JP4038231B1 - 6−(複素環置換ベンジル)−4−オキソキノリン化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 - Google Patents
6−(複素環置換ベンジル)−4−オキソキノリン化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4038231B1 JP4038231B1 JP2007164676A JP2007164676A JP4038231B1 JP 4038231 B1 JP4038231 B1 JP 4038231B1 JP 2007164676 A JP2007164676 A JP 2007164676A JP 2007164676 A JP2007164676 A JP 2007164676A JP 4038231 B1 JP4038231 B1 JP 4038231B1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- chloro
- oxo
- dihydroquinoline
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(C)[C@@](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N(C=C1C(OC)=O)c2cc(OC)c(*3OC(C)(C)C3(C)C)cc2C1=O Chemical compound CC(C)[C@@](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N(C=C1C(OC)=O)c2cc(OC)c(*3OC(C)(C)C3(C)C)cc2C1=O 0.000 description 7
- HKNMWIRHGBUMQS-UHFFFAOYSA-N BCc(c(F)c1C)cc(N2CCOCC2)c1F Chemical compound BCc(c(F)c1C)cc(N2CCOCC2)c1F HKNMWIRHGBUMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSAFEKOZZQAVQW-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(COS(C)C)N(C=C1C(OC)=O)c(cc(c(Cc(c(F)c2C)cc(N3CCOCC3)c2F)c2)OC)c2C1=O Chemical compound CC(C)C(COS(C)C)N(C=C1C(OC)=O)c(cc(c(Cc(c(F)c2C)cc(N3CCOCC3)c2F)c2)OC)c2C1=O BSAFEKOZZQAVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
HIVは、ヘルパーT細胞、マクロファージ、樹状細胞といったCD4陽性細胞群を標的とし、これら免疫担当細胞を破壊し、免疫不全症を引き起こす。
従って、エイズの治療若しくは予防のためには、生体内のHIVを根絶する或いはその増殖を抑制する薬剤が有効である。
HIVは宿主細胞内に接触・侵入後、脱殻を起こし、細胞質内にRNAとインテグラーゼ等の複合体を放出する。該RNAからは逆転写酵素によりDNAが転写され、完全長の二本鎖DNAが生成される。該DNAは宿主細胞核内に移行し、インテグラーゼにより宿主細胞DNAに組み込まれる。組み込まれたDNAは宿主細胞のポリメラーゼによってmRNAに変換され、該mRNAからはHIVプロテアーゼ等により、ウイルス形成に必要な種々の蛋白質が合成され、最終的にウイルス粒子が形成され、出芽・遊離する。
例えば、逆転写酵素阻害剤として、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン等、プロテアーゼ阻害剤として、インジナビル、ネルフィナビル等が既に市販されている。
また、これらの薬剤を併用する多剤併用療法(HAART(highly active antiretroviral therapy)とも呼ばれる。)も用いられ、例えば、逆転写酵素阻害剤(ジドブジンとラミブジン、若しくは、テノホビルとエムトリシタビン)の2剤と、非核酸系逆転写酵素阻害剤(エファビレンツ)、或いは、リトナビル併用のプロテアーゼ阻害剤(ロピナビル、ホスアンプレナビル、又は、アタザナビル)との3剤併用等が臨床で用いられ、これら多剤併用療法がエイズ治療の主流となってきている。
しかし、これら薬剤には肝機能障害、めまい等の中枢神経障害等の副作用が知られているものもあり、薬剤に対する耐性の獲得も問題となっている。そればかりか、多剤併用療法に対する多剤耐性を示すHIVの出現も知られている。
しかしながら、未だ有効なインテグラーゼ阻害剤は見出されていない。
WO2004/046115号パンフレット(特許ファミリー:US2005/239819号明細書)には、インテグラーゼ阻害活性を有する抗HIV剤として、下記の化合物[A]等が記載されている(特許文献1参照)。
従って、本発明は、抗HIV活性を有する化合物、特にインテグラーゼ阻害活性を有する化合物を提供することを課題とする。
すなわち、本発明は、インテグラーゼ阻害活性を有する下記一般式[I]で表される化合物(本願明細書中、化合物[I]と省略して記載する場合もある。)又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物ならびにそれらの用途に関する。
環Aは、下記グループAから選ばれる1乃至5個の置換基により置換されてもよい単環の複素環基(ここで、当該単環の複素環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を包含する。)であり、
グループAは、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、−(CH2)n−ORa1、−NRa3Ra4、−CORa2、及び、−CONRa3Ra4(ここで、Ra1、Ra2、Ra3及びRa4は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はC1−4アルキル基であり、nは、0又は1乃至4の整数である。)からなる群であり、
R1は、水素原子、
下記グループBから選ばれる1乃至3個の置換基により置換されてもよいC1−6アルキル基、
上記グループAから選ばれる1乃至5個の置換基により置換されてもよいC3−10炭素環基、又は、
上記グループAから選ばれる1乃至5個の置換基により置換されてもよい複素環基(ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を包含する。)であり、
グループBは、
上記グループAから選ばれる1乃至5個の置換基により置換されてもよいC3−10炭素環基、
上記グループAから選ばれる1乃至5個の置換基により置換されてもよい複素環基(当該複素環基は上記の定義の通りである。)、ハロゲン原子、シアノ基、
−ORb1、−SRb1、−NRb2Rb3、
−CONRb2Rb3、−SO2NRb2Rb3、−CORb1、
−NRb2CORb1、−SO2Rb1、−NRb2SO2Rb1、
−COORb1、−NRb2COORb1、及び、−NRb4CO−NRb2Rb3
{ここで、Rb1、Rb2、Rb3及びRb4は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−4アルキル基、上記グループAから選ばれる1乃至5個の置換基により置換されてもよいC3−10炭素環基、又は、上記グループAから選ばれる1乃至5個の置換基により置換されてもよい複素環基(当該複素環基は上記の定義の通りである。)である。}からなる群であり、
R2は、水素原子、C1−4アルキル基、又は、−OR11(ここで、R11は、水素原子又はC1−4アルキル基である。)であり、
R3及びR4は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、又は、−OR12(ここで、R12は、水素原子又はC1−4アルキル基である。)であり、
R5は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、又は、−OR13(ここで、R13は、水素原子又はC1−4アルキル基である。)であり、
mは、0、1又は2であり、
R6は、水素原子であるか、若しくは、R1とR6が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、上記グループAから選ばれる1乃至5個の置換基により置換されてもよいC3−10シクロアルキル基を形成する。]
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例2)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(ピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例3)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例4)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例5)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例6)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例7)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例8)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例9)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−メチル−3−オキソピラゾリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例10)、
6−[3−クロロ−5−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−フルオロベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例12)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−((R)−3−フルオロピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例13)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−((S)−3−フルオロピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例14)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((1R,2R)−1−ヒドロキシメチル−2−メトキシプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例15)、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例16)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例17)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例18)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((R)−1−エトキシメチル−2−ヒドロキシエチル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例19)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−7−エチル−1−[(R)−2−ヒドロキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例20)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−[(R)−2−ヒドロキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例22)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例23)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例24)、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例25)、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例26)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(チオモルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例27)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((1R,2S)−1−ヒドロキシメチル−2−メトキシプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例28)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メトキシプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例29)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((1R,2R)−1−ヒドロキシメチル−2−メトキシプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例34)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((1R,2S)−1−ヒドロキシメチル−2−メトキシプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例35)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(ピリジン−2−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例36)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(チアゾール−2−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例37)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−[(1R,2R)−2−エトキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−7−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例38)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((R)−1−エトキシメチル−2−ヒドロキシエチル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例39)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−[(1R,2R)−2−エトキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−7−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例40)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((R)−1−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例42)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((R)−1−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−2−メチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例43)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メトキシプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例44)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例45)、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例46)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メトキシプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例47)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((1R,2R)−1−ヒドロキシメチル−2−メトキシプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例48)、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例49)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−[(1R,2R)−2−エトキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例50)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例52)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例53)、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例54)、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例55)、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例56)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例57)
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(3−オキソモルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例58)、及び
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((R)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例59)
からなる群より選ばれる上記[1]記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物。
よって、これら化合物は、HIVインテグラーゼ阻害活性を有する、インテグラーゼ阻害剤、抗ウイルス剤、抗HIV剤などとして、例えば、エイズの予防若しくは治療に有効な薬剤となり得る。また、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤等の他の抗HIV剤との併用により、更に有効な抗HIV剤となり得る。また、インテグラーゼに特異的な高い阻害活性を有することは、人体に対し安全な副作用の少ない薬剤となり得る。
「−(CH2)n−ORa1」として、具体的には、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、tert−ブトキシ基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、2−(メトキシ)エチル基等が挙げられる。
「−NRa3Ra4」として、具体的には、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、tert−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、N−エチル−N−メチルアミノ基、N−メチル−N−プロピルアミノ基、N−イソプロピル−N−メチルアミノ基等が挙げられる。
「−CORa2」として、具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、2,2−ジメチルプロピオニル基等が挙げられる。
「−CONRa3Ra4」として、具体的には、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、tert−ブチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、N−エチル−N−メチルカルバモイル基等が挙げられる。
当該「複素環基」として、好ましくは、1又は2個のヘテロ原子を含む単環の複素環基、若しくはそれらとベンゼン環との縮合環である複素環基である。
−ORb1、−SRb1、−NRb2Rb3、
−CONRb2Rb3、−SO2NRb2Rb3、−CORb1、
−NRb2CORb1、−SO2Rb1、−NRb2SO2Rb1、
−COORb1、−NRb2COORb1、及び、−NRb4CO−NRb2Rb3
からなる群である。
ここで、Rb1、Rb2、Rb3及びRb4は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、上記定義の「C1−4アルキル基」、上記定義の「グループAから選ばれる1乃至5個の置換基により置換されてもよいC3−10炭素環基」、又は、上記定義の「グループAから選ばれる1乃至5個の置換基により置換されてもよい複素環基」である。
「−ORb1」として、具体的には、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、フェノキシ基、ピリジン−2−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−2−イルオキシ基等が挙げられる。
「−SRb1」として、具体的には、メルカプト基、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、tert−ブチルスルファニル基等が挙げられる。
「−NRb2Rb3」として、具体的には、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、tert−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、N−エチル−N−メチルアミノ基、N−メチル−N−プロピルアミノ基、N−イソプロピル−N−メチルアミノ基、フェニルアミノ基、ピリジン−2−イルアミノ基、N−メチル−N−フェニルアミノ基等が挙げられる。
「−CONRb2Rb3」として、具体的には、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、tert−ブチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、N−エチル−N−メチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基等が挙げられる。
「−SO2NRb2Rb3」として、具体的には、スルファモイル基、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、tert−ブチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、N−エチル−N−メチルスルファモイル基、フェニルスルファモイル基等が挙げられる。
「−CORb1」として、具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、2,2−ジメチルプロピオニル基、ベンゾイル基、ピロリジン−1−イルカルボニル基、2−フルオロピロリジン−1−イルカルボニル基、2−オキソピロリジン−1−イルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、4−オキソピペリジン−1−イルカルボニル基、2,6−ジメチルピペリジン−1−イルカルボニル基、ピペラジン−1−イルカルボニル基、モルホリノカルボニル基等が挙げられる。
「−NRb2CORb1」として、具体的には、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、2,2−ジメチルプロピオニルアミノ基、N−アセチル−N−メチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ピロリジン−1−イルカルボニルアミノ基、2−フルオロピロリジン−1−イルカルボニルアミノ基、2−オキソピロリジン−1−イルカルボニルアミノ基、ピペリジノカルボニルアミノ基、4−オキソピペリジン−1−イルカルボニルアミノ基、2,6−ジメチルピペリジン−1−イルカルボニルアミノ基、ピペラジン−1−イルカルボニルアミノ基、モルホリノカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「−SO2Rb1」として、具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、tert−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
「−NRb2SO2Rb1」として、具体的には、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、tert−ブチルスルホニルアミノ基、N−メチル−N−(メチルスルホニル)アミノ基等が挙げられる。
「−COORb1」として、具体的には、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
「−NRb2COORb1」として、具体的には、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、tert−ブトキシカルボニルアミノ基、N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチルアミノ基等が挙げられる。
「−NRb4CO−NRb2Rb3」として、具体的には、ウレイド基、3−メチルウレイド基、3−エチルウレイド基、1,3−ジメチルウレイド基等が挙げられる。
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((R)−1−エトキシメチル−2−ヒドロキシエチル)−7−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例1)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例2)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(ピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例3)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例4)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例5)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例6)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例7)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例8)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例9)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−メチル−3−オキソピラゾリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例10)、
6−[3−クロロ−5−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−フルオロベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例12)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−((R)−3−フルオロピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例13)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−((S)−3−フルオロピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例14)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((1R,2R)−1−ヒドロキシメチル−2−メトキシプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例15)、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例16)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例17)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例18)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((R)−1−エトキシメチル−2−ヒドロキシエチル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例19)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−7−エチル−1−[(R)−2−ヒドロキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例20)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−[(R)−2−ヒドロキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例22)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例23)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例24)、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例25)、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例26)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(チオモルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例27)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((1R,2S)−1−ヒドロキシメチル−2−メトキシプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例28)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メトキシプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例29)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−[(R)−2−ヒドロキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(参考実施例30)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例32)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(参考実施例33)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((1R,2R)−1−ヒドロキシメチル−2−メトキシプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例34)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((1R,2S)−1−ヒドロキシメチル−2−メトキシプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例35)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(ピリジン−2−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例36)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(チアゾール−2−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例37)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−[(1R,2R)−2−エトキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−7−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例38)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((R)−1−エトキシメチル−2−ヒドロキシエチル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例39)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−[(1R,2R)−2−エトキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−7−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例40)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((R)−1−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例42)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((R)−1−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−2−メチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例43)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メトキシプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例44)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例45)、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例46)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メトキシプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例47)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((1R,2R)−1−ヒドロキシメチル−2−メトキシプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例48)、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例49)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−[(1R,2R)−2−エトキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例50)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例52)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例53)、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例54)、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例55)、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例56)、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例57)
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(3−オキソモルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例58)、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((R)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例59)。
無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、モルホリン、メグルミン等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
常法のハロゲン化によって、化合物[2]から化合物[3]を得ることができる。
例えば、化合物[2]を、冷却乃至加熱下、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、濃硫酸、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、臭素、N−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド等のハロゲン化剤と反応させることにより、化合物[3]を得ることができる。
化合物[3]を、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒等の溶媒中、冷却乃至加熱下、塩化オキサリル、塩化チオニル等のハロゲン化剤を加えて反応させる等の常法により、酸ハライドを得る。
ここで、例えば、ハロゲン化剤として塩化チオニルを用いる場合、触媒量のジメチルホルムアミドを加えてもよい。
次いで、溶媒中、室温乃至加熱下、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、ピリジン等の塩基の存在下、化合物[4]を加えて反応させ、次いで、室温乃至加熱下、化合物[5]と反応させることにより、化合物[6]を得ることができる。化合物[6]はE体、Z体、若しくはそれらの混合物の何れでもよい。
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;アセトニトリル等の極性溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒、それらの混合溶媒等が挙げられる。
また、化合物[4]に替えて、マロン酸エチル、及び、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いて2段階で反応させた後、化合物[5]と反応させることにより化合物[6]を得ることもできる。
化合物[6]を、溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の塩基の存在下、環化させることにより、化合物[7]を得ることができる。
また、好ましい製法のひとつとして、化合物[6]を、溶媒中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンの存在下、室温乃至加温下で環化させることにより、化合物[7]を得ることもできる。
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒、それらの混合溶媒等が挙げられる。
常法によって化合物[7]をアルコキシ化反応に付してR2を導入することにより、化合物[8]を得ることができる。
例えば、R2が−OR11’(式中、R11’はC1−4アルキル基である。)である場合、化合物[7]を、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒中、加熱下で金属アルコキシドと反応させることにより、化合物[8]を得ることができる。
所望のアルコキシ基に対応する溶媒と金属アルコキシドを選択すればよく、R2がメトキシ基の場合、メタノール溶媒中でナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシドを、R2がエトキシ基の場合、エタノール溶媒中でナトリウムエトキシド又はカリウムエトキシドを反応させればよい。
化合物[2]及び化合物[3]のフッ素原子に、予めR2を導入することにより、本工程を経ずに化合物[8]を得ることもできる。
常法によって化合物[8]の水酸基に保護基を導入することにより、化合物[9]を得ることができる。
或いは、常法によって化合物[6]の水酸基に保護基を導入し、次いで第3工程と同様にして環化し、第4工程と同様にしてアルコキシ化することにより、化合物[9]を得ることもできる。
例えば、RP1がtert−ブチルジメチルシリル基の場合、化合物[8]をジメチルホルムアミド又はトルエン溶媒中、イミダゾール存在下、tert−ブチルジメチルシリルクロリドと室温で反応させればよい。
また、RP1がメトキシカルボニル基の場合、化合物[8]をクロロホルム溶媒中、冷却下乃至室温で、ピリジン存在下、クロロ炭酸メチルと反応させればよい。
本製法において、化合物[2]に替えて、化合物[2]のフッ素原子が、水素原子又はメトキシ基に置き換えられた化合物を用いて、反応を行うことにより、R2が水素原子又はメトキシ基である化合物[3]、化合物[6]、化合物[7]、化合物[8]及び化合物[9]を得ることができる。
化合物[9]を、アルゴン又は窒素雰囲気下、加熱下、塩基及び触媒の存在下、ピナコールボラン、ホウ酸エステル、又は、ジボロンエステルと反応させることにより、化合物[10]を得ることができる。
ジボロンエステルとしては、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン、ビス(ピナコラト)ジボロン等が挙げられる。
触媒としては、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppb)、PdCl2(dppf)、PdCl2(dppf)CH2Cl2、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、PdCl2、パラジウムブラック、パラジウム−炭素等のパラジウム触媒等が挙げられる。
塩基としては、通常、エチレンジアミン、炭酸ナトリウム、水酸化バリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン、酢酸カリウム等が挙げられる。
配位子として、トリフェニルホスフィン、トリ(2−トリル)ホスフィン、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル等を加えてもよい。
また、n−ブチルリチウムの存在下、化合物[9]とホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリメチル等のホウ酸エステルを反応させてもよい。
溶媒としては、ジメチルスルホキシド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、水等が挙げられる。
化合物[10]と化合物[11]を、鈴木反応に供することにより、化合物[12]を得ることができる。
例えば、化合物[10]と化合物[11]を、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アルコール系溶媒(例えば、メタノール、エタノール等)、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、水、若しくはこれらの混合溶媒等の溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム−トリフェニルホスフィン等のパラジウム触媒や、塩化ニッケル、塩化1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンニッケル(II)等のニッケル触媒、及び、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、リン酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、室温乃至加熱下で反応させることにより、化合物[12]を得ることができる。
塩化リチウム等を加えることで、反応性を上げてもよい。
常法により化合物[12]の水酸基の保護基を脱保護することにより、化合物[I−1]を得ることができる。
例えば、RP1がアセチル基又はメトキシカルボニル基の場合、濃塩酸を加え加熱する;濃アンモニア中で加熱する等の処理を施すことにより脱保護することができる。
例えば、RP1がtert−ブチルジメチルシリル基の場合、室温下、テトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウムフルオリドで処理をする;テトラヒドロフラン中、水酸化ナトリウムの存在下、処理する;室温乃至加温下、酢酸−水−テトラヒドロフランで処理をする等の方法を用いて脱保護することができる。
RP1がアセチル基又はメトキシカルボニル基の場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を用い、加熱下、反応させることにより、化合物[I−2]を得ることもできる。
化合物[I−1]を、溶媒中、室温乃至加熱下、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基性条件下、或いは、塩酸、硫酸等の酸性条件下で加水分解することにより、化合物[I−2]を得ることができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;水若しくはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
溶媒中、加熱下、亜鉛末と1,2−ジブロモエタンを反応させた後、トリメチルシリルクロリドを加えて反応させ、次いで、反応液に化合物[11]の溶液を加えて反応させることにより、化合物[46]を得ることができる。
溶媒としては、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。
第6工程
化合物[46]を溶媒中、触媒の存在下、必要に応じてトリフェニルホスフィン、トリ(2−フリル)ホスフィン等の配位子の存在下、冷却乃至加熱下で化合物[9]と反応させることにより、化合物[12]を得ることができる。
触媒としては、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム、ジクロロエチレンジアミンパラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等のパラジウム触媒;ニッケル触媒等が挙げられる。
溶媒としては、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。
化合物[11]の製造例
製法1の第1工程と同様にして、常法により化合物[13]をハロゲン化することにより、化合物[14]を得ることができる。
化合物[14]を、常法により還元することにより、化合物[15]を得ることができる。
例えば、化合物[14]を、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等の還元剤の存在下、冷却乃至加熱下で反応させることにより化合物[15]を得ることができる。
混合酸無水物を経由する方法、酸ハライドを経由する方法により、還元を行ってもよい。
製法1の第5工程と同様にして、常法により化合物[15]の水酸基に保護基を導入することにより、化合物[16]を得ることができる。
化合物[16]を化合物[17]と反応させることにより、化合物[18]を得ることができる。
例えば、化合物[16]を、アルゴン又は窒素雰囲気下、溶媒中、触媒及び塩基の存在下、冷却乃至加熱下で化合物[17]と反応させることにより、化合物[18]を得ることができる。
触媒としては、Pd2(dba)3・CHCl3、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム等のパラジウム触媒;銅、塩化銅(I)、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)等の銅触媒等が挙げられる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
パラジウム触媒を用いる場合、配位子として、トリフェニルホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン等を加えてもよく、溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アルコール系溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール等)、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、水、若しくはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
また、銅触媒を用いる場合、配位子として、エチレングリコール;(CH3)2N−(CH2)2−OH;(CH3)2N−(CH2)2−NH2、(CH3)2N−(CH2)2−N(CH3)2、CH3NH−(CH2)2−NHCH3等のジアミンを用いてもよく、溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アルコール系溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール等)、トルエン、キシレン等が挙げられる。
製法2の第3工程と同様にして、常法により化合物[18]の水酸基の保護基を脱保護することにより、化合物[19]を得ることができる。
常法により化合物[19]の水酸基をハロゲン化することにより、化合物[20]を得ることができる。
例えば、化合物[19]を、溶媒中、冷却下乃至室温で、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン、N−ブロモスクシンイミド等のハロゲン化剤と反応させることにより、化合物[20]を得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
化合物[11]の製造例
製法2の第2工程と同様にして、化合物[16]と化合物[21]を、鈴木反応に供することにより、化合物[22]を得ることができる。
製法2の第3工程と同様にして、常法により化合物[22]の水酸基の保護基を脱保護することにより、化合物[23]を得ることができる。
製法3の第6工程と同様にして、常法により化合物[23]の水酸基をハロゲン化することにより、化合物[24]を得ることができる。
R2がエチル基である化合物[9]の製造例
化合物[25]のカルボキシル基に、常法で保護基を導入することにより、化合物[26]を得ることができる。
例えば、化合物[25]を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の塩基の存在下、ヨウ化メチル等のアルキル化剤と反応させることにより、化合物[26]を得ることができる。
化合物[26]を、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、水等の溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム−トリフェニルホスフィン等のパラジウム触媒、ヨウ化銅(I)等の銅触媒若しくはそれらの混合物、及び、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、室温乃至加熱下で、化合物[27]と反応させることにより、化合物[28]を得ることができる。
常法により化合物[28]の保護基RP3を脱保護することにより、化合物[29]を得ることができる。
例えば、RP3がトリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基の場合、化合物[28]を、冷却乃至室温下、テトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウムフルオリドで処理をする;テトラヒドロフラン中、水酸化ナトリウムの存在下、処理する;室温乃至加温下、酢酸−水−テトラヒドロフランで処理をする等の方法を用いて脱保護することができる。
化合物[29]を、水素雰囲気下、接触還元を行うなどの常法にて還元することにより、化合物[30]を得ることができる。
例えば、化合物[29]を、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸エチル、若しくはこれらの混合溶媒等の溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム−炭素等の触媒の存在下、室温で反応させることにより、化合物[30]を得ることができる。
製法1の第1工程と同様にして、常法により化合物[30]をハロゲン化することにより、化合物[31]を得ることができる。
製法2の第4工程と同様にして、常法により化合物[31]のカルボキシル基の保護基を脱保護することにより、化合物[32]を得ることができる。
製法1の第2工程と同様にして、化合物[32]を化合物[4]と反応させ、次いで化合物[5]と反応させることにより、化合物[33]を得ることができる。
製法1の第3工程と同様にして、化合物[33]を環化させることにより、化合物[34]を得ることができる。
製法1の第5工程と同様にして、化合物[34]の水酸基に保護基を導入することにより、化合物[35]を得ることができる。
常法により、化合物[13]をニトロ化することにより、化合物[36]を得ることができる。
例えば、化合物[13]を、冷却下乃至室温で、硝酸、発煙硝酸、濃硝酸と濃硫酸の混酸等のニトロ化剤でニトロ化することにより化合物[36]を得ることができる。
製法3の第2工程と同様にして、化合物[36]を、常法で還元することにより、化合物[37]を得ることができる。
化合物[37]を、中性又はアルカリ性条件下で亜鉛又は鉄;鉄と酸;スズ又は塩化スズ(II)と濃塩酸;硫化アルカリ;アルカリ性条件下でハイドロサルファイト等により還元する、水素雰囲気下、接触還元を行う等の常法にて還元することにより、化合物[38]を得ることができる。
例えば、化合物[37]を、エタノール、テトラヒドロフラン、水、若しくはこれらの混合溶媒等の溶媒中、還元鉄及び塩化アンモニウムを加え、室温乃至加熱下で反応させることにより、化合物[38]を得ることができる。又は、化合物[37]に、冷却下、酢酸及び亜鉛末を加え、室温で反応させることにより、化合物[38]を得ることができる。或いは、化合物[37]を、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸エチル、若しくはこれらの混合溶媒等の溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム−炭素等の触媒の存在下、室温で反応させることにより、化合物[38]を得ることができる。
化合物[38]のアミノ基に、常法で保護基を導入することにより、化合物[39]を得ることができる。
例えば、RP4がtert−ブトキシカルボニル基の場合、化合物[38]をテトラヒドロフラン等の溶媒中、室温乃至加熱下、ジtert−ブチルジカーボネートと反応させることにより、化合物[39]を得ることができる。
製法3の第6工程と同様にして、常法により化合物[39]の水酸基をハロゲン化することにより、化合物[40]を得ることができる。
製法2の第2工程と同様にして、化合物[10]と化合物[40]を、鈴木反応に供することにより、化合物[41]を得ることができる。
常法により化合物[41]のアミノ基の保護基を脱保護することにより化合物[42]を得ることができる。
例えば、RP4がtert−ブトキシカルボニル基の場合、室温下、酢酸エチル中、塩酸の酢酸エチル溶液で処理をする;室温下、テトラヒドロフラン中、塩酸で処理をする;或いは室温下、1,4−ジオキサン中、塩酸の1,4−ジオキサン溶液で処理をする;クロロホルム溶液中、トリフルオロ酢酸で処理する等の方法を用い脱保護すればよい。
化合物[42]を、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、トルエン等の溶媒中、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン等の塩基の存在下、冷却乃至加熱下で化合物[43]と反応させることにより化合物[44]を得ることができる。
化合物[44]を、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の塩基の存在下、冷却乃至加熱下で環化させることにより、化合物[45]を得ることができる。
製法2の第3工程と同様にして、常法により化合物[45]の水酸基の保護基を脱保護することにより、化合物[I−3]を得ることができる。
製法2の第4工程と同様にして、常法により化合物[I−3]のカルボキシル基の保護基を脱保護することにより、化合物[I−4]を得ることができる。
第1工程
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 8.06 (1H, dd, J = 6.1, 2.2 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 6.4, 2.2 Hz)
MS (ESI): M- 299
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.83-1.84 (1H, m), 4.74-4.76 (2H, m), 7.65-7.70 (2H, m)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.12 (6H, s), 0.95 (9H, s), 4.74 (2H, s), 7.60-7.62 (1H, m), 7.68-7.69 (1H, m)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.12 (6H, s), 0.95 (9H, s), 3.08-3.10 (4H, m), 3.84-3.86 (4H, m), 4.76 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J = 5.9, 3.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 5.4, 3.1 Hz)
1H NMR (CDCl3 300 MHz) (δ) ppm: 1.90 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.08-3.12 (4H, m), 3.83-3.86 (4H, m), 4.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 5.3, 3.0 Hz)
MS (ESI): M+ 246
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 3.09-3.11 (4H, m), 3.83-3.86 (4H, m), 4.46 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 5.4, 3.1 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 3.49-3.57 (6H, m), 3.90-3.92 (1H, m), 4.53 (2H, s), 4.92-4.94 (1H, m), 7.27-7.37 (5H, m)
1H NMR (CDCl3 300 MHz) (δ) ppm: 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 2.76-2.78 (1H, m), 3.47-3.84 (7H, m), 5.17-5.22 (1H, m)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.53-3.61 (2H, m), 3.69-3.71 (3H, m), 3.89-3.94 (2H, m), 8.04 (3H, br s)
MS (ESI): M+ 120(Free体)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 3.93 (3H, s), 7.33-7.38 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 7.7, 8.6 Hz)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.26 (9H, s), 3.93 (3H, s), 7.20-7.28 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 3.26 (1H, s), 3.94 (3H, s), 7.24-7.33 (2H, m), 7.90 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.92 (3H, s), 6.95-7.04 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.73 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.92 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 11.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 7.2 Hz)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.76 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 11.8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 7.2 Hz)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.96 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.88 (3H, br s), 3.29 (3H, br s), 4.00 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.90 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.76 (1H, s), 8.02 (1H, br s)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.17 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.84-3.01 (2H, m), 3.50 - 3.62 (2H, m), 3.97-4.08 (2H, m), 4.11-4.18 (1H, m), 4.26-4.41 (3H, m), 4.81-4.88 (1H, m), 5.62 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.37 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.61 (1H, s)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.02 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.85 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.54 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.89 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.04 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.34-4.42 (2H, m), 4.75-4.81 (1H, m), 7.38 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.95 (1H, s)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.02 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 (12H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.03 (2H, dq, J = 1.6, 7.4 Hz), 3.54 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.90 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.00-4.08 (2H, m), 4.37 (2H, dq, J = 2.0, 7.2 Hz), 4.79-4.85 (1H, m), 7.28 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.95 (1H, s)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.03 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.73 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.96 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.56 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.91 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.05 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.09 (2H, s), 4.35-4.42 (2H, m), 4.80-4.87 (1H, m), 6.40-6.42 (1H, m), 6.74-6.76 (1H, m), 7.36 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.74 (1H, s)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63-2.81 (2H, m), 2.88 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.56-3.63 (2H, m), 3.72 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.98-4.02 (1H, m), 4.06-4.18 (4H, m), 4.28-4.43 (3H, m), 4.54-4.69 (1H, m), 4.86-4.92 (1H, m), 6.15-6.18 (1H, m), 6.71-6.73 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.66 (1H, s), 8.68 (1H, s)
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 1.03 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.08 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.46 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.85-4.01 (4H, m), 4.20 (2H, s), 5.27 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.33-5.41 (1H, m), 6.91-6.93 (1H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 7.96 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.90 (1H, s), 15.21 (1H, s)
MS (ESI): M+ 547
第1工程
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 8.54 (1H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 8.74 (1H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 14.25 (1H, br s)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 2.06 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.88 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 6.2, 2.9 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 5.5, 2.9 Hz)
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 4.44 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.20 (2H, br s), 5.23 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 6.0, 2.8 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.6, 2.8 Hz)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.53 (9H, s), 1.89 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.75 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.46 (1H, s), 7.26-7.28 (4H, m), 7.51 (1H, dd, J = 6.3, 2.6 Hz)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.52 (9H, s), 4.46 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.45 (1H, br s), 7.31 (1H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz)
1H NMR (CDCl3 300 MHz) (δ) ppm: 6.94 (1H, dd, J = 10.3, 10.3 Hz), 8.46 (1H, d, J = 7.5 Hz)
1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (1H, br), 3.77 (1H, br), 3.86 (1H, br), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.56 (1H, br), 5.12 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 11.1 Hz), 8.62 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.68 (1H, s)
1H NMR (CDCl3 300 MHz) (δ) ppm: -0.07 (3H, s), -0.04 (3H, s), 0.78 (9H, s), 0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.38-2.49 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.99-4.16 (6H, m), 6.76 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.95 (1H, s)
1H NMR (CDCl3 300 MHz) (δ) ppm: -0.07 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.78 (9H, s), 0.82 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.35 (12H, s), 2.36-2.51 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.03-4.23 (3H, m), 6.73 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.85 (1H, s)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.00 (6H, s), 0.77 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.47 (9H, s), 2.40-2.50 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.95 (1H, dd, J = 11.0, 2.7 Hz), 4.02 (2H, s), 4.03-4.06 (1H, m), 4.16-4.21 (1H, m), 6.29 (1H, s), 6.72 (1H, dd, J = 5.4, 2.7 Hz), 6.78 (1H, s), 7.53-7.58 (1H, m), 8.29 (1H, s), 8.65 (1H, s)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.00 (6H, s), 0.77 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.42-2.48 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.93-3.96 (1H, m), 3.98 (2H, s), 4.03-4.07 (1H, m), 4.15-4.21 (1H, m), 6.24 (1H, dd, J = 5.4, 2.9 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 6.78 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.65 (1H, s)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.00 (6H, s), 0.77 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.11-2.18 (1H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.89 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.93-3.96 (1H, m), 4.03 (2H, s), 4.04-4.08 (1H, m), 4.16-4.22 (1H, m), 6.79 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 5.3, 2.6 Hz), 7.36 (1H, br s), 7.73 (1H, dd, J = 6.5, 2.8 Hz), 8.28 (1H, s), 8.67 (1H, s)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.00 (6H, s), 0.77 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.08-2.15 (2H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.55 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.74 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.90 (3H, s), 3.91-3.96 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.03-4.07 (1H, m), 4.07 (2H, s), 4.15-4.21 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.25-7.28 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 6.0, 2.8 Hz), 8.28 (1H, s), 8.65 (1H, s)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.76 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.08-2.15 (2H, m), 2.43-2.51 (1H, m), 2.55 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.56-3.61 (1H, m), 3.69-3.74 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.12-4.27 (3H, m), 4.79-4.90 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J = 5.7, 2.7 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 6.0, 2.8 Hz), 7.58 (1H, br s), 8.57 (1H, br s)
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.99-2.07 (2H, m), 2.31-2.41 (1H, m), 2.46-2.50 (2H, m), 3.75-3.82 (3H, m), 3.95-4.01 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.11 (2H, s), 4.87 (1H, br s), 5.19 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.46 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J = 6.0, 2.6 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 6.4, 2.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.42 (1H, s)
MS (ESI): M+ 531
第1工程
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.76 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.42-2.52 (1H, m), 2.92-2.98 (4H, m), 3.57 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.73-3.78 (4H, m), 3.87 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.07 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.13-4.30 (3H, m), 4.80-4.89 (1H, m), 6.42-6.46 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J = 5.9, 2.9 Hz), 6.84 (1H, s), 7.61 (1H, s), 8.56 (1H, s)
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.31-2.43 (1H, m), 3.04-3.10 (4H, m), 3.68-3.73 (4H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 3.94-4.03 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.83-4.92 (1H, m), 5.17-5.23 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.87 (1H, s), 15.44 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 533
第1工程
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 8.21-8.27 (1H, m)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.12 (6H, s), 0.95 (9H, s), 4.70-4.74 (2H, m), 7.74-7.79 (1H, m)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.12 (6H, s), 0.95 (9H, s), 3.02-3.06 (4H, m), 3.84-3.89 (4H, m), 4.74 (2H, s), 6.99-7.05 (1H, m)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.79-1.84 (1H, m), 3.03-3.09 (4H, m), 3.84-3.89 (4H, m), 4.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.92-6.99 (1H, m)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 3.02-3.08 (4H, m), 3.83-3.89 (4H, m), 4.46 (2H, s), 6.82-6.88 (1H, m)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.09 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.76 (9H, s), 0.84 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.39-2.50 (1H, m), 2.93-2.98 (4H, m), 3.79-3.83 (4H, m), 3.89-4.08 (10H, m), 4.15-4.22 (1H, m), 6.60-6.66 (1H, m), 6.79 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.65 (1H, s)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.77 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.40-2.51 (1H, m), 2.88-2.93 (4H, m), 3.62 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.76-3.81 (4H, m), 3.87 (3H, s), 3.96-4.04 (4H, m), 4.15-4.28 (3H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 6.49-6.56 (1H, m), 6.86 (1H, s), 7.66 (1H, s), 8.56 (1H, s)
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.31-2.45 (1H, m), 2.93-3.00 (4H, m), 3.70-3.75 (4H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.06 (3H, s), 4.07 (2H, s), 4.83-4.92 (1H, m), 5.17-5.23 (1H, m), 7.05-7.11 (1H, m), 7.46 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.44 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 551
第1工程
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 3.92 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 13.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 13.12 (1H, br s)
マロン酸エチルカリウム(24.6 g, 145 mmol)とテトラヒドロフラン(125 ml)の混合物に、トリエチルアミン(30.2 ml, 217 mmol)と塩化マグネシウム(1.45 g, 10.14 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間、さらに70℃で3.3時間攪拌した。この混合物に上記で得られた残さのテトラヒドロフラン(50 ml)溶液を同温度で15分間かけて滴下し、さらに30分間加熱攪拌した。放冷後、氷浴中で反応液に2N 塩酸(175 ml)を滴下し、さらにトルエンを加え分層した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液(2回)、水の順で洗浄後、減圧濃縮し、トルエンで2回共沸することにより、目的物(26.0 g, 収率98%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.94 (3H, s), 4.00 (2H, d, J = 3.3 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 13.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.4 Hz)
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.73 (3H, br s), 3.29 (3H, br s), 3.84-3.96 (5H, m), 6.93 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.70 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.09 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.68 (9H, s), 1.06 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.99 (3H, s), 4.09-4.20 (2H, m), 4.36-4.44 (2H, m), 4.52 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 6.86 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.94 (1H, s)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.10 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.67 (9H, s), 1.06 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.96-3.01 (4H, m), 3.76-3.80 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.04 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.09-4.20 (2H, m), 4.35-4.43 (2H, m), 4.54 (1H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 5.5, 2.9 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 5.8, 2.9 Hz), 6.89 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.62 (1H, s)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.00 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.91-2.97 (4H, m), 3.62 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.72-3.80 (4H, m), 3.95 (3H, s), 4.03 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.20-4.43 (4H, m), 4.54-4.65 (2H, m), 6.39-6.43 (1H, m), 6.67-6.72 (1H, m), 6.94 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.61 (1H, s)
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 0.99 (9H, s), 3.08 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.03-4.11 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.08 (3H, s), 5.13 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.17-5.20 (1H, m), 6.90-6.92 (1H, m), 7.01-7.03 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.79 (1H, s), 15.39 (1H, s)
MS (ESI): M+ 547
第1工程
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 8.78 (1H, dd, J = 8.1, 7.2 Hz)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.75 (1H, br s), 3.69 (2H, br s), 4.68 (2H, d, J = 3.7 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 9.3, 7.0 Hz)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.53 (9H, s), 1.98 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.73 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.60 (1H, br s), 8.08 (1H, t, J = 7.8 Hz)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.53 (9H, s), 4.46 (2H, d, J = 1.4 Hz), 6.61 (1H, br s), 7.88 (1H, t, J = 7.9 Hz)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.08 (3H, s), -0.06 (3H, s), 0.77 (9H, s), 0.84 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.48 (9H, s), 2.38-2.50 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.92-3.97 (4H, m), 4.00-4.08 (3H, m), 4.14-4.21 (1H, m), 6.50 (1H, br s), 6.73 (1H, s), 7.87 (1H, br s), 8.18 (1H, s), 8.64 (1H, s)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.08 (3H, s), -0.04 (3H, s), 0.77 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.40-2.51 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.88-3.98 (9H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 4.14-4.22 (1H, m), 6.34-6.40 (1H, m), 6.78 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.65 (1H, s)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.76 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.12-2.21 (2H, m), 2.43-2.53 (2H, m), 3.54 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.71 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.08 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.14-4.30 (3H, m), 6.87 (1H, s), 6.96-7.02 (1H, m), 7.58 (1H, s), 8.56 (1H, s)
1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.10 (2H, tt, J = 7.4, 7.4Hz), 2.42 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.31-2.44 (1H, m), 3.74 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.73-3.83 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.83-4.91 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.45 (1H s), 8.12 (1H, s), 8.88(1H, s), 15.45 (1H, s)
MS (ESI): M+ 549
第1工程
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.02 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.89-2.93 (4H, m), 3.72 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.76-3.82 (5H, m), 3.94-4.00 (4H, m), 4.20-4.44 (4H, m), 4.63 (1H, dd, J = 9.4, 3.6 Hz), 6.49-6.55 (1H, m), 6.95 (1H, s),
7.89 (1H, s), 8.60 (1H, s)
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 0.98 (9H, s), 2.93-2.98 (4H, m), 3.70-3.74 (4H, m), 4.00-4.14 (7H, m), 5.11 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.13-5.19 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.52 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.78 (1H, s), 15.37 (1H, s)
MS (ESI): M+ 565
第1工程
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.89 (3H, br s), 3.32 (3H, br s), 3.99 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 10.0, 8.5 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 8.5, 4.6, 2.4 Hz), 7.78 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz)
1H NMR (CDCl3 300 MHz) (δ) ppm: 0.87-0.94 (1.6H, m), 0.99-1.06 (10.4H, m), 3.05-3.16 (1H, m), 3.64-3.73 (1H, m), 3.93-4.08 (3H, m), 6.74-6.84 (1H, m), 7.59-7.74 (2H, m), 8.09-8.18 (1H, m)
1H NMR (CDCl3 300 MHz) (δ) ppm: 0.98 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.22-4.45 (4H, m), 4.68 (1H, dd, J = 8.9, 2.8Hz), 5.14 (1H, br s), 7.46 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 9.3, 2.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.69 (1H, s)
1H NMR (CDCl3 300 MHz) (δ) ppm: -0.10 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.66 (9H, s), 1.04 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.06-4.19 (2H, m), 4.36-4.45 (2H, m), 4.60 (1H, dd, J = 8.7, 4.5Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 9.4, 2.3 Hz), 8.67 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 2.3 Hz)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.10 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.65 (9H, s), 1.03 (9H, s), 1.35 (12H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.09-4.19 (2H, m), 4.36-4.45 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.8, 1.63 Hz), 8.67 (1H, s), 9.03 (1H, d, J = 1.6 Hz)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.11 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.64 (9H, s), 1.05 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (9H, s), 4.02-4.18 (4H, m), 4.36-4.44 (2H, m), 4.64 (1H, dd, J = 8.5, 4.5 Hz), 6.34 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J = 5.6, 2.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.52-7.59 (2H, m), 8.41 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.69 (1H, s)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.11 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.64 (9H, s), 1.05 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.50 (2H, br s), 3.96-4.18 (4H, m), 4.36-4.45 (2H, m), 4.64 (1H, dd, J = 8.2, 4.9 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 5.4, 2.8 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 5.6, 2.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.69 (1H, s)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.11 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.64 (s, 9H), 1.05 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.09-2.18 (2H, m), 2.57 (2H, t. J = 8.2 Hz), 3.73-3.79 (2H, m), 4.07-4.18 (4H, m), 4.36-4.44 (2H, m), 4.61-4.67 (1H, m), 7.23-7.29 (1H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.68 (1H, s)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.00 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.08-2.19 (2H, m), 2.57 (2H, t. J = 8.1 Hz), 3.76 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.83 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.96 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.16-4.27 (2H, m), 4.27-4.43 (3H, m), 4.69-4.76 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.60-7.66 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.68 (1H, s)
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 0.96 (9H, s), 2.05 (2H, quint., J = 7.5 Hz), 2.45-2.55 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 7.1Hz), 4.00-4.12 (2H, m), 4.26 (2H, s), 5.06-5.13 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 6.1, 2.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.82 (1H, s), 15.17 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 515
第1工程
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.11 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.64 (9H, s), 1.05 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.99-3.05 (4H, m), 3.77-3.83 (4H, m), 4.02-4.18 (4H, m), 4.34-4.46 (2H, m), 4.64 (1H, dd, J = 8.5, 4.8 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 6.0, 3.1 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.1, 2.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.68 (1H, s)
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 0.96 (9H, s), 3.07-3.12 (4H, m), 3.69-3.74 (4H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.05-5.13 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.82 (1H, s), 15.18 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 517
第1工程
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: -0.11 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.63 (9H, s), 1.05 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.94-2.99 (4H, m), 3.79-3.84 (4H, m), 4.02-4.18 (4H, m), 4.34-4.46 (2H, m), 4.65 (1H, dd, J = 8.5, 4.5 Hz), 6.60-6.65 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.69 (1H, s)
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm: 1.00 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.93-3.00 (4H, m), 3.78 - 3.86 (6H, m), 3.95 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.20-4.45 (4H, m), 4.73 (1H, dd, J = 9.4, 4.1 Hz), 6.54-6.60 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 8.9, 1.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.67 (1H, s)
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm: 0.96 (9H, s), 2.97-3.01 (4H, m), 3.71-3.76 (4H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.21 (2H, s), 5.06-5.13 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.81 (1H, s), 15.19 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 535
実施例3
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.73 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.94 (4H, t, J = 6.6 Hz), 2.33-2.42 (1H, m), 3.16-3.20 (4H, m), 3.76-3.83 (1H, m), 3.96-4.01 (1H, m), 4.03 (2H, s), 4.08 (3H, s), 4.90 (1H, s), 5.20 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 5.4, 2.9 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 7.47 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.89 (1H, s), 15.44 (1H, s)
MS (ESI): M+ 517
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.33-2.37 (1H, m), 3.78-3.80 (1H, m), 3.96-4.04 (6H, m), 4.11 (2H, s), 4.42 (2H, dd, J = 8.8, 7.1 Hz), 4.85-4.87 (1H, m), 5.19-5.20 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 6.1, 2.8 Hz), 8.04 (1H, s),8.86 (1H, s), 15.43 (1H, s)
MS (ESI): M+ 533
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.31-2.43 (1H, m), 3.04-3.10 (4H, m), 3.68-3.73 (4H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 3.94-4.03 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.83-4.92 (1H, m), 5.17-5.23 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.87 (1H, s), 15.44 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 533
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.46-1.63 (6H, m), 2.31-2.44 (1H, m), 3.05-3.12 (4H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.02 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.83-4.92 (1H, m), 5.17-5.23 (1H, m), 6.86-6.90 (1H, m), 6.93-6.97 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.87 (1H, s), 15.44 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 531
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.72 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.80-1.83 (4H, m), 2.33-2.39 (3H, m), 3.57 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.77-3.80 (1H, m), 3.98-3.99 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.86-4.88 (1H, m), 5.20 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz), 7.45-7.47 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.46 (1H, s)
MS (ESI): M+ 545
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.82-1.91 (1H, m), 1.96-2.07 (1H, m), 2.31-2.43 (1H, m), 2.98-3.03 (1H, m), 3.17-3.38 (3H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 4.02 (2H, s), 4.07 (3H, s), 4.33-4.40 (1H, m), 4.84-4.92 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.17-5.23 (1H, m), 6.39-6.44 (1H, m), 6.48-6.52 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.87 (1H, s), 15.44 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 533
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.82-1.91 (1H, m), 1.96-2.07 (1H, m), 2.30-2.43 (1H, m), 2.97-3.04 (1H, m), 3.17-3.38 (3H, m), 3.74-3.83 (1H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 4.02 (2H, s), 4.07 (3H, s), 4.33-4.40 (1H, m), 4.84-4.92 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 3.9 Hz), 5.17-5.23 (1H, m), 6.40-6.44 (1H, m), 6.48-6.52 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.87 (1H, s), 15.44 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 533
1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm : 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.43-2.53 (3H, m), 2.89 (3H, s), 3.75-3.80 (3H, m), 3.96-4.03 (4H, m), 4.10 (2H, s), 4.85-4.87 (1H, m), 5.18-5.19 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 5.5, 2.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.45 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.87 (1H, s), 15.44 (1H, s)
MS (ESI): M+ 546
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.72 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.02 (3H, s), 2.31-2.46 (1H, m), 3.04-3.10 (2H, m), 3.11-3.16 (2H, m), 3.51-3.58 (4H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.94-4.03 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.84-4.92 (1H, m), 5.17-5.23 (1H, m), 6.92-6.97 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.44 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 574
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.72 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.34-2.37 (1H, m), 2.49-2.52 (2H, m), 3.44 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.67 (2H, t, J = 13.2 Hz), 3.77-3.80 (1H, m), 3.99-4.04 (3H, m), 4.07 (3H, s), 4.87-4.89(1H, m), 5.20 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 5.6, 3.0 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 7.46 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.43 (1H, s)
MS (ESI): M+ 553
1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm : 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.18-2.35 (3H, m), 3.28-3.58 (4H, m), 3.75-3.81 (1H, m), 3.97-4.02 (3H, m), 4.07 (3H, s), 4.86-4.89 (1H, m), 5.20 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.33-5.51 (1H, m), 6.50 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 7.46 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.87 (1H, s), 15.43 (1H, s)
MS (ESI): M+ 535
1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm : 0.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.20-2.31 (3H, m), 3.34-3.51 (4H, m), 3.76-3.82 (1H, m), 3.96-4.03 (3H, m), 4.07 (3H, s), 4.88-4.89 (1H, m), 5.20 (1H, t, J = 4.7 Hz), 5.34-5.52 (1H, m), 6.50 (1H, dd, J = 5.5, 2.8 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.8, 3.2 Hz), 7.46 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.87 (1H, s), 15.43 (1H, s)
MS (ESI): M+ 535
1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm : 1.18 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.07 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.21 (3H, s), 3.71 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.85-4.04 (8H, m), 5.18-5.23 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 7.44 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.94 (1H, s), 15.41 (1H, s)
MS (ESI): M+ 549
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.31-2.45 (1H, m), 2.93-3.00 (4H, m), 3.70-3.75 (4H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.06 (3H, s), 4.07 (2H, s), 4.83-4.92 (1H, m), 5.17-5.23 (1H, m), 7.05-7.11 (1H, m), 7.46 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.44 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 551
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.99 (9H, s), 3.08 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.03-4.11 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.08 (3H, s), 5.13 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.17-5.20 (1H, m), 6.90-6.92 (1H, m), 7.01-7.03 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.79 (1H, s), 15.39 (1H, s)
MS (ESI): M+ 547
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.98 (9H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.88-2.99 (2H, m), 3.08 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.03-4.13 (2H, m), 4.19 (2H, s), 5.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.18-5.21 (1H, m), 6.89-6.91 (1H, m), 7.03-7.06 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.80 (1H, s), 15.22 (1H, s)
MS (ESI): M+ 545
1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm : 1.03 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.07 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.45 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.70 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.88-4.00 (9H, m), 5.25 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.34-5.39 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.45 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.85 (1H, s), 15.39 (1H, s)
MS (ESI): M+ 549
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.07 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.26 (3H, s), 3.70 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.80-3.96 (4H, m), 4.18 (2H, s), 5.26 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.35-5.42 (1H, m), 6.90-6.92 (1H, m), 7.01-7.04 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.86 (1H, s), 15.19 (1H, s)
MS (ESI): M+ 533
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.34-2.41 (3H, m), 3.50-3.54 (2H, m), 3.70-3.73 (2H, m), 3.74-3.81 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.87 (1H, br s), 5.18-5.20 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 5.9, 2.9 Hz), 7.45 (1H,s), 8.08 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.44 (1H, s)
MS (ESI): M+ 567
1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm : 3.07 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.70 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.83-3.94 (4H, m), 4.02-4.04 (5H, m), 5.27 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.38-5.42 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.8, 3.2 Hz), 7.45 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.83 (1H, s), 15.40 (1H, s)
MS (ESI): M+ 535
1H NMR (CDCl3 400 MHz) (δ) ppm : 0.83 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.41-2.52 (1H, m), 2.83 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.00 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.07 (1H, br s), 3.77 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.12-4.27 (4H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 6.44-6.49 (1H, m), 6.79 (1H, dd, J = 2.8, 6.0 Hz), 7.58 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.86 (1H, s), 15.25 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 531
1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm : 0.72 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.15 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.03 (2H, tt, J = 7.0, 7.0 Hz), 2.31-2.43 (1H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.75-3.79 (1H, m), 3.79 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.95-4.03 (1H, m), 4.26 (2H, s), 4.88-4.95 (1H, m), 5.20 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2.8, 6.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 2.8, 6.2 Hz), 7.95 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.91 (1H, s), 15.23 (1H, s)
MS (ESI): M+ 529
1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm : 0.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.10 (2H, tt, J = 7.4, 7.4 Hz), 2.42 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.31-2.44 (1H, m), 3.74 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.73-3.83 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.83-4.91 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.45 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.88(1H, s), 15.45 (1H, s)
MS (ESI): M+ 549
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.71 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.14 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.09 (2H, tt, J = 7.4, 7.4 Hz), 2.31-2.43 (3H, m), 2.87 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.72 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.75-3.81 (1H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 4.24 (2H, s), 4.90 (1H, br s), 5.16-5.22 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.90 (1H, s), 15.23 (1H, s)
MS (ESI): M+ 547
1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm : 0.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.36-2.43 (1H, m), 2.63-2.66 (4H, m), 3.47-3.49 (4H, m), 3.76-3.83 (1H, m), 3.97-3.98 (1H, m), 4.03 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.85-4.90 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.46 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.43 (1H, s)
MS (ESI): M+ 549
1H NMR (CDCl3 300 MHz) (δ) ppm : 1.21 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.76-2.98 (1H, m), 3.03 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.43 (3H, s), 3.80 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.83-3.93 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.19-4.36 (2H, m), 4.64 (1H, br s), 6.57-6.64 (1H, m), 6.74-6.81 (1H, m), 6.98 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.84 (1H, s), 15.25 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 549
1H NMR (CDCl3 300 MHz) (δ) ppm : 2.07-2.21 (1H, m), 2.22-2.37 (1H, m), 3.03 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.22-3.31 (5H, m), 3.45-3.54 (1H, m), 3.79 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.99 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.08-4.20 (2H, m), 5.09 (1H, br s), 6.56-6.63 (1H, m), 6.75-6.80 (1H, m), 7.22 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.86 (1H, s), 15.46 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 549
1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm : 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.39-1.49 (2H, m), 1.78-1.80 (2H, m), 2.36-2.41 (1H, m), 2.83-2.87 (2H, m), 3.42-3.82 (4H, m), 3.97-3.99 (1H, m), 4.03 (2H, br s), 4.06 (3H, s), 4.84-4.90 (1H, m), 6.88-6.94 (1H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.46 (1H, br s), 7.97 (1H, br s), 8.87 (1H, s)
MS (ESI): M+ 547
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 1.17 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.06-3.08 (4H, m), 3.19 (3H, s), 3.69-3.72 (4H, m), 3.83-3.90 (1H, m), 3.93-4.01 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.18-5.23 (2H, m), 6.90 (1H, dd, J = 5.6, 3.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.96 (1H, s), 15.21 (1H, s)
MS (ESI): M+ 547
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 1.16 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.92 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.07 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.25 (3H, s), 3.70 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.78-3.80 (1H, br m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.12-5.19 (1H, m), 5.17 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.90 (1H, s), 15.18 (1H, s)
MS (ESI): M+ 547
1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm : 0.73 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.34-2.39 (1H, m), 3.78-3.80 (1H, m), 3.98-4.00 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.86-4.89 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.36-7.40 (1H, m), 7.47 (1H, br s), 7.89 (1H, td, J = 7.7, 1.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, t, J = 3.2 Hz), 8.09 (1H, br s), 8.19 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 8.63-8.66 (1H, m), 8.88 (1H, s), 15.41 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 525
1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm : 0.73 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.33-2.41 (1H, m), 3.76-3.82 (1H, m), 3.99 (1H, t, J = 7.7 Hz), 4.05 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.84-4.90 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 4.7 Hz), 7.48 (1H, br s), 7.84 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 8.13 (1H, s), 8.89 (1H, s), 15.41 (1H, s)
MS (ESI): M+ 531
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.89 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.05-3.08 (4H, m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 3.68-3.72 (4H, m), 3.84-3.91 (1H, m), 3.94-4.08 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.15-5.24 (2H, m), 6.88 (1H, dd, J = 5.6, 3.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.02 (1H, s), 9.01 (1H, s), 15.21 (1H, s)
MS (ESI): M+ 561
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 1.03 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.03 (2H, tt, J = 7.8, 7.5 Hz), 2.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.41-3.50 (2H, m), 3.79 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.83-4.02 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.11 (2H, s), 5.26 (1H, dd, J = 5.1, 5.1 Hz), 5.34-5.40 (1H, br m), 7.45 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 6.1, 2.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 6.1, 2.8 Hz), 8.04 (1H, s), 8.86 (1H, s), 15.39 (1H, s)
MS (ESI): M+ 547
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.91 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.02 (2H, tt, J = 7.5, 7.7 Hz), 2.47 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.88 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.20-3.29 (1H, m), 3.50-3.58 (1H, m), 3.78 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.84-4.09 (3H, m), 4.26 (2H, s), 5.16-5.21 (1H, m), 5.23 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 6.2, 2.7 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 6.2, 2.7 Hz), 7.95 (1H, s), 8.03 (1H, s), 9.01 (1H, s), 15.21 (1H, s)
MS (ESI): M+ 559
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 1.16-1.19 (3H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.03 (2H, tt, J = 7.3, 7.3 Hz), 2.45-2.51 (2H, m), 2.89 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.20 (3H, s), 3.79 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.83-3.90 (1H, m), 3.93-4.01 (2H, m), 4.25 (2H, s), 5.18-5.25 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.95 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.96 (1H, s), 15.20 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 545
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.91 (3H, s), 1.45 (3H, s), 3.04-3.10 (4H, m), 3.14 (3H, s), 3.66-3.75 (4H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 4.03 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.11-4.19 (1H, m), 4.95-5.01 (1H, m), 5.17-5.24 (1H, m), 6.88-6.94 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.94 (1H, s), 9.09 (1H, s), 15.38 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 563
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.89 (3H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.45 (3H, s), 2.85-2.98 (2H, m), 3.04-3.10 (4H, m), 3.14 (3H, s), 3.67-3.74 (4H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.18 (2H, s), 4.97-5.02 (1H, m), 5.21-5.27 (1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.01-7.05 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.14 (1H, s), 9.08 (1H, s), 15.21 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 561
1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm : 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.11-2.27 (2H, m), 2.90 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.06 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.11 (3H, s), 3.19-3.22 (2H, m), 3.37-3.41 (2H, m), 3.70 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.81-3.93 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.19-5.31 (1H, m), 5.23 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 5.8, 2.7 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 5.8, 2.7 Hz), 7.94 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.91 (1H, s), 15.25 (1H, s)
MS (ESI): M+ 547
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.98 (9H, s), 2.03 (2H, tt, J = 8.2, 7.2 Hz), 2.46 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.79 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.02-4.16 (4H, m), 4.05 (3H, s), 5.10 (1H, t, J = 4.7 Hz), 5.14-5.18 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 6.0, 2.6 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 6.4, 2.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.78 (1H, s), 15.36 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 545
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.98 (9H, s), 2.10 (2H, tt, J = 8.0, 7.1 Hz), 2.41 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.73 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.03 (3H, s), 4.05-4.11 (4H, m), 5.11 (1H, t, J = 4.5 Hz), 5.13-5.17 (1H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.79 (1H, s), 15.38 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 563
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 1.99-2.07 (2H, m), 2.09-2.26 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.14 (3H, s), 3.21-3.29 (1H, m), 3.33-3.41 (1H, m), 3.79 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.79-3.97 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.12 (2H, s), 5.17-5.26 (1H, m), 5.25 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.46 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 6.2, 2.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 6.2, 2.7 Hz), 8.03 (1H, s), 8.90 (1H, s), 15.42 (1H, s)
MS (ESI): M+ 547
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 1.18 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.99-2.07 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.21 (3H, s), 3.79 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.84-3.91 (1H, m), 3.93-4.00 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.11 (2H, s), 5.17-5.22 (1H, m), 5.21 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.45 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 6.2, 2.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 6.2, 2.8 Hz), 8.03 (1H, s), 8.94 (1H, s), 15.40 (1H, s)
MS (ESI): M+ 547
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.98 (9H, s), 2.93-2.98 (4H, m), 3.70-3.74 (4H, m), 4.00-4.14 (7H, m), 5.11 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.13-5.19 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.52 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.78 (1H, s), 15.37 (1H, s)
MS (ESI): M+ 565
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.93 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.04-3.10 (4H, m), 3.21-3.31 (1H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.67-3.73 (4H, m), 3.84-4.10 (3H, m), 4.04 (5H, s), 5.14-5.25 (2H, m), 6.88-6.92 (1H, m), 6.98-7.02 (1H, m), 7.44 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.97 (1H, s), 15.40 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 563
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.96 (9H, s), 2.05 (2H, quint., J = 7.5 Hz), 2.45-2.55 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.00-4.12 (2H, m), 4.26 (2H, s), 5.06-5.13 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 6.1, 2.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.82 (1H, s), 15.17 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 515
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.97 (9H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.50 Hz), 2.03 (2H, tt, J = 7.5, 7.5 Hz), 2.45-2.51 (2H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.78 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.03-4.11 (2H, m), 4.26 (2H, s), 5.12 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.16-5.22 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.95 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.80 (1H, s), 15.18 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 543
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.96 (9H, s), 3.07-3.12 (4H, m), 3.69-3.74 (4H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.05-5.13 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.82 (1H, s), 15.18 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 517
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.96 (9H, s), 2.12 (2H, tt, J = 7.9, 6.9 Hz), 2.43 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.75 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.00-4.11 (2H, m), 4.24 (2H, s), 5.07-5.12 (2H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 9.1, 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.82 (1H, s), 15.16 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 533
1H NMR (CHCl3 400 MHz) (δ) ppm : 1.06 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.17 (2H, tt, J = 7.5, 7.9 Hz), 2.49 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.77-2.84 (2H, m), 3.75 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.14 (2H, dd, J = 16.5, 19.3 Hz), 4.28-4.35 (2H, m), 4.95 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 6.94 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.84 (1H, s), 15.14 (1H, s)
MS (ESI): M+ 561
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.96 (9H, s), 2.97-3.01 (4H, m), 3.71-3.76 (4H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.21 (2H, s), 5.06-5.13 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.81 (1H, s), 15.19 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 535
1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm : 0.73 (1H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (1H, d, J = 6.4 Hz), 2.30-2.46 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.74-3.85 (1H, m), 3.93-4.08 (4H, m), 4.22 (2H, s), 4.82-4.94 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.47 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz), 8.16 (1H, s), 8.89 (1H, s), 15.41 (1H, s)
MS (ESI): M+ 530
1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (δ) ppm : 0.96 (9H, s), 3.70 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.01-4.11 (2H, m), 4.24 (4H, s), 5.06-5.15 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.27 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.82 (1H, s), 15.19 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 549
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (δ) ppm : 0.96 (9H, s), 2.96-3.02 (4H, m), 3.70-3.76 (4H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.21 (2H, s), 5.07-5.12 (2H, m) 7.22 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.82 (1H, s), 15.18 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 535
次に、本発明化合物のHIVインテグラーゼ阻害活性の評価方法について説明する。
(i)組換え体インテグラーゼ遺伝子発現系の構築
HIVインテグラーゼ全長遺伝子(J.Virol.,67, 425-437(1993))の185番目のコドンであるフェニルアラニンをヒスチジンに置き換え、プラスミドpET21a(+)(ノバゲン製)の制限酵素NdeIとXhoI部位に挿入し、インテグラーゼ発現ベクターpET21a−IN−F185Hを構築した。
(i)で得られたプラスミドpET21a−IN−F185Hで形質転換した大腸菌組換え体BL21(DE3)を、アンピシリンを含む液体培地で、30℃、振盪培養し、対数増殖期になった時点で、イソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド(isopropyl−β−D−thiogalactopyranoside)の添加によりインテグラーゼ遺伝子の発現を促した。続けて3時間培養し、インテグラーゼタンパク質の蓄積を促し、遠心分離により組換え体大腸菌をペレットとして集め、−80℃にて保存した。
この大腸菌を、1M塩化ナトリウムを含むLysis緩衝液(20mM HEPES (pH 7.5)、5mM DTT、10mM CHAPS、10%グリセロール)に懸濁、加圧・減圧処理を繰り返し破砕、4℃、40,000×g、60分の遠心分離により水溶性画分(上清)を回収した。これを、塩化ナトリウムを含まないLysis緩衝液で10倍希釈した後、SP−Sepharose(GEヘルスケア バイオサイエンス製)と混合、4℃にて60分攪拌し、インテグラーゼタンパク質をレジンに吸着させた。レジンを、100mM塩化ナトリウムを含むLysis緩衝液で洗浄後、1M塩化ナトリウムを含むLysis緩衝液でインテグラーゼタンパク質を溶出した。
溶出したインテグラーゼタンパク質溶液をSuperdex75(GEヘルスケア バイオサイエンス製)カラムに供し、ゲル濾過を行った。1M塩化ナトリウムを含むLysis緩衝液でタンパク質を溶出させた。
得られたインテグラーゼタンパク質の画分を集め、−80℃にて保存した。
グライナー又はファスマックにて合成された以下に示すDNAをTE緩衝液(10mM Tris−塩酸(pH8.0),1mM EDTA)に溶解、ドナーDNA、ターゲットDNA、それぞれの相補鎖(+と−鎖)を1μMとなるよう混合し、95℃で5分、80℃で10分、70℃で10分、60℃で10分、50℃で10分、40℃で10分加温した後、25℃で保温することにより二本鎖DNAとし、これを用いた。
ドナーDNA(−鎖は5’末端にビオチン付加)
Donor+鎖:5’−Biotin−ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA−3’(配列番号1)
Donor−鎖:5’−ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G−3’(配列番号2)
ターゲットDNA(+、−鎖共に3’末端にジゴキシゲニン付加)
Target+鎖:5’−TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT−Dig−3’(配列番号3)
Target−鎖:5’−AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA−Dig−3’(配列番号4)
ドナーDNAをTE緩衝液で10nM(又は、5nM)となるように希釈し、50μlを、ストレプトアビジンをコートしたマイクロタイタープレート(ロシュ製)の各ウェルに加え、37℃で60分吸着させた。次いで、0.1%ツイーン20を含むリン酸緩衝液(ダルベッコPBS、三光純薬製)及びリン酸緩衝液で洗浄した後、酵素反応液(70μl)、酵素反応液で希釈した被験物質(10μl)及び100μg/ml(又は、64μg/ml(2μM))インテグラーゼタンパク質(10μl)を各ウェルに加え、37℃で60分間反応させた。
酵素反応液の組成:30mM MOPS(3−モルホリノプロパンスルホン酸)、5mM 塩化マグネシウム、3mM DTT(ジチオスレイトール)、0.1mg/ml BSA(ウシ血清アルブミン)、5%グリセロール、10%DMSO(ジメチルスルホキシド)、0.01%ツイーン20。
次いで、50nM(又は、25nM)ターゲットDNA(10μl)を加え、37℃、10分間反応させた後、0.1%ツイーン20を含むリン酸緩衝液で洗浄し、反応を停止させた。
次いで、100mU/mlパーオキシダーゼ標識抗ジゴキシゲニン抗体溶液(ロシュ製、100μl)を加え、37℃で60分反応させた後、0.1%ツイーン20を含むリン酸緩衝液で洗浄した。
次いで、パーオキシダーゼ呈色溶液(バイオラッド、100μl)を加え、室温で4分間(又は、3分間)反応させた後、1N硫酸(100μl)を加え発色を停止させた後、450nmにおける吸光度を測定した。
阻害率(%)=[1−(Object−Blank)/(Control−Blank)]×100
Object;被検化合物存在下ウェルの吸光度
Control;被検化合物非存在下ウェルの吸光度
Blank;被検化合物非存在下、インテグラーゼタンパク質非存在下ウェルの吸光度
結果を表8及び9に示す。各記号は、IC50が以下の範囲であることを示す。
A:1μM≦IC50<10μM
B:0.1μM≦IC50<1μM
C:0.01μM≦IC50<0.1μM
D:IC50<0.01μM
本発明化合物と既知の抗HIV剤の併用効果は、以下の要領で測定することができる。
例えば、既存のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(ジドブジン、ラミブジン、テノフォビル)、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(エファビレンツ)あるいはプロテアーゼ阻害剤(インジナビル、ネルフィナビル)と被験物質Aとの2剤併用効果等を、HIV−1 IIIBに感染したCEM−SS細胞を用いてXTT法により評価する。
また、被験物質A、ジドブジン、ラミブジンとの3剤併用、又は、被験物質A、テノフォビル、ラミブジンとの3剤併用効果等を評価する。
被験物質及び併用薬剤の単独ないしは併用時の実験成績を、Prichard and Shipman MacSynergy II version 2.01及びDeltagraph version 1.5dのプログラムにより、解析する。3回の実験から得られた、組み合わせた各薬剤の濃度における阻害率より95%(もしくは68%、99%)信頼限界で三次元プロットを作成し、そこから算出されるμM2%の数値から併用効果を判断する。判断基準を以下に示す。
相互作用の定義 μM2%
強い相乗作用>100
わずかな相乗作用+51〜+100
相加作用+50〜-50
わずかな拮抗作用-51〜-100
強い拮抗作用<-100
肝ミクロソーム中代謝安定性試験
ヒト又は動物種(ラット又はサル)の肝ミクロソーム(Xenotech LLC (Lenexa, KS, USA)製,20 mg protein/mL) 2.5 μL及びNADPH生成系補酵素溶液(β-ニコチンアミド アデニン ジヌクレオチド ホスフェート:5.2 mM、D-グルコース-6-ホスフェート:13.2 mM、塩化マグネシウム:13.2 mM、グルコース-6-ホスフェート デヒドロゲナーゼ:1.8 U/mL) 50 μLを100 mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4) 147.5 μL中に懸濁し、さらに0.5% DMSOを含むアセトニトリルにて溶解した被検物質2 μLと混合する。37℃にて0, 10及び60分インキュベート後、ギ酸(終濃度0.1%)を含むアセトニトリルを加え遠心分離する。上清中の被験物質(未変化体)を、高速液体クロマトグラフィー/マススペクトロメトリー(LC/MS)を用いて測定する。得られた測定値より、残存率(%)を以下の式にて算出する。
残存率(%) = インキュベート後(0, 10又は60分)の被検物質量/インキュベート0分時の被検物質量 × 100
本発明化合物として好ましくは、60分後の残存率が、40%以上の化合物であり、より好ましくは60%以上、更に好ましくは80%以上の化合物である。
製剤例
(a)実施例1の化合物 10g
(b)乳糖 50g
(c)トウモロコシデンプン 15g
(d)カルボキシメチルセルロースナトリウム 44g
(e)ステアリン酸マグネシウム 1g
(a)、(b)、(c)の全量及び(d)の30gを水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に14gの(d)及び1gの(e)を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、1錠あたり10mgの(a)を含有する錠剤1000個を製造する。
よって、これら化合物は、HIVインテグラーゼ阻害活性を有する、インテグラーゼ阻害剤、抗ウイルス剤、抗HIV剤などとして、例えば、エイズの予防若しくは治療に有効な薬剤となり得る。また、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤等の他の抗HIV剤との併用により、更に有効な抗HIV剤となり得る。また、インテグラーゼに特異的な高い阻害活性を有することは、人体に対し安全な副作用の少ない薬剤となり得る。
配列番号1:HIVインテグラーゼの活性測定用Donor+鎖
配列番号2:HIVインテグラーゼの活性測定用Donor−鎖
配列番号3:HIVインテグラーゼの活性測定用Target+鎖
配列番号4:HIVインテグラーゼの活性測定用Target−鎖
Claims (18)
- 下記一般式[I]で表される化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物。
[式中、
環Aは、下記グループAから選ばれる1乃至5個の置換基により置換されてもよい単環の複素環基(ここで、当該単環の複素環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を包含する。)であり、
グループAは、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、−(CH2)n−ORa1、−NRa3Ra4、−CORa2、及び、−CONRa3Ra4(ここで、Ra1、Ra2、Ra3及びRa4は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はC1−4アルキル基であり、nは、0又は1乃至4の整数である。)からなる群であり、
R1は、水素原子、
下記グループBから選ばれる1乃至3個の置換基により置換されてもよいC1−6アルキル基、
上記グループAから選ばれる1乃至5個の置換基により置換されてもよいC3−10炭素環基、又は、
上記グループAから選ばれる1乃至5個の置換基により置換されてもよい複素環基(ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を包含する。)であり、
グループBは、
上記グループAから選ばれる1乃至5個の置換基により置換されてもよいC3−10炭素環基、
上記グループAから選ばれる1乃至5個の置換基により置換されてもよい複素環基(当該複素環基は上記の定義の通りである。)、ハロゲン原子、シアノ基、
−ORb1、−SRb1、−NRb2Rb3、
−CONRb2Rb3、−SO2NRb2Rb3、−CORb1、
−NRb2CORb1、−SO2Rb1、−NRb2SO2Rb1、
−COORb1、−NRb2COORb1、及び、−NRb4CO−NRb2Rb3
{ここで、Rb1、Rb2、Rb3及びRb4は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−4アルキル基、上記グループAから選ばれる1乃至5個の置換基により置換されてもよいC3−10炭素環基、又は、上記グループAから選ばれる1乃至5個の置換基により置換されてもよい複素環基(当該複素環基は上記の定義の通りである。)である。}からなる群であり、
R2は、水素原子、C1−4アルキル基、又は、−OR11(ここで、R11は、水素原子又はC1−4アルキル基である。)であり、
R3及びR4は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、又は、−OR12(ここで、R12は、水素原子又はC1−4アルキル基である。)であり、
R5は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、又は、−OR13(ここで、R13は、水素原子又はC1−4アルキル基である。)であり、
mは、0、1又は2であり、
R6は、水素原子であるか、若しくは、R1とR6が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、上記グループAから選ばれる1乃至5個の置換基により置換されてもよいC3−10シクロアルキル基を形成する。] - 環Aが、グループAから選ばれる1乃至5個の置換基により置換されてもよい、少なくとも1つの窒素原子を含む、単環の複素環基であり、かつ、当該窒素原子でベンゼン環に結合することを特徴とする請求項1記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物。
- 環Aが、1−ピロリジニル基、2−オキソピロリジン−1−イル基、ピペリジノ基、2−オキソピペリジン−1−イル基、1−ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、3−オキソモルホリン−4−イル基、1,1−ジオキソイソチアゾリジン−2−イル基、2−オキソオキサゾリジン−3−イル基、及び、3−オキソピラゾリジン−1−イル基から選ばれる複素環基(ここで、当該複素環基は、グループAから選ばれる1乃至5個の置換基により置換されてもよい。)である請求項2記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物。
- R1が、グループBから選ばれる1乃至3個の置換基により置換されてもよいC1−6アルキル基であり、R6が、水素原子である請求項1記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物。
- R2が、C1−4アルキル基、又は、−OR11(ここで、R11は、水素原子又はC1−4アルキル基である。)である請求項1記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物。
- R2が、水素原子である請求項1記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物。
- R3及びR4が、それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子である請求項1記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物。
- mが1であり、R5がハロゲン原子である請求項1記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物。
- mが0である請求項1記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物。
- 6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((R)−1−エトキシメチル−2−ヒドロキシエチル)−7−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(ピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(ピペリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−メチル−3−オキソピラゾリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−クロロ−2−フルオロベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−5−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−フルオロベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−((R)−3−フルオロピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−((S)−3−フルオロピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((1R,2R)−1−ヒドロキシメチル−2−メトキシプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((R)−1−エトキシメチル−2−ヒドロキシエチル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−7−エチル−1−[(R)−2−ヒドロキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−5−(1,1−ジオキソイソチアゾリジン−2−イル)−2−フルオロベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−[(R)−2−ヒドロキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(チオモルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((1R,2S)−1−ヒドロキシメチル−2−メトキシプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メトキシプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((1R,2R)−1−ヒドロキシメチル−2−メトキシプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((1R,2S)−1−ヒドロキシメチル−2−メトキシプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(ピリジン−2−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(チアゾール−2−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−[(1R,2R)−2−エトキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−7−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((R)−1−エトキシメチル−2−ヒドロキシエチル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−[(1R,2R)−2−エトキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−7−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((1R,2R)−1−ヒドロキシメチル−2−メトキシプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((R)−1−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((R)−1−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−2−メチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メトキシプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メトキシプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((1R,2R)−1−ヒドロキシメチル−2−メトキシプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−[(1R,2R)−2−エトキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]−7−エチル−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(3−オキソモルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、及び、
6−[3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1−((R)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチルプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
からなる群より選ばれる請求項1記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物。 - 請求項1乃至10のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
- 請求項1乃至10のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなる抗HIV剤。
- 請求項1乃至10のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなるHIVインテグラーゼ阻害剤。
- 請求項1乃至10のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物、及び、他の一種類以上の抗HIV活性物質を組み合わせてなる抗HIV剤。
- 抗HIV剤を製造するための請求項1乃至10のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物の使用。
- HIVインテグラーゼ阻害剤を製造するための請求項1乃至10のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物の使用。
- 請求項1乃至10のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有する抗HIV組成物。
- 請求項1乃至10のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有するHIVインテグラーゼ阻害用医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007164676A JP4038231B1 (ja) | 2006-06-23 | 2007-06-22 | 6−(複素環置換ベンジル)−4−オキソキノリン化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006174331 | 2006-06-23 | ||
JP2006220082 | 2006-08-11 | ||
JP2006274143 | 2006-10-05 | ||
JP2007164676A JP4038231B1 (ja) | 2006-06-23 | 2007-06-22 | 6−(複素環置換ベンジル)−4−オキソキノリン化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP4038231B1 true JP4038231B1 (ja) | 2008-01-23 |
JP2008110960A JP2008110960A (ja) | 2008-05-15 |
Family
ID=38833517
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007164676A Expired - Fee Related JP4038231B1 (ja) | 2006-06-23 | 2007-06-22 | 6−(複素環置換ベンジル)−4−オキソキノリン化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7872004B2 (ja) |
EP (2) | EP2368880A1 (ja) |
JP (1) | JP4038231B1 (ja) |
KR (1) | KR101053811B1 (ja) |
AR (1) | AR061583A1 (ja) |
AU (1) | AU2007262010B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0713336A2 (ja) |
CA (1) | CA2653830C (ja) |
CL (1) | CL2007001838A1 (ja) |
CO (1) | CO6150181A2 (ja) |
IL (1) | IL195862A0 (ja) |
MX (1) | MX2009000159A (ja) |
MY (1) | MY144773A (ja) |
NO (1) | NO20090322L (ja) |
NZ (1) | NZ573709A (ja) |
PE (1) | PE20080211A1 (ja) |
SA (1) | SA07280343B1 (ja) |
TW (1) | TW200811153A (ja) |
WO (1) | WO2007148780A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1564210B9 (en) * | 2002-11-20 | 2010-03-31 | Japan Tobacco Inc. | 4-oxoquinoline compounds and utilization thereof as hiv integrase inhibitors |
AR063710A1 (es) | 2006-09-12 | 2009-02-11 | Gilead Sciences Inc | Proceso para la preparacion de acido 6-(3-cloro-2-fluorbencil)-1-[(s)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1, 4-dihidroquinolon-3-carboxilico como inhibidores de integrasa del hiv e intermediarios de sintesis del mismo y composiciones que lo comprenden. |
AR068403A1 (es) | 2007-09-11 | 2009-11-18 | Gilead Sciences Inc | Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa |
WO2011045330A1 (en) | 2009-10-13 | 2011-04-21 | Tibotec Pharmaceuticals | Macrocyclic integrase inhibitors |
JP5739517B2 (ja) | 2010-04-02 | 2015-06-24 | ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド | 大環状インテグラーゼ阻害剤 |
CA2856722C (en) | 2011-11-30 | 2022-11-22 | Emory University | Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
BR112015002275A2 (pt) | 2012-08-03 | 2017-07-04 | Gilead Sciences Inc | processos e intermediários para a preparação de inibidores da integrase |
KR20210142711A (ko) | 2019-03-22 | 2021-11-25 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 가교된 트리시클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도 |
JP7453399B2 (ja) | 2020-02-24 | 2024-03-19 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hiv感染症を治療するための四環式化合物及びその使用 |
US11613546B2 (en) | 2021-01-19 | 2023-03-28 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyridotriazine compounds and uses thereof |
TWI843506B (zh) | 2022-04-06 | 2024-05-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途 |
CN115448866B (zh) * | 2022-10-13 | 2023-11-21 | 中北大学 | 一种1-甲基-2,3,4,5-四硝基吡咯的制备方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP0100051A3 (en) * | 1997-09-15 | 2002-08-28 | Procter & Gamble | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
AU2003236827A1 (en) | 2002-07-08 | 2004-01-23 | Coloplast A/S | Conduit device |
EP1564210B9 (en) * | 2002-11-20 | 2010-03-31 | Japan Tobacco Inc. | 4-oxoquinoline compounds and utilization thereof as hiv integrase inhibitors |
ATE482208T1 (de) | 2004-03-10 | 2010-10-15 | Us Of America Represented By T | Chinolin-4-one als inhibitoren der retroviralen integrase zur behandlung von hiv, aids und aids- related complex (arc) |
US7531554B2 (en) * | 2004-05-20 | 2009-05-12 | Japan Tobacco Inc. | 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
WO2006033422A1 (ja) | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Japan Tobacco Inc. | キノリジノン化合物、およびそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
US7745459B2 (en) * | 2004-09-21 | 2010-06-29 | Japan Tobacco Inc. | Quinolizinone compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
JP2006174331A (ja) | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Fuji Xerox Co Ltd | 画像圧縮装置、画像圧縮方法及びそのプログラム |
JP2006220082A (ja) | 2005-02-10 | 2006-08-24 | Denso Corp | 燃料噴射装置 |
JP4572720B2 (ja) | 2005-03-30 | 2010-11-04 | Dic株式会社 | 水分散型アクリル系樹脂の製造方法、並びにそれにより製造される水分散型アクリル粘着剤組成物及び粘着シート |
DE102006005861A1 (de) | 2006-02-09 | 2007-08-23 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte Chinolone III |
-
2007
- 2007-06-21 TW TW096122234A patent/TW200811153A/zh unknown
- 2007-06-22 EP EP11168760A patent/EP2368880A1/en not_active Withdrawn
- 2007-06-22 MX MX2009000159A patent/MX2009000159A/es active IP Right Grant
- 2007-06-22 PE PE2007000805A patent/PE20080211A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-06-22 KR KR1020097001497A patent/KR101053811B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-06-22 JP JP2007164676A patent/JP4038231B1/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-22 AU AU2007262010A patent/AU2007262010B2/en not_active Ceased
- 2007-06-22 CL CL200701838A patent/CL2007001838A1/es unknown
- 2007-06-22 WO PCT/JP2007/062579 patent/WO2007148780A1/ja active Application Filing
- 2007-06-22 BR BRPI0713336-7A patent/BRPI0713336A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-06-22 AR ARP070102755A patent/AR061583A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-06-22 CA CA2653830A patent/CA2653830C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-22 EP EP07845259A patent/EP2033954A4/en not_active Withdrawn
- 2007-06-22 US US11/767,021 patent/US7872004B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-22 NZ NZ573709A patent/NZ573709A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-06-23 SA SA7280343A patent/SA07280343B1/ar unknown
-
2008
- 2008-12-10 MY MYPI20085006A patent/MY144773A/en unknown
- 2008-12-11 IL IL195862A patent/IL195862A0/en unknown
-
2009
- 2009-01-16 CO CO09003378A patent/CO6150181A2/es unknown
- 2009-01-21 NO NO20090322A patent/NO20090322L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2007262010B2 (en) | 2011-05-12 |
AU2007262010A1 (en) | 2007-12-27 |
KR101053811B1 (ko) | 2011-08-03 |
CL2007001838A1 (es) | 2008-02-08 |
NO20090322L (no) | 2009-03-20 |
CO6150181A2 (es) | 2010-04-20 |
CA2653830C (en) | 2011-11-22 |
SA07280343B1 (ar) | 2011-01-15 |
MX2009000159A (es) | 2009-01-23 |
BRPI0713336A2 (pt) | 2012-11-06 |
WO2007148780A1 (ja) | 2007-12-27 |
US7872004B2 (en) | 2011-01-18 |
TW200811153A (en) | 2008-03-01 |
CA2653830A1 (en) | 2007-12-27 |
JP2008110960A (ja) | 2008-05-15 |
IL195862A0 (en) | 2009-09-01 |
EP2368880A1 (en) | 2011-09-28 |
EP2033954A4 (en) | 2009-08-12 |
US20080207618A1 (en) | 2008-08-28 |
PE20080211A1 (es) | 2008-04-23 |
KR20090023731A (ko) | 2009-03-05 |
NZ573709A (en) | 2011-04-29 |
EP2033954A1 (en) | 2009-03-11 |
AR061583A1 (es) | 2008-09-03 |
MY144773A (en) | 2011-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4038231B1 (ja) | 6−(複素環置換ベンジル)−4−オキソキノリン化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 | |
JP4859676B2 (ja) | Hivインテグラーゼ阻害剤 | |
JP5765965B2 (ja) | 1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン誘導体及びそのHIVインテグラーゼ阻害剤としての利用 | |
US7211572B2 (en) | Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor | |
BRPI0306214B1 (pt) | 4-oxoquinoline compound and use of this as a hiv integrase inhibitor | |
JP3567162B1 (ja) | 4−オキソキノリン化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 | |
KR20120132582A (ko) | 피롤로〔2,3-c〕피리딘 화합물, 그 제조 방법 및 용도 | |
US7745459B2 (en) | Quinolizinone compound and use thereof as HIV integrase inhibitor | |
KR20000052784A (ko) | 트리사이클릭 아민 유도체 | |
WO2006033422A1 (ja) | キノリジノン化合物、およびそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 | |
JP2009503083A (ja) | Hivインテグラーゼ阻害薬 | |
RU2399616C1 (ru) | Производное 6-(гетероциклзамещенный бензил)-4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора интегразы вич | |
CN101506170B (zh) | 6-(杂环取代的苄基)-4-氧代喹啉化合物和其作为hiv整合酶抑制剂的用途 | |
JP2009503082A (ja) | Hivインテグラーゼ阻害薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20071102 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101109 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111109 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111109 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121109 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121109 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131109 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |