JP4859676B2 - Hivインテグラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
R1は水素、ヒドロキシ、CN、N(RaRb)、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン及びC1-8アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基であり;
R2は水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール、ヘテロ環であって、その各々は場合によりC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)、及び場合によりオキソまたはRaで置換されていてもよいヘテロ環からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
または場合によりR2がC5-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C5-7シクロアルケニル、C6-14アリールまたはヘテロ環のとき、R2は5〜7員炭素環式またはヘテロ環式環に縮合していてもよく;
Ra及びRbは独立して水素、NO2、ORc、CN、N(RcRd)、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)N(RcRd)、C(O)C(O)N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、S(O)mN(RcRd)、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリールまたはヘテロ環であって、その各々は場合によりC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール、CN、NO2、ORc、N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、OS(O)mRc、S(O)mORc、OS(O)mORc、N(Rc)S(O)mRd、S(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mN(RcRd)、OS(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mORd、C(O)Rc、OC(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)ORc、N(Rc)C(O)Rd、C(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)N(RcRd)、OC(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)ORd、C(NRcRd)=N(Rc)、C(SRc)=N(Rd)、C(ORc)=N(Rd)及びヘテロ環からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
場合によりRa及びRbは1個以上の環炭素原子及び/またはN、O、C(RcRd)、C(O)、S(O)mまたはSを含めた環ヘテロ原子を介して連結して飽和または不飽和の3〜8員炭素環式またはヘテロ環式環を形成していてもよく;
Rc及びRdは独立して水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリールまたはヘテロ環であり;
場合によりRc及びRdは1個以上の環炭素原子及び/またはN、O、C(O)、S(O)mまたはSを含めた環ヘテロ原子を介して連結して飽和または不飽和の3〜8員炭素環式またはヘテロ環式環を形成していてもよく;
R3は水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、N(RaRb)またはヘテロ環であって、その各々は場合によりC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、オキソ、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRa)=N(Rb)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)、N(Ra)C(ORa)=N(Rb)、及び場合によりオキソまたはRaで置換されていてもよいヘテロ環からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
mは1または2であり;
ただし
(a)R1及びR2が共に水素のとき、R3はN(RaRb)(ここで、Ra及びRbは共にC1-8アルキルである)で置換されたC1-8アルキルであり得ない;
(b)R1がハロゲンであり、R2がC1-8アルキル、C(O)Ra(ここで、RaはC1-8アルキルである)で置換されたC1-8アルキル、またはS(O)mRa(ここで、RaはC1-8アルキルであり、mは2である)で置換されたC1-8アルキルのとき、R3はC1-8アルキルでもORa(ここで、RaはC1-8アルキルである)で置換されたC1-8アルキルでもあり得ない]
を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体に関する。
R1は水素、ヒドロキシ、CN、N(RaRb)、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン及びC1-8アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基であり;
R2は水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール、ヘテロ環であって、その各々は場合によりC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)、及び場合によりオキソまたはRaで置換されていてもよいヘテロ環からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
または場合によりR2がC5-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C5-7シクロアルケニル、C6-14アリールまたはヘテロ環のとき、R2は5〜7員炭素環式またはヘテロ環式環に縮合していてもよく;
Ra及びRbは独立して水素、NO2、ORc、CN、N(RcRd)、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)N(RcRd)、C(O)C(O)N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、S(O)mN(RcRd)、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリールまたはヘテロ環であって、その各々は場合によりC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール、CN、NO2、ORc、N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、OS(O)mRc、S(O)mORc、OS(O)mORc、N(Rc)S(O)mRd、S(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mN(RcRd)、OS(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mORd、C(O)Rc、OC(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)ORc、N(Rc)C(O)Rd、C(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)N(RcRd)、OC(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)ORd、C(NRcRd)=N(Rc)、C(SRc)=N(Rd)、C(ORc)=N(Rd)及びヘテロ環からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
場合によりRa及びRbは1個以上の環炭素原子及び/またはN、O、C(RcRd)、C(O)、S(O)mまたはSを含めた環ヘテロ原子を介して連結して飽和または不飽和の3〜8員炭素環式またはヘテロ環式環を形成していてもよく;
Rc及びRdは独立して水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリールまたはヘテロ環であり;
場合によりRc及びRdは1個以上の環炭素原子及び/またはN、O、C(O)、S(O)mまたはSを含めた環ヘテロ原子を介して連結して飽和または不飽和の3〜8員炭素環式またはヘテロ環式環を形成していてもよく;
R3は水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、N(RaRb)またはヘテロ環であって、その各々は場合によりC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、オキソ、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRa)=N(Rb)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)、N(Ra)C(ORa)=N(Rb)、及び場合によりオキソまたはRaで置換されていてもよいヘテロ環からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
mは1または2であり;
ただし
(a)R1及びR2が共に水素のとき、R3はN(RaRb)(ここで、Ra及びRbは共にC1-8アルキルである)で置換されたC1-8アルキルであり得ない;
(b)R1がハロゲンであり、R2がC1-8アルキル、C(O)Ra(ここで、RaはC1-8アルキルである)で置換されたC1-8アルキル、またはS(O)mRa(ここで、RaはC1-8アルキルであり、mは2である)で置換されたC1-8アルキルのとき、R3はC1-8アルキルでもORa(ここで、RaはC1-8アルキルである)で置換されたC1-8アルキルでもあり得ない]
を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体に関する。
[式中、
R1は水素またはハロゲンであり;
R2は
(a)水素、
(b)場合によりC3-7シクロアルキル、ORa、N(RaRb)、C(O)Ra、C(O)N(RaRb)、または場合によりオキソまたはRaで置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよいC1-8アルキル、または
(c)場合によりS(O)mRa(ここで、mは2である)またはRaで置換されていてもよいC6-14アラルキル
であり;
R3は
(a)場合によりC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb、または場合によりオキソまたはRaで置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよいC1-8アルキル、
(b)C3-7シクロアルキル、
(c)C1-8ハロアルキル、
(d)場合によりオキソで置換されていてもよいヘテロ環、または
(e)N(RaRb)
{ここで、Ra及びRbは独立して水素、ORc、SRc、C1-8アルキル、C6-14アリールまたはヘテロ環であって、その各々は場合によりC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール、CN、NO2、ORc、N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、OS(O)mRc、S(O)mORc、OS(O)mORc、N(Rc)S(O)mRd、S(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mN(RcRd)、OS(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mORd、C(O)Rc、OC(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)ORc、N(Rc)C(O)Rd、C(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)N(RcRd)、OC(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)ORd、C(NRcRd)=N(Rc)、C(SRc)=N(Rd)、C(ORc)=N(Rd)及びヘテロ環からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい(ここで、Rcは水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリールまたはヘテロ環であり、Rc及びRdは独立して水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリールまたはヘテロ環である)}
であり;
ただし
(a)R1及びR2が共に水素のとき、R3はN(RaRb)(ここで、Ra及びRbは共にC1-8アルキルである)で置換されたC1-8アルキルであり得ない;
(b)R1がハロゲンであり、R2がC1-8アルキル、C(O)Ra(ここで、RaはC1-8アルキルである)で置換されたC1-8アルキルのとき、R3はC1-8アルキルでもORa(ここで、RaはC1-8アルキルである)で置換されたC1-8アルキルでもあり得ない]
を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体に関する。
[式中、
R1は水素またはハロゲンであり;
R2は
(a)水素、
(b)場合によりC3-7シクロアルキル、ORa、N(RaRb)、C(O)Ra、C(O)N(RaRb)、または場合によりオキソまたはRaで置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよいC1-8アルキル、または
(c)場合によりS(O)mRa(ここで、mは2である)またはRaで置換されていてもよいC6-14アラルキル
であり;
R3は
(a)場合によりC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb、または場合によりオキソまたはRaで置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよいC1-8アルキル、
(b)C3-7シクロアルキル、
(c)C1-8ハロアルキル、
(d)場合によりオキソで置換されていてもよいヘテロ環、または
(e)N(RaRb)
{ここで、Ra及びRbは独立して水素、NO2、ORc、C(O)Rc、場合によりORcで置換されていてもよいC1-8アルキル、C6-14アリールまたはヘテロ環である(ここで、Rcは水素、C1-8アルキルまたはC6-14アリールである)}
であり;
ただし
(a)R1及びR2が共に水素のとき、R3はN(RaRb)(ここで、Ra及びRbは共にC1-8アルキルである)で置換されたC1-8アルキルであり得ない;
(b)R1がハロゲンであり、R2がC1-8アルキル、C(O)Ra(ここで、RaはC1-8アルキルである)で置換されたC1-8アルキルのとき、R3はC1-8アルキルでもORa(ここで、RaはC1-8アルキルである)で置換されたC1-8アルキルでもあり得ない]
を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体に関する。
[式中、
R1は水素またはハロゲンであり;
R2は
(a)水素、
(b)場合によりC3-7シクロアルキル、C(O)Ra(ここで、Raはヘテロ環または場合によりオキソで置換されていてもよいヘテロ環である)で置換されていてもよいC1-8アルキル、または
(c)場合によりS(O)mRa(ここで、RaはC1-8アルキルであり、mは2である)で置換されていてもよいC6-14アラルキル
であり;
R3は
(a)場合によりC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb、または場合によりオキソまたはRaで置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよいC1-8アルキル(ここで、Ra及びRbは独立して水素、NO2、ORc、C(O)Rc、場合によりORcで置換されていてもよいC1-8アルキル、C6-14アリールまたはヘテロ環である)、
(b)C3-7シクロアルキル、
(c)C1-8ハロアルキル、
(d)場合によりオキソで置換されていてもよいヘテロ環、または
(e)N(RaRb)
{ここで、Ra及びRbは独立して水素、NO2、ORc、C(O)Rc、場合によりORcで置換されていてもよいC1-8アルキル、C6-14アリールまたはヘテロ環である(ここで、Rcは水素、C1-8アルキルまたはC6-14アリールである)}
である]
を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体に関する。
R2は水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール、ヘテロ環から選択され、その各々は場合によりC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)、及び場合によりオキソまたはRaで置換されていてもよいヘテロ環からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
または場合によりR2がC5-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C5-7シクロアルケニル、C6-14アリールまたはヘテロ環のとき、R2は5〜7員炭素環式またはヘテロ環式環に縮合されていてもよく;
Ra及びRbは独立して水素、NO2、ORc、CN、N(RcRd)、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)N(RcRd)、C(O)C(O)N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、S(O)mN(RcRd)、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリールまたはヘテロ環であって、その各々は場合によりC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール、CN、NO2、ORc、N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、OS(O)mRc、S(O)mORc、OS(O)mORc、N(Rc)S(O)mRd、S(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mN(RcRd)、OS(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mORd、C(O)Rc、OC(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)ORc、N(Rc)C(O)Rd、C(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)N(RcRd)、OC(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)ORd、C(NRcRd)=N(Rc)、C(SRc)=N(Rd)、C(ORc)=N(Rd)及びヘテロ環からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
場合によりRa及びRbは一緒になって1個以上の環炭素原子及び/またはN、O、C(RcRd)、C(O)、S(O)mまたはSを含めた環ヘテロ原子を介して連結して飽和または不飽和の3〜8員炭素環式またはヘテロ環式環を形成していてもよく;
Rc及びRdは独立して水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリールまたはヘテロ環であり;
場合によりRc及びRdは一緒になって1個以上の環炭素原子及び/またはN、O、C(O)、S(O)mまたはSを含めた環ヘテロ原子を介して連結して飽和または不飽和の3〜8員炭素環式またはヘテロ環式環を形成していてもよく;
R3は水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、N(RaRb)またはヘテロ環であって、その各々は場合によりC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、オキソ、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRa)=N(Rb)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)、N(Ra)C(ORa)=N(Rb)、及び場合によりオキソまたはRaで置換されていてもよいヘテロ環からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
mは1または2であり;
ただし、R1がハロゲンであり、R2がC1-8アルキル、C(O)Ra(ここで、RaはC1-8アルキルである)で置換されたC1-8アルキル、またはS(O)mRa(ここで、RaはC1-8アルキルであり、mは2である)で置換されたC1-8アルキルのとき、R3はC1-8アルキルでもORa(ここで、RaはC1-8アルキルである)で置換されたC1-8アルキルでもあり得ない]
を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体に関する。
[式中、
R2が
(a)水素、
(b)場合によりC3-7シクロアルキル、ORa、N(RaRb)、C(O)Ra、C(O)N(RaRb)、または場合によりオキソまたはRaで置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよいC1-8アルキル、または
(c)場合によりS(O)mRa(ここで、mは2である)またはRaで置換されていてもよいC6-14アラルキル
であり;
R3が
(a)場合によりC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb、または場合によりオキソまたはRaで置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよいC1-8アルキル、
(b)C3-7シクロアルキル、
(c)C1-8ハロアルキル、
(d)場合によりオキソで置換されていてもよいヘテロ環、または
(e)N(RaRb)
{ここで、Ra及びRbは独立して水素、ORc、SRc、C1-8アルキル、C6-14アリールまたはヘテロ環であって、その各々は場合によりC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール、CN、NO2、ORc、N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、OS(O)mRc、S(O)mORc、OS(O)mORc、N(Rc)S(O)mRd、S(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mN(RcRd)、OS(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mORd、C(O)Rc、OC(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)ORc、N(Rc)C(O)Rd、C(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)N(RcRd)、OC(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)ORd、C(NRcRd)=N(Rc)、C(SRc)=N(Rd)、C(ORc)=N(Rd)及びヘテロ環からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい(ここで、Rcは水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリールまたはヘテロ環であり、Rc及びRdは独立して水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリールまたはヘテロ環である)}
であり;
ただしR1がハロゲンであり、R2がC1-8アルキル、C(O)Ra(ここで、RaはC1-8アルキルである)で置換されたC1-8アルキルのとき、R3はC1-8アルキルでもORa(ここで、RaはC1-8アルキルである)で置換されたC1-8アルキルでもあり得ない]
を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体に関する。
[式中、
R2が
(a)水素、
(b)場合によりC3-7シクロアルキル、ORa、N(RaRb)、C(O)Ra、C(O)N(RaRb)、または場合によりオキソまたはRaで置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよいC1-8アルキル、または
(c)場合によりS(O)mRa(ここで、mは2である)、またはRaで置換されていてもよいC6-14アラルキル
であり;
R3が
(a)場合によりC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb、または場合によりオキソまたはRaで置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよいC1-8アルキル、
(b)C3-7シクロアルキル、
(c)C1-8ハロアルキル、
(d)場合によりオキソで置換されていてもよいヘテロ環、または
(e)N(RaRb)
{ここで、Ra及びRbは独立して水素、NO2、ORc、C(O)Rc、場合によりORcで置換されていてもよいC1-8アルキル、C6-14アリールまたはヘテロ環である(ここで、Rcは水素、C1-8アルキルまたはC6-14アリールである)};
であり;
ただし、R1がハロゲンであり、R2がC1-8アルキル、C(O)Ra(ここで、RaはC1-8アルキルである)で置換されたC1-8アルキルのとき、R3はC1-8アルキルでもORa(ここで、RaはC1-8アルキルである)で置換されたC1-8アルキルでもあり得ない]
を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体に関する。
[式中、
R2が
(a)水素、
(b)C3-7シクロアルキル、C(O)Ra(ここで、Raはヘテロ環である)または場合によりオキソで置換されていてもよいヘテロ環で置換されているC1-8アルキル、または
(c)場合によりS(O)mRa(ここで、RaはC1-8アルキルであり、mは2である)で置換されていてもよいC6-14アラルキル
であり;
R3が
(a)場合によりC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb、または場合によりオキソまたはRaで置換されていてもよいヘテロ環(ここで、Ra及びRbは独立して水素、NO2、ORc、C(O)Rc、場合によりORcで置換されていてもよいC1-8アルキル、C6-14アリールまたはヘテロ環である)で置換されていてもよいC1-8アルキル、
(b)C3-7シクロアルキル、
(c)C1-8ハロアルキル、
(d)場合によりオキソで置換されていてもよいヘテロ環、または
(e)N(RaRb)
{ここで、Ra及びRbは独立して水素、NO2、ORc、C(O)Rc、場合によりORcで置換されていてもよいC1-8アルキル、C6-14アリールまたはヘテロ環である(ここで、Rcは水素、C1-8アルキルまたはC6-14アリールである)}
である]
を有する化合物またはその製薬上許容される誘導体に関する。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-N-(シクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸メチル、
7-ベンジル-N,4-ジヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル、
N-シクロプロピル-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-ヒドロキシ-N-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-シクロヘプチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-シクロブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(1-フェニルエチル)-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-(シクロヘキシルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-(2-フラニルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-ヒドロキシ-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-N-(2-チエニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-シクロブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-シクロプロピル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-(2-フラニルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
(±)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(4-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(2-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(3-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル、
ベンジル-N-シクロブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-N-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-N-シクロブチル-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-N-(2-フリルメチル)-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル、
7-ベンジル-N-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-2-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-1-(シクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル、
7-ベンジル-1-(シクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-N-シクロブチル-1-(シクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル、
7-ベンジル-N-シクロブチル-4-ヒドロキシ-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル、
7-ベンジル-N-シクロブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-[(4-メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-ヒドロキシ-1-[(4-ニトロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル、
N-(2-フラニルメチル)-4-ヒドロキシ-1-[(4-ニトロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-1-[(4-ニトロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-シクロブチル-4-ヒドロキシ-1-[(4-ニトロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[(4-アミノフェニル)メチル]-N-シクロブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
からなる群から選択される化合物及びその製薬上許容される塩に関する。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-シクロプロピル-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-1-(シクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
からなる群から選択される化合物及びその製薬上許容される塩に関する。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドナトリウム塩、
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-(4-フルオロベンジル)-3-[(メチルアミノ)カルボニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-({[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-({[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩、
N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-3-({[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩、
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-({[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩
からなる群から選択される化合物及びその製薬上許容される塩に関する。
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-N-{2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
(±)-1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-N-{2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-N-{2-[(1-メチルエチル)スルホニル]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-{2-[[(ジメチルアミノ)カルボニル](メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1,3-チアゾリジン-3-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-1-[3-(メチルオキシ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシブチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-2-オキソエチル}-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
からなる群から選択される化合物及びその製薬上許容される塩に関する。
N-シクロプロピル-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-2-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-1-[(4-ニトロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:(4-フルオロフェニル)[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタノールの合成
N-シクロプロピル-1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-1-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-{メチル[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-オキソエチル)-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
(±)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-1-(2-{メチル[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
(±)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2-ヒドロキシプロピル]-1-(2-{メチル[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-{メチル[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
N-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-{メチル[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-オキソエチル)-2-オキソ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
硬い泡状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.39(1H,br m),8.55(1H,s),7.15(3H,m),7.02(2H,t,J=9Hz),4.85(2H,s),4.12(2H,s),3.98(4H,br),3.88(2H,q,J=6Hz),3.72(2H,br),3.54(2H,t,J=7Hz),3.45(2H,t,J=7Hz),3.35(2H,t,J=6Hz),2.92(2H,br),2.06(2H,m,J=7Hz),1.90(2H,m,J=7Hz)。HRMS 計算値(C28H32FN5O5+H+):538.2466、実測値:538.2460。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
生物学的活性
A:MT4細胞アッセイ
(実験手順)
抗ウイルスHIV活性及び化合物誘発細胞毒性を、ヒトT細胞リンパ指向性ウイルス形質転換細胞株MT4においてヨウ化プロピジウムをベースとする手順を用いて平行して調べた。試験化合物のアリコートを96ウェルプレート(Costar 3598)の培地(RPMI 1640、10% ウシ胎児血清(FCS)及びゲンタマイシン)中にCetus Pro/Petteを用いて連続希釈した。指数関数的に増殖するMT4細胞を収集し、Jouan遠心機(型番CR 4 12)を用いて1000rpmで10分間遠心した。細胞ペレットを5×105細胞/mlの密度まで新鮮培地(RPMI 1640、20% FCS、20% IL-2及びゲンタマイシン)中に再懸濁させた。100×TCID50の感染のウイルス多重性を与えるように希釈したHIV-1(IIIB株)を添加することにより細胞アリコートを感染させた。類似の細胞アリコートを培地で希釈して偽感染対照を得た。細胞感染を湿潤化5% CO2雰囲気の組織培養インキュベーターにおいて37℃で1時間進行させた。1時間インキュベーション後、ウイルス/細胞懸濁液を新鮮培地で6倍希釈し、125μlの細胞懸濁液を予希釈化合物を含有するプレートの各ウェルに添加した。次いで、プレートを湿潤化5% CO2を含む組織培養インキュベーター中に5日間置いた。インキュベーション終了時に、細胞数及びHIV誘発細胞変性を(A)ヨウ化プロピジウム染色により、または(B)MTSテトラゾリウム染色方法(参考文献5)により推定した。
試験化合物の抗ウイルス効果はIC50、すなわちHIV誘導細胞変性効果を50%低下させる抑制濃度として報告する。この効果は、非感染MT4細胞対照と比較してHIV感染MT4細胞の細胞増殖の50%を回復させるのに必要な試験化合物の量により調べられる。IC50はRoboSageの自動曲線当てはめプログラム、バージョン5.00(1995年7月10日)により計算した。
細胞残存%=
(化合物処理非感染細胞のrfUまたはOD値/未処理非感染細胞)×100
により求める。
ウイルスの抑制率=
(1-((未処理非未感染細胞の平均-処理感染細胞の平均)/(未処理非感染細胞の平均-未処理感染細胞の平均)))×100
により求める。
1. D.R.Averett, Anti-HIV compound assessment by two novel high capacity assays, J. Virol. Methods, 23: 263-276(1989)
2. O.Schwartzら, A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIVagents, AIDS Res. and Human Retroviruses, 4(6): 441-447(1988)
3. S.M.Dalugeら, 5-chloro-2'3'-deoxy-3'fluorouridine(935U83), a selective anti-human immunodeficiency virus agent with an improved metabolic and toxicological profile. Antimicro. Agents and Chemother.,38(7): 1590-1603(1994)
4. R.E.Dornsifeら, Anti-human immunodeficiency virus synergism by zidovudine(3'-azidothymidine) and didanosine(dideoxyinosine) contrasts with the additive inhibition of normal human marrow progenitor cells, Antimicro. Agents and Chemother.,35(2): 322-328(1991)
5. Promega Technical Bulletin #TB245. CellTiter 96 AQ One Solution Cell Proliferation Assay。
本発明の化合物は、IC50=1〜1000nMの範囲の抗HIV活性を有している。
ルシフェラーゼレポーターを発現するシュードタイプドHIVベクターアッセイ
ウイルス組み込み後のルシフェラーゼレポーターの発現は本質的にG.Jarmyら, J.Medical Virology, 64: 223-231(2001)に記載されているように実施した。
** IC50=10〜25nM
本アッセイでN-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(国際特許出願公開第2004/024693号)のIC50は>150nMであった。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-1-[4-(4-モルホリニル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例681に記載されている方法と同様にして白色固体として94%の収率で製造した。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.24(m,1H),8.49(s,1H),7.16-7.02(m,8H),6.79(s,1H),3.99(s,2H),3.75(m,4H),3.50-3.44(m,4H),3.23(s,3H),3.18(m,4H)。MS m/z 423(M+1)。
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸メチル
標記化合物を(2-オキソピロリジン-1-イル)アセトアルデヒドの代わりにアセトン、3-アミノ-5-(4-フルオロベンジル)-2-ピリジンカルボン酸エチルの代わりに3-アミノ-5-ベンジル-2-ピリジンカルボン酸エチルを用いて実施例8のステップ2〜4と同様にして製造して油状物を得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.62(1H,s),7.61(1H,s),7.20-7.39(5H,m),5.39(1H,br),4.18(2H,s),4.02(3H,s),1.45(6H,d,J=7Hz)。HRMS 計算値(C20H20N2O4+H+):353.1501、実測値:353.1504。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-[4-(4-モルホリニル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例681に記載されている方法と同様にして白色固体として98%の収率で製造した。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.26(m,2H),8.48(s,1H),7.16-7.02(m,8H),6.79(s,1H),4.86(t,J=4.8,1H),3.99(s,2H),3.75(m,4H),3.50(m,2H),3.39(m,2H),3.18(m,4H)。MS m/z 519(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシブチル)-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び1-アミノ-2-ブタノールから実施例563に類似の方法を用いて製造してしオフホワイト色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.89(t,J=7.48Hz,3H),1.33-1.48(m,2H),1.49-1.59(m,4H),1.60-1.75(m,4H),2.37-2.44(m,2H),3.17-3.27(m,1H),3.33-3.42(m,4H),3.45-3.59(m,2H),4.16-4.24(m,4H),4.96(d,J=5.26Hz,1H),7.14(ddd,J=8.95,6.63,2.11Hz,H),7.38-7.44(m,2H),8.00(d,J=1.47Hz,1H),8.56(d,J=1.47Hz,1H),10.44(t,J=5.16Hz,1H),17.22(s,1H)。ES+MS:539(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(2R)-2-アミノ-4-メチル-1-ペンタノールから実施例563に類似の方法を用いて製造してピンク色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.90(dd,J=6.42,1.79Hz,6H),1.39-1.49(m,2H),1.55(d,J=5.48Hz,4H),1.59-1.75(m,5H),2.35-2.45(m,2H),3.37(d,J=8.00Hz,2H),3.40(s,2H),3.48(s,2H),4.04-4.13(m,1H),4.19(s,4H),4.93(s,1H),7.11-7.18(m,2H),7.41(dd,J=8.74,5.58Hz,2H),7.99(s,1H),8.56(d,J=1.47Hz,1H),10.31(d,J=8.63Hz,1H),17.26(s,1H)。ES+MS:567(M+H+)。
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-({[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩
実施例576に記載されている1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(757mg,1.90mmol)及び1N 水酸化ナトリウム(1.84mL)から実施例474に記載されている方法と同様にして、1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-({[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩(626mg,収率78%)を白色固体として製造した。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.43(d,J=7.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.59(s,1H),7.33-7.29(m,2H),7.12-7.07(m,2H),4.83(m,1H),4.10-4.03(m,4H),3.91(m,1H),3.40(m,1H),3.25-3.22(m,2H),1.07-1.03(m,5H)。MS m/z 422(M+23)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-[3-(メチルオキシ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.45(m,1H),8.53(s,1H),7.59(s,1H),7.17(dd,J=8.5,5.3Hz,2H),7.02(t,J=8.7Hz,2H),4.21(t,J=7.4Hz,2H),4.12(s,2H),3.86(t,J=5.0Hz,2H),3.63(m,2H),3.37(t,J=5.4Hz,2H),3.29(s,3H),1.86(m,2H)。MS m/z 430(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-1-[3-(メチルオキシ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(s,1H),7.57(s,1H),7.15(dd,J=8.4,5.6Hz,2H),7.00(t,J=8.6Hz,1H),4.23(t,J=7.5Hz,2H),4.11(s,2H),3.37(t,J=5.6Hz,2H),3.28(s,3H),2.99(d,J=4.8Hz,3H),1.87(m,2H)。MS m/z 400(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-1-[3-(メチルオキシ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.35(m,1H),8.54(s,1H),7.60(s,1H),7.17(m,2H),7.02(m,2H),4.24(m,2H),4.12(s,2H),3.65(m,2H),3.58(m,2H),3.41(s,3H),3.38(m,2H),3.30(s,3H),1.89(m,2H)。MS m/z 444(M+1)。
7-(4-フルオロベンジル)-1-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル
ステップ1:5-(4-フルオロベンジル)-3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]ピリジン2-カルボン酸エチルの合成
乾いた100mL容量のフラスコに、窒素雰囲気下で実施例1に記載されている3-アミノ-5-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2-カルボン酸エチル(200mg,0.73mmol)、Cs2CO3(333mg,1.02mmol)、Pd2dba3(20.1mg,0.022mmol)及びキサントホス(38.2mg,0.066mmol)を装入した。ジオキサン(15mL)及び1-フルオロ-4-ヨードベンゼン(0.25mL,2.19mmol)を添加し、生じた溶液を3時間またはTLC(7:3 ヘキサン:酢酸エチル)により完了したと判断されるまで還流した。混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタンを溶離液としてセライトを介して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜45% 酢酸エチル/ヘキサンの勾配溶離)により精製して、5-(4-フルオロベンジル)-3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]ピリジン-2-カルボン酸エチル(193mg,72%の収率)を黄色固体として得た。NMR(CDCl3)δ 9.35(s,1H),7.95(s,1H),7.14(s,1H),7.10-6.99(m,6H),6.96-6.93(m,2H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),3.83(s,2H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。MS m/z 369(M+1)。
5-(4-フルオロベンジル)-3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]ピリジン-2-カルボン酸エチル(456mg,1.24mmol)を1,2-ジクロロエタン中に含む溶液に3-クロロ-3-オキソプロパン酸エチル(0.18mL,2.36mmol)を添加し、生じた黄色溶液を1時間またはTLC(5% メタノール/ジクロロメタン)で完了と判断されるまで還流した。混合物を周囲温度まで冷却し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機物を飽和水性炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、3-[[3-(エチルオキシ)-3-オキソプロパノイル](4-フルオロフェニル)アミノ]-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル(477mg,80%の収率)を回転異性体の混合物として得た。黄色油状物は更に精製することなく使用しても、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜12% メタノール/ジクロロメタンの勾配溶離)により精製してもよい。スペクトルデータは回転異性体の混合物としての予想生成物と一致していた。MS m/z 505(M+23)。
7-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル
標記化合物を2,4-ジフルオロベンズアルデヒド及び5-ブロモ-2-メトキシピリジンから実施例132のステップ1〜7に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。生成物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 8.38(1H,br s),7.47-7.43(1H,m),7.40(1H,s),7.28-7.22(1H,m),7.10-7.06(1H,m),4.18(2H,q,J=7Hz),4.10(2H,s),1.22(3H,t,J=7Hz)。HRMS 計算値(C18H14F2N2O4+H+):361.1000、実測値:361.0987。
7-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル
ステップ1:5-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-ニトロ-2-ピリジノールの合成
標記化合物を3,4-ジフルオロベンズアルデヒド及び5-ブロモ-2-メトキシピリジンから実施例89のステップ1〜4に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。生成物を黄色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 12.79(1H,br s),8.35(1H,s),7.84(1H,s),7.41-7.31(2H,m),7.14-7.11(1H,m),3.77(2H,s)。ES+MS:267(M+H+,100)。
5-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-ニトロ-2-ピリジノール(10.49g,39.40mmol)及びオキシ塩化リン(18ml)の混合物を110℃で4時間加熱し、室温で一晩攪拌した。反応物をEtOAcで希釈し、注意深く水を添加することによりクエンチした。有機層を飽和NaHCO3水溶液で3回洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して、生成物を琥珀色油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.46(1H,s),7.95(1H,s),7.19-7.14(1H,m),7.00-6.96(1H,m),6.91-6.88(1H,m),4.03(2H,s)。
2-クロロ-5-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-ニトロピリジン(10.88g,38.22mmol)をNMP(50ml)中に含む溶液にCuCN(10.27g,0.115mmol)及びNaCN(1.02g)を添加した。マイクロ波を用いて170℃で1時間加熱し、生じた混合物をEtOAcで希釈し、セライトを介して濾過した。水を濾液に添加し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。生じた生成物を0〜25% EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、琥珀色油状物を得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.82(1H,s),8.31(1H,s),7.22-7.15(1H,m),7.03-6.98(1H,m),6.94-6.90(1H,m),4.16(2H,s)。
5-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-ニトロ-2-ピリジンカルボニトリル(3.39g,12.32mmol)をアセトン(60ml)中に含む溶液に水(23ml)、尿素-過酸化水素コンプレックス(19.69g,209mmol)及びK2CO3(2.04g,14.78mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、アセトンを加熱することなく蒸発させた。生じた沈殿を濾過により集め、水で十分に洗浄して、黄色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 8.79(1H,s),8.33(1H,s),8.21(1H,br s),7.87(1H,s),7.49-7.40(1H,m),7.38-7.33(1H,m),7.19-7.16(1H,m),4.12(2H,s)。
5-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-ニトロ-2-ピリジンカルボキサミド(2.7g,9.21mmol)及びMeOH(100ml)の混合物にジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3.29g,27.62mmol)を添加した。室温で一晩攪拌した後、溶媒を加熱することなく蒸発させた。EtOAcを添加し、有機層をブラインで3回洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。生成物を20〜60% EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、暗褐色油状物を得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.71(1H,s),8.05(1H,s),7.20-7.15(1H,m),7.00-6.80(2H,m),4.10(2H,s),4.01(3H,s)。HRMS 計算値(C14H10F2N2O4+H+):309.0687、実測値:309.0681。
5-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-ニトロ-2-ピリジンカルボン酸メチル(1.67g,5.42mmol)、10% Pd-C(1.67g)及びMeOH(170ml)の混合物を水素下で2時間還元した。生成物をセライトを介して濾過し、真空中で濃縮し、50〜75% EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物をEtOAcと摩砕するとオフホワイト色固体が生じた。これを濾過により集めた。1H NMR(d6-DMSO)δ 7.77(1H,s),7.39-7.30(2H,m),7.08-7.05(1H,m),6.92(1H,s),6.62(2H,s),3.88(2H,s),3.76(3H,)。HRMS 計算値(C14H12F2N2O2+H+):279.0945、実測値:279.0938。
標記化合物を3-アミノ-5-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸メチルから実施例1のステップ9〜10に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。生成物をベージュ色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 11.53(1H,br s),8.44(1H,s),7.42-7.37(3H,m),7.12(1H,m),4.21(2H,q,J=7Hz),4.11(2H,s),1.23(3H,t,J=7Hz)。HRMS 計算値(C18H14F2N2O4+H+):361.1000、実測値:361.1013。
1-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル
3-{[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロピル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル
窒素下、3-アミノ-5-(4-フルオロベンジル)-2-ピリジンカルボン酸エチル(1.00g,3.65mmol)及び3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロパナール(0.929g,4.57mmol)を氷酢酸(10mL)中に含む溶液を周囲温度でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.55g,7.31mmol)で処理した。20分間攪拌した後、反応物を真空中で蒸発させ、残渣をEtOAcと5%(w/v)水性K2CO3に分配した。層を分離した後、水性相を飽和水性NaClで希釈し、EtOAcで逆抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を温Et2O中に溶解させると、少量の不溶物が残った。Et2Oをデカントし、ほぼ半量まで蒸発させると、沈殿が生じた。生成物を濾過により集め、高真空下で乾燥した。1H NMR(d6-DMSO)δ 7.78-7.86(4H,m),7.73(1H,s),7.65(1H,t,J=7Hz),7.25-7.30(2H,m),7.06-7.12(3H,m),4.18(2H,q,J=7Hz),3.90(2H,S),3.65(2H,t,J=6Hz),3.24(2H,q,J=5Hz),1.80-1.89(2H,m),1.24(3H,t,7Hz)。ES+MS:462(M+H+)。
3-{[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロピル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル(1.40g,3.03mmol)及びエチルマロニルクロリド(0.78mL,6.07mmol)をDCE(15mL)中に含む溶液を窒素下で2.5時間還流加熱した。混合物を冷却し、CH2Cl2で希釈し、飽和水性NaHCO3で洗浄した。水性層を分離し、CH2Cl2で逆抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、ヘキサン中25〜60% EtOAcを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を油状物として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 8.61(1H,s),7.80-7.87(5H,m),7.27-7.33(2H,m),7.07(2H,t,J=9Hz),4.26(2H,q,J=7Hz),4.06(2H,s),3.84-3.96(3H,m),3.49-3.57(2H,m),3.10-3.20(1H,m),2.96-3.08(2H,m),1.63-1.71(2H,m),1.22(3H,t,J=8Hz),1.05(3H,t,J=7Hz)。ES+MS:476(M+H+)。
窒素下、3-{[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロピル][3-(エチルオキシ)-3-オキソプロパノイル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル(1.17g,2.04mmol)をEtOH(10mL)中に含む溶液をDBU(0.45mL,3.05mmol)で処理した。周囲温度で15分間攪拌した後、反応混合物を1N NaHSO4(3.1mL)で処理した。生じたスラリーを水で希釈し、濾過し、高真空下で乾燥して、標記化合物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 13.93(1H,b),8.51(1H,s),7.82-7.86(2H,m),7.71-7.75(2H,m),7.36(1H,s),7.12(2H,m),6.99(2H,t,J=9Hz),4.49(2H,q,J=7Hz),4.22(2H,t,J=7Hz),4.08(2H,s),3.79(2H,t,J=7Hz),1.96-2.07(2H,m),1.45(3H,t,J=7Hz)。ES+MS:530(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N’-(フェニルカルボニル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボヒドラジド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びベンゾヒドラジドから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、淡黄色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 12.08(1H,br s),11.83(1H,br s),11.05(1H,br s),8.55(1H,br s),7.91-7.89(2H,m),7.60-7.49(4H,m),7.34-7.30(2H,m),7.16-7.13(2H,m),4.14(2H,m)。HRMS 計算値(C23H17FN4O4+H+):433.1312、実測値:433.1311。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-1-[4-(4-モルホリニル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例681に記載されている方法と同様にして白色固体として91%の収率で製造した。1H NMR(d6-DMSO)δ 9.99(br s,1H),8.48(s,1H),7.16-7.04(m,8H),6.79(s,1H),3.99(s,2H),3.75(m,4H),3.18(m,4H),2.85(d,J=4.8Hz,3H)。MS m/z 489(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[2-(フェニルオキシ)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-フェノキシエチルアミンから実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 11.85(1H,br s),10.49(1H,br s),8.49(1H,br s),7.42(1H,br s),7.32-7.25(4H,m),7.14(2H,t,J=8.7Hz),6.97-6.91(3H,m),4.14-4.08(4H,br m),3.72(2H,br)。HRMS 計算値(C24H20FN3O4+H+):434.1516、実測値:434.1519。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物をN-(2-メトキシエチルアミン)を用いて実施例65と同様に製造して薄黄色ガラスを得た。1H NMR(CDCl3)δ 9.74(1H,br),8.36(1H,s),7.82(2H,d,J=8Hz),7.26(2H,d,J=8Hz),7.10(1H,s),7.00(4H,d,J=7Hz),5.43(2H,br),4.02(2H,s),3.65(4H,m),3.36(3H,s),3.17(3H,s),3.02(3H,s)。HRMS 計算値(C28H28FN3O6S+H+):554.1761、実測値:554.1757。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び3-アミノ-1-プロパノールから実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。互変異性体:1H NMR(d6-DMSO)δ 11.80(1H,t,J=5.5Hz),10.81(1H,br s),10.07(1H,br s),8.18(0.52H,s),8.14(0.48H,s),7.35-7.23(3H,m),7.14-7.08(2H,m),4.48(1H,br),3.98(2H,s),3.48-3.42(2H,m),3.33-3.23(2H,m),1.64-1.59(2H,m)。HRMS 計算値(C19H18FN3O4+H+):372.1360、実測値:372.1369。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1〜4:7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの合成
標記化合物をN-{2-[(エチルオキシ)カルボニル]-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-ピリジニル}グリシン及びピペリジンから実施例11のステップ2〜4に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。AP-MS:466(M-1,100)。
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-メトキシエチルアミンから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.18(1H,br m),8.55(1H,s),7.15(2H,dd,J=9,5Hz),7.02(2H,t,J=9Hz),6.96(1H,s),4.94(2H,s),4.11(2H,s),3.63(2H,q,J=5Hz),3.56(2H,t,J=5Hz),3.50(2H,t,J=5Hz),3.44(2H,t,J=5Hz),3.39(3H,s),1.68(2H,m),1.60-1.50(4H,m)。HRMS 計算値(C26H29FN4O5+H+):497.2200、実測値:497.2183。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び4-(2-アミノエチル)モルホリンから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を淡黄色の硬い泡状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.41(1H,m),8.57(1H,s),7.15(2H,dd,J=8.5,6Hz),7.03(3H,m),4.92(2H,s),4.12(2H,s),3.99(4H,m),3.89(2H,q,J=6Hz),3.72(2H,m),3.50(2H,m),3.46(2H,m),3.35(2H,t,J=6Hz),2.93(2H,br),1.70(2H,m),1.61(2H,m),1.53(2H,m)。HRMS 計算値(C29H34FN5O5+H+):552.2622、実測値:552.2618。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びエタノールアミンから実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。互変異性体:1H NMR(d6-DMSO)δ 11.79(1H,t,J=5.4Hz),10.81(1h,br s),10.07(1H,br s),8.18(0.61H,s),8.15(0.39H,s),7.35-7.23(3H,m),7.14-7.08(2H,m),4.73(1H,br),3.98(2H,s),3.51-3.41(2H,m),3.35-3.20(2H,m)。HRMS 計算値(C18H16FN3O4+H+):358.1203、実測値:358.1194。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びDL-2-アミノ-1-プロパノールから実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。互変異性体:1H NMR(d6-DMSO)δ 11.73(1H,br s),10.73(1H,br s),10.02(1H,br s),8.18(0.56H,s),8.14(0.44H,s),7.34-7.22(3H,m),7.14-7.09(2H,m),4.78(1H,t,J=5Hz),3.98(2H,s),3.48-3.41(1H,m),3.23-3.20(2H,m),1.14(0.58H,d,J=6.6Hz),1.08(0.42H,d,J=6.6Hz)。HRMS 計算値(C19H18FN3O4+H+):372.1360、実測値:372.1370。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びエタノールアミンから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.32(1H,m),8.56(1H,s),7.16(2H,dd,J=9,6Hz),7.03(2H,t,J=9Hz),6.97(1H,s),4.93(2H,s),4.11(2H,s),3.83(2H,t,J=5Hz),3.62(2H,q,J=5Hz),3.50(2H,t,J=6Hz),3.44(2H,t,J=5Hz),1.69-1.58(6H,m)。HRMS 計算値(C25H27FN4O5+H+):483.2044、実測値:483.2060。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びDL-1-アミノ-2-プロパノールから実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。互変異性体:1H NMR(d6-DMSO)δ 11.81(1H,t,J=5.6Hz),10.81(1H,br s),10.10(1H,br s),8.18(0.48H,s),8.14(052.H,s),7.36-7.23(3H,m),7.14-7.08(2H,m),4.74(1H,t,J=4Hz),3.98(2H,s),3.75-3.65(1H,m),3.29-3.15(2H,m),1.07-1.04(3H,m)。HRMS 計算値(C19H18FN3O4+H+):372.1360、実測値:372.1364。
1-(3-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例681に記載されている方法と同様にして白色固体として96%の収率で製造した。1H NMR(メタノール-d4/CDCl3)δ 9.78(s,1H),8.45(s,1H),7.52(m,1H),7.23(m,1H),6.97-6.86(m,6H),6.67(s,1H),3.90(s,2H),2.91(d,J=4.4Hz,3H)。MS m/z 422(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-1-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-[(2-メチルプロピル)アミノ]-2-ピリジンカルボン酸エチル及び5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-[(2-メチル-1-プロペン-1-イル)アミノ]-2-ピリジンカルボン酸エチルの合成
3-アミノ-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル(390mg,1.4mmol)を1,2-ジクロロエタン(10mL)中に含む冷(0℃)溶液にイソブチルアルデヒド(0.2mL,2.1mmol)、酢酸(0.5mL,8.5mmol)及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(602mg,2.8mmol)を添加した。生じた黄褐色溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加することによりクエンチした。ジクロロメタンを添加し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-[(2-メチルプロピル)アミノ]-2-ピリジンカルボン酸エチルと5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-[(2-メチル-1-プロペン-1-イル)アミノ]-2-ピリジンカルボン酸エチルの混合物(419mg,〜1.7:1)を得た。この生成物を更に精製することなく使用した。
5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-[(2-メチルプロピル)アミノ]-2-ピリジンカルボン酸エチル及び5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-[(2-メチル-1-プロペン-1-イル)アミノ]-2-ピリジンカルボン酸エチル(〜1.7:1混合物,419mg,1.3mmol)を1,2-ジクロロエタン(15mL)中に含む溶液に3-クロロ-3-オキソプロパン酸エチル(0.25mL,90%,1.9mmol)を添加した。生じた溶液を85℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、ジクロロメタン及び飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、3-[[3-(エチルオキシ)-3-オキソプロパノイル](2-メチルプロピル)アミノ]-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル(309mg,55%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.56(s,1H),7.45(s,1H),7.10(m,2H),6.99(m,2H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),4.02-3.97(m,5H),3.15(d,J=15.6Hz,1H),3.04(d,J=15.6Hz,1H),2.81(dd,J=13.6,6.0Hz,1H),1.62(m,1H),1.36(t,J=7.2Hz,3H),1.16(t,J=6.8Hz,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H),0.81(d,J=6.4Hz,3H)。MS:m/z 445(M+1)。更に溶離させて、3-[[3-(エチルオキシ)-3-オキソプロパノイル](2-メチル-1-プロペン-1-イル)アミノ]-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル(115mg,21%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.37(s,1H),7.32(s,1H),7.07(m,2H),6.97(m,2H),6.15(s,1H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),3.48(s,2H),1.70(s,3H),1.59(s,3H),1.38(t,J=7.2Hz,3H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。MS m/z 445(M+1)。
3-[[3-(エチルオキシ)-3-オキソプロパノイル](2-メチルプロピル)アミノ]-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル(309mg,0.70mmol)をエタノール(20mL)中に含む冷(0℃)溶液にナトリウムエトキシド(104mg,1.53mmol)を添加した。生じた溶液を浴を加温しながら室温まで加温し、一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水に取った。pHを1N HCl(aq)で〜5に調節し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(279mg,99%)を透明泡状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 13.77(広幅,1H),8.49(s,1H),7.23(s,1H),7.15(dd,J=8.4,5.6Hz,2H),7.04(dd,J=8.8,8.4Hz,2H),4.50(q,J=7.2Hz,2H),4.11(s,2H),3.95(広幅,2H),1.97(m,1H),1.45(t,J=7.2Hz,3H),0.87(d,J=6.4Hz,6H)。HRMS 計算値(C22H24FN2O4(M+H)):399.1720、実測値:399.1720。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸(20mg,0.05mmol)を2-メトキシエチルアミン(1mL)中に含む溶液をマイクロ波を用いて140℃で20分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物(17mg,79%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.35(br,1H),8.54(s,1H),7.25(s,1H),7.15(dd,J=8.5,5.4Hz,2H),7.03(t,J=8.5Hz,2H),4.12(s,2H),3.97(br,2H),3.63(m,2H),3.57(m,2H),3.39(s,3H),1.95(m,1H),0.87(d,J=6.8Hz,6H)。HRMS m/z 計算値(C23H27N3O4(M+H)+):428.1986、実測値:428.1977。
(±)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(±)-1-(メチルオキシ)-2-プロパンアミンから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物をオフホワイト色の硬い泡状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.07(1H,d,J=8Hz),8.55(1H,s),7.16(2H,dd,J=9,6Hz),7.03(2H,t,J=9Hz),6.93(1H,s),4.97(1H,d,J=17Hz),4.90(1H,d,J=17Hz),4.34(1H,m),4.11(2H,s),3.50(2H,m),3.44(4H,m),3.38(3H,s),1.69(2H,m),1.57(2H,m),1.52(2H,m),1.28(3H,d,J=7Hz)。HRMS 計算値(C27H31FN4O5+H+):511.2357、実測値:511.2162。
(±)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(±)-2-アミノ-1-プロパノールから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 14.1(1H,br),10.16(1H,d,J=7Hz),8.56(1H,s),7.16(2H,dd,J=8.5,6Hz),7.03(2H,t,J=8.5Hz),6.93(1H,s),4.96(1H,d,J=7Hz),4.89(1H,d,J=7Hz),4.27(1H,m),4.11(2H,s),3.74(1H,m),3.66(1H,m),3.50(2H,t,J=5.5Hz),3.43(2H,t,J=5.5Hz),2.23(1H,m),1.69(2H,m),1.52(4H,m),1.29(3H,d,J=7Hz)。HRMS 計算値(C26H29FN4O5+H+):497.2200、実測値:497.2186。
N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-エトキシエチルアミンから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 14.4(1H,br),10.18(1H,m),8.55(1H,s),7.15(2H,dd,J=8.4,5.5Hz),7.02(2H,t,J=8.4Hz),6.98(1H,s),4.94(2H,s),4.11(2H,s),3.61(4H,m),3.59-3.43(6H,m),1.68(2H,m),1.54(4H,m),1.21(3H,t,J=7Hz)。HRMS 計算値(C27H31FN4O5+H+):511.2357、実測値:511.2366。
(±)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(±)-1-アミノ-2-プロパノールから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.32(1H,m),8.55(1H,s),7.16(2H,dd,J=8.5,5.5Hz),7.03(2H,t,J=8.5Hz),6.97(1H,s),4.94(2H,m),4.11(2H,s),4.04(1H,m),3.62(1H,m),3.50(2H,t,J=5.5Hz),3.44(2H,t,J=5.5Hz),3.35(1H,m),2.21(1H,d,J=4Hz),1.69(2H,m),1.54(4H,m),1.26(3H,d,J=6Hz)。HRMS 計算値(C26H29FN4O5+H+):497.2200、実測値:497.2189。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-1-(2-メチル-1-プロペン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例152に記載されている方法と同様にして白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.22(s,1H),8.54(s,1H),7.20(s,1H),7.12(dd,J=8.5,5.5Hz,2H),7.01(t,J=8.7Hz,2H),6.01(s,1H),4.07(s,2H),3.63(m,2H),3.56(m,2H),3.37(s,3H),1.91(s,3H),1.30(s,3H)。HRMS m/z 計算値(C23H25FN3O4(M+H)+):426.1829、実測値:426.1835。
N-[(1-エチル-2-ピロリジニル)メチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例152に記載されている方法と同様にして白色固体としてそのギ酸塩として製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.58(s,1H),8.53(s,1H),8.42(s,1H),7.26(s,1H),7.13(dd,J=8.4,5.4Hz,2H),7.02(t,J=8.8Hz,2H),4.11(s,2H),3.99-3.90(m,3H),3.81-3.67(m,2H),3.48(m,1H),3.28(m,1H),2.92(m,1H),2.79(m,1H),2.25-2.06(m,2H),1.99-1.87(m,3H),1.31(t,J=7.3Hz,3H),0.85(d,J=6.8Hz,6H)。HRMS m/z 計算値(C27H34N4O3F(M+H)+):481.2615、実測値:481.2615。
N-[(1-エチル-2-ピロリジニル)メチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-メチル-1-プロペン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例152に記載されている方法と同様にして白色固体としてそのギ酸塩として製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.38(s,1H),8.55(s,1H),8.47(s,1H),7.24(s,1H),7.13(dd,J=8.5,5.3Hz,2H),7.02(t,J=8.5Hz,2H),6.01(d,J=7.3Hz,1H),4.09(s,2H),4.00-3.84(m,1H),3.65-3.50(m,2H),3.28-3.13(m,2H),2.75(m,1H),2.61(m,1H),2.20-1.81(m,7H),1.34-1.25(m,6H)。HRMS m/z 計算値(C27H32N4O3F(M+H)+):479.2458、実測値:479.2462。
N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-エトキシエチルアミンから実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 11.82(1H,br s),10.58(1H,br s),8.19(1H,br s),7.35-7.26(3H,m),7.15-7-10(2H,m),4.03(2H,br s),3.48-3.41(6H,m),1.11(3H,t,J=8.4Hz)。HRMS 計算値(C20H20FN3O4+H+):386.1516、実測値:386.1501。
N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-1-(3-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例681に記載されている方法と同様にして白色固体として94%の収率で製造した。1H NMR(メタノール-d4/CDCl3)δ 10.03(br s,1H),8.40(s,1H),7.49(m,1H),7.19(m,1H),6.93-6.83(m,6H),6.63(s,1H),3.88(s,2H),3.73(m,1H),3.50-3.34(m,4H)。MS m/z 482(M+1)。
1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-({[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]酢酸(1g,2.3mmol)を29% 水酸化アンモニウム(0.4mL,2.9mmol)、TEA(0.4mL,2.9mmol)及びDMF(4mL)中に含む懸濁液を60℃で攪拌し、ここにHATU(1.14g,3mmol)をDMF(4mL)中に含む溶液を少しずつ添加した。混合物を室温で40分間攪拌し、更にHATU(350mg,0.92mmol)、29%水酸化アンモニウム(0.15mL,1mmol)及びDMF(3mL)を添加した。攪拌を20分間継続し、懸濁液を水で希釈し、濾過した。濾過ケーキを水及びEtOHで洗浄した後、真空オーブンで乾燥して、生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.25(1H,t,J=5Hz),8.52(1H,d,J=1Hz),7.83(1H,s),7.64(1H,br s),7.33(2H,dd,J=8.6,5.7Hz),7.27(1H,br s),7.11(2H,t,J=8.6Hz),4.83(2H,s),4.11(2H,s),3.50(4H,m),3.28(3H,s)。HRMS 計算値(C21H21FN4O5+H+):429.1574、実測値:429.1575。
1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1〜3:1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの合成
標記化合物をN-{2-[(エチルオキシ)カルボニル]-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-ピリジニル}グリシン及び水酸化アンモニウムから実施例11のステップ2〜4に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。ES-MS:398(M-1,100)。
標記化合物を1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び4-(2-アミノエチル)モルホリンから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物をオフホワイト色の硬い泡状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.36(1H,m),8.56(1H,s),7.61(1H,s),7.15(2H,dd,J=8.5,5.5Hz),7.01(2H,t,J=8.5Hz),6.87(1H,br s),5.65(1H,br s),4.81(2H,s),4.12(2H,s),3.98(4H,m),3.91(2H,q,J=6Hz),3.75(2H,m),3.37(2H,t,J=6Hz),2.92(2H,br)。HRMS 計算値(C24H26FN5O5+H+):484.1996、実測値:484.1987。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(4-ヒドロキシブチル)-1-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例152に記載されている方法と同様にして白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.27(s,1H),8.56(s,1H),7.27(s,1H),7.17(dd,J=8.8,5.5Hz,2H),7.05(t,J=8.5Hz,2H),4.14(s,2H),3.97(br,2H),3.71(t,J=6.1Hz,2H),3.50(dd,J=12.7,6.6Hz,2H),1.96(m,1H),1.80-1.52(m,6H),0.89(d,J=6.9Hz,6H)。HRMS m/z 計算値(C24H29FN3O4(M+H)+):442.2142、実測値:442.2119。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-メトキシイソプロピルアミンから実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。互変異性体:1H NMR(d6-DMSO)δ 11.80(1H,br s),10.80(1H,br s),10.05(1H,br s),8.18(0.45H,s),8.14(0.55H,s),7.35-7.24(3H,m),7.15-7.08(2H,m),4.15-4.07(1H,m),3.98(2H,s),3.40-3.35(5H,m),1.15(0.45H,d,J=6.6Hz),1.09(0.55H,d,J=6.6Hz)。HRMS 計算値(C20H20FN3O4+H+):386.1516、実測値:386.1513。
7-(4-フルオロベンジル)-3-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩
標記化合物をエタノール中で実施例73の化合物を1N NaOHと共に室温で1時間攪拌することにより製造した。濃縮して、ナトリウム塩を薄レモン色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.57(1H,m),8.19(1H,s),7.71(1H,s),7.34(2H,m),7.10(2H,m),4.76(1H,br),4.15(2H,m),4.01(2H,s),3.25-3.44(8H,m),2.04(2H,m),1.74(2H,m)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例152に記載されている方法と同様にして白色固体としてそのギ酸塩として製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.32(s,1H),8.57(s,1H),8.27(s,1H),7.27(s,1H),7.17(dd,J=8.7,5.4Hz,2H),7.05(t,J=8.6Hz,2H),5.92(br,2H),4.14(s,2H),3.97(br,2H),3.81(t,J=4.6Hz,4H),3.51(dd,J=12.8,6.3Hz,2H),2.67(m,4H),2.63(t,J=7.6Hz,2H),1.94(m,3H),0.89(d,J=6.6Hz,6H)。HRMS m/z 計算値(C27H34FN4O4(M+H)+):497.2564、実測値:497.2581。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物をDL-アラニンを用いて実施例9と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.26(1H,d,J=7Hz),8.56(1H,s),8.10(1H,s),7.24(2H,m),7.00(2H,m),4.35(3H,m),4.14(2H,s),3.69(2H,m),3.50(2H,m),3.42(2H,m),2.30(2H,m),2.19(1H,m),1.97(2H,m),1.32(3H,d,J=7Hz)。HRMS 計算値(C25H27FN4O5+H+):483.2044、実測値:483.2054。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物をDL-1-アミノ-2-プロパノールを用いて実施例9と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.40(1H,m),8.56(1H,s),8.09(1H,s),7.26(2H,m),7.02(2H,m),4.36(2H,m),4.14(2H,s),4.08(1H,br),3.62(1H,m),3.50(2H,m),3.42(3H,m),2.32(2H,m),2.16(1H,br),1.97(2H,m),1.28(3H,d,J=6Hz)。HRMS 計算値(C25H27FN4O5+H+):483.2044、実測値:483.2028。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物をメチルアミンをメタノール中に含む溶液を用いて実施例9と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.01(1H,m),8.56(1H,s),8.05(1H,s),7.23(2H,m),6.99(2H,m),4.35(2H,m),4.14(2H,s),3.50(2H,m),3.41(2H,m),3.02(3H,d,J=5Hz),2.31(2H,m),1.97(2H,m)。HRMS 計算値(C23H23FN4O4+H+):439.1782、実測値:439.1794。
[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-({[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]酢酸
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(5g,11mmol;実施例89の標記化合物)をDMSO(50mL)中に含む100℃懸濁液に4N NaOH溶液(22mL)を滴下した。混合物を100℃で1時間撹拌し、10℃に冷却し、H2O(10mL)で希釈し、濃HCl(7mL)を滴下することにより酸性化し、EtOHで希釈し、濾過して、生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 13.22(1H,br s),10.18(1H,m),8.55(1H,s),8.03(1H,s),7.35(2H,m),7.11(2H,m),4.98(2H,s),4.11(2H,s),3.52(4H,m),3.28(3H,s)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例152に記載されている方法と同様にして白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.48(s,1H),8.54(s,1H),7.25(s,1H),7.15(dd,J=8.2,5.2Hz,2H),7.03(t,J=8.5Hz,2H),4.12(s,2H),3.95(br,2H),3.84(t,J=5.1Hz,2H),3.62(m,2H),2.47-1.82(m,2H),1.94(m,1H),0.87(d,J=6.3Hz,6H)。HRMS m/z 計算値(C22H25N3O4F(M+H)+):414.1829、実測値:414.1835。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例152に記載されている方法と同様にして白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.38(s,1H),8.54(s,1H),7.24(s,1H),7.15(dd,J=8.5,5.4Hz,2H),7.03(t,J=8.7Hz,2H),4.70(br,1H),4.12(s,2H),3.96(br,2H),3.62(dd,J=12.3,5.9Hz,2H),3.55(m,2H),3.45-3.39(m,4H),1.92(m,1H),0.86(d,J=7.0Hz,6H)。HRMS m/z 計算値(C25H29N5O4F(M+H)+):482.2204、実測値:482.2214。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]-1-(2-メチル-1-プロペン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例152に記載されている方法と同様にして白色固体としてビスギ酸塩として製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.24(s,1H),8.57(s,1H),8.35(s,2H),7.23(s,1H),7.13(dd,J=8.5,5.2Hz,2H),7.03(t,J=8.6Hz,2H),6.27(br,3H),6.00(s,1H),4.09(s,2H),3.52(m,2H),3.12(br,4H),2.78(br,4H),2.65(s,3H),2.59(m,2H),1.92(s,3H),1.82(m,2H),1.33(s,3H)。HRMS m/z 計算値(C28H35N5O3F(M+H)+):508.2724、実測値:508.2713。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{1-[(メチルオキシ)メチル]プロピル}-1-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例152に記載されている方法と同様にして白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.24(d,J=9.5Hz,1H),8.55(s,1H),7.26(s,1H),7.16(dd,J=8.5,5.6Hz,2H),7.05(t,J=8.6Hz,2H),4.20(m,1H),4.13(s,2H),3.98(br,2H),3.52(dd,J=9.7,5.0Hz,1H),3.47(dd,J=9.3,4.8Hz,1H),3.39(s,3H),1.98(m,1H),1.80-1.56(m,2H),0.99(t,J=7.2Hz,3H),0.88(d,J=6.4Hz,6H)。HRMS m/z 計算値(C25H31N3O4F(M+H)+):456.2299、実測値:456.2308。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-(2-メチル-1-プロペン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例152に記載されている方法と同様にして白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.37(s,1H),8.54(s,1H),7.22(s,1H),7.12(dd,J=8.3,5.4Hz,2H),7.01(t,J=8.8Hz,2H),5.99(s,1H),4.08(s,2H),3.83(t,J=5.1Hz,2H),3.61(m,2H),2.20-1.43(m,2H),1.91(s,3H),1.31(s,3H)。HRMS m/z 計算値(C22H23N3O4F(M+H)+):412.1673、実測値:412.1689。
1-(3-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例681に記載されている方法と同様にして白色固体として94%の収率で製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.21(br s,1H),8.55(s,1H),7.58(m,1H),7.29(m,1H),7.03-6.63(m,6H),6.71(s,1H),3.97(s,2H),3.82(m,2H),3.62(m,2H)。MS m/z 452(M+1)。
1-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(メチルオキシ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例152に記載されている方法と同様にして白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.29(s,1H),8.55(s,1H),7.44(s,1H),7.15(dd,J=8.2,5.5Hz,2H),7.02(t,J=8.7Hz,2H),4.13(s,2H),4.07(d,J=7.1Hz,2H),3.53(dd,J=12.7,6.5Hz,2H),3.48(t,J=6.0Hz,2H),3.35(s,3H),1.90(m,2H),0.99(m,1H),0.51-0.37(m,4H)。HRMS m/z 計算値(C24H27N3O4F(M+H)+):440.1986、実測値:440.1996。
1-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例152に記載されている方法と同様にして白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.34(s,1H),8.54(s,1H),7.43(s,1H),7.15(dd,J=8.2,5.4Hz,2H),7.01(t,J=8.8Hz,2H),4.12(s,2H),4.07(d,J=7.0Hz,2H),3.63(m,2H),3.57(m,2H),3.39(s,3H),0.99(m,1H),0.47(m,2H),0.39(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C23H25N3O4F(M+H)+):426.1829、実測値:426.1830。
1-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例152に記載されている方法と同様にして白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.32(s,1H),8.55(s,1H),7.45(s,1H),7.16(m,2H),7.03(m,2H),4.14(s,2H),4.08(d,J=7.3Hz,2H),3.49-3.36(m,6H),2.40(m,2H),2.04(m,2H),1.88(m,2H),1.00(m,1H),0.48(m,2H),0.41(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C27H30N4O4F(M+H)+):493.2251、実測値:493.2257。
1-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例152に記載されている方法と同様にして白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.50(s,1H),8.57(s,1H),7.46(s,1H),7.17(dd,J=8.5,5.6Hz,2H),7.04(t,J=8.6Hz,2H),4.15(s,2H),4.09(d,J=7.0Hz,2H),3.86(t,J=5.0Hz,2H),3.65(dd,J=11.1,5.3Hz,2H),1.01(m,1H),0.50(m,2H),0.41(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C22H23N3O4F(M+H)+):412.1673、実測値:412.1673。
1-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例152に記載されている方法と同様にして白色固体として製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.24(d,J=7.2Hz,1H),8.55(s,1H),7.43(s,1H),7.15(dd,J=8.4,5.3Hz,2H),7.02(t,J=8.7Hz,2H),4.34(m,1H),4.13(s,2H),4.07(m,2H),3.49-3.42(m,2H),3.39(s,3H),1.29(d,J=7.0Hz,3H),1.00(m,1H),0.48(m,2H),0.39(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C24H27N3O4F(M+H)+):440.1986、実測値:440.1997。
1-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-(メチルチオ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.39(d,J=8.0Hz,1H),8.54(s,1H),7.43(s,1H),7.16(dd,J=8.0,5.6Hz,2H),7.02(t,J=8.5Hz,2H),4.30(m,1H),4.13(s,2H),4.05(d,J=6.9Hz,2H),3.82(dd,J=11.1,3.7Hz,1H),3.73(dd,J=11.2,5.4Hz,1H),2.65-2.53(m,2H),2.45(br,1H),2.10(s,3H),2.03-1.89(m,2H),0.99(m,1H),0.48(m,2H),0.38(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C25H29N3O4F(M+H)+):486.1863、実測値:486.18773。
N-(2-エトキシエチル)-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を2-エトキシエチルアミンを用いて実施例9と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.27(1H,m),8.55(1H,s),8.04(1H,s),7.24(2H,m),6.99(2H,m),4.35(2H,m),4.14(2H,s),3.63(4H,m),3.56(4H,m),3.42(2H,m),2.31(2H,m),1.96(2H,m),1.24(3H,t,J=7Hz)。HRMS 計算値(C26H29FN4O5+H+):497.2200、実測値:497.2213。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を2-メトキシイソプロピルアミンを用いて実施例9と同様にして製造してガラスを得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.15(1H,m),8.55(1H,s),8.06(1H,s),7.23(2H,m),6.99(2H,m),4.34(3H,m),4.13(2H,s),3.46(6H,m),3.40(3H,s),2.33(2H,m),1.97(2H,m),1.30(3H,d,J=7Hz)。HRMS 計算値(C26H29FN4O5+H+):497.2200、実測値:497.2188。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を4-(3-アミノプロピル)モルホリンを用いて実施例9と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.33(1H,m),8.57(1H,s),8.09(1H,s),7.24(2H,m),7.00(2H,m),4.34(4H,m),4.15(2H,s),3.97(2H,m),3.58(2H,m),3.45(6H,m),3.07(2H,m),2.88(2H,m),2.33(4H,m),2.00(2H,m)。HRMS 計算値(C29H34FN5O5+H+):552.2622、実測値:552.2625。
1-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.52(d,J=7.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.10(s,1H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.33(d,J=8.2Hz,1H),7.19-7.08(m,4H),7.03(t,J=8.7Hz,2H),4.50(m,1H),4.12(s,2H),4.05(m,2H),3.82(dd,J=11.1,3.9Hz,1H),3.72(dd,J=10.9,5.0Hz,1H),3.14(d,J=7.3Hz,2H),2.37(br,1H),1.64(br,1H),0.98(m,1H),0.47(m,2H),0.39(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C31H30N4O4F(M+H)+):541.2251、実測値:541.2238。
N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1〜3:7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの合成
標記化合物をN-{2-[(エチルオキシ)カルボニル]-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-ピリジニル}グリシン及びモルホリンから実施例11のステップ2〜4に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 8.46(1H,s),7.61(1H,s),7.31(2H,dd,J=9,5.6Hz),7.12(2H,t,J=9Hz),5.08(2H,s),4.22(2H,q,J=7Hz),4.12(2H,s),3.65(2H,m),3.58(2H,m),3.53(2H,m),3.37(2H,m),1.23(3H,t,J=7Hz)。
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-エトキシエチルアミンから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.14(1H,m),8.55(1H,s),7.15(2H,dd,J=8.5,5.5Hz),7.04(3H,m),4.94(2H,s),4.11(2H,s),3.73-3.52(14H,m),1.22(3H,t,J=7Hz)。HRMS 計算値(C26H29FN4O6+H+):513.2149、実測値:513.2134。
(±)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(±)-1-(メチルオキシ)-2-プロパンアミンから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物をオフホワイト色の硬い泡状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.01(1H,d,J=8Hz),8.57(1H,s),7.15(2H,dd,J=8.6,5.5Hz),7.03(3H,m),4.98(1H,d,J=17Hz),4.91(1H,d,J=17Hz),4.34(1H,m),4.12(2H,s),3.73(2H,m),3.68(2H,m),3.56(4H,m),3.45(2H,d,J=5Hz),3.39(3H,s),1.29(3H,d,J=7Hz)。HRMS 計算値(C26H29FN4O6+H+):513.2149、実測値:513.2145。
(±)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(±)-2-アミノ-1-プロパノールから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。反応混合物を真空中で濃縮し、DCM中に溶解し、1N HCl及びブラインの混合物で洗浄した後、乾燥し、濃縮した。生成物をオフホワイト色の硬い泡状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 14.15(1H,br),10.12(1H,br d,J=6Hz),8.56(1H,s),7.14(2H,m),7.05(3H,m),4.98(1H,d,J=17Hz),4.91(1H,d,J=17Hz),4.27(1H,m),4.12(2H,s),3.69(6H,m),3.57(4H,m),2.18(1H,m),1.30(3H,d,J=7Hz)。HRMS 計算値(C25H27FN4O6+H+):499.1993、実測値:499.1993。
1-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体をそのトシル酸塩として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.41(d,J=7.1Hz,1H),8.55(s,1H),7.44(s,1H),7.15(m,2H),7.02(m,2H),4.62(m,1H),4.13(s,2H),4.06(d,J=6.8Hz,2H),3.98(m,2H),3.89-3.76(m,2H),2.33(m,1H),1.98(m,1H),1.64(br,1H),0.99(m,1H),0.48(m,2H),0.39(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C24H25N3O4F(M+H)+):438.1829、実測値:438.1804。
1-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.45(d,J=8.0Hz,1H),8.55(s,1H),7.44(s,1H),7.16(dd,J=8.6,5.3Hz,2H),7.02(t,J=8.5Hz,2H),4.13(s,2H),4.07(d,J=6.2Hz,2H),3.98(m,1H),3.82(dd,J=11.1,3.8Hz,1H),3.75(dd,J=11.0,7.1Hz,1H),2.40(br,1H),2.03(m,1H),1.64(br,1H),1.05-0.99(m,6H),0.48(m,2H),0.39(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C25H29N3O4F(M+H)+):454.2142、実測値:454.2130。
1-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.33(d,J=7.8Hz,1H),8.54(s,1H),7.43(s,1H),7.15(dd,J=8.2,5.4Hz,2H),7.02(t,J=8.6Hz,2H),4.13(s,2H),4.10-4.04(m,3H),3.79(dd,J=11.1,3.8Hz,1H),3.70(dd,J=11.1,6.2Hz,1H),1.78-1.58(m,2H),1.03-0.96(m,4H),0.47(m,2H),0.38(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C24H27N3O4F(M+H)+):440.1986、実測値:440.1978。
1-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(フェニルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.38(d,J=8.2Hz,1H),8.55(s,1H),7.44(s,1H),7.29-7.24(m,2H),7.16(dd,J=8.4,5.3Hz,2H),7.02(t,J=8.6Hz,2H),6.96-6.91(m,3H),4.55(m,1H),4.13(s,2H),4.11-3.99(m,4H),1.63(br,1H),1.44(d,J=6.9Hz,3H),1.00(m,1H),0.48(m,2H),0.39(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C29H29N3O4F(M+H)+):502.2142、実測値:502.2140。
1-{[4-(アセチルアミノ)フェニル]メチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD)δ 10.19(m,1H),8.24(s,1H),7.22(d,J=8.3Hz,2H),7.11(s,1H),6.81-6.71(m,6H),5.14(br,2H),3.80(s,2H),3.55(t,J=5.5Hz,2H),3.38(m,2H),1.90(s,3H)。HRMS m/z 計算値(C27H26N4O5F(M+H)+):505.1887、実測値:505.1874。
1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(21mg,0.048mmol)をエタノール(1mL)中に溶解し、[2-(メチルオキシ)エチル]アミン(0.05mL)を添加した。この溶液をマイクロ波を用いて140℃で20分間加熱した。生じた懸濁液を減圧下で濃縮し、1N 塩酸を添加して混合物をpH3とした。生じた白色固体を真空濾過により集めて、1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(19.8mg,86%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.07(m,1H),8.52(s,1H),7.30-7.28(m,2H),7.22-7.18(m,2H),7.02-6.92(m,4H),6.70(s,1H),3.95(s,2H),3.65-3.60(m,2H),3.55-3.52(m,2H),3.33(s,3H)。MS m/z 459(M+23)。
1-{[4-(アセチルアミノ)フェニル]メチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(4-ヒドロキシブチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.22(s,1H),8.52(s,1H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.17(s,1H),6.99-6.92(m,6H),5.31(br,2H),3.99(s,2H),3.70(t,J=6.1Hz,2H),3.53-3.48(m,2H),2.17(s,3H),1.79-1.64(m,4H)。HRMS m/z 計算値(C29H30N4O5F(M+H)+):533.2200、実測値:533.2209。
1-{[4-(アセチルアミノ)フェニル]メチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.30(s,1H),8.56(s,1H),7.40-7.34(m,3H),6.98-6.90(m,6H),5.31(br,2H),4.00(s,2H),3.66(m,2H),3.59(m,2H),3.39(s,3H),2.17(s,3H)。HRMS m/z 計算値(C28H28N4O5F(M+H)+):519.2044、実測値:519.2021。
1-{[4-(アセチルアミノ)フェニル]メチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.12(br,1H),8.31(s,1H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),7.17(s,1H),6.85-6.76(m,6H),5.18(br,2H),4.07(m,1H),3.86(s,2H),3.50(dd,J=10.2,4.5Hz,1H),3.47(dd,J=10.7,5.1Hz,1H),1.95(s,3H),1.14(d,J=6.4Hz,3H)。HRMS m/z 計算値(C28H28N4O5F(M+H)+):519.2044、実測値:519.2048。
1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(26mg,0.0596mmol)及び2-アミノエタノール(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(24mg,87%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.14(s,1H),8.50(s,1H),7.29-7.24(m,2H),7.20-7.16(m,2H),7.01-6.90(m,5H),6.71(s,1H),3.93(s,2H),3.76-3.73(m,2H),3.59-3.73(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C24H20F2N3O4):452.1422、実測値:452.1424。
1-{[4-(アセチルアミノ)フェニル]メチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.38(d,J=8.9Hz,1H),9.90(br,1H),8.50(s,1H),7.82-7.70(m,3H),7.44(d,J=7.9Hz,2H),7.15(m,2H),7.06-6.98(m,4H),5.39(br,2H),5.15(br,1H),4.90(br,2H),4.02(s,2H),3.96(br,1H),3.59-3.42(m,4H),1.98(s,3H)。HRMS m/z 計算値(C28H28N4O6F(M+H)+):535.1993、実測値:535.1987。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-[3-(1-ピロリジニルスルホニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-2-ピリジンカルボン酸エチル
3-アミノ-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル(300mg,1.09mmol)及びトリエチルアミン(198μL,1.42mmol)をジクロロメタン(4mL)中に含む冷(0℃)溶液に無水トリフルオロ酢酸を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜3% メタノール勾配)にかけて、5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-2-ピリジンカルボン酸エチルを白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.24(br,1H),8.85(d,J=1.5Hz,1H),8.39(d,J=1.8Hz,1H),7.13(dd,J=8.5,5.3Hz,2H),6.98(t,J=8.7Hz,2H),4.51(q,J=7.0Hz,2H),4.03(s,2H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。MS m/z 371(M+H)+。
5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-2-ピリジンカルボン酸エチル(206mg,0.556mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中に含む溶液に炭酸セシウム(362mg,1.11mmol)及び1-[(3-ヨードプロピル)スルホニル]ピロリジン(253mg,0.834mmol)を添加した。反応混合物を80℃で5時間撹拌し、その後更に炭酸セシウム(362mg,1.11mmol)及び1-[(3-ヨードプロピル)スルホニル]ピロリジン(253mg,0.834mmol)を添加した。反応混合物を80℃で更に7時間撹拌した。反応混合物を冷却し、トルエンで希釈した。生じた混合物を水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜5% メタノール勾配)にかけて、5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[3-(1-ピロリジニルスルホニル)プロピル]アミノ}-2-ピリジンカルボン酸エチルを透明油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(d,J=1.3Hz,1H),7.79(t,J=5.7Hz,1H),7.13(dd,J=8.5,5.4Hz,2H),6.97(t,J=8.7Hz,2H),6.86(s,1H),4.41(q,J=7.2Hz,2H),4.26(t,J=6.2Hz,2H),3.91(s,2H),3.37-3.31(m,4H),3.03(m,2H),2.19-2.09(m,2H),1.95-1.89(m,4H),1.42(t,J=6.9Hz,3H)。MS m/z 450(M+H)+。
5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[3-(1-ピロリジニルスルホニル)プロピル]アミノ}-2-ピリジンカルボン酸エチル(32mg,0.0712mmol)を1,2-ジクロロメタン(250μL)中に含む溶液にエチルマロニルクロリド(45μL,0.356mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜5% メタノール)にかけて、3-{[3-(エチルオキシ)-3-オキソプロパノイル][3-(1-ピロリジニルスルホニル)プロピル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチルを黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(d,J=1.6Hz,1H),7.58(d,J=1.5Hz,1H),7.17(dd,J=8.4,5.3Hz,2H),7.01(t,J=8.7Hz,2H),4.41(q,J=7.2Hz,2H),4.27-4.18(m,2H),4.04(s,2H),4.02-3.88(m,2H),3.38-3.29(m,4H),3.19-2.93(m,4H),1.98(t,J=7.7Hz,2H),1.94-1.90(m,4H),1.38(t,J=7.1Hz,3H),1.15(t,J=7.1Hz,3H)。MS m/z 564.2(M+H)+。
3-{[3-(エチルオキシ)-3-オキソプロパノイル][3-(1-ピロリジニルスルホニル)プロピル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル(275mg,0.488mmol)をエタノール(5mL)中に含む冷(0℃)溶液にナトリウムエトキシド(347μL,エタノール中3.09M,1.07mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、10分間撹拌した後、氷に注いだ。氷が融けたら、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水性層を1N 水性塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(1-ピロリジニルスルホニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルを黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.73(s,1H),7.23(dd,J=8.3,5.4Hz,2H),7.02(t,J=8.7Hz,2H),4.51(q,J=7.1Hz,2H),4.38(t,J=7.8Hz,2H),4.12(s,2H),3.37-3.33(m,4H),3.05(t,J=6.5Hz,2H),2.18(m,2H),1.96-1.93(m,4H),1.48(t,J=7.2Hz,3H)。MS m/z 518(M+H)+。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(1-ピロリジニルスルホニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(20mg,0.0387mmol)をエタノール(1mL)中に含む溶液に2-メトキシエチルアミン(40μL,0.460mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波を用いて140℃で20分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。逆相HPLCにより精製して、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-[3-(1-ピロリジニルスルホニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.26(s,1H),8.57(s,1H),7.75(s,1H),7.22(dd,J=8.5,5.4Hz,2H),7.02(t,J=8.7Hz,2H),4.40(t,J=8.0Hz,2H),4.13(s,2H),3.66(q,J=5.1Hz,2H),3.59(m,2H),3.42(s,3H),3.37-3.34(m,4H),3.05(t,J=6.6Hz,2H),2.18(m,2H),1.97-1.93(m,4H)。HRMS 計算値(C26H31FN4O6S(M+H)+):547.1948、実測値:547.2009。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[3-(1-ピロリジニルスルホニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(1-ピロリジニルスルホニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びエタノールアミンから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.41(t,J=5.5Hz,1H),8.58(d,J=1.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.23(m,2H),7.02(t,J=8.6Hz,2H),4.41(t,J=7.9Hz,2H),4.14(s,2H),3.87(t,J=5.3Hz,2H),3.65(q,J=5.3Hz,2H),3.38-3.33(m,4H),3.05(t,J=6.6Hz,2H),2.17(m,2H),1.98-1.93(m,4H)。HRMS 計算値(C25H29FN4O6S(M+H)+):533.1792、実測値:533.1860。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1-[3-(1-ピロリジニルスルホニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(1-ピロリジニルスルホニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び3-アミノプロピルモルホリンから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.22(t,J=5.3Hz,1H),8.57(s,1H),7.76(s,1H),7.22(dd,J=8.5,5.5Hz,2H),7.02(t,J=8.6Hz,2H),4.39(t,J=8.0Hz,2H),4.13(s,2H),3.84-3.82(m,4H),3.53(q,J=6.6Hz,2H),3.38-3.34(m,4H),3.06(t,J=6.5Hz,2H),2.71-2.62(m,6H),2.17(m,2H),1.98-1.93(m,6H)。HRMS 計算値(C30H38FN5O6S(M+H)+):616.2527、実測値:616.2609。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-[3-(1-ピロリジニルスルホニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(1-ピロリジニルスルホニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-メトキシイソプロピルアミンから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.17(d,J=8.6Hz,1H),8.56(s,1H),7.75(s,1H),7.22(m,2H),7.02(t,J=8.7Hz,2H),4.43-4.33(m,3H),4.13(s,2H),3.48(d,J=4.7Hz,2H),3.41(s,3H),3.38-3.33(m,4H),3.05(t,J=6.5Hz,2H),2.17(m,2H),1.97-1.92(m,4H),1.31(d,J=7.0Hz,3H)。HRMS 計算値(C27H33FN4O6S(M+H)+):561.2105:、実測値:561.2189。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びメチルアミンから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 14.3(1H,br),9.94(1H,m),8.54(1H,s),7.14(3H,m),7.02(2H,t,J=8.6Hz),4.86(2H,s),4.11(2H,s),3.51(2H,t,J=7Hz),3.46(2H,t,J=7Hz),2.99(3H,d,J=5Hz),2.05(2H,m,J=7Hz),1.89(2H,m,J=7Hz)。HRMS 計算値(C23H23FN4O4+H+):439.1782、実測値:439.1794。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び3-アミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノールから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 14.4(1H,br),10.32(1H,m),8.56(1H,s),7.15(2H,dd,J=8.6,5.5Hz),7.02(3H,m),4.88(2H,s),4.12(2H,s),3.49(2H,t,J=7Hz),3.46(2H,t,J=7Hz),3.33(1H,t,J=7Hz),3.30(2H,d,J=7Hz),3,24(2H,d,J=7Hz),2.05(2H,m,J=7Hz),1.90(2H,m,J=7Hz),0.94(6H,s)。HRMS 計算値(C27H31FN4O5+H+):11.2357、実測値:511.2341。
(±)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(±)-1-(メチルオキシ)-2-プロパンアミンから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 14.5(1H,br),10.06(1H,d,J=8Hz),8.54(1H,d,J=1Hz),7.15(2H,dd,J=8.6,5.5Hz),7.02(3H,m),4.91(1H,d,J=17Hz),4.84(1H,d,J=17Hz),4.34(1H,m),4.11(2H,s),3.50-3.44(6H,m),3.39(3H,s),2.04(2H,m,J=7Hz),1.89(2H,m,J=7Hz),1.29(3H,d,J=7Hz)。HRMS 計算値(C26H29FN4O5+H+):497.2200、実測値:497.2188。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(±)-1-アミノ-2-プロパノールから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 14.5(1H,br),10.32(1H,m),8.54(1H,s),7.15(2H,dd,J=8.5,5.5Hz),7.08(1H,s),7.02(2H,t,J=8.5Hz),4.88(2H,m),4.11(2H,s),4.05(1H,m),3.61(1H,m),3.51-3.44(4H,m),3.35(1H,m),2.20(1H,d,J=4Hz),2.04(2H,m,J=7Hz),1.89(2H,m,J=7Hz),1.26(3H,d,J=6Hz)。HRMS 計算値(C25H27FN4O5+H+):483.2044、実測値:483.2029。
N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-エトキシエチルアミンから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.18(1H,br m),8.53(1H,d,J=1Hz),7.15(2H,dd,J=8.6,5.5Hz),7.08(1H,s),7.02(2H,m),4.87(2H,s),4.11(2H,s),3.61(4H,m),3.59-3.44(6H,m),2.04(2H,m,J=7Hz),1.89(2H,m,J=7Hz),1.22(3H,t,J=7Hz)。HRMS 計算値(C26H29FN4O5+H+):497.2200、実測値:497.2190。
7-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び3-アミノ-2,2-ジメチルプロパノールから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。互変異性体:1H NMR(d6-DMSO)δ 11.80(1H,br s),10.93(1H,br s),10.22(1H,br s),8.18(0.29H,s),8.13(0.71H,s),7.45-7.38(1H,m),7.30(1H,s),7.27-7.21(1H,m),7.09-7.05(1H,m),4.59(1H,m),4.02(2H,s),3.17-3.05(4H,m),0.81(6H,s)。HRMS 計算値(C21H21F2N3O4+H+):418.1578、実測値:418.1569。
1-{[4-(アセチルアミノ)フェニル]メチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体をギ酸塩として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.27(s,1H),8.51(s,1H),8.27(s,1H),7.42(s,1H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.16(s,1H),6.97-6.91(m,6H),5.94(br,2H),5.29(br,2H),3.98(s,2H),3.77(m,4H),3.51(m,2H),2.68-2.60(m,6H),2.16(s,3H),1.91(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C32H35FN5O5(M+H)+):588.2622、実測値:588.2613。
1-{[4-(アセチルアミノ)フェニル]メチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)ブチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.29(d,J=8.2Hz,1H),8.52(s,1H),7.39-7.36(m,3H),7.16(s,1H),6.97-6.89(m,6H),5.28(br,2H),4.18(m,1H),3.98(s,2H),3.80(dd,J=11.1,3.5Hz,1H),3.69(dd,J=11.4,6.4Hz,1H),2.31(br,2H),2.16(s,3H),1.62(m,2H),1.43(m,2H),0.94(t,J=7.3Hz,3H)。HRMS m/z 計算値(C30H32FN4O5(M+H)+):547.2357、実測値:547.2342。
1-{[4-(アセチルアミノ)フェニル]メチル}-N-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.16(s,1H),8.49(s,1H),7.41(s,1H),7.37(d,J=8.2Hz,2H),7.15(s,1H),6.96-6.90(m,6H),5.30(br,2H),3.97(s,2H),3.44(m,2H),2.15(s,3H),1.62(m,2H),1.41(m,2H),0.94(t,J=7.5Hz,3H)。HRMS m/z 計算値(C29H30N4O4F(M+H)+):517.2251、実測値:517.2241。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-{[4-(1-ピロリジニル)フェニル]メチル}-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体をその塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.48(s,1H),8.45(s,1H),7.72(s,1H),7.17(m,2H),7.02(m,2H),6.95(d,J=7.3Hz,2H),6.35(d,J=7.8Hz,2H),5.28(m,2H),4.89(br,1H),4.00(s,2H),3.52(m,2H),3.40(m,2H),3.12(m,4H),1.89(m,4H)。HRMS m/z 計算値(C29H30N4O4F(M+H)+)517.2251、実測値:517.2257。
7-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び4-(3-アミノプロピル)モルホリンから実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。互変異性体:1H NMR(d6-DMSO)δ 11.75(1H,br s),10.7(1H,br s),10.20(1H,br s),8.17(0.45H,s),8.15(0.55H,s),7.45-7.21(3H,m),7.10-7.04(1H,m),4.02(2H,s),3.56-3.51(4H,m),3.31-3.24(2H,m),2.48-2.32(6H,m),1.65-1.61(2H,m)。HRMS 計算値(C23H24F2N4O4+H+):459.1844、実測値:459.1856。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-N-4-モルホリニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.05(s,1H),8.57(s,1H),7.28(s,1H),7.16(dd,J=8.3,5.3Hz,2H),7.05(t,J=8.5Hz,2H),4.14(s,2H),3.97(br,2H),3.87(m,4H),2.99(m,4H),1.97(m,1H),0.89(d,J=6.8Hz,6H)。HRMS m/z 計算値(C24H28N4O4F(M+H)+):455.2095、実測値:455.2096。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-N-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.92(s,1H),8.65(s,1H),8.32(s,2H),7.34(s,1H),7.19(dd,J=8.5,5.3Hz,2H),7.08(m,2H),4.18(s,2H),4.03(br,2H),1.98(m,1H),0.92(d,J=8.1Hz,6H)、MS m/z 437(M+1)。
1-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:3-({4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}アミノ)-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸の合成
乾いた100mL容量のフラスコに窒素雰囲気下で実施例1に記載されている3-アミノ-5-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2-カルボン酸エチル(89mg,0.325mmol)、Cs2CO3(148mg,0.455mmol)、Pd2dba3(1.5mg,0.0016mmol)及びXantphos(2.8mg,0.0049mmol)を添加した。ジオキサン(15mL)及び4-アミノ-N,N-ジメチルベンズアミド(1.25mLのジオキサン中0.78M溶液,0.975mmol)を添加し、生じた溶液を2時間還流した。ナトリウムtert-ブトキシド(94mg,0.975mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮した。水を添加し、水性層を酢酸エチルで洗浄した後、1N 塩酸でpH4に酸性化した。生じた黄色沈殿を真空濾過により集めて、3-({4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}アミノ)-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸(120mg,94%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.82(s,1H),7.46(s,1H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),7.09-7.05(m,2H),6.97-6.93(m,2H),3.88(s,2H),3.07(s,3H),2.99(s,3H)。MS m/z 392(M-1)。
3-({4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}アミノ)-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸(79mg,0.201mmol)を9:1 アセトニトリル:メタノール溶液(5mL)中に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(0.3mL,0.603mmol)を添加し、TLC(10% メタノール/ジクロロメタン)により完了するまで反応物を周囲温度で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水性炭酸水素ナトリウムを添加し、水性層をクロロホルムで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、3-({4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}アミノ)-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸メチル(40.5mg,49%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 9.49(s,1H),8.00(s,1H),7.34-7.36(m,3H),7.12-7.05(m,4H),6.97-6.94(m,2H),3.97(s,3H),3.87(s,2H),3.07(br s,3H),3.02(br s,3H)。MS m/z 408(M+1)。
3-({4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}アミノ)-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸メチル(40mg,0.098mmol)及び3-クロロ-3-オキソプロパン酸メチル(0.02mL,0.187mmol)から実施例128のステップ2に記載されている方法と同様にして、3-{{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}[3-(メチルオキシ)-3-オキソプロパノイル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸メチルを黄色油状物として得た。MS m/z 508(M+1)。
1-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸メチル(20mg,0.0421mmol)、2-アミノエタノール(0.05mL)及びメタノール(2mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(14.64mg,69%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.19(m,1H),8.51(s,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.02-6.99(m,2H),6.95-6.90(m,2H),6.78(s,1H),3.93(s,2H),3.79(t,J=5.2Hz,2H),3.59(q,J=10.4,5.2,2H),3.15(s,3H),3.04(s,3H)。
N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-1-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸メチル(8mg,0.0168mmol)、N-(2-アミノエチル)アセトアミド(10mg,0.098mmol)及びメタノール(2mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製して、N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-1-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(4.9mg,54%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.14(m,1H),8.52(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.02-6.98(m,2H),6.95-6.90(m,2H),6.79(s,1H),6.03(br s,1H),3.94(s,2H),3.57-3.54(m,2H),3.47-3.42(m,2H),3.16(s,3H),3.04(s,3H),1.95(s,3H)。MS m/z 546(M+1)。
1-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸メチル(20mg,0.0421mmol)、1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノン(0.05mL)及びメタノール(2mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、1-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(20mg,80%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.04(t,J=6Hz,1H),8.51(d,J=1.6Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),7.03-6.99(m,2H),6.96-6.91(m,2H),6.79(d,J=1.6Hz,1H),3.94(s,2H),3.45-3.33(m,6H),3.16(s,3H),3.06(s,3H),2.36(t,J=8Hz,2H),2.05-1.97(m,2H),1.87-1.80(m,2H)。MS m/z 586(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1-{[4-(1-ピロリジニル)フェニル]メチル}-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して黄色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.40(s,1H),8.51(s,1H),7.37(s,1H),7.26(m,2H),7.03-6.93(m,2H),6.87(m,2H),6.40(m,2H),5.27(s,2H),4.01(s,2H),3.53-3.37(m,6H),3.24(m,4H),2.78-2.29(m,4H),2.09-1.95(m,4H),1.90(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C34H36N5O4FNa(M+Na)+):620.2649、実測値:620.2658。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1-{[4-(1-ピロリジニル)フェニル]メチル}-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.59(s,1H),8.51(s,1H),7.36(s,1H),7.02-6.91(m,4H),6.86(d,J=8.2Hz,2H),6.39(d,J=8.3Hz,2H),5.26(s,2H),4.00(s,2H),3.40(br,1H),3.33(m,2H),3.27-3.20(m,6H),1.98(m,4H),0.96(s,6H)。HRMS m/z 計算値(C32H35N4O4FNa(M+Na)+):581.2540、実測値:581.2531。
1-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸メチル(20mg,0.0421mmol)、[2-(4-モルホリニル)エチル]アミン(0.05mL)及びメタノール(2mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、1-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(20mg,83%の収率)を黄褐色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.02(br s,1H),8.50(s,1H),7.64(d,(J=8.4Hz,2H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.01-6.98(m,2H),6.94(m,2H),6.77(s,1H),3.93(s,2H),3.71-3.68(m,4H),3.58(q,J=12.4,6.4Hz,2H),3.15(s,3H),3.05(s,3H),2.63(t,J=6.4Hz,2H),2.56-2.54(m,4H)。MS m/z 574(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-{[4-(1-ピロリジニル)フェニル]メチル}-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.18(s,1H),8.50(s,1H),7.36(s,1H),7.02-6.92(m,4H),6.86(d,J=8.5Hz,2H),6.39(d,J=8.5Hz,2H),5.25(s,2H),4.00(s,2H),3.22(m,4H),3.01(d,J=4.5Hz,3H),1.98(m,4H)。HRMS m/z 計算値(C28H27N4O5FNa(M+Na)+):509.1965、実測値:509.1947。
1-[2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-1,2-チアジン-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
2-(2-クロロエチル)テトラヒドロ-2H-1,2-チアジン1,1-ジオキシド
水素化ナトリウム(823mg,油中60%,0.0206mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中に含む冷(0℃)懸濁液にテトラヒドロ-2H-1,2-チアジン1,1-ジオキシド(2.53g,0.0187mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中に含む溶液を添加した。生じた混合物を室温で1時間撹拌した。1-ブロモ-2-クロロエタンを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中30〜70% 酢酸エチル)にかけた。生じた残渣をエーテルと摩砕し、固体を濾別した。濾液を濃縮して、2-(2-クロロエチル)テトラヒドロ-2H-1,2-チアジン1,1-ジオキシドを得た。これは出発物質で部分的に汚染されており、次ステップにかけた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.60(t,J=6.6Hz,2H),3.47-3.42(m,4H),3.01(t,J=6.0Hz,2H),2.18(m,2H),1.66(m,2H)。
2-(2-クロロエチル)テトラヒドロ-2H-1,2-チアジン1,1-ジオキシド(1.3g,6.6mmol)をアセトン(13mL)中に含む溶液にヨウ化ナトリウム(4.9g,33mmol)を添加した。反応混合物を80℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。固体をジクロロメタンに取り、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜5% メタノール)にかけて、2-(2-ヨードエチル)テトラヒドロ-2H-1,2-チアジン1,1-ジオキシドを橙色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.51-3.42(m,4H),3.25(t,J=7.4Hz,2H),3.02(t,J=6.0Hz,2H),2.20(m,2H),1.69(m,2H)。
5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-2-ピリジンカルボン酸エチル(304mg,0.821mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中に含む溶液に炭酸セシウム(535mg,1.64mmol)及び2-(2-ヨードエチル)テトラヒドロ-2H-1,2-チアジン1,1-ジオキシド(356mg,1.23mmol)を添加した。反応混合物を80℃で5時間撹拌した。更に炭酸セシウム(535mg,1.64mmol)及び2-(2-ヨードエチル)テトラヒドロ-2H-1,2-チアジン1,1-ジオキシド(356mg,1.23mmol)を添加し、反応混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、トルエンで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜5% メタノール)にかけて、3-{[2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-1,2-チアジン-2-イル)エチル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチルを得た。これは僅かに汚染されており、次ステップにかけた。
標記化合物を3-{[2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-1,2-チアジン-2-イル)エチル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチルから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。粗な物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜5% メタノール)にかけて、3-{[2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-1,2-チアジン-2-イル)エチル][3-(エチルオキシ)-3-オキソプロパノイル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチルを得た。これは僅かに汚染されており、次ステップにかけた。
標記化合物を3-{[2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-1,2-チアジン-2-イル)エチル][3-(エチルオキシ)-3-オキソプロパノイル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチルから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。こうして、1-[2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-1,2-チアジン-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルを得た。これは僅かに汚染されており、次ステップにかけた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(s,1H),7.23(s,1H),7.10(m,2H),6.93(m,2H),4.42-3.20(m,10H),2.90(m,2H),2.10(m,2H),1.50(m,2H),1.20(m,3H)。MS m/z 504(M+H)+。
標記化合物を1-[2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-1,2-チアジン-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-メトキシエチルアミンから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造して、白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.23(s,1H),8.55(s,1H),7.85(s,1H),7.23(m,2H),6.99(t,J=8.7Hz,2H),4.37(t,J=7.2Hz,2H),4.10(s,2H),3.64(q,J=5.2Hz,2H),3.58(m,2H),3.43-3.35(m,4H),3.41(s,3H),2.95(t,J=6.1Hz,2H),2.17(m,2H),1.57(m,2H)。MS m/z 533(M+H)+。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-(4-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD)δ 8.31(s,1H),8.22(d,J=5.6Hz,2H),6.92(s,1H),6.83-6.73(m,6H),5.23(s,2H),3.84(s,2H),3.58(m,2H),3.43-3.38(m,3H),2.59(br,1H)。HRMS m/z 計算値(C24H21N4O4FNa(M+Na)+):471.1445、実測値:471.1453。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-(4-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.93(s,1H),8.68(br,2H),8.54(s,1H),7.73(s,1H),7.63(br,2H),7.18(br,2H),7.02(br,2H),5.67(s,2H),4.01(s,2H),2.88(s,3H)。HRMS m/z 計算値(C23H19N4O3FNa(M+Na)+):441.133、実測値:441.1336。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1-(4-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体をギ酸塩として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.22(s,1H),8.55(s,1H),8.48(d,J=4.9Hz,2H),6.96-6.90(m,6H),5.36(br,2H),3.99(s,2H),3.48-3.37(m,6H),2.38(t,J=8.2Hz,2H),2.02(m,2H),1.86(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C29H29N5O4F(M+H)+):530.2204、実測値:530.2219。
7-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-メトキシエチルアミンから実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。互変異性体:1H NMR(d6-DMSO)δ 11.70(1H,br s),10.79(1H,br s),10.19(1H,br s),8.18(0.45H,s),8.13(0.55H,s),7.43-7.36(1H,m),7.29-7.21(2H,m),7.08-7.05(1H,m),4.02(2H,s),3.44-3.37(2H,m),3.31(3H,s),3.26-3.20(2H,m)。HRMS 計算値(C19H17F2N3O4+H+):390.1265、実測値:390.1255。
1-[2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-1,2-チアジン-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-1,2-チアジン-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びエタノールアミンから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.40(s,1H),8.58(s,1H),7.88(s,1H),7.24(m,2H),7.01(t,J=8.5Hz,2H),4.40(m,2H),4.13(s,2H),3.87(m,2H),3.66(m,2H),3.43-3.36(m,4H),2.97(m,2H),2.19(m,2H),1.60(m,2H)。MS m/z 519(M+H)+。
7-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ヒドロキシ-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1〜11:7-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸メチルの合成
標記化合物を4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド及び5-ブロモ-2-(メチルオキシ)ピリジンから実施例89のステップ1〜4及び実施例132のステップ2〜7に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。生成物をベージュ色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 11.50(1H,s),8.40(1H,d,J=1.5Hz),7.67(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),7.56-7.48(2H,m),7.27(1H,s),4.29(2H,s),3.74(3H,s)。HRMS 計算値(C18H12F4N2O4+H+):397.0811、実測値:397.0818。
標記化合物を7-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸メチル及び[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミンから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 11.74(1H,s),10.26(1H,br t,J=6Hz),8.45(1H,d,J=1.6Hz),7.67(1H,dd,J=9.3,2.6Hz),7.59-7.50(2H,m),7.29(1H,s),4.29(2H,s),3.55(4H,m),3.39(2H,q,J=6Hz),2.31(6H,m),2.68(2H,m,J=7Hz)。HRMS 計算値(C24H24F4N4O4+H+):509.1812、実測値:509.1806。
7-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸メチル及び[2-(4-モルホリニル)エチル]アミンから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 11.72(1H,s),10.34(1H,br t,J=5Hz),8.45(1H,d,J=1.2Hz),7.67(1H,dd,J=9.3,2.6Hz),7.59-7.50(4H,m),7.29(1H,s),4.29(2H,s),3.56(4H,m),3.46(2H,q,J=6Hz),2.40(4H,m)。HRMS 計算値(C23H22F4N4O4+H+):495.1655、実測値:495.1659。
(±)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(±)-2-アミノ-1-プロパノールから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.16(1H,d,J=8Hz),8.54(1H,s),7.15(2H,dd,J=8.5,5.3Hz),7.04(1H,s),7.02(2H,t,J=8.5Hz),4.90(1H,d,J=17Hz),4.83(1H,d,J=17Hz),4.27(1H,m),4.11(2H,s),3.76(1H,m),3.66(1H,m),3.50-3.44(4H,m),2.24(1H,br),2.05(2H,m,J=7Hz),1.89(2H,m,J=7Hz),1.29(3H,d,J=7Hz)。HRMS 計算値(C25H27FN4O5+H+):483.2044、実測値:483.2047。
7-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸メチル及び3-アミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノールから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 11.70(1H,s),10.37(1H,t,J=6Hz),8.47(1H,d,J=1.5Hz),7.67(1H,dd,J=9.3,2.4Hz),7.59-7.51(2H,m),7.30(1H,s),4.72(1H,t,J=5Hz),4.30(2H,s),3.23(2H,d,J=6Hz),3.16(2H,d,J=5Hz),0.83(6H,s)。HRMS 計算値(C22H21F4N3O4+H+):468.1546、実測値:468.1558。
7-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸メチル及び2-メトキシエチルアミンから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、DMSO及びMeOHから再結晶化することにより精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 11.72(1H,s),10.28(1H,br t,J=5Hz),8.47(1H,s),7.67(1H,dd,J=9.3,2.5Hz),7.59-7.51(2H,m),7.30(1H,s),4.29(2H,s),3.52-3.46(4H,m),3.26(3H,s)。HRMS 計算値(C20H17F4N3O4+H+):440.1233、実測値:440.1224。
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物をメチルアミンをエタノール中に含む溶液を用いて実施例89に類似の方法により製造して白色綿状物を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 9.99(1H,m),8.51(1H,s),7.77(1H,s),7.31(2H,m),7.12(2H,m),5.11(2H,s),4.11(2H,s),3.12(3H,s),2.87(3H,s),2.81(3H,)。HRMS 計算値(C21H21FN4O4+H+):413.1625、実測値:413.1616。
4-{[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-({[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.27(m,1H),8.56(s,1H),7.36-7.28(m,5H),7.18(s,1H),7.15(dd,J=8.6,5.4Hz,2H),7.03(t,J=8.7Hz,2H),5.11(s,2H),4.12(s,2H),4.25-4.07(m,4H),3.62(m,2H),3.57(m,2H),3.39(s,3H),2.60(m,2H),1.74(m,1H),1.46(m,2H),1.22(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C33H36N4O6F(M+H)+):603.2619、実測値:603.2611。
4-{[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.42(m,1H),8.58(s,1H),7.38-7.30(m,5H),7.20(s,1H),7.17(dd,J=8.5,5.4Hz,2H),7.05(t,J=8.5Hz,2H),5.13(s,2H),4.15(s,2H),4.04(m,4H),3.86(t,J=5.1Hz,2H),3.64(m,2H),2.61(m,2H),1.74(m,1H),1.47(m,2H),1.23(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C32H34N4O6F(M+H)+):589.2462、実測値:589.2445。
1-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから、2-メトキシエチルアミンを用いて実施例237と同様にして製造して黄褐色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.20(1H,m),8.55(1H,s),7.55(1H,s),7.30(2H,m),7.11(2H,m),5.73(2H,s),4.11(2H,s),3.44(6H,m),3.30(3H,s),3.26(2H,m),1.20(3H,t,J=7Hz),0.97(3H,t,J=7Hz)。HRMS 計算値(C25H29FN4O5+H+):485.2200、実測値:485.2186。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-(4-ピペリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
4-{[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-({[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチル(18mg,0.03mmol)をメタノール(3mL)中に含む溶液に炭素担持パラジウム(10wt%,18mg)を添加した。反応混合物に水素を数分間通気した後、反応がLC/MSにより完全と判断されるまで雰囲気を水素バルーンで維持した。生じた懸濁液をセライトパッドを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物(10mg,71%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.23(m,1H),8.48(s,1H),7.36(s,1H),7.14(dd,J=8.4,5.4Hz,2H),6.99(t,J=8.6Hz,2H),4.09(s,2H),4.02(m,2H),3.57(m,2H),3.53(m,2H),3.35(s,3H),3.14(m,2H),2.52(m,2H),1.78(m,1H),1.56-1.39(m,4H)。HRMS m/z 計算値(C25H30N4O4F(M+H)+):469.2251、実測値:469.2252。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-(4-ピペリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例241に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.42(m,1H),8.52(s,1H),7.89(s,1H),7.38(dd,J=8.5,5.9Hz,2H),7.14(t,J=9.0Hz,2H),4.91(m,1H),4.16(s,2H),4.11(m,2H),3.55(m,2H),3.41(m,2H),2.97(m,2H),2.39(m,2H),1.75(m,1H),1.47(m,2H),1.23(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C24H28N4O4F(M+H)+):455.2095、実測値:455.2111。
7-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び3-アミノ-2,2-ジメチルプロパノールから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 8.40(1H,br s),7.41-7.36(3H,m),7.12(1H,br s),4.70(1H,br s),4.07(2H,s),3.20-3.15(4H,m),0.83(3H,s),0.77(3H,s)。HRMS 計算値(C21H21F2N3O4+H+):418.1578、実測値:418.1573。
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-({[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(15.5g,33.96mmol)及びEtOH(600mL)の混合物を1N NaOH(39mL,39mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮した。固体物質を濾過し、EtOHで洗浄し、高真空下で乾燥して、生成物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.60(1H,br),8.14(1H,s),7.26(3H,m),7.10(2H,t,J=8.8Hz),4.92(2H,s),3.99(2H,s),3.36(4H,m),3.24(3H,s),3.08(3H,s)。ES-MS:455(M-,100)。
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(44mg,0.103mmol)及び2-エトキシエチルアミン(15μL,0.135mmol)をDMF(0.9mL)中に含む溶液を100℃で1.5時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、生じた沈殿を濾過により集めた。濾過ケーキを水及びMeOHで洗浄し、真空下で乾燥して、生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.23(1H,br m),8.51(1H,s),7.74(1H,s),7.31(2H,dd,J=8.4,5.7Hz),7.12(2H,t,J〜9Hz),5.12(2H,s),4.11(2H,s),3.51(4H,s),3.46(2H,q,J=7Hz),3.12(3H,s),2.81(3H,s),1.10(3H,t,J=7Hz)。HRMS 計算値(C24H27FN4O5+H+):471.2044、実測値:471.2050。
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びエタノールアミンから実施例9に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、DMSO及びMeOHからの再結晶化により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.53(1H,br),8.14(1H,s),7.26(3H,m),7.10(2H,t,J=9Hz),4.92(2H,s),4.74(1H,br t),3.99(2H,s),3.45(2H,m),3.27(2H,m),3.08(3H,),2.78(3H,s)。HRMS 計算値(C22H23FN4O5+H+):443.1731、実測値:443.1738。
4-{[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-[(メチルアミノ)カルボニル]-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.03(m,1H),8.57(s,1H),7.36-7.29(m,5H),7.18(s,1H),7.15(m,2H),7.03(m,2H),5.11(s,2H),4.13(s,2H),4.05(m,4H),2.99(d,J=4.8Hz,3H),2.60(m,2H),1.71(m,1H),1.46(m,2H),1.23(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C31H31N4O5FNa(M+Na)+):581.2176、実測値:581.2164。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.85(s,1H),10.07(s,1H),8.52(s,1H),7.97(s,1H),7.25(m,2H),7.08(t,J=8.8Hz,2H),6.98(s,1H),6.78(s,1H),5.48(s,2H),4.06(s,2H),2.90(d,J=4.3Hz,3H)。HRMS m/z 計算値(C21H18N5O3FNa(M+H)+):430.1291、実測値:430.1299。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.89(br,1H),10.31(m,1H),8.51(s,1H),7.99(s,1H),7.25(dd,J=8.7,5.5Hz,2H),7.07(t,J=8.8Hz,2H),6.97(s,1H),6.77(s,1H),5.46(s,2H),4.91(m,1H),4.06(s,2H),3.53(m,2H),3.42(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C22H21N5)4F(M+H)+):438.1578、実測値:438.1574。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-(4-ピペリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例241に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,D2O中DMSO-d6/NaOD)δ 8.19(s,1H),7.53(s,1H),7.29(m,2H),7.08(m,2H),4.03(s,2H),2.77(m,2H),2.68(s,3H),2.14(m,2H),1.66-1.03(m,7H)。HRMS m/z 計算値(C23H26N4O3F(M+H)+):425.1989、実測値:425.1989。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1-(4-ピペリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例241に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.28(m,1H),8.56(s,1H),7.23(s,1H),7.16(m,2H),7.04(m,2H),4.12(s,2H),4.04(br,2H),3.71(m,4H),3.55(m,2H),3.27-2.87(m,2H),2.60(m,4H),2.50(m,4H),1.76(m,1H),1.62-1.20(m,4H)。HRMS m/z 計算値(C28H35N5O4F(M+H)+):524.2673、実測値:524.2699。
1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(15mg,0.0344mmol)及び1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノン(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(10mg,56%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.03(t,J=5.6Hz,1H),8.50(s,1H),7.29-7.17(m,2H),7.20-7.16(m,2H),7.01-6.91(m,4H),6.69(s,1H),3.93(s,2H),3.44-3.32(m,6H),2.35(t,J=8Hz,2H),2.04-1.96(m,2H),1.89-1.78(m,2H)。MS m/z 533(M+1)。
1-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物をメチルアミンをエタノール中に含む溶液を用いて実施例240と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 9.94(1H,m),8.54(1H,s),7.13(2H,m),7.00(2H,m),6.99(1H,s),4.92(2H,s),4.09(2H,s),3.36(4H,m),2.98(3H,d,J=5Hz),1.22(3H,t,J=7Hz),1.09(3H,t,J=7Hz)。HRMS 計算値(C23H25FN4O4+H+):441.1930、実測値:441.1957。
1-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を3-アミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノールを用いて実施例240と同様にして製造して黄褐色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.32(1H,m),8.56(1H,s),7.13(2H,m),7.03(2H,m),6.95(1H,s),4.93(2H,s),4.10(2H,s),3.23-3.40(8H,m),1.21(3H,t,J=7Hz),1.09(3H,t,J=7Hz),0.94(6H,s)。HRMS 計算値(C27H33FN4O5+H+):513.2513、実測値:513.2526。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.95(s,1H),10.35(m,1H),8.58(s,1H),8.04(s,1H),7.31(dd,J=8.2,5.7Hz,2H),7.13(t,J=8.8Hz,2H),7.04(s,1H),6.83(s,1H),5.53(s,2H),4.12(s,2H),3.63-3.52(m,4H),3.35(s,3H)。HRMS m/z 計算値(C23H23N5O4F(M+H)+):452.1734、実測値:452.1728。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1-(4-ピペリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例241に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.27(m,1H),8.55(s,1H),7.26(s,1H),7.16(dd,J=8.1,5.6Hz,2H),7.02(t,J=8.6Hz,2H),4.12(s,2H),4.01(br,2H),3.46-3.34(m,6H),2.98(br,2H),2.37(m,2H),2.02(m,2H),1.86(m,2H),1.86-1.10(m,5H)。HRMS m/z 計算値(C29H35N5)4F(M+H)+):536.2673、実測値:536.2678。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.87(s,1H),10.21(m,1H),8.51(s,1H),7.95(s,1H),7.24(dd,J=8.6,5.5Hz,2H),7.06(t,J=8.9Hz,2H),6.97(s,1H),6.76(s,1H),5.47(s,2H),4.05(s,2H),3.34-3.27(m,4H),3.21(m,2H),2.16(m,2H),1.87(m,2H),1.72(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C27H28N6O4F(M+H)+):519.2156、実測値:519.2152。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミ及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体をギ酸塩として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.23(m,1H),8.51(s,1H),8.26(s,1H),8.22(s,1H),7.18(dd,J=8.2,5.5Hz,2H),7.01-6.97(m,4H),5.48(s,2H),4.13(s,2H),3.80(m,4H),3.65(m,2H),2.74(m,2H),2.65(m,4H)。HRMS m/z 計算値(C26H28N6O4F(M+H)+):507.2156、実測値:507.2153。
N-シクロブチル-1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びシクロブチルアミンから実施例245に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.34(1H,br),8.49(1H,br),7.77(1H,br),7.30(2H,m),7.12(2H,t,J=8.8Hz),5.10(2H,br s),4.39(1H,m),4.09(2H,br s),3.11(3H,s),2.81(3H,s),2.27(2H,m),1.99(2H,m),1.70(2H,m)。HRMS 計算値(C24H25FN4O4+H+):453.1938、実測値:453.1937。
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び3-アミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノールから実施例245に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.29(1H,t,J=6Hz),8.51(1H,s),7.72(1H,s),7.31(2H,dd,J=9,5.6Hz),7.12(2H,t,J=9Hz),5.13(2H,s),4.76(1H,t,J=5Hz),4.11(2H,s),3.25(2H,d,J=6Hz),3.17(2H,d,J=5Hz),3.12(3H,s),2.82(3H,s),0.83(6H,s)。HRMS 計算値(C25H29FN4O5+H+):485.2200、実測値:485.2188。
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び3-アミノ-1-プロパノールから実施例245に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.56(1H,br),8.16(1H,br s),7.26(3H,m),7.10(2H,t,J=8.8Hz),4.93(2H,s),4.50(1H,br t),3.99(2H,s),4.43(2H,m),3.27(2H,m),3.08(3H,s),2.78(3H,s),1.58(2H,m,J=6Hz)。HRMS 計算値(C23H25FN4O5+H+):457.1887、実測値:457.1903。
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-[(2-アミノエチル)オキシ]エタノールから実施例245に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.22(1H,br t),8.51(1H,s),7.74(1H,s),7.31(2H,dd,J=8.4,5.7Hz),7.12(2H,t,J〜9Hz),5.12(2H,s),4.59(1H,t,J=5Hz),4.11(2H,s),3.57-3.38(8H,m),3.12(3H,s),2.82(3H,s)。HRMS 計算値(C24H27FN4O6+H+):487.1993、実測値:487.2007。
1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(15mg,0.0344mmol)及び[2-(4-モルホリニル)エチル]アミン(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(10mg,56%の収率)を黄色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.03(br s,1H),8.51(s,1H),7.29-7.24(m,2H),7.20-7.16(m,2H),7.01-6.91(m,4H),6.69(s,1H),3.93(s,2H),3.68(m,4H),3.56(m,2H),2.59(m,2H),2.51(m,4H)。MS m/z 521(M+1)。
1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(22mg,0.0504mmol)及びメチルアミン(0.1mLのエタノール中8M溶液)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(6mg,29%の収率)を黄褐色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 9.87(br s,1H),8.52(s,1H),7.30-7.24(m,2H),7.20-7.16(m,2H),7.01-6.91(m,4H),6.71(s,1H),3.94(s,2H),2.96(d,J=4.8Hz,3H)。MS m/z 422(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-1-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[3-(メチルチオ)プロピル]アミノ}-2-ピリジンカルボン酸エチル
3-アミノ-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル(150mg,0.547mmol)を1,2-ジクロロエタン(2mL)中に含む溶液に3-(メチルチオ)プロピオンアルデヒド(82μL,0.821mmol)、酢酸(156μL,2.74mmol)及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(232mg,1.09mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜5% メタノール)により精製して、5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[3-(メチルチオ)プロピル]アミノ}-2-ピリジンカルボン酸エチルを淡黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(d,J=1.5Hz,1H),7.73(t,J=5.1Hz,1H),7.11(dd,J=8.4,5.5Hz,2H),6.96(t,J=8.6Hz,2H),6.82(s,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),3.90(s,2H),3.24(m,2H),2.58(m,2H),2.07(s,3H),1.90(m,2H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)。MS m/z 363(M+H)+。
標記化合物を5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[3-(メチルチオ)プロピル]アミノ}-2-ピリジンカルボン酸エチルから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。粗な物質をクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜5% メタノール)にかけて、3-{[3-(エチルオキシ)-3-オキソプロパノイル][3-(メチルチオ)プロピル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチルを透明油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(d,J=1.4Hz,1H),7.47(d,J=1.3Hz,1H),7.13(dd,J=8.4,5.5Hz,2H),7.02(t,J=8.6Hz,2H),4.42(q,J=7.1Hz,2H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),4.07-3.97(m,2H),4.04(s,2H),3.38-3.01(m,2H),2.46(m,2H),2.01(s,3H),1.75(s,2H),1.41-1.15(m,6H)。MS m/z 477(M+H)+。
標記化合物を5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[3-(メチルチオ)プロピル]アミノ}-2-ピリジンカルボン酸エチルから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。粗な物質は空気酸化のために30%のS-メチル生成物と70%のスルホキシドの混合物と見られる。S-メチル:MS m/z 429(M-H)-。
30%の7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[3-(メチルチオ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルと70%の7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[3-(メチルスルフィニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(269mg,〜0.611mmol)をジクロロメタン(10mL)中に含む冷(0℃)溶液にm-クロロペルオキシ安息香酸(158mg,0.915mmol)を添加した。反応混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルを白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(s,1H),7.66(s,1H),7.22(dd,J=8.5,5.5Hz,2H),7.03(t,J=8.5Hz,2H),4.52(q,J=7.1Hz,2H),4.39(t,J=7.8Hz,2H),4.13(s,2H),3.16(t,J=6.9Hz,2H),2.95(s,3H),2.22(m,2H),1.48(t,J=7.0Hz,3H)。MS m/z 461(M-H)-。
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-メトキシエチルアミンから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.22(s,1H),8.57(s,1H),7.67(s,1H),7.21(dd,J=8.6,5.5Hz,2H),7.01(t,J=8.7Hz,2H),4.39(t,J=7.8Hz,2H),4.12(s,2H),3.65(m,2H),3.59(m,2H),3.41(s,3H),3.14(t,J=7.0Hz,2H),2.95(s,3H),2.21(m,2H)。HRMS 計算値(C23H26FN3O6S(M+H)+):492.1526、実測値:492.1603。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びエタノールアミンから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.33(t,J=4.9Hz,1H),8.56(s,1H),7.67(s,1H),7.22(dd,J=8.4,5.4Hz,2H),7.01(t,J=8.6Hz,2H),4.37(t,J=7.8Hz,2H),4.12(s,2H),3.86(t,J=5.2Hz,2H),3.63(m,2H),3.14(t,J=6.8Hz,2H),2.95(s,3H),2.18(m,2H)。HRMS 計算値(C22H24FN3O6S(M+H)+):478.1370、実測値:478.1440。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-イソプロポキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を2-アミノエチルイソプロピルエーテを用いて実施例96と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.35(1H,m),8.56(1H,s),7.38(1H,s),7.15(2H,m),7.02(2H,m),4.13(2H,s),3.62(5H,m),3.58(3H,s),1.19(6H,d,J=6Hz)。HRMS 計算値(C22H24FN3O4+H+):414.1829、実測値:414.1834。
1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(20mg,0.043mmol)及び1-アミノ-2-プロパノール(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(15mg,75%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.22(br s,1H),8.53(s,1H),7.31-7.25(m,2H),7.22-7.18(m,2H),7.03-6.92(m,4H),6.72(s,1H),4.03(m,1H),3.94(s,2H),3.56(m,1H),3.36(m,1H),1.24(d,J=6.4Hz,3H)。MS m/z 466(M+1)。
N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(20mg,0.043mmol)及びN-(2-アミノエチル)アセトアミド(60mg,0.595mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(12mg,57%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.17(br s,1H),8.54(s,1H),7.32-7.27(m,2H),7.22-7.18(m,2H),7.03-6.93(m,4H),6.74(s,1H),6.03(br s,1H),3.96(s,2H),3.58(m,2H),3.46(m,2H),1.97(s,3H)。MS m/z 493(M+1)。
1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(20mg,0.043mmol)及び2-アミノ-1-プロパノール(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(8.8mg,44%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.06(d,J=7.6Hz,1H),8.53(s,1H),7.31-7.27(m,2H),7.22-7.18(m,2H),7.03-6.93(m,4H),6.71(s,1H),4.29(m,1H),3.95(s,2H),3.73(dd,J=10.8,4Hz,1H),3.62(dd,J=10.8,6.4Hz,1H),1.26(d,J=6.8Hz,3H)。MS m/z 466(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノンから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.23(t,J=5.5Hz,1H),8.55(s,1H),7.65(s,1H),7.20(dd,J=8.5,5.4Hz,2H),7.00(t,J=8.8Hz,2H),4.39(t,J=7.7Hz,2H),4.11(s,2H),3.46-3.35(m,6H),3.13(t,J=7.1Hz,2H),2.94(s,3H),2.39(t,J=8.2Hz,2H),2.19(m,2H),2.03(m,2H),1.85(m,2H)。HRMS 計算値(C27H31FN4O6S(M+H)+):559.1948、実測値559.2055。
N-(2-エトキシエチル)-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を2-エトキシエチルアミンを用いて実施例96と同様に製造して白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.35(1H,m),8.57(1H,s),7.38(1H,s),7.15(2H,m),7.02(2H,m),4.13(2H,s),3.63(4H,m),3.58(3H,s),3.56(2H,m),1.23(3H,t,J=7Hz)を得た。HRMS 計算値(C21H22FN3O4+H+):400.1673、実測値:400.1692。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-N-(2-プロポキシエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を2-N-プロポキシエチルアミンを用いて実施例96と同様に製造して白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.36(1H,m),8.57(1H,s),7.38(1H,s),7.15(2H,m),7.02(2H,m),4.13(2H,s),3.63(4H,m),3.58(3H,s),3.45(2H,m),1.62(2H,m),0.94(3H,t,J=7Hz)。HRMS 計算値(C22H24FN3O4+H+):414.1829、実測値:414.1825。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(4-ヒドロキシブチル)-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.03(br,1H),8.30(s,1H),7.95(s,1H),7.03(dd,J=8.4,5.3Hz,2H),6.83(t,J=8.7Hz,2H),6.81(s,2H),5.30(s,2H),3.99(s,2H),3.50(m,2H),3.34(m,2H),1.64-1.48(m,4H)。HRMS m/z 計算値(C24H25N5O4(M+H)+):466.1891、実測値:466.1906。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び3-イソプロポキシプロピルアミンから実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 11.73(1H,br s),10.71(1H,br s),10.23(1H,br s),8.17(1H,br s),7.28-7.24(3H,m),7.15-7.10(2H,t,J=8.4Hz),4.00(2H,s),3.52-3.46(1H,m),3.39(2H,t,J=6Hz),3.30-3.21(2H,m),1.68-1.62(2H,m),1.06(6H,d,J=6.1Hz)。HRMS 計算値(C22H24FN3O4+H+):414.1829、実測値:414.1810。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びR-(-)-1-アミノ-2-プロパノールから実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。互変異性体:1H NMR(d6-DMSO)δ 11.81(1H,t,J=5.7),10.81(1H,br s),10.10(1H,br s),8.18(0.58H,s),8.15(0.42H,s),7.36-7.23(3H,m),7.15-7.08(2H,m),4,74(1H,t,J=4.4Hz),3.98(2H,s),3.75-3.65(1H,m),3.26-3.15(2H,m),1.06(3H,m)。HRMS 計算値(C19H18FN3O4+H+):372.1360、実測値:372.1367。
N-[2-(エチルチオ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
実施例92に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(15mg,0.042mmol)及び[2-(エチルチオ)エチル]アミン2-(エチルチオ)エタンアミン(38mg,0.373mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、N-[2-(エチルチオ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(13mg,76%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.43(br s,1H),8.57(s,1H),7.39(s,1H),7.18-7.14(m,2H),7.05-7.00(m,2H),4.14(s,2H),3.66(m,2H),3.59(s,3H),2.79(m,2H),2.61(m,2H),1.29(m,3H)。MS m/z 416(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-N-{[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
実施例92に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(10mg,0.028mmol)及び{[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メチル}アミン1-[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンアミン(38mg,0.373mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-N-{[6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(4mg,32%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.49(br s,1H),8.57(s,1H),8.15(d,J=2.4Hz,1H),7.59(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.17-7.13(m,2H),7.04-6.99(m,2H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),4.55(d,J=6Hz,2H),4.13(s,2H),3.91(s,3H),3.55(s,3H)。HRMS m/z 計算値(C24H22N4O4F):449.1625、実測値:449.1626。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
実施例92に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(10mg,0.028mmol)及び1-(2-アミノエチル)-2-イミダゾリジノン(47mg,0.364mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(12mg,98%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.33(br s,1H),8.54(s,1H),7.37(s,1H),7.16-7.13(m,2H),7.03-6.99(m,2H),4.38(s,1H),4.12(s,2H),3.62(m,2H),3.56-3.53(m,5H),3.45-3.39(m,4H)。HRMS m/z 計算値(C22H23N5O4F):440.1734、実測値:440.1732。
N-[2-(エチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びN-エチルエチレンジアミンから実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 11.72(1H,br s),10.68(1H,br s),8.17(1H,s),7.27(3H,br s),7.12(2H,t,J=8.7Hz),4.00(2H,s),2.62-2.48(6H,m),0.99(3H,t,J=7.1Hz)。HRMS 計算値(C20H21FN4O3+H+):385.1676、実測値:385.1685。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-N-(2-{[(メチルアミノ)カルボノチオイル]アミノ}エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
実施例92に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(10mg,0.028mmol)及びN-(2-アミノエチル)-N’-メチルチオ尿素(48mg,0.364mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-N-(2-{[(メチルアミノ)カルボノチオイル]アミノ}エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(4mg,33%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.55(br s,1H),8.56(s,1H),7.40(s,1H),7.24-7.15(m,2H),7.05-7.00(m,2H),6.79(br s,1H),6.19(br s,1H),4.14(s,2H),3.75-3.70(m,4H),3.56(s,3H),2.95(s,3H)。HRMS m/z 計算値(C21H23N5O3FS):444.1506、実測値:444.1532。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-N-[(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリジニル)メチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
実施例92に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(10mg,0.028mmol)及び5-(アミノメチル)-2(1H)-ピリジノン(50mg,0.403mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-N-[(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリジニル)メチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(7mg,58%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.51(br s,1H),8.59(s,1H),7.49(d,J=9.6Hz,1H),7.39(s,2H),7.17-7.13(m,2H),7.04-6.94(m,2H),6.56(d,J=9.6Hz,1H),4.38(d,J=6Hz,2H),4.13(s,2H),3.56(s,3H)。HRMS m/z 計算値(C23H20N4O4F):435.1469、実測値:435.1470。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-N-[3-(1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
実施例92に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(25mg,0.070mmol)及び[3-(1-ピロリジニル)プロピル]アミン(0.08mLのクロロホルム中4.68M溶液,0.0364mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-N-[3-(1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(18mg,60%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.32(br s,1H),8.56(s,1H),8.51(s,1H),7.40(s,1H),7.17-7.14(m,2H),7.04-7.00(m,2H),4.13(s,2H),3.58(s,2H),3.54-3.52(m,2H),3.13(br s,4H),3.03-2.98(m,2H),2.19-2.06(m,2H),2.01(br s,4H)。HRMS m/z 計算値(C24H28N4O3F):439.2145、実測値:439.2141。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-(3-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.10(m,1H),8.59(s,1H),8.57(m,1H),8.51(d,J=4.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.35(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),7.25(dd,J=8.6,5.7Hz,2H),7.09(t,J=8.9Hz,2H),5.57(s,2H),4.11(s,2H),2.95(d,J=4.8Hz,3H)。HRMS m/z 計算値(C23H20N4O3F(M+H)+):419.1519、実測値:419.1515。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-(3-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.37(m,1H),8.59(s,1H),8.55(s,1H),8.49(m,1H),7.89(s,1H),7.55(m,1H),7.35-7.22(m,3H),7.09(t,J=8.2Hz,2H),5.56(s,2H),4.97(m,1H),4.11(s,2H),3.60(m,2H),3.49(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C24H22N4O4F(M+H)+):449.1625、実測値:449.1606。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.94(br,1H),10.41(m,1H),8.57(s,1H),8.02(s,1H),7.30(dd,J=8.5,5.6Hz,2H),7.13(t,J=8.8Hz,2H),7.05(s,1H),6.83(s,1H),5.54(s,2H),4.81(m,1H),4.12(s,2H),3.33(m,2H),3.24(d,J=5.5Hz,2H),0.90(s,6H)。HRMS m/z 計算値(C25H27N5O4F(M+H)+):480.2047、実測値:480.2033。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-1-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び1-アミノ-2-プロパノールから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、薄黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.33(t,J=5.1Hz,1H),8.56(s,1H),7.67(s,1H),7.21(dd,J=8.2,5.4Hz,2H),7.01(t,J=8.5Hz,2H),4.37(t,J=7.7Hz,2H),4.12(s,2H),4.08(m,2H),3.62(m,1H),3.35(m,1H),3.14(t,J=6.7Hz,2H),2.95(s,3H),2.19(m,2H),1.27(d,J=6.4Hz,3H)。HRMS 計算値(C23H26FN3O6S(M+H)+):492.1526、実測値:492.1623。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドナトリウム塩
ステップ1:5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-(メチルアミノ)-2-ピリジンカルボン酸メチルの合成
標記化合物を実施例89のステップ9〜10に記載されている3-アミノ-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸メチルから無水トリフルオロ酢酸と反応させた後ヨウ化メチルを用いてアルキル化し、次いでMeOHの存在下で加熱して脱保護することにより製造した。1H NMR(CDCl3)δ 7.84(1H,s),7.61(1H,br s),7.14-7.10(2H,m),6.99-6.94(2H,m),3.92(5H,s),2.83(3H,d,J=5Hz)。ES+MS:275(M+H+,100)。
5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-(メチルアミノ)-2-ピリジンカルボン酸メチル(110.3g,0.402mol)をDCE(1L)中に含む溶液を50℃に加熱し、エチルマロニルクロリド(5.7g,0.502mol)を3分間かけて流状で添加した。反応混合物を85℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、1N K2CO3溶液(1.7L)を添加し、15分間撹拌し、層を分離した。有機層を水(1.5L)で洗浄し、EtOH(3.4L)を添加し、溶媒を1.3Lの最終容量まで蒸留した。EtOH中2.68M NaOEt溶液(102ml)を7分間かけて流状で添加した。30分後、固体が沈殿し、0℃に冷却し、濃HCl(20ml)、次いでpH2〜3まで1N HCl(200ml)を添加した。CH2Cl2で抽出し、有機層を蒸留してCH2Cl2を蒸発させた。1H NMR(CDCl3)δ 8.51(1H,s),7.35(1H,s),7.18-7.15(2H,m),7.05-7.01(2H,m),4.51(2H,q,J=7Hz),4.19(2H,s),3.56(3H,s),1.23(3H,t,J=7Hz)。ES+MS:357(M+H+,100)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(143.3g,0.402mol)をEtOH(1.3L)中に含む溶液にNMP(0.5L)及びエタノールアミン(27.75g,0.454mol)を添加した。EtOHを2時間かけて蒸留し、生じた反応混合物を110℃で45分間加熱した。60℃に冷却し、水(0.47L)を滴下し、次いで1N HCl(0.2L)をpH2〜3まで添加した。室温まで冷却し、水(1.2L)を滴下して希釈した。沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄し、真空下70℃で乾燥して、黄褐色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.41(1H,t,J=5.5Hz),8.53(1H,s),8.00(1H,s),7.39-7.35(2H,m),7.15-7.10(2H,m),4.92(1H,t,J=5Hz),4.15(2H,s),3.58(3H,s),3.55-3.53(2H,m),3.44-3.40(2H,m)。ES+MS:372(M+H+,100)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(96g,0.259mol)をEtOH(2L)中に含む懸濁液に1N NaOH溶液(0.298L)を7分間かけて流状に添加した。室温で1時間撹拌した。生じた固体を濾過により集め、EtOHで洗浄し、真空下75℃で乾燥した。生成物をベージュ色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.58(1H,br s),8.18(1H,s),7.62(1H,s),7.34-7.31(2H,m),7.12-7.08(2H,m),4.73(1H,br s),4.04(2H,s),3.45-3.41(2H,m),3.39(3H,s),3.27-3.23(2H,m)。ES+MS:372(M+H+,100)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
実施例92に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(10mg,0.028mmol)及び[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミン(48mg,.0384mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(4mg,33%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.36(br s,1H),8.59(s,1H),7.74(s,1H),7.42(s,1H),7.18-7.14(m,2H),7.12(s,1H),7.05-7.01(m,3H),4.15(s,2H),4.11-4.07(m,2H),3.59(s,3H),3.51-3.45(m,2H),2.19-2.12(m,2H)。MS m/z 436(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-N-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
実施例92に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(13mg,0.0365mmol)及び[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチル]アミン(45mg,0.364mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-N-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(13mg,86%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.31(br s,1H),8.56(s,1H),7.38(s,1H),7.17-7.13(m,2H),7.04-6.99(m,2H),6.56(m,1H),6.06(m,1H),5.99(s,1H),4.12(s,2H),3.68(m,2H),3.59(s,3H),3.57(s,3H),2.90(m,2H)。MS m/z 435(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-N-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
実施例92に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(10mg,0.028mmol)及び(1,3-チアゾール-2-イルメチル)アミン(41mg,.0364mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-N-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(12mg,98%の収率)を黄褐色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.89(br s,1H),8.52(s,1H),7.75(d,J=3.2Hz,1H),7.39(s,1H),7.29(d,J=3.2Hz,1H),7.17-7.13(m,2H),7.04-6.99(m,2H),4.97(d,J=5.6Hz,2H),4.13(s,2H),3.59(s,3H)。MS m/z 425(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-アミノ-2-メチル-1-プロパノールから、反応溶媒としてN,N-ジメチルホルムアミドを用いて実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。生成物をオフホワイト色固体として得た。互変異性体:1H NMR(d6-DMSO)δ 11.95(1H,br s),10.95(1H,br s),10.01(1H,br s),8.17(0.70H,s),8.13(0.30H,s),7.34-7.25(3H,m),7.15-7.09(2H,m),4.86(1H,br s),3.98(2H,s),3.50-3.41(2H,m),1.29(3H,s),1.24(3H,s)。HRMS 計算値(C20H20FN3O4+H+):386.1516、実測値:386.1521。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1-(3-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.28(m,1H),8.55(s,1H),8.51(d,J=4.6Hz,1H),8.39(s,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.17(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.13(s,1H),7.00-6.98(m,4H),5.39(s,2H),4.02(s,2H),3.47(m,2H),3.44-3.39(m,4H),2.40(m,2H),2.04(m,2H),1.88(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C29H29N5O4F(M+H)+):530.2204、実測値:530.2189。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(3-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物をエタノール中水酸化アンモニウム(aq)を用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.57(br,1H),8.70(br,1H),8.57(s,1H),8.54(s,1H),8.49(d,J=4.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.55(d,J=7.3Hz,1H),7.31(dd,J=7.9,4.5Hz,1H),7.24(m,2H),7.08(m,2H),5.79(s,2H),5.55(s,2H),4.10(s,2H)。HRMS m/z 計算値(C22H18N4O3F(M+H)+):405.1363、実測値:405.1348。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びS-(+)-1-アミノ-2-プロパノールから実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 11.82(1H,br s),10.35(1H,br s),8.50(1H,s),7.45(1H,s),7.31-7.27(2H,m),7.15(2H,t,J=8.7Hz),4.93(1H,d,J=4.2Hz),4.11(2H,s),3.80-3.75(1H,m),3.42-3.39(1H,m),3.20-3.14(1H,m),1.07(3H,d,J=6.1Hz)。HRMS 計算値(C19H18FN3O4+H+):372.1360、実測値:372.1355。
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
実施例92に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(10mg,0.028mmol)及び3-アミノ-1,2-プロパンジオール(36mg,0.393mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(10mg,91%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.49(br s,1H),8.56(s,1H),7.39(s,1H),7.17-7.13(m,2H),7.04-6.99(m,2H),4.13(s,2H),3.92(m,1H),3.67-3.54(m,4H),3.57(s,3H)。
N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
実施例92に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(20mg,0.056mmol)及びN-(2-アミノエチル)アセトアミド(74mg,0.730mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(9mg,39%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.39(br s,1H),8.56(s,1H),7.39(s,1H),7.17-7.15(m,2H),7.04-6.94(m,2H),6.09(br s,1H),4.13(s,2H),3.61-3.58(m,2H),3.57(s,3H),3.51-3.48(m,2H),1.98(s,3H)。MS m/z 413(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
3-{[2-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル
標記化合物を3-アミノ-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル及びN-(2-オキソエチル)カルバミン酸t-ブチルから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(d,J=1.4Hz,1H),7.80(br,1H),7.13(dd,J=7.9,5.8Hz,2H),6.98-6.93(m,3H),4.85(br,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),3.90(s,2H),3.30(m,4H),1.43-1.38(m,12H)。MS m/z 418(M+H)+。
ジクロロメタン(2mL)及びトリフルオロ酢酸(2mL)の混合物に3-{[2-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチルを添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、真空中で濃縮した。粗な残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して、3-[(2-アミノエチル)アミノ]-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチルを淡黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77(s,1H),7.72(t,J=5.8Hz,1H),7.06(dd,J=8.4,5.4Hz,2H),6.90(t,J=8.7Hz,2H),6.81(s,1H),6.63(br,2H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),3.79(s,2H),3.45(m,2H),3.08(m,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。
3-[(2-アミノエチル)アミノ]-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル(90mg,0.284mmol)及びトリエチルアミン(59μL,0.426mmol)をジクロロメタン(1mL)中に含む冷(0℃)溶液にジクロロメタン(1mL)中メタンスルホニルクロリド(26μL,0.341mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜5% メタノール)にかけて、5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-({2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}アミノ)-2-ピリジンカルボン酸エチルを透明油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91(s,1H),7.87(t,J=5.6Hz,1H),7.13(dd,J=8.3,5.5Hz,2H),6.97(t,J=8.7Hz,2H),6.89(s,1H),4.93(m,1H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),3.91(s,2H),3.38(m,2H),3.33(m,2H),2.94(s,3H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)。MS m/z 396(M+H)+。
標記化合物を5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-({2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}アミノ)-2-ピリジンカルボン酸エチルから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。所望化合物をフラッシュクロマトグラフィーによりジアシル化副生成物から分離し、透明油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(d,J=1.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.17(dd,J=8.4,5.4Hz,2H),7.01(t,J=8.7Hz,2H),5.34(t,J=5.7Hz,1H),4.43(q,J=7.1Hz,2H),4.15(m,1H),4.04(s,2H),4.00(m,2H),3.52(m,1H),3.39(m,1H),3.31(m,1H),3.17-3.04(m,2H),2.95(s,3H),1.40(t,J=7.1Hz,3H),1.16(t,J=7.1Hz,3H)。
標記化合物を3-([3-(エチルオキシ)-3-オキソプロパノイル]{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}アミノ)-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチルから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(s,1H),7.86(s,1H),7.19(dd,J=8.5,5.3Hz,2H),6.95(t,J=8.6Hz,2H),4.45(m,2H),4.28(m,2H),4.06(s,2H),3.26(m,2H),3.12(br,1H),2.88(s,3H),1.40(m,3H)。MS m/z 464(M+H)+。
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びエタノールアミンから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.38(t,J=5.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.10(s,1H),7.40(dd,J=8.2,5.7Hz,2H),7.27(t,J=6.1Hz,1H),7.13(t,J=8.8Hz,2H),4.95(t,J=5.0Hz,1H),4.34(t,J=6.3Hz,2H),4.14(s,2H),3.57(m,2H),3.45(m,2H),3.24(m,2H),2.89(s,3H)。HRMS 計算値(C21H23FN4O6S(M+H)+):479.1322、実測値:479.1400。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-({[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}アミノ)-2-ピリジンカルボン酸エチル
標記化合物を3-アミノ-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル及び4-メチルスルホニルベンズアルデヒドから実施例265に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、黄色固体として得た。
標記化合物を5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-({[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}アミノ)-2-ピリジンカルボン酸エチルから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、黄色油状物として得た。
標記化合物を3-([3-(エチルオキシ)-3-オキソプロパノイル]{[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}アミノ)-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチルから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、桃色固体として得た。
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びエタノールアミンから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.53(s,1H),7.81(d,J=8.2Hz,2H),7.19(d,J=8.1Hz,2H),7.05(s,1H),6.98-6.95(m,4H),5.41(br,2H),4.00(s,2H),3.78(t,J=5.2Hz,2H),3.60(m,2H),3.01(s,3H)。HRMS 計算値(C26H24FN3O6S(M+H)+):526.1370、実測値:526.1434。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(3-イソプロポキシプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を3-イソプロポキシプロピルアミンを用いて実施例96と同様にして製造して黄色ガラスを得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.21(1H,m),8.62(1H,s),7.45(1H,s),7.16(2H,m),7.05(2H,m),4.15(2H,s),3.51-3.60(8H,m),1.89(2H,m),1.17(6H,d,J=7Hz)。HRMS 計算値(C23H26FN3O4+H+):428.1986、実測値:428.1989。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-N-{2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
実施例92に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(20mg,0.056mmol)及びN-(2-アミノエチル)-N-メチルメタンスルホンアミド(55mg,0.364mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-N-{2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(24mg,96%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.39(br s,1H),8.55(s,1H),7.38(s,1H),7.16-7.12(m,2H),7.03-6.99(m,2H),4.12(s,2H),3.68-3.63(m,2H),3.56(s,3H),3.42-3.38(m,2H),2.94(s,3H),2.82(s,3H)。HRMS m/z 計算値(C21H24N4O5FS):463.1451、実測値:463.1443。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-(2-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.38(m,1H),8.58(s,1H),8.43(d,J=4.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.76(td,J=7.8,1.6Hz,1H),7.30(m,2H),7.22(dd,J=8.4,5.9Hz,2H),7.09(t,J=8.8Hz,2H),5.61(s,2H),4.95(m,1H),4.08(s,2H),3.59(m,2H),3.47(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C24H22N4O4F(M+H)+):449.1625、実測値:449.1637。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N,1-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物をメチルアミンをメタノール中に含む溶液を用いて実施例96と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.09(1H,m),8.57(1H,s),7.39(1H,s),7.15(2H,m),7.02(2H,m),4.13(2H,s),3.58(3H,s),3.02(3H,d,J=5Hz)。HRMS 計算値(C18H16FN3O3+H+):342.1254、実測値:342.1254。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体をギ酸塩として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 10.04(m,1H),8.42(s,1H),8.02(s,1H),7.98(s,1H),7.91(s,1H),7.15(m,2H),6.96(s,1H),6.94(m,2H),5.41(s,2H),4.12(s,2H),2.97(s,3H)。MS m/z 408(M+1)。
1-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.49(br,1H),8.56(s,1H),7.46(s,1H),7.17(m,2H),7.04(m,2H),4.14(s,2H),4.08(s,2H),3.61(m,1H),3.38(m,1H),2.42(m,1H),1.27(br,3H),1.00(m,1H),0.49(m,2H),0.40(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C23H25N3O4F(M+H)+):426.1829、実測値:426.1818。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体をギ酸塩として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 10.42(m,1H),8.40(s,1H),8.35(s,1H),7.83(s,1H),7.47(s,1H),7.12(dd,J=8.6,5.2Hz,2H),6.95(t,J=8.6Hz,2H),6.75(s,1H),5.33(s,2H),4.08(s,2H),3.73(m,2H),3.55(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C22H21N5O4F(M+H)+):438.1578、実測値:438.1592。
1-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.11(br,1H),8.56(s,1H),7.45(s,1H),7.15(m,2H),7.02(m,2H),4.13(s,2H),4.08(d,J=6.9Hz,2H),3.00(d,J=4.0Hz,3H),0.99(m,1H),0.49(m,2H),0.40(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C21H21N3O3F(M+H)+):382.1567、実測値:382.1566。
7-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸メチル及びエタノールアミンから実施例245に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 11.70(1H,br),10.33(1H,m),8.49(1H,s),7.70(1H,d,J=9Hz),7.56(2H,m),7.32(1H,s),4.91(1H,br t),4.32(2H,s),3.56(2H,m),3.45(2H,m)。ES-MS:424(M-1,100)。
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[2-(プロピルオキシ)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び[2-(プロピルオキシ)エチル]アミンから実施例245に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.63(1H,br),8.21(1H,br s),7.30(1H,br s),7.28(2H,dd,J〜9,5.6Hz),7.11(2H,t,J〜9Hz),4.95(2H,s),4.01(2H,s),3.43-3.30(6H,m),3.08(3H,s),2.79(3H,s),1.50(2H,m,J=7Hz),0.85(3H,t,J=7Hz)。HRMS 計算値(C25H29FN4O5+H+):485.2200、実測値:485.2190。
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-[(1-メチルエチル)オキシ]エタンアミンから実施例245に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.67(1H,br),8.16(1H,br s),7.27(3H,m),7.10(2H,t,J=9Hz),4.93(2H,s),4.00(2H,s),3.54(1H,m,J=6Hz),3.40(2H,m),3.31(2H,m),3.08(3H,s),2.78(3H,s),1.08(6H,d,J=6Hz)。HRMS 計算値(C25H29FN4O5+H+):485.2200、実測値:485.2205。
7-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸メチル及び3-アミノ-1-プロパノールから実施例245に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 11.74(1H,br),10.26(1H,m),8.49(1H,s),7.70(1H,d,J=9Hz),7.56(2H,m),7.32(1H,s),4.58(1H,t,J=5Hz),4.32(2H,s),3.51-3.40(4H,m),1.70(2H,m,J=6Hz)。HRMS 計算値(C20H17F4N3O4+H+):440.1233、実測値:440.1241。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-1-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=8.2Hz,2H),7.04(s,1H),6.96-6.94(m,4H),5.41(br,2H),4.01-3.96(m,4H),3.34(s,1H),3.00(s,3H),1.21(d,J=6.2Hz,3H)。HRMS 計算値(C27H26FN3O6S(M+H)+):540.1526、実測値:540.1612。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノンから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.25(t,J=5.3Hz,1H),8.57(s,1H),7.84(d,J=8.2Hz,2H),7.20(d,J=8.1Hz,2H),7.02-6.97(m,5H),5.45(br,2H),4.02(s,2H),3.50-3.38(m,6H),3.03(s,3H),2.39(t,J=7.9Hz,2H),2.04(m,2H),1.88(m,2H)。HRMS 計算値(C31H31FN4O6S(M+H)+):607.1948、実測値:607.2043。
1-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.37(m,1H),8.54(s,1H),7.45(s,1H),7.15(dd,J=8.4,5.3Hz,2H),7.01(t,J=8.6Hz,2H),4.71(br,1H),4.13(s,2H),4.06(d,J=6.6Hz,2H),3.62(m,2H),3.55(m,2H),3.46-3.40(m,4H),0.98(m,1H),0.47(m,2H),0.39(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C25H27N5O4F(M+H)+):480.2047、実測値:480.2035。
1-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.32(d,J=7.8Hz,1H),8.54(s,1H),7.43(s,1H),7.15(dd,J=8.3,5.3Hz,2H),7.02(t,J=8.6Hz,2H),4.26(m,1H),4.12(s,2H),4.05(d,J=6.9Hz,2H),3.76(dd,J=11.5,3.9Hz,1H),3.65(dd,J=10.7,6.1Hz,1H),1.30(d,J=7.2Hz,3H),0.98(m,1H),0.47(m,2H),0.38(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C23H25N3O4F(M+H)+):426.1829、実測値:426.1855。
1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの合成
1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(50mg,0.146mmol)をDMF(5mL)中に溶解し、リチウム(ビス-トリメチルシリル)アミド(49mg,0.292mmol)及びヨウ化n-ブチル(0.1mL,0.876mmol)を添加した。反応物を16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。水を添加し、混合物を1N 塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(58mg,98%の収率)を黄色油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.49(s,1H),7.22(s,1H),7.17-7.13(m,2H),7.04-6.99(m,2H),4.48(m,2H),4.11(s,2H),4.07-4.02(m,2H),1.51-1.30(m,4H),1.01-0.850(m,6H)。MS m/z 399(M+1)。
1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(20mg,0.050mmol)及び1-アミノ-2-プロパノール(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(8mg,38%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.50(br s,1H),8.57(s,1H),7.28(s,1H),7.19-7.15(m,2H),7.07-7.02(m,2H),4.14(s,2H),4.11-4.07(m,3H),3.61(m,1H),3.39(m,1H),1.57-1.49(m,2H),1.38-1.24(m,6H),0.91(m,3H)。MS m/z 428(M+1)。
1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(20mg,0.050mmol)及び2-アミノエタノール(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(9mg,43%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.48(br s,1H),8.55(s,1H),7.27(s,1H),7.18-7.15(m,2H),7.05-7.01(m,2H),4.14(s,2H),4.07(m,2H),3.85(m,2H),3.63(m,2H),1.51(m,2H),1.33(m,2H),0.90(m,3H)。MS m/z 414(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(50mg,0.146mmol)、リチウム(ビス-トリメチルシリ)アミド(49mg,0.292mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(0.2mL,0.876mmol)から実施例316のステップ1に記載されている方法と同様にして、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(58mg,95%の収率)を黄色油状物として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 8.54(s,1H),7.37(s,1H),7.16-7.12(m,2H),7.04-6.97(m,2H),4.83(m,2H),4.49(m,2H),4.13(s,2H),1.46(m,3H)。MS m/z 425(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(23mg,0.0542mmol)及び1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノン(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(15mg,54%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.05(br s,1H),8.59(s,1H),7.38(s,1H),7.16-7.13(m,2H),7.05-7.01(m,2H),4.86(br s,2H),4.14(s,2H),3.49-3.37(m,6H),2.40(m,2H),2.04(m,2H),1.87(m,2H)。MS m/z 521(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-2-オキソ-1-(3-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.22(d,J=6.9Hz,1H),8.57(s,1H),8.52(d,J=4.8Hz,1H),8.40(s,1H),7.34(d,J=7.8Hz,1H),7.20(m,1H),7.14(s,1H),7.00-6.97(m,4H),5.37(s,2H),4.11(m,1H),4.02(s,2H),3.73(m,2H),2.96(m,2H),2.80(s,3H),2.15(m,2H),1.75(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C28H29N5O5FS(M+H)+):566.1873、実測値:566.1877。
1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-オキソ-3-({[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩
1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(20mg,0.050mmol)及び1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノン(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(10mg,40%の収率)を黄色油状物として製造した。この油状物をジエチルエーテル中に溶解し、0℃に冷却し、ナトリウムエトキシド(0.02mLのエタノール中1M溶液,0.02mmol)を添加した。生じた白色懸濁液を濾過し、白色固体を集めて、1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-オキソ-3-({[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩(11mg,42%の全収率)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.34(br s,1H),8.56(s,1H),7.27(s,1H),7.19-7.15(m,2H),7.06-7.02(m,2H),4.14(s,2H),4.09(m,2H),3.48-3.37(m,6H),2.40(m,2H),2.04(m,2H),1.88(m,2H),1.53(m,2H),1.34(m,2H),0.91(m,3H)。HRMS m/z 計算値(C27H32N4O4F):495.2408、実測値:495.2397。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(10mg,0.024mmol)及び2-アミノエタノール(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(3mg,29%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(メタノール-d4/CDCl3)δ 8.53(s,1H),7.42(s,1H),7.13-7.09(m,2H),7.00-6.96(m,2H),4.85(br s,2H),4.10(s,2H),3.74(m,2H),3.55(m,2H)。MS m/z 440(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(20mg,0.050mmol)及び2-アミノ-1-プロパノール(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(15mg,65%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 9.98(d,J=7.6Hz,1H),8.58(s,1H),7.37(s,1H),7.15-7.12(m,2H),7.04-6.99(m,2H),4.82(br s,2H),4.26(m,1H),4.13(s,2H),3.78(dd,J=10.8,4Hz,1H),3.67(dd,J=10.8,6,1H),1.30(d,J=6.8Hz,3H)。MS m/z 454(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(3-ピリジニルメチル)-N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.17(m,1H),8.54(s,1H),8.50(d,J=4.3Hz,1H),8.38(s,1H),7.30(d,J=7.7Hz,1H),7.17(m,1H),7.12(s,1H),6.99-6.94(m,4H),5.35(s,2H),4.02-3.98(m,3H),2.77-1.38(m,8H)。HRMS m/z 計算値(C27H26N4O3FS(M+H)+):505.1710、実測値:505.1714。
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(3-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(3-ピリジニルメチル)-N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(24mg,0.05mmol)をメタノール(4mL)中に含む溶液にオキソン(59.3mg,0.10mmol)を水(1mL)中溶液として添加した。生じた混合物を一晩撹拌した後、真空中で濃縮した。酢酸エチル及び水を順次添加した。有機物をブラインで洗浄し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物(10mg,38%)をギ酸塩として白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.41(d,J=6.5Hz,1H),8.58(s,1H),8.53(d,J=4.3Hz,1H),8.41(s,1H),8.10(s,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.23(m,1H),7.16(s,1H),7.01-6.97(m,4H),5.37(s,2H),4.26(m,1H),4.04(s,2H),3.14(m,4H),2.49-2.29(m,4H)。HRMS m/z 計算値(C27H26N4O5FS(M+H)+):537.1608、実測値:537.1601。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[2-(プロピルオキシ)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-プロポキシエチルアミンから実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 11.87(1H,br s),10.36(1H,br s),8.49(1H,s),7.43(1H,s),7.30-7.27(2H,m),7.16-7.11(2H,m),4.09(2H,s),3.36(2H,t,J=6.3),3.31(2H,br s),2.47-2.40(2H,m),1.51-1.46(2H,m),0.85(3H,t,J=7.4Hz)。HRMS 計算値(C21H22FN3O4+H+):400.1673、実測値:400.1673。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(プロピルオキシ)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び3-プロポキシプロピルアミンから実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 11.83(1H,br s),10.26(1H,br s),8.48(1H,br s),7.43(1H,s),7.30-7.26(2H,m),7.16-7.11(2H,m),4.09(2H,s),3.42-3.38(4H,m),3.30-3.28(2H,m),1.76-1.71(2H,m),1.49(2H,q,J=7Hz),0.83(3H,t,J=7.3Hz)。HRMS 計算値(C22H24FN3O4+H+):414.1829、実測値:414.1844。
7-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を3-アミノ-5-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸メチルから、ステップ2でN,N-ジメチルアミンを用いて実施例11のステップ1〜4に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。その後、反応溶媒としてN,N-ジメチルホルムアミドを用いて実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いてメトキシエチルアミンとカルボキサミドを形成して、所望生成物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.23(1H,br s),8.46(1H,s),7.70(1H,s),7.41-7.35(1H,m),7.25-7.20(1H,m),7.06-7.03(1H,m),5.10(2H,s),4.13(2H,s),3.53-3.50(2H,m),3.49-3.47(2H,m),3.26(3H,s),3.11(3H,s),2.80(3H,s)。HRMS 計算値(C23H24F2N4O5+H+):475.1784、実測値:475.1793。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を2-アミノ-2-メチル-1-プロパノールを用いて実施例96と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.53(1H,m),8.57(1H,s),7.39(1H,s),7.16(2H,m),7.03(2H,m),4.13(2H,s),3.72(2H,s),3.58(3H,s),1.44(6H,s)。HRMS 計算値(C21H22FN3O4+H+):400.1673、実測値:400.1686。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
実施例92に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(18mg,0.050mmol)、1-(アミノメチル)ヘキサノール塩酸塩(110mg,0.66mmol)及びトリエチルアミン(0.28mL,1.98mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(4mg,18%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.46(br s,1H),8.55(s,1H),7.38(s,1H),7.17-7.13(m,2H),7.04-6.94(m,2H),4.12(s,2H),3.58(s,3H),3.48(d,J=5.6Hz,2H),1.62-1.49(m,11H)。MS m/z 440(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
実施例92に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(18mg,0.050mmol)及び(1-アミノシクロペンチル)メタノール(76mg,0.66mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(10mg,48%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.56(br s,1H),8.55(s,1H),7.37(s,1H),7.17-7.14(m,2H),7.04-6.99(m,2H),4.12(s,2H),3.78(s,2H),3.56(s,3H),1.98-1.68(m,8H)。MS m/z 424(M-1)。
N-(3-エトキシプロピル)-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を3-エトキシプロピルアミンを用いて実施例96と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.27(1H,m),8.56(1H,s),7.38(1H,s),7.15(2H,m),7.02(2H,m),4.13(2H,s),3.48-3.58(9H,m),1.91(2H,m),1.22(3H,t,J=7Hz)。HRMS 計算値(C22H24FN3O4+H+):414.1829、実測値:414.1844。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
実施例92に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(18mg,0.050mmol)、トリエチルアミン(0.3mL,1.95mmol)及び2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(100mg,0.66mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(8mg,38%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.29(d,J=7.6Hz,1H),8.54(s,1H),7.37(s,1H),7.17-7.13(m,2H),7.04-6.99(m,2H),4.12(s,2H),3.86(m,1H),3.56-3.47(m,4H),2.07(m,2H),1.75(m,2H),1.42-1.23(m,4H)。HRMS m/z 計算値(C23H25N3O4F):426.1829、実測値:426.1834。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を3-アミノ-1-プロパノールを用いて実施例96と同様にして製造して薄レモン色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.33(1H,m),8.56(1H,s),7.39(1H,s),7.15(2H,m),7.02(2H,m),4.13(2H,s),3.70(2H,m),3.60(2H,m),3.57(3H,s),1.83(2H,m)。HRMS 計算値(C20H20FN3O4+H+):386.1516、実測値:386.1501。
1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.255g,0.48mmol)をEtOH(80mL)中に含む溶液を50℃でヒドラジン(0.151mL,4.81mmol)で1時間処理した。更に1時間後にヒドラジン(0.075mL)、4時間後にヒドラジン(0.15mL)を添加し、反応物を50℃で全部で8時間撹拌した。次いで、反応物に蓋を被せ、冷蔵庫において一晩冷却した。生じた懸濁液を濾過した後、高真空下で十分に乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ ppm 2.8(m,1H),3.4(m,2H),3.6(m,2H),4.1(s,2H),4.2(m,2H),4.9(bs,1H),7.1(t,J=8.7Hz,2H),7.4(m,2H),8.1(s,1H),8.5(s,1H),10.5(m,1H)。ES+MS:401(M+H+)。
1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.035g,0.068mmol)をEtOH(3mL)中に含む溶液をマイクロ波容器において150℃でエタノールアミン(8mg,0.13mmol)で2時間処理した。その後、反応物を周囲温度まで冷却し、生じた懸濁液を濾過し、EtOH及びEt2Oで洗浄し、高真空下で十分に乾燥して、標記化合物を橙色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ ppm 3.4(m,5H),3.9(t,J=6.0Hz,2H),4.1(s,2H),4.5(t,J=5.8Hz,2H),4.8(t,J=5.0Hz,1H),7.1(ddd,J=9.0,6.7,2.2Hz,2H),7.3(m,2H),7.8(m,4H),8.1(d,J=1.1Hz,1H),8.5(d,J=1.3Hz,1H),10.0(s,1H)。ES+MS:531(M+H+)。
1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)アセトアルデヒドの合成
窒素下、2-[2,2-ビス(エチルオキシ)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(24.60g,93mmol)をTHF(150mL)中に含む溶液を1N HCl(aq)(75mL,75mmol)で処理し、還流させた。20時間撹拌した後、反応物を真空中で蒸発させ、残渣を1N HCl(100mL)と摩砕した。生じた固体を濾過により集め、1N HCl、水及びEt2Oで洗浄し、高真空下で乾燥して、所望生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ 9.60(1H,s),7.87-7.95(4H,m),4.6(2H,s)。
窒素下、3-アミノ-5-(4-フルオロベンジル)-2-ピリジンカルボン酸エチル(1.50g,5.47mmol)及び(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)アセトアルデヒド(2.27g,12mmol)を氷酢酸(50mL)中に含む溶液を周囲温度でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(2.56g,12.1mmol)で処理した。30分間撹拌した後、反応物を希釈するために氷酢酸(40mL)を添加し、次いで(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)アセトアルデヒド(0.17g)及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.45g)を添加した。更に2.5時間撹拌した後、反応物を45℃に更に1時間加熱した。反応物を真空中で蒸発させ、残渣を水(500mL)と摩砕し、濾過し、水で洗浄した。生じた固体をCH2Cl2中に溶解し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をCH2Cl2中に溶解し、ヘキサン中0〜50% EtOAcを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ ppm 1.2(t,J=7.1Hz,3H),3.5(q,J=6.2Hz,2H),3.8(t,J=6.0Hz,2H),3.9(s,2H),4.2(q,J=7.0Hz,2H),7.1(ddd,J=9.1,6.9,1.8Hz,2H),7.3(m,3H),7.6(t,J=6.2Hz,1H),7.7(d,J=1.6Hz,1H),7.8(m,4H)。ES+MS:447(M+H+)。
3-{[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル(1.88g,4.2mmol)及びエチルマロニルクロリド(1.2mL,8.4mmol)をDCE(60mL)中に含む溶液を窒素下で25時間還流加熱した。更に0.3mLのエチルマロニルクロリドを添加し、反応物を還流しながら更に1時間撹拌した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、CH2Cl2で希釈し、飽和水性NaHCO3、水及びブラインで洗浄した。水性層を分離し、合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた後、ヘキサン中25〜60% EtOAcを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を油状物として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ ppm 1.0(t,J=7.1Hz,3H),1.2(m,3H),2.9(m,2H),3.2(m,1H),3.3(s,1H),3.7(m,2H),3.8(qd,J=7.1,1.0Hz,2H),4.0(m,1H),4.3(m,2H),4.4(ddd,J=13.9,7.4,6.3Hz,1H),7.1(m,2H),7.3(m,J=6.0,6.0,2.9,2.8Hz,2H),7.8(ddd,J=8.9,6.9,4.3Hz,4H),8.0(d,J=2.0Hz,1H),8.6(d,J=2.0Hz,1H)。ES+MS:561(M+H+)。
窒素下、3-{[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル][3-(エチルオキシ)-3-オキソプロパノイル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル(2.05g,3.65mmol)をEtOH(75mL)中に含む溶液をDBU(0.709mL,4.74mmol)で処理した。周囲温度で15分間撹拌した後、反応混合物を1N NaHSO4(5.0mL)で処理した。生じたスラリーを水で希釈し、濾過し、濾過した固体を水、EtOH及びEt2Oで洗浄し、高真空下で十分に乾燥して、標記化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-D)δ ppm 1.4(t,J=7.0Hz,3H),4.0(t,J=7.0Hz,4H),4.4(t,J=6.5Hz,2H),4.5(q,J=7.3Hz,2H),7.0(t,J=8.5Hz,2H),7.1(m,2H),7.7(dd,J=5.5,3.1Hz,2H),7.8(s,1H),7.8(m,2H),8.4(s,1H),13.9(none,1H)。ES+MS:516(M+H+)。
窒素下、1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.021g,0.041mmol)をEtOH(2mL)中に含む溶液をマイクロ波容器においてエトキシエチルアミン(0.021mL,0.2mmol)で150℃で10分間処理し、180℃で更に10分間処理した。反応物を周囲温度に冷却した後、生じた懸濁液を濾過し、濾過した固体を水及びEt2Oで洗浄し、次いで高真空下で十分に乾燥して、標記化合物をベージュ色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.07(t,J=6.95Hz,4H),1.56-1.91(m,1H),3.34-3.41(m,7H),3.88-3.92(m,2H),4.11(s,2H),4.53-4.56(m,1H),7.12-7.13(m,1H),7.32-7.37(m,2H),7.81-7.82(m,4H),8.14-8.15(m,1H),8.52(dd,J=1.47,0.35Hz,1H),9.76-10.16(m,1H)。ES+MS:559(M+H+)。
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例324に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.23(d,J=7.1Hz,1H),8.29(s,1H),7.22(s,1H),7.00(dd,J=8.6,5.5Hz,2H),6.84(t,J=8.7Hz,2H),4.08(m,1H),3.92(s,2H),2.99(m,4H),2.28-2.05(m,4H)。HRMS m/z 計算値(C21H21N3O5FS(M+H)+):446.1187、実測値:446.1180。
1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.019g,0.047mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.075mL,0.43mmol)をDMF(1mL)中に含む溶液を周囲温度で無水酢酸(0.004mL,0.042mmol)で処理した。可溶化するために反応物をわずかに加温した後、周囲温度で10分間反応させた。水(2mL)を添加し、反応物を0℃に冷却し、真空中で濃縮した。生じた残渣を1N NaHSO4で処理し、濾過し、Et2Oと摩砕し、空気中で乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ ppm 1.7(s,3H),3.3(dd,J=3.1,1.3Hz,2H),3.4(m,2H),3.6(m,2H),4.1(s,2H),4.3(m,2H),4.9(t,J=4.8Hz,1H),7.1(t,J=8.8Hz,2H),7.4(m,2H),8.0(m,1H),8.2(s,1H),8.5(s,1H),10.4(d,J=6.2Hz,1H),17.2(s,1H)。ES+MS:443(M+H+)。
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(2S)-1-アミノ-2-プロパノールから実施例245に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.28(1H,t,J=5Hz),8.50(1H,s),7.75(1H,s),7.31(2H,m),7.12(2H,m),5.12(2H,m),4.94(1H,d,J=5Hz),4.11(2H,s),3.78(1H,m),3.40(1H,m),3.18(1H,m),3.12(3H,s),2.82(3H,s),1.07(3H,d,J=6Hz)。HRMS 計算値(C23H25FN4O5+H+):457.18817、実測値:457.18875。
(±)-1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(±)-2-アミノ-1-プロパノールから実施例245に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.23(1H,d,J=8Hz),8.50(1H,s),7.77(1H,s),7.32(2H,dd,J=8.4,5.7Hz),7.12(2H,t,J〜9Hz),5.12(2H,m),4.98(1H,t,J=5Hz),4.11(2H,s),4.03(1H,m),3.45(2H,m),3.12(3H,s),2.82(3H,s),1.15(3H,d,J=7Hz)。HRMS 計算値(C23H25FN4O5+H+):457.18817、実測値:457.18872。
N-エチル-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物をエチルアミンをメタノール中に含む溶液を用いて実施例96と同様にして製造して薄レモン色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.12(1H,m),8.56(1H,s),7.39(1H,s),7.15(2H,m),7.02(2H,m),4.13(2H,s),3.57(3H,s),3.48(2H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。HRMS 計算値(C19H18FN3O3+H+):356.1405、実測値:356.1410。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(3-メトキシプロピル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を3-メトキシプロピルアミンを用いて実施例96と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.27(1H,m),8.55(1H,s),7.38(1H,s),7.15(2H,m),7.03(2H,m),4.12(2H,s),3.57(3H,s),3.54(2H,m),3.49(2H,m),3.36(3H,s),1.90(2H,m)。HRMS 計算値(C21H22FN3O4+H+):400.1667、実測値:400.1672。
N-{2-[(ジメチルアミノ)スルホニル]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
実施例92に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(30mg,0.084mmol)、2-アミノ-N,N-ジメチルエタンスルホンアミド塩酸塩(200mg,1.09mmol)及びトリエチルアミン(0.5mL,3.27mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、N-{2-[(ジメチルアミノ)スルホニル]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(19mg,49%の収率)を褐色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.55(br s,1H),8.55(s,1H),7.38(s,1H),7.16-7.12(m,2H),7.03-6.98(m,2H),4.12(s,2H),3.89(m,2H),3.57(s,3H),3.24(m,2H),2.89(s,6H)。HRMS m/z 計算値(C21H24FN4O5S):463.1446、実測値:463.1451。
4-{[({7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イルカルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
実施例92に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(30mg,0.084mmol)及び4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(221mg,1.04mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、4-{[({7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イルカルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(35mg,80%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.24(s,1H),8.55(s,1H},7.38(s,1H),7.16-7.12(m,2H),7.03-6.98(m,2H),4.12(s,2H),3.57(s,3H),3.29(m,2H),2.12(m,2H),1.92(m,5H),1.60(m,1H),1.40(s,9H),1.03(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C29H35FN3O5):524.2555、実測値:524.2557。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-N-[2-(メチルスルホニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
実施例92に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(30mg,0.084mmol)、トリエチルアミン(0.05mL,0.364mmol)及び[2-(メチルスルホニル)エチル]アミン塩酸塩(174mg,1.08mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-N-[2-(メチルスルホニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(11mg,22%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.61(br s,1H),8.56(s,1H),7.39(s,1H),7.16-7.12(m,2H),7.04-6.99(m,2H),4.13(s,2H),3.95(m,2H),3.57(s,3H),3.37(m,2H),2.98(s,3H)。MS m/z 434(M+1)。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}カルバミン酸メチル
窒素下、1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.0207g,0.052mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.075mL,0.43mmol)をDMF(2mL)中に含む溶液を周囲温度でメチルクロロホルメート(0.0038mL,0.049mmol)で処理で処理した。水(2mL)を添加し、反応物を真空中で濃縮した。生じた残渣を逆相HPLCにより精製し、純粋な画分から真空中で濃縮して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ ppm 3.2(m,2H),3.4(m,5H),3.6(m,2H),4.1(s,2H),4.3(t,J=6.3Hz,2H),4.9(t,J=4.9Hz,1H),7.1(t,J=8.9Hz,2H),7.3(t,J=6.0Hz,1H),7.4(m,2H),8.1(s,1H),8.5(s,1H),10.4(m,1H)。ES+MS:459(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-N-{2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
実施例92に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(30mg,0.084mmol)、トリエチルアミン(0.5mL,4.08mmol)及び{2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]エチル}アミン(250mg,1.25mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-N-{2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(11mg,26%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.28(br s,1H),8.56(s,1H),7.87(d,J=8Hz,2H),7.44(d,J=8Hz,2H),7.38(s,1H),7.16-7.14(m,2H),7.04-6.99(m,2H),4.13(s,2H),3.72(m,2H),3.56(s,3H),3.06-3.02(m,5H)。HRMS m/z 計算値(C26H25FN3O5S):510.1493、実測値:510.1498。
1-(2-アミノエチル)-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.155g,0.277mmol)をEtOH(6.5ml)中に含む溶液を50℃でヒドラジン(0.218mL,6.92mmol)で7時間処理した。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、一晩撹拌した。50℃で更に6.5時間加熱した後、生じた溶液を水(75mL)に注ぎ、冷蔵し、生じた懸濁液を濾過し、冷3:1 水:EtOHで洗浄した。次いで、固体を高真空下で十分に乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ ppm 1.1(t,J=7.1Hz,3H),2.8(t,J=7.2Hz,2H),3.5(q,J=6.9Hz,2H),3.5(s,4H),4.2(s,2H),4.2(t,J=7.1Hz,2H),7.1(t,J=8.8Hz,2H),7.4(dd,J=8.7,5.4Hz,2H),8.1(s,1H),8.5(s,1H),10.4(s,1H)。ES+MS:429(M+H+)。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-N-(3-プロポキシプロピル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を3-N-プロポキシプロピルアミンを用いて実施例96と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.25(1H,m),8.57(1H,s),7.38(1H,s),7.15(2H,m),7.02(2H,m),4.13(2H,s),3.58(3H,s),3.55(4H,m),3.40(2H,m),1.91(2H,m),1.60(2H,m),0.92(3H,t,J=7Hz)。HRMS 計算値(C23H26FN3O4+H+):428.1980、実測値:428.1987。
N-(3-ブトキシプロピル)-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を3-ブトキシプロピルアミンを用いて実施例96と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.25(1H,m),8.57(1H,s),7.38(1H,s),7.15(2H,m),7.02(2H,m),4.13(2H,s),3.58(3H,s),3.52(4H,m),3.43(2H,m),1.91(2H,m),1.56(2H,m),1.38(2H,m),0.91(3H,t,J=7Hz)。HRMS 計算値(C24H28FN3O4+H+):442.2137、実測値:442.2143。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-アミノエチルイソプロピルエーテルから実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 11.72(1H,br s),10.88(1H,br s),10.06(1H,br s),8.18(1H,s),7.30-7.25(3H,m),7.16-7.11(2H,m),3.98(2H,br s),3.57-3.54(1H,m),3.50-3.38(4H,m),1.08(6H,d,J=5.7Hz)。HRMS 計算値(C21H22FN3O4+H+):400.1667、実測値:400.1673。
1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-(2-アミノエチル)-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.020g,0.047mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.041mL,0.24mmol)をDMF(5mL)中に含む溶液を周囲温度で無水酢酸(0.0044mL,0.047mmol)で処理した。可溶化するために反応物をわずかに加温し、周囲温度で10分間反応させた。水(2mL)を添加し、反応物を0℃に冷却し、真空中で濃縮した。生じた残渣を1N NaHSO4で処理し、濾過し、Et2Oと摩砕し、真空中で乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ ppm 1.1(t,J=6.9Hz,3H),1.7(s,3H),3.3(dd,J=12.5,5.3Hz,2H),3.5(q,J=7.0Hz,2H),3.5(s,4H),4.1(s,2H),4.3(t,J=6.7Hz,2H),7.1(t,J=9.0Hz,2H),7.4(dd,J=8.4,5.5Hz,2H),8.0(t,J=5.6Hz,1H),8.2(s,1H),8.6(s,1H),10.4(s,1H),17.1(s,1H)。ES+MS:471(M+H+)。
{2-[3-({[2-(エチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}カルバミン酸メチル
窒素下、1-(2-アミノエチル)-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.02g,0.047mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.041mL,0.24mmol)をDMF(5mL)中に含む溶液を周囲温度でメチルクロロホルメート(0.0036mL,0.047mmol)で処理した。反応物を真空中で濃縮し、生じた残渣を1N NaHSO4で処理し、濾過し、1N NaHSO4及びEt2Oで洗浄した後、真空中で乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ ppm 1.1(t,J=7.0Hz,3H),3.3(m,2H),3.4(s,3H),3.5(m,7H),4.1(s,2H),4.3(t,J=6.0Hz,2H),7.1(t,J=8.8Hz,2H),7.3(m,1H),7.4(m,2H),8.1(s,1H),8.5(s,1H),17.1(s,1H)。ES+MS:487(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
実施例92に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(30mg,0.084mmol)、トリエチルアミン(0.1mL,0.818mmol)及びトリフルオロ酢酸塩としての1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンアミン(171mg,0.589mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-N-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(15mg,43%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.33(d,J=7.6Hz,1H),8.58(s,1H),7.41(s,1H),7.18-7.14(m,2H),7.05-7.00(m,2H),4.14-4.09(m,3H),3.75-3.69(m,2H),3.58(s,3H),2.97(m,2H),2.82(s,3H),2.14(m,2H),1.76(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C23H26FN4O5S):489.1602、実測値:489.1609。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-N-[3-(メチルチオ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
実施例92に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(30mg,0.084mmol)及び[3-(メチルチオ)プロピル]アミン(0.02mL,0.589mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-N-[3-(メチルチオ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(15mg,43%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.25(br s,1H),8.57(s,1H),7.39(s,1H),7.18-7.14(m,2H),7.05-7.00(m,2H),4.14(s,2H),3.59-3.54(m,5H),2.59(m,2H),2.12(s,3H),1.95(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C21H23FN3O3S):416.1438、実測値:416.1447。
1-(2-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.019g,0.047mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.15mL,0.86mmol)をDMF(1.2mL)中に含む溶液を周囲温度でN,N-ジメチルカルボニルクロリド(0.0038mL,0.041mmol)で処理した。2時間後、EtOH(0.25mL)を添加し、真空中で濃縮した。生じた残渣を1N NaHSO4中に懸濁し、一晩冷蔵した。逆相HPLCにより精製し、純粋な画分から真空中で濃縮して、標記化合物をとオフホワイト色固体とし得た。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ ppm 2.7(s,6H),3.3(s,4H),3.4(t,J=5.5Hz,2H),3.6(t,J=5.3Hz,2H),4.1(s,2H),4.2(t,J=6.0Hz,2H),4.9(m,1H),6.5(m,1H),7.1(t,J=8.9Hz,2H),7.4(m,2H),8.3(s,1H),8.5(s,1H),10.4(s,1H)。ES+MS:472(M+H+)。
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(2-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例324に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.51(d,J=7.6Hz,1H),8.53(s,1H),8.44(d,J=4.8Hz,1H),7.61-7.56(m,2H),7.18(m,1H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),7.00(m,2H),6.92(m,2H),5.49(s,2H),4.26(m,1H),4.02(s,2H),3.14(m,4H),2.49-2.28(m,4H)。HRMS m/z 計算値(C27H26N4O5FS(M+H)+):537.1608、実測値:537.1616。
1-(2-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル)-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-(2-アミノエチル)-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.02g,0.047mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.041mL,0.24mmol)をDMF(5mL)中に含む溶液を周囲温度でN,N-ジメチルカルボニルクロリド(0.0043mL,0.047mmol)で処理した。2時間後,更に0.001mLのクロリドを添加し、周囲温度で更に6時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、生じた残渣をDMSO及び水中に懸濁し、濾過し、水及びEt2Oで洗浄した後、真空中で乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ ppm 1.1(t,J=7.0Hz,3H),2.7(s,6H),3.3(d,J=7.0Hz,2H),3.5(q,J=7.0Hz,2H),3.5(s,4H),4.1(s,2H),4.2(t,J=6.1Hz,2H),6.6(m,1H),7.1(t,J=8.9Hz,2H),7.4(dd,J=8.8,5.5Hz,2H),8.3(s,1H),8.5(s,1H),10.4(s,1H)。ES+MS:500(M+H+)。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を(S)-(+)-2-アミノ-1-プロパノールを用いて実施例96と同様にして製造して黄色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.21(1H,d,J=7Hz),8.54(1H,s),7.40(1H,s),7.16(2H,m),7.03(2H,m),4.27(1H,m),4.13(2H,s),3.83(1H,m),3.69(1H,m),3.52(3H,s),1.30(3H,d,J=7Hz)。HRMS 計算値(C20H20FN3O4+H+):386.1516、実測値:386.1512。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を(R)-(-)-2-アミノ-1-プロパノールを用いて実施例96と同様にして製造して黄色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.20(1H,d,J=7Hz),8.53(1H,s),7.41(1H,s),7.16(2H,m),7.02(2H,m),4.26(1H,m),4.13(2H,s),3.83(1H,m),3.69(1H,m),3.51(3H,s),1.31(3H,d,J=7Hz)。HRMS 計算値(C20H20FN3O4+H+):386.1516、実測値:386.1517。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を(R)-(-)-1-アミノ-プロパノールを用いて実施例96と同様にして製造して黄色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.42(1H,m),8.53(1H,s),7.37(1H,s),7.16(2H,m),7.02(2H,m),4.12(2H,s),4.08(1H,m),3.62(1H,m),3.54(3H,s),3.34(1H,m),1.27(3H,d,J=7Hz)。HRMS 計算値(C20H20FN3O4+H+):386.1516、実測値:386.1518。
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(160mg,0.468mmol)、リチウム(ビス-トリメチルシリル)アミド(0.94mLのテトラヒドロフラン中1M,0.940mmol)及びヨードエタン(0.22mL,2.81mmol)から実施例316のステップ1に記載されている方法と同様にして、1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(170mg,95%の収率)を黄色油状物として製造した。生成物に対して更なる精製を実施しなかった。1H NMR(CDCl3)δ 8.37(s,1H),7.34(s,1H),7.10-7.05(m,2H),6.95-6.91(m,2H),4.39(m,2H),4.11(m,2H),4.06(s,2H),1.35(m,3H),1.15(m,3H)。MS m/z 393(M+23)。
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(38mg,0.103mmol)及びN-(2-アミノエチル)-N-メチルメタンスルホンアミド(489mg,3.21mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(33mg,67%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.42(br s,1H),8.55(s,1H),7.38(s,1H),7.17-7.13(m,2H),7.04-6.99(m,2H),4.19(m,2H),4.14(s,2H),3.66(m,2H),3.41(m,2H),2.97(s,3H),2.84(s,3H),1.23(m,3H)。HRMS m/z 計算値(C22H26FN4O5S):477.1602、実測値:477.1610。
N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(30mg,0.081mmol)及びN-(2-アミノエチル)アセトアミド(66mg,0.648mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(21mg,60%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.31(br s,1H),8.49(s,1H),7.38(s,1H),7.14-7.11(m,2H),7.01-6.96(m,2H),6.85(br s,1H),4.16(m,2H),4.10(s,2H),3.54(m,2H),3.42(m,2H),1.94(s,3H),1.20(m,3H)。HRMS m/z 計算値(C22H24FN4O4):427.1776、実測値:427.1783。
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(30mg,0.081mmol)及び1-(2-アミノエチル)-2-イミダゾリジノン(0.17mL,0.648mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(13mg,35%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.36(br s,1H),8.54(s,1H),7.35(s,1H),7.16-7.12(m,2H),7.04-6.94(m,2H),4.41(s,1H),4.18(m,2H),4.13(s,2H),3.62(m,2H),3.55(m,2H),3.45-3.39(m,4H),1.21(m,3H)。MS m/z 454(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボンエチル酸及びS-(+)-2-アミノ-1-プロパノールから、反応溶媒としてN,N-ジメチルホルムアミドを用いて実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した、生成物をオフホワイト色固体として得た。互変異性体:1H NMR(d6-DMSO)δ 11.71(1H,br s),10.71(1H,br s),10.05(1H,br s),8.18(0.59H,s),8.14(0.41H,s),7.36-7.23(3H,m),7.14-7.08(2H,m),4.78(1H,t,J=5Hz),3.98(2H,s),3.97-3.95(1H,m),3.49-3.41(1H,m),3.26-3.21(1H,m),1.13(1.62H,d,J=6.6Hz),1.08(1.38H,d,J=6.6Hz)。HRMS 計算値(C19H18FN3O4+H+):372.1360、実測値:372.1356。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボンエチル酸及びR-(-)-2-アミノ-1-プロパノールから、反応溶媒としてN,N-ジメチルホルムアミドを用いて実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。生成物をオフホワイト色固体とし得た。互変異性体:1H NMR(d6-DMSO)δ 11.72(1H,br s),10.70(1H,br s),10.04(1H,br s),8.17(0.23H,s),8.14(0.77H,s),7.34-7.22(3H,m),7.14-7.08(2H,m),4.79-4.77(1H,m),3.98(2H,s),3.97-3.92(1H,m),3.29-3.21(1H,m),1.13(1.65H,d,J=6.6Hz),1.08(1.35H,d,J=6.6Hz)。HRMS 計算値(C19H18FN3O4+H+):372.1354、実測値:372.1361。
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(30mg,0.081mmol)及び2-アミノ-1-プロパノール(0.052mL,0.648mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(21mg,66%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.34(d,J=7.2Hz,1H),8.55(s,1H),7.36(s,1H),7.18-7.14(m,2H),7.05-7.01(m,2H),4.28(m,1H),4.21-4.14(m,4H),3.79(dd,J=10.8,3.6Hz,1H),3.68(dd,J=10.8,6Hz,1H),1.32(d,J=6.8Hz,3H),1.24(t,J=6.8Hz,3H)。HRMS m/z 計算値(C21H23FN3O4):400.1667、実測値:400.1674。
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(30mg,0.081mmol)及び2-アミノエタノール(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(18mg,58%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.47(br s,1H),8.53(s,1H),7.35(s,1H),7.17-7.13(m,2H),7.04-6.99(m,2H),4.20-4.13(m,4H),3.85(m,2H),3.63(m,2H),1.22(m,3H)。HRMS m/z 計算値(C20H21FN3O4):386.1510、実測値:386.1517。
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(30mg,0.081mmol)及び1-アミノ-2-プロパノール(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(12mg,38%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.49(s,1H),8.56(s,1H),7.37(s,1H),7.18(m,2H),7.05-7.07(m,2H),4.23-4.06(m,5H),3.62(m,1H),3.38(m,1H),1.29-1.22(m,6H)。HRMS m/z 計算値(C21H23FN3O4):400.1667、実測値:400.1673。
1-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(50mg,0.095mmol)及びエタノールアミン(28μL,0.46mmol)の混合物をエタノール(3mL)中で合わせ、マイクロ波管において150℃で10分間加熱した。混合物を周囲温度で撹拌し、粗生成物を濾過し、1N NaHSO4で洗浄した。0.1% ギ酸を含有する10〜90% 水性CH3CNを溶離液とする逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.36(1H,b),8.53(1H,s),7.81-7.86(2H,m),7.71-7.75(2H,m),7.34(1H,s),7.12-7.17(2H,m),6.99(2H,t,J=9Hz),4.24(2H,t,J=8Hz),4.08(2H,s),3.81-3.87(2H,m),3.76(2H,t,J=6Hz),3.58-3.64(2H,m),2.44(1H,b),2.01-2.09(2H,m)。ES+MS:545(M+H+)。
1-[2-(1,1-ジオキシド-2-イソチアゾリジニル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
N-[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]-3-クロロ-1-プロパンスルホンアミド
アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(2.22mL,20.4mmol)及びトリエチルアミン(3.54mL,25.4mmol)をジクロロメタン(60mL)中に含む冷(0℃)溶液にジクロロメタン(40mL)中の3-クロロプロパンスルホニルクロリド(2.06mL,16.9mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。有機相を水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、次いでエーテルと摩砕して、N-[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]-3-クロロ-1-プロパンスルホンアミドを白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.56(s,1H),4.42(t,J=5.0Hz,1H),3.68(t,J=6.1Hz,2H),3.42(s,6H),3.25-3.21(m,4H),2.28(m,2H)。
水素化ナトリウム(267mg,油中60%,6.67mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中に含む冷(0℃)懸濁液にN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中のN-[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]-3-クロロ-1-プロパンスルホンアミド(1.49g,6.06mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、トルエンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して、2-[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]イソチアゾリジン1,1-ジオキシドを透明油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.51(t,J=5.3Hz,1H),3.41-3.37(m,8H),3.17-3.11(m,4H),2.35(m,2H)。
2-[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]イソチアゾリジン1,1-ジオキシド(1.00g,4.77mmol)をアセトン(5mL)中に含む溶液に塩酸(600μLの1M 水溶液,0.600mmol)を添加した。反応混合物を60℃で10時間加熱した後、室温まで冷却した、過剰のアセトンを真空中で除去し、生じた残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜5% メタノール)にかけて、(1,1-ジオキシド-2-イソチアゾリジニル)アセトアルデヒドを茶色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.64(s,1H),3.91(s,2H),3.39(m,2H),3.20(t,J=7.7Hz,2H),2.44(m,2H)。
標記化合物を3-アミノ-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル及び(1,1-ジオキシド-2-イソチアゾリジニル)アセトアルデヒドから実施例265に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、茶色がかった油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92(s,1H),7.89(br,1H),7.14(dd,J=8.4,5.4Hz,2H),6.98(t,J=8.6Hz,2H),6.92(s,1H),4.41(q,J=7.2Hz,2H),3.91(s,2H),3.41(m,2H),3.29-3.24(m,4H),3.13(t,J=7.7Hz,2H),2.31(m,2H),1.41(t,J=7.0Hz,3H)。MS m/z 422(M+H)+。
標記化合物を3-{[2-(1,1-ジオキシド-2-イソチアゾリジニル)エチル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチルから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、茶色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(d,J=1.5Hz,1H),7.94(d,J=1.5Hz,1H),7.20(dd,J=8.5,5.5Hz,2H),7.00(t,J=8.6Hz,2H),4.71-2.88(m,14H),4.04(s,2H),2.48-2.22(m,2H),1.48-1.13(m,6H)。MS m/z 536(M+H)+。
標記化合物を3-{[2-(1,1-ジオキシド-2-イソチアゾリジニル)エチル][3-(エチルオキシ)-3-オキソプロパノイル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチルから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、橙色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(s,1H),7.85(s,1H),7.24(m,2H),7.01(t,J=8.6Hz,2H),4.52(q,J=7.0Hz,2H),4.40(t,J=7.2Hz,2H),4.12(s,2H),3.37(t,J=7.3Hz,2H),3.30(t,J=6.6Hz,2H),3.09(t,J=7.6Hz,2H),2.27(m,2H),1.47(t,J=7.1Hz,3H)。MS m/z 490(M+H)+。
標記化合物を1-[2-(1,1-ジオキシド-2-イソチアゾリジニル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びエタノールアミンから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.37(t,J=5.3Hz,1H),8.59(s,1H),7.87(s,1H),7.24(m,2H),7.02(t,J=8.6Hz,2H),4.42(t,J=7.0Hz,2H),4.13(s,2H),3.87(t,J=5.2Hz,2H),3.65(m,2H),3.36(t,J=7.0Hz,2H),3.26(t,J=6.5Hz,2H),3.08(t,J=7.5Hz,2H),2.25(m,2H)。HRMS 計算値(C23H25FN4O6S(M+H)+):505.1479、実測値:505.1558。
1-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロピル]-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-(エチルオキシ)エタンアミンから実施例370に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。ES+MS:573(M+H+)。
{3-[3-({[2-(エチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]プロピル}カルバミン酸メチル
ステップ1:1-(3-アミノプロピル)-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドの合成
1-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロピル]-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(261mg,0.46mmol)及び無水ヒドラジン(286μL,9.1mmol)をエタノール(20mL)中に含む混合物を50℃で5時間加熱した。水(40mL)を添加し、生じたスラリーを0〜5℃に冷却し、濾過により集めて、生成物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.52(1H,b),8.44(1H,s),7.93(1H,s),7.33-7.39(2H,m),7.09-7.16(2H,m),4.22(2H,t,J=7Hz),4.13(2H,s),3.42-3.50(6H,m),2.61(2H,t,J=7Hz),1.65-1.73(2H,m),1.11(3H,t,J=7Hz)。ES+MS:443(M+H+)。
窒素下、1-(3-アミノプロピル)-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(15mg,0.034mmol)、メチルクロロホルメート(2.6μL,034mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(30μL,0.17mmol)を無水DMF(1.5mL)中に含む混合物を周囲温度で一晩撹拌した。粗な反応混合物を真空中で蒸発させ、0.1% ギ酸を含有する10〜90% 水性CH3CNを溶離液とする逆相クロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.29(2H,b),8.57(1H,s),7.36(1H,s),7.13-7.18(2H,m),7.00-7.05(2H,m),5.60(2H,b),4.23(2H,t,J=7Hz),4.13(2H,s),3.67(3H,s),3.63(2H,b),3.56(2H,q,J=7Hz),3.11(2H,b),1.74-1.81(2H,m),1.24(3H,t,J=7Hz)。ES+MS:501(M+H+)。
1-(3-アミノプロピル)-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロピル]-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(261mg,0.46mmol)及び無水ヒドラジン(286μL,9.1mmol)をエタノール(20mL)中に含む混合物を50℃で5時間加熱した。水(40mL)を添加し、生じたスラリーを0〜5℃に冷却し、濾過により集めて、生成物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.52(1H,b),8.44(1H,s),7.93(1H,s),7.33-7.39(2H,m),7.09-7.16(2H,m),4.22(2H,t,J=7Hz),4.13(2H,s),3.42-3.50(6H,m),2.61(2H,t,J=7Hz),1.65-1.73(2H,m),1.11(3H,t,J=7Hz)。ES+MS:443(M+H+)。
1-[3-(アセチルアミノ)プロピル]-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(3-アミノプロピル)-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド及び無水酢酸から実施例373のステップ2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。ES+MS:485(M+H+)。
1-(3-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}プロピル)-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(3-アミノプロピル)-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド及びジメチルカルバモイルクロリドから実施例373のステップ2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、親水物として得た。ES+MS:514(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(20mg,0.0584mmol)、リチウム(ビス-トリメチルシリル)アミド(0.18mLの1M テトラヒドロフラン溶液,0.18mmol)及び3-ヨード-1-プロパノール(0.03mL,0.350mmol)から実施例316のステップ1に記載されている方法と同様にして、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(22mg,95%の収率)を黄色油状物として製造した。生成物に対して更なる精製を実施しなかった。MS m/z 423(M+23)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(27mg,0.0675mmol)及び2-アミノエタノール(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(13mg,46%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.28(br s,1H),8.52(s,1H),7.51(1H),7.15-7.11(m,2H),7.01-6.96(m,2H),4.27(m,2H),4.10(s,2H),3.76(m,2H),3.57(m,2H),3.49(m,2H),1.79(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C21H23N3O5F):416.1622、実測値:416.1634。
1-[2-(1,1-ジオキシド-2-イソチアゾリジニル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(1,1-ジオキシド-2-イソチアゾリジニル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-メトキシエチルアミンから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.24(s,1H),8.58(s,1H),7.86(s,1H),7.24(m,2H),7.01(t,J=8.6Hz,2H),4.42(t,J=7.0Hz,2H),4.12(s,2H),3.65(m,2H),3.59(m,2H),3.42(s,3H),3.36(t,J=6.9Hz,2H),3.26(t,J=6.7Hz,2H),3.07(t,J=7.5Hz,2H),2.24(m,2H)。HRMS 計算値(C24H27FN4O6S(M+H)+):519.1635、実測値:519.1718。
1-[2-(1,1-ジオキシド-2-イソチアゾリジニル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(1,1-ジオキシド-2-イソチアゾリジニル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノンから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。遊離フェノールが油状物として存在していたので、水酸化ナトリウム水溶液で処理し、濃縮して、対応のナトリウムフェノラートを白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.22(t,J=5.2Hz,1H),8.57(s,1H),7.85(s,1H),7.23(dd,J=8.5,5.4Hz,2H),7.00(t,J=8.7Hz,2H),4.42(t,J=7.0Hz,2H),4.12(s,2H),3.47-3.33(m,8H),3.26(t,J=6.8Hz,2H),3.07(t,J=7.6Hz,2H),2.40(t,J=7.9Hz,2H),2.24(m,2H),2.04(m,2H),1.87(m,2H)。HRMS 計算値(C28H32FN5O6S(M+H)+):586.2057、実測値:586.2133。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-1-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(10mg,0.025mmol)及びN-(2-アミノエチル)-N-メチルメタンスルホンアミド(50mg,0.329mmol)から実施例316に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-1-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(8mg,62%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.36(br s,1H),8.53(s,1H),7.69(s,1H),7.16-7.13(m,2H),7.02-6.98(m,2H),4.33(m,2H),4.10(s,2H),3.68-3.61(m,4H),3.39(m,2H),3.18(s,3H),2.95(s,3H),2.82(s,3H)。MS m/z 507(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-N-{2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(60mg,0.15mmol)及びN-(2-アミノエチル)-N-メチルメタンスルホンアミド(100mg,0.657mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-N-{2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(18mg,24%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.31(br s,1H),8.58(s,1H),7.49(s,1H),7.18-7.14(m,2H),7.05-6.99(m,2H),4.37(m,2H),4.14(s,2H),3.67(m,2H),3.51(m,2H),3.41(m,2H),2.95(s,3H),2.83(s,3H),1.83(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C23H28N4O6FS):507.1714、実測値:507.1712。
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(1-アミノシクロペンチル)メタノールから実施例245に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物をクリーム色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.32(1H,s),8.50(1H,s),7.74(1H,s),7.32(2H,dd,J=8.5,6Hz),7.12(2H,t,J〜9Hz),5.12(2H,s),5.04(1H,br),4.11(2H,s),3.51(2H,s),3.12(3H,s),2.82(3H,s),1.91(2H,m),1.74(4H,m),1.56(2H,m)。HRMS 計算値(C26H29FN4O5+H+):497.2200、実測値:497.2200。
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-アミノ-2-メチル-1-プロパノールから実施例245に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物をクリーム色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.35(1H,s),8.49(1H,d,J=1.3Hz),7.74(1H,s),7.32(2H,dd,J=8.6,5.6Hz),7.12(2H,t,J〜9Hz),5.11(2H,s),5.09(1H,m),4.10(2H,s),3.44(2H,d,J=5Hz),3.12(3H,s),2.82(3H,s),1.32(6H,s)。HRMS 計算値(C24H27FN4O5+H+):471.2044、実測値:471.2040。
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びN-(2-アミノエチル)-N-メチルメタンスルホンアミドから実施例245に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物をクリーム色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.20(1H,br t,J=6Hz),8.51(1H,s),7.76(1H,s),7.31(2H,dd,J=8.3,6Hz),7.12(2H,t,J=〜9Hz),5.12(2H,s),4.11(2H,s),3.55(2H,q,J=6Hz),3.25(2H,m),3.12(3H,s),2.85(3H,s),2.81(3H,s),2.79(3H,s)。HRMS 計算値(C24H28FN5O6+H+):534.1823、実測値:534.1812。
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(2R)-2-アミノ-1-プロパノールから実施例245に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.23(1H,d,J=8Hz),8.50(1H,s),7.77(1H,s),7.32(2H,dd,J=8.6,6Hz),7.12(2H,t,J=8.6Hz),5.12(2H,m),5.00(1H,br),4.11(2H,s),4.03(1H,m),3.44(2H,m),3.12(3H,s),2.82(3H,s),1.15(3H,d,J=7Hz)。HRMS 計算値(C23H25FN4O5+H+):457.1887、実測値:457.1881。
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(2S)-2-アミノ-1-プロパノールから実施例245に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生成物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.23(1H,d,J=8Hz),8.50(1H,s),7.77(1H,s),7.32(2H,dd,J=8.6,6Hz),7.12(2H,t,J=8.6Hz),5.12(2H,m),4.98(1H,t,J=5Hz),4.11(2H,s),4.03(1H,m),3.44(2H,m),3.12(3H,s),2.82(3H,s),1.15(3H,d,J=7Hz)。HRMS 計算値(C23H25FN4O5+H+):457.1887、実測値:457.1879。
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-({[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(2R)-1-アミノ-2-プロパノールから実施例245に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、逆相分取HPLC(固定相 C-18;移動相 10〜100% CH3CN/水/0.1% ギ酸)により精製した。生じた物質を1.3当量の1N NaOH溶液で処理し、CH3CNと摩砕して、生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.59(1H,br),8.14(1H,s),7.26(3H,m),7.10(2H,m),4.92(2H,s),4.80(1H,br),3.99(2H,s),3.67(1H,br),3.15(2H,m),3.08(3H,s),2.78(3H,s),1.04(3H,br d,J〜5Hz)。HRMS 計算値(C23H25FN4O5+H+):457.1887、実測値:457.1882。
1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.143g,0.28mmol)をEtOH(3mL)中に含む溶液をマイクロ波容器において130℃で2-[(1-メチルエチル)オキシ]エタンアミン(0.102mL,0.83mmol)で50分間処理した。反応物を試験管に移し、EtOH(35mL)で希釈し、50℃でヒドラジン(0.174mL,5.55mmol)で4時間処理した。反応物を周囲温度に冷却した後、生じた懸濁液を水(150mL)で希釈し、一晩冷蔵した。生じた懸濁液を濾過し、3:1 水:EtOHで洗浄し、高真空下で十分乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ ppm 1.1(d,J=6.2Hz,6H),2.8(bs,2H),3.3(s,2H),3.5(m,4H),3.6(m,1H),4.2(s,2H),7.1(t,J=9.3Hz,2H),7.4(dd,J=8.5,5.4Hz,2H),8.1(s,1H),8.5(s,1H),10.4(s,1H)。ES+MS:443(M+H+)。
1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド:[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミン(1:1)
窒素下、1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.025g,0.049mmol)をEtOH(2.5mL)中に含む溶液をマイクロ波容器において130℃で[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミン(0.035mL,0.24mmol)で40分間処理した。次いで、反応物を周囲温度まで冷却し、生じた懸濁液を濾過し、EtOH及びEt2Oで洗浄し、高真空下で十分乾燥して、標記化合物を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ ppm 1.5(m,4H),2.2(t,J=7.0Hz,2H),2.3(m,11H),2.6(t,J=6.9Hz,2H),3.2(q,J=6.5Hz,2H),3.5(q,J=4.9Hz,8H),3.9(t,J=5.5Hz,2H),4.1(s,2H),4.5(t,J=5.6Hz,2H),7.1(ddd,J=9.1,6.7,2.1Hz,2H),7.3(m,2H),7.8(m,4H),8.1(s,1H),8.4(t,J=1.1Hz,1H),10.0(t,J=6.0Hz,1H)。ES+MS:614(M+H+)。
1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.025g,0.049mmol)をEtOH(2.5mL)中に含む溶液をマイクロ波容器において130℃で1-(テトラヒドロ-2-フラニル)メタンアミン(0.025mL,0.24mmol)で40分間処理した。次いで、反応物を周囲温度まで冷却し、生じた懸濁液を濾過し、EtOH及びEt2Oで洗浄し、高真空下で十分乾燥して、標記化合物を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ ppm 1.7(m,4H),3.2(m,2H),3.6(m,2H),3.8(m,1H),3.9(t,J=5.7Hz,2H),4.1(s,2H),4.6(m,1H),7.1(m,2H),7.3(m,2H),7.8(s,4H),8.2(s,1H),8.5(d,J=1.4Hz,1H),10.0(t,J=5.8Hz,1H)。ES+MS:571(M+H+)。
1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.021g,0.046mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.04mL,0.23mmol)をDMF(5mL)中に含む溶液を周囲温度で無水酢酸(0.0046mL,0.048mmol)で処理した。反応物を真空中で濃縮し、生じた残渣を1N NaHSO4で処理した。混合物をEtOAcで2回抽出し、有機物を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。次いで、残渣をEt2Oと摩砕し、濾過し、真空中で乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ ppm 1.1(d,J=6.0Hz,6H),1.7(s,3H),3.3(q,J=6.1,2H),3.5(m,3H),3.6(m,2H),4.1(s,2H),4.3(t,J=6.5Hz,2H),7.1(m,2H),7.4(ddd,J=12.1,5.5,3.2Hz,2H),8.0(d,J=6.0Hz,1H),8.2(d,J=1.3Hz,1H),8.5(d,J=1.5Hz,1H),10.4(t,J=5.1Hz,1H),17.1(s,1H)。ES+MS:485(M+H+)。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-[({2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}アミノ)カルボニル]-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}カルバミン酸メチル
窒素下、1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.020g,0.045mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.04mL,0.23mmol)をDMF(5mL)中に含む溶液を周囲温度でメチルクロロホルメート(0.0036mL,0.047mmol)で処理した。反応物を真空中で濃縮し、生じた残渣を1N NaHSO4で処理した。生じた懸濁液を濾過し、EtOH及びEt2Oで洗浄し、真空中で乾燥して、標記化合物をベージュ色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.12(d,J=6.18Hz,6H),3.22-3.31(m,2H),3.45(s,3H),3.49-3.56(m,4H),3.61(dt,J=12.07,6.04Hz,1H),4.14(s,2H),4.29(t,J=6.32Hz,2H),7.11-7.19(m,2H),7.26(t,J=5.62Hz,1H),7.39(dd,J=8.56,5.48Hz,2H),8.12(s,1H),8.53(s,1H),10.38(t,J=5.48Hz,1H),17.12(s,1H)。ES+MS:501(M+H+)。
N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(60mg,0.15mmol)及びN-(2-アミノエチル)アセトアミド(100mg,0.99mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(21mg,31%の収率)を黄褐色固体として製造した。1H NMR(メタノール-d4/CDCl3)δ 10.18(br s,1H),8.40(s,1H),7.56(s,1H),7.09-7.05(m,2H),6.94-6.88(m,2H),4.21(m,2H),4.04(s,2H),7.70(m,2H),3.46(m,2H),3.33(m,2H),1.86(s,3H),1.74(m,2H)。MS m/z 457(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(60mg,0.15mmol)及び2-アミノ-1-プロパノール(0.07mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(20mg,31%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.16(d,J=7.2Hz,1H),8.55(s,1H),7.47(s,1H),7.17-7.13(m,2H),7.03-6.98(m,2H),4.29-4.24(m,3H),4.11(s,2H),3.76(dd,J=11.2,4Hz,1H),3.65(dd,J=11.2,6Hz,1H),3.50(m,2H),1.81(m,2H),1.29(d,J=6.8Hz,3H)。HRMS m/z 計算値(C22H25N3O5F):430.1778、実測値:430.1786。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(60mg,0.15mmol)及び1-(2-アミノエチル)-2-イミダゾリジノン(0.4mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(22mg,31%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.25(br s,1H),8.55(s,1H),7.46(s,1H),7.16-7.12(m,2H),7.03-7.12(m,2H),4.73(br s,1H),4.29(br s,2H),4.11(s,2H),3.64-3.39(m,10H),1.79(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C24H27N5O5F):484.1996、実測値:484.1997。
1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.025g,0.049mmol)をEtOH(1mL)中に含む溶液をマイクロ波容器において150℃で2-アミノ-1-プロパノール(0.0041mL,0.051mmol)で10分間処理した。更に0.001mLのアミンを反応物に添加し、更にマイクロ波容器において150℃で20分間処理した。次いで、反応物を周囲温度まで冷却し、生じた懸濁液を濾過し、EtOHで洗浄した後、高真空下で十分乾燥して、標記化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.97(d,J=6.59Hz,3H),3.25-3.31(m,2H),3.86-3.95(m,3H),4.11(s,2H),4.43-4.52(m,1H),4.57-4.65(m,1H),4.90(t,J=5.31Hz,1H),7.10-7.16(m,2H),7.31-7.38(m,2H),7.80-7.85(m,4H),8.15-8.18(m,1H),8.52(d,J=1.46Hz,1H),9.96(d,J=7.87Hz,1H),17.25(s,1H)。ES+MS:545(M+H+)。
1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.025g,0.049mmol)をEtOH(1mL)中に含む溶液をマイクロ波容器におい150℃でて2-[(2-アミノエチル)オキシ]エタノール(0.0042mL,0.058mmol)で10分間処理した。反応物に更に0.001mLのアミンを添加し、更にマイクロ波容器を用いて150℃で20分間処理した。次いで、反応物を周囲温度まで冷却し、生じた懸濁液を濾過し、1:1 水:EtOHで洗浄した後、高真空下で十分乾燥して、標記化合物を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.35-3.44(m,6H),3.44-3.51(m,2H),3.90(t,J=5.05Hz,2H),4.11(s,2H),4.50-4.62(m,3H),7.08-7.17(m,2H),7.30-7.38(m,2H),7.82(s,4H),8.14(s,1H),8.52(s,1H),10.02(m,1H),17.11(s,1H)。ES+MS:575(M+H+)。
1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.025g,0.049mmol)をEtOH(1mL)中に含む溶液をマイクロ波容器において160℃で3-アミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノール(0.008mL,0.078mmol)で20分間処理した。反応物を更にマイクロ波を用いて160℃で40分間処理し、周囲温度まで冷却し、生じた懸濁液を濾過し、EtOHで洗浄した後、高真空下で十分乾燥して、標記化合物を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.57(s,6H),1.93(s,1H),2.91(d,J=5.19Hz,2H),3.08(d,J=5.62Hz,2H),3.92(t,J=5.33Hz,2H),4.16(s,2H),4.56-4.68(m,3H),7.11-7.18(m,2H),7.35-7.41(m,2H),7.80(s,4H),8.22(d,J=0.84Hz,1H),8.55(d,J=0.56Hz,1H),10.02(t,J=6.32Hz,1H)。ES+MS:573(M+H+)。
N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-{3-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]プロピル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(3-アミノプロピル)-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド及び4-モルホリンカルボニルクロリドから実施例373のステップ2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。ES+MS:556(M+H+)。
N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-{3-[(2-フラニルカルボニル)アミノ]プロピル}-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-(3-アミノプロピル)-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(25mg,0.057)、2-フランカルボニルクロリド(5.8μL,0.059mmol)及びDIEA(49μL,0.282mmol)の混合物を無水DMF(1.5mL)中で合わせた。窒素下周囲温度で0.5時間撹拌した後、反応混合物を真空中で蒸発させ、EtOAcと1N NaHSO4に分配した。水性層を分離し、EtOAcで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。生成物をMeOH/Et2Oから結晶化し、濾過により集めて白色固体を得た。ES+MS:537(M+H+)。
N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-{3-[(2-チエニルカルボニル)アミノ]プロピル}-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(3-アミノプロピル)-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド及び2-チオフェンカルボニルクロリドから実施例400に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。ES+MS:553(M+H+)。
N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(3-アミノプロピル)-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド及びメタンスルホニルクロリドから実施例400に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、黄褐色固体として得た。ES+MS:521(M+H+)。
1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.025g,0.049mmol)をEtOH(1mL)中に含む溶液をマイクロ波容器において1-(メチルオキシ)-2-プロパンアミン(0.0069mL,0.078mmol)で160℃で20分間、150℃で40分間処理した。追加当量(0.0069mL)のプロパンアミンを添加した後、反応物を更にマイクロ波を用いて150℃で30分間処理し、周囲温度まで冷却し、生じた懸濁液を濾過し、EtOHで洗浄し、高真空下で十分に乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.99(d,J=6.59Hz,3H),2.09(s,1H),3.16-3.27(m,5H),3.90(t,J=5.31Hz,2H),4.02-4.11(m,1H),4.13(s,2H),4.49-4.60(m,2H),7.13(t,J=8.88Hz,2H),7.36(dd,J=8.70,5.77Hz,2H),7.79-7.85(m,4H),8.18(s,1H),8.54(d,J=1.28Hz,1H),9.96(d,J=8.42Hz,1H)。ES+MS:559(M+H+)。
1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.025g,0.049mmol)をEtOH(1mL)中に含む溶液を150℃で2-(4-モルホリニル)エタンアミン(0.008mL,0.061mmol)で30分間処理した。追加当量(0.008mL)のアミンを添加した後、反応物を更にマイクロ波を用いて150℃で30分間処理し、周囲温度まで冷却し、生じた懸濁液を濾過し、EtOHで洗浄し、高真空下で十分に乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.26-2.34(m,6H),3.33-3.37(m,2H),3.48-3.54(m,4H),3.91(t,J=5.69Hz,2H),4.13(s,2H),4.56(t,J=5.62Hz,2H),7.10-7.17(m,2H),7.33-7.40(m,2H),7.82(s,4H),8.16(d,J=1.12Hz,1H),8.53(d,J=0.84Hz,1H),10.04(t,J=6.18Hz,1H)。ES+MS:600(M+H+)。
1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.025g,0.049mmol)をEtOH(1mL)中に含む溶液を150℃で3-(1H-イミダゾール-1-イル)-1-プロパンアミン(0.0072mL,0.061mmol)で30分間処理した。追加当量(0.0072mL)のアミンを添加した後、反応物を更にマイクロ波を用いて150℃で30分間処理し、周囲温度まで冷却し、生じた懸濁液を濾過し、EtOHで洗浄し、高真空下で十分に乾燥して、標記化合物白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.74-1.84(m,2H),3.18(q,J=6.60Hz,2H),3.83(t,J=6.95Hz,2H),3.91(t,J=5.48Hz,2H),4.14(s,2H),4.57(t,J=5.55Hz,2H),6.90(t,J=1.05Hz,1H),7.09-7.18(m,3H),7.37(td,J=6.00,2.32Hz,2H),7.57(t,J=1.12Hz,1H),7.70-7.75(m,2H),7.78-7.83(m,2H),8.19(s,1H),8.54(s,1H),9.93(t,J=6.04Hz,1H),17.12(bs,1H)。ES+MS:595(M+H+)。
1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-7-(4-フルオロベンジル)-3-{[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩
実施例162の化合物を実施例166と同様に処理して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.49(1H,m),8.17(1H,s),7.45(1H,s),7.41(1H,s),7.26(2H,m),7.08(3H,m),4.68(2H,s),3.99(2H,s),3.37(4H,m),3.24(3H,s)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(60mg,0.15mmol)及び[2-(メチルオキシ)エチル]アミン(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(21mg,33%の収率)を黄色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.22(br s,1H),8.56(s,1H),7.46(s,1H),7.16-7.16(m,2H),7.03-6.99(m,2H),4.31(m,2H),4.12(s,2H),3.64(m,2H),3.57(m,2H),3.49(m,2H),3.39(s,3H),1.82(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C22H25N3O5F):430.1778、実測値:430.1778。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-N-{2-[(1-メチルエチル)スルホニル]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(60mg,0.15mmol)、トリエチルアミン(0.2mL,1.41mmol)及び2-アミノ-N,N-ジメチルエタンスルホンアミド塩酸塩(89mg,0.47mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-N-{2-[(1-メチルエチル)スルホニル]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(14mg,18%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.40(br s,1H),8.49(s,1H),7.54(s,1H),7.13-7.09(m,2H),6.99-6.94(m,2H),4.26(m,2H),4.08(s,2H),3.84(m,2H),3.49(m,2H),3.22(m,2H),2.84(s,6H),1.78(m,2H)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(60mg,0.15mmol)及びメチルアミン(0.1mLのエタノール中8M 溶液)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製したた後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(10mg,17%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 9.97(br s,1H),8.58(s,1H),7.46(s,1H),7.17-7.13(m,2H),7.04-6.99(m,2H),4.32(m,2H),4.13(s,2H),3.49(m,2H),3.21(m,1H),3.01(d,J=4.8Hz,3H),1.83(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C20H21N3O4F):386.1516、実測値:386.1517。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(60mg,0.15mmol)及び1-アミノ-2-プロパノール(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(22mg,34%の収率)を黄色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.27(br s,1H),8.49(s,1H),7.52(s,1H),7.14-7.10(m,2H),6.99-6.94(m,2H),4.26(m,2H),4.09(s,2H),3.95(m,1H),3.55-3.47(m,3H),3.29(m,1H),1.79(m,2H),1.19(d,J=6Hz,3H)。MS m/z 430(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.93(br,1H),10.38(m,1H),8.50(s,1H),8.15(s,1H),7.51(s,1H),7.28(dd,J=8.5,5.6Hz,2H),7.08(t,J=8.9Hz,2H),6.92(s,1H),5.33(s,2H),4.08(s,2H),3.55-3.47(m,4H),3.27(s,3H)。HRMS m/z 計算値(C23H23N5O4F(M+H)+):452.1734、実測値:452.1734。
1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.025g,0.049mmol)をEtOH(1mL)中に含む溶液を150℃で1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノン(0.0085mL,0.061mmol)で30分間処理した。追加当量(0.0085mL)のアミンを添加した後、反応物を更にマイクロ波を用いて150℃で30分間処理し、周囲温度まで冷却し、1N NaHSO4で処理した。生じた懸濁液を濾過し、EtOHで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。濾液残渣を逆相HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.51-1.59(m,2H),1.89-1.96(m,2H),2.21(t,J=8.24Hz,2H),3.08(t,J=6.59Hz,2H),3.15-3.21(m,2H),3.27-3.31(m,2H),3.87-3.93(m,2H),4.11(s,2H),4.55(s,2H),7.11-7.16(m,2H),7.35(td,J=6.46,2.29Hz,2H),7.78-7.85(m,4H),8.15(s,1H),8.51(s,1H),9.95(s,1H)。ES+MS:612(M+H+)。
N-{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-({[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}-N’-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ベンゼンジカルボキサミド
窒素下、1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.025g,0.049mmol)をEtOH(1mL)中に含む溶液を150℃で1-(2-アミノエチル)-2-イミダゾリジノン(0.0078g,0.03mmol,IPA中50% W/W)で30分間処理した。更に0.6当量(0.015mL)のアミンを添加した後、反応物を更にマイクロ波を用いて150℃で30分間処理し、周囲温度まで冷却し、1N NaHSO4で処理した。生じた懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。濾液残渣を逆相HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.16-3.22(m,6H),3.26-3.38(m,11H),3.49(dq,J=12.61,6.42Hz,3H),4.11(s,3H),4.38(t,J=6.41Hz,2H),6.29(s,1H),6.37(s,1H),7.09(t,J=8.88Hz,1H),7.28-7.39(m,2H),7.41-7.47(m,2H),8.32(s,1H),8.35-8.40(m,1H),8.43-8.47(m,1H),8.51(s,1H),10.37(s,1H)。ES+MS:728(M+H+)。
1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物をエタノールアミンを用いて実施例162と同様にして製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.30(1H,m),8.49(1H,s),7.78(1H,s),7.62(1H,s),7.32(2H,m),7.25(1H,s),7.10(2H,m),4.92(1H,t,J=5Hz),4.81(2H,s),4.10(2H,s),3.52(2H,m),3.39(2H,m)。HRMS 計算値(C20H19FN4O5+H+):415.1418、実測値:415.1416。
1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.025g,0.049mmol)をEtOH(1mL)中に含む溶液を150℃で1-(2-アミノエチル)-2-イミダゾリジノン(0.0078g,0.03mmol,IPA中50% W/W)で30分間処理した。更に0.6当量(0.015mL)のアミンを添加した後、反応物を更にマイクロ波を用いて150℃で30分間処理し、周囲温度まで冷却し、1N NaHSO4で処理した。生じた懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。濾液残渣を逆相HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。ES+MS:469(M+H+)。
1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.025g,0.049mmol)をEtOH(1mL)中に含む溶液を150℃で1-(2-アミノエチル)-2-イミダゾリジノン(0.0078g,0.03mmol,IPA中50% W/W)で30分間処理した。更に0.6当量(0.015mL)のアミンを添加した後、反応物を更にマイクロ波を用いて150℃で30分間処理し、周囲温度まで冷却し、1N NaHSO4で処理した。生じた懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。濾液残渣を逆相HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を薄黄色ガラスとして得た。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ ppm 1.82(s,1H),3.38-3.51(m,4H),3.52-3.65(m,4H),4.00(t,J=6.67Hz,2H),4.04-4.10(m,2H),4.26(s,1H),4.46(t,J=6.74Hz,2H),6.91-7.04(m,2H),7.10-7.21(m,2H),7.70-7.78(m,3H),7.79-7.85(m,2H),8.51(d,J=1.26Hz,1H),10.24(t,J=6.04Hz,1H)。ES+MS:599(M+H+)。
N-{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-({[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}-N’-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ベンゼンジカルボキサミド
窒素下、1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.025g,0.049mmol)をEtOH(1mL)中に含む溶液を150℃で1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノン(0.0085mL,0.061mmol)で30分間処理した。追加当量(0.0085mL)のアミンを添加した後、反応物を更にマイクロ波を用いて150℃で30分間処理し、周囲温度まで冷却し、1N NaHSO4で処理した。生じた懸濁液を濾過し、EtOHで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。濾液残渣を逆相HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を薄黄色ガラスとして得た。1H NMR(300MHz,クロロホルムM-d)δ ppm 1.74(ddd,J=12.42,6.11,5.90Hz,2H),1.84-1.95(m,2H),1.99-2.12(m,4H),2.41(td,J=8.14,2.25Hz,4H),3.21-3.32(m,2H),3.35-3.50(m,10H),3.61-3.73(m,2H),4.07(s,2H),4.48(t,J=6.74Hz,2H),6.91-7.01(m,2H),7.17-7.23(m,2H),7.47-7.62(m,4H),7.71(dd,J=5.26,3.44Hz,1H),7.77(t,J=5.90Hz,1H),8.18(s,1H),8.49(s,1H),10.31(t,J=5.76Hz,1H)。ES+MS:754(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.22(d,J=7.4Hz,1H),8.40(s,1H),7.75(s,1H),7.42(s,1H),7.07(dd,J=8.1,5.6Hz,2H),6.91(t,J=8.5Hz,2H),6.70(s,1H),5.34(d,J=15.8Hz,1H),5.16(d,J=15.6Hz,1H),4.16(m,1H),4.03(s,2H),3.64(dd,J=11.4,4.1Hz,1H),3.55(dd,J=11.1,5.6Hz,1H),1.23(d,J=7.2Hz,3H)。HRMS m/z 計算値(C23H23N5O4F(M+H)+):452.1734、実測値:452.1738。
1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.252g,0.49mmol)をEtOH(15mL)中に含む溶液をマイクロ波容器において150℃で1-(テトラヒドロ-2-フラニル)メタンアミン(0.252mL,2.44mmol)で15分間で処理した。反応物を試験管に移し、EtOH(30mL)で希釈し、50℃でヒドラジン(0.4mL,13mmol)で一晩処理した。反応物を周囲温度まで冷却した後、生じた懸濁液を水(120mL)で希釈し、一晩冷蔵した。生じた懸濁液を濾過し、2:1 水:EtOHで洗浄し、高真空下で十分に乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.49-1.61(m,1H),1.80-2.00(m,3H),2.78(t,J=6.46Hz,2H),3.25-3.41(m,1H),3.49-3.59(m,1H),3.68(t,J=6.81Hz,1H),3.75-3.86(m,1H),3.95-4.05(m,1H),4.16(s,2H),4.18-4.26(m,2H),7.14(ddd,J=8.95,6.91,1.82Hz,2H),7.35-7.43(m,2H),8.15(d,J=1.40Hz,1H),8.51(s,1H),10.44-10.53(m,1H)。ES+MS:441(M+H+)。
1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.252g,0.49mmol)をEtOH(15mL)中に含む溶液をマイクロ波容器において150℃で3-(4-モルホリニル)-1-プロパンアミン(0.357mL,2.44mmol)で15分間処理した。反応物を試験管に移し、EtOH(30mL)で希釈し、50℃でヒドラジン(0.4mL,13mmol)で一晩処理した。反応物を周囲温度まで冷却した後、生じた懸濁液を水(120mL)で希釈し、一晩冷蔵した。生じた懸濁液を濾過し、2:1 水:EtOHで洗浄し、高真空下で十分に乾燥して、標記化合物を薄黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.68-1.76(m,2H),2.31-2.38(m,7H),2.78(t,J=6.81Hz,2H),3.35-3.46(m,3H),3.55-3.62(m,5H),4.16(s,2H),4.22(t,J=6.81Hz,2H),7.10-7.17(m,2H),7.38(ddd,J=9.02,5.79,3.02Hz,2H),8.15(s,1H),8.50(d,J=1.26Hz,1H),10.41(d,J=3.93Hz,1H)。ES+MS:484(M+H+)。
1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.252g,0.49mmol)をEtOH(15mL)中に含む溶液をマイクロ波容器において150℃で2-[(2-アミノエチル)オキシ]エタノール(0.176mL,2.44mmol)で15分間処理した。混合物を試験管に移し、EtOH(30mL)で希釈し、50℃でヒドラジン(0.4mL,13mmol)で一晩処理した。反応物を周囲温度まで冷却した後、生じた懸濁液を水(120mL)で希釈し、一晩冷蔵した。生じた懸濁液を濾過し、2:1 水:EtOHで洗浄し、高真空下で十分に乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.27(s,1H),2.79(t,J=6.81Hz,2H),3.45-3.61(m,8H),4.12-4.17(m,2H),4.22(t,J=6.74Hz,2H),4.62(s,1H),7.10-7.18(m,2H),7.33-7.42(m,2H),8.07-8.16(m,1H),8.46-8.54(m,1H),10.44(t,J=5.19Hz,1H)。ES+MS:445(M+H+)。
1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.252g,0.49mmol)をEtOH(15mL)中に含む溶液をマイクロ波容器において150℃で2-(4-モルホリニル)エタンアミン(0.321mL,2.44mmol)で30分間処理した。追加当量(0.064mL)のアミンを添加した後、反応物を更にマイクロ波を用いて150℃で30分間処理した。反応物を試験管に移し、EtOH(30mL)で希釈し、50℃でヒドラジン(0.4mL,13mmol)で一晩処理した。反応物を周囲温度まで冷却した後、生じた懸濁液を水(120mL)で希釈し、一晩冷蔵した。生じた懸濁液を濾過し、2:1 水:EtOHで洗浄し、高真空下で十分に乾燥して、標記化合物を薄黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.27(s,1H),2.39-2.46(m,5H),2.70-2.81(m,2H),3.40-3.53(m,1H),3.57-3.61(m,6H),4.16(s,2H),4.18-4.26(m,2H),7.10-7.17(m,2H),7.35-7.41(m,2H),8.13-8.15(m,1H),8.50-8.51(m,1H),10.36-10.43(m,1H)。ES+MS:470(M+H+)。
1-(3-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例681に記載されている方法と同様にして白色固体として94%の収率で製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.03(br s,1H),8.52(s,1H),7.55(m,1H),7.24(m,1H),7.01-6.91(m,6H),6.67(s,1H),3.94(s,2H),3.62(m,2H),3.53(m,2H),3.33(s,3H)。MS m/z 466(M+1)。
1-[3-(2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-(3-クロロプロピル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(40mg,0.117mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド中に含む溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(234μL,テトラヒドロフラン中1.0M,0.234mmol)を滴下した。1-クロロ-3-ヨードプロパン(50μL,0.468mmol)を滴下し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を冷1N 水性塩酸で酸性化し、トルエンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して、1-(3-クロロプロピル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルを淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(d,J=1.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.18(dd,J=8.6,5.3Hz,2H),7.03(t,J=8.6Hz,2H),4.50(q,J=7.1Hz,2H),4.27(t,J=7.6Hz,2H),4.13(s,2H),3.61(t,J=5.9Hz,2H),2.09(m,2H),1.47(t,J=7.3Hz,3H)。MS m/z 417(M-H)-。
1-(3-クロロプロピル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(24mg,0.057mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(700μL)中に含む溶液にスクシンイミド(23mg,0.23mmol)、炭酸カリウム(32mg,0.23mmol)及びヨウ化カリウム(38mg,0.23mmol)を添加した。反応混合物を70℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、冷1N 水性塩酸でクエンチし、トルエンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して、1-[3-(2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルを淡黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.31(s,1H),7.19(dd,J=8.5,5.3Hz,2H),7.04(t,J=8.6Hz,2H),4.50(q,J=7.1Hz,2H),4.17-4.12(m,4H),3.58(t,J=7.1Hz,2H),2.71(s,4H),1.90(m,2H),1.47(t,J=7.1Hz,3H)。MS m/z 504(M+Na)+。
標記化合物を1-[3-(2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-メトキシエチルアミンから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.27(s,1H),8.56(s,1H),7.34(s,1H),7.19(dd,J=8.4,5.4Hz,2H),7.04(t,J=8.6Hz,2H),4.18-4.12(m,4H),3.64(m,2H),3.61-3.57(m,4H),3.42(s,3H),2.73(s,4H),1.91(m,2H)。HRMS 計算値(C26H27FN4O6(M+H)+):511.1915、実測値:511.1988。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びN-(2-アミノエチル)-N-メチルメタンスルホンアミドから、反応溶媒としてN,N-ジメチルホルムアミドを用いて実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。生成物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 11.93(1H,br s),10.91(1H,br s),9.99(1H,br s),8.10(1H,br s),7.35-7.25(3H,m),7.18-7.08(2H,m),3.98(2H,br s),3.46(2H,br s),3.21(2H,br s),2.85(3H,s),2.81(3H,s)。HRMS 計算値(C20H21FN4O5S+H+):449.1295、実測値:449.1292。
1-(2-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.025g,0.057mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.05mL,0.29mmol)をDMF(3mL)中に含む溶液を40℃でN,N-ジメチルカルボニルクロリド(0.0055mL,0.06mmol)で処理した。2.5時間後、反応物を冷却し、真空中で濃縮し、生じた残渣を1N NaHSO4で処理し、濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、標記化合物を橙色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.98-1.34(m,1H),1.48-1.67(m,1H),1.67-2.12(m,3H),2.70(s,6H),3.32-3.41(m,1H),3.57(d,J=18.81Hz,1H),3.63-3.71(m,1H),3.78-3.85(m,1H),4.00(d,J=1.97Hz,2H),4.12(s,3H),4.26(t,J=6.04Hz,2H),6.52-6.57(m,1H),7.14(t,J=8.70Hz,2H),7.35-7.43(m,2H),8.28(s,1H),8.53(s,1H),10.46(s,1H)。ES+MS:512(M+H+)。
1-(2-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.025g,0.057mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.05mL,0.29mmol)をDMF(3mL)中に含む溶液を40℃でN,N-ジメチルカルボニルクロリド(0.0055mL,0.06mmol)で処理した。2.5時間後、反応物を冷却し、真空中で濃縮し、生じた残渣を1N NaHSO4で処理し、濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、標記化合物を薄黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.73(s,1H),2.70(s,6H),3.24-3.30(m,3H),3.46-3.62(m,7H),4.12(s,2H),4.25(t,J=6.32Hz,2H),4.62(t,J=5.19Hz,1H),6.56(t,J=5.76Hz,1H),7.10-7.18(m,2H),7.37-7.44(m,2H),8.30(s,1H),8.53(d,J=1.69Hz,1H),10.41(t,J=5.26Hz,1H)。ES+MS:516(M+H+)。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を(S)-(+)-1-アミノ-2-プロパノールを用いて実施例9と同様にして製造してベージュ色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.32(1H,m),8.53(1H,s),8.03(1H,s),7.22(2H,m),6.98(2H,m),4.31(2H,m),4.13(2H,s),4.07(1H,m),3.62(1H,m),3.31-3.49(5H,m),3.13(2H,br),2.32(2H,m),1.96(2H,m),1.27(3H,d,J=7Hz)。HRMS 計算値(C25H27FN4O5+H+):483.2044、実測値:483.2046。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を(R)-(-)-1-アミノ-2-プロパノールを用いて実施例9と同様にして製造してベージュ色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.32(1H,m),8.54(1H,s),8.02(1H,s),7.22(2H,m),6.98(2H,m),4.63(2H,br),4.31(2H,m),4.13(2H,s),4.08(1H,m),3.62(1H,m),3.30-3.49(5H,m),2.34(2H,m),1.97(2H,m),1.27(3H,d,J=7Hz)。HRMS 計算値(C25H27FN4O5+H+):483.2044、実測値:483.2038。
1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.025g,0.057mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.05mL,0.29mmol)をDMF(3mL)中に含む溶液を40℃で無水酢酸(0.06mL,0.63mmol)で処理した。反応物を真空中で濃縮し、生じた残渣を1N NaHSO4で処理し、濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、標記化合物を薄黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.56(ddd,J=15.28,11.80,7.14Hz,1H),1.67(s,3H),1.79-1.89(m,2H),1.90-2.00(m,1H),3.26-3.31(m,2H),3.33-3.40(m,1H),3.56(ddd,J=13.91,5.95,4.30Hz,1H),3.64-3.71(m,1H),3.76-3.84(m,1H),3.96-4.04(m,1H),4.15(s,2H),4.27(t,J=6.77Hz,2H),7.11-7.17(m,2H),7.38-7.44(m,2H),8.03(t,J=5.85Hz,1H),8.19(d,J=1.46Hz,1H),8.56(d,J=1.46Hz,1H),10.42(t,J=5.58Hz,1H)。ES+MS:483(M+H+)。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(3-メトキシプロピル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を3-メトキシプロピルアミンを用いて実施例9と同様にして製造してガラスを得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.15(1H,m),8.58(1H,s),8.03(1H,s),7.21(2H,m),6.98(2H,m),6.19(1H,br),4.34(2H,m),4.13(2H,s),3.43-3.55(8H,m),3.36(3H,s),2.37(2H,m),1.99(2H,m),1.90(2H,m)。HRMS 計算値(C26H29FN4O5+H+):497.2200、実測値:497.2197。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.24(br,1H),8.21(s,1H),7.63(s,1H),7.28(s,1H),6.92(dd,J=8.5,5.5Hz,2H),6.76(t,J=8.7Hz,2H),6.56(s,1H),5.17(d,J=15.6Hz,1H),5.12(d,J=15.8Hz,1H),3.89(s,2H),3.77(m,1H),3.34(m,1H),3.13(m,1H),1.02(d,J=6.2Hz,3H)。HRMS m/z 計算値(C23H23N5O4F(M+H)+):452.1734、実測値:452.1728。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体をギ酸塩として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.25(br,1H),8.25(s,1H),7.91(s,1H),7.64(s,1H),7.34(s,1H),6.95(dd,J=8.5,5.5Hz,2H),6.79(t,J=8.6Hz,2H),6.60(s,1H),5.17(s,2H),3.92(s,2H),3.50(s,2H),1.25(s,6H)。HRMS m/z 計算値(C24H25N5O4F(M+H)+):466.1891、実測値:466.1884。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を3-アミノ-1-プロパノールを用いて実施例9と同様にして製造して粘性油状物を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.22(1H,m),8.60(1H,s),8.04(1H,s),7.22(2H,m),6.99(2H,m),5.03(2H,br),4.34(2H,m),4.15(2H,s),3.72(2H,m),3.60(2H,m),3.46(4H,m),2.39(2H,m),2.01(2H,m),1.84(2H,m)。HRMS 計算値(C25H27FN4O5+H+):483.2044、実測値:483.2047。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-(2-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.05(m,1H),8.51(d,J=1.4Hz,1H),8.37(dd,J=5.5,1.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.69(td,J=7.8,1.7Hz,1H),7.23(m,2H),7.15(dd,J=8.5,5.6Hz,2H),7.02(t,J=8.9Hz,2H),5.54(s,2H),4.02(s,2H),2.87(d,J=4.8Hz,3H)。HRMS m/z 計算値(C23H20N4O3F(M+H)+):419.1519、実測値:419.1524。
1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を(S)-(+)-1-アミノ-2-プロパノールを用いて実施例162と同様にして製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.29(1H,m),8.52(1H,s),7.82(1H,s),7.64(1H,s),7.33(2H,m),7.26(1H,s),7.11(2H,m),4.95(1H,m),4.83(2H,s),4.11(2H,s),3.78(1H,m),3.41(1H,m),3.18(1H,m),1.08(3H,d,J=6Hz)。HRMS 計算値(C21H21FN4O5+H+):429.1574、実測値:429.1580。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.025g,0.052mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.05ml,0.29mmol)をDMF(5ml)中に含む溶液をメタンスルホニルクロリド(0.0053mL,0.068mmol)で40℃で1時間、次いで周囲温度で3.5時間処理した。反応物を真空中で濃縮し、生じた残渣をEt2O:MeOHと摩砕し、濾過し、2:1 Et2O:MeOHで洗浄し、真空中で乾燥して、標記化合物を薄黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.67(s,1H),1.99(br.s.,2H),2.90(s,3H),3.07(d,J=12.07Hz,2H),3.12-3.28(m,4H),3.39-3.51(m,4H),3.59-3.72(m,2H),3.92-4.04(m,1H),4.15(s,2H),4.35(t,J=7.23Hz,2H),7.09-7.17(m,2H),7.29(t,J=6.60Hz,1H),7.35-7.44(m,2H),8.13(s,1H),8.56(d,J=1.40Hz,1H),9.80(br.s.,1H),10.31(t,J=5.83Hz,1H)。ES+MS:562(M+H+)。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}カルバミン酸メチル
窒素下、1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.025g,0.052mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.05mL,0.29mmol)をDMF(5mL)中に含む溶液をメチルクロロホルメート(0.0087mL,0.11mmol)で40℃で1時間、次いで周囲温度で3.5時間処理した。反応物を真空中で濃縮し、生じた残渣をEt2O:MeOHと摩砕し、濾過し、2:1 Et2O:MeOHで洗浄し、真空中で乾燥して、標記化合物を薄黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.23(s,1H),3.06-3.20(m,2H),3.25-3.32(m,2H),3.36-3.43(m,2H),3.45(s,3H),3.55(d,J=10.95Hz,2H),3.69(t,J=12.21Hz,2H),3.78(d,J=6.74Hz,2H),4.00(d,J=12.35Hz,2H),4.15(s,2H),4.31(t,J=5.76Hz,2H),7.12-7.19(m,2H),7.38-7.45(m,2H),8.16(s,1H),8.55(s,1H),9.91(br.s.,1H),10.39(t,J=6.60Hz,1H)。ES+MS:528(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.025g,0.052mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.05mL,0.29mmol)をDMF(5mL)中に含む溶液をメタンスルホニルクロリド(0.0053mL,0.068mmol)で40℃で1時間、次いで周囲温度で3.5時間処理した。反応物を真空中で濃縮し、生じた残渣をEt2O:MeOHと摩砕、濾過し、2:1 Et2O:MeOHで洗浄し、真空中で乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.35-2.46(m,2H),2.90(s,3H),3.06-3.20(m,1H),3.21-3.29(m,2H),3.34-3.45(m,2H),3.52-3.68(m,4H),3.72-3.83(m,2H),3.97-4.02(m,1H),4.15(d,J=0.56Hz,2H),4.30-4.41(m,2H),7.13(t,J=8.98Hz,2H),7.29(s,1H),7.41(dd,J=8.84,5.62Hz,2H),8.13(s,1H),8.56(s,1H),9.83(br.s.,1H),10.32-10.41(m,1H)。ES+MS:548(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-{2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.025g,0.052mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.05mL,0.29mmol)をDMF(5mL)中に含む溶液を4-モルホリンカルボニルクロリド(0.008mL,0.068mmol)で40℃で1時間、次いで周囲温度で3.5時間処理した。反応物を真空中で濃縮し、生じた残渣をEt2O:MeOHと摩砕し、濾過し、2:1 Et2O:MeOHで洗浄し、真空中で乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.3(s,1H),3.10(s,2H),3.13-3.22(m,8H),3.27-3.33(m,1H),3.42-3.50(m,4H),3.55(d,J=10.67Hz,2H),3.63-3.73(m,2H),3.78(d,J=4.49Hz,1H),3.93-4.05(m,2H),4.14(s,2H),4.30(t,J=6.67Hz,2H),7.11-7.19(m,2H),7.39-7.47(m,2H),8.34(s,1H),8.57(d,J=1.12Hz,1H),9.88(br.s.,1H),10.38-10.48(m,1H)。ES+MS:583(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}-1-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.025g,0.052mmol)及びイソプロピルエチルアミン(0.05ml,0.29mmol)をDMF(5ml)中に含む溶液をメタンスルホニルクロリド(0.0053mL,0.068mmol)で40℃で1時間、次いで周囲温度で3.5時間処理した。反応物を真空中で濃縮し、生じた残渣をEt2O:MeOHと摩砕し、濾過し、2:1 Et2O:MeOHで洗浄した。第2の生成物を濾液から濾過して得、真空中で乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.90(s,3H),3.19-3.30(m,2H),3.46-3.61(m,8H),4.14(s,2H),4.34(t,J=6.53Hz,2H),4.60-4.64(m,1H),7.09-7.16(m,2H),7.23-7.29(m,1H),7.37-7.44(m,2H),8.11(d,J=0.84Hz,1H),8.55(d,J=1.54Hz,1H),10.35(t,J=5.48Hz,1H),17.12(s,1H)。ES+MS:523(M+H+)。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}カルバミン酸メチル
窒素下、1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.025g,0.052mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.05mL,0.29mmol)をDMF(5mL)中に含む溶液をメチルクロロホルメート(0.0087mL,0.11mmol)で40℃で1時間、次いで周囲温度で3.5時間処理した。反応物を真空中で濃縮し、生じた残渣をEt2O:MeOHと摩砕し、濾過し、2:1 Et2O:MeOHで洗浄し、真空中で乾燥して、標記化合物を橙色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.56-1.76(m,1H),1.99(s,2H),2.99-3.12(m,2H),3.17(s,2H),3.29(d,J=6.32Hz,2H),3.39-3.51(m,7H),3.66(t,J=12.42Hz,2H),3.97(d,J=11.23Hz,2H),4.15(s,2H),4.30(t,J=5.90Hz,2H),7.15(ddd,J=8.91,6.74,2.18Hz,2H),7.30(t,J=5.97Hz,1H),7.40(td,J=5.86,2.18Hz,2H),8.15(s,1H),8.54(d,J=0.98Hz,1H),10.34(t,J=5.97Hz,1H)。ES+MS:542(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-N-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.025g,0.052mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.05mL,0.29mmol)をDMF(5mL)中に含む溶液をメタンスルホニルクロリド(0.0053mL,0.068mmol)で40℃で1時間、次いで周囲温度で3.5時間処理した。反応物を真空中で濃縮し、生じた残渣をEt2O:MeOHと摩砕し、濾過し、2:1 Et2O:MeOHで洗浄し、真空中で乾燥して、標記化合物を薄黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.44-1.67(m,1H),1.80-1.89(m,3H),2.90(s,3H),3.19-3.29(m,2H),3.34-3.41(m,1H),3.53-3.61(m,1H),3.64-3.71(m,1H),3.77-3.87(m,1H),3.97-4.08(m,1H),4.14(s,2H),4.35(t,J=6.18Hz,2H),7.10-7.18(m,2H),7.26(t,J=5.76Hz,1H),7.40(dd,J=8.14,5.48Hz,2H),8.11(s,1H),8.55(s,1H),10.39(t,J=5.97Hz,1H),17.10(s,1H)。ES+MS:519(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-{2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.025g,0.052mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.05mL,0.29mmol)をDMF(5mL)中に含む溶液をメチルクロロホルメート(0.008mL,0.07mmol)で40℃で1時間、次いで周囲温で3.5時間処理した。反応物を真空中で濃縮し、生じた残渣をEt2O:MeOHと摩砕し、再び真空中で濃縮した後、EtOAcと再び摩砕した。生じた懸濁液を濾過し、真空中で乾燥して、標記化合物を橙色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.23-1.29(m,2H),1.99-2.05(m,1H),3.04-3.08(m,2H),3.10-3.19(m,7H),3.42(s,2H),3.44-3.49(m,6H),3.70(t,J=11.81Hz,2H),3.96(d,J=13.19Hz,2H),4.14(s,2H),4.29(t,J=6.59Hz,2H),6.81(t,J=4.67Hz,1H),7.14(t,J=8.79Hz,2H),7.42(dd,J=8.70,5.59Hz,2H),8.32(s,1H),8.55(d,J=1.28Hz,1H),10.15(s,1H),10.37(t,J=6.50Hz,1H)。ES+MS:597(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-{2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-N-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例391に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。ES+MS:554(M+H+)。
1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例391に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。ES+MS:526(M+H+)。
1-(2-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.025g,0.057mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.05mL,0.29mmol)をDMF(3mL)中に含む溶液を40℃でN,N-ジメチルカルボニルクロリド(0.0055mL,0.06mmol)で処理した。2.5時間後、反応物を冷却し、真空中で濃縮し、生じた残渣を1N NaHSO4で処理した。混合物をEtOAcで3回抽出し、有機物を濃縮した。次いで、残渣をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3(水性)で洗浄し、有機物を濃縮した。残渣をEt2Oと摩砕し、濾過し、真空中で乾燥して、標記化合物を橙色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.66-1.79(m,2H),1.76-1.93(m,1H),2.35(t,J=6.18Hz,6H),2.70(s,6H),3.19-3.31(m,2H),3.40-3.48(m,2H),3.53-3.63(m,4H),4.11(s,2H),4.25(s,2H),6.54-6.59(m,1H),7.14(t,J=8.84Hz,2H),7.37-7.44(m,2H),8.17-8.39(m,1H),8.52(s,1H),10.38(s,1H)。ES+MS:555(M+H+)。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-{[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]カルボニル}-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}カルバミン酸メチル
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例391に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、橙色固体として得た。ES+MS:499(M+H+)。
1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例391に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.68(s,3H),2.36(s,1H),2.40-2.54(m,6H),3.29(s,1H),3.50(q,J=6.13Hz,2H),3.61(s,4H),4.14(s,2H),4.27(t,J=6.39Hz,2H),7.10-7.18(m,2H),7.38-7.45(m,2H),8.04(t,J=6.25Hz,1H),8.20(d,J=1.12Hz,1H),8.55(d,J=1.40Hz,1H),10.37(t,J=5.69Hz,1H),17.21(s,1H)。ES+MS:512(M+H+)。
1-(2-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.025g,0.057mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.05mL,0.29mmol)をDMF(3mL)中に含む溶液を40℃でN,N-ジメチルカルボニルクロリド(0.0055mL,0.06mmol)で処理した。2.5時間後、反応物を冷却し、真空中で濃縮し、生じた残渣をEtOAc及び水と摩砕し、濾過し、真空中で乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.84(s,1H),2.39-2.47(m,4H),2.52-2.57(m,2H),2.71(s,6H),3.23-3.31(m,2H),3.44-3.55(m,2H),3.56-3.62(m,4H),4.12(s,2H),4.25(t,J=6.32Hz,2H),6.57(t,J=5.55Hz,1H),7.09-7.18(m,2H),7.41(dd,J=8.70,5.62Hz,2H),8.30(s,1H),8.53(s,1H),10.40(t,J=5.90Hz,1H)。ES+MS:541(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1-(2-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.27(d,J=7.4Hz,1H),8.51(s,1H),8.37(d,J=4.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.70(t,J=7.6Hz,1H),7.23(m,2H),7.15(dd,J=8.5,5.7Hz,2H),7.02(t,J=8.9Hz,2H),5.54(s,2H),4.96(t,J=5.3Hz,1H),4.03(m,1H),4.01(s,2H),3.44(m,2H),1.15(d,J=7.0Hz,3H)。HRMS m/z 計算値(C25H24N4O4F(M+H)+):463.1782、実測値:463.1786。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-(2-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.30(m,1H),8.53(s,1H),8.38(d,J=5.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.71(t,J=7.7Hz,1H),7.25(m,1H),7.16(dd,J=8.7,5.7Hz,2H),7.04(t,J=8.9Hz,2H),5.56(s,2H),4.03(s,2H),3.55-3.47(m,4H),3.30(s,3H)。HRMS m/z 計算値(C25H24N4O4F(M+H)+):463.1782、実測値:463.1775。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-(2-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.33(m,1H),8.51(s,1H),8.37(d,J=5.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.69(t,J=7.9Hz,1H),7.25(s,1H),7.23(m,1H),7.15(dd,J=8.4,5.6Hz,2H),7.02(t,J=8.9Hz,2H),5.55(s,2H),4.91(d,J=4.8Hz,1H),4.02(s,2H),3.77(m,1H),3.42(m,1H),3.16(m,1H),1.06(d,J=6.5Hz,3H)。HRMS m/z 計算値(C25H24N4O4F(M+H)+):463.1782、実測値:463.1784。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-オキソ-1-(2-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.48(s,1H),8.51(s,1H),8.43(d,J=4.6Hz,1H),7.55(t,J=7.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.15(m,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),6.98(m,2H),6.90(m,2H),5.48(s,2H),3.99(s,2H),3.73(s,2H),1.44(s,6H)。HRMS m/z 計算値(C26H26N4O4F(M+H)+):477.1938、実測値:477.1939。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}-1-{2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.025g,0.057mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.05mL,0.29mmol)をDMF(3mL)中に含む溶液を40℃でN,N-ジメチルカルボニルクロリド(0.06mL,0.63mmol)で処理した。1.5時間後、反応物を冷却し、真空中で濃縮し、生じた残渣を1N NaHSO4で処理した。混合物をEtOAcで3回抽出し、有機物を濃縮した。次いで、残渣をシリカゲル上で分取TLC(9:1 CH2Cl2:MeOH)により精製した。純粋バンドを集めて、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.17(d,J=5.31Hz,6H),3.43-3.50(m,4H),3.54(dt,J=14.83,5.22Hz,4H),3.60(q,J=5.25Hz,2H),4.13(s,2H),4.24-4.33(m,2H),4.62(t,J=4.85Hz,2H),6.79(t,J=5.95Hz,2H),7.14(t,J=8.79Hz,2H),7.42(dd,J=8.61,5.86Hz,2H),8.28(s,1H),8.48-8.60(m,1H),10.28-10.48(m,1H)。ES+MS:558(M+H+)。
1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
窒素下、1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(0.025g,0.057mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.05mL,0.29mmol)をDMF(3mL)中に含む溶液を40℃でN,N-ジメチルカルボニルクロリド(0.06mL,0.63mmol)で処理した。2.5時間後、反応物を冷却し、真空中で濃縮し、生じた残渣を1N NaHSO4で処理した。混合物をEtOAcで3回抽出し、有機物を濃縮した。次いで、残渣をシリカゲル上で分取TLC(9:1 CH2Cl2:MeOH)により精製した。純粋バンドを収集して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 1.98(s,3H),3.46-3.54(m,2H),3.68(d,J=4.76Hz,2H),3.71(s,4H),3.77-3.88(m,2H),4.17(s,2H),4.36(t,J=7.23Hz,2H),5.31(s,1H),6.14(s,1H),7.02(t,J=8.79Hz,2H),7.22-7.25(m,2H),8.07(s,1H),8.58(s,1H),10.51(s,1H)。ES+MS:487(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-({[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩
(2-オキソ-1-ピロリジニル)アセトアルデヒド
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリドン(5.00g,38.8mmol)及び過ヨウ素酸トリアセトキシ(24.6g,58.0mmol)をCH2Cl2中に含む混合物を周囲温度で約64時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をEt2Oと摩砕した。固体を濾過した後、母液を真空中で蒸発させて、生成物を粗な油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 9.60(1H,s),4.16(2H,s),3.46(2H,t,J=7Hz),2.45(2H,t,J=8Hz),2.11(2H,m)。
(2-オキソピロリジン-1-イル)アセトアルデヒド(2.00g,15.7mmol)及び3-アミノ-5-(4-フルオロベンジル)-2-ピリジンカルボン酸エチル(2.00g,7.32mmol)を1:1 ジクロロエタン/酢酸(10mL)中で合わせ、窒素下0〜5℃に冷却した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(3.10g,14.6mmol)を添加し、反応物を15分間撹拌した。更にアルデヒド(1.0g,7.8mmol)及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.65g,7.8mmol)を15分間空けて添加した。反応混合物を真空中で蒸発させ、CH2Cl2中に溶解させ、水性K2CO3(5% w/v)で処理した。層を分離した後、水性相をCH2Cl2で2回逆抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、シリカゲル上でEtOAc中0〜3% MeOHを溶離液として精製して、油状物を得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.89(1H,d,J=1.4Hz),7.83(1H,br t,J〜6Hz),7.15(2H,dd,J〜9,6Hz),6.98(2H,t,J〜9Hz),6.92(1H,s),4.42(2H,q,J=7Hz),3.92(2H,s),3.49(2H,m),3.41(2H,t,J=7Hz),3.35(2H,q,J=6Hz),2.36(2H,t,J=8Hz),1.99(2H,m),1.42(3H,t,J=7Hz)。ES+MS:386(M+H+)。
窒素下、5-(4-フルオロベンジル)-3-{[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]アミノ}ピリジン-2-カルボン酸エチル(2.445g,6.34mmol)及びエチルマロニルクロリド(1.25mL,9.5mmol)の溶液を1時間還流加熱した。更にエチルマロニルクロリド(0.25mL,1.9mmol)を添加し、反応物を還流下に更に1時間維持した。反応混合物を冷却し、CH2Cl2で希釈し、飽和水性NaHCO3で処理した。相を分離した後、水性相をCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、シリカゲル上でCH2Cl2中3% MeOHを溶離液として精製して、油状物を得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.57(1H,d,J=2Hz),8.23(1H,d,J=2Hz),7.23(2H,dd,J=6,8Hz),7.00(2H,t,J=8Hz),4.66-4.76(1H,m),4.41(2H,q,J=7Hz),3.98-4.08(4H,m),3.80-3.90(2H,m),3.24-3.31(1H,m),3.02(2H,dd,J=16,32Hz),2.86-2.96(2H,m),2.30-2.48(2H,m),1.92-2.11(2H,m),1.38(3H,t,J=7Hz),1.17(3H,t,J=Hz)。ES+MS:500(M+H+)。
3-{[3-(エチルオキシ)-3-オキソプロパノイル][2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル(1.80g,3.98mmol)をエタノール(20mL)中に含む溶液をDBU(1.53mL,10.3mmol)で処理した。窒素下で20分間撹拌した後、反応物を1N HCl(7.8mL)でクエンチし、真空中で蒸発させた。水と摩砕し、濾過して、生成物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.50(1H,d,J=1.4Hz),8.11(1H,s),7.26(2H,m),7.00(2H,ddd,J〜9,9,2Hz),4.52(2H,q,J=7Hz),4.33(2H,br t,J〜7Hz),4.14(2H,s),3.52-3.44(4H,m),2.35(2H,t,J=8Hz),2.00(2H,m),1.48(3H,t,J=7Hz)。ES+MS:476(M+Na+)。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(1.13g,2.50mmol)及び2-メトキシエチルアミン(1.1mL,12.5mmol)をイソプロパノール(20mL)中に含む混合物を3時間還流加熱した。冷却した後、生じたスラリーをイソプロパノール(10mL)で希釈し、濾過した。沈殿をCH2Cl2と1N NaHSO4に分配した。層を分離した後、水性相をCH2Cl2で逆抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、生成物を白色固体として得た。イソプロパノールを真空中で蒸発させ、残渣をCH2Cl2と1N NaHSO4に分配した。層を分離した後、水性相をCH2Cl2で逆抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、追加量の生成物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.27(1H,br m),8.55(1H,s),8.06(1H,s),7.24(2H,m),6.99(2H,t,J=8.6Hz),4.35(2H,t,J=7Hz),4.14(2H,s),3.65(2H,m),3.59(2H,m),3.50(2H,t,J=7Hz),3.44(2H,m),3.42(3H,s),2.31(2H,t,J=8Hz),1.97(2H,m)。ES+MS:483(M+H+)。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(693mg,1.436mmol)をエタノール(20mL)中に含む溶液を1.009M NaOH(1.423mL,1.436mmol)で処理した。溶液を真空中で蒸発させ、Et2Oと摩砕し、濾過し、高真空下で乾燥して、生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.65(1H,s),8.20(1H,s),7.73(1H,s),7.35(2H,dd,J=5,9Hz),7.11(2H,t,J=9Hz),4.16(2H,t,J=9Hz),4.02(2H,s),3.24-3.39(8H,m),3.25(3H,s),2.05(2H,t,J=9Hz),1.69-1.79(2H,m)。ES-MS:483(M-H+)。
1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例336に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、橙色固体として得た。ES+MS:545(M+H+)。
1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例348に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、橙色固体として得た。ES+MS:415(M+H+)。
1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例336に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。ES+MS:587(M+H+)。
1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例336に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。ES+MS:573(M+H+)。
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-(4-フルオロベンジル)-3-[(メチルアミノ)カルボニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩
実施例237の化合物を実施例166と同様にして処理して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.34(1H,m),8.15(1H,s),7.30(1H,s),7.25(2H,m),7.10(2H,m),4.92(2H,s),3.98(2H,s),3.07(3H,s),2.78(3H,s),2.70(3H,d,J=5Hz)。
(実施例463)
1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びエタノール中のメチルアミンから実施例574のステップ2に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,90℃)δ ppm 1.80-1.87(m,3H),2.95(d,J=4.94Hz,6H),3.53(t,J=6.79Hz,2H),4.18(s,2H),4.36(s,2H),7.12(t,J=8.44Hz,2H),7.35-7.40(m,2H),8.05(s,1H),8.54(s,1H),10.07(s,1H),17.05(br.s.,1H)。ES+MS:427(M+H+)。
1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例388に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。ES+MS:443(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を3-アミノ-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチルから、ステップ2においてメチルアミンを用いて実施例11のステップ1〜4に記載されている方法に類似の方法を用い、その後反応溶媒としてN,N-ジメチルホルムアミドを用いて実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いて2-メトキシエチルアミンとカルボキサミドを形成して製造した。生成物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.61(1H,br s),8.21(1H,s),7.85-7.80(1H,m),7.35(1H,s),7.29-7.25(2H,m),7.12-7.08(2H,m),4.67(2H,s),4.00(2H,s),3.38(3H,s),3.31(2H,s),3.25(3H,s),2.52(3H,d,J=4.5Hz)。HRMS 計算値(C22H23FN4O5+H+):443.1731、実測値:443.1729。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(4-ヒドロキシブチル)-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD/CDCl3)δ 10.17(s,1H),8.43(s,1H),8.00(s,1H),7.14(dd,J=8.5,5.3Hz,2H),6.95(t,J=8.7Hz,2H),6.89(s,1H),6.83(s,1H),5.53(s,2H),4.10(s,2H),3.67(s,3H),3.59(t,J=6.2Hz,2H),3.46(m,2H),1.74-1.58(m,4H)。HRMS m/z 計算値(C25H27N5O4F(M+H)+):480.2047、実測値:480.2040。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.26(m,1H),8.51(s,1H),8.10(s,1H),7.27(dd,J=8.5,5.6Hz,2H),7.08(t,J=8.9Hz,2H),7.05(s,1H),6.66(s,1H),5.49(s,2H),4.07(s,2H),3.68(s,3H),3.53-3.46(m,4H),3.26(s,3H)。HRMS m/z 計算値(C24H25N5O4F(M+H)+)。466.1891、実測値:466.1885。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体をギ酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/CD3OD)δ 8.50(s,1H),8.25(s,1H),8.12(s,1H),7.27(dd,J=8.7,5.7Hz,2H),7.06(t,J=9.0Hz,2H),7.03(s,1H),6.67(s,1H),5.49(s,2H),4.07(s,2H),3.69(s,3H),3.52(t,J=5.3Hz,2H),3.40(t,J=5.5Hz,2H)。HRMS m/z 計算値(C23H23N5O4F(M+H)+):452.1734、実測値:452.1727。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.01(m,1H),8.51(s,1H),8.17(s,1H),7.28(dd,J=8.6,5.7Hz,2H),7.08(t,J=8.8Hz,2H),7.04(s,1H),6.68(s,1H),5.49(s,2H),4.07(s,2H),3.68(s,3H),2.88(d,J=4.9Hz,3H)。HRMS m/z 計算値(C22H21N5O3F(M+H)+):422.1628、実測値:422.1622。
N-シクロブチル-1-[2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1〜3:1-[2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの合成
標記化合物をN-{2-[(エチルオキシ)カルボニル]-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-ピリジニル}グリシン及びシクロプロピルアミンから実施例11のステップ2〜4に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 8.47(1H,s),8.26(1H,d,J=4Hz),7.65(1H,s),7.31(2H,dd,J=8.4,6Hz),7.11(2H,t,J〜9Hz),4.73(2H,s),4.22(2H,q,J=7Hz),4.11(2H,s),2.56(1H,m),1.23(3H,t,J=7Hz),0.59(2H,m),0.35(2H,m)。ES+MS:440(M+H+,100)。
標記化合物を1-[2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びシクロブチルアミンから実施例245に記載されている方法に類似の方法により製造した。粗な物質をMeOHと1N HClの混合物と摩砕して、生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.30(1H,d,J=7Hz),8.54(1H,s),8.24(1H,d,J=4Hz),7.74(1H,s),7.32(2H,dd,J=8.4,5.7Hz),7.11(2H,t,J〜9hz),4.80(2H,s),4.40(1H,m,J=8Hz),4.11(2H,s),2.56(1H,m),2.29(2H,m),2.03(2H,m),1.71(2H,m),0.59(2H,m),0.36(2H,m)。HRMS 計算値(C25H25FN4O4+H+):465.1938、実測値:465.1934。
1-[2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-メトキシエチルアミンから実施例245に記載されている方法に類似の方法により製造した。粗な物質をMeOHと1N HClの混合物と摩砕して、生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.22(1H,br),8.54(1H,br s),8.24(1H,br s),7.74(1H,br s),7.32(2H,m),7.11(2H,m),4.80(2H,s),4.11(2H,s),3.51(4H,m),3.27(3H,s),2.56(1H,m),0.59(2H,m),0.34(2H,m)。HRMS 計算値(C24H25FN4O5+H+):469.1887、実測値:469.1882。
1-[2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びエタノールアミンから実施例245に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。粗な物質をMeOHと1N HClの混合物と摩砕して、生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.25(1H,t,J=5Hz),8.54(1H,s),8.25(1H,d,J=4Hz),7.74(1H,s),7.32(2H,dd,J=8.5,5.7Hz),7.11(2H,t,J〜9Hz),4.92(1H,br m),4.80(2H,s),4.11(2H,s),3.54(2H,t,J=5Hz),3.42(2H,q,J〜5Hz),2.57(1H,m),0.59(2H,m),0.35(2H,m)。HRMS 計算値(C23H23FN4O5+H+):455.1731、実測値:455.1728。
1-[2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びメタノール性メチルアミンから実施例245に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。粗な物質をMeOHと1N HClの混合物と摩砕して、生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 9.99(1H,d,J=5Hz),8.53(1H,s),8.23(1H,d,J=4Hz),7.74(1H,s),7.32(2H,dd,J=8.6,5.7Hz),7.11(2H,t,J〜9Hz),4.79(2H,s),4.13(2H,s),2.88(3H,d,J=5Hz),2.57(1H,m),0.59(2H,m),0.34(2H,m)。HRMS 計算値(C22H21FN4O4+H+):425.1625、実測値:425.1623。
1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩
実施例200に記載されている1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(311mg,0.690mmol)をエタノール(10mL)中に懸濁し、1N 水酸化ナトリウム(0.68mL)を添加し、生じた白色懸濁液を1時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、固体を真空濾過により収集して、1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩(300mg,92%の収率)を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.53(br s,1H),8.15(s,1H),7.31(m,2H),7.19(m,2H),7.11(m,2H),7.03(m,2H),6.48(s,1H),4.71(br s,1H),3.85(s,2H),3.41(m,2H),3.26(m,2H)。MS m/z 452(M+1)。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}メチルカルバミン酸フェニルメチル:2-アミノエタノール(1:1)
ステップ1:(2-ヒドロキシエチル)メチルカルバミン酸フェニルメチルの合成
窒素下、2-メチルアミノエタノール(24.59g,327mmol)及びトリエチルアミン(64mL,459mmol)をCH2Cl2(100mL)中に含む溶液を氷/水浴において冷却し、1.5時間かけてフェニルメチルクロリドカーボネート(50mL,350mmol)で処理した。添加が完了したら周囲温度まで加温し、更に2時間撹拌した。反応物を分液漏斗に注ぎ、1N HCl(200mL)とCH2Cl2(200mL)に分配した。水性物をCH2Cl2(200mL)で逆抽出し、有機物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、所望物質を透明粘性油状物として得た。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ ppm 2.34(s,1H),3.01(s,3H),3.47(t,J=5.26Hz,2H),3.78(s,2H),5.14(s,2H),7.30-7.41(m,5H)。ES+MS:232(M+Na+)。
窒素下、(2-ヒドロキシエチル)メチルカルバミン酸フェニルメチル(2.02g,9.64mmol)及びデス・マーチン試薬(6.36g,15.6mmol)をCH2Cl2(100mL)中に含む溶液を合わせ、周囲温度で4時間撹拌した。CH2Cl2(100mL)を添加し、有機物を2M Na2CO3(aq.)、飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。純粋な画分を合わせ、真空中で濃縮した後、残渣を20分間でCH2Cl2中0〜10% MeOHの勾配でシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望物質を黄色粘性油状物として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 3.03(d,J=6.59Hz,3H),4.06(s,1H),4.13(s,1H),5.12-5.21(m,2H),7.29-7.40(m,5H),9.63(d,J=16.28Hz,1H)。ES+MS:230(M+Na+)。
窒素下、3-アミノ-5-(4-フルオロベンジル)-2-ピリジンカルボン酸エチル(1.78g,6.5mmol)及びメチル(2-オキソエチル)カルバミン酸フェニルメチル(2.58g,12.4mmol)を氷酢酸(300mL)中に含む溶液を周囲温度でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(2.56g,12.1mmol)で一晩処理した。反応物を真空中で濃縮した後、氷酢酸(100mL)中に再度溶解し、更に1gのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いて周囲温度で2時間処理した。反応物を真空中で蒸発させ、残渣を98:2-95:5 CH2Cl2:EtOAcを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、透明粘性油状物を得た。この油状物をCH2Cl2中に溶解し、飽和K2CO3、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、生成物を黄色粘性油状物として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.27(t,J=7.09Hz,3H),2.87(d,J=5.90Hz,3H),3.34-3.51(m,4H),3.89(d,J=20.22Hz,2H),4.24(q,J=7.16Hz,2H),5.02(d,J=23.16Hz,2H),7.09(t,J=8.84Hz,2H),7.18-7.39(m,7H),7.66(d,J=16.00Hz,1H),7.77(s,1H)。ES+MS:466(M+H+)。
窒素下、5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[2-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]アミノ}-2-ピリジンカルボン酸エチル(1.62g,3.5mmol)及びエチルマロニルクロリド(1.24mL,8.7mmol)をDCE(50mL)中に含む溶液を2時間還流加熱した。更に0.5mLのエチルマロニルクロリドを添加し、反応物を還流下で更に0.5時間撹拌した。混合物を冷却し、EtOH(25mL)で処理した後、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でCH2Cl2中0〜100% EtOAcの勾配溶離で精製し、純粋な画分を合わせ、真空中で濃縮して、生成物を黄色粘性油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,90℃)δ ppm 1.11(t,J=6.77Hz,2H),1.28(t,J=7.14Hz,3H),2.82(s,3H),3.03(s,3H),3.34-3.43(m,2H),3.96(d,J=5.85Hz,2H),4.02-4.07(m,4H),4.27-4.35(m,2H),5.02(s,2H),7.08(t,J=8.87Hz,2H),7.23-7.34(m,7H),7.70(s,1H),8.59(s,1H)。ES+MS:580(M+H+)。
窒素下、3-{[3-(エチルオキシ)-3-オキソプロパノイル][2-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル(1.32g,2.3mmol)をEtOH(25mL)中に含む溶液をDBU(0.54mL,3.55mmol)で処理した。周囲温度で5分間撹拌した後、反応混合物を1N NaHSO4(3.6mL)で処理した。生じたスラリーを水で希釈し、濾過し、濾過した固体を1:1 水:EtOH及びEt2Oで洗浄し、高真空下で十分に乾燥して、標記化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.25(q,J=6.96Hz,3H),2.84(d,J=15.02Hz,3H),3.42-3.50(m,1H),3.54(t,J=4.94Hz,1H),4.03(s,1H),4.14(s,1H),4.19-4.27(m,2H),4.32-4.38(m,2H),4.72(s,1H),4.93(s,1H),7.00(d,J=4.21Hz,1H),7.10(t,J=8.79Hz,2H),7.19-7.30(m,4H),7.30-7.39(m,2H),8.04(s,1H),8.41(s,1H),8.49(s,1H)。ES+MS:534(M+H+)。
窒素下、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.022g,0.041mmol)をEtOH(3mL)中に含む溶液をエトキシエチルアミン(0.012mL,0.20mmol)でマイクロ波容器において150℃で15分間、次いで150℃で更に1時間処理した。反応物を周囲温度まで冷却した後、生じた懸濁液を濾過し、濾過した固体をEtOH及びEt2Oで洗浄し、高真空下で十分に乾燥して、標記化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,90℃)δ ppm 2.62(t,J=5.67Hz,2H),2.87(s,3H),3.38(t,J=7.14Hz,2H),3.43-3.49(m,2H),3.55(t,J=5.95Hz,2H),3.60(s,3H),4.07-4.15(m,3H),4.41(t,J=5.67Hz,3H),4.64(s,1H),4.87(s,2H),7.08(t,J=8.97Hz,2H),7.16(s,2H),7.28(d,J=2.20Hz,2H),7.29-7.34(m,3H),7.87(s,1H),8.48(s,1H),10.30(s,1H)。ES+MS:549(M+H+)。
1-{2-[[(ジメチルアミノ)カルボニル](メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:1-{2-[[(ジメチルアミノ)カルボニル](メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの合成
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.255g,0.48mmol)をCH2Cl2(20mL)中に含む溶液をジイソプロピルエチルアミン(0.42mL,2.4mmol)、ジメチルカルバミン酸クロリド(0.22mL,2.4mmol)及びPd/C(0.030g,10% w/w)と合わせた。生じた懸濁液に窒素を流し、数回排気し、バルーン下で水素を充填し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc:ヘキサン 1:1で洗浄し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を水と摩砕し、生じた懸濁液を濾過して、標記化合物をオフホワイト色結晶性固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.25(t,J=7.05Hz,3H),2.59(s,6H),2.80(s,3H),3.26-3.30(m,2H),4.17(s,2H),4.23(q,J=7.16Hz,2H),4.32(t,J=6.21Hz,2H),7.11-7.18(m,2H),7.38-7.43(m,2H),8.11(s,1H),8.50(d,J=1.47Hz,1H)。ES+MS:471(M+H+)。
標記化合物を1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びエタノール中のメチルアミンから実施例574のステップ2に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,90℃)δ ppm 2.61-2.64(m,6H),2.81(s,3H),3.35(dd,J=7.07,6.52Hz,2H),3.48(q,J=5.53Hz,2H),3.61(q,J=5.31Hz,2H),4.18(s,2H),4.35-4.42(m,2H),4.64(t,J=4.67Hz,1H),7.12(ddd,J=8.99,6.66,2.20Hz,2H),7.36-7.41(m,2H),8.03-8.07(m,1H),8.54(d,J=1.65Hz,1H),10.32(s,1H)。ES+MS:486(M+H+)。
1-[3-(2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[3-(2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びエタノールアミンから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.36(t,J=5.3Hz,1H),8.55(d,J=1.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.19(dd,J=8.5,5.4Hz,2H),7.04(t,J=8.5Hz,2H),4.17-4.13(m,4H),3.85(t,J=5.0Hz,2H),3.63(m,2H),3.56(t,J=7.1Hz,2H),2.72(s,4H),1.92(m,2H)。HRMS 計算値(C25H25FN4O6(M+H)+):497.1758、実測値:497.1832。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-[(プロピルアミノ)カルボニル]-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}メチルカルバミン酸フェニルメチル:1-プロパンアミン(1:1)
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例475のステップ6に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。ES+MS:547(M+H+)。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-[(メチルアミノ)カルボニル]-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}メチルカルバミン酸フェニルメチル:メタンアミン(1:1)
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例475のステップ6に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。ES+MS:519(M+H+)。
1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(30mg,0.075mmol)及び(2R)-1-アミノ-2-プロパノール(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(20mg,63%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.48(br s,1H),8.56(s,1H),7.27(s,1H),7.19-7.15(m,2H),7.06-7.02(m,2H),4.14(s,2H),4.10-4.06(m,3H),3.61(m,1H),3.66(m,1H),1.52(m,2H),1.34(m,2H),1.27(d,J=6.4Hz,3H),0.91(m,3H)。MS m/z 428(M+1)。
1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(30mg,0.075mmol)及び(2S)-1-アミノ-2-プロパノール(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(20mg,63%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.45(br s,1H),8.53(s,1H),7.25(s,1H),7.17-7.13(m,2H),7.05-7.00(m,2H),4.12(s,2H),4.09-4.04(m,3H),3.59(m,1H),3.35(m,1H),1.49(m,2H),1.32(m,2H),1.25(d,J=6.4Hz,3H),0.89(m,3H)。MS m/z 428(M+1)。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-{[(2-メチルプロピル)アミノ]カルボニル}-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}メチルカルバミン酸フェニルメチル
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例475のステップ6に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、黄褐色固体として得た。ES+MS:561(M+H+)。
{2-[3-[(エチルアミノ)カルボニル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}メチルカルバミン酸フェニルメチル:エタンアミン(1:1)
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例475のステップ6に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。ES+MS:533(M+H+)。
N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(30mg,0.075mmol)及びN-(2-アミノエチル)アセトアミド(27mg,0.264mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(20mg,59%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.41(br s,1H),8.55(s,1H),7.27(s,1H),8.17-7.13(m,2H),7.05-7.01(m,2H),6.18(br s,1H),4.13(s,2H),4.06(m,2H),3.59(m,2H),3.47(m,2H),1.97(s,3H),1.52(m,2H),1.33(m,2H),0.90(m,3H)。MS m/z 455(M+1)。
1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(30mg,0.075mmol)及びN-(2-アミノエチル)-N-メチルメタンスルホンアミド(過剰量)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(21mg,55%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.41(br s,1H),8.55(s,1H),7.27(s,1H),7.17-7.13(m,2H),7.05-7.00(m,2H),4.13(s,2H),4.08(m,2H),3.65(m,2H),3.39(m,2H),2.94(s,3H),2.82(s,3H),1.50(m,2H),1.33(m,2H),0.89(m,3H)。MS m/z 505(M+1)。
1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(30mg,0.075mmol)及び3-アミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノール(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(18mg,53%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.51(br s,1H),8.56(s,1H),7.27(s,1H),7.17-7.13(m,2H),7.05-7.01(m,2H),4.14(s,2H),4.08(m,2H),3.39(m,1H),3.30(m,2H),3.22(m,2H),1.51(m,2H),1.33(m,2H),0.94(s,6H),0.90(m,3H)。MS m/z 456(M+1)。
{2-[3-({[2-(エチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}メチルカルバミン酸フェニルメチル
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例475のステップ6に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、黄褐色固体として得た。ES+MS:577(M+H+)。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-({[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}メチルカルバミン酸フェニルメチル
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例475のステップ6に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、黄褐色固体として得た。ES+MS:577(M+H+)。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-({[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}メチルカルバミン酸フェニルメチル
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例475のステップ6に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、黄褐色固体として得た。ES+MS:613(M+H+)。
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び3-アミノ-1-プロパノールから実施例245に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。生じた物質を水と摩砕し、EtOHで覆い、1当量の1N NaOH溶液で処理した。真空中で濃縮して、生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.53(1H,br),8.14(1H,s),7.25(3H,m),7.10(2H,t,J=9Hz),4.92(2H,s),4.49(1H,br),3.98(2H,s),3.43(2H,m),3.25(2H,m),3.07(3H,s),2.78(3H,s),1.58(2H,m,J=6Hz)。AP+MS:457(M+H+,100)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を過剰のアミン及び溶媒としてエタノールを用いて実施例152に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 10.19(s,1H),8.42(s,1H),8.04(s,1H),7.11(m,2H),6.92(m,2H),6.82(s,2H),5.50(s,2H),4.07(s,2H),3.63(s,3H),3.63(m,2H),3.52(m,2H),1.82(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C24H25N5O4F(M+H)+):466.1897、実測値:466.1896。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}メチルカルバミン酸フェニルメチル塩酸塩
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例475のステップ6に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、橙色固体として得た。ES+MS:618(M+H+)。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}メチルカルバミン酸フェニルメチル塩酸塩
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例475のステップ6に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、橙色固体として得た。ES+MS:632(M+H+)。
1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドの合成
標記化合物を1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例334に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18(d,J=6.78Hz,3H),2.77(t,J=6.87Hz,2H),3.42-3.49(m,2H),3.99-4.09(m,2H),4.15(s,2H),4.20(t,J=6.96Hz,2H),5.00(t,J=4.85Hz,1H),7.09-7.17(m,2H),7.39(dd,J=8.61,5.68Hz,2H),8.13(s,1H),8.49(s,1H),10.41(d,J=7.69Hz,1H)。ES+MS:415(M+H+)。
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例338に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.19(d,J=6.59Hz,3H),1.67(s,3H),3.26-3.31(m,2H),3.48(t,J=5.04Hz,2H),4.01-4.11(m,1H),4.14(s,2H),4.25(t,J=6.68Hz,2H),5.01(t,J=5.22Hz,1H),7.11-7.17(m,2H),7.38-7.44(m,2H),8.04(t,J=5.86Hz,1H),8.20(d,J=1.10Hz,1H),8.56(d,J=1.46Hz,1H),10.37(d,J=7.87Hz,1H)。ES+MS:457(M+H+)。
1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例456に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、黄褐色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.67(s,3H),3.27-3.32(m,5H),3.49-3.58(m,4H),4.14(s,2H),4.26(t,J=6.50Hz,2H),7.08-7.17(m,2H),7.41(dd,J=8.61,5.68Hz,2H),8.04(t,J=5.95Hz,1H),8.20(s,1H),8.56(d,J=1.28Hz,1H),10.38(t,J=5.22Hz,1H),17.08(s,1H)。ES+MS:457(M+H+)。
1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドの合成
標記化合物を1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例334に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、黄褐色固体として得た。ES+MS:457(M+H+)。
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例338に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。ES+MS:499(M+H+)。
{3-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]プロピル}メチルカルバミン酸フェニルメチル
[3,3-ビス(エチルオキシ)プロピル]メチルカルバミン酸フェニルメチル
窒素下、[3,3-ビス(エチルオキシ)プロピル]カルバミン酸フェニルメチル(4.17g,14.8mmol,J.Med.Chem.,41:3919-3922(1998))を無水DMF(15mL)中に含む溶液を周囲温度でLiHMDS(THF中1.0M,17.8mL,17.8mmol)で処理した。5分間撹拌した後、ヨウ化メチル(1.11mL,17.8mmol)を添加した。更に15分間撹拌した後、飽和ブライン、水及びEt2Oを添加することにより反応混合物をクエンチした。相を分離した後、水性層をEt2Oで逆抽出した、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、シリカゲル上でヘキサン中25% EtOAcを溶離液として精製して、生成物を油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.28-7.38(5H,m),5.12(2H,s),4.45-4.56(1H,m),3.29-3.68(6H,m),2.92(3H,s),1.81-1.90(2H,m),1.11-1.23(6H,m)。ES+MS:318(M+Na+)。
[3,3-ビス(エチルオキシ)プロピル]メチルカルバミンフェニル酸メチル(2.982g,10.1mmol)及びTFA(15mL)の混合物を周囲温度で30分間撹拌した。反応物を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でヘキサン中30% EtOAcを溶離液として精製して、生成物を油状物として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 9.63(1H,s),7.26-7.36(5H,m),5.02(2H,b),3.48(2H,b),2.75-2.85(3H,m),2.64(2H,b)。ES+MS:244(M+Na+)。
3-アミノ-5-(4-フルオロベンジル)-2-ピリジンカルボン酸エチル(1.21g,4.10mmol)及びメチル(3-オキソプロピル)カルバミン酸フェニルメチル(1.63g,7.39mmol)を氷酢酸(15mL)中に含む混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.74g,8.21mmol)で処理し、窒素下周囲温度で撹拌した。約1時間後、更にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.00g,4.72mmol)を添加した。更に3〜4時間後、更にメチル(3-オキソプロピル)カルバミン酸フェニルメチル(1.00g,4.52mmol)及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.00g,4.72mmol)を添加した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をCH2Cl2中に溶解し、2N KOHで処理した。層を分離した後、水性相をCH2Cl2で逆抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、シリカゲル上でCH2Cl2中3% MeOHを溶離液として精製して、生成物を油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.88(1H,s),7.77(1H,s),7.26-7.37(5H,m),7.11(2H,b),6.97(2H,t,J=8.8),6.74(1H,d,J=31Hz),5.12(2H,s),4.42(2H,q,J=7Hz),3.90(2H,s),3.41(2H,t,J=7),3.06-3.20(2H,m),2.92(3H,s),1.86(2H,b),1.42(3H,t,J=7Hz)。ES+MS:480(M+H+)。
標記化合物を5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[3-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]アミノ}-2-ピリジンカルボン酸エチル及び3-クロロ-3-オキソプロピオン酸エチルから実施例457のステップ3〜4に記載されている方法に類似の方法を用いて2ステップで製造した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO,80℃)δ 8.65(1H,b),7.73(1H,b),7.23-7.39(7H,m),7.10(2H,t,J=7Hz),5.05(2H,s),3.90-4.12(4H,m),3.40(2H,q,J=7Hz),3.32(2H,b),2.85(3H,s),1.74(2H,b),1.09(3H,t,J=7Hz)。ES+MS:470(M+Na+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[3-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(20mg,0.036mmol)及び2-アミノエタノール(13μL,0.22mmol)の混合物をEtOH(2mL)中で合わせ、マイクロ波容器において125℃で15分間加熱した。更に2-アミノエタノール(50μL,0.84mmol)を添加し、反応物を150℃で20分間加熱した。混合物を真空中で蒸発させ、CH2Cl2と1N NaHSO4に分配した。層を分離した後、水性相をCH2Cl2で逆抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、Et2Oと摩砕して、生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.37(1H,b),8.54(1H,s),7.93-8.03(1H,m),7.17-7.40(7H,m),7.11(2H,t,J=9Hz),4.89-5.09(3H,m),4.12-4.22(4H,m),3.52-3.58(2H,m),3.40-3.45(2H,m),3.29(3H,s),2.81-2.88(2H,m),1.78(b,2H)。ES+MS:563(M+H+)。
{3-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-{[(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アミノ]カルボニル}-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]プロピル}メチルカルバミン酸フェニルメチル
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[3-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-アミノ-1-プロパノールから実施例497のステップ5と同様の条件を用いて製造し、白色固体として得た。ES+MS:577(M+H+)。
{3-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-{[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]カルボニル}-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]プロピル}メチルカルバミン酸フェニルメチル
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[3-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミンから実施例497と同様の条件を用いて製造した。ES+MS:603(M+H+)。
{3-[3-({[2-(エチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]プロピル}メチルカルバミン酸フェニルメチル
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[3-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-(エチルオキシ)エタンアミンから実施例497のステップ5と同様の条件を用いて製造し、白色固体として得た。ES+MS:591(M+H+)。
{3-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-{[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]プロピル}メチルカルバミン酸フェニルメチル
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[3-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び1-アミノ-2-プロパノールから実施例497のステップ5と同様の条件を用いて製造し、白色固体として得た。ES+MS:577(M+H+)。
{3-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-[({2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}アミノ)カルボニル]-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]プロピル}メチルカルバミン酸フェニルメチル
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[3-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-[(1-メチルエチル)オキシ]エタンアミンから実施例497のステップ5と同様の条件を用いて製造し、白色固体として得た。ES+MS:605(M+H+)。
{3-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-{[(4-ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]プロピル}メチルカルバミン酸フェニルメチル
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[3-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び4-アミノ-1-ブタノールから実施例497のステップ5と同様の条件を用いて製造し、白色固体として得た。ES+MS:591(M+H+)。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-[({3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}アミノ)カルボニル]-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}メチルカルバミン酸フェニルメチル:{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}アミン(1:1)
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例475のステップ6に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。ES+MS:605(M+H+)。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-[({2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}アミノ)カルボニル]-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}メチルカルバミン酸フェニルメチル:2-[(2-アミノエチル)オキシ]エタノール(1:1)
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例475のステップ6に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。ES+MS:593(M+H+)。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-{[(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アミノ]カルボニル}-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}メチルカルバミン酸フェニルメチル:2-アミノ-1-プロパノール(1:1)
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例475のステップ6に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。ES+MS:563(M+H+)。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-[({2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}アミノ)カルボニル]-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}メチルカルバミン酸フェニルメチル:2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}アミン(1:1)
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例475のテップ6に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、黄褐色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.08(td,J=6.86,4.39Hz,12H),2.84(d,J=5.85Hz,3H),3.36(q,J=6.95Hz,4H),3.46-3.53(m,6H),3.55-3.58(m,1H),4.04(s,1H),4.12(s,1H),4.42(t,J=5.40Hz,2H),4.58(s,1H),4.84(s,1H),6.91(d,J=4.94Hz,1H),7.05-7.15(m,3H),7.16-7.19(m,1H),7.25-7.36(m,4H),7.99(d,J=65.68Hz,1H),8.50(d,J=24.52Hz,1H),8.47(s,1H),10.35(d,J=25.62Hz,1H)。ES+MS:591(M+H+)。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-({[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}メチルカルバミン酸フェニルメチル:1-(2-アミノエチル)-2-イミダゾリジノン(1:1)
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例475のステップ6に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,90℃)δ ppm 2.67(t,J=6.50Hz,2H),2.86(s,3H),3.05(t,J=6.50Hz,2H),3.19-3.25(m,3H),3.28(t,J=6.40Hz,3H),3.34-3.43(m,4H),3.50-3.57(m,4H),4.11(s,2H),4.41(t,J=6.04Hz,2H),4.85(br.s.,2H),5.89(s,1H),6.00(s,1H),7.05-7.11(m,2H),7.13-7.16(m,2H),7.26-7.33(m,5H),7.88(s,1H),8.48(s,1H),10.25-10.31(m,1H)。ES+MS:617(M+H+)。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-{[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ]カルボニル}-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}メチルカルバミン酸フェニルメチル:(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミン(1:1)
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例475のステップ6に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。ES+MS:589(M+H+)。
1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドの合成
標記化合物を1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例422に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、橙色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.09-1.21(m,5H),3.26-3.29(m,3H),3.39(d,J=4.94Hz,2H),4.08-4.14(m,2H),4.14-4.23(m,1H),4.28(s,2H),7.02-7.13(m,2H),7.26-7.37(m,2H),8.11(s,1H),8.49(s,1H),10.36(d,J=7.87Hz,1H)。ES+MS:429(M+H+)。
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例338に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.20(d,J=6.74Hz,3H),1.67(s,3H),3.24-3.30(m,2H),3.31(s,3H),3.43(d,J=4.91Hz,2H),4.14(s,2H),4.18-4.29(m,3H),7.10-7.18(m,2H),7.38-7.44(m,2H),8.04(t,J=5.97Hz,1H),8.18(s,1H),8.55(s,1H),10.40(d,J=8.42Hz,1H)。ES+MS:471(M+H+)。
1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドの合成
標記化合物を1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例334に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、橙色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.69-1.79(m,2H),1.88-1.96(m,2H),2.22(t,J=7.97Hz,2H),2.93(s,2H),3.20-3.27(m,4H),3.34-3.39(m,4H),4.16(s,2H),4.35(s,2H),7.14(t,J=8.70Hz,2H),7.30-7.41(m,2H),8.14(s,1H),8.53(s,1H),10.29(s,1H)。ES+MS:482(M+H+)。
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例338に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.68(s,3H),1.69-1.81(m,J=6.91,6.91,6.91,6.91Hz,2H),1.92(qd,J=7.58,7.44Hz,2H),2.22(t,J=7.93Hz,2H),3.21-3.29(m,4H),3.34-3.39(m,4H),4.14(s,2H),4.26(t,J=6.25Hz,2H),7.10-7.18(m,2H),7.38-7.46(m,2H),8.05(t,J=5.62Hz,1H),8.19(s,1H),8.54(s,1H),10.33(t,J=5.76Hz,1H)。ES+MS:524(M+H+)。
1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドの合成
標記化合物を1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例422に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.85-0.95(m,8H),1.96-2.01(m,1H),2.83(t,J=6.87Hz,2H),3.48(d,J=9.89Hz,2H),3.57(d,J=13.55Hz,1H),3.82-3.88(m,1H),4.17(s,2H),4.20-4.31(m,2H),4.88(s,1H),7.15(t,J=8.88Hz,2H),7.34-7.43(m,2H),8.16(s,1H),8.52(d,J=1.28Hz,1H),10.44(d,J=7.88Hz,1H)。ES+MS:443(M+H+)。
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例338に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.89-1.00(m,8H),1.27(s,1H),2.04(dd,J=13.54,6.77Hz,1H),2.99(s,2H),3.35(q,J=6.28Hz,2H),3.51-3.62(m,3H),3.87-3.94(m,1H),4.17(s,2H),4.28-4.33(m,1H),7.04-7.14(m,2H),7.38(dd,J=8.42,5.49Hz,2H),7.76(s,1H),8.10(s,1H),8.52(s,1H),10.34(d,J=7.68Hz,1H)。ES+MS:485(M+H+)。
1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例338に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。ES+MS:511(M+H+)。
1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドの合成
標記化合物を1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例422に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.87(s,6H),2.94(t,J=6.23Hz,2H),3.21(d,J=4.58Hz,2H),3.28(d,J=6.04Hz,4H),4.17(s,2H),4.36(t,J=6.23Hz,2H),4.78(t,J=5.13Hz,1H),7.12-7.17(m,2H),7.39(dd,J=8.70,5.40Hz,2H),8.12(s,1H),8.54(s,1H),10.43(s,1H)。ES+MS:443(M+H+)。
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例338に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.87(s,6H),1.68(s,3H),3.20(d,J=5.12Hz,2H),3.24-3.32(m,4H),4.14(s,2H),4.27(t,J=6.40Hz,2H),4.80(t,J=5.12Hz,1H),7.14(ddd,J=8.97,6.59,2.20Hz,2H),7.38-7.43(m,2H),8.03(t,J=6.13Hz,1H),8.19(d,J=1.10Hz,1H),8.55(s,1H),10.47(s,1H)ES+MS:485(M+H+)。
1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドの合成
標記化合物を1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルから実施例422に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.35(s,6H),2.76-2.85(m,2H),3.29(s,2H),3.47(s,2H),4.16(s,2H),4.24(t,J=6.96Hz,2H),5.14(s,1H),7.14(t,J=8.88Hz,2H),7.39(dd,J=8.61,5.49Hz,2H),8.15(d,J=1.46Hz,1H),8.51(d,J=1.65Hz,1H),10.51(s,1H)。ES+MS:429(M+H+)。
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例338に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、橙色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.34(s,6H),1.66(s,3H),3.23-3.29(m,2H),3.46(s,2H),4.12(s,2H),4.22(t,J=6.22Hz,2H),5.13(s,1H),7.10-7.15(m,2H),7.37-7.43(m,2H),8.03(t,J=5.85Hz,1H),8.17(d,J=1.46Hz,1H),8.53(d,J=1.46Hz,1H),10.48(s,1H)。ES+MS:471(M+H+)。
N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(50mg,0.140mmol)及び(2R)-3-アミノ-1,2-プロパンジオール(0.03mL,0.42mmol)から実施例196に記載されている方法と同様にして、N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(39mg,68%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.44(br s,1H),8.53(s,1H),8.01(s,1H),7.40-7.36(m,2H),7.15-7.10(m,2H),5.06(m,1H),4.77(m,1H),4.16(s,2H),3.61-3.55(m,4H),3.39(m,1H),3.24(m,1H)。MS m/z 402(M+1)。
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-(4-フルオロベンジル)-3-({[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩
実施例339の化合物を実施例166と同様に処理して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.48(1H,m),8.15(1H,s),7.30(1H,s),7.26(2H,m),7.10(2H,m),4.93(2H,s),4.76(1H,m),3.99(2H,s),3.68(1H,m),3.17(2H,m),3.08(3H,s),2.78(3H,s),1.04(3H,d,J=6Hz)。
1-(2-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例450に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、黄褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.70(s,6H),3.19-3.31(m,6H),3.34-3.44(m,2H),3.52(q,J=6.22Hz,2H),4.12(s,2H),4.25(t,J=6.53Hz,2H),6.38(s,1H),6.53-6.59(m,1H),7.14(t,J=8.91Hz,2H),7.40(dd,J=8.84,5.48Hz,2H),8.29(s,1H),8.53(d,J=1.40Hz,1H),10.33(t,J=6.60Hz,1H),17.07(s,1H)。ES+MS:540(M+H+)。
1-(2-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例450に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.71(s,1H),2.70(s,6H),3.22-3.30(m,2H),3.31(s,3H),3.49-3.58(m,4H),4.12(s,2H),4.25(t,J=6.46Hz,2H),6.55(t,J=5.55Hz,1H),7.11-7.18(m,2H),7.37-7.43(m,2H),8.28(d,J=1.40Hz,1H),8.53(d,J=1.40Hz,1H),10.43(t,J=4.98Hz,1H)。ES+MS:486(M+H+)。
1-(2-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例450に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.70-1.81(m,2H),1.88-1.97(m,2H),2.22(t,J=8.07Hz,2H),2.70(s,6H),3.22-3.31(m,6H),3.33-3.39(m,2H),4.12(s,2H),4.25(t,J=6.04Hz,2H),6.56(t,J=5.40Hz,1H),7.11-7.17(m,2H),7.37-7.43(m,2H),8.28(s,1H),8.52(s,1H),10.35(s,1H)。ES+MS:553(M+H+)。
1-(2-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例450に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、黄褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.19(d,J=6.60Hz,3H),2.70(s,6H),3.19-3.31(m,2H),3.48(t,J=4.84Hz,2H),3.99-4.11(m,1H),4.12(s,2H),4.25(t,J=6.81Hz,2H),5.01(t,J=5.33Hz,1H),6.53(t,J=5.55Hz,1H),7.11-7.18(m,2H),7.37-7.43(m,2H),8.25(d,J=1.54Hz,1H),8.52(d,J=1.40Hz,1H),10.42(d,J=7.44Hz,1H),17.20(s,1H)。ES+MS:486(M+H+)。
1-(2-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例450に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.93(t,J=6.46Hz,6H),1.91(s,1H),1.93-2.07(m,1H),2.70(s,6H),3.23-3.30(m,2H),3.44-3.60(m,2H),3.80-3.91(m,1H),4.12(s,2H),4.19-4.33(m,2H),4.88(t,J=4.91Hz,1H),6.54(t,J=5.40Hz,1H),7.14(t,J=8.91Hz,2H),7.41(dd,J=8.77,5.55Hz,2H),8.26(s,1H),8.53(d,J=1.40Hz,1H),10.45(d,J=9.55Hz,1H)。ES+MS:514(M+H+)。
1-(2-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例450に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.87(s,6H),2.71(s,6H),3.24(dd,J=19.51,5.48Hz,6H),4.12(s,2H),4.27(t,J=6.32Hz,2H),4.78(t,J=5.05Hz,1H),6.55(t,J=5.40Hz,1H),7.11-7.17(m,2H),7.38-7.43(m,2H),8.27(d,J=1.26Hz,1H),8.53(d,J=1.40Hz,1H),10.50(t,J=6.25Hz,1H),17.20(s,1H)。ES+MS:514(M+H+)。
1-(2-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例450に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.21(d,J=6.74Hz,3H),1.73(s,1H),2.70(s,6H),3.19-3.30(m,3H),3.33-3.35(m,2H),3.43(d,J=4.91Hz,2H),4.12(s,2H),4.18-4.29(m,3H),6.53(t,J=5.55Hz,1H),7.10-7.19(m,2H),7.40(ddd,J=12.18,5.51,3.37Hz,2H),8.26(d,J=1.40Hz,1H),8.53(d,J=1.40Hz,1H),10.43(d,J=8.98Hz,1H)。ES+MS:500(M+H+)。
1-(2-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例450に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.36(s,6H),2.70(s,6H),3.27(q,J=6.55Hz,2H),3.48(d,J=5.33Hz,2H),4.11(s,2H),4.24(t,J=5.90Hz,2H),5.12(t,J=4.77Hz,1H),6.52-6.57(m,1H),7.11-7.18(m,2H),7.38-7.43(m,2H),8.25-8.27(m,1H),8.52(s,1H),10.54(s,1H),17.31(s,1H)。ES+MS:500(M+H+)。
1-(2-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例450に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz DMSO-d6)δ ppm 1.10(d,J=6.18Hz,6H),1.72-1.81(m,2H),2.70(s,6H),3.28(d,J=5.90Hz,2H),3.41-3.49(m,4H),3.51-3.57(m,1H),4.11(s,2H),4.25(t,J=6.11Hz,2H),6.55(t,J=5.62Hz,1H),7.10-7.18(m,2H),7.37-7.43(m,2H),8.28(d,J=1.12Hz,1H),8.52(d,J=1.40Hz,1H),10.33-10.38(m,1H)。ES+MS:528(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]アミノ}-2-ピリジンカルボン酸エチル
標記化合物を3-アミノ-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル及び3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロパナールから実施例265に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、透明油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81(d,J=1.6Hz,1H),7.71(br,1H),7.07(dd,J=8.5,5.4Hz,2H),6.92(t,J=8.6Hz,2H),6.74(d,J=1.3Hz,1H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),3.86(s,2H),3.35-3.29(m,4H),3.10(m,2H),2.33(t,J=8.2Hz,2H),1.96(m,2H),1.79(m,2H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)。MS m/z 400(M+H)+。
標記化合物を5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]アミノ}-2-ピリジンカルボン酸エチルから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、薄黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(s,1H),7.64(s,1H),7.15(m,2H),7.00(m,2H),4.41(m,2H),4.05(s,2H),4.03-3.94(m,4H),3.36(m,2H),3.26-3.01(m,2H),2.35(m,2H),2.00(m,2H),1.69(m,2H),1.37(m,3H),1.17(m,3H)。MS m/z 514(M+H)+。
標記化合物を3-{[3-(エチルオキシ)-3-オキソプロパノイル][3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチルから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(d,J=1.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.18(dd,J=8.5,5.4Hz,2H),7.03(t,J=8.6Hz,2H),4.52(q,J=7.1Hz,2H),4.15-4.10(m,4H),3.41(m,2H),2.39(t,J=7.9Hz,2H),2.04(m,2H),1.85(m,2H),1.48(t,J=7.1Hz,3H)。MS m/z 468(M+H)+。
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-メトキシエチルアミンから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.30(t,J=5.2Hz,1H),8.55(d,J=0.9Hz,1H),7.42(s,1H),7.18(dd,J=8.6,5.3Hz,2H),7.03(t,J=8.6Hz,2H),4.17-4.12(m,4H),3.65(m,2H),3.59(m,2H),3.42-3.37(m,7H),2.40(t,J=8.0Hz,2H),2.05(m,2H),1.84(m,2H)。HRMS 計算値(C26H29FN4O5(M+Na)+):519.2122、実測値:519.2023。
7-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を3-アミノ-5-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸メチルから、ステップ2でN,N-ジメチルアミンを用いて実施例11のステップ1〜4に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。その後、反応溶媒としてN,N-ジメチルホルムアミを用いて実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いてメトキシエチルアミンとカルボキサミドを形成して、所望生成物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.23(1H,t,J=5.2Hz),8.54(1H,s),7.77(1H,s),7.42-7.33(2H,m),7.15(1H,br s),5.14(2H,s),4.12(2H,s),3.53-3.48(4H,m),3.27(3H,s),3.14(3H,s),2.82(3H,s)。HRMS 計算値(C23H24F2N4O5+H+):475.1793、実測値:475.1793。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例441に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。ES+MS:560(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-1-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例441に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。ES+MS:493(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例441に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。ES+MS:547(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-1-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例441に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。ES+MS:507(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-1-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例441に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。ES+MS:521(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例441に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。ES+MS:493(M+H+)。
7-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を3-アミノ-5-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸メチルから、ステップ2でN,N-ジメチルアミンを用いて実施例11のステップ1〜4に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。その後、反応溶媒としてN,N-ジメチルホルムアミドを用いて実施例2に記載されている方法に類似の方法を用いてS-(+)-1-アミノ-2-プロパノールとカルボキサミドを形成して、所望生成物を淡黄色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.29(1H,t,J=5.4Hz),8.54(1H,s),7.77(1H,s),7.42-7.33(2H,m),7.15(1H,br s),5.14(2H,s),4.95(1H,d,J=4.3Hz),4.12(2H,s),3.81-3.75(1H,m),3.46-3.40(1H,m),3.22-3.16(1H,m),3.14(3H,s),2.83(3H,s),1.08(3H,d,J=6.1Hz)。HRMS 計算値(C23H24F2N4O5+H+):475.1793、実測値:475.1805。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-{2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド及び4-モルホリンカルボニルクロリドから実施例450に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、橙色固体として得た。ES+MS:582(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-1-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例441に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、橙色固体として得た。ES+MS:507(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-1-{2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド及び4-モルホリンカルボニルクロリドから実施例450に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.72(s,1H),3.13-3.20(m,3H),3.31(s,4H),3.45-3.50(m,5H),3.50-3.58(m,5H),4.13(s,2H),4.28(t,J=6.39Hz,2H),6.77(t,J=5.40Hz,1H),7.14(t,J=8.84Hz,2H),7.41(dd,J=8.49,5.55Hz,2H),8.26(s,1H),8.55(d,J=0.70Hz,1H),10.42(t,J=5.62Hz,1H)。ES+MS:528(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-{2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド及び4-モルホリンカルボニルクロリドから実施例450に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、橙色固体として得た。ES+MS:595(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-1-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例441に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。ES+MS:521(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}-1-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例441に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。ES+MS:535(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-{2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド及び4-モルホリンカルボニルクロリドから実施例450に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、橙色固体として得た。ES+MS:528(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-1-{2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド及び4-モルホリンカルボニルクロリドから実施例450に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.21(d,J=6.60Hz,3H),1.74(s,1H),3.12-3.19(m,4H),3.30(s,2H),3.32(s,H),3.43(d,J=4.77Hz,2H),3.45-3.50(m,4H),4.14(s,2H),4.17-4.32(m,3H),6.74(t,J=5.76Hz,1H),7.11-7.18(m,2H),7.39-7.44(m,2H),8.24(s,1H),8.55(d,J=1.40Hz,1H),10.43(d,J=8.00Hz,1H)。ES+MS:542(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}-1-{2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド及び4-モルホリンカルボニルクロリドから実施例450に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。ES+MS:570(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-1-{2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド及び4-モルホリンカルボニルクロリドから実施例450に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.88-0.96(m,6H),1.92-2.04(m,2H),3.12-3.21(m,4H),3.27-3.31(m,2H),3.44-3.51(m,5H),3.51-3.61(m,1H),3.86(ddd,J=14.64,5.30,5.19Hz,1H),4.14(s,2H),4.29(t,J=6.25Hz,2H),4.88(t,J=5.05Hz,1H),6.77(t,J=5.76Hz,1H),7.11-7.18(m,2H),7.39-7.45(m,2H),8.25(d,J=1.54Hz,1H),8.54(d,J=0.98Hz,1H),10.44(d,J=9.13Hz,1H)。ES+MS:556(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-1-{2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド及び4-モルホリンカルボニルクロリドから実施例450に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、橙色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.36(s,6H),2.03(s,1H),3.13-3.20(m,4H),3.27-3.30(m,2H),3.48(dt,J=4.56,2.35Hz,6H),4.13(s,2H),4.27(t,J=6.04Hz,2H),5.09-5.15(m,1H),6.75(t,J=5.76Hz,1H),7.10-7.18(m,2.04Hz,2H),7.39-7.44(m,2H),8.23(d,J=1.54Hz,1H),8.53(d,J=1.26Hz,1H),10.53(s,1H)。ES+MS:542(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-1-{2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド及び4-モルホリンカルボニルクロリドから実施例450に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。ES+MS:556(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びエタノールアミンから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.36(t,J=5.7Hz,1H),8.53(s,1H),7.41(s,1H),7.18(dd,J=8.3,5.5Hz,2H),7.03(t,J=8.6Hz,2H),4.16-4.11(m,4H),3.85(t,J=5.0Hz,2H),3.63(m,2H),3.38-3.33(m,4H),2.40(t,J=8.0Hz,2H),2.03(m,2H),1.82(m,2H)。HRMS 計算値(C25H27FN4O5(M+H)+):483.2044、実測値:483.2046。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びメチルアミン(エタノール中8M)から実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.04(m,1H),8.55(s,1H),7.41(s,1H),7.17(dd,J=8.5,5.3Hz,2H),7.02(t,J=8.6Hz,2H),4.16-4.11(m,4H),3.41-3.37(m,4H),3.01(d,J=4.9Hz,3H),2.39(t,J=8.0Hz,2H),2.05(m,2H),1.83(m,2H)。HRMS 計算値(C24H25FN4O4(M+H)+):453.1938、実測値:453.1945。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-({[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}カルバミン酸メチル
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例442に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、橙色固体として得た。ES+MS:473(M+H+)。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-[({3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}アミノ)カルボニル]-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}カルバミン酸メチル
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例442に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。ES+MS:515(M+H+)。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-({[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}カルバミン酸メチル
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例442に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、オフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.20(d,J=6.84Hz,3H),3.22-3.30(m,2H),3.31(s,3H),3.43(d,J=5.34Hz,2H),3.46(s,3H),4.14(s,2H),4.20-4.31(m,3H),7.12-7.18(m,2H),7.27(t,J=6.41Hz,1H),7.37-7.44(m,2H),8.11(s,1H),8.53(s,1H),10.37(d,J=7.48Hz,1H),17.12(s,1H)。ES+MS:486(M+H+)。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-({[1-(1-メチルエチル)エテニル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}カルバミン酸メチル
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例442に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、橙色固体として得た。ES+MS:482(M+H+)。
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-({[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}カルバミン酸メチル
標記化合物を1-(2-アミノエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから実施例442に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、橙色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.75(qd,J=6.84,6.62Hz,2H),1.86-1.99(m,2H),2.22(t,J=8.01Hz,2H),3.19-3.28(m,4H),3.34-3.38(m,4H),3.46(s,3H),4.13(s,2H),4.29(d,J=7.05Hz,2H),7.11-7.18(m,2H),7.29(t,J=7.26Hz,1H),7.37-7.44(m,2H),8.11(s,1H),8.52(s,1H),10.05-10.53(m,1H),17.07-17.32(m,1H)。ES+MS:540(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N,1-ビス[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノンから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。遊離フェノールが油状物として存在していたので水性水酸化ナトリウム溶液で処理し、濃縮して、対応のナトリウムフェノレートを白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.27(t,J=5.9Hz,1H),8.55(d,J=1.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.18(dd,J=8.6,5.4Hz,2H),7.03(t,J=8.6Hz,2H),4.18-4.12(m,4H),3.49-3.36(m,10H),2.43-2.37(m,4H),2.10-2.00(m,4H),1.92-1.80(m,4H)。MS m/z 564(M+H)+。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-({[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩
標記化合物を7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(2R)-1-アミノ-2-プロパノールから実施例457のステップ5及び6と同様の条件を用いて2ステップで製造した。1H NMR(D2O)δ 8.24(1H,s),7.51(1H,s),7.17(2H,dd,J=6,7Hz),6.94(2H,t,J=7Hz),4.16(2H,t,J=6Hz),3.98(2H,s),3.86-3.92(1H,m),3.35(2H,t,J=5Hz),3.28(1H,dd,J=4,14Hz),3.13(1H,dd,J=8,14Hz),3.06(2H,t,J=7Hz),1.86(2H,t,J=8Hz),1.43-1.52(2H,m),1.07(3H,d,J=6Hz)。ES+MS:483(M+H+)。
N-[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
実施例516に記載されている方法と同様にして、N-[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドを88%の収率で白色固体として製造した。分析データは実施例516のものと同一であった。
1-[2-(シクロブチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
室温で、[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-({[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]酢酸、実施例171の標記化合物(50mg,0.12mmol)、トリエチルアミン(0.02mL,0.15mmol)及びシクロブチルアミン(0.012mL,0.15mmol)をDMF(1mL)中に含む混合物にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N、N、N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(57mg,0.15mmol)を添加した。1時間後、混合物をH2O(4mL)で希釈し、標記化合物を濾過により集めて、白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.22(1H,m),8.54(1H,s),8.42(1H,m),7.75(1H,s),7.31(2H,m),7.10(2H,m),4.81(2H,s),4.13(1H,m),4.10(2H,s),3.52(4H,m),3.27(3H,s),2.09(2H,m),1.84(2H,m),1.59(2H,m)。HRMS 計算値(C25H27FN4O5+H+):483.2044、実測値:483.2049。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-[2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物をイソプロピルアミンを用いて実施例558と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.24(1H,m),8.55(1H,s),8.04(1H,m),7.66(1H,s),7.30(2H,m),7.10(2H,m),4.81(2H,s),4.11(2H,s),3.76(1H,m),3.49(4H,m),3.27(3H,s),1.00(6H,d,J=6Hz)。HRMS 計算値(C24H27FN4O5+H+):471.2044、実測値:471.2039。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び3-[(1-メチルエチル)オキシ]-1-プロパンアミンから実施例563において使用した条件と同様の条件を用いて製造して白色固体を得た。ES+MS:525(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び1-(2-アミノエチル)-2-イミダゾリジノンから実施例563において使用した条件と同様の条件を用いて製造して白色固体を得た。ES+MS:537(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]-N-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミンから実施例563において使用した条件と同様の条件を用いて製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.39(1H,t,J=6Hz),8.55(1H,s),8.12(1H,s),7.40(2H,dd,J=6,9Hz),7.13(2H,t,J=9Hz),4.38(2H,b),4.15(2H,s),3.95-4.02(1H,m),3.80(1H,q,J=8Hz),3.66(1H,q,J=8Hz),3.50-3.57(1H,m),3.32-3.46(5H,m),1.89-1.99(3H,m),1.78-1.87(2H,m),1.70-1.78(2H,m),1.49-1.58(1H,m)。ES+MS:509(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(30mg,0.066mmol)及び2-[(2-アミノエチル)オキシ]エタノール(100μL)の混合物をEtOH(3mL)中でマイクロ波を用いて175℃で45分間加熱した。反応混合物を真空中で蒸発させ、1N NaHSO4とCH2Cl2に分配した。水性相をCH2Cl2で逆抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、Et2Oと摩砕して、生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.35(1H,t,J=5Hz),8.54(1H,s),8.09(1H,s),7.39(2H,dd,J=5,9Hz),7.11(2H,t,J=9Hz),4.59(1H,t,J=5Hz),4.36(2H,t,J=6Hz),4.14(2H,s),3.33-3.56(12H,m),1.93(2H,t,J=8Hz),1.74(2H,t,J=7Hz)。ES+MS:513(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノンから実施例563において使用した条件と同様の条件を用いて製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.28(1H,t,J=6Hz),8.55(1H,s),8.10(1H,s),7.40(2H,dd,J=6,9Hz),7.13(2H,t,J=9Hz),4.37(2H,t,J=6Hz),4.15(2H,s),3.43(2H,t,J=6Hz),3.31-3.39(6H,m),3.22(2H,t,J=7Hz),2.22(2H,t,J=8Hz),1.87-2.00(4H,m),1.70-1.78(4H,m)。ES+MS:550(M+H+)。
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び3-アミノ-1,2-プロパンジオールから実施例563において使用した条件と同様の条件を用いて製造して白色固体を得た。ES+MS:499(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{1-[(メチルオキシ)メチル]プロピル}-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び1-(メチルオキシ)-2-ブタンアミンから実施例563において使用した条件と同様の条件を用いて製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.32(1H,d,J=9Hz),8.53(1H,s),8.11(1H,s),7.38(2H,dd,J=6,9Hz),7.11(2H,t,J=9Hz),4.37(2H,b),4.14(2H,s),4.05(1H,b),3.32-3.47(6H,m),3.26(3H,s),1.95(2H,t,J=8Hz),1.69-1.80(2H,m),1.56-1.66(1H,m),1.42-1.56(1H,m),0.86(3H,t,J=8Hz)。ES+MS:511(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-アミノ-1,3-プロパンジオールから実施例563において使用した条件と同様の条件を用いて製造して白色固体を得た。ES+MS:499(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-アミノ-3-メチル-1-ブタノールから実施例563において使用した条件と同様の条件を用いて製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.38(1H,d,J=9Hz),8.55(1H,s),8.14(1H,s),7.40(2H,dd,J=6,9Hz),7.13(2H,t,J=9Hz),4.87(1H,t,J=5Hz),4.30-4.50(2H,m),4.16(2H,s),3.79-3.87(1H,m),3.32-3.60(7H,m),1.89-2.04(2H,m),1.71-1.81(2H,m),0.90(6H,dd,J=7,9Hz)。ES+MS:511(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)ブチル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-アミノ-1-ペンタノールから実施例563において使用した条件と同様の条件を用いて製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.31(1H,d,J=8Hz),8.55(1H,s),8.12(1H,s),7.40(2H,dd,J=6,9Hz),7.13(2H,t,J=9Hz),4.93(1H,t,J=5Hz),4.30-4.46(2H,m),4.15(2H,s),3.94-4.03(1H,m),3.32-3.53(6H,m),1.88-2.05(2H,m),1.68-1.82(2H,m),1.42-1.64(2H,m),1.25-1.36(2H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。ES+MS:511(M+H+)。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-[2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル]-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物をアゼチジン-3-オールを用いて実施例558と同様にして製造してベージュ色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.22(1H,m),8.53(1H,s),7.82(1H,s),7.33(2H,m),7.14(2H,m),4.91(2H,m),4.55(1H,m),4.47(1H,m),4.12(2H,s),4.06(2H,m),3.63(1H,m),3.50(4H,m),3.28(3H,s)。HRMS 計算値(C24H25FN4O6+H+):485.1836、実測値:485.1836。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(38mg,0.089mmol)及び(2S)-2-アミノ-1-プロパノール(0.05mL)から実施例321に記載されている方法と同様にして、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(34mg,85%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.07(d,J=8Hz,1H),8.58(s,1H),8.19(s,1H),7.37-7.33(m,2H),7.14-7.09(m,2H),5.19(m,2H),5.01(m,1H),4.12(s,2H),4.03(m,1H),3.43(m,2H),1.16(d,J=6.8Hz,3H)。HRMS m/z 計算値(C21H20F4N3O4):454.1385、実測値:454.1391。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(38mg,0.089mmol)及び(2R)-2-アミノ-1-プロパノール(0.05mL)から実施例571に記載されている方法と同様にして、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(40mg,95%の収率)を白色固体として製造した。分析データは実施例571と同一であった。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-({[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩
実施例359に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(436mg,1.13mmol)及び水酸化ナトリウム(1.08mLの1N溶液)から実施例474に記載されている方法と同様にして、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-({[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩(331mg,72%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.41(d,J=7.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.59(s,1H),7.33-7.29(m,2H),7.11-7.07(m,2H),4.79(m,1H),3.93(m,1H),3.41(m,1H),3.28(s,3H),3.24(m,1H),1.03(d,J=6.8Hz,3H)。MS m/z 386(M+1)。
1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの合成
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.023g,0.043mmol)をCH2Cl2(1.5mL)中に含む溶液をジイソプロピルエチルアミン(0.0038mL,0.22mmol)、無水酢酸(0.021mL,0.22mmol)及びPd/C(0.012g,10% w/w)と合わせた。生じた懸濁液に窒素を流し、数回排気し、バルーン下で水素を充填し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をCH2Cl2中に溶解し、1N NaHSO4及びブラインで洗浄し、有機物を濃縮して、標記化合物を油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.22(d,J=6.59Hz,3H),1.86(s,3H),2.94(s,3H),3.50(t,J=6.86Hz,2H),4.18(s,2H),4.28(q,J=6.83Hz,4H),7.12(t,J=8.69Hz,2H),7.35-7.40(m,2H),8.02(d,J=6.40Hz,1H),8.47(s,1H)。ES+MS:442(M+H+)。
窒素下、1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(0.019g,0.039mmol)をEtOH(3mL)中に含む溶液をマイクロ波容器において160℃で2-アミノ-1-プロパノール(0.02mL,0.27mmol)で30分間処理した。反応物を周囲温度まで冷却した後、生じた懸濁液を真空中で濃縮し、Et2O:MeOHと摩砕し、濾過し、濾過した固体をEt2Oで洗浄し、高真空下で十分に乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,90℃)δ ppm 1.23(d,J=6.86Hz,3H),1.85(s,3H),2.95(s,3H),3.50-3.55(m,4H),4.08-4.11(m,1H),4.18(s,2H),4.35(s,2H),4.69-4.72(m,1H),7.10-7.15(m,2H),7.37-7.42(m,2H),8.08(s,1H),8.55(s,1H),10.29(d,J=4.53Hz,1H),17.15(s,1H)。ES+MS:471(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び1-アミノ-2-プロパノールから実施例202に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.36(t,J=5.8Hz,1H),8.52(s,1H),7.38(s,1H),7.16(dd,J=8.2,5.5Hz,2H),7.01(t,J=8.7Hz,2H),4.20-4.00(m,6H),3.60(m,1H),3.43-3.25(m,5H),2.39(m,2H),2.01(m,2H),1.80(m,2H),1.25(d,J=6.4Hz,3H)。MS m/z 497(M+H)+。
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(60mg,0.162mmol)及び(2S)-2-アミノ-1-プロパノール(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(33mg,51%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.27(d,J=7.6Hz,1H),8.50(s,1H),7.33(s,1H),7.16-7.12(m,2H),7.04-6.98(m,2H),4.27(m,6H),3.78(dd,J=11.2,3.6Hz,1H),3.65(dd,J=11.2,6Hz,1H),1.29(d,J=6.8Hz,3H),1.19(m,3H)。MS m/z 400(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(60mg,0.15mmol)及び(2S)-1-アミノ-2-プロパノール(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、,7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(16mg,25%の収率)を白色固体として製造した。分析データは実施例578に記載されているものと同一であった。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(60mg,0.15mmol)及び(2R)-1-アミノ-2-プロパノール(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(16mg,25%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.02(s,1H),8.35(s,1H),7.56(s,1H),7.06-7.03(m,2H),6.89-6.84(m,2H),4.17(m,2H),4.01(s,2H),3.89(m,1H),3.45-3.39(m,3H),3.19(m,1H),1.71(m,2H),1.09(m,3H)。MS m/z 430(M+1)。
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(60mg,0.162mmol)及び(2R)-2-アミノ-1-プロパノール(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(50mg,85%の収率)を白色固体として製造した。分析データは実施例576に記載されている方法と同一であった。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル
標記化合物を3-アミノ-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル及び(2-オキソ-1-ピペリジニル)アセトアルデヒド(国際特許出願公開第01/90081号)から実施例457のステップ2〜4に類似の方法を用いて3ステップで製造して生成物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.50(1H,s),8.35(1H,s),7.23-7.28(2H,m),6.99(2H,t,J=9Hz),4.53(2H,q,J=7Hz),4.36(2H,t,J=8Hz),4.16(2H,s),3.54(2H,t,J=7),3.41(2H,b),2.39(2H,b),1.76-1.81(4H,m),1.49(3H,t,J=7Hz)。ES+MS:490(M+Na+)。
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-アミノエタノールから実施例563に類似の方法を用いて製造して白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.42(1H,b),8.53(1H,s),8.25(1H,s),7.21-7.26(2H,m),6.97(2H,t,J=8Hz),4.38(2H,t,J=7Hz),4.15(2H,s),3.86(2H,t,J=5Hz),3.49-3.66(4H,m),3.35(2H,b),2.85(1H,t,J=5Hz),2.35(2H,b),1.72-1.76(4H,m)。ES+MS:483(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-(メチルオキシ)エタンアミンから実施例563に類似の方法を用いて製造して白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.29(1H,b),8.54(1H,s),8.26(1H,s),7.24(2H,dd,J=6,9Hz),6.99(2H,t,J=9Hz),4.39(2H,t,J=8Hz),4.15(2H,s),3.50-3.69(6H,m),3.42(3H,s),3.36(2H,b),2.36(2H,b),1.75(4H,b)。ES+MS:497(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-アミノ-1-プロパノールから実施例563に類似の方法を用いて製造して白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.28(1H,d,J=7Hz),8.55(1H,s),8.28(1H,s),7.25(2H,dd,J=6,8Hz),6.99(2H,t,J=8Hz),4.38(2H,t,J=8Hz),4.25-4.34(1H,m),4.16(2H,s),3.80(1H,dd,J=4,11Hz),3.68(1H,dd,J=6,11Hz),3.53(2H,t,J=7Hz),3.37(2H,b),2.36(2H,b),1.76(4H,b),1.33(3H,d,J=7Hz)。ES+MS:497(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び1-アミノ-2-プロパノールから実施例563に類似の方法を用いて製造して白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.42(1H,b),8.56(1H,s),8.30(1H,s),7.25(2H,dd,J=5,9Hz),6.99(2H,dd,J=9Hz),4.39(2H,t,J=7Hz),4.16(2H,s),4.04-4.12(1H,m),3.60-3.67(1H,m),3.54(2H,t,J=8Hz),3.34-3.42(3H,m),2.36(2H,b),1.73-1.80(4H,m),1.28(3H,d,J=6Hz)。ES+MS:497(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び1-(メチルオキシ)-2-プロパンアミンから実施例563に類似の方法を用いて製造して白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.17(1H,d,J=8Hz),8.54(1H,s),8.27(1H,s),7.23(2H,dd,J=5,8Hz),6.98(2H,t,J=8Hz),4.31-4.43(3H,m),4.15(2H,s),3.53(2H,b),3.47(2H,d,J=5Hz),3.40(3H,s),3.36(2H,b),2.35(2H,b),1.75(4H,b),1.30(3H,d,J=7Hz)。ES+MS:511(M+H+)。
N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-(エチルオキシ)エタンアミンから実施例563に類似の方法を用いて製造して白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.36(1H,b),8.53(1H,s),8.16(1H,s),7.37(2H,dd,J=6,8Hz),7.11(2H,t,J=9Hz),4.37(2H,t,J=6Hz),4.13(2H,s),3.42-3.50(8H,m),3.24(2H,t,J=6Hz),1.99(2H,t,J=6Hz),1.48-1.62(4H,m),1.10(3H,t,J=7Hz)。ES+MS:511(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]プロピル}-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び3-[(1-メチルエチル)オキシ]-1-プロパンアミンから実施例563に類似の方法を用いて製造して白色固体を得た。ES+MS:539(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-[(1-メチルエチル)オキシ]エタンアミンから実施例563に類似の方法を用いて製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.37(1H,b),8.53(1H,s),8.15(1H,s),7.37(2H,dd,J=6,8Hz),7.11(2H,t,J=9Hz),4.37(2H,b),4.13(2H,s),3.53-3.62(1H,m),3.45-3.53(6H,m),3.24(2H,t,J=6Hz),1.98(2H,t,J=6Hz),1.48-1.63(4H,m),1.09(6H,d,J=6Hz)。ES+MS:525(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノンから実施例563に類似の方法を用いて製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.28(1H,t,J=6Hz),8.53(1H,s),8.16(1H,s),7.38(2H,dd,J=6,8Hz),7.11(2H,t,J=9Hz),4.35(2H,t,J=6Hz),4.13(2H,s),3.47(2H,t,J=7Hz),3.18-3.35(8H,m),2.19(2H,t,J=9Hz),2.02(2H,t,J=5Hz),1.84-1.94(2H,m),1.69-1.76(2H,m),1.49-1.62(4H,m)。ES+MS:564(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(4-ヒドロキシブチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び4-アミノ-1-ブタノールから実施例563に類似の方法を用いて製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.28(1H,t,J=7Hz),8.53(1H,s),8.17(1H,s),7.38(2H,dd,J=6,8Hz),7.11(2H,t,J=9Hz),4.42(1H,t,J=5Hz),4.36(2H,t,J=5Hz),4.13(2H,s),3.47(2H,t,J=7Hz),3.21-3.42(6H,m),2.00(2H,t,J=6Hz),1.41-1.82(8H,m)。ES+MS:511(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び2-アミノ-1,3-プロパンジオールから実施例563に類似の方法を用いて製造して白色固体を得た。ES+MS:513(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びメチルアミンから実施例563に類似の方法を用いて製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.10(1H,b),8.53(1H,s),8.15(1H,s),7.37(2H,dd,J=6,8Hz),7.11(2H,t,J=9Hz),4.34(2H,t,J=7Hz),4.12(2H,s),3.46(2H,t,J=7Hz),3.22(2H,t,J=6Hz),2.88(3H,d,J=5Hz),2.01(2H,t,J=7Hz),1.48-1.62(4H,m)。ES+MS:553(M+H+)。
1-(シアノメチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-(シアノメチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(29mg,0.085mmol)、リチウム(ビス-トリメチルシリル)アミド(0.17mLのテトラヒドロフンラ中1M溶液)及びヨードアセトニトリル(0.04mL,0.51mmol)から実施例316のステップ1に記載されている方法と同様にして、1-(シアノメチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(33mg,95%の収率)を黄色油状物として製造した。生成物に対して更なる精製は実施しなかった。1H NMR(CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.40(s,1H),7.15-7.09(m,2H),7.01-6.96(m,2H),5.10(s,2H),4.46(m,2H),4.13(s,2H),1.41(m,3H)。MS m/z 404(M+23)。
1-(シアノメチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(33mg,0.087mmol)及び[2-(メチルオキシ)エチル]アミン(0.05mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、逆相HPLCにより精製した後、1-(シアノメチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(14mg,40%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 9.95(s,1H),8.62(s,1H),7.38(s,1H),7.18-7.15(m,2H),7.05-7.01(m,2H),5.12(s,2H),4.17(s,2H),3.63(m,2H),3.57(m,2H),3.41(s,3H)。MS m/z 411(M+1)。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1-{2-オキソ-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]エチル}-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を2,2,2-トリフルオロエチルアミンを用いて実施例558と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.18(1H,m),8.88(1H,m),8.54(1H,s),7.77(1H,s),7.30(2H,m),7.10(2H,m),4.96(2H,s),4.09(2H,s),3.89(2H,m),3.49(4H,m),3.28(3H,s)。HRMS 計算値(C23H22F4N4O5+H+):511.1600、実測値:511.1598。
7-(4-フルオロベンジル)-1-{2-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を4-フルオロアニリンを用いて実施例558と同様にして製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.43(1H,s),10.20(1H,m),8.55(1H,s),7.98(1H,s),7.54(2H,m),7.30(2H,m),7.14(2H,m),7.03(2H,m),5.08(2H,s),4.10(2H,s),3.49(4H,m),3.26(3H,s)。HRMS 計算値(C27H24F2N4O5+H+):523.1790、実測値:523.1787。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-チオモルホリン-4-イルエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物をチオモルホリンを用いて実施例558と同様にして製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.21(1H,m),8.53(1H,s),7.65(1H,s),7.31(2H,m),7.12(2H,m),5.16(2H,s),4.13(2H,s),3.83(2H,m),3.66(2H,m),3.49(4H,m),3.26(3H,s),2.86(1H,m),2.70(3H,m)。HRMS 計算値(C25H27FN4O5S+H+):515.1760、実測値:515.1759。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1,3-チアゾリジン-3-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物をチアゾリジンを用いて実施例558と同様にして製造してレモン色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.21(1H,m),8.52(1H,s),7.84(1H,s),7.31(2H,m),7.12(2H,m),5.16(2H,s),4.76(1H,s),4.43(1H,s),4.11(2H,s),3.92(1H,m),3.63(1H,m),3.52(4H,m),3.26(3H,s),3.22(1H,m),3.02(1H,m)。HRMS 計算値(C24H25FN4O5S+H+):501.1600、実測値:501.1600。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を3-アミノピリジンを用いて実施例558と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.66(1H,s),10.19(1H,m),8.72(1H,s),8.56(1H,m),8.28(1H,m),8.01(2H,m),7.38(1H,m),7.31(2H,m),7.03(2H,m),5.13(2H,s),4.11(2H,s),3.52(4H,m),3.26(3H,s)。HRMS 計算値(C26H24FN5O5+H+):506.1830、実測値:506.1833。
1-{2-[エチル(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-({[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]酢酸及びN-エチルメチルアミンから実施例558に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。回転異性体の混合物:1H NMR(d6-DMSO)δ 10.22(1H,m),8.52(1H,s),7.69及び7.64(1H,s),7.31(2H,m),7.11(2H,m),5.12及び5.10(2H,s),4.11及び4.10(2H,s),3.53-3.45(4H,m),3.27(2H,m),3.26(3H,s),3.09及び2.78(3H,s),1.20及び0.97(3H,t,J=7Hz)。AP+MS:471(M+H+,100)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-{2-[メチル(メチルオキシ)アミノ]-2-オキソエチル}-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-({[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]酢酸及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例558に記載されている方法に類似の方法を用いて製造し、白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.17(1H,br t,J=5Hz),8.53(1H,s),7.82(1H,s),7.32(2H,t,J〜8Hz),7.12(2H,t,J〜9Hz),5.19(2H,s),4.12(2H,s),3.83(3H,s),3.53-3.48(4H,m),3.26(3H,s),3.12(3H,s)。AP+MS:473(M+H+,100)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンから実施例563に類似の方法を用いて製造して白色固体を得た。ES+MS:523(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(2R)-1-アミノ-2-プロパノールから実施例563に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.10(d,J=6.32Hz,3H),1.55-1.65(m,4H),2.04(t,J=5.79Hz,2H),3.15-3.28(m,2H),3.40-3.53(m,4H),3.81(br.s.,1H),4.16(s,2H),4.39(t,J=6.42Hz,2H),4.95(d,J=3.58Hz,1H),7.11-7.17(m,2H),7.38-7.43(m,2H),8.20(d,J=1.47Hz,1H),8.56(d,J=1.68Hz,1H),10.42(t,J=5.16Hz,1H),17.23(s,1H)。ES+MS:497(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び3-アミノプロパノールから実施例563に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.09(t,J=7.05Hz,2H),1.52-1.65(m,4H),1.65-1.75(m,2H),2.04(t,J=6.42Hz,2H),3.26(t,J=5.48Hz,2H),3.39-3.53(m,4H),4.16(s,2H),4.39(t,J=6.42Hz,2H),4.55-4.63(m,1H),7.11-7.17(m,2H),7.38-7.43(m,2H),8.20(s,1H),8.56(d,J=1.47Hz,1H),10.32(t,J=5.58Hz,1H),17.25(s,1H)。ES+MS:497(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシブチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び1-アミノ-2-ブタノールから実施例563に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.83-0.93(m,3H),1.38-1.45(m,2H),1.54-1.65(m,4H),2.04(t,J=6.00Hz,2H),3.18-3.30(m,3H),3.44-3.57(m,4H),4.16(s,2H),4.31-4.45(m,2H),4.95(d,J=5.26Hz,1H),7.11-7.18(m,2H),7.38-7.44(m,2H),8.20(s,1H),8.56(d,J=1.68Hz,1H),10.42(t,J=5.58Hz,1H),17.23(s,1H)。ES+MS:511(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(30mg,0.064mmol)及び(2R)-2-アミノ-4-メチル-1-ペンタノール(75μL,0.64mmol)の混合物をEtOH(3mL)中でマイクロ波を用いて175℃で45分間加熱した。反応混合物を濾過し、一晩放置した。室温まで冷却し、一晩放置した。1N NaHSO4(2mL)を添加し、生じた懸濁液をEtOH:水 1:1及びEt2Oで洗浄した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をCH2Cl2中に溶解し、0.5N NaHSO4、水及びブラインで洗浄し、有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をEt2Oと摩砕し、濾過し、真空中で乾燥して、生成物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.91(d,J=6.53Hz,6H),1.40-1.50(m,2H),1.53-1.67(m,6H),1.99-2.11(m,2H),3.18-3.29(m,2H),3.35-3.50(m,4H),3.53-3.59(m,1H),4.09(dd,J=4.32,3.26Hz,1H),4.17(s,2H),4.93(t,J=5.16Hz,1H),7.10-7.18(m,2H),7.37-7.44(m,2H),8.21(d,J=1.47Hz,1H),8.56(d,J=1.69Hz,1H),10.31(d,J=9.06Hz,1H),17.27(s,1H)。ES+MS:539(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-N-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(3R)-テトラヒドロ-3-フランアミンから実施例563に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.54-1.65(m,4H),1.88(d,J=8.42Hz,1H),2.04(t,J=5.69Hz,2H),2.23-2.32(m,1H),3.25-3.30(m,2H),3.45-3.54(m,2H),3.65(dd,J=9.16,2.84Hz,1H),3.72-3.88(m,3H),4.17(s,2H),4.39(t,J=7.16Hz,2H),4.55(s,1H),7.11-7.17(m,2H),7.38-7.43(m,2H),8.23(s,1H),8.58(d,J=1.47Hz,1H),10.50(d,J=7.16Hz,1H),16.83(s,1H)。ES+MS:509(M+H+)。
化合物A1-1(50.0g,131mmol)をアセトン(250mL)中に含む溶液に室温で炭酸カリウム(37.8g,137mmol)及び臭化ベンジル(31.0mL,131mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間還流した。次いで、混合物を氷片及び1N HCl(300mL)で処理し、EtOAcで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を真空中で濃縮して、化合物A1-2(72.2g,収率=98.0%)を薄黄色油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.51-7.30(m,6H),6.68(dd,J=10.5Hz,2.7Hz,1H),6.62-6.50(m,1H),5.13(s,2H)。
N2雰囲気下、マグネシウム(6.36g)をTHF(40mL)中に含む懸濁液に65℃で撹拌しながらA1-2(70.1g,249mmol)をTHF(240mL)中に含む溶液を90分間かけて滴下した。65℃で30分間撹拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液(500mL)で処理した。次いで、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で濃縮して、化合物A1-3(57.5g,quant)を褐色油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.44(s,1H),7.88(t,7.5Hz,1H),7.42(m,5H),6.74(m,2H),5.17(s,2H)。
化合物A1-3(57.1g,248mmol)をEtOH(170mL)中に含む溶液に0℃でNaBH4(4.69g)を添加し、1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(300mL)で処理した後、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を真空中で濃縮した。生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/n-ヘキサン=1/5〜1/3 v/v)により精製して、化合物A1-4(43.4g,収率=74%)を薄黄色油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.41-7.33(m,5H),7.25(t,J=8.1Hz,1H),6.70-6.62(m,2H),5.08(s,2H),4.68(s,2H),2.10(br s,1H)。
化合物A1-4(42.4g,182mmol)をCH2Cl2(210mL)中に含む溶液に0℃でチオニルクロリド(15.6mL,219mmol)を7分間で添加し、その後DMF(1滴)を添加した。室温で30分間撹拌した後、溶媒を真空中で濃縮した。生じた残渣に冷水(100mL)及びEt2O(200mL)を添加し、混合物を飽和NaHCO3溶液を用いてpH7.2に中和した。中和した後、混合物をEt2Oで数回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で濃縮すると粗生成物が生じた。この粗生成物をn-ヘキサンを用いる結晶化により精製して、化合物A-1(41.7g,収率=89.0%)を薄黄色粉末として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.47-7.29(m,6H),6.65(m,2H),5.12(s,2H),4.66(s,2H)。
化合物A2-1(75.0g,369mmol)をEtOH(375mL)中に含む溶液に0℃でNaBH4(4.47g,118mmol)を水(9mL)中に含む溶液を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水及びEtOAcで処理し、EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で濃縮して、化合物A2-2(75.6g,収率=99.8%)を無色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.50-7.46(1H,m),7.29-7.25(1H,m),6.92-6.85(1H,m),4.72(2H,s)。
N2雰囲気下、化合物A2-2(75.6g,369mmol)及びジイソプロピルアミン(57.7g,446mmol)をCH2Cl2(770mL)中に含む溶液に0℃でSEMCl(73.8g,443mmol)を添加した。室温で45分間撹拌した後、混合物を冷水で処理し、10分間撹拌した。生じた混合物をn-ヘキサンで抽出し、水及びブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を真空中で濃縮して、化合物A2-3(131.0g,quant)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.48-7.43(1H,m),7.24-7.20(1H,m),6.88-6.82(1H,m),4.79(2H,s),4.60(2H,s),3.69-3.63(2H,m),0.97-0.91(2H,m),0.00(9H,s)。
化合物A2-3(65.4g,184mmol)をDMF(464mL)及びMeOH(186mL)中に含む溶液に室温でEt3N(257ml,1844mmol)、Pd(OAc)2(8.28g,36.9mmol)及びジフェニル(ホスフィノ)プロパン(19.0g,46.1mmol)を添加した。混合物をCO雰囲気下80℃で18時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl溶液及びEtOAcで処理した後、不溶性物質を濾別した。濾液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で濃縮しすると粗生成物を得た。アセトン及びn-ヘキサンを添加した後、生じた沈殿を濾別した。濾液を真空中で濃縮して、化合物A2-4(59.6g,quant)を赤色油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.01-7.97(1H,m),7.44-7.40(1H,m),7.01-6.95(1H,m),5.00(2H,s),4.81(2H,s),3.86(3H,s),3.70-3.63(2H,m),0.97-0.91(2H,m),0.00(9H,s)。
LiAlH4(14.0g,369mmol)をEt2O(1000mL)中に含む懸濁液に0℃で化合物A2-4(119g,184mmol)をEt2O(200mL)中に含む溶液を70分間で滴下し、75分間撹拌した。水(14mL)及び2N NaOH溶液(14mL)を反応混合物に添加した後、Et2O層を分離した。Et2O層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空中で濃縮して、化合物A2-5(100g,収率=95%)を赤色油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.35-7.31(1H,m),7.10-7.06(1H,m),7.00-6.94(1H,m),4.72(2H,s),4.65(2H,s),4.61(2H,s),3.64-3.58(2H,m),0.94-0.88(2H,m),0.00(9H,s)。
化合物A2-5(10g,350mmol)をTHF(1000mL)中に含む溶液に撹拌しながらP(Ph)3(96.5g,368mmol)を添加した。NCS(49.1g,368mmol)を溶液に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。生じた沈殿を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残留油状物を蒸留(148〜154℃/2mmHg)により精製して、化合物A2(93.2g,収率=87.0%)を無色油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.34-7.29(1H,m),7.16-7.12(1H,m),6.98-6.92(1H,m),4.75(2H,s),4.70(2H,s),4.62(2H,s),3.67-3.62(2H,m),0.96-0.91(2H,m),0.00(9H,s)。
3-ブロモキノリン(10ml,72.7mmol)及び水(200mL)の混合物に撹拌しながら80℃でKMnO4(69.0g,436mmol)を6回に分けて、各々15分間で添加した。反応物を室温まで冷却した後、MeOH(20mL)を溶液に添加し。生じた混合物をトルエン(100mL)で洗浄し、水性層のpHを濃HClを用いて1に調節した。混合物をEtOAc/THF(100mL/50mL)で2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。水を残渣に添加し、生じた不溶性物質を濾別した。酢酸イソブチルを濾液に添加した後、水を真空中で除去した。生じた沈殿を濾過により集め、乾燥して、化合物B-2(4.45g,収率=25%)を無色結晶として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 12.50(1H,s),8.90(1H,d,J=2.1Hz),8.43(1H,d,J=2.1Hz)。
化合物B-2(179g,728mmol)及び無水酢酸(1250mL)の混合物をを120℃で1.5時間加熱した。反応物を冷却した後、無水酢酸を真空中で除去した。2-プロパノールを残渣に添加した後、生じた混合物を13時間還流加熱した。反応物を冷却した後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をアセトン/(i-Pr)2Oを用いる結晶化により精製して、化合物B-4(77.8g,収率37.0%)を褐色結晶として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.88(1H,d,J=2.1Hz),8.44(1H,d,J=2.1Hz),7.70(1H,bs),5.41-5.28(1H,m),1.40(6H,d,J=6.3Hz)。
N2雰囲気下、化合物B-3(101g,352mmol)をt-BuOH(1014mL)中に含む溶液に室温で撹拌しながらEt3N(147ml,1055mmol)及びジフェニル(ホスホリル)アジド(94.6ml,422mmol)を添加した。混合物を2.5時間還流加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で濃縮した後、アセトン/n-ヘキサンの混合物を残渣に添加した。生じた不溶性物質を除去した後、溶媒を真空中で濃縮した。生じた生成物を(i-Pr)2O/n-ヘキサンを用いる結晶化により精製して、化合物B-4(104g,収率=82.0%)をオフブラウン色結晶として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.31(1H,s),9.12(1H,d,J=2.0Hz),8.39(1H,d,J=2.0Hz),5.36-5.29(1H,m),1.54(9H,s),1.45(6H,d,J=6.3Hz)。
N2雰囲気下、化合物B-4(104g,289mmol)をTHF/DMF(416mL/623mL)中に含む溶液に9℃でNaH(60%,13.9g,347mmol)を7回に分けて添加した。MeI(27ml,434mmol)を混合物に滴下した後、反応混合物を室温で75分間撹拌した。生じた混合物をNH4Cl溶液で処理し、EtOAcで2回抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、溶媒を真空中で濃縮して、化合物B-5(116g,quant)を赤色油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.64(1H,s),7.76(1H,s),5.29-5.23(1H,m),3.23(3H,s),1.39(6H,d,J=6.3Hz),1.34(9H,s)。
化合物B-5(116g,289mmol)を4N HCl(1,4-ジオキサン溶液)中に含む溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を除去した後、氷片及び飽和NaHCO3溶液を残渣に添加した。生じた混合物をEtOAcで2回抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で濃縮した後、生じた生成物をn-ヘキサンを用いる結晶化により精製して、化合物B-6(71.9g,収率=91.0%)を黄色結晶として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.03(1H,d,J=1.8Hz),7.80(1H,brs),7.20(1H,d,J=1.8Hz),5.32-5.24(1H,m),2.90(3H,d,J=5.0Hz),1.43(6H,d,J=6.4Hz)。
化合物B-6(2.33g,8.53mmol)をTHF(14mL)中に含む懸濁液に3-クロロ-3-オキソプロピオン酸エチル(1.20ml,9.37mmol)を添加した。混合物を密封管においてマイクロ波を用いて120℃で5分間加熱した。冷却した後、飽和NaHCO3溶液を混合物に添加し、混合物をEtOAで2回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、溶媒を真空中で濃縮した。残渣をn-ヘキサンを用いる結晶化により精製して、化合物B-7(2.81g,収率=85%)を薄褐色結晶として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.80(1H,d,J=1.8Hz),7.93(1H,d,J=1.8Hz),5.35-5.27(1H,m),4.16-4.10(2H,m),3.24(3H,s),3.15(2H,d,J=10.8Hz),1.37(6H,d,J=6.4Hz),1.24(3H,J=7.2Hz)。
N2雰囲気下、化合物B-7(88.0g,227mmol)をDMF(880mL)中に含む溶液に0℃でEtOH中KOEt(178ml,24wt%,454mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。0℃で反応混合物のpHを2N HClで4に調節し、EtOAcで数回抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥した後、真空中で濃縮した。生じた生成物をEt2Oと摩砕して、化合物B-8(68.3g,収率=92.0%)を薄褐色結晶として得た。1H NMR(CDCl3)δ 13.98(1H,bs),8.66(1H,d,J=1.8Hz),7.85(1H,d,J=1.8Hz),4.53(2H,q,J=7.2Hz),3.63(3H,s),1.49(3H,t,J=7.2Hz)。
化合物B-8(26.1g)及び無水酢酸(200mL)の混合物を撹拌しながら130℃で1.5時間加熱した。溶媒を除去した後、更に残留溶媒を減圧下でトルエンを用いて2回蒸発させた。生じた生成物をEt2Oと摩砕して、化合物B1(27.4g,収率=93.0%)を薄褐色結晶として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.58(1H,d,J=1.8Hz),7.87(1H,d,J=1.8Hz),4.44(2H,q,J=7.2Hz),3.68(3H,s),2.43(3H,s),1.39(3H,t,J=7.2Hz)。
Zn(8.21g,125.5mmol)をTHF(200mL)中に含む懸濁液に室温で化合物A1(26.2g,104.5mmol)を滴下した後、1,2-ジブロモエタン(0.50ml)及びトリメチルシリルクロリド(0.50ml)を添加した。反応混合物を60℃で90分間加熱した後、混合物を室温まで冷却した。反応混合物にP(Ph)3(1.37g,5.23mmol)、Pd(OAc)2(587mg,2.62mmol)及び化合物B1(19.3g,52.3mmol)を添加し、撹拌しながら60℃で30分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、混合物を2N HCl(20mL)で処理し、EtOAcで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で濃縮して、粗化合物A1-B1(30.5g)を得た。
化合物A1-B1をピリジン(103mL)中に含む溶液に0℃でピバロイルクロリド(5.5ml,44.6mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。生じた混合物を水で処理し、EtOAcで2回抽出し、Na2SO4.で乾燥した。溶媒を真空中で濃縮すると粗生成物が生じた。この生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n-ヘキサン/EtOAc=3/2 v/v)により精製して、化合物C(9.32g,化合物B1からの収率=77.0%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.34(1H,d,J=1.4Hz),7.36-7.33(4H,m),7.26-7.17(3H,m),6.70-6.64(2H,m),4.94(2H,s),4.39(2H,q,J=7.2Hz),4.03(2H,s),3.31(3H,s),1.41(9H,s),1.37(3H,t,J=7.2Hz)。
化合物C(10.9g,19.9mmol)を1,4-ジオキサン中に含む溶液に室温で10% Pd-C(4.36g)を添加した。懸濁液をH2雰囲気下3.5気圧で18時間撹拌した。セライトを介して濾過した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をEtOAcで洗浄して、化合物D(8.99g,収率=99.0%)を無色結晶として得た。1H NMR(CDCl3)δ 9.25(1H,bs),8.44(1H,d,J=1.7Hz),7.54(1H,d,J=1.7Hz),7.07-7.02(1H,m),6.66-6.62(1H,m),6.55-6.50(1H,m),4.38(2H,q,J=7.2Hz),4.03(2H,s),3.63(3H,s),1.41(9H,s),1.36(3H,t,J=7.2Hz)。
Zn(6.40g,97.5mmol)をTHF(120mL)中に含む懸濁液に室温で化合物A2(24.8g,81.1mmol)をTHF(24mL)中に含む溶液を滴下した後、THF(6mL)、1,2-ジブロモエタン(0.30ml)及びトリメチルシリルクロリド(0.30ml)を添加した。反応混合物を50〜55℃で3時間加熱した後、撹拌しながら混合物にP(Ph)3(1.07g,4.08mmol)及びPd(OAc)2(456mg,2.03mmol)を添加した。反応混合物に撹拌しながら化合物B1(15.0g,40.6mmol)をTHF(135mL)中に含む溶液を30分間かけて滴下した。更にTHF(15mL)を添加し、撹拌しながら50℃で30分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、混合物を2N HCl(97.5mL)及び水(90mL)で処理し、EtOAc(450mL)で抽出した。抽出物を水(200ml)及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で濃縮して、粗化合物A2-B1(41.6g)を得た。
粗化合物A2-B1(41.64g)をCH2Cl2(300ml)中に含む溶液に0℃でEt3N(11.5ml,82.5mmol)及びベンゾイルクロリド(7.0ml,60.3mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、応混合物を1N HCl(62ml)及び水(248mL)で処理した。有機層を分離し、水(200ml)及びブライン(100ml)で洗浄した。MgSO4で乾燥した後、溶媒を真空中で濃縮すると粗生成物が生じた。この生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n-ヘキサン/EtOAc=3/2 v/v)により精製して、化合物F(15.8g,化合物B1からの収率=62.4%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.35(1H,d,J=1.8Hz),8.20-8.24(2H,m),7.50-7.70(3H,m),7.43(1H,d,J=1.8Hz),6.95-7.18(3H,m),4.69(2H,s),4.54(2H,s),4.32(2H,q,J=7.2Hz),4.17(2H,s),3.58-3.64(5H,m),1.18(3H,t,J=7.2Hz),0.91(2H,t,J=8.4Hz),0.00(9H,s)。
化合物F(15.75g,25.37mmol)をMeOH(120mL)中に含む溶液にトリメチルシリルクロリド(16.1ml,127mmol)を15分間かけて滴下した。MeOH(6mL)を添加した後、混合物を30〜40℃で1時間撹拌した。混合物を水(80mL)で処理し、生じた混合物を0℃で20分間撹拌した。生じた沈殿を水(40mL×2)で洗浄しながら濾過により集めて、化合物G(9.5g,収率=76.6%)を薄黄色結晶として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.34(1H,d,J=1.8Hz),8.20-8.23(2H,m),7.50-7.70(3H,m),7.46(1H,d,J=1.8Hz),6.95-7.19(3H,m),4.63(2H,s),4.32(2H,q,J=7.2Hz),4.17(2H,s),3.63(3H,s),1.18(3H,t,J=7.2Hz)。
化合物G(9.25g,18.86mmol)をCHCl3(270mL)中に含む溶液にMnO2(27.75g,319mmol)を添加し、混合物を3時間還流加熱した。室温まで冷却した後、不溶性物質を濾別した。濾液を真空中で濃縮すると粗生成物が生じ、この粗生成物をCHCl3/(i-Pr)2Oを用いて再結晶化することにより精製して、化合物H(8.86g,収率=96.2%)を無色結晶として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.05(1H,s),8.32(1H,d,J=1.8Hz),8.19-8.22(2H,m),7.50-7.69(5H,m),7.28-7.31(2H,m),4.54(2H,s),4.32(2H,q,J=7.2Hz),3.69(3H,s),1.18(3H,t,J=7.2Hz)。
NaClO4(2.24g,24.77mmol)及びスルファミド(2.41g,24.82mmol)を水(100mL)中に含む溶液に室温で化合物H(5.50g,11.26mmol)をTHF(350mL)中に含む溶液を添加し、混合物を40℃で1時間撹拌した。更に、反応混合物にNaClO4(1.12g,12.38mmol)及びスルファミド(1.21g,12.46mmol)を水(50mL)中に含む溶液を添加し、40℃で30分間撹拌した。溶媒を真空中で除去すると粗な残渣が生じ、この残渣を水(300mL)で処理した。生じた沈殿を水(100mL)で洗浄ながら濾過することにより集めて、化合物I(5.33g,収率=94.1%)を無色結晶として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.34(1H,s),8.10-8.13(2H,m),7.98(1H,s),7.79-7.84(1H,m),7.59-7.67(3H,m),7.36-7.50(2H,m),4.52(2H,s),4.22(2H,q,J=7.2Hz),3.64(3H,s),1.08(3H,t,J=7.2Hz)。
N2雰囲気下、I2(2.424g,4.80mmol)をTHF(50mL)中に含む懸濁液に室温で撹拌しながらジフェニルホスホリルアジド(1.20ml,5.57mmol)、Et3N(2.07ml,14.8mmol)及びベンジルアルコール(2.50ml,24.05mmol)を順次添加し、混合物を2時間還流加熱した。反応混合物を氷水(300mL)に注ぎ、EtOAc(150mL)で抽出し、飽和NaHCO3溶液及び水で洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を真空中で濃縮した。生じた固体(5.9g)をEt2O(10mL)と(i-Pr)2O(10mL)の混合物で洗浄して、化合物J(2.54g,収率=86.9%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.33-8.30(1H,m),8.23-8.19(2H,m),7.70-7.64(2H,m),7.56-7.50(3H,m),7.32(5H,m),7.09-7.04(1H,m),6.88-6.82(1H,m),6.41(1H,bs),5.12((2H,s),4.32(2H,quart,J=7.2Hz),4.05(2H,s),3.50(3H,s),1.19(3H,trip,J=7.2Hz)。
10% Pd-C(1.11g)を1,4-ジオキサン(100mL)中に含む懸濁液に化合物J(5.525g,9.06mmol)を1,4-オキサン(350mL)中に含む溶液を添加し、1,4-ジオキサン(20mL)ですすいだ。混合物をH2雰囲気下室温で1.5時間撹拌した。混合物をTHFで洗浄しながら濾過した後、濾液を真空中で濃縮すると粗生成物(4.71g)が生じた。この粗生成物をCH2Cl2(20mL)中に溶解し、生じた沈殿をCH2Cl2で洗浄しながら濾過することにより集めて、化合物K(3.26g,収率=75.8%)を薄黄色結晶として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.39(1H,d,J=1.5Hz),8.22-8.19(2H,m),7.70-7.65(1H,m),7.55-7.50(2H,m),7.45(1H,bs),6.98-6.93(1H,m),6.53-6.47(2H,m),4.32(2H,quart,J=7.2Hz),4.00(2H,s),3.63(3H,s),1.18(3H,trip,J=7.2Hz)。
Zn(424mg,6.28mmol)をTHF(9mL)中に含む懸濁液に室温で化合物A3(1.22g,5.42mmol)を滴下した後、THF(1mL)、1,2-ジブロモエタン(0.02ml)及びトリメチルシリルクロリド(0.02ml)を添加した。反応混合物を50℃で15分間加熱した後、混合物を室温まで冷却した。反応混合物にP(Ph)3(72mg,0.27mmol)、Pd(OAc)2(60mg,0.27mmol)及び化合物B1(1.0g,2.71mmol)をTHF(10mL)中に含む溶液を添加し、撹拌しながら50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、混合物を2N HCl(20mL)で処理し、EtOAcで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で濃縮すると粗生成物が生じた。この粗生成物をアセトン/Et2Oを用いる結晶化により精製して、化合物A3-B1(603mg,収率56.7%)を無色結晶として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.57(1H,s),7.48(1H,s),6.72(2H,t,J=8.1Hz),4.51(2H,q,J=7.2Hz),4.13(2H,s),3.60(3H,s),1.48(3H,t,J=7.2Hz)。
4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-7-(2,4,6-トリフルオロ-ベンジル)-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
EtOH(4mL)中の化合物A3-B1(196mg,0.500mmol)及び2-アミノエタノール(69μL,1.00mmol)の混合物を密封管においてマイクロ波を用いて140℃で10分間加熱した。室温まで冷却した後、生じた沈殿を濾過により集めた。粗生成物をアセトン/EtOHを用いて結晶化することにより精製して、化合物A3-B1-1(収率80.0%)を得た。m.p.:202〜203℃。元素分析(C19H16F3N3O4) 計算値(%):C,56.02;H,3.96;N,10.32;F,13.99、実測値(%):C,56.03;H,3.98;N,10.35;F,13.71。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.42(1H,bs),8.46(1H,s),7.87(1H,s),7.29-7.23(2H,m),4.96-4.92(1H,m),4.21(2H,s),3.58(3H,s),3.60-3.54(2H,m),3.47-3.42(2H,m)。
4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-7-(2,4,6-トリフルオロ-ベンジル)-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシエチル)-アミド
標記化合物を化合物A3-B1から実施例A3-B1-1に記載されている方法と同様にして製造し、53.0%の収率で得た。m.p.:166〜168℃。元素分析(C20H18F3N3O4) 計算値(%):C,57.01;H,4.31;N,9.97;F,13.53、実測値(%):C,56.94;H,4.14;N,9.99;F,13.32。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.41-10.37(1H,m),8.44(1H,s),7.86(1H,s),7.28-7.20(2H,m),4.19(2H,s),3.56(3H,s),3.56-3.50(4H,m),3.29(3H,s)。
粗化合物A4-B1を化合物B1(750mg,2.03mmol)及び化合物A4(841mg,4.06mmol)から実施例A3-B1に記載されている方法と同様にして製造した。
7-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
標記化合物を化合物A4-B1(160mg,0.427mmol)から実施例A4-B1-1に記載されている方法と同様にして製造し、69.8%の収率で得た。m.p.:187〜189℃。元素分析(C19H17F2N3O4) 計算値(%):C,58.61;H,4.40;N,10.79;F,9.76、実測値(%):C,58.48;H,4.43;N,10.79;F,9.39。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.44(1H,bs),8.58(1H,s),8.04(1H,s),7.52-7.19(3H,m),4.94(1H,bs),4.17(2H,s),3.61-3.42(7H,m)。
7-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシエチル)-アミド
標記化合物を化合物A4-B1(160mg,0.427mmol)から実施例A4-B1-1に記載されている方法と同様にして製造し、66.2%の収率で得た。m.p.:180〜181℃。元素分析(C20H19F2N3O4) 計算値(%):C,59.55;H,4.75;N,10.42;F,9.42、実測値(%):C,59.52;H,4.73;N,10.41;F,9.05。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.41(1H,bs),8.57(1H,s),8.04(1H,s),7.51-7.19(3H,m),4.17(2H,s),3.61(3H,s),3.58-3.27(7H,m)。
7-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
標記化合物を化合物Dから実施例A3-B1-1に記載されている方法と同様にして製造した。m.p.:281〜283℃。元素分析(C19H18F1N3O5) 計算値(%):C,58.91;H,4.68;N,10.85;F,4.90、実測値(%):C,58.75;H,4.67;N,10.87;F,4.59。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.43(1H,bs),8.51(1H,s),7.91(1H,s),7.23-7.18(1H,m),6.63-6.59(1H,m),4.93(1H,bs),4.05(2H,s),3.57-3.53(5H,m),3.47-3.43(2H,m)。
7-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシエチル)-アミド
標記化合物を化合物Dから実施例A3-B1-1に記載されている方法と同様にして製造した。m.p.:268〜270℃。元素分析(C20H20F1N3O5) 計算値(%):C,59.85;H,5.02;N,10.47;F,4.73;実測値(%):C,59.94;H,5.05;N,10.44;F,4.36。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.41(1H,bs),10.14(1H,bs),8.51(1H,s),7.91(1H,s),7.23-7.18(1H,m),6.64-6.58(1H,m),4.05(2H,s),3.57-3.51(7H,m),3.30(3H,s)。
化合物D(500mg,1.10mmol)をDMF(12mL)中に含む溶液に室温で炭酸カリウム(167mg,1.21mmol)及びMeI(75μL,1.21mmol)を添加し、3時間撹拌した。混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で濃縮して、化合物D1(480mg,収率=93.0%)を無色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.40(d,1.8Hz,1H),7.42(d,1.8Hz,1H),7.11-7.06(m,1H),6.66-6.61(m,2H),4.40(q,6.90Hz,2H),4.12(s,2H),3.79(s,3H),3.63(s,3H),1.41(s,9H),1.37(t,6.9Hz,3H)。
7-(4-フルオロ-2-メトキシ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
標記化合物をD1から実施例A3-B1-1に記載されている方法と同様にして製造し、70%の収率で得た。m.p.:240〜242℃。元素分析(C20H20FN3O5) 計算値(%):C,59.85;H,5.02;N,10.47;F,4.73、実測値(%):C,59.64;H,4.96;N,10.46;F,4.50。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.43(s,1H),8.48(s,1H),7.89(s,1H),7.29(dd,J=8.1Hz,6.9Hz,1H),6.91(dd,J=11.1Hz,2.4Hz,1H),6.74(dt,J=8.4Hz,2.7Hz,1H),4.94(t,J=4.8Hz,1H),4.07(s,2H),3.82(s,3H),3.57(s,3H),3.43(m,4H)。
7-(4-フルオロ-2-メトキシ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシエチル)-アミド
標記化合物をD1から実施例A3-B1-1に記載されている方法と同様にして製造し、51%の収率で得た。m.p.:191〜192℃。元素分析(C20H20FN3O5) 計算値(%):C,60.72;H,5.34;N,10.12;F,4.57、実測値(%):C,60.68;H,5.30;N,10.09;F,4.36。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.40(s,1H),8.46(d,1.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.27(dd,J=8.4Hz,6.9Hz,1H),6.89(dd,J=11.7Hz,2.7Hz,1H),6.71(dt,J=8.4Hz,2.7Hz,1H),4.05(s,2H),3.80(s,3H),3.55(s,3H),3.50(m,4H),3.28(s,3H)。
7-(2-アミノ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
標記化合物を化合物Kから実施例A3-B1-1に記載されている方法と同様にして製造し、50.0%の収率で得た。m.p.:200〜201℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.42(t,J=8.1Hz,1H),8.43(s,1H),7.88(s,1H),6.97(dd,J=8.1Hz,6.9Hz,1H),6.42(dd,J=11.7Hz,2.7Hz,1H),6.28(dt,J=8.7Hz,3.6Hz,1H),5.39(s,2H),3.96(s,2H),3.59(s,3H),3.56-3.30(m,4H)。
7-(2-アミノ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシエチル)-アミド
標記化合物を化合物Kから実施例A3-B1-1に記載されている方法と同様にして製造し、56.0%の収率で得た。m.p.:196〜197℃。元素分析(C20H21FN4O4) 計算値(%):C,59.99;H,5.29;N,13.99;F,4.74、実測値(%):C,59.70;H,5.29;N,13.70;F,4.34。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.40(s,1H),8.47(s,1H),7.94(s,1H),6.96(dd,J=8.1Hz,6.9Hz,1H),6.41(dd,J=11.4Hz,2.4Hz,1H),6.27(dt,J=8.7Hz,2.7Hz,1H),5.39(s,2H),3.97(s,2H),3.55(s,3H),3.50-3.30(m,4H),3.29(s,3H)。
化合物K(500mg)及びEt3N(176μL)をTHF中に含む混合物を0℃でアセチルクロリド(83μL)を添加した。混合物を1時間撹拌した。NH4Cl溶液を添加した後、生じた沈殿を濾過により集めて、化合物K2(369mg,収率69.0%)を無色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.33(1H,d,J=1.5Hz),8.11(2H,d,J=7.5Hz),7.91(1H,m),7.81(1H,t,J=7.5Hz),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.33-7.24(2H,m),7.04-6.96(1H,m),7.03(1H,br),4.22(2H,q,J=7.2Hz),4.17(2H,s),3.63(3H,s),2.01(3H,s),1.08(3H,t,J=7.2Hz)。
7-(2-アセチルアミノ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
標記化合物を化合物K1から実施例A3-B1-1に記載されている方法と同様にして製造した。m.p.:285〜286℃。元素分析(C21H21F1N4O5) 計算値(%):C,58.87;H,4.94;N,13.08;F,4.43、実測値(%):C,58.74;H,4.91;N,12.78;F,4.13。MS(FAB) m/z:429[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.42(1H,brt,J=5.1Hz),9.59(1H,brs),8.44(1H,d,J=1.8Hz),7.81(1H,d,J=1.8Hz),7.34-7.27(2H,m),7.01(1H,ddd,J=2.9Hz,8.7Hz,8.7Hz),4.93(1H,brt,J=5.1Hz),4.19(2H,s),3.59-3.54(2H,m),3.55(3H,s),3.47-3.42(2H,m),2.01(3H,s)。
7-(2-アセチルアミノ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシエチル)-アミド
標記化合物を化合物K1から実施例A3-B1-1に記載されている方法と同様にして製造した。MS(FAB) m/z:432[(M+H)+],885[(2M+H)+]。HRMS(FAB) 計算値(C22H23FN4O5+H):443.1731、実測値:443.1738(Int.97.8%)。1H NMR(CDCl3)δ 10.34(1H,brt,J=3.9Hz),8.19(1H,d,J=1.8Hz),7.32-7.38(3H,m),7.14(1H,m),6.97(1H,m),4.08(2H,s),3.70-3.58(4H,m),3.54(3H,s),3.43(3H,s),2.12(3H,s)。
化合物K(371.0mg,0.78mmol)の溶液にMsCl(362μl,4.68mmol)及びピリジン(631μl,7.8mmol)を添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物をブラインでクエンチした後、生じた混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:CHCl3)により精製して、化合物K3(367.1mg,収率85.%)を無色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.28(1H,d,J=1.4Hz),8.18(2H,dd,J=7.0,1.4Hz),7.67(1H,dd,J=7.5,7.5Hz),7.61(1H,s),7.52(2H,dd,7.9,7.4Hz),7.20(1H,dd,J=7.0,2.4Hz),7.09(1h,dd,6.3,2.4Hz),6.93(1H,dd,7.9,2.4Hz),6.89(1h,s),4.32(2H,q,J=7.2Hz),4.21(2H,s),3.59(3H,s),2.98(3H,s),1.18(3H,t,J=7.2Hz)。
7-(4-フルオロ-2-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
標記化合物を化合物K2から実施例A3-B1-1に記載されている方法と同様にして製造した。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.45(1H,bs),8.50(1H,s),7.97(1H,s),7.27-7.14(2H,m),6.90(1H,m),4.98(1H,brs),4.23(2H,s),3.58(3H,s),3.65-3.55(2H,m),3.46-3.39(2H,m),2.93(3H,s)。
7-(4-フルオロ-2-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシエチル)-アミド
標記化合物を化合物K2から実施例A3-B1-1に記載されている方法と同様にして製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.32(1H,bs),8.17(1H,s),7.68(1H,s),7.27-7.20(1H,m),7.18-7.10(2H,m),4.17(2H,s),3.70-3.60(4H,m),3.56(3H,s),3.45(3H,s),3.14(3H,s)。
化合物K(500mg,1.05mmol)をTHF(20mL)中に含む溶液に室温でピリジン(0.187ml,2.31mmol)、0℃でメトキシアセチルクロリド(0.106ml,1.16mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。反応混合物を2N HCl(5mL)に注ぎ、生じた溶液をEtOAcで抽出した。抽出物を水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で濃縮すると粗生成物が生じた。この粗生成物をEtOAc/Et2Oを用いる結晶化により精製して、化合物K4(477.0mg,収率=82.8%)を無色結晶として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.40(1H,s),8.19-8.21(2H,m),8.10(1H,bs),7.51-7.84(4H,m),7.40(1H,s),7.15-7.22(1H,m),6.87-6.93(1H,m),4.32(2H,q,J=7.2Hz),4.09(2H,s),3.92(2H,s),3.63(3H,s),3.33(3H,s),1.19(3H,t,J=7.2Hz)。
7-[4-フルオロ-2-(2-メトキシ-アセチルアミノ)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
標記化合物を化合物K3(230mg,0.42mmol)から実施例A3-B1-1に記載されている方法と同様にして製造し、22.3%の収率で得た。m.p.:205〜206℃。元素分析(C22H23F1N4O6) 計算値(%):C,57.64;H,5.06;N,12.22;F,4.14、実測値(%):C,57.47;H,4.83;N,12.05;F,3.90。1H NMR(CDCl3)δ 10.46(1H,bs),8.62(1H,s),8.15(1H,bs),7.78-7.82(1H,m),7.35(1H,s),7.18-7.23(1H,m),6.89-6.96(1H,m),4.13(2H,s),3.93(2H,s),3.85-3.93(2H,m),3.63-3.68(2H,m),3.54(3H,s),3.38(3H,s)。
7-[4-フルオロ-2-(2-メトキシ-アセチルアミノ)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシエチル)-アミド
標記化合物を化合物K3(230mg,0.42mmol)から実施例A3-B1-1に記載されている方法と同様にして製造して、57.4%の収率で得た。m.p.:194〜195℃。元素分析(C23H25F1N4O6) 計算値(%):C,58.47;H,5.33;N,11.86;F,4.02、実測値(%):C,58.35;H,5.11;N,11.85;F,3.83。1H NMR(CDCl3)δ 10.34(1H,bs),8.62(1H,s),8.14(1H,bs),7.79-7.83(1H,m),7.34(1H,s),7.18-7.22(1H,m),6.89-6.96(1H,m),4.13(2H,s),3.92(2H,s),3.54-3.69(7H,m),3.42(3H,s),3.37(3H,s)。
標記化合物を化合物Kから化合物K3に記載されている方法と同様にして製造した。 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.31(1H,s),8.09(2H,d,J=7.2Hz),7.94(1H,s),7.78(1H,t,J=7.5Hz),7.62(2H,t,J=7.5Hz),7.42-7.40(1H,m),7.33-7.29(1H,m),7.10-7.05(1H,m),4.22-4.17(4H,m),3.64(3H,s),2.89(3H,s),2.88(3H,s),1.06(3H,t,J=6.9Hz)。
N-{5-フルオロ-2-[8-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-イルメチル]-フェニル}-N’,N’-ジメチル-オキサルアミド
標記化合物を化合物K4から実施例A3-B1-1に記載されている方法と同様にして製造した。m.p.:263〜265℃。元素分析(C23H24F1N3O5) 計算値(%):C,56.90;H,4.98;N,14.43;F,3.91、実測値(%):C,56.82;H,4.93;N,14.35;F,3.66。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.42(2H,bs),8.45(1H,s),7.85(1H,s),7.43-7.32(2H,m),7.13-7.08(1H,m),4.92(1H,t,J=5.5Hz),4.21(2H,s),3.57-3.54(5H,m),3.46-3.43(2H,m),2.92(3H,s),2.90(3H,s)。
N-{5-フルオロ-2-[8-ヒドロキシ-7-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-イルメチル]-フェニル}-N’,N’-ジメチル-オキサルアミド
標記化合物を化合物K4から実施例A3-B1-1に記載されている方法と同様にして製造した。m.p.:239〜241℃。元素分析(C24H26F1N5O6) 計算値(%):C,57.71;H,5.25;N,14.02;F,3.80、実測値(%):C,57.94;H,5.43;N,14.16;F,3.56。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.48(1H,bs),10.40(1H,bs),8.46(1H,s),7.85(1H,s),7.43-7.32(2H,m),7.14-7.08(1H,m),4.21(2H,s),3.57-3.51(7H,m),3.29(3H,s),2.92(3H,s),2.90(3H,s)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-1-[3-(メチルオキシ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.45(m,1H),8.53(s,1H),7.58(s,1H),7.15(dd,J=8.5,5.3Hz,2H),7.01(t,J=8.6Hz,2H),4.21(m,2H),4.11(s,2H),4.07(m,1H),3.60(ddd,J=13.7,6.2,3.4Hz,1H),3.39-3.31(m,3H),3.28(s,3H),1.86(m,2H),1.25(d,J=6.5Hz,3H)。MS m/z 444(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-1-[3-(メチルオキシ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物の合成及びスペクトルデータは実施例624に記載されているエナンチオマーと同一であった。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-1-[3-(メチルオキシ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.29(d,J=8.4Hz,1H),8.53(s,1H),7.59(s,1H),7.17(dd,J=8.6,5.3Hz,2H),7.02(t,J=8.6Hz,2H),4.27(m,1H),4.20(m,2H),4.12(s,2H),3.79(dd,J=11.2,3.9Hz,1H),3.67(dd,J=10.7,6.1Hz,1H),3.37(t,J=5.4Hz,2H),3.29(s,3H),1.87(m,1H),1.31(d,J=7.1Hz,3H)。MS m/z 444(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-1-[3-(メチルオキシ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物の合成及びスペクトルデータは実施例626に記載されているエナンチオマーと同一であった。
1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(2R)-1-アミノ-2-プロパノールから実施例574のステップ2に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,90℃)δ ppm 1.14(d,J=6.17Hz,3H),1.84(s,3H),2.91-2.98(m,3H),3.23-3.33(m,1H),3.40-3.50(m,1H),3.54(t,J=6.72Hz,2H),3.85-3.88(m,1H),4.18(s,2H),4.37(d,J=7.55Hz,2H),4.65(d,J=5.90Hz,1H),7.12(t,J=8.51Hz,2H),7.36-7.43(m,2H),8.07(s,1H),8.55(s,1H),10.35(s,1H),16.97-17.20(m,1H)。ES+MS:471(M+H+)。
1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(2S)-2-アミノ-1-プロパノールから実施例574のステップ2に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,90℃)δ ppm 1.23(d,J=6.72Hz,3H),1.85(s,3H),2.95(s,2H),3.50-3.55(m,5H),4.07-4.12(m,1H),4.18(s,2H),4.36(d,J=4.80Hz,2H),4.70(t,J=5.63Hz,1H),7.12(t,J=8.78Hz,2H),7.37-7.41(m,2H),8.08(s,1H),8.55(s,1H),10.27(s,1H),17.14(s,1H)。ES+MS:471(M+H+)。
(3R)-3-[({7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]ブタン酸1,1-ジメチルエチル酸
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(3R)-3-アミノブタン酸1,1-ジメチルエチルから実施例563に類似の方法を用いて製造して橙色固体を得た。ES+MS:581(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシブチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び4-アミノ-2-ブタノールから実施例563に類似の方法を用いて製造して白色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.06-1.12(m,3H),1.53-1.68(m,6H),2.04(t,J=5.90Hz,2H),3.22-3.30(m,2H),3.48(dt,J=13.48,6.74Hz,4H),3.62-3.76(m,1H),4.16(s,2H),4.39(t,J=6.21Hz,2H),4.64(d,J=4.63Hz,1H),7.11-7.18(m,2H),7.38-7.44(m,2H),8.19(s,1H),8.56(d,J=1.26Hz,1H),10.33(t,J=5.48Hz,1H),17.27(s,1H)。ES+MS:511(M+H+)。
(3S)-3-[({7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]ブタン酸1,1-ジメチルエチル
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(3S)-3-アミノブタン酸1,1-ジメチルエチルから実施例563に類似の方法を用いて製造して橙色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.25(d,J=6.74Hz,3H),1.39(s,9H),1.52-1.67(m,4H),1.99-2.11(m,2H),2.52-2.58(m,2H),3.19-3.30(m,2H),3.49(t,J=6.84Hz,2H),4.16(s,2H),4.35-4.42(m,3H),7.11-7.17(m,2H),7.41(m,2H),8.20(d,J=1.47Hz,1H),8.57(d,J=1.68Hz,1H),10.41(d,J=8.21Hz,1H),17.06(d,J=5.26Hz,1H)。ES+MS:581(M+H+)。
1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びエタノールアミンから実施例574のステップ2に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,90℃)δ ppm 1.85(s,3H),2.95(s,2H),3.49(q,J=5.58Hz,3H),3.53(d,J=13.58Hz,2H),3.58-3.66(m,2H),4.18(s,2H),4.36(d,J=6.04Hz,2H),4.62-4.65(m,1H),7.12(t,J=8.92Hz,2H),7.37-7.43(m,2H),8.07(s,1H),8.55(s,1H),10.32(s,1H),17.08(s,1H)。ES+MS:457(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び3-アミノ-2-メチル-1-プロパノールから実施例563に類似の方法を用いて製造して橙色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.89(d,J=6.95Hz,3H),1.52-1.65(m,4H),1.79-1.88(m,1H),2.03(t,J=6.00Hz,2H),3.20-3.47(m,6H),3.51(t,J=6.00Hz,2H),4.16(s,2H),4.40(t,J=6.11Hz,2H),4.64(s,1H),7.11-7.17(m,2H),7.38-7.43(m,2H),8.20(d,J=1.47Hz,1H),8.56(d,J=1.47Hz,1H),10.38(t,J=5.90Hz,1H),17.24(s,1H)。ES+MS:511(M+H+)。
N-(1-シクロプロピル-3-ヒドロキシプロピル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び3-アミノ-3-シクロプロピル-1-プロパノールから実施例563に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.24-0.34(m,2H),0.38-0.46(m,1H),0.52(t,J=8.74Hz,1H),1.00-1.11(m,1H),1.54-1.67(m,4H),1.75-1.88(m,2H),2.04(s,2H),3.28(t,J=5.69Hz,3H),3.46-3.60(m,5H),4.17(s,2H),4.41(t,J=6.95Hz,2H),7.11-7.17(m,2H),7.38-7.45(m,2H),8.22(s,1H),8.56(d,J=1.47Hz,1H),10.36(d,J=8.63Hz,1H),17.23(s,1H)。ES+MS:537(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-1-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-[(メチルアミノ)カルボニル]-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]酢酸及びメチルアミンから実施例558に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.00(1H,br s),8.53(1H,s),8.03(1H,br s),7.79(1H,s),7.33-7.30(2H,m),7.15-7.05(2H,m),4.83(2H,s),4.11(2H,s),2.88(3H,d,J=3.8Hz),2.52(3H,d,J=4.4Hz)。HRMS 計算値(C20H19FN4O4+H+):399.1463、実測値:399.1465。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-{2-オキソ-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]エチル}-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから、2,2,2-トリフルオロエチルアミンを用いて実施例558と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 9.94(1H,m),8.87(1H,t,J=6Hz),8.53(1H,s),7.78(1H,s),7.31(2H,m),7.10(2H,m),4.96(2H,s),4.09(2H,s),3.88(2H,m),2.87(3H,d,J=4Hz)。HRMS 計算値(C21H18F4N4O4+H+):467.1340、実測値:467.1340。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-[2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから、イソプロピルアミンを用いて実施例558と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 9.99(1H,m),8.54(1H,s),8.02(1H,d,J=7Hz),7.67(1H,s),7.30(2H,m),7.12(2H,m),4.81(2H,s),4.10(2H,s),3.77(1H,m),2.88(3H,d,J=4Hz),0.99(6H,d,J=7Hz)。HRMS 計算値(C22H23FN4O4+H+):427.1780、実測値:427.1777。
1-(2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-オキソエチル)-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから、N,N-ジメチルエチレンジアミンを用いて実施例558と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 9.99(1H,m),8.52(1H,s),8.08(1H,m),7.71(1H,s),7.30(2H,m),7.10(2H,m),4.84(2H,s),4.10(2H,s),3.08(2H,m),2.88(3H,d,J=4Hz),2.20(2H,t,J=7Hz),2.10(6H,s)。HRMS 計算値(C23H26FN5O4+H+):456.2040、実測値:456.2043。
1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから、水酸化アンモニウムを用いて実施例558と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.00(1H,m),8.52(1H,s),7.82(1H,s),7.63(1H,s),7.33(2H,m),7.26(1H,s),7.10(2H,m),4.83(2H,s),4.11(2H,s),2.88(3H,d,J=4Hz)。HRMS 計算値(C19H17FN4O4+H+):385.1310、実測値:385.1309。
1-[2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-[(メチルアミノ)カルボニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩
標記化合物を実施例473の生成物の混合物を1.5当量の1N NaOH溶液で処理することにより製造した。混合物を室温で4時間撹拌し、濾過して、生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.15(1H,br),8.25(1H,s),7.69(1H,br),7.27(3H,m),7.08(2H,t,J=9Hz),4.70(2H,br s),4.05(2H,s),2.79(3H,d,J=5Hz),2.60(1H,m),0.61(2H,m),0.40(2H,m)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-1-{2-[(メチルオキシ)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-3-[(メチルアミノ)カルボニル]-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]酢酸及びメトキシルアミンから実施例558に記載されている方法に類似の方法を用いて製造した。生成物を白色固体として得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 11.39(1H,br s),9.96(1H,br s),8.55(1H,s),7.88(1H,s),7.36-7.31(2H,m),7.14-7.09(2H,m),4.80(2H,s),4.11(2H,s),3.52(3H,s),2.88(3H,d,J=4.8Hz)。HRMS 計算値(C20H19FN4O5+H+):415.1412、実測値:415.1416。
1-{2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-2-オキソエチル}-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから、(アミノメチル)シクロプロパンを用いて実施例558と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.08(1H,m),8.45(1H,s),8.17(1H,m),7.61(1H,s),7.29(2H,m),7.09(2H,m),4.81(2H,s),4.07(2H,s),2.89(2H,m),2.83(3H,d,J=4Hz),0.84(1H,m),0.35(2H,m),0.10(2H,m)。HRMS 計算値(C23H23FN4O4+H+):439.1780、実測値:439.1779。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(プロピルアミノ)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから、n-プロピルアミンを用いて実施例558と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 9.98(1H,m),8.54(1H,s),8.08(1H,t,J=6Hz),7.72(1H,s),7.31(2H,m),7.12(2H,m),4.83(2H,s),4.10(2H,s),2.95(2H,m),2.87(3H,d,J=4Hz),1.32(2H,m),0.77(3H,t,J=7Hz)。HRMS 計算値(C22H23FN4O4+H+):427.1780、実測値:427.1781。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-3-({[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩
実施例467に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(506mg,1.09mmol)及び1N 水酸化ナトリウム(1.06mL)から実施例474に記載されている方法と同様にして、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-3-({[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩(473mg,89%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.72(s,1H),8.14(s,1H),7.92(s,1H),7.27-7.23(m,2H),7.08-7.03(m,2H),6.96(s,1H),6.71(s,1H),5.34(s,2H),3.94(s,2H),3.59(s,3H),3.38-3.33(m,4H),3.23(s,3H)。MS m/z 466(M+1)。
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-2-オキソエチル}-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから、2-メトキシエチルアミンを用いて実施例558と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 9.99(1H,m),8.52(1H,s),8.27(1H,t,J=6Hz),7.73(1H,s),7.31(2H,m),7.11(2H,m),4.86(2H,s),4.10(2H,s),3.28(2H,m),3.21(3H,s),3.18(2H,m),2.88(3H,d,J=4Hz)。HRMS 計算値(C22H23FN4O5+H+):443.1730、実測値:443.1729。
1-シクロプロピル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
3-フルオロ-4-ヨード-2-ピリジンカルボニトリル
国際特許出願公開第2004/019868号からの改変:
ジイソプロピルアミン(4.84mL,32mmol)をTHF(82.3mL)中に含む冷(0℃)溶液にn-ブチルリチウム(12.8mL,ヘキサン中2.5M,32mmol)を滴下した。生じた溶液を0℃で15分間撹拌してLDAの0.32M ストック溶液を得た。LDA(74mL,THF中0.32M,23.7mmol)をTHF(50mL)中に含む冷(-78oC)溶液に3-フルオロ-2-ピリジンカルボニトリル(2.4g,19.7mmol)(Sakamotoら,Chem.Pharm.Bull.,33:565(1985))をTHF溶液(20mL)として添加した。15分後、I2(5.49g,21.6mmol)をTHF(20mL)中に含む溶液を迅速に添加し、生じた懸濁液を-78℃で20分間撹拌した。水を添加することにより反応混合物をクエンチし、周囲温度まで加温した。酢酸エチルを添加し、有機層をチオ硫酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3-フルオロ-4-ヨード-2-ピリジンカルボニトリル(3.6g,73%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14(d,J=4.8Hz,1H),7.98(t,J=4.8Hz,1H)。
国際特許出願公開第2004/019868号からの改変:
製造したばかりのLDA(39mL,THF中0.5M,19.5mmol)をTHF(100mL)中に含む冷(-78oC)溶液に3-フルオロ-4-ヨード-2-ピリジンカルボニトリル(3.72g,15.0mmol)をTHF中に含む予冷(0℃)溶液を滴下した。生じた溶液を-78℃で2.5時間撹拌した。水及び酢酸エチルを順次添加し、混合物を周囲温度まで加温した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、回収された出発物質(456mg)と一緒に3-フルオロ-5-ヨード-2-ピリジンカルボニトリル(2.35g,63%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.82(s,1H),8.06(dd,J=7.5,1.5Hz,1H)。
3-フルオロ-5-ヨード-2-ピリジンカルボニトリル(2.31g,9.3mmol)をTHF(100mL)中に含む溶液に4-フルオロベンジル亜鉛クロリド(27.9mL,THF中0.5M,14.0mmol)、次いでPd(PPh3)4(538mg,0.47mmol)を添加した。生じた溶液を75℃(浴温度)で3時間加熱した。室温まで冷却した後、水及び酢酸エチルを添加した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。水性層を透明になるまで1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3-フルオロ-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボニトリル(1.6g,75%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(s,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),7.12(dd,J=8.4,5.2Hz,2H),7.03(t,J=8.4Hz,2H),4.04(s,2H)。MS m/z 231(M+1)。
3-フルオロ-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボニトリル(546mg,2.4mmol)をシクロプロピルアミン(8mL)に取り、マイクロ波を用いて75℃で10分間、その後再び12分間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3-(シクロプロピルアミノ)-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボニトリル(417mg,66%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.93(d,J=1.9Hz,1H),7.19(dd,J=8.2,5.9Hz,2H),7.19(d,J=2.4Hz,1H),7.06(t,J=8.6Hz,2H),5.02(s,1H),4.00(s,2H),2.48(m,1H),0.86(m,2H),0.61(m,2H)。
3-(シクロプロピルアミノ)-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボニトリル(360mg,1.34mmol)をエタノール(25mL)中に含む溶液を水酸化ナトリウム(2mL,50%水性)で処理し、100℃(浴温度)で14時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水に取り、氷浴で冷却した。6N HClをゆっくり添加することにより溶液を酸性化した(最終pH〜3)。水性層を酢酸エチルで抽出し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して、3-(シクロプロピルアミノ)-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸(385mg,99%)を白色粉末として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.94(br,1H),7.93(s,1H),7.74(s,1H),7.30(s,1H),7.15(dd,J=8.5,5.5Hz,2H),7.00(t,J=8.7Hz,2H),3.97(s,2H),2.40(m,1H),0.77(m,2H),0.54(m,2H)。MS m/z 287(M+1)。
3-(シクロプロピルアミノ)-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸(298mg,1.1mmol)をDMF(10mL)中に含む溶液に炭酸カリウム(316mg,2.3mmol)及びヨウ化メチル(0.15mL,2.3mmol)を順次添加した。生じた懸濁液を1.5時間撹拌した。このとき、水及び酢酸エチルを添加した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、3-(シクロプロピルアミノ)-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸メチル(234mg,77%)を放置すると白色結晶性固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(d,J=1.9Hz,1H),7.78(br,1H),7.24(s,1H),7.15(dd,J=8.5,5.4Hz,2H),7.00(t,J=8.7Hz,2H),3.96(s,2H),3.93(s,3H),2.39(m,1H),0.77(m,2H),0.52(m,2H)。MS m/z 301(M+1)。
3-(シクロプロピルアミノ)-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸メチル(234mg,0.78mmol)及び3-クロロ-3-オキソプロパン酸エチル(0.13mL,90%,1.0mmol)の溶液を85℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、ジクロロメタン及び飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、3-{シクロプロピル[3-(エチルオキシ)-3-オキソプロパノイル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸メチル(285mg,88%)を油状物として得た。
1-シクロプロピル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル(24mg,0.06mmol)及び2-アミノエタノール(0.05mL)をエタノール(1mL)中に含む溶液をマイクロ波を用いて20分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水に取った。溶液を1N HClで最終pH〜4まで酸性化した。沈殿をテフロンフィルターを介して濾過し、固体を集めた。この物質をメタノールと共沸させて、標記化合物(16mg,64%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.38(s,1H),8.54(s,1H),7.80(s,1H),7.17(m,2H),7.03(m,2H),4.13(s,2H),3.84(m,2H),3.62(m,2H),2.82(m,1H),1.23(m,2H),0.76(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C21H21N3O4F(M+H)+):398.1517、実測値:398.1512。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩
実施例468に記載されている7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(336mg,0.744mmol)及び1N 水酸化ナトリウムから実施例474に記載されている方法と同様にして、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩(324mg,92%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.61(s,1H),8.16(s,1H),7.95(s,1H),7.27(m,2H),7.08(m,2H),6.98(s,1H),6.73(s,1H),5.36(s,2H),4.76(br s,1H),3.95(s,2H),3.62(s,3H),3.46(br s,2H),3.30(br s,2H)。MS m/z 452(M+1)。
1-シクロプロピル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.04(s,1H),8.57(s,1H),7.82-7.18(m,2H),7.05(m,2H),4.15(s,2H),3.01(d,J=4.0Hz,3H),2.83(br,1H),1.25(m,2H),0.78(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C20H19N3O3F(M+H)+):368.1411、実測値:368.1404。
1-シクロプロピル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.25(m,1H),8.55(s,1H),7.80(s,1H),7.17(dd,J=8.4,5.5Hz,2H),7.03(t,J=8.6Hz,2H),4.13(s,2H),3.63(m,2H),3.57(m,2H),3.39(s,3H),2.80(m,1H),1.23(m,2H),0.77(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C22H23N3O4F(M+H)+):412.1673、実測値:412.1668。
1-シクロプロピル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.38(m,1H),8.52(s,1H),7.79(s,1H),7.17(dd,J=8.2,5.4Hz,2H),7.03(t,J=8.5Hz,2H),4.13(s,2H),4.06(m,1H),3.58(ddd,J=13.8,6.1,3.4Hz,1H),3.36(m,1H),2.79(m,1H),1.26-1.17(m,5H),0.75(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C22H23N3O4F(M+H)+):412.1673、実測値:412.1668。
1-シクロプロピル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.22(d,J=7.1Hz,1H),8.52(s,1H),7.79(s,1H),7.17(m,2H),7.03(t,J=8.4Hz,2H),4.26(m,1H),4.13(s,2H),3.76(dd,J=10.9,3.4Hz,1H),3.65(dd,J=10.6,6.5Hz,1H),2.79(m,1H),1.29(d,J=6.9Hz,3H),1.23(m,2H),0.76(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C22H23N3O4F(M+H)+):412.1673、実測値:412.1665。
1-シクロプロピル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物の合成及びスペクトルデータは実施例651に記載されているエナンチオマーと同一であった。HRMS m/z 計算値(C22H23N3O4F(M+H)+):412.1673、実測値:412.1668。
1-シクロプロピル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物の合成及びスペクトルデータは実施例652に記載されているエナンチオマーと同一であった。HRMS m/z 計算値(C22H23N3O4F(M+H)+):412.1673、実測値:412.1664。
1-[2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-({[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩
標記化合物を実施例471の化合物を実施例166と同様にして処理することにより製造して黄色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.51(1H,m),8.19(1H,s),8.08(1H,d,J=4Hz),7.30(1H,s),7.25(2H,m),7.09(2H,m),4.64(2H,s),3.99(2H,s),3.37(4H,m),3.24(3H,s),2.53(1H,m),0.56(2H,m),0.34(2H,m)。
3-({[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]アミノ}カルボニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩
実施例516に記載されているN-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(395mg,0.985mmol)及び1N 水酸化ナトリウム(0.99mL)から実施例474に記載されている方法と同様にして、3-({[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]アミノ}カルボニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩(390mg,94%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.61(s,1H),8.17(s,1H),7.60(s,1H),7.33-7.29(m,2H),7.11-7.06(m,2H),4.85(m,1H),4.57(m,1H),4.02(s,2H),3.50(m,1H),3.38(s,3H),3.40-3.25(m,3H),3.16(m,1H)。MS m/z 402(M+1)。
1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(2R)-2-アミノ-1-プロパノールから実施例574のステップ2に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,90℃)δ ppm 1.23(d,J=6.72Hz,3H),1.85(s,3H),2.80(s,1H),2.95(s,2H),3.50-3.55(m,4H),4.05-4.14(m,1H),4.18(d,J=0.82Hz,2H),4.35(s,2H),4.70(t,J=5.56Hz,1H),7.09-7.15(m,2H),7.36-7.42(m,2H),8.08(s,1H),8.55(s,1H),10.06-10.42(m,1H),17.06-17.18(m,1H)。ES+MS:471(M+H+)。
1-シクロプロピル-N-[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.40(m,1H),8.53(s,1H),7.80(s,1H),7.17(dd,J=8.5,5.5Hz,2H),7.03(t,J=8.6Hz,2H),4.13(s,1H),3.91(m,1H),3.70-3.49(m,4H),2.80(m,1H),3.20-2.20(br,2H),1.23(m,2H),0.76(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C22H23N3O5F(M+H)+):428.1623、実測値:428.1618。
1-シクロプロピル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.22(m,1H),8.53(d,J=1.6Hz,1H),7.79(d,J=1.3Hz,1H),7.15(dd,J=8.6,5.4Hz,2H),7.02(t,J=8.7Hz,2H),4.12(s,2H),3.45-3.34(m,6H),2.79(m,1H),2.38(t,J=7.9Hz,2H),2.02(t,J=7.4Hz,2H),1.86(m,2H),1.22(m,2H),0.76(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C26H28N4O4F(M+H)+):479.2095、実測値:479.2090。
1-シクロプロピル-N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物の合成及びスペクトルデータは実施例658に記載されているエナンチオマーと同一であった。HRMS m/z 計算値(C22H23N3O5F(M+H)+):428.1623、実測値:428.1618。
1-シクロプロピル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.27(m,1H),8.54(s,1H),7.80(s,1H),7.17(dd,J=8.4,5.3Hz,2H),7.03(t,J=8.6Hz,2H),4.13(s,2H),3.61(m,2H),3.54(m,2H),3.44-3.39(m,4H),2.81(m,1H),1.23(m,2H),0.77(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C24H25N5O4F(M+H)+):466.1891、実測値:466.1886。
1-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから、エチルアミンをTHF中に含む溶液を用いて実施例558と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 9.99(1H,m),8.54(1H,s),8.10(1H,t,J=6Hz),7.74(1H,s),7.31(2H,m),7.12(2H,m),4.82(2H,s),4.10(2H,s),3.02(2H,m),2.88(3H,d,J=4Hz),0.94(3H,t,J=7Hz)。HRMS 計算値(C21H21FN4O4+H+):413.1620、実測値:413.1622。
1-[2-(tert-ブチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから、tert-ブチルアミンを用いて実施例558と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.01(1H,m),8.55(1H,s),7.88(1H,s),7.60(1H,s),7.31(2H,m),7.09(2H,m),4.81(2H,s),4.10(2H,s),2.88(3H,d,J=4Hz),1.19(9H,s)。HRMS 計算値(C23H25FN4O4+H+):441.1930、実測値:441.1935。
1-シクロプロピル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(4-ヒドロキシブチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.15(m,1H),8.53(s,1H),7.79(s,1H),7.15(dd,J=8.3,5.3Hz,2H),7.01(t,J=8.7Hz,2H),4.11(s,2H),3.68(m,2H),3.46(m,2H),2.79(m,1H),2.00(br,1H),1.75-1.63(m,4H),1.22(m,2H),0.76(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C23H25N3O4F(M+H)+):426.1830、実測値:426.1826。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.44(m,1H),8.55(s,1H),7.70(s,1H),7.15(dd,J=8.2,5.4Hz,2H),7.01(t,J=8.8Hz,2H),4.34(t,J=5.3Hz,2H),4.11(s,2H),3.85(t,J=5.0Hz,2H),3.65-3.61(m,4H),3.18(s,3H)。HRMS m/z 計算値(C21H23N3O5F(M+H)+):416.1623、実測値:416.1618。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N,1-ビス[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.29(m,1H),8.54(s,1H),7.70(s,1H),7.15(dd,J=8.3,5.5Hz,2H),7.01(t,J=8.6Hz,2H),4.33(t,J=5.3Hz,2H),4.10(s,2H),3.66-3.63(m,4H),3.58(t,J=5.4Hz,2H),3.40(s,3H),3.18(s,3H)。HRMS m/z 計算値(C22H25N3O5F(M+H)+):430.1779、実測値:430.1772。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-1-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.07(m,1H),8.56(s,1H),7.70(s,1H),7.16(dd,J=8.4,5.3Hz,2H),7.02(t,J=8.7Hz,2H),4.35(t,J=5.2Hz,2H),4.12(s,2H),3.65(t,J=5.3Hz,2H),3.21(s,3H),3.02(d,J=4.8Hz,3H)。HRMS m/z 計算値(C20H21N3O4F(M+H)+):386.1517、実測値:386.1512。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.27(m,1H),8.54(s,1H),8.03(s,1H),7.22(m,2H),6.98(t,J=8.4Hz,2H),4.39-4.34(m,3H),4.11(s,2H),3.64(m,2H),3.58(m,2H),3.46-3.39(m,4H),3.40(s,3H),3.29(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C24H27N5O5F(M+H)+):484.1997、実測値:484.1991。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:N-[3,3-ビス(エチルオキシ)プロピル]-5-クロロペンタンアミドの合成
[3,3-ビス(エチルオキシ)プロピル]アミン(9.02g,61mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(13.3mL,76.4mmol)をCH2Cl2(50mL)中に含む溶液を5-クロロペンタノイルクロリド(10.35g,61mmol)をCH2Cl2(50mL)中に含む冷(0℃)溶液に2時間かけて滴下した。添加が完了したら、混合物を1N NaHSO4(75mL)で処理し、分液漏斗において層を分離した。水性層をCH2Cl2で逆抽出した後、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生じた油状物を100分間でヘキサン中50〜100% EtOACの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分を収集し、合わせ、真空中で濃縮して、所望生成物を黄色粘性油状物として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.10(t,J=7.09Hz,6H),1.44-1.55(m,2H),1.59-1.75(m,4H),2.04(t,J=7.23Hz,2H),3.01-3.08(m,2H),3.41(dq,J=9.55,7.07Hz,2H),3.50-3.64(m,4H),4.48(t,J=5.69Hz,1H),7.74(t,J=4.98Hz,1H)。ES+MS:288(M+Na+)。
N-[3,3-ビス(エチルオキシ)プロピル]-5-クロロペンタンアミド(10g,38mmol)をTHF(400mL)中に含む溶液を周囲温度でリチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS,THF中1.0M)(40mL,40mmol)で処理した。15分間撹拌した後、更に10mLのLiHMDSを添加し、反応物を更に30分間撹拌した。TLC(EtOAc)が出発物質が存在しないことを示したら、反応物をEtOAc(500mL)及び1N NaHSO4(500mL)を収容している分液漏斗中に注いだ。水性物をEtOAcで逆抽出した後、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を透明粘性油状物として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.10(t,J=7.02Hz,6H),1.63-1.74(m,6H),2.17(t,J=6.11Hz,2H),3.20-3.28(m,4H),3.42(dq,J=9.55,7.07Hz,2H),3.56(dq,J=9.55,7.07Hz,2H),4.47(t,J=5.62Hz,1H)。
窒素下、1-[3,3-ビス(エチルオキシ)プロピル]-2-ピペリジノン(1.52g,6.61mmol)をCH2Cl2(100mL)中に含む溶液をトリフルオロ酢酸(TFA)(1.5mL,19.5mmol)で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。更に1.5mLのTFAを添加し、出発物質の完全消費についてTLC(EtOAc,KMnO4染色)でモニターした後、反応混合物をCH2Cl2と1:1 飽和NaHCO3:水(150mL)溶液に分配した。水性物をCH2Cl2で2回抽出した後、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、所望生成物を透明油状物として得た。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ ppm 1.78-1.91(m,4H),2.67(t,J=6.11Hz,2H),2.85(td,J=6.42,0.91Hz,2H),3.50(t,J=5.48Hz,2H),3.71(t,J=6.32Hz,2H),9.53-9.58(m,1H)。ES+MS:156(M+H+)。
窒素下、3-アミノ-5-(4-フルオロベンジル)-2-ピリジンカルボン酸エチル(0.79g,2.9mmol)及び3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロパナール(0.56g,3.6mmol)を氷酢酸(10mL)中に含む溶液を0℃でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.21g,5.7mmol)で30分間処理した。更に30分間撹拌した後、更に0.23gの3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロパナール及び0.36gのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加した。更に1時間撹拌した後、更に0.145gの3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロパナール及び0.3gのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、0℃で更に0.5時間撹拌した。反応物を真空中で蒸発させ、残渣をCH2Cl2中に溶解し、2N Na2CO3で洗浄し、水性物をCH2Cl2で2回逆抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をCH2Cl2中に溶解し、ヘキサン中10〜100% アセトンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、純粋な画分を合わせ、真空中で濃縮した後、生成物を透明粘性油状物として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.25-1.31(m,3H),1.63-1.77(m,6H),2.19(t,J=5.90Hz,2H),3.12-3.25(m,4H),3.24-3.39(m,2H),3.94(s,2H),4.26(q,J=7.11Hz,2H),7.08-7.16(m,3H),7.31(ddd,J=12.00,5.33,3.02Hz,2H),7.61(t,J=5.69Hz,1H),7.76(d,J=1.82Hz,1H)。ES+MS:414(M+H+)。
標記化合物を5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]アミノ}-2-ピリジンカルボン酸エチルから実施例336のステップ3に類似の方法を用いて製造して赤色粘性油状物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.08(t,J=7.16Hz,3H),1.23-1.28(m,3H),1.43-1.59(m,2H),1.60-1.70(m,4H),2.16(t,J=4.91Hz,1H),2.96-3.19(m,6H),3.34-3.40(m,2H),3.83-3.98(m,2H),4.01-4.16(m,2H),4.29(q,J=7.16Hz,2H),7.08-7.17(m,2H),7.30-7.39(m,2H),7.90(d,J=1.82Hz,1H),8.65(d,J=1.82Hz,1H),12.71(br.s.,1H)。ES+MS:528(M+H+)。
標記化合物を3-{[3-(エチルオキシ)-3-オキソプロパノイル][3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチルから実施例336のステップ4に類似の方法を用いて製造して黄褐色固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.26(t,J=7.07Hz,3H),1.65-1.77(m,6H),2.19(t,J=6.39Hz,2H),3.21(t,J=5.56Hz,2H),3.34-3.39(m,2H),4.08-4.16(m,2H),4.18(s,2H),4.24(q,J=7.14Hz,2H),7.10-7.17(m,2H),7.36-7.42(m,2H),7.94-7.97(m,1H),8.49(d,J=1.37Hz,1H)。ES+MS:482(M+H+)。
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びエタノールアミンから実施例563に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.64-1.79(m,6H),2.19(t,J=6.42Hz,2H),3.21(t,J=5.58Hz,2H),3.33-3.48(m,4H),3.50-3.61(m,2H),4.15-4.25(m,4H),4.93(t,J=5.05Hz,1H),7.10-7.18(m,2H),7.37-7.44(m,2H),8.00(d,J=1.26Hz,1H),8.55(d,J=1.26Hz,1H),10.41(t,J=5.90Hz,1H)。ES+MS:497(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(2S)-1-アミノ-2-プロパノールから実施例563に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.11(d,J=5.90Hz,3H),1.64-1.80(m,6H),2.19(t,J=5.69Hz,2H),3.16-3.27(m,4H),3.34-3.49(m,2H),3.78-3.84(m,1H),4.16-4.25(m,4H),4.96(d,J=4.84Hz,1H),7.11-7.19(m,2H),7.38-7.45(m,2H),8.00(s,1H),8.56(s,1H),10.43(t,J=5.48Hz,1H),17.23(s,1H)。ES+MS:511(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びメチルアミンから実施例563に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.65-1.81(m,6H),2.19(t,J=6.21Hz,2H),2.91(d,J=4.84Hz,3H),3.20(t,J=5.79Hz,2H),3.38(q,J=7.09Hz,2H),4.16-4.25(m,4H),7.11-7.18(m,2H),7.37-7.44(m,2H),8.01(s,1H),8.55(d,J=1.68Hz,1H),10.14(d,J=4.63Hz,1H),17.23(s,1H)。ES+MS:467(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(2R)-1-アミノ-2-プロパノールから実施例563に類似の方法を用いて製造して白色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.09(t,J=6.63Hz,3H),1.66-1.80(m,6H),2.19(t,J=5.79Hz,2H),3.16-3.25(m,4H),3.34-3.48(m,2H),3.73-3.87(m,1H),4.17-4.24(m,4H),4.96(d,J=4.63Hz,1H),7.11-7.17(m,2H),7.38-7.43(m,2H),8.00(s,1H),8.56(s,1H),10.43(s,1H),16.84(s,1H)。ES+MS:511(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(2R)-2-アミノ-1-プロパノールから実施例563に類似の方法を用いて製造して黄褐色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.19(d,J=6.74Hz,3H),1.65-1.81(m,6H),2.19(t,J=5.79Hz,2H),3.21(t,J=5.90Hz,2H),3.37(t,J=6.95Hz,2H),3.48(t,J=5.05Hz,2H),4.05(t,J=6.00Hz,1H),4.14-4.23(m,4H),5.00(t,J=5.16Hz,1H),7.10-7.18(m,2H),7.37-7.44(m,2H),7.98(s,1H),8.56(d,J=1.26Hz,1H),10.31-10.39(m,1H),17.24(s,1H)。ES+MS:511(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(2S)-2-アミノ-1-プロパノールから実施例563に類似の方法を用いて製造して黄褐色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.19(d,J=6.74Hz,3H),1.65-1.80(m,6H),2.19(t,J=5.79Hz,2H),3.21(t,J=5.16Hz,2H),3.37(t,J=7.79Hz,2H),3.48(t,J=5.16Hz,2H),4.00-4.12(m,1H),4.16-4.28(m,4H),5.00(t,J=5.16Hz,1H),7.11-7.18(m,2H),7.41(dd,J=8.74,5.58Hz,2H),7.99(s,1H),8.56(d,J=1.47Hz,1H),10.37(d,J=8.63Hz,1H),17.26(s,1H)。ES+MS:511(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(プロピルアミノ)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物をn-プロピルアミンを用いて実施例558と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.23(1H,m),8.54(1H,s),8.10(1H,m),7.72(1H,s),7.31(2H,m),7.10(2H,m),4.84(2H,s),4.10(2H,s),3.50(4H,m),3.27(3H,s),2.96(2H,m),1.32(2H,m),0.77(3H,t,J=7Hz)。HRMS 計算値(C24H27FN4O5+H+):471.2040、実測値:471.2041。
1-(2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-オキソエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物をN,N-ジメチルエチレンジアミンを用いて実施例558と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.23(1H,m),8.53(1H,s),8.10(1H,m),7.71(1H,s),7.31(2H,m),7.10(2H,m),4.85(2H,s),4.10(2H,s),3.49(4H,m),3.27(3H,s),3.10(2H,m),2.21(2H,t,J=7Hz),2.10(6H,s)。HRMS 計算値(C25H30FN5O5+H+):500.2300、実測値:500.2307。
1-{2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-2-オキソエチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を(アミノメチル)シクロプロパンを用いて実施例558と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.23(1H,m),8.53(1H,s),8.24(1H,t,J=5Hz),7.73(1H,s),7.31(2H,m),7.10(2H,m),4.86(2H,s),4.10(2H,s),3.52(4H,m),3.27(3H,s),2.91(2H,t,J=7Hz),0.80(1H,m),0.36(2H,m),0.10(2H,m)。HRMS 計算値(C25H27FN4O5+H+):483.2040、実測値:483.2040。
1-{2-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-2-オキソエチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物をtert-ブチルアミンを用いて実施例558と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.26(1H,m),8.56(1H,s),7.89(1H,s),7.58(1H,s),7.31(2H,m),7.10(2H,m),4.81(2H,s),4.10(2H,s),3.52(4H,m),3.27(3H,s),1.19(9H,s)。HRMS 計算値(C25H29FN4O5+H+):485.2190、実測値:485.2195。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び3-アミノ-1-プロパノールから実施例563に類似の方法を用いて製造して灰色固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.69-1.79(m,8H),2.21(t,J=6.31Hz,2H),2.82-2.87(m,1H),3.20-3.24(m,2H),3.37(t,J=7.23Hz,2H),3.45-3.56(m,4H),4.17-4.25(m,3H),4.26-4.32(m,1H),7.09-7.15(m,2H),7.35-7.40(m,2H),7.86(s,1H),8.53(s,1H),10.29(s,1H)。ES+MS:511(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-1-(2-{[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を2-メトキシエチルアミンを用いて実施例558に類似の方法を用いて製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.23(1H,m),8.53(1H,s),8.28(1H,m),7.73(1H,s),7.31(2H,m),7.10(2H,m),4.86(2H,s),4.10(2H,s),3.52(4H,m),3.30(2H,m),3.27(3H,s),3.22(3H,s),3.19(2H,m)。HRMS 計算値(C24H27FN4O6+H+):487.1990、実測値:487.1989。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
3,5-ジブロモ-2-ピリジンカルボニトリル
3,5-ジブロモピリジン(30.5g,0.12mmol)をジクロロメタン(80ml)中に溶解し、メチルトリオキソレニウム(150mg.0.603mmol)を添加した。30% 過酸化水素(27mL)を5分間かけてゆっくり添加し、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。更に40mLの過酸化水素を添加し、反応物を16時間撹拌した。二酸化マンガン(100mg)を添加し、懸濁液を40分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを添加し、懸濁液を固体が溶解するまで30分間還流した後、混合物を周囲温度まで冷却し、48時間エージングした。真空濾過により3,5-ジブロモピリジン1-オキシド(25.09g,82%の収率)を薄黄色針状物として集めた。1H NMR(CDCl3)δ 8.27(s,2H),7.56(s,1H)。
3,5-ジブロモ-2-ピリジンカルボニトリル(4.52g,15.34mmol)をテトラヒドロフラン(75mL)中に溶解し、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.887g,0.767mmol)及び4-フルオロベンジル亜鉛クロリド(46.02mL,テトラヒドロテラン中0.5M)を添加した。混合物を85℃で1時間加熱した。更に12.3mLの4-フルオロベンジル亜鉛クロリドを添加し、反応物を40分間加熱し、周囲温度まで冷却した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、1N 塩酸(数滴)を添加し、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% 酢酸エチル/ヘキサンの勾配溶離)により精製して、3-ブロモ-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボニトリル(2.54g,57%の収率)を薄黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.48(s,1H),7.74(s,1H),7.15-7.11(m,2H),7.07-7.02(m,2H),4.02(s,2H)。MS m/z 292(M+1)。
乾いた50mL容量のフラスコに3-ブロモ-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボニトリル(55.3mg,0.190mmol)、炭酸セシウム(87mg,0.266mmol)、酢酸パラジウム(2.1mg.0.0095mmol)、rac-BINAP(8.9mg,0.0143mmol)、4-(メチルオキシ)アニリン(28mg,0.228mmol)及びトルエン(5mL)を導入した。混合物を5時間還流し、周囲温度まで冷却し、ジクロロメタンを溶離液としてセライトを介して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% 酢酸エチル/へキサンの勾配溶離)により精製して、5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[4-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-2-ピリジンカルボニトリル(52.2mg,83%の収率)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.07-7.02(m,4H),6.98-6.88(m,5H),6.21(br s,1H),3.82(s,2H)。MS m/z 334(M+1)。
5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[4-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-2-ピリジンカルボニトリル(505mg,1.52mmol)をエタノール(50mL)中に溶解し、50% 水酸化ナトリウムを添加し、混合物を100℃で1時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮し、6N 塩酸で酸性化した。水性層を酢酸エチルで抽出し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[4-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-2-ピリジンカルボン酸(560mg,95%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3/メタノール-d4)δ 7.95(s,1H),7.32(s,1H),7.01-6.98(m,4H),6.93-6.83(m,4H),3.86(s,2H),3.75(s,3H)。MS m/z 353(M+1)。
5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[4-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-2-ピリジンカルボン酸メチル(385mg,1.05mmol)から実施例128と同様にして、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸メチル(418mg,2ステップで92%の収率)を製造した。1H NMR(CDCl3)δ 8.44(s,1H),7.09-6.93(m,8H),6.74(s,1H),3.99(s,3H),3.92(s,2H),3.87(s,3H)。MS m/z 435(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸メチル(50mg,0.115mmol)及び2-アミノエタノール(0.03mL)から実施例196に記載されている方法と同様にして、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(47mg,89%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.18(s,1H),8.44(s,1H),7.08-7.02(m,4H),6.98-6.94(m,2H),6.91-6.87(m,2H),6.74(s,1H),3.90(s,2H),3.85(s,3H),3.71(m,2H),3.53(m,2H)。HRMS m/z 計算値(C25H23FN3O5):464.1616、実測値:464.1617。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸メチル(50mg,0.115mmol)及びメチルアミンから実施例196に記載されている方法と同様にして、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(48mg,97%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 9.96(s,1H),8.48(s,1H),7.11-7.05(m,4H),7.01-6.98(m,4H),6.77(s,1H),3.92(s,2H),3.87(s,3H),2.95(d,J=4.8Hz,3H)。HRMS m/z 計算値(C24H21FN3O4):434.1511、実測値:434.1512。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸メチル(50mg,0.115mmol)及び[2-(メチルオキシ)エチル]アミンから実施例196に記載されている方法と同様にして、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド(47mg,89%の収率)を白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.14(s,1H),8.47(s,1H),7.12-7.04(m,4H),7.00-6.96(m,2H),6.93-6.89(m,2H),6.74(s,1H),3.91(s,2H),3.86(s,3H),3.59(m,2H),3.51(m,2H),3.31(s,3H)。HRMS m/z 計算値(C26H25FN3O5):478.1773、実測値:478.1773。
1-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物をエチルアミンをTHF中に含む溶液を用いて実施例558と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(d6-DMSO)δ 10.23(1H,m),8.54(1H,s),8.12(1H,t,J=5Hz),7.74(1H,s),7.31(2H,m),7.10(2H,m),4.82(2H,s),4.11(2H,s),3.50(4H,m),3.27(3H,s),3.03(2H,m),0.95(3H,t,J=7Hz)。HRMS 計算値(C23H25FN4O5+H+):457.1880、実測値:457.1885。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.41(m,1H),8.53(s,1H),7.69(s,1H),7.16(dd,J=8.3,5.5Hz,2H),7.01(t,J=8.8Hz,2H),4.44(dd,J=14.7,2.3Hz,1H),4.12(m,1H),4.10(s,2H),3.98(dd,J=14.7,7.5Hz,1H),3.84(m,2H),3.64-3.55(m,4H),2.04(m,1H),1.87-1.79(m,2H),1.59(m,1H)。HRMS m/z 計算値(C23H25N3O5F(M+H)+):442.1779、実測値:442.1773。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.29(s,1H),8.52(s,1H),7.69(s,1H),7.15(m,2H),7.00(m,2H),4.47(d,J=14.4Hz,1H),4.13(m,1H),4.09(s,2H),3.98(dd,J=13.9,7.4Hz,1H),3.65-3.54(m,6H),3.38(s,3H),2.04(m,2H),1.85-1.78(m,4H),1.60(m,1H)。HRMS m/z 計算値(C24H27N3O5F(M+H)+):456.1936、実測値:456.1929。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.08(s,1H),8.54(s,1H),7.71(s,1H),7.17(m,2H),7.02(m,2H),4.46(d,J=14.2Hz,1H),4.17-4.00(m,2H),4.11(s,2H),3.60(m,2H),3.00(s,3H),2.05(m,1H),1.88-1.81(m,2H),1.62(m,1H)。HRMS m/z 計算値(C22H23N3O4F(M+H)+):412.1673、実測値:412.1665。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:N-[3,3-ビス(エチルオキシ)プロピル]-6-クロロヘキサンアミドの合成
標記化合物を[3,3-ビス(エチルオキシ)プロピル]アミン及び6-クロロヘキサノイルクロリドから実施例669のステップ1に類似の方法を用いて製造して黄色粘性油状物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.10(t,J=7.09Hz,6H),1.28-1.40(m,2H),1.44-1.56(m,2H),1.59-1.75(m,4H),2.04(t,J=7.23Hz,2H),3.01-3.09(m,2H),3.41(dq,J=9.55,7.07Hz,2H),3.50-3.64(m,4H),4.48(t,J=5.69Hz,1H),7.74(t,J=5.33Hz,1H)。ES+MS:302(M+Na+)。
標記化合物を[3,3-ビス(エチルオキシ)プロピル]アミンから実施例669のステップ2に類似の方法を用いて製造して黄色粘性油状物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.10(t,J=7.02Hz,6H),1.52(td,J=10.28,5.40Hz,4H),1.58-1.71(m,4H),2.36-2.41(m,2H),3.24-3.30(m,2H),3.30(s,1H),3.33(s,1H),3.42(dq,J=9.53,7.03Hz,2H),3.55(dq,J=9.49,7.08Hz,2H),4.45(t,J=5.62Hz,1H)。ES+MS:266(M+Na+)。
標記化合物を1-[3,3-ビス(エチルオキシ)プロピル]ヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オンを用いて実施例669のステップ3に類似の方法を用いて製造して黄色油状物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.46-1.56(m,4H),1.58-1.66(m,2H),2.38(td,J=4.99,1.74Hz,2H),2.58(td,J=6.63,2.10Hz,2H),3.34-3.37(m,2H),3.53-3.57(m,2H),9.62(t,J=2.10Hz,1H)。ES+MS:170(M+H+)。
標記化合物を3-アミノ-5-(4-フルオロベンジル)-2-ピリジンカルボン酸エチル及び3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロパナールから実施例669のステップ4に類似の方法を用いて製造して透明な油状物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.28(t,J=7.09Hz,3H),1.47-1.58(m,4H),1.58-1.74(m,4H),2.36-2.44(m,2H),3.15(q,J=6.74Hz,2H),3.28-3.38(m,4H),3.94(s,2H),4.26(q,J=7.07Hz,2H),7.07-7.16(m,3H),7.27-7.34(m,2H),7.62(t,J=5.62Hz,1H),7.77(d,J=1.82Hz,1H)。ES+MS:428(M+H+)。
標記化合物を5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]アミノ}-2-ピリジンカルボン酸エチルから実施例336のステップ3に類似の方法を用いて製造して橙色粘性油状物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.06-1.11(m,3H),1.22-1.29(m,3H),1.34-1.65(m,8H),2.33-2.41(m,2H),3.02-3.07(m,2H),3.24(d,J=7.02Hz,2H),3.36(s,1H),3.47(s,3H),3.83-3.98(m,2H),4.05-4.15(m,2H),4.21-4.34(m,2H),7.07-7.18(m,2H),7.30-7.41(m,2H),7.90(d,J=1.83Hz,1H),8.65(d,J=1.97Hz,1H)。ES+MS:542(M+H+)。
標記化合物を3-{[3-(エチルオキシ)-3-オキソプロパノイル][3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]アミノ}-5-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチルから実施例336のステップ4に類似の方法を用いて製造して黄褐色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.26(t,J=7.16Hz,3H),1.47-1.60(m,4H),1.60-1.73(m,4H),2.34-2.45(m,2H),3.34(dd,J=11.48,8.11Hz,4H),3.39(s,1H),4.06-4.17(m,2H),4.19(s,2H),4.24(q,J=7.16Hz,2H),7.11-7.18(m,2H),7.37-7.44(m,2H),7.96(s,1H),8.49(d,J=1.47Hz,1H)。ES+MS:496(M+H+)。
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(2S)-1-アミノ-2-プロパノールから実施例563に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.08-1.13(m,3H),1.55(d,J=2.74Hz,4H),1.63(s,2H),1.65-1.78(m,2H),2.41(d,J=10.11Hz,2H),3.19(s,1H),3.38(d,J=6.95Hz,5H),3.81(s,1H),4.16-4.25(m,4H),4.96(d,J=4.63Hz,1H),7.11-7.17(m,2H),7.38-7.44(m,2H),8.00(s,1H),8.56(d,J=1.47Hz,1H),10.44(t,J=6.21Hz,1H),17.21(s,1H)。ES+MS:525(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(4-ヒドロキシブチル)-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び4-アミノ-1-ブタノールから実施例563に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.25-1.85(m,12H),2.35-2.45(m,2H),3.40(ddd,J=18.53,12.53,6.42Hz,8H),4.15-4.23(m,4H),4.44(t,J=5.16Hz,1H),7.14(t,J=8.95Hz,2H),7.37-7.43(m,2H),7.99(s,1H),8.56(d,J=1.47Hz,1H),10.31(t,J=6.11Hz,1H),17.21(s,1H)。ES+MS:539(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び3-アミノ-1-プロパノールから実施例563に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.54(d,J=4.42Hz,4H),1.60-1.76(m,6H),2.36-2.44(m,2H),3.33-3.39(m,4H),3.39-3.52(m,4H),4.15-4.24(m,4H),4.60(t,J=5.05Hz,1H),7.14(ddd,J=9.00,6.69,2.00Hz,2H),7.38-7.44(m,2H),7.99(d,J=1.47Hz,1H),8.56(d,J=1.47Hz,1H),10.33(t,J=5.90Hz,1H),17.23(s,1H)。ES+MS:525(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(2R)-1-アミノ-2-プロパノールから実施例563に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.06-1.12(m,4H),1.54(d,J=5.05Hz,4H),1.60-1.75(m,4H),2.36-2.45(m,2H),3.15-3.25(m,1H),3.32-3.47(m,4H),3.82(ddd,J=10.84,6.63,4.42Hz,1H),4.15-4.24(m,4H),4.96(d,J=4.84Hz,1H),7.10-7.18(m,2H),7.38-7.44(m,2H),8.00(d,J=1.26Hz,1H),8.56(d,J=1.47Hz,1H),10.44(t,J=5.58Hz,1H),17.21(s,1H)。ES+MS:525(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(メチルオキシ)プロピル]-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び[3-(メチルオキシ)プロピル]アミンから実施例563に類似の方法を用いて製造して橙色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.54(d,J=3.58Hz,4H),1.64(d,J=7.16Hz,2H),1.69-1.75(m,2H),1.77-1.82(m,2H),2.38-2.44(m,2H),3.24-3.26(m,3H),3.34-3.47(m,8H),4.15-4.25(m,4H),7.11-7.18(m,2H),7.40(dd,J=8.63,5.69Hz,2H),8.00(s,1H),8.56(d,J=1.26Hz,1H),10.34(t,J=5.90Hz,1H),17.19(s,1H)。ES+MS:539(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシブチル)-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び4-アミノ-2-ブタノールから実施例563に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.10(d,J=6.32Hz,3H),1.37-1.87(m,10H),2.36-2.45(m,2H),3.32-3.48(m,5H),3.63-3.77(m,2H),4.12-4.23(m,4H),4.62(br.s.,1H),7.14(ddd,J=9.05,6.63,2.21Hz,2H),7.37-7.44(m,2H),7.99(d,J=1.05Hz,1H),8.56(d,J=1.26Hz,1H),10.35(t,J=5.69Hz,1H),17.26(s,1H)。ES+MS:539(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(2S)-2-アミノ-1-プロパノールから実施例563に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.19(d,J=6.53Hz,3H),1.47-1.58(m,4H),1.61-1.74(m,4H),2.41(d,J=11.58Hz,2H),3.38(t,J=6.95Hz,4H),3.48(t,J=5.05Hz,2H),3.97-4.12(m,1H),4.15-4.27(m,4H),4.98-5.02(m,1H),7.14(t,J=8.95Hz,2H),7.41(dd,J=8.84,5.69Hz,2H),7.99(s,1H),8.56(d,J=1.47Hz,1H),10.37(d,J=8.00Hz,1H),17.24(s,1H)。ES+MS:525(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノンから実施例563に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.54(d,J=3.58Hz,4H),1.59-1.65(m,2H),1.65-1.81(m,4H),1.84-1.97(m,2H),2.21(t,J=8.21Hz,2H),2.35-2.47(m,2H),3.24(t,J=6.74Hz,2H),3.35(td,J=7.05,2.95Hz,8H),4.15-4.25(m,4H),7.14(t,J=8.95Hz,2H),7.31-7.54(m,2H),8.00(s,1H),8.56(d,J=1.47Hz,1H),10.31(t,J=5.90Hz,1H),17.15(s,1H)。ES+MS:592(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びエタノールアミンから実施例563に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.54(d,J=5.05Hz,4H),1.60-1.75(m,4H),2.41(d,J=11.16Hz,2H),3.34-3.42(m,4H),3.45(t,J=5.58Hz,2H),3.53-3.63(m,2H),4.16-4.24(m,4H),4.93(t,J=4.21Hz,1H),7.11-7.18(m,2H),7.37-7.45(m,2H),8.00(s,1H),8.56(d,J=1.47Hz,1H),10.41(t,J=6.00Hz,1H),17.20(s,1H)。ES+MS:511(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及びエタノール中のN-メチルアミンから実施例563に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.54(d,J=4.42Hz,4H),1.61-1.77(m,4H),2.35-2.44(m,2H),2.91(d,J=4.84Hz,3H),3.34-3.42(m,4H),4.14-4.23(m,4H),7.14(t,J=8.95Hz,2H),7.40(dd,J=8.84,5.48Hz,2H),7.99(s,1H),8.56(d,J=1.47Hz,1H),10.14(d,J=4.63Hz,1H),17.22(s,1H)。ES+MS:481(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル及び(2R)-2-アミノ-1-プロパノールから実施例563に類似の方法を用いて製造してオフホワイト色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.19(d,J=6.74Hz,3H),1.48-1.59(m,4H),1.59-1.75(m,4H),2.35-2.47(m,2H),3.33-3.42(m,4H),3.48(t,J=5.05Hz,2H),3.99-4.12(m,1H),4.14-4.23(m,4H),4.97-5.02(m,1H),7.14(ddd,J=8.95,6.63,2.11Hz,2H),7.24-7.54(m,2H),7.98(s,1H),8.56(d,J=1.47Hz,1H),10.37(d,J=8.00Hz,1H),17.24(s,1H)。ES+MS:525(M+H+)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-(3-ピリジニル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例681に記載されている方法と同様にして98%の収率で白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.10(m,1H),8.78(d,J=4.8Hz,1H),8.52(s,1H),8.49(d,J=2.4Hz,1H),7.59(d,J=8Hz,1H),7.53(dd,J=8,4.8Hz,1H),7.00-6.90(m,4H),6.65(s,1H),3.93(s,2H),3.79(m,2H),3.58(m,2H)。MS m/z 435(M+1)。
N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(3-ピリジニル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例681に記載されている方法と同様にして93%の収率で白色固体として製造した。1H NMR(メタノール-d4/CDCl3)δ 10.00(m,1H),8.72(d,J=4.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.43(s,1H),7.58(d,J=8Hz,1H),7.53(dd,J=8,4.8Hz,1H),6.96-6.85(m,4H),6.62(s,1H),3.90(s,2H),3.76(m,1H),3.56-3.42(m,4H)。MS m/z 465(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-(3-ピリジニル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例681に記載されている方法と同様にして92%の収率で白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 9.77(br s,1H),8.79(d,J=4.8Hz,1H),8.53(d,J=1.2Hz,1H),8.51(d,J=2Hz,1H),7.60(d,J=8Hz,1H),7.54(dd,J=8,4.8Hz,1H),7.00-6.90(m,4H),6.67(s,1H),3.94(s,2H),2.97(d,J=4.8Hz,3H)。MS m/z 405(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-(3-ピリジニル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例681に記載されている方法と同様にして97%の収率で白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 9.97(br s,1H),8.78(d,J=4.8Hz,1H),8.52-8.50(m,2H),7.60(d,J=8Hz,1H),7.53(dd,J=8,4.8Hz,1H),6.99-6.90(m,4H),6.64(s,1H),3.93(s,2H),3.61(m,2H),3.52(m,2H),3.33(s,3H)。MS m/z 449(M+1)。
N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(3-ピリジニル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例681に記載されている方法と同様にして98%の収率で白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.03(br s,1H),8.80(br s,1H),8.54(s,1H),8.52(s,1H),7.63(d,J=8Hz,1H),7.57(m,1H),7.00-6.91(m,4H),6.67(s,1H),6.01(br s,1H),3.95(s,2H),3.57(m,2H),3.45(m,2H),1.95(s,3H)。MS m/z 476(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[3-(1-ピペリジニルスルホニル)フェニル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例681に記載されてい方法と同様にして98%の収率で白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.11(br s,1H),8.53(s,1H),7.90(d,J=7.6Hz,1H),7.74(t,J=7.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.01-6.91(m,4H),6.62(s,1H),3.94(s,2H),3.81(m,2H),3.59(m,2H),3.03(m,4H),1.63(m,4H),1.44(m,2H)。MS m/z 581(M+1)。
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(1-ピペリジニルスルホニル)フェニル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例681に記載されている方法と同様にして91%の収率で白色固体として製造した。1H NMR(メタノール-d4/CDCl3)δ 9.90(br s,1H),8.32(s,1H),7.75(d,J=8Hz,1H),7.62(t,J=8Hz,1H),7.46(s,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),6.86-6.74(m,4H),6.51(s,1H),3.80(s,2H),3.64(br s,1H),3.46-3.28(m,4H),2.85(m,4H),1.47(br s,4H),1.28(m,2H)。MS m/z 611(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-[3-(1-ピペリジニルスルホニル)フェニル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例681に記載されている方法と同様にして98%の収率で白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 9.98(br s,1H),8.52(s,1H),7.90(d,J=8Hz,1H),7.73(t,J=8Hz,1H),7.64(s,1H),7.44(d,J=8Hz,1H),7.01-6.91(m,4H),6.62(s,1H),3.93(s,2H),3.62(m,2H),3.54(m,2H),3.34(s,3H),3.03(m,4H),1.63(m,4H),1.45(m,2H)。MS m/z 595(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-[3-(1-ピペリジニルスルホニル)フェニル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例681に記載されている方法と同様にして85%の収率で白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 9.77(br s,1H),8.53(s,1H),7.91(d,J=7.6Hz,1H),7.74(t,J=7.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),6.99-6.91(m,4H),6.63(s,1H),3.93(s,2H),3.03-2.96(m,7H),1.64(br s,4H),1.44(m,2H)。MS m/z 551(M+1)。
N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[3-(1-ピペリジニルスルホニル)フェニル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例681に記載されている方法と同様にして77%の収率で白色固体として製造した。1H NMR(CDCl3)δ 10.05(br s,1H),8.53(s,1H),7.91(d,J=7.6,1H),7.75(t,J=8Hz,1H),7.64(s,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.01-6.91(m,4H),6.64(s,1H),6.05(br s,1H),3.94(s,2H),3.57(m,2H),3.46(m,2H),3.03(m,4H),1.95(s,3H),1.64(m,4H),1.45(m,2H)。MS m/z 622(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た・1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.00(br,1H),8.43(s,1H),7.60(s,1H),7.12(m,2H),6.99(m,2H),4.35(m,2H),4.06(s,2H),3.97(m,2H),2.99(d,J=4.8Hz,3H)。MS m/z 372(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して、白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.24(br,1H),8.47(s,1H),7.59(s,1H),7.13(m,2H),6.99(m,2H),4.36(m,2H),4.08(s,2H),3.96(m,2H),3.63(m,2H),3.58(m,2H),3.40(s,3H)。MS m/z 416(M+1)。
N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.24(br,1H),8.40(s,1H),7.70(s,1H),7.11(m,2H),6.95(m,2H),4.27(m,2H),4.05(s,2H),3.82(m,2H),3.50(m,2H),3.39(m,2H),1.91(s,3H)。MS m/z 443(M+1)。
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N,1-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD)δ 10.28(br,1H),8.43(s,1H),7.69(s,1H),7.10(m,2H),6.95(m,2H),4.28(m,2H),4.06(s,2H),3.80(m,2H),3.72(m,2H),3.53(m,2H)。MS m/z 402(M+1)。
1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.32(br,1H),8.42(s,1H),7.96(s,1H),7.18(m,2H),6.98(m,2H),4.40(m,1H),4.23(dd,J=14.4,6.8Hz,1H),4.11(s,2H),3.94(m,2H),3.62-3.51(m,4H)。MS m/z 432(M+1)。
1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.13(br,1H),8.51(s,1H),7.66(s,1H),7.13(m,2H),7.00(m,2H),4.42(dd,J=14.8,6.0Hz,1H),4.17(dd,J=14.8,6.0Hz,1H),4.05(s,2H),3.95(m,1H),3.66-3.50(m,6H),3.39(s,3H)。MS m/z 446(M+1)。
1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
標記化合物を実施例647に記載されている方法と同様にして製造して白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.90(br,1H),8.52(s,1H),7.66(s,1H),7.13(m,2H),7.00(m,2H),4.43(dd,J=14.8,6.4Hz,1H),4.17(dd,J=14.8,6.0Hz,1H),4.10(s,2H),3.94(m,1H),3.62(dd,J=12.0,3.6Hz,1H),3.51(dd,J=12.0,2.8Hz,1H),3.00(d,J=4.8Hz,3H)。MS m/z 402(M+1)。
Claims (9)
- 式(Ia):
R2は
(a)水素、
(b)C3-7シクロアルキル、C(O)Ra(ここで、Raはヘテロ環である)、または場合によりオキソで置換されていてもよいヘテロ環で置換されているC1-8アルキル、または
(c)場合によりS(O)mRa(ここで、RaはC1-8アルキルであり、mは2である)で置換されていてもよいC6-14アラルキル
であり;
R3は
(a)場合によりC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb、または場合によりオキソまたはRaで置換されていてもよいヘテロ環(ここで、Ra及びRbは独立して水素、NO2、ORc、C(O)Rc、場合によりORcで置換されていてもよいC1-8アルキル、C6-14アリールまたはヘテロ環である)で置換されていてもよいC1-8アルキル、
(b)C3-7シクロアルキル、
(c)C1-8ハロアルキル、
(d)場合によりオキソで置換されていてもよいヘテロ環、または
(e)N(RaRb){ここで、Ra及びRbは独立して水素、NO2、ORc、C(O)Rc、場合によりORcで置換されていてもよいC1-8アルキル、C6-14アリールまたはヘテロ環である(ここで、Rcは水素、C1-8アルキルまたはC6-14アリールである)}]
の化合物またはその製薬上許容される塩。 - 7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-N-(シクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-N,4-ジヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-シクロプロピル-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-ヒドロキシ-N-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-シクロヘプチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-シクロブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(2-フェニルエチル)-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(1-フェニルエチル)-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-(シクロヘキシルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-(2-フラニルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-ヒドロキシ-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-N-(2-チエニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-シクロブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-シクロプロピル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-(2-フラニルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
(±)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(4-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(2-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(3-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
ベンジル-N-シクロブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-N-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-N-シクロブチル-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-N-(2-フリルメチル)-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-N-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-2-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-1-(シクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-N-シクロブチル-1-(シクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-N-シクロブチル-4-ヒドロキシ-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-N-シクロブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-(2-フラニルメチル)-4-ヒドロキシ-1-[(4-ニトロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-1-[(4-ニトロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-シクロブチル-4-ヒドロキシ-1-[(4-ニトロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[(4-アミノフェニル)メチル]-N-シクロブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
及びその製薬上許容される塩
からなる群から選択される化合物。 - 7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-シクロプロピル-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-7-(フェニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-1-(シクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
及びその製薬上許容される塩からなる群から選択される化合物。 - 7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドナトリウム塩、
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-(4-フルオロベンジル)-3-[(メチルアミノ)カルボニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-({[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-({[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩、
N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-3-({[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩、
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-({[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ}カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-4-オールナトリウム塩
及びその製薬上許容される塩からなる群から選択される化合物。 - 7-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-N-{2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
(±)-1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-N-{2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-N-{2-[(1-メチルエチル)スルホニル]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-{2-[[(ジメチルアミノ)カルボニル](メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1,3-チアゾリジン-3-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-1-[3-(メチルオキシ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシブチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-2-オキソエチル}-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
及びその製薬上許容される塩
からなる群から選択される化合物。 - 7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシブチル)-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-[3-(メチルオキシ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
(±)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
(±)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
(±)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-(シクロプロピルメチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
(±)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
(±)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[3-(1-ピロリジニルスルホニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
(±)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-(4-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-1,2-チアジン-2-イル)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
(±)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-[2-(エチルオキシ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-N-[2-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-N-{2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-(2-ピリジニルメチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
(±)-1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-{2-[(ジメチルアミノ)スルホニル]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-1-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-N-{2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-N-{2-[(1-メチルエチル)スルホニル]エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(3-メトキシプロピル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-{2-[[(ジメチルアミノ)カルボニル](メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[3-(2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-1-ブチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-(2-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-(2-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-(2-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-(2-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-(2-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル)-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
{2-[7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-({[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル]エチル}カルバミン酸メチル、
N-[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-{1-[(メチルオキシ)メチル]プロピル}-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-(ヒドロキシメチル)ブチル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-エチル-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(4-ヒドロキシブチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1-{2-オキソ-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]エチル}-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-チオモルホリン-4-イルエチル)-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1,3-チアゾリジン-3-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-{2-[エチル(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-{2-[メチル(メチルオキシ)アミノ]-2-オキソエチル}-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシブチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-1-[3-(メチルオキシ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-1-[3-(メチルオキシ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-1-[3-(メチルオキシ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシブチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-1-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-{2-オキソ-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]エチル}-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-[2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-1-{2-[(メチルオキシ)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-2-オキソエチル}-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-シクロプロピル-N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(tert-ブチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1-[3-(2-オキソ-1-ピペリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-{2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-2-オキソエチル}-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-1-(2-{[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシブチル)-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1-[3-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
及びその製薬上許容される塩からなる群から選択される化合物。 - 7-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(メチルオキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
及びその製薬上許容される塩からなる群から選択される化合物。 - 7-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド、1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-7-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミドから選択される化合物及びその製薬上許容される塩。
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