20-7,25 (1H, m), 7,407,45 (1H, m), 7,51-7,53 (1H, m), 7,87 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,41 (1H, d, J= 9,2 Hz), 8,85 (1H, s), 15,20-15,21 (1H, br) EM (ESI): M+ 432 Exemplo 3-76 [00780] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 3,70-3,81 (4H, m), 4.15 (2H, s), 4,24 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,60-4,62 (2H, m), 5,00-5,02 (2H, m), 7,15-7,20 (1H, m), 7,32-7,34 (2H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 8,06 (1H, s), 8,79 (1H,s), 15,48 (1H,s) EM (ESI): M+ 436 Exemplo 3-77 [00781] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 1,90-1,92 (2H, m), 3,53-3,54 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,20-4,30 (2H, m), 4.60- 4,70 (3H, m), 5,02 (1H, t), 7,16-7,22 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,40- 7,50 (1H, m), 8,11 (1H, s), 8,80 (1H, s) EM (ESI): M+ 450 Exemplo 3-78 [00782] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 3,10-3,20 (2H, m), 3.60- 3,80 (4H, m), 4,15 (2H, s), 4,78-4,85 (3H, m), 5,30-5,40 (1H, m), 6,10-6,20 (1H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 7,30-7,52 (3H, m), 8,77 (1H, s), 15,33 (1H,s) EM (ESI): M+ 435 Exemplo 3-79 [00783] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,90-2,00 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 3,99 (3H, s), 4,22 (2H, s), 5.15 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,70-5,80 (1H, m), 7,19-7,24 (1H, m), 7,38- 7,52 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,12 (1H, s) EM (ESI): M+ 434 Exemplo 3-80 [00784] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 1,59 (3H, d, J = 7,2 H), 2,61 (3H, s), 2,80 (3H, s), 4,20 (2H, s), 4,96 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,50-6,60 (1H, m), 7,19-7,23 (1H, m), 7,40-7,49 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,81 (1H, s), 15,06 (1H, s) EM (ESI): M+ 433 Exemplo 3-81 [00785] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 4,10-4,40 (4H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,20-6,30 (1H, m), 7,19-7,22 (1H, m), 7,30-7,40 (6H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 7,77 (1H d), 8,00 (1H, d), 8,21 (1H, s), 9,03 (1H, s), 15,11 (1H, s) EM (ESI): M+ 452 Exemplo 3-82 [00786] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,86 (3H, t), 1,181,34 (2H, m), 1,87-1,98 (2H, m), 3,73-3,84 (2H, m), 4,25 (2H, s), 5,135,17 (2H, m), 7,21 (1H, m), 7,41-7,48 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,19 (1H, d), 8,22 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,22 (1H, s) EM (ESI): M+418 Exemplo 3-83 [00787] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,90-1,20 (5H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,10 (1H, m), 4,26 (2H, s), 4,90-5,00 (1H, m), 5,10-5,20 (1H, m), 7,20-7,25 (1H, m), 7,40-7,52 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,23 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,92 (1H,s), 15,22 (1H, s) EM (ESI): M+ 432 Exemplo 3-84 [00788] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 1,54 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,81-3,82 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,12 (2H, s), 5,22 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,23-5,40 (1H, m), 7,15-7,26 (2H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 8,05 (1H, s), 8,82 (1H, s), 15,46 (1H, s) EM (ESI): M- 418 Exemplo 3-85 [00789] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 3,25-3,38 (2H, m), 3,82-3,89 (2H, m), 4,21 (2H, s), 5,27 (1H, t), 5,40-5,50 (1H, m), 7,10- 7,21 (6H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 7,77 (1H, d), 8,14 (1H, d), 8,14 (1H, s), 8,96 (1H, s), 15,15 (1H, s) EM (ESI): M+ 466 Exemplo 3-86 [00790] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 3,70-3,80 (2H, m), 4,42 (2H, s), 4,69 (2H, t), 4,95 (1H, t), 7,37-7,42 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,48 (1H, s), 8,99 (1H, s), 9,04 (1H, s), 14,68 (1H, s) EM (ESI): M+ 393 Exemplo 4-1 [00791] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 3,26 (3H, s), 3,74 (2H, m), 4,42 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,09 (1H, br), 7,78 (1H, m), 7,84 (2H, m), 8,04-8,07 (2H, m), 8,18 (1H, m), 8,86 (1H, s), 15,19 (1H, s) EM (ESI): M+435 Exemplo 4-2 [00792] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 3,73 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,59 (2H, m), 4,99 (1H, br), 7,20 (1H, m), 7,31-7,34 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,01 (1H, s), 8,26 (1H, m), 8,85 (1H, s), 15,27 (1H,s) EM (ESI): M+407 Exemplo 4-3 [00793] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 1,15 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,73 (2H, m), 4,13 (2H, s), 4,59 (2H, m), 4,99 (1H, m), 7,05 (2H, m), 7,13 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,81 (1H, m), 7,98 (1H, m), 8,21 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,28 (1H, s) EM (ESI): M+351 Exemplo 4-4 [00794] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 1,07 (3H, t, J = 7,53 Hz), 2,58 (2H, q, J = 7,53 Hz), 3,76 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,02 (1H, m), 7,19-7,23 (4H, m), 7,76 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,09 (1H, s), 8,86 (1H,s), 15,26 (1H,s) EM (ESI): M+351 Exemplo 4-5 [00795] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 2,28 (3H, s), 3,75 (2H, m), 4,24 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,04 (1H, br), 7,13 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,28-7,36 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,13 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,24 (1H, brs) EM (ESI): M+ 372 Exemplo 4-6 [00796] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 3,75 (2H, m), 4,29 (2H, s), 4,62 (2H, m), 5,07 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,84 (1H, m), 8,05 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,20 (1H,s) EM (ESI): M+ 375 Exemplo 4-7 [00797] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 3,75 (2H, m), 4,29 (2H, s), 4,61 (2H, t, J = 5,0 Hz), 5,01 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,45 (1H, d), 7,51 (1H, d, J = 11,2 Hz), 7,74 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 8,01 (1H, d), 8,15 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,21 (1H, brs) EM (ESI): M+ 436 Exemplo 4-8 Exemplo 4-9 [00798] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 3,76 (2H, m), 4,34 (2H, s), 4,59 (2H, m), 5,01 (1H, m), 7,37 (2H, m), 7,62 (1H, m), 8,07 (2H, m), 8,88 (1H, s), 14,99 (1H, s) EM (ESI): M+409 Exemplo 4-10 [00799] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 3,20 (3H, s), 3,74 (2H, m), 4,31 (2H, s), 4,61 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,55-7,66 (2H, m), 7,78 (1H, d), 7,84-7,89 (2H, m), 8,03 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,30 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,27 (1H, brs) EM (ESI): M+ 402 Exemplo 4-11 [00800] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 3,75 (2H, m), 4,18 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,02 (1H, m), 6,69 (1H, m), 6,77 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,02 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,66 (1H,s), 15,24 (1H,s) EM (ESI): M+ 373 Exemplo 4-12 [00801] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 3,75 (2H, m), 4,29 (2H, s), 4,58 (2H, m), 5,00 (1H, s), 7,31 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,82 (1H, m), 8,86 (1H, s) EM (ESI): M+ 409 Exemolo 4-13 [00802] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 1,34 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,73 (2H, m), 4,00 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,09 (2H, s), 4,59 (2H, m), 5,00 (1H, m), 6,89 (1H, m), 6,95 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,83 (1H, m), 7,97 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,33 (1H, s) EM (ESI): M+ 367 Exemplo 4-14 [00803] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 3,73 (2H, m), 4,06 (2H, s), 4,60 (2H, m), 5,05 (1H, m), 6,74 (1H, m), 6,85 (1H, m), 7,05 (1H, m), 7,14 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,99 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,84 (1H, s), 9,55 (1H,s), 15,34 (1H,s) EM (ESI): M+ 339 Exemplo 4-15 [00804] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 2,49 (3H, s), 3,77 (2H, m), 4,27 (2H, s), 4,60 (2H, m), 5,01 (1H, s), 7,17 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,81 (1H, s), 15,22 (1H,s) EM (ESI): M+406 Exemolo 4-16 [00805] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 1,35 (3H, d), 1,40 (3Η, d), 1,54 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,72 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,86-4,92 (1H, m), 5,12 (1H, t, J = 5,2 Hz), 5,80-5,90 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,39- 7,52 (3H, m), 7,74 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,13 (1H, s) EM (ESI): M+ 448 Exemplo 4-17 [00806] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,35-1,37 (6H, d), 1,88-2,06 (2H, m), 3,73-3,79 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,80-5,00 (1H, m), 5,16 (1H, t), 5,81-5,84 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7.40- 7,53 (3H, m), 7,75 (1H, s), 8,83 (1H, s), 15,09 (1H, s) EM (ESI): M+ 462 Exemplo 4-18 [00807] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,80-1,40 (6H, m), 1.40- 1,60 (2H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,80-2,10 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,26 (2H, s), 4,80-5,00 (1H, m), 5,19 (1H, t), 7,22-7,25 (1H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 7,85 (1H, d), 8,22 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,95 (1H, s) EM (ESI): M+ 458 Exemplo 4-19 [00808] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,70 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,14 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,21-1,24 (6H, m), 2,20-2,40 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,09 (2H, s), 4,80-4,90 (1H, m), 5,00-5,20 (2H, m), 7,12-7,22 (2H, m), 7,43-7,47 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,87 (1H,s), 15,51 (1H, s) EM (ESI): M+ 476 Exemplo 4-20 [00809] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,97 (9H, s), 1,18 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,26 (3H, d, J = 6,0 Hz), 4,04-4,09 (4H, m), 5,095,13 (3H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 7,43-7,51 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,46 (1H, s) EM (ESI): M+ 490 Exemplo 4-21 [00810] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,44 (3H, t), 1,92-2,06 (2H, m), 3,78 (2H, m), 4,19 (2H, s), 4,25 (2H, q), 5,17 (1H, t, 5,6 Hz), 5,78-5,83 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,39-7,51 (3H, m), 7,76 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,11 (1H, s) EM (ESI): M+ 448 Exemplo 4-22 [00811] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,80-1,30 (6H, m), 1,50-1,80 (5H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 4,26 (2H, s), 5,10-5,20 (2H, m), 7,22 (1H, m), 7,30-7,50 (2H, m), 7,85 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,23 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,20 (1H, s) EM (ESI): M+ 472 Exemplo 4-23 [00812] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,85 (3H, d), 0,91 (3H, d), 1,24-1,27 (6H, m), 1,35-1,43 (1H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,911,95 (1H, m), 3,75-3,80 (2H, m), 4,08 (2H, s), 5,00-5,10 (1H, m), 5,16- 5,19 (2H, m), 7,14-7,21 (2H, m), 7,43-7,44 (2H, m), 8,18 (1H, s), 8,79 (1H,s) EM (ESI): M+ 490 Exemplo 4-24 [00813] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d), 1,09 (3H, d), 1,37-1,40 (6H, m), 2,35-2,38 (1H, m), 3,77-3,79 (1H, m), 3,913,94 (1H, m), 4,20 (2H, s), 4,92-4,96 (1H, m), 5,23 (1H, t), 5,74-5,76 (1H, m), 7,21 (1H, m), 7,40-7,53 (3H, m), 7,75 (1H, s), 8,88 (1H, s), 15.08 (1H,s) EM (ESI): M+ 476 Exemplo 4-25 [00814] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,84 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,37 (3H, d, J = 11,2 Hz), 1,42 (3H, d, J= 10.8 Hz), 1,83-1,87 (2H, m), 3,79-3,80 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,90-4,96 (1H, m), 5,20 (1 Η, t), 6,08-6,10 (1Η, m), 7,21 (1H, m), 7,39-7,55 (3H, m), 7,75 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,08 (1H, s) EM (ESI): M+ 490 Exemplo 4-26 [00815] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,91 (9H, s), 1,35 (3H, d), 1,44 (3H, d), 4,02-4,03 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,92-4,95 (1H, m), 5,15 (1H, t), 6,43 (1H, t), 7,19-7,21 (1H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,80 (1H, s), 15,05 (1H, s) EM (ESI): M+ 490 Exemplo 4-27 [00816] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,76 (3H, t), 0,971,03 (2H, m), 1,12 (3H, d), 2,10-2,20 (1H, m), 3,75-3,80 (1H, m), 3,98- 4,02 (1H, m), 4,02 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,92-4,95 (1H, m), 5,19 (1H, t), 7,16-7,25 (2H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 8,02 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,40 (1H,s) EM (ESI): M+ 462 Exemplo 4-28 [00817] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,74 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,99-1,03 (2H, m), 1,11 (3H, d), 1,37 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,10-2,20 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,96-4,00 (1H, m), 4,11 (2H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,92-5,00 (1H, m), 5,18 (1H, t), 7,14-7,18 (1H, m), 7,247,25 (1H, m), 7,40 (1H, s), 7,44-7,46 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,46 (1H, s) EM (ESI): M+ 476 Exemplo 4-29 [00818] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,98-2,01 (2H, m), 2,70 (3H, s), 3,80-3,90 (2H, m), 4,21 (2H, s), 5,10-5,21 (2H, m), 7,15-7,22 (2H, m), 7,49-7,51 (1H, m), 7,65 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,25 (1H, s) EM (ESI): M+ 450 Exemplo 4-30 [00819] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,70 (3H, d, J= 6,5 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,37 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,30-2,40 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,11 (2H, s), 4,20-4,30 (2H, m), 4,80-4,90 (1H, m), 5,18 (1H, t), 7,14-7,20 (1H, m), 7,24-7,26 (1H, m), 7,43-7,49 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,49 (1H, s) EM (ESI): M+ 462 Exemplo 4-31 [00820] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,97 (9H, s), 1,37 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,02-4,11 (4H, m), 4,25-4,31 (2H, m), 5,10-5,20 (2H, m), 7,14-7,26 (2H, m), 7,44-7,49 (2H, m), 8,12 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15.43 (1H, s) EM (ESI): M+ 476 Exemplo 4-32 [00821] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,30-2,50 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,80-4,90 (1H, m), 5,19 (1H, t), 7,19-7,25 (2H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,88 (1H, s), 15.44 (1H, s) EM (ESI): M+ 448 Exemplo 4-33 [00822] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,99 (9H, s), 3,994,11 (7H, m), 5,11-5,20 (2H, m), 7,19-7,25 (2H, m), 7,49-7,52 (2H, m), 8,03 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,39 (1H, s) EM (ESI): M+ 462 Exemplo 4-34 [00823] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,93 (9H, s), 3,90- 4,03 (5H, m), 4,22 (2H, s), 5,10 (1H, t), 6,20 (1H, t), 7,20-7,30 (1H, m), 7,40-7,57 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,05 (1H, s) EM (ESI): M+ 462 Exemplo 4-35 [00824] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,19-1,29 (8H, m), 1,90-1,93 (2H, m), 3,72-3,80 (2H, m), 4,08 (2H, s), 5,02-5,04 (1H, m), 5,10-5,20 (2H, m), 7,11-7,22 (2H, m), 7,43-7,46 (2H, m), 8,18 (1H,s), 15,51 (1H, s) EM (ESI): M+ 476 Exemplo 4-36 [00825] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,20-1,35 (2H, m), 1,36 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,80-2,00 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,11 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,17 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,14-7,18 (1H, m), 7,24-7,26 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,41-7,45 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,48 (1H, s) EM (ESI): M+ 462 Exemplo 4-37 [00826] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,93 (9H, s), 1,49 (3H, t), 4,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,20 (2H, s), 4,22-4,33 (2H, m), 5,12 (1H, t), 6,36 (1H, t, J= 6,8 Hz), 7,21 (1H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,04 (1H, s) EM (ESI): M+ 476 Exemplo 4-38 [00827] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,89 (3H, t, J = 8,0 Hz), 1,23-1,40 (2H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,11 (2H, s), 5,10-5,21 (2H, m), 7,16-7,24 (2H, m), 7,44-7,49 (2H, m), 8,03 (1H, s), 8,80 (1H, s), 15,44 (1H, br) EM (ESI): M+ 448 Exemplo 4-39 [00828] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,74 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,84-1,24 (11H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,904,00 (1H, m), 4,09 (2H, s), 4,80-5,17 (3H, m), 7,15-7,22 (2H, m), 7,407,50 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,51 (1H, s) EM (ESI): M+ 490 Exemplo 4-40 [00829] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,80-0,89 (1H, m), 1,04-1,30 (11H, m), 1,50-1,60 (2H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,93-2,01 (2H, m), 3,73-3,76 (1H, m), 3,96-4,00 (1H, m), 4,07 (2H, s), 4,80-4,89 (1H, m), 5,00-5,17 (2H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 7,40-7,42 (2H, m), 8,17 (1H, s), 8,87 (1H,s) EM (ESI): M+ 516 Exemplo 4-41 [00830] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,80-1,30 (6H, m), 1,46 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,50-1,70 (2H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,902,10 (2H, m), 3,70-3,81 (1H, m), 3,92-4,00 (1H, m), 4,20 (3H, s), 4,23 (2H, q, J = 6,6 Hz), 5,20 (1H, t, J= 4,8 Hz), 5,70-5,81 (1H, m), 7,197,24 (1H, m), 7,38-7,51 (3H, m), 7,77 (1H, s), 8,91 (1H, s), 15,11 (1H, s) EM (ESI): M+ 502 Exemplo 4-42 [00831] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,84-1,30 (6H, m), 1,50-1,70 (2H, m), 1,70-1,90 (1H, m), 1,94-2,10 (2H, m), 3,70-3,79 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,80-5,00 (1H, m), 5,19 (1H, m), 7,19-7,30 (2H, m), 7,43-7,48 (2H, m), 8,02 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,45 (1H, s) EM (ESI): M+ 488 Exemplo 4-43 [00832] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,80-1,00 (1H, m), 1,14 -1,28 (5H, m), 1,37 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,50-1,70 (2H, m), 1,701,80 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,11 (2H, s), 4,25 (2H, q), 4,80-5,00 (1H, m), 5,18 (1H, m), 7,17-7,26 (2H, m), 7,41-7,47 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,89 (1H, s) EM (ESI): M+ 502 Exemplo 4-44 [00833] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,80-1,00 (1H, m), 1,00-1,40 (5H, m), 1,50-1,70 (2H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,21 (2H, s), 5,20 (1H, m), 5,60-5,70 (1H, m), 7,19-7,25 (1H, m), 7,39-7,54 (3H, m), 7,77 (1H,s), 8,92 (1H, s) EM (ESI): M+ 488 Exemplo 4-45 [00834] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,74 (3H, d, J= 4,0 Hz), 1,08 (3H, d, J = 8,0 Hz), 1,45 (3H, t, J = 8,0 Hz), 2,36-2,40 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,89-3,93 (1H, m), 4,19 (2H, s), 4,26 (2H, q, J = 8,0 Hz), 5,20 (1H, t, J = 8,0 Hz), 5,69-5,73 (1H, m), 7,17-7,20 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,48-7,51 (2H, m), 7,76 (1H, s), 8,89 (1H, s) EM (ESI): M+ 462 Exemplo 4-46 [00835] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,73 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,08 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,20-2,40 (2H, m), 3,81-3,91 (1H, m), 3,91-3,99 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,22 (2H, s), 5,20 (1H, m), 5,55-5,58 (1H, m), 7,10-7,22 (1H, m), 7,41-7,55 (3H, m), 7,77 (1H, s), 8,91 (1H, s), 15,09 (1H, s) EM (ESI): M+ 448 Exemplo 4-47 [00836] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,85 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,10-1,34 (2H, m), 1,33 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,70-2,00 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,17 (2H, s), 4,80-4,90 (1H, m), 5,14 (1H, m), 5,80-6,00 (1H, m), 7,10-7,20 (1H, m), 7,30-7,50 (3H, m), 7,72 (1H, s), 8,80 (1H, s) EM (ESI): M+ 476 Exemplo 4-48 [00837] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,89 (3H, t), 1,20- 1,40 (2Η, m), 1,44 (3H, t), 1,80-2,00 (2H, m), 3,78 (2H, m), 4,23 (2H, q, J = 6,8 Hz), 5,16 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,90-5,92 (1H, m), 7,15-7,21 (1H, m), 7,39-7,52 (3H, m), 7,76 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,10 (1H, s) EM (ESI): M+ 462 Exemplo 4-49 [00838] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,89 (3H, t), 1,231,35 (2H, m), 1,87-1,96 (2H, m), 3,72-3,79 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,21 (2H, s), 5,15 (1H, t, J = 5,2 Hz), 5,85-5,88 (1H, m), 7,15-7,21 (1H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,10 (1H, s) EM (ESI): M+ 448 Exemplo 4-50 [00839] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,80-1,00 (1H, m), 1,11-4,20 (4H, m), 1,20-1,30 (1H, m), 1,35 (3H, d), 1,40 (3H, d), 1,551,70 (2H, m), 1,72-1,80 (1H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 3,77-3,79 (1H, m), 3,95-3,98 (1H, m), 4,20 (2H, s), 4,91-4,94 (1H, m), 5,24 (1H, t), 5,815,83 (1H, m), 7,15-7,21 (1H, m), 7,39-7,50 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,89 (1H,s), 15,09 (1H,s) EM (ESI): M+516 Exemplo 4-51 [00840] 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,91 (9H, s), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,90-4,00 (2H, m), 4,13 (2H, s), 4,22 (2H, q, J= 7,0 Hz), 4,90-5,00 (1H, m), 6,10-6,20 (1H, m), 7,17-7,22 (1H, m), 7,34-7,36 (2H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,77 (1H, s), 8,75 (1H, s) EM (ESI): M+ 476 Exemplo 4-52 [00841] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,93 (9H, s), 3,904,02 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,80-4,81 (1H, m), 5,05 (1H, m), 7,19-7,21 (1H, m), 7,35-7,40 (1H, m), 7,43-7,45 (1H, m), 7,57 (1H, d), 8,01-8,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,12 (1H, s), 8,76 (1H, s) EM (ESI): M+ 432 Exemplo 4-53 [00842] 1H RMN (DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,81 (3H, d), 1,20 (3H, d), 2,28-2,41 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,00-4,05 (2H, m), 4,08 (2H, s), 4,51-4,60 (1H, m), 7,02-7,08 (2H, m), 7,19 (1H, s), 7,28-7,30 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,60 (1H, s) EM (ESI): M+ 448 Exemplo 4-54 [00843] 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 0,95 (9H, s), 3,96 (3H, s), 3,96-4,03 (4H, m), 4,83 (1H, m), 5,17 (1H, m), 7,13-7,23 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,42-7,47 (1H, m), 7,80 (1H, s), 8,73 (1H, s) EM (ESI): M+ 462 Texto Livre de Listagem de Seqüência SEQ ID N°: 1: Doador + cadeia para determinação de atividade de integrase de HIV
SEQ ID N°: 2: Doador - cadeia para determinação de atividade de integrase de HIV
SEQ ID N°: 3: Alvo + cadeia para determinação de atividade de integrase de HIV SEQ ID N°: 4: Alvo - cadeia para determinação de atividade de integrase de HIV Campo Industrial de Utilização [00844] Como é claro a partir dos resultados acima, os compostos da presente invenção têm atividade inibidora de integrase de HIV elevada.
[00845] Então, os compostos podem ser agentes farmacêuticos úteis para a profilaxia ou terapia de AIDS, como agentes anti-HIV tendo atividade inibidora de integrase de HIV. Além disso, em um uso combinado com outros agentes anti-HIV tais como inibidores de pro-tease, inibidores de transcriptase reversa e outros mais, os compostos podem tornar-se agentes anti-HIV mais eficazes. Desde que os com- postos tenham atividade inibidora elevada específica para integrases, podem fornecer agentes farmacêuticos seguros para seres humanos com menos efeitos colaterais.
[00846] Este pedido é baseado nos pedidos de patente Nos. 2002-336843, 2003-65807 e 2003-139616 depositados no Japão, os conteúdos dos quais são todos por meio deste incorporados por referência.
REIVINDICAÇÕES

Claims (3)

1. Composto de 4-oxoquinolina, caracterizado pelo fato de que é o ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil )-1-(1 -hidroximetíl-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1J4-diidroquinolina-3-carboxíllco e é representado pela seguinte fórmula
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de 4-oxoquinolina como definido na reivindicação 1, e um veículo farmacêutica mente aceitável
3. Uso de composto de 4-oxoquinolina como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para produção de uma composição farmacêutica para tratar uma doença infecciosa causada por HIV.
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