MX2009000159A - Compuesto 6-(bencilo sustituido con heterociclo)-4-oxoquinolina y su uso como inhibidor de integrasa vih. - Google Patents

Compuesto 6-(bencilo sustituido con heterociclo)-4-oxoquinolina y su uso como inhibidor de integrasa vih.

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MX2009000159A
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Hisashi Shinkai
Hiroshi Kawakami
Hiroshi Nakamura
Motohide Satoh
Hisateru Aramaki
Masaki Yamashita
Masafumi Inoue
Yuji Matsuzaki
Shuichi Wamaki
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Japan Tobacco Inc
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula [1] (ver fórmula (I)) en donde cada símbolo es como se definió en la memoria descriptiva o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos y una composición farmacéutica, un agente anti-VIH y un inhibidor de integrasa VIH que contiene dicho compuesto. El compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibidora de la integrasa VIH y es de utilidad como un agente anti-VIH o como un agente para la prevención o el tratamiento de SIDA; además, con el uso combinado con otros agentes anti-VIH tales como un inhibidor de proteasa, un inhibidor de transcriptasa inversa y similares, puede ser un agente anti-VIH mucho más efectivo. Dado que muestra una gran actividad inhibidora específica de integrasa, el compuesto puede ser un agente farmacéutico seguro para el cuerpo humano, que causa sólo pocos efectos colaterales.

Description

COMPUESTO 6-ÍBENCILO SUSTITUIDO CON HETEROCICLO ^ OXOQUINOLINA Y SU USO COMO INHIBIDOR DE INTEGRASA VIH CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de 4-oxoquinolina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, que es útil como un agente anti-VIH. Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de 4-oxoquinolina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos y un portador farmacéuticamente aceptable; un agente anti-VIH, un inhibidor de VIH-integrasa y similares, que comprenden el compuesto de 4-oxoquinolina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos como un ingrediente activo; un agente anti-VIH que comprende el compuesto de 4-oxoquinolina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos, en combinación con una o más de otros tipos de sustancias activas anti-VIH; y similares.
ANTECEDENTES DE LA iNVENCiON El VIH (virus de inmunodeficiencia humana (tipo 1)) perteneciente a los retrovirus es un virus causal de SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida).
El VIH se dirige a grupos celulares CD4 positivos tales como células T asistentes, macrófagos y células dendríticas y destruyen estas células inmunocompetentes para causar inmunodeficiencia. En consecuencia, un agente farmacéutico que erradica VIH en un organismo vivo o suprime su crecimiento es efectivo para la prevención o tratamiento de SIDA. El VIH posee un gen de ARN bimolecular en una vaina recubierta con una proteína de envoltura. El ARN codifica diversas enzimas (proteasas, transcriptasas inversas, integrasas) características del virus y similares. La transcriptasa inversa traducida y la integrasa están presentes en la vaina, y la proteasa está presente en el interior y el exterior de la vaina. El VIH se pone en contacto e invade una célula huésped, elimina su cubierta y libera un complejo de ARN e integrasa y similares al citotoplasma. Desde el ARN se transcribe el ADN mediante la transcriptasa inversa y se produce un ADN bicatenario de longitud total. El ADN se desplaza hasta el núcleo de la célula huésped y es incorporada mediante la integrasa al ADN de la célula huésped. El ADN incorporado se convierte en un mARN mediante la polimerasa de la célula huésped, y de este mARN diversas proteínas necesarias para formar un virus son sintetizadas por la VIH-proteasa y similares, y finalmente se forma una partícula de virus, que conforma un brote y es liberado. Estas enzimas específicas de virus se consideran esenciales para el crecimiento del VIH. Estas enzimas llaman la atención como objetivo del desarrollo de agentes antivirales, y ya se han desarrollado varios agentes anti-VIH. Por ejemplo, zidovudina, didanosina, lamivudina y similares ya se encuentran en el mercado como inhibidores de inhibidores de transcriptasa inversa, e indinavir, nelfinavir y similares como inhibidores de proteasa. Además, se ha empleado una terapia combinada de fármacos múltiples (a menudo también denominada HAART-por sus siglas en inglés (terapia antirretroviral de gran actividad)) con el uso concurrente de estos agentes farmacéuticos. Por ejemplo, se ha aplicado clínicamente un uso combinado de tres agentes de "dos inhibidores de transcriptasa inversa (zidovudina y lamivudina, o tenofovir y emtricitabina)", y "un inhibidor no nucleósido de transcriptasa (efavirenz)" o "un inhibidor de proteasa (lopinavir, fosamprenavir o atazanavir) combinado con ritonavir". Dicha terapia combinada de fármacos múltiples se ha transformado en una corriente principal de la terapéutica de SIDA. Sin embargo, algunos de estos agentes farmacéuticos son conocidos por causar efectos secundarios tales como insuficiencia de la función hepática, trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo, vértigo), y similares. Además, la adquisición de resistencia a un agente farmacéutico causa problemas. Lo que es aún peor, se ha visto emergencia de un VIH que muestra resistencia a múltiples fármacos en una terapia combinada de fármacos múltiples.
En vista de las circunstancias, se ha deseado ulterior desarrollo de un nuevo agente farmacéutico, particularmente el desarrollo de un agente anti-VIH basado sobre el nuevo mecanismo, en donde se espera el desarrollo de un agente anti-VIH con actividad inhibidora de integrase, debido a que la integrasa característica de los retrovirus es una enzima esencial para el crecimiento de VIH. No obstante, aún no se ha encontrado un inhibidor efectivo de integrasa. Los compuestos con una actividad inhibidora de integrasa se describen a continuación. El documento WO2004/046115 (familia de patente: US2005/2398 9) describe el siguiente compuesto [A] y similares, como agente anti-VIH con actividad inhibidora de integrasa (ver documento de patente 1 ).
Compuesto [A] en donde el anillo Cy es un grupo de anillo de carbonos de C3_io opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; R1 es un grupo alquilo de C1-.10 opcionalmente sustituido, un grupo de anillos de carbono de C3_i0 opcionalmente sustituido o similares; R2 es un átomo de hidrógeno o similares; R31 es un átomo de hidrógeno o similares; X es C-R32 o un átomo de nitrógeno; e Y es C-R33 o un átomo de nitrógeno (en donde R32 y R33 son, de modo independiente, un átomo de hidrógeno o similares). El documento WO2004/046115 también describe el siguiente compuesto [B] y similares, como un agente anti-VIH que tiene una actividad inhibidora de integrasa.
Compuesto [B] El documento WO2005/087759 describe el siguiente compuesto [C] y similares, como un agente anti-VIH que tiene una actividad inhibidora de integrasa retroviral (ver documento patente 2).
Compuesto [C] en donde R^ es H, alquilo de Ci_6 o alquilo de Ci_6 sustituido; Z es -C(O)OR2 o -C(O)CH2C(O)X; X es un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros o -C(O)OR2; R2 es H o alquilo de Ci_6¡ R3, R4, R5 y R6 son cada uno H, halógeno, alquil de -N(R8)(R9), -C(O)CH3, -C(O)CH2C(0)X, -S(O)n-Rio en donde n es 0, 1 ó 2, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; R8 y R9 son cada uno H o alquilo de Ci_2; y Río es alquilo de Ci_6 o similares, con la condición de que, cuando Z es -C(O)OR2, entonces al menos uno de R3, R4, R5 y R6 sea -C(O)CH2C(O)X. Además, el documento WO2005/1 13509 (familia de patentes: US2006/019906) describe el siguiente compuesto [D] y similares, como un agente anti-VIH que tiene una actividad inhibidora de integrasa (ver documento de patente 3).
Compuesto [D] en donde el anillo Cy es un grupo seleccionado del grupo que consiste en R es un átomo de hidrógeno o similares; R1 es en donde R11 es -(CmH2m)-OR12, -(CmH2m)-SR12, -(CmH2m)-S02R12 (en donde R12 es un grupo alquilo de C-i_4 y m es un número entero de 1 a 4), un grupo heíerociclico saturado, un grupo isopropiio o un grupo ter-butilo, o similares; R32 es un átomo de hidrógeno, un grupo etilo, un grupo metoxi, o similares; R33 es un átomo de hidrógeno o similares; y R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo.
Sin embargo, estas publicaciones no describen un compuesto con un grupo bencilo sustituido con un grupo heterocíclico en la posición 6 del anillo 4-oxoquinolina o incluso una descripción sugestiva de ello. Además, el documento WO2006/033422 (familia de patentes: US2006/084665) describe el siguiente compuesto [E] y similares, como un agente anti-VIH que tiene una actividad inhibidora de integrasa (ver documento de patente 4). en donde el anillo Cy es un grupo de anillos de carbono de C3_10 opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci_10 opcionalmente sustituido o similares; R2 es un átomo de hidrógeno o similares, Z es C-R31 o un átomo de nitrógeno, en donde R31 es un átomo de hidrógeno o similares; X es C-R32 o un átomo de nitrógeno; e Y es C-R33 o un átomo de nitrógeno, en donde R32 y R33 son cada uno un átomo de hidrógeno o similares. Sin embargo, esta publicación no incluye el compuesto de 4-oxoquinolina descrito en esta memoria descriptiva o incluso una descripción sugestiva de ello. documento de patente 1 : WO2004/046115 (página 133, Ejemplo 1-88) documento de patente 2: WO2005/087759 documento de patente 3: WO2005/ 13509 documento de patente 4: WO2006/033422 BREVE DESCRICPION DE LA INVENCION Problemas por resolver mediante la invención De los hallazgos obtenidos de estudios farmacológicos y resultados clínicos hasta la fecha, un agente anti-VIH es efectivo para la prevención o el tratamiento del SIDA y en particular un compuesto que tiene una actividad inhibidora de integrasa puede ser un efectivo agente anti-VIH. En consecuencia, la presente invención tiene por objeto proveer un compuesto que tenga una actividad anti-VIH, en particular un compuesto que tiene una actividad inhibidora de integrasa.
Medios para Resolver los Problemas Los presentes inventores realizaron intensos estudios en el intento por hallar un compuesto con una actividad anti-VIH, en particular un compuesto que tiene una actividad inhibidora de integrasa, y así completaron la presente invención.
Es decir, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula [I] que tiene una actividad inhibidora de integrasa (a veces abreviado como compuesto [I] en la presente memoria descriptiva), una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus solvatos y su uso. [1] Un compuesto representado por la siguiente fórmula [I] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos: en donde el anillo A es un grupo heterocíclico monocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo A, en donde el grupo heterocíclico monocíclico contiene, además de átomo de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de átomo de nitrógeno, átomo de oxigeno y átomo de azufre; el grupo A es un grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo alquilo de d_4, -(CH2)n-ORa1, -NRa3Ra4, -COR32 y -CONRa3Ra4, en donde Ra1, Ra2, Ra3 y Ra4 son ¡guales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de d_4 y n es 0 o un número entero de 1 a 4; R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo B, un grupo de anillo de carbonos de C3_10 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A antes mencionado o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A antes mencionado, en donde el grupo heterocíclico contiene, además de átomo de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre; el grupo B es un grupo que consiste en un grupo de anillo de carbonos de C3_i0 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A antes mencionado, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A antes mencionado, en donde el grupo heterocíclico es como se definió con anterioridad, un átomo de halógeno, grupo ciano, -ORb1, -SRb1, -NRb2Rb3, -CONRb2Rb3, -S02NRb2Rb3, -CORb1, -NR 2CORb1, -SO2Rb1, -NRb2S02Rb1, -COORb1, -NRb2COORb1 y -NRb CO-NRb2Rb3 en donde Rb1, Rb2, Rb3 y Rb4 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C^, un grupo de anillo de carbonos de C3_io opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A antes mencionado o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A antes mencionado, en donde el grupo heterocíclico es como se definió con anterioridad; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci_4 u -OR11, en donde R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_4; R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci_4 u -OR12, en donde R 2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de R5 es cada uno, de modo independiente, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-4 u -OR13, en donde R13 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_4¡ m es 0, 1 ó 2; y R6 es un átomo de hidrógeno o R1 y R6 forman, junto con los átomos de carbono a los que se unen, un grupo cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A antes mencionado. [2] El compuesto del punto [1] antes mencionado, en donde ei anillo A es un grupo heterocíclico monocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno, dicho grupo heterocíclico monocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A y está unido, por medio del átomo de nitrógeno, con el anillo benceno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. [3] El compuesto del punto [2] antes mencionado, en donde el anillo A es un grupo heterocíclico seleccionado de grupo 1-pirrolidinilo, grupo 2— oxopirroltdin— 1— ilo, grupo piperidino, grupo 2-oxopiperidin-1-ilo, grupo 1-piperazinilo, grupo morfolino, grupo tiomorfolino, grupo 3-oxomorfolin-4-ilo, grupo 1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-ilo, grupo 2-oxooxazolidin-3-ilo y grupo 3-oxopirazolidin-1-ilo, en donde el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. [4] El compuesto del punto [1] antes mencionado, en donde R1 es un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo B y R6 es un átomo de hidrógeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. [5] El compuesto del punto [1] antes mencionado, en donde R2 es un grupo alquilo de C1-4 u -OR11, en donde R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-^ o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. [6] El compuesto del punto [1] antes mencionado, en donde R2 es un átomo de hidrógeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. [7] El compuesto del punto [1] antes mencionado, en donde R3 y R4 son ¡guales o diferentes y cada uno es un átomo de halógeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. [8] El compuesto del punto [1] antes mencionado, en donde m es 1 y R5 es un átomo de halógeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. [9] El compuesto del punto [1] antes mencionado, en donde m es 0 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. [10] El compuesto del punto [1] antes mencionado, que está seleccionado de un grupo que consiste en ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((R)-1-etoximetil— 2— hidroxietil)— 7— ttl— 4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 2), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(pirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi- -oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxooxazolidin-3-il)bencil]-1- ((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfol¡n-4-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metox -oxo-1 ,4-^ihidroquinolin-3-carboxilico (Ejemplo 5), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(piperidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metox¡-4-oxo-1 ,4^ (Ejemplo 6), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopiperidin-1 -il)bencil]-1 -((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 7), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi—4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 8), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 9), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-metil-3-oxopirazolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 10), ácido 6-[5-(4-acetilpiperazin-1-ii)-3-cloro-2-fluorobencil]-1-((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi— 4-???-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (Ejemplo 11), ácido 6-[3-cloro-5-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-fluorobencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil^ carboxílico (Ejemplo 12), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metox -oxo-1 ,4^ihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 13), 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 14), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((1 R,2R)- 1-hidroximetil-2-metoxipropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 15), ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(morfol¡n-4-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi^-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 16), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin^l-il)bencil]-1-((S)-1-h¡droximetil-2,2-dimetilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 17), ácido 6-[3-cloro-2-íluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-7-etii-1 -((S)-1-hidroximet¡l-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 18), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((R)-1-etoximetil-2-hidroxiet¡l)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih¡droquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 19), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-7-et¡l-1-[(R)-2-hidroxi-1-(metoximetil)etil]-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carbox¡lico (Ejemplo 20), ácido 6-[3-cloro-5-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)-2-fluorobencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 21), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-[(R)-2-hidroxi-1-(metoximetil)etil]-7-metoxi-4-oxo-1 ,4— dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 22), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-7-etil-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)^-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 23), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-7-etil-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)^-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 24), ácido 8-[3-cloro-2,4-diiluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-ii)bencii]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 25), ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxop¡rrol¡din-1-il)benc¡l]-7-et¡l-1-((S)-1-hidroximet¡l-2-metilpropil)-^-oxo-1 ,4-dihidroqu¡nolin-3-carboxílico (Ejemplo 26), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(tiomorfolin-4-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metox -oxc^ (Ejemplo 27), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((1 R,2S)-1-hidroximetil-2-metoxipropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 28), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-3-metoxipropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 29), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(4-hidroxipiperid¡n-1-il)bencil]-1-((S)-1- idroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 32), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-7-etil-1-((1 R,2R)-1-hidroximetil-2-metoxipropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 34), ácido 6-[3-cloro-2-fiuoro-5-(morfo¡in-4-ii)bencilj-7-etii-1-((1 R,2S)-1-hidroximetil-2-metoxipropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 35), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(piridin-2-il)bencil]-1 -((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (Ejemplo 36), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(tiazol-2-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metox -oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxi (Ejemplo 37), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin?4-il)bencil]-1-[(1 R,2R)-2-etoxi-1-(hidroximetil)propil]-7-etil-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 38), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1- ((R)-1-etoximetil-2-hidroxietil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (Ejemplo 39), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-[(1 R,2R)-2^toxi-1-(hidroximetil)propil]-7-eti -oxo-1 ,4^ihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 40), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-7-etil-1-((1R,2R)-1-hidroximetil-2-metoxipropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 41), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencii]-1 -((R)-1 -hidroximetil-2-metoxi-2-metilpropil)-7-metox -oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (Ejemplo 42), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-¡l)benc¡l]-7-etil-1 -((RJ-l-hidroximetil^-metoxi^-metilpropi -^-oxo-l ^-dihidroquinolin-S-carboxílico (Ejemplo 43), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-7-etil-1 -((S)-1-hidroximetil-3-metoxipropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 44), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dtmetilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 45), ácido 6-[3-cloro-2 ,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)bencil]-1 - ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 46), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-3-metoxipropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 47), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-((1 R,2R)-1-hidroximetil-2-metoxipropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 48), ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(morfolin-4-il)bencii]-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-7-metoxi- -oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 49), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin^l-il)bencil]-1-[(1 R,2R)-2-etox¡-1-(hidroximetil)propil]-7-metox¡-4-oxo-1 ,4-dih¡droquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 50), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2,2^imetilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 51), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-7-etil-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 52), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin^-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)- -oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (Ejemplo 53), ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 54), ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-7-etil-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)^l-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (Ejemplo 55), ácido 6-[3-doro-2,4-dinuoro-5-(morfolin-4-ii)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 56), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 57), ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(3-oxomorfolin-4-il)bencil]-1-((S)-1 -hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 58), y ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1 -((R)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 59), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. [11] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [10] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos y un portador farmacéuticamente aceptable. [12] Un agente anti-VIH que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [10] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, como un ingrediente activo. [13] Un inhibidor de integrasa VIH que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [10] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, como un ingrediente activo. [14] Un agente anti-VIH que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [10] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, en combinación con uno o varios otros tipos de sustancias anti-VIH activas. [15] Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [10] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, para la producción de un agente anti-VIH. [16] Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [10] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, para la producción de un inhibidor de integrasa VIH. [17] Un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad infecciosa por VIH en un mamífero que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [10] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, a dicho mamífero. [18] El método del punto [17] antes mencionado, que también comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o varios otros tipos de sustancias anti-VIH activas al mamífero. [19] Un método para inhibir la integrasa VIH en un mamífero que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1 ] a [10] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, a dicho mamífero. [20] Una composición anti-VIH que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1 ] a [10] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos y un portador farmacéuticamente aceptable. [21] Una composición farmacéutica para inhibir la integrasa VIH que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1 ] a [10] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos y un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención muestran elevada actividad inhibidora contra VIH-integrasa. En consecuencia, estos compuestos pueden ser agentes farmacéuticos efectivos, por ejemplo, para la prevención o el tratamiento de SIDA, tales como inhibidores de integrasa, agentes antivirales, agentes anti-VIH y similares, con actividad de inhibidor de VIH-integrasa. Además, mediante el uso combinado con otros agentes anti-VIH tales como inhibidores de proteasa, inhibidores de transcriptasa inversa y similares, pueden ser agentes anti-VIH más efectivos. Además, por su elevada actividad inhibidora específica de integrasa, pueden ser agentes farmacéuticos seguros para el cuerpo humano con escasos efectos secundarios.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Las definiciones de los respectivos sustituyentes, los respectivos símbolos y los respectivos restos usados en la presente memoria descriptiva son las siguientes. El "átomo de halógeno" es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, con preferencia un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo. El "grupo alquilo de Ci_4" es un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono y específicamente, se pueden mencionar grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo y grupo ter-butilo. El "grupo alquilo de C^" es un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono y específicamente, se pueden mencionar grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo ter-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo 1-metilbutilo, grupo 1-etilpropilo, grupo 2-etilpropilo, grupo 2,2-dimetilpropilo, grupo 1 ,2-dimetilpropilo, grupo ter-pentilo, grupo hexilo, grupo isohexilo, grupo 1-metilpentilo, grupo 1 ,1-dimetilbutilo, grupo 1 ,2— dimetilbutilo, grupo 1 ,3— dimetilbutilo, grupo 1-etilbutilo, grupo 1 — etil— 1 — metilpropilo, grupo 1 — etil— 2— metilpropilo, grupo 1 , 1 ,2— trimetilpropilo, grupo 1 ,2,2-trimetilpropilo y similares.
El "grupo cicloalquilo de C3_io" es un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, con preferencia 3 a 6 y específicamente, se pueden mencionar grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciciohexilo, grupo cicioheptilo, grupo ciclooctilo, grupo ciclononilo y grupo ciclodecilo. El "grupo de anillo de carbonos de C3_i0" es un grupo hidrocarbonado cíclico saturado o insaturado que tiene 3 a 10 átomos de carbono y significa grupo arilo, grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo o uno de sus anillos fusionados. Como "grupo arilo", se pueden mencionar, específicamente, grupo fenilo, grupo naftilo, grupo pentalenilo, grupo azulenilo y similares, con preferencia grupo fenilo y grupo naftilo, con preferencia particular grupo fenilo. Como "grupo cicloalquilo", se pueden mencionar, específicamente, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciciohexilo, grupo cicioheptilo, grupo ciclooctilo, grupo adamantilo, grupo norbornanilo y similares, con preferencia grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo y grupo ciciohexilo. El "grupo cicloalquenilo" contiene al menos uno, con preferencia 1 ó 2 enlaces dobies y específicamente se pueden mencionar grupo ciclopropenilo, grupo ciclobutenilo, grupo ciclopentenilo, grupo ciclopentadienilo, grupo ciclohexenilo, grupo ciclohexadienilo grupo (2,4-ciclohexadien-1-ilo, grupo 2,5-ciclohexadien-1-ilo, etc.), grupo cicloheptenilo, grupo ciclooctenilo y similares.
Como anillo fusionado de estos "grupo arilo", "grupo cicloalquilo" o "grupo cicloalquenilo", se pueden mencionar, específicamente, grupo indenilo, grupo indanilo, grupo 1 ,4— dihidronaftilo, grupo 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo (grupo 1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftilo, grupo 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo, etc.), grupo perhidronaftilo y similares. Es con preferencia un anillo fusionado de grupo fenilo y el otro anillo, con mayor preferencia, grupo indenilo, grupo indanilo, grupo 1 ,4— dihidronaftilo, grupo 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo grupo y similares, con preferencia particular grupo indanilo. El "grupo de anillo de carbonos de C3_io opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" es el "grupo de anillo de carbonos de C3--10" antes definido opcionalmente sustituido con 1 a 5, con preferencia 1 a 3 sustituyentes seleccionados del "grupo A" definido más abajo e incluye un "grupo de anillo de carbonos de C3_i0" no sustituido. El "grupo A" es un grupo que consiste en el "átomo de halógeno" antes definido, el "grupo alquilo de C antes definido, -(CH2)n-ORa1, -NRa3Ra4, -COR32 y -CONRa3Ra4, en donde Ra1, Ra2, Ra3 y Ra4 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o "grupo alquilo de C^" antes definido y n es 0 o un número entero de 1 a 4. Como "-(CH2)n-ORa ", se pueden mencionar, específicamente, grupo hidroxi, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo ter-butoxi, grupo hidroximetilo, grupo metoximetilo, grupo 2-(metoxi)etilo y similares.
Como "-NR R , se pueden mencionar, específicamente, grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo ter-butilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo N-etil-N-metilamino, grupo N-metil-N-propilamino, grupo N-isopropil-N-metilamino y similares. Como "-CORa2", se pueden mencionar, específicamente, grupo formilo, grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, grupo isobutirilo, grupo 2,2-dimetilpropionilo y similares. Como "-CONRa3Ra4", se pueden mencionar, específicamente, grupo carbamoílo, grupo metilcarbamoílo, grupo etilcarbamoílo, grupo propilcarbamoílo, grupo isopropilcarbamoílo, grupo ter-butilcarbamoílo, grupo dimetilcarbamoilo, grupo dietilcarbamoílo, grupo N-etil-N-metilcarbamoílo y similares. Como el "grupo de anillo de carbonos de C3-.-10 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A", se pueden mencionar, específicamente, fenilo, grupo naftilo, grupo 2-fluorofenilo, grupo 2-clorofenilo, grupo 2-bromofenilo, grupo 3-fluorofenilo, grupo 3-clorofenilo, grupo 3-bromofenilo, grupo 4-fluorofenilo, grupo 2-metilfenilo, grupo 3-metilfenilo, grupo 4-metilfenilo, grupo 2— etilfeniio, grupo 3-etiifeniio, grupo 2-isopropilfenilo, grupo 3-isopropilfenilo, grupo 2-hidroxifenilo, grupo 3-hidroxifenilo, grupo 4-hidroxifenilo, grupo 2-metoxifenilo, grupo 3-metoxifenilo, grupo 2-etoxifenilo, grupo 3-etoxifenilo, grupo 2-propoxifenilo, grupo 3-propoxifenilo, grupo 2-aminofenilo, grupo 3-aminofenilo, grupo 2- (metilamino)fenilo, grupo 3-(metilamino)fenilo, grupo 2-(dimetilamino)fenilo, grupo 3-(dimetilamino)fenilo, grupo 2-(d¡etilamino)fenilo, grupo 2-(N-etil-N-metilam¡no)fenilo, grupo 2-(N-isopropil-N-met¡lamino)fen¡lo, grupo 2-acetilfenilo, grupo 3-acetilfenilo, grupo 2-(carbamoil)fenilo, grupo 3-(carbamoil)fenilo, grupo 2-(metilcarbamo¡l)fenilo, grupo 3-(metilcarbamoil)fenilo, grupo 2-(d¡metilcarbamoil)fenilo, grupo 3-(dimetilcarbamoil)fenilo, grupo 2,3-difluorofenilo, grupo 2,3-diclorofenilo, grupo 3,4-diclorofenilo, grupo 2,3-dibromofenilo, grupo 2,4-difluorofenilo, grupo 2,4-diclorofenilo, grupo 2,5-diclorofenilo, grupo 2,6-diclorofenilo, grupo 2-cloro-3-fluorofenilo, grupo 2-cloro— 4-fluorofenilo, grupo 2-cloro-5-fluorofenilo, grupo 2-cloro-6-fluorofenilo, grupo 3-cloro-2-fluorofenilo, grupo 5-cloro-2-fluorofenilo, grupo 5-bromo-2-clorofenilo, grupo 2-cloro-3-metilfenilo, grupo 2-cloro-5-metilfenilo, grupo 3-cloro-2-metilfenilo, grupo 2-cloro-3-hidroxifenilo, grupo 2-cloro-5-hidroxifenilo, grupo 2-cloro-3-metoxifenilo, grupo 2-cloro-5-metoxifenilo, grupo 3-cloro-2-metoxifenilo, grupo 2-cloro-3-aminofenilo, grupo 2-cloro-5-aminofenilo, grupo 2-cloro-3-(metilamino)fenilo, grupo 2-cloro-5-(metilamino)fenilo, grupo 2-cloro-3-(dimetilamino)fenilo, grupo 2-cloro-5-(dimetilamino)fenilo, grupo 2,3,4-trifluorofenilo, grupo 2-cloro-3,4-difluorofeniio, grupo 2-cloro-3,5-difluorofenilo, grupo 2-cloro-3,6-difluorofenilo, grupo 2-cloro-4,5-difluorofenilo, grupo 2-cloro- ,6-difluorofenilo, grupo 3-cloro-2,4-difluorofenilo, grupo 3-cloro-2,5-difluorofenilo, grupo 3-cloro-2,6-difluorofenilo, grupo 2,3-dicloro-4-fluorofenilo, grupo 2-cloro-3,5,6- trifluorofenilo, grupo 3-cloro-2,4,5-tr¡fluorofenilo, grupo 3-cloro-2,4,6-trifluorofenilo, grupo 2,3-dicloro-4,516-trifluorofenilo, grupo 3,5-dicloro-3,4,6-trifluorofenilo, grupo 2,6-dicloro-3,4,5-trifluorofen¡lo, grupo perfluorofenilo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo 2-hidroxiciclopropilo, grupo 2-hidroxiciclobutilo, grupo 3-hidroxiciclobutilo, grupo 2-hidroxiciclopentilo, grupo 3-hidroxiciclopent¡lo, grupo 2-hidroxiciclohexilo, grupo 3-h¡drox¡ciclohex¡lo, grupo 4-hidroxiciclohexilo, grupo 4-indanilo, grupo 1 H-inden-4-ilo y similares. El "grupo heterocíclico" es un grupo heterocíclico saturado o insaturado (incluyendo parcialmente insaturado y completamente insaturado) monocíclico de 4 a 6 miembros (con preferencia de 5 miembros o 6 miembros) que contiene, además de átomo de carbono, al menos un, con preferencia 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxigeno y átomo de azufre, un anillo fusionado de estos heterociclos o un anillo fusionado de estos anillos heterociclo y de carbono de C3-10 seleccionados de benceno, ciclopentano y ciclohexano. Como el grupo "grupo heterocíclico monocíclico saturado", se pueden mencionar grupo azetidinílo, grupo pirrolidinilo, grupo tetrahidrofurilo, grupo tetranidrotienilo, grupo irnidazolidinilo, grupo pirazoiidinilo, grupo 1 ,3-dioxolanilo, grupo 1 ,3-oxatiolanilo, grupo oxazolidinilo, grupo isoxazolidinilo, grupo tiazolídinilo, grupo isotiazolidinilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo, grupo tetrahidropiranilo, grupo tetrahidrotiopiranilo, grupo dioxanilo, grupo morfolinilo, grupo 3-oxomorfolinilo, grupo tiomorfolinilo, grupo 2- oxoazetidinilo, grupo 2-oxopirrolidinilo, grupo 3-oxopirazolidinilo, grupo 2-oxooxazolidinilo, grupo 1 ,1-dioxoisotiazolidinilo, grupo 2-oxopiperidinilo, grupo 4-oxopiperidinilo, grupo 2,6-dioxopiperidinilo y similares. Como el "grupo heterocíclico monocíclico insaturado", se pueden mencionar grupo pirrolilo, grupo furilo, grupo tienilo, grupo imidazolilo, grupo 1 ,2-dihidro-2-oxoimidazolilo, grupo pirazolilo, grupo oxazolilo, grupo isoxazolilo, grupo tiazolilo, grupo isotiazolilo, grupo 1 ,2,4-triazolilo, grupo 1 ,2,3-triazolilo, grupo tetrazolilo, grupo 1 ,3,4-oxadiazolilo, grupo 1 ,2,4-oxadiazolilo, grupo 1 ,3,4— tiadiazolilo, grupo 1 ,2,4-tiadiazolilo, grupo furazanilo, grupo piridilo, grupo pirimidinilo, grupo 3,4-dihidro-4-oxopirimidinilo, grupo piridazinilo, grupo pirazinilo, grupo 1 ,3,5— triazinilo, grupo imidazolinilo, grupo pirazolinilo, grupo oxazolinilo grupo (2-oxazolinilo, grupo 3-oxazolinilo, grupo 4-oxazolinilo grupo), isoxazolinilo, grupo tiazolinilo, grupo isotiazolinilo, grupo piranilo, grupo 2-oxopiranilo, grupo 2-oxo-2,5-dihidrofuranilo, grupo 1 ,1-dioxo-1 H-isotiazolilo y similares. Como el "grupo heterocíclico fusionado", se pueden mencionar grupo indolilo (por ejemplo, grupo 2-indolilo, grupo 3-indolilo, grupo 4-indolilo, grupo 7— indolilo, etc.), grupo isoindolilo, grupo 1 ,3— dihidro— 1 ,3— dioxoisoindolilo, grupo benzofuraniio (por ejempio, grupo 2-benzofuranilo, grupo 4-benzofuranilo, grupo 7-benzofuranilo, etc.), grupo indazolilo, grupo isobenzofuranilo, grupo benzotienilo (por ejemplo, grupo 2-benzotienilo, grupo 4-benzotienilo, grupo 7-benzotienilo, etc.), grupo benzoxazolilo (por ejemplo, grupo 2-benzoxazolilo, grupo 4-benzoxazolilo, grupo 7-benzoxazolilo, etc.), grupo bencimidazolilo (por ejemplo, grupo 2-bencimidazolilo, grupo 4-bencimidazolilo, grupo 7-bencimidazolilo, etc.), grupo benzotiazolilo (por ejemplo, grupo 2-benzotiazolilo, grupo 4-benzotiazolilo, grupo 7-benzotiazolilo, etc.), grupo indolizinilo, grupo quinolilo, grupo ¡soquinolilo, grupo 1 ,2-d¡hidro-2-oxoquinolilo, grupo quinazolinilo, grupo quinoxalinilo, grupo cinolinilo, grupo ftalazinilo, grupo quinolizinilo, grupo purinilo, grupo pteridinilo, grupo indolinilo, grupo isoindolinilo, grupo 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, grupo 2-oxo-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolilo, grupo benzo[1 ,3]dioxolilo, grupo 3,4-metilendioxipiridilo, grupo 4,5-etilendioxipirimidinilo, grupo cromenilo, grupo cromanilo, grupo isocromanilo y similares. Es con preferencia un anillo fusionado de heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros y anillo de benceno. El "grupo heterociclico opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" es el "grupo heterociclico" antes definido opcionalmente sustituido con 1 a 5, con preferencia 1 a 3 sustituyentes seleccionados del "grupo A" antes definido e incluye un "grupo heterociclico" no sustituido. El "grupo heterociclico", es con preferencia un grupo heterociclico monocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos o un grupo heterociclico que es uno de sus anillos fusionados con un anillo benceno. Como el "grupo heterociclico opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A", se pueden mencionar, específicamente, grupo 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, grupo 3-pirrolidinilo, grupo 1-piperidinilo, grupo 2-piperidinilo, grupo 3-piperidinilo, grupo 4-piperidinilo, grupo morfolino, grupo 1-pirrolilo, grupo 2— pirrolilo, grupo 3-pirrolilo, grupo 2-furilo, grupo 3-furilo, grupo 2-tienilo, grupo 3-tienilo, grupo 4,5-diclorotiofen-3-ilo, grupo 2-oxo-2,5-dihidrofuran-3-ilo, grupo 1 ,1-dioxo-1 H— isotiazol— 5— ilo, grupo 4-metiltiazol-5-ilo, grupo 1-imidazolilo, grupo 2-imidazolilo, grupo 3-imidazolilo, grupo 4-imidazolilo, grupo 1-pirazolilo, grupo 3-pirazolilo, grupo 4-pirazolilo, grupo 2-oxazolilo, grupo 3-isoxazolilo, grupo 2-tiazolilo, grupo 3-isotiazolilo, grupo 2-piridilo, grupo 3— fluoropiridin— 2— ilo, grupo 3— cloropiridin— 2— ilo, grupo 3-cloro-4-fluoropiridin-2-ilo, grupo 3,5-dicloropiridin-2-ilo, grupo 3-piridilo, grupo 2— fluoropiridin— 3— ilo, grupo 2-cloropiridin-3-ilo, grupo 2-cloro-4-fluoropiridin-3-ilo, grupo 2-cloro-5-fluoropiridin— 3— ilo, grupo 2,5-dicloropiridin-3-ilo, grupo 2-cloro-6-fluoropiridin— 3— ilo, grupo 2 , 6— d icio ropi rid i n— 3— ilo , grupo 4-piridilo, grupo 2-fluoropiridin-4-ilo, grupo 2— cloropiridin— 4— ilo, grupo 2-cloro-3-fluoropiridin-4— ilo, grupo 2,3— difluoropiridin— 4— ilo, grupo 2,3— dicloropiridin— — ilo, grupo 2,5— dicloropiridin— 4— ilo, grupo 2-cloro-6-fluoropiridin-4-ilo, grupo 2,6-dicloropiridin-4— ilo, grupo 2-cloro-3,6-difluoropiridin-4-ilo, grupo 2-cloro-3,5— difluoropiridin— 4— ilo, grupo 2,3,6— trifluoropiridin— 4— ilo, grupo 2,3,5,6-tetrafluoropiridin-4-ilo, grupo 2-indolilo, grupo 3-indoiilo, grupo 4-indoiiio, grupo 7-indolilo, grupo 2-benzofuranilo, grupo 4-benzofuranilo, grupo 7-benzofuranilo, grupo 2-benzotienilo, grupo 4-benzotienilo, grupo 7-benzotienilo, grupo 2-bencimidazolilo, grupo 4-bencimidazolilo, grupo 2-benzoxazolilo, grupo 4-benzoxazolilo, grupo 7-benzoxazolilo, grupo 2- benzotiazolilo, grupo 4-benzotiazolilo, grupo 7-benzotiazolilo, grupo 2-benzo[1 ,3]dioxol¡lo, grupo 4-benzo[1 ,3]dioxolilo, grupo 5-benzo[1 ,3]d¡oxolilo, grupo tetrahidropiran-2-ilo y similares. El "grupo alquilo de Ci_s opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo B" es el "grupo alquilo de C^" antes definido opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del "grupo B" definido más abajo e incluye un "grupo alquilo de C^" no sustituido. El "grupo B" es un grupo que consiste en el "grupo de anillo de carbonos de C3_10 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" antes definido, el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" antes definido, el "átomo de halógeno" antes definido, grupo ciano, -ORb1 , -SRb1 , -NRb2Rb3, -CONRb2Rb3, -SO2NR Rb3, -CORb1 , -NRb2CORb , -S02R 1 , -NRb2S02Rb1 , -COORb1 , -NRb2COORb y -NRb CO-NRb2Rb3. Rb1 , Rb2, Rb3 y Rb4 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, el "grupo alquilo de C1-4" antes definido, el "grupo de anillo de carbonos de C3_io opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" antes definido o el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" antes definido.
Como el "-ORb ", se pueden mencionar, específicamente, grupo hidroxi, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo sec-butoxi, grupo ter-butoxi, grupo fenoxi, grupo piridin— 2— iloxi, grupo tetrahidropiran-2-iloxi y similares. Como el "-SR ", se pueden mencionar, específicamente, grupo mercapto, grupo metiisulfanilo, grupo etilsulfanilo, grupo propilsulfanilo, grupo isopropilsulfanilo, grupo ter-butilsulfanilo y similares. Como el "-NRb2Rb3", se pueden mencionar, específicamente, grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo ter-butilamino, grupo dimetilamíno, grupo dietilamino, grupo N-etil-N-metilamino, grupo N-metil-N-propilamino, grupo N-isopropil-N-metilamino, grupo fenilamino, grupo piridín-2-ilamino, grupo N-metil-N-fenilamino y similares. Como el "-CONRb2Rb3", se pueden mencionar, específicamente, grupo carbamoílo, grupo metilcarbamoílo, grupo etilcarbamoílo, grupo propilcarbamoilo, grupo isopropilcarbamoílo, grupo ter-butilcarbamoilo, grupo dimetilcarbamoílo, grupo dietílcarbamoílo, grupo N-etil-N-metilcarbamoílo, grupo fenilcarbamoílo y similares. Como el "-S02NRb2Rb3", se pueden mencionar, específicamente, grupo sulfamoílo, grupo metilsulfamoílo, grupo etilsulfamoílo, grupo propilsulfamoílo, grupo isopropilsulfamoílo, grupo ter-butilsulfamoílo, grupo dimetilsulfamoílo, grupo dietilsulfamoílo, grupo N-etil-N-metilsulfamoílo, grupo fenilsulfamoílo y similares.
Como el "-COR , se pueden mencionar, específicamente, grupo formilo, grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, grupo isobutirilo, grupo 2,2-dimetilpropionilo, grupo benzoílo, grupo pirrolidin— 1— ilcarbonilo, grupo 2-fluoropirrolidin-1-ilcarbonilo, grupo 2-oxopirrolidin-1 -ilcarbonilo, grupo piperidinocarbonilo, grupo 4-oxopiperidin-1-ilcarbonilo, grupo 2,6-dimetilpiperid¡n—1— ilcarbonilo, grupo piperazin-1-ilcarbonilo, grupo morfolinocarbonilo y similares. Como el "-NRb2CORb1", se pueden mencionar, específicamente, grupo formilamino, grupo acetílamino, grupo propionilamino, grupo butírilamino, grupo isobutírilamíno, grupo 2,2-dimetilpropionilamino, grupo N-acetil-N-metilamino, grupo benzoilamino, grupo pirrolidin-1-ilcarbonilamino, grupo 2-fluoropirrolidin-1-ilcarbonilamino, grupo 2-oxopirrolidin-1-¡Icarbonilamino, grupo piperídinocarbonilamíno, grupo 4-oxopiperidin-1-ilcarbonilamino, grupo 2,6-dimetilpiperidin-1-ilcarbonilam¡no, grupo piperazin-1-ilcarbonilamino, grupo morfolinocarbonilamino y similares. Como el "-SO2Rb1", se pueden mencionar, específicamente, grupo metilsulfonilo, grupo etilsulfonilo, grupo propílsulfonilo, grupo isopropilsulfonilo, grupo ter-butilsulfonilo y similares. Como el "-NRb2SO2Rb1", se pueden mencionar, específicamente, grupo metiisulfonilamino, grupo etiisulfonilamino, grupo propiisulfonilamino, grupo isopropilsulfonilamino, grupo ter-butilsulfonilamino, grupo N-metil-N-(metilsulfoníl)amino y similares.
Como el "-COOR , se pueden mencionar, específicamente, grupo carboxilo, grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo propoxicarbonilo, grupo isopropoxicarbonilo, grupo ter-butoxicarbonilo y similares. Como el "-NRb2COORb1", se pueden mencionar, específicamente, grupo metoxicarbonilamino, grupo etoxicarbonilamino, grupo propoxicarbonilamino, grupo isopropoxicarbonilamino, grupo ter-butoxicarbonilamino, grupo N-(ter-butoxicarbonil)-N-metilamino y similares. Como el "-NRb CO-NRb Rb3", se pueden mencionar, específicamente, grupo ureído, grupo 3-metilureído, grupo 3-etilureído, grupo 1 ,3-dimetilureído y similares. Como el "grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo B", se pueden mencionar, específicamente, grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo ter-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, 1-metilbutilo, grupo 1-etilpropilo, grupo 2— etilpropilo, grupo 2,2-dimetilpropilo, grupo 1 ,2-dimetilpropilo, grupo ter-pentilo, grupo hexilo, grupo isohexilo, grupo 1-metilpentilo, grupo 1 , 1— dimetilbutilo, grupo 1 ,2-dimetilbuíilo, grupo ,3— dimetilbutilo, grupo 1-etilbutilo, grupo 1— etii— — metilpropilo, grupo 1 — etil— 2— metilpropilo, grupo 1 ,1 ,2— trimetilpropilo, grupo 1 ,2,2-trimetilpropilo, grupo fluorometilo, grupo trifluorometilo, grupo 1-cloroetilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 2-cloroetilo, grupo 3-fluoropropilo, grupo 2-cloropropilo, grupo 2,2,2-trifluoroetilo, grupo hidroximetilo, grupo metoximetilo, grupo etoximetilo, grupo propoximetilo, grupo isopropoximetilo, grupo butoximetilo, grupo isobutoximetilo, grupo sec-butoximetilo, grupo ter-butoximetilo, grupo fenoximetilo, grupo pindin-2-iloximetilo, grupo 1-hidroxietilo, grupo 2-hidroxietilo, grupo 1-metoxietilo, grupo 2-metoxietilo, grupo 1-etoxietilo, grupo 2-etoxietilo, grupo 1-metoxi-1-metiletilo, grupo 2-propoxietilo, grupo 2-isopropoxietilo, grupo 2-butoxietilo, grupo 2-isobutoxietilo, grupo 2-sec-butoxietilo, grupo 2-ter-butoxietilo, grupo 2-fenoxietilo, 2-(piridin-2-iloxi)etilo, grupo 2-hidroxipropilo, grupo 2-hidroxi-1-metiletilo, grupo 2-h¡droxi-1 ,1-dimetiletilo, grupo 1-(hidroximetil)propilo, grupo 3-hidroxipropilo, grupo 2-hidroxibutilo, grupo 4-hidroxibutilo, grupo 2-hidroxipentilo, grupo 5-hidroxipentilo, grupo 2,3-dihidroxipropilo, grupo 2,3-dihidroxibutilo, grupo 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo, grupo 2-hidroxi-2-metilpropilo, grupo 1— (hidroximetil)butilo, grupo 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, grupo 1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropilo, grupo 1— (hidroximetil)— 2-metilbutilo, grupo 2— hidroxi— 1— feniletilo, grupo 2— hidroxi— 2— feniletilo, grupo 1-(hidroximetil)-2-feniletilo, grupo 1— (hidroximetil)— 3— metilbutilo, grupo 3-hidroxi-1-metilpropilo, grupo 1 , 1— dimetil— 3— hidroxipropilo, grupo 1 ,2— dimetil— 3-hidroxipropilo, grupo 1 —isopropil— 3— hidroxipropilo, grupo 1— etil— 3— hidroxipropilo, grupo 2— hidroxi— 1—isoproptlpropilo, grupo 1-etii-1-(hidroximetil)propilo, grupo 1 , 1— dimetil— 2— hidroxipropilo, grupo 1 ,2— dimetil— 2— hidroxipropilo, grupo 1— etil— 2— hidroxipropilo, grupo 4— hidroxi— 1— metilbutilo, grupo 1-(hidroximetil)pentilo, grupo aminometilo, grupo (metilamino)metilo, grupo (etilamino)metilo, grupo (dimetilamino)metilo, grupo (N-etil-N- metilamino)metilo, grupo 1-am¡noet¡lo, grupo 2-aminoet'ilo, grupo 1-(metilamino)etilo, grupo 2-(metilamino)etilo, grupo 1-(etilamino)etilo, grupo 2-(etilamino)etilo, grupo 2-(dimet¡lamino)etilo, grupo metilsulfanilmetilo, grupo 2-(metilsulfanil)etilo, grupo carboximetilo, grupo 2-carboxietilo, grupo 2-carboxipropilo, grupo 3-carboxipropilo, grupo carbamoilmetilo, grupo 2-(carbamoil)etilo, grupo metilcarbamoilmetilo, grupo dimetilcarbamoilmetilo, grupo 2-(fenilcarbamoil)etilo, grupo 2-oxopropilo, grupo metilsulfonilmetilo, grupo 2-(met¡lsulfonil)et¡lo, grupo sulfamoilmetilo, grupo metiisulfamoilmetilo, grupo dimetilsulfamoilmetilo, grupo ter-butilsulfamoilmetilo, grupo 2-(acetilamino)etilo, grupo 2-(metilsulfonilamino)etilo, grupo 2-(etoxicarbonilamino)etilo, grupo bencilo, grupo fenetilo, grupo 3-fenilpropilo, grupo 4-fenilbutilo, grupo 3,4-diclorobencilo, grupo 2— hidroxi— 2— feniletilo, grupo ciclopentilmetilo, grupo ciclohexilmetilo, grupo 2-ciclohexiletilo, grupo 1-ciclohexil— 2— hidroxietilo, grupo 1-ciclohexilmetil-2-hidroxietilo, grupo fenilcarbamoilmetilo, grupo 2— (piridin— 2— il)etilo, grupo 2— (imidazol— 1— il)etilo, grupo 2-(benzotiofen-2-il)etilo, grupo 2-morfolinoetilo, grupo 2-(4-metiltiazolin— 5— il)etilo, grupo 1-carboxietilo, grupo 1-(carbamoil)etilo, grupo 1-carboxi-2-metilpropilo, grupo 1-(carbamoil)-2-metilpropilo, grupo 2-hidroxi-1-(hidroximetil)propilo, grupo 1-(hidroximetii)-2-mercaptoetilo, grupo 1-(hidroximetil)-3-(metilsulfanil)propilo, grupo 2-carboxi-1-(hidroximetil)etilo, grupo 2-carbamoil-1-(hidroximetil)etilo, grupo 2— (indol— 3— il)— 1— (hidroximetil)etilo, grupo 2-(imidazol-4-il)-1-(hidroximetil)etilo, grupo 2-(4-hidroxifenil)-1-(hidroximetil)etilo, grupo 3-carbamoil-1-(hidroximetil)propilo, grupo 5-am¡no-1-(hidrox¡met¡l)pentilo, grupo 2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etilo, grupo acetilaminometilo, grupo metilsulfonilaminometilo, grupo metoxicarbonilaminometilo, grupo sulfamoilmetilo, grupo (ter-butoxicarbonilam¡no)metilo, grupo (2,2-dimetilprop¡on¡lamino)metilo, grupo (N-ter-butoxicarbonil-N-metilamino)metilo, grupo propionilaminometilo, grupo butirilaminometilo, grupo isobutirilaminometilo, grupo benzoilaminometilo, grupo etoxicarbonilaminometilo, grupo (morfolinocarbonilamino)metilo, grupo (3-metilureido)metilo, grupo (3-etilureido)metilo y similares. Como el R1, se pueden mencionar preferentemente grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo ter-butilo, metoximetilo, grupo etoximetilo, grupo 1-metoxietilo, grupo 2-metoxietilo, grupo 1-etoxietilo, grupo 1-metoxi-1-met¡letilo, y similares. El "grupo cicloalquilo de C3_10 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A", que está formado por R1 y R6 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, es el "grupo cicloalquilo de C3_10" antes definido opcionalmente sustituido con 1 a 5, con preferencia 1 a 3, sustituyentes seleccionados del "grupo A" antes definido e incluye un "grupo cicloalquilo de C3_i0" no sustituido. Como el "grupo cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A", se pueden mencionar, específicamente, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo, grupo ciclooctilo, grupo ciclononilo, grupo ciclodecilo y similares.
El "grupo heterocíclico monocíclico" del "grupo heterocíclico monocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" es un grupo heterocíclico saturado o insaturado (incluyendo parcialmente insaturado y completamente insaturado) monocíclico de 4 a 6 miembros (con preferencia 5 miembros o 6 miembros) que contiene además de átomo de carbono, al menos uno, con preferencia 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre. Como el "grupo heterocíclico monocíclico", se puede mencionar, específicamente, el siguiente grupo heterocíclico.
El "grupo heterocíclico monocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" es el "grupo heterocíclico monocíclico" antes definido opcionalmente sustituido con 1 a 5, con preferencia 1 a 3 sustituyentes seleccionados del "grupo A" antes definido e incluye un "grupo heterocíclico monocíclico" no sustituido Como el "grupo heterocíclico monocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" para el anillo A, se pueden mencionar, específicamente, grupo 1-pirrolidinilo, grupo 2-oxopirrolidin— 1— ¡lo, 3— hidroxipirrolidin— 1— ilo, grupo 3— fluoropirrolidin— 1— ilo, grupo 3,3— difluoropirrolidin— 1— ¡lo, grupo piperidino, grupo 2-oxop¡peridin-1-ilo, grupo 4— hidroxipiperidin— 1— ilo, grupo 1-piperazinilo, grupo 4-metilpiperazin-1-ilo, grupo 4-acetilpiperazin-1-ilo, grupo morfolino, grupo 3-oxomorfolin-4-ilo, grupo tiomorfolino, grupo 1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-ilo, grupo 2-oxooxazolidin-3-ilo, grupo 3-oxopirazolídin-1-ilo, 2-metil-grupo 3-oxopirazolidin-1-ilo, 2-piridilo, grupo 2-tiazolilo, grupo 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, grupo 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo y similares. El Anillo A es con preferencia un grupo heterocíclico monocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno, dicho grupo heterocíclico monocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A y está unido, por medio del átomo de nitrógeno, con el anillo benceno representado por en la fórmula [I]. Como el anillo A, es más preferible un grupo heterocíclico seleccionado de grupo 1-pirrolidinilo, grupo 2-oxopirrolidin-1-ilo, grupo piperidino, grupo 2-oxopiperidin-1-ilo, grupo 1-piperazinilo, grupo morfolino, grupo 3-oxomorfolin-4-ilo, grupo tiomorfolino, grupo 1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-ilo, grupo 2-oxooxazolidin-3-ilo y grupo 3-oxopirazolidin-1-ilo, en donde el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A. Para el anillo A, es más preferible un grupo heterocíclico seleccionado de grupo 2— oxopirrolidin— 1— ilo, grupo 2-oxopiperidin-1-ilo, morfolino grupo y grupo 3-oxomorfolin-4-ilo, en donde el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A. Como el anillo A, una de las modalidades más preferidas es el grupo 2— oxopirrolidin— 1— ilo, la otra modalidad de preferencia es el grupo morfolino. Como otra modalidad preferida para el anillo A, se pueden mencionar un grupo heterocíclico seleccionado de grupo 1-pirrolidinilo, grupo 2— oxopirrolidin— 1 —ilo, grupo piperidino, grupo 2-oxop¡peridin-1-ilo, grupo 1-piperazinilo, grupo morfolino, grupo 3-oxomorfolin-4-ilo, grupo tiomorfolino, grupo 1 ,1-d¡oxo¡sotiazol¡din-2-¡lo, grupo 2-oxooxazolidin-3-¡lo, grupo 3-oxopirazolidin-1-ilo, 2-piridilo, grupo 2-tiazolilo y grupo 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, en donde el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A. Como el grupo A para el anillo A, son preferibles un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci_4, -ORa y -CORa2, en donde Ra1 y Ra2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Con preferencia, R1 es un grupo alquilo de Ci_e opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo B y R6 es un átomo de hidrógeno. Con mayor preferencia, R1 es un grupo alquilo de Ci_e opcionalmente sustituido con 1 a 3 de -ORb1, en donde Rb1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_4 y R6 es un átomo de hidrógeno. R2 es preferentemente un grupo alquilo de C^ u -OR11, en donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4. Como otra modalidad preferida de R2, se puede mencionar un átomo de hidrógeno. Con preferencia, R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de halógeno. Con mayor preferencia, R3 es un átomo de flúor y R4 es un átomo de cloro. m es con preferencia 0 ó 1 , con mayor preferencia 1. Cuando m es 1 , entonces R5 es con preferencia un átomo de halógeno, con mayor preferencia un átomo de flúor.
Como el grupo representado por la fórmula, se pueden mencionar CH con preferencia y similares. Cuando R1 es distinto de un átomo de hidrógeno, entonces R1 es con preferencia un grupo que tiene una configuración representada por CH Como un compuesto representado por la fórmula [I] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se prefieren los siguientes compuestos. -[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((R)-1 etoximetil-2-hidroxietil)-7-etil-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 2), ácido 6— [3— cloro— 2— fluoro— 5— (pirrolidin— 1— il)bencil]— 1— ((S)— 1— hidroximetil-2-metilpropil)-7-metox -oxc)-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxooxazolidin-3-il)bencilj-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (Ejemplo 5), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(piperidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (Ejemplo 6), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopiperidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 7), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi— -0X0-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 8), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 9), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-metil-3-oxopirazolidin-1 -il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 10), ácido 6-[5-(4-aceti!piperazin-1 -il)-3-cloro-2-fluorobencii]-1 -((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metox -oxc)-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (Ejemplo 11), ácido 6-[3-cloro-5-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-fluorobencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metox¡-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (Ejemplo 12), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilprop¡l)-7-metox -oxo-1 ,4^ihidroquinolin-3^ carboxílico (Ejemplo 13), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 14), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin^-il)bencil]-1-((1 R,2R)- 1-hidroximetil-2-metoxipropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 15), ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 16), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 17), ácido 6-[3-cloro-2-f luoro-5-(morfolin^+-il)bencil]-7-eíil-1 -((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)- -oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 18), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)benc¡l]-1-((R)-1-etoximetil-2-hidroxietil)-7-metox¡-4-oxo-1 ,4-dihidroqu¡nolin-3-carboxíl¡co (Ejemplo 19), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-7-etil-1 -[(R)-2-hidroxi-1-(metoximetil)etil]-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 20), ácido 6-[3-cloro-5-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)-2-fluorobencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 21 ), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin^4-il)bencil]-1-[(R)-2-hidroxi-1-(metoximetil)etil]-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 22), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin- -il)bencil]-7-etil-1 -((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (Ejemplo 23), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-7-etil-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 24), ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (Ejemplo 25), ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-7-etil-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)- -oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 26), ácido 6-[3-cloro-2-f luoro-5-(tiomorfolin-^-il)bencil]-1 -((S)-1 -hidroximetil-2-met¡lpropil)-7-metox -^ (Ejemplo 27), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((1 R,2S)-1-hidroximetil-2-metoxipropil)-7-metoxi— 4-???-1 , -dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 28), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-3-metoxipropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 29), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-[(R)-2-hidroxi-1-(metoximetil)etil]-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo de referencia 30), ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-[(R)-2-hidroxi-1-(metoximetil)etil]-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (Ejemplo de referencia 31), ácido 6-í3-cloro-2-fluoro-5-(4-hidroxipiperidin-1-ii)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 32), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo de referencia 33), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-7-etil-1 -((1 R,2R)-1-hidroximetil-2-metoxipropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 34), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-7-etil-1-((1 R,2S)-1-hidroximetil-2-metoxipropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 35), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(piridin-2-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (Ejemplo 36), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(tiazol-2-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 37), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin^-il)bencil]-1-[(1 R.2R)-2-etoxi-1-(hidroximetil)propil]-7-etil-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 38), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-((R)-1-etoximetil-2-hidroxietil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 39), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-[(1 R,2R)-2-etoxi-1-(hidroximetil)propil]-7-€til-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (Ejemplo 40), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-7-etil-1-((1 R,2R)-1-hidroximetil-2-metoxipropil)-4-oxo-1 ,4— dihidroquinolin— 3— carboxilico (Ejemplo 41), ácido 6-[3-cloro-2-f luoro-5-(morf olin— — il)bencil]— 1 -((R)-1 -hidroximetil-2-metoxi-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 42), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-7-etil-1- ((R)-1-hidroximetil-2-metoxi-2-metilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 43), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-7-etil-1-((S)-1-hidroximetil-3-metoxipropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 44), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2,2^imetilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 45), ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencilj-1-((S)-1 -hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-7-metoxi- -oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 46), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-3-metoxipropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 47), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-((1 R,2R)-1-hidroximetil-2-metoxipropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (Ejemplo 48), ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (Ejemplo 49), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin- -il)bencil]-1-[(1 R,2R)- 2-etoxi-1-(hidroximetil)propil]-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (Ejemplo 50), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 51), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-7-etil-1-((S)-1-hidroximetil-2,2^imetilpropil)^-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (Ejemplo 52), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin^-il)bencilj-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 53), ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1 ,^ carboxílico (Ejemplo 54), ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-7-etil—1—((S)—1—hidroxirnetil— 2,2— dimetilpropil)— 4—oxo— 1 ,4— dihidroquinolin— 3— carboxílico (Ejemplo 55), ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(morfolin^-¡l)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 56), ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 57) ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(3-oxomorfolin-4-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 58), ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((R)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 59). La "sal farmacéuticamente aceptable" puede ser cualquiera siempre que forme una sal no tóxica con un compuesto representado por la fórmula [I] antes mencionada. Ejemplos de ellas incluyen una sal con un ácido inorgánico, una sal con un ácido orgánico, una sal con una base inorgánica, una sal con una base orgánica, una sal con un aminoácido, y similares.
Como la sal con un ácido inorgánico, se pueden mencionar, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídhco y similares. Como la sal con un ácido orgánico, se pueden mencionar, por ejemplo, sales con ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Como la sal con una base inorgánica, se pueden mencionar, por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio, sal de amonio y similares. Como la sal con una base orgánica, se pueden mencionar, por ejemplo, sales con metilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, tris(hidroximetil)metilamina, diciclohexilamina, ?,?'-dibenciletilenediamina, guanidina, piridina, picolina, colina, cinchonina, morfolina, meglumina y similares. Como la sal con un aminoácido, se pueden mencionar, por ejemplo, sales con lisina, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico y similares. Cada sal se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [I] con una base inorgánica, una base orgánica, un ácido inorgánico, un ácido orgánico o un aminoácido de acuerdo con un método conocido per se. En la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto representado por la fórmula [I] es con preferencia una sal de sodio o una sal de potasio. El "solvato" es un compuesto representado por la fórmula [I] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con el cual una molécula de un solvente se coordina y también comprende hidratos (también mencionados como compuesto con contenido de agua). El solvato es, con preferencia, un solvato farmacéuticamente aceptable tales como un monohidrato, un semihidrato, un dihidrato, un monohidrato de sal de sodio, un monometanolato, un monoetanolato, un monoacetonitrilato, un 2/3 etanolato de diclorhidrato del compuesto representado por la fórmula [I] y similares. Un solvato de un compuesto representado por la fórmula [I] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se puede obtener de acuerdo con un método conocido per se. Además, hay diversos isómeros de un compuesto representado por la fórmula [I] antes mencionada. Por ejemplo, cuando hay un átomo de carbono asimétrico, puede estar presente un enantiómero y un diastereómero como estereoisómeros sobre los que se basan. En consecuencia, todos dichos isómeros y sus mezclas están abarcados en el alcance de la presente invención. Como compuesto de la presente invención, se prefiere uno aislado y purificado de diversos isómeros, subproductos, metabolitos o profármacos, y se prefiere uno que tenga una pureza no inferior a 90% y es más preferido uno con una pureza no inferior al 95%. Un compuesto representado por la fórmula [I] puede ser una forma cristalina o amorfa. Además, un compuesto representado por la fórmula [I] se puede etiquetar con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S, etc.). En la presente invención, también puede ser útil un profármaco de un compuesto representado por la fórmula [I] como agente farmacéutico. Por "profármaco" se entiende un derivado del compuesto de la presente invención que tiene un grupo descomponible por medios químicos o metabólicos y que, tras la administración a un organismo, restablece el compuesto original para mostrar su eficacia inherente, incluso un complejo y una sal, sin incluir un enlace covalente. El profármaco se utiliza, por ejemplo, para mejorar la absorción por administración oral o por dirección a un sitio objetivo. Como sitio a modificar se mencionan grupos funcionales altamente reactivos del compuesto de la presente invención, tales como grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo amino, grupo tiol y similares. Los ejemplos de grupo modificador hidroxiio se inciuye el grupo acetilo, grupo propionilo, grupo isobutirilo, grupo pivaloílo, grupo benzoilo, grupo 4-metilbenzoílo, grupo dimetilcarbamoílo, grupo sulfo y similares. Los ejemplos de grupo modificador de carboxilo que incluye grupo etilo, grupo pivaloiloximetilo, grupo 1-(acetiloxi)etilo, grupo 1-(etoxicarboniloxi)etilo, grupo 1-(ciclohex¡loxicarboniloxi)etilo, grupo carboximetilo, grupo (5-metil-2-oxo-1 ,3-d¡oxol-4-il)metilo, grupo fenilo, grupo o-tolilo y similares. Los ejemplos de grupo modificador amino incluyen grupo hexilcarbamoílo, grupo 3— metiltio— 1— (acetilamino)propilcarbonilo, grupo 1-sulfo-1-(3-etoxi-4-hidroxifenil)metilo, grupo (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol- -il)metilo y similares. Los compuesto de la presente invención se pueden administrar a un mamífero (humano, ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono etc.) y similares como un agente anti-VIH o composición, un inhibidor de integrasa, un agente antiviral y similares. Cuando el compuesto de la presente invención se usa como una composición farmacéutica o preparación, generalmente se mezcla con portadores, excipientes, diluyentes, agentes de extensión, desintegrantes, estabilizantes, conservadores, amortiguadores, emulsificantes, agentes saborizantes, colorantes, agentes edulcorantes, espesantes, correctores, agentes solubilizantes y otros aditivos farmacéuticamente aceptables, conocidos per se, tales como agua, aceite vegetal, alcohol (por ejemplo, etanol, alcohol bencílico, etc.), polietilenglicol, triacetato de glicerol, gelatina, hidratos de carbono (por ejemplo, lactosa, almidón, etc.), estearato de magnesio, talco, lanolina, vaselina y similares, formado en un comprimido, pildora, polvo, granulo, supositorio, inyección, gotas oculares, líquido, cápsula, gragea, aerosol, elixir, suspensión, emulsión, jarabe y similares por un método convencional, y se administra por vía sistémica o tópica, y oral o parenteral.
Si bien la dosis varía según la edad, el peso corporal, los síntomas, el efecto del tratamiento, el método de administración y similares, generalmente es de 0.01 mg a 1 g una vez para un adulto, que se da una vez a varias veces por día por vía oral o en una forma de dosificación de una inyección tal como una inyección intravenosa y similares. Generalmente se requiere un agente anti-VIH para mantener este efecto durante un periodo prolongado, para que pueda ser efectivo no solo para la supresión temporal del crecimiento viral, sino también la prohibición de nuevo crecimiento viral. Esto significa que es necesaria una administración prolongada y que a menudo es inevitable una dosis única elevada para mantener el efecto durante un periodo más prolongado durante la noche. Dicha administración prolongada y de dosis alta aumenta el riesgo de causar efectos secundarios. En vista de esto, una de las modalidades de preferencia del compuesto de la presente invención es dicho compuesto que permite alta absorción por administración oral, y dicho compuesto que es capaz de mantener la concentración sanguínea del compuesto administrado durante un periodo extendido. Además de las antes mencionadas modalidades de preferencia del compuesto de la presente invención, ser puede mencionar un compuesto con fina actividad farmacológica (por ejemplo, un compuesto fuerte inhibidor de actividad de VIH-integrasa, un compuesto con alta actividad anti-VIH), un compuesto con fina biodisponibílidad (por ejemplo, un compuesto con alta permeabilidad de membrana celular, un compuesto estable ante las enzimas metabólicas, un compuesto con baja capacidad de unión a proteínas y similares), un compuesto altamente seguro (por ejemplo, un compuesto que muestra baja actividad inhibidora de P450(CYP) y similares) y similares. De los compuestos de la presente invención, es más preferible un compuesto con elevada actividad farmacológica (concretamente, el IC50 del inhibidor actividad de VIH-integrasa es inferior a 0.1 µ?, de preferencia inferior a 0.01 µ?) y elevada absorción oral, en donde la concentración sanguínea se mantiene durante un periodo prolongado después de la administración. Mediante el compuesto antes mencionado, se espera que disminuyan la dosis y/o la frecuencia de administración del compuesto de la presente invención en humanos. La frecuencia de administración preferible es de no más de dos veces por día, con mayor preferencia, de no más de una vez por día (por ejemplo, una vez por día, una vez cada dos días, etc.). El nuevo compuesto de 4-oxoquinolina de la presente invención se puede usar para mejorar la viremia debido a VIH y/o el mantenimiento de la condición mejorada, el tratamiento de infecciones por virus, particularmente, una enfermedad infecciosa por VIH y/o el mantenimiento de una condición mejorada. Como índice del "tratamiento", "mejoramiento" o "efecto", se puede usar un descenso del nivel de virus o el nivel de ARN de VIH en el organismo, particularmente en la sangre.
Por "prevención de SIDA" se entiende, por ejemplo, la administración de un agente farmacéutico a un individuo que dio prueba positiva para VIH pero aún no ha desarrollado el estado de enfermedad de SIDA; la administración de un agente farmacéutico a un individuo que muestra un estado de enfermedad mejorado de SIDA después del tratamiento, pero que aún porta VIH que se debe erradicar y en el que preocupa la remisión de SIDA; la administración de un agente farmacéutico antes de la infección por VIH por temor a una posible infección; y similares. Los ejemplos de "otro agente anti-VIH" y "otras sustancias activas anti-VIH" usadas para una terapéutica combinada de fármacos múltiples incluyen un anticuerpo anti-VIH u otro anticuerpo, una vacuna contra VIH u otra vacuna, inmunoestimulantes tales como interferón, agonistas de interferón y similares, una ribozima contra VIH, un fármaco antisentido de VIH, un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH, un inhibidor de proteasa de VIH, un inhibidor de VIH-integrasa, un inhibidor de la fijación entre un receptor (CD4, CXCR4, CCR5 y similares) de una célula huésped reconocida por el virus y el virus (antagonista de CCR5 y similares), un inhibidor de ADN-polimerasa o inhibidor de síntesis de ADN, un agente farmacéutico que actúe sobre ViHp24, un inhibidor de fusión de ViH, un agonista o antagonista de IL-2, un antagonista de TNF-a, un inhibidor de a-glucosidasa, un inhibidor de fosforilasa de nucleósidos de purina, un agonista o inhibidor de apoptosis, un inhibidor de colinesterasa, un inmunomodulador y similares.
Los ejemplos específicos de un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH incluyen Retrovir(R) (zidovudina), Epivir(R) (lamivudina), Zerit(R) (sanilvudina), Videx(R) (didanosina), Hivid(R) (zalcitabina), Ziagen(R) (sulfato de abacavir), Viramune(R) (nevirapina), Stocrin(R) (efavirenz), Rescriptor(R) (mesilato de delavirdina), Combivir(R) (zidovudina + lamivudina), Trizivir(R) (sulfato de abacavir + lamivudina + zidovudina), Coactinon(R) (emivirina), Fosfonovir(R), Coviracil(R), alovudina (3'-fluoro-3'-deoxitimidina, Tiovir (ácido tiofosfonofórmico), Capravirina (ácido 5-[(3,5-diclorofenil)tio]-4-isopropil-1-(4-piridilmetil)imidazol-2-metanolcarbámico), Tenofovir fumarato de disoproxilo (éster bis(isopropoxicarboniloximetil)fumarato de ácido (R)-[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico), DPC-083 ((4S)-6-cloro-4-[(1 E)-ciclopropiletenil]-3,4-d¡hidrcH-4-tr¡fluoro DPC-961 ((4S)-6-cloro^-(ciclopropiletinil)-3,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2(1 H)-quinazolinona), DAPD ((-)- -D-2,6-diaminopurindioxolano), Inmunocal, MSK-055, MSA-254, MSH-143, NV-01 , TMC-120, DPC-817, GS-7340, TMC-125, SPD-754, D-A4FC, capravirina, UC-781 , emtricitabina, alovudina, fosfazid, BCH-10618, DPC-083, etravirina, BCH-13520, MIV-210, sulfato de abacavir/lamivudina, GS-7340, GW-5634, GW-695634 y similares, en donde (R) significa una marca registrada (en adelante igual) y los nombre de otros agentes farmacéuticos son nombres generales. Los ejemplos específicos de inhibidor de proteasa de VIH incluyen Crixivan(R) (sulfatoetanolato de indinavir), saquinavír, Invirase(R) (mesilato de saquinavír), Norvir(R) (htonavir), Víracept(R) (mesilato de nelfinavir), lopinavir, Prozei(R) (amprenavir), Kaletra(R) (ritonavir + lopinavir), dimesilato de mozenavir (dimetanosulfonato de [4R-(4a,5a,6 )]-1 ,3-bis[(3-aminofenil)metil]hexahidro-5,6^ihidrox J-bis(fenilmetil)-2H-1 ,3-diazepin-2-ona), tipranavir (3'-[(1 R)-1-[(6R)-5,6-dihidro^-hidroxi-2-oxo-6-feniletil-6-propil-2H-piran-3-il]propil]-5-(trifluorometil)-2-piridinsulfonamida), lasinavir (2-metoxietilenamida de N-[5(S)-(ter-butoxicarbonilamino)- (S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-(2,3,4-trimetoxibenzil)hexanoil]-L-valina), KNI-272 ((R)-N-tert-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)amino-3-metiltiopropanoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1 ,3-tiazolidin-4-carboxamida), GW-433908, TMC-126, DPC-681 , buckminsterfullereno, MK-944A (MK944 (N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-[4-(2-benzo[b]furanilmetil)-2(S)-(ter-butilcarbamoil)piperazin-1-il]pentanamida)+ sulfato de indinavir), JE-2147 ([2(S)-oxo-4-fenilmetil-3(S)-[(2-metil-3-oxi)fenilcarbonilamino]-1-oxabutil]-4-[(2-metilfenil)metilamino]carbonil-4(R)-5,5-dimetil-1 ,3-tiazol), BMS-232632 ((SS.eS.gS. ^SJ-S.^-bisíl . -dimetileti -S-hidrox .I I-dioxo-g-(fenilmetil)-6-[[4-(2-piridinil)fenil]metil]-2,5,6,10,13-pentaazatetradecanodicarboxilato de dimetilo), DMP-850 ((4R,5S,6S,7R)-1-(3-amino-1 H-indazol-5-ilmetil)-^,7^ibenzil-3-butil-5,6-dihidroxiperhidm 1 ,3-diazepin-2-ona), DMP-851 , RO-0334649, Nar-DG-35, R-944, VX-385, TMC-114, Tipranavir, Fosamprenavir sódico, Fosamprenavir cálcico, Darunavir, GW-0385, R-944, RO-033-4649 y AG-1859 y similares.
El inhibidor de VIH-integrasa se ejemplifica con S-1360, L-870810 y similares, el inhibidor de ADN-polimerasa o inhibidor de síntesis de ADN se ejemplifica con Foscavir(R), ACH-126443 (L-2',3'-didehidro-dideoxi-5-fluorocitidina), entecavir ((1 S,3S,4S)-9-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metileneciclopentil]guanina), calanolida A ([10R-(10a, 1 p, 12a)]- 1 , 2-dihidro-12-hidroxi-6,6, 10, 1 1-tetrametil-4-propil-2H,6H, 10H-benzo[1 ,2-b:3,4-b':5,6-b"]tripiran-2-ona), calanolida B, NSC-674447 (1 , 1 -azobisformamida), Iscador (extracto de Viscum álbum), Rubitecan y similares, el fármaco antisentido de VIH se ejemplifica con HGTV-43, GEM-92 y similares, el anticuerpo anti-VIH u otro anticuerpo se ejemplifica con NM-01 , PRO-367, KD-247, Cytolin(R), TNX-355 (anticuerpo CD4), AGT-1 , PRO-140 (anticuerpo CCR5), Anti-CTLA-4MAb y similares, la vacuna anti-VIH u otra vacuna se ejemplifica con ALVAC(R), AIDSVAX(R), Remune(R), vacuna de VIH gp41 , vacuna de VIH gp120, vacuna de VIH gp140, vacuna de VIH gp160, vacuna de VIH p17, vacuna de VIH p24, vacuna de VIH p55, sistema de vector AlphaVax, vacuna de viruela de canario gp160, AntiTat, vacuna MVA-F6 Nef, vacuna de VIH rev, péptido C4-V3, p2249f, VIR-201 , HGP-30W, TBC-3B, PARTICLE-3B, antiferón (vacuna de interferón-a) y similares, el interferón o agonista de interferón se ejemplifica con Sumiferon(R), MultiFeron(R), interferón-t, Reticulose, interferón a de leucocitos humanos y similares, el antagonista de CCR5 se ejemplifica con SCH-351 125 y similares, el agente farmacéutico que actúa sobre VIH p24 se ejemplifica con GPG-NH2 (glicil— prolil— glicinamida) y similares, el inhibidor de fusión de VIH se ejemplifica con FP-21399 (1 ,4-bis[3-[(2,4-diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5,8-disódico sulfonil]naftil-2,5-dimetoxifenil-1 ,4-dihidrazona), T-1249, construcción polimérica sintética N.° 3, pentafúsido, FP-21399, PRO-542, Enfuvirtida y similares, el agonista o antagonista de IL-2 se ejemplifica con interleucina-2, Imunace(R), Proleukin(R), Multikine(R), Ontak(R) y similares, el antagonista de TNF-a se ejemplifica con Thalomid(R) (talidomida), Remicade(R) (infliximab), sulfato de curdlan, el inhibidor de a-glucosidasa se ejemplifica con Bucast(R) y similares, el inhibidor de fosforilasa de nucleósido de purina se ejemplifica con peldesina (2-amino-4-oxo-3H,5H-7-[(3-piridil)metil]pirrolo[3,2— djpirimidina) y similares, el agonista o inhibidor de apoptosis se ejemplifica con Arkin Z(R), Panavir(R), Coenzima Q10 (2-deca(3-metil-2-butenilen)-5,6-dimetoxi-3-metil-p-benzoquinona) y similares, el inhibidor de colinesterasa se ejemplifica con Cognex(R) y similares, y el inmunomodulador se ejemplifica con Imunox(R), Prokine(R), Met-encefalina (6-de-L-arginina-7-de-L-arginina-8-de-L-valinamida-adrenorfina), WF-10 (solución diluida al décimo de tetraclorodecaóxido), Perthon, PRO-542, SCH-D, UK- 27857, AMD-070, AK-602 y similares. Además, se ejemplifican Neurotropin(R), Lidakol(R), Ancer 20(R), Ampligen(R), Anticort(R), Inactivin(R), PRO-2000, gen Rev M10,célula T citotóxica específica de VIH (inmunoterapéutica con CTL, terapia con protocolo de ACTG 080, terapia con gen CD4-Q, proteína fijadora de SCA, complejo RBC-CD4, Motexafingadolinio, GEM-92, CNI-1493, (±)-FTC, Ushercell, D2S, AmortiguadorGel(R), VivaGel(R), Glyminox gel vaginal, laurilsulfato de sodio, 2F5, 2F5/2G12, VRX-^96, Ad5gag2, BG-777, IGIV-C, BILR-255 y similares. Como "otro agente anti-VIH" y "otra sustancia con actividad anti— VIH" usado para una terapéutica combinada de fármacos múltiples con el compuesto de la presente invención, se prefiere un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH y inhibidor de proteasa de VIH. Se pueden usar dos o tres, o incluso una cantidad mayor de agentes farmacéuticos en combinación, en donde una combinación de agentes farmacéuticos con diferentes mecanismos de acción es una de las modalidades de preferencia. Además, se prefiere la selección de agentes farmacéuticos sin duplicación de efectos secundarios. Los ejemplos específicos de la combinación de agentes farmacéuticos incluyen una combinación de un grupo que consiste en efavirenz, tenofovir, emtricitabina, indinavir, nelfinavir, atazanavir, ritonavir + indinavir, ritonavir + lopinavir, ritonavir + saquinavir, didanosina + lamivudina, zidovudina + didanosina, estavudina + didanosina, zidovudina + lamivudina, estavudina + lamivudina y tenofovir + emtricitabina y el compuesto [I] de la presente invención (Guidelines for the Use of Anti retrovi ral Agents in VIH-Infected Adults and Adolescents. August 13, 2001). Particularmente se prefiere un uso combinado de dos agentes con efavirenz, indinavir, nelfinavir, tenofovir, emtricitabina, zidovudina o lamivudina y un uso combinado de tres agentes con zidovudina + lamivudina, tenofovir + lamivudina, tenofovir + zidovudina, tenofovir + efavirenz, tenofovir + nelfinavir, tenofovir + indinavir, tenofovir + emtricitabina, emtricitabina + lamivudina, emtricitabina + zidovudina, emtricitabina + efavirenz, emtricitabina + nelfinavir, emtricitabina + indinavir, nelfinavir + lamivudina, nelfinavir + zidovudina, nelfinavir + efavirenz, nelfinavir + indinavir, efavirenz + lamivudina, efavirenz + zidovudina o efavirenz + indinavir. En el caso de administración combinada, el compuesto de la presente invención se puede administrar simultáneamente con un agente farmacéutico usado en combinación (en adelante fármaco de combinación) o administrado con ciertos intervalos de tiempo. En el caso de administración combinada, se puede administrar una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la presente invención y un fármaco de combinación. Alternativamente, se puede administrar por separado una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la presente invención y una composición farmacéutica que contiene un fármaco de combinación. La vía de administración del compuesto de la presente invención y la del fármaco de combinación puede ser igual o diferente. En el caso de una administración combinada, el compuesto de la presente invención se puede administrar una vez por día o varias veces por día en una dosis única de 0.01 mg a 1 g, o se puede administrar con dosis menores. Ei fármaco de combinación se puede administrar con una dosis generalmente usada para la prevención o el tratamiento de una enfermedad infecciosa por VIH, por ejemplo, con una dosis única de 0.01 mg a 0.3 g. Alternativamente, se puede administrar en una dosis menor.
Algunos ejemplos del método de producción del compuesto usado para la modalidad de la presente invención se muestran a continuación. Sin embargo, el método de producción del compuesto de la presente invención no se limita a estos ejemplos. Incluso en ausencia de descripción en el método de producción, se puede lograr una producción eficiente mediante diseños tales como introducir, de ser necesario, un grupo protector en un grupo funcional seguido de desprotección en una etapa posterior; someter un grupo funcional a cada etapa como precursor y convertir el grupo en un grupo funcional deseado en una etapa adecuada; cambiar el orden de los respectivos métodos de producción y etapas; y similares. El tratamiento operativo en cada etapa se puede aplicar mediante un método típico, en donde se realiza aislamiento y purificación mediante la selección o la combinación de métodos de producción convencionales, según necesidad, tales como cristalización, recristalización, destilación, partición, cromatografía en gel de sílice, HPLC de preparación y similares.
METODO DE PRODUCCION 1 en donde Hal1 es un átomo de halógeno, de preferencia un átomo de bromo o un átomo de yodo, Hal2 es un átomo de halógeno, de preferencia un átomo de flúor o un átomo de cloro, RC1 y RC2 son iguales o diferentes, en donde cada uno es un grupo alquilo tal como grupo metilo, grupo etilo y similares, R7A es un grupo protector de carboxilo tales como a grupo alquilo C1-4 (por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, etc.), grupo bencilo y similares, RP1 es un grupo protector de hidroxilo tal como grupo acetilo, grupo metoxicarbonilo, grupo metoximetilo, grupo metoxietoximetilo, grupo trimetilsililo, grupo ter-butildimetilsililo, grupo ter-butildifenilsililo y similares, y los demás símbolos son como se definió con anterioridad.
Etapa 1 El compuesto [3] se puede obtener a partir del compuesto [2] por halogenación convencional. Por ejemplo, el compuesto [3] se puede obtener al hacer reaccionar el compuesto [2] con un agente halogenante tal como bromo, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida y similares con refrigeración a calentamiento en un solvente tal como ácido trifluorometanosulfónico, ácido acético, ácido sulfúrico concentrado, dimetilformamida y similares.
Etapa 2 Se puede obtener un haluro ácido a partir del compuesto [3] de acuerdo con un método convencional, por ejemplo, al hacer reaccionar el compuesto [3] con un agente halogenante tal como cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo y similares con enfriamiento a calentamiento en un solvente tal como un solvente hidrocarbonado (por ejemplo, tolueno, xileno, etc.); un solvente hidrocarbonato halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, etc.); un solvente éster (por ejemplo, acetato de etilo, etc.) y similares. Por ejemplo, cuando se usa cloruro de tionilo como agente halogenante, se puede agregar una cantidad catalítica de dimetilformamida. El compuesto [6] se puede obtener al hacer reaccionar el haluro ácido con el compuesto [4] en un solvente, a temperatura ambiente hasta con calentamiento, en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, piridina y similares, y hacer reaccionar el compuesto obtenido con compuesto [5] a temperatura ambiente hasta con calentamiento. El compuesto [6] puede ser forma E, forma Z, o una de sus mezclas. Como solvente se puede mencionar un solvente hidrocarbonado tal como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; un solvente hidrocarbonado halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y similares; un solvente éter tal como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y similares; un solvente polar tal como acetonitrilo y similares; un solvente éster tal como acetato de etilo y similares; un solvente mixto y similares. Alternativamente, también se puede obtener el compuesto [6] por reacción del haluro ácido con malonato de etilo y dimetilacetal de dimetilformamida en dos etapas en lugar del compuesto [4], y hacer reaccionar el compuesto obtenido con el compuesto [5].
Etapa 3 El compuesto [7] se puede obtener al someter el compuesto [6] a ciclación en presencia de una base tai como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, ter-butóxido de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares en un solvente.
Como uno de los métodos de producción de preferencia, el compuesto [7] se puede obtener al someter el compuesto [6] ciclación a temperatura ambiente hasta con calentamiento en un solvente en presencia de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno. Como solvente, se puede mencionar un solvente hidrocarbonado tal como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; un solvente hidrocarbonado halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y similares; un solvente éter tal como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y similares; un solvente polar tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y similares; un solvente mixto y similares.
Etapa 4 El compuesto [8] se puede obtener al someter el compuesto [7] a reacción de alcoxilación para introducir R2 de acuerdo con un método convencional. Por ejemplo, cuando R2 es -OR 1 (en donde R11 es un grupo alquilo de CH), el compuesto [8] se puede obtener al hacer reaccionar el compuesto [7] con un aicóxido de metai con calentamiento en un solvente alcohol tal como metanol, etanol, propanol, butanol y similares. Se debe seleccionar un solvente y un aicóxido de metal correspondiente al grupo alcoxi deseado. Cuado R2 es un grupo metoxi, se puede llevar a cabo la reacción con metóxido de sodio o metóxido de potasio en solvente metanol. Cuando R2 es un grupo etoxi, la reacción se puede llevar a cabo con etóxido de sodio o etóxido de potasio en solvente etanol. El compuesto [8] también se puede obtener, sin esta etapa, al usar un compuesto en donde el átomo de flúor del compuesto [2] o el compuesto [3] es reemplazado por R2.
Etapa 5 El compuesto [9] se puede obtener al introducir un grupo protector al grupo hidroxilo del compuesto [8] de acuerdo con un método convencional. Alternativamente, el compuesto [9] también se puede obtener al introducir un grupo protector al grupo hidroxilo del compuesto [6] de acuerdo con un método convencional, someter el compuesto obtenido a ciclación de la misma manera que en la Etapa 3, y someter el compuesto obtenido a alcoxilación de la misma manera que en la Etapa 4. Por ejemplo, cuando RP1 es un grupo ter-butildimetilsililo, el compuesto [8] se puede hacer reaccionar con cloruro de ter-butildimetilsililo en solvente dimetilformamida o tolueno en presencia de imidazol a temperatura ambiente. Cuando RP1 es un grupo metoxicarbonilo, el compuesto [8] se puede hacer reaccionar con clorocarbonato de metilo en solvente cloroformo en presencia de piridina con enfriamiento a temperatura ambiente.
En el presente método de producción, el compuesto [3], el compuesto [6], el compuesto [7], el compuesto [8] y el compuesto [9] en donde R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo metoxi también se pueden obtener mediante un compuesto en donde el átomo de flúor del compuesto [2] es reemplazado por un átomo de hidrógeno o un grupo metoxi, en lugar del compuesto [2], METODO DE PRODUCCION 2 en donde Hal es un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo y similares, -B(ORC3)(ORC4) es un grupo -B(OH)2, -B(OCH3)2, -B(OCH(CH3)2)2, 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-ilo, 5,5-dimetil-1 ,3,2-dioxaborinan-2-ilo y similares, y los demás símbolos son tal como se definió con anterioridad.
Etapa 1 El compuesto [10] se puede obtener al hacer reaccionar el compuesto [9] con pinacolborano, éster de ácido bórico o éster diborónico en presencia de una base y un catalizador con atmósfera de argón o nitrógeno y con calentamiento. Como éster diborónico se puede mencionar bis(neopentilglicolato)de diboro, bis(pinacolato)diboro y similares. Como catalizador se puede mencionar un catalizador de paladio tal como Pd(PPh3)4, PdCI2(dppb), PdCI2(dppf), PdCI2(dppf)CH2CI2, PdCI2(PPh3)2, Pd(OAc)2, PdCI2, negro de paladio, paladio-carbono y similares. Como base generalmente se pueden mencionar etilendiamina, carbonato de sodio, hidróxido de bario, fosfato de potasio, carbonato de cesio, carbonato ácido de sodio, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, trietilamina, acetato de potasio y similares. Como ligando se pueden añadir trifenilfosfino, tri(2-tolil)fosfina, 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo y similares.
Alternativamente, el compuesto [9] se puede hacer reaccionar con éster de ácido bórico tal como borato de triisopropilo, borato de trimetilo y similares, en presencia de n-butillitio. Como solvente se pueden mencionar dimetilsulfóxido, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, 1 ,2-dimetoxietano, agua y similares.
Etapa 2 El compuesto [12] se puede obtener al someter el compuesto [10] y el compuesto [11] a reacción de Suzuki. Por ejemplo, el compuesto [12] se puede obtener al hacer reaccionar el compuesto [10] con el compuesto [11] en un solvente tal como dimetilformamida, acetonitrilo, un solvente alcohol (por ejemplo, metanol, etanol etc.), 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, tolueno, agua, un solvente mixto y similares, en presencia de un catalizador tal como un catalizador de paladio (por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfin)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll), acetato de patadio— trifenilfosfino, etc.), un catalizador de níquel (por ejemplo, cloruro de níquel, cloruro de 1 ,3-bis(difenilfosfina)propano níquel(ll) etc.) y en presencia de una base tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, carbonato ácido de sodio, fosfato de potasio, trietilamina, fosfato de hidrógeno y sodio, carbonato de cesio y similares, a temperatura ambiente hasta con calentamiento.
La reactividad se puede incrementar por adición de cloruro de litio y similares.
Etapa 3 El compuesto [1-1] se puede obtener al eliminar el grupo protector de hidroxilo del compuesto [12] de acuerdo con un método convencional. Por ejemplo, cuando RP1 es grupo acetilo o grupo metoxicarbonilo, la desprotección se puede llevar a cabo por tratamiento tal como calentamiento del compuesto [12] con ácido clorhídrico concentrado; calentar el compuesto [12] en amoníaco concentrado, y similares. Por ejemplo, cuando RP1 es grupo ter— butildimetilsililo, la desprotección se puede llevar a cabo por métodos tales como el tratamiento del compuesto [12] con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente; el tratamiento de compuesto [12] con hidróxido de sodio en tetrahidrofurano; el tratamiento de compuesto [12] con ácido acético-agua-tetrahidrofurano a temperatura ambiente hasta con calentamiento, y similares. Cuando RP1 es grupo acetilo o grupo metoxicarbonilo, el compuesto [I-2] se puede obtener al hacer reaccionar el compuesto [12] con una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares con calentamiento.
Etapa 4 El compuesto [1-2] se puede obtener al someter compuesto [1-1] a hidrólisis en un solvente a temperatura ambiente hasta con calentamiento, en condición básica tal como con hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y similares o en condición ácida tal como con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares. Como solvente se puede mencionar un solvente alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y similares; un solvente hidrocarbonado tal como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; un solvente éter tal como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y similares; agua; un solvente mixto y similares.
Etapa 5 El compuesto [46] se puede obtener al hacer reaccionar 1 ,2-dibromoetano con polvo de zinc en un solvente con calentamiento, al hacer reaccionar el compuesto obtenido con cloruro de trimetilsililo y añadir una solución de compuesto [11] a la mezcla reacción para permitir la reacción. Como solvente se puede mencionar un solvente éter tal como 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, etc., un solvente hidrocarbonado tal como benceno, tolueno, hexano, xileno, etc. y similares.
Etapa 6 El compuesto [12] se puede obtener al hacer reaccionar compuesto [46] con compuesto [9] con enfriamiento hasta calentamiento en un solvente en presencia de un catalizador y, de ser necesario, en presencia de un ligando tal como trifenilfosfina, tri(2-furil)fosfina y similares. Como catalizador se puede mencionar un catalizador de paladio tal como bis(dibencilidenacetona)paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(benzonitrilo)paladio, dicloroetilendiaminopaladio, acetato de paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio y similares; un catalizador de níquel y similares. Como solvente se puede mencionar un solvente éter tal como 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, etc.; un solvente hidrocarbonado tal como benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; y similares.
METODO DE PRODUCCION 3 Ejemplo de Producción del Compuesto G11? en donde Hal3 es un átomo de halógeno, con preferencia un átomo de bromo o un átomo de yodo, RP2 es un grupo protector de hidroxilo tales como grupo acetilo, grupo metoxicarbonilo, grupo metoximetilo, grupo metoxietoximetilo, grupo trimetilsililo, grupo ter-butildimetilsililo, grupo ter- butildifenilsililo y similares, anillo A' es anillo A que contiene NH como componente constitutivo del anillo tales como pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, isotiazolidina, oxazolidina, pirazolidina y similares y los otros símbolos son como se definieron con anterioridad, con la condición de que el sustituyente R5 no esté unido a la posición de *.
Etapa 1 De la misma manera que en la Etapa 1 del método de producción 1 , el compuesto [14] se puede obtener por halogenación del compuesto [ 3] de acuerdo con un método convencional.
Etapa 2 El compuesto [15] se puede obtener reduciendo el compuesto [14] de acuerdo con un método convencional. Por ejemplo, el compuesto [15] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [14] bajo enfriamiento hasta calentamiento en un solvente tales como tetrahidrofurano y similares, en presencia de un agente de reducción tales como hidruro de litio y aluminio, borhidruro de sodio, complejo de borano-tetrahidrofurano y similares. La reducción también se puede llevar a cabo por medio de un método a través de un anhídrido de ácido mixto o un método a través de un haluro de ácido.
Etapa 3 De la misma manera que en la Etapa 5 del método de producción 1 , se puede obtener el compuesto [16] introduciendo un grupo protector al grupo hidroxilo del compuesto [15] de acuerdo con un método convencional.
Etapa 4 El compuesto [18] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [16] con compuesto [17]. Por ejemplo, el compuesto [18] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [16] con el compuesto [17] bajo enfriamiento hasta calentamiento en un solvente en presencia de un catalizador y una base bajo atmósfera de argón o nitrógeno. Como catalizador, se pueden mencionar un catalizador de paladio tales como Pd2(dba)3«CHCI3, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio, etc.; un catalizador de cobre tales como cobre, cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I), yoduro de cobre (I), etc.; y similares. Como la base, se pueden mencionar carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, carbonato ácido de sodio, fosfato de potasio, trietilamina, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, fosfato ácido de sodio, carbonato de cesio y similares.
Cuando se usa el catalizador de paladio, como un ligando, se pueden añadir trifenilfosfina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftaleno y similares. Como solvente, dimetilformamida, acetonitrilo, un solvente de alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, ter-butanol etc.), 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, tetra h id rotura no, tolueno, agua, uno de sus solventes mixtos y similares. Cuando se usa el catalizador de cobre, como un ligando, se pueden usar etilenglicol; (CH3)2N-(CH2)2-OH¡ una diamina tales como (CH3)2N-(CH2)2-NH2, (CH3)2N-(CH2)2-N(CH3)2, CH3NH-(CH2)2-NHCH3 y similares. Como solvente, se pueden mencionar dimetilformamida, acetonitrilo, un solvente de alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, ter-butanol etc.), tolueno, xileno y similares.
Etapa 5 De la misma manera que en la Etapa 3 del método de producción 2, se puede obtener el compuesto [19] eliminando el grupo protector de hidroxilo del compuesto [18] de acuerdo con un método convencional.
Etapa 6 El compuesto [20] se puede obtener halogenando el grupo hidroxilo del compuesto [19] de acuerdo con un método convencional.
Por ejemplo, el compuesto [20] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [19] con un agente halogenante tales como cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, tetrabromuro de carbono -trifenilfosfina, N-bromosuccinimida y similares bajo enfriamiento hasta temperatura ambiente en un solvente. Como solvente, se pueden mencionar un solvente hidrocarbonado halogenado tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, etc.; un solvente de éter tales como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, etc.; y similares. en donde cada símbolo es como se definió con anterioridad.
Etapa 1 De la misma manera que en la Etapa 2 del método de producción 2, el compuesto [22] se puede obtener sometiendo el compuesto [16] y el compuesto [21 ] a una reacción de Suzuki.
Etapa 2 De la misma manera que en la Etapa 3 del método de producción 2, el compuesto [23] se puede obtener eliminando el grupo protector de hidroxilo de compuesto [22] de acuerdo con un método convencional.
Etapa 3 De la misma manera que en la Etapa 6 del método de producción 3, el compuesto [24] se puede obtener halogenando el grupo hidroxilo del compuesto [23] de acuerdo con un método convencional.
METODO DE PRODUCCION 5 Ejemplo de Producción del Compuesto G9? en donde R2 es Grupo Etilo en donde R es un grupo protector de carboxilo taies como un grupo alquilo de Ci_4 (por ejemplo, grupo metilo, etilo, etc.) y similares, RP3 es un grupo protector tales como grupo trimetilsililo, grupo ter-butildimetilsililo, grupo ter-butildifenilsililo y similares y los otros símbolos son como se definieron con anterioridad.
Etapa 1 El compuesto [26] se puede obtener introduciendo un grupo protector al grupo carboxilo del compuesto [25] de acuerdo con un método convencional. Por ejemplo, el compuesto [26] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [25] con un agente alquilante tales como yoduro de metilo y similares, en un solvente tales como dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno y similares, en presencia de una base tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares.
Etapa 2 El compuesto [28] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [26] con el compuesto [27] a temperatura ambiente hasta bajo calentamiento en un solvente tales como dimetilformamida, acetonitrilo, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, tolueno, agua y similares, en presencia de un catalizador tales como un catalizador de paladio (por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio-trifenilfosfina y similares), un catalizador de cobre (por ejempio, yoduro de cobre (I) y similares) o una mezcla de ellos y en presencia de una base tales como carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, carbonato ácido de sodio, fosfato de potasio, trietilamina y similares.
Etapa 3 El compuesto [29] se puede obtener eliminando el grupo protector RP3 del compuesto [28] de acuerdo con un método convencional. Por ejemplo, cuando RP3 es grupo trimetilsililo, grupo ter-butildimetilsililo o grupo ter-butildifenilsililo, el compuesto [29] se puede obtener por métodos tales como tratamiento del compuesto [28] con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano bajo enfriamiento hasta temperatura ambiente; tratamiento del compuesto [28] con hidróxido de sodio en tetrahidrofurano; tratamiento del compuesto [28] con ácido acético-agua-tetrahidrofurano a temperatura ambiente hasta bajo calentamiento y similares Etapa 4 El compuesto [30] se puede obtener reduciendo el compuesto [29] de acuerdo con un método convencional tal como reducción catalítica bajo una atmósfera de hidrógeno y similares. Por ejemplo, el compuesto [30] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [29] en un solvente tales como tetrahidrofurano, metanol, acetato de etilo, uno de sus solventes mixtos y similares, en presencia de un catalizador tales como paladio sobre carbón y similares bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente.
Etapa 5 De la misma manera que en la Etapa 1 del método de producción 1 , el compuesto [31] se puede obtener halogenando el compuesto [30] de acuerdo con un método convencional.
Etapa 6 De la misma manera que en la Etapa 4 del método de producción 2, el compuesto [32] se puede obtener eliminando el grupo protector de carboxilo del compuesto [31 ] de acuerdo con un método convencional.
Etapa 7 De la misma manera que en la Etapa 2 del método de producción 1 , el compuesto [33] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [32] con el compuesto [4] y haciendo reaccionar el compuesto resultante con el compuesto [5].
Etapa 8 De la misma manera que en la Etapa 3 dei método de producción 1 , el compuesto [34] se puede obtener sometiendo el compuesto [33] a ciclación.
Etapa 9 De la misma manera que en la Etapa 5 del método de producción 1 , el compuesto [35] se puede obtener introduciendo un grupo protector en el grupo hidroxilo del compuesto [34].
METODO DE PRODUCCION 6 en donde R es un grupo protector amino tal como grupo benzoilo, grupo ter-butilo, grupo ter-butilcarbonilo, grupo ter-butoxicarbonilo y similares y los otros símbolos son como se definieron con anterioridad, con la condición de que el sustituyente R5 no esté unido a ia posición de *.
Etapa 1 El compuesto [36] se puede obtener nitrando el compuesto [13] de acuerdo con un método convencional. Por ejemplo, el compuesto [36] se puede obtener nitrando el compuesto [13] con un agente nitrante (por ejemplo, ácido nítrico, ácido nítrico fumante, un ácido mixto de ácido nítrico concentrado y ácido sulfúrico concentrado y similares), bajo enfriamiento hasta temperatura ambiente.
Etapa 2 De la misma manera que en la Etapa 2 del método de producción 3, el compuesto [37] se puede obtener reduciendo el compuesto [36] de acuerdo con un método convencional.
Etapa 3 El compuesto [38] se puede obtener de acuerdo con un método convencional tales como reducción del compuesto [37] con zinc o hierro en una condición neutra o alcalina; con hierro y un ácido; con estaño o cloruro de estaño (II) y ácido clorhídrico concentrado; con un sulfuro alcalino; con hidrosulfito en condición alcalina y similares, sometiendo ei compuesto [37] a reducción catalítica bajo una atmósfera de hidrógeno y similares. Por ejemplo, el compuesto [38] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [37] con hierro reducido y cloruro de amonio en un solvente tales como etanol, tetrahidrofurano, agua, uno de sus solventes mixtos y similares, a temperatura ambiente hasta bajo calentamiento. De modo alternativo, el compuesto [38] se puede obtener por adición de ácido acético y zinc en polvo al compuesto [37] bajo enfriamiento para permitir la reacción a temperatura ambiente. De modo alternativo, el compuesto [38] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [37] en presencia de un catalizador tales como paladio sobre carbón y similares, en un solvente tales como tetrahidrofurano, metanol, acetato de etilo, uno de sus solventes y similares, bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente.
Etapa 4 El compuesto [39] se puede obtener introduciendo un grupo protector al grupo amino del compuesto [38] de acuerdo con un método convencional. Por ejemplo, cuando RP4 es ter-butoxicarbonilo, el compuesto [39] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [38] con dicarbonato de di-ter-butilo a temperatura ambiente hasta bajo calentamiento en un solvente tales como tetrahidrofurano y similares.
Etapa 5 De la misma manera que en la Etapa 6 del método de producción 3, el compuesto [40] se puede obtener halogenando el grupo hidroxilo del compuesto [39] de acuerdo con un método convencional.
METODO DE PRODUCCION 7 en donde Q es -CO-, -COO- o -SO2-, p es un número entero otros símbolos son como se definieron con anterioridad.
Etapa 1 De la misma manera que en la Etapa 2 del método de producción 2, el compuesto [41] se puede obtener sometiendo el compuesto [10] y el compuesto [40] a una reacción de Suzuki.
Etapa 2 El compuesto [42] se puede obtener eliminando el grupo protector amino del compuesto [41] de acuerdo con un método convencional. Por ejemplo, cuando RP4 es ter-butoxicarbonilo, la desprotección se puede llevar a cabo por medio de métodos tales como tratamiento del compuesto [41] en acetato de etilo con una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo a temperatura ambiente; tratamiento del compuesto [41] con ácido clorhídrico en tetrahidrofurano a temperatura ambiente; tratamiento del compuesto [41] en 1 ,4-dioxano con una solución de ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano a temperatura ambiente; tratamiento de una solución de compuesto [41] en cloroformo con ácido trifluoroacético y métodos similares.
Etapa 3 El compuesto [44] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [42] con el compuesto [43] bajo enfriamiento hasta calentamiento en un solvente tales como dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, tolueno y similares, en presencia de una base tales como trietilamina, carbonato de potasio, piridina, 4-(dimetilamino)piridina y similares.
Etapa 4 El compuesto [45] se puede obtener sometiendo el compuesto [44] a ciclación bajo enfriamiento hasta calentamiento en un solvente tales como dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno y similares, en presencia de una base tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, ter-butóxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares.
Etapa 5 De la misma manera que en la Etapa 3 del método de producción 2, el compuesto [I-3] se puede obtener eliminando el grupo protector de hidroxilo de compuesto [45] de acuerdo con un método convencional.
Etapa 6 De la misma manera que en la Etapa 4 del método de producción 2, el compuesto [I-4] se puede obtener eliminando el grupo protector de carboxilo de compuesto [I-3] de acuerdo con un método convencional.
EJEMPLOS Ahora, el compuesto de 4-oxoquinolina representado por la fórmula [I] de la presente invención, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos y métodos de producción de ellos se explica de forma concreta por medio de ejemplos, que no se construyen para ser limitativos.
EJEMPLO 1 Se disolvió ácido 3-cloro-2-fluorobenzóico (25.00 g, 143.21 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (100 mi) y se añadió N- yodosuccinimida (32.20 g, 143.21 mmoles) en porciones a 5 °C o menos. Una vez terminada la adición, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 h y a temperatura ambiente durante 13 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (aproximadamente 500 mi) adicionada con sulfito de sodio (14.90 g, 143.19 mmoles) y, después de agitar, el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido obtenido se secó a presión reducida a 5 °C durante 8 h para dar el compuesto objeto (41 .02 g, rendimiento del 95%) en forma de un sólido de color marrón pálido. 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm: 8.06 (1 H, dd, J = 6.1 , 2.2 Hz), 8.22 (1 H, dd, J = 6.4, 2.2 Hz) EM (ESI): M- 299 Etapa 2 I I El compuesto (2.00 g, 6.66 mmoles) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi). Bajo una corriente de nitrógeno, se añadió una solución 1.0 M de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (20.00 mi, 20.00 mmoles) gota a gota a 0 °C. Después de completar la adición gota a gota, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 2 h y se calentó a reflujo durante 2 h. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió ácido clorhídrico 2 N (1 1 mi) gota a gota a la mezcla de reacción y, después de agitar, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución acuosa saturada de arbonato ácido de sodio, agua y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 6:1 a 5:1) para dar el compuesto objeto (1.70 g, rendimiento del 89%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 1.83-1.84 (1 H, m), 4.74^1.76 (2H, m), 7.65-7.70 (2H, m) Etapa 3 El compuesto (1.70 g, 5.93 mmoles) obtenido en la Etapa 2 se disolvió en dimetilformamida (17 mi), se añadieron imidazol (606 mg, 8.90 mmoles) y cloruro de ter-butildimetilsililo (1.07 g, 7.10 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografia en gel de sílice (hexano solo) para dar el compuesto objeto (2.31 g, rendimiento del 97%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 0.12 (6H, s), 0.95 (9H, s), 4.74 (2H, s), 7.60-7.62 (1H, m), 7.68-7.69 (1 H, m) Etapa 4 Acetato de paladio (II) (448 mg, 2.00 mmoles), (±)-2,2 -bis(d¡fen¡lfosf¡no)-1 , 1 '-b¡naftaleno (2.49 g, 4.00 mmoles) y carbonato de cesio (9.76 g, 29.96 mmoles) se añadieron a 1 ,4-dioxano (40 mi) y una solución del compuesto (8.00 g, 19.96 mmoles) obtenido en la Etapa 3 y se añadió morfolina (2.62 mi, 29.95 mmoles) en ter-butanol (40 mi) gota a gota a la mezcla antes mencionada (lavada con 1 ,4-dioxano (40 mi)) bajo una corriente de argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. Tras dejar enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 8:1 ) para dar el compuesto objeto (4.29 g, rendimiento del 60%). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 0.12 (6H, s), 0.95 (9H, s), 3.08-3.10 (4H, m), 3.84-3.86 (4H, m), 4.76 (2H, s), 6.79 (1 H, dd, J = 5.9, 3.1 Hz), 6.95 (1 H, dd, J = 5.4, 3.1 Hz) Etapa 5 El compuesto (537 mg, 1.49 mmoles) obtenido en la Etapa 4 se disolvió en tetrahidrofurano (1 mi), se añadió una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (2.99 mi, 2.99 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :1 ) para dar el compuesto objeto (308 mg, rendimiento del 84%) en forma de un sólido beige. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (5) ppm: 1.90 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 3.08-3.12 (4H, m), 3.83-3.86 (4H, m), 4.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.83 (1 H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 6.88 (1 H, dd, J = 5.3, 3.0 Hz) EM (ESI): M+ 246 Etapa 6 El compuesto (1.00 g, 4.07 mmoles) obtenido en la Etapa 5 se disolvió en cloroformo (10 mi) y se añadieron 3 mmoles/g de resina de trifenilfosfina (2.04 g, 6.11 mmoles). Por otra parte, se añadió N-bromosuccinimida (2.03 g, 6.11 mmoles) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto objeto (1.10 g, rendimiento del 88%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 3.09-3.11 (4H, m), 3.83-3.86 (4H, m), 4.46 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.79 (1 H, dd, J = 5.4, 3.1 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz) Etapa 7 Boc-D-Ser(Bzl)-ol (Boc-O-bencil-D-serinol) (10,00 g, 35.54 mmoles) se disolvió en tolueno (50 mi), se añadieron sulfato ácido de tetra-n-butilamonio (1.28 g, 3.56 mmoles), solución acuosa 8 N de hidróxido de sodio (50 mi) y bromoetano (7.96 mi, 106.65 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregó bromoetano (2.65 mi, 35.54 mmoles) y la mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 h. La mezcla de reacción se extrajo con tolueno y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4: 1 ) para dar el compuesto objeto ( 0.49 g, rendimiento del 95%). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 3.49-3.57 (6H, m), 3.90-3.92 (1 H, m), 4.53 (2H, s), 4.92^.94 (1 H, m), 7.27-7.37 (5H, m) Etapa 8 El compuesto (10.49 g, 33.90 mmoles) obtenido en la Etapa 7 se disolvió en metanol (100 mi), se añadió paladio sobre carbón al 4.5% (1.10 g), se añadió hidrógeno a presión normal y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto crudo (8.06 g). 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (5) ppm: 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 2.76-2.78 (1 H, m), 3.47-3.84 (7H, m), 5.17-5.22 (1 H, m) El producto crudo (8.06 g) obtenido en la Etapa 8 se disolvió en 1 ,4-dioxano (20 mi), se añadió ácido clorhídrico 4 N-1 ,4-dioxano (34 mi, 136 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un producto crudo (5.86 g). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.53-3.61 (2H, m), 3.69-3.71 (3H, m), 3.89-3.94 (2H, m), 8.04 (3H, br s) EM (ESI): M+ 120 (compuesto libre) Etapa 10 Se disolvió ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico (25.24 g, 1 15.24 mmoles) en dimetilformamida (300 mi), se añadió carbonato de potasio (23.89 g, 172.86 mmoles), también se agregó yodometano (9.33 mi, 149.81 mmoles) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se añadió a ácido acético con agua (15 mi) y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (cuatro veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto crudo (24.90 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (CDC 400 MHz) (5) ppm: 3.93 (3H, s), 7.33-7.38 (2H, m), 7.82 (1 H, dd, J = 7.7, 8.6 Hz) Etapa 1 1 El producto crudo (2.50 g) obtenido en la Etapa 10 se disolvió en 1 ,4-dioxano (20 mi), se añadieron trietilamina (20 mi), trimetilsililacetileno (1 .97 mi, 13.95 mmoles), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (377 mg, 0.537 mmoles) y yoduro de cobre (I) (61 mg, 0.322 mmoles) en este orden y la mezcla luego se agitó bajo calentamiento a 60 °C durante 1 h. Tras dejar enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con éter dietílico y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadieron acetato de etilo y agua al residuo obtenido, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 15: 1 ) para dar el compuesto objeto (3.04 g, rendimiento cuantitativo, 2 etapas) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 0.26 (9H, s), 3.93 (3H, s), 7.20-7.28 (2H, m), 7.87 (1 H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz) Etapa 12 El compuesto (2.46 g, 9.81 mmoles) obtenido en la Etapa 11 se disolvió en tetrahidrofurano (25 mi). Se añadieron agua (353 µ?, 9.61 mmoles) y una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (490 µ?, 0.490 mmoles) a 0 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1 ) para dar el compuesto objeto (1.52 g, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido de color marrón pálido. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 3.26 (1H, s), 3.94 (3H, s), 7.24-7.33 (2H, m), 7.90 (1 H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz) Etapa 13 El compuesto (2.23 g, 12.53 mmoles) obtenido en la Etapa 12 se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se añadió paladio sobre carbón al 5% (húmedo) (200 mg), se añadió hidrógeno a presión normal y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 20:1 a 15:1 ) para dar el compuesto objeto (1.94 g, rendimiento del 85%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.92 (3H, s), 6.95-7.04 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz) El compuesto (1.94 g, 10.65 mmoles) obtenido en la Etapa 13 se disolvió en ácido sulfúrico concentrado (15 mi) y se añadió N-yodosuccinimida (2.40 g, 10.67 mmoles) en porciones bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 20 min y a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió N-yodosuccinimida (120 mg, 0.532 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en agua helada que contiene sulfilo de sodio (2.0 g, 15.87 mmoles) y, después de agitar, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (tres veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 15:1 ) para dar el compuesto objeto (3.20 g, rendimiento del 98%) en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.73 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.92 (3H, s), 7.02 (1 H, d, J = 11.8 Hz), 8.35 (1 H, d, J = 7.2 Hz) Etapa 15 El compuesto (3.20 g, 10.39 mmoles) obtenido en la Etapa 14 se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi) y metanol (10 mi), se añadió solución acuosa 4 N de hidróxido de sodio (5.20 mi, 20.77 mmoles) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron ácido clorhídrico 6 N y acetato de etilo al residuo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto crudo (3.03 g) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.76 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 11.8 Hz), 8.44 (1 H, d, J = 7.2 Hz) Etapa 16 El producto crudo (2.84 g) obtenido en la Etapa 15 se disolvió en tolueno (30 mi), se añadieron cloruro de tionilo (1.06 mi, 14.49 mmoles) y dimetilformamida (cantidad catalítica) y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 100 °C durante 2 h. Tras dejar enfriar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno dos veces. El residuo obtenido se disolvió en tolueno (15 mi) y la solución se añadió gota a gota a una solución de 3-(dimetilamino)acrilato de etilo (1.45 g, 10.14 mmoles) y diisopropiletilamina (2.19 mi, 12.56 mmoles) en tolueno (15 mi) y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 90 °C durante 14 h. Tras dejar enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :1 a 1 :2) para dar el compuesto objeto (2.85 g, rendimiento del 70%, 2 etapas) en forma de un aceite de color marrón amarillento. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 0.96 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.88 (3H, br s), 3.29 (3H, br s), 4.00 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.90 (1 H, d, J = 11.4 Hz), 7.76 (1 H, s), 8.02 (1 H, br s) Etapa 17 Se disolvieron trietilamina (349 µ?, 2.51 mmoles) y el producto crudo (312 mg) obtenido en la Etapa 9 en cloroformo, se añadió el compuesto (700 mg, 1.67 mmoles) obtenido en la Etapa 16 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua (dos veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto crudo (898 mg) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Etapa 18 El producto crudo (898 mg) obtenido en la Etapa 17 se disolvió en dimetilformamida (8 mi), se añadió carbonato de potasio (692 mg, 5.01 mmoles) y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 80 °C durante 21 h. Tras dejar enfriar, se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (tres veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto crudo (758 mg) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 1.17 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.84-3.01 (2H, m), 3.50 - 3.62 (2H, m), 3.97-4.08 (2H, m), 4.11-4.18 (1 H, m), 4.26-4.41 (3H, m), 4.81-4.88 (1 H, m), 5.62 (1 H, t, J = 6.9 Hz), 7.37 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 8.61 (1 H, s) El producto crudo (758 mg) obtenido en la Etapa 18 se disolvió en dimetilformamida (8 mi), se añadieron imidazol (171 mg, 2.51 mmoles) y cloruro de ter-butildimetilsililo (302 mg, 2.00 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (tres veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y ei residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 2:3) para dar el compuesto objeto (820 mg, rendimiento del 84%, 3 etapas) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDC 400 MHz) (d) ppm: -0.02 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.85 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.54 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.89 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.04 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.34-4.42 (2H, m), 4.75-4.81 (1 H, m), 7.38 (1 H, s), 8.74 (1 H, s), 8.95 (1 H, s) Etapa 20 El compuesto (100 mg, 0.170 mmoles) obtenido en la Etapa 19 se disolvió en ,4-dioxano (1 mi), se añadieron acetato de paladio (II) (2 mg, 0.0085 mmoles), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (12 mg, 0.034 mmoles), trietilamina (95 µ?, 0.68 mmoles) y una solución 1 M de pinacoiborano en tetrahidrofurano (511 µ?, 0.511 mmoles) en este orden y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 80 °C durante 1 h. Tras dejar enfriar, se añadieron solución saturada acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (tres veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :2) para dar el compuesto objeto (70 mg, rendimiento del 70%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: -0.02 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 (12H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.03 (2H, dq, J = 1.6, 7.4 Hz), 3.54 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.90 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.00-4.08 (2H, m), 4.37 (2H, dq, J = 2.0, 7.2 Hz), 4.79-4.85 (1 H, m), 7.28 (1 H, s), 8.70 (1 H, s), 8.95 (1 H, s) Etapa 21 El compuesto (70 mg, 0.119 mmoles) obtenido en la Etapa 20 y el compuesto (44 mg, 0.143 mmoles) obtenido en la Etapa 6 se disolvieron en 1 ,2-dimetoxietano (1.5 mi), se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (7 mg, 0.006 mmoles) y solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (240 µ?, 0.480 mmoles) y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 80 °C durante 50 min. Tras dejar enfriar, se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (tres veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio.
Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en capa fina (PTLC-por sus siglas en inglés) (hexano:acetato de etilo = 1 :3) para dar el compuesto objeto (66 mg en forma de un producto purificado en forma cruda) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: -0.03 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.73 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.96 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.56 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.91 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.05 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.09 (2H, s), 4.35-4.42 (2H, m), 4.80-4.87 (1 H, m), 6.40-6.42 (1 H, m), 6.74-6.76 (1 H, m), 7.36 (1 H, s), 8.31 ( H, s), 8.74 (1 H, s) Etapa 22 El compuesto (66 mg) obtenido en la Etapa 21 se disolvió en tetrahidrofurano (1 mi), se añadió una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (144 µ?, 0.144 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (tres veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de PTLC (cloroformo:metanol = 15:1 ) para dar el compuesto objeto (53 mg, rendimiento del 77%, 2 etapas) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63-2.81 (2H, m), 2.88 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.56-3.63 (2H, m), 3.72 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.98-4.02 (1 H, m), 4.06- 4.18 (4H, m), 4.28-4.43 (3H, m), 4.54-4.69 (1 H, m), 4.86-4.92 (1 H, m), 6.15- 6.18 (1 H, m), 6.71-6.73 (1 H, m), 7.37 (1 H, s), 7.66 (1 H, s), 8.68 (1 H, s) Etapa 23 El compuesto (53 mg, 0.092 mmoles) obtenido en la Etapa 22 se disolvió en un solvente mixto de tetrahidrofurano (1 mi) y agua (0.2 mi), se añadió hidróxido de litio monohidrato (8 mg, 0.2 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se acidificó con una solución acuosa de ácido cítrico. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida para dar el compuesto objeto (46 mg, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (5) ppm: 1 .03 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1 .26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.08 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.46 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.85-4.01 (4H, m), 4.20 (2H, s), 5.27 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.33-5.41 (1 H, m), 6.91-6.93 (1 H, m), 7.03-7.05 (1 H, m), 7.96 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 15.21 (1 H, s) EM (ESI): M+ 547 EJEMPLO 2 Etapa 1 Se disolvió ácido 3-cloro-2-fluorobenzóico (5.00 g, 28.64 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (15 mi), se añadió ácido nítrico (1 .50 mi, 31.50 mmoles) gota a gota bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (aproximadamente 200 mi) y, después de agitar, el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto objeto (4.81 g, rendimiento del 76%) en forma de un sólido de color anaranjado pálido. H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (d) ppm: 8.54 (1 H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 8.74 (1 H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 14.25 (1 H, br s) Etapa 2 El compuesto (500 mg, 2.28 mmoles) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi), se añadieron trietilamina (0.317 mi, 2.28 mmoles) y clorocarbonato de isobutilo (0.296 mi, 2.28 mmoles) gota a gota bajo enfriamiento con hielo bajo una corriente de argón y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 25 min. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con tetrahidrofurano (5 mi). El filtrado se enfrió con hielo, se añadieron borhidruro de sodio (129 mg, 3.42 mmoles) y agua (1.5 mi) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 25 min. Se añadieron solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera saturada a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 ) para dar el compuesto objeto (357 mg, rendimiento del 76%) en forma de un aceite de color marrón pálido. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (6) ppm: 2.06 (1 H, t, J = 6.4 Hz), 4.88 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.27 (1 H, dd, J = 6.2, 2.9 Hz), 8.36 (1 H, dd, J = 5.5, 2.9 Hz) Etapa 3 N¾ NH, A una mezcla de etanol ( 0 mi) y agua (5 mi) se añadieron hierro reducido (486 mg, 8.70 mmoles) y cloruro de amonio (465 mg, 8.70 mmoles). Se añadió una solución del compuesto (357 mg, 1.74 mmoles) obtenido en la Etapa 2 en tetrahidrofurano (10 mi) gota a gota a 80 °C, y la mezcla se agitó bajo calentamiento a la misma temperatura durante 20 min. Tras dejar enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto crudo (287 mg) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (d) ppm: 4.44 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.20 (2H, br s), 5.23 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 6.53 (1 H, dd, J = 6.0, 2.8 Hz), 6.61 (1 H, dd, J = 5.6, 2.8 Hz) Etapa 4 El producto crudo (287 mg) obtenido en la Etapa 3 se disolvió en tetrahidrofurano (3 mi), se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (418 mg, 1.91 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 ) para dar el compuesto objeto (320 mg, rendimiento del 67%, 2 etapas) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 1.53 (9H, s), 1.89 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.75 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.46 (1 H, s), 7.26-7.28 (4H, m), 7.51 (1 H, dd, J = 6.3, 2.6 Hz) Etapa 5 El compuesto (608 mg, 2.21 mmoles) obtenido en la Etapa 4 se disolvió en cloroformo (12 mi), se añadieron 3 mmoles/g de resina de trifenilfosfina (1.11 g, 3.32 mmoles) y N-bromosuccinimida (471 mg, 2.65 mmoles) en este orden bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. Se agregó etanol (26 µ?) a la mezcla de reacción y la mezcla se filtró y se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 ) para dar el compuesto objeto (369 mg, rendimiento del 49%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H R N (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 1.52 (9H, s), 4.46 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.45 (1 H, br s), 7.31 (1 H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.46 (1 H, dd, J = 6.1 , 2.4 Hz) Etapa 6 Se disolvió ácido 2,4-difluorobenzóico (600.00 g, 3.80 moles) en ácido sulfúrico concentrado (2400 mi) y N-yodosuccinimida (854.40 g, 3.60 moles) se añadió en porciones a 5 °C o menos. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (aproximadamente 10 L), se añadió solución acuosa al 10% de sulfito de sodio (40 mi) y la mezcla se agitó durante 30 min. El sólido precipitado se recogió por filtración, se suspendió en agua (aproximadamente 3 L) y el lavado de la suspensión se repitió hasta que el pH fue de 3 o más. Los cristales húmedos obtenidos (1677 g) se recrista liza ron en 50% de EtOH/agua (3000 mi) para dar el compuesto objeto (824.70 g, rendimiento del 76%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (d) ppm: 6.94 (1 H, dd, J = 10.3, 10.3 Hz), 8.46 (1 H, d, J = 7.5 Hz) Etapa 7 El compuesto (650.57 g, 2.29 moles) obtenido en la Etapa 6 se disolvió en tolueno (1300 mi), se añadieron cloruro de tionilo (184 mi, 2.52 moles) y dimetilformamida (cantidad catalítica) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h. Tras dejar enfriar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (330 mi) dos veces. El residuo se disolvió en tolueno (690 mi) y la solución se añadió gota a gota a una solución de 3-(dimetilamino)acrilato de etilo (361.52 g, 2.525 moles) y düsopropiletilamina (480 mi, 2.75 moles) en tolueno (690 mi) y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 90 °C durante 3 h. Tras dejar enfriar, se añadió (S)— (+)— valinol (260.00 g, 2.52 moles) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. agua (2600 mi) se añadió a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tolueno (680 mi). La capa orgánica se lavó dos veces con agua (2000 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto crudo (1 80 g) en forma de un aceite marrón.
El producto crudo (1180 g) obtenido en la Etapa 7 se disolvió en dimetilformamida (2500 mi), se añadió carbonato de potasio pulverizado (292.00 g, 1.06 moles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla de reacción se añadió a agua helada (aproximadamente 10 L) y la mezcla se agitó durante 30 min. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua (2000 mi). El sólido obtenido se secó a presión reducida, se suspendió en acetato de etilo (5000 mi) y se sometió a lavado de suspensión. Después de filtrar, el filtrado se secó a presión reducida para dar el compuesto objeto (774.63 g, rendimiento del 82%) en forma de un sólido blanco amarillento. H RMN (DMSO-de 300 MHz) (d) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (1 H, br), 3.77 (1 H, br), 3.86 (1 H, br), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.56 (1 H, br), 5.12 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 8.09 (1 H, d, J = 11.1 Hz), 8.62 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.68 (1 H, s) Etapa 9 El compuesto (25.00 g, 55.90 mmoles) obtenido en la Etapa 8 se disolvió en metanol (250 mi), se añadió una solución al 28% de metóxido de sodio en metanol (12.5 mi, 61.49 moles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Tras dejar enfriar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en dimetilformamida (125 mi), se añadieron carbonato de potasio (7.72 g, 55.90 mmoles) y yodometano (3.48 mi, 55.90 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada que contiene ácido clorhídrico 6 N (12 mi) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (tres veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto crudo amorfo amarillo (24.94 g).
Etapa 10 El producto crudo (24.94 g) obtenido en la Etapa 9 se disolvió en dimetilformamida (125 mi), se añadieron imidazol (4.95 g, 72.66 mmoles) y cloruro de ter-butildimetilsililo (10.10 g, 67.07 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó cuatro veces con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio.
Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :1 a 1 :2) para dar el compuesto objeto (21.86 g, rendimiento del 70%, 2 etapas) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (d) ppm: -0.07 (3H, s), -0.04 (3H, s), 0.78 (9H, s), 0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.38-2.49 (1 H, m), 3.91 (3H, s), 3.99-4.16 (6H, m), 6.76 (1 H, s), 8.66 (1 H, s), 8.95 (1 H, s) Etapa 11 El compuesto (3.50 g, 6.26 mmoles) obtenido en la Etapa 10 se suspendió en dimetilsulfóxido (25 mi), se añadieron bis(pinacolato)diboro (1.75 g, 6.89 mmoles), acetato de potasio (1.84 g, 18.78 mmoles) y complejo de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (1 :1 ) (153 mg, 0.188 mmoles) bajo una corriente de argón y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 80°C durante 1.5 h. Tras dejar enfriar, se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (tres veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto crudo amorfo marrón (3.45 g). 1H RMN (CDC 300 MHz) (d) ppm: -0.07 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.78 (9H, s), 0.82 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.35 (12H, s), 2.36-2.51 (1 H, m), 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.03-4.23 (3H, m), 6.73 (1 H, s), 8.64 (1 H, s), 8.85 (1 H, s) Etapa 12 El producto crudo (1.07 g) obtenido en la Etapa 11 y el compuesto (433 mg, 1.28 mmoles) obtenido en la Etapa 5 se disolvieron en 1 ,2-dimetoxietano, se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (44 mg, 0.038 mmoles) y solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (2.60 mi, 5.12 mmoles) y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 80 °C durante 30 min. Tras dejar enfriar, solución saturada acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo se añadieron a la mezcla de reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :1 ) para dar el compuesto objeto amorfo amarillo (1.21 g, rendimiento del 71 %). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (6) ppm: 0.00 (6H, s), 0.77 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.47 (9H, s), 2.40-2.50 (1 H, m), 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.95 (1 H, dd, J = 11.0, 2.7 Hz), 4.02 (2H, s), 4.03-4.06 (1 H, m), 4.16-4.21 (1 H, m), 6.29 (1 H, s), 6.72 (1 H, dd, J = 5.4, 2.7 Hz), 6.78 (1 H, s), 7.53-7.58 (1 H, m), 8.29 (1 H, s), 8.65 (1 H, s) Etapa 13 El compuesto (200 mg, 0.289 mmoles) obtenido en la Etapa 12 se disolvió en cloroformo (1 mi), se añadió ácido trifluoroacético (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo. A la solución se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto crudo amorfo amarillo (167 mg). 1H RMN (CDC 400 MHz) (5) ppm: 0.00 (6H, s), 0.77 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.42-2.48 (1 H, m), 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.93-3.96 (1 H, m), 3.98 (2H, s), 4.03-4.07 (1 H, m), 4.15-4.21 (1 H, m), 6.24 (1 H, dd, J = 5.4, 2.9 Hz), 6.54 (1 H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 6.78 (1 H, s), 8.31 (1 H, s), 8.65 (1 H, s) Etapa 14 El compuesto (167 mg) obtenido en la Etapa 13 se disolvió en cloroformo (1.7 mi), se añadieron piridina (46 µ?, 0.564 mmoles) y cloruro de 4-clorobutirilo (38 µ?, 0.338 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo. A la solución se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de magnesio.
Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol = 95:5) para dar el compuesto objeto (164 mg, rendimiento del 82%, 2 etapas) en forma de una goma de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 0.00 (6H, s), 0.77 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.11-2.18 (1 H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.89 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.93-3.96 (1 H, m), 4.03 (2H, s), 4.04-4.08 (1 H, m), 4.16-4.22 (1 H, m), 6.79 (1 H, s), 6.95 (1 H, dd, J = 5.3, 2.6 Hz), 7.36 (1 H, br s), 7.73 (1 H, dd, J = 6.5, 2.8 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.67 (1 H, s) Etapa 15 El compuesto (164 mg, 0.236 mmoles) obtenido en la Etapa 14 se disolvió en dimetilformamida (1.7 mi), se añadió hidruro de sodio (14 mg, 0.354 mmoles) a 0 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 h. Se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo a la mezcla de reacción y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua (tres veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto crudo (152 mg) en forma de una goma marrón. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 0.00 (6H, s), 0.77 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.08-2.15 (2H, m), 2.40-2.50 (1 H, m), 2.55 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.74 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.90 (3H, s), 3.91-3.96 (1 H, m), 3.94 (3H, s), 4.03-4.07 (1 H, m), 4.07 (2H, s), 4.15-4.21 (1 H, m), 6.78 (1 H, s), 7.25-7.28 (1 H, m), 7.59 (1 H, dd, J = 6.0, 2.8 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.65 (1 H, s) Etapa 16 El producto crudo (152 mg) obtenido en la Etapa 15 se disolvió en tetrahidrofurano (3 mi), se añadió una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (700 µ?, 0.699 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de PTLC (cloroformo:metanol = 9:1 ) para dar el compuesto objeto (98 mg, rendimiento del 76%, 2 etapas) en forma de un aceite de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (5) ppm: 0.76 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.08-2.15 (2H, m), 2.43-2.51 (1 H, m), 2.55 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.56-3.61 (1 H, m), 3.69-3.74 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.12-4.27 (3H, m), 4.79^1.90 (1 H, m), 6.92 (1 H, s), 7.38 (1 H, dd, J = 5.7, 2.7 Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 6.0, 2.8 Hz), 7.58 (1 H, br s), 8.57 (1 H, br s) Etapa 17 El compuesto (98 mg, 0.18 mmoles) obtenido en la Etapa 16 se disolvió en un solvente mixto de tetrahidrofurano (1 mi) y agua (0.5 mi), se añadió hidróxido de litio monohidrato (15 mg, 0.36 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se recristalizó en acetona-hexano para dar el compuesto objeto (61 mg, rendimiento del 64%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.99-2.07 (2H, m), 2.31-2.41 (1 H, m), 2.46-2.50 (2H, m), 3.75-3.82 (3H, m), 3.95-4.01 (1 H, m), 4.05 (3H, s), 4.11 (2H, s), 4.87 (1 H, br s), 5.19 (1 H, t, J = 5.2 Hz), 7.46 (1 H, s), 7.62 (1 H, dd, J = 6.0, 2.6 Hz), 7.82 (1 H, dd, J = 6.4, 2.6 Hz), 8.03 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 15.42 (1 H, s) EM (ESI): M+ 531 EJEMPLO 5 Etapa 1 A una solución del compuesto (67 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la Etapa 6 de Ejemplo 1 , el compuesto (182 mg, 0.33 mmoles) obtenido en la Etapa 11 de Ejemplo 2, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (7.5 mg, 0.0065 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (2.1 mi) se añadió solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (434 µ?, 0.87 mmoles) y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 80 °C durante 20 min. Tras completar la reacción, se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de PTLC (cloroformo.acetona = 6:1 , desarrollado dos veces) para dar un producto purificado de modo crudo (68 mg) en forma de un sólido amorfo de color marrón pálido.
Etapa 2 El producto purificado de forma cruda (68 mg) obtenido en la Etapa 1 se agitó en tetra h id rotura no (0.7 mi) con una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (154 µ?, 0.15 mmoles) a temperatura ambiente durante 1.5 h. Se añadieron acetato de etilo y salmuera a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó cuatro veces con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo obtenido se trató con acetato de etilo y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto objeto (30 mg, rendimiento del 25%, 2 etapas) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 0.76 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.42-2.52 (1 H, m), 2.92-2.98 (4H, m), 3.57 (1 H, d, J = 15.0 Hz), 3.73-3.78 (4H, m), 3.87 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.07 (1 H, d, J = 15.0 Hz), 4.13-4.30 (3H, m), 4.80-4.89 (1 H, m), 6.42-6.46 (1 H, m), 6.72 (1H, dd, J = 5.9, 2.9 Hz), 6.84 (1 H, s), 7.61 (1 H, s), 8.56 (1 H, s) Etapa 3 El compuesto (30 mg, 0.055 mmoles) obtenido en la Etapa 2 e hidróxido de litio monohidrato (3.5 mg, 0.082 mmoles) se agitaron en un solvente mixto de tetrahidrofurano (300 µ?) y agua (150 µ?) a temperatura ambiente durante 4 h. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa al 5% de sulfato ácido de potasio y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo obtenido se trató con un solvente mixto de hexano-acetato de etilo y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar el compuesto objeto (28 mg, rendimiento del 96%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (d) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.31-2.43 (1 H, m), 3.04-3.10 (4H, m), 3.68-3.73 (4H, m), 3.75-3.82 (1 H, m), 3.94-4.03 (1 H, m), 4.04 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.83-4.92 (1 H, m), 5.17-5.23 (1 H, m), 6.90-6.95 (1 H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.46 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 8.87 (1 H, s), 15.44 (1 H, br s) EM (ESI): M+ 533 EJEMPLO 16 Etapa 1 Se disolvió ácido 3-cloro-2,4-difluorobenzóico (25 g, 130 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (250 mi) y se añadió N-yodosuccinimida (30.6 g, 136 mmoles) en porciones durante 10 min bajo enfriamiento en un baño de hielo. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min y a temperatura ambiente durante 3.5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (aproximadamente 1000 mi) con sulfito de sodio (14.2 g, 136 mmoles) y, después de agitar, el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido obtenido se secó a presión reducida para dar el compuesto objeto (40.4 g, rendimiento del 98%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm: 8.21-8.27 (1 H, m) Etapa 2 El compuesto (40.4 g, 127 mmoles) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en tetrahidrofurano (200 mi) y una solución 1.0 M de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (190 mi, 190 mmoles) se añadió gota a gota a 0 °C durante 20 min bajo una atmósfera de argón. Tras completar la adición gota a gota, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y luego bajo calentamiento a 50 °C durante 1 h. Tras dejar enfriar, una solución 1.0 M de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (100 mi, 100 mmoles) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción durante 5 min bajo enfriamiento con hielo y, tras completar la adición gota a gota, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego bajo calentamiento a 50 °C durante 1 h. Después de completar la reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 N (300 mi) gota a gota bajo enfriamiento con hielo. Se añadieron acetato de etilo y salmuera saturada a la mezcla, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto crudo (40.0 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Etapa 3 El producto crudo (40.0 g) obtenido en la Etapa 2 se disolvió en dimetilformamida (200 mi) y se añadió imidazol (11.2 g, 165 mmoles). Se agregó cloruro de ter— butildimetilsililo (23.0 g, 152 mmoles) bajo enfriamiento en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.3 h. También se agregaron imidazol (1.3 g, 7.9 mmoles) y cloruro de ter- butildimetilsililo (1.91 g, 12.5 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.7 h. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo luego con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó cuatro veces con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano solo) para dar el compuesto objeto (50.6 g, rendimiento del 95%, 2 etapas) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 0.12 (6H, s), 0.95 (9H, s), 4.70-4.74 (2H, m), 7.74-7.79 (1 H, m) Etapa 4 Se añadió 1 ,4-dioxano (200 mi) a complejo de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)-cloroformo (1 :1 ) (12.5 g, 12.1 mmoles), (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (15.3 g, 26.6 mmoles) y carbonato de cesio (66.9 g, 205 mmoles) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 50 min. Se agregó morfolina (14.8 mi, 169 mmoles) a la mezcla, se añadió una solución del compuesto (50.6 g, 121 mmoles) obtenido en la Etapa 3 en 1 ,4-dioxano (300 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 h. Tras dejar enfriar, se agregó hexano (400 mi) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó. El material insoluble resultante se filtró a través de celite y el material insoluble se lavó con acetato de etilo. El filtrado combinado se lavó con agua y salmuera saturada (dos veces) en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 50:1 a 30:1 , también 20:1 ) para dar el compuesto objeto (22.8 g, rendimiento del 50%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 0.12 (6H, s), 0.95 (9H, s), 3.02-3.06 (4H, m), 3.84-3.89 (4H, m), 4.74 (2H, s), 6.99-7.05 ( H, m) Etapa 5 El compuesto (22.8 g, 60.2 mmoles) obtenido en la Etapa 4 se disolvió en tetrahidrofurano (220 mi), se añadió una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (90.3 mi, 90.3 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. se añadieron salmuera y acetato de etilo a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 a 1 :2) para dar el compuesto objeto (15.2 g, rendimiento del 96%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 1.79-1.84 (1 H, m), 3.03-3.09 (4H, m), 3.84-3.89 (4H, m), 4.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.92-6.99 (1 H, m) Etapa 6 El compuesto (2 g, 7.6 mmoles) obtenido en la Etapa 5 se disolvió en cloroformo (20 mi), se añadieron trifenilfosfina (2.39 g, 9.10 mmoles) y tetrabromuro de carbono (3.02 g, 9.10 mmoles) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadieron trifenilfosfina (0.597 g, 2.28 mmoles) y tetrabromuro de carbono (0.754 g, 2.27 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Tras completar la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 50:1 a 2:1 ) para dar el compuesto objeto (2.20 g, rendimiento del 89%) en forma de un sólido blanco. H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 3.02-3.08 (4H, m), 3.83-3.89 (4H, m), 4.46 (2H, s), 6.82-6.88 (1 H, m) Etapa 7 A una solución del compuesto (55 mg, 0. 7 mmoles) obtenido en la Etapa 6 y el compuesto (141 mg, 0.25 mmoles) obtenido en la Etapa 11 de Ejemplo 2 en 1 ,2-dimetoxietano (1.7 mi) se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (6 mg, 0.005 mmoles) y solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (337 µ?, 0.67 mmoles) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón bajo calentamiento a 80 °C durante 20 min. Tras completar la reacción, se añadieron acetato de etilo y salmuera a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo:acetona = 5:1 ) para dar el compuesto objeto (96 mg, rendimiento del 84%) en forma de un sólido amorfo amarillo. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: -0.09 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.76 (9H, s), 0.84 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.39-2.50 (1 H, m), 2.93-2.98 (4H, m), 3.79-3.83 (4H, m), 3.89-4.08 (10H, m), 4.15-4.22 ( H, m), 6.60-6.66 (1 H, m), 6.79 ( H, s), 8.27 (1 H, s), 8.65 (1 H, s) Etapa 8 El compuesto (96 mg, 0.14 mmoles) obtenido en la Etapa 7 se agitó en tetrahidrofurano (1 mi) con una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (212 µ?, 0.21 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.8 h. Acetato de etilo y salmuera se añadieron a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo:acetona = 2:1 a cloroformo:metanol = 10:1 ) para dar el compuesto objeto (73 mg, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 0.77 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.40-2.51 (1 H, m), 2.88-2.93 (4H, m), 3.62 (1 H, d, J = 14.2 Hz), 3.76-3.81 (4H, m), 3.87 (3H, s), 3.96-4.04 (4H, m), 4.15-4.28 (3H, m), 4.52-4.61 (1 H, m), 6.49-6.56 (1 H, m), 6.86 (1 H, s), 7.66 (1 H, s), 8.56 (1 H, s) Etapa 9 El compuesto (73 mg, 0.13 mmoles) obtenido en la Etapa 8 e hidróxido de litio monohidrato (11 mg, 0.26 mmoles) se agitaron en un solvente mixto de tetrahidrofurano (740 µ?) y agua (370 µ?) a temperatura ambiente durante 2.3 h. Se añadieron acetato de etilo y solución acuosa al 5% de sulfato ácido de potasio a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se trató con un solvente mixto de hexano-acetato de etilo. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto objeto (60 mg, rendimiento del 84%) en forma de un sólido de color marrón pálido. 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (d) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.31-2.45 (1 H, m), 2.93-3.00 (4H, m), 3.70-3.75 (4H, m), 3.75-3.82 (1 H, m), 3.95-4.02 (1 H, m), 4.06 (3H, s), 4.07 (2H, s), 4.83-4.92 (1 H, m), 5.17-5.23 (1 H, m), 7.05-7.11 (1 H, m), 7.46 (1 H, s), 8.01 (1H, s), 8.88 (1 H, s), 15.44 (1 H, br s) EM (ESI): M+ 551 EJEMPLO 17 Etapa 1 Se disolvió ácido 2-fluoro-4-metoxibenzóico (25.0 g, 147 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (175 mi) y se añadió N-yodosuccinimida (31.4 g, 140 mmoles) en porciones bajo enfriamiento con hielo durante 30 min. Una vez terminada la adición, se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada que contiene sulfito de sodio (1.9 g, 15 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 h. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido obtenido se secó al aire y se agitó en etanol (250 mi) a 90 °C durante 1 h. Tras dejar enfriar, el sólido se recogió por filtración para dar el compuesto objeto (21.4 g, rendimiento del 49%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (5) ppm: 3.92 (3H, s), 7.03 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 8.20 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 13.12 (1 H, br s) Etapa 2 El compuesto (21.4 g, 72.2 mmoles) obtenido en la Etapa 1 se suspendió en tolueno (42 mi), se añadieron cloruro de tionilo (15.8 mi, 217 mmoles) y dimetilformamida (56 µ?, 0.72 mmoles) y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 75 °C durante 2.8 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras dejar enfriar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno dos veces para dar el residuo. A una mezcla de malonato de etilo y potasio (24.6 g, 145 mmoles) y tetrahidrofurano (125 mi) se añadieron trietilamina (30.2 mi, 217 mmoles) y cloruro de magnesio (1.45 g, 10.14 mmoles) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 1 h y se agitó a 70 °C durante 3.3 h. A esta mezcla se añadió gota a gota una solución del residuo obtenido con anterioridad en tetrahidrofurano (50 mi) a la misma temperatura durante 15 min y luego se agitó bajo calentamiento durante 30 min. Tras dejar enfriar, se añadió ácido clorhídrico 2 N (175 mi) gota a gota a la mezcla de reacción en un baño de hielo. Se añadió tolueno a la mezcla y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, solución acuosa de carbonato ácido de sodio (dos veces) y agua en este orden. La mezcla se concentró a presión reducida y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno dos veces para dar el compuesto objeto (26.0 g, rendimiento del 98%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm: 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.94 (3H, s), 4.00 (2H, d, J = 3.3 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.09 (1 H, d, J = 13.7 Hz), 8.20 (1 H, d, J = 8.4 Hz) Etapa 3 El compuesto (26.0 g, 71.0 mmoles) obtenido en la Etapa 2 se suspendió en tolueno (125 mi), se añadió dimetilacetal de dimetilformamida (11.3 mi, 85.1 mmoles) y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 85 °C durante 3.8 h. Tras dejar enfriar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :1 a 1 :2) para dar el compuesto objeto (25.0 g, rendimiento del 83%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.73 (3H, br s), 3.29 (3H, br s), 3.84-3.96 (5H, m), 6.93 (1 H, d, J = 12.8 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.84 (1 H, d, J = 8.1 Hz) Etapa 4 El compuesto (700 mg, 1.66 mmoles) obtenido en la Etapa 3 y L-ter-leucinol (234 mg, 1.99 mmoles) se agitó en cloroformo (7 mi) a temperatura ambiente durante 2.7 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, Se añadieron acetato de etilo y agua al residuo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto crudo amorfo blanco (873 mg).
Etapa 5 El producto crudo (873 mg) obtenido en la Etapa 4 se agitó con carbonato de potasio (689 mg, 4.99 mmoles) en dimetilformamida (8 mi) bajo calentamiento a 80 °C durante la noche. Tras completar la reacción, se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con agua. La capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo y todas las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto crudo (931 mg) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 6 El producto crudo (931 mg) obtenido en la Etapa 5, imidazol (170 mg, 2.49 mmoles) y cloruro de ter-butildimetilsililo (301 mg, 1.99 mmoles) se agitaron en dimetilformamida (5 mi) a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexa no: acetato de etilo = 2:3) para dar el compuesto objeto (798 mg, rendimiento del 82%, 3 etapas) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: -0.09 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.68 (9H, s), 1.06 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.99 (3H, s), 4.09-4.20 (2H, m), 4.36-4.44 (2H, m), 4.52 (1 H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 6.86 (1 H, s), 8.62 (1 H, s), 8.94 (1 H, s) Una mezcla del compuesto (200 mg, 0.340 mmoles) obtenido en la Etapa 6, bis(pinacolato)diboro (95 mg, 0.37 mmoles), acetato de potasio (100 mg, 1.02 mmoles) y complejo de [1 ,1 - bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (1 :1 ) (8 mg, 0.01 mmoles) en dimetilsulfóxido (2 mi) se agitó bajo calentamiento a 80 °C durante 1 h. Tras dejar enfriar, Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto crudo amorfo de color marrón negruzco (241 mg).
Etapa 8 El producto crudo (241 mg) obtenido en la Etapa 7, el compuesto (126 mg, 0.408 mmoles) obtenido en la Etapa 6 de Ejemplo 1 y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (20 mg, 0.017 mmoles) se mezclaron con 1 ,2-dimetoxietano (4 mi), se añadió solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (0.7 mi, 1.4 mmoles) y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 80 °C durante 30 min. Tras dejar enfriar, se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo:acetona = 5:1 ) para dar el compuesto objeto (217 mg, rendimiento del 93%, 2 etapas) en forma de un aceite marrón. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: -0.10 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.67 (9H, s), 1.06 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.96-3.01 (4H, m), 3.76-3.80 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.99 (1 H, d, J = 15.5 Hz), 4.04 (1 H, d, J = 15.5 Hz), 4.09-4.20 (2H, m), 4.35-4.43 (2H, m), 4.54 (1 H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 6.51 (1 H, dd, J = 5.5, 2.9 Hz), 6.75 (1 H, dd, J = 5.8, 2.9 Hz), 6.89 (1 H, s), 8.28 (1 H, s), 8.62 (1 H, s) Etapa 9 El compuesto (217 mg, 0.315 mmoles) obtenido en la Etapa 8 se agitó en tetrahidrofurano (2 mi) con una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0.47 mi 0.47 mmoles) a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, también se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de PTLC (primera evolución; hexano:acetato de etilo = 1 :5, segunda evolución; cloroformo'.metanol = 20:1 ) para dar el compuesto objeto (166 mg, rendimiento del 92%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 1.00 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.91-2.97 (4H, m), 3.62 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 3.72-3.80 (4H, m), 3.95 (3H, s), 4.03 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 4.20-4.43 (4H, m), 4.54-4.65 (2H, m), 6.39-6.43 (1 H, m), 6.67-6.72 (1 H, m), 6.94 (1 H, s), 7.77 (1 H, s), 8.61 (1 H, s) Etapa 10 El compuesto (166 mg, 0.289 mmoles) obtenido en la Etapa 9 e hidróxido de litio monohidrato (24 mg, 0.58 mmoles) se agitaron en un solvente mixto de tetrahidrofurano (3 mi) y agua (0.6 mi) a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadieron solución acuosa de ácido cítrico y acetato de etilo a la mezcla de reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto objeto (146 mg, rendimiento del 92%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (d) ppm: 0.99 (9H, s), 3.08 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.03-4.11 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.08 (3H, s), 5.13 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 5.17-5.20 (1 H, m), 6.90-6.92 (1 H, m), 7.01-7.03 ( H, m), 7.54 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 8.79 (1 H, s), 15.39 (1 H, s) EM (ESI): M+ 547 EJEMPLO 25 Etapa 1 Se disolvió ácido 3-cloro-2,4-difluorobenzóico (5.0 g, 26 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (15 mi) y se añadió ácido nítrico fumante (1.43 mi, 33.8 mmoles) gota a gota bajo enfriamiento con hielo. Tras completar la adición gota a gota, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido obtenido se secó a presión reducida a 50°C durante la noche para dar el compuesto objeto (5.54 g, rendimiento del 90%). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 8.78 (1 H, dd, J = 8. , 7.2 Hz) Etapa 2 El compuesto (5.0 g, 21 mmoles) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en tetra h id rotura no (50 mi) y, después de enfriar con hielo, se añadió trietilamina (3.08 mi, 22.1 mmoles), Se agregó clorocarbonato de isobutilo (2.87 mi, 22.1 mmoles) gota a gota y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 min. Se añadió borhidruro de sodio (1.19 g, 31.6 mmoles) a la mezcla obtenida y se añadió agua (5 mi) gota a gota durante 15 min. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de dividir, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto crudo (2.97 g).
Etapa 3 A una mezcla de etanol (15 mi) y agua (5 mi) se añadieron hierro reducido (3.56 g, 63.7 mmoles) y cloruro de amonio (3.41 g, 63.7 mmoles). A la mezcla se añadió gota a gota una solución del producto crudo (2.85 g) obtenido en la Etapa 2 en tetrahidrofurano (15 mi) a 70 °C y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 80 °C durante 30 min. Tras dejar enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, acetato de etilo y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio se añadieron al filtrado y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 ) para dar el compuesto objeto (1.50 g, rendimiento del 38%, 2 etapas). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 1.75 (1 H, br s), 3.69 (2H, br s), 4.68 (2H, d, J = 3.7 Hz), 6.76 (1 H, dd, J = 9.3, 7.0 Hz) Etapa 4 Se calentó una solución del compuesto (1.5 g, 7.8 mmoles) obtenido en la Etapa 3 y dicarbonato de di-ter-butilo (2.54 g, 11.6 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) a reflujo durante 48 h. Se añadieron dicarbonato de di-ter-butilo (508 mg, 2.32 mmoles) y tetrahidrofurano (2 mi) a la mezcla de reacción y la mezcla se calentó a reflujo durante 30.5 h. Se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (2.0 g, 9.2 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16.5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1 , 4:1 , 3:1 a 2:1 ) para dar el compuesto objeto (2.4 g, rendimiento del 95%). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 1.53 (9H, s), 1.98 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.73 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.60 (1 H, br s), 8.08 (1 H, t, J = 7.8 Hz) Etapa 5 El compuesto (2.14 g, 7.29 mmoles) obtenido en la Etapa 4 se disolvió en cloroformo (20 mi), se añadieron trifenilfosfina (2.06 g, 7.87 mmoles) y tetrabromuro de carbono (2.66 g, 8.02 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:cloroformo =1 :1 ) y luego se trató con hexano. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar el compuesto objeto (1.54 g, rendimiento del 59%) en forma de un sólido. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 1.53 (9H, s), 4.46 (2H, d, J = 1.4 Hz), 6.61 (1 H, br s), 7.88 (1 H, t, J = 7.9 Hz) Etapa 6 Se pasó argón a través de una solución del compuesto (497 mg, 1.39 mmoles) obtenido en la Etapa 5, el compuesto (600 mg, 1.07 mmoles) obtenido en la Etapa 11 de Ejemplo 2, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (62 mg, 0.054 mmoles) y carbonato de sodio (340 mg, 3.21 mmoles) en una mezcla de 1 ,2-dimetoxietano (4 mi) y agua (2 mi) durante 2 min y la solución se agitó bajo una atmósfera de argón bajo calentamiento a 100 °C durante 0.5 h. Se añadieron acetato de etilo y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 a 1 :1 ) para dar el compuesto objeto (649 mg, rendimiento del 85%).
H RMN (CDC 400 MHz) (d) ppm: -0.08 (3H, s), -0.06 (3H, s), 0.77 (9H, s), 0.84 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.48 (9H, s), 2.38-2.50 (1 H, m), 3.89 (3H, s), 3.92-3.97 (4H, m), 4.00-4.08 (3H, m), 4.14-4.21 (1 H, m), 6.50 (1 H, br s), 6.73 (1 H, s), 7.87 (1 H, br s), 8.18 (1 H, s), 8.64 (1 H, s) Etapa 7 El compuesto (645 mg, 0.909 mmoles) obtenido en la Etapa 6 se agitó en un solvente mixto de ácido trifluoroacético (2.5 mi) y cloroformo (5 mi) a temperatura ambiente durante 0.5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió acetato de etilo al residuo obtenido. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (dos veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo :metanol = 10:1 ) para dar el compuesto objeto (454 mg, rendimiento del 82%).
H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: -0.08 (3H, s), -0.04 (3H, s), 0.77 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.40-2.51 (1 H, m), 3.52 (2H, s), 3.88-3.98 (9H, m), 4.01-4.09 (1 H, m), 4.14-4.22 (1 H, m), 6.34-6.40 (1 H, m), 6.78 (1 H, s), 8.30 (1 H, s), 8.65 (1 H, s) Etapa 8 A una solución del compuesto (197 mg, 0.323 mmoles) obtenido en la Etapa 7 y piridina (53 µ?, 0.65 mmoles) en cloroformo (2 mi) se añadió cloruro de 4-clorobutirilo (44 µ?, 0.39 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4.3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, acetato de etilo y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio se añadieron al residuo obtenido y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto crudo (233 mg).
Etapa 9 El producto crudo (233 mg) obtenido en la Etapa 8 se disolvió en dimetilformamida (2 mi), se añadió hidruro de sodio (60%, 19.4 mg, 0.485 mmoles) a 0 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 min. Se añadieron solución acuosa de sulfato ácido de potasio y acetato de etilo a la mezcla de reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto crudo.
El producto crudo obtenido en la Etapa 9 se agitó en tetrahidrofurano (3 mi) con una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (485 µ?, 0.485 mmoles) y ácido acético (55 µ?, 0.97 mmoles) a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo.metanol = 15:1 ) para dar el compuesto objeto (178 mg, rendimiento del 98%, 3 etapas). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 0.76 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.12-2.21 (2H, m), 2.43-2.53 (2H, m), 3.54 (1 H, d, J = 14.8 Hz), 3.71 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.08 (1 H, d, J = 14.8 Hz), 4.14-4.30 (3H, m), 6.87 (1 H, s), 6.96-7.02 (1 H, m), 7.58 (1 H, s), 8.56 (1 H, s) Etapa 11 El compuesto (175 mg, 0.311 mmoles) obtenido en la Etapa 10 e hidróxido de litio monohidrato (26.1 mg, 0.622 mmoles) se agitaron en un solvente mixto de tetrahidrofurano (2 mi) y agua (1 mi) a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se trató con un solvente mixto de hexano-acetato de etilo. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar el compuesto objeto (92 mg, rendimiento del 54%) en forma de un sólido. 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) (5) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.10 (2H, tt, J = 7.4, 7.4Hz), 2.42 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.31-2.44 (1 H, m), 3.74 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.73-3.83 (1 H, m), 3.95-4.06 (1 H, m), 4.03 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.83-4.91 (1 H, m), 5.19 (1 H, t, J = 5.0 Hz), 7.45 (1 H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.45 (1 H s), 8.12 (1 H, s), 8.88(1 H, s), 15.45 (1 H, s) EM (ESI): M+ 549 EJEMPLO 49 Etapa 1 Una mezcla del compuesto (217 mg, 0.369 mmoles) obtenido en la Etapa 6 de Ejemplo 17, bis(pinacolato)diboro (103 mg, 0.406 mmoles), acetato de potasio (109 mg, 1.11 mmoles) y complejo de [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (1 :1 ) (60 mg, 0.074 mmoles) en dimetiisulfóxido (1.6 mi) se agitó bajo una atmósfera de argón bajo calentamiento a 80 °C durante 2 h. Tras dejar enfriar, se añadieron acetato de etilo y salmuera a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El material insoluble resultante se filtró a través de celite. Las capas del filtrado se separaron y la capa orgánica se lavó cuatro veces con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto crudo amorfo marrón (230 mg).
Etapa 2 El producto crudo (230 mg) obtenido en la Etapa 1 , el compuesto (100 mg, 0.306 mmoles) obtenido en la Etapa 6 de Ejemplo 16 y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (10.6 mg, 0.0092 mmoles) se mezclaron con 1 ,2-dimetoxietano (2 mi). Se añadió solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (612 µ?, 1.22 mmoles) y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 80 °C durante 25 min. Tras dejar enfriar, se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó dos veces por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :2 a cloroformo:acetona = 5:1 ) para dar un producto amorfo marrón purificado de forma cruda (40 mg).
Etapa 3 El producto purificado de forma cruda (40 mg) obtenido en la Etapa 2 se agitó en tetrahidrofurano (0.4 mi) con una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (85 µ?, 0.085 mmoles) a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadieron acetato de etilo y salmuera a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de PTLC (cloroformo:acetona = 2:1 ) para dar el compuesto objeto (24 mg, rendimiento del 13%, 3 etapas) en forma de un sólido amorfo de color marrón pálido. 1H RMN (CDC 400 MHz) (d) ppm: 1.02 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = .3 Hz), 2.89-2.93 (4H, m), 3.72 (1 H, d, J = 14.8 Hz), 3.76-3.82 (5H, m), .94-4.00 (4H, m), 4.20-4.44 (4H, m), 4.63 (1 H, dd, J = 9.4, 3.6 Hz), 6.49- .55 (1 H, m), 6.95 (1 H, s),7.89 (1 H, s), 8.60 (1 H, s) Etapa 4 A una mezcla del compuesto (24 mg, 0.040 mmoles) obtenido en la Etapa 3, tetrahidrofurano (240 µ?) y agua (120 µ?) se añadió hidróxido de litio monohidrato (3.4 mg, 0.081 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.3 h. Una solución acuosa al 5% de sulfato ácido de potasio se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo obtenido se trató con un solvente mixto de hexano-acetato de etilo y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto objeto (20 mg, rendimiento del 87%) en forma de un sólido blanco. H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (d) ppm: 0.98 (9H, s), 2.93-2.98 (4H, m), 3.70-3.74 (4H, m), 4.00-4.14 (7H, m), 5.11 (1 H, t, J = 4.8 Hz), 5.13- 5.19 (1 H, m), 7.02-7.08 (1 H, m), 7.52 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.78 (1 H, s), 15.37 (1 H, s) EM (ESI): M+ 565 EJEMPLO 51 Etapa 1 A una suspensión de ácido 2-fluoro-5-yodobenzóico (4.79 g, 18.0 mmoles) y dimetilformamida (69 µ?, 0.90 mmoles) en tolueno (20 mi) se añadió cloruro de tionilo (1.57 mi, 21.6 mmoles) y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 110 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno dos veces. El residuo obtenido se disolvió en tolueno (15 mi) y la solución se añadió a una solución de 3-(dimetilamino)acrilato de etilo (2.83 g, 19.8 mmoles) y diisopropiletilamina (4.07 mi, 23.4 mmoles) en tolueno (15 mi) a 60 °C durante 5 min y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 100 °C durante 16 h. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la mezcla se agitó y las capas se separaron. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:2 a 1 :2) para dar el compuesto objeto (6.48 g, rendimiento del 85%) en forma de un aceite marrón. H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.89 (3H, br s), 3.32 (3H, br s), 3.99 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.79 (1 H, dd, J = 10.0, 8.5 Hz), 7.66 (1 H, ddd, J = 8.5, 4.6, 2.4 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.87 (1 H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz) Etapa 2 El compuesto (3.20 g) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en tetrahidrofurano, se añadió L-ter-leucinol (977 mg, 8.34 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15.5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadieron acetato de etilo y agua al residuo. La mezcla se agitó y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno dos veces para dar un producto crudo (4.41 g) en forma de un aceite marrón, que era una mezcla de la forma E/forma Z. 1H RMN (CDC 300 MHz) (d) ppm: 0.87-0.94 (1.6H, m), 0.99-1.06 (10.4H, m), 3.05-3.16 (1 H, m), 3.64-3.73 (1 H, m), 3.93-4.08 (3H, m), 6.74-6.84 (1 H, m), 7.59-7.74 (2H, m), 8.09-8.18 (1 H, m) Etapa 3 Una suspensión del producto crudo (4.41 g) obtenido en la Etapa 2 y carbonato de potasio (1.57 g, 11.4 mmoles) en dimetilformamida (40 mi) se agitó bajo calentamiento a 80 °C durante 6 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido obtenido se secó al aire a temperatura ambiente y se secó a presión reducida a 60 °C para dar un producto crudo (3.23 g) en forma de un sólido marrón. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (d) ppm: 0.98 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.22-4.45 (4H, m), 4.68 (1 H, dd, J = 8.9, 2.8Hz), 5.14 (1 H, br s), 7.46 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 7.89 (1 H, dd, J = 9.3, 2.2 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.69 (1 H, s) Etapa 4 A una solución del producto crudo (3.23 g) obtenido en la Etapa 3 e imidazol (645 mg 9.48 mmoles) en dimetilformamida (30 mi) se añadió cloruro de ter-butildimetilsililo (1.32 g, 8.75 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h bajo una atmósfera de argón. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera saturada en este orden. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica obtenida se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 3:2 a 2:1 ) para dar el compuesto objeto (3.81 g, rendimiento del 90%, 3 etapas) en forma de un sólido amorfo de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) (d) ppm: -0.10 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.66 (9H, s), 1.04 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.06-4.19 (2H, m), 4.36- 4.45 (2H, m), 4.60 (1 H, dd, J = 8.7, 4.5Hz), 7.39 (1 H, d, J = 9.4 Hz), 7.89 (1 H, dd, J = 9.4, 2.3 Hz), 8.67 (1 H, s), 8.88 (1 H, d, J = 2.3 Hz) Etapa 5 Una solución del compuesto (300 mg, 0.538 mmoles) obtenido en la Etapa 4, bis(pinacolato)diboro (150 mg, 0.592 mmoles), complejo de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (1 :1 ) (22 mg, 0.027 mmoles) y acetato de potasio (158 mg, 1.61 mmoles) en dimetilsulfóxido (3 mi) se agitó bajo calentamiento a 80 °C durante 20 min. Tras dejar enfriar, se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y el material insoluble resultante se filtró a través de celite. Las capas del filtrado se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (tres veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto crudo (366 mg) en forma de un sólido amorfo marrón. H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: -0.10 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.65 (9H, s), 1.03 (9H, s), 1.35 (12H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.09-4.19 (2H, m), 4.36-4.45 (2H, m), 4.71 (1 H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 7.59 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1 H, dd, J = 8.8, 1.63 Hz), 8.67 (1 H, s), 9.03 (1 H, d, J = 1.6 Hz) Etapa 6 A una solución del producto crudo (366 mg) obtenido en la Etapa 5, el compuesto (200 mg, 0.592 mmoles) obtenido en la Etapa 5 de Ejemplo 2 y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (31 mg, 0.027 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (6 mi) se añadió solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (1.1 mi, 2.2 mmoles) y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 80 °C. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar y se añadió acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (tres veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 3:2) para dar el compuesto objeto (301 mg, rendimiento del 81%, 2 etapas) en forma de un sólido amorfo blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: -0.11 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.64 (9H, s), 1.05 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (9H, s), 4.02-4.18 (4H, m), 4.36-4.44 (2H, m), 4.64 (1 H, dd, J = 8.5, 4.5 Hz), 6.34 (1 H, s), 6.84 (1 H, dd, J = 5.6, 2.8 Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.52-7.59 (2H, m), 8.41 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.69 (1 H, s) Una solución del compuesto (301 mg, 0.437 mmoles) obtenido en la Etapa 6 en una mezcla de ácido trifluoroacetico (3 mi) y cloroformo (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. Se añadieron solución acuosa de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo al residuo obtenido y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :3 a cloroformo:metanol = 10:1 ) para dar el compuesto objeto (196 mg, rendimiento del 76%) en forma de un sólido amorfo. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: -0.11 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.64 (9H, s), 1.05 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.50 (2H, br s), 3.96-4.18 (4H, m), 4.36-4.45 (2H, m), 4.64 (1 H, dd, J = 8.2, 4.9 Hz), 6.32 (1 H, dd, J = 5.4, 2.8 Hz), 6.56 (1 H, dd, J = 5.6, 2.8 Hz), 7.48 (1 H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 8.42 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.69 (1 H, s) Etapa 8 A una solución del compuesto (100 mg, 0.170 mmoles) obtenido en la Etapa 7 y piridina (27 µ?, 0.34 mmoles) en cloroformo (1 mi) se añadió cloruro de 4-clorobutirilo (44 µ?, 0.39 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó con agua (dos veces) y salmuera saturada en este orden. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto crudo amorfo blanco (122 mg).
Etapa 9 El producto crudo (122 mg) obtenido en la Etapa 8 se disolvió en dimetilformamida (1 mi), se añadió hidruro de sodio (60%, 10 mg, 0.25 mmoles) a 0 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 min. Se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (tres veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :9 a cloroformo: meta no I = 10:1 ) para dar el compuesto objeto (98 mg, rendimiento del 88%) en forma de un sólido amorfo blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: -0.11 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.64 (s, 9H), 1.05 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.09-2.18 (2H, m), 2.57 (2H, t. J = 8.2 Hz), 3.73-3.79 (2H, m), 4.07-4.18 (4H, m), 4.36-4.44 (2H, m), 4.61-4.67 (1 H, m), 7.23-7.29 (1 H, m), 7.48-7.53 (1 H, m), 7.57 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 7.70 (1 H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 8.40 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.68 (1 H, s) Etapa 10 El compuesto (98 mg, 0.15 mmoles) obtenido en la Etapa 9 se agitó en tetrahidrofurano (1 mi) con una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (224 µ?, 0.224 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (tres veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de PTLC (cloroformo:metanol = 15:1 ) para dar cuantitativamente el compuesto objeto (88 mg) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 1.00 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.08-2.19 (2H, m), 2.57 (2H, t. J = 8.1 Hz), 3.76 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.83 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 3.96 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 4.16-4.27 (2H, m), 4.27-4.43 (3H, m), 4.69-4.76 (1 H, m), 7.29 (1 H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.60-7.66 (2H, m), 7.89 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.68 (1 H, s) Etapa 11 El compuesto (83 mg, 0.15 mmoles) obtenido en la Etapa 10 e hidróxido de litio monohidrato (13 mg, 0.31 mmoles) se agitaron en un solvente mixto de tetrahidrofurano (1.5 mi) y agua (0.3 mi) a temperatura ambiente durante 2.7 h. Una solución acuosa de ácido cítrico se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (tres veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se trató con un solvente mixto de hexano-acetato de etilo. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar el compuesto objeto (60 mg, rendimiento del 76%) en forma de un sólido blanco. H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (d) ppm: 0.96 (9H, s), 2.05 (2H, quint., J = 7.5 Hz), 2.45-2.55 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.00-4.12 (2H, m), 4.26 (2H, s), 5.06-5.13 (2H, m), 7.70 (1 H, dd, J = 6.1 , 2.7 Hz), 7.83 (1 H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz), 7.87 (1 H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 8.22 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.37 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 8.82 (1H, s), 15.17 (1 H, br s) EM (ESI): M+ 515 EJEMPLO 53 Etapa 1 A una suspensión de zinc en polvo (0.793 g, 12.1 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) se añadieron 1 ,2-dibromoetano (0.09 mi, 1.0 mmoles) y cloruro de trimetilsililo (0.27 mi, 2.1 mmoles) bajo calentamiento a 80 °C en un baño de aceite y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 min. Tras dejar enfriar, una solución del compuesto (2.88 g, 9.33 mmoles) obtenido en la Etapa 6 de Ejemplo 1 en tetrahidrofurano (20 mi) se añadió durante 10 min bajo enfriamiento en un baño de agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. A esta mezcla se añadieron bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (II) (252 mg, 0.359 mmoles) y una solución del compuesto (4.0 g, 7.2 mmoles) obtenido en la Etapa 4 de Ejemplo 51 en tetrahidrofurano (10 mi) en este orden y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 80 °C durante 15 min. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar y se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo. El material insoluble resultante se filtró a través de celite. Las capas del filtrado se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:3 a 1 :2) para dar el compuesto objeto (4.71 g, rendimiento del 99%) en forma de un sólido amorfo blanco amarillento pálido. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: -0.11 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.64 (9H, s), 1.05 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.99-3.05 (4H, m), 3.77-3.83 (4H, m), 4.02-4.18 (4H, m), 4.34-4.46 (2H, m), 4.64 (1 H, dd, J = 8.5, 4.8 Hz), 6.59 (1 H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz), 6.76 (1 H, dd, J = 6.0, 3.1 Hz), 7.49 (1 H, dd, J = 9.1 , 2.1 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 8.42 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.68 (1 H, s) Etapa 2 El compuesto (5.51 g, 8.35 mmoles) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en etanol (16 mi), se añadió solución acuosa 4 N de hidróxido de sodio (8 mi, 32 mmoles) y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 80 °C durante 2 h. Tras dejar enfriar, se añadió una solución acuosa al 10% de ácido cítrico a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (tres veces) y salmuera saturada en este orden, se añadieron sulfato de sodio y carbón activado y la mezcla se diluyó con cloroformo. La mezcla se agitó bajo calentamiento a 45 °C durante 15 min. Tras dejar enfriar, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se trató con un solvente mixto de hexano-acetato de etilo y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar el compuesto objeto (3.86 g, rendimiento del 89%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (d) ppm: 0.96 (9H, s), 3.07-3.12 (4H, m), 3.69-3.74 (4H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.05-5.13 (2H, m), 6.97 (1 H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.08 (1 H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 7.88 (1 H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.36 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 8.82 (1 H, s), 15.18 (1 H, br s) EM (ESI): M+ 517 EJEMPLO 56 Etapa 1 A una suspensión de zinc en polvo (0.572 g, 8.76 mmoles) en tetrahidrofurano (7.5 mi) se añadieron 1 ,2-dibromoetano (65 µ?, 0.75 mmoles) y cloruro de trimetilsililo (195 µ?, 1.54 mmoles) bajo una atmósfera de argón bajo calentamiento a 80 °C en un baño de aceite y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 min. Tras dejar enfriar, se añadió una solución del compuesto (2.20 g, 6.74 mmoles) obtenido en la Etapa 6 del Ejemplo 16 en tetrahidrofurano (15 mi) durante 10 min bajo enfriamiento en un baño de agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta mezcla se añadieron bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (II) (182 mg, 0.259 mmoles) y una solución del compuesto (2.89 g, 5.18 mmoles) obtenido en la Etapa 4 de Ejemplo 51 en tetrahidrofurano (7.5 mi) en este orden y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 80 °C durante 15 min. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar y se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo. El material insoluble resultante se filtró a través de celite. Las capas del filtrado se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:4 a 3:5, luego 1 :2) para dar el producto objeto purificado de manera cruda (3.39 g) en forma de un sólido amorfo de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: -0.11 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.63 (9H, s), 1.05 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.94-2.99 (4H, m), 3.79- 3.84 (4H, m), 4.02-4.18 (4H, m), 4.34-4.46 (2H, m), 4.65 (1 H, dd, J = 8.5, 4.5 Hz), 6.60-6.65 (1 H, m), 7.47 (1 H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 8.40 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.69 (1 H, s) Etapa 2 El producto purificado de forma cruda (3.39 g) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en tetrahidrofurano (34 mi), se añadió una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (7.5 mi, 7.5 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A la mezcla de reacción se añadió salmuera y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (dos veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :3 a cloroformo:acetona = 3:2) para dar el compuesto objeto (2.81 g, rendimiento del 96%, 2 etapas) en forma de un sólido amorfo de color marrón pálido. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) (d) ppm: 1.00 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.93-3.00 (4H, m), 3.78 - 3.86 (6H, m), 3.95 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 4.20-4.45 (4H, m), 4.73 ( H, dd, J = 9.4, 4.1 Hz), 6.54-6.60 (1 H, m), 7.42 (1 H, dd, J = 8.9, 1.9 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.96 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.67 (1 H, s) Etapa 3 El compuesto (2.81 g, 4.99 mmoles) obtenido en la Etapa 2 se disolvió en un solvente mixto de tetrahidrofurano (1.5 mi) y agua (0.3 mi), se añadió hidróxido de litio monohidrato (418 mg, 9.98 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una solución acuosa al 5% de sulfato ácido de potasio se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (dos veces) y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se trató con un solvente mixto de hexano-acetato de etilo. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar el compuesto objeto (2.43 g, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (6) ppm: 0.96 (9H, s), 2.97-3.01 (4H, m), 3.71-3.76 (4H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.21 (2H, s), 5.06-5.13 (2H, m), 7.24 (1 H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.83 (1 H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.24 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.36 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 8.81 (1 H, s), 15.19 (1 H, br s) EM (ESI): M+ 535 De la misma manera que en los Ejemplos antes mencionados y de acuerdo con otros métodos convencionales de ser necesario, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 3, 4, 6-15, 18-24, 26-29, 32, 34-37, 38-48, 50, 52, 54, 55 y 57-59. Las fórmulas estructurales químicas de estos compuestos se indican en los Cuadros 1-7. Además, los compuestos de los Ejemplos de referencia 30, 31 y 33 indicados en el Cuadro 4 también se pueden producir de la misma manera que en los ejemplos antes mencionados y de acuerdo con otros métodos convencionales, de ser necesario.
CUADRO 3 CUADRO 4 Los datos de RMN y EM de los compuestos de ejemplo describen a continuación.
EJEMPLO 3 1H RMN (DMSO-d6400 MHz) (d) ppm: 0.73 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.17 (3H, d, J =6.5 Hz), 1.94 (4H, t, J = 6.6 Hz), 2.33-2.42 (1H, m), 3.16-3.20 (4H, m), 3.76-3.83 (1H, m), 3.96-4.01 (1H, m), 4.03 (2H, s), 4.08 (3H, s), 4.90 (1H, s), 5.20 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 5.4, 2.9 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 7.47 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.89 (1H, s), 15.44 (1H, s) EM(ESI): M+517 EJEMPLO 4 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.33-2.37 (1H, m), 3.78-3.80 (1H, m), 3.96-4.04 (6H, m), 4.11 (2H, s), 4.42 (2H, dd, J = 8.8, 7.1 Hz), 4.85-4.87 (1H, m), 5.19-5.20 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 6.1, 2.8 Hz), 8.04 (1H, s), 8.86 (1H, s), 15.43 (1H, s) EM (ESI): M+ 533 EJEMPLO 5 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.31-2.43 ( H, m), 3.04-3.10 (4H, m), 3.68-3.73 (4H, m), 3.75-3.82 ( H, m), 3.94-4.03 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.83-4.92 (1H, m), 5.17-5.23 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.87 (1H, s), 15.44 (1H, br s) EM (ESI): M+ 533 EJEMPLO 6 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.46-1.63 (6H, m), 2.31-2.44 (1H, m), 3.05-3.12 (4H, m), 3.75-3.83 ( H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.02 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.83- 4.92 (1H, m), 5.17-5.23 (1H, m), 6.86-6.90 (1H, m), 6.93-6.97 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.87 (1H, s), 15.44 (1H, br s) EM (ESI): M+ 531 EJEMPLO 7 H RMN (DMSO-d6400 MHz) (d) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.80-1.83 (4H, m), 2.33-2.39 (3H, m), 3.57 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.77-3.80 (1H, m), 3.98-3.99 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.86-4.88 (1H, m), 5.20 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz), 7.45-7.47 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.46 (1H, s) EM (ESI): M+ 545 EJEMPLO 8 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.82-1.91 (1H, m), 1.96-2.07 (1H, m), 2.31-2.43 (1H, m), 2.98-3.03 (1H, m), 3.17-3.38 (3H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 4.02 (2H, s), 4.07 (3H, s), 4.33-4.40 ( H, m), 4.84-4.92 ( H, m), 4.96 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.17-5.23 (1H, m), 6.39-6.44 (1H, m), 6.48-6.52 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.96 (1H, s),8.87(1H, s), 15.44 (1H, brs) EM(ESI): M+ 533 EJEMPLO 9 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.82-1.91 (1 H, m), 1.96-2.07 (1 H, m), 2.30-2.43 (1 H, m), 2.97-3.04 (1H, m), 3.17-3.38 (3H, m), 3.74-3.83 (1H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 4.02 (2H, s), 4.07 (3H, s), 4.33-4.40 (1H, m), 4.84-4.92 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 3.9 Hz), 5.17-5.23 (1H, m), 6.40-6.44 (1H, m), 6.48-6.52 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.87 (1H, s), 15.44 (1H, br s) EM (ESI): M+ 533 EJEMPLO 10 1H RMN (DMSO-d6300 MHz) (d) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.43-2.53 (3H, m), 2.89 (3H, s), 3.75-3.80 (3H, m), 3.96-4.03 (4H, m), 4.10 (2H, s), 4.85-4.87 (1H, m), 5.18-5.19 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 5.5, 2.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.45 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.87 (1H, s), 15.44 (1H, s) EM (ESI): M+ 546 EJEMPLO 11 1H RMN (DMSO-d6400 MHz) (d) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.02 (3H, s), 2.31-2.46 (1H, m), 3.04-3.10 (2H, m), 3.11-3.16 (2H, m), 3.51-3.58 (4H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.94-4.03 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.84-4.92 (1H, m), 5.17-5.23 (1H, m), 6.92-6.97 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.44 (1H, brs) EM (ESI): M+ 574 EJEMPLO 12 1H RMN (DMSO-d6400 MHz) (d) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.34-2.37 ( H, m), 2.49-2.52 (2H, m), 3.44 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.67 (2H, t, J = 13.2 Hz), 3.77-3.80 (1H, m), 3.99-4.04 (3H, m), 4.07 (3H, s), 4.87-4.89(1 H, m), 5.20 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 5.6, 3.0 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 7.46 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.43 (1H, s) EM (ESI): M+ 553 EJEMPLO 13 1H RMN (DMSO-d6300 MHz) (d) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.18-2.35 (3H, m), 3.28-3.58 (4H, m), 3.75-3.81 (1H, m), 3.97-4.02 (3H, m), 4.07 (3H, s), 4.86-4.89 (1H, m), 5.20 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.33-5.51 (1H, m), 6.50 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 7.46 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.87 (1H, s), 15.43 (1H, s) EM(ESI): M+ 535 EJEMPLO 14 1H RMN (DMSO-de 300 MHz) (d) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.20-2.31 (3H, m), 3.34-3.51 (4H, m), 3.76-3.82 (1H, m), 3.96-4.03 (3H, m), 4.07 (3H, s), 4.88-4.89 (1H, m), 5.20 (1H, t, J = 4.7 Hz), 5.34-5.52 (1H, m), 6.50 (1H, dd, J = 5.5, 2.8 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.8, 3.2 Hz), 7.46 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.87 (1H, s), 15.43 (1H, s) EM (ESI): M+ 535 EJEMPLO 15 1H RMN (DMSO-d6300 MHz) (d) ppm: 1. 8 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.07 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.21 (3H, s), 3.71 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.85-4.04 (8H, m), 5.18-5.23 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 7.44 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.94 (1H, s), 15.41 (1H, s) EM (ESI): M+ 549 EJEMPL016 1H RMN (DMSO-d6400 MHz) (d) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.31-2.45 (1H, m), 2.93-3.00 (4H, m), 3.70-3.75 (4H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.06 (3H, s), 4.07 (2H, s), 4.83-4.92 (1H, m), 5.17-5.23 (1H, m), 7.05-7.11 (1H, m), 7.46 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.44 (1H, brs) EM (ESI): M+ 551 EJEMPLO 17 H RMN (DMSO-d6400 MHz) (d) ppm: 0.99 (9H, s), 3.08 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.03-4.11 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.08 (3H, s), 5.13 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.17-5.20 (1H, m), 6.90-6.92 (1H, m), 7.01-7.03 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.79 (1H, s), 15.39 (1H, s) EM (ESI): M+ 547 EJEMPLO 18 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm: 0.98 (9H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.88-2.99 (2H, m), 3.08 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.03-4.13 (2H, m), 4.19 (2H, s), 5.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.18-5.21 (1H, m), 6.89-6.91 (1H, m), 7.03-7.06 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.80 (1H, s), 15.22 (1H, s) EM (ESI): M+ 545 EJEMPLO 19 H RMN (DMSO-de 300 MHz) (d) ppm: 1.03 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.07 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.45 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.70 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.88-4.00 (9H, m), 5.25 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.34-5.39 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.45 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.85 (1H, s), 15.39 (1H,s) EM (ESI): M+ 549 EJEMPLO 20 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.07 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.26 (3H, s), 3.70 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.80-3.96 (4H, m), 4.18 (2H, s), 5.26 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.35-5.42 (1H, m), 6.90-6.92 (1H, m), 7.01-7.04 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.86 (1H, s), 15.19 (1H, s) EM(ESI): M+ 533 EJEMPLO 21 1H RMN (DMSO-d6400 MHz) (d) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.34-2.41 (3H, m), 3.50-3.54 (2H, m), 3.70-3.73 (2H, m), 3.74-3.81 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.87 (1H, br s), 5.18-5.20 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 5.9, 2.9 Hz), 7.45 (1H,s), 8.08 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.44 (1H, s) EM (ESI): M+ 567 EJEMPLO 22 1H RMN (DMSO-de 300 MHz) (d) ppm: 3.07 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.70 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.83-3.94 (4H, m), 4.02-4.04 (5H, m), 5.27 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.38-5.42 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.8, 3.2 Hz), 7.45 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.83 (1H, s), 15.40 (1H, s) EM (ESI): M+ 535 EJEMPLO 23 1H RMN (CDCI3400 MHz) (d) ppm: 0.83 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.41-2.52 (1H, m), 2.83 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.00 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.07 (1 H, br s), 3.77 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.12-4.27 (4H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 6.44-6.49 (1H, m), 6.79 (1H, dd, J = 2.8, 6.0 Hz), 7.58 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.86 (1H, s), 15.25 (1H, br s) EM (ESI): M+ 531 EJEMPLO 24 H RMN (DMSO-de 300 MHz) (d) ppm: 0.72 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.15 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.03 (2H, tt, J = 7.0, 7.0 Hz), 2.31-2.43 (1H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.75-3.79 (1H, m), 3.79 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.95-4.03 (1H, m), 4.26 (2H, s), 4.88-4.95 (1H, m), 5.20 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2.8, 6.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 2.8, 6.2 Hz), 7.95 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.91 (1H, s), 15.23 (1H, s) EM (ESI): M+ 529 EJEMPLO 25 1H RMN (DMSO-d6300 MHz) (d) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.10 (2H, tt, J = 7.4, 7.4 Hz), 2.42 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.31-2.44 (1H, m), 3.74 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.73-3.83 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.83-4.91 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.45 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.88(1H, s), 15.45 (1H, s) EM (ESI): M+ 549 EJEMPLO 26 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm: 0.71 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.14 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.09 (2H, tt, J = 7.4, 7.4 Hz), 2.31-2.43 (3H, m), 2.87 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.72 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.75-3.81 (1H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 4.24 (2H, s), 4.90 (1H, br s), 5.16-5.22 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.90 (1H, s), 15.23 (1H, s) EM (ESI): M+ 547 EJEMPLO 27 H RMN (DMSO-d6300 MHz) (d) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.36-2.43 (1H, m), 2.63-2.66 (4H, m), 3.47-3.49 (4H, m), 3.76-3.83 (1H, m), 3.97-3.98 (1H, m), 4.03 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.85-4.90 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.46 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.43 (1H, s). EM (ESI): M+ 549 EJEMPLO 28 1H RMN (CDC 300 MHz) (d) ppm: 1.21 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.76-2.98 (1H, m), 3.03 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.43 (3H, s), 3.80 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.83-3.93 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.19-4.36 (2H, m), 4.64 (1H, br s), 6.57-6.64 (1H, m), 6.74-6.81 (1H, m), 6.98 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.84 (1H, s), 15.25 (1H, brs) EM (ESI): M+ 549 EJEMPLO 29 H RMN (CDCI3300 MHz) (d) ppm: 2.07-2.21 (1H, m), 2.22-2.37 (1H, m), 3.03 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.22-3.31 (5H, m), 3.45-3.54 (1H, m), 3.79 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.99 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.08-4.20 (2H, m), 5.09 (1H, br s), 6.56-6.63 (1H, m), 6.75-6.80 (1H, m), 7.22 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.86 (1H, s), 15.46 (1H, brs) EM (ESI): M+ 549 EJEMPLO 32 1H RMN (DMSO-d6300 MHz) (d) ppm : 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.39-1.49 (2H, m), 1.78-1.80 (2H, m), 2.36-2.41 (1H, m), 2.83-2.87 (2H, m), 3.42-3.82 (4H, m), 3.97-3.99 (1H, m), 4.03 (2H, br s), 4.06 (3H, s), 4.84-4.90 (1H, m), 6.88-6.94 (1H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.46 (1 H, br s), 7.97 ( H, br s), 8.87 (1 H, s) EM (ESI): M+ 547 EJEMPLO 34 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm : 1.17 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.06-3.08 (4H, m), 3.19 (3H, s), 3.69-3.72 (4H, m), 3.83-3.90 (1H, m), 3.93-4.01 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.18-5.23 (2H, m), 6.90 (1H, dd, J = 5.6, 3.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.96 (1H, s), 15.21 (1H, s) EM (ESI): M+ 547 EJEMPLO 35 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (5) ppm : 1.16 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.92 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.07 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.25 (3H, s), 3.70 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.78-3.80 (1H, br m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.12-5.19 (1H, m), 5.17 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.90 (1H, s), 15.18 (1H, s) EM (ESI): M+ 547 EJEMPLO 36 H RMN (DMSO-de 300 MHz) (d) ppm : 0.73 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.34-2.39 (1H, m), 3.78-3.80 (1H, m), 3.98-4.00 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.86-4.89 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.36-7.40 (1 H, m), 7.47 (1 H, br s), 7.89 (1 H, td, J = 7.7, .5 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, t, J = 3.2 Hz), 8.09 (1H, br s), 8.19 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 8.63-8.66 (1H, m), 8.88 (1H, s), 15.41 (1H, brs) EM(ESI): M+ 525 EJEMPLO 37 1H RMN (DMSO-d6300 MHz) (d) ppm : 0.73 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.33-2.41 (1H, m), 3.76-3.82 (1H, m), 3.99 (1H, t, J = 7.7 Hz), 4.05 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.84-4.90 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 4.7 Hz), 7.48 (1H, br s), 7.84 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 8.13 (1H, s), 8.89 (1H, s), 15.41 (1H, s) EM(ESI): M+ 531 EJEMPLO 38 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm : 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.89 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.05-3.08 (4H, m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 3.68-3.72 (4H, m), 3.84-3.91 (1H, m), 3.94-4.08 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.15-5.24 (2H, m), 6.88 (1H, dd, J = 5.6, 3.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.02 ( H, s), 9.01 (1H, s), 15.21 (1H, s) EM (ESI): M+ 561 EJEMPLO 39 1H RMN (DMSO-d6400 MHz) (d) ppm : 1.03 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.03 (2H, tt, J = 7.8, 7.5 Hz), 2.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.41-3.50 (2H, m), 3.79 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.83-4.02 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.11 (2H, s), 5.26 (1H, dd, J = 5.1, 5.1 Hz), 5.34-5.40 (1H, br m), 7.45 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 6.1, 2.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 6.1, 2.8 Hz), 8.04 (1H, s), 8.86 (1H, s), 15.39 (1H, s) EM (ESI): M+ 547 EJEMPLO 40 H RMN (DMSO-d6400 MHz) (d) ppm : 0.91 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.02 (2H, tt, J = 7.5, 7.7 Hz), 2.47 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.88 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.20-3.29 (1H, m), 3.50-3.58 (1H, m), 3.78 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.84-4.09 (3H, m), 4.26 (2H, s), 5.16-5.21 (1H, m), 5.23 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 6.2, 2.7 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 6.2, 2.7 Hz), 7.95 (1H, s), 8.03 (1H, s), 9.01 (1H, s), 15.21 (1H, s) EM (ESI): M+ 559 EJEMPLO 41 H RMN (DMSO-d6400 MHz) (d) ppm : 1.16-1.19 (3H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.03 (2H, tt, J = 7.3, 7.3 Hz), 2.45-2.51 (2H, m), 2.89 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.20 (3H, s), 3.79 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.83-3.90 (1H, m), 3.93-4.01 (2H, m), 4.25 (2H, s), 5.18-5.25 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.95 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.96 (1H, s), 15.20 (1H, brs) EM (ESI): M+ 545 EJEMPLO 42 H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm : 0.91 (3H, s), 1.45 (3H, s), 3.04-3.10 (4H, m), 3.14 (3H, s), 3.66-3.75 (4H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 4.03 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.11-4.19 (1H, m), 4.95-5.01 (1H, m), 5.17-5.24 (1H, m), 6.88-6.94 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.94 (1H, s), 9.09 (1H, s), 15.38 (1H, br s) EM (ESI): M+ 563 EJEMPLO 43 1H RMN (DMSO-d6400 MHz) (d) ppm : 0.89 (3H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.45 (3H, s), 2.85-2.98 (2H, m), 3.04-3.10 (4H, m), 3.14 (3H, s), 3.67-3.74 (4H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.18 (2H, s), 4.97-5.02 (1H, m), 5.21-5.27 (1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.01-7.05 (1H, m), 7.91 (1H,s), 8.14 (1H, s),9.08(1H, s), 15.21 (1H, br s) EM(ESI): M+ 561 EJEMPLO 44 H RMN (DMSO-de 300 MHz) (6) ppm : 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.11-2.27 (2H, m), 2.90 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.06 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.1 1 (3H, s), 3.19-3.22 (2H, m), 3.37-3.41 (2H, m), 3.70 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.81-3.93 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.19-5.31 (1 H, m), 5.23 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 6.89 (1 H, dd, J = 5.8, 2.7 Hz), 7.03 (1 H, dd, J = 5.8, 2.7 Hz), 7.94 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 8.91 (1 H, s), 15.25 (1 H, s) EM (ESI): M+ 547 EJEMPLO 45 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (d) ppm : 0.98 (9H, s), 2.03 (2H, tt, J = 8.2, 7.2 Hz), 2.46 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.79 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.02^.16 (4H, m), 4.05 (3H, s), 5.10 (1 H, t, J = 4.7 Hz), 5.14-5.18 (1 H, m), 7.52 (1 H, s), 7.60 (1 H, dd, J = 6.0, 2.6 Hz), 7.82 (1 H, dd, J = 6.4, 2.6 Hz), 8.03 (1 H, s), 8.78 (1 H, s), 15.36 (1 H, br s) EM (ESI): M+ 545 EJEMPLO 46 H RMN (DMSO-d6 400 MHz) (d) ppm : 0.98 (9H, s), 2.10 (2H, tt, J = 8.0, 7.1 Hz), 2.41 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.73 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.03 (3H, s), .05-^4.11 (4H, m), 5.11 (1H, t, J = 4.5 Hz), 5.13-5.17 (1H, m), 7.42 (1H, t, J = .9 Hz), 7.51 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.79 (1H, s), 15.38 (1H, br s) EM (ESI): M+ 563 EJEMPLO 47 1H RMN (DMSO-d6400 MHz) (d) ppm : 1.99-2.07 (2H, m), 2.09-2.26 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.14 (3H, s), 3.21-3.29 (1H, m), 3.33-3.41 (1H, m), 3.79 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.79-3.97 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.12 (2H, s), 5.17-5.26 (1H, m), 5.25 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.46 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 6.2, 2.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 6.2, 2.7 Hz), 8.03 (1H, s), 8.90 (1H, s), 15.42 (1H,s) EM (ESI): M+ 547 EJEMPLO 48 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm : 1.18 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.99-2.07 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.21 (3H, s), 3.79 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.84-3.91 (1H, m), 3.93^1.00 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.11 (2H, s), 5.17-5.22 (1H, m), 5.21 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.45 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 6.2, 2.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 6.2, 2.8 Hz), 8.03 (1H, s), 8.94 (1H, s), 15.40 (1H, s) EM (ESI): M+ 547 EJEMPLO 49 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm : 0.98 (9H, s), 2.93-2.98 (4H, m), 3.70-3.74 (4H, m), 4.00-4.14 (7H, m), 5.11 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.13-5.19 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.52 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.78 (1H, s), 15.37 (1H,s) EM (ESI): M+ 565 EJEMPLO 50 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm : 0.93 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.04-3.10 (4H, m), 3.21-3.31 (1H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.67-3.73 (4H, m), 3.84^.10 (3H, m), 4.04 (5H, s), 5.14-5.25 (2H, m), 6.88-6.92 (1H, m), 6.98-7.02 (1H, m), 7.44 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.97 (1H, s), 15.40 (1H, br s) EM (ESI): M+ 563 EJEMPLO 51 H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm : 0.96 (9H, s), 2.05 (2H, quint., J = 7.5 Hz), 2.45-2.55 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.00-4.12 (2H, m), 4.26 (2H, s), 5.06-5.13 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 6.1, 2.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.82 (1H, s), 15.17 (1H, br s) EM (ESI): M+ 515 EJEMPLO 52 H RMN (DMSO-d6400 MHz) (d) ppm : 0.97 (9H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.50 Hz), 2.03 (2H, tt, J = 7.5, 7.5 Hz), 2.45-2.51 (2H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.78 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.03^4.11 (2H, m), 4.26 (2H, s), 5.12 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.16-5.22 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.95 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.80 (1H, s), 15.18 (1H, br s) EM (ESI): M+ 543 EJEMPLO 53 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm : 0.96 (9H, s), 3.07-3.12 (4H, m), 3.69-3.74 (4H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.05-5.13 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.82 (1H, s), 15.18 (1H, brs) EM (ESI): M+ 517 EJEMPLO 54 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm : 0.96 (9H, s), 2.12 (2H, tt, J = 7.9, 6.9 Hz), 2.43 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.75 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.00^.1 1 (2H, m), 4.24 (2H, s), 5.07-5.12 (2H, m), 7.62 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.82 ( H, dd, J = 9.1 , 2.0 Hz), 8.26 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.37 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 8.82 (1 H, s), 15.16 (1 H, br s) EM (ESI): M+ 533 EJEMPLO 55 1H RMN (CHCI3 400 MHz) (d) ppm : 1.06 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.17 (2H, tt, J = 7.5, 7.9 Hz), 2.49 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.77-2.84 (2H, m), 3.75 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.14 (2H, dd, J = 16.5, 19.3 Hz), 4.28-4.35 (2H, m), 4.95 (1 H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 6.94 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 (1 H, s), 8.25 (1 H, s), 8.84 (1 H, s), 15.14 (1 H, s) EM (ESI): M+ 561 EJEMPLO 56 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm : 0.96 (9H, s), 2.97-3.01 (4H, m), 3.71-3.76 (4H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.21 (2H, s), 5.06-5.13 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.81 (1H, s), 15.19 (1H, br s) EM (ESI): M+ 535 EJEMPLO 57 1H RMN (DMSO-d6300 MHz) (d) ppm : 0.73 (1H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (1H, d, J = 6.4 Hz), 2.30-2.46 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.74-3.85 (1H, m), 3.93-4.08 (4H, m), 4.22 (2H, s), 4.82-4.94 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.47 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz), 8.16 (1H, s), 8.89 (1H, s), 15.41 (1H, s) EM (ESI): M+ 530 EJEMPLO 58 H RMN (DMSO-d6300 MHz) (d) ppm : 0.96 (9H, s), 3.70 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.01-4.11 (2H, m), 4.24 (4H, s), 5.06-5.15 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.27 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.82 (1H, s), 15.19 (1H, br s) EM (ESI): M+ 549 EJEMPLO 59 1H RMN (DMSO-de 400 MHz) (d) ppm : 0.96 (9H, s), 2.96-3.02 (4H, m), 3.70-3.76 (4H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.21 (2H, s), 5.07-5.12 (2H, m) 7.22 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.83 (1 H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.24 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.36 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 8.82 (1 H, s), 15.18 (1 H, br s) EM (ESI): M+ 535 EJEMPLO EXPERIMENTAL 1 Lo siguiente explica los métodos de evaluación de la actividad inhibidora de la integrasa VIH del compuesto de la presente invención. (i) Construcción del sistema de expresión del gen recombinante de integrasa Se insertó un gen de VIH integrasa de longitud total (J. Virol., 67, 425-437 (1993)), en donde la fenilalanina en el codón 185 estaba sustituida con histidina, entre los sitios de restricción de enzimas Ndel y Xhol del plásmido pET21a(+) (Novagen), donde se construyó un vector de expresión de integrasa pET21a-IN-F185H. (ii) Producción y purificación de la proteína integrasa Se cultivó BL21 (DE3) recombinante de Escherichia coli transformado con plásmido pET21a-IN-F185H obtenido en (i) a 30 °C en un medio líquido con ampicilina. Una vez que el cultivo alcanzó la fase de crecimiento logarítmica, se añadió isopropil-p-D-tiogalactopiranósido para promover la expresión del gen de integrasa. El cultivo se continuó durante 3 h para promover la acumulación de la proteína integrasa. Se recogió E. coli recombinante en perlas por separación centrífuga y se preservó a -80 °C. Se suspendió E. coli en amortiguador de lisis (20 mM HEPES (pH 7.5), 5 mM DTT, 10 mM CHAPS, 10% de glicerol) con 1 M de cloruro de sodio y se sometió a presurización y despresurización repetidas para ruptura y separación centrífuga a 4 °C, 40,000xg, 60 min para recuperar una fracción hidrosoluble (sobrenadante). Esto se diluyó 10 veces con amortiguador de lisis libre de cloruro de sodio, se mezcló con SP-Sepharose (GE Healthcare Bioscience) y se agitó a 4 °C durante 60 min para permitir la adsorción de la proteína integrasa a la resina. La resina se lavó con amortiguador de lisis con 100 mM de cloruro de sodio y la proteína integrasa se eluyó con amortiguador de lisis con 1 M de cloruro de sodio. La solución de proteína integrasa eluida se sometió a una columna Superdex 75 (GE Healthcare Bioscience) para filtración en gel. La proteína se eluyó con amortiguador de lisis con 1 M de cloruro de sodio. Las fracciones obtenidas de proteína integrasa se recogieron y preservaron a -80 °C. (iii) Preparación de solución de ADN El siguiente ADN sintetizado por Greiner o FASMAC se disolvió en amortiguador de TE (10 mM Tris-ácido clorhídrico (pH 8.0), 1 mM EDTA) y se mezcló con ADN donante, ADN objetivo y cada cadena complementaria (cadenas + y -) hasta 1 µ?. La mezcla se calentó a 95 °C durante 5 min, a 80 °C durante 10 min, a 70 °C durante 10 min, a 60 °C durante 10 min, a 50 °C durante 10 min y a 40 °C durante 10 min y se mantuvo a 25 °C para dar un ADN bicatenario que se usó para el ensayo. ADN donante (cadena - con biotina unida al terminal 5') Cadena + donante: 5'-Biotina-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3' (SEQ ID NO:1 ) Cadena - donante: 5 -ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G-3' (SEQ ID NO:2) ADN objetivo (cadenas +, - ambas con digoxigenina añadida al terminal 3') Cadena + objetivo: 5 -TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3" (SEQ ID NO:3) Cadena - objetivo: 5 -AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3' (SEQ ID NO:4) (iv) Determinación de la actividad inhibidora de enzima (VIH integrasa) El ADN donante se diluyó con amortiguador de TE hasta 10 nM (o 5 nM), de los cuales 50 µ? se añadieron a cada cavidad de la placa de microtitulación recubierta con estreptavidina (Roche) y se dejó adsorber a 37 °C durante 60 min. La placa se lavó con amortiguador de fosfato (PBS de Dulbecco, Sanko Juniaku Co., Ltd.) que contenia 0.1% de Tween 20 y amortiguador de fosfato. Luego se añadieron una mezcla de reacción de enzima (70 µ?), una sustancia de ensayo (10 µ?) diluida con la mezcla de reacción de enzima y 100 µg/ml (o 64 µg/ml (2 µ?)) de proteína integrasa (10 µ?) a cada cavidad y se hizo reaccionar a 37 °C durante 60 min. Composición de la mezcla de reacción de enzima: 30 mM de MOPS (ácido 3-morfolinopropansulfónico), 5 mM de cloruro de magnesio, 3 mM de DTT (ditiotreitol), 0.1 mg/ml de BSA (albúmina de suero bovino), 5% de glicerol, 10% de DMSO (dimetilsulfóxido), 0.01% de Tween 20. Luego se añadieron 50 nM (o 25 nM) de ADN blanco (10 µ?), se hizo reaccionar a 37 °C durante 10 min y se lavó con amortiguador de fosfato con 0.1 % de Tween 20 para detener la reacción. A continuación, se añadieron 100 mU/ml de solución de anticuerpos anti-digoxigenina rotulada con peroxidasa (Roche, 100 µ?) y la mezcla se hizo reaccionar a 37 °C durante 60 min, seguido del lavado con amortiguador de fosfato que contenía 0.1% de Tween 20.
Se añadió una solución coloreada de peroxidasa (Bio Rad, 100 µ?) y se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 4 min (o 3 min). La reacción coloreada se detuvo por adición de ácido sulfúrico 1 N (100 µ?). Se midió la absorbancia a 450 nm. La actividad inhibidora de la integrasa VIH (IC5o) del compuesto de la presente invención se calculó a partir de la velocidad de inhibición de acuerdo con la siguiente fórmula: velocidad de inhibición (%)=[1-(Objeto-Blanco)/(Control- Blanco)]x 100 Objeto; absorbancia de la cavidad en presencia del compuesto de ensayo Control; absorbancia de la cavidad en ausencia del compuesto de ensayo Blanco; absorbancia de la cavidad en ausencia del compuesto de ensayo, en ausencia de la proteína integrasa Los resultados se indican en los Cuadros 8 y 9, en donde cada símbolo significa que IC50 entra dentro de la siguiente escala. A: 1 µ?<??5?<10 µ? B: 0.1 µ?<??50<1 µ? C: 0.01 µ?<??5?<0.1 µ? D: IC50<0.01 µ? CUADRO 8 CUADRO 9 EJEMPLO EXPERIMENTAL 2 Evaluación de la actividad antiviral El efecto del uso combinado del compuesto de la presente invención y agentes anti-VIH existentes se puede determinar de la siguiente manera.
Por ejemplo, el efecto del uso combinado de dos agentes de los inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos existentes (zidovudina, lamivudina, tenofovir), inhibidores de la transcriptasa inversa de no nucleósidos (efavirenz) o inhibidores de proteasa (indinavir, nelfinavir) y la sustancia de ensayo A y similares se evalúan usando células CEM-SS infectadas con VIH-1 IIIB por medio del método XTT. Además, se evalúa el efecto del uso combinado de tres agentes de sustancia de ensayo A, zidovudina y lamivudina o sustancia de ensayo A, tenofovir y lamivudina y similares. Antes del ensayo de uso combinado, se miden los IC50 y CC50 de cada agente farmacéutico solo. Se combinan 5 concentraciones de agente farmacéutico A y 9 concentraciones de agente farmacéutico B, determinadas en base a estos resultados, para evaluar el efecto del uso combinado de dos agentes. Para el uso combinado de tres agentes, se mezclan una alta concentración del agente farmacéutico B y un agente farmacéutico C y se combinación para evaluación el agente farmacéutico A y la concentración. Los resultados de la prueba de la sustancia de ensayo y el fármaco combinado solo o combinados se analizan en base a los programas de Prichard y Shipman MacSynergy II versión 2.01 y Deltagraph versión 1.5d. Se dibujó un gráfico tridimensional del % de inhibición a las concentraciones de cada agente farmacéutico combinado, obtenido 3 veces de ensayos, con 95% (o 68%, 99%) de limites de confidencia y se evalúa el efecto del uso combinado en base a los valores numéricos de µ?2% calculado a partir de ellos. Los criterios de evaluación se muestran a continuación. Definición de la interacción µ?2% Fuente acción sinérgica >100 Leve acción sinérgica +51 - +100 Acción aditiva +50 - -50 Leve acción antagonista -51 - -100 Fuerte acción antagonista <-100 EJEMPLO EXPERIMENTAL 3 Ensayo de estabilidad metabólica Ensayo de estabilidad metabólica en microsoma hepático Se suspenden microsomas hepáticos humanos o animales (rata o mono) (Xenotech LLC (Lenexa, KS, Etados Unidos), 20 mg de proteína/mL, 2.5 µ?) y solución de coenzimas de sistema de producción de NADPH (ß-nicotinamida adenina dinucleótido fosfata: 5.2 mM, D-glucosa-6-fosfato: 13.2 mM, cloruro de magnesio: 13.2 mM, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: 1.8 U/mL) (50 µ?) en 100 mM de amortiguador de fosfato de potasio (pH 7.4, 147.5 µ?) y se mezclan con una sustancia de ensayo (2 µ?) disuelta en acetonitrilo que contiene 0.5% de DMSO. La mezcla se incuba a 37 °C durante 0, 10 y 60 min, se añade acetonitrilo que contiene ácido fórmico (concentración final 0.1 %) y la mezcla se centrifuga. La sustancia de ensayo (compuesto descargado) en el sobrenadante se mide por medio de cromatografía líquida de alto rendimiento/espectrometría de masas (LC/EM).
Usando los valores de medición obtenidos, se calcula la relación residual (%) por medio de la siguiente fórmula: relación residual (%) = cantidad de sustancia de ensayo después de incubación (0, 10 ó 60 min)/cantidad de sustancia de ensayo a 0 min en incubación ? 100. El compuesto de la presente invención muestra con preferencia una relación residual después de 60 min de no más del 40%, con mayor preferencia no más del 60%, con mayor preferencia aún, no más del 80%. El Ejemplo de formulación se indica más abajo. Este ejemplo es meramente ejemplificativo y no limita la invención.
Ejemplo de formulación (a) compuesto de Ejemplo 1 10 g (b) lactosa 50 g (c) almidón de maíz 15 g (d) carboximetilcelulosa sódica 44 g (e) estearato de magnesio 1 g Las cantidades totales de (a), (b) y (c) y 30 g de (d) se amasan con agua, se secan al vacío y se granulan.
Los gránulos obtenidos se mezclan con 14 g de (d) y 1 g de (e) y se procesan en comprimidos con una máquina tableteadora para dar 1000 comprimidos que contiene cada uno 10 mg de (a).
Listado de secuencias - texto libre SEQ ID NO: 1 : Cadena + donante para determinar la actividad de integrasa VIH SEQ ID NO: 2: Cadena - donante para determinar la actividad de integrasa VIH SEQ ID NO: 3: Cadena + objetivo para determinar la actividad de integrasa VIH SEQ ID NO: 4: Cadena - objetivo para determinar la actividad de integrasa VIH Aplicación industrial Los compuestos de la presente invención muestran una alta actividad inhibidora contra la integrasa VIH. En consecuencia, estos compuestos pueden ser agentes farmacéuticos efectivos, por ejemplo, para la prevención o el tratamiento de SIDA, como inhibidores de integrasa, agentes antivirales, agentes anti-VIH y similares, con una actividad inhibidora de la integrasa VIH. Además, por medio de un uso combinado con otros agentes anti-VIH tales como inhibidor de proteasa, inhibidores de transcriptasa inversa y similares, pueden ser agentes anti-VIH más efectivos. Por otra parte, al tener una gran actividad inhibidora específica para la integrasa, pueden ser agentes farmacéuticos seguros para el cuerpo humano con pocos efectos colaterales. Esta solicitud se basa en las solicitudes de patente Nros. 2006-174331 , 2006-220082 y 2006-274143 presentadas en Japón, cuyos contenidos se incorporan en la presente por referencia.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por !a siguiente fórmula [!] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos: en donde el anillo A es un grupo heterociclico monocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo A, en donde el grupo heterociclico monocíclico contiene, además de átomo de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de átomo de nitrógeno, átomo de oxigeno y átomo de azufre; el grupo A es un grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo alquilo de C1-4, -(CH2)n-ORa1, -NRa3Ra4, -COR32 y -CONRa3Ra4, en donde Ra1, Ra2, Ra3 y Ra4 son ¡guales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_ y n es 0 o un número entero de 1 a 4; R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci_s opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo B, un grupo de anillo de carbonos de C3-10 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A antes mencionado o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A antes mencionado, en donde el grupo heterocíclico contiene, además de átomo de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre; el grupo B es un grupo que consiste en un grupo de anillo de carbonos de C3-10 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A antes mencionado, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A antes mencionado, en donde el grupo heterocíclico es como se definió con anterioridad, átomo de halógeno, grupo ciano, -ORb1 , -SRb1 , -NRb2Rb3, -CONRb2R 3, -S02NRb2Rb3, -COR , -NRb2CORb1 , -S02Rb , -NRb SO2Rb , -COORb1 , -NRb COORb1 y -NRb CO-NR R en donde R , R , R y R son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-4, un grupo de anillo de carbonos de C3-.10 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A antes mencionado o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A antes mencionado, en donde el grupo heterocíclico es como se definió con anterioridad; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci_4 u -OR1 , en donde R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4; R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci_4 u -OR12, en donde R12 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_4¡ R5 es cada uno, de modo independiente, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-4 u -OR13, en donde R13 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4; m es 0, 1 ó 2; y R6 es un átomo de hidrógeno o R1 y R6 forman, junto con los átomos de carbono a los que se unen, un grupo cicloalquilo de C3_io opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A antes mencionado. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo A es un grupo heterociclico monociclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno, dicho grupo heterociclico monociclico está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A y está unido, por medio del átomo de nitrógeno, con el anillo benceno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el anillo A es un grupo heterociclico seleccionado de grupo 1-pirrolidinilo, grupo 2-oxopirrolidin-1-ilo, grupo piperidino, grupo 2-oxopiperidin-1-ilo, grupo 1-piperazinilo, grupo morfolino, grupo tiomorfolino, grupo 3-oxomorfol¡n-4-ilo, grupo 1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-ilo, grupo 2-oxooxazolidin-3-ilo y grupo 3-oxopirazolidin-1-ilo, en donde el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo alquilo de Ci_s opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo B y R6 es un átomo de hidrógeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es un grupo alquilo de Ci_4 u -OR1 , en donde R 1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_4 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es un átomo de hidrógeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de halógeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. 8 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 1 y R5 es un átomo de halógeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 0 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está seleccionado de un grupo que consiste en ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((R)-1-etoximetil-2-hidroxietil)-7-etil-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro- 2- fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi— 4-OXO-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro— 5— (pirrolidin— 1— il)bencil]— 1— ((S)— 1— hidroximetil— 2— metilpropil)— 7— metoxi— 4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxooxazolidin-3-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin— 4-il)bencil]-1 -((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7 -metoxi— 4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(piperidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metox -oxo- 1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopiperidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi- -oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi- 4- 0X0-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((S)- 3— htdroxipirrolidin—1—il)bencil]—1—((S)—1— hidroximetil— 2— metilpropil)— 7— metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro- 5- (2-metil-3-oxopirazolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico, ácido 6-[5-(4-acetilpiperazin-1-il)-3-cloro-2-fluorobencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2- metilpropil)-7-metoxi— 4-0X0-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-5-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-fluorobencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi— 4-0X0-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquino!in-3-carboxí!ico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((1 R,2R)-1-hidroximetil-2-metoxipropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi— 4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-7-etil-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((R)-1-etoximetil-2-hidroxietil)-7-metoxi-4-0X0-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-7-etil-1-[(R)-2-hidroxi-1-(metoximetil)etil]- -oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-5-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)-2-fluorobencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfo in-4-il)bencil]-1-[(R)-2-hidroxi-1-(metoximetil)etil]-7-metox -oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4- il)bencil]— 7— etil— — ((S)— 1— htdroximetil— 2— metilpropil)--4— oxo— 1 ,4— dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin- 1- il)bencil]-7-etil-1-((S)-1-hidroximeti!-2-metilpropil)- -oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico, ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-meti!propil)-7-metoxi— 4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico, ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-7-etil-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(tiomorfolin-4-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi- -oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((1 R,2S)-1-hidroximetil-2-metoxipropil)-7-metoxi— 4-OXO-1.4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-3-metoxipropil)-7-metoxi- -oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(4-hidroxipiperidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-0X0-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-7-etil-1-((1 R,2R)-1-hidroximetil-2-metoxipropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-7-etil-1-((1 R,2S)-1-hidroximetil-2-metoxipropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(piridin- 2- il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(tiazol-2-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4- dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfol¡n 4-il)bencil]-1-[(1 R,2R)-2-etoxi-1-(hidroximetil)propil]-7-etil-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-l-i bencill-l-ííRJ-l^toximetil^-hidroxieti -y-metox -oxo-l ^-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-[(1 R,2R)-2-^toxi-1-(hidroximetil)propil]-7-etil- -oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-7^til-1-((1 R,2R)-1-hidroximetil-2-metoxipropil)- -oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((R)-1-hidroximetil-2-metoxi-2-metilpropil)-7-metoxi— 4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin— 4-il)bencil]-7-€til-1-((R)-1-hidroximetil-2-metoxi-2-metilpropil)- -oxo-1 ,^ dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4 il)bencil]-7-etil-1-((S)-1-hidroximetil-3-metoxipropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin 1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2 oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-7-metoxi-4-0X0-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2 oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-3-metoxipropil)-7-metoxi- -oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2 oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-((1 R,2R)-1-hidroximetil-2-metoxipropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2,4 difluoro-5-(morfolin^-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-7-metox¡-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro- 5- (morfolin-4-il)bencil]-1-[(1 R,2R)-2-^toxi-1-(hidro^ 4-???-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1 ,4 dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil)-7-etil-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1 ,^ dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2-fluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]-7-etil-1-((S)-1-hidroximetil-2,2?dimetilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6- [3-cloro-2-fluoro-5-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(3-oxomorfolin-4-il)bencil]-1-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico y ácido 6-[3-cloro-2,4-difluoro-5-(morfolin-4-il)bencil]-1-((R)-1-hidroximetil-2,2-<Jimet¡lpropil)^-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. 11. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos y un portador farmacéuticamente aceptable. 12. - Un agente anti-VIH que comprende el compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, como un ingrediente activo. 13. - Un inhibidor de integrasa VIH que comprende el compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, como un ingrediente activo. 14. - Un agente anti-VIH que comprende el compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, en combinación con uno o varios otros tipos de sustancias anti-VIH activas. 5. - El uso del compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, para la producción de un agente anti-VIH. 16. - El uso del compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, para la producción de un inhibidor de integrasa VIH. 17. - Un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad infecciosa por VIH en un mamífero que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, a dicho mamífero. 18. - El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o varios otros tipos de sustancias anti-VIH activas al mamífero. 19. - Un método para inhibir la integrasa VIH en un mamífero que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, a dicho mamífero. 20. - Una composición anti-VIH que comprende el compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos y un portador farmacéuticamente aceptable. 21. - Una composición farmacéutica para inhibir la integrasa VIH que comprende el compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos y un portador farmacéuticamente aceptable.
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