KR101053811B1 - 6-(헤테로사이클-치환 벤질)-4-옥소퀴놀린 화합물 및 ｈｉｖ 인테그라아제 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

6-(헤테로사이클-치환 벤질)-4-옥소퀴놀린 화합물 및 ｈｉｖ 인테그라아제 억제제로서의 그의 용도

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Abstract

하기 화학식 [I] 로 나타낸 화합물 :
Figure 112009004471032-pct00141
[식 중, 각 기호는 명세서에서 정의된 바임], 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 용매화물 ; 및 약학적 조성물, 항-HIV 제제 및 HIV 인테그라아제 억제제로서, 각각은 상기 화합물 [1] 을 함유한다. 상기 화합물은 HIV 인테그라아제 억제 활성을 가지고, 따라서, 항-HIV 제제로서, 또는 AIDS 예방 또는 치료제로서 유용하다. 프로테아제 억제제 및 역전사효소 억제제와 같은 다른 항-HIV 제제와 병용함으로써, 상기 화합물은 더욱 효과적인 항-HIV 제제로서 작용할 수 있다. 더욱이, 인테그라아제에 대한 특이적이고 높은 억제 활성때문에, 상기 화합물은 단지 약간의 부작용을 가지고, 인체에 안전한 약학적 제제로서 작용할 수 있다.

Description

6-(헤테로사이클-치환 벤질)-4-옥소퀴놀린 화합물 및 ＨＩＶ 인테그라아제 억제제로서의 그의 용도 {6-(HETEROCYCLE-SUBSTITUTED BENZYL)-4-OXOQUINOLINE COMPOUND AND USE OF THE SAME AS HIV INTEGRASE INHIBITOR}
본 발명은 항-HIV 제제로서 유용한 신규 4-옥소퀴놀린 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물 ; 활성 성분으로서 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물을 포함하는 항-HIV 제제, HIV 인테그라아제 억제제 (인테그라아제 억제제) 등 ; 4-옥소퀴놀린 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물을 하나 이상의 종류의 항-HIV 활성 성분과 병용하여 포함하는 항-HIV 제제 등에 관한 것이다.
레트로바이러스에 속하는 HIV (인간 면역결핍 바이러스 (유형 1)) 는 AIDS (후천성 면역결핍증) 의 주 원인이 되는 바이러스이다.
HIV 는 조력 T 세포, 마크로파지 및 수지상 세포와 같은 CD4 양성 세포군을 표적으로 하고, 이러한 면역성 세포를 파괴하여, 면역결핍을 야기한다.
따라서, 살아 있는 개체에서 HIV 를 근절하고, 그의 성장을 억제시키는 약학 적 제제는 AIDS 의 예방 또는 치료에 효과적이다.
HIV 는 외피 단백질로 덮힌 껍질 안에 2분자의 RNA 유전자를 가지고 있다. RNA 는 바이러스의 특징을 나타내는 다수의 효소 (프로테아제, 역전사효소, 인테그라아제) 를 코딩한다. 번역된 역전사효소 및 인테그라아제는 껍질 안에 존재하고, 프로테아제는 껍질 내부 및 외부에 존재한다.
HIV 는 숙주 세포에 접촉 및 침범하고, 코팅을 벗기고, RNA 와 인테그라아제 등의 복합체를 세포질에 방출한다. 역전사효소에 의해 RNA 로부터 DNA 가 전사되고, 전장 이중 가닥 DNA 가 생성된다. DNA 는 숙주 세포의 핵 내부로 이동하고, 인테그라아제에 의해 숙주 세포의 DNA 에 혼입된다. 혼입된 DNA 는 숙주 세포의 중합효소에 의해 mRNA 로 전환되고, 이 mRNA 로부터, 바이러스를 형성하는데 필요한 다양한 단백질이 HIV 프로테아제 등에 의해 합성되고, 바이러스 입자가 최종적으로 형성되고, 이 때 출아 (budding) 가 일어나서 바이러스가 방출된다.
이러한 바이러스 특이적 효소는 HIV 의 성장에 필수적인 것으로 생각된다. 이들 효소는 항바이러스제의 개발의 표적으로서 주목을 끌고 있고, 다수의 항-HIV 제제가 이미 개발되었다.
예를 들어, 지도부딘 (zidovudine), 디다노신 (didanosine), 라미부딘 (lamivudine) 등은 이미 역전사효소 억제제로서 출시되었고, 인디나비르 (indinavir), 넬피나비르 (nelfinavir) 등은 프로테아제 억제제로서 출시되었다.
또한, 이들 약학적 제제를 동시에 사용하는 복수의 약물 병용 치료법 (종종 HAART (고도 활성 항레트로바이러스 치료법) 라고도 함) 이 사용되었다. 예를 들어, "2 가지 역전사효소 억제제 (지도부딘 및 라미부딘, 또는 테노포비르 (tenofovir) 및 엠트리시타빈 (emtricitabine))", 및 "비뉴클레오시드 (nonnucleoside) 전사효소 억제제 (에파비렌즈)(efavirenz)" 또는 "리토나비르 (ritonavir) 와 병용한 프로테아제 억제제 (로피나비르 (lopinavir), 포삼프레나비르 (fosamprenavir) 또는 아타자나비르 (atazanavir))" 중 3 가지 제제의 병용이 임상적으로 사용되었다. 그러한 복수의 약물 병용 치료법은 AIDS 치료법의 주류가 되고 있다.
그러나, 이들 약학적 제제의 일부는 간 기능 저하, 중추신경 장애 (예를 들어, 현기증) 등과 같은 부작용을 야기하는 것으로 알려져 있다. 또한, 약학적 제제에 대한 내성의 획득은 문제를 야기한다. 더욱 나쁜 것은, 복수의 약물 병용 치료법에 있어서 복수의 약물 내성을 나타내는 HIV 의 발생이 알려져 있다.
그러한 조건 하에, 신규 약학적 제제의 추가의 개발, 특히 신규 기작을 바탕으로 한 항-HIV 제제의 개발이 요구되었고, 여기서, 인테그라아제 억제 활성을 갖는 항-HIV 제제의 개발이 예상되는데, 그 이유는 레트로바이러스의 인테그라아제 특징이 HIV 의 성장에 필수적인 효소이기 때문이다.
그럼에도 불구하고, 효과적인 인테그라아제 억제제는 아직 발견되지 못하였다.
인테그라아제 억제 활성을 갖는 화합물이 하기에 기술된다.
WO2004/046115 (대응 특허 : US2005/239819) 는 인테그라아제 억제 활성을 갖는 항-HIV 제제로서 하기 화합물 [A] 등을 기술한다 (특허 문서 1 참조).
Figure 112009004471032-pct00001
[식 중, 고리 Cy 는 임의 치환된 C3-10 탄소 고리기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고 ; R1 은 임의 치환된 C1-10 알킬기, 임의 치환된 C3-10 탄소 고리기 등이고 ; R2 는 수소 원자 등이고 ; R31 은 수소 원자 등이고 ; X 는 C-R32 또는 질소 원자이고 ; Y 는 C-R33 또는 질소 원자임 (여기서, R32 및 R33 은 독립적으로 수소 원자 등임)].
WO2004/046115 는 또한, 인테그라아제 억제 활성을 갖는 항-HIV 제제로서 하기 화합물 [B] 등을 기술한다.
Figure 112009004471032-pct00002
WO2005/087759 는 레트로바이러스 인테그라아제 억제 활성을 갖는 항-HIV 제제로서 하기 화합물 [C] 등을 기술한다 (특허 문서 2 참조).
Figure 112009004471032-pct00003
[식 중, R1 은 H, C1-6 알킬 또는 치환된 C1-6 알킬이고 ; Z 은 -C(O)OR2 또는 -C(O)CH2C(O)X 이고 ; X 는 5 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리 또는 -C(O)OR2 이고 ; R2 는 H 또는 C1-6 알킬이고 ; R3, R4, R5 및 R6 은 각각 H, 할로겐, C1-6 알킬옥시, -N(R8)(R9), -C(O)CH3, -C(O)CH2C(O)X, -S(O)n-R10 (여기서, n 은 0, 1 또는 2 임), 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고 ; R8 및 R9 는 각각 H 또는 C1-2 알킬이고 ; R10 은 C1-6 알킬 등이고, 단, Z 이 -C(O)OR2 이라면, R3, R4, R5 및 R6 중 하나 이상은 -C(O)CH2C(O)X 임].
또한, WO2005/113509 (대응 특허 : US2006/019906) 는 인테그라아제 억제 활성을 갖는 항-HIV 제제로서 하기 화합물 [D] 등을 기술한다 (특허 문서 3 참조).
Figure 112009004471032-pct00004
[식 중, 고리 Cy 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고 :
Figure 112009004471032-pct00005
R 은 수소 원자 등이고 ;
R1 은
Figure 112009004471032-pct00006
{식 중, R11 은 -(CmH2m)-OR12, -(CmH2m)-SR12, -(CmH2m)-SO2R12 (여기서, R12 는 C1-4 알킬기이고, m 은 1 내지 4 의 정수임), 포화 헤테로시클릭기, 이소프로필기 또는 tert-부틸기 등임} 이고 ;
R32 는 수소 원자, 에틸기, 메톡시기 등이고 ;
R33 은 수소 원자 등이고 ;
R7 은 수소 원자 또는 히드록실기임].
그러나, 이들 문헌은 4-옥소퀴놀린 고리의 6-위치에서 헤테로시클릭기에 의해 치환된 벤질기를 갖는 화합물, 또는 심지어 그의 상세한 설명을 공개하지 않는다.
또한, WO2006/033422 (대응 특허 : US2006/084665) 는 인테그라아제 억제 활성을 갖는 항-HIV 제제로서 하기 화합물 [E] 등을 기술한다 (특허 문서 4 참조).
Figure 112009004471032-pct00007
[식 중, 고리 Cy 는 임의 치환된 C3-10 탄소 고리기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고 ; R1 은 수소 원자, 임의 치환된 C1-10 알킬기 등이고 ; R2 는 수소 원자 등이고 ; Z 은 C-R31 또는 질소 원자 (여기서, R31 은 수소 원자 등임) 이고 ; X 는 C-R32 또는 질소 원자이고 ; Y 는 C-R33 또는 질소 원자 (여기서, R32 및 R33 은 각각 수소 원자 등임) 임].
그러나, 상기 공개문헌은 본 명세서에서 개시된 4-옥소퀴놀린 화합물, 또는 그의 상세한 설명을 포함하지 않는다.
특허 문서 1 : WO2004/046115 (페이지 133, 실시예 1 ~ 88)
특허 문서 2 : WO2005/087759
특허 문서 3 : WO2005/113509
특허 문서 4 : WO2006/033422
본 발명에 의해 해결할 문제점
이후 약물학적 연구 및 임상학적 결과로부터 얻은 발견으로부터, 항-HIV 제제는 AIDS 의 예방 또는 치료에 효과적이고, 특히 인테그라아제 억제 활성을 갖는 화합물은 효과적인 항-HIV 제제일 수 있다.
따라서, 본 발명은 항-HIV 활성, 특히 인테그라아제 억제 활성을 갖는 화합물의 제공을 목적으로 한다.
문제점 해결 수단
본 발명자들은 항-HIV 활성을 갖는 화합물, 특히 인테그라아제 억제 활성을 갖는 화합물을 발견하기 위한 시도로 심도 있는 연구를 하였고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 인테그라아제 억제 활성을 갖는 하기 화학식 [I] 로 나타낸 화합물 (종종, 본 발명에서 화합물 [I] 이라고 함), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물 및 그의 용도에 관한 것이다.
[1] 하기 화학식 [I] 로 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물 :
Figure 112009004471032-pct00008
[식 중,
고리 A 는 하기 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭기이고, 여기서, 모노시클릭 헤테로시클릭기는 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고 ;
A 군은 할로겐 원자, C1-4 알킬기, -(CH2)n-ORa1, -NRa3Ra4, -CORa2 및 -CONRa3Ra4 로 이루어진 군이고, 여기서, Ra1, Ra2, Ra3 및 Ra4 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 C1-4 알킬기이고, n 은 0 또는 1 내지 4 의 정수이고 ;
R1 은 수소 원자,
하기 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기,
상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-10 탄소 고리기, 또는
상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기 (여기서, 헤테로시클릭기는 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유함) 이고 ;
B 군은 하기로 이루어진 군이고 :
상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-10 탄소 고리기,
상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기 (여기서, 헤테로시클릭기는 상기 정의한 바와 같음),
할로겐 원자, 시아노기,
-ORb1, -SRb1, -NRb2Rb3,
-CONRb2Rb3, -SO2NRb2Rb3, -CORb1,
-NRb2CORb1, -SO2Rb1, -NRb2SO2Rb1,
-COORb1, -NRb2COORb1 및 -NRb4CO-NRb2Rb3
{여기서, Rb1, Rb2, Rb3 및 Rb4 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, C1 -4 알킬기, 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-10 탄소 고리기, 또는 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기임 (여기서, 헤테로시클릭기는 상기 정의된 바와 같음)} ;
R2 는 수소 원자, C1-4 알킬기 또는 -OR11 (여기서, R11 은 수소 원자 또는 C1-4 알킬기임) 이고 ;
R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 알킬기 또는 -OR12 (여기서, R12 는 수소 원자 또는 C1-4 알킬기임) 이고 ;
R5 는 각각 독립적으로 할로겐 원자, C1-4 알킬기 또는 -OR13 (여기서, R13 은 수소 원자 또는 C1-4 알킬기임) 이고 ;
m 은 0, 1 또는 2 이고 ;
R6 은 수소 원자이거나, 또는 R1 및 R6 은 거기에 결합된 탄소 원자와 함께, 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기를 형성함].
[2] 상기 언급된 [1] 에 있어서, 고리 A 가 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로시클릭기이고, 상기 모노시클릭 헤테로시클릭기는 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환되고 질소 원자를 통해 벤젠 고리에 결합된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물.
[3] 상기 언급된 [2] 에 있어서, 고리 A 가 1-피롤리디닐기, 2-옥소피롤리딘-1-일기, 피페리디노기, 2-옥소피페리딘-1-일기, 1-피페라지닐기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 3-옥소모르폴린-4-일기, 1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일기, 2-옥소옥사졸리딘-3-일기 및 3-옥소피라졸리딘-1-일기로부터 선택되는 헤테로시클릭기이고, 여기서, 헤테로시클릭기는 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물.
[4] 상기 언급된 [1] 에 있어서, R1 이 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬기이고, R6 은 수소 원자인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물.
[5] 상기 언급된 [1] 에 있어서, R2 가 C1 -4 알킬기 또는 -OR11 이고, 여기서, R11 은 수소 원자 또는 C1 -4 알킬기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물.
[6] 상기 언급된 [1] 에 있어서, R2 가 수소 원자인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물.
[7] 상기 언급된 [1] 에 있어서, R3 및 R4 가 동일 또는 상이하고, 각각은 할로겐 원자인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물.
[8] 상기 언급된 [1] 에 있어서, m 이 1 이고, R5 가 할로겐 원자인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물.
[9] 상기 언급된 [1] 에 있어서, m 이 0 인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물.
[10] 상기 언급된 [1] 에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물 :
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((R)-1-에톡시메틸-2-히드록시에틸)-7-에틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 1),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 2),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 3),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 4),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 5),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(피페리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 6),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피페리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 7),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 8),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 9),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-메틸-3-옥소피라졸리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 10),
6-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-클로로-2-플루오로벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 11),
6-[3-클로로-5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-플루오로벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 12),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 13),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 14),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((1R,2R)-1-히드록시메틸-2-메톡시프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 15),
6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 16),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 17),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-7-에틸-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 18),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((R)-1-에톡시메틸-2-히드록시에틸)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 19),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-7-에틸-1-[(R)-2-히드록시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 20),
6-[3-클로로-5-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 21),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-[(R)-2-히드록시-1-(메톡시메틸)에틸]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 22),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-7-에틸-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 23),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-7-에틸-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 24),
6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 25),
6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-7-에틸-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 26),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(티오모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 27),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((1R,2S)-1-히드록시메틸-2-메톡시프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 28),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-3-메톡시프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 29),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(4-히드록시피페리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 32),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-7-에틸-1-((1R,2R)-1-히드록시메틸-2-메톡시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 34),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-7-에틸-1-((1R,2S)-1-히드록시메틸-2-메톡시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 35),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(피리딘-2-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 36),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(티아졸-2-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 37),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-[(1R,2R)-2-에톡시-1-(히드록시메틸)프로필]-7-에틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 38),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((R)-1-에톡시메틸-2-히드록시에틸)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 39),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-[(1R,2R)-2-에톡시-1-(히드록시메틸)프로필]-7-에틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 40),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-7-에틸-1-((1R,2R)-1-히드록시메틸-2-메톡시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 41),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((R)-1-히드록시메틸-2-메톡시-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 42),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-7-에틸-1-((R)-1-히드록시메틸-2-메톡시-2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 43),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-7-에틸-1-((S)-1-히드록시메틸-3-메톡시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 44),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 45),
6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 46),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-3-메톡시프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 47),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((1R,2R)-1-히드록시메틸-2-메톡시프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 48),
6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 49),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-[(1R,2R)-2-에톡시-1-(히드록시메틸)프로필]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 50),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 51),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-7-에틸-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 52),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 53),
6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 54),
6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-7-에틸-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 55),
6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 56),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 57)
6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(3-옥소모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 58), 및
6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((R)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 59).
[11] 상기 언급된 [1] 내지 [10] 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
[12] 상기 언급된 [1] 내지 [10] 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물을 활성 성분으로서 포함하는 항-HIV 제제.
[13] 상기 언급된 [1] 내지 [10] 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물을 활성 성분으로서 포함하는 HIV 인테그라아제 억제제.
[14] 상기 언급된 [1] 내지 [10] 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물을 하나 이상의 종류의 항-HIV 활성 물질과 병용하여 포함하는 항-HIV 제제.
[15] 항-HIV 제제의 제조를 위한, 상기 언급된 [1] 내지 [10] 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물의 용도.
[16] HIV 인테그라아제 억제제의 제조를 위한, 상기 언급된 [1] 내지 [10] 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물의 용도.
[17] 상기 언급된 [1] 내지 [10] 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물의 유효량을 HIV 감염 질환된 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서의 HIV 감염 질환의 예방 또는 치료 방법.
[18] 상기 언급된 [17] 에 있어서, 하나 이상의 다른 종류의 항-HIV 활성 물질의 유효량을 포유류에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
[19] 상기 언급된 [1] 내지 [10] 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물의 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서의 HIV 인테그라아제의 억제 방법.
[20] 상기 언급된 [1] 내지 [10] 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항-HIV 조성물.
[21] 상기 언급된 [1] 내지 [10] 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 HIV 인테그라아제 억제용 약학적 조성물.
본 발명의 화합물은 HIV 인테그라아제에 대해 높은 억제 활성을 보여준다.
따라서, 이들 화합물은 HIV 인테그라아제 억제 활성을 갖는, 인테그라아제 억제제, 항바이러스제, 항-HIV 제제 등으로서, AIDS 의 예방 또는 치료에 효과적인 약학적 제제일 수 있다. 또한, 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제 등과 같은 다른 항-HIV 제제(들) 를 병용해서 사용함으로써, 상기 화합물은 더욱 효과적인항-HIV 제제일 수 있다. 더욱이, 인테그라아제에 특이적인 높은 억제 활성을 가져서, 상기 화합물은 더 적은 부작용을 가진, 인체에 안전한 약학적 제제일 수 있다.
발명을 구현하는 최상의 형태
본 명세서에서 사용된 각각의 치환체, 각각의 기호 및 각각의 부분에 대한 정의는 하기와 같다.
"할로겐 원자" 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이다.
"C1 -4 알킬기" 는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 및 tert-부틸기를 언급할 수 있다.
"C1-6 알킬기" 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 1-메틸부틸기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, tert-펜틸기, 헥실기, 이소헥실기, 1-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기 등을 언급할 수 있다.
"C3-10 시클로알킬기" 는 3 내지 10 개, 바람직하게는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기이고, 구체적으로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기 및 시클로데실기를 언급할 수 있다.
"C3-10 탄소 고리기" 는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 환형 탄화수소기이고, 아릴기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 또는 그의 융합 고리를 의미한다.
"아릴기" 로서, 구체적으로는, 페닐기, 나프틸기, 펜탈레닐기, 아줄레닐기 등을 언급할 수 있고, 바람직하게는 페닐기 및 나프틸기, 특히 바람직하게는 페닐기를 언급할 수 있다.
"시클로알킬기" 로서, 구체적으로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 아다만틸기, 노르보르나닐기 등을 언급할 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기를 언급할 수 있다.
"시클로알케닐기" 는 하나 이상의, 바람직하게는 1 또는 2 개의 이중 결합을 함유하고, 구체적으로는 시클로프로페닐기, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로펜타디에닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헥사디에닐기 (2,4-시클로헥사디엔-1-일기, 2,5-시클로헥사디엔-1-일기 등), 시클로헵테닐기, 시클로옥테닐기 등을 언급할 수 있다.
이들 "아릴기", "시클로알킬기" 또는 "시클로알케닐기" 의 융합 고리로서, 구체적으로는, 인데닐기, 인다닐기, 1,4-디히드로나프틸기, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기 (1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸기, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸기 등), 퍼히드로나프틸기 등을 언급할 수 있다. 바람직하게는 페닐기 및 다른 고리의 융합 고리, 더욱 바람직하게는 인데닐기, 인다닐기, 1,4-디히드로나프틸기, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기 등, 특히 바람직하게는 인다닐기이다.
"A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-10 탄소 고리기" 는 하기 정의된 "A 군" 으로부터 선택되는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 상기 정의된 "C3 -10 탄소 고리기" 이고, "비치환된 C3-10 탄소 고리기" 를 포함한다.
"A 군" 은 상기 정의된 "할로겐 원자", 상기 정의된 "C1-4 알킬기", -(CH2)n-ORa1, -NRa3Ra4, -CORa2 및 -CONRa3Ra4 (여기서, Ra1, Ra2, Ra3 및 Ra4 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 상기 정의된 "C1-4 알킬기" 이고, n 은 0 또는 1 내지 4 의 정수임) 로 이루어진 군이다.
"-(CH2)n-ORa1" 로서, 구체적으로는, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, tert-부톡시기, 히드록시메틸기, 메톡시메틸기, 2-(메톡시)에틸기 등을 언급할 수 있다.
"-NRa3Ra4" 로서, 구체적으로는, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, tert-부틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기, N-메틸-N-프로필아미노기, N-이소프로필-N-메틸아미노기 등을 언급할 수 있다.
"-CORa2" 로서, 구체적으로는, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 2,2-디메틸프로피오닐기 등을 언급할 수 있다.
"-CONRa3Ra4" 로서, 구체적으로는, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 프로필카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, tert-부틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, N-에틸-N-메틸카르바모일기 등을 언급할 수 있다.
"A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-10 탄소 고리기" 로서, 구체적으로는, 페닐기, 나프틸기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 2-브로모페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-클로로페닐기, 3-브로모페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2-에틸페닐기, 3-에틸페닐기, 2-이소프로필페닐기, 3-이소프로필페닐기, 2-히드록시페닐기, 3-히드록시페닐기, 4-히드록시페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 2-에톡시페닐기, 3-에톡시페닐기, 2-프로폭시페닐기, 3-프로폭시페닐기, 2-아미노페닐기, 3-아미노페닐기, 2-(메틸아미노)페닐기, 3-(메틸아미노)페닐기, 2-(디메틸아미노)페닐기, 3-(디메틸아미노)페닐기, 2-(디에틸아미노)페닐기, 2-(N-에틸-N-메틸아미노)페닐기, 2-(N-이소프로필-N-메틸아미노)페닐기, 2-아세틸페닐기, 3-아세틸페닐기, 2-(카르바모일)페닐기, 3-(카르바모일)페닐기, 2-(메틸카르바모일)페닐기, 3-(메틸카르바모일)페닐기, 2-(디메틸카르바모일)페닐기, 3-(디메틸카르바모일)페닐기, 2,3-디플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 2,3-디브로모페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,5-디클로로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 2-클로로-3-플루오로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2-클로로-5-플루오로페닐기, 2-클로로-6-플루오로페닐기, 3-클로로-2-플루오로페닐기, 5-클로로-2-플루오로페닐기, 5-브로모-2-클로로페닐기, 2-클로로-3-메틸페닐기, 2-클로로-5-메틸페닐기, 3-클로로-2-메틸페닐기, 2-클로로-3-히드록시페닐기, 2-클로로-5-히드록시페닐기, 2-클로로-3-메톡시페닐기, 2-클로로-5-메톡시페닐기, 3-클로로-2-메톡시페닐기, 2-클로로-3-아미노페닐기, 2-클로로-5-아미노페닐기, 2-클로로-3-(메틸아미노)페닐기, 2-클로로-5-(메틸아미노)페닐기, 2-클로로-3-(디메틸아미노)페닐기, 2-클로로-5-(디메틸아미노)페닐기, 2,3,4-트리플루오로페닐기, 2-클로로-3,4-디플루오로페닐기, 2-클로로-3,5-디플루오로페닐기, 2-클로로-3,6-디플루오로페닐기, 2-클로로-4,5-디플루오로페닐기, 2-클로로-4,6-디플루오로페닐기, 3-클로로-2,4-디플루오로페닐기, 3-클로로-2,5-디플루오로페닐기, 3-클로로-2,6-디플루오로페닐기, 2,3-디클로로-4-플루오로페닐기, 2-클로로-3,5,6-트리플루오로페닐기, 3-클로로-2,4,5-트리플루오로페닐기, 3-클로로-2,4,6-트리플루오로페닐기, 2,3-디클로로-4,5,6-트리플루오로페닐기, 3,5-디클로로-3,4,6-트리플루오로페닐기, 2,6-디클로로-3,4,5-트리플루오로페닐기, 퍼플루오로페닐기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 2-히드록시시클로프로필기, 2-히드록시시클로부틸기, 3-히드록시시클로부틸기, 2-히드록시시클로펜틸기, 3-히드록시시클로펜틸기, 2-히드록시시클로헥실기, 3-히드록시시클로헥실기, 4-히드록시시클로헥실기, 4-인다닐기, 1H-인덴-4-일기 등을 언급할 수 있다.
"헤테로시클릭기" 는 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4 개 함유하는 포화 또는 불포화 (부분 불포화 및 완전 불포화 포함) 모노시클릭 4 내지 6-원 (바람직하게는 5-원 또는 6-원) 헤테로시클릭기, 이들 헤테로사이클의 융합 고리, 또는 이들 헤테로사이클과 벤젠, 시클로펜탄 및 시클로헥산으로부터 선택되는 C3 -10 탄소 고리의 융합 고리이다.
"포화 모노시클릭 헤테로시클릭기" 로서, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로티에닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 1,3-디옥솔라닐기, 1,3-옥사티올라닐기, 옥사졸리디닐기, 이속사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 디옥사닐기, 모르폴리닐기, 3-옥소모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 2-옥소아제티디닐기, 2-옥소피롤리디닐기, 3-옥소피라졸리디닐기, 2-옥소옥사졸리디닐기, 1,1-디옥소이소티아졸리디닐기, 2-옥소피페리디닐기, 4-옥소피페리디닐기, 2,6-디옥소피페리디닐기 등을 언급할 수 있다.
"불포화 모노시클릭 헤테로시클릭기" 로서, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 1,2-디히드로-2-옥소이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기, 푸라자닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 3,4-디히드로-4-옥소피리미디닐기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 1,3,5-트리아지닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리닐기, 옥사졸리닐기 (2-옥사졸리닐기, 3-옥사졸리닐기, 4-옥사졸리닐기), 이속사졸리닐기, 티아졸리닐기, 이소티아졸리닐기, 피라닐기, 2-옥소피라닐기, 2-옥소-2,5-디히드로푸라닐기, 1,1-디옥소-1H-이소티아졸릴기 등을 언급할 수 있다.
"융합된 헤테로시클릭기" 로서, 인돌릴기 (예를 들어, 2-인돌릴기, 3-인돌릴기, 4-인돌릴기, 7-인돌릴기 등), 이소인돌릴기, 1,3-디히드로-1,3-디옥소이소인돌릴기, 벤조푸라닐기 (예를 들어, 2-벤조푸라닐기, 4-벤조푸라닐기, 7-벤조푸라닐기 등), 인다졸릴기, 이소벤조푸라닐기, 벤조티에닐기 (예를 들어, 2-벤조티에닐기, 4-벤조티에닐기, 7-벤조티에닐기 등), 벤족사졸릴기 (예를 들어, 2-벤족사졸릴기, 4-벤족사졸릴기, 7-벤족사졸릴기 등), 벤즈이미다졸릴기 (예를 들어, 2-벤즈이미다졸릴기, 4-벤즈이미다졸릴기, 7-벤즈이미다졸릴기 등), 벤조티아졸릴기 (예를 들어, 2-벤조티아졸릴기, 4-벤조티아졸릴기, 7-벤조티아졸릴기 등), 인돌리지닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 1,2-디히드로-2-옥소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 신놀리닐기, 프탈라지닐기, 퀴놀리지닐기, 퓨리닐기, 프테리디닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기, 벤조[1,3]디옥솔릴기, 3,4-메틸렌디옥시피리딜기, 4,5-에틸렌디옥시피리미디닐기, 크로메닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기 등을 언급할 수 있다. 바람직하게는 모노시클릭 5- 원 또는 6-원 헤테로사이클 및 벤젠 고리의 융합 고리이다.
"A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기" 로서, 상기 정의된 "A 군" 으로부터 선택되는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 상기 정의된 "헤테로시클릭기" 가 있고, 비치환된 "헤테로시클릭기" 를 포함한다.
"헤테로시클릭기" 로서, 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로시클릭기, 또는 벤젠 고리와의 융합 고리인 헤테로시클릭기가 있다.
"A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기" 로서, 구체적으로는, 1-피롤리디닐기, 2-피롤리디닐기, 3-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기, 3-피페리디닐기, 4-피페리디닐기, 모르폴리노기, 1-피롤릴기, 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 2-푸릴기, 3-푸릴기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 4,5-디클로로티오펜-3-일기, 2-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일기, 1,1-디옥소-1H-이소티아졸-5-일기, 4-메틸티아졸-5-일기, 1-이미다졸릴기, 2-이미다졸릴기, 3-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 1-피라졸릴기, 3-피라졸릴기, 4-피라졸릴기, 2-옥사졸릴기, 3-이속사졸릴기, 2-티아졸릴기, 3-이소티아졸릴기, 2-피리딜기, 3-플루오로피리딘-2-일기, 3-클로로피리딘-2-일기, 3-클로로-4-플루오로피리딘-2-일기, 3,5-디클로로피리딘-2-일기, 3-피리딜기, 2-플루오로피리딘-3-일기, 2-클로로피리딘-3-일기, 2-클로로-4-플루오로피리딘-3-일기, 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일기, 2,5-디클로로피리딘-3-일기, 2-클로로-6-플루오로피리딘-3-일기, 2,6-디클로로피리딘-3-일기, 4-피리딜기, 2-플루오로피리딘-4-일기, 2-클로로피리딘-4-일기, 2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일기, 2,3-디플루오로피리딘-4-일기, 2,3-디클로로피리딘-4-일기, 2,5-디클로로피리딘-4-일기, 2-클로로-6-플루오로피리딘-4-일기, 2,6-디클로로피리딘-4-일기, 2-클로로-3,6-디플루오로피리딘-4-일기, 2-클로로-3,5-디플루오로피리딘-4-일기, 2,3,6-트리플루오로피리딘-4-일기, 2,3,5,6-테트라플루오로피리딘-4-일기, 2-인돌릴기, 3-인돌릴기, 4-인돌릴기, 7-인돌릴기, 2-벤조푸라닐기, 4-벤조푸라닐기, 7-벤조푸라닐기, 2-벤조티에닐기, 4-벤조티에닐기, 7-벤조티에닐기, 2-벤즈이미다졸릴기, 4-벤즈이미다졸릴기, 2-벤족사졸릴기, 4-벤족사졸릴기, 7-벤족사졸릴기, 2-벤조티아졸릴기, 4-벤조티아졸릴기, 7-벤조티아졸릴기, 2-벤조[1,3]디옥솔릴기, 4-벤조[1,3]디옥솔릴기, 5-벤조[1,3]디옥솔릴기, 테트라히드로피란-2-일기 등을 언급할 수 있다.
"B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기" 는 하기 정의된 "B 군" 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 상기 정의된 "C1-6 알킬기" 이고, 비치환된 "C1-6 알킬기" 를 포함한다.
"B 군" 은 상기 정의된 "A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3 -10 탄소 고리기", 상기 정의된 "A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기", 상기 정의된 "할로겐 원자", 시아노기,
-ORb1, -SRb1, -NRb2Rb3,
-CONRb2Rb3, -SO2NRb2Rb3, -CORb1,
-NRb2CORb1, -SO2Rb1, -NRb2SO2Rb1,
-COORb1, -NRb2COORb1 및 -NRb4CO-NRb2Rb3 으로 이루어진 군이다.
Rb1, Rb2, Rb3 및 Rb4 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 상기 정의된 "C1-4 알킬기", 상기 정의된 "A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-10 탄소 고리기" 또는 상기 정의된 "A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기" 이다.
"-ORb1" 로서, 구체적으로는, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 페녹시기, 피리딘-2-일옥시기, 테트라히드로피란-2-일옥시기 등을 언급할 수 있다.
"-SRb1" 로서, 구체적으로는, 머캅토기, 메틸술파닐기, 에틸술파닐기, 프로필술파닐기, 이소프로필술파닐기, tert-부틸술파닐기 등을 언급할 수 있다.
"-NRb2Rb3" 으로서, 구체적으로는, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, tert-부틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기, N-메틸-N-프로필아미노기, N-이소프로필-N-메틸아미노기, 페닐아미노기, 피리딘-2-일아미노기, N-메틸-N-페닐아미노기 등을 언급할 수 있다.
"-CONRb2Rb3" 으로서, 구체적으로는, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 프로필카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, tert-부틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, N-에틸-N-메틸카르바모일기, 페닐카르바모일기 등을 언급할 수 있다.
"-SO2NRb2Rb3" 으로서, 구체적으로는, 술파모일기, 메틸술파모일기, 에틸술파모일기, 프로필술파모일기, 이소프로필술파모일기, tert-부틸술파모일기, 디메틸술파모일기, 디에틸술파모일기, N-에틸-N-메틸술파모일기, 페닐술파모일기 등을 언급할 수 있다.
"-CORb1" 로서, 구체적으로는, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 2,2-디메틸프로피오닐기, 벤조일기, 피롤리딘-1-일카르보닐기, 2-플루오로피롤리딘-1-일카르보닐기, 2-옥소피롤리딘-1-일카르보닐기, 피페리디노카르보닐기, 4-옥소피페리딘-1-일카르보닐기, 2,6-디메틸피페리딘-1-일카르보닐기, 피페라진-1-일카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기 등을 언급할 수 있다.
"-NRb2CORb1" 로서, 구체적으로는, 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기, 이소부티릴아미노기, 2,2-디메틸프로피오닐아미노기, N-아세틸-N-메틸아미노기, 벤조일아미노기, 피롤리딘-1-일카르보닐아미노기, 2-플루오로피롤리딘-1-일카르보닐아미노기, 2-옥소피롤리딘-1-일카르보닐아미노기, 피페리딘o카르보닐아미노기, 4-옥소피페리딘-1-일카르보닐아미노기, 2,6-디메틸피페리딘-1-일카르보닐아미노기, 피페라진-1-일카르보닐아미노기, 모르폴리노카르보닐아미노기 등을 언급할 수 있다.
"-SO2Rb1" 로서, 구체적으로는, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, tert-부틸술포닐기 등을 언급할 수 있다.
"-NRb2SO2Rb1" 로서, 구체적으로는, 메틸술포닐아미노기, 에틸술포닐아미노기, 프로필술포닐아미노기, 이소프로필술포닐아미노기, tert-부틸술포닐아미노기, N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노기 등을 언급할 수 있다.
"-COORb1" 로서, 구체적으로는, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등을 언급할 수 있다.
"-NRb2COORb1" 로서, 구체적으로는, 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, 프로폭시카르보닐아미노기, 이소프로폭시카르보닐아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기, N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노기 등을 언급할 수 있다.
"-NRb4CO-NRb2Rb3" 으로서, 구체적으로는, 우레이도기, 3-메틸우레이도기, 3-에틸우레이도기, 1,3-디메틸우레이도기 등을 언급할 수 있다.
"B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬기 " 로서, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 1-메틸부틸기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, tert-펜틸기, 헥실기, 이소헥실기, 1-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1-클로로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 3-플루오로프로필기, 2-클로로프로필기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 히드록시메틸기, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 이소프로폭시메틸기, 부톡시메틸기, 이소부톡시메틸기, sec-부톡시메틸기, tert-부톡시메틸기, 페녹시메틸기, 피리딘-2-일옥시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 1-메톡시에틸기, 2-메톡시에틸기, 1-에톡시에틸기, 2-에톡시에틸기, 1-메톡시-1-메틸에틸기, 2-프로폭시에틸기, 2-이소프로폭시에틸기, 2-부톡시에틸기, 2-이소부톡시에틸기, 2-sec-부톡시에틸기, 2-tert-부톡시에틸기, 2-페녹시에틸기, 2-(피리딘-2-일옥시)에틸기, 2-히드록시프로필기, 2-히드록시-1-메틸에틸기, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸기, 1-(히드록시메틸)프로필기, 3-히드록시프로필기, 2-히드록시부틸기, 4-히드록시부틸기, 2-히드록시펜틸기, 5-히드록시펜틸기, 2,3-디히드록시프로필기, 2,3-디히드록시부틸기, 2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸기, 2-히드록시-2-메틸프로필기, 1-(히드록시메틸)부틸기, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필기, 1-(히드록시메틸)-2,2-디메틸프로필기, 1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸기, 2-히드록시-1-페닐에틸기, 2-히드록시-2-페닐에틸기, 1-(히드록시메틸)-2-페닐에틸기, 1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸기, 3-히드록시-1-메틸프로필기, 1,1-디메틸-3-히드록시프로필기, 1,2-디메틸-3-히드록시프로필기, 1-이소프로필-3-히드록시프로필기, 1-에틸-3-히드록시프로필기, 2-히드록시-1-이소프로필프로필기, 1-에틸-1-(히드록시메틸)프로필기, 1,1-디메틸-2-히드록시프로필기, 1,2-디메틸-2-히드록시프로필기, 1-에틸-2-히드록시프로필기, 4-히드록시-1-메틸부틸기, 1-(히드록시메틸)펜틸기, 아미노메틸기, (메틸아미노)메틸기, (에틸아미노)메틸기, (디메틸아미노)메틸기, (N-에틸-N-메틸아미노)메틸기, 1-아미노에틸기, 2-아미노에틸기, 1-(메틸아미노)에틸기, 2-(메틸아미노)에틸기, 1-(에틸아미노)에틸기, 2-(에틸아미노)에틸기, 2-(디메틸아미노)에틸기, 메틸술파닐메틸기, 2-(메틸술파닐)에틸기, 카르복시메틸기, 2-카르복시에틸기, 2-카르복시프로필기, 3-카르복시프로필기, 카르바모일메틸기, 2-(카르바모일)에틸기, 메틸카르바모일메틸기, 디메틸카르바모일메틸기, 2-(페닐카르바모일)에틸기, 2-옥소프로필기, 메틸술포닐메틸기, 2-(메틸술포닐)에틸기, 술파모일메틸기, 메틸술파모일메틸기, 디메틸술파모일메틸기, tert-부틸술파모일메틸기, 2-(아세틸아미노)에틸기, 2-(메틸술포닐아미노)에틸기, 2-(에톡시카르보닐아미노)에틸기, 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 3,4-디클로로벤질기, 2-히드록시-2-페닐에틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기, 2-시클로헥실에틸기, 1-시클로헥실-2-히드록시에틸기, 1-시클로헥실메틸-2-히드록시에틸기, 페닐카르바모일메틸기, 2-(피리딘-2-일)에틸기, 2-(이미다졸-1-일)에틸기, 2-(벤조티오펜-2-일)에틸기, 2-모르폴리노에틸기, 2-(4-메틸티아졸린-5-일)에틸기, 1-카르복시에틸기, 1-(카르바모일)에틸기, 1-카르복시-2-메틸프로필기, 1-(카르바모일)-2-메틸프로필기, 2-히드록시-1-(히드록시메틸)프로필기, 1-(히드록시메틸)-2-머캅토에틸기, 1-(히드록시메틸)-3-(메틸술파닐)프로필기, 2-카르복시-1-(히드록시메틸)에틸기, 2-카르바모일-1-(히드록시메틸)에틸기, 2-(인돌-3-일)-1-(히드록시메틸)에틸기, 2-(이미다졸-4-일)-1-(히드록시메틸)에틸기, 2-(4-히드록시페닐)-1-(히드록시메틸)에틸기, 3-카르바모일-1-(히드록시메틸)프로필기, 5-아미노-1-(히드록시메틸)펜틸기, 2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸기, 아세틸아미노메틸기, 메틸술포닐아미노메틸기, 메톡시카르보닐아미노메틸기, 술파모일메틸기, (tert-부톡시카르보닐아미노)메틸기, (2,2-디메틸프로피오닐아미노)메틸기, (N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)메틸기, 프로피오닐아미노메틸기, 부티릴아미노메틸기, 이소부티릴아미노메틸기, 벤조일아미노메틸기, 에톡시카르보닐아미노메틸기, (모르폴리노카르보닐아미노)메틸기, (3-메틸우레이도)메틸기, (3-에틸우레이도)메틸기 등을 언급할 수 있다.
R1 로서, 바람직하게는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 1-메톡시에틸기, 2-메톡시에틸기, 1-에톡시에틸기, 1-메톡시-1-메틸에틸기 등을 언급할 수 있다.
R1 및 R6 에 결합된 탄소 원자와 함께 R1 및 R6 에 의해 형성되는 "A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기" 는 상기 정의된 "A 군" 으로부터 선택되는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 상기 정의된 "C3-10 시클로알킬기" 이고, 비치환된 "C3-10 시클로알킬기" 를 포함한다.
"A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기" 로서, 구체적으로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기, 시클로데실기 등을 언급할 수 있다.
"A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭기" 의 "모노시클릭 헤테로시클릭기" 는 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 (부분 불포화 및 완전 불포화 포함) 모노시클릭 4- 내지 6-원 (바람직하게는 5-원 또는 6-원) 헤테로시클릭기이다.
"모노시클릭 헤테로시클릭기" 로서, 구체적으로는, 하기 헤테로시클릭기를 언급할 수 있다.
Figure 112009004471032-pct00009
Figure 112009004471032-pct00010
Figure 112009004471032-pct00011
Figure 112009004471032-pct00012
Figure 112009004471032-pct00013
"A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭기" 는 상기 정의된 "A 군" 으로부터 선택되는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 상기 정의된 "모노시클릭 헤테로시클릭기" 이고, 비치환된 "모노시클릭 헤테로시클릭기" 를 포함한다.
고리 A 에 대해 "A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭기" 로서, 구체적으로는, 1-피롤리디닐기, 2-옥소피롤리딘-1-일기, 3-히드록시피롤리딘-1-일기, 3-플루오로피롤리딘-1-일기, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일기, 피페리디노기, 2-옥소피페리딘-1-일기, 4-히드록시피페리딘-1-일기, 1-피페라지닐기, 4-메틸피페라진-1-일기, 4-아세틸피페라진-1-일기, 모르폴리노기, 3-옥소모르폴린-4-일기, 티오모르폴리노기, 1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일기, 2-옥소옥사졸리딘-3-일기, 3-옥소피라졸리딘-1-일기, 2-메틸-3-옥소피라졸리딘-1-일기, 2-피리딜기, 2-티아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸-3-일기, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일기 등을 언급할 수 있다.
고리 A 는 바람직하게는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로시클릭기이고, 상기 모노시클릭 헤테로시클릭기는 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환되고, 질소 원자를 통해 화학식 [I] 에서 하기 :
Figure 112009004471032-pct00014
로 나타낸 벤젠 고리에 결합한다.
고리 A 로서, 1-피롤리디닐기, 2-옥소피롤리딘-1-일기, 피페리디노기, 2-옥소피페리딘-1-일기, 1-피페라지닐기, 모르폴리노기, 3-옥소모르폴린-4-일기, 티오모르폴리노기, 1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일기, 2-옥소옥사졸리딘-3-일기 및 3-옥소피라졸리딘-1-일기로부터 선택되는 헤테로시클릭기 (여기서, 헤테로시클릭기는 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환됨) 가 더욱 바람직하다. 고리 A 에 대해, 2-옥소피롤리딘-1-일기, 2-옥소피페리딘-1-일기, 모르폴리노기 및 3-옥소모르폴린-4-일기로부터 선택되는 헤테로시클릭기 (여기서, 헤테로시클릭기는 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환됨) 가 더욱 더 바람직하다.
고리 A 로서, 가장 바람직한 구현예 중 하나는 2-옥소피롤리딘-1-일기이고, 다른 가장 바람직한 구현예는 모르폴리노기이다.
고리 A 에 대해 또다른 바람직한 구현예로서, 1-피롤리디닐기, 2-옥소피롤리딘-1-일기, 피페리디노기, 2-옥소피페리딘-1-일기, 1-피페라지닐기, 모르폴리노기, 3-옥소모르폴린-4-일기, 티오모르폴리노기, 1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일기, 2-옥소옥사졸리딘-3-일기, 3-옥소피라졸리딘-1-일기, 2-피리딜기, 2-티아졸릴기 및 1,2,4-옥사디아졸-3-일기로부터 선택되는 헤테로시클릭기 (여기서, 헤테로시클릭기는 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환됨) 를 언급할 수 있다.
고리 A 에 대한 A 군으로서, 할로겐 원자, C1 -4 알킬기, -ORa1 및 -CORa2 (여기서, Ra1 및 Ra2 는 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자 또는 C1 -4 알킬기임) 가 바람직하다.
바람직하게는, R1 은 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기이고, R6 은 수소 원자이다. 더욱 바람직하게는, R1 은 1 내지 3 개의 -ORb1 (여기서, Rb1 은 수소 원자 또는 C1 -4 알킬기임) 에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬기이고, R6 은 수소 원자이다.
R2 는 바람직하게는 C1-4 알킬기 또는 -OR11 (여기서, R11 은 수소 원자 또는 C1-4 알킬기임) 이다. R2 에 대한 또다른 바람직한 구현예로서, 수소 원자를 언급할 수 있다.
바람직하게는, R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각은 할로겐 원자이다. 더욱 바람직하게는, R3 은 불소 원자이고, R4 는 염소 원자이다.
m 은 바람직하게는 0 또는 1, 더욱 바람직하게는 1 이다. m 이 1 인 경우, R5 는 바람직하게는 할로겐 원자, 더욱 바람직하게는 불소 원자이다.
하기 화학식으로 나타낸 기로서,
Figure 112009004471032-pct00015
바람직하게는
Figure 112009004471032-pct00016
등을 언급할 수 있다. R1 이 수소 원자 이외의 것인 경우, R1 은 바람직하게는 하기 화학식으로 나타낸 구조를 갖는 기이다 :
Figure 112009004471032-pct00017
.
화학식 [I] 로 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 하기 화합물이 바람직하다.
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((R)-1-에톡시메틸-2-히드록시에틸)-7-에틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 1),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 2),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 3),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 4),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 5),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(피페리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 6),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피페리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 7),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 8),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 9),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-메틸-3-옥소피라졸리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 10),
6-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-클로로-2-플루오로벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 11),
6-[3-클로로-5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-플루오로벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 12),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 13),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 14),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((1R,2R)-1-히드록시메틸-2-메톡시프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 15),
6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 16),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 17),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-7-에틸-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 18),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((R)-1-에톡시메틸-2-히드록시에틸)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 19),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-7-에틸-1-[(R)-2-히드록시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 20),
6-[3-클로로-5-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 21),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-[(R)-2-히드록시-1-(메톡시메틸)에틸]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 22),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-7-에틸-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 23),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-7-에틸-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 24),
6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 25),
6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-7-에틸-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 26),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(티오모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 27),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((1R,2S)-1-히드록시메틸-2-메톡시프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 28),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-3-메톡시프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 29),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-[(R)-2-히드록시-1-(메톡시메틸)에틸]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (참조예 30),
6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-[(R)-2-히드록시-1-(메톡시메틸)에틸]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (참조예 31),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(4-히드록시피페리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 32),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (참조예 33),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-7-에틸-1-((1R,2R)-1-히드록시메틸-2-메톡시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 34),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-7-에틸-1-((1R,2S)-1-히드록시메틸-2-메톡시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 35),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(피리딘-2-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 36),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(티아졸-2-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 37),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-[(1R,2R)-2-에톡시-1-(히드록시메틸)프로필]-7-에틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 38),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((R)-1-에톡시메틸-2-히드록시에틸)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 39),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-[(1R,2R)-2-에톡시-1-(히드록시메틸)프로필]-7-에틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 40),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-7-에틸-1-((1R,2R)-1-히드록시메틸-2-메톡시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 41),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((R)-1-히드록시메틸-2-메톡시-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 42),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-7-에틸-1-((R)-1-히드록시메틸-2-메톡시-2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 43),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-7-에틸-1-((S)-1-히드록시메틸-3-메톡시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 44),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 45),
6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 46),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-3-메톡시프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 47),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((1R,2R)-1-히드록시메틸-2-메톡시프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 48),
6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 49),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-[(1R,2R)-2-에톡시-1-(히드록시메틸)프로필]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 50),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 51),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-7-에틸-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 52),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 53),
6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 54),
6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-7-에틸-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 55),
6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 56),
6-[3-클로로-2-플루오로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 57)
6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(3-옥소모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 58),
6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((R)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 59).
"약학적으로 허용가능한 염" 은 상기 언급된 화학식 [I] 로 나타낸 화합물과 함께 비독성 염을 형성하는 한 임의의 염일 수 있다. 그의 예에는 무기산을 사용한 염, 유기산을 사용한 염, 무기 염기를 사용한 염, 유기 염기를 사용한 염, 아미노산을 사용한 염 등이 포함된다.
무기산을 사용한 염으로서, 예를 들어, 염산, 질산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등을 사용한 염을 언급할 수 있다.
유기산을 사용한 염으로서, 예를 들어, 옥살산, 말론산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 사용한 염을 언급할 수 있다.
무기 염기를 사용한 염으로서, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염 등을 언급할 수 있다.
유기 염기를 사용한 염으로서, 예를 들어, 메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 구아니딘, 피리딘, 피콜린, 콜린, 신초닌 (cinchonine), 모르폴린, 메글루민 등을 사용한 염을 언급할 수 있다.
아미노산을 사용한 염으로서, 예를 들어, 리신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등을 사용한 염을 언급할 수 있다.
각각의 염은 당업계에 공지된 방법에 따라, 화학식 [I] 로 나타낸 화합물을 무기 염기, 유기 염기, 무기산, 유기산 또는 아미노산과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
본 발명에서, 화학식 [I] 로 나타낸 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 나트륨염 또는 칼륨염이다.
"용매화물" 은 용매의 분자가 배위되어 있는 화학식 [I] 로 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 또한 수화물 (물-함유 화합물이라고도 함) 을 포함한다. 용매는 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용매화물, 예를 들어, 일수화물, 1/2 수화물, 이수화물, 나트륨염의 일수화물, 화학식 [I] 로 나타낸 화합물의 디히드로클로라이드의 모노메탄올레이트, 모노에탄올레이트, 모노아세토니트릴레이트, 2/3 에탄올레이트 등이다.
화학식 [I] 로 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용매화물은 당업계에 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다.
또한, 상기 언급된 화학식 [I] 로 나타낸 화합물의 다양한 이성질체가 있다. 예를 들어, 비대칭 탄소 원자가 존재하는 경우, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 그에 바탕을 둔 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 모든 그러한 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물로서, 다양한 이성질체, 부산물, 대사물 또는 전구약물로부터 단리되고 정제된 것이 바람직하고, 90% 이상의 순도를 갖는 것이 바람직하고, 95% 이상의 순도를 갖는 것이 더욱 바람직하다.
화학식 [I] 로 나타낸 화합물은 결정 또는 비정질 형태일 수 있다.
또한, 화학식 [I] 로 나타낸 화합물은 동위원소 (예를 들어, 3H, 14C, 35S 등) 로 표지될 수 있다.
본 발명에서, 화학식 [I] 로 나타낸 화합물의 전구약물 또한 유용한 약학적 제제일 수 있다.
"전구약물" 은 복합체 및 염을 포함하여 본 발명의 화합물의 유도체를 의미하고, 이는 화학적 또는 대사적으로 분해가능한 기를 갖고, 공유 결합을 포함하지 않으며, 체내에 투여된 후에는 본래의 화합물로 되돌아가서, 그의 고유의 효능을 나타낸다.
전구약물은 예를 들어, 경구 투여에 의한 흡수를 향상시키거나 또는 표적 부위의 표적화에 사용된다.
개질될 부위로서, 히드록실기, 카르복실기, 아미노기, 티올기 등과 같은 본 발명의 화합물 내의 고도 활성 기능기를 언급한다.
히드록실-개질기의 예에는 아세틸기, 프로피오닐기, 이소부티릴기, 피발로일기, 벤조일기, 4-메틸벤조일기, 디메틸카르바모일기, 술포기 등이 포함된다. 카르복실-개질기의 예에는 에틸기, 피발로일옥시메틸기, 1-(아세틸옥시)에틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기, 카르복시메틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기, 페닐기, o-톨릴기 등이 포함된다. 아미노-개질기의 예에는 헥실카르바모일기, 3-메틸티오-1-(아세틸아미노)프로필카르보닐기, 1-술포-1-(3-에톡시-4-히드록시페닐)메틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 포유류 (인간, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이 등) 등에 항-HIV 제제 또는 조성물, 인테그라아제 억제제, 항바이러스제 등으로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물이 약학적 조성물 또는 제제로서 사용되는 경우, 이는 일반적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 확장제, 붕괴제, 안정화제, 방부제, 완충제, 유화제, 풍미제, 착색제, 감미제, 증점제, 조정제, 용해제, 및 물, 식물유, 알콜 (예를 들어, 에탄올, 벤질 알콜 등), 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물 (예를 들어, 젖당, 전분 등), 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 라놀린, 석유 등과 같이 그 자체로 공지된 기타 첨가제와 함께 혼합되어, 통상의 방법에 의해 정제, 환약, 분말, 과립, 좌제, 주사액, 점안액, 액체, 캡슐, 트로키, 에어로졸, 엘릭셔, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등으로 형성되고, 전신 또는 국소로, 및 경구 또는 비경구로 투여된다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법 등에 따라 다양한 한편, 일반적으로 성인에 대해 1 회 0.01 mg 내지 1 g 이고, 이는 경구 또는 정맥내 주사 등과 같은 주사의 투여량 형태로 하루에 1 회 내지 여러 회 투여된다.
항-HIV 제제는 일반적으로 오랫 동안 그의 효과를 유지하도록 요구되고, 따라서 바이러스 성장의 일시적인 억제뿐만 아니라 바이러스 재성장의 억제에도 효과적일 수 있다. 이는, 연장된 투여가 필요하고, 밤 동안에 더 오랜 기간 효과를 지속하기 위해서는 종종 높은 단일 투여량이 불가피할 수 있음을 의미한다. 그러한 연장된 그리고 높은 단일 투여는 부작용을 야기할 위험을 증가시킨다.
이러한 면에서, 본 발명의 화합물의 바람직한 구현예 중 하나는 경구 투여에 의한 높은 흡수를 가능하게 하는 화합물, 및 투여된 화합물의 혈액 내 농도를 연장된 기간 동안 유지시킬 수 있는 화합물이다.
상기 언급된 것 외에도, 본 발명의 화합물의 바람직한 구현예로서, 양호한 약물학적 활성을 갖는 화합물 (예를 들어, 강한 HIV 인테그라아제 억제 활성을 갖는 화합물, 높은 항-HIV 활성을 갖는 화합물), 양호한 생체이용가능성을 갖는 화합물 (예를 들어, 높은 세포막 허용성을 갖는 화합물, 대사 효소에 안정한 화합물, 단백질 등에 대해 낮은 결합 친화성을 갖는 화합물), 고도로 안전한 화합물 (예를 들어, 낮은 P450(CYP)-억제 활성 등을 나타내는 화합물) 등을 언급할 수 있다.
본 발명의 화합물 중에서, 높은 약물학적 활성 (구체적으로는, HIV 인테그라아제 억제 활성의 IC50 이 0.1 μM 미만, 바람직하게는 0.01 μM 미만임) 및 높은 경구 흡수력을 갖는 화합물이 더욱 바람직하고, 이의 혈액 내 농도는 투여 후에도 오랫 동안 유지된다.
상기 언급된 화합물을 사용하여, 본 발명의 화합물의 인간에 대한 투여량 및/또는 투여 빈도는 감소될 것으로 예상된다. 바람직한 투여 빈도는 1 일 2 회 이하, 더욱 바람직하게는, 1 일 1 회 이하 (예를 들어, 1 일 1 회, 2 일 내 1 회 등) 이다.
본 발명의 신규 4-옥소퀴놀린 화합물은 HIV 로 인한 바이러스 혈증의 개선 및/또는 그의 개선된 상태의 유지, 바이러스 감염, 특히, HIV 감염 질환의 치료, 및/또는 그의 향상된 상태의 유지에 사용될 수 있다.
"치료", "개선", 또는 "효과" 의 지수로서, 체내, 특히 혈액 내 바이러스 수준 또는 HIV RNA 수준의 감소를 사용할 수 있다.
"AIDS 의 예방" 은 예를 들어, HIV 양성 반응으로 나타났으나 아직까지는 AIDS 질환 상태가 발달되지 않은 개체에 약학적 제제를 투여 ; 치료 후에 개선된 AIDS 질환 상태를 나타내나 여전히 제거되어야 할 HIV 를 갖고 있으며, AIDS 의 재발이 우려되는 개체에 약학적 제제를 투여 ; 감염 가능의 두려움에서 벗어나 있으나 HIV 로 감염되기 전에 약학적 제제를 투여하는 등을 의미한다.
복수의 약물 병용 치료법에 사용되는 "다른 항-HIV 제제" 및 "다른 항-HIV 활성 물질" 의 예에는 항-HIV 항체 또는 다른 항체, HIV 백신 또는 다른 백신, 인터페론, 인터페론 아고니스트 등과 같은 면역자극제, HIV 에 대한 리보자임, HIV 안티센스 약물, HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, 바이러스에 의해 인지되는 숙주 세포의 수용체 (CD4, CXCR4, CCR5 등) 와 바이러스 간의 부착 억제제 (CCR5 안타고니스트 등), DNA 중합효소 억제제 또는 DNA 합성 억제제, HIVp24 에 작용하는 약학적 제제, HIV 융합 억제제, IL-2 아고니스트 또는 안타고니스트, TNF-α 안타고니스트, α-글루코시다제 억제제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제, 세포자살 아고니스트 또는 억제제, 콜린에스테라제 억제제, 면역조정제 등이 포함되고, 이를 언급할 수 있다.
HIV 역전사효소 억제제의 구체적인 예에는 레트로비르(R) (Retrovir(R)) (지도부딘 (zidovudine)), 에피비르(R) (Epivir(R)) (라미부딘 (lamivudine)), 제리트(R) (Zerit(R)) (사닐부딘 (sanilvudine)), 비덱스(R) (Videx(R)) (디다노신 (didanosine)), 히비드(R) (Hivid(R)) (잘시타빈 (zalcitabine)), 지아겐(R) (Ziagen(R)) (아바카비르 술페이트 (abacavir sulfate)), 비라문(R) (Viramune(R)) (네비라핀 (nevirapine)), 스토크린(R) (Stocrin(R)) (에파비렌즈 (efavirenz)), 레스크립토(R) (Rescriptor(R)) (델라비르딘 메실레이트 (delavirdine mesylate)), 콤비비르(R) (Combivir(R)) (지도부딘+라미부딘 (zidovudine+lamivudine)), 트리지비르(R) (Trizivir(R)) (아바카비르 술페이트+라미부딘+지도부딘 (abacavir sulfate+lamivudine+zidovudine)), 코악티논(R) (Coactinon(R)) (에미비린 (emivirine)), 포스포노비르(R) (Phosphonovir(R)), 코비라실(R) (Coviracil(R)), 알로부딘 (alovudine) (3'-플루오로-3'-데옥시티미딘), 티오비르 (Thiovir) (티오포스포노포름산), 카프라비린 (Capravirin) (5-[(3,5-디클로로페닐)티오]-4-이소프로필-1-(4-피리딜메틸)이미다졸-2-메탄올 카르밤산), 테노포비르 (Tenofovir) 디소프록실 푸마레이트 ((R)-[[2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-메틸에톡시]메틸]포스폰산 비스(이소프로폭시카르보닐옥시메틸)에스테르 푸마레이트), DPC-083 ((4S)-6-클로로-4-[(1E)-시클로프로필에테닐]-3,4-디히드로-4-트리플루오로메틸-2(1H)-퀴나졸리논), DPC-961 ((4S)-6-클로로-4-(시클로프로필에티닐)-3,4-디히드로-4-(트리플루오로메틸)-2(1H)-퀴나졸리논), DAPD ((-)-β-D-2,6-디아미노퓨린 디옥솔란), 이뮤노칼 (Immunocal), MSK-055, MSA-254, MSH-143, NV-01, TMC-120, DPC-817, GS-7340, TMC-125, SPD-754, D-A4FC, 카프라비린 (capravirine), UC-781, 엠트리시타빈 (emtricitabine), 알로부딘 (alovudine), 포스파지드 (Phosphazid), BCH-10618, DPC-083, 에트라비린 (Etravirine), BCH-13520, MIV-210, 아바카비르 술페이트/라미부딘 (Abacavir sulfate/lamivudine), GS-7340, GW-5634, GW-695634 등이 포함되고, 여기서, (R) 은 등록된 상표명 (이후, 동일) 을 의미하고, 다른 약학적 제제의 명칭은 일반명이다.
HIV 프로테아제 억제제의 구체적인 예에는 크릭시반(R) (Crixivan(R)) (인디나비르 술페이트 에탄올레이트 (indinavir sulfate ethanolate)), 사퀴나비르 (saquinavir), 인비라제(R) (Invirase(R)) (사퀴나비르 메실레이트), 노르비르(R) (Norvir(R)) (리토나비르 (ritonavir)), 비라셉트(R) (Viracept(R)) (넬피나비르 메실레이트 (nelfinavir mesylate)), 로피나비르 (lopinavir), 프로제이(R) (Prozei(R)) (암프레나비르 (amprenavir)), 칼레트라(R) (Kaletra(R)) (리토나비르+로피나비르 (ritonavir+lopinavir)), 모제나비르 디메실레이트 (mozenavir dimesylate) ([4R-(4α,5α,6β)]-1,3-비스[(3-아미노페닐)메틸]-헥사히드로-5,6-디히드록시-4,7-비스(페닐메틸)-2H-1,3-디아제핀-2-온 디메탄술포네이트), 티프라나비르 (tipranavir) (3'-[(1R)-1-[(6R)-5,6-디히드로-4-히드록시-2-옥소-6-페닐에틸-6-프로필-2H-피란-3-일]프로필]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘술폰아미드), 라시나비르 (lasinavir) (N-[5(S)-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4(S)-히드록시-6-페닐-2(R)-(2,3,4-트리메톡시벤질)헥사노일]-L-발린 2-메톡시에틸렌아미드), KNI-272 ((R)-N-tert-부틸-3-[(2S,3S)-2-히드록시-3-N-[(R)-2-N-(이소퀴놀린-5-일옥시아세틸)아미노-3-메틸티오프로파노일]아미노-4-페닐부타노일]-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드), GW-433908, TMC-126, DPC-681, 북민스테르풀러렌 (buckminsterfullerene), MK-944A (MK944 (N-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-히드록시-5-[4-(2-벤조[b]푸라닐메틸)-2(S)-(tert-부틸카르바모일)피페라진-1-일]펜탄아미드)+인디나비르 술페이트), JE-2147 ([2(S)-옥소-4-페닐메틸-3(S)-[(2-메틸-3-옥시)페닐카르보닐아미노]-1-옥사부틸]-4-[(2-메틸페닐)메틸아미노]카르보닐-4(R)-5,5-디메틸-1,3-티아졸), BMS-232632 (디메틸 (3S,8S,9S,12S)-3,12-비스(1,1-디메틸에틸)-8-히드록시-4,11-디옥소-9-(페닐메틸)-6-[[4-(2-피리디닐)페닐]메틸]-2,5,6,10,13-펜타아자테트라데칸디카르복실레이트), DMP-850 ((4R,5S,6S,7R)-1-(3-아미노-1H-인다졸-5-일메틸)-4,7-디벤질-3-부틸-5,6-디히드록시퍼히드로-1,3-디아제핀-2-온), DMP-851, RO-0334649, Nar-DG-35, R-944, VX-385, TMC-114, 티프라나비르 (Tipranavir), 포삼프레나비르 나트륨 (Fosamprenavir sodium), 포삼프레나비르 칼슘, 다루나비르 (Darunavir), GW-0385, R-944, RO-033-4649 및 AG-1859 등이 포함된다.
HIV 인테그라아제 억제제로는 S-1360, L-870810 등이 있고, DNA 중합효소 억제제 또는 DNA 합성 억제제의 예로는 포스카비르(R) (Foscavir(R)), ACH-126443 (L-2',3'-디데히드로-디데옥시-5-플루오로시티딘), 엔테카비르 (entecavir) ((1S,3S,4S)-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]구아닌), 칼라놀리드 A (calanolide A) ([10R-(10α,11β,12α)]-11,12-디히드로-12-히드록시-6,6,10,11-테트라메틸-4-프로필-2H,6H,10H-벤조[1,2-b:3,4-b'-5,6-b"]트리피란-2-온), 칼라놀리드 B, NSC-674447 (1,1'-아조비스포름아미드), 이스카도르 (Iscador) (붉은 겨우살이 추출물 (viscum alubm extract)), 루비테칸 (Rubitecan) 등이 있고, HIV 안티센스 약물의 예로는 HGTV-43, GEM-92 등이 있고, 항-HIV 항체 또는 다른 항체의 예로는 NM-01, PRO-367, KD-247, 시톨린(R) (Cytolin(R)), TNX-355 (CD4 항체), AGT-1, PRO-140 (CCR5 항체), 항-CTLA-4MAb 등이 있고, HIV 백신 또는 다른 백신의 예로는 ALVAC(R), AIDSVAX(R), 레뮨(R) (Remune(R)), HIV gp41 백신, HIV gp120 백신, HIV gp140 백신, HIV gp160 백신, HIV p17 백신, HIV p24 백신, HIV p55 백신, 알파박스 벡터 시스템 (AlphaVax Vector System), 카나리폭스 gp160 백신 (canarypox gp160 백신), 안티타트 (AntiTat), MVA-F6 Nef 백신, HIV rev 백신, C4-V3 펩티드, p2249f, VIR-201, HGP-30W, TBC-3B, PARTICLE-3B, 안티페론 (Antiferon) (인터페론-α 백신) 등이 있고, 인터페론 또는 인터페론 아고니스트의 예로는 수미페론(R) (Sumiferon(R)), 멀티페론(R) (MultiFeron(R)), 인터페론-τ, 레티큘로스 (Reticulose), 인간 백혈구 인터페론 α 등이 있고, CCR5 안타고니스트의 예로는 SCH-351125 등이 있고, HIV p24 에 작용하는 약학적 제제의 예로는 GPG-NH2 (글리실-프롤릴-글리신아미드) 등이 있고, HIV 융합 억제제의 예에는 FP-21399 (1,4-비스[3-[(2,4-디클로로페닐)카르보닐아미노]-2-옥소-5,8-디나트륨 술포닐]나프틸-2,5-디메톡시페닐-1,4-디히드라존), T-1249, 합성 중합 구축물 No3 (Synthetic Polymeric Construction No3), 펜타푸사이드 (pentafuside), FP-21399, PRO-542, 엔푸비르타이드 (Enfuvirtide) 등이 있고, IL-2 아고니스트 또는 안타고니스트의 예로는 인터루킨-2, 이뮤나스(R) (Imunace(R)), 프로루킨(R) (Proleukin(R)), 멀티킨(R) (Multikine(R)), 온탁(R) (Ontak(R)) 등이 있고, TNF-α 안타고니스트의 예로는 탈로미드(R) (Thalomid(R)) (탈리도마이드 (thalidomide)), 레미카데(R) (Remicade(R)) (인플릭시마브 (infliximab)), 커들란 술페이트 (curdlan sulfate) 가 있고, α-글루코시다제 억제제의 예로는 부카스트(R) (Bucast(R)) 등이 있고, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제의 예로는 펠데신 (2-아미노-4-옥소-3H,5H-7-[(3-피리딜)메틸]피롤로[3,2-d]피리미딘) 등이 있고, 세포자살 아고니스트 또는 억제제의 예로는 아르킨 Z(R) (Arkin Z(R)), 파나비르(R) (Panavir(R)), 조효소 Q10 (2-데카(3-메틸-2-부테닐렌)-5,6-디메톡시-3-메틸-p-벤조퀴논) 등이 있고, 콜린에스테라제 억제제의 예로는 코그넥스(R) (Cognex(R)) 등이 있고, 면역조정제의 예로는 이뮤녹스(R) (Imunox(R)), 프로킨(R) (Prokine(R)), Met-엔케팔린 (6-de-L-아르기닌-7-de-L-아르기닌-8-de-L-발린아미드-아드레노르핀), WF-10 (10-배 희석 테트라클로로데카옥사이드 용액), 페르톤 (Perthon), PRO-542, SCH-D, UK-427857, AMD-070, AK-602 등이 있다.
또한, 뉴로트로핀(R) (Neurotropin(R)), 리다콜(R) (Lidakol(R)), 안세르 20(R) (Ancer 20(R)), 암플리겐(R) (Ampligen(R)), 안티코트(R) (Anticort(R)), 인악티빈(R) (Inactivin(R)), PRO-2000, Rev M10 유전자, HIV 특이적 세포독성 T 세포 (CTL 면역치료법, ACTG 프로토콜 080 치료법, CD4-ζ 유전자 치료법), SCA 결합 단백질, RBC-CD4 복합체, 모텍사핀 가돌리늄 (Motexafin gadolinium), GEM-92, CNI-1493, (±)-FTC, Ushercell, D2S, 부퍼겔(R) (BufferGel(R)), 바바겔(R) (VivaGel(R)), 글리미녹스 바지날 겔 (Glyminox vaginal gel), 나트륨 라우릴 술페이트, 2F5, 2F5/2G12, VRX-496, Ad5gag2, BG-777, IGIV-C, BILR-255 등이 예시된다.
본 발명의 화합물과의 복수의 약물 병용 치료법에 사용되는 "다른 항-HIV 제제" 및 "다른 항-HIV 활성 물질" 로서, HIV 역전사효소 억제제 및 HIV 프로테아제 억제제가 바람직하다. 2 또는 3 개, 심지어 더 많은 수의 약학적 제제가 병용되어 사용될 수 있고, 여기서, 상이한 작용 기작을 가진 약학적 제제의 병용이 바람직한 구현예 중 하나이다. 또한, 부작용 중복이 없는 약학적 제제를 선택하는 것이 바람직하다.
약학적 제제의 병용의 구체적인 예에는, 에파비렌즈 (efavirenz), 테노포비르 (tenofovir), 엠트리시타빈 (emtricitabine), 인디나비르 (indinavir), 넬피나비르 (nelfinavir), 아타자나비르 (atazanavir), 리토나비르 (ritonavir) + 인디나비르 (indinavir), 리토나비르 (ritonavir) + 로피나비르 (lopinavir), 리토나비르 (ritonavir) + 사퀴나비르 (saquinavir), 디다노신 (didanosine) + 라미부딘 (lamivudine), 지도부딘 (zidovudine) + 디다노신, 스타부딘 (stavudine) + 디다노신, 지도부딘 + 라미부딘, 스타부딘 + 라미부딘 및 테노포비르 + 엠트리시타빈 (emtricitabine), 및 본 발명의 화합물 [I] 로 이루어진 군의 병용이 포함된다 (Guidelines for the Use of Antiretrovirus Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. August 13, 2001). 특히 에파비렌즈, 인디나비르, 넬피나비르, 테노포비르, 엠트리시타빈, 지도부딘 또는 라미부딘과 2 가지 제제의 병용, 및 지도부딘 + 라미부딘, 테노포비르 + 라미부딘, 테노포비르 + 지도부딘, 테노포비르 + 에파비렌즈, 테노포비르 + 넬피나비르, 테노포비르 + 인디나비르, 테노포비르 + 엠트리시타빈, 엠트리시타빈 + 라미부딘, 엠트리시타빈 + 지도부딘, 엠트리시타빈 + 에파비렌즈, 엠트리시타빈 + 넬피나비르, 엠트리시타빈 + 인디나비르, 넬피나비르 + 라미부딘, 넬피나비르 + 지도부딘, 넬피나비르 + 에파비렌즈, 넬피나비르 + 인디나비르, 에파비렌즈 + 라미부딘, 에파비렌즈 + 지도부딘 또는 에파비렌즈 + 인디나비르와 3 가지 제제의 병용이 바람직하다.
병용 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 병용해서 사용되는 약학적 제제 (이후, 병용 약물) 와 동시에 투여되거나, 또는 일정한 시간 간격을 두고 투여될 수 있다. 병용 투여의 경우, 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 함유하는 약학적 조성물이 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 병용 약물을 함유하는 약학적 조성물이 따로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여 경로와 병용 약물의 투여 경로는 동일 또는 상이할 수 있다.
병용 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 0.01 mg 내지 1 g 의 단일 투여량으로 일일 1 회 또는 일일 수 회 투여될 수 있거나, 또는 더 작은 투여량으로 투여될 수 있다. 병용 약물은 HIV 감염 질환의 예방 또는 치료에 일반적으로 사용되는 투여량, 예를 들어, 0.01 mg 내지 0.3 g 의 단일 투여량으로 투여될 수 있다. 대안적으로는, 이는 더 작은 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 구현예에 사용되는 화합물의 제조 방법의 일부 실시예는 하기에 나타나 있다. 그러나, 본 발명의 화합물의 제조 방법은 이들 실시예에 제한되지 않는다.
제조 방법에 관한 상세한 설명이 없음에도 불구하고, 필요하다면, 보호기를 작용기에 도입한 후 이어서 후속 단계에서 탈보호하고 ; 작용기를 각 단계에 전구체로서 작용시키고, 상기 작용기를 적합한 단계에서 원하는 작용기로 전환시키고 ; 각각의 제조 방법 및 단계의 순서를 바꾸는 것과 같은 디자인에 의해 효과적인 제조를 수행할 수 있다.
각 단계의 후속 처리는 전형적인 방법에 의해 적용될 수 있는데, 여기서, 단리 및 정제는 필요한 경우, 결정화, 재결정화, 증류, 분할, 실리카 겔 크로마토그래피, 제조 HPLC 등과 같은 통상의 방법을 선택 또는 이와 조합하여 수행된다.
제조 방법 1
Figure 112009004471032-pct00018
[식 중, Hal1 은 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, Hal2 는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이고, RC1 및 RC2 는 동일 또는 상이하고 각각은 메틸기, 에틸기 등과 같은 C1-4 알킬기이고, R7A 는 C1-4 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기 등), 벤질기 등과 같은 카르복실-보호기이고, RP1 은 아세틸기, 메톡시카르보닐기, 메톡시메틸기, 메톡시에톡시메틸기, 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등과 같은 히드록실-보호기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].
단계 1
화합물 [3] 은 통상의 할로겐화에 의해 화합물 [2] 로부터 수득될 수 있다.
예를 들어, 화합물 [3] 은 화합물 [2] 를 트리플루오로메탄술폰산, 아세트산, 진한 황산, 디메틸포름아미드 등과 같은 용매 내에서 냉각 내지 가열 하에, 브롬, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드 등과 같은 할로겐화제와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
단계 2
산 할라이드는 통상의 방법에 따라 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 자일렌 등) ; 할로겐화된 탄화수소 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등) ; 에스테르 용매 (예를 들어, 에틸 아세테이트 등) 등과 같은 용매 내에서 냉각 내지 가열 하에, 화합물 [3] 을 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등과 같은 할로겐화제와 반응시킴으로써 화합물 [3] 으로부터 수득할 수 있다.
예를 들어, 티오닐 클로라이드가 할로겐화제로서 사용되는 경우, 촉매량의 디메틸포름아미드를 첨가할 수 있다.
화합물 [6] 은 용매 내에서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 피리딘 등과 같은 염기의 존재 하에 실온에서 가열 하에 산 할라이드를 화합물 [4] 와 반응시키고, 생성 화합물을 실온에서 가열 하에 화합물 [5] 와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 화합물 [6] 은 E 형, Z 형, 또는 그의 혼합물일 수 있다.
용매로서, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 용매 ; 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 ; 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르 용매 ; 그의 혼합 용매 등을 언급할 수 있다.
대안적으로, 화합물 [6] 은 또한, 화합물 [4] 대신에 두 단계에서 산 할라이드를 에틸 말로네이트 및 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시키고, 생성 화합물을 화합물 [5] 와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
단계 3
화합물 [7] 은 용매 내에서 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 염기의 존재 하에 화합물 [6] 을 고리화시킴으로써 수득할 수 있다.
바람직한 제조 방법 중 하나로서, 화합물 [7] 은 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센의 존재 하에 용매 내에서 실온에서 가열 하에 화합물 [6] 을 고리화시킴으로써 수득할 수 있다.
용매로서, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 용매 ; 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 ; 그의 혼합 용매 등을 언급할 수 있다.
단계 4
화합물 [8] 은 통상의 방식에 따라, 화합물 [7] 을 알콕실화 반응시켜 R2 를 도입함으로써 수득할 수 있다.
예를 들어, R2 가 -OR11' (여기서, R11' 는 C1 -4 알킬기임) 인 경우, 화합물 [8] 은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등과 같은 알콜 용매 내에서 가열 하에 화합물 [7] 을 금속 알콕시드와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
용매, 및 원하는 알콕시기에 상응하는 금속 알콕시드를 선택한다. R2 가메톡시기인 경우, 반응은 메탄올 용매 내에서 나트륨 메톡시드 또는 칼륨 메톡시드를 사용해 수행할 수 있다. R2 가 에톡시기인 경우, 반응은 에탄올 용매 내에서 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 에톡시드를 사용해 수행할 수 있다.
화합물 [8] 은 또한, 화합물 [2] 또는 화합물 [3] 의 불소 원자 대신에 R2 로 대체한 화합물을 사용하여, 상기 단계 없이 수득할 수 있다.
단계 5
화합물 [9] 는 보호기를 통상의 방법에 따라 화합물 [8] 의 히드록실기에 도입함으로써 수득할 수 있다.
대안적으로, 화합물 [9] 는 또한, 보호기를 통상의 방법에 따라 화합물 [6] 의 히드록실기에 도입하고, 생성 화합물을 단계 3 에서와 동일한 방식으로 고리화시키고, 생성 화합물을 단계 4 에서와 동일한 방식으로 알콕실화시켜서 수득할 수 있다.
예를 들어, RP1 이 tert-부틸디메틸실릴기인 경우, 화합물 [8] 을 디메틸포름아미드 또는 톨루엔 용매 내에서 이미다졸의 존재 하에 실온에서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드과 반응시킬 수 있다.
RP1 이 메톡시카르보닐기인 경우, 화합물 [8] 을 클로로포름 용매 내에서 피리딘의 존재 하에 실온으로 냉각 하에 메틸 클로로카르보네이트와 반응시킬 수 있다.
본 제조 방법에서, 화합물 [3], 화합물 [6], 화합물 [7], 화합물 [8] 및 화합물 [9] (여기서, R2 는 수소 원자 또는 메톡시기임) 는 또한, 화합물 [2] 대신에, 화합물 [2] 의 불소 원자를 수소 원자 또는 메톡시기로 대체한 화합물을 사용하여 수득할 수 있다.
제조 방법 2
Figure 112009004471032-pct00019
[식 중, Hal 은 염소 원자, 브롬 원자 등과 같은 할로겐 원자이고, -B(ORC3)(ORC4) 는 -B(OH)2, -B(OCH3)2, -B(OCH(CH3)2)2, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일기, 5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일기 등이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].
단계 1
화합물 [10] 은 아르곤 또는 질소 분위기 하, 가열 하, 염기 및 촉매의 존재 하에 화합물 [9] 를 피나콜보란, 붕소산 에스테르 또는 디보론 에스테르와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
디보론 에스테르로서, 비스(네오펜틸글리콜라토)디보론, 비스(피나콜라토)디보론 등을 언급할 수 있다.
촉매로서, Pd(PPh3)4, PdCl2(dppb), PdCl2(dppf), PdCl2(dppf)CH2Cl2, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, PdCl2, 팔라듐 블랙, 팔라듐-탄소 등과 같은 팔라듐 촉매를 언급할 수 있다.
염기로서, 일반적으로, 에틸렌디아민, 탄산나트륨, 수산화바륨, 인산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 칼륨 아세테이트 등을 언급할 수 있다.
리간드로서, 트리페닐포스핀, 트리(2-톨릴)포스핀, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 등을 첨가할 수 있다.
대안적으로, n-부틸리튬의 존재 하에 화합물 [9] 를 트리이소프로필 보레이트, 트리메틸 보레이트 등과 같은 붕소산 에스테르와 반응시킬 수 있다.
용매로서, 디메틸 술폭시드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 물 등을 언급할 수 있다.
단계 2
화합물 [12] 는 화합물 [10] 및 화합물 [11] 을 Suzuki 반응시켜 수득할 수 있다.
예를 들어, 화합물 [12] 는 실온에서 가열 하에, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 알콜 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 등), 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 물, 그의 혼합 용매 등과 같은 용매 내에서, 팔라듐 촉매 (예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 팔라듐 아세테이트-트리페닐포스핀 등), 니켈 촉매 (예를 들어, 니켈 클로라이드, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 니켈(II) 클로라이드 등) 와 같은 촉매의 존재 하에, 그리고 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨, 트리에틸아민, 탄산수소나트륨, 탄산세슘 등과 같은 염기의 존재 하에, 화합물 [10] 을 화합물 [11] 과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
염화리튬 등의 첨가에 의해 반응성을 증가시킬 수 있다.
단계 3
화합물 [I-1] 은 통상의 방법에 따라 화합물 [12] 의 히드록실-보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다.
예를 들어, RP1 이 아세틸기 또는 메톡시카르보닐기인 경우, 화합물 [12] 를 진한 염산으로 처리하고 ; 진한 암모니아 내에서 화합물 [12] 를 가열하는 것과 같은 처리에 의해 탈보호를 수행할 수 있다.
예를 들어, RP1 이 tert-부틸디메틸실릴기인 경우, 탈보호는, 테트라히드로푸란 내, 실온에서 화합물 [12] 를 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리 ; 테트라히드로푸란 내에서 화합물 [12] 를 수산화나트륨으로 처리 ; 실온에서 가열 하에, 화합물 [12] 를 아세트산-물-테트라히드로푸란으로 처리하는 것 등과 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
RP1 이 아세틸기 또는 메톡시카르보닐기인 경우, 화합물 [I-2] 는 가열 하에, 화합물 [12] 를 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 염기와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
단계 4
화합물 [I-2] 는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등과 같은 염기성 조건 하에 또는 염산, 황산 등과 같은 산성 조건 하에, 실온 내지 가열 하에, 용매 내에서 화합물 [I-1] 을 가수분해시킴으로써 수득할 수 있다.
용매로서, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 용매 ; 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 용매 ; 물 ; 그의 혼합 용매 등을 언급할 수 있다.
단계 5
화합물 [46] 은 가열 하에 용매 내에서 1,2-디브로모에탄을 아연 분말과 반응시키고, 생성 화합물을 트리메틸실릴 클로라이드와 반응시키고, 화합물 [11] 의 용액을 반응 혼합물에 첨가하여, 반응이 일어나게 함으로써 수득할 수 있다.
용매로서, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 용매 ; 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 등을 언급할 수 있다.
단계 6
화합물 [12] 는 촉매의 존재 하에, 필요하다면 트리페닐포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀 등과 같은 리간드의 존재 하에, 용매 내에서 냉각 내지 가열 하에 화합물 [46] 을 화합물 [9] 와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
촉매로서, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐, 디클로로에틸렌디아민팔라듐, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등과 같은 팔라듐 촉매 ; 니켈 촉매 등을 언급할 수 있다.
용매로서, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 용매 ; 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 등을 언급할 수 있다.
제조 방법 3
화합물 [11] 의 제조예
Figure 112009004471032-pct00020
[식 중, Hal3 은 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, RP2 는 아세틸기, 메톡시카르보닐기, 메톡시메틸기, 메톡시에톡시메틸기, 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등과 같은 히드록실-보호기이고, 고리 A' 는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 이소티아졸리딘, 옥사졸리딘, 피라졸리딘 등과 같이 고리-구성 성분으로서 NH 를 함유하는 고리 A 이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같고, 단, 치환체 R5 는 * 의 위치에 결합해서는 안됨].
단계 1
제조 방법 1 의 단계 1 에서와 동일한 방식으로, 화합물 [13] 을 통상의 방법에 따라 할로겐화시킴으로써 화합물 [14] 를 수득할 수 있다.
단계 2
통상의 방법에 따라 화합물 [14] 를 환원시킴으로써 화합물 [15] 를 수득할 수 있다.
예를 들어, 화합물 [15] 는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 보란-테트라히드로푸란 복합체 등과 같은 환원제의 존재 하에, 테트라히드로푸란 등과 같은 용매 내에서 냉각 내지 가열 하에 화합물 [14] 를 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
반응은 또한, 혼합 산 무수물을 통한 방법, 또는 산 할라이드를 통한 방법에 의해 수행할 수 있다.
단계 3
제조 방법 1 의 단계 5 에서와 동일한 방식으로, 화합물 [16] 은 통상의 방법에 따라 화합물 [15] 의 히드록실기에 보호기를 도입함으로써 수득할 수 있다.
단계 4
화합물 [18] 은 화합물 [16] 을 화합물 [17] 과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
예를 들어, 화합물 [18] 은 아르곤 또는 질소 분위기 하에 촉매 및 염기의 존재 하에 용매 내에서 냉각 내지 가열 하에, 화합물 [16] 을 화합물 [17] 과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
촉매로서, Pd2(dba)3·CHCl3, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 팔라듐 아세테이트 등과 같은 팔라듐 촉매 ; 구리, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 요오다이드 등과 같은 구리 촉매 등을 언급할 수 있다.
염기로서, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨, 트리에틸아민, 칼륨 플루오라이드, 세슘 플루오라이드, 탄산수소나트륨, 탄산세슘 등을 언급할 수 있다.
팔라듐 촉매가 사용되는 경우, 리간드로서 트리페닐포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 등을 첨가할 수 있다. 용매로서, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 알콜 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 물, 그의 혼합 용매 등을 언급할 수 있다.
구리 촉매가 사용되는 경우, 리간드로서 에틸렌글리콜 ; (CH3)2N-(CH2)2-OH ; (CH3)2N-(CH2)2-NH2, (CH3)2N-(CH2)2-N(CH3)2, CH3NH-(CH2)2-NHCH3 등과 같은 디아민 등을 사용할 수 있다. 용매로서, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 알콜 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등), 톨루엔, 자일렌 등을 언급할 수 있다.
단계 5
제조 방법 2 의 단계 3 에서와 동일한 방식으로, 화합물 [19] 는 통상의 방법에 따라 화합물 [18] 의 히드록실-보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다.
단계 6
화합물 [20] 은 통상의 방법에 따라 화합물 [19] 의 히드록실기를 할로겐화시킴으로써 수득할 수 있다.
예를 들어, 화합물 [20] 은 용매 내에서 냉각 내지 실온 하에, 화합물 [19]를 티오닐 클로라이드, 인 트리클로라이드, 인 트리브로마이드, 탄소 테트라브로마이드-트리페닐포스핀, N-브로모숙신이미드 등과 같은 할로겐화제와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
용매로서, 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 용매 등을 언급할 수 있다.
제조 방법 4
화합물 [11] 의 제조예
Figure 112009004471032-pct00021
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
단계 1
제조 방법 2 의 단계 2 에서와 동일한 방식으로, 화합물 [22] 는 화합물 [16] 및 화합물 [21] 을 Suzuki 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
단계 2
제조 방법 2 의 단계 3 에서와 동일한 방식으로, 화합물 [23] 은 통상의 방법에 따라 화합물 [22] 의 히드록실-보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다.
단계 3
제조 방법 3 의 단계 6 에서와 동일한 방식으로, 화합물 [24] 는 통상의 방법에 따라 화합물 [23] 의 히드록실기를 할로겐화시킴으로써 수득할 수 있다.
제조 방법 5
화합물 [9] (식 중, R2 는 에틸기임) 의 제조예
Figure 112009004471032-pct00022
[식 중, RC5 는 C1-4 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기 등) 등과 같은 카르복실-보호기이고, RP3 은 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등과 같은 보호기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].
단계 1
화합물 [26] 은 통상의 방법에 따라 화합물 [25] 의 카르복실기에 보호기를 도입함으로써 수득할 수 있다.
예를 들어, 화합물 [26] 은 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 존재 하에, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등과 같은 용매 내에서 화합물 [25] 를 메틸 요오다이드 등과 같은 알킬화제와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
단계 2
화합물 [28] 은 실온 내지 가열 하에, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 물 등과 같은 용매 내에서, 팔라듐 촉매 (예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 팔라듐 아세테이트-트리페닐포스핀 등), 구리 촉매 (예를 들어, 구리(I) 요오다이드 등) 또는 그의 혼합물과 같은 촉매의 존재 하에, 그리고 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨, 트리에틸아민 등과 같은 염기의 존재 하에, 화합물 [26] 을 화합물 [27] 과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
단계 3
화합물 [29] 는 통상의 방법에 따라 화합물 [28] 의 보호기 RP3 를 제거함으로써 수득할 수 있다.
예를 들어, RP3 이 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 또는 tert-부틸디페닐실릴기인 경우, 화합물 [29] 는 냉각 내지 실온 하에 테트라히드로푸란 내에서 화합물 [28] 을 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리 ; 테트라히드로푸란 내에서 화합물 [28] 을 수산화나트륨으로 처리 ; 실온 내지 가열 하에 화합물 [28] 을 아세트산-물-테트라히드로푸란으로 처리하는 것 등과 같은 방법에 의해 수득할 수 있다.
단계 4
화합물 [30] 은 수소 분위기 하의 촉매 환원 등과 같은 통상의 방법에 따라 화합물 [29] 를 환원시킴으로써 수득할 수 있다.
예를 들어, 화합물 [30] 은 수소 분위기 하 실온에서 팔라듐-탄소 등과 같은 촉매의 존재 하에, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에틸 아세테이트, 그의 혼합 용매 등과 같은 용매 내에서 화합물 [29] 를 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
단계 5
제조 방법 1 의 단계 1 에서와 동일한 방식으로, 화합물 [31] 은 통상의 방법에 따라 화합물 [30] 을 할로겐화시킴으로써 수득할 수 있다.
단계 6
제조 방법 2 의 단계 4 에서와 동일한 방식으로, 화합물 [32] 는 통상의 방법에 따라 화합물 [31] 의 카르복실-보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다.
단계 7
제조 방법 1 의 단계 2 에서와 동일한 방식으로, 화합물 [33] 은 화합물 [32] 를 화합물 [4] 와 반응시키고, 생성 화합물을 화합물 [5] 와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
단계 8
제조 방법 1 의 단계 3 에서와 동일한 방식으로, 화합물 [34] 는 화합물 [33] 을 고리화시킴으로써 수득할 수 있다.
단계 9
제조 방법 1 의 단계 5 에서와 동일한 방식으로, 화합물 [35] 는 화합물 [34] 의 히드록실기에 보호기를 도입함으로써 수득할 수 있다.
제조 방법 6
Figure 112009004471032-pct00023
[식 중, RP4 는 벤조일기, tert-부틸기, tert-부틸카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등과 같은 아미노-보호기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같으며, 단, 치환체 R5 는 * 의 위치에 결합해서는 안됨].
단계 1
화합물 [36] 은 통상의 방법에 따라 화합물 [13] 을 니트로화시킴으로써 수득할 수 있다.
예를 들어, 화합물 [36] 은 냉각 내지 실온 하에 화합물 [13] 을 니트로화제 (예를 들어, 질산, 발연 (fuming) 질산, 진한 질산 및 진한 황산의 혼합 산 등) 를 사용해 니트로화시킴으로써 수득할 수 있다.
단계 2
제조 방법 3 의 단계 2 에서와 동일한 방식으로, 화합물 [37] 은 통상의 방법에 따라 화합물 [36] 을 환원시킴으로써 수득할 수 있다.
단계 3
화합물 [38] 은 중성 또는 알칼리 조건 하에 화합물 [37] 을 아연 또는 철을 사용해 ; 철 및 산을 사용해 ; 주석 또는 주석(II) 클로라이드 및 진한 염산을 사용해 ; 알칼리 술파이드를 사용해 ; 알칼리 조건 하에 하이드로술파이트 등을 사용해 환원시키는 것, 수소 분위기 하에 화합물 [37] 을 촉매 환원시키는 것과 같은 통상의 방법에 따라 수득할 수 있다.
예를 들어, 화합물 [38] 은 실온 내지 가열 하에 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 그의 혼합 용매 등과 같은 용매 내에서 화합물 [37] 을 환원된 철 및 염화암모늄와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 대안적으로, 화합물 [38] 은 냉각 하에 아세트산 및 아연 분말을 화합물 [37] 에 첨가하여 실온에서 반응이 일어나게 함으로써 수득할 수 있다. 대안적으로, 화합물 [38] 은 수소 분위기 하, 실온에서 테트라히드로푸란, 메탄올, 에틸 아세테이트, 그의 혼합 용매 등과 같은 용매 내에서, 팔라듐-탄소 등과 같은 촉매의 존재 하에 화합물 [37] 을 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
단계 4
화합물 [39] 는 통상의 방법에 따라 화합물 [38] 의 아미노기에 보호기를 도입함으로써 수득할 수 있다.
예를 들어, RP4 가 tert-부톡시카르보닐기인 경우, 화합물 [39] 는 테트라히드로푸란 등과 같은 용매 내에서 실온 내지 가열 하에 화합물 [38] 을 디-tert-부틸 디카르보네이트와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
단계 5
제조 방법 3 의 단계 6 에서와 동일한 방식으로, 화합물 [40] 은 통상의 방법에 따라 화합물 [39] 의 히드록실기를 할로겐화시킴으로써 수득할 수 있다.
제조 방법 7
Figure 112009004471032-pct00024
[식 중, Q 는 -CO-, -COO- 또는 -SO2- 이고, p 는 2 내지 4 의 정수이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].
단계 1
제조 방법 2 의 단계 2 에서와 동일한 방식으로, 화합물 [41] 은 화합물 [10] 및 화합물 [40] 을 Suzuki 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
단계 2
화합물 [42] 는 통상의 방법에 따라 화합물 [41] 의 아미노-보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다.
예를 들어, RP4 가 tert-부톡시카르보닐기인 경우, 탈보호는, 실온에서 에틸 아세테이트 내 화합물 [41] 을 에틸 아세테이트 내 염산의 용액으로 처리 ; 실온에서 테트라히드로푸란 내 염산으로 화합물 [41] 을 처리 ; 실온에서 1,4-디옥산 중 화합물 [41] 을 1,4-디옥산 중 염산의 용액으로 처리 ; 클로로포름 중 화합물 [41] 의 용액을 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것 등과 같은 방법에 의해 수행할 수 있다.
단계 3
화합물 [44] 는 트리에틸아민, 탄산칼륨, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘 등과 같은 염기의 존재 하에 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 톨루엔 등과 같은 용매 내에서 냉각 내지 가열 하에 화합물 [42] 를 화합물 [43] 과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
단계 4
화합물 [45] 는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 염기의 존재 하에 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등과 같은 용매 내에서 냉각 내지 가열 하에 화합물 [44] 를 고리화시킴으로써 수득할 수 있다.
단계 5
제조 방법 2 의 단계 3 에서와 동일한 방식으로, 화합물 [I-3] 은 통상의 방법에 따라 화합물 [45] 의 히드록실-보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다. .
단계 6
제조 방법 2 의 단계 4 에서와 동일한 방식으로, 화합물 [I-4] 는 통상의 방법에 따라 화합물 [I-3] 의 카르복실-보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다.
이제, 본 발명의 화학식 [I] 로 나타낸 4-옥소퀴놀린 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물, 및 그의 제조 방법을 실시예에 의해 상세히 설명하고, 본 실시예는 제한적인 것이 아니다.
실시예 1
단계 1
Figure 112009004471032-pct00025
3-클로로-2-플루오로벤조산 (25.00 g, 143.21 mmol) 을 진한 황산 (100 ml) 에서 용해시키고, N-요오도숙신이미드 (32.20 g, 143.21 mmol) 를 5℃ 이하에서 분할 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 동일 온도에서 3 시간 동안, 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 술파이트 (14.90 g, 143.19 mmol) 가 첨가된 얼음물 (약 500 ml) 에 붓고, 교반 후에, 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하였다. 수득된 고체를 65℃ 에서 8 시간 동 안 감압 하에 건조시켜, 목적 화합물 (41.02 g, 수율 95%) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 8.06 (1H, dd, J = 6.1, 2.2 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 6.4, 2.2 Hz)
MS (ESI): M-299
단계 2
Figure 112009004471032-pct00026
단계 1 에서 수득한 화합물 (2.00 g, 6.66 mmol) 을 테트라히드로푸란 (10 ml) 에서 용해시켰다. 질소 스트림 하에, 테트라히드로푸란 (20.00 ml, 20.00 mmol) 중 보란-테트라히드로푸란 복합체 1.0 M 용액을 0℃ 에서 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 실온으로 데우고, 2 시간 동안 교반하고, 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 얼음-냉각 하에, 2 N 염산 (11 ml) 을 반응 혼합물에 적가하고, 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수, 이 순서로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=6:1 → 5:1) 에 의해 정제하여, 목적 화합물 (1.70 g, 수율 89%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.83-1.84 (1H, m), 4.74-4.76 (2H, m), 7.65-7.70 (2H, m)
단계 3
Figure 112009004471032-pct00027
단계 2 에서 수득한 화합물 (1.70 g, 5.93 mmol) 을 디메틸포름아미드 (17 ml) 에서 용해시키고, 이미다졸 (606 mg, 8.90 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.07 g, 7.10 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수, 이 순서로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산 단독), 목적 화합물 (2.31 g, 수율 97%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.12 (6H, s), 0.95 (9H, s), 4.74 (2H, s), 7.60-7.62 (1H, m), 7.68-7.69 (1H, m)
단계 4
Figure 112009004471032-pct00028
팔라듐(II) 아세테이트 (448 mg, 2.00 mmol), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (2.49 g, 4.00 mmol) 및 탄산세슘 (9.76 g, 29.96 mmol) 을 1,4-디옥산 (40 ml) 에 첨가하고, tert-부탄올 (40 ml) 중, 단계 3 에서 수득한 화합물 (8.00 g, 19.96 mmol) 및 모르폴린 (2.62 ml, 29.95 mmol) 의 용액을 아르곤 스트림 하에 전술한 혼합물 (1,4-디옥산 (40 ml) 으로 세정한 것) 에 적가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수, 이 순서대로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=8:1), 목적 화합물 (4.29 g, 수율 60%) 을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.12 (6H, s), 0.95 (9H, s), 3.08-3.10 (4H, m), 3.84-3.86 (4H, m), 4.76 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J = 5.9, 3.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 5.4, 3.1 Hz)
단계 5
Figure 112009004471032-pct00029
단계 4 에서 수득한 화합물 (537 mg, 1.49 mmol) 을 테트라히드로푸란 (1 ml) 에서 용해시키고, 테트라히드로푸란 (2.99 ml, 2.99 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=1:1), 목적 화합물 (308 mg, 수율 84%) 을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 300 MHz) (δ) ppm: 1.90 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.08-3.12 (4H, m), 3.83-3.86 (4H, m), 4.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 5.3, 3.0 Hz)
MS (ESI): M+ 246
단계 6
Figure 112009004471032-pct00030
단계 5 에서 수득한 화합물 (1.00 g, 4.07 mmol) 을 클로로포름 (10 ml) 에서 용해시키고, 3 mmol/g 트리페닐포스핀 수지 (2.04 g, 6.11 mmol) 를 첨가하였다. 더욱이, N-브로모숙신이미드 (2.03 g, 6.11 mmol) 를 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=4:1), 목적 화합물 (1.10 g, 수율 88%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 3.09-3.11 (4H, m), 3.83-3.86 (4H, m), 4.46 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 5.4, 3.1 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz)
단계 7
Figure 112009004471032-pct00031
Boc-D-Ser(Bzl)-올 (Boc-O-벤질-D-세리놀)(10.00 g, 35.54 mmol) 을 톨루엔 (50 ml) 에서 용해시키고, 테트라-n-부틸암모늄 하이드로겐술페이트 (1.28 g, 3.56 mmol), 8 N 수산화나트륨 수용액 (50 ml) 및 브로모에탄 (7.96 ml, 106.65 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 브로모에탄 (2.65 ml, 35.54 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=4:1), 목적 화합물 (10.49 g, 수율 95%) 을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 3.49-3.57 (6H, m), 3.90-3.92 (1H, m), 4.53 (2H, s), 4.92-4.94 (1H, m), 7.27-7.37 (5H, m)
단계 8
Figure 112009004471032-pct00032
단계 7 에서 수득한 화합물 (10.49 g, 33.90 mmol) 을 메탄올 (100 ml) 에 용해시키고, 4.5% 팔라듐-탄소 (1.10 g) 를 첨가하고, 수소를 정상 압력에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 미정제 생성물 (8.06 g) 을 수득 하였다.
1H NMR (CDCl3 300 MHz) (δ) ppm: 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 2.76-2.78 (1H, m), 3.47-3.84 (7H, m), 5.17-5.22 (1H, m)
단계 9
Figure 112009004471032-pct00033
단계 8 에서 수득한 미정제 생성물 미정제 생성물 (8.06 g) 을 1,4-디옥산 (20 ml) 에서 용해시키고, 4 N 염산-1,4-디옥산 (34 ml, 136 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 미정제 생성물 (5.86 g) 을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.53-3.61 (2H, m), 3.69-3.71 (3H, m), 3.89-3.94 (2H, m), 8.04 (3H, br s)
MS (ESI): M+ 120 (자유 화합물)
단계 10
Figure 112009004471032-pct00034
4-브로모-2-플루오로벤조산 (25.24 g, 115.24 mmol) 을 디메틸포름아미드 (300 ml) 에서 용해시키고, 탄산칼륨 (23.89 g, 172.86 mmol) 을 첨가하고, 요오도메탄 (9.33 ml, 149.81 mmol) 을 추가로 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 (15 ml) 을 함유하는 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 물 (4 회) 및 포화 염수, 이 순서대로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고 미정제 생성물 (24.90 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 3.93 (3H, s), 7.33-7.38 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 7.7, 8.6 Hz)
단계 11
Figure 112009004471032-pct00035
단계 10 에서 수득한 미정제 생성물 (2.50 g) 을 1,4-디옥산 (20 ml) 에서 용해시키고, 트리에틸아민 (20 ml), 트리메틸실릴아세틸렌 (1.97 ml, 13.95 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (377 mg, 0.537 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (61 mg, 0.322 mmol) 를 이 순서대로 첨가하고, 혼합물을 추가로 60℃ 에서 가열 하에 1 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰 다. 에틸 아세테이트 및 물을 수득된 잔류물에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수, 이 순서대로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=15:1), 목적 화합물 (3.04 g, 수율 정량화, 2 단계) 을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.26 (9H, s), 3.93 (3H, s), 7.20-7.28 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz)
단계 12
Figure 112009004471032-pct00036
단계 11 에서 수득한 화합물 (2.46 g, 9.81 mmol) 을 테트라히드로푸란 (25 ml) 에서 용해시켰다. 물 (353 ㎕, 9.61 mmol), 및 테트라히드로푸란 (490 ㎕, 0.490 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 M 용액을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 (2 회) 및 포화 염수, 이 순서대로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=10:1), 목적 화합물 (1.52 g, 수율 91%) 을 담갈색 고체로 서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 3.26 (1H, s), 3.94 (3H, s), 7.24-7.33 (2H, m), 7.90 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz)
단계 13
Figure 112009004471032-pct00037
단계 12 에서 수득한 화합물 (2.23 g, 12.53 mmol) 을 에틸 아세테이트 (20 ml) 에서 용해시키고, 5% 팔라듐-탄소 (젖은) (200 mg) 를 첨가하고, 수소를 정상 압력에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=20:1 → 15:1), 목적 화합물 (1.94 g, 수율 85%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.92 (3H, s), 6.95-7.04 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz)
단계 14
Figure 112009004471032-pct00038
단계 13 에서 수득한 화합물 (1.94 g, 10.65 mmol) 을 진한 황산 (15 ml) 에 서 용해시키고, N-요오도숙신이미드 (2.40 g, 10.67 mmol) 를 얼음-냉각 하에 분할 첨가하였다. 혼합물을 얼음-냉각 하에 20 분 동안 교반하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. N-요오도숙신이미드 (120 mg, 0.532 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 술파이트 (2.0 g, 15.87 mmol) 를 함유하는 얼음물에 붓고, 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 (3 회) 및 포화 염수, 이 순서대로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산 → 헥산:에틸 아세테이트=15:1), 목적 화합물 (3.20 g, 수율 98%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.73 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.92 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 11.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 7.2 Hz)
단계 15
Figure 112009004471032-pct00039
단계 14 에서 수득한 화합물 (3.20 g, 10.39 mmol) 을 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 메탄올 (10 ml) 에서 용해시키고, 4 N 수산화나트륨 수용액 (5.20 ml, 20.77 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 6 N 염산 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수, 이 순서대로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물 (3.03 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.76 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 11.8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 7.2 Hz)
단계 16
Figure 112009004471032-pct00040
단계 15 에서 수득한 미정제 생성물 (2.84 g) 을 톨루엔 (30 ml) 에서 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (1.06 ml, 14.49 mmol) 및 디메틸포름아미드 (촉매량) 를 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 가열 하에 2 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔으로 2 회 공비 증류시켰다. 수득한 잔류물을 톨루엔 (15 ml) 에 용해시키고, 용액을 톨루엔 (15 ml) 중 에틸 3-(디메틸아미노)아크릴레이트 (1.45 g, 10.14 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.19 ml, 12.56 mmol) 의 용액에 적가하고, 혼합물을 90℃ 에서 가열 하에 14 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 (2 회) 및 포화 염수, 이 순서대로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=1:1 → 1:2), 목적 화합물 (2.85 g, 수율 70%, 2 단계) 을 황갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.96 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.88 (3H, br s), 3.29 (3H, br s), 4.00 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.90 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.76 (1H, s), 8.02 (1H, br s)
단계 17
Figure 112009004471032-pct00041
트리에틸아민 (349 ㎕, 2.51 mmol) 및 단계 9 에서 수득한 미정제 생성물 (312 mg) 을 클로로포름에서 용해시키고, 단계 16 에서 수득한 화합물 (700 mg, 1.67 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 물 (2 회) 및 포화 염수, 이 순서대로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물 (898 mg) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 18
Figure 112009004471032-pct00042
단계 17 에서 수득한 미정제 생성물 (898 mg) 을 디메틸포름아미드 (8 ml) 에서 용해시키고, 탄산칼륨 (692 mg, 5.01 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 가열 하에 21 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 (3 회) 및 포화 염수, 이 순서대로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물 (758 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.17 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.84-3.01 (2H, m), 3.50 - 3.62 (2H, m), 3.97-4.08 (2H, m), 4.11-4.18 (1H, m), 4.26-4.41 (3H, m), 4.81-4.88 (1H, m), 5.62 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.37 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.61 (1H, s)
단계 19
Figure 112009004471032-pct00043
단계 18 에서 수득한 미정제 생성물 (758 mg) 을 디메틸포름아미드 (8 ml) 에서 용해시키고, 이미다졸 (171 mg, 2.51 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (302 mg, 2.00 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 (3 회) 및 포화 염수, 이 순서대로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=2:3), 목적 화합물 (820 mg, 수율 84%, 3 단계) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.02 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.85 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.54 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.89 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.04 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.34-4.42 (2H, m), 4.75-4.81 (1H, m), 7.38 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.95 (1H, s)
단계 20
Figure 112009004471032-pct00044
단계 19 에서 수득한 화합물 (100 mg, 0.170 mmol) 을 1,4-디옥산 (1 ml) 에서 용해시키고, 팔라듐(II) 아세테이트 (2 mg, 0.0085 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 (12 mg, 0.034 mmol), 트리에틸아민 (95 ㎕, 0.68 mmol) 및 테트라히드로푸란 (511 ㎕, 0.511 mmol) 중 피나콜보란 1 M 용액을 이 순서대로 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 가열 하에 1 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 (3 회) 및 포화 염수, 이 순서대로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=1:2), 목적 화합물 (70 mg, 수율 70%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.02 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 (12H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.03 (2H, dq, J = 1.6, 7.4 Hz), 3.54 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.90 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.00-4.08 (2H, m), 4.37 (2H, dq, J = 2.0, 7.2 Hz), 4.79-4.85 (1H, m), 7.28 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.95 (1H, s)
단계 21
Figure 112009004471032-pct00045
단계 20 에서 수득한 화합물 (70 mg, 0.119 mmol) 및 단계 6 에서 수득한 화합물 (44 mg, 0.143 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (1.5 ml) 에서 용해시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7 mg, 0.006 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (240 ㎕, 0.480 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 가열 하에 50 분 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 (3 회) 및 포화 염수, 이 순서대로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 제조 박층 크로마토그래피 (PTLC)(헥산:에틸 아세테이트=1:3) 에 의해 정제하여, 목적 화합물 (미정제 생성물로서 66 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.03 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.73 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.96 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.56 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.91 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.05 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.09 (2H, s), 4.35-4.42 (2H, m), 4.80-4.87 (1H, m), 6.40-6.42 (1H, m), 6.74-6.76 (1H, m), 7.36 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.74 (1H, s)
단계 22
Figure 112009004471032-pct00046
단계 21 에서 수득한 화합물 (66 mg) 을 테트라히드로푸란 (1 ml) 에서 용해시키고, 테트라히드로푸란 (144 ㎕, 0.144 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 (3 회) 및 포화 염수, 이 순서대로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 PTLC (클로로포름:메탄올=15:1) 에 의해 정제하여, 목적 화합물 (53 mg, 수율 77%, 2 단계) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63-2.81 (2H, m), 2.88 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.56-3.63 (2H, m), 3.72 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.98-4.02 (1H, m), 4.06-4.18 (4H, m), 4.28-4.43 (3H, m), 4.54-4.69 (1H, m), 4.86-4.92 (1H, m), 6.15-6.18 (1H, m), 6.71-6.73 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.66 (1H, s), 8.68 (1H, s)
단계 23
Figure 112009004471032-pct00047
단계 22 에서 수득한 화합물 (53 mg, 0.092 mmol) 을 테트라히드로푸란 (1 ml) 및 물 (0.2 ml) 의 혼합 용매에서 용해시키고, 수산화리튬 일수화물 (8 mg, 0.2 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 시트르산 수용액으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 목적 화합물 (46 mg, 수율 91%) 을 백색고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 1.03 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.08 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.46 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.85-4.01 (4H, m), 4.20 (2H, s), 5.27 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.33-5.41 (1H, m), 6.91-6.93 (1H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 7.96 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.90 (1H, s), 15.21 (1H, s)
MS (ESI): M+ 547
실시예 2
단계 1
Figure 112009004471032-pct00048
3-클로로-2-플루오로벤조산 (5.00 g, 28.64 mmol) 을 진한 황산 (15 ml) 에서 용해시키고, 질산 (1.50 ml, 31.50 mmol) 을 얼음-냉각 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (약 200 ml) 에 붓고, 교반한 후, 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 목적 화합물 (4.81 g, 수율 76%) 을 연한 오렌지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 8.54 (1H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 8.74 (1H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 14.25 (1H, br s)
단계 2
Figure 112009004471032-pct00049
단계 1 에서 수득한 화합물 (500 mg, 2.28 mmol) 을 테트라히드로푸란 (5 ml) 에서 용해시키고, 트리에틸아민 (0.317 ml, 2.28 mmol) 및 이소부틸 클로로카르보네이트 (0.296 ml, 2.28 mmol) 를 아르곤 스트림 하, 얼음-냉각 하에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 25 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 테트라히드로푸란 (5 ml) 으로 세정하였다. 여과물을 얼음-냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드 (129 mg, 3.42 mmol) 및 물 (1.5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 25 분 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=4:1), 목적 화합물 (357 mg, 수율 76%) 을 담갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 2.06 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.88 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 6.2, 2.9 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 5.5, 2.9 Hz)
단계 3
Figure 112009004471032-pct00050
에탄올 (10 ml) 및 물 (5 ml) 의 혼합물에 환원된 철 (486 mg, 8.70 mmol) 및 염화암모늄 (465 mg, 8.70 mmol) 을 첨가하였다. 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 단계 2 에서 수득된 화합물 (357 mg, 1.74 mmol) 의 용액을 80℃ 에서 적가하 고, 혼합물을 동일 온도에서 가열 하에 20 분 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과물을 물로 세정하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수를 사용해 이 순서대로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물 (287 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 4.44 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.20 (2H, br s), 5.23 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 6.0, 2.8 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.6, 2.8 Hz)
단계 4
Figure 112009004471032-pct00051
단계 3 에서 수득한 미정제 생성물 (287 mg) 을 테트라히드로푸란 (3 ml) 에서 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (418 mg, 1.91 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=4:1), 목적 화합물 (320 mg, 수율 67%, 2 단계) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.53 (9H, s), 1.89 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.75 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.46 (1H, s), 7.26-7.28 (4H, m), 7.51 (1H, dd, J = 6.3, 2.6 Hz)
단계 5
Figure 112009004471032-pct00052
단계 4 에서 수득한 화합물 (608 mg, 2.21 mmol) 을 클로로포름 (12 ml) 에서 용해시키고, 3 mmol/g 트리페닐포스핀 수지 (1.11 g, 3.32 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (471 mg, 2.65 mmol) 를 얼음-냉각 하에 이 순서대로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올 (26 ㎕) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 클로로포름으로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 물 및 포화 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=4:1), 목적 화합물 (369 mg, 수율 49%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.52 (9H, s), 4.46 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.45 (1H, br s), 7.31 (1H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz)
단계 6
Figure 112009004471032-pct00053
2,4-디플루오로벤조산 (600.00 g, 3.80 mol) 을 진한 황산 (2400 ml) 에서 용해시키고, N-요오도숙신이미드 (854.40 g, 3.60 mol) 를 5℃ 이하에서 분할 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 동일 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (약 10 L) 에 붓고, 10% 나트륨 술파이트 수용액 (40 ml) 을첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 물 (약 3 L) 에서 현탁시키고, pH 가 3 이상이 될 때까지 슬러리 세정을 반복하였다. 수득된 젖은 결정 (1677 g) 을 50% EtOH/물 (3000 ml) 로부터 재결정화시켜, 목적 화합물 (824.70 g, 수율 76%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 300 MHz) (δ) ppm: 6.94 (1H, dd, J = 10.3, 10.3 Hz), 8.46 (1H, d, J = 7.5 Hz)
단계 7
Figure 112009004471032-pct00054
단계 6 에서 수득된 화합물 (650.57 g, 2.29 mol) 을 톨루엔 (1300 ml) 에서 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (184 ml, 2.52 mol) 및 디메틸포름아미드 (촉매량) 를 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔 (330 ml) 을 사용해 2 회 공비 증류시켰다. 잔류물을 톨루엔 (690 ml) 에서 용해시키고, 용액을 톨루엔 (690 ml) 중 에틸 3-(디메틸아미노)아크릴레이트 (361.52 g, 2.525 mol) 및 디이소프로필에틸아민 (480 ml, 2.75 mol) 의 용액에 적가하고, 혼합물을 90℃ 에서 가열 하에 3 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, (S)-(+)-발리놀 (260.00 g, 2.52 mol) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (2600 ml) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 톨루엔 (680 ml) 을 사용해 추출하였다. 유기층을 물 (2000 ml) 로 2 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물 (1180 g) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 8
Figure 112009004471032-pct00055
단계 7 에서 수득한 미정제 생성물 (1180 g) 을 디메틸포름아미드 (2500 ml) 에서 용해시키고, 분쇄된 탄산칼륨 (292.00 g, 1.06 mol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (약 10 L) 에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 물 (2000 ml) 로 세정하였다. 수득된 고체를 감압 하에 건조시키고, 에틸 아세테이트 (5000 ml) 에서 현탁시키고, 슬러리-세정하였다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 건조시켜, 목적 화합물 (774.63 g, 수율 82%) 을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (1H, br), 3.77 (1H, br), 3.86 (1H, br), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.56 (1H, br), 5.12 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 11.1 Hz), 8.62 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.68 (1H, s)
단계 9
Figure 112009004471032-pct00056
단계 8 에서 수득한 화합물 (25.00 g, 55.90 mmol) 을 메탄올 (250 ml) 에서 용해시키고, 메탄올 (12.5 ml, 61.49 mol) 중 나트륨 메톡시드 28% 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디메틸포름아미드 (125 ml) 에서 용해시키고, 탄산칼륨 (7.72 g, 55.90 mmol) 및 요오도메탄 (3.48 ml, 55.90 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6 N 염산 (12 ml) 을 함유하는 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 물 (3 회) 및 포화 염수, 이 순서대로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 황색 비정질 미정제 생성물 (24.94 g) 을 수득하였다.
단계 10
Figure 112009004471032-pct00057
단계 9 에서 수득한 미정제 생성물 (24.94 g) 을 디메틸포름아미드 (125 ml) 에서 용해시키고, 이미다졸 (4.95 g, 72.66 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (10.10 g, 67.07 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 4 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=1:1 → 1:2), 목적 화합물 (21.86 g, 수율 70%, 2 단계) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 300 MHz) (δ) ppm: -0.07 (3H, s), -0.04 (3H, s), 0.78 (9H, s), 0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.38-2.49 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.99-4.16 (6H, m), 6.76 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.95 (1H, s)
단계 11
Figure 112009004471032-pct00058
단계 10 에서 수득한 화합물 (3.50 g, 6.26 mmol) 을 디메틸 술폭시드 (25 ml) 에서 현탁시키고, 비스(피나콜라토)디보론 (1.75 g, 6.89 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.84 g, 18.78 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라 듐(II) 디클로로메탄 (1:1) 복합체 (153 mg, 0.188 mmol) 를 아르곤 스트림 하에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 가열 하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 (3 회) 및 포화 염수, 이 순서대로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 갈색 비정질 미정제 생성물 (3.45 g) 을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 300 MHz) (δ) ppm: -0.07 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.78 (9H, s), 0.82 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.35 (12H, s), 2.36-2.51 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.03-4.23 (3H, m), 6.73 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.85 (1H, s)
단계 12
Figure 112009004471032-pct00059
단계 11 에서 수득한 미정제 생성물 (1.07 g) 및 단계 5 에서 수득한 화합물 (433 mg, 1.28 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄에서 용해시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (44 mg, 0.038 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (2.60 ml, 5.12 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 가열 하에 30 분 동안 교반하였다. 냉 각되도록 놔둔 후, 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염수, 이 순서대로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=1:1), 황색 비정질 목적 화합물 (1.21 g, 수율 71%) 을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.00 (6H, s), 0.77 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.47 (9H, s), 2.40-2.50 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.95 (1H, dd, J = 11.0, 2.7 Hz), 4.02 (2H, s), 4.03-4.06 (1H, m), 4.16-4.21 (1H, m), 6.29 (1H, s), 6.72 (1H, dd, J = 5.4, 2.7 Hz), 6.78 (1H, s), 7.53-7.58 (1H, m), 8.29 (1H, s), 8.65 (1H, s)
단계 13
Figure 112009004471032-pct00060
단계 12 에서 수득한 화합물 (200 mg, 0.289 mmol) 을 클로로포름 (1 ml) 에서 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에서 용해시켰다. 상기 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 황색 비정질 미정제 생성물 (167 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.00 (6H, s), 0.77 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.42-2.48 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.93-3.96 (1H, m), 3.98 (2H, s), 4.03-4.07 (1H, m), 4.15-4.21 (1H, m), 6.24 (1H, dd, J = 5.4, 2.9 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 6.78 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.65 (1H, s)
단계 14
Figure 112009004471032-pct00061
단계 13 에서 수득한 화합물 (167 mg) 을 클로로포름 (1.7 ml) 에서 용해시키고, 피리딘 (46 ㎕, 0.564 mmol) 및 4-클로로부티릴 클로라이드 (38 ㎕, 0.338 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에서 용해시켰다. 상기 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (클로로포름:메탄올=95:5), 목적 화합물 (164 mg, 수율 82%, 2 단계) 을 담황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.00 (6H, s), 0.77 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.11-2.18 (1H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.89 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.93-3.96 (1H, m), 4.03 (2H, s), 4.04-4.08 (1H, m), 4.16-4.22 (1H, m), 6.79 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 5.3, 2.6 Hz), 7.36 (1H, br s), 7.73 (1H, dd, J = 6.5, 2.8 Hz), 8.28 (1H, s), 8.67 (1H, s)
단계 15
Figure 112009004471032-pct00062
단계 14 에서 수득한 화합물 (164 mg, 0.236 mmol) 을 디메틸포름아미드 (1.7 ml) 에서 용해시키고, 수소화나트륨 (14 mg, 0.354 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 (3 회) 및 포화 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시 켜 미정제 생성물 (152 mg) 을 갈색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.00 (6H, s), 0.77 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.08-2.15 (2H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.55 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.74 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.90 (3H, s), 3.91-3.96 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.03-4.07 (1H, m), 4.07 (2H, s), 4.15-4.21 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.25-7.28 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 6.0, 2.8 Hz), 8.28 (1H, s), 8.65 (1H, s)
단계 16
Figure 112009004471032-pct00063
단계 15 에서 수득한 미정제 생성물 (152 mg) 을 테트라히드로푸란 (3 ml) 에서 용해시키고, 테트라히드로푸란 (700 ㎕, 0.699 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수, 이 순서대로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 PTLC (클로로포름:메탄올=9:1) 에 의해 정제하여, 목적 화합물 (98 mg, 수율 76%, 2 단계) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.76 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.08-2.15 (2H, m), 2.43-2.51 (1H, m), 2.55 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.56-3.61 (1H, m), 3.69-3.74 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.12-4.27 (3H, m), 4.79-4.90 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J = 5.7, 2.7 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 6.0, 2.8 Hz), 7.58 (1H, br s), 8.57 (1H, br s)
단계 17
Figure 112009004471032-pct00064
단계 16 에서 수득한 화합물 (98 mg, 0.18 mmol) 을 테트라히드로푸란 (1 ml) 및 물 (0.5 ml) 의 혼합 용매에서 용해시키고, 수산화리튬 일수화물 (15 mg, 0.36 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 1 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 2 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켜, 목적 화합물 (61 mg, 수율 64%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.99-2.07 (2H, m), 2.31-2.41 (1H, m), 2.46-2.50 (2H, m), 3.75-3.82 (3H, m), 3.95-4.01 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.11 (2H, s), 4.87 (1H, br s), 5.19 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.46 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J = 6.0, 2.6 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 6.4, 2.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.42 (1H, s)
MS (ESI): M+ 531
실시예 5
단계 1
Figure 112009004471032-pct00065
1,2-디메톡시에탄 (2.1 ml) 중, 실시예 1 의 단계 6 에서 수득한 화합물 (67 mg, 0.22 mmol), 실시예 2 의 단계 11 에서 수득한 화합물 (182 mg, 0.33 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7.5 mg, 0.0065 mmol) 의 용액에 2 M 탄산나트륨 수용액 (434 ㎕, 0.87 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 가열 하에 20 분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 2 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 PTLC (클로로포름:아세톤=6:1, 2 회 전개에 의해 정제하여, 미정제 생성물 (68 mg) 을 담갈색 비정질 고체로서 수득 하였다.
단계 2
Figure 112009004471032-pct00066
단계 1 에서 수득한 미정제 생성물 (68 mg) 을 테트라히드로푸란 (154 ㎕, 0.15 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 M 용액이 있는 테트라히드로푸란 (0.7 ml) 에서 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 4 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 건조시켜, 목적 화합물 (30 mg, 수율 25%, 2 단계) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.76 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.42-2.52 (1H, m), 2.92-2.98 (4H, m), 3.57 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.73-3.78 (4H, m), 3.87 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.07 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.13-4.30 (3H, m), 4.80-4.89 (1H, m), 6.42-6.46 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J = 5.9, 2.9 Hz), 6.84 (1H, s), 7.61 (1H, s), 8.56 (1H, s)
단계 3
Figure 112009004471032-pct00067
단계 2 에서 수득한 화합물 (30 mg, 0.055 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (3.5 mg, 0.082 mmol) 을 테트라히드로푸란 (300 ㎕) 및 물 (150 ㎕) 의 혼합 용매에서 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5% 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 2 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용매로 처리하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 감압 하에 건조시켜, 목적 화합물 (28 mg, 수율 96%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.31-2.43 (1H, m), 3.04-3.10 (4H, m), 3.68-3.73 (4H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 3.94-4.03 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.83-4.92 (1H, m), 5.17-5.23 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.87 (1H, s), 15.44 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 533
실시예 16
단계 1
Figure 112009004471032-pct00068
3-클로로-2,4-디플루오로벤조산 (25 g, 130 mmol) 을 진한 황산 (250 ml) 에서 용해시키고, N-요오도숙신이미드 (30.6 g, 136 mmol) 를 얼음 조에서 냉각 하에 10 분에 걸쳐서 분할첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 그리고 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 술파이트 (14.2 g, 136 mmol) 가 든 얼음물 (약 1000 ml) 에 붓고, 교반한 후, 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하였다. 수득된 고체를 감압 하에 건조시켜, 목적 화합물 (40.4 g, 수율 98%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 8.21-8.27 (1H, m)
단계 2
Figure 112009004471032-pct00069
단계 1 에서 수득한 화합물 (40.4 g, 127 mmol) 을 테트라히드로푸란 (200 ml) 에서 용해시키고, 테트라히드로푸란 (190 ml, 190 mmol) 중 보란 테트라히드로푸란 복합체 1.0 M 용액을 아르곤 분위기 하에 0℃ 에서 20 분에 걸쳐서 적가하였 다. 적가 완료 후, 혼합물을 실온에서 20 분 동안, 그런 다음 50℃ 에서 가열 하에 1 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 테트라히드로푸란 (100 ml, 100 mmol) 중 보란 테트라히드로푸란 복합체 1.0 M 용액을 얼음 냉각 하에 5 분에 걸쳐서 반응 혼합물에 적가하고, 적가 완료 후, 혼합물을 실온에서 15 분 동안, 그런 다음 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 1 N 염산 (300 ml) 을 얼음 냉각 하에 적가하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 염수를 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 미정제 생성물 (40.0 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 3
Figure 112009004471032-pct00070
단계 2 에서 수득한 미정제 생성물 (40.0 g) 을 디메틸포름아미드 (200 ml) 에서 용해시키고, 이미다졸 (11.2 g, 165 mmol) 을 첨가하였다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (23.0 g, 152 mmol) 를 얼음 조에서 냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.3 시간 동안 교반하였다. 이미다졸 (1.3 g, 7.9 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.91 g, 12.5 mmol) 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.7 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물 에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 추가로 에틸 아세테이트를 사용해 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 4 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산 단독), 목적 화합물 (50.6 g, 수율 95%, 2 단계) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.12 (6H, s), 0.95 (9H, s), 4.70-4.74 (2H, m), 7.74-7.79 (1H, m)
단계 4
Figure 112009004471032-pct00071
1,4-디옥산 (200 ml) 을 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 (1:1) 복합체 (12.5 g, 12.1 mmol), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (15.3 g, 26.6 mmol) 및 탄산세슘 (66.9 g, 205 mmol) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 50 분 동안 교반하였다. 모르폴린 (14.8 ml, 169 mmol) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 1,4-디옥산 (300 ml) 중 단계 3 에서 수득한 화합물 (50.6 g, 121 mmol) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 20 시간 동안 가열하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 헥산 (400 ml) 을 반응 혼합물 에 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하였다. 생성 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과해 내고, 불용성 물질을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 조합된 여과물을 물 및 포화 염수 (2 회) 를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=50:1 → 30:1, 더욱이 20:1), 목적 화합물 (22.8 g, 수율 50%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.12 (6H, s), 0.95 (9H, s), 3.02-3.06 (4H, m), 3.84-3.89 (4H, m), 4.74 (2H, s), 6.99-7.05 (1H, m)
단계 5
Figure 112009004471032-pct00072
단계 4 에서 수득한 화합물 (22.8 g, 60.2 mmol) 을 테트라히드로푸란 (220 ml) 에서 용해시키고, 테트라히드로푸란 (90.3 ml, 90.3 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 염수 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 및 포화 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=2:1 → 1:2), 목적 화합물 (15.2 g, 수율 96%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.79-1.84 (1H, m), 3.03-3.09 (4H, m), 3.84-3.89 (4H, m), 4.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.92-6.99 (1H, m)
단계 6
Figure 112009004471032-pct00073
단계 5 에서 수득한 화합물 (2 g, 7.6 mmol) 을 클로로포름 (20 ml) 에서 용해시키고, 트리페닐포스핀 (2.39 g, 9.10 mmol) 및 탄소 테트라브로마이드 (3.02 g, 9.10 mmol) 를 얼음 냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 트리페닐포스핀 (0.597 g, 2.28 mmol) 및 탄소 테트라브로마이드 (0.754 g, 2.27 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=50:1 → 2:1), 목적 화합물 (2.20 g, 수율 89%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 3.02-3.08 (4H, m), 3.83-3.89 (4H, m), 4.46 (2H, s), 6.82-6.88 (1H, m)
단계 7
Figure 112009004471032-pct00074
1,2-디메톡시에탄 (1.7 ml) 중, 단계 6 에서 수득한 화합물 (55 mg, 0.17 mmol) 및 실시예 2 의 단계 11 에서 수득한 화합물 (141 mg, 0.25 mmol) 의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6 mg, 0.005 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (337 ㎕, 0.67 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에 80℃ 에서 가열 하에 20 분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 에틸 아세테이트 및 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 2 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (클로로포름:아세톤=5:1), 목적 화합물 (96 mg, 수율 84%) 을 황색 비정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.09 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.76 (9H, s), 0.84 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.39-2.50 (1H, m), 2.93-2.98 (4H, m), 3.79-3.83 (4H, m), 3.89-4.08 (10H, m), 4.15-4.22 (1H, m), 6.60-6.66 (1H, m), 6.79 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.65 (1H, s)
단계 8
Figure 112009004471032-pct00075
단계 7 에서 수득한 화합물 (96 mg, 0.14 mmol) 을 테트라히드로푸란 (212 ㎕, 0.21 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 M 용액이 있는 테트라히드로푸란 (1 ml) 에서 교반하고, 혼합물을 실온에서 1.8 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 2 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (클로로포름:아세톤=2:1 → 클로로포름:메탄올=10:1), 목적 화합물 (73 mg, 수율 91%) 을 담황색 고체로서수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.77 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.40-2.51 (1H, m), 2.88-2.93 (4H, m), 3.62 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.76-3.81 (4H, m), 3.87 (3H, s), 3.96-4.04 (4H, m), 4.15-4.28 (3H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 6.49-6.56 (1H, m), 6.86 (1H, s), 7.66 (1H, s), 8.56 (1H, s)
단계 9
Figure 112009004471032-pct00076
단계 8 에서 수득한 화합물 (73 mg, 0.13 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (11 mg, 0.26 mmol) 을 테트라히드로푸란 (740 ㎕) 및 물 (370 ㎕) 의 혼합 용매에서 실온에서 2.3 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 5% 황산수소칼륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 2 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용매로 처리하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 건조시켜, 목적 화합물 (60 mg, 수율 84%) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.31-2.45 (1H, m), 2.93-3.00 (4H, m), 3.70-3.75 (4H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.06 (3H, s), 4.07 (2H, s), 4.83-4.92 (1H, m), 5.17-5.23 (1H, m), 7.05-7.11 (1H, m), 7.46 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.44 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 551
실시예 17
단계 1
Figure 112009004471032-pct00077
2-플루오로-4-메톡시벤조산 (25.0 g, 147 mmol) 을 진한 황산 (175 ml) 에서 용해시키고, N-요오도숙신이미드 (31.4 g, 140 mmol) 를 얼음 냉각 하에 30 분에 걸쳐서 분할 첨가하였다. 첨가 완료 후, 얼음조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 술파이트 (1.9 g, 15 mmol) 가 든 얼음물에 붓고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고 물로 세정하였다. 수득된 고체를 공기 건조시키고, 에탄올 (250 ml) 내에서 90℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 고체를 여과에 의해 수합하여, 목적 화합물 (21.4 g, 수율 49%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 3.92 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 13.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 13.12 (1H, br s)
단계 2
Figure 112009004471032-pct00078
단계 1 에서 수득한 화합물 (21.4 g, 72.2 mmol) 을 톨루엔 (42 ml) 에서 현탁시키고, 티오닐 클로라이드 (15.8 ml, 217 mmol) 및 디메틸포름아미드 (56 ㎕, 0.72 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 75℃ 에서 가열 하에 2.8 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔으로 2 회 공비 증류시켜, 잔류물을 수득하였다.
에틸 칼륨 말로네이트 (24.6 g, 145 mmol) 및 테트라히드로푸란 (125 ml) 의 혼합물에 트리에틸아민 (30.2 ml, 217 mmol) 및 염화마그네슘 (1.45 g, 10.14 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 70℃ 에서 3.3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 상기에서 수득된 잔류물의 용액을 동일 온도에서 15 분에 걸쳐 적가한 다음, 가열 하에 30 분 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 2 N 염산 (175 ml) 을 얼음조에서 반응 혼합물에 적가하였다. 톨루엔을 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 수용액 (2 회) 및 물을 이 순서대로 사용하여 세정하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔으로 2 회 공비 증류시켜, 목적 화합물 (26.0 g, 수율 98%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.94 (3H, s), 4.00 (2H, d, J = 3.3 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 13.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.4 Hz)
단계 3
Figure 112009004471032-pct00079
단계 2 에서 수득한 화합물 (26.0 g, 71.0 mmol) 을 톨루엔 (125 ml) 에서 현탁시키고, 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (11.3 ml, 85.1 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 85℃ 에서 가열 하에 3.8 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=1:1 → 1:2), 목적 화합물 (25.0 g, 수율 83%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.73 (3H, br s), 3.29 (3H, br s), 3.84-3.96 (5H, m), 6.93 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.70 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz)
단계 4
Figure 112009004471032-pct00080
단계 3 에서 수득한 화합물 (700 mg, 1.66 mmol) 및 L-tert-루시놀 (234 mg, 1.99 mmol) 을 클로로포름 (7 ml) 에서 실온에서 2.7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 물 (2 회) 및 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 백색 비정질 미정제 생성물 (873 mg) 을 수득하였다.
단계 5
Figure 112009004471032-pct00081
단계 4 에서 수득한 미정제 생성물 (873 mg) 을 디메틸포름아미드 (8 ml) 중 탄산칼륨 (689 mg, 4.99 mmol) 을 사용해 80℃ 에서 밤새 가열 하에 교반하였다. 반응 완료 후, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 유기층을 물로 2 회 세정하였다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출하고, 모든 유기층을 조합하고, 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물 (931 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6
Figure 112009004471032-pct00082
단계 5 에서 수득한 미정제 생성물 (931 mg), 이미다졸 (170 mg, 2.49 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (301 mg, 1.99 mmol) 를 디메틸포름아미드 (5 ml) 에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 유기층을 물 (2 회) 및 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=2:3), 목적 화합물 (798 mg, 수율 82%, 3 단계) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.09 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.68 (9H, s), 1.06 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.99 (3H, s), 4.09-4.20 (2H, m), 4.36-4.44 (2H, m), 4.52 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 6.86 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.94 (1H, s)
단계 7
Figure 112009004471032-pct00083
디메틸 술폭시드 (2 ml) 중, 단계 6 에서 수득한 화합물 (200 mg, 0.340 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (95 mg, 0.37 mmol), 칼륨 아세테이트 (100 mg, 1.02 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 (1:1) 복합체 (8 mg, 0.01 mmol) 의 혼합물을 80℃ 에서 가열 하에 1 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 유기층을 물물 (2 회) 및 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 흑갈색 비정질 미정제 생성물 (241 mg) 을 수득하였다.
단계 8
Figure 112009004471032-pct00084
단계 7 에서 수득한 미정제 생성물 (241 mg), 실시예 1 의 단계 6 에서 수득한 화합물 (126 mg, 0.408 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (20 mg, 0.017 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (4 ml) 과 혼합하고, 2 M 탄산나트륨 수용액 (0.7 ml, 1.4 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 가열 하에 30 분 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 유기층을 물 (2 회) 및 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (클로로포름:아세톤=5:1), 목적 화합물 (217 mg, 수율 93%, 2 단계) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.10 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.67 (9H, s), 1.06 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.96-3.01 (4H, m), 3.76-3.80 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.04 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.09-4.20 (2H, m), 4.35-4.43 (2H, m), 4.54 (1H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 5.5, 2.9 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 5.8, 2.9 Hz), 6.89 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.62 (1H, s)
단계 9
Figure 112009004471032-pct00085
단계 8 에서 수득한 화합물 (217 mg, 0.315 mmol) 을 테트라히드로푸란 (0.47 ml, 0.47 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 M 용액이 있는 테트라히드로푸란 (2 ml) 에서 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트를 추가로 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 물 (2 회) 및 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 PTLC (제 1 전개 ; 헥산:에틸 아세테이트=1:5, 제 2 전개 ; 클로로포름:메탄올=20:1) 에 의해 정제하여, 목적 화합물 (166 mg, 수율 92%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.00 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.91-2.97 (4H, m), 3.62 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.72-3.80 (4H, m), 3.95 (3H, s), 4.03 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.20-4.43 (4H, m), 4.54-4.65 (2H, m), 6.39-6.43 (1H, m), 6.67-6.72 (1H, m), 6.94 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.61 (1H, s)
단계 10
Figure 112009004471032-pct00086
단계 9 에서 수득한 화합물 (166 mg, 0.289 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (24 mg, 0.58 mmol) 을 테트라히드로푸란 (3 ml) 및 물 (0.6 ml) 의 혼합 용매에서 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 수성 시트르산 용액 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 물 (2 회) 및 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감 압 하에 농축시켜, 목적 화합물 (146 mg, 수율 92%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 0.99 (9H, s), 3.08 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.03-4.11 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.08 (3H, s), 5.13 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.17-5.20 (1H, m), 6.90-6.92 (1H, m), 7.01-7.03 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.79 (1H, s), 15.39 (1H, s)
MS (ESI): M+ 547
실시예 25
단계 1
Figure 112009004471032-pct00087
3-클로로-2,4-디플루오로벤조산 (5.0 g, 26 mmol) 을 진한 황산 (15 ml) 에서 용해시키고, 발연 질산 (1.43 ml, 33.8 mmol) 을 얼음 냉각 하에 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 혼합물을 얼음 냉각 하에 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고 물로 세정하였다. 수득된 고체를 감압 하에 50℃ 에서 밤새 건조시켜, 목적 화합물 (5.54 g, 수율 90%) 을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 8.78 (1H, dd, J = 8.1, 7.2 Hz)
단계 2
Figure 112009004471032-pct00088
단계 1 에서 수득한 화합물 (5.0 g, 21 mmol) 을 테트라히드로푸란 (50 ml) 에서 용해시키고, 얼음 냉각 후에, 트리에틸아민 (3.08 ml, 22.1 mmol) 을 첨가하였다. 이소부틸 클로로카르보네이트 (2.87 ml, 22.1 mmol) 를 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 40 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로하이드라이드 (1.19 g, 31.6 mmol) 를 수득된 혼합물에 첨가하고, 물 (5 ml) 을 15 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하고, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분획 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물 (2.97 g) 을 수득하였다.
단계 3
Figure 112009004471032-pct00089
에탄올 (15 ml) 및 물 (5 ml) 의 혼합물에 환원된 철 (3.56 g, 63.7 mmol) 및 염화암모늄 (3.41 g, 63.7 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물에 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 단계 2 에서 수득한 미정제 생성물 (2.85 g) 의 용액을 70℃ 에서 적가하고, 혼합물을 80℃ 에서 가열 하에 30 분 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 여과물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=2:1), 목적 화합물 (1.50 g, 수율 38%, 2 단계) 을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.75 (1H, br s), 3.69 (2H, br s), 4.68 (2H, d, J = 3.7 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 9.3, 7.0 Hz)
단계 4
Figure 112009004471032-pct00090
테트라히드로푸란 (10 ml) 중, 단계 3 에서 수득한 화합물 (1.5 g, 7.8 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.54 g, 11.6 mmol) 의 용액을 환류 하에 48 시간 동안 가열하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (508 mg, 2.32 mmol) 및 테트라히드로푸란 (2 ml) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 30.5 시간 동안 가열하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.0 g, 9.2 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 16.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=5:1, 4:1, 3:1 → 2:1), 목적 화합물 (2.4 g, 수율 95%) 을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.53 (9H, s), 1.98 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.73 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.60 (1H, br s), 8.08 (1H, t, J = 7.8 Hz)
단계 5
Figure 112009004471032-pct00091
단계 4 에서 수득한 화합물 (2.14 g, 7.29 mmol) 을 클로로포름 (20 ml) 에서 용해시키고, 트리페닐포스핀 (2.06 g, 7.87 mmol) 및 탄소 테트라브로마이드 (2.66 g, 8.02 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 (헥산:클로로포름 =1:1), 추가로 헥산으로 처리하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 감압 하에 건조시켜, 목적 화합물 (1.54 g, 수율 59%) 을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.53 (9H, s), 4.46 (2H, d, J = 1.4 Hz), 6.61 (1H, br s), 7.88 (1H, t, J = 7.9 Hz)
단계 6
Figure 112009004471032-pct00092
아르곤을, 1,2-디메톡시에탄 (4 ml) 및 물 (2 ml) 의 혼합물 중, 단계 5 에서 수득한 화합물 (497 mg, 1.39 mmol), 실시예 2 의 단계 11 에서 수득한 화합물 (600 mg, 1.07 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (62 mg, 0.054 mmol), 및 탄산나트륨 (340 mg, 3.21 mmol) 의 용액에 통과시키고, 상기 용액을 아르곤 분위기 하에 100℃ 에서 가열 하에 0.5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=2:1 → 1:1), 목적 화합물 (649 mg, 수율 85%) 을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.08 (3H, s), -0.06 (3H, s), 0.77 (9H, s), 0.84 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.48 (9H, s), 2.38-2.50 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.92-3.97 (4H, m), 4.00-4.08 (3H, m), 4.14-4.21 (1H, m), 6.50 (1H, br s), 6.73 (1H, s), 7.87 (1H, br s), 8.18 (1H, s), 8.64 (1H, s)
단계 7
Figure 112009004471032-pct00093
단계 6 에서 수득한 화합물 (645 mg, 0.909 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (2.5 ml) 및 클로로포름 (5 ml) 의 혼합 용매에서 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득된 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2 회) 및 포화 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (클로로포름:메탄올=10:1), 목적 화합물 (454 mg, 수율 82%) 을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.08 (3H, s), -0.04 (3H, s), 0.77 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.40-2.51 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.88-3.98 (9H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 4.14-4.22 (1H, m), 6.34-6.40 (1H, m), 6.78 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.65 (1H, s)
단계 8
Figure 112009004471032-pct00094
클로로포름 (2 ml) 중, 단계 7 에서 수득한 화합물 (197 mg, 0.323 mmol) 및 피리딘 (53 ㎕, 0.65 mmol) 의 용액에 4-클로로부티릴 클로라이드 (44 ㎕, 0.39 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4.3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 수득된 잔류물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 미정제 생성물 (233 mg) 을 수득하였다.
단계 9
Figure 112009004471032-pct00095
단계 8 에서 수득한 미정제 생성물 (233 mg) 을 디메틸포름아미드 (2 ml) 에서 용해시키고, 수소화나트륨 (60%, 19.4 mg, 0.485 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 황산수소칼륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하였다.
단계 10
Figure 112009004471032-pct00096
단계 9 에서 수득한 미정제 생성물을 테트라히드로푸란 (485 ㎕, 0.485 mmol) 및 아세트산 (55 ㎕, 0.97 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 M 용액이 있는 테트라히드로푸란 (3 ml) 에서 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (클로로포름:메탄올=15:1), 목적 화합물 (178 mg, 수율 98%, 3 단계) 을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.76 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.12-2.21 (2H, m), 2.43-2.53 (2H, m), 3.54 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.71 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.08 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.14-4.30 (3H, m), 6.87 (1H, s), 6.96-7.02 (1H, m), 7.58 (1H, s), 8.56 (1H, s)
단계 11
Figure 112009004471032-pct00097
단계 10 에서 수득한 화합물 (175 mg, 0.311 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (26.1 mg, 0.622 mmol) 을 테트라히드로푸란 (2 ml) 및 물 (1 ml) 의 혼합 용매에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N 염산으로 중성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용매로 처리하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 감압 하에 건조시켜, 목적 화합물 (92 mg, 수율 54%) 을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.10 (2H, tt, J = 7.4, 7.4Hz), 2.42 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.31-2.44 (1H, m), 3.74 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.73-3.83 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.83-4.91 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.45 (1H s), 8.12 (1H, s), 8.88(1H, s), 15.45 (1H, s)
MS (ESI): M+ 549
실시예 49
단계 1
Figure 112009004471032-pct00098
디메틸 술폭시드 (1.6 ml) 중, 실시예 17 의 단계 6 에서 수득한 화합물 (217 mg, 0.369 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (103 mg, 0.406 mmol), 칼륨 아세테이트 (109 mg, 1.11 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 (1:1) 복합체 (60 mg, 0.074 mmol) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하, 80℃ 에서 가열 하에 2 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 에틸 아세테이트 및 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 생성 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물의 층을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 4 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 갈색 비정질 미정제 생성물 (230 mg) 을 수득하였다.
단계 2
Figure 112009004471032-pct00099
단계 1 에서 수득한 미정제 생성물 (230 mg), 실시예 16 의 단계 6 에서 수득한 화합물 (100 mg, 0.306 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10.6 mg, 0.0092 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (2 ml) 과 혼합하였다. 2 M 탄산나트륨 수용액 (612 ㎕, 1.22 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 가열 하에 25 분 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 2 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 2 회 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=1:2 → 클로로포름:아세톤=5:1), 갈색 비정질 미정제 생성물 (40 mg) 을 수득하였다.
단계 3
Figure 112009004471032-pct00100
단계 2 에서 수득한 미정제 생성물 (40 mg) 을 테트라히드로푸란 (85 ㎕, 0.085 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 M 용액이 있는 테트라히드로푸란 (0.4 ml) 에서 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 2 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 PTLC (클로로포름:아세톤=2:1) 에 의해 정제하여, 목적 화합물 (24 mg, 수율 13%, 3 단계) 을 담갈색 비정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.02 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.89-2.93 (4H, m), 3.72 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.76-3.82 (5H, m), 3.94-4.00 (4H, m), 4.20-4.44 (4H, m), 4.63 (1H, dd, J = 9.4, 3.6 Hz), 6.49-6.55 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.60 (1H, s)
단계 4
Figure 112009004471032-pct00101
단계 3 에서 수득한 화합물 (24 mg, 0.040 mmol), 테트라히드로푸란 (240 ㎕) 및 물 (120 ㎕) 의 혼합물에 수산화리튬 일수화물 (3.4 mg, 0.081 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2.3 시간 동안 교반하였다. 5% 황산수소칼륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 2 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용매로 처리하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 건조시켜, 목적 화합물 (20 mg, 수율 87%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 0.98 (9H, s), 2.93-2.98 (4H, m), 3.70-3.74 (4H, m), 4.00-4.14 (7H, m), 5.11 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.13-5.19 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.52 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.78 (1H, s), 15.37 (1H, s)
MS (ESI): M+ 565
실시예 51
단계 1
Figure 112009004471032-pct00102
톨루엔 (20 ml) 중 2-플루오로-5-요오도벤조산 (4.79 g, 18.0 mmol) 및 디메틸포름아미드 (69 ㎕, 0.90 mmol) 의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (1.57 ml, 21.6 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 110℃ 에서 가열 하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔으로 2 회 공비 증류시켰다. 수득된 잔류물을 톨루엔 (15 ml) 에서 용해시키고, 상기 용액을 톨루엔 (15 ml) 중 에틸 3-(디메틸아미노)아크릴레이트 (2.83 g, 19.8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (4.07 ml, 23.4 mmol) 의 용액에 60℃ 에서 5 분 동안 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃ 에서 가열 하에 16 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 층을 분리하였다. 수득된 유기층을 물 및 포화 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=3:2 → 1:2), 목적 화합물 (6.48 g, 수율 85%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.89 (3H, br s), 3.32 (3H, br s), 3.99 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 10.0, 8.5 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 8.5, 4.6, 2.4 Hz), 7.78 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz)
단계 2
Figure 112009004471032-pct00103
단계 1 에서 수득한 화합물 (3.20 g) 을 테트라히드로푸란에서 용해시키고, L-tert-루시놀 (977 mg, 8.34 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔으로 2 회 공비 증류시켜, 미정제 생성물 (4.41 g) 을 갈색 오일로서 수득하였고, 이는 E 형태/Z 형태의 혼합물이었다.
1H NMR (CDCl3 300 MHz) (δ) ppm: 0.87-0.94 (1.6H, m), 0.99-1.06 (10.4H, m), 3.05-3.16 (1H, m), 3.64-3.73 (1H, m), 3.93-4.08 (3H, m), 6.74-6.84 (1H, m), 7.59-7.74 (2H, m), 8.09-8.18 (1H, m)
단계 3
Figure 112009004471032-pct00104
디메틸포름아미드 (40 ml) 중, 단계 2 에서 수득한 미정제 생성물 (4.41 g) 및 탄산칼륨 (1.57 g, 11.4 mmol) 의 현탁액을 80℃ 에서 가열 하에 6 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음 냉각 하에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고 물로 세정하였다. 수득된 고체를 실온에서 대기 건조시키고, 감압 하에 60℃ 에서 건조시켜, 미정제 생성물 (3.23 g) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 300 MHz) (δ) ppm: 0.98 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.22-4.45 (4H, m), 4.68 (1H, dd, J = 8.9, 2.8Hz), 5.14 (1H, br s), 7.46 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 9.3, 2.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.69 (1H, s)
단계 4
Figure 112009004471032-pct00105
디메틸포름아미드 (30 ml) 중, 단계 3 에서 수득한 미정제 생성물 (3.23 g) 및 이미다졸 (645 mg, 9.48 mmol) 의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.32 g, 8.75 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 유기층을 물 (2 회) 및 포화 염수를 이 순서대로 사용해 세정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수득된 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=3:2 → 2:1), 목적 화합물 (3.81 g, 수율 90%, 3 단계) 을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 300 MHz) (δ) ppm: -0.10 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.66 (9H, s), 1.04 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.06-4.19 (2H, m), 4.36-4.45 (2H, m), 4.60 (1H, dd, J = 8.7, 4.5Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 9.4, 2.3 Hz), 8.67 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 2.3 Hz)
단계 5
Figure 112009004471032-pct00106
디메틸 술폭시드 (3 ml) 중, 단계 4 에서 수득한 화합물 (300 mg, 0.538 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (150 mg, 0.592 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 (1:1) 복합체 (22 mg, 0.027 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (158 mg, 1.61 mmol) 의 용액을 80℃ 에서 가열 하에 20 분 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물의 층을 분리하고, 유기층을 물 (3 회) 및 포화 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물 (366 mg) 을 갈색 비정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.10 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.65 (9H, s), 1.03 (9H, s), 1.35 (12H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.09-4.19 (2H, m), 4.36-4.45 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.8, 1.63 Hz), 8.67 (1H, s), 9.03 (1H, d, J = 1.6 Hz)
단계 6
Figure 112009004471032-pct00107
1,2-디메톡시에탄 (6 ml) 중, 단계 5 에서 수득한 미정제 생성물 (366 mg), 실시예 2 의 단계 5 에서 수득한 화합물 (200 mg, 0.592 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (31 mg, 0.027 mmol) 의 용액에 2 M 탄산나트륨 수용액 (1.1 ml, 2.2 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 가열 하에 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 냉각되도록 놔두고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (3 회) 및 포화 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=3:2), 목적 화합물 (301 mg, 수율 81%, 2 단계) 을 백색 비정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.11 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.64 (9H, s), 1.05 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (9H, s), 4.02-4.18 (4H, m), 4.36-4.44 (2H, m), 4.64 (1H, dd, J = 8.5, 4.5 Hz), 6.34 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J = 5.6, 2.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.52-7.59 (2H, m), 8.41 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.69 (1H, s)
단계 7
Figure 112009004471032-pct00108
트리플루오로아세트산 (3 ml) 및 클로로포름 (3 ml) 의 혼합물 중, 단계 6 에서 수득한 화합물 (301 mg, 0.437 mmol) 의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 감압 하에 농축시키고, 톨루엔으로 공비 증류시켰다. 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 수득된 잔류물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 물 (2 회) 및 포화 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=1:3 → 클로로포름:메탄올=10:1), 목적 화합물 (196 mg, 수율 76%) 을 비정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.11 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.64 (9H, s), 1.05 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.50 (2H, br s), 3.96-4.18 (4H, m), 4.36-4.45 (2H, m), 4.64 (1H, dd, J = 8.2, 4.9 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 5.4, 2.8 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 5.6, 2.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.69 (1H, s)
단계 8
Figure 112009004471032-pct00109
클로로포름 (1 ml) 중, 단계 7 에서 수득한 화합물 (100 mg, 0.170 mmol) 및 피리딘 (27 ㎕, 0.34 mmol) 의 용액에 4-클로로부티릴 클로라이드 (44 ㎕, 0.39 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 (2 회) 및 포화 염수를 이 순서대로 사용해 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 백색 비정질 미정제 생성물 (122 mg) 을 수득하였다.
단계 9
Figure 112009004471032-pct00110
단계 8 에서 수득한 미정제 생성물 (122 mg) 을 디메틸포름아미드 (1 ml) 에서 용해시키고, 수소화나트륨 (60%, 10 mg, 0.25 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 40 분 동안 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 반응 혼합 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 (3 회) 및 포화 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=1:9 → 클로로포름:메탄올=10:1), 목적 화합물 (98 mg, 수율 88%) 을 백색 비정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.11 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.64 (s, 9H), 1.05 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.09-2.18 (2H, m), 2.57 (2H, t. J = 8.2 Hz), 3.73-3.79 (2H, m), 4.07-4.18 (4H, m), 4.36-4.44 (2H, m), 4.61-4.67 (1H, m), 7.23-7.29 (1H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.68 (1H, s)
단계 10
Figure 112009004471032-pct00111
단계 9 에서 수득한 화합물 (98 mg, 0.15 mmol) 을 테트라히드로푸란 (224 ㎕, 0.224 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 M 용액이 있는 테트라히드로푸란 (1 ml) 에서 교반하고, 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 (3 회) 및 포화 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 PTLC (클로로포름:메탄올=15:1) 에 의해 정제하여, 정량적으로 목적 화합물 (88 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.00 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.08-2.19 (2H, m), 2.57 (2H, t. J = 8.1 Hz), 3.76 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.83 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.96 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.16-4.27 (2H, m), 4.27-4.43 (3H, m), 4.69-4.76 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.60-7.66 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.68 (1H, s)
단계 11
Figure 112009004471032-pct00112
단계 10 에서 수득한 화합물 (83 mg, 0.15 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (13 mg, 0.31 mmol) 을 테트라히드로푸란 (1.5 ml) 및 물 (0.3 ml) 의 혼합 용매에서 실온에서 2.7 시간 동안 교반하였다. 시트르산 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 (3 회) 및 포화 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용매로 처리하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 감압 하에 건조시켜, 목적 화합물 (60 mg, 수율 76%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 0.96 (9H, s), 2.05 (2H, quint., J = 7.5 Hz), 2.45-2.55 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 7.1Hz), 4.00-4.12 (2H, m), 4.26 (2H, s), 5.06-5.13 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 6.1, 2.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.82 (1H, s), 15.17 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 515
실시예 53
단계 1
Figure 112009004471032-pct00113
테트라히드로푸란 (10 ml) 중 아연 분말 (0.793 g, 12.1 mmol) 의 현탁액에 1,2-디브로모에탄 (0.09 ml, 1.0 mmol) 및 트리메틸실릴 클로라이드 (0.27 ml, 2.1 mmol) 를 오일 조에서 80℃ 에서 가열 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 테트라히드로푸란 (20 ml) 중, 실시예 1 의 단계 6 에서 수득한 화합물 (2.88 g, 9.33 mmol) 의 용액을 수조에서 냉각 하에 10 분에 걸쳐서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II) (252 mg, 0.359 mmol), 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 실시예 51 의 단계 4 에서 수득한 화합물 (4.0 g, 7.2 mmol) 의 용액을 이 순서대로 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 가열 하에 15 분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 냉각되도록 놔두고, 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물의 층을 분리하고, 유기층을 물 (2 회) 및 포화 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=2:3 → 1:2), 목적 화합물 (4.71 g, 수율 99%) 을 연한 황백색 비정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.11 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.64 (9H, s), 1.05 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.99-3.05 (4H, m), 3.77-3.83 (4H, m), 4.02-4.18 (4H, m), 4.34-4.46 (2H, m), 4.64 (1H, dd, J = 8.5, 4.8 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 6.0, 3.1 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.1, 2.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.68 (1H, s)
단계 2
Figure 112009004471032-pct00114
단계 1 에서 수득한 화합물 (5.51 g, 8.35 mmol) 을 에탄올 (16 ml) 에서 용해시키고, 4 N 수산화나트륨 수용액 (8 ml, 32 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 가열 하에 2 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 10% 시트르산 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 (3 회) 및 포화 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산나트륨 및 활성화된 탄소를 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름과 희석시켰다. 혼합물을 45℃ 에서 가열 하에 15 분 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용매로 처리하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 감압 하에 건조시켜, 목적 화합물 (3.86 g, 수율 89%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 0.96 (9H, s), 3.07-3.12 (4H, m), 3.69-3.74 (4H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.05-5.13 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.82 (1H, s), 15.18 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 517
실시예 56
단계 1
Figure 112009004471032-pct00115
테트라히드로푸란 (7.5 ml) 중 아연 분말 (0.572 g, 8.76 mmol) 의 현탁액에 1,2-디브로모에탄 (65 ㎕, 0.75 mmol) 및 트리메틸실릴 클로라이드 (195 ㎕, 1.54 mmol) 를 오일 조에서 아르곤 분위기 하, 80℃ 에서 가열 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 냉각되도록 놔둔 후, 테트라히드로푸란 (15 ml) 중, 실시예 16 의 단계 6 에서 수득한 화합물 (2.20 g, 6.74 mmol) 의 용액을 수조에서 냉각 하에 10 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II) (182 mg, 0.259 mmol), 및 테트라히드로푸란 (7.5 ml) 중 실시예 51 의 단계 4 에서 수득한 화합물 (2.89 g, 5.18 mmol) 의 용액을 이 순서대로 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 가열 하에 15 분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 냉각되도록 놔두고, 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물의 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 및 포화 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=3:4 → 3:5, 더욱이 1:2), 목적 미정제 생성물 (3.39 g) 을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.11 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.63 (9H, s), 1.05 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.94-2.99 (4H, m), 3.79-3.84 (4H, m), 4.02-4.18 (4H, m), 4.34-4.46 (2H, m), 4.65 (1H, dd, J = 8.5, 4.5 Hz), 6.60-6.65 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.69 (1H, s)
단계 2
Figure 112009004471032-pct00116
단계 1 에서 수득한 미정제 생성물 (3.39 g) 을 테트라히드로푸란 (34 ml) 에서 용해시키고, 테트라히드로푸란 (7.5 ml, 7.5 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 M 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (2 회) 및 포화 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:에틸 아세테이트=1:3 → 클로로포름:아세톤=3:2), 목적 화합물 (2.81 g, 수율 96%, 2 단계) 을 담갈색 비정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.00 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.93-3.00 (4H, m), 3.78 - 3.86 (6H, m), 3.95 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.20-4.45 (4H, m), 4.73 (1H, dd, J = 9.4, 4.1 Hz), 6.54-6.60 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 8.9, 1.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.67 (1H, s)
단계 3
Figure 112009004471032-pct00117
단계 2 에서 수득한 화합물 (2.81 g, 4.99 mmol) 을 테트라히드로푸란 (1.5 ml) 및 물 (0.3 ml) 의 혼합 용매에서 용해시키고, 수산화리튬 일수화물 (418 mg, 9.98 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 5% 황산수소칼륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (2 회) 및 포화 염수를 이 순서대로 사용해 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용매로 처리하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수합하고, 감압 하에 건조시켜, 목적 화합물 (2.43 g, 수율 91%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 0.96 (9H, s), 2.97-3.01 (4H, m), 3.71-3.76 (4H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.21 (2H, s), 5.06-5.13 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.81 (1H, s), 15.19 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 535
상기 언급된 실시예와 동일한 방식으로, 필요하다면 다른 통상의 방법에 따라, 실시예 3, 4, 6 ~ 15, 18 ~ 24, 26 ~ 29, 32, 34 ~ 37, 38 ~ 48, 50, 52, 54, 55 및 57 ~ 59 의 화합물을 수득하였다. 이들 화합물의 화학 구조식은 표 1 ~ 7 에 나타낸다. 또한, 표 4 에 나타낸 참조예 30, 31 및 33 의 화합물 역시 상기 언급된 실시예와 동일한 방식으로, 그리고 필요하다면 다른 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009004471032-pct00118
Figure 112009004471032-pct00119
Figure 112009004471032-pct00120
Figure 112009004471032-pct00121
Figure 112009004471032-pct00122
Figure 112009004471032-pct00123
Figure 112009004471032-pct00124
실시예 화합물의 NMR 및 MS 데이타를 하기에 나타내었다.
Figure 112009004471032-pct00125
Figure 112009004471032-pct00126
Figure 112009004471032-pct00127
Figure 112009004471032-pct00128
Figure 112009004471032-pct00129
Figure 112009004471032-pct00130
Figure 112009004471032-pct00131
Figure 112009004471032-pct00132
Figure 112009004471032-pct00133
Figure 112009004471032-pct00134
Figure 112009004471032-pct00135
Figure 112009004471032-pct00136
Figure 112009004471032-pct00137
실험예 1
하기는 본 발명의 화합물의 HIV 인테그라아제 억제 활성의 평가 방법을 설명한다.
(i) 재조합 인테그라아제 유전자 발현계의 구축
코돈 185 의 페닐알라닌이 히스티딘에 의해 치환된 HIV 인테그라아제 전장 유전자 (J. Virol., 67, 425-437 (1993)) 를 플라스미드 pET21a(+) (Novagen) 의 제한 효소 NdeI 및 XhoI 부위 사이에 삽입하여, 인테그라아제 발현 벡터 pET21a-IN-F185H 를 구축하였다.
(ii) 인테그라아제 단백질의 제조 및 정제
(i) 에서 수득한 플라스미드 pET21a-IN-F185H 로 형질전환시킨 에스케리카 콜라이 (Escherichia coli) 재조합 BL21(DE3) 을 앰피실린이 든 액체 배지 내, 30℃ 에서 흔들면서 배양하였다. 배양이 대수증식기에 도달하였을 때, 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노사이드를 첨가하여, 인테그라아제 유전자의 발현을 촉진시켰다. 배양을 3 시간 동안 계속하여, 인테그라아제 단백질의 축적을 촉진시켰다. 재조합 이. 콜라이 (E. coli) 를 원심분리에 의해 펠렛으로 수합하고, -80℃ 에서 보관하였다.
이. 콜라이를 1 M 염화나트륨이 든 파쇄 완충액 (20 mM HEPES (pH 7.5), 5 mM DTT, 10 mM CHAPS, 10% 글리세롤) 에서 현탁시키고, 파열되도록 가압 및 탈가압을 반복하고, 4℃, 40,000 x g 에서 60 분 동안 원심분리시켜, 수용성 분획 (상청액) 을 회수하였다. 이를 염화나트륨이 없는 파쇄 완충액으로 10-배 희석시키고, SP-세파로스 (GE healthcare Bioscience) 와 혼합하고, 4℃ 에서 60 분 동안 교반하여, 인테그라아제 단백질이 수지에 흡착되도록 하였다. 상기 수지를 100 mM 염화나트륨이 든 파쇄 완충액으로 세정하고, 인테그라아제 단백질을 1 M 염화나트륨이 든 파쇄 완충액으로 용출시켰다.
용출된 인테그라아제 단백질 용액을 겔 여과용 Superdex 75 (GE healthcare Bioscience) 칼럼에 두었다. 단백질을 1 M 염화나트륨이 든 파쇄 완충액으로 용출시켰다.
인테그라아제 단백질의 수득된 분획을 수합하고, -80℃ 에서 보관하였다.
(iii) DNA 용액의 제조
Greiner 또는 FASMAC 에 의해 합성되는 하기 DNA 를 TE 완충액 (10 mM 트리스-염산 (pH 8.0), 1 mM EDTA) 에서 용해시키고, 1 μM 이 되도록 공여자 DNA, 표적 DNA, 및 각각의 상보성 가닥 (+ 및 - 가닥) 과 혼합시켰다. 혼합물을 95℃ 에서 5 분, 80℃ 에서 10 분, 70℃ 에서 10 분, 60℃ 에서 10 분, 50℃ 에서 10 분 및 40℃ 에서 10 분 동안 가열하고, 25℃ 에서 유지시켜, 이중 가닥 DNA 를 수득하고, 이 이중 가닥 DNA 를 테스트에 사용하였다.
공여자 DNA (비오틴이 5' 말단에 부착된 - 가닥)
공여자 + 가닥 : 5'-비오틴-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3' (SEQ ID NO:1)
공여자 - 가닥 : 5'-ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G-3' (SEQ ID NO:2)
표적 DNA (3' 말단에 디곡시게닌이 첨가된 +, - 가닥 둘 다)
표적 + 가닥 : 5'-TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-33' (SEQ ID NO:3)
표적 - 가닥 : 5'-AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-33' (SEQ ID NO:4)
(iv) 효소 (HIV 인테그라아제) 억제 활성의 측정
공여자 DNA 를 TE 완충액과 희석시켜 10 nM (또는 5 nM) 이 되게 하고, 이 중 50 ㎕ 를 스트렙타비딘-코팅된 마이크로타이터 플레이트 (Roche) 의 각 웰에 첨 가하고, 37℃ 에서 60 분 동안 흡착되게 놔두었다. 플레이트를 0.1% Tween 20 이 든 인산염 완충액 (Dulbecco's PBS, Sanko Junyaku Co., Ltd.) 및 인산염 완충액으로 세정하였다. 다음, 효소 반응 혼합물 (70 ㎕), 효소 반응 혼합물로 희석시킨 테스트 성분 (10 ㎕) 및 100 ㎍/ml (또는 64 ㎍/ml (2 μM)) 인테그라아제 단백질 (10 ㎕) 를 각 웰에 첨가하고, 37℃ 에서 60 분 동안 반응시켰다.
효소 반응 혼합물의 조성 : 30 mM MOPS (3-모르폴리노프로판술폰산), 5 mM 염화마그네슘, 3 mM DTT (디티오트레이톨), 0.1 mg/ml BSA (소 혈청 알부민), 5% 글리세롤, 10% DMSO (디메틸 술폭시드), 0.01% Tween 20.
다음, 50 nM (또는 25 nM) 표적 DNA (10 ㎕) 를 첨가하고, 37℃ 에서 10 분 동안 반응시키고, 0.1% Tween 20 이 든 인산염 완충액으로 세정하여, 반응을 중지시켰다.
다음, 100 mU/ml 퍼옥시다제 표지 항-디곡시게닌 항체 용액 (Roche, 100 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 37℃ 에서 60 분 동안 반응시키고, 이어서 0.1% Tween 20 이 든 인산염 완충액으로 세정하였다.
퍼옥시다제 칼라 용액 (Bio Rad, 100 ㎕) 을 첨가하고, 실온에서 4 분 (또는 3 분) 동안 반응하도록 놔두었다. 1 N 황산 (100 ㎕) 을 첨가하여, 컬러 반응을 중지시켰다. 450 nm 에서의 흡광도를 측정하였다.
본 발명의 화합물의 HIV 인테그라아제 억제 활성 (IC50) 을, 하기 식에 따라 억제율로부터 계산하였다 :
억제율 (%)=[1-(목적군-블랭크)/(대조군-블랭크)] x 100
목적군 ; 테스트 화합물의 존재 하, 웰에서의 흡광도
대조군 ; 테스트 화합물의 부재 하, 웰에서의 흡광도
블랭크 ; 인테그라아제 단백질의 부재 하, 테스트 화합물의 부재 하, 웰에서의 흡광도.
결과를 표 8 및 9 에 나타내었고, 여기서, 각 기호는 IC50 이 하기 범위 내에 속함을 의미한다.
A : 1 μM ≤ IC50 < 10 μM
B : 0.1 μM ≤ IC50 < 1 μM
C : 0.01 μM ≤ IC50 < 0.1 μM
D : IC50 < 0.01 μM
Figure 112009004471032-pct00138
Figure 112009004471032-pct00139
실험예 2 항바이러스 활성의 평가
본 발명의 화합물 및 존재하는 항-HIV 제제의 병용 사용의 효과를 하기 방식으로 측정할 수 있다.
예를 들어, 존재하는 뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (지도부딘, 라미부딘, 테노포비르), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (에파비렌즈) 또는 프로테아제 억제제 (인디나비르, 넬피나비르) 및 테스트 성분 A 등으로부터의 2 가지 제제의 병용 사용의 효과를 XTT 방법에 의해, HIV-1 IIIB 로 감염된 CEM-SS 세포를 사용해 평가하였다.
또한, 테스트 성분 A, 지도부딘 및 라미부딘, 또는 테스트 성분 A, 테노포비르 및 라미부딘 등의 3 가지 제제의 병용 사용의 효과를 평가하였다.
병용 사용 테스트 전에, 각각의 약학적 제제 단독의 IC50 및 CC50 을 측정하였다. 이들 결과를 바탕으로 측정된 약학적 제제 A 의 5 가지 농도 및 약학적 제제 B 의 9 가지 농도를, 2 가지 제제의 병용 사용의 효과를 평가하기 위해 조합하였다. 3 가지 제제의 병용 사용에 대해, 고농도 약학적 제제 B 및 약학적 제제 C 를 혼합하고, 약학적 제제 A 및 농도를 평가를 위해 조합하였다.
테스트 성분 및 병용 약물 단독 또는 그의 병용의 테스트 결과를 Prichard and Shipman MacSynergy II version 2.01 및 Deltagraph version 1.5d 의 프로그램을 바탕으로 분석하였다. 95% (또는 68%, 99%) 신뢰 한계로 한, 3 회의 테스트로부터 수득된 각각의 병용된 약학적 제제의 농도에서의 % 억제로부터 3 차원 플롯을 그렸고, 병용 사용의 효과를 그로부터 계산된 μM2% 의 수치를 바탕으로 평가하였다. 평가 기준을 하기에 나타내었다.
상호작용의 정의 μM2%
강한 시너지 작용 > 100
약한 시너지 작용 +51 ~ +100
부가 작용 +50 ~ -50
약한 안타고니스트 작용 -51 ~ -100
강한 안타고니스트 작용 < -100
실험예 3 대사 안정도 테스트
간 마이크로솜에서의 대사 안정도 테스트
인간 또는 동물 종 (래트 또는 원숭이) 의 간 마이크로솜 (Xenotech LLC (Lenexa, KS, USA), 20 mg 단백질/mL, 2.5 ㎕) 및 NADPH 생성 시스템 조효소 용액 (β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 인산염 : 5.2 mM, D-글루코스-6-인산염 : 13.2 mM, 염화마그네슘 : 13.2 mM, 글루코스-6-인산염 탈수소효소 : 1.8 U/mL) (50 ㎕) 을 100 mM 인산칼륨 완충액 (pH 7.4, 147.5 ㎕) 에서 현탁시키고, 0.5% DMSO 가 든 아세토니트릴에서 용해된 테스트 성분 (2 ㎕) 과 혼합하였다. 혼합물을 37℃ 에서 0 분, 10 분 및 60 분 동안 인큐베이션시키고, 포름산이 든 아세토니트릴 (최종 농도 0.1%) 을 거기에 첨가하고, 혼합물을 원심분리하였다. 상청액 중 테스트 성분 (변하지 않은 화합물) 을 고성능 액체 크로마토그래피/질량 스펙트럼 (LC/MS) 에 의해 측정하였다. 수득된 측정값을 사용하여, 잔여 비율 (%) 을 하기 화학식에 의해 계산하였다 :
잔여 비율 (%) = 인큐베이션 (0, 10 또는 60 분) 후 테스트 성분의 양/인큐베이션 시 0 분째의 테스트 성분의 양 x 100
본 발명의 화합물은 바람직하게는 60 분 후의 잔여 비율이 40% 이상, 더욱 바람직하게는 60% 이상, 더욱 더 바람직하게는 80% 이상인 것으로 나타났다.
제형예를 하기에 나타내었다. 본 실시예는 단지 예시 목적이고, 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
제형예
(a) 실시예 1 의 화합물 10 g
(b) 락토스 50 g
(c) 옥수수 전분 15 g
(d) 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 44 g
(e) 마그네슘 스테아레이트 1 g
(a), (b) 및 (c) 의 전체 양 및 30 g 의 (d) 를 물을 사용해 반죽하고, 진공 내에서 건조시키고, 과립화시켰다. 수득된 과립을 14 g 의 (d) 및 1 g 의 (e) 와 혼합하고, 타정 기계를 사용해 정제로 가공시켜, 1 개의 정제 당 10 mg 의 (a) 가 함유된 1000 개의 정제를 수득하였다.
본 발명의 화합물은 HIV 인테그라아제에 대한 높은 억제 활성을 보여준다.
따라서, 이들 화합물은 HIV 인테그라아제 억제 활성을 갖는 인테그라아제 억제제, 항바이러스제, 항-HIV 제제 등으로서, 예를 들어, AIDS 의 예방 또는 치료에 효과적인 약학적 제제일 수 있다. 또한, 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제 등과 같은 다른 항-HIV 제제(들) 와 병용함으로써, 상기 화합물은 더욱 효과적인 항-HIV 제제일 수 있다. 더욱이, 인테그라아제에 특이적인 높은 억제 활성을 가지고 있어서, 이들 화합물은 더 적은 부작용을 가진, 인체에 안전한 약학적 제제일 수 있다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2006-174331 호, 제 2006-220082 호 및 제 2006-274143 호를 바탕으로 한 것이며, 상기 출원들은 그 내용이 본원에 참조로써 삽입되어 있다.
서열 목록 프리 텍스트
SEQ ID NO: 1: HIV 인테그라아제 활성 측정을 위한 공여자 + 가닥
SEQ ID NO: 2: HIV 인테그라아제 활성 측정을 위한 공여자 - 가닥
SEQ ID NO: 3: HIV 인테그라아제 활성 측정을 위한 표적 + 가닥
SEQ ID NO: 4: HIV 인테그라아제 활성 측정을 위한 표적 - 가닥.
<110> JAPAN TOBACCO INC. <120> 6-(HETEROCYCLE-SUBSTITUTED BENZYL)-4-OXOQUINOLINE COMPOUND AND USE OF THE SAME AS HIV INTEGRASE INHIBITOR <130> 091080 <150> JP 2006-174331 <151> 2006-06-23 <150> JP 2006-220082 <151> 2006-08-11 <150> JP 2006-274143 <151> 2006-10-05 <160> 4 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Donor plus strand for activity determination of HIV integrase <400> 1 acccttttag tcagtgtgga aaatctctag ca 32 <210> 2 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Donor minus strand for activity determination of HIV integrase <400> 2 actgctagag attttccaca ctgactaaaa g 31 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Target plus strand for activity determination of HIV integrase <400> 3 tgaccaaggg ctaattcact 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Target minus strand for activity determination of HIV integrase <400> 4 agtgaattag cccttggtca 20

Claims (30)

  1. 하기 화학식 [I] 로 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물 :
    Figure 112009004471032-pct00140
    [식 중,
    고리 A 는 하기 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭기이고, 여기서, 모노시클릭 헤테로시클릭기는 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고 ;
    A 군은 할로겐 원자, C1-4 알킬기, -(CH2)n-ORa1, -NRa3Ra4, -CORa2 및 -CONRa3Ra4 로 이루어진 군이고, 여기서, Ra1, Ra2, Ra3 및 Ra4 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 C1-4 알킬기이고, n 은 0 또는 1 내지 4 의 정수이고 ;
    R1 은 수소 원자,
    하기 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기,
    상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-10 탄소 고리기, 또는
    상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기 (여기서, 헤테로시클릭기는 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유함) 이고 ;
    B 군은 하기로 이루어진 군이고 :
    상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-10 탄소 고리기,
    상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기 (여기서, 헤테로시클릭기는 상기 정의한 바와 같음),
    할로겐 원자, 시아노기,
    -ORb1, -SRb1, -NRb2Rb3,
    -CONRb2Rb3, -SO2NRb2Rb3, -CORb1,
    -NRb2CORb1, -SO2Rb1, -NRb2SO2Rb1,
    -COORb1, -NRb2COORb1 및 -NRb4CO-NRb2Rb3
    {여기서, Rb1, Rb2, Rb3 및 Rb4 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, C1 -4 알킬기, 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-10 탄소 고리기, 또는 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기임 (여기서, 헤테로시클릭기는 상기 정의된 바와 같음)} ;
    R2 는 수소 원자, C1-4 알킬기 또는 -OR11 (여기서, R11 은 수소 원자 또는 C1-4 알킬기임) 이고 ;
    R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 알킬기 또는 -OR12 (여기서, R12 는 수소 원자 또는 C1-4 알킬기임) 이고 ;
    R5 는 각각 독립적으로 할로겐 원자, C1-4 알킬기 또는 -OR13 (여기서, R13 은 수소 원자 또는 C1-4 알킬기임) 이고 ;
    m 은 0, 1 또는 2 이고 ;
    R6 은 수소 원자이거나, 또는 R1 및 R6 은 거기에 결합된 탄소 원자와 함께, 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기를 형성함].
  2. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로시클릭기이고, 상기 모노시클릭 헤테로시클릭기는 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환되고, 질소 원자를 통해 벤젠 고리에 결합된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물.
  3. 제 2 항에 있어서, 고리 A 가 1-피롤리디닐기, 2-옥소피롤리딘-1-일기, 피페리디노기, 2-옥소피페리딘-1-일기, 1-피페라지닐기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 3-옥소모르폴린-4-일기, 1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일기, 2-옥소옥사졸리딘-3-일기 및 3-옥소피라졸리딘-1-일기로부터 선택되는 헤테로시클릭기이고, 여기서, 헤테로시클릭기는 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1 은 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기이고, R6 은 수소 원자인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물.
  5. 제 1 항에 있어서, R2 는 C1-4 알킬기 또는 -OR11 이고, 여기서, R11 은 수소 원자 또는 C1-4 알킬기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물.
  6. 제 1 항에 있어서, R2 가 수소 원자인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물.
  7. 제 1 항에 있어서, R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각은 할로겐 원자인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물.
  8. 제 1 항에 있어서, m 이 1 이고, R5 는 할로겐 원자인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물.
  9. 제 1 항에 있어서, m 이 0 인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물 :
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((R)-1-에톡시메틸-2-히 드록시에틸)-7-에틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(피페리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피페리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-메틸-3-옥소피라졸리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-클로로-2-플루오로벤질]-1-((S)-1-히드록시 메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-플루오로벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((1R,2R)-1-히드록시메틸-2-메톡시프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-7-에틸-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((R)-1-에톡시메틸-2-히드록시에틸)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-7-에틸-1-[(R)-2-히드록시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-5-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-2-플루오로벤질]-1-((S)-1- 히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-[(R)-2-히드록시-1-(메톡시메틸)에틸]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-7-에틸-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-7-에틸-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-7-에틸-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(티오모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((1R,2S)-1-히드록시메틸-2-메톡시프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-3-메톡시프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(4-히드록시피페리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-7-에틸-1-((1R,2R)-1-히드 록시메틸-2-메톡시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-7-에틸-1-((1R,2S)-1-히드록시메틸-2-메톡시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(피리딘-2-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(티아졸-2-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-[(1R,2R)-2-에톡시-1-(히드록시메틸)프로필]-7-에틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((R)-1-에톡시메틸-2-히드록시에틸)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-[(1R,2R)-2-에톡시-1-(히드록시메틸)프로필]-7-에틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-7-에틸-1-((1R,2R)-1-히드록시메틸-2-메톡시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((R)-1-히드록시메틸-2-메톡시-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-7-에틸-1-((R)-1-히드록시메틸-2-메톡시-2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-7-에틸-1-((S)-1-히드록시 메틸-3-메톡시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-3-메톡시프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((1R,2R)-1-히드록시메틸-2-메톡시프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-[(1R,2R)-2-에톡시-1-(히드록시메틸)프로필]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-7-에틸-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-1-((S)-1-히드록 시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-7-에틸-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2-플루오로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,
    6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(3-옥소모르폴린-4-일)벤질]-1-((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산, 및
    6-[3-클로로-2,4-디플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤질]-1-((R)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산.
  11. 삭제
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물을 활성 성분으로서 포함하는 항-HIV 제제.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 용매화물을 활성 성분으로서 포함하는 HIV 인테그라아제 억제제.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물을 하나 이상의 다른 종류의 항-HIV 활성 물질과 병용하여 포함하는 항-HIV 제제.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항-HIV 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 HIV 인테그라아제 억제용 약학적 조성물.
  22. 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물:
    Figure 112010048415478-pct00142
    .
  23. 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물:
    Figure 112010048415478-pct00143
    .
  24. 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물:
    Figure 112010048415478-pct00144
    .
  25. 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물:
    Figure 112010048415478-pct00145
    .
  26. 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물:
    Figure 112010048415478-pct00146
    .
  27. 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물:
    Figure 112010048415478-pct00147
    .
  28. 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물:
    Figure 112010048415478-pct00148
    .
  29. 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물:
    Figure 112010048415478-pct00149
    .
  30. 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물:
    Figure 112010048415478-pct00150
    .
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