TW200811153A - 6-(heterocyclyl-substituted benzyl)-4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor - Google Patents

6-(heterocyclyl-substituted benzyl)-4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor Download PDF

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Motohide Satoh
Hisateru Aramaki
Masaki Yamashita
Masafumi Inoue
Hiroshi Kawakami
Hisashi Shinkai
Hiroshi Nakamura
Yuji Matsuzaki
Shuichi Wamaki
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Japan Tobacco Inc
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Description

200811153 ‘九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種有用於作為抗HIV藥劑之新穎4-酮 基喹啉化合物，或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。此 外，本發明係關於一種包含該4 -酮基啥琳化合物或其醫藥 上可接受之鹽或其溶劑合物，與醫藥上可接受之載劑的醫 藥組成物；包含該4-酮基喹啉化合物或其醫藥上可接受之 鹽或其溶劑合物作為活性成分的抗ΗIV藥劑、ΗIV整合素 抑制劑等；包含該4-酮基喹啉化合物或其醫藥上可接受之 鹽或其溶劑合物的抗HIV藥劑，與一種或多種其他種類的 抗HIV活性物質組合；等。 【先前技術】 屬於反轉錄病毒的HIV(人類免疫缺乏病毒（第一型）） 為AIDS的肇因病毒（後天免疫缺乏症候群）。 HIV的攻擊目標為CD4陽性細胞群，例如：辅助性T 細胞（he 1 per T ce 11 )、巨嗔細胞及樹狀細胞，且摧毀這些 免疫活性細胞（immunoc⑽petent cell)導致免疫缺乏。 因此，於活體中消減ΗIV或抑制其生長的醫藥劑有效 於預防或治療AIDS。 HI V於外殼（shell)中具有二分子RNA基因，外殼可由 套膜蛋白（envelope protein)包覆。該RNA編碼數種病毒 特有的酵素（蛋白酶（protease)、反轉錄酶（reverse transcriptase)、整合素（integrase))等。經轉譯的反轉 錄酶及整合素存在於外殼中，而蛋白酶存在於外殼内部及 6 319354 200811153 • 外部。 HIV接觸且侵入宿主細胞，導致病毒脫殼 (uncoating)，且釋放RNA及整合素等複合物進入細胞質。 =反轉錄酶從RNA轉錄出DNA且產生全長的雙股dna。⑽a 移動進入宿主細胞的細胞核且由整合素將其併入宿主的 DNA。併入的DNA由宿主的聚合酶轉為㈣财，各種用於形 成病毒所需之蛋白質由HIV蛋白酶等自該mRNA合成，最後 形成病毒顆粒，該病毒顆粒之後歷經出芽及其釋出。 這些病毒專一酵素被認為對於HIV生長係必要的。這 些酵素在發展抗病毒藥劑的標的上引起注意，且已發展出 數種抗ΗIV藥劑。 例如，作為反轉錄酶抑制劑的齊多夫定 (zidovudine)、地丹諾辛（didan〇sine)、拉脈優錠 (lamivudine)等已上市，而茚地那韋（indinavir)、奈非那 韋（nelfinavir)等則係作為蛋白酶抑制劑。 此外，已採用同時使用這些醫藥劑的多種藥物組合療 法（通常亦稱為HAART(高活性抗反轉錄病毒療法））。例 如·已於臨床上應用「兩種反轉錄酶抑制劑（齊多夫定與拉 脈優錠，或泰諾福韋（tenofovir)與恩曲他濱 (emtrici tabine))」，及「一種非核苷轉錄酶抑制劑（依法 韋恩茨（efavirenz))」，或「一種蛋白酶抑制劑（咯匹那韋 (lopinavir)、夫沙那韋（fosamprenavir)或阿扎那韋 (atazanavir))組合利托那韋（rit〇navir)」三種藥劑的組 合使用。此多種藥物組合療法正成為治療AIDS的主流。 319354 7 200811153 ;、、；而，已知這些藥 肝功能衰蝎、中樞神經^有—些會造成副作用，例如： 對醫藥劑的抗性亦造成問題。眩^等。此外，獲得 藥物組合療法中已有 嚴重的疋，已知在此多種 於這樣的情況抗藥性的㈣出現。 是根據新機制發展抗賴醫藥劑’特別 有的整合素為HIV生長的必需酵素，故錄病毒所特 合素抑制活性的抗HIV藥劑。· ’、—發展出具有整 不過、未發現有效的整合素抑制劑。 以下係描述具有整合素抑㈣性的化合物。 W020〇4/G46115(專利家族：脱嶋/2398 化合物[A]等係具有整合辛抽 田述下列 文件υ。 有正口素抑制活性的抗HIV藥劑（見專利
κ 化合物[Α】 其中，環cy為視需要經取代之“烴基或視需要 之雜環m視需要經取代之基、視需要經取代 之g-π碳環等；f為氫原子等；p為氫原子等，為^32 或氮原子；及Y為C-R33或氮原子（其中，R33獨立 氫原子等）。 ”、、 W02004/0461 1 5亦描述下列化合物[β]等係具有敕八 素抑制活性的抗HI V藥劑。 319354 8 200811153
W02005/087759描述下列化合物[c]等係具有反轉錄 病毒整合素抑制活性的抗HIV藥劑（見專利文件2)。
其中，Ri為H、Ci-6烷基或經取代之烷基；ζ為―c(〇)〇R2 或-C(0)CH2C(0)X; X為5或6員芳香族環或雜芳香族環或 - C(0)0R2;匕為η或Ch烷基；r3、r4、匕及Rs各為H、鹵 素、Ch 烷氧基、—n(r8)(r9)、—c⑼Cjj3、—c(〇)CH2C(〇)x、 -S(〇H (其中，n為〇、1或2)、雜烷基、環烷基、經 取代之環烷基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、芳基、經 取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基；匕及R9各為Η或 C!-2炫基；且1^為C!-6烷基等，惟，若Ζ為-c(〇)〇R2時， 則 L、R4、R5 及 r6 至少一個為—c(〇)CH2C(〇)x。 此外 ’ W02005/1 1 3509(專利家族：US2006/01 9906)描 述下列化合物[D]等係具有整合素抑制活性的抗HIV藥劑 (見專利文件3)。 319354 9 200811153
其中’環Cy係選自於由下列所組成之組群的基團：
R為氫原子等；R1為
0H 其中，R11 為-（CU-0R12、一（CmH2m) —SR] JU. T-v 1 Ο 2、 其 显丙Α 院基且m為1至4之整數）、飽和雜環基、 益、丙基或弟三丁基等；R32為氫原子、 為氫原子减等，^ 319354 10 200811153 然而’這些刊物並未揭露於4_縣料環的位置6具 有經雜環基取代之$基的化合物或甚至其暗示性描述。 此外 ’ W02006/033422(專利家族：US2〇〇6/〇84665)描 述下列化合物[E]等係具有整合素抑制活性的抗抓藥劑 (見專利文件4)。
化合物[Ε】 其中為視需要經取代之一。碳環或視需要經取代 ，雜％ ; R1為氫原子、視需要經取代之“烷基等 氫原子等；Z為c-R31或氮原子，其中，r31 …、
為C-R或氮原子；及γ為c—r33或氮原子，其中，r 各為氫原子等。 K 然而，此刊物並未包括於本說明書中所揭露之 啥琳化合物或甚至其暗示性描述。 ^ 專利文件1 : W02004/0461 15(第133頁，實例i至8 專利文件 2 : W02005/087759 專利文件 3 : f〇2〇〇5/1 13509 專利文件 4 : W02006/033422 【發明内容】
迄今為止，從藥理研究及臨床結果 筚兩丨古4t 丁心^現’抗HIV 市d有效於預防或治療AIDS，且特別是具有整人 性的化合物可成為有效的抗HIV藥劑。 ’、17制活 319354 11 200811153 本發明之目的為提供具有抗HR活性之化合 斗寸別疋具有整合素抑制活性的化合物。 本發明人已進行密隹& m^ 性…一選仃心的研究’意圖發現具有抗HIV活 成本=特別是具有整合素抑制活性的化合物，且完 亦即，本發明係關於—種由下列式⑴所示之 人 素抑制活性的化合物（於本戈 八有正口 :其㈣…之r其; 鹽或其種容由:合:式⑴所示之化合物、或其醫藥上可接受之
RJ
ΌΗ [I] 經選自下列群組A中之1至5個取代基取代 少：：；Γ中，該單環雜環基含有除碳原子外之至 群組k自虱原子、氧原子及硫原子的雜原子； ^-CONR^I* ^ ' -CCH2)n-〇ru _Nr3Ra4_c〇Ra2 同或不π所組成的群組，其中，Ral、Ra2、為相 整數；°且各為氫原子或一烧基，及n為0或1至4之 R1為氫原子、 319354 12 200811153 視需要經選自下列群組B中之1至3個取代基取代的 烷基、 視需要經選自上述群組A中之1至5個取代基取代的 碳環、或 視需要經選自上述群組A中之i至5個取代基取代的雜产 基，其中，該雜環基含有除碳原子外之至少一個選自氮衣 子、氧原子及硫原子的雜原子； 、鼠’、 群組B為由下列各者所組成的群組·· 視需要經選自上述群組A中之1至 碳環基團、 個取代基取代的
C 個取代基取代的雜環 視需要經選自上述群組A中之】至 基（其中，該雜環基如上述定義）、 齒原子、氰基、 -υκ
Oil Κ -CONRb2Rb3 , ~s〇2mb2Rbs . -C〇Rbl -咖r、货、—，s〇2r:
- C00Rbi、—⑺ H 其 t’rT: b CW，， n 、 及P為相同或不同且各 淀基、視需要經選自上述群组 =“原子、^ 的^姨環基圈或视需要經選.自上、5個取代基取代 取代基取代的雜環 &、、且A中之i至5個 U歲原子、^基或上述定義，· 烧基; /、尹，1^為氫原子或Ch 反3及i?4為相同戋 戈不同且各為氫原子、齒原子Γ 図原子、Ch烷基或 319354 13 200811153 智2,其中’Rl2為氫原子或Ch烷基； 為氫原子 R各獨立為齒原子、‘烷基或膏，其中，f 或Cw炫基； m為0、1或2 ;及 R6為氫原子，或R1及！^與爱 要經選自上述群組A中之！ 、石反原子共同形成視需 基。 A中之1至5個取代基取代的C3_iq環烷 iH[1]之化合物、《其f藥上可接受之鹽或其溶劑人 物’其中，環A為含有5小一加 > 広 ^ ^ ° 單产哞产莫、目干a ^们虱原子的單環雜環基，該 基視而要經選自群組A中之丨至5個取代 且經由該氮原子與苯環鍵結。取代基取代 1/上广⑵之化σ物、或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑人 :，其中，環Α為選自下列之雜環基—定基;二 基％0+基、定基、2_酮基㈣_卜基、 N-=基1硫代料基、3姻嗎琳韻卜二井土 f咬I基、2,基^终3-基及3,基㈣咬^ ;基=:該雜環基視需要經選自群組A中之1至5個取 ，、中κ為視希要經選自群組B中之m個取代美 取代的Ch烷基，及R6為氫原子。 土 :]上述[1]之化合物、或其醫藥上可接受 :基其中，R2為C，一其中 319354 14 200811153 [6] 上述[1]之化合物、或其醫越 物，其中，R2為氫原子。- 接受之鹽或其溶劑合 [7] 上述[1]之化合物、或其 物，豆中，R3 A R4 市上了接又之鹽或其溶劑合 勿/、中R為R為相同或不同且各為齒原子。 [8] 上述[1]之化合物、或其 物，其中，“ 原子又鹽或其溶劑合 L9]上:中[1]之、或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合 物，其中，m為〇。 口 =〇]上述[1]之化合物、或其醫藥上可接受之 物，該化合物係選自於由下列所組成之群組：口 氯(嗎H物基]—卜(⑻乙氧基甲 基基乙基)-7-乙基 (實例1)、 硬西夂 H3-氣-2-氟-5-(2，基π比略咬_卜基）节基]_卜（⑻+ L基曱基2甲基丙基）_7_甲氧基酮基]，4—二氣 一3-羧酸（實例2)、 土啉 6其[3'氯-2-氟—5十比略咬+基作基]+ (⑻ 基—2-曱基丙基）一7一ψ 装」 丞τ (實例3)、 甲虱基-4-酮基— 1,4-二氫喹啉-3—羧酸 酮基嗜唾咬_3_基）¥基]_卜（⑻」— =土曱基-2-曱基丙基）_7_甲氧基_4_嗣基+ 4—二氮 -3-羧酸（實例4)、 土啉 6=ί丙物基]—卜（⑻+經基甲基 土 -—曱虱基〜4—酮基-1，4-二氳喹啉-3-鲮酸 319354 15 200811153 (實例5)、 6一[3一氯一 2—氣一 5一（旅啶-1-基）苄基]-1 -（（S)-1-羥基甲基 2 f基丙基）一 7—甲氧基—4 一酮基一 ι，4一二氳π奎琳一 3-缓酸 (實例6)、 [孰1 2氟5 (2〜g同基π底淀-1 —基）节基]— I — ((s) —;[一經 基甲基-2〜甲基丙基）-7一甲氧基一4—酮基一丨，4一二氳喹啉一3一 羧酸（實例7)、 6 [3氯-2-氟-5-((R) —3 —羥基吼咯啶-丨_基）苄基]—丨―（（s) 1輕基甲基—2一甲基丙基）-7-曱氧基-4-酮基-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實例8)、 6-[3-氯-2-氟-5-((s)-3-羥基吼咯啶-1 —基）苄基]-1 —((s) -1-羥基甲基-2-甲基丙基）一7一曱氧基一4一酮基— I 4一二氫喹 啉-3-羧酸（實例9)、 6-[3-氯-2-氟-5-(2-曱基一3一酮基吡唑啶μ一基）苄基] ((S)-1-羥基曱基甲基丙基）一7一曱氧基一4一酮基—一二 氫喹啉-3-羧酸（實例1〇)、 6-[5-(4-乙醯基哌啡-1 —基）-3一氯—2一氟苄基卜卜（（幻一卜 羥基甲基-2-曱基丙基）—7-甲氧基-4-酮基-1，4-二氫喹啉 -3-叛酸（實例11)、 ， 6-[3-氯-5-(3, 3-二氟π比咯啶4—基）—2—氟节基]—卜（（s) -1-羥基甲基-2-甲基丙基）-7一甲氧基一4 一酮基4—二氫喹 啉一3-羧酸（實例12)、 " 6-[3-氯-2-氣-5-((R)-3-1比咯咬-1-基）节基]-卜（⑻ -1-羥基甲基-2-甲基丙基）-7一曱氧基一4一酮基4，4一二氫喹 319354 16 200811153 琳-3 -叛酸（實例1 3 )、 6-[3-氯-2-氟-5-((s) — 3-氟吼咯啶―卜基）苄基]_；[_((s) _1_經基甲基-2-甲基丙基）-7-曱氧基-4-酮基-1，4-二氫喹 琳-3-竣酸（實例η)、 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉—4-基）苄基]-1-((11^，21〇-1-羥基 甲基一2—甲氧基丙基）-7-甲氧基-4-酮基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實例15)、 6-[3-氯-2, 4-二氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-1-((S)-1-羥基 甲基-2-甲基丙基）一7一甲氧基-4一酮基—1，4-二氫喹啉-3-羧 酸（實例16)、 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉一4-基）苄基]一1 一（（s)-1 —羥基甲基 -2, 2-二曱基丙基）一7一甲氧基一4一酮基-I 4一二氩喹啉一 3 一羧 酸（實例17)、 β-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-7-乙基-1-((S)-；[-羥 基曱基一2, 2-一甲基丙基）-4-酮基-1，4-二氫σ奎琳-3-叛酸 (實例18)、 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-l-((R)一1-乙氧基甲 基2-輕基乙基）- 7-甲氧基—4 - _基-1，4-二氫唾淋-3-竣酸 (實例19)、 6-[3-氯-2-氟-5-（嗎啉-4-基）苄基]-7-乙基-1-[(R) - 2-經 基—1 -（曱氧基曱基）乙基]-4-酮基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 (實例20)、 6 [3氣-5- (1，1- 一^嗣基異σ塞唾唆-2-基）-2 -氣节基]-1-((S)-1-羥基曱基-2-曱基丙基）—7-曱氧基-4-酮基-1，4-二 17 319354 200811153 Λ氫喹啉-3-羧酸（實例21)、 6-[3-氯-2-|1-5-(嗎琳-4-基）苄基]-1-[(尺）-2-經基-1-(曱氧基甲基）乙基]-7-曱乳基- 4-嗣基-1，4-二氮啥琳-3-羧酸（實例22)、 6 - [3 -氯-2 -氟-5-（嗎淋-4-基）苄基]-7-乙基-1-((S)-1-經 基甲基-2 -曱基丙基）-4-酮基-1，4-二氫嗓琳-3-叛酸（實例 23)、 6-[3-氯-2-氟-5-(2-酮基吡咯啶-1-基）苄基]-7-乙基-1-((S)-1-經基甲基曱基丙基）-4-嗣基-1，4-二氮喧琳-3_ 羧酸（實例24)、 β-[3-氯-2, 4-二氟-5-(2-酮基。比咯啶-1-基）苄基]-1-((8) -：1-羥基曱基-2-曱基丙基）-7-曱氧基-4-酮基-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實例25)、 [3-氯-2, 4-二氟-5-(2-酮基吼咯啶-1-基）苄基]-7-乙基 -1 -（（S)-1-羥基甲基一2-甲基丙基）一4-酮基—1，4-二氳喹啉 -3-羧酸（實例26)、 6-[3-氯-2-氟-5-(硫代嗎啉-4-基）苄基]-1-((S)-1-羥基 甲基-2 -曱基丙基）一 7一曱氧基一4一酮基— ι，4-二氳啥琳-3-叛 酸（實例27)、 6-[3-氣-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-1-((1R，2S)-1-羥基 甲基2曱氧基丙基）一 7一甲氧基一 4 —酮基— ι，4-二氫σ查琳—3 -羧酸（實例28)、 6一[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-1-((S)-1-羥基曱基 3甲氧基丙基）—7-曱氧基-4-酮基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 18 319354 200811153 # (實例29)、 6-[3-氯-2-氟-5-(4-羥基哌啶-丨-基）苄基]一羥 基甲基-2-甲基丙基）—7-甲氧基一4-酮基-1，4-二氳喹啉-3-羧酸（實例32)、 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]—7-乙基—；1-((11^，21〇 -1-羥基甲基-2-甲氧基丙基）一4-酮基—1，4-二氫喹啉-3-羧 酸（實例34)、 β-[3-氯-2-氟-5-（嗎啉-4-基）苄基]—7-乙基-1 —((1R，2S) 1 &基甲基2甲氧基丙基）-4-酮基-1，4-二氫啥琳-3-叛 酸（實例35)、 β-[3-氯-2-氟-5-比啶-2-基）苄基]-1-( (s)-l-羥基甲基 - 2-甲基丙基）- 7-曱氧基-4-酮基—1，4-二氫喧淋—3-魏酸 (實例36)、 β-[3-氯-2-氟-5-(噻唑-2-基）苄基]-1 一（（s)-i-羥基甲基 -2~曱基丙基）-7-甲氧基—4-酮基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 (實例37)、 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]一i_[(ir，2R)-2-乙氧 基-1-(羥基曱基）丙基]-7-乙基—4-酮基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實例38)、 6 [3 -氣-2-氣-5-(2 -自同基^比略σ定—1 —基）节基]-1-((R) — i — 乙氧基曱基-2-經基乙基）-7-甲氧基一4-酮基-1，4-二氫啥 啉-3-羧酸（實例39)、 6—[3-氯-2_氟-5-(2-酮基。比略咬—1-基）苄基]-1-[(1R，2R) —2一乙氧基-1 -（羥基曱基）丙基]—7-乙基-4-酮基-1，4-二氫 19 319354 200811153 •喹啉-3-羧酸（實例4〇)、 6-[3-氯-2-氟-5-(2-酮基吡咯啶-1 —基）苄基]―了―乙基— ((1R，2R)一1 一羥基甲基一2一曱氧基丙基）-4-酮基-1，4-二氫 喹啉-3-羧酸（實例41)、 6 —[3一亂一2一氟—5一（嗎啉一4-基）苄基]-l-((R)-i —羥基甲基 2甲氧基-2-甲基丙基）一了一曱氧基一4一酮基一j，4一二氫喹啉 - 3-羧酸（實例42)、 6-[3-氣-2-氟-5-(嗎啉—4-基）苄基]—7-乙基-卜（（R)-1-羥 基曱基-2-甲氧基—2-甲基丙基）一4一酮基一；[，4一二氫喹啉—3-羧酸（實例43)、 6-[3-氣-2-氟-5-(嗎啉—4-基）苄基]-7-乙基-1-((S)-1-羥 基甲基-3-甲氧基丙基）一4 —酮基一j，4-二氫。奎|一3-羧酸（實 例 44)、 ' 6-[3-氯-2-氟-5-(2-酮基吡咯啶—1 —基）苄基]— ；[ — ((§) — ；[ — 羥基曱基-2, 2-二甲基丙基）一7一曱氧基一4一酮基q，4—二氫 啥琳-3 -叛酸（實例4 5)、 6-[3-氯-2, 4-二氟-5-(2-酮基π比咯啶—丨—基）苄基]—丨-以幻 -1-羥基曱基-2, 2-二曱基丙基）—7—曱氧基一4一酮基—l 4-二 氫喹啉-3-羧酸（實例46)、 6-[3-氯-2-氟-5-(2-酮基π比咯啶—1-基）苄基]— — 羥基甲基-3-甲氧基丙基）一7一甲氧基一4一酮基—丨，4一二氫喹 啉-3-羧酸（實例47)、 6-[3-氯-2-氟-5-(2-酮基吡咯啶―卜基）苄基]— ；[_(( 1R，2R) -1-羥基曱基-2-甲氧基丙基）一7-甲氧基一4一酮基—1，4-二氫 20 319354 200811153 •喹淋-3-羧酸（實例48)、 6-[3-氯-2, 4-二氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-1-((S)-l-羥基 曱基-2, 2-二曱基丙基）一7一曱氧基一4一酮基—l 4一二氫喹啉 - 3-羧酸（實例49)、 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉一4-基）苄基]—i-[(ir，2R)-2-乙氧 基-1-(每基曱基）丙基]一 7-曱氧基—4-酮基-1，4-二氫啥琳 - 3 -叛酸（實例5 0)、 6-[3-氯-2-氟-5-(2-酮基吼咯啶—1 —基）苄基]—1一（（幻—1 — 輕基曱基-2, 2-一甲基丙基）-4-酮基-1,4-二氳啥淋-3-緩 酸（實例51)、 6-[3-氯-2-氟-5-(2-酮基吡咯啶-1 —基）苄基]—7—乙基一卜 ((S)-：l-羥基甲基—2, 2-二甲基丙基）-4-酮基-1，4-二氳喹 啉-3-羧酸（實例52)、 6-[3-氯-2-氟-5-（嗎啉一4-基）苄基]-1 一（（s)-1一羥基曱基 -2, 2-二甲基丙基）—4-酮基-1，4-二氳喹啉-3-羧酸（實例 53)、 6-[3-氯-2, 4-二氟-5-(2-酮基吼咯啶-1-基）苄基]—；[—((s) - ：1-羥基曱基-2, 2-二曱基丙基）一4-酮基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實例54)、 6-[3_氯-2,4-二氟~5-(2-酮基°比略口定-1-基）苄基]一7-乙基 -1 -（（S)-1-羥基甲基一2, 2一二甲基丙基）一4一酮基—h 4—二氫 喹琳-3-緩酸（實例55)、 6-[3-氯-2, 4-二氟-5-(嗎啉—4—基）苄基]―卜以幻-卜羥基 曱基-2, 2-二甲基丙基）—4-酮基-1，4-二氫喹琳—3 —缓酸（實 21 319354 200811153 例 56)、 6—[3_ 氯 m(5'甲基-1，2,4-噚二唉、 (⑻+經基甲基I甲基丙基）_7_甲氧基h基]+ 氫喹啉_3-羧酸（實例57)、 土 酮基-1，4-二 6-[3 -氣-2, 4-二氟〜c； — 鼠5-(3-酮基嗎啉—4—基） -1-羥基曱基-2,2〜二甲其&贫、， 卞基：hi-（（S) ㈣（實例58)及土丙基）一4—嗣基〜1，4-二氫喧琳_3_ 6-[3-氯m5_(嗎心—基）$基 甲基2,2 —甲基兩基）一4一函同基一 n 例59)。 社土啉〜3-羧酸（貫 [11] -種醫藥組成物’包含上述⑴ 物、灰苴嫛銥卜π拉/ 中任一種化合 或，、面市上可接受之鹽或其溶劑合 受之載劑。 一商樂上可接 [12] -種抗HIV藥劑’包含上述⑴至[1〇]中任 物、或其1藥上可接受之鹽或其㈣合物作為活性成分°。 [13] -種HIV整合素抑制劑，包含上述⑴至_中任一種 化合物、或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物作為活性成 分0 [14] 一種抗HIV藥劑，包含上述[^至^㈧中任一種化合 物、或其醫樂上可接受之鹽或其溶劑合物，舆一種或多種 其他種類的抗HI V活性物質組合。 [15] —種上述[1]至[1〇]中任一種化合物、或其醫藥上可接 受之鹽或其溶劑合物的用途，係用以製造抗HIV藥劑。 [1 6 ] —種上述[1 ]至[1 〇 ]中任一種化合物、或其醫藥上可接 319354 22 200811153 文之鹽或其溶劑合物的用途’用以製造HIV整合素抑制劑。 [π]一種預防或治療於哺乳動物中HIV感染性疾病的/ 法，其包含投予有效量之上述⑴至⑴]中任_種化合物、 或，、w藥上可接文之鹽或其溶劑合物至該哺乳動物。 [18]如上述Π 7]的方法，復包含投予有效量之—種或多種 其他種類的抗活性物質至該哺乳動物。 [19]-種在哺乳動物中抑制HIV整合素的方法，i包含於 予有效量之上述⑴至[1G]M —種化合物、或其醫華上二 接受之鹽或其溶劑合物至該哺乳動物。 [20]-種抗HIV組成物，包含上述⑴至…]中任—種化人 醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，與醫藥上可： X之載劑。 饮 [;;]-種用於抑制HIV整合素的醫藥組成物 Π]至[10]中任一種化合物、或其 匕3上述 劑合物’與醫藥上可接受之載劑。11又之鹽或其洛 =明士化合物展現對抗HIV整合素的高抑制活性。 匕’故些化合物可作為，例如·· =的醫藥劑，作為具有Ηίν整合素抑制:合;： :藥=劑心_ 合使用，此等化合:可錄酶抑制劑等的組 此等化合物具有對有相抗HIV藥劑。再者， 人體安全而旦有：二t專一的高抑制活性，其可作為對 /、有J數副作用的醫藥劑。 【實施方式】 319354 23 200811153 本説明書中使用 (moiety)定義如下。 的個別取代基、個別符號及個別部分 子> 為氣原子、氣原子、漠原子或破原子，較 佺為氣原子、氯原子或溴原子。 “CH垸基，，為具有2至4個碳原子的直鏈或分支鏈 院基，且具體可提及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第二丁基及第三丁基。 “Ch烷基”為具有1至6個碳原子的直鏈或分支鏈 院基，且具體可提^基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、卜甲基丁 基1乙基丙基、2-乙基丙基、2,2-二甲基丙基、1，2_二 甲基丙基、第三戊基、己基、異己基、卜甲基戊基、’1，卜 二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、13 —二甲基丁基、卜乙基 :基、卜乙基-1-甲基丙基、卜乙基_2_甲基丙基、 三甲基丙基、1，2, 2-三甲基丙基等。 C3-i〇環烷基為具有3至10個，較佳為3至β個碳 原子的裱烷基，且具體可提及環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基、環辛基、環壬基及環癸基。 C3-i。碳環”為具有3至1〇個碳原子的飽和或不飽和 環烴基，且意指芳基、環烷基、環烯基或其稠合環。 關於“芳基”，具體可提及苯基、萘基、并環戊二烯 基（pentaleny)、奠基等，較佳為苯基及萘基，特佳為苯基。 關於“環烷基”，具體可提及環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基、降冰片烷基等， 319354 24 200811153 較佳為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 ‘‘環烯基”含有至少一個， 具體可裎ΘfeeA ro 啟佺為1或2個雙鍵，且 環己烯基、環己ιΑί2^:爾基，戊二埽基、 %己一烯基（2, 4-環己二烯^一基、2 烯-1-基等）、環庚稀基、環辛烯基等。 ，衣己一 亘_=方基、妓基” 環烯基，，的稠合環， 萘基（1，2,3,4-四氫_2_蔡基、 ^ — Υ’3,4 —四氫 全氯萘基等。較佳為苯基Μ他上， 氫節基Μ，4-二氯萃基/;;=的稠合環，更佳為節基、 節基。 、，2,3,4~四氫萘基等，特佳為氫 c ;^二需f經選自群組Α中之1至5個取代基取代的 一。奴裱為上述定義之“匕 戈的 定義的“群組A”中之！至5個，較佳自下列 取代^且包括未經取代之“ C3id碳環，，。個取代基 群組A為由上述定義之“鹵原子，， “CH 烷基，，、—（CH2)n〇Ral ，、、述定義之 所組成的群組，其中，r 各為虱原子或上述定義之 之整數。 關於 “-(CIh)n-〇Ra1，， K K c⑽及-C0NRa3R“ R、Ra3及r4為相同或不同且 Ch烷基”，而η為〇或J至 々具體可提及羥基、甲氧基、乙 弟三丁氧基、羥基甲基、甲氧 氧基、丙氧基、異丙氧基、 基甲基、2-(f氧基）乙基等 關於 “-NRa3Ra4，，，θ μ 具體可提及胺基1基胺基、乙基 319354 25 200811153 胺基、丙基胺基、異丙基胺基、第三丁基胺基、二甲基胺 基、一乙基胺基、N-乙基甲基胺基、n-甲基-N-丙基胺 基、N-異丙基-N-甲基胺基等。 關於-C0R 2 ’具體可提及甲醯基、乙醯基、丙醯 基、丁醯基、異丁醯基、2, 2-二甲基丙醯基等。 關於“-C0NRa3Ra4” ，具體可提及胺甲醯基、甲基胺甲 醯基、乙基胺甲醯基、丙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基、 弟二丁基胺甲醯基、二曱基胺甲醯基、二乙基胺甲.酿基、 N-乙基-N-甲基胺甲醯基等。 關於“視需要經選自群組A中之丨至5個取代基取代 的C3心碳環”，具體可提及苯基、萘基、2-氟苯基、2一氯 苯基、2-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-氟 苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯 基、3-乙基苯基、2-異丙基苯基、3-異丙基苯基、2-羥基 苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-曱氧 基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、2-丙氧基苯基、 3-丙氧基苯基、2-胺基苯基、3-胺基苯基、2-(甲基胺基） 苯基、3-（曱基胺基）苯基、2-（二甲基胺基）苯基、3一（二甲 基胺基）苯基、2-（二乙基胺基）苯基、2-(N-乙基-N-甲基胺 基）苯基、2-(N-異丙基-N-曱基胺基）苯基、2-乙醯基苯基、 3-乙醯基苯基、2-（胺甲醯基）苯基、3-（胺甲醯基）苯基、 2-（甲基胺甲醯基）苯基、3-(甲基胺甲醯基）苯基、2一（二甲 基胺甲醯基）苯基、3-（二曱基胺甲醯基）苯基、2, 3-二氟苯 基、2, 3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二溴苯基、2,4- 319354 26 200811153 A二氟苯基、2, 4-二氯苯基、2, 5-二氯苯基、2, 6-二氯苯基、 2 -氯-3- it苯基、2 -氯-4 -氟苯基、2 -氣-5-氟苯基、2 -氯-6-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、5-溴-2-氯苯基、 2-氯-3-曱基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-2-曱基苯基、 2-氯-3 -經基苯基、2 -氯-5-經基苯基、2 -氯-3-曱氧基苯 基、2-氯-5-甲氧基苯基、3-氯-2-曱氧基苯基、2-氯-3-胺基苯基、2 -氯-5-胺基苯基、2 -氯-3-(甲基胺基）苯基、 2-氯-5-(曱基胺基）苯基、2-氯-3-（二甲基胺基）苯基、2-氯-5-(二甲基胺基）苯基、2, 3, 4-三氟苯基、2-氯-3, 4-二 氟苯基、2-氯-3, 5-二氟苯基、2-氯-3, 6-二氟苯基、2-氯 -4, 5-二氟苯基、2-氣-4, 6-二氟苯基、3-氯-2, 4-二氟苯 基、3-氣-2，5-二氟苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、2，3-二氯 -4-氟苯基、2-氯-3，5，6-三氟苯基、3-氯-2，4，5-三氟苯 基、3_氯-2，4，6-三氣苯基、2，3_二氯_4，5，6-三敗苯基、 3，5-二氯-3，4，6-三氣苯基、2，6_二氯-3，4，5-三氣苯基、 全氟苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2-羥基環 丙基、2-羥基環丁基、3-羥基環丁基、2-羥基環戊基、3-羥基環戊基、2-羥基環己基、3-羥基環己基、4-羥基環己 基、4-氳茚基v 1H-茚-4-基等。 “雜環基”為含有除碳原子外之至少一個，較佳為1 至4個選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子之飽和或不 飽和（包含部分不飽和及完全不飽和）單環狀4至6員（較佳 為5員或6員）雜環基、這些雜環的稠合環、或這些雜環與 選自苯、環戊烷及環己烷之C3-1G碳環的稠合環。 27 319354 200811153 關於“飽和單環雜環基”，可提及。丫 σ旦基 (azetidinyl)、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪 吐σ疋基、σ比唾η疋基、1，3 - 一氧雜環戊基、1，3 -氧雜硫雜環 戊基（oxathiolanyl)、噚唑啶基、異π琴唑啶基、噻唑啶基、 異嘆唾咬基、旅咬基、σ辰畊基、四氫旅喃基、四氫硫代口辰 喃基、一氧雜環己基、嗎|基、3 -酮基嗎琳基、硫代嗎琳 基、2-酮基吖咀基、2-酮基吡咯啶基、3-酮基吡唑啶基、 2-酮基噚唑啶基、丨，卜二酮基異噻唑啶基、2-酮基哌啶基、 4 -酮基旅咬基、2，6 -二酮基旅唆基等。 關於“不飽和單環雜環基，，，可提及吡咯基、呋喃基、 噻吩基、咪唑基、1，2-二氫-2-酮基咪唑基、π比唑基、噚唑 基、異―唑基、噻唑基、異噻唑基、丨，2, 4—三唑基、丨，2, 3一 三唑基、四唑基、1，3, 4-噚二唑基、丨，2, 4-噚二唑基、丨，3, 4一 噻二唑基、1，2, 4-噻二唑基、呋咕基、吡啶基、嘧啶基、 3, 4-二氫-4-酮基嘧啶基、嗒畊基、吼畊基、丨，3, 5 —三畊基、 咪唑啉基、吡唑啉基（Pyrazolinyl)、噚唑啉基（2-噚唑啉 基:3-噚唑啉基、4 —噚唑啉基）、異噚唑啉基、噻唑啉基、 異噻唑啉基、哌喃基、2-酮基哌喃基、2 —酮基—2, 5 —二氫呋 喃基、1，1-二嗣基—1H-異°塞唾基等。 關於‘稠合雜環基”，可提及吲哚基（例如·· 2 —吲哚 基:3^丨°朵基、4-°引°朵基、7—°引。朵基等）、異，味基、i，3-二氫-1，3-二酮基異吲哚基、苯并呋喃基（例如：2_苯并呋 2基、4-苯并呋喃基、7_苯并呋喃基等基團）、吲唑基、異 本开呋喃基、苯并噻吩基（例如：2_苯并噻吩基、4_苯并噻 319354 28 200811153 IV:—本开嗟吩基等）、苯并，基(例如：2-苯并嚀唾 基二4:,弁^基广苯并^基等）、苯并，_例如： 本开未哇基、4-本开咪唑基、7_苯并咪唑 二基(例如W -笨并㈣、7-笨并= m!基、異铺、u-二氫基喧： 土土你#基、口查嗜㈣、噌琳基（cinnol «㈣呤基，基1料基、異„_基、56井7基8_ :::琳基、U’3’4,氫喧啉基、2，基—，"士四氣 =、本开[u]二氧雜環戊職、3,4_亞甲二氧基吼。定 A =乙n㈣基、_基、嚇、魏基等。 乂土為早％狀5員或6員雜環與苯環的稠合環。 的_要經選自群組A中之1至5個取代基取代 基為上述定義之“雜環基，，視f要輯自上述定 >、群組A中之1至5個，較佳為丄至3個取代基取 代，且包括未經取代之“雜環基”。 ^ 2於‘ 5衣基’較佳為含有1個《2個雜原子的單 L衣基’“或其為該等雜環基與苯環的稠合環之雜環基。 的雜^，，“視需要經選自群組A中之1至5個取代基取代 衣土 ，具體可提及1 —吡咯啶基、2-吡咯啶基、3一吡 _ 土刀土 3 口蠢吩基、4, 5-二氯噻吩-3-基、2- 二t』，5-一虱呋喃—3 —基、丨，卜二酮基—1Η—異噻唑―5 —基、 土噻唑一5一基、卜咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4- 319354 29 200811153 米坐基1 °比唾基、3-吡唑基、4-0比唑基、2-曙吐基、3-b坐基2噻唑基、3_異噻唑基、2_吡啶基、3_氟吡啶 -2-基、3-軋吡啶_2 —基、3_氯_4_氟吡啶_2_基、& 5-二氣 咣= -2-基、3-吡啶基、2__氟吡啶_3_基、2_氣吡啶_3_基、 2-氯-4-氟吡啶-3_基、2'氯_5_氟吡啶_3_基、2,5_二氣吡 啶-3-基、2-氣-6—氟吡啶_3_基、2, 6_二氯吡啶_3_基、4一 比°疋基、2-齓吡啶基、2'氯吡啶_4_基、2'氯_3—氟吡啶 —4_基、2,3_~二氟吡啶—4-基、2, 3-二氯吡啶-4—基、2, 5_ 二氯吡:定'4_基、2'氣+氟吡啶-4-基、2,6-二氯吡啶_4__ 基、2—氯―3, 6_二氟吡啶-4-基、2-氯-3, 5-二氟吡啶-4—美、 2, 3, 6—三氟吡啶基、2, 3, 5, 6-四氟吡啶-4-基、2_n引嗓 ΐ、Λ°Γ木基、4 —°引Π朵基、引噪基、2 —苯并吱喃基、4_ 1开;!基：7—苯并咳喃基、2_苯并㈣基、4-苯并嘆吩 土 本开°卷吩基、2~苯并咪唑基、4_苯并咪唑 并噚嗤基、4-苯㈣麵、7_苯夠哇基、2_苯并嗔唾夷本 4_苯并㈣基、7_苯并㈣基、2_苯并[丨，3]二氧雜土说 ，、4-本开[1，3]二氧雜環戊烯基、5_苯 广 戊烯基、四氫哌喃—2_基等。 」一虱雜％ r其”：而要、二選自群組β中之1至3個取代基取代的c 域為上述定義之“一烧基，，視f要經㈣ η 義之“群組B”中之丨至3個取代基取代， = 代之“Ch烷基”。 匕括未每取 “群組為由上述定義之“視需要經 之1至5個取代基取代的C3,碳環”、卜+ HA中 迷定義之“視需 30 319354 200811153 要經選自群組A中之1至5個取代基取代的雜環基”、 述定義之“鹵原子”、氰基、 -〇Rbl、_SRbl、-NRb2Rb3、 -CONRb2Rb3、-S〇2NRb2Rb3、-C0Rbl、 -NRb2C0Rbl、-S〇2Rbl、-NRb2S〇2Rbl、 -C00Rbl、-NRb2C00Rbl 及-NRb4C0-NRb2Rb3所組成的群組。
Rbl、Rb2、Rb3A Rb4為相同或不同，且各為氫原子、上 述定義之“Ch烷基”、上述定義之“視需要經選自群組a 中之1至5個取代基取代的Cm。碳環”、或上述定義之“視 需要經選自群組A中之1至5個取代基取代的雜環基”。 關於“-0Rbl” ，具體可提及羥基、曱氧基、乙^基、 丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基 第二丁氧基
二丁氧基、本氧基、吼咬-2-基氧基、四氫旅喃—2-基氧基 等。 " 關於“-SRbl” ，具體可提及巯基、曱基硫基、乙基硫 基、丙基硫基、異丙基硫基、第三丁基硫基等。 關於“-NRb2Rb3’’ ，具體可提及胺基、甲基胺基、乙基 胺基、丙基胺基、異丙基胺基、第三丁基胺基、二曱基胺 基、二乙基胺基、N-乙基-N-曱基胺基、N-曱基-N-丙基胺 基、N-異丙基甲基胺基、苯基胺基、π比咬—2-基胺基、 Ν -曱基-Ν-苯基胺基等。 關於“-C0NRb2Rb3” ，具體可提及胺甲醯基、甲基胺曱 酉&基、乙基胺甲醯基、丙基胺甲醯基、異丙基胺曱醯基、 第三丁基胺曱醯基、二曱基胺甲醯基、二乙基胺曱醯基、 31 319354 200811153 N-乙基-N-曱基胺曱醯基、苯基胺曱醯基等。 關於“ -S〇2NRb2Rb3” ，具體可提及胺磺醯基、甲基胺磺 醯基、乙基胺磺醯基、丙基胺磺醯基、異丙基胺磺醯基、 第三丁基胺磺醯基、二曱基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、 N-乙基-N-甲基胺磺醯基、苯基胺磺醯基等。 關於“-C0Rbl” ，具體可提及甲醯基、乙醯基、丙醯 基、丁醯基、異丁醯基、2, 2-二曱基丙醯基、苯甲醯基、 吡咯啶-1-基羰基、2-氟吡咯啶-1-基羰基、2-酮基吡咯啶 -1-基幾基、N -派。定基裁基、4 -酮基派唆-1-基幾基、2，6-二甲基派°定~ 1 -基幾基、ϋ底哄-1 -基幾基、N -嗎琳基幾基等。 關於“-NRb2C0Rbl” ，具體可提及曱醯基胺基、乙醯基 胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基、異丁醯基胺基、2, 2-二 曱基丙醯基胺基、N-乙醯基-N-甲基胺基、苯曱醯基胺基、 吡咯啶-卜基羰基胺基、2-氟吡咯啶-1-基羰基胺基、2-酮 基吡咯啶-1-基羰基胺基、N-哌啶基羰基胺基、4-酮基哌啶 -1 -基獄基胺基、2，6-二曱基痕。定-1-基幾基胺基、旅哄-1 -基獄基胺基、N-嗎琳基幾基胺基等。 關於“-S〇2Rbl” ，具體可提及曱基磺醯基、乙基磺醯 基、丙基續酸基、異丙基石黃酿基、第三丁基石黃酿基等。 關於“-NRb2S〇2Rbl” ，具體可提及甲基磺醯基胺基、乙 基石黃酿基胺基、丙基續S藍基胺基、異丙基績S藍基胺基、第 三丁基磺醯基胺基、N-曱基-N-(甲基磺醯基）胺基等。 關於“-C00Rbl” ，具體可提及羧基、甲氧基羰基、乙 氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三丁氧基羰基 32 319354 200811153 等0 關於“-NRb2C00Rbl” ，具體可提及甲氧基羰基胺基、 乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、異丙氧基羰基胺基、 第二丁氧基羰基胺基、N-(第三丁氧基羰基甲基胺基 等0 關於‘‘-NRb4C0-NRb2Rb3” ，具體可提及脲基、3一曱基脲 基、3-乙基脲基、1，3-二曱基脲基等。 關於“視需要經選自群組B中之1至3個取代基取代 的（^-6烷基”，具體可提及曱基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、卜 曱基丁基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、2, 2-二甲基丙基、 1，2-二曱基丙基、第三戊基、己基、異己基、丨一曱基戊基、 M-二曱基丁基、1，2-二曱基丁基、1，3-二甲基丁基、卜 乙基丁基、1 -乙基-1-曱基丙基、卜乙基-2-甲基丙基、 1，1，2-三曱基丙基、ι，2,2-三甲基丙基、氟甲基、三氟甲 基、1-氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、3-氟丙基、2-氯丙 基、2, 2, 2-三氟乙基、羥基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲 基、丙氧基曱基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、異丁氧基 曱基、第二丁氧基甲基、第三丁氧基甲基、苯氧基甲基、 吼啶—2 一基氧基甲基 '卜羥基乙基、2-羥基乙基、丨一曱氧基 乙基、2-甲氧基乙基、卜乙氧基乙基、2一乙氧基乙基、卜 曱氧基-1-甲基乙基、2-丙氧基乙基、2-異丙氧基乙基、2一 丁氧基乙基、2-異丁氧基乙基、2 一第二丁氧基乙基、2—第 三丁氧基乙基、2-苯氧基乙基、2-(,比啶—2 —基氧基）乙基、 319354 33 200811153 2-羥基丙基、2-羥基-1—甲基乙基、2-羥基-1，1-二曱基乙 基、1-(羥基甲基）丙基、3-羥基丙基、2-羥基丁基、4-羥 基丁基、2-羥基戊基、5-羥基戊基、2, 3-二羥基丙基、2, 3-二羥基丁基、2-羥基-l-(羥基曱基）乙基、2-羥基-2-甲基 丙基、1-(羥基甲基）丁基、1 —(羥基甲基）一2-曱基丙基、 1-（羥基甲基）-2, 2-二甲基丙基、1-(羥基甲基）一2 -甲基丁 基、2-經基-1-苯基乙基、2-經基-2-苯基乙基、1-（羥基曱 基）-2-苯基乙基、1-（羥基曱基）一 3-曱基丁基、3-羥基-1-甲基丙基、1，1-二曱基-3-羥基丙基、1，2-二曱基-3-羥基 丙基、1-異丙基-3-羥基丙基、1-乙基-3-羥基丙基、2-羥 基-1-異丙基丙基、1 -乙基-1 -（羥基甲基）丙基、1，；[一二甲 基-2-羥基丙基、1，2-二甲基-2-羥基丙基、卜乙基-2-羥基 丙基、4-羥基-1-甲基丁基、1一（羥基甲基）戊基、胺基曱基、 (甲基胺基）甲基、（乙基胺基）曱基、（二曱基胺基）曱基、 (N-乙基-N-甲基胺基）甲基、；[-胺基乙基、2-胺基乙基、 1 (甲基月女基）乙基、2 -（甲基胺基）乙基、1 一（乙基胺基）乙 基、2-（乙基胺基）乙基、2-（二甲基胺基）乙基、甲基硫基 甲基、2-(甲基硫基）乙基、羧基甲基、2-羧基乙基、2-竣 基丙基、3-羧基丙基、胺甲醯基曱基、2-(胺甲醯基）乙基、 甲基胺甲醯基甲基、二甲基胺甲醯基甲基、2-（苯基胺曱醯 基）乙基、2-酮基丙基、甲基磺醯基甲基、2-（甲基磺醯基） 乙基、胺石黃醯基甲基、甲基胺石黃基甲基、二甲基胺石黃酿 基甲基、第三丁基胺磺醯基甲基、2-（乙醯基胺基）乙基、 2-(甲基石黃酸基胺基）乙基、2-（乙氧基幾基胺基）乙基、节 319354 34 200811153 基、本乙基、3 -苯基丙基、4 -苯基丁基、3, 4-二氯节基、 2-羥基-2-苯基乙基、環戊基曱基、環己基曱基、2-環己基 乙基、1-環己基-2-羥基乙基、1-環己基甲基—2-羥基乙基、 苯基胺甲醯基甲基、2-（吡啶-2-基）乙基、2-(味唑-1-基） 乙基' 2-(苯并嘆吩-2-基）乙基、2-N-嗎琳基乙基、2-(4 - 曱基噻唑啉-5-基）乙基、1-羧基乙基、1一（胺曱醯基）乙基、 卜羧基-2-甲基丙基、1-(胺甲醯基）一2-甲基丙基、2-羥基 -1-（羥基曱基）丙基、1-（羥基曱基）一2一巯基乙基、1一（羥基 曱基）-3 -（甲基硫基）丙基、2-羧基一1一（羥基甲基）乙基、2 一 胺甲醯基-1 -（經基甲基）乙基、2-(吲哚—3 一基）一 1一（經基甲 基）乙基、2-(咪唑-4-基）-1-(羥基甲基）乙基、2-(4-羥基 苯基）-1 -（羥基曱基）乙基、3-胺甲醯基一1 一（羥基甲基）丙 基、5-胺基-1-(羥基甲基）戊基、2 —(四氫哌喃—2 —基氧基） 乙基、乙醯基胺基甲基、曱基磺醯基胺基甲基、甲氧基羰 基胺基甲基、胺磺醯基曱基、（第三丁氧基羰基胺基）曱基、 (2, 2 一二甲基丙醯基胺基）曱基、（N-第三丁氧基羰基-N-曱 基胺基）甲基、丙醯基胺基曱基、丁醯基胺基甲基、異丁醯 基胺基甲基、苯曱醯基胺基甲基、乙氧基羰基胺基甲基、 (N-嗎啉基羰基胺基）甲基、（3 一曱基脲基）甲基、（3一乙基脲 基）曱基等。 關於R1，較佳可提及甲基、乙基、丙基、異丙基、第 二丁基、甲氧基曱基、乙氧基甲基、丨一曱氧基乙基、2一曱 氧基乙基、丨―乙氧基乙基、1-甲氧基-1-曱基乙基等。 其為R及R6與其所鍵結的碳原子共同形成的“視需要 319354 35 200811153 經選自群組A中之U5個取代基取代的^環烧基，，為 上逑定義之Ch。壤焼基”視需要經由選自上述定義的 “群組A”中之1至5個，較佳為1至3個取代基取代， 且包括未經取代之“ C3- 1 〇環垸其^，，。 關於“視需要經選自群組%之個取代基取代 的C3,環烧基”’具體可提及環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基等。土 “視需要經選自群組A中夕！ $ t 環雜環基，，中的“單環雜取代基取代的單 平衣_%基為含有除碳原子外之至 :個，較佳為1至4個選自氮原子、氧 :子之飽和或不餘和(包含部分不餘和及完全不飽二;: 狀4至6員（較佳為5員或6員）雜環基。 #)早％ 關f早^雜環基，’，具體可提及下列雜環基。 ^ ^ ^ ^
0
n\^N
N—N
trsP Ώ !>
319354 36 200811153
37 319354 200811153 %雜％基為上述定義之“單 诚宏差沾“# 現需要經選自上 述疋義的鮮組A”中之1至5個，較佳As ^上 基取代，且“未絲狀“單環料^1。至3個取代
關於環A之“視需要經選自群組A 基取代的單環雜環基”，具體可提及 5個取代 吡咯啶-1-基、3_羥基吡咯啶s ^各疋基、2-酮基 一女 歹工基比各疋1基、3~鼠吡咯啶4 —美、3 ^ 咯啶+基、N-哌啶基、2-酮基哌啶+基/， 哌啶-i-基、卜哌哄一土手工土 基、N-喝啉其,. 开1基、4~乙醯基哌畊-1- 馬啉基、“同基嗎啉+基、^硫 二酮基異噻唑啶1基、2_酮基 土 U- 咬+基、”基-3,基蝴+二2基/ 3,基㈣ 基、_一基、5—甲基_ 環“交佳為含有至少一個氮原子v:;;::* 環雜環基視需要經由選自群㈣中之基’該單
R
且經由該氮原子鍵結至式⑴中下式所示之^取代基取代 2-二Γ: A，更佳為選自下列的雜環基：卜比咯咬基、 π井夷Γ: +基、定基、2,基终卜基、“辰 二：A 基嗎琳.基、N-硫代嗎淋基、1，1~ 二:基 至5個… 視需要經由選自群組Ah 代基取代。關於環八，再更佳為選自下列的雜環 319354 38 200811153 基：2-酉同基吡咯啶基
3-嗣基嗎琳+基，”，：：基：…、N-嗎琳基及 中之1至5個取代基取代。 A 其Z於環A，最佳具體實施例之-為“同基^比咯咬+ 基，另1佳具體實施例為^嗎琳基。 關於環A，另一敕伟呈鹏〜 各絲、2一嗣基㈣唆+基、N—錢基、^ 酮基哌啶-1-基、卜哌哄基 啉 N-硫代嗎琳基、η一㈣基、基嗎基、 n, , . Q 1 —酮基異噻唑啶基、2-酮基嗜唑 芡-3-基、3-酮基吡唑啶4一基、2_吡 9 甘 1，2, 4-噚二唑_3_基土、2-噻唑基及 A中之1 絲視需要經由選自群板 A宁之1至5個取代基取代。 ^且 關於環A的群組A，較佳為齒原子 及-C0Ra2，其中，Ral 及 Ra2 基、-〇Ral
Ch烧基。 4相同或不同且各為氫原子或 較佳地，R1為視需要經選自群組B中之i 絲代的CL，及以氯原子。更佳代 經^至^個^取代的一 ^為視需要 炫基，且V為氫原子。 為虱原子或Cl_4 R2較佳為C以基K，其卜R11為氫 燒基1的另一較佳具體實施例可提及氣原子。'、或Ch :二圭地n R、相同或不同且各為齒 R為亂原子且v為氯原子。 更4地，
m較佳為0或！，更佳為1。當…時，R 3ί9354 39 200811153 原子，更佳為氟原子。 關於由下示所示之基團
R
0H 較佳可提及 H/v Λι H3C\^0 oh , h3c、〇^ oh CH, OH , H3C CH, OH r
H〇C
^ 0E r ' /0 OH h3c 等。當R1不為氫原子，則R1較佳為具有由
0H 所示之構型的基團。 關於式[I ]所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽，下列 40 319354 200811153 化合物為較佳。 6-[3-氯-2-氟-5-（嗎啉一4-基）苄基]-1 -（（R)-l —乙氧基曱 基-2-羥基乙基）—7-乙基—4-酮基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 (實例1)、 6-[3-氯-2-氟-5-(2-酮基π比咯啶-卜基）苄基]4-((8)4-經基甲基-2-曱基丙基）一7一曱氧基一4一酮基4，4 —二氫啥琳 - 3 -敌酸（實例2)、 6-[3-氣-2-氟-5-（π比咯啶一基）苄基]一1一（（幻—卜羥基甲 基-2-曱基丙基）一7-甲氧基-4-酮基-1，4-二氳喹啉-3-羧酸 (實例3)、 6-[3-氣-2-氟-5-（2-酮基曙唑啶-3-基）苄基;M-((s)-l- 經基曱基-2-甲基丙基）一7一曱氧基一4一酮基-丨，4—二氫喹啉 - 3 -魏酸（實例4)、 6-[3-氯-2-氟-5-（嗎啉一 4-基）苄基]一1 一（（S)-l-羥基曱基 -2-曱基丙基）一7-曱氧基一4—酮基一；[，4-二氫喹啉-3-羧酸 (實例5)、 6-[3-氯-2-氟-5-（哌啶-1 —基）苄基]-1 — ((3)-1-羥基甲基 -2-曱基丙基）-7-曱氧基一4-酮基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 (實例6)、 6-[3-氯-2-氟-5-(2-酮基哌啶-1-基）苄基]-1-((S)-l-羥 基曱基-2-曱基丙基）—7-甲氧基-4-酮基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實例7)、 6-[3 -氯-2-氟-5-((R)-3-經基。比略咬-1- 基）节基]-1-((S) -1-羥基甲基-2-甲基丙基）-7-曱氧基一4-酮基-1，4-二氫喹 41 319354 200811153 琳-3-叛酸（實例8)、 6-[3-氯-2-氟-5-((S)-3-羥基吼咯啶-1 —基）苄基]—卜（（幻 -卜羥基甲基-2-曱基丙基）一7一甲氧基一4一酮基—l 4一二氫喹 啉-3-羧酸（實例9)、 6-[3-氣-2-氟-5-（2-甲基-3-酮基吡唑啶―！-基）苄基]一卜 ((S)-1-羥基曱基—2-甲基丙基）—7一甲氧基一4一酮基—l 4—二 氫啥琳-3 -羧酸（實例1 〇)、 6-[5-(4-乙醯基哌啡—丨—基）-3—氣—2—氟苄基卜卜（（幻一卜 羥基甲基-2-甲基丙基）一7—甲氧基一4一酮基-1 4一二氳喹啉 - 3 -叛酸（實例11)、 6一氯-5_(3, 3-二氟D比咯啶-1-基）-2-氟苄基]-1-((S) -1-羥基甲基-2-曱基丙基）一7一甲氧基一4_酮基4,4-二氳喹 啉-3-羧酸（實例12)、 6一 [3-氯-2-氟-5-((R)-3-氟吼咯啶—ι_基）苄基]-i-( (s) -1-羥基甲基一2-甲基丙基）—7-甲氧基-4-酮基-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實例13)、 6一 [3-氯-2-氟-5-((S)-3-氟吼咯啶-1-基）苄基]—1 —((s) —1 —經基甲基-2-甲基丙基）一7-甲氧基一4-酮基-1，4-二氫喹 琳一 3-綾酸（實例ι4)、 6一[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-1-((1R，2R)-1-羥基 甲基―2—曱氧基丙基）- 7-曱氧基 -4 -S同基-1，4 -二氮啥琳-3-羧酸（實例15)、 氣.2’ 4 一鼠_5-(嗎琳-4-基）节基]-1-((S)_l_經基 yr*> n 甲基丙基）一7-曱氧基一4-嗣基-1，4 -二氮啥琳-3-觀 42 319354 200811153 '酸（實例16)、 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-：l-((S) -1-羥基甲基 -2, 2-二甲基丙基）-7-甲氧基-4-酮基-1，4-二氫唾琳-3-叛 酸（實例17)、 6-[3-氣-2 -氟- 5-（嗎琳-4-基）节基]-7 -乙基-1-((S)-l -經 基甲基-2, 2-二曱基丙基）-4-酮基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 (實例18)、 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-1-((R)-1-乙氧基甲 基-2 -經基乙基）-7 -曱氧基-4 -酮基-1，4-二氮哇琳-3 -魏酸 (實例19)、 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-7-乙基-1-[“）-2-羥 基-1-(曱氧基曱基）乙基]-4-酮基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 (實例20)、 6-[3 -氯-5-(1，1-二闕基異嗟嗤。定-2 -基）-2 -氣节基]-1 -((S)-卜羥基甲基-2-曱基丙基）-7-曱氧基-4-酮基-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸（實例21)、 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-卜[(1〇-2-羥基-1-(甲氧基甲基）乙基]- 7-曱氧基-4-酮基-1，4-二氳喹啉-3 -羧酸（實例22)、 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-7-乙基-1-((S)-1-羥 基曱基-2 -曱基丙基）- 4-嗣基-1，4-二氮啥琳-3-叛酸（實例 23)、 6-[3 -氯-2 -氣-5-(2-酮基17比洛咬-1-基）节基]-7 -乙基-1-((3)-卜羥基曱基-2-甲基丙基）-4-酮基-1，4-二氫喹啉-3- 43 319354 200811153 •羧酸（實例24)、 6-[3-氣-2, 4-二氟-5-(2-酮基吼咯啶-1-基）苄基]—；[-((S) -1-輕基曱基-2 -曱基丙基）-7 -甲氧基-4-酮基-1，4-二氫喧 啉-3-羧酸（實例25)、 6-[3-氣-2, 4-二氟-5-（2-酮基吡咯啶-；[—基）苄基]—7-乙基 -1 -（（S)-l-輕基曱基-2 -甲基丙基）一4-酮基_1，4 -二氫啥4木 -3-羧酸（實例26)、 6-[3-氯-2-氟-5-(硫代嗎啉-4-基）苄基]-1-((S)-1-羥基 甲基-2-甲基丙基）-7-曱氧基-4-酮基-1，4-二氳喹啉-3-羧 酸（實例27)、 β-[3-氣-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-1-((1R，2S)-1-羥基 甲基-2 -曱氧基丙基）-7-甲氧基-4-酮基-1，4 -二氫啥啦-3-羧酸（實例28)、 6-[3-氯-2-氟-5-（嗎啉-4-基）苄基]-1-（（S)-l-羥基甲基 -3-曱氧基丙基）-7-甲氧基-4-酮基-1，4-二氫喹啉-3-綾酸 (實例29)、 6-[3-氯-2-氟-5-(2-酮基π比咯啶—；[—基）苄基]—；[-[(r) —2-爹工基1 —(曱乳基曱基）乙基]- 7 -甲氧基-4-酮基-1，4-二氫 喹啉-3-羧酸（參考例30)、 6-[3-氯-2, 4-二氟-5-(2-酮基吡咯啶-1-基）苄基]-1-[〇〇 2爹工基1-(曱氧基曱基）乙基]—7—曱氧基—4一闕基-1，4-二 氳喹啉-3-羧酸（參考例31)、 6-[3-氯-2-氟-5-(4-羥基哌啶-1—基）苄基]—1 —((s)-l-羥 基甲基-2-甲基丙基）-7-甲氧基-4-酮基-1，4-二氫喹啉-3- 44 319354 200811153 ’羧酸（實例32)、 6一 [3一氯一2—氟一 5 —(4-甲基哌畊-1_基）苄基]一1一（（syj一羥 基曱基-2-曱基丙基）一7一曱氧基一4_酮基—丨，4一二氫喹啉一 3一 羧酸（參考例33)、 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4一基）苄基]—7一乙基—i — 2R) 1羊二基甲基2 -曱氧基丙基）一4-酮基-1，4 -二氫啥淋- 3-叛 酸（實例34)、 β-[3-氯-2-氟-5-（嗎啉-4-基）苄基]-7- 乙基-1-((1 R，2S) 1羊工基甲基2-曱氧基丙基）一 4 - i同基-1，4-二氮口查琳- 3-叛 酸（實例35)、 6-[3-氯-2-氟-5-（π比啶一2-基）苄基]— i — ((s)-1-羥基甲基 2曱基丙基）-7 -甲氧基-4 - S同基-1，4-二氳σ奎琳-3-魏酸 (實例36)、 6 [3-氣-2-氟-5-•(嗟。坐-2-基）节基]-1-((S)-1-經基甲基 一 2 -甲基丙基）一7-曱氧基-4-酮基-1，4-二氳啥琳-3-魏酸 (實例37)、 6-[3-氯-2-氟-5-（嗎啉-4-基）苄基]-1-[(1R，2R)-2-乙氧 基-1-(羥基曱基）丙基]-7-乙基-4-酮基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實例38)、 6-[3-氯-2-氟-5-(2-酮基吼咯啶-1-基）苄基]-1-((R) -1-乙氧基曱基-2-羥基乙基）-7-甲氧基-4-酮基-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實例39)、 6一[3-氯-2-氟-5-(2-酮基咕咯啶-1-基）苄基]-：1-[(1R，2R) 一2—乙氧基-1-(羥基曱基）丙基]-7-乙基-4-酮基-1，4-二氫 45 319354 200811153 喹啉-3-羧酸（實例4〇)、 6-[3-氯-2-氟-5-(2-酮基吡咯啶-1-基）苄基]-7-乙基-1 -((1R，2R)-1-羥基甲基一2-甲氧基丙基）-4一酮基—u 4一二氫 啥琳-3-羧酸（實例41)、 - 6-[3-氯-2-氟一5一（嗎啉一4一基）苄基]一羥基甲基 一 2一甲氧基―2—甲基丙基）-7-曱氧基-4-酮基-1，4-二氫喹啉 -3-羧酸（實例42)、 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-7-乙基-1-((R)-i —羥 基甲基2-甲氧基—2 -曱基丙基）—4-酮基-1，4-二氫啥琳-3-羧酸（實例43)、 6一 [3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]—7-乙基-1-((s)-1-羥 基甲基3曱氧基丙基）一 4一 g同基—1，4—二氫啥琳—3 一綾酸（實 例 44)、 ' 6 [3-氯-2-氟-5-(2-酮基吼咯啶—1 —基）苄基]-i — ((s) 一卜 爹二基曱基2, 2- 一曱基丙基）- 7-甲氧基-4-酮基-1，4-二氫 喹啉-3-羧酸（實例45)、 6 [3-氯-2, 4-二氟-5-(2-酮基吡咯啶—1-基）苄基]4-((3) 爹工基甲基2，2- 一曱基丙基）-7-曱氧基-4 -酮基-1,4-二 氫喹琳-3-羧酸（實例46)、 6一 [3-氯-2-氟-5-(2-酮基吼咯啶-丨-基）苄基]—丨―（（幻一卜 經基曱基一3一曱氧基丙基）-7-甲氧基-4-酮基-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實例47)、 6 [3-氯-2-氟-5-(2-酮基π比咯啶—i—基）苄基]―卜（（1R，2R) 1皂基曱基-2-甲氧基丙基）一7一曱氧基一4_酮基一i，4一二氫 319354 46 200811153 喹啉-3-羧酸（實例48)、 6-[3-氯_2, 4-二氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-1-((3)-1-羥基 曱基-2，2- 一甲基丙基-甲氧基-4-酮基-1，4-二氫啥兮木 - 3-羧酸（實例49)、 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）节基]-1-[(1R，2R)-2-乙氧 基-1-（每基甲基）丙基]- 7 -甲氧基-4-酮基-1，4-二氫啥淋 - 3-羧酸（實例50)、 6-[3-氯-2-氟-5-(2-酮基吼咯啶-1-基）苄基]-1-((S)-l- 經基甲基-2, 2-二甲基丙基）一4-酮基-1，4-二氫喹啉-3-羧 酸（實例51)、 6-[3-氯-2-氟-5-(2-酮基吼咯啶-1-基）苄基]-7-乙基-1-((S) 1爹工基曱基一 2，2-》一曱基丙基）-4 -嗣基-1，4 -二氮ϋ奎 啉-3-羧酸（實例52)、 6 [3氣-2 -氟-5-（嗎淋- 4-基）苄基]-1 -（（S)-l-經基曱基 一2, 2一二甲基丙基）-4-酮基-1，4-二氫喹琳-3-羧酸（實例 53)、 6-[3-氯-2, 4-二氟-5-(2-酮基π比咯啶—；[—基）苄基]―丨―（（s) -1-經基曱基一2, 2-二甲基丙基）一4-酮基—1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實例54)、 6一[3-氯-2, 4-二氟-5-(2-酮基吡咯啶-1-基）苄基]-7-乙基 一 1-((S)-1-羥基曱基—2, 2一二曱基丙基4一酮基—i 4一二氳 啥琳―3 —鲮酸（實例55)、 6一[3-氯-2, 4-二氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-1-((S)-1-羥基 甲基2,2-—曱基丙基）-4-酮基-1，4-二氫啥琳-3-缓酸（實 47 319354 200811153 例 56)、 6-[3-氯-2-氟-5-(5-甲基一;ι，2, 4-Df 二唑-3-基）苄基]-1 - ((S) —卜經基曱基—2一甲基丙基）-7-甲氧基-4-酮基-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸（實例57)、 6 [3 —氯―2, 4—二氟—5 —(3-酮基嗎啉-4-基）苄基]-1-((S) "土甲基2，2 —甲基丙基）一4 -酮基-1，4-二氫啥嘛- 3-羧酸（實例58)、 6一[3-虱-2, 4~二氟—5 —(嗎啉-4—基）苄基]—卜（（R) —丨—羥基 甲基2,2 一甲基丙基）一4一酮基—14一二氫喹啉一3一羧酸（實 例 59) 〇 酉樂上可接受之鹽”可為任何鹽，只要其與上述式 1¾1 ]所不之化合物形成無毒性鹽。其實例包括含有無機酸的 人$有有機酸的鹽、含有無機驗的鹽、含有有機驗的鹽、 含有胺基酸的鹽等。 ☆關於含有無機酸的鹽，例如：可提及含有鹽酸、硝酸、 ^泉酸、磷酸、氫溴酸等的鹽。 關於含有有機酸的鹽，例如：可提及含有草酸、丙二 黾、順丁烯二酸、檸檬酸、反丁烯二酸（fumaric acid)、 礼酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡萄 糠酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等的鹽。
關於含有無機鹼的鹽，例如：可提及鈉鹽、鉀鹽、鈣 鎂鹽、銨鹽等。 關於含有有機鹼的鹽，例如：可提及含有甲胺、二 胺 三甲胺、三乙胺、乙醇胺 二乙醇胺、三乙醇胺、乙 319354 48 200811153 二胺、參（羥基甲基）甲胺、二環己胺、N，N，_:苄基乙二胺、 胍、吡啶、甲基吡啶、膽鹼、辛可嗎啉、 葡甲胺（meglumine)等的鹽。 關於含有胺基酸的鹽，例如··可提及含有離胺酸、精 胺酸、天冬胺酸、麵胺酸等的鹽。 根據本身已知的方法，每個鹽類可經由使式⑴所示之 化合物與無機驗、有機驗、無機酸、有機酸或胺基酸反應 於本每明中，由式⑴所示之化合物的醫藥上可接受之 鹽較佳為鋼鹽或卸鹽。 ^ /合J 口物為由式[I ]所示之化合物或其醫藥上可 接受之鹽與溶劑分早嘴4 土 …、 ^刀子凋和者，且亦包含水合物（意稱為含水 ::。广劑合物較佳為醫藥上可接受之溶劑合物，例 入物1趨1]所示之化合物的單水合物、1/2水合物、二水 二物：單水合物、單甲醇化物、單乙醇化物、單乙 腈化物、、二鹽酸之2/3乙醇化物等。 早 、[]所示之化合物或其醫華上可接香之趟沾、ί^十丨 合物^據本身已知的方法獲得。市上了接又之鹽的洛劑 當不=碳t 示其之化合物有各種異構物。例如: 物可呈現為鏡㈣Lr 料稱碳料的立體異構 異構物及其混人物：物及非鏡像異構物。因此，所有此類 之化合物，、較括在本發明的範關於本發明 單離及純化者，且j種異構物、副產物、代謝物或前藥 較佳為具有不少於90%的純度者以及更 319354 49 200811153 佳為具有不少於95%的純度者。 式[Π所示之化合物可為晶體或非晶形形式。 弋[I ]所示之化合物可經同位素（例· a 35s等）標記。 · 本毛明中’式[I]所示之化合物的前藥亦可為 藥劑。 w 關於W藥”，係意指為本發明化合物之衍生物，包 括複口物及鹽’不涉及共價鍵，該S生物具有化學可分解 或代謝可分解基目，且其於投予至體⑽，恢復為原化合 物以展現固有功效。 丽藥係用於例如：藉由口服投予或標定目標位置而拎 進吸收。 9 ^關於欲修飾的位置，可提及本發明化合物中高度反應 吕旎基，例如：羥基、羧基、胺基、硫醇基等。 羥基-修飾基團的實例包括乙醯基、丙醯基、異丁醯 基、二甲基乙醯基、苯甲醯基、4—甲基苯甲醯基、二曱基 胺甲醯基、磺酸基等。羧基—修飾基團的實例包括乙基、三 甲基乙醯基氧基甲基、丨一（乙醯基氧基）乙基、丨—（乙氧基羰 基氧基）乙基、1-(環己基氧基羰基氧基）乙基、羧基甲基、 (5-甲基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯一4-基）甲基、苯基、鄰 甲苯基等。胺基—修飾基團的實例包括己基胺曱醯基、3- 甲基硫基-1-（乙醯基胺基）丙基羰基、卜磺酸基— 丨 — O—乙氧 基4备基本基）甲基、（5 一曱基—2-酮基—1，3-二氧雜環戊稀 一4-基）曱基等。 319354 50 200811153 本發明化合物可作為抗HIV藥劑 IT抗病毒藥劑等而投予至哺乳動物(人類、二大 倉鼠、兔子、猶、狗、牛、羊、猖子等）等。 本發明化合物用作為醫藥組成物 本身已知的醫藥上可接受之载劑、賦形劑、稀釋ς通= 例^ ~稠劑、矯味劑、助溶劑及其他添加劑， 一醇、二乙酸甘油酯、明勝、护效 粉等）、硬脂酸鎂、滑石、羊毛月t、石产=例如：乳糖、殿 、 平乇月曰礦脂等混合，以習知方 法形成錠劑、丸劑、散齋丨、顴ψ J月“J顆粒、栓劑、注射液、眼華水、 液體、膠囊、含片、喷霧劑、_ixir)、懸浮二 劑、糖漿等，且全身性或局部性、及σ服或非經腸胃投予。 =依年齡、體重、症狀、治療效果、投予方式等而 1*成人一次為0.01邶（毫克）至1§(克），一天以口 ㈣注射液的劑量形式（例如：靜脈注射等）給卜次至多 次0 抗HIV藥劑通常需要長時間維持其效果，以至於不僅 能夠有效地暫時抑制病毒生長，且亦阻止病毒再生長。此 代表延長投樂（pr〇lQnged administrati⑽）為必要的，且 高單一劑量可能經常為不可避免的，以維持在夜晚更長時 間的效果。此延長且高劑量投藥增加導致副作用的風險。 有鐘於此，本發明化合物較佳具體實施例之一為此化 合物經由Π服投予允許有高吸收率，且此化合物能夠長期 319354 51 200811153 維持所投予化合物的血中濃度。 及具關於本發明化合物較佳具體實施例，可提 制活性：化二：活性的化合物(例如:具有高川整合素抑 生物可刹 具有高抗抓活性的化合物）、具有良好 物1 1性的化合物（例如：具有高細胞膜滲透性的化合 的化酵素安定的化合物、對蛋白質具有低結合能力 ㈣ 4)、局安全性化合物（例如：展現低P450(CYP) 抑制，舌性的化合物等）等。 請3明化合物中，較佳為具有高藥理活性（具體而言， 正δ素抑制活性之心為小於〇· i私m(微莫耳），較佳 ^於_竭及高σ服吸收率的化合物，其在投予後， 長日守間維持其血中濃度。 ，用上述化合物’預期減少本發明化合物投予至人類 社別篁及/或頻率。較佳的投予頻率為—天不超過二次，更 土為一天不超過一次（例如：一天一次、兩天一次，等）。 、，明之新穎4-酮基嘻嚇化合物可用於改善因謂引起的 ，母血症及/或維持其改善的情況，及治療病毒感染，特別 疋，HIV感染性疾病及/或維持其改善的情況。 —可使用體内（特別是在血中）病毒含量或HIV之RNA含 量的減少料“治療，，、“改善，，或“產生效果”的指標。 關於預防AIDS”，係意指，例如：投予醫藥劑至經 =驗為HIV陽性但未發展至AIDS疾病狀態的個體中；投予 二藥劑至治療後’顯示改善之薦疾病狀態但仍帶有需根 巴的HIV之個體中以及擔心AIDS復發的個體中；在感染 319354 52 200811153 HIV之前投予醫藥劑， 兄W Τ犯感染的恐懼；箅。 名人用於多種藥物組合療 、 “苴#奸fm, 1 縻去的其他抗藥劑，，及 ，、他^几ΗIV活性物質，，的每 μ ^ ^ ^ 、的只例可美及，包括··抗HIV抗 脰或其他抗體、㈣疫苗或其他疫苗、免疫刺激劑 ;〇stlmulant)，例如：干擾素、干擾素促效劑等，對 抗則的核糖酵素（ribozyme)、Hiy反義（antis·)藥 物HIV反轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、謂整合素 抑制劑、病毒辨識的宿主細胞受體（CD4、acR4、⑽5等') 與病毒之間的附接抑制劑（C C R 5拮抗劑等）、臟聚合酶抑 制劑或DNA合成抑制劑、作用於HJVp24的醫藥劑、Hiv融 合抑制劑、IL-2促效劑或拮抗劑、TNF—α拮抗劑、α 一葡 萄糖苷酶抑制劑、嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑、細胞凋亡促 效劑或抑制劑、膽鹼酯酶抑制劑、免疫調節劑等。 HIV反轉錄酶抑制劑的具體實例包括Retrovir(R)(齊 多夫定）、Epivir(R)(拉脈優錠）、Zerit(R)(仙尼氟錠 (sani 1 vudine))、Videx(R)(地丹諾辛）、Hivid(R)(札西他 濱（zalcitabine))、Ziagen(R)(硫酸阿巴卡韋（abacavir sulfate))、Viramune(R)(内維拉平（nevirapine))、
Stocrin(R)(依法韋恩茨）、Rescriptor(R)(甲石黃酸地拉維 定（delavirdine mesylate))、Combivir(R)(齊多夫定+拉 脈優録：）、Trizivir(R)(琉酸阿巴卡韋+拉脈優錠+齊多夫 定）、Coactinon(R)(美西林（emivirine))、Phosphonovir 00、Coviraci 1 (R)、阿洛夫定（alovudine) (3’ -氟-3’ -去 氧胸苷）、西歐韋（Thiovir)(硫代膦曱酸 53 319354 200811153 (thiophosphonoformic acid))、卡波韋林（Capravirin) (5-[(3，5-^一氣本基）硫基]- 4 -異丙基-1 -（4 - 定基甲基） 咪唑-2-甲醇胺甲酸）、替諾福韋酯（Tenof ovir disoproxi 1 fumarate)(反丁 烯二酸（R)-[ [2-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基） -1-甲基乙氧基]甲基]膦酸雙（異丙氧基羰基氧基曱基） 酯）、DPC"083((4S)-6-氯-4-[(lE)-環丙基乙稀基]-3，4-二氫-4-三氟甲基-2(lH)-喹唑啉酮）、DPC-961((4S)-6-氯 -4 -（¾丙基乙块基）-3，4-二氫-4-(三氟甲基）-2(1Η)-啥峻 啉酮）、DAPD((-)-/5 -D-2, 6-二胺基嘌呤二氧雜環戊烷）、 怡妙康（Immunocal)、MSK-055、MSA-254、MSH-143、NV-01、 TMC-120、DPC-817、GS-7340、TMC-125、SPD-754、D-A4FC、 卡拉韋林（capravirine)、UC-781、恩曲他濱、阿洛夫定、 福斯發力得（Phosphazid)、BCH-10618、DPC-083、胺唑韋 林（Etravirine)、BCH-1 3520、MIV-210、硫酸阿巴卡韋/ 拉脈優錠、GS-7340、GW-5634、GW-695634 等，其中，（R) 表示註冊商標（以下亦同）且其他醫藥劑名稱為通用名稱。 HIV蛋白酶抑制劑的具體實例包括Crixivan(R)(茚地 那韋硫酸醇化物（indinavir sulfate ethanol ate))、沙奎 那維（saquinavir)、Invirase(R)(甲石黃酸沙奎那維）、 Norvir(R)(利托那韋（ritonavir))、Viracept(R)(甲石黃酸 奈非那韋）、咯匹那韋、prozei(R)(安普那韋 (amprenavir))、Kaletra(R)(利托那韋 + 嘻匹那韋）、二曱 石黃酸莫折那韋（mozenavir)([4R-(4α，5α，6β)]-1，3-雙 [(3-胺基苯基）甲基]六氫—5, 6-二羥基-4, 7-雙（苯基甲基） 54 319354 200811153 -2H-1，3-二氮呼-2-酮二甲烷磺酸鹽）、替拉那韋 (tipranavir)(3’ - [(1R)-1-[(6R)-5, 6-二氳-4-經基-2-酮 基-6-苯基乙基-6-丙基-23-基]丙基]-5-(三氟曱 基）-2-ϋ比咬石黃酿胺）、拉西那韋（lasinavir)(N-[5(S)-(第 三丁氧基羰基胺基）-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)-(2, 3, 4-三 甲氧基苄基）己醯基]- L-纈胺酸2-甲氧基乙烯醯胺 (methoxyethylenamide))、OI-272((R)-N-第三丁基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-N-[(R)-2-N-(異喹啉-5-基氧基乙醯 基）胺基-3-甲基硫代丙醯基]胺基-4-苯基丁醯基]-5, 5-二 甲基-1，3-噻唑啶-4-曱醯胺）、GW-433908、TMC-126、 DPC-681、巴克球（buckminsterfullerene)、MK-944A (MK944(N-(2(R)-羥基-1(S)-氫茚基）-2(R)-苯基曱基-4(S) -經基-5-[4-（2-苯并[b]°夫喃基甲基）-2(S)-(第三丁基胺 甲醯基）哌D井-1-基]戊醯胺）+茚地那韋硫酸鹽）、JE-2147 ([2(S)-酮基-4-苯基甲基-3(S)-[(2-曱基-3-氧基）苯基羰 基胺基]-1-噚丁基]-4-[(2-曱基苯基）甲基胺基]羰基-4(R) -5, 5-二曱基-1，3-噻唑）、BMS-232632((3S，8S，9S，12S) -3，12-雙（1，1~二甲基乙基）- 8 -經基-4，11 -二酮基- 9-（苯 基曱基）-6-[[4-（2-吼啶基）苯基]甲基]-2, 5, 6, 10, 13-五 氮十四烷二羧酸二甲基酯）、 DMP-850((4R，5S，6S，7R)-1 -（3-胺基-1H-吲唑-5-基曱基） -4, 7-二苄基-3-丁基-5, 6_二羥基全氳-1，3-二氮呼-2-酮）、DMP-851、RO-0334649、Nar-DG-35、R-944、VX-385、 TMC-114、替拉那韋、夫沙那韋鈉、夫沙那韋鈣、地瑞納韋、 55 319354 200811153 # GW-0385 、 R-944 、 R0-033-4649 及 AG-1859 等。 HIV整合素抑制劑以S-1360、L-87081 0等為例；DNA 聚合酶抑制劑或DNA合成抑制劑以Foscavir(R)、 ACH-126443CL-2’，3’ -二脫氫-二去氧_5_氟胞嘧啶）、恩替 卡韋（entecavir)((lS，3S，4S)-9-[4-羥基-3-（羥基曱基） -2-亞甲基環戊基]鳥嗓呤）、紅厚殼内酯A(calanol ide A) ([10R-(10a，11 万，12 α )]-11，12-二氳-12-羥基 -6, 6, 10, 1卜四甲基-4-丙基-2Η，6Η，10Η-苯并[1，2-b : 3, 4-b’ ： 5, 6-b” ]三旅喊-2-酮）、紅厚殼内酉旨（calanol ide B)、NSC-674447(1，Γ -偶氮雙曱驢胺）、伊斯卡多（Iscador) (槲寄生萃取物）、魯比特康（Rubitecan)等為例；HIV反義 樂物以HGTV-43、GEM- 9 2等為例；抗ΗIV抗體或其他抗體 以 ΝΜ-(Π、PRO-367、KD-247、Cytolin(R)、TNX-355(CD4 抗體）、AGT-1、PRO-140(CCR5 抗體）、抗 CTLA-4M 抗體等 為例；HIV疫苗或其他疫苗以ALVAC(R)、AIDSVAX(R)、 Remune(R)、HIVgp41 疫苗、HIVgpl20 疫苗、HIVgpl40 疫 苗、HIVgpl60 疫苗、HIVpl7 疫苗、HIVp24 疫苗、HIVp55 疫苗、AlphaVax Vector System、金絲雀痘（canarypox) gpl60 疫苗、AntiTat、MVA-F6 Nef 疫苗、HIV rev 疫苗、 C4-V3 胜肽、p2249f、VIR-201、HGP-30W、TBC-3B、 PARTICLE-3B、Antiferon(干擾素α疫苗）等為例；干擾素 或干擾素促效劑以Sumiferon(R)、MultiFeron(R)、干擾 素- τ、雷梯楛斯（Reticulose)、人類白血球干擾素a等為 例；（^85拮抗劑以8〇11-351 125等為例；作用於11]^?24 56 319354 200811153 ’的藥劑以GPG-NH2(甘胺醯基-脯胺醢基-甘胺醯胺 (glycinamide))等為例；HIV融合抑制劑以卩？-21 399(1，4-雙[3-[(2，4--一氣本基）幾基胺基]-2 -嗣基-5，8-二納續酿 基]萘基-2, 5-二甲氧基苯基-1，4-二腙（dihydrazone))、 T-1249、合成聚合結構（Synthetic Polymeric C〇nstruction)No3、潘它夫西地（pentafuside)、 卩？-21399、？仙-542、恩夫韋地（£]^1^]^1^(16)等為例；11^-2 促效劑或拮抗劑以介白素-2、Imunace(R)、Proleukin(R)、 Multikine(R)、Ontak(R)等為例；TNF-α 拮抗劑以 Thai⑽id(R)(沙利竇邁（thal idomide))、Remicade(R)(因 福利美（inf liximab))、硫酸卡特蘭多醣（curdl an sulfate) 為例；α -葡萄糖苷酶抑制劑以Bucast (R)等為例；嘌呤核 苦填酸化酶抑制劑以培地新（pe 1 desine) (2-胺基-4-酮基 -3H，5H-7-[(3-吡啶基）曱基]吡洛并[3, 2-d]嘧啶）等為 例；細胞凋亡促效劑或抑制劑以Arkin Z(R)、Panavir(R)、 輔酵素Q10(2 -十（3 -曱基-2-伸丁燦基）- 5，6-二曱氧基-3-甲基-對苯酿）等為例；膽驗酯酶抑制劑以Cognex(R)等為 例，以及免疫調節劑以Imimox(R)、Prokine(R)、甲硫腦 素（Met-enkephalin)(6-去-L-精胺酸-7-去-L-精胺酸-8- 去-L-綠胺酸胺-腎上腺芬胜肽（adrenorphin))、WF-1〇(1〇 倍稀釋十氧化四氯溶液）、波頌（Perthon)、Prq-542、 SCH-D、UK-427857、AMD-070、AK-602 等為例。 此外，亦例示 Neurotropin(R)、Lidakol(R)、Ancer 20(R) 、 Ampligen(R) 、 Anticort(R) 、 Inactivin(R)、 57 319354 200811153 v PRO-2000、Rev M10基因、HIV專一毒殺性T細胞（CTL免 疫療法、ACTG步驟（pr〇t〇c〇l )〇80療法、CD4-Γ基因療 法）、SCA結合蛋白質、rBC_CD4複合物、莫特沙芬 (Motexafin)釓、GEM-92、CNI-1493、（±)-FTC、優瑟矽爾 (Ushercell)、D2S、BufferGel(R)、VivaGel(R)、葛利米 諾斯（Glyminox)陰道凝膠、硫酸月桂酯鈉、2F5、2F5/2G12、 VRX-496 、 Ad5gag2 、 BG-777 、 IGIV-C 、 BILR-255 等。 欲與本發明化合物用於多種藥物組合療法的“其他抗 ΗIV樂劑及其他抗ΗIV活性物質”較佳為ΗIV反轉錄 酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制劑。兩種、三種或甚至更多種 的西Ικ劑可組合使用，其中，具有不同作用機制的醫藥劑 組合為較佳具體實施例之一。此外，較佳為選擇沒有副作 用加乘的醫藥劑。 酉樂劑組合的具體實例包括由依法韋恩茨、泰諾福 早、恩曲他濱、茚地那韋、奈非那韋、阿扎那韋 (atazanavir)、利托那韋+茚地那韋、利托那韋+咯匹那韋、 利托那韋+沙奎那維、地丹諾辛+拉脈優錠、齊多夫定+地丹 土辛、司他夫疋（3七^11(1丨1^) +地丹諾辛、齊多夫定+拉脈優 錠、司他夫定+拉脈優錠與泰諾福韋+恩曲他濱以及本發明 化合物[I](使用抗反轉錄病毒藥劑於感染HIV的成人及青 >、年之才日導方針（Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HlV^Infected Adults and A^dolescents)。2〇〇1年8月31日）所組成群組的組合。特 佳為兩種藥劑與依法韋恩茨、茚地那韋、奈非那韋、泰諾 319354 58 200811153 福韋、恩曲他濱、齊多夫定或拉脈優疑組合使用，以及三 種藥劑與齊多夫定+拉脈優錠、泰諾福韋+拉脈優錠、泰諾 福韋+齊多夫定、泰諾福韋+依法韋恩茨、泰諾福韋+奈非那 舉、泰諾福韋+茚地那韋、泰諾福韋+恩曲他濱、恩曲他濱+ 拉脈優錠、恩曲他濱+齊多夫定、恩曲他濱+依法韋恩茨、 恩曲他濱+奈非那韋、恩曲他濱+茚地那韋、奈非那韋+拉脈 優錠、奈非那韋+齊多夫定、奈非那韋+依法韋恩茨、奈非 那早+知地那早、依法韋恩茨+拉脈優疑、依法韋恩茨+齊多 夫定或依法韋恩茨+茚地那韋組合使用。 在組合投藥的情況下，本發明化合物可與用於組合中 的醫藥劑(以下稱為組合用藥)同時投予或以一定時間；隔 投予。在組合投藥的情況下，可投予含有本發明化合物及 組合用藥的醫藥組成物。或者，可分開投予含有本發明化 合物的醫藥組成物及含有組合用藥的醫藥組成物。本發明 化合物與組合用藥的投藥途徑可為相同或不同。 在組合投藥的情況下，本發明化合物可以單一劑量為 .^1旦呢至i g-天投予—次或—天投予數次，或可以更 、刮i投予。組合用藥通常以用 π #、頂防或治療ΗIV咸染性 疾病的劑量投予，例如··單一 " 或者，可以更小劑量投予。里為一至…。 例如=本發:ΓΓ列中的化合物之-些製造方法實 實例。本發明化合物的製造方法不限於這些 即便在製造方法中沒有描述，可經由設計提供有效的 319354 59 200811153 製造，例如·在需要的 來的步驟脫去保護基;將=2基到官能基’在接下 且在適合的步驟中轉化過::步驟 製造方法及步驟的順序；等。*之“基’又換個別 中★mt f & 的檢·uP)處理’其
"二=二合習知方法執行單離及純化，例如、: 、’、口日日化、絡餘、分層、石夕膠層析法、製備型HPLC 製造方法1
其中，Ha 11為鹵原子，如乂土 ^ 乂^土為溴原子或碘原子，Hal2為鹵 原子，較佳為氟原子或氯眉 u n 丁乂虱原子，R1及RC2為相同或不同， 口為Cl-4烧基，例如：甲其 . T基乙基等；1^為羧基保護基， 例如· C Η烧基（例如··甲其 ^ ⑴如甲基、乙基等）、节基等H經 基’例如：乙酿基、甲氧基幾基、f氧基甲基、甲 乳基乙氧基甲基、三^基、第三丁基二甲#、第三丁 319354 60 200811153 基二笨矽基等；及其他符號如上述定義。 步驟1 :習知齒化方法從化合物[2]得到化合物[3]。 乙酸:U冷卻至加熱下，於溶劑(例如：三氟甲磺酸、 叫二广〜文、—甲基甲酿胺等)中，使化合物[2]與鹵化 可得到化合物[3]'亞胺、一酿亞胺等)反應 步驟2 知方法可從化合物[3]得到酸鹵化物，例如：在 二至加熱下，於溶劑(例如：烴溶劑(例如：甲苯、二甲 1 2 ： ^ ' ： ，S日洛劑（例如：乙酸乙酯等）等）中，使 化S物[3]與鹵化劑（例如·· 友 ^ ^ ^ ® 1乳、亞硫醯氯等）反應而得。 例如·當使用亞硫醯氯 的二甲基甲酿胺。 乳作為函化劑時，可加入催化量 在室溫至加熱下，於續令 三乙胺、二里石I中，使酸鹵化物在鹼（例如： ⑷反庳，且在二乙胺、碳酸钟"比咬等）存在時與化合物 i虛1 重至加熱下，使所得之化合物與化合物[51 反應可得到化合物[6 ]。化入 合物。 化合物[6]可為E型、Z型或其混 關於溶劑，可提及煙溶劑，例如··苯、甲苯 二甲苯等；i化烴溶劑，例如： 兀、 碳、二氯乙烷等； ：甲&乳仿、四氯化 越、二甲氧乙烧、劑’例如：1’4—二嗜燒、二乙 氧呋喃等；極性溶劑，例如：乙 319354 61 200811153 腈等，酯溶劑，例如：乙酸乙酯等；其混合溶劑等。 或者，亦可以丙二酸乙酯及二曱基甲醯胺二甲縮醛取 弋&物[4 ]與酉欠鹵化物在二步驟中反應，且使所得之化合 物與化合物[5 ]反應得到化合物[6 ]。 步驟3 斤产於溶劑中，使化合物[6]在鹼（例如··碳酸鈉、碳酸鉀、 氫氧化納、氫氧化_、氫氧碰、第三了氧化鉀、氫化納、 氫化鉀等）存在時經環化作用得到化合物[7]。 關於較佳的製造方法之一，纟室溫至加熱下，於溶劑 中，使化合物[6]在1，8-二氮雜雙環[5.4.〇]一卜十一烯存 在時經環化作用得到化合物[7]。 關於溶劑，可提及烴溶劑，例如：苯、甲苯、己烷、 苯等；鹵化烴溶劑，例如：:'氯甲烷、氯仿、四：化 石厌、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑，例如：1二噚烷、二乙 _、1，2-二曱氧乙炫、四氫π夫喃等；極性溶劑，例如··二 甲基甲醯胺、二甲基亞砜、乙腈等；其混合溶。 步驟4 根據習知方法，使化合物[7]經院氧化反應導入“ 可得到化合物[8]。 例如··當R2為-0R11’（其中 >11， 為 1 知基）時’於加 熱下，在醇類溶劑（例如：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等）中 使化合物[7]與金屬燒氧化物反應可得到化合物[8]。 y選擇符合所該氧基的溶劑與金㈣。# 甲氧基時，反應可以甲醇鈉或甲醇物 … 畔_在甲醇溶劑中實行。 319354 62 200811153 β為乙氧基時，反應可 & 行。 乳納或乙氧鉀在乙醇溶劑中實
不品此步驟，藉由使用I 氟原w置換的化入物；化合物[2]或化合物[3]的 步驟5 ’化口物’亦可得到化合物⑻。 根據習知方法，導入徂 到化合物[9]。 、^基至化合物⑻的經基而可得 的r二者田Γ可根據白知方法’導入保護基至化合物[6] 的經基，用與步驟3相同 」 作用，；5爾游丰® 方法，使所得之化合物經環化 及用與步驟4相同的方、丰 # 而得到化合物⑻。法使所得之化合物炫氧化 例如·· RP1為第：r 丁其- 甲其㈣基時，於室溫下，可在二 it η - m 口物[8]在味唑存在時與氯 化弟二丁基二甲矽基反應。 中H甲Γ基幾基時，在冷卻至室溫下，於氯仿溶劑 吏化口物[8]在^比咬存在時與氯石炭酸甲醋反應。 換化法中，亦可使用其中以氫原子或甲氧基置 人物「口31 π入的氣原子之化合物代替化合物[2]而得到化 ::::[6]、化合物[7]、化合物_ /、肀 R為虱原子或甲氧基。 3ϊ9354 63 200811153 '製造方法2
其中’ Hal為鹵原子，似〆 A Rrntn 如·氣原子、溴原子等，-B(0RC3)(0R。 马-β(0Η)2、- 1 , 9 斤 ）2、'B(〇CH(CH3)2)2、4,4,5,5_四曱基 -i，0，二氧雜硼雜環六 硼埯卢口 〇 w作|戍一 2一基、5,5-二甲基-^,2-二氧雜 蝴亦隹王衣己-2 -基等，以芬甘a斤 土子 Μ及其他符號如上述定義。 步驟1 在氬氣或氮氣氛圍中，於加熱下，使化合物[9]在鹼及 催化劑存在時與頻那醇魏（p i nae。i )、魏醋或二 319354 64 200811153 硼酯反應可得到化合物[1 〇 ]。 關於二硼酯，可提及雙（新戊基乙二醇殘基）二删 (bis(neopentylglycolato)diboron)、雙（頻那醇酷殘基） 二獨（bis(pinacolato)diboron)等 〇 關於催化劑，可提及鈀催化劑，例如··ΡΜΡΡΜρΜα (dppb)、PdCl2(dppf)、PdCMdppf )CH2C12、PdCl2(PPh3)2、
Pd(0Ac)2、PdCh、鈀黑、鈀-碳等。 關於驗，通常可提及乙二胺、碳酸納、氫氧化鎖、鱗 酸鉀、碳酸鉋、碳酸氫鈉、第三丁氧化鈉、第三丁氧化鉀、 三乙胺、乙酸鉀等。 關於配位基，可加入三苯膦、三（2—甲苯基）膦、2 —(二 環己基膦基）聯苯等。 一 或者，化合物[9]可在正丁基鋰存在時與蝴酸醋，例 如·硼酉欠二異丙酯、硼酸三甲醋等 …關:溶劑，可提^亞^二㈣、四氫吱 南甲笨、L 2-一甲氧乙燒、水等。 步驟2 到化=2物]⑽及化合物[11]經龄木―反應可得 例如··在室溫至加埶下 ^ ^ ^ μ 於浴劑中（例如：二甲基甲醯 胺乙腈，類溶劑（例如：甲醇、乙醇等）M，2_二甲氧 乙烧、四氫口夫喃、甲笨、大、甘、 在催化劑(例如:鈀催化气(例：：/谷劑等)’使化合物[1 Ο ] -、’ 本料等）、鎳催化劑（例如··氯化 319354 65 200811153 鎳、氯化1，3-雙（二苯基膦基）丙烷鎳（π)等）及鹼（例如： 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、礙酸氫鈉、鱗酸_、三乙胺、 磷酸氳鈉、碳酸鉋等）存在時與化合物[11：]反應可得到化合 物[12]。 可加入氣化鋰等增加反應性。 步驟3 根據習知方法，化合物[I-丨]可藉由消除化合物[12] 的羥基保護基而得。 例如：RP1為乙醯基或甲氧基縣日夺，脫保護基反應可 經，例如：以濃鹽酸加熱化合物[12];於濃氨水中加熱化 合物[12 ]等處理而實行。 例如：RP1為第三丁基二甲石夕基，脫保護基反應可由下 列方法實行’例如：在室溫下及四氣咬喃中以氣化四丁基 二處]理：ΐ![12];在四㈣中以氫氧化納處理化合物 ’，>皿至加熱下以乙酸—水，氫咬喃處理化合物 L i Ζ」，等。 RP1為乙醯基或甲氧基羰基時，於加熱下，使 H(例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀等）反應可得到化口合物 步驟4 在室溫至加熱下，於溶劑中，在驗件 :氯氧化納、氯氧化卸、氯氧化鐘等或在酸性 ^ 如：以鹽酸、硫酸等，使化合物[卜 仏件下，例 物[1-2]。 」、，尺知而可得到化合 319354 66 200811153 關於溶劑，可提及 々 ► ^ •子犬員〆谷訓，例如··曱醇、乙醇、正 丙醇、兴丙醇等；烴溶劑 # + .贫笠·祕〜ti •本、曱苯、己烷、二甲 本4，醚洛劑，例如：i ^ ^ " ， 一 ¥烷、二乙醚、1，2-二曱氧 乙烷、四虱呋°南等；水；其混合溶劑等。 步驟5 ，-—、“乙院與鋅粉在加熱下，於溶劑中反應，使 仔之化口物與乳化二甲砍基反應且將化合物[⑴的溶液 加入反應混合物使之反應而可得到化合物[46]。 _關於溶劑’可提及醚溶劑’例如：1,4-二噚烷、1，2一 二曱氧乙烷、四氫呋喃等；烴溶劑，例如：苯、曱苯、己 烷、二曱苯等；等。 步驟6 在冷卻至加熱下，於溶劑中，使化合物[46]在催化劑 存在時，及如有必要，在配位基（例如··三苯膦、三（2 一呋 喃基）膦等）存在時與化合物[9 ]反應可得到化合物[12 ]。 關於催化劑，可提及纪催化劑，例如：雙（二亞苄基丙 酮）鈀、參（二亞苄基丙酮）二鈀、二氯雙（三苯膦）鈀、二氯 雙（苯甲腈）鈀、二氯乙二胺鈀、乙酸鈀、肆（三苯膦）鈀等； 鎳催化劑等。 關於溶劑，可提及醚溶劑，例如：1，4—二曙院、i 2一 —甲氧乙烧、四虱σ夫喃等；煙溶劑’例如··苯、曱苯、己 垸、二曱苯等；等。 319354 67 200811153 製造方法3 化合物[11 ]製造實例
其中，Hal為鹵原子，較佳為溴原子或埃原子；RP2為羥 保護基，例如··乙醯基、曱氧基羰基、甲氧基甲基、甲」 基乙氧基甲基、三甲矽基、第三丁基二甲矽基、第三丁 —本矽基等’·環A，為含有腿作為環構 心各L定、❺井、嗎味、硫代 A’例如
。定…比㈣等，且其他符號如：嗟唾咬、噚? 與*位置鍵結。 戮’惟取代基R5不J 319354 68 200811153 步驟i 以相同於製造方法1中步驟1的方法，根據習知方法， 藉由齒化化合物[13]得到化合物[14]。 步驟2 根據習知方法，藉由還原化合物[14]可得到化人 [15]。 。 例如··在冷卻至加熱下，於溶劑中（例如··四氫呋喃 等)/在還原劑存在時（例如··氫化鋰鋁、氫硼化鈉、硼烷— 四氫呋喃複合物等）藉由反應化合物[14]可得到化人物 [15] 〇 " 逛原作用亦可經由混合的酸酐或酸齒化物的方法實 行。 、 步驟3 省以相同於製造方法1中步驟5的方法，根據習知方法， 導入保護基至化合物[15]的羥基可得到化合物[16]。 步驟4 使反應化合物[16]與化合物[17]可得到化合物[18]。 例如：於氬氣或氮氣氛圍中、冷卻至加熱下，於溶劑 中，使化合物[16]在催化劑及鹼存在時與化合物[17]反應 可付到化合物[18 ]。 關於催化劑，可提及鈀催化劑，例如：pd2(dba)3 · CHCI3、肆（二苯膦）鈀、二氣雙（三苯膦）鈀（II)、乙酸鈀等； 銅催化劑，例如：銅、氯化銅（1)、漠化銅（1)、碘化銅（1) 等；等。 319354 69 200811153 關於鹼，可提及碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫 鈉、磷酸鉀、三乙胺、氟化鉀、氟化鉋、磷酸氫鈉、碳酸 鉋等。 使用纪催化劑時，關於配位基，可加入三苯膦、2, 2, -雙（二苯基膦基）-1，Γ—聯萘（binaphthalene)等。關於溶 劑，可提及二甲基甲醯胺、乙腈、醇類溶劑（例如：曱醇、 乙醇、異丙醇、第三丁醇等）、丨，4-二曙烷、丨，2—二曱氧乙 烷、四氫呋喃、甲苯、水、其混合溶劑等。 使用銅催化劑時，作為配位基可使用乙烯乙二醇； (CH3)2N-(CH2)2-0H;二元胺例如：（ch3)2 N—(CH2)2—龍2、（CH3)2 N-(CH2)2-N(CHs)2、CH3NH-(CH2)rNHCH3 等。關於溶劑，可提 及二甲基甲醯胺、乙腈、醇類溶劑（例如··曱醇、乙醇、異 丙醇、第三丁醇等）、甲苯、二甲苯等。 步驟5 、，以相同於製造方法2中步驟3的方法，根據習知方法， 消除化合物[18]之羥基保護基可得到化合物[19]。 步驟6 根據習知方法，鹵化化合物[19 ]之羥基可得到化人物 [20]。 刃 例如’於冷部至室溫下，在溶劑中，使化合物[19 ]與 f化劑（例如··氯化硫醯基、三氯化磷、三溴化磷、四溴化 妷—二苯膦、N-溴琥珀醯亞胺等）反應可得到化合物[2〇]。 關於溶劑，可提及鹵化烴溶劑，例如：二氯甲垸、氯 仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑，例如：丨，4一二 319354 70 200811153 口等烷、二乙醚、1，2〜二甲氧乙烷、四氫呋喃等；等。 製造方法4 化合物[11]製造實例
其中，每個符號如上述定義。 步驟1 以相同於製造方法2中步驟2的方法，使化合物[16] 與化合物[21]經鈴木反應可得到化合物[22]。 步驟2 ，以相同於製造方法2中步驟3的方法，根據習知方法， 消除化合物[22]之經基保護基可得到化合物[23]。 步驟3 以相同於製造方法3中步驟6的方法，根據習知方法， 鹵化化合物[23]之羥基可得到化合物[24]。 製造方法5 319354 71 200811153 化合物[9]製造實例，其中，R2為乙基。
其中，RC5為羧基保護基例如：Cw烷基（例如··甲基、乙基 等）等，RP3為保護基例如：三曱石夕基、第三丁基二甲石夕基、 第二丁基二苯矽基等，及其他符號如上述定義。 步驟1 根據習知方法，導入保護基至化合物[25]之羧基可得 到化合物[26]。 、例如，於溶劑（例如··二甲基甲醯胺、四氫呋喃、甲笨 等）中，使化口物[25]在鹼存在時（例如··碳酸鈉、碳酸鉀、 319354 72 200811153 氫化鈉、氫化鉀等）與烷化 化合物[26]。 步驟2 劑（例如··碘甲烷等）反應 可得到 在室溫至加熱下’於溶劑(例如：二甲基甲醯胺、乙 ’4 一1^烷、1,2-二甲氧乙烷、四氫呋喃、甲笨、水等） :使化合物[26]在催化劑（例如：把催化劑（例如三 SI Τα::氯雙(三苯膦)鈀(11)、乙酸纪-三苯膦等)、銅 例如，碘化銅（I)等）或其混合物）及鹼存在時（例 如.碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氯納、鱗酸钟、三 與化合物[27]反應可得到化合物[28]。 、 步驟3 合物=習知方法，消除化合物⑽之保護基rP3可得到化 例如，RP3為三甲矽基、第三丁基 …基時’化合物[29]可由下列方法獲得，例如= 口P至至溫\在四氫吱喃中以氟化四丁基銨處理化合物 ，在四氫呋喃中以氫氧化鈉處理化合物[28];在室溫 加熱下，以乙酸—水_四氫呋喃處理化合物 步驟4 f 根據習知方法（例如：於氫氣氛圍下，催化還原作用 、藉由遂原化合物[29]可得到化合物[3〇]。 例如：在氫氣氛圍，室溫下’於溶劑(例如：四氫呋喃 石户聲^乙酸乙醋、其混合溶劑等）中，在催化劑（例如1巴 厌、/子在時反應化合物[29]可得到化合物[3〇]。 319354 73 200811153 步驟5 以相同於製造方法1中步驟〗 甲芡驟1的方法，根據習知 鹵化化合物[30]可得到化合物[31]。 念 步驟6 以相同於製造方法2中步驟4的方法，根據習知方法 靖除化合物[31]之絲㈣基可㈣化合物[32]。/ 步驟7 以相同於製造方法1中步驟2的方法，使化合物[32] ”化合物[4]反應且使所得之化合物與化合物[5]反應可 到化合物[33]。 步驟8 一以相同於製造方法i中步驟3的方法，化合物⑻]經 環化作用可得到化合物[34]。 步驟9 以相同於製造方法丨中步驟5的方法，導入保護基至 化合物[34]之羥基可得到化合物[35]。 319354 74 200811153 (R5) 製造方法
co2h [13]
co2h 步驟1 (R5)m L 步驟2 (r5) t36]
步驟3
步驟4 (R^m
步驟5 (R5)
HHrH NHRr [39] [40] 其中，RP4為胺基保護基，例如：苯甲醯基、第三丁基、第 三丁基幾基、第三丁氧基Μ基等，及其他符號如上述定義， 惟取代基R5不應與*位置鍵結。 步驟1 根據習知方法，瑞化化合物[13]可得到化合物[36]。 例如，於冷卻至室溫下，以石肖化劑(例如：瑣酸、發煙 硝酸、濃硝酸與濃硫酸的混合酸等）硝化化合物[13 ]可得 化合物[3 6 ]。 ' 步驟2 以相同於製造方法3中步驟2的方法，钿缺m + 7古，根據習知方法， 還原化合物[36]可得到化合物[37]。 步驟3 根據習知方法，例如：在中性或驗性條件下，以、 鐵；以鐵與酸；以錫或氯化錫（II)與濃_ 、’或 義故，以硫化驗； 於鹼性條件下，以亞硫酸氫鹽等還原化合物 、卜 」於鐵^ 319354 75 200811153 氛圍下，使化合物f37]經 -等。 隹化遇原作用可得到化合物[38] 例如·在室溫至加熱下，一 ，、水、其混合溶劑等)中，使化=(二如··乙醇、四氫吱 銨反應可得到化合物[38] ° [37]與還原鐵及氣化 添加乙g#另拉^ -乂嘗，於冷卻至室溫反應下， -加乙酉文及辞粉至化合物[37] 於氫氣氛園，室、、应下，、於卞丨, 匕口物[38]。或者， 至，皿下，洛劑（例如：四氫呋喃、 乙酯、其混合溶劑等）中，/ ^ _夂 時反應化合物[37]可得到化合物[38]。 反專)存在 步驟4 到化==方法，導入保護基至化合物陳胺基可得 例如r 4第二丁氧基羰基時’在室溫至加埶下，於 劑（例如：四氫°夫喃等）中，使化合物[38]與二碳酸、 二丁酯反應可得到化合物[39]。 步驟5 鹵化化合物[39]之羥基可得到化合物[4〇] 、相Π於g造方法3中步驟6的方法，根據習知方、去， 319354 76 200811153 製造方法7
其中’ Q為-C0-、-C00 -或-S〇2-，p為2至4之整數，及其 他符號如上述定義。 步驟1 以相同於製造方法2中步驟2的方法，使化合物[10] 及化合物[40]經鈐木反應可得到化合物[41]。 步驟2 77 319354 200811153 根據習知方法’消除化合物[41]之胺基保護基可得到 化合物[42]。 例如·· RP4為第三丁氧基羰基時，脫保護基反應可由下 列方法實行’例如··室溫下，以於乙酸乙酯之鹽酸溶液處 理乙酸乙酯中的化合物[41];室溫下，以於四氫呋喃之鹽 酸處理化合物[41 ]，室溫下，以於1，二曙烷之鹽酸溶液 處理1，4-二噚烷中之化合物[41];以三氟乙酸處理氯仿中 之化合物[41 ]溶液等方法。 步驟3 在冷部至加熱下，於溶劑中（例如··二甲基甲醯胺、乙 腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯等）使化 合物[42]在鹼存在時（例如··三乙胺、碳酸鉀、吡啶、4-(二 甲基版基Μ义等）與化合物[43]反應可得到化合物[。 步驟4 ^在冷卻至加熱下，於溶劑（例如：二甲基甲⑽、乙腈、 ' 甲苯等）中’使化合物[44]在驗存在時： 石厌酸鈉、碳酸鉀、二 鉀箄从— 弟二丁氧化鉀、氫化鈉、氫化 鉀化作用可得到化合物[45]。 步驟5 以相同於製> 士 t Ω ^ κ 消除化合物[45:方Γ 驟3的方法，根據習知方法 步驟6 毯基保濩基可得到化合物[1-3]。 以相同於製# 的方法’根據習知方法 消除化合物[二 中步驟4的方法，根據習知 之羧基保護基可得到化合物U—4]。 319354 78 200811153 的方式具體解釋，但不以此為限。 實例1 步驟1 見在本备明式[I]所示之4 -i同基啥琳化合物、或其 醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，及其製造方法將以實例
3-氣-2-氟苯甲酸（25.00 g(克），143.21 _〇1(毫莫耳）） 溶解於濃硫酸（100 ml(毫升））中，且在5〇c或更低溫度逐 份添加N-碘琥珀醯亞胺（32.2〇 g，143 21 _〇υ。添加完 成後，在相同溫度攪拌混合物3小時，且在室溫攪拌13 小時。反應混合物倒入加有亞硫酸鈉（14· 9〇 g，143. 19mm〇1) 的冰水（約500 ml)中，攪拌後，過濾收集沉澱固體且以水 洗滌。於減壓下，65°C乾燥所得固體8小時而得到呈淡棕 色固體之目標化合物（41.02 g，產量95%)。 4 NMR(DMSO-d6 400 MHz)( (5 )ppm : 8· 06(1H，dd，J = 6· 1， 2.2 Hz), 8.22(1H, dd, J = 6. 4, 2.2 Hz) MS(ESI) ·· M- 299 步驟2
步驟1中所得之化合物（2 · 〇 〇 g，6 · 6 6 mmo 1 )溶解於四 氫呋喃（10 ml)中。於氮流下，在〇。〇下，將硼烷-四氫呋 79 319354 200811153 喃禝合物於四氫呋喃中之J· 〇 Μ溶液（2〇· 〇〇 mi，2〇· 〇〇随〇1) 逐滴加入。逐滴添加完成後，混合物回溫至室溫，攪拌2 小時，且於迴流下加熱2小時。於冰冷卻下，逐滴加入2n 鹽酸（11 ml)至反應混合物且攪拌後，以乙酸乙酯萃取混合 物。將水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和鹽水以此順序 洗滌有機層，且以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾 液，且經矽膠層析法（己烷··乙酸乙酯=6 ·· 1至5 ·· 1)純化 所得殘質而得到呈白色固體之目標化合物（丨· 7〇 g，產量 89%) 〇 ]H NMR(CDCls 400 MHz)((5)ppm： 1. 83~1. 84( 1H, m)? 4·74-4·76(2Η，m)，7·65-7·70(2Η，m) 步驟3
步驟2所得之化合物（1·7〇§，5·93ιηπι〇1)溶解於二甲 基曱醯胺（17 ml)中，添加咪唑（606 mg，8· 90 mmol)及氯 化第三丁基二曱矽基（1· 〇7 g，7· 10 mmol)，且於室溫下授 拌混合物3小時。添加水至反應混合物，且以乙酸乙醋萃 取混合物。將水及飽和鹽水以此順序洗條有機層，且以硫 酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液，且以矽膠層析法（只 有己烷）純化所得殘質而得到呈無色油狀物之目標化合物 (2· 31 g，產量 97%)。 jNMtKCDCh^OMHzXdbpml.WaH，s)，〇·95(9Η 319354 80 200811153 s)，4·74(2Η，s)，7.60-7·62(1Η，m)，7· 68-7· 69(1H，m) 步驟4
添加乙酸鈀（I 1)(448 mg(毫克），2. 00 mmol)、 (±)-2, 2’ -雙（二苯基膦基）-1，r -聯萘（2· 49 g，4· 〇〇 mm〇l) 與碳酸铯（9.76g，29.96 mmol)至 1，4-二曙烷（40 ml)中， 及於氬流下，將步驟3所得之化合物（8. 0〇 g，19. 96 mmol) 與嗎琳（2· 62 ml，29.95 mmol)於第三丁醇（4〇 ml)中的溶 液逐滴加入上述混合物中（以丨，4-二噚烷（4〇 ml)洗滌）。 於迴流下加熱混合物24小時。使之冷卻後，添加水至反 應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。將水及飽和鹽水以 此順序洗滌有機層，且以硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下 /辰縮濾液’且以石夕膠層析法（己烧：乙酸乙酯·· 1)純化所 得殘質而得到目標化合物（4· 29 g，產量60%)。 H NMR(CDC13 400 MHz)( 3 )ppm : 0· 12(6H，s)，0· 95(9H，s)， 3·〇8-3.1〇(4H，m)，3·84—3 86(4H，m)，4.76(2H，s)， 6.79(lH，dd，J = 5.9,3.1 Hz)，6.95(lH，dd，J = 5.4,3.1 Hz)
步驟4所得之化合物（537 mg，1· 49 mmol)溶解於四氫 81 319354 200811153 口夫喃（1 m 1)中，將氟i化四丁基銨於四氫吱喃中之1 · 〇 %溶 液加入（2·99 ml，2.99 mmol)，且在室溫下攪拌混合物2 小時。添加水及乙酸乙酯至反應混合物，分層，及以飽和 鹽水洗滌有機層，且以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃 縮濾液，且以矽膠層析法（己烷：乙酸乙酯=1 :丨）純化所得 殘質而得到呈米色固體之目標化合物（308 mg，產量84%)。 NMRCCDCh 300 MHz)( 5 )ppm ： 1. 90(1H5 t5 J-6. 0 Hz), 3· 08-3. 12(4H, m), 3. 83-3. 86(4H? m)? 4. 74(2H, d, J = 6. 0
Hz), 6.83(1H，dd，J = 6.0，3·0Ηζ)，6·88(1Η，dd，J = 5.3, 3. 0 Hz) MS(ESI)： M+ 246 步驟6 ci
OH
F
步驟5所得之化合物（1.00 g，4. 07 mmol)溶解於氯仿 (10 ml)中，且添加3 _〇1/g三苯膦樹脂（2. 〇4 g，6. u mmol)。再者，於冰冷卻下，添加.溴琥珀醯亞胺（2. g， 6. 11 _〇1) ’且在室溫下攪拌混合物4〇分鐘。過濾反應混 合物且於減Μ下濃縮濾、液。以石夕膠層析法（己燒：乙酸乙醋 =4:1)純化所得殘質而得到呈白色固體之目標化合物（ιι〇 g，產量 88%)。 1H NMR(CDCl3400 MHz)((5)ppm：3.〇9-3.11(4H, m), 3.83 3.86(4H, m), 4. 46(2H, d, J = 1.2Hz), 6. 79(1H, dd, 319354 82 200811153 J = 5.4，3·1 Ηζ)，6·86(1Η，dd，J = 6.0，3·〇 Hz) 步驟7
ο Κ Ο I ΗΝ人 Ο 尺-il ΗΝ 人
Boc-D-Ser(Bzl)-ol(Boc-〇 -节基-D -絲氨醇（serin〇i)) (10.00 g，35.54 mmol)溶解於曱苯（50 ml)中，添加四正 丁基鐘氫硫酸（1·28 g’ 3·56 _〇 1)、8N氫氧化納水溶液 (5 0 in 1)及 >臭乙丈元（7.96 ml ’ 106.65 ππηο 1)，且在室溫下擾 拌混合物20小時。添加溴乙烷（2. 65 ml，35. 54 mmo；〇， 且在室溫下進一步攪拌混合物3·5小時。以甲苯萃取反應 混合物，以飽和鹽水洗滌有機層，且以硫酸鎂乾燥。過遽 後，於減壓下濃縮濾液，及以矽膠層析法（己烷：乙酸乙酯 =4 : 1)純化所得殘質而得到目標化合物（1〇· 49 g，產量 95%)。 NMRCCDCla 400 MHz)( ^ )ppm ： 1. Π(3Η? t, J = 7. 1 Hz), 1.44(9H，s)，3.49-3.57(6H，m),3.90-3.92(lH，m)， 4-53(2H，s)，4.92-4.94(lH，m)，7.27-7.37(5H，m) 步驟8 ’
Cl。ϋΆ —- ηΑ々 一步驟7所得之化合物（1〇 49g，机⑽龍⑴溶解於甲 醇（100 ral)中，添加4 w知_石山1n ^ 4· 5/鈀-石厌（ι· 1〇 g)，於正常壓力下 加入虱’且在室溫下攪拌人 g處、曰人& 料扣口物h 5小時。經石夕藻土過濾 反應化a物，且於減壓下篇虐 卜/辰、、、侣/慮液而得到粗產物（8. 06 g)。 319354 83 200811153 H NMRCCDCh 300 ΜΗζ)( 5 )ppm ： 1. 20(3Η, t5 J = T. 2 Hz), s), 2. 76-2. 78(1H, m)5 3. 47-3. 84(7H? m), 5· Π-5· 22(1H，m) 步驟9
〇 I HCl 今 NH? ηνλο^ 步驟8所得之粗產物（8· 06 g)溶解於1，4-二噚烷（20 ml)中’添加 4N 鹽酸-1,4-二曙烧（34 ml，136 mmol )，且 在室溫下攪拌混合物3· 5小時。於減壓下濃縮反應混合物 而得到粗產物（5· 86 g)。 !H NMRCCDCls 400 MHz)(5 )ppm ： 1.21C3H, t? J = 7. 0 Hz), 3·53-3·61(2Η，ιη)，3·69-3.71(3Η，πι)，3·89-3·94(2Η，ιη)， 8.〇4(3H, br s) MS(ESI) : M+ 120(游離化合物） 步驟10
4-溴-2-敦苯甲酸（25· 24 g，115· 24 mmol)溶解於二甲 基曱醯胺（300 ml)中，添加碳酸鉀（23.89 g，172.86 mmol)，於冰冷卻下，進一步添加峨曱烧（9· 33 ml，149. 81 mmol )，且在室溫下攪拌混合物4小時。反應混合物加至含 乙酸的水（15 ml )，且以乙酸乙酯萃取混合物三次。將水（四 次）及飽和鹽水以此順序洗滌有機層，且以硫酸鈉乾燥。過 濾後，於減壓下濃縮濾液而得到呈淡黃色固體之粗產物 84 319354 200811153 (24· 90 g)。 !H NMRCCDCh 400 MHz)(5)ppm： 3.93(3H5 s), 7.33-7.38 (2H, m), 7. 82(1H, dd, J = 7. 7, 8.6 Hz) 步驟11
步驟10所得之粗產物（2· 50 g)溶解於1，4-二卩琴烷（20 ml)中’將三乙胺（20 ml)、三甲矽基乙炔（I 97 ml，13. 95 mmol) 一鼠雙（二本膦）把（11)(377 mg，〇· 537 mmol)及蛾 化銅（1)(61 mg，〇·322 mmo 1)以此順序加入，及於6 〇。〇加 熱下進一步授拌混合物1小時。使之冷卻後，經石夕藻土過 濾反應混合物，以二乙醚洗滌，且於減壓下濃縮濾液。添 加乙酸乙S曰及水至所得殘質，分層，及以乙酸乙酯萃取水 層。將水及飽和鹽水以此順序洗條有機層，且以硫酸鈉乾 燥。過濾、後，於減壓下濃縮濾液，且以石夕膠層析法（己烧·· 乙酸乙酯=15:1)純化所得殘質而得到呈黃色油狀物之目標 化合物（3· 04 g，以量表示產量，2步驟）。 !H NMRCCDCh 400 MHz)( (5 )ppm ： 〇. 26(9H, s), 3. 93(3H, s)，7·20-7·28(2Η，m)，7·87(1Η，dd，J = 7.7，7·7Ηζ) 步驟12
步驟11所得之化合物（2·46 g，9·81 _〇1)溶解於四 氫呋喃（25 ml)中。在下，將水（353 /zl(微升），9·6ΐ 319354 85 200811153 mmol)及氟化四丁基銨於四氫呋喃(49〇"卜〇.權 中之1 · G M a液加人’且在相同溫度下授拌混合物训分 鐘。添加水及乙酸乙醋至反應混合物且分層。將水(二次) 及飽和鹽水以此順序洗務有機層，且以硫酸納乾燥。過滤 後，於減Μ下濃縮濾液，且以石夕膠層析法（己炫··乙酸乙醋 = 10: 1Μ化所得殘質而得到呈淡棕色固體之目標化合物 (1· 52 g，產量 91%)。 臓⑽⑶糊 MHZ)U)卿：3.26(1h，s)，3 94⑽， s), 7.24-7.33C2H, m), 7. 90(1H, dd, J = 7. 8, 7. 8 Hz) 步驟13 r^YC02Me 八 C02Me
— A 步驟12所得之化合物（2· 23 g，12· 53 mmol)溶解於乙 酸乙酯（20 ml)中，添加5%鈀-碳（溼的）（2〇〇 mg)，在正常 壓力下加入氫，且在室溫下攪拌混合物22小時。經矽藻土 過濾反應混合物，於減壓下濃縮濾液，且以矽膠層析法（己 烧：乙酸乙酯=20 : 1至15 : 1)純化所得殘質而得到呈無色 油狀物之目標化合物（1· 94 g，產量85%)。 ]H NMR(CDCh 400 MHz)( 5 )ppm : 1. 25(3H, t5 J = 7. 6 Hz), 2·69(2Η，q，J = 7.6Hz)，3.92(3H，s)，6·95-7·〇4(2Η，m) 7.85(1H? dd, J = 7.8, 7.8 Hz) 步驟14
319354 200811153 步驟13所得之化合物（1· 94 g，1〇· 65 mmol)溶解於濃 硫酸（15 ml)中，且於冰冷卻下，逐份添加N-碘琥珀醯亞 胺（2· 40 g，10· 67 mmol)。於冰冷卻下攪拌混合物2〇分鐘， 且在室溫下攪拌2小時。添加N-碘琥珀醯亞胺（120 mg， 0· 532 mmol)，且在室溫下攪拌混合物3〇分鐘。反應混合 物倒入含亞硫酸鈉（2.〇g，ΐ5·87ιηιη〇1)的冰水中，攪拌後， 以乙酸乙酯萃取混合物。將水（三次）及飽和鹽水以此順序 洗滌有機層，且以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾 液，且以矽膠層析法（己烷至己烷：乙酸乙酯=15 :丨）純化 所得殘質而得到呈無色固體之目標化合物（3· 2〇 g，產量 98%) 〇 lE NMRCCDCh 400 MHz)( 5 )ppra ： 1. 23(3H, t, J = 7. 5 Hz), 2·73(2Η，q，J = 7.5Hz)，3·92(3Η，s)，7·02(1Η，d，J = 11.8 Hz)，8· 35(1H，d，J = 7· 2 Hz) 步驟15
步驟14所得之化合物（3· 20 g，ι〇· 39匪〇1)溶解於四 氳吱喃（10 ml)及曱醇（1〇 mi)中，添加4N氳氧化鈉水溶液 (5· 20 ml，20· 77 mmol)，且在室溫下攪拌混合物14小時。 於減壓下濃縮反應混合物，添加6 N鹽酸及乙酸乙酯至殘質 且分層。以乙酸乙酯萃取水層。將水及飽和鹽水以此順序 洗蘇有機層’且以硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下濃縮遽 液而得到呈白色固體之粗產物（3. 〇3 g)。 319354 87 200811153 H NMRCCDCls 400 MHz)(5 )ppm ： 1.25(3Η5 t3 J=7.5 Hz), 2· 76(2H，Q，J = 7· 5 Hz)，7· 06(1H，d，J = ll· 8 Hz)，8· 44(1H， d, J-7. 2 Hz) 步驟16
步驟15所得之粗產物（2· 84 g)溶解於曱苯（3〇 mi) 中’添加氯化硫醯基（1· 〇6 ml，14· 49 mmol)及二甲基曱醯 胺（催化量），且在l〇〇t：加熱下攪拌混合物2小時。使之 冷卻後，於減壓下濃縮反應混合物，且與曱苯經共沸蒸餾 二次。所得殘質溶解於曱苯（15 ml)中，且該溶液逐滴加至 3-（二曱基胺基）丙烯酸乙酯（1· 45 g , 1〇· 14 mm〇l)及二異 丙基乙胺（2.19ml，12· 56 mmol)於甲苯（i5mi)中之溶液， 且在90。(：加熱下攪拌混合物14小時。使之冷卻後，將水 加入反應混合物，分層，且以乙酸乙酯萃取水層。將水（二 -人）及飽和鹽水以此順序洗務有機層，且以硫酸納乾燥。過 濾後，於減壓下浪縮濾液，且以碎膠層析法（己烧··乙酸乙 酯=1: 1至1 : 2)純化所得殘質而得到呈黃棕色油狀物之目 標化合物（2· 85 g，產量70%，2步驟）。 'H NMRCCDCh 400 ΜΗζ)( δ )ppm ： 0. 96(3H, t, J = 7. 1 Hz), 1.20C3H, t, J = 7.5Hz), 2.71(2H, q5 J = 7. 5 Hz), 2. 88(3H, br s)，3· 29(3H，br s)，4· 00(2H，q，J = 7· i Hz)，6· 9〇(1H， d，J = 11.4 Hz)，7·76(1Η，s)，8·02(1Η，br s) 步驟17 319354 88 200811153
、C02Et F ^NH
51 mmol)及步驟9所得之粗產物 ’添加步驟16所得之化合物（7〇〇 至’皿下擾拌混合物1 · 5小時。於減 所付殘質溶解於乙酸乙g旨中，將水 滌，且以硫酸鈉乾燥。過濾 三乙胺（349 // 1，2. 51 _Ql) (312 mg)溶解於氯仿中，添加步擧 mg，1· 67 mmol)，且在室溫下擾书 壓下濃縮反應混合物。所得殘質淳 (二次）及飽和鹽水以此順序洗蘇， 後，於減壓下濃縮濾液而得到呈淡黃色油狀物之粗產物 (898 mg) ° 步驟18
步驟17所得之粗產物（898 mg)溶解於二甲基曱醯胺（8 ml)中’添加碳酸_(692 mg，5·01 mmo 1)，且在80°C加熱 下攪拌混合物21小時。使之冷卻後，添加水及乙酸乙酯至 反應混合物中，分層，且以乙酸乙酯萃取水層。將水（三次） 及飽和鹽水以此順序洗滌有機層，且以硫酸鈉乾燥。過濾 後，於減壓下濃縮濾液而得到呈白色固體之粗產物（758 mg)。 ]H NMRCCDCh 400 MHz)( )ppm ： 1. 17(3H, t, J-6. 9 Hz), 1·31(3Η，t，>7·5Ηζ)，1·40(3Η，t，J=7.2Hz)， 2. 84-3. 01(2H, m)5 3. 50-3. 62(2H, in), 3. 97-4. 08(2H, 89 319354 200811153
m)，4.11 4·18(1Η，m)，4.26-4·41(3Η，ιη)，4·8卜4.88(1H m)’ 5·62(1Η，t，J = 6.9 Hz), 7·37(1Η，s)，7·98(ιη，s) 8.61(1H5 s) 步驟19
步驟18所得之粗產物（758 mg)溶解於二甲基曱醯胺（8 ml)中，添加咪唑呢，2· 51 mmol)及氯化第三丁基二 曱石夕基（302 mg，2·00 mmo 1)，且在室溫下授拌混合物1 小時。將水及乙酸乙酯加入反應混合物中，分層，且以乙 酸乙酯萃取水層。將水（三次）及飽和鹽水以此順序洗務有 機層，且以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃縮遽液，且 以石夕膠層析法（己烧：乙酸乙酯=2 : 3)純化所得殘質而p到 呈無色油狀物之目標化合物（820 mg，產量84%，3步驟） 4 丽R(CDC13 400 MHz)( 5 )ppm : -0· 02(3H，s)，〜〇· 〇1(3h s)，0·82(9Η，s)，1·20(3Η，t，J=7.0 Uz)，ι·28(3Η J = 7.5Hz), 1.40(3H, t, J-7. 2 Hz), 2. 85(2H, q? J;=；7 ^
Hz), 3.54(2H，Q，】 = Hz)，3·89(2Η，d，J = 5 3 hz) 4·04(2Η，d，>4·9Ηζ)，4·34-4·42(2Η，ιη)，4·75〜4· 8ι(1Η m)，7·38(1Η，s)，8·74(1Η，s)，8·95(1Η，s) ’ 步驟2 0 319354 90 200811153
步驟19所得之化合物（100 mg，0· 170 mmol)溶解於 1，4-二卩萼烧（1 ml)，將乙酸Ig(II)(2 mg，0.0085 _〇1)、 2-（二環己基膦基）聯苯（12 mg，0· 034 mmol)、三乙胺（95 //卜0· 68 mmol)及頻那醇硼烷於四氫呋喃（511 // 1，〇. 511 mmol)中之1M溶液以此順序加入，且在8(TC加熱下攪拌混 合物1小時。使之冷卻後，將飽和氯化銨水溶液及乙酸乙 酯加入反應混合物中，分層，及以乙酸乙酯萃取水層。將 水（三次）及飽和鹽水以此順序洗滌有機層，且以硫酸鈉乾 燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液，且以石夕膠層析法（己烧·· 乙酸乙酯=1 ·· 2)純化所得殘質而得到呈無色油狀物之目標 化合物（7 0 mg，產量7 0% )。 1ηΆ NMRCCDCh 400 ΜΗζ)( δ )ppm ： 〇2(6Η, s), 0. 83(9Η, s)，1·20(3Η，t，J=7.1 Ηζ)，1·24(3Η，t，J = 7.4 Ηζ)， 1·35(12Η，s)，1·40(3Η，t，J=7.2 Hz)，3·03(2Η，dq， 】 = 1·6，7·4 Hz)，3·54(2Η，q，J = 7.1 Hz)，3.90(2H，d， J = 5. 6 Hz), 4. 00-4. 08(2H, m),4. 37(2H, dq, J = 2. 0, 7.2 Ηζ)，4·79-4·85(1Η，m)，7·28(1Η，s)，8·70(1Η，s)， 8.95C1H, s) 步驟21 319354 91 200811153
步驟20所得之化合物（70 mg，0· 119 mmol)及步驟6 所得之化合物（44 mg，〇· 143 mmol)溶解於1，2-二甲氧乙 烷（1·5 ml)中，添加肆（三苯膦）鈀（〇)(7 mg，〇 〇〇6随〇1) 及2M碳酸鈉水溶液（24〇// i，〇·48〇麵〇1)，且在8〇它加 熱下擾摔混合物50分鐘。使之冷卻後，將水及乙酸乙酯加 至反應混合物中，且分層。將水（三次）及飽和鹽水以此順 序洗務有機層’且以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃縮 濾液’且以製備型薄層層析法（pTLC)(己烷：乙酸乙酯=1 : 3)純化所得殘質而得到呈無色油狀物之目標化合物（66 mg 為粗純化產物）。 丽R(CDC13 400 MHz)( 5 )ppm : —〇· 〇3(3H，s)，—0· 02(3H， s)，0·82(9Η，s)，1·21(3Η，t，J = 7 〇Hz)，1·23(3Η，ΐ， J=7. 6Hz)5 1.40C3H, t, J-7. 0 Hz), 2. 73(2H, q, J = 7. 6 Hz), 2.96(4H, t, J=4.9 Hz), 3.56(2H, q, J = 7. 0 Hz), 3·76(4Η，t，J = 4.9Hz)，3·91(2Η，d，J = 5.3Hz)，4.05(2H， d, J-4.9Hz), 4.09(2H, s), 4. 35-4. 42(2H, m), 4·80 —4· 87(1Η，m)，6·40 —6·42(1Η，m)，6·74-6.76(1Η，m)， 7.36C1H, s)5 8.31C1H, s), 8.74(1H, s) 步驟22 92 319354 200811153
步驟21所得之化合物（66 mg)溶解於四氳呋喃（i 中，添加I化四丁基敍於四氫咬喃（144//1，〇144丽〇1) 中之1.0 Μ溶液，且在室溫下攪拌混合物4〇分鐘。將水及 乙酸乙S曰加至反應混合物，分層，且以乙酸乙酯萃取水層。 將水（三次）及飽和鹽水以此順序洗滌有機層，且以硫酸鈉 乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液，且以PTLC(氣仿：曱 醇=15:1)純化所得殘質而得到呈無色油狀物之目標化合物 (53 mg，產量 77%，2 步驟）。 沱 NMR(CDC13 400 MHz)( (5)ppm : 1· 21(3H，t，J = 7. 2 Hz)， 1·22(3Η，t，J = 7.5 Hz)，1·41(3Η，t5 J = 7.1 Hz)， 2·63 —2·81(2Η，m)，2·88(4Η，t，】 = 4·7Ηζ)，3·56-3·63(2Η， m)，3·72(4Η，t，J=4.7Hz)，3·98-4·02(1Η，m)， 4·06-4·18(4Η，m)，4·28-4·43(3Η，m)，4·54-4·69(1Η，m)， 4· 86-4· 92(1Η，m)，6· 15-6·18(1Η，m)，6.71-6· 73(1Η，m)， 7·37(1Η，s)，7·66(1Η，s)，8·68(1Η，s) 步驟23
CO.Et 、0 OH
C0oH OH 、(T — 、0 步驟22所得之化合物（53 mg，〇· 092 mmol)溶解於四 93 319354 200811153 •氫吱喃（1 ml)與水（0.2 ml)之混合溶劑中，添加一水合氫 氧化鋰（8 mg，〇· 2 mmol)，且在室溫下攪拌混合物3小時。 反應混合物以檸檬酸水溶液酸化。過濾收集沉澱固體，以 水洗滌且於減壓下乾燥而得到呈白色固體之目標化合物 (46 mg，產量 91%)。 WNMIKDMSO-dHOOMHzXinppm·· 1·〇3(3Η，t，Ι=7·0Ηζ)， 1· 26(3Η，t，J = 7. 5 Ηζ)，2· 91(2Η，q，J = 7· 5 Ηζ)，3· 08(4Η， t，J = 4.9Hz)，3·46(2Η，q，J = 7.0Hz)，3·71(4Η，t，J=4.9 Hz)，3·85-4·01(4Η，m)，4·20(2Η，s)，5·27(1Η，t，J = 5.4 Hz)，5.33-5·41(1Η，m)，6·91-6·93(1Η，m)， 7·03-7·05(1Η，m)，7·96(1Η，s)，8·02(1Η，s)，8·90(1Η， s)，15·21(1Η, s) MS(ESI) ： M+ 547 實例2 步驟1
F
C1^^C02H 3-氯-2-氟苯曱酸（5· 〇〇 g，28· 64 mmol)溶解於濃硫酸 (15 ml)中，於冰冷卻下，逐滴加入硝酸（1. 5〇 mi，31.50 mmo 1)且在至溫下擾拌混合物19小時。將反應混合物倒入 冰水（約200 ml)中且授拌後，過濾收集沉澱固體及以水洗 條。將所付固體溶解於乙酸乙醋中，以水洗滌，且以硫酸 鎂乾燥。過濾、後，於減壓下濃縮濾液而得到呈淡橘色固體 之目標化合物（4·81 g，產量76%)。 94 319354 200811153 ]H NMR(DMS0~de 400 MHz)( 5 )ppm ： 8. 54(1H, dd, J = 5. 7, 2.9 Hz)，8·74(1Η，dd，J = 5.8，2·8Ηζ)，14·25(1Η，brs) 步驟2
步驟1所得之化合物（5 〇 〇 mg，2 · 2 8 mmo 1)溶解於四氫 呋喃（5 ral)中，於冰冷卻，氬流下，逐滴加入三乙胺（0.317 ml ’ 2· 28 mmol)及氣碳酸異丁酯（〇. 296 ml，2. 28 mmol)， 且在相同溫度下攪拌混合物25分鐘。過濾反應混合物，且 以四氫呋喃（5 ml)洗滌。濾液經冰冷卻，添加氳硼化鈉（129 mg ’ 3· 42 mmol)及水（1· 5 ml)，且在相同溫度下攪拌混合 物25分鐘。飽和氯化銨水溶液及飽和鹽水加入反應混合物 中’分層’且以飽和鹽水洗滌有機層及以硫酸鎂乾燥。過 濾後’於減壓下濃縮濾液，且以矽膠層析法（己烷：乙酸乙 醋=4 : 1)純化所得殘質而得到呈淡棕色油狀物之目標化合 物（357 mg，產量 76%)。 'H NMRCCDCh 400 ΜΗζ)( ά )ppm ： 2. 06(1H, t? J = 6. 4 Hz), 4.88(2H, d, J = 6.〇Hz), 8.27(1H, dd, J = 6. 2, 2. 9 Hz), 8· 36(1H，dd，J = 5· 5，2· 9 Hz) 步驟3
遠原鐵（486 mg，8· 70 mmol)及氯化銨（465 mg，8. 70 95 319354 200811153 mmol)加入乙醇（1〇 mi)及水（5 ml)之混合物。在80°C下， 將步驟2所得之化合物（357 mg，1· 74 mmol)於四氫吱喃（1〇 ml)中之溶液逐滴加入，且在相同溫度加熱下攪拌混合物 20分鐘。使之冷卻後，經矽藻土過濾反應混合物，且以乙 酸乙酯洗滌。將水、飽和碳酸氳鈉水溶液及飽和鹽水以此 順序洗滌濾液，且以硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下濃縮 滤液而传到呈黃色固體之粗產物（2 8 7 mg)。 !H NMR(DMSO-ds 400 MHz)( ^ )ppm ： 4. 44(2H, d5 J-5. 8 Hz), 5·20(2Η，brs)，5·23(1Η，t，J = 5.8Hz)，6·53(1Η，dd， J = 6.0，2.8 Hz), 6·61(1Η，dd，>5·6，2.8 Hz) 步驟4
F
_ Cl nh2 >Τ·〇ΥΝΗ 叫0 步驟3所得之粗產物（287 mg)溶解於四氫呋蜂（3 ml) 中，添加二碳酸二第三丁酯（418 mg，1.91 mmol)，且於迴 流下加熱混合物6小時。於減壓下濃縮反應混合物，且以 發私層析法（己烧··乙酸乙酯=4 : 1)純化所得殘質而得到呈 白色固體之目標化合物（320 mg，產量67%，2步驟）。 'H NMRCCDCh 400 MHz)( )ppm ： 1. 53(9H5 s), 1. 89(1H 七，】 = 6· 3 Hz)，4· 75(2Η，d，>6· 3 Hz)，6·46(1Η，s) ’ 7·26 —7·28(4Η，m)，7. 5K1H，dd，J = 6.3，2·6 Hz) ’ 步驟5 319354 96 200811153
F
步驟4所得之化合物（608 mg，2· 21 mmol)溶解於氯仿 (12 m 1)中’於冰冷卻下，將3 _〇 j 三苯膦樹脂（^ · j 1 g， 3· 32 mmol)及N-溴琥珀醯亞胺（471呢，2.65 mmol)以此 順序加入且在室溫下攪拌混合物1 · 5小時。將乙醇（26 # i) 加入反應混合物中，且過濾混合物及以氯仿洗滌。於減壓 下濃縮濾液。所得殘質溶解於乙酸乙酯中，將水及飽和鹽 水以此順序洗滌，且以硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下濃 縮濾液，且以矽膠層析法（己烷：乙酸乙酯:丨）純化所得 殘質而得到呈淡黃色固體之目標化合物（369 mg，產量 49%) 〇 !H NMR(CDCh 400 MHz)( )ppm ： 1. 52(9H? s), 4.46(2H, d，J = 1.2Hz)，6·45(1Η，brs)，7·31(1Η，dd，】 = 5·8，3·0 Hz)， 7·46(1Η，dd，J = 6.1，2·4 Hz) 步驟6 j〇Ch 2, 4-二氟苯曱酸（600.00 g，3·80 mol)溶解於濃硫酸 (2400 ml)中，且在5°C或更低溫度下逐份添加N-碘琥珀 醯亞胺（854· 40 g，3· 60 mol)。添加完成後，在相同溫度 下擾拌混合物3小時。將反應混合物倒入冰水（約1 〇 l) 中，加入10%亞硫酸鈉水溶液（40 ml)，且攪拌混合物30 97 319354 200811153 分鐘。過濾收集沉澱固體，懸浮於水（約3 L)中，且重複 泥漿洗滌（slurry washing)直到PH值為3或更高。自5〇% EtOH/水（3000 ml)再結晶所得之濕晶體（1677 g)而得到呈 白色固體之目標化合物（824· 70 g，產量76%)。 !H NMRCCDCls 300 MHz)((5)ppm： 6. 94(1H, dd, J = i〇 3 10· 3 Hz), 8· 46(1H，d，J = 7· 5 Hz) 步驟7
C〇2Et NH
步驟6所得之化合物（650· 57 g，2·29 m〇1)溶解於曱 苯（1 300 ml)中，添加氯化硫醯基（184 ml，2· 52 m〇1)及二 甲基甲醯胺（催化量），且在90°c下攪拌混合物2小時。使 之冷卻後’於減壓下濃縮反應混合物，且與甲苯（33〇 ml) 經共沸蒸餾二次。殘質溶解於曱苯（69〇 ml)且逐滴加入該 溶液至3-(二曱基胺基）丙烯酸乙酯（361. 52 g，2. 525 mol) 與二異丙基乙胺（480 ml，2· 75 mol)於甲苯（690 ml)中之 溶液，且在90°C加熱下攪拌混合物3小時。使之冷卻後， 添加（S)-( + )-纈氨醇（vaiin〇1)(；260· 00 g，2· 52 mol)至反 應混合物，且在室溫下攪拌混合物丨小時。將水（26〇() ml) 加入反應混合物中’分層，且以曱苯（680 ml)萃取水層。 以水洗滌有機層二次（2〇〇〇 mi)，且以硫酸鈉乾燥。過濾 後，於減壓下濃縮濾液而得到呈棕色油狀物之粗產物（i丨8〇 g) ° 98 319354 200811153 步驟8
步驟7所得之粗產物（1180 g)溶解於二甲基曱醯胺 (2500 ml)中，添加粉末狀之碳酸鉀（292· 〇〇 g，l 〇6 m〇1)， 且在室溫下授拌混合物22小時。將反應混合物加至冰水中 (約10 L) ’且攪拌混合物30分鐘。過濾收集沉澱固體， 且以水洗滌（2000 ml)。於減壓下乾燥所得固體，使之懸浮 於乙酸乙酯（5000 ml)中且經泥漿洗滌。過濾後，於減壓下 乾燥濾液而得到呈黃白色固體之目標化合物（774. 63 g，產 量 82%)。 4 丽R(DMSO-d6 300 MHz)( i^ppm ·· 0· 72(3H，d，J = 6· 6 Hz)， 1·1〇(3Η，d，】 = 6·6Ηζ)，1·28(3Η，t，J:7.0Hz)，2·27(1Η， br)，3·77(1Η，br)，3·86(1Η，br)，4.23(2H，q，J = 7.0Hz)， 4. 56(1H, br), 5. 12(1H, t, J=4. 9 Hz), 8.09(1H, d5 J^ll.lHz), 8.62(1H, d, J-7. 5 Hz), 8. 68(1H5 s) 步驟9 〇
步驟8所得之化合物（25. 00 g，55· 90 mmol)溶解於曱 醇（250 ml)中，將曱醇鈉於甲醇中之28%溶液（12· 5 ml， 61· 49 mol)加入，且於迴流下加熱混合物3小時。使之冷 99 319354 200811153 部後，於減壓下濃縮反應混合物。所得殘質溶解於二甲其 甲醯胺（125 ml)，添加碳酸鉀（7.72 g，55·9〇 _〇1)及二 曱烷（3· 48 ml，55.90 mmol)，且在室溫下攪拌混合物2 小時。將反應混合物倒入含6N鹽酸（12 ml)的冰水中，且 以乙酸乙S曰萃取二次。將水（三次）及飽和鹽水以此順序洗 滌有機層，且以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃縮渡液 而得到黃色非晶形粗產物（24.94 g)。 步驟10
步驟9所得之粗產物（24· 94 g)溶解於二甲基甲醯胺 (125 ml)中，添加咪唑（4· 95 g，72· 66 mmol)及氯化第三 丁基二曱石夕基（10.10g，67.07 mmol)，且在室溫下攪摔混 合物15小時。將水加入反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混 合物二次。以飽和鹽水洗滌有機層四次，且以硫酸納乾燥。 過濾後，於減壓下濃縮濾液，且以矽膠層析法（己烧：乙酸 乙酯=1 ·· 1至1 ·· 2)純化所得殘質而得到呈淡黃色固體之目 標化合物（21· 86 g，產量70%，2步驟）。 lE NMRCCDCh 300 ΜΗζ)( δ )ppm ： ~〇. 07(3Η, s), 04(3Η, s)，0·78(9Η，s)，0·84(3Η，d，J = 6.8Hz)，1·19(3Η，d， 】 = 6·8Ηζ)，2·38-2·49(1Η，m)，3·91(3Η，s)，3·99-4. 16 (6Η，m)，6·76(1Η，s)，8·66(1Η，s)，8·95(1Η，s) 319354 100 200811153 步驟11
% 步驟10所得之化合物（3.50 g，6.26 mmo 1)懸浮於二 甲基亞砜（25 ml)中，於氬流下添加雙（頻那醇酯）二硼 (1· 75 g，6· 89 mmol)、乙酸鉀（1· 84 g，18. 78 mmol )及[1，Γ -雙（二苯基膦基）鐵莘]二氯化鈀（II)二氯甲烷（1: 1)複合物 (153 mg，0· 188 mmol)且在80°C加熱下攪拌混合物1· 5小 時。使之冷卻後，將水及乙酸乙酯加入反應混合物，分層， 且以乙酸乙酯萃取水層。將水（三次）及飽和鹽水以此順序 洗滌有機層，且以硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾 液而得到掠色無晶形粗產物（3 · 4 5 g)。 WNMRCCDChSOOMHzXcnppn^-CKinOH，s)，-0·05(3Η， s)，0·78(9Η，s)，0·82(3Η，d，>6·4Ηζ)，1·18(3Η，d， >6·4Ηζ)，1.35U2H，s)，2·36-2·51(1Η，m)，3·88(3Η， s), 3·93(3Η，s)，4.03-4·23(3Η，m)，6·73(1Η，s)， 8·64(1Η，s)，8·85(1Η，s) 步驟12
101 319354 200811153 \ 步驟11所得之粗產物（1· 07 g)及步驟5所得之化合物 (433 mg，1.28 _〇1)溶解於i，2 —二甲氧乙烷中，添加肆（三 苯聪）鈀（0)(44 mg ’0· 038 mmol)及2 Μ碳酸鈉水溶液（2. 60 ml，5· 12 mmol)，且在80。(：加熱下攪拌混合物3〇分鐘。 使之冷卻後，將飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯加入反應混 合物中，且分層。將水及飽和鹽水以此順序洗滌有機層， 且以硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液，且以矽膠 層析法（己烧·乙酸乙酯=1 : 1)純化所得殘質而得到黃色無 晶形目標化合物（1 · 21 g，產量71 % )。 !H NMR(CDCla 400 MHz)(5)ppm： 0. 00(6H, s)5 0. 77(9H s), 0.85C3H, d, J = 6.7 Hz), 1. 19(3H, d, J = 6. 5 Hz), 1.47(9H，s)，2.40-2.50(lH，m)，3，(3H，S)，3.91(3H， s)，3·95(1Η，dd，J = 11.0，2.7 Hz)，4.02(2H，s)， 4·03-4·06(1Η，m)，4·16-4·21(1Η，m)，6·29(1Η，s)， 6·72(1Η，dd，J = 5.4，2·7 Hz)，6·78(1Η，s)， 7·53-7·58(1Η，m), 8·29(1Η，s)，8·65(1Η，s) 步驟13
步驟12所得之化合物（200 mg，0· 289 mmol)溶解於氯 仿（1 m 1)中，添加三氟乙酸（1 m 1 )，且在室溫下授拌混人 物30分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，且所得殘質溶解於 319354 102 200811153 乙酸乙酯中。飽和碳酸氫納水溶液加至該溶液中，且分層。 以乙酸乙S曰卒取水層’且以飽和鹽水洗丨條有機層，及以硫 酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液而得到黃色非晶形 粗產物（167 mg)。 NMR(CDCh 400 ΜΗζ)( δ )ppm · 0. 00(6Η, s), 〇β 77(9Η, s), 0.85C3H, d, J = 6.5Hz), 1.19C3H, d, J = 6. 5 Hz)? 2.42-2.48(lH，m)，3.90(3H，s)，3.91(3H，s)， 3.93 —3·96(1Η，m)，3·98(2Η，s)，4.03—4·07(1Η，m)， 4·15-4.21(1H，ra)，6·24(1Η，dd，>5·4，2.9 Hz)， 6.54C1H, dd, J-5.7? 2.9 Hz), 6. 78(1H, s)5 8.31(1H, s), 8.65(1H, s) ’ ’ 步驟14
Cl
步驟13所得之化合物（167 rag)溶解於氯仿（17 mi) 中从、加比0疋（46# 1，〇. 564 mmol)及氯化4-氯丁醯基（38 ^，0.338則1〇1)，且在室溫下攪拌混合物15小時。於減 屋下濃縮反應混合物，且所得殘質溶解於乙酸乙醋中。將 飽和碳酸氫財溶液加人該料令，且分層。以乙酸乙醋 十取水層’且將水、飽和碳酸氫納水溶液及飽和鹽水以此 2洗滌有機層，及以硫酸鎂乾燥。過遽後，於減麼下濃 、_液，且以石夕膠層析法（氯仿：f醇,·· 5)純化所得殘 319354 103 200811153 質而得到呈淡黃色膠狀物之目標化合物（164 mg，產量 82%，2 步驟）。 !H NMR(CDCls 400 MHz)( 5 )ppm : 〇. 〇〇(6H, s), 0. 77(9H, s), 0·85(3Η，d，J = 6.7 Hz)，1·20(3Η，d，J = 6.5 Hz), 2·11-2·18(1Η，m)，2·49(2Η，t，J = 7.1 Hz), 3·61(2Η，t， >6· 1 Hz), 3· 89(3H，s)，3· 92(3H，s)，3· 93-3· 96(1H，m) 4.03(2H5 s), 4. 04-4. 08(1H, m), 4. 16~4. 22( 1H, m), 6.79(1H, s), 6.95(1H, dd, J = 5. 3, 2. 6 Hz), 7.36(1H, br s)，7·73(1Η，dd，J = 6.5，2·8Ηζ)，8·28(1Η，s)，8·67(1Η， s) 步驟15
步驟14所得之化合物（164 mg，0. 236 mmol)溶解於二 曱基甲醯胺（1· 7 ml)，在0°C下添加氫化鈉（14 mg，〇· 354 mmol )，且在相同溫度下攪拌混合物2小時。將氯化銨水溶 液及乙酸乙酯加入反應混合物中，且分層。以乙酸乙酯萃 取水層，且將水（三次）及飽和鹽水以此順序洗滌有機層， 及以硫酸鎮乾燥。過濾、後，於減壓下濃縮滤液而得到呈掠 色膠狀物之粗產物（152 mg)。 !H NMRCCDCls 400 MHz)(5)ppm： 0. 00(6H, s), 0. 77(9H, s)，0·85(3Η，d，J = 6.7 Hz)，1·19(3Η，d，>6·5 Hz)， 104 319354 200811153 2.08-2.15C2H, m), 2. 40-2. 50(1H, m), 2. 55(2H, t, 1 = 8.1 Hz), 3.74(2H, t, J = 7. 1 Hz), 3. 90(3H, s), 3. 91-3. 96(1H, m), 3.94(3H, s), 4. 03-4. 07( 1H, m),4.〇7(2H, s), 4.15-4.2K1H, m), 6.78(1H, S), 7.25~7.28〇^\), 7.59C1H, dd, J = 6.0, 2.8 Hz), 8. 28(1H, s), 8. 65(1H, s) 步驟16
步驟15所得之粗產物（152 mg)溶解於四氫呋喃（3 ml) 中，將氟化四丁基銨於四氳吱喃，〇 6gg _〇 1 )中 之1·〇 Μ溶液加入，且在室溫下攪拌混合物丨小時。將水 及乙酸乙酯加入反應混合物中，分層，且以乙酸乙酯萃取 水層。將水及飽和鹽水以此順序洗滌有機層，且以硫酸鎮 乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液，且以PTLC(氯仿：甲 醇=9 : 1)純化所得殘質而得到呈淡黃色油狀物之目標化合 物（98 mg，產量76%，2步驟）。 4 NMR(CDC13 400 MHz)( 5 )ppm : 0· 76(3H，d, J = 6· 5 Hz)， 1·23(3Η，d，J=6.5Hz)，2·08-2·15(2Η，m)，2·43〜2·5ΐ(ιΗ， m)，2·55(2Η，t，J = 8.1 Hz)，3.56-3· 61(1H，m)， 3.69-3.74C3H, m), 3. 85(3H, s),4.03(3H, s), 4.12-4.27(3H，m)，4·79-4·90(1Η，m)，6.92(1H，s)， 7.38(1H，dd，J = 5.7，2·7Ηζ)，7·43(1Η，dd，J = 6. 〇，2·8 105 319354 200811153
Hz), 7. 58(1H, br s), 8.57(1H, br s) 步驟17
步驟16所得之化合物（98mg，0.18_〇1)溶解於四氯 吱喃（1 ml)及水（0.5 ml)之混合溶劑中，添加一水合氣氧 化鋰（15 mg’ 0.36 mmol)’且在室溫下攪拌混合物3小1寺丰。 以1N鹽酸酸化反應混合物，且以乙酸乙酯萃取之。以水洗 滌有機層二次，且以硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下濃縮 濾液，且自丙酮-己烷再結晶所得殘質而得到呈淡黃色固體 之目標化合物（61 mg，產量64%)。 ^ NMRCDMSO-de 400 MHz)( 5 )ppm : 〇. 72(3H, d, J = 6. 6 Hz), 1·16(3Η，d，J = 6.4Hz)，1·99 — 2·07(2Η，m)，2·31 -2·41(1Η， m), 2.46-2· 50(2H，m)，3· 75-3· 82(3H，m)，3· 95-4·〇1(1Η， m)，4.05(3H，s)，4.11(2H，s)，4.87(1H，brs)，5·19(1Η，’ t，J = 5_2Hz)，7·46(1Η，s)，7·62(1Η，dd，J = 6.0, 2·6Ηζ)， 7·82(1Η，dd，J=6.4, 2·6Ηζ)，8· 〇3(1Η，s)，8·88(1Η，s)， 15·42(1Η，s) ， MS(ESI) : M+ 531 實例5 步驟1 319354 106 200811153
將21^炭酸鈉水溶液（434 //；1，0.87_〇1)加至實例1 中步驟6所得之化合物（67 mg，0·22 _〇1)、實例2中步 驟11所得之化合物（182 mg，0· 33 mmol)及肆（三苯鱗）絶 (〇)(7· 5 mg，〇· 0065 _〇1)於 1，2-二甲氧乙烷（2· i ml)中 之溶液，且在80°C加熱下攪拌混合物20分鐘。反應完成 後’將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，分層，且以乙酸 乙酯萃取水層。以飽和鹽水洗滌該化合有機層二次，且以 硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液，且以PTLC (氯 仿：丙酮=6 : 1，展開二次）純化所得殘質而得到呈淡棕色 非晶形固體之粗純化產物（6 8 mg)。 步驟2
在室溫下於四氫吱喃（0.7 ml)中攪拌步驟1所得之粗 純化產物（68 mg)與氟化四丁基銨於四氫呋啥（154#丄， 0· 15 mmol)中之1·〇 Μ溶液1· 5小時。將乙酸乙酯及鹽水 加入反應混合物中，分層，且以乙酸乙酯萃取水層。以飽 和鹽水洗滌該化合有機層四次，且以硫酸鈉乾燥。過濾後， 319354 107 200811153 於減壓下濃縮濾液，以乙酸乙酯處理所得殘質，且過濾收 木/儿;^固體及乾無而得到呈白色固體之目標化合物⑽ mg，產量25%，2步驟）。 4 ]\iMR(CDCl3 400 MHz)U )ppm ·· 〇· 76(3H，d，J = 6· 7 Hz)， 1.24C3H, d, J = 6.5Hz), 2. 42-2. 52(1H, m), 2. 92-2. 98(4H5 m)，3·57(1Η，d，J = l5.〇Hz)，3·73-3·78(4Η，m)，3·87(3Η， s)，3·97(3Η，s)，4.〇7(lH，d，】 = 15·0Ηζ)，4·13-4·30(3Η， π〇,4·80-4·89(1Η，m)，6·42-6·46(1Η，m)，6·72(1Η，dd， >5.9, 2. 9 Hz), 6.84(1H, s), 7.61(1H, s), 8. 56(1H, s) 步驟3
在室溫下於四氫呋喃（300 // 1 )及水（150// 1)之混合溶 劑中攪拌步驟2所得之化合物（30 mg，〇· 055 mmol)及一水 合氫氧化鐘（3.5 mg，0.082 mmol )4小時。將5%硫酸氫鉀 水溶液加入反應混合物中，且以乙酸乙酯萃取混合物二 次。以飽和鹽水洗滌該化合有機層二次，且以硫酸鈉乾燥。 過濾、後’於減壓下濃縮濾、液’以己烧-乙酸乙g旨之混合溶劑 處理所得殘質，且過濾收集沉澱固體及於減壓下乾燥，而 得到呈白色固體之目標化合物（28 mg，產量96%)。 4 NMR(DMS0-d6 400 MHz)( i^ppm ·· 0· 72(3H，d，J = 6· 8 Hz) ll6(3H，d，J = 6.8Hz)，2.31-2.43(lH，m)，3.〇4 — 3i〇(4H m)，3·68-3·73(4Η, m)，3·75-3·82(1Η，m)，3·94 — 4·〇3(1Η 319354 108 200811153 m), 4.04C2H, s), 4. 06(3H, s), 4. 83-4. 92( 1H, m), 5.17-5.23C1H, m), 6. 90-6. 95( 1H, m), 6. 98-7. 03(1H, m), 7.46C1H, s), 7.95(1H, s), 8.87(1H, s), 15.44(1H, br s) MS(ESI) ： M+ 533 實例16
步驟1 F
3-氯-2, 4-二氟苯曱酸（25 g，130 mmol)溶解於濃硫酸 (250 ml)中，且於冰浴冷卻下1〇分鐘期間逐份添加N一碘 琥珀醯亞胺（30.6 g，136 mmol)。添加完成後，在相同溫 度下攪拌混合物30分鐘且在室溫下攪拌3· 5小時。將反應 混合物倒入含亞硫酸鈉（14.2§，136mm〇1)之冰水（約1〇〇〇 ml)中且攪拌後，過濾收集沉澱固體及以水洗滌。於減壓下 乾燥所得固體而得到呈白色固體之目標化合物（4〇4 量 98«。 H NMR(DMSO-de 400 MHz)( (5 )ppm · 8. 21-8. 27(1H, m) 步驟2
步驟1所得之化合物（4〇·4 g，127 ramol)溶解於四氫 夫南（200 ml)中，且在氬氣氛圍、〇。匸下2〇分鐘期間將· 319354 109 200811153 烷四氫呋喃複合物於四氫呋喃（190 m卜190 mmol)中之1. ο Μ溶液逐滴加入。逐滴添加完成後，在室溫下攪拌混合物 20分鐘，之後於50。(：加熱下攪拌1小時。使之冷卻後，於 冰冷卻下’在5分鐘期間將烧四氳吱鳴複合物於四氫〇夫 喃（100 ml，100 _〇1)中之l 0 μ溶液逐滴加入反應混合 物中’且逐滴添加完成後，在室温下攪拌混合物1 5分鐘， 之後於50°C加熱下攪拌丨小時。反應完成後，於冰冷卻下 逐滴加入1N鹽酸（3 〇 〇 m 1)。將乙酸乙酯及飽和鹽水加入混 合物中，分層，且以乙酸乙酯萃取水層。將飽和鹽水、飽 和石厌酸氫鈉水溶液及飽和鹽水以此順序洗滌該化合有機 層，且以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液而得到 呈淡黃色固體之粗產物（4〇·〇 g)。 步驟3
步驟2所得之粗產物（40· 0 g)溶解於二甲基甲醯胺 (2〇 〇 m 1)中，且添加咪峻（11 · 2 g，16 5 mmo 1)。於冰浴冷 卻下，添加氯化第三丁基二甲矽基（23.〇 g，152 _〇1)， 且在室溫下攪拌混合物1.3小時。再加入咪唑（1.3g，7. s mmj)及虱化第三丁基二曱矽基（1·91 g，ΐ2·5 _〇u，且 在室下攪拌混合物〇· 7小時。將水及乙酸乙酯加入反應 百物中刀層，且以乙酸乙酉旨進一步萃取水層。以飽和 鹽水洗I該化合有機層四次，且以硫酸鈉乾燥。過濾後， 319354 110 200811153 於減壓下濃縮濾液，且以矽膠層析法（只有己烷）純化所得 殘質而得到呈白色固體之目標化合物（50· 6 g，產量95%， 2步驟）。 'H NMRCCDCh 400 ΜΗζ)( δ )ppm : 〇. 12(6H, s)5 0. 95(9H, s)，4·70-4·74(2Η，m)，7·74-7·79(1Η，m) 步驟4
將1，4-二噚烷（200 ml)加入參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇) 氣仿（1 · 1)複合物（12.5g，12·1 _〇 1)、（±) —2,2，-雙（二 本基膦基）_1，1 - 一奈基（15.3 g，26.6 mmol)及碳酸铯 (66.9 g，205 mmol)中，且於氬氣氛圍，室溫下攪拌混合 物50分鐘。將嗎啉（14· 8 ml，169 _〇1)加入混合物中， 將步驟3所得之化合物（50· 6 g，121 mmol)於1，4-二噚烷 (300 ml)中之溶液加入，且於迴流下加熱混合物2〇小時。 使之冷卻後，將己烷（4〇〇 ml)加入反應混合物中且攪拌混 a物。經石夕澡土濾除所得之不溶物質且以乙酸乙酯洗滌不 溶物質。將水及飽和鹽水（二次）以此順序洗滌該化合濾 液，且以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液，且以 石夕膠層析法（己烷··乙酸乙酯=5〇 ·· 1至3〇 ·· 1，進一步為 2〇 : 1)純化所得殘質而得到呈淡黃色油狀物之目標化合物 (22. 8 g，產量 50%)。 H NMRCCDCh 400 ΜΗζ)( δ )ppm ： 0. 12(6Η, s), 0. 95(9Η, 319354 111 200811153 S)，3·02-3·06(4Η，m)，3·84-3·89(4Η，m)，4.74(2H，s)， 6·99-7·05(1Η，m) 步驟5
ci F
F
步驟4所得之化合物（22.8 g，60· 2 mmol)溶解於四氩 吱喃（220 ml)中，將氟化四丁基銨於四氳呋喃（90.3 ml， 90· 3 mmol)中之ΐ· 〇 μ溶液加入，且在室溫下攪拌混合物 1小日守。將鹽水及乙酸乙酯加入反應混合物中，分層，且 以乙酸乙酯萃取水層。將鹽水及飽和鹽水以此順序洗滌該 化合有機層，且以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾 液’且以石夕膠層析法（己烷：乙酸乙酯=2 : 1至1 ·· 2)純化 所得殘質而得到呈淡黃色固體之目標化合物（15· 2 g，產量 96%)。 沱 NMR(CDC13 400 MHzKcnppm: 1·79- 1·84(1Η，m)， 3·〇3-3·09(4Η，m)，3·84-3·89(4Η，m)，4.74(2H，d，J = 6.0 Hz)，6· 92-6· 99(1H，m) 步驟6
乂驟5所得之化合物（2 g，7· 6 mmol)溶解於翕 於冰々部下，加入三苯膦（2 39 g，9.1〇 _〇ι)及四 319354 112 200811153 溴化碳（3.02 g，9· 10 mm〇1)，且在室溫下攪拌混合物2〇 刀名里/+加二笨膦（〇· 597 g，2· 28 mmol)及四溴化碳（〇· 754 g，2· 27 mmol)且在室溫下攪拌混合物5分鐘。反應完成後， 於減壓下濃縮混合物，且以矽膠層析法（己烷：乙酸乙酯 =50 ·· 1至2 : 1)純化所得殘質而得到呈白色固體之目標化 合物（2· 20 g，產量89%)。 !H NMRCCDCh 400 MHz)( 5 )ppm ： 3. 02~3. 08(4H, m)? 3.83-3.89(4H，m)，4.46(2H，s)，6.82-6.88(lH，m)
將肆（三苯膦）鈀（〇)(6 mg，〇·⑽5 _〇1)及2M碳酸鈉 水溶液（337 // 1，〇· 67 mmol)加入步驟β所得之化合物（55 mg，0.17 mmol)及實例2步驟U所得之化合物（141呢， 0· 25 mmol)於1，2-二甲氧乙烧（ι· 7 mi)中之溶液，且於氬 氣氛圍，80 C加熱下攪拌混合物20分鐘。反應完成後，將 乙酉文乙S曰及鹽水加入反應混合物中，分層，且以乙酸乙酉旨 萃取水層。以飽和鹽水洗滌該化合有機層二次，且以硫酸 鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液，且以矽膠層析法（氯 仿：丙酮=5 : 1)純化所得殘質而得到呈黃色無晶形固體之 目標化合物（96 mg，產量84%)。 NMRCCDCh 400 ΜΗζ)( δ )ppm ： 〇9(3Η, s), -0. 05(3Η 319354 113 200811153 s)，0· 76(9H, s)，〇· 84(3Η Η τ T R , H , 9 ,Q 0 c 5 J = 6-V Hz), 1.19C3H, d, J二6· 5 Hz)，2· 39-2· 50(1H 〇 Q 7Q Q 、 ，），2· 93-2· 98(4H，m)， m)，4. 15-4. 22(1H，m)， 8· 27(1H，s)，8· 65(1H， 3. 79-3. 83(4H, m), 3.89-4 08(l〇{j 6· 60-6· 66(1H，m)，6· 79(1H，s) s) 步驟
於四氳呋喃（1 ml)中攪拄牛踩^ 并步驟7所得之化合物（96 mg ’ 0 · 14 mmo 1)與氟化四丁某餘於 J丞知於四氧呋喃（212// 1，0.21 mmol)中之1.0 Μ溶液且在室溫下攪拌混合物18小時。 將乙酸乙酯及鹽水加入反應混合物中，分層，且以乙酸乙 酯萃取水層。以飽和鹽水洗滌該化合有機層二次，且以硫 酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液，且以矽膠層析法（氯 仿·丙酮=2 ·· 1至氯仿：曱醇=1 0 ·· 1)純化所得殘質而得到 呈淡黃色固體之目標化合物（73 mg，產量91%)。 'H NMR(CDCh 400 ΜΗζ)( δ )ppm · 0. 77(3Η? d, J = 6. 7 Hz), 1· 23(3H，d，J = 6· 5 Hz), 2· 40-2· 51(1H，in)，2· 88-2· 93(4fj m)，3.62(lH，d，J=14.2Hz)，3.76-3.81(4H，m)，3.87(3H， s)，3 · 9 6 - 4 · 0 4 (4 H，in)，4 · 15 - 4 · 2 8 (3 H，m)，4. 5 2 - 4 · 61 (i fj m)，6·49 —6·56(1Η，m)，6·86(1Η，s)，7.66(1H，s)， 8.56C1H, s) 114 319354 200811153 步驟9
在室溫下’於四氫呋喃（740 # 1)及水（370 // 1 )之混合 溶劑中攪拌步驟8所得之化合物（73 mg，0. 13 mmol)及一 水合氫氧化裡（11 mg，〇. 26 mmol)2. 3小時。將乙酸乙酯 及5%硫酸氳鉀水溶液加入反應混合物中，分層，且以乙酸 乙酷萃取水層。以該飽和鹽水洗滌化合有機層二次，且以 硫酸納乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液，且以己烷—乙酸 乙酯之混合溶劑處理所得殘質。過濾收集沉澱固體，且乾 燥而得到呈淡棕色固體之目標化合物（6〇 mg，產量84%)。 'H NMR(DMS0-d6 400 MHz)( 5 )ppm ： 0. 72(3H, d, J = 6. 8 Hz), 1·16(3Η，d，J = 6.8Hz)，2·3卜2·45(1Η，m)，2·93-3·00(4Η, m)，3·70-3·75(4Η，m)，3·75-3·82(1Η，m)，3·95-4·02(1Η， π〇,4·06(3Η，s)，4.07(2H，s),4.83-4.92(1Η，m)， 5.17-5·23(1Η，m)，7·05-7·11(1Η，m)，7·46(1Η，s)， 8·01(1Η，s)，8·88(1Η, s)，15·44(1Η，br s) MS(ESI) ： M+ 551 實例17 步驟1
2-敦-4-甲氧基苯曱酸（25· 〇 g，i47 mm〇i)溶解於濃硫 319354 115 200811153 酸（175 ml)中，且於冰冷卻下30分鐘期間逐份添加N一碘 琥珀醯亞胺（31.4 g，140匪〇1)。添加完成後，移除冰浴， 且在室溫下攪拌混合物一夜。將反應混合物倒入含亞硫酸 納（1·9 g，15匪〇1)之冰水中，且攪拌混合物1小時。過 遽收集沉氣固體且以水洗蘇。風乾所得固體，且在9 〇。〇下 置於乙醇（2 5 0 m 1)中擾拌1小時。使之冷卻後，過濾收集 固體而得到呈白色固體之目標化合物（2i.4g，產量49%)。 'H NMR(DMS0~de 400 ΜΗζ)( ά )ppm ： 3. 92(3H, s), 7. 03(1H, d, J = 13.2Hz), 8.20C1H, d, J = 8. 4 Hz), 13.12(1H, br s) 步驟2
步驟1所知之化合物（21 · 4 g，7 2 · 2 mni〇 1 )懸浮於曱苯 (42 ml)中，添加氯化硫醯基（15·8 ml，217匪〇1)及二曱 基甲醯胺（56// 1，〇· 72 mmol)，且於氮氣氛圍，75。〇加熱 下稅拌混合物2· 8小時。使之冷卻後，於減壓下濃縮反應 混合物，且與甲苯經共沸蒸餾二次而得到殘質。 將三乙胺（30· 2 ml，217 _〇1)及氯化鎂（1· 45 g，10. 14 mmol)加入丙二酸鉀乙酯（24·6 g，145 _〇1)與四氳呋喃 (125 ml)之混合物，且在氬氣氛圍，室溫下攪拌混合物工 小日τ，及在70 C下攪拌3. 3小時。在相同溫度下，15分鐘 期間，將上述所得之殘質於四氫呋喃（5〇ml)中之溶液逐滴 加入此混合物中，之後於加熱下攪拌30分鐘。使之冷卻 後，於冰冷中將2N鹽酸（1 75 m 1)逐滴加入反應混合物中。 319354 116 200811153 將甲苯加入混合物中，且分層。將水、碳酸氫鈉水溶液（二 次）及水以此順序洗滌有機層。於減壓下濃縮混合物，且與 甲本經共彿蒸館一次而得到呈淡黃色固體之目標化合物 (26. 0 g，產量 98%)。 H NMR(DMS0-de 400 MHz)( 5 )ppm : 1· 17(3H，t，J = 7· 〇 Hz)， 3.94(3H，s)，4.00(2H，d，J = 3.3Hz)，4.11(2H，q，J = 7.〇
Hz), 7.09C1H, d, 1 = 13.7 Hz), 8.20(1H, d, J-8. 4 Hz) 步驟3
步驟2所得之化合物（26.〇g，71〇_〇1)懸浮於曱苯 (125 ml)中’添加二曱基甲隨胺二曱縮酸（us ml，85.1 mmol)，且於85°C加熱下攪拌混合物3· 8小時。使之冷卻 後，於減壓下濃縮反應混合物，且以矽膠層析法（己烧^乙 酸乙酯=1 · 1至1 : 2)純化所得殘質而得到呈淡黃色固體之 目標化合物（25.0 g，產量83%)。 H NMR(DMS0-d6 400 MHz)( (5 )ppm : 〇· 95(3H，t，J = 7· 1 Hz), 2·73(3Η，br s)，3·29(3Η，br s)，3·84-3·96(5Η，m), 6.93(1H, d, J = 12.8 Hz), 7.70(1H, s)5 7.84(1H9 d, J = 8. 1 Hz) 步驟4
319354 117 200811153 在室溫下，於氯仿（7 ml)中攪拌步驟3所得之化合物 (700 mg，1.66mm〇l)& L-第三白氨醇（L4ert 一 leucin〇1 ) (234 mg’ 1· 99 mmol) 2· 7小時。於減壓下濃縮反應混合物， 將乙酸乙酯及水加入殘質中，且分層。將水（二次）及鹽水 以此順序洗滌有機層，且以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓 下濃縮濾液而得到白色無晶形粗產物（873 mg)。
於80C加熱下’在二甲基甲醯胺（8 ^1)中授拌步驟4 所得之粗產物（873 mg)與碳酸鉀（689 mg，4.99 mmol) — 夜。反應完成後，將水及乙酸乙酯加入反應混合物中，分 層，且以水洗滌有機層二次。以乙酸乙酯再次萃取水層， 且所有有機層以鹽水化合與洗滌。以硫酸鈉乾燥有機層。 過滤後’於減壓下濃縮濾液而得到呈無色油狀物之粗產物 (931 mg)。 步驟β
在室溫下，於二曱基曱醯胺（5 ml)中攪拌步驟5所得 之粗產物（931 mg)、咪唑（17〇 mg，2·49 mm〇1)及氯化第三 319354 118 200811153 丁基一甲石夕基（301 mg，1.99 mmo 1) 1小時。將水及乙酸乙 酯加入反應混合物中，分層，且將水（二次）及鹽水以此順 ，序洗滌有機層，且以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃縮 濾液’且以矽膠層析法（己烷：乙酸乙酯=2 : 3)純化所得殘 貝而付到壬白色固體之目標化合物（798 mg，產量82%，3步 驟）。 JH NMR(CDCh 400 MHz)( 5 )ppm ： -0. 〇9(3H, s)5 0. 00(3H, s), 0.68(9H, s), l.〇6(9H, s)? 1.41(3H? t, J = 7. 1 Hz), 3· 99(3H，s)，4· 09-4· 20(2H, m), 4. 36-4· 44(2H，m)， 4.52(1H，dd，J = 8.7, 4·5Ηζ)，6·86(1Η，s)，8·62(1Η，s)， 8.94(1H, s) ’ 步驟7
於80 C加熱下攪拌步驟6所得之化合物（2〇〇 ， 〇· 340 mmol)、雙（頻那醇酯）二硼（π mg，〇· 37 mm〇1)、乙 酸鉀（100 mg, 1·〇2 _〇!)&[〗，；[，—雙（二苯基膦基）鐵莘] 一氯把（II)—氯曱烧（1 : 1)複合物（8mg，〇〇1匪〇 1)於二 曱基亞砜（2 ml)中之混合物1小時。使之冷卻後，將乙酸 乙酉曰及水加入反應混合物中，分層，且將水（二次）及鹽水 以此順序洗滌有機層，及以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓 下辰縮濾液而得到黑棕色無晶形粗產物（mg)。 319354 119 200811153 步驟8
以1，2-二甲氧乙烷（4 ml)混合步驟7所得之粗產物 (241 mg)、實例i步驟6所得之化合物（126nig，〇.4()8mmQ；〇 及肆（二苯膦）鈀（〇)(2〇 mg，〇· on mmol)，添加2M碳酸鈉 水溶液（0· 7 ml，1· 4 mmol)，且於80°C加熱下攪拌混合物 30分鐘。使之冷卻後，將乙酸乙酯及水加入反應混合物 中’分層，且將水（二次）及鹽水以此順序洗滌有機層，且 以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液，且以矽膠層 析法（氯仿··丙酮=5 : 1)純化所得殘質而得到呈棕色油狀物 之目標化合物（217 mg，產量93%，2步驟）。 'H NMR(CDCh 400 MHz)( (5 )ppm ： -0. 10(3H? s), 0. 00(3H, s)，〇·67(9Η，s)，1·06(9Η，s)，1·41(3Η，t，J = 7.2Hz)， 2·96 —3·01(4Η，m)，3·76 —3·80(4Η，m)，3·91(3Η，s)， 3.99(1H, d, J=15.5 Hz),4. 04(1H, d, J-15.5Hz), 4. 09-4. 20(2H, m), 4. 35-4. 43(2H, m), 4. 54(1H, dd, >8·8, 4·4Ηζ)，6·51(1Η，dd，J = 5.5，2.9 Hz)，6·75(1Η， dd，J:5.8, 2·9Ηζ)，6·89(1Η，s)，8·28(1Η，s)，8·62(1Η， s) 步驟9 120 319354 200811153
在室溫下，於四氳呋喃（2 ml)中攪拌步驟8所得之化 合物（217 mg，〇·315 mm〇1)與氟化四丁基銨於四氫呋喃 (〇· 47 m卜〇· 47 mmol)中之1·〇 Μ溶液一夜。將水加入反 應此s物中再添加乙酸乙S旨，且分層。將水（二次）及鹽 水以2順序洗務有機層，且以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減 壓下濃縮濾液，且以PTLC(第一次展開；己烷：乙酸乙酯 一1 · 5 ’第一次展開；氯仿：曱醇=20 : 1)純化所得殘質而 得到呈無色油狀物之目標化合物（166 mg，產量92%)。 H NMR(CDCh 400 MHz)(5)ppm： 1.00(9H, s), 1.40(3H, t，J:6.8Hz)，2·91—2·97(4Η，m)，3.62(1H, d，J = 14.4Hz)， 3. 72-3.80(4H, ra), 3. 95(3H, s),4. 03(1H, d, 1 = 14.4 Hz), 4.20—4.43(4H，m)，4.54-4.65(2H，m)，6.39-6.43(lH，m)， 6·67 —6·72(1Η，m)，6.94(1H，s)，7·77(1Η，s)，8·61(1Η， s) 步驟10
在室溫下，於四氫呋喃（3 ml)與水（0.6 ml)之混合溶 劑中授拌步驟9所得之化合物（166呢，〇· 289 mmol)及一 121 319354 200811153 水合氫氧化裡（24 mg，0.58 mmol )4小時。將檸檬酸水溶 液及乙酸乙酯加入反應混合物中，且分層。將水（二次）及 鹽水以此順序洗滌有機層，且以硫酸鈉乾燥。過濾後，於 減壓下濃縮濾液而得到呈白色固體之目標化合物（146 mg，產量 92%)。 ]H NMR(DMS0-de 400 ΜΗζ)( δ )ppm ： 〇. 99(9Η, s), 3. 08(4Η, t, J=4. 8 Hz), 3.71(4H? t, J = 4. 8 Hz), 4. 03-4. 11 (2H, m)，4.05(2H，s)，4.08(3H，s)，5·13(1Η，t，J=4.9Hz)， 5·17-5·20(1Η，m)，6·90-6·92(1Η，m)，7·01-7·03(1Η，m)， 7·54(1Η，s)，7.96(1H，s)，8.79(1H，s)，15·39(1Η，s) MS(ESI) ： M+ 547 實例25 步驟1
3-氣-2,4-二氟苯甲酸（5.(^，26111111〇1)溶解於濃硫酸 (15 ml)中，且於冰冷卻下逐滴加入發煙硝酸（L 43 8 mmol)。逐滴添加完成後，在室溫下攪拌混合物上小時。將 反應混合物倒入冰水中，且於冰冷卻下攪拌混合物。過濾 收集沉殿固體且以水洗滌。於5(rc，減壓下乾燥所得固體 一夜而得到目標化合物（5·54 g，產量9〇%)。 1H^R(CDCl3 400 MHz)((nPpm:8.78(1H，dd，J = 8l72
Hz) ， · 319354 122 200811153 步驟2
步驟1所付之化合物（5 · 0 g ’ 21 mmo 1)溶解於四氫口夫 喃（50 ml)中，且在冰冷卻後，添加三乙胺（3. 〇8 ml，22. 1 1111〇〇1)。逐滴加入氣被酸異丁醋（2.87 1111，22.1111111〇 1)，且 在相同溫度下攪拌混合物4 0分鐘。將氫蝴化鈉（1. 19 g， 31· 6 mmol)加入所得之混合物中，且在15分鐘期間逐滴加 入水（5 ml)。在相同温度下攪拌混合物30分鐘，將水加入 反應混合物中，且以乙酸乙酯萃取混合物。分溶後，以乙 酸乙酯萃取水層。以飽和碳酸氫納水溶液與飽和鹽水洗蘇 該化合有機層且以硫酸鎮乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾 液而得到粗產物（2. 97 g)。 步驟3
將還原鐵（3.56g，63.7 mmo 1)及氯化銨（3.41 g，63.7 mmol)加入乙醇（15 ml)與水（5 ml)之混合物。在7〇°C下， 將步驟2所得之粗產物（2· 85 g)於四氫呋喃（15 ml)中之溶 液逐滴加入混合物中，且於801加熱下攪拌混合物30分 鐘。使之冷卻後，經矽藻土過濾反應混合物，將乙酸乙酯 及飽和碳酸氫鈉水溶液加入濾液中，且分層。以乙酸乙酯 123 319354 200811153 萃取水層，且以飽和碳酸氫納水溶液及飽和鹽水洗務該化 合有機層，且以硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液， •且以矽膠層析法（己烷：乙酸乙酯=2: υ純化所得殘質而得 到目標化合物（1· 50 g，產量38%，2步驟）。 沱 NMR(CDCh 400 MHz)( 5 )ppm: 1· 75(1H，br s)，3· 69(2H， br s)，4· 68(2H，d，J = 3· 7 Hz)，6· 76(1H，dd，J = 9· 3， 7. 0 Hz) 步驟4
在迴流下，加熱步驟3所得之化合物（1. 5 g，7. 8 mmol彡 與一碳酸二弟二丁酯（2.54 g，11·6 mmol)於四氫吱喃（ι〇 ml)中之溶液48小時。將二碳酸二第三丁酯（5〇8 mg，2.32 inmo 1)與四虱咬σ南（2 m 1)加入反應混合物中，且於迴流下加 熱混合物30· 5小時。添加二碳酸二第三丁酯（2· 〇 g，9. 2 mmo 1)’且於迴流下加熱混合物16 · 5小時。於減壓下濃縮 反應混合物且以矽膠層析法（己烷：乙酸乙酯=5 : 1、4 : 1、 3 · 1至2 · 1)純化所得殘質而得到目標化合物（2 · 4 g，產 量 95%)。 NMR(CDCh 400 MHz)(5)ppm· 1.53(9H, s)5 1.98(1¾ t，】 = 6·4Ηζ)，4·73(2Η，d，J = 6.4Hz)，6·60(1Η，brs)， 8· 08(1H，t，J = 7· 8 Hz) 步驟5 124 319354 200811153
步驟4所得之化合物（2 l4g，7·29_〇ι)溶解於氯仿 (20 ml)中，添加三苯膦（2〇6 g，7δ7 _〇1)及四溴化碳 =· 66 g，8· 02 mmol)，且在室溫下攪拌混合物。於減壓下 濃，反應混合物，且以石夕膠層析法（己烧··氯仿=1: υ純化 所付殘質以及再以己烧處理之。過滤收集沉殿固體且於減 壓下乾燥之而得到呈固體之目標化合物（1.54g，產量 59%)。 H NMR(CDC13 400 MHz)( (5 )ppm ： 1.53(9H, s),4.46(2H, d, J=L4 Hz), 6.61(1H, br s), 7.88(1H, t, J-7. 9 Hz) 步驟6
氬通過步驟5所得之化合物（497 mg，1· 39 mmol)、實 例2步驟11所得之化合物（600 mg，1〇7mm〇1)、肆（三苯 膦）把（0)(62 mg，0· 054 mmol)及碳酸鈉（340 mg，3. 21 mmol) 於1，2-二曱氧乙烷（4 ml)與水（2 ml)之混合物中的溶液2 分鐘，且於氬氣氛圍，1 〇〇°C加熱下攪拌溶液〇· 5小時。將 乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物中，分 層’且以乙酸乙酯萃取水層。以飽和鹽水洗條該化合有機 125 319354 200811153 層’且以硫酸納乾無。過滤後’於減墨下濃縮濾、液，且以 矽膠層析法（己烷··乙酸乙酯=2 ·· 1至1 : 1)純化所得殘質 ’而得到目標化合物（649 mg，產量85%)。 ]NiMR(CDCl3 400 MHz)( (5 )ppm ·· -0· 〇8(3H，s)，-〇· 〇6(3H s)，0·77(9Η，s)，0·84(3Η，d，J = 6.7 Hz)，1·19(3η 己 J = 6.5Hz), 1.48C9H, s)5 2. 38-2. 50(1H, m), 3. 89(3H, s) 3·92 —3·97(4Η，m)，4·00 — 4·08(3Η，m)，4·14—4·21(1Η，m) 6·50(1Η，brs)，6·73(1Η，s)，7·87(1Η，brs)，8·18(1Η， s)，8·64(1Η，s) ’ 步驟7
Me/.y- c
在至’皿下，於二鼠乙酸（2·5 ml)與氯仿（5 ml)之混合 溶劑中授拌步驟6所得之化合物（645 mg，0. 909 mmol)〇. 5 小時。於減壓下濃縮反應混合物，且將乙酸乙酯加入所得 殘質。將飽和碳酸氫鈉水溶液（二次）及飽和鹽水以此順序 洗滌有機層，且以硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾 液，且以矽膠層析法（氯仿：甲醇=10 : 1)純化所得殘質而 得到目標化合物（454 mg，產量82%)。 H NMR(CDC13 400 MHz)(5 )ppm : 〇8(3H， s), -0.〇4(3H， s), 0.77C9H, s), 〇.85(3H, d, J = 6. 5 Hz), 1.19(3H, d! J-6.5 Hz), 2.40-2.51C1H, m), 3. 52(2H, s), ’ 319354 126 200811153 3.88-3.98C9H, m), 4. 01-4. 09(1H, m), 4. 14-4. 22(1H, m) 6.34-6.40(1H, m), 6. 78(1H, s), 8.30(1H, s), 8. 65(1H ' s) ’ 步驟8
OS <*
將氯化4-氣丁醯基（44#1，0. 39 _〇1)加入步驟7所 得之化合物（197 mg，0.323 mmol)與吡啶（53 # 丨，〇. 65_〇1) 於氣仿（2 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物4. 3小時。 於減壓下辰縮反應混合物，將乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水 溶液加至所得殘質’且分層。以飽和鹽水洗滌有機層，且 以硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液而得到粗產物 (233 mg)。 步驟9
乂驟8所得之粗產物（233 mg)溶解於二甲基甲酿胺（2 爪1)中’在〇〇下’添加氫化鋼（6〇%，19.411^，〇.485 111111〇1)， 且在相同溫度下攪拌混合物15分鐘。將硫酸氫鉀水溶液及 乙酸乙酯加入反應混合物中，且分層。將水及飽和鹽水以 127 319354 200811153 ^ ;滌有機層，且以硫酸鎂乾燥 濃縮濾液而得到粗產物。 步驟10
在至酿下於四氫ϋ夫喃（3 ml)中授拌步驟9所得之粗 產物與氟化四丁基錢於四氫m(485 /u，Q 485圆⑽ 乙=5幻，0.97刪υ中之uM溶液5小時。於減壓 下浪縮反應混合物，且以謂層析法（氯仿：甲醇=l5 : D 。過濾後，於減壓下 純化所得殘質而得到目標化合物（178 mg，產量98%, 3步 驟）。 H NMR(CDCh 400 ΜΗζ)( δ )ppm ： 〇. 76(3Η? d5 J = 6. 7 Hz), h24(3H，d，J = 6.0Hz)，2.12-2.21(2H，m)，2.43-2.53(2H， m)，3·54(1Η，d，>14·8 Hz)，3·71(2Η，t，J = 7.1 Hz)， 3·86(3Η，s)，3·99(3Η，s)，4.08(lH，d，J = 14.8Hz)， 4.14-4.30(3H，m)，6.87(lH，s)，6.96-7.02(lH，m)， 7·58(1Η，s)，8·56(1Η，s) 步驟11
在室溫下’於四氫呋喃（2 ml)及水（1 ml)之混合溶劑 128 319354 200811153 中攪拌步驟10所得之化合物（175 mg，〇· 311 mn]〇1)與一水 5氫氧化鐘（26·1 mg，〇·622 mm〇l)l小時。以2N鹽酸中 合反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水洗 滌有機層且以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液， 以己烷-乙酸乙酯之混合溶劑處理所得殘質。過濾收集沉澱 固體且於減壓下乾燥之而得到呈固體之目標化合物（92 mg，產量 54%)。 H NMRCDMSO-de 300 MHz)( 5 )ppm : 〇. 72(3H, d5 J = 6. 4 Hz), 1.16C3H, d, J = 6.4Hz), 2. l〇(2H, tt, J = 7. 4, 7.4 Hz), 2.42(2H，t，J = 7.4Hz)，2·31 —2·44(1Η，m)，3·74(2Η，t， >7·4Ηζ)，3·73-3·83(1Η，m)，3·95 — 4·06(1Η，m)， 4·〇3(3Η，s)，4·10(2Η，s)，4·83 —4·91(1Η，m)，5·19(1Η， t, J = 5.0Hz), 7.45C1H, dd, J=7. 6, 7. 6 Hz), 7.45(lHs), 8.12(1H5 s), 8.88(1H, s), 15.45(1H, s) MS(ESI) ： M+ 549 實例49 步驟1
在氬氣氛圍，80°C加熱下攪拌實例丨7步驟6所得之化 合物（217 mg，0.369 mmol)、雙（頻那醇酯）二硼（1〇3 mg， 0.406 111111〇1)、乙酸鉀（109 1^，1.11丽〇1)及[1，1，一雙（二 319354 129 200811153 苯基膦基）鐵莘]二氯鈀（II)二氯曱烷（1 : D複合物（β〇 mg ’〇· 074 mmol)於二甲基亞砜（1· 6 ml)中之混合物2小 時。使之冷卻後，將乙酸乙酯及鹽水加入反應混合物中， 且在室溫下擾拌混合物。經矽藻土濾除所得之不溶物質。 刀離濾液層’且以飽和鹽水洗滌有機層四次，及以硫酸納 乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液而得到棕色無晶形粗產 物（230 mg)。 步驟2
以1，2-一曱氧乙烧（2 ml)混合步驟1所得之粗產物 (2 3 0 mg)、貝例16步驟6所得之化合物（1 〇 〇呢，〇 · 3 〇 6 mmo 1) 及肆（三苯膦）鈀（〇)(1〇· 6 mg，0.0092 mmol)。添加2M碳 酉夂鈉水溶液（612# 1，1· 22 mmol)，且於80°C加熱下攪拌 =合物25分鐘。使之冷卻後，將乙酸乙酯及水加入反應混 合物中，分層，且以乙酸乙酯萃取水層。以鹽水洗滌該化 。有機層二次，且以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃縮 濾液，且以矽膠層析法（己烷：乙酸乙酯=1: 2至氯仿：丙 酮4 : 1)純化所得殘質二次而得到棕色無晶形粗純化產物 (40 mg)。 步驟3 319354 130 200811153
在室溫下，於四氫呋喃（0.4 ml)中攪拌步驟2所得之 粗純化產物（4〇呢）與氟化四丁基銨於四氫呋喃（85, 0.085 mmol)中之丨.〇 μ溶液5分鐘。將乙酸乙醋及鹽水加 入反應混合物中，分層，且以乙酸乙酯萃取水層。以飽和 鹽水洗滌該化合有機層二次且以硫酸鈉乾燥。過濾後，於 減壓下濃縮濾液，且以PTLC(氯仿：丙酮=2 :丨）純化所得 殘質而得到呈淡棕色非晶形固體之目標化合物（24 ，產 量13%，3步驟）。 !H NMR(CDCls 400 MHz)( 5 )ppm : ι. 〇2(9Η? s), 1.41(3H5 t，J = 7.3Hz)，2.89-2.93(4H，m)，3.72(lH，d，J = 14.8Hz) 3· 76~3. 82(5H, m), 3. 94-4. 00(4H, m), 4. 20-4. 44(4H, m)( 4.63C1H, dd, J=9.4, 3. 6 Hz), 6. 49-6. 55(1H, m), 6.95C1H, s), 7.89(1H, s), 8.60(1H, s) 步驟4
將一水合氫氧化鐘（3·4 mg’ 〇·〇81 mmo 1 )加入步驟3 所得之化合物（24 mg，0· 040 mmol )、四氫呋喃（240 # 1 ) 及水（120 // 1)之混合物，且在室溫下攪拌混合物2· 3小 319354 131 200811153 時。將5%硫酸氫鉀水溶液加入反應混合物中，且以乙酸乙 醋萃取混合物二次。以飽和鹽水洗滌該化合有機層二次， 且以硫酸鋼乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液，以己烷〜 乙酸乙酯之混合溶劑處理所得殘質，且過濾收集沉澱固體 及乾無之而得到呈白色固體之目標化合物（2 〇 mg，產量 87%)。 ]H NMR(DMS0-de 400 MHz)((5)ppm： 0. 98(9H? s)5 2.93-2.98(4H，m)，3.70-3.74(4H，m)，4.00-4.14(7H，m)， 5·11(1Η，t，J=4.8Hz)，5·13-5·19(1Η，m)，7·02-7·08(1Η， m)，7·52(1Η，s)，8·01(1Η，s)，8·78(1Η，s)，15·37(1Η， s) MS(ESI) : M+ 565 實例51 步驟1
將氯化硫醯基（1· 57 ml，21· 6 mmol)加入2-氟-5-碟 基苯甲酸（4· 79 g，18· 0 mmol)與二甲基甲醯胺（69// 1，〇. 9〇 mmol)於曱苯（20 ml)中之懸浮液，且於ι1〇ι加熱下攪拌 混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合物，且與甲苯經共 沸蒸餾二次。所得殘質溶解於甲苯（15 ml)中，且在60°C 下，5分鐘期間將該溶液加入3 —(二曱基胺基）丙烯酸乙酯 (2· 83 g ’ 19· 8 mmol)及二異丙基乙胺（4· 〇7 ml，23. 4 mmol) 於甲苯（15 ml)中之溶液，且於loot加熱下攪拌混合物16 132 319354 200811153 小時。將水及乙酸乙酯加入反應混合物中，攪拌混合物， 且分層。將水及飽和鹽水以此順序洗滌所得之有機層，且 以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液，且以矽膠層 析法（己烷··乙酸乙酯=3 : 2至1 : 2)純化所得殘質而得到 呈棕色油狀物之目標化合物（6· 48 g，產量85%)。 ]H NMRCCDCh 400 MHz)( 5 )ppm ： 0. 95(3H, t, J = 7. 1 Hz), 2· 89(3H，br s)，3· 32(3H，br s)，3· 99(2H，q, J = 7· 1 Hz)， 6·79(1Η，dd，J = l〇.〇，8.5Hz), 7.66(1H，ddd，J = 8.5,4.6 2.4 Hz), 7.78(1H, s), 7.87(1H, dd, J = 6. 6, 2.4 Hz) 步驟2
C〇2Et N〆
步驟1所得之化合物（3 · 2 0 g)溶解於四氫吱u南中，添 加L-弟二白氨醇（977 mg, 8.34 mmol )，且在室溫下擾拌 混合物15. 5小時。於減壓下濃縮反應混合物，且將乙酸乙 酉曰及水加入殘質中。授拌混合物，且分層。將水及飽和鹽 水以此順序洗滌有機層且以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓 下濃縮濾液，且與甲苯經共沸蒸餾二次而得到呈棕色油狀 物之粗產物（4· 41 g)，其為E型/2型之混合物。 4 NMR(CDCl3 3〇〇 · η。。λ ’ ΜΗζ)( 5 )ppm · 〇· 87-0· 94(1· 6Η，m), 0. 99-1. 06(1 〇. 4fj m\ 〇 f\c n ianu λ n fl，m)，3·05-3·16(1Η，m)，3·64-3·73(1Η， m)，3· 93-4· 08(3H β 7/i e ττ χ fl，m)，6.74-6·84(1Η，m)，7·59-7·74(2Η， m)，8· 09-8· 18(1H，m) 319354 133 0 200811153
C02Et 於80°C加熱下，授拌步驟2所得之粗產物（4 4i g)與 碳酸鉀（1.57 g，11.4 _〇1)於二甲基甲醯胺（4〇 ml)中之 懸浮液6小時。於冰冷卻下，將水加人反應混合物中且過 濾收集沉澱固體及以水洗滌之。在室溫下風乾所得固體且 於減壓，60 C下乾燥之而得到呈棕色固體之粗產物（3. 23 g) 0 H NMR(CDC13 300 MHz)( 5)ppm : 0· 98(9H，s)，1· 41(3H， t, J = 7.2 Hz),4.22^4.45(4H5 m),4. 68(1H, dd, J = 8. 9, 2·8Ηζ)，5·14(1Η，brs)，7·46(1Η，d，J = 9.3Hz)，7,89(1H， dd，J = 9.3，2·2Ηζ)，8·07(1Η，d，J = 2.2Hz)，8·69(1Η， s) 步驟4
將氣化第三丁基二曱矽基（1· 32 g，8· 75 mmol)加入步 驟3所得之粗產物（3· 23 g)與咪峻（645 mg，9· 48 _〇i ) 於一曱基曱酸胺（30ml)中之溶液，且在氬氣氛圍，室溫下 攪拌混合物1小時。將水及乙酸乙酯加入反應混合物中， 134 319354 200811153 分層，且將水（二次）及飽和鹽水以此順序洗滌有機層。以 乙酸乙酯萃取水層，且以水及飽和鹽水洗滌所得之有機 層。以硫酸鈉乾燥該化合有機層。過濾後，於減壓下濃縮 濾液，且以矽膠層析法（己烷：乙酸乙酯=3 : 2至2 ·· 1)純 化所得殘質而得到呈淡黃色無晶形固體之目標化合物 (3·81 g’ 產量 90%，3 步驟）。 丽 R(CDCh 300 MHz)( 5)ppm : -0· 10(3H，s)，-0· 01(3H， s)，0·66(9Η，s)，1·〇4(9Η, s)，1·41(3Η，t，J = 7.2Hz)， 4·06-4·19(2Η，ιη)，4·36 —4·45(2Η，m)，4.60(lH，dd，J = 8.7, 4·5Ηζ)，7·39(1Η，d，J = 9.4Hz)，7·89(1Η，dd，J = 9.4，2.3
Hz)，8·67(1Η，s)，8·88(1Η，d，J:2.3 Hz) 步驟5
於8Q°C加熱下攪拌步驟4所得之化合物（300 mg，
0· 538 mmol)、雙（頻那醇酯）二硼（150 mg，0· 592 mmol)、 [1，1’-雙（二苯基膦基）鐵莘]二氯鈀（II)二氯曱烷（1 : D 複合物（22 mg，0· 027 mmol)與乙酸鉀（158 mg，1. 61 mmol) 於二甲基亞石風（3 m 1)中之溶液2 0分鐘。使之冷卻後，將水 及乙酸乙酯加入反應混合物中，且經矽藻土濾除所得之不 溶物質。分離濾液層’且將水（三次）及飽和鹽水以此順序 洗滌有機層，且以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾 135 319354 200811153 液而付到王才示色無晶形固體之粗產物（3 6 6 mg)。
4 丽R(CDCh 400 MHz)( 3 )ppm ·· -0· 10(3H，s)，-〇· 〇2(3H s)，0·65(9Η，s)，1·〇3(9Η，s)，1·35(12Η，s)，1·41(3η t，】 = 7·1 Ηζ)，4·09-4·19(2Η，ηι)，4·36-4·45(2Η，m)， 4·71(1Η，dd, >8·2，5·0Ηζ)，7·59(1Η，d，J=8.8Hz) 8·01(1Η，dd，J = 8.8，1·63Ηζ)，8·67(1Η，s)，9·〇3(ιη d，J二 1.6 Hz) ’ 步驟6
將2M碳酸鈉水溶液（1· 1 ml，2· 2 mmol)加入步驟5 所得之粗產物（366 mg)、實例2步驟5所得之化合物（2〇〇 mg，0· 592 mmol)及肆（三苯膦）鈀（0)(31 mg，〇· 027 mmol) 於1，2-二甲氧乙烧（6ml)中之溶液，且於80 °C加熱下授掉 混合物。反應完成後，使反應混合物冷卻且添加乙酸乙醋。 分層，且將水（三次）及飽和鹽水以此順序洗滌有機層，且 以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液，且以石夕膠層 析法（己烷：乙酸乙酯=3 : 2)純化所得殘質而得到呈白色無 晶形固體之目標化合物（301 mg，產量81%，2步驟）。 沱 NMR(CDCh 400 MHz)( 5)ppm : -0· 11(3H, s)，-〇· 〇2(3H， s)，0·64(9Η，s)，1·05(9Η，s)，1·41(3Η，t，>7·2Ηζ)， 1·48(9Η，s)，4.02-4. 18(4H，m)，4.36-4· 44(2H，m)， 319354 136 200811153 4·64(1Η，dd，J = 8.5,4.5Hz)，6·34(1Η，s)，6·84(1Η，dd， J = 5.6，2·8 Hz)，7·47(1Η，dd，J = 8.9，2·1 Hz)，' —7·52-7·59(2Η，m)，8·41(1Η，d，J = 2.1 Hz), 8·69(ιη，s) 步驟7
在室溫下’擾拌步驟6所得之化合物（301 mg，〇 43 了 mmol)於三氟乙酸（3 ml)及氯仿（3 ml)之混合物中的溶液工 小時。於減壓下濃縮反應混合物，且與曱苯經共沸蒸館。 添加礙酸氫納水溶液與乙酸乙酯至所得殘質中，且分声。 將水（二次）及飽和鹽水以此順序洗滌有機層，且以硫酸鈉 乾燥。過濾後’於減壓下濃縮濾液，且以碎膠層析法（己烧· 乙酸乙醋=1 : 3至氯仿：曱醇= 10: D純化所得殘質而得到 呈無晶形固體之目標化合物（196 mg，產量7 6 %)。
丽R(CDCh 400 MHz)( (nppm ·· -〇· ii(3H，s)，-〇· 〇2(3H s)，0·64(9Η，s)，L05(9H，s)，1·4ΐ(3Η，t，J = 7.lHz) 3.50(2H，br s), 3·96-4·18(4Η, πι)，4·36-4·45(2Η，m) 4·64(1Η，dd，J = 8.2，4·9Ηζ)，6·32(1Η，dd，J = 5.4，2 8
Hz)，6·56(1Η，dd，】 = 5·6, 2·8Ηζ)，7·48(1Η，dd，J = 9.0, 2·3Ηζ)，7·56(1Η, d, J二9·0Ηζ)，8·42(1Η，d，J = 2.3Hz)， 8·69(1Η，s) 5 步驟8 319354 137 200811153
將氣化4-氯丁^基（44//1，〇.39111111〇1)加入步驟7所 得之化合物（100 mg，〇· 170 mmol)及吡啶（27// 卜 0· 34 mmol) 於氯仿（1 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物2〇分鐘。 將乙酸乙酯加入反應混合物中，且將水（二次）及飽和鹽水 以此順序洗滌混合物。以硫酸鈉乾燥有機層。過濾後，於 減壓下濃縮濾液而得到白色無晶形粗產物（丨22 mg)。 步驟9
步驟8所得之粗產物（122 mg)溶解於二曱基甲醯胺（1 ml)，在0°C下添加氫化鈉（60%，1〇 mg，〇 25 “），且 在相同溫度下授拌混合物4G分鐘。添加氯化銨水溶液至反 應混合物中，且以乙酸乙酯萃取混合物。將水（三次）及飽 和鹽水以此順序洗滌有機層，且以硫酸鎂乾燥。過滤後， 於減壓下濃縮濾液，且以料層析法（己垸：乙酸乙醋=ι : 9至氯仿：甲醇’：υ純化所得殘質而得到呈白色無晶形 固體之目標化合物（98 mg，產量88%)。 -0. 02C3H, Η 丽R(CDCl3 400 MHz)( 3 )ppm : —q· 11 (3h ^ 5 S J， 319354 138 200811153 s), 0. 64(s? 9H), 1 πς/ππ , Λ ^OSCGH, s), 1.41C3H, t, J = 7 1 Hz) 2. 09-2. 18(2H，m)，2 5 r ,· ί Hz)， ,,n7 , 57(2H，J = 8.2Hz)，3.73-3.79(2H， m), 4. 07~4. 18(4ij m\ A 〇〇 A .. ,7 9q 7 9QM 5 m)? 4·36-4·44(2Η, m), 4.61-4. 67(1H, m)，7· 23-7· 29(1H 7 /q 7 … T Q 9 H、7 7 )，7.48-7.53(1H，m)，7.57(1H，d， J = 9. 2 Hz), 7. 7〇(ih H , T-R 〇 dd，J = 6. 3，2· 8 Hz)，8· 40(1H d J = 2.2 Hz)，8·68(1Η，s) U 5 ^ 步驟10
撹拌步驟9所得之化合物（98 mg’〇.15_u與氟化四丁基缺四氫 mol)中之1· 0 Μ /奋液，在室溫下攪拌混合物ι〇分鐘。添 加水至反應混合物中，且以乙酸乙酯萃取混合物。將水（三 人）及飽和孤水以此順序洗務有機層，且以硫酸鈉乾燥。過 濾後，於減壓下濃縮濾液，且以PTLC(氯仿：曱醇=15 : D 純化所得殘質而量予呈白色固體之目標化合物（88 mg)。 於四氫吱喃（1 ml)中谱棘牛職？ n H NMR(CDCh 400 ΜΗζ)( δ )ppm · 1. 00(9Η, s), 1. 40(3Η, t，J = 7· 2 Ηζ)，2· 08-2· 19(2Η，m)，2· 57(2Η，t· J = 8· 1 Ηζ)， 3·76(2Η，t，J = 7.5Hz)，3·83(1Η，d，】 = 14·4Ηζ)，3·96(1Η， d，>14·4Ηζ)，4·16-4·27(2Η，πι)，4·27-4·43(3Η，m)， 4·69-4·76(1Η，m)，7·29(1Η，dd，J = 5.8，2·8 Ηζ)， 7·42(1Η，dd，J = 8.9，2·3Ηζ)，7·60-7·66(2Η，m)， 139 319354 200811153 7· 89(1H，d，J = 2· 3 Hz)，8· 68(1H，s) 步驟11
在室溫下，於四氫呋喃（1·5 ml)與水（〇·3 ml)之混合 /谷劑中授拌步驟1 〇所得之化合物（83 ，〇 · 15 _〇 1)與一 水合虱氧化鐘（13 mg，0.31 mmo 1) 2 · 7小時。添加檸檬酸 水溶液至反應混合物中，且以乙酸乙酯萃取混合物。將水 (二次）及飽和鹽水以此順序洗滌有機層，且以硫酸鈉乾 燥。過濾後’於減壓下濃縮濾液，且以己烧—乙酸乙酯之混 合溶劑處理所得殘質。過濾收集沉澱固體且於減壓下乾燥 而得到呈白色固體之目標化合物（60 mg，產量76%)。 ]H NMR(DMS0-d6 400 MHz)( )ppra ： 0. 96(9H, s), 2. 05(2H, Quint., J = 7.5Hz), 2.45-2.55C2H, m), 3. 82(2H, t, J = 1Hz), 4. 00~4. 12(2H, m), 4. 26(2H, s), 5·〇6 —5·13(2Η，m)，7·70(1Η，dd，>6.1，2·7Ηζ)， 7·83(1Η，dd，J = 9.2，2·2Ηζ)，7·87(1Η，dd，>6·4，2·7 Ηζ)，8·22(1Η，d，J = 2.2Hz)，8·37(1Η，d，J = 9.2Hz)， 8· 82(1Η，s)，15· 17(1Η，br s) MS(ESI) ： Μ+ 515 實例53 步驟1 319354 140 200811153
於80°C加熱油浴中將1，2-二溴乙烷（0· 09 mi，i. 〇 mmo 1)及氣化二甲石夕基（〇· 27 ml，2· 1 _〇 1)加至鋅粉（〇 · 7 9 3 g，12· 1 _〇1)於四氫呋喃（1〇 ml)中之懸浮液，且在相同 溫度下攪拌混合物1 〇分鐘。使之冷卻後，於水浴冷卻中， 10分鐘期間添加實例1步驟6所得之化合物（2. 88 g，9. 33 mmol)於四氫呋喃（2〇 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌混合 物20分鐘。將雙（三苯膦）二氯鈀（π)(252 mg，〇· 359 mmol) 及實例51步驟4所得之化合物（4·〇 g，7.2 mmol)於四氫 ϋ夫喃（10 m 1)中之溶液以此順序加入此混合物中且於8 〇。〇 加熱下攪拌混合物15分鐘。反應完成後，使反應混合物冷 部’且添加氯化銨水溶液及乙酸乙酯。經矽藻土濾除所得 之不/谷物質。分離濾液層，且將水（二次）及飽和鹽水以此 順序洗務有機層，且以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃 &濾、液’且以矽膠層析法（己烷：乙酸乙酯=2 ·· 3至1 ·· 2) 純化所得殘質而得到呈淡黃白色無晶形固體之目標化合物 (4· 71 g，產量 99°/〇)。 H NMR(CDC13 400 MHz)(占）ppm : -0· 11(3H，s)，-0· 〇2(3H， s)，0·64(9Η，s)，1·〇5(9Η，s)，1·41(3Η，t，J = 7.1Hz)， 2·99-3·〇5(4Η，m)，3·77-3· 83(4Η，m)，4·02-4·18(4Η，m)， 4·34-4·46(2Η，m)，4·64(1Η，dd，】 = 8·5,4·8Ηζ)，6·59(1Η， 141 319354 200811153 dd, J=5. 7· 49(1H， 8.42C1H, 步驟2
Hz), 1 Hz), ^ fiz)，6.76UH，dd，J=6 0, 31 d’ J=9. 1，2. 1 Hz)，7. 57(1H，d，J = 9 d> J=2.1 Hz), 8.68C1H, s)
步驟】 (16 ml)中，天:之化合物(5.51 g，8.35mm〇1)溶解於乙醇 倾氯氧化納水溶液(8ml，32_i)，且 熱下擾拌混合物2小時。使之冷卻後，添加1〇%檸 冢X洛液至反應混合物中，且以乙酸乙醋萃取.混合物。 將水（二次）及鮮鹽纟卩_序洗滌有機層，添加硫酸納 及活性兔’且以氯仿稀釋混合物。於肌加熱下授掉混合 物15分鐘。使之冷卻後，經矽藻土過濾混合物且於減壓下 痕縮。以己烧-乙酸乙酯之混合溶劑處理所得殘質，且過濾 收集沉殺固體及於減虔下乾燥之而得到呈白色固 =二 化合物（3· 86 g，產量89%)。 $ ]H NMR(DMSO-de 400 MHz)(5)ppm： 0. 96(9Η 3.07-3.12(4H，m)，3.69 — 3.74(4H，m)，4.00—4l2(2H，m) 4·18(2Η，s)，5·05-5·13(2Η，m)，6·97(1Η，⑽，J=5 8 3·0 Hz)，7·08(1Η，dd，J = 5.7，3·〇 Hz)，7·88(1Η，dd J = 9.2，2·1 Hz)，8.23(1H，d，J = 2.1 Hz), 8·36(1Η，d J = 9. 2 Hz)，8· 82(1H，s)，15. 18(1H，br s) ’ 319354 142 200811153 MS(ESI) : M+ 517 實例56 步驟1
於氬氣氛圍，80°C加熱油浴中，添加丨，2-二溴乙烷（65 // 1，0.75 mmol)及氯化三甲矽基（195// i，154丽〇1)至 鋅粉（0.572 g，8.76 _〇1)於四氫呋喃（7·5 ml)中之懸浮 液中，且在相同溫度下攪拌混合物5分鐘。使之冷卻後， 於水冷冷部下，10分鐘期間添加實例丨6步驟6所得之化 合物（2.20 g，6.74 mmol)於四氫呋喃（15 ml)中之溶液， 且在室溫下攪拌混合物15分鐘。將雙（三苯膦）二氯鈀（π) (182 mg，0.259 mmol)及實例5;[步驟4所得之化合物（2·89 g，5· 18 mmol)於四氫呋喃（7· 5 ml)中之溶液以此順序加入 此混合物中，且於8(TC加熱下攪拌混合物15分鐘。反應 凡成後，使反應混合物冷卻，且添加氯化銨水溶液及乙酸 乙酯。經矽藻土濾除所得之不溶物質。分離濾液層，且以 乙酸乙酯萃取水層。將鹽水及飽和鹽水以此順序洗滌該化 合有機層，且以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液， 且以石夕膠層析法（己烷··乙酸乙酯=3 ·· 4至3 ·· 5，再者1 : 2)、、’屯化所得殘質而得到呈淡黃色無晶形固體之目標粗純化 產物（3· 39 g)。 319354 143 200811153 坨丽R(CDCh 400 MHz)(5 )ppm : -〇· 11(3H，s)，〜〇 〇2(3H s)，〇·63(9Η，s)，1·〇5(9Η，s)，1·41(3Η，t，j = 7 2Hz)’ 2·94-2·99(4Η，m)，3·79-3·84(4Η，m)，4.02-4·18(4/， m)，4.34-4.46(2H，m)，4.65(lH，dd，J = 8.5，4.5Hz)，
6· 60-6. 65(1H，m)，7· 47(1H，dd，J = 8· 9，2· 1 Hz)， 7·58(1Η，d，J = 8.9Hz)，8·40(1Η，d，J = 2.1Hz)，δ 69(1H s) ， 步驟2
步驟1所得之粗純化產物（3. 39 g)溶解於四氫呋喃（M ml)中，添加氟化四丁基銨於四氫.吱喃（7.5inl，7 ρ 1λ 1 · 〇 mmol) 中之1 · 0 Μ >谷液’且在室溫下授拌混合物5分鐘。添加鵾 水至反應混合物中，且以乙酸乙酯萃取混合物—a 〜-人。將鹽 水（二次）及飽和鹽水以此順序洗滌該化合有機層， ^ 丑以石Jil 酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液，且以矽膠層析法（己 烧·乙酸乙酯=1 : 3至氯仿：丙酮=3 ·· 2)純化所得殘質而 得到呈淡棕色非晶形固體之目標化合物（2· 81 g，產量 96%，2 步驟）。 ]H NMRCCDCls 400 MHz)( 5 )ppm ： 1. 00(9H, s)5 1.4i(3H> t，J = 7.1Hz)，2.93-3.00(4H，m)，3.78-3.86(6H，m)， 3·95(1Η，d，J = 15.3Hz)，4.20-4·45(4Η，m)，4. 73(1H，dd， 319354 144 200811153 J = 9.4，4·1Ηζ)，6·54-6·60(1Η，m)，7·42(1Η，dd，J = 8.9 1.9 Hz), 7.63(1H, d, J-8. 9 Hz), 7. 96(1H, d, J = 1.9Hz) 8.67C1H, s) 步驟3
步驟2所得之化合物（2· 81 g，4· 99 mmol)溶解於四氫 呋喃（1·5 ml)與水（〇·3 ml)之混合溶劑，添加一水合氫氧 化鋰（418 mg，9· 98 mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。 添加5%硫酸氫鉀水溶液至反應混合物中，且以乙酸乙酯萃 取混合物一次。將鹽水（二次）及飽和鹽水以此順序洗條該 化合有機層，且以硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下濃縮遽 液，且以己烷-乙酸乙酯之混合溶劑處理所得殘質。過濾收 集沉澱固體及於減壓下乾燥之而得到呈白色固體之目標化 合物（2. 43 g，產量91%)。 H NMR(DMS0-de 400 MHz)((5)ppm·· 〇·96(9Η，s)， 2·97-3·01(4Η，ηι)，3·71 — 3·76(4Η，ιη)，4·00-4·12(2Η，πι) 4·21(2Η，s)，5·06 —5·13(2Η，m)，7·24(1Η，dd，J=7.7, 7·7Ηζ)，7·83(1Η，dd，J=9.2，2·1 Ηζ)，8·24(1Η，d， J = 1.9Hz)，8·36(1Η，d，J = 9.3Hz), 8·81(1Η，s) 15· 19(1H，br s) ’ ’ MS(ESI) : M+ 535 以相同於上述實例的士、、t α ^ 法，且於必要之處根據其他習 319354 145 200811153 知方法，得到實例 3、4、6-15、18-24、26-29、32、34-37、 38-48、50、52、54、55及57-59之化合物。這些化合物 >的化學結構式示於表1至7。此外，示於表4之參考例30、 31及33的化合物同樣可以相同於上述實例的方法，且於 必要之處根據其他習知方法製造。 146 319354 200811153
147 319354 200811153
148 319354 200811153 表3
149 319354 200811153
150 319354 200811153 表5
151 319354 200811153 表6
152 319354 200811153 表7
實例化合物的NMR及MS數據述於下列。 實例3 沱 NMR(DMS0-d6 400 MHz)( (^ppm : 0· 73(3H，d，J = 6. 5 Hz), 1·17(3Η，d，J = 6.5 Hz)，L94(4H，t，J二6.6 Hz)， 2. 33-2. 42(1H, m)? 3. 16-3. 20(4H, m), 3. 76-3. 83( 1H, ra)5 3.96-4.0K1H，m)，4.03(2H，s)，4.08(3H，s)，4.90(lH，s)， 5.20(1H，t，J = 5.0Hz)，6.45(1H，dd，J = 5.4，2.9 Hz)， 6·53(1Η，dd，J = 5.7, 2·9Ηζ)，7·47(1Η，s), 7·97(1Η, s)， 8.89(1H, s)5 15.44(1H, s) MS(ESI) ·· M+ 517 實例4 4 I^MR(DMS0-d6 400 MHz)( 5 )ppm : 0· 72(3H, d，J二6. 4 Hz), 1.15(3H，d，J = 6.6Hz)，2.33-2.37(lH，m)，3.78-3.80(lH， m)，3·96-4·04(6Η，m)，4·11(2Η，s)，4.42(2H，dd，J:8.8, 7·1Ηζ)，4·85-4·87(1Η，m)，5·19-5·20(1Η，m)，7·45(1Η， s)，7·55(1Η，dd，J = 5.7，2·9Ηζ)，7·68(1Η，dd，J = 6.1， 2·8Ηζ)，8·04(1Η，s)，8·86(1Η，s)，15·43(1Η，s) 153 319354 200811153 MS(ESI) ： M+ 533 實例5 4 丽R(DMS0-d6 400 MHz)( 6 )ppm : 0· 72(3H，d，J = 6. 8 Hz)， 1·16(3Η，d，J二6·8Ηζ)，2.3卜2.43(1H，m)，3·04-3·10(4Η， m)，3· 68 — 3· 73(4H，m)，3· 75-3· 82(1H，m)，3· 94-4· 03(1H， m)，4.04(2H，s),4.06(3H，s)，4.83-4.92(lH，m)， 5.17-5·23(1Η，m)，6·90-6·95(1Η，m)，6.98-7·03(1Η，m)， 7·46(1Η，s)，7·95(1Η，s)，8·87(1Η，s)，15·44(1Η，br s) MS(ESI) ： M+ 533 實例6 ^ NMR(DMS0-d6 400 MHz)( 5)ppm : 0· 72(3H，d，J 二 6· 7 Hz)， 1·16(3Η，d，J = 6.7Hz)，1·46 —1·63(6Η，m)，2·31-2·44(1Η， m)，3· 05-3· 12(411，m)，3· 75 — 3· 83(1H，m)，3· 95-4· 02(1H， m)，4·02(2Η，s)，4.06(3H，s)，4.83-4.92(lH，m)， 5·17-5·23(1Η，m)，6·86-6·90(1Η，m)，6·93 — 6·97(1Η，m)， 7·46(1Η，s)，7·96(1Η，s)，8.87(1H，s)，15·44(1Η，br s) MS(ESI) ： M+ 531 實例7 4 NMR(DMSO-d6 400 MHz)( (^ppm ·· 0· 72(3H，d，J = 6. 5 Hz)， 1·16(3Η，d，J二6.5 Hz)，1.80-1. 83(4H，m)，2· 33-2· 39(3H， m)，3.57(2H，t，J = 5.6Hz)，3.77-3.80(lH，m)， 3·98-3.99(1H，m)，4·03(3Η，s)，4.10(2H，s)， 154 319354 200811153 4· 86-4· 88(1H，m)，5· 20(1H，t，J = 5· 1 Hz)，7. 23(1H，dd， >6.1，2.4 Hz)，7.45-7·47(2Η，m)，8.09(1H，s)， 8·88(1Η，s)，15·46(1Η，s) MS(ESI) : M+ 545 實例8 4 丽R(DMS0-d6 400 MHz)( ά )ppm ·· 0· 72(3H，d，J = 6· 8 Hz), 1·16(3Η，d，J = 6.8Hz)，1·82-1·91(1Η，m)，1.96-2·07(1Η， m)，2·31-2·43(1Η，m)，2·98-3·03(1Η，m)，3·17-3·38(3Η， m)，3· 75-3· 83(1H，m)，3.94-4· 02(1H，m)，4.02(2H，s)， 4·07(3Η，s)，4.33-4·40(1Η，ιη)，4·84-4·92(1Η，m)， 4·96(1Η，d，J = 3.7Hz)，5·17-5·23(1Η，m)，6·39-6·44(1Η, m), 6·48-6·52(1Η，m)，7.46(1H，s)，7·96(1Η，s), 8·87(1H， s)， 15·44(1H， br s) MS(ESI) : M+ 533 實例9 ^ NMR(DMS0-d6 400 MHz)( (Πρριη ·· 0· 72(3H，d，J = 6· 8 Hz)， 1·16(3Η，d，J = 6.8Hz)，1.82-1.91(1H，m)，1.96 — 2· 07(1H， m)，2·30-2·43(1Η，m)，2·97-3.04(1H，m)，3·17-3·38(3Η， m)，3.74-3·83(1Η，m)，3·94-4·02(1Η，m)，4.02(2H，s)， 4·07(3Η，s)，4.33-4·40(1Η，ιη)，4·84-4·92(1Η，m)， 4·96(1Η，d，J = 3.9Hz), 5·17-5·23(1Η，m)，6·40-6·44(1Η， m)， 6·48-6·52(1Η，m)， 7·46(1Η，s)，7·96(1Η，s)， 8· 87(1Η，s)，15· 44(1Η，br s) MS(ESI) ·· Μ+ 533 155 319354 200811153 實例ίο 4 I^MR(DMS0-d6 300 MHz)( (5 )ppm : 0· 72(3H，d，J = 6· 8 Hz)， 1.15(3H，d，J = 6.4Hz)，2.43-2.53(3H，m)，2.89(3H，s)， 3·75-3·80(3Η，m), 3·96-4·03(4Η，m)，4.10(2H，s)， 4.85-4.87(1H，m)，5·18-5·19(1Η，m)，6.87(1H，dd， J = 5.5，2·8Ηζ)，7.05(1H，dd，J = 6.0，3·0Ηζ)，7·45(1Η， s)，8·09(1Η，s)，8·87(1Η，s)，15·44(1Η，s) MS(ESI) ： M+ 546 實例11 ^ I^MR(DMS0-d6 400 MHz)( 5 )ppm ·· 0· 72(3H，d，J = 6. 5 Hz)， 1.16(3H，d，J = 6.5Hz)，2·02(3Η，s)，2·31 —2·46(1Η，m)， 3. 04-3. 10(2H? m)? 3. 11-3. 16(2H5 m), 3. 51-3. 58(4H? m), 3.75-3.83(lH，m)，3·94-4·03(1Η，m)，4.04(2H，s)， 4.06(3H，s)，4.84-4.92(lH，m)，5.17-5.23(lH，m)， 6.92-6.97(1H，m)，7·00-7·05(1Η，m), 7·46(1Η，s)， 7·96(1Η，s)，8·88(1Η，s)，15.44(1H，brs) MS(ESI) ·· M+ 574 實例12 lE NMR(DMSO~de 400 MHz)( 5 )ppm ： 0. 72(3H, d, J = 6. 5 Hz), 1·16(3Η，d，J = 6.5Hz)，2·34-2·37(1Η，m)，2·49-2·52(2Η， m)，3·44(2Η，t，J = 7.1 Hz)，3·67(2Η，t，J = 13.2 Hz)， 3.77-3·80(1Η，m)，3·99-4·04(3Η，m)，4.07(3H，s)， 4.87-4.89(lH，m)，5.20(lH，t，J = 5.2Hz)，6.57(lH，dd， J = 5· 6，3· 0 Hz)，6. 69(1H，dd，J = 5. 7，2· 9 Hz)，7· 46(1H， 156 319354 200811153 s)，7·95(1Η，S)，8·88(1Η，s)，15·43(1Η，s) * MS(ESI) ·· M+ 553 '實例13 沱丽R(DMS0-d6 300 MHz)( (nppm : 0· 72(3H，d，J = 6. 8 Hz)， 1.16(3H，d，J = 6.4Hz)，2·18-2·35(3Η，m)，3·28-3·58(4Η， m)，3·75 —3·81(1Η，m)，3·97-4·02(3Η，m)，4.07(3H，s)， 4·86-4·89(1Η，m)，5·20(1Η，t，J = 5.1Hz), 5.33-5·51(1Η， m)，6·50(1Η，dd，J = 5.7，3.0 Hz)，6·60(1Η，dd，J = 5.8, 2.8 Hz), 7.46C1H, s), 7.96(1H, s)? 8.87(1H, s), 15.43(1H, s) MS(ESI) : M+ 535 實例14 4 丽R(DMSO-d6 300 MHz)( (5 )ppm : 0· 72(3H，d，J = 6. 4 Hz), 1·16(3Η，d，J = 6.4Hz)，2·20-2·31(3Η，m)，3·34 —3·51(4Η， m)，3.76-3.82(lH，m)，3.96-4.03(3H，m)，4.07(3H，s)， 4·88-4·89(1Η，m)，5·20(1Η，t，J=4.7Hz)，5·34-5.52(1H， m)，6·50(1Η，dd，J = 5.5，2.8 Hz)，6·60(1Η，dd，J = 5.8， 3·2Ηζ)，7·46(1Η，s)，7·96(1Η，s)，8·87(1Η，s)， 15.43(1H, s) MS(ESI) ： M+ 535 實例15 ^ NMR(DMSO-d6 300 MHz)( 5 )ppm : 1. 18(3H，d，J = 6· 0 Hz)， 3.07(4H，t，J = 4.7Hz)，3.21(3H，s)，3.71(4H，t，J = 4.7 Hz)，3.85-4. 04(8H，m)，5·18-5·23(2Η，m)，6·91(1Η，dd， 157 319354 200811153 J = 5.8，2·8Ηζ)，7·00(1Η，dd，J = 5.7，3·0Ηζ)，7·44(1Η， 、），7·95(1Η， s)， 8·94(1Η， s)， 15·41(1Η， s) ^MS(ESI) ： Μ+ 549 實例16 4 I^MR(DMS0-d6 400 MHz)( (5 )ppm ·· 0· 72(3H，d，J = 6· 8 Hz)， 1·16(3Η，d，J = 6.8Hz)，2·31 -2·45(1Η，m)，2·93-3.00(4H， m)，3·70 —3·75(4Η，m)，3·75-3·82(1Η，m)，3·95-4·02(1Η， m)，4.06(3H，s)，4.07(2H，s)，4.83-4·92(1Η，m)， 5·17-5·23(1Η，m)，7.05-7·11(1Η，m)，7·46(1Η，s)， 8·01(1Η，s)，8·88(1Η，s)，15·44(1Η，brs) MS(ESI) : M+ 551 實例17 t5 J = 4.8Hz), 3.7K4H, t, J = 4. 8 Hz), 4. 03-4. 11 (2H, m), 4.05(2H，s)，4.08(3H，s)，5·13(1Η，t，J=4.9Hz)， 5·17-5·20(1Η，m)，6·90-6·92(1Η，m)，7·01-7·03(1Η，m)， 7·54(1Η，s)，7·96(1Η，s)，8·79(1Η，s)，15·39(1Η，s) MS(ESI) ： M+ 547 實例18 ^ NMR(DMSO-d6 400 MHz)( 6 )ppm : 0· 98(9H，s)，1· 25(3H， t，J-:7'4Hz)，2·88-2·99(2Η，m)，3·08(4Η，t，J = 4.8Hz)， 3.71(4H，t，J = 4.8Hz)，4·03-4·13(2Η，m)，4·19(2Η，s)， 5.14(lH，t，J = 4.9Hz)，5.18-5.21(lH，m)，6.89-6.91(lH， m)，7.03-7.06(lH，m)，7.94(1H，s)，8·18(1Η，s)， 158 319354 200811153 8·80(1Η，s)，15·22(1Η，s) MS(ESI) : Μ+ 545 實例19 沱丽 R(DMS0-d6 300 MHz)( (5)ppm : 1. 03(3H，t，J = 7· 0 Hz), 3·07(4Η，t，J = 4.7Hz)，3·45(2Η，q，J = 6.9Hz)，3·70(4Η， t，J = 4.7Hz)，3.88-4.00(9H，m)，5.25(lH，t，J = 5.3Hz)， 5·34-5.39(1H，m)，6.9K1H，dd，J = 5.7，3·0Ηζ)， 7·00(1Η，dd，J = 6.0，3·0Ηζ)，7·45(1Η，s)，7·97(1Η，s)， 8.85C1H, s), 15.39C1H, s) MS(ESI) : M+ 549 實例20 4 丽R(DMS0-d6 400 MHz)( (^ppm : 1. 25(3H，t，J = 7· 5 Hz)， 2·90(2Η，q，J = 7.5Hz)，3·07(4Η，t，>4·8Ηζ)，3.26(3H， s)，3.70(4H，t，J>4.8Hz)，3·80-3·96(4Η，m)，4.18(2H， s)，5·26(1Η，t，】 = 5·4Ηζ)，5·35-5·42(1Η，m)， 6· 90-6· 92(1H，m)，7· 01-7. 04(1H，m)，7·95(1Η，s)， 8· 00(1H，s)，8· 86(1H，s)，15. 19(1H，s) MS(ESI) : M+ 533 實例21 沱丽R(DMSO-d6 400 MHz)( (5 )ppm : 0· 72(3H，d，J = 6· 7 Hz)， 1·15(3Η，d，J = 6.5Hz)，2·34-2·41(3Η，m)，3·50-3·54(2Η， m)，3.70-3·73(2Η，m)，3·74-3·81(1Η，m)，3·95-4·02(1Η， m)，4.04(3H，s)，4.10(2H，s)，4.87(lH，brs)， 5·18-5·20(1Η，m)，7.20(1H，dd，J = 5.7，2·9Ηζ)， 159 319354 200811153 7·25(1Η，dd，J = 5.9，2·9Ηζ)，7.45(lH，s)，8·08(1Η，s)， 8·88(1Η，s)，15·44(1Η, s) MS(ESI) ： M+ 567 實例22 ]H NMRCDMSO-de 300 MHz)( 5 )ppm ： 3. 07(4H5 t? J=4. 7 Hz), 3·26(3Η，s)，3.70(4H，t，J = 4.7Hz), 3·83-3·94(4Η，m)， 4·02-4·04(5Η，m)，5·27(1Η，t，J = 5.5Hz)，5·38-5·42(1Η， m)，6.9K1H，dd，J = 5.7，3·0Ηζ)，7·00(1Η，dd，J = 5.8, 3·2Ηζ)，7·45(1Η，s)，7·97(1Η，s)，8.83(1H，s)， 15.40C1H, s) MS(ESI) : M+ 535 實例23 ^ NMR(CDCh 400 MHz)( (5 )ppm : 0· 83(3H，d，J = 6· 5 Hz), 1·23(3Η，d，J = 6.5Hz)，1·31(3Η，t，J = 7.6Hz)， 2.4卜2·52(1Η，m)，2.83(2H，q，J = 7.6Hz)，3·00(4Η，t， J=4.9 Hz)，3.07(1H，br s)，3.77(4H，t，J = 4.9 Hz), 4·12-4·27(4Η，m)，4·54-4·62(1Η，m)，6·44-6·49(1Η，m)， 6·79(1Η，dd，J = 2.8, 6·0Ηζ)，7.58(1H，s)，8·24(1Η，s)， 8·86(1Η，s)，15·25(1Η，br s) MS(ESI) : M+ 531 實例24 沱丽R(DMS0-d6 300 MHz)( ά )ppm : 0· 72(3H，d，J = 7· 0 Hz)， 1.15(3H，d，J = 7.0Hz)，1·25(3Η，t，J = 7.4Hz)，2·03(2Η， tt，>7·0，7·0Ηζ)，2·31-2·43(1Η，m)，2·47(2Η，t， 160 319354 200811153 J二7·0Ηζ)，2·90(2Η，q，J = 7.4Hz)，3·75-3·79(1Η，m)， 、·79(2Η，t，J = 7.0Hz)，3.95-4. 03(1Η，m)，4.26(2H，s), 一 4· 88-4· 95(1H，m)，5· 20(1H，t, J = 5· 1 Hz)，7. 60(1H，dd， >2.8，6·2Ηζ)，7·86(1Η，dd，J = 2.8，6·2Ηζ)，7.95(1H， s)， 8·09(1Η，s)， 8·91(1Η， s)， 15·23(1Η， s) MS(ESI) : M+ 529 實例25 !H NMR(DMS0-d6 300 MHz)( 5 )ppm ： 0. 72(3H, d, J = 6. 4 Hz)? 1·16(3Η，d，J = 6.4Hz)，2·10(2Η，tt，J = 7.4，7.4 Hz)， 2.42(2H，t，J = 7.4Hz)，2.31-2.44(1H，m)，3.74(2H，t， J = 7.4Hz)，3.73-3.83(lH，m)，3.95-4.06(lH，m)， 4·03(3Η，s)，4.10(2H，s)，4.83-4·91(1Η，m)，5·19(1Η，t， J = 5.0Hz)，7·45(1Η，dd，J = 7.6，7·6Ηζ)，7·45(1Η, s), 8· 12(1H，s)，8· 88(1H，s)， 15· 45(1H，s) MS(ESI) ： M+ 549 實例26 4 I^MR(DMSO-d6 400 MHz)( (^ppm : 0. 71(3H，d，J = 6. 5 Hz)， 1.14C3H, d, J = 6.5Hz), 1.21(3H? t, J-7. 4 Hz), 2. 09(2H, tt，J = 7.4，7·4Ηζ)，2·31-2·43(3Η，m)，2·87(2Η，q， J = 7.4Hz)，3·72(2Η，t，】 = 7·4Ηζ)，3.75-3·81(1Η，m)， 3.94-4.02(1H，ιη)，4·24(2Η，s)，4.90(lH，brs)， 5·16-5·22(1Η，m)，7·41(1Η，t，J = 7.8Hz)，8·01(1Η，s)， 8·08(1Η，s)，8·90(1Η，s)，15·23(1Η，s) MS(ESI) : M+ 547 161 319354 200811153 實例27 NMR(DMS0-d6 300 MHz)( 5 )ppm : 0· 72(3H，d，J = 6· 4 Hz)， 1.16(3H，d，J = 6.4Hz)，2.36-2.43(lH，m)，2.63-2.66(4H， m)，3.47-3.49(4H，m)，3.76-3.83(lH，m)，3.97-3.98(lH， m)，4·03(2Η，s)，4.06(3H，s)，4.85-4·90(1Η，m)， 5·19(1Η，t，J = 5.1Hz)，6·90(1Η，dd，J = 5.7，3·0Ηζ)， 6·99(1Η，dd，J = 6.0, 3·0Ηζ)，7·46(1Η，s)，7·97(1Η，s)， 8.88(1H，s)，15·43(1Η，s) MS(ESI) : M+ 549 實例28 2H NMRCCDCh 300 MHz)( 0')ppm ： 1. 21 (3H, d, J-6.4Hz), 2.76-2·98(1Η，m)，3·03(4Η，t，J = 4.5Hz)，3·43(3Η，s)， 3.80(4H, t, J=4.7Hz), 3. 83-3. 93( 1H, m), 3. 98(3H, s)，4.04(2H，s)，4.19-4·36(2Η，m)，4.64(lH，brs)， 6.57-6·64(1Η，m)，6.74-6·81(1Η，m)，6·98(1Η，s)， 8.2K1H，s)，8·84(1Η，s)，15·25(1Η，br s) MS(ESI) : M+ 549 實例29 ]H NMRCCDCla 300 MHz)((5)ppm： 2. 07-2. 21 (1H, m)? 2.22-2.37(lH，m)，3.03(4H，t，J = 4.7Hz)，3.22-3.31(5H， m)，3·45-3·54(1Η，m)，3·79(4Η，t，J = 4.7Hz)，3·99(3Η， s)，4.04(2H，s)，4.08-4.20(2H，m)，5·09(1Η，brs)， 6·56-6·63(1Η，m)，6·75-6·80(1Η，m)，7·22(1Η，s)， 8·18(1Η，s)，8·86(1Η，s)， 15·46(1Η，brs) 162 319354 200811153 MS(ESI) : M+ 549 實例32 4 丽R(DMS0-d6 300 ΜΗζ)( ά )ppm : 0· 72(3H，d，J = 6. 8 Hz)， 1·16(3Η，d，J二6·4Ηζ)，1·39-1·49(2Η，m)，1·78-1·80(2Η， m)，2·36-2·41(1Η，m)，2·83-2·87(2Η，m)，3·42-3·82(4Η， m)，3·97-3·99(1Η，ιη)，4·03(2Η，brs)，4.06(3H，s)， 4· 84-4. 90(1H，m)，6.88-6·94(1Η，m)，6.97-7· 02(1H，m)， 7·46(1Η，br s)，7·97(1Η，br s)，8.87(1H，s) MS(ESI) ： M+ 547 實例34 4 l^MR(DMS0-d6 400 MHz)( (5)ppm : 1· 17(3H，d，J = 6· 2 Hz), 1·24(3Η，t，J = 7.4Hz)，2.90(2H，q，J = 7.4Hz)， 3·06-3·08(4Η，m)，3.19(3H，s)，3·69 —3.72(4H，m)， 3.83-3.90(lH，m)，3.93-4.01(2H，m)，4.18(2H，s)， 5·18-5.23(2H，m)，6·90(1Η，dd，J = 5.6，3·0Ηζ)， 7·03(1Η，dd，J:6.0，3·0Ηζ)，7·93(1Η，s)，8·02(1Η，s)， 8·96(1Η，s)，15.2K1H，s) MS(ESI) ： M+ 547 實例35 ^ l\iMR(DMSO-d6 400 MHz)( (^ppm ·· 1· 16(3H，d, J = 6· 5 Hz)， 1.25(3H，W = 7.4Hz)，2.92(2H，q，J = 7.4Hz)，3·07(4Η， t，J = 4.8Hz)，3·25(3Η，s)，3·70(4Η，t，J=4.8Hz)， 3.78-3.80(lH，brm)，3.98-4·07(2Η，m)，4.18(2H，s)， 5· 12-5· 19(1H，m)，5· 17(1H，t，J = 5· 1 Hz)，6. 92(1H，dd， 163 319354 200811153 J = 5.8，3·0Ηζ)，7·03(1Η，dd，J = 5.8，3·0Ηζ)，7·94(1Η， 、)，8·04(1Η，s)，8·90(1Η，s)，15·18(1Η，s) 'MS(ESI) ： Μ+ 547 實例36 4 丽R(DMS0-d6 300 MHz)( (nppm : 0· 73(3H，d，J二6· 4 Hz)， 1·16(3Η，d，J:6.4Hz)，2·34-2·39(1Η，m)，3·78-3·80(1Η， m)，3·98 —4·00(1Η，m)，4.05(3H，s)，4.21(2H，s)， 4.86-4·89(1Η，m)，5·19(1Η，t，J = 5」Hz)，7·36-7·40(1Η， m)，7·47(1Η，br s)，7·89(1Η，td，J = 7.7， 1·5 Hz)， 8.0U1H，d，J = 8.3Hz)，8.07(1H，t，J二3·2Ηζ)，8·09(1Η， brs)，8·19(1Η，dd，>7·0，2·1Ηζ)，8·63 —8·66(1Η，m), 8·88(1Η，s)，15·41(1Η，br s) MS(ESI) : Μ+ 525 實例37 4 丽R(DMS0-d6 3〇〇 ΜΗζ)( (^ppm : 0· 73(3Η，d，J = 6· 4 Ηζ)， 1·16(3Η，d，J = 6.8Hz)，2·33 —2·41(1Η，m)，3·76 —3·82(1Η， m)，3·99(1Η，t，J = 7.7Hz)，4.05(3H，s)，4.21(2H，s)， 4·84-4·90(1Η，m)，5·19(1Η，t，J = 4.7Hz)，7·48(1Η，br s)，7·84(1Η，d, J:3.0Hz)，7·90(1Η，dd，J = 6.4，2·3Ηζ)， 7.93(1H，d，J = 3.4Hz)，8·02(1Η，dd，J = 6.4，2·3Ηζ)， 8.13C1H, s), 8.89C1H, s)? 15.4K1H, s) MS(ESI) : M+ 531 實例38 咜丽R(DMS〇-d6 400 MHz)( cnppm : 0· 90(3H，t, J = 6· 9 Hz)， 164 319354 200811153 1·18(3Η，d，J = 6.0Hz)，1·24(3Η，t，J = 7.4Hz)，2·89(2Η， q，J = 7· 4 Hz)，3·05-3·08(4Η，m)，3.19-3· 28(1H，m)， 3·50-3·57(1Η，m)，3·68-3·72(4Η，m)，3·84-3·91(1Η，m)， 3·94-4·08(2Η，ιη)，4·18(2Η，s)，5·15-5·24(2Η，m)， 6·88(1Η，dd，J = 5.6，3·0Ηζ)，7·03(1Η，dd，J = 5.8，3·0 Hz)，7·93(1Η，s)，8·02(1Η，s)，9·01(1Η，s)，15·21(1Η， s) MS(ESI) ·· M+ 561 實例39 NMR(DMS〇-d6 400 MHz)( 5 )ppm ： 1.03(3H, t5 J-7. 0 Hz), 2.03(2H，tt，J = 7.8，7·5Ηζ)，2·48(2Η，t，J = 7.8Hz)， 3·41-3·50(2Η，m)，3·79(2Η，t，J = 7.5Hz)，3·83-4·02(4Η， m)，4·03(3Η，s)，4.11(2H，s)，5·26(1Η，dd，J = 5.1，5·1 Hz)，5·34 —5·40(1Η，brm)，7·45(1Η，s)，7·61(1Η，dd， J = 6.1，2·8Ηζ)，7·80(1Η，dd，J二6·1，2·8Ηζ)，8·04(1Η， s)，8·86(1Η，s)，15·39(1Η，s) MS(ESI) ： M+ 547 實例40 丽R(DMSO-d6 400 MHz)( (^ppm : 0· 91(3H，t，J = 7· 0 Hz)， 1· 18(3H，d，J = 6· 0 Hz)，1· 24(3H，t，J = 7· 4 Hz)，2. 02(2H， tt，J = 7.5，7·7Ηζ), 2·47(2Η，t，J = 7.7Hz)，2.88(2H， q，J = 7.4Hz)，3.20-3·29(1Η，m)，3.50-3·58(1Η，m)， 3·78(2Η，t，J二7.5 Hz)，3.84-4. 09(3H，πι)，4·26(2Η，s)， 5·16-5·21(1Η，m)，5·23(1Η，t，J二5·0Ηζ)，7.57(1H，dd， 165 319354 200811153 J = 6.2，2·7Ηζ)，7·86(1Η，dd，J = 6.2，2·7Ηζ)，7·95(1Η， s)，8·03(1Η，s)，9·01(1Η，s)，15·21(1Η，s) MS(ESI) : Μ+ 559 實例41 ]H NMR(DMS0-de 400 MHz)(5)ppm： 1. 16-1. 19(3H, m)5 1.24(3H，t，J = 7.5Hz)，2.03(2H，tt，J = 7.3，7.3Hz)， 2·45-2·51(2Η，m)，2·89(2Η，q，J = 7.5Hz)，3·20(3Η，s)， 3·79(2Η，t，J = 7.3Hz)，3.83-3·90(1Η，m)，3·93-4·01(2Η， m)，4·25(2Η，s)，5·18-5·25(2Η，m)，7·58(1Η，dd，J = 6.4, 2·7Ηζ)，7·85(1Η，dd，J = 6.4，2.7 Hz)，7·95(1Η，s)， 8·03(1Η，s)，8·96(1Η，s)，15·20(1Η，brs) MS(ESI) ： M+ 545 實例42 !Η 丽R(DMS0-d6 400 MHz)( 5 )ppm : 0· 91(3H，s)，1· 45(3H， s)，3·04-3·10(4Η，m)，3.14(3H，s)，3·66-3·75(4Η，m)， 3.94-4.05(lH，m)，4.03(2H，s)，4.06(3H，s)， 4·η-4·19(1Η，m)，4·95-5·01(1Η，m)，5·17-5·24(1Η，m), 6.88-6.94(1H，m)，6.98-7·03(1Η，m)，7·49(1Η, s)， 7·94(1Η，s)，9·09(1Η，s)，15·38(1Η，brs) MS(ESI) : M+ 563 實例43 丽 R(DMSO-d6 400 MHz)( (5)ppm : 0· 89(3H，s)，1· 24(3H， t，J = 7.6Hz)，1·45(3Η，s)，2·85-2·98(2Η，m)， 3.04—3.10(4H，m)，3.14(3H，s)，3·67 —3·74(4Η，m)， 166 319354 200811153 3·95-4·〇5(1Η，m)，4.10-4.20(1H，m)，4.18(2H，s)， ‘4.97-5. 02(1H，m)，5·21-5·27(1Η，m)，6·88-6·93(1Η，m)， -7·01-7·05(1Η，m), 7·91(1Η，s)，8·14(1Η，s)，9.08(1H， s)，15. 21 (1H，br s) MS(ESI) ： M+ 561 實例44 沱丽 R(DMS0-d6 300 MHz)( (5)ppm : 1· 26(3H，t，J = 7· 5 Hz)， 2·11-2·27(2Η，m)，2·90(2Η，q，J = 7.4Hz)，3.06(4H，t， J = 4.7Hz), 3.11C3H, s), 3. 19-3. 22(2H, m)? 3.37-3.41 (2H，m)，3·70(4Η，t，J = 4.7Hz)，3·81-3·93(2Η，m)， 4·18(2Η，s)，5·19-5·31(1Η，m)，5.23(1H，t，J = 5-3Hz)， 6.89(1H，dd，J = 5.8，2.7 Hz)，7·03(1Η，dd，J = 5.8，2·7 Hz)，7·94(1Η，s)，7·98(1Η，s)，8.9K1H，s)，15·25(1Η， s) MS(ESI) : M+ 547 實例45 !H NMRCDMSO-de 400 MHz)( 5 )ppm ： 0. 98(9H5 s)? 2. 03(2H, tt，J = 8.2，7.2Hz)，2.46(2H，t，J = 8.2Hz)，3.79(2H， t，J = 7.2Hz)，4·02-4·16(4Η，ra)，4·05(3Η，s)，5·10(1Η， t，J=4.7Hz)，5·14-5·18(1Η，m)，7·52(1Η，s)，7·60(1Η， dd，J = 6.0，2.6 Hz)，7·82(1Η，dd，J = 6.4，2·6 Hz)， 8·03(1Η，s)，8·78(1Η，s)，15.36(1H，brs) MS(ESI) : M+ 545 實例46 167 319354 200811153 4 fsfMR(DMS0-d6 400 MHz)( (5 )ppm : 0· 98(9H，s)，2· 10(2H， tt，J = 8.0, 7·1 Hz)，2.41(2H，t，J = 8.0 Hz)，3·73(2Η， t，J = 7.1Hz)，4·03(3Η，s)，4·05-4·11(4Η，m)，5.1K1H， t，J = 4.5Hz)，5·13-5·17(1Η，m)，7.42(1H，t，J = 7.9Hz)， 7.5K1H，s)，8·11(1Η，s)，8.79(1H，s)，15·38(1Η，br s) MS(ESI) : M+ 563 實例47 !H NMR(DMS0~de 400 MHz)(5)ppm： 1. 99-2. 07(2H5 ra)5 2·09-2·26(2Η，m)，2·47(2Η，t，J = 7.6Hz)，3·14(3Η，s)， 3.2卜3·29(1Η，m)，3·33-3·41(1Η，m)，3.79(2H，t，J = 7.6 Hz)，3.79-3.97(2H，m)，4.03(3H，s)，4.12(2H，s)， 5·17-5·26(1Η，m)，5·25(1Η，t，J = 5.3Hz)，7·46(1Η，s)， 7.61(1H? dd, J-6.2, 2.7 Hz), 7.8K1H, dd5 J-6. 2, 2.7 Hz)，8·03(1Η，s)，8.90(1H，s)，15.42(1H，s) MS(ESI) : M+ 547 實例48 4 丽R(DMSO-d6 400 MHz)( (^PPin : 1· 18(3H，d，J = 6. 5 Hz)， 1·99-2.07(2H，m)，2.48(2H，t，J = 7.9Hz)，3.2K3H，s)， 3· 79(2H，t，J = 7· 1 Hz)，3· 84—3· 91(1H，m)，3· 93-4· 00(2H， m)，4·03(3Η，s)，4.11(2H，s)，5·17-5.22(1Η，m)， 5.2K1H，t，J = 5.3Hz)，7·45(1Η，s)，7·61(1Η，dd，J = 6.2, 2.8Hz)，7.81(lH，dd，J = 6.2，2.8Hz)，8.03(lH，s)， 8.94(1H，s)，15·40(1Η，s) 168 319354 200811153 MS(ESI) : M+ 547 •實例49 MHI^MR(DMSO-d6 400 MHz)(5)ppm:0.98(9H，s)，2.93-2.98 (4H，m)，3.70-3· 74(4H，πι)，4·00-4·14(7Η，m)，5·11(1Η， t，J = 4.8Hz)，5·13-5·19(1Η，m)，7.02-7·08(1Η，m)， 7·52(1Η，s)，8·01(1Η，s)，8·78(1Η，s)，15·37(1Η，s) MS(ESI) : M+ 565 實例5 0 lH NMR(DMS〇-d6 400 MHz)( (5 )ppm ： 0. 93(3H? t, J = 7. 1 Hz), 1·19(3Η，d，J = 6.0Hz)，3·04 —3.10(4H，m)，3.2卜3·31(1Η， m)，3· 50-3· 60(1H，m)，3· 67-3. 73(4H，m)，3· 84-4· 10(3H， m)，4·04(5Η，s)，5·14-5·25(2Η，m)，6·88-6·92(1Η，m)， 6.98-7·02(1Η，m)，7·44(1Η，s)，7·95(1Η，s)，8·97(1Η， s)，15·40(1Η，br s) MS(ESI) ·· M+ 563 實例51 NMR(DMSO-d6 400 MHz)( 6 )ppm : 0· 96(9H，s)，2· 05(2H， quint·，J = 7.5Hz), 2·45-2·55(2Η，m)，3.82(2H，t， J = 7· 1 Hz)，4· 00-4· 12(2H，m)，4· 26(2H，s)，5· 06-5· 13(2H， m)，7·70(1Η，dd，J = 6.1，2.7 Hz)，7·83(1Η，dd，>9·2， 2.2 Hz)，7.87(1H，dd，J = 6.4，2.7 Hz)，8·22(1Η，d， J = 2.2Hz)，8.37(1H，d，J = 9.2Hz)，8·82(1Η，s)， 15. 17(1H? br s) MS(ESI) ： M+ 515 169 319354 200811153 實例52 ΊΗ NMR(DMS0-d6 400 MHz)( J )ppm : 0· 97(9H，s)，1· 24(3H， t，J = 7.50Hz)，2·03(2Η，tt，J = 7.5，7.5 Hz)， 2.45 —2.51(2H，m)，2·88-2·95(2Η，m)，3·78(2Η，t，J = 7.5 Hz)，4.03-4.1K2H，m)，4·26(2Η，s)，5·12(1Η，t，J = 5.0 Hz)，5·16-5·22(1Η，m)，7·57(1Η，dd，J = 6.4，2·7Ηζ)， 7·86(1Η，dd，J = 6.4, 2·7Ηζ)，7·95(1Η，s)，8·17(1Η，s)， 8· 80(1H，s)，15· 18(1H，br s) MS(ESI) ： M+ 543 實例53 4 NMR(DMS0-d6 400 MHz)(5)Ppm: 0·96(9Η，s)， 3.07-3.12(4H，m)，3.69-3.74(4H，m)，4.00-4.12(2H，m)， 4·18(2Η，s)，5·05-5·13(2Η，m)，6·97(1Η，dd，J = 5.8, 3.0 Hz), 7.08(1H，dd，J = 5.7，3·0 Hz)，7·88(1Η，dd， J = 9.2，2·1 Hz)，8·23(1Η，d，J = 2.1 Hz)，8·36(1Η，d， J = 9.2Hz)，8·82(1Η，s)，15·18(1Η, brs) MS(ESI) : M+ 517 實例54 WNMIKDMSO-d6 400 MHz)(5)ppm: 0·96(9Η，s)，2·12(2Η， tt，J = 7.9，6.9 Hz)，2.43(2H，t，J = 7.9Hz)，3·75(2Η， t，J = 6.9Hz)，4·00-4·11(2Η，m)，4·24(2Η，s)， 5·07-5·12(2Η，m)，7·62(1Η，t，J:7.9Hz)，7·82(1Η，dd， J = 9.1，2·0 Hz)，8·26(1Η，d，J = 2.0 Hz)，8·37(1Η，d， J二9·1 Hz)，8·82(1Η，s)， 15·16(1Η，br s) 170 319354 200811153 MS(ESI) ： M+ 533 實例5 5 !H NMRCCHCh 400 MHz)( 5 )ppra ： 1. 06(9H? s)5 1.30C3H, t，J = 7.5Hz)，2.17(2H，tt，J = 7.5，7.9Hz)，2.49(2H， t，J = 7.9Hz)，2.77-2.84(2H，m)，3·75(2Η，t，J = 7.5Hz)， 4.14(2H，dd，】 = 16·5，19·3Ηζ)，4·28-4·35(2Η，m)， 4.95(1H，dd，J = 9.0，5·1 Hz)，6·94(1Η，t，J = 7.8Hz)， 7·68(1Η，s)，8·25(1Η，s)，8·84(1Η，s)，15.14(1H，s) MS(ESI) : M+ 561 實例56 NMR(DMS0-d6 400 MHz)( 5 )ppm ： 0. 96(9H, s)? 2·97-3·01(4Η，ιη)，3·71-3·76(4Η，ιη)，4·00-4·12(2Η，ιη)， 4·21(2Η，s)，5·06-5」3(2Η，m)，7·24(1Η，dd，J = 7.7, 7.7 Hz), 7.83(1H, dd, J = 9. 2, 2.1 Hz), 8.24(1H, d, J = 1.9Hz), 8·36(1Η，d，J = 9.3Hz), 8·81(1Η，s), 15·19(1H， br s) MS(ESI) : M+ 535 實例57 沱丽R(DMSO-d6 300 MHz)( i^ppm : 0· 73(1H，d，J = 6· 4 Hz)， 1·16(1Η，d，J = 6.4Hz)，2.30 — 2· 46(1H，m)，2· 65(3H，s)， 3.74-3.85(lH，m)，3.93-4.08(4H，m)，4.22(2H，s)， 4·82-4·94(1Η，m)，5.19(1H，t，J = 5.3Hz)，7·47(1Η，s)， 7·89(1Η，dd，J = 6.4，2·3Ηζ)，8·01(1Η，dd，J = 6.8，2·3 Hz)，8·16(1Η，s)，8·89(1Η，s)，15.4K1H，s) 171 319354 200811153 MS(ESI) : M+ 530 >例58 MH 丽R(DMS0-d6 300 MHz)((nppm: 0.96(9H，s)，170(211 t，J=4.9Hz),3.98(2H，t，J = 5.3Hz)，4.01〜4.ii(2{jm) 4. 24(4H, s), 5. 06-5. 15(2H, m), 7.72C1H, dd, J = 7 9 7·9Ηζ)，7·83(1Η，d，J = 9.4Hz)，8·27(1Η，s)，8 34(ljj d, J-9.4 Hz), 8.82C1H, s), 15. 19(1H, br s) MS(ESI) ： M+ 549 實例59 !H NMRCDMSO-de 400 MHz)(5)ppm： 0. 96(9H, s)5 2·96-3·02(4Η，m)，3·70-3·76(4Η，π〇,4·00〜4·12(2Η，m) 4·21(2Η，s)，5·07-5·12(2Η，m)7.22(lH，dd，】 = 7·7, ”
Hz)，7·83(1Η，dd，J = 9.0，2·4 Hz)，8·24(1Η，d，J = 2 〇
Hz), 8.36C1H, d, J = 9.0Hz), 8.82(1H, s), 15. 18(1H, br s) MS(ESI) ： M+ 535 實驗例1 下面解釋本發明化合物之HIV整合素抑制活性的評估 方法。 (1 )重組整合素基因表現系統的建構 在松碼子18 5的苯丙胺酸以組胺酸取代的η IV整合素 王長基因（J· Virol·，67, 425 - 437 (1993))在質體 peT2 la ( + )(N〇vagen)的限制酶位置MeI及讣〇1之間插入，藉以 建構整合素表現載體pET21a-In-F185H。 172 319354 200811153 (11)整合素蛋白質的製造與純化 在30C下，以（i)中所得之質體pET2ia—卯轉 形的大腸桿菌重組體BL21⑽3)在含有安比西林 Umpicillin)的液態培養基中震藍培養。當培養達到對數 生長期牯，添加異丙基—冷硫代半乳糖苷 (^thiogalact0pyranoside)以促進整合素基因表現。培養持 績3小時以促進整合素蛋白質的累積。經離心分離收集重 組大腸桿菌於片狀沈澱物（pellet)令且保存在-8(rc。 大腸桿菌懸浮於含有請氯化鈉的溶解液（2〇mMHEpEs (pH 7· 5)、5 mM DTT、10 mM CHAPS、10% 甘油）中且經重 複加壓及解壓使之破裂，以及在、4〇,〇〇〇xg、6〇分鐘 下離心分離以獲得溶水性片段（上清液）。此經無氯化鈉的 溶解液稀釋 10 倍，與 SP-SePhar〇se(GE healthcare Bioscience)結合且在4°C下攪拌60分鐘使整合素蛋白質 吸附至树月曰。以含有1 〇 〇 mM氯化納的溶解液洗務樹脂且以 含有1M氯化鈉的溶解液洗提出整合素蛋白質。 洗挺出的整合素蛋白質溶液經Superdex 75(GE healthcare Bioscience)管柱作膠體過濾。蛋白質經含有 1M氣化鈉的溶解液洗提。 收集所得之整合素蛋白質片段且保存在—8(rc。 (iii)DNA溶液製備 經Greiner或FASMAC合成的下列DNA溶解於TE緩衝 液（10 mM Tris-鹽酸（pH 8· 〇)、1 mM EDTA)中且與供體 DNA (donor DNA)、目標DNA及各自的互補股（正及負股）混合至 319354 173 200811153 1 // Μ。在9 5 °C下加熱混合物5分鐘、8 0 °C下10分鐘、7 0 °C下10分鐘、60°C下10分鐘、50°C下10分鐘及40°C下 10分鐘且保持在25°c而得到雙股DNA，其可用於測試。 供體DNA(負股具有生物素（biotin)接附在5,端） 供體正股：5，-生物素-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3’（序列編號：1)
供體負、股：5’ -ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G-3’（序列編號：2) 目標DNA(正、負股均具有長葉毛地黃配質（dig〇xigenin) 附加在3’端） 目標正股：5, -TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3,（序列 編號·· 3) 目標負股：5’ -AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3,（序列 編號：4) (iv)酵素（HIV整合素）抑制活性測定 以TE缓衝液稀釋供體DNA至10 nM(或5 nM)，將其 50 // 1加到有鏈黴抗生物素（streptavidin)塗佈的微量滴 定板（Roche)中各孔且使之在37°C下吸附60分鐘。以含有 0.1% Tween 20及磷酸鹽緩衝劑的磷酸鹽緩衝劑 (Dulbecco’ s PBS，Sanko Junyaku Co·，Ltd·)洗滌。之後， 將酵素反應混合物（7 0 // 1)、以酵素反應混合物稀釋的試驗 物質（10// 1)及 100// g/ml (或 g/ml(2/z M))整合素蛋 白質（10 // 1)加至每個孔中且在37°C下反應60分鐘。 酵素反應混合物成分：30 mMM0PS(3-N-嗎啉基丙烷磺酸）、 174 319354 200811153 5 mM 氯化鎂、3 mM DTT(二硫蘇糖醇）、〇· 1 mg/ml BSA(牛 血清白蛋白）、5%甘油、10% DMSO(二甲基亞砜）、0·01% "Tween 20 〇 之後’添加50 nM(或25 nM)的目標DNA(10 // 1)，在 37C下反應10分鐘且以含有Tween 20的碟酸鹽緩衝 劑洗條以停止反應。 之後’添加100 mU/ml標記過氧化酶的抗長葉毛地黃 配質抗體溶液（Roche，100// 1)，且在37°C下，混合物反 應60分鐘’接著以含有〇·丨％ Tween 2〇的鱗酸鹽缓衝劑洗 猶：。 添加過氧化酶呈色溶液（per〇xidase c〇1〇r s〇iuti〇n) (Bio Rad，100// 1)使之在室溫下反應4分鐘（或3分鐘）。 加入1N硫酸（1〇〇 # 1)停止呈色反應。在45〇 ηπι測量吸光 度。 ’ 根據下列抑制率方程式計算本發明化合物的HI v整合 素抑制活性（ic5。）： 抑制率（％)=[1—(目標—空白樣品）/(對照組-空白樣品）]
xlOO 目標·試驗化合物存在的孔之吸光度 對照組：無試驗化合物的孔之吸光度 空白、樣品：無試驗化合物、無整合素蛋白質的孔之吸光度 結果示於表8及9，其中，每個符號代表1(^落於下 列範圍内。
A : l//M<IC5〇<10//M 319354 175 200811153 B · 0.1// Μ<1〇5〇<1 // Μ C · 0. 01 // M<IC5〇<0. 1 β Μ D ： I〇5〇<0. 01 // Μ 表8
實例編號 HIV整合素抑制 活性（IC5〇) 實例編號 HIV整合素抑制 活性（IC5〇) 1 D 16 D 2 D 17 D 3 D 18 D 4 D 19 D 5 D 20 D 6 D 21 D 7 D 22 D 8 D 23 D 9 D 24 C 10 D 25 D 11 D 26 D 12 D 27 D 13 D 28 D 14 D 29 D 15 D 176 319354 200811153 -表9 實例編號 ΗIV整合素抑制 活性（lC5〇 貫例編5虎 HIV 1 u l抑制 活性（ic5n、 32 46 -----u J 34 47 35 ^— 48 36 49 37 Ύ^^ 50 38 51 - 39 52 40 — 53 41 54 - 42 55 43 56 44 57 —- 45 59 — 貫驗例2抗病毒活性評估 本發明化合物與現有抗HIV藥劑的組合使用效果可由 下列方式測定。 例如，以XTT法使CEM-SS細胞感染HIV-1 IIIB坪估 自現有核歧轉錄酶抑制劑（齊多夫^拉脈優 白酿1…右細早）非核普反轉錄酶抑制劑（依法韋恩、茨）或蛋 二：㈣地那，、奈非那韋)及試驗物質A等的)= 此外，評估試驗物質A、 驗物質A、泰諾福拿及拉脈 拉脈狀，或試 果。 寺二種樂劑組合使用的效 319354 177 200811153 組合使用試驗之前，測量各個醫藥劑單獨時的IC5。及 CCw。結合根據這些結果測定的醫藥劑a的5種濃度及醫 藥劑B的9種濃度，評估兩種藥劑組合使用的效果。對於 三種藥劑的組合使用，係混合高濃度的醫藥劑B與醫藥劑 C，且結合醫藥劑A與該濃度進行評估。 試驗物質與組合用藥其單獨或組合的試驗結果根據
Prichard and Shipman MacSynergy II versi〇n 2.01 的 程式及Deltagraphversionl.5d分析。從3次試驗所得， 將帶有 95%(或 68%、99%)的可信限值（confidence limit) 之每種組合醫藥劑濃度的抑制％描繪3D製圖，且根據由此 計异出來的# M2%數值評估組合使用的效果。評估的標準示 於下列。 β Μ2% >100 +51-+100 +50 - -50 -51 - -1〇〇 <—100 交互作用定義 強協同作用 弱協同作用 加乘作用（additive action) 弱拮抗作用 強拮抗作用 實驗例3代謝安定性試驗 於肝臟微粒體代謝安定性試驗 將人類或動物種（大鼠或猴子）的肝臟微粒體 (Xenotech LLC(Lenexa，KS，USA)、20 mg 蛋白質 /mL，2. 5 // L)及NAdph製造系統辅酶溶液（冷一菸生僉醯胺腺二核苷 夂· 5· 2 mM ’ D-葡萄糖一6—磷酸·· 13· 2 _，氯化鎂： 319354 178 200811153 13·2 mM，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶：1·8 U/mL)(50/zL)懸浮 於100 mM磷酸鉀缓衝液中（pH 7· 4，147· 5// L)，且與溶於 含0· 5% DMS0之乙腈中的試驗物質（2 // L)混合。在37°C下 培養混合物0、10及6 0分鐘，加入含甲酸（最終濃度q 1 %) 的乙猜且邊心混合物。以南效液相層析法/質譜測定法 (LC/MS)測量於上清液中的試驗物質（未改變的化合物）。使 用所得之測量數值，以下式計算殘餘率（residual rati〇) (%)： 殘餘率（％)=試驗物質在培養後（0、1〇或6〇分鐘）的量/試 驗物質在培養0分鐘時的量)^ 1 〇 〇 於60分鐘後，本發明化合物較佳顯示不少於機的殘 餘率’更佳為不少於60%，特佳為不少於8〇%。 配方例提供於下。此實例僅兔；仏 發明。 配方例 實例1之化合物 (b) 乳糖 (c) 玉米澱粉 (d) 叛基甲基纖維素納 (e) 硬脂酸鎂 W目的且不為限制本 10 g 50 g 15 g 44 g g (a)、（b)及（c)全部的量與3〇 g的 真空中乾燥且顆粒化。所得之顆粒盘）為以水揉捏’於 10 mg 的（a) (e)混合且以製錠機處理成錠劑，=g的（d)及1 g的 之1000顆錠劑。 于各含有 319354 179 200811153 產業利用性 本發明化合物顯示對抗HIV整人 因此’這些化合物可作為有效：:例:抑：：。 應的藥劑，作為具有附整合素抑制活性的敕 劑、抗病毒藥劑、抗抓藥劑等。此外，藉由與 藥劑，例如·蛋白酶抑制劑、 1 ^ 夂轉錄酶抑制劑等的組合播 用’該等化合物可為更有效之抗Ηίν藥劑。再者，該等化 合物具有專一於整合素的高抑制活性，其可作為對人體安 全且具有少數副作用的醫藥劑。 此申清案係根據申請於日本的專利申請宰 2006-174331、2006-220082 及 2006-274143，該案内容以 引用方式併入此處。 序列表文稿 序列編號1 :用以測定ΗIV整合素活性的供體正股 序列編號2 :用以測定HI V整合素活性的供體負股 序列編號3 :用以測定HIV整合素活性的目標正股 序列編號4 :用以測定HIV整合素活性的目標負股 319354 180 200811153 序列表 <110〉曰本煙草產業股份有限公司 <12〇> 6-(經雜環取代之苄基)-4-酮基喹啉化合物及其作為HIV 整合素抑如i劑晶用途 <130〉 091080 <150> JP 2006-174331 <151〉 2006-06-23 <150〉 JP 2006-220082 <151〉 2006-08-11 <150〉 JP 2006-274143 <151〉 2006-10-05 <160〉 4 <170> Patent In version 3.3 <210〉 1 <211〉 32 <212> DNA <213>人工<220> <223〉用於HIV整合素活性測定之供體正股 <400〉 1 aoccttttag tcagtgtgga aaatctotag ca 32 <210> 2 <211〉 31 <212> DNA <213〉人工<220> <223〉用於HIV整合素活性測定之供體負股 <400> 2 actgctagag attttccaca ctgactaaaa g 31 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213〉人工<220> <223〉用於HIV整合素活性測定之目標正股 <400〉 3 tgaccaaggg ataattcact 20 <210> 4 <211〉 20 <212> DNA <213〉人工 <220> <223〉用於HIV整合素活性測定之目標負股 <400> 4 agtgaattag cccttggtca 181 319354 20

Claims (1)

  1. 200811153 十申明專利範圍： 種由下列式[I ]所示之化合物、或其醫藥上可接受之 鹽或其溶劑合物：
    其中， 環A為視需要經選自下列群組A中之i至5個取代基取 代的單環雜環基，其中，該單環雜環基含有除碳原=外 之至少一個選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子； 群組A為由鹵原子、Ch烷基、-(CH2)n_0RaI、一 NRa3Ra4、 -C〇Ra2及-C0NR1“所組成的群組，其中，Ral、Ra2、^ 及Ra4為相同或不同且各為氫原子或Cm烷基，及η為〇 或1至4之整數； … Rl為氫原子、 取代基取代的 視需要經選自下列群組B中之1至3個 Ci-6燒基、 視需要經選自上料^中之丨i 5個取代基取代的 C3-10碳環、或 ，需要經選自上料、纟以巾之丨至5個取代基取代的雜 環基，其中，該雜環基含有除碳原子外之至少—個選1 氮原子、氧原子及硫原子的雜原子； 319354 182 200811153 群組B為由下列各者所組成的群組·· ，需㈣選自上述群組A中之i至5個取代基 C3-10碳環基團、 ’ =要=自上料Μ中之⑴個取代絲代的雜 衣基（其中，該雜環基如上述定義）、 、 鹵原子、氰基、 -〇Rbl、-SR bl b2nb3 NRb2R ~C0NR Rb3 > ~S〇2NRb2Rb3 > -C0RbI -NRb2C0Rbl、—s〇2Rbl、-NRb2s〇2Rbl、 一⑶0Rbl、—NRb2C00Rbl 及-NRb4C0-NRb2Rb3， 其中，Rbl、Rb2、Rb3 b4 Γ PI 及K 4㈣或不同且各為氫原子、 CHfe基、視需要經選自上述群組A 基取代的c3-lfl碳環基團或視需要經選自 γ固取代 之1至5個取代基取代的雜環基，/ 述定義； ，、中遠雜裱基如上 R2為氫原子、C!-4烷基或_0Rn，A中u 烷基； /、T R為氫原子或Ch R3及為相同或不同且各為氫原 或，12,其中，π為氫原子或Ci_4垸基· CH说基 V各獨立為南原子、C1_4院基或，13， 子或Ch烷基； /、史R為虱原 Π1為0、1或2 ;及 K6為氫原子’或R1R6與其所鍵結的 視需要經選自上述群組A中 ’、/、门形成 ^之1至5個取代基取代的 319354 183 200811153 卜1 ο 環烷基 2·如申請專利範圍第1項之化合物、或其醫藥上可接受之 ，鹽或其溶劑合物，其中，環Λ為含有至少一個氮原子的 單環雜環基，該單環雜環基視需要經選自群組Α中之J 至5個取代基取代且經由該氮原子與苯環鍵結。 3·如申請專利範圍第2項之化合物、或其醫藥上可接受之 鹽或其溶劑合物，其中，環Α為選自下列之雜環基··卜 :咯啶基、2-酮基吡咯啶—；[—基、N—哌啶基、2-酮基哌 疋-1-基、1-哌畊基、N—嗎啉基、N—硫代嗎啉基、3一酮 土鬲啉4基、ι，ι一二酮基異噻唑啶一2一基、2一酮基噚唑 欠-3-基及3 —酮基吡唑啶—丨—基，其中，該雜環基視需 要經選自群組Α中之1至5個取代基取代。 4.:申請專利範圍第1項之化合物、或其醫藥上可接受之 现或其洛劑合物，其中，Rl為視需要經選自群組Β中之 1至3個取代基取代的&道基，及r6為氫原子。 .專利範圍第1項之化合物、或其醫藥上可接受之 二:溶劑合物，其中，r、Ch燒基或，u，其中， R為虱原子或Ci-4烷基。 6.如申請專利範圍第丄項之化合 鹽戎i、、六十,丨人， 4具面樂上可接受之 次合劑合物，其中，R2為氫原子。 .如申請專利範圍第i項之化合物 鹽或其溶劑合m & R4=、=上可接文之 南原子。 為相冋或不同且各為 8.如申請專利範圍第工項之化合 4具雀樂上可接受之 319354 184 200811153 鹽或其溶劑合物，其中，m為1，及R5為鹵原子。 9.如申請專利範圍第1項之化合物、或其醫藥上可接受之 鹽或其溶劑合物，其中，m為0。 1 〇·如申請專利範圍第丨項之化合物、或其醫藥上可接受之 鹽或其溶劑合物，該化合物係選自於由下列所組成之群 組： 6一 [3-氣-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-卜乙氧基 甲基-2-羥基乙基7—乙基一4一酮基—i，4-二氳喹啉—3-叛酸、 6一 [3-氯-2-氟-5-(2-酮基。比咯啶-1-基）苄基]-1-((S) 一 1-經基甲基-2-甲基丙基）一7-甲氧基-4-酮基-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸、 6一 [3~氯-2-氟-5-(吼咯啶—1—基）苄基]-1-((S)-1-羥基 甲基一 甲基丙基）-7-曱氧基-4-酮基-1，4-二氫啥琳 -3-羧酸、 6一[3~氯-2-氟-5-(2-酮基噚唑啶-3-基）苄基]-1-((S) 一卜經基曱基-2-甲基丙基）-7-曱氧基-4-酮基-1，4-二 氳啥琳-3-羧酸、 6-[3-氯-2-氟-5-（嗎啉一4一基）苄基]-1-((S)-1 -羥基曱 基―2—甲基丙基）-7-甲氧基一 4-酮基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、 6一 [3-氯-2-氟-5-(哌啶—1 一基）苄基]—1一（（s) -1-羥基甲 基-2-曱基丙基）—7一甲氧基一4一酮基—1，4一二氫啥琳一3-羧酸、 185 319354 200811153 6-[3-氯-2-氟-5-(2-酮基哌啶—卜基）苄基]―卜以幻一卜 羥基甲基-2-甲基丙基）-7-甲氧基一4-酮基—1，4-二氫喹 4木- 3 -酸、 6-[3-氯-2-氟-5-((R)-3-羥基吼咯啶—卜基）苄基]一卜 ((S) -1-羥基曱基一2-曱基丙基）—7一曱氧基一4一酮基 -1,4-二氫啥琳—3-缓酸、 6-[3-氣-2-氟-5-((S)-3-羥基吡咯啶-卜基）节基]_卜 ((S)-1-羥基曱基一2一曱基丙基）_7_曱氧基_4_酮基 -1，4-二氫喹琳-3-羧酸、 6-[3-氯-2-氟-5-(2-曱基-3-酮基吡唑啶_卜基）苄基] -l-((s)-l-羥基甲基_2_甲基丙基）_7_曱氧基_4_酮基 -1，4"-—氣啥琳-3 -魏酸、 6-[5-(4-乙醯基哌畊―卜基）〜3_氯_2_氟节基]^ —((幻 氫啥琳-3-缓酸、 6-[3_ 氣-5-(3,3-二氟吨咯啶_1_基）_2_氟苄基]_;1_((5) +㈣甲基-甲基丙基）甲氧基+晒基」々二 氫喹啉-3-羧酸、 6 - [3氯2-氟-5-((R) —3一氟。比嘻咬一卜基）节基]一卜（⑻ 一卜羥基曱基_2—曱基丙基)~7-甲氧基-4-酮基-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸、 6 - [3_氣-2-氟-5-(⑻_3n各咬_卜基）¥基]+ (⑸ 一卜羥基甲基-2-甲基丙基)_7_甲氧基+酮基—u一二 氫啥淋-3-缓酸、 319354 186 200811153 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-1-(( 1R，2R)-1-羥 基曱基-2 -曱氧基丙基）-7 -甲氧基- 4-酮基-1，4-二氩啥 淋-3-叛酸、 6 -[3 -氣-2, 4-二敦-5-(嗎淋-4-基）节基]-1-((S)-1- 經 基曱基-2-曱基丙基）-7-曱氧基-4-酮基-1，4-二氫喹啉 - 3-羧酸、 6-[3-氯-2 -氣- 5-（嗎淋-4-基）节基]-1 -（（S)-1 -經基曱 基-2, 2-二曱基丙基）-7-曱氧基-4-酮基-1，4-二氫喹啉 - 3 -缓酸、 6-[3 -氯-2-氣- 5- (嗎淋-4-基）节基]-7-乙基-1-((S) -1-羥基曱基-2, 2-二曱基丙基）-4-酮基-1，4-二氫喹啉 - 3-羧酸、 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎琳- 4·-基）节基]-1 -（（R)-l -乙氧基 曱基- 2-經基乙基）-7 -甲氧基-4-酮基-1，4-二氫啥琳 - 3 -魏酸、 6-[3 -氯-2-貌-5-(嗎淋-4 -基）节基]-7-乙基-1-[(R) -2-經基-1-(甲氧基甲基）乙基]-4-酮基-1，4-二氫啥_木 - 3 -竣酸、 6 - [3 -氯-5-(1，1-二酮基異嗟嗤咬-2 -基）-2 -氟节基] -1-（（S) -1-羥基甲基-2-曱基丙基）-7-甲氧基-4-酮基 -1，4 -二氫嘻琳-3-叛酸、 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-l-[(R)-2-羥基 -1 -（曱氧基曱基）乙基]-7-甲氧基-4-酮基-1，4-二氫喹 4木- 3 -叛酸、 187 319354 200811153 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-7-乙基-1-((S) -1-羥基曱基-2-曱基丙基）-4-酮基-1，4-二氫喹啉-3 -羧酸、 6 - [3 -氯-2 -氟- 5- (2-酮基吼洛咬-1-基）节基]-7 -乙基 -1 -（（S)-1-經基甲基-2-曱基丙基）-4-嗣基-1，4-二氮 嘻琳-3-叛酸、 6-[3-氯-2, 4-二氟-5-(2-酮基咐咯啶-1-基）苄基]-1-((S)-1-羥基曱基-2-曱基丙基）-7-曱氧基-4-酮基 -1，4-二氫啥琳-3-缓酸、 6-[3 -氯-2, 4-二氟-5-(2-酮基°比洛咬-1-基）节基]-7-乙基-1 -（（S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基）-4-酮基-1，4-二氳啥琳-3-魏酸、 6-[3-氯-2-氟-5-(硫代嗎啉-4-基）苄基]-1-((S)-1-羥 基曱基-2-曱基丙基）-7-甲氧基-4-酮基-1，4-二氳喹啉 -3 -叛酸、 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-1-((1尺，23)-：1-羥 基曱基-2-甲氧基丙基）-7-甲氧基-4-酮基-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸、 6-[3-氯-2-氟-5-（嗎啉-4-基）苄基]-1 -（（S)-l-羥基曱 基-3-曱氧基丙基）-7-曱氧基-4-酮基-1，4-二氫喹啉 -3 -叛酸、 6-[3 -氯-2 -氟 -5-(4 -經基°辰咬-1-基）节基]-1-((S) -1 -經基甲基-2-甲基丙基）-7-曱氧基-4_酮基-1，4-二氫喧 淋-3-魏酸、 188 319354 200811153 6-[3-氯-2-氟-5〜（嗎啉-4-基）苄基]-7-乙基-1- ((1R，2R)-1-羥基甲基一2—甲氧基丙基）一4一酮基— I 4一二 一 氫喹啉-3-羧酸、 [3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-7-乙基-1 - ((1R，2S)-：U羥基甲基一2-曱氧基丙基）一4一酮基—l 4_二 氮口奎琳-3 -叛酸、 6-[3-氯-2-氟-5-(π比啶基-2-基）苄基]-1-((S)-1-羥基 甲基一 2—甲基丙基7-甲氧基-4-酮基-1，4-二氫17奎琳 -3-敌酸、 β-[3-氯-2-氟-5-（噻唑-2-基）苄基]-l-((S)-1 -羥基曱 基-2 -甲基丙基）—7—甲氧基一4一酮基—1，4-二氫口奎淋-3 -緩酸、 6一[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-1-[(1R，2R)-2-乙 氧基-1-(羥基甲基）丙基]-7-乙基-4-酮基-1，4-二氫喹 啉—3-羧酸、 -氣-2 -氟-5-(2-g同基。比嘻唆-1-基）苄基]-1-((R) 1 —乙氧基甲基-2-經基乙基）- 7-曱氧基-4_酮基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、 6 — [3 -氣-2 -氟-5-(2 -酮基。比π各咬-1-基）苄基]-1 -[(1R，2R) - 2-乙氧基-1-(經基曱基）丙基]—7-乙基-4-酉同 基〜1，4-二氳喹啉-3-羧酸、 6一[3 -氯-2 -氟-5-(2-酮基吼口各唆_l-基）苄基]-7-乙基 M〜（（1R，2R)-1-羥基甲基-2-甲氧基丙基）-4-酮基 一1，4-二氫啥嚇-3-缓酸、 189 319354 200811153 6-[3-氯-2-氟-5-（嗎啉-4-基）苄基]-1 一（（ίο-! —羥基曱 基-2-甲氧基-2-甲基丙基）一7一甲氧基一4_酮基4一二 ^ 氫喹琳-3-羧酸、 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]_7_乙基 -1-羥基曱基-2-甲氧基-2_曱基丙基）_4一酮基 氮0奎淋-3 -缓酸、 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-7-乙基-l-((s) -卜羥基曱基-3-甲氧基丙基）一4一酮基—i 4一二氫喹啉 -3-羧酸、 6-[3-氯-2-氟-5-(2-酮基吨咯啶—1 —基）苄基]— -1-羥基甲基-2, 2-二甲基丙基）一7—甲氧基一4一酮基 -1，4-二氫喹1 — 3-羧酸、 6-[3-氯-2, 4-二氟-5-(2-酮基吼口各ϋ定—1—基）苄基]一；[一 ((S)-l-羥基曱基一2, 2-二甲基丙基）一7一曱氧基一4一酮基 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸、 6-[3-氣-2-氟-5-(2-酮基吼咯啶—1 —基）苄基]— 〗-((s) 一1 一羥基甲基一3—甲氧基丙基）-7-甲氧基-4-酮基-1，4-一氫啥琳-3 -叛酸、 6 [3鼠-2 -氟-5-(2 -酮基σ比嘻σ定[—基）节基]一1 一 ((1R，2R)-1-羥基甲基一2—甲氧基丙基）一7一甲氧基一4一酮 基-1，4-二氫喹啉—3-羧酸、 6-[3-氯-2, 4-二氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]—1 —((s) —1-羥 基甲基-2, 2-二甲基丙基）一7-甲氧基一4-酮基—1，4-二氫 喹啉-3-羧酸、 319354 190 200811153 6-[3-氯-2-氟-5-(嗎啉-4-基）苄基]-1-[(1R，2R)-2-乙 氧基-1-（羥基甲基）丙基]-7-曱氧基-4-酮基-1，4-二氫 啥淋-3-缓酸、 6-[3 -氣-2 -氟-5-(2 -酮基12比口各唆-1-基）节基]-1-((S) -1-羧基甲基-2，2-二甲基丙基）- 4-酮基-1，4-二氫♦琳 - 3 -叛酸、 6-[3 -氯-2-敦-5-(2 -嗣基°比嘻0定-1_基）节基]-7 -乙基 -l-((s)-l-羥基曱基-2, 2-二曱基丙基）-4-酮基-1，4-二氫啥琳-3-羧酸、 6 -[3- 氯-2-It- 5 -（嗎淋-4- 基）节基]-1 -（（S)-1- 經基曱 基-2, 2-二曱基丙基）-4-酮基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、 6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-酮基吼17各咬-1-基）节基]-1-((S)-1-經基甲基-2，2-二曱基丙基）-4 -酮基-1，4-二氫 啥琳-3-羧酸、 6-[3 -氯-2，4 -二氟-5-(2 -嗣基。比口各唆_1-基）节基]-7-乙基-1_((S)-1-經基曱基-2，2-二曱基丙基）-4-酮基 -1，4 -二氫啥嘛-3-叛酸、 6-[3 -氯-2, 4-二氟-5-(嗎琳-4-基）节基]-1-((S)-l-經 基甲基-2，2 -二甲基丙基）- 4-嗣基-1，4-二氯啥淋-3-叛 酸、 6-[3-氯-2-氟-5-(5-甲基-1，2, 4-噚二唑-3-基）苄基] -1 -（（S)-l-羥基曱基-2-曱基丙基）-7-甲氧基-4-酮基 -1，4-二氫啥琳-3-叛酸、 6-[3 -氯-2，4-二氟- 5- (3 -酮基嗎琳-4-基）节基]-1- 191 319354 200811153 (⑻+經基甲基-2,2-二甲基丙基）_4m 4_二氯 • 。查琳-3 -缓酸及 • 6-[3-氯从二氟+㈤啉+基冷基卜卜“…卜羥 基甲基-2, 2-二甲基丙基）—4-酮其1 / 卜 y ⑷基〜I 4-二氫喹啉-3-羧 酸。 11.-種醫藥組成物’包含中請專利範圍第1至1G項中任 -項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物， 與醫藥上可接受之载劑。 12· —種抗ΗIV藥劑，包含申靖衷剎r — s τ明寻利乾圍第1至1 〇項中任 一項之化合物、或其醫華上可垃# 、 /、西市上了接叉之鹽或其溶劑合物作 為活性成分。 13.-種HIV整合素抑制劑，包含申請專利範圍第}至μ =中任-項之化合物、或其f藥上可接受之鹽或其 合物作為活性成分。 14·-種抗HIV藥劑’包含中請專利範圍第i至項中任 7項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物， 與一種或多種其他種類的抗謂活性物質组合。 15.^!請專利範圍第1至1G項中任—項之化合物、或 ^樂上可接受之鹽或其溶劑合物的用途 抗HIV藥劑。 ⑺乂衣以 至10項中任一項之化合物、或 其溶劑合物的用途，係用以製造 16· —種申請專利範圍第j 其醫藥上可接受之鹽或 ΗIV整合素抑制劑。 HIV感染性疾病的方 Π· —種預防或治療於哺乳動物中 319354 192 200811153 法其包含投予有效量之申性直 ▲任一項之彳卜入^ 甲明專利乾圍第1至10項中 (至該哺乳動物。 了接又之鹽或其溶劑合物 18.如申請專利範圍第17項之方法 一種或多種其他種類的抗H丨V活性 1 9 一種名咭叫I心丄 丨切貝至该嚼乳動物。 ::#礼動物中抑制HIV整合素的方法，其包含投予 效置之申請專利範圍第1至1〇項中任-項之化合 =、或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物至該哺乳動 物0 20. -種抗HIV組成物’包含中請專利範圍第i項中 任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合 物’與醫藥上可接受之載劑。 21· —種用於抑制HIV整合素的醫藥組成物，其包含申請專 利範圍第1至1 〇項中任一項之化合物、或其醫藥上可 接受之鹽或其溶劑合物，與醫藥上可接受之載劑。 193 319354 200811153 * 七、指定代表圖：無 (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    319354
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