CN105348282B - 一种hiv-1整合酶抑制剂化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

一种HIV‑1整合酶抑制剂化合物及其制备方法和应用。属于HIV‑1整合酶抑制剂技术领域。一种HIV‑1整合酶抑制剂化合物由通式(I)表示，其中，R1表示氢、氟或甲氧基，R2表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基，R3表示氢、卤素、甲基、甲氧基或甲磺酰基，R4表示羟基或氢。本发明化合物的制备方法是以3‑羟基吡啶甲酸甲酯为原料经酯化、亲核取代、关环和N氧化得到N氧化物，该氧化物和各种取代苄胺反应生成关键中间体，该中间体由通式(II)表示，最后和HBr反应得到本发明化合物。本发明化合物对HIV‑1整合酶具有抑制作用。

Description

一种HIV-1整合酶抑制剂化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及7-取代基-2-(取代苄氨基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮化合物，其中间体、制备方法及作为HIV-1整合酶抑制剂的应用，属于HIV-1整合酶抑制剂技术领域。
背景技术
艾滋病是一种由人免疫缺陷病毒HIV-1感染引起、逐步摧毁人体免疫系统的重大传染性疾病。2014年，全球新感染HIV-1人数约200万，与艾滋病相关疾病引起的死亡人数约120万。截至2015年5月，中国存活艾滋病病毒感染者和艾滋病病人约53.8万。由于HIV-1在人体中潜伏期长，同时流动人口数量大，HIV-1感染的潜在威胁在增加。
虽然医学的进步使人类对于艾滋病的治疗具有很多的手段，但艾滋病目前仍被认为是尚未解决的医学难题。目前临床上常用的HAART法(高效抗病毒疗法)，即联合使用逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂，可有效降低血浆病毒载量，延长感染者的无症状期。整合酶是HIV-1复制过程中的关键酶，其功能是将病毒cDNA整合到宿主细胞的DNA中，由于人体中没有该酶的同源蛋白，因此，整合酶是设计高效、低毒抗HIV-1药物的理想靶标，整合酶抑制剂研究已成为抗艾滋病药物研究的重要方向。
通过调研大量文献发现链转移整合酶抑制剂的结构的共同特征是骨架中含有能够螯合Mg2+的二酮酸或者类似二酮酸的结构单元，该结构单元可以连接在母核上，也可以成为构成母核的一部分。将二酮酸的生物等排片段附着在1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮母核上，然后对母核周围进行修饰，以期得到具有生物活性的7-取代基-2-(取代苄氨基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮化合物。
本发明所涉及的作为HIV-1整合酶抑制剂的7-取代基-2-(取代苄氨基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮类化合物，作为HIV-1整合酶抑制剂，从未被报道过。
发明内容
本发明的目的是提供7-取代基-2-(取代苄氨基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮化合物，其中间体、制备方法及作为HIV整合酶抑制剂的应用。
本发明提供了式(I)表示的7-取代基-2-(取代苄氨基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮化合物，
其中，R1表示氢、氟或甲氧基，位于苯环上两个邻位取代基的任一位置；R2表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基，位于两个间位取代基的任一位置；R3表示氢、卤素、甲基、甲氧基或甲磺酰基，位于对位取代基位置；R4表示羟基或氢。
式(I)化合物选自如下的一种或几种：
本发明化合物均具有对HIV-1整合酶抑制作用，其中大部分化合物的抑制效果显著。
本发明所提供的7-取代基-2-(取代苄氨基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)将3-羟基吡啶甲酸甲酯和三乙胺溶解在二氯甲烷溶液中，滴加三氟乙酸酐，室温过夜，柱层析得到式(III)表示的3-三氟乙酸酯吡啶甲酸甲酯，其中优选三乙胺、三氟乙酸酐和3-羟基吡啶甲酸甲酯的物质的量之比为3:2:1。
(b)将式(III)化合物和tBu3P.HBF4、Pd2(dba)3和无水氯化锂溶解在二氧六环溶剂中，在氩气氛围中加入BuOCH＝CH2和Cy2NMe，加热(如80℃)过夜，柱层析得到式(IV)表示的3-(2-丁基乙烯醚)吡啶甲酸甲酯，其中优选无水氯化锂、tBu3P.HBF4、Pd2(dba)3、BuOCH＝CH2、Cy2NMe和式(III)化合物的物质的量之比为2:0.03:0.03:2:1.1:1。
(c)式(IV)化合物溶解在四氢呋喃溶剂中，加入浓盐酸室温搅拌2小时，再加入盐酸苄羟胺，室温搅拌过夜，用无水乙酸溶解，加入氰基硼氢化钠，室温搅拌1小时，柱层析得到式(V)表示的7-苄氧-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮，其中优选浓盐酸、盐酸苄羟胺、氰基硼氢化钠和式(IV)化合物的物质的量之比为5:1.5:2:1。
(d)将式(V)化合物和mCPBA的二氯甲烷溶液作用，室温搅拌过夜，柱层析得到式(VI)表示的7-(苄氧)-8-酮-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-1-氧化物，其中优选mCPBA和式(V)化合物物质的量之比为5.88:1。
(e)将式(VI)化合物和各种取代苄胺的二氯甲烷溶液作用，室温搅拌半小时，加入对甲苯磺酰氯室温搅拌过夜，制备HPLC提纯，得到式(II)表示的7-苄氧-2-(取代苄氨基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮化合物，其中优选(VI)化合物、各种取代苄胺和对甲苯磺酰氯的物质的量之比为1:(1～2):(2.5～3)。
其中，R1表示氢、氟或甲氧基，位于苯环上两个邻位取代基的任一位置；R2表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基，位于两个间位取代基的任一位置；R3表示氢、卤素、甲基、甲氧基或甲磺酰基；位于对位取代基位置；R1表示氢、氟或甲氧基，位于邻位取代基；R2表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基，位于间位取代基；R3表示氢、卤素、甲基、甲氧基或甲磺酰基，位于对位取代基。
(f)将式(II)化合物溶于乙酸中，加入HBr作用，加热(如80℃)过夜，制备HPLC提纯，得到式(I)表示的7-取代基-2-(取代苄氨基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮化合物，优选(II)化合物和HBr的物质的量只比为1:1～2。
式(I)中R1表示氢、氟或甲氧基，R2表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基，R3表示氢、卤素、甲基、甲氧基或甲磺酰基，R4表示羟基或氢。
上述步骤(e)中(VI)化合物、各种取代苄胺和对甲苯磺酰氯物质的量比优选为1:1:2.5～3。
上述步骤(f)中式(II)化合物和HBr物质的量比优选为1:1。
本发明化合物合成的化学反应式为：
R为如：
8a，A1，B18g，A7，B78m，A13，B13
8b，A2，B28h，A8，B88n，A14，B14
8c，A3，B38i，A9，B98o，A15，B15
8d，A4，B48j，A10，B10
8e，A5，B58k，A11，B11
8f，A6，B68l，A12，B12
其中，(i)Tf2O，TEA，DCM，rt(ii)Pd2(dba)3，tBu3P.HBF4，LiCl，n-BuOCH＝CH2，DIPEA，dioxane，80℃(iii)THF，con.HCl，rt(iv)BnO-NH2，rt(v)NaBH3CN，AcOH，rt(vi)DCM，mCPBA，rt(vii)TsCl，DCM，rt(viii)HOAc，HBr，80℃
本发明方法使用工业上普通的试剂和常规的生产条件，反应条件温和。
本发明采用MAGI法测试本发明化合物对HIV-1整合酶抑制活性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
(a)3-三氟乙酸酯吡啶甲酸甲酯的合成
室温下将化合物3-羟基吡啶甲酸甲酯(12.7g，80mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入三乙胺(24.24g，240mmol)，冰浴条件下滴加入三氟乙酸酐(45g，160mmol)，缓慢回复室温过夜。加入50mL水，分液，脱溶，快速柱层析，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，得到目标化合物2。
纯品为黄色油状产物，收率70.1％。LCMS：[M+H]+＝286.0。
(b)3-(2-丁基乙烯醚)吡啶甲酸甲酯的合成
室温下将化合物2(8.56g,30mmol)溶解于50mL二氯六环中，加入tBu3P.HBF4(0.26g,0.9mmol)，无水氯化锂(2.55g,60mmol)，Pd2(dba)3(0.82g,0.9mmol)，抽换气置换氩气氛围，加入BuOCH＝CH2(6g,60mmol)，Cy2NMe(6.45g,33mmol)，加热80℃过夜。过滤，脱溶，快速柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10:1，得到目标化合物3。
纯品为黄色油状产物，收率70％，LCMS:[M+H]+＝236.1。
(c)3-乙醛吡啶甲酸甲酯、3-(2-苄氧乙烯胺)吡啶甲酸甲酯、7-苄氧-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
室温下将化合物3(660mg,2.8mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入浓盐酸(1mL,14mmol)，室温搅拌2小时，得到化合物4粗品溶液，然后加入盐酸苄羟胺(670mg,4.2mmol)，室温搅拌过夜，加入30mL二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗，分液，有机相旋干，得到化合物5粗品，然后加入10mL无水乙酸溶解，加入氰基硼氢化钠(352mg,5.6mmol)，室温搅拌1小时，脱溶，快速柱层析，二氯甲烷：甲醇＝20:1，得到目标化合物6。
纯品为黄色油状产物，收率70％，LCMS:[M+H]+＝255.1。
(d)7-(苄氧)-8-酮-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-1-氧化物的合成
室温下将化合物6(430mg,1.7mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入mCPBA(1.72g,10mmol)，室温搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠洗，分液，脱溶，快速柱层析，二氯甲烷：甲醇＝20:1，得到目标化合物7。
收率40％,LCMS:[M+H]+＝271.1
(e)7-(苄氧)-2-(4-对氟苄胺)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
室温下将化合7(270mg,1mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入对氟苄胺(164mg,1.5eq)，室温搅拌半小时，加入对甲苯磺酰氯(317mg,1.67mmol)，室温搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠洗，分液，脱溶，制备HPLC提纯产物，得到目标化合物A1。
收率39％,LCMS:[M+H]+＝378.2.
(f)2-(4-对氟苄胺)-7-(羟基)--6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
将化合物A1(93mg,0.25mmol)溶解于5mL乙酸中，加入3mL氢溴酸，加热80℃过夜，脱溶，制备HPLC提纯产物，得到目标化合物B1。
白色粉末，收率37％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.54–7.25(m,2H),7.22–7.02(m,3H),4.72-4.55(m,2H),4.06-3.85(m,2H),3.20-3.02(m,2H).
MS(APCI)m/z[M+H]+＝288.2.
实施例2
(a)3-三氟乙酸酯吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(b)3-(2-丁基乙烯醚)吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(c)3-乙醛吡啶甲酸甲酯、3-(2-苄氧乙烯胺)吡啶甲酸甲酯、7-苄氧-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
同实施例1
(d)7-(苄氧)-8-酮-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-1-氧化物的合成
同实施例1
(e)7-(苄氧)-2-(3,4-二氯苄胺)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
室温下将化合物7(270mg,1mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯(190mg,1mmol)，室温搅拌10分钟，加入化合物3,4-二氯苄胺(238mg,1.5mmol)，室温搅拌过夜，原料大量剩余，补加对甲苯磺酰氯(380mg,2mmol)，室温搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠，搅拌半小时，分液，脱溶，制备HPLC提纯产物，得到目标化合物A2。
收率37％,LCMS:[M+H]+＝428.1.
(f)2-(3,4-二氯苄胺)-7-(羟基)--6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
将化合物A2(106mg,0.25mmol)分别溶解于5mL乙酸中，加入3mL氢溴酸，加热80℃过夜，脱溶，加二氯甲烷和饱和碳酸钠调碱性，脱溶，制备HPLC提纯，得到目标化合物B2。收率：30％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.56(s,1H),7.46(d,J＝7.0Hz,2H),7.33(s,1H),6.70(d,J＝7.2Hz,1H),4.62(s,2H),3.87(t,J＝6.8Hz,2H),3.03(t,J＝6.8Hz,2H)；
MS(APCI)m/z[M+H]+＝338.0.
实施例3
(a)3-三氟乙酸酯吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(b)3-(2-丁基乙烯醚)吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(c)3-乙醛吡啶甲酸甲酯、3-(2-苄氧乙烯胺)吡啶甲酸甲酯、7-苄氧-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
同实施例1
(d)7-(苄氧)-8-酮-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-1-氧化物的合成
同实施例1
(e)7-(苄氧)-2-(对溴苄胺)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
室温下将化合物7(270mg,1mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯(190mg,1mmol)，室温搅拌10分钟，加入化合物对溴苄胺(254mg,1.5mmol)，室温搅拌过夜，原料大量剩余，补加对甲苯磺酰氯(380mg,2mmol)，室温搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠，搅拌半小时，分液，脱溶，制备HPLC提纯产物，得到目标化合物A3。
收率35％,LCMS:[M+H]+＝438.1.
(f)2-(对溴苄胺)-7-(羟基)--6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
将化合物A3(105mg,0.25mmol)分别溶解于5mL乙酸中，加入3mL氢溴酸，加热80℃过夜，旋干溶剂，加二氯甲烷和饱和碳酸钠调碱性，脱溶，制备HPLC提纯，得到目标化合物B3。收率29％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.44(d,J＝7.9Hz,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),6.61(d,J＝8.3Hz,1H),4.58(s,2H),3.85(t,J＝6.8Hz,2H),3.00(t,J＝6.7Hz,2H)；MS(APCI)m/z[M+H]+＝347.9.
实施例4
(a)3-三氟乙酸酯吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(b)3-(2-丁基乙烯醚)吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(c)3-乙醛吡啶甲酸甲酯、3-(2-苄氧乙烯胺)吡啶甲酸甲酯、7-苄氧-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
同实施例1
(d)7-(苄氧)-8-酮-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-1-氧化物的合成
同实施例1
(e)7-(苄氧)-2-(3-氯-4-氟苄胺)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
室温下将化合物7(270mg,1mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯(190mg,1mmol)，室温搅拌10分钟，加入化合物3-氯-4-氟苄胺(215mg,1.5mmol)，室温搅拌过夜，原料大量剩余，补加对甲苯磺酰氯(380mg,2mmol)，室温搅拌过夜，还是剩余一半原料，大量对甲苯磺酰氯和S2反应的产物，加饱和碳酸氢钠，搅拌半小时，分液，脱溶，制备HPLC提纯产物，得到目标化合物A4。
收率39％,LCMS:[M+H]+＝412.1.
(f)2-(3-氯-4-氟苄胺)-7-(羟基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
将化合物A4(101mg 0.25mmol)分别溶解于5mL乙酸中，加入3mL氢溴酸，加热80℃过夜，脱溶，加二氯甲烷和饱和碳酸钠调碱性，脱溶，制备HPLC提纯，得到目标化合物B4。收率29％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(d,J＝6.1Hz,1H),7.39(s,1H),7.25(t,J＝8.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.9Hz,1H),4.68(s,2H),3.94(t,J＝7.1Hz,2H),3.13(t,J＝7.1Hz,2H)；
MS(APCI)m/z[M+H]+＝322.1.
实施例5
(a)3-三氟乙酸酯吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(b)3-(2-丁基乙烯醚)吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(c)3-乙醛吡啶甲酸甲酯、3-(2-苄氧乙烯胺)吡啶甲酸甲酯、7-苄氧-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
同实施例1
(d)7-(苄氧)-8-酮-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-1-氧化物的合成
同实施例1
(e)7-(苄氧)-2-(间氟苄胺)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
室温下将化合物7(270mg,1mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯(190mg,1mmol)，室温搅拌10分钟，加入化合物间氟苄胺(164mg,1.5mmol)，室温搅拌过夜，原料大量剩余，补加对甲苯磺酰氯(380mg,2mmol)，室温搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠，搅拌半小时，分液，脱溶，制备HPLC提纯产物，得到目标化合物A5。
收率39％,LCMS:[M+H]+＝378.1.
(f)2-(间氟苄胺)-7-(羟基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
将化合物A5(93mg,0.25mmol)分别溶解于5mL乙酸中，加入3mL氢溴酸，加热80℃过夜，旋干溶剂，加二氯甲烷和饱和碳酸钠调碱性，脱溶，制备HPLC提纯，得到目标化合物B5。收率27％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.45–7.34(m,2H),7.31(d,J＝6.8Hz,1H),7.24–7.16(m,1H),7.13(d,J＝9.9Hz,1H),6.95(t,J＝8.1Hz,1H),6.62(d,J＝7.5Hz,1H),4.63(s,2H),3.86(s,2H),3.02(d,J＝8.1Hz,3H)；
MS(APCI)m/z[M+H]+＝288.1
(g)2-(间氟苄胺)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
将化合物A5(71mg,0.25mmol)分别溶解于5mL乙酸中，加入3mL氢溴酸，加热80℃过夜，旋干溶剂，加二氯甲烷和饱和碳酸钠调碱性，脱溶，制备HPLC提纯，得到副产物C5。MS(APCI)m/z[M+H]+＝272.1
实施例6
(a)3-三氟乙酸酯吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(b)3-(2-丁基乙烯醚)吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(c)3-乙醛吡啶甲酸甲酯、3-(2-苄氧乙烯胺)吡啶甲酸甲酯、7-苄氧-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
同实施例1
(d)7-(苄氧)-8-酮-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-1-氧化物的合成
同实施例1
(e)7-(苄氧)-2-(对氯苄胺)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
室温下将化合物7(270mg,1mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯(190mg,1mmol)，室温搅拌10分钟，加入化合物对氯苄胺(188mg,1.5mmol)，室温搅拌过夜，原料大量剩余，补加对甲苯磺酰氯(380mg,2mmol)，室温搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠，搅拌半小时，分液，脱溶，制备HPLC提纯产物，得到目标化合物A6。
收率39％,LCMS:[M+H]+＝394.1.
(f)2-(对氯苄胺)-7-(羟基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
将化合物A6(97mg,0.25mmol)分别溶解于5mL乙酸中，加入3mL氢溴酸，加热80℃过夜，脱溶，加二氯甲烷和饱和碳酸钠调碱性，脱溶，制备HPLC提纯，得到目标化合物B6。收率30％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.35(d,J＝4.1Hz,3H),7.27(d,J＝7.8Hz,2H),6.60(d,J＝8.2Hz,1H),4.57(s,2H),3.83(t,J＝6.7Hz,2H),2.97(t,J＝6.7Hz,2H)；
MS(APCI)m/z[M+H]+＝304.1.
实施例7
(a)3-三氟乙酸酯吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(b)3-(2-丁基乙烯醚)吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(c)3-乙醛吡啶甲酸甲酯、3-(2-苄氧乙烯胺)吡啶甲酸甲酯、7-苄氧-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
同实施例1
(d)7-(苄氧)-8-酮-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-1-氧化物的合成
同实施例1
(e)7-(苄氧)-2-(邻氟苄胺)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
室温下将化合物7(272mg,1mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯(190mg,1mmol)，室温搅拌10分钟，加入化合物邻氟苄胺(163mg,1.5mmol)，室温搅拌过夜，原料大量剩余，补加对甲苯磺酰氯(380mg,2mmol)，室温搅拌过夜，大量对甲苯磺酰氯和S2反应的产物，加饱和碳酸氢钠，搅拌半小时，分液，脱溶，制备HPLC提纯产物，得到目标化合物A7。
收率29％,LCMS:[M+H]+＝378.1.
(f)2-(邻氟苄胺)-7-(羟基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
将化合物A7(93mg,0.25mmol)分别溶解于5mL乙酸中，加入3mL氢溴酸，加热80℃过夜，脱溶，加二氯甲烷和饱和碳酸钠调碱性，脱溶，制备HPLC提纯，得到目标化合物B7。收率26％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.54–7.25(m,2H),7.22–7.02(m,3H),4.72-4.55(m,2H),4.06-3.85(m,2H),3.20-3.02(m,2H)；
MS(APCI)m/z[M+H]+＝288.1.
实施例8
(a)3-三氟乙酸酯吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(b)3-(2-丁基乙烯醚)吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(c)3-乙醛吡啶甲酸甲酯、3-(2-苄氧乙烯胺)吡啶甲酸甲酯、7-苄氧-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
同实施例1
(d)7-(苄氧)-8-酮-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-1-氧化物的合成
同实施例1
(e)7-(苄氧)-2-(3,4-二氟苄胺)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
室温下将化合物7(270mg,1mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯(190mg,1mmol)，室温搅拌10分钟，加入化合物3,4-二氟苄胺(191mg,1.5mmol)，室温搅拌过夜，原料大量剩余，补加对甲苯磺酰氯(380mg,2mmol)，室温搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠，搅拌半小时，分液，脱溶，制备HPLC提纯产物，得到目标化合物A8。
收率28％,LCMS:[M+H]+＝396.1.
(f)2-(3,4-二氟苄胺)-7-(羟基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
将化合物A8(98mg,0.25mmol)分别溶解于5mL乙酸中，加入3mL氢溴酸，加热80℃过夜，脱溶，加二氯甲烷和饱和碳酸钠调碱性，脱溶，制备HPLC提纯，得到目标化合物B8。收率34％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(dd,J＝11.2,8.9Hz,1H),7.22–7.11(m,2H),6.64(d,J＝8.5Hz,1H),4.60(s,2H),3.86(t,J＝7.0Hz,2H),3.02(t,J＝7.0Hz,2H)；
MS(APCI)m/z[M+H]+＝306.1；
实施例9
(a)3-三氟乙酸酯吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(b)3-(2-丁基乙烯醚)吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(c)3-乙醛吡啶甲酸甲酯、3-(2-苄氧乙烯胺)吡啶甲酸甲酯、7-苄氧-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
同实施例1
(d)7-(苄氧)-8-酮-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-1-氧化物的合成
同实施例1
(e)7-(苄氧)-2-(4-甲基苄胺)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
室温下将化合物7(272mg,1mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯(190mg,1mmol)，室温搅拌10分钟，加入化合物4-甲基苄胺(158mg,1.5mmol)，室温搅拌过夜，原料大量剩余，补加对甲苯磺酰氯(380mg,2mmol)，室温搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠，搅拌半小时，分液，脱溶，制备HPLC提纯产物，得到目标化合物A9。
收率25％,LCMS:[M+H]+＝374.1.
(f)2-(4-甲基苄胺)-7-(羟基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
将化合物A9(93mg,0.25mmol)分别溶解于5mL乙酸中，加入3mL氢溴酸，加热80℃过夜，旋干溶剂，加二氯甲烷和饱和碳酸钠调碱性，脱溶，制备HPLC提纯，得到目标化合物B9。
收率29％,LCMS:[M+H]+＝284.1.
实施例10
(a)3-三氟乙酸酯吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(b)3-(2-丁基乙烯醚)吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(c)3-乙醛吡啶甲酸甲酯、3-(2-苄氧乙烯胺)吡啶甲酸甲酯、7-苄氧-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
同实施例1
(d)7-(苄氧)-8-酮-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-1-氧化物的合成
同实施例1
(e)7-(苄氧)-2-(3-甲基苄胺)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
室温下将化合物7(270mg,1mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯(190mg,1mmol)，室温搅拌10分钟，加入化合物3-甲基苄胺(158mg,1.5mmol)，室温搅拌过夜，原料大量剩余，补加对甲苯磺酰氯(380mg,2mmol)，室温搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠，搅拌半小时，分液，脱溶，制备HPLC提纯产物，得到目标化合物A10。
收率33％,LCMS:[M+H]+＝374.1.
(f)2-(3-甲基苄胺)-7-(羟基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
将化合物A10(96mg,0.25mmol)分别溶解于5mL乙酸中，加入3mL氢溴酸，加热80℃过夜，旋干溶剂，加二氯甲烷和饱和碳酸钠调碱性，脱溶，制备HPLC提纯，得到目标化合物B10。
收率37％,LCMS:[M+H]+＝284.1.
实施例11
(a)3-三氟乙酸酯吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(b)3-(2-丁基乙烯醚)吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(c)3-乙醛吡啶甲酸甲酯、3-(2-苄氧乙烯胺)吡啶甲酸甲酯、7-苄氧-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
同实施例1
(d)7-(苄氧)-8-酮-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-1-氧化物的合成
同实施例1
(e)7-(苄氧)-2-(4-甲磺酰基苄胺)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
室温下将化合物7(270mg,1mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯(190mg,1mmol)，室温搅拌10分钟，加入化合物4-甲磺酰基苄胺(254mg,1.5mmol)，室温搅拌过夜，原料大量剩余，补加对甲苯磺酰氯(380mg,2mmol)，室温搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠，搅拌半小时，分液，脱溶，制备HPLC提纯产物，得到目标化合物A11。
收率33％,LCMS:[M+H]+＝438.1.
(f)2-(4-甲磺酰基苄胺)-7-(羟基)--6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
将化合物A11(110mg,0.25mmol)分别溶解于5mL乙酸中，加入3mL氢溴酸，加热80℃过夜，旋干溶剂，加二氯甲烷和饱和碳酸钠调碱性，脱溶，制备HPLC提纯，得到目标化合物B11。收率28％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.15(s,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),4.75(s,2H),3.84(t,J＝7.0Hz,2H),3.09(s,3H),3.00(t,J＝7.0Hz,2H)；
MS(APCI)m/z[M+H]+＝348.1.
实施例12
(a)3-三氟乙酸酯吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(b)3-(2-丁基乙烯醚)吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(c)3-乙醛吡啶甲酸甲酯、3-(2-苄氧乙烯胺)吡啶甲酸甲酯、7-苄氧-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
同实施例1
(d)7-(苄氧)-8-酮-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-1-氧化物的合成
同实施例1
(e)7-(苄氧)-2-(4-甲氧基苄胺)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
室温下将化合物7(270mg,1mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯(190mg,1mmol)，室温搅拌10分钟，加入化合物4-甲氧基苄胺(181mg,1.5mmol)，室温搅拌过夜，原料大量剩余，补加对甲苯磺酰氯(380mg,2mmol)，室温搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠，搅拌半小时，分液，脱溶，制备HPLC提纯产物，得到目标化合物A12。
收率28％,LCMS:[M+H]+＝390.1.
(f)2-(4-甲氧基苄胺)-7-(羟基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
将化合物A12(98mg，0.25mmol)溶解于5mL乙酸中，加入3mL氢溴酸，加热80℃过夜，脱溶，加二氯甲烷和饱和碳酸钠调碱性，脱溶，制备HPLC提纯，得到目标化合物B12。收率25％
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.45-7.30(m,3H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),4.47(s,2H),3.80-3.60(m,5H),2.90(t,J＝7.0Hz,2H)；
MS(APCI)m/z[M+H]+＝300.1
(g)2-(4-甲氧基苄胺)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
将化合物A12(98mg，0.25mmol)溶解于5mL乙酸中，加入3mL氢溴酸，加热80℃过夜，脱溶，加二氯甲烷和饱和碳酸钠调碱性，脱溶，制备HPLC提纯，得到副产物C12。
实施例13
(a)3-三氟乙酸酯吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(b)3-(2-丁基乙烯醚)吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(c)3-乙醛吡啶甲酸甲酯、3-(2-苄氧乙烯胺)吡啶甲酸甲酯、7-苄氧-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
同实施例1
(d)7-(苄氧)-8-酮-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-1-氧化物的合成
同实施例1
(e)7-(苄氧)-2-(3,4-二甲氧基苄胺)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
室温下将化合物7(270mg,1mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯(190mg,1mmol)，室温搅拌10分钟，加入化合物3，4-二甲氧基苄胺(226mg,1.5mmol)，室温搅拌过夜，原料大量剩余，补加对甲苯磺酰氯(380mg,2mmol)，室温搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠，搅拌半小时，分液，脱溶，制备HPLC提纯产物，得到目标化合物A13。
收率36％,LCMS:[M+H]+＝420.1.
(f)2-(3,4-二甲氧基苄胺)-7-(羟基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
将化合物A13(105mg,0.25mmol)溶解于5mL乙酸中，加入3mL氢溴酸，加热80℃过夜，脱溶，加二氯甲烷和饱和碳酸钠调碱性，脱溶，制备HPLC提纯，得到目标化合物B13。收率25％,LCMS:[M+H]+＝340.1.
实施例14
(a)3-三氟乙酸酯吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(b)3-(2-丁基乙烯醚)吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(c)3-乙醛吡啶甲酸甲酯、3-(2-苄氧乙烯胺)吡啶甲酸甲酯、7-苄氧-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
同实施例1
(d)7-(苄氧)-8-酮-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-1-氧化物的合成
同实施例1
(e)7-(苄氧)-2-(3-甲氧基苄胺)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
室温下将化合物7(270mg,1mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯(190mg,1mmol)，室温搅拌10分钟，加入化合物3-甲氧基苄胺(181mg,1.5mmol)，室温搅拌过夜，原料大量剩余，补加对甲苯磺酰氯(380mg,2mmol)，室温搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠，搅拌半小时，分液，脱溶，制备HPLC提纯产物，得到目标化合物A14。
收率35％,LCMS:[M+H]+＝390.1.
(f)2-(3-甲氧基苄胺)-7-(羟基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
将化合物A14(98mg,0.25mmol)分别溶解于5mL乙酸中，加入3mL氢溴酸，加热80℃过夜，脱溶，加二氯甲烷和饱和碳酸钠调碱性，脱溶，制备HPLC提纯，得到目标化合物B14。收率26％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.15(s,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),6.97(s,2H),6.82(q,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),4.55(s,2H),3.82(t,J＝7.0Hz,2H),3.77(s,3H),3.00(t,J＝7.0Hz,2H)；
MS(APCI)m/z[M+H]+＝300.1
实施例15
(a)3-三氟乙酸酯吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(b)3-(2-丁基乙烯醚)吡啶甲酸甲酯的合成
同实施例1
(c)3-乙醛吡啶甲酸甲酯、3-(2-苄氧乙烯胺)吡啶甲酸甲酯、7-苄氧-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
同实施例1
(d)7-(苄氧)-8-酮-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-1-氧化物的合成
同实施例1
(e)7-(苄氧)-2-(2-甲氧基苄胺)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
室温下将化合物7(270mg,1mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯(190mg,1mmol)，室温搅拌10分钟，加入化合物2-甲氧基苄胺(181mg,1.5mmol)，室温搅拌过夜，原料大量剩余，补加对甲苯磺酰氯(380mg,2mmol)，室温搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠，搅拌半小时，分液，脱溶，制备HPLC提纯产物，得到目标化合物A15。
收率28％,LCMS:[M+H]+＝390.1.
(f)2-(2-甲氧基苄胺)-7-(羟基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮的合成
将化合物A15(98mg,0.25mmol)分别溶解于5mL乙酸中，加入3mL氢溴酸，加热80℃过夜，脱溶，加二氯甲烷和饱和碳酸钠调碱性，脱溶，制备HPLC提纯，得到目标化合物B15。收率22％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.40-7.25(m,3H),6.96(d,J＝8.0Hz,2H),6.86(s,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,1H),4.55(s,2H),3.85-3.60(m,5H),3.00(t,J＝7.0Hz,2H)；
MS(APCI)m/z[M+H]+＝300.1.
实施例16
抑制HIV-1整合酶活性测定过程如下：(以MT4为例)
取换液后24小时的MT4细胞250万,用RPMI 1640全培养基稀释至10mL备用，实验时先将96孔板划线分组，每药一组，每组6个浓度，每个浓度3复孔，每孔先加入100μL RPMI1640全培养基，然后把不同药物按倍比稀释度分别加入各组，再把100μL(2.5×104细胞/孔)分别加入细胞毒对照和正常细胞对照组，然后把100TCID50的HIV IIIB病毒与剩余的MT4细胞混匀,放入5％CO2培养箱中37℃培养1.5小时，取出细胞，在离心机中2000转/分钟离心15分钟，弃上清，用RPMI 1640全培养基洗两次除去附在细胞膜上的病毒。取100μL处理好的细胞(2.5×104细胞/100μL)加入各个给药组的相应的孔中，放置5％CO2培养箱中37℃继续培养3天，3天后换药一次，于第6天用P24抗原试剂盒对结果进行评判。实验设置细胞毒对照、病毒对照、阳性药对照和正常细胞对照组。对有效化合物还要重复实验结果。测出抑制率并计算出IC50的值。用MTS试验评价目标化合物的毒性。
表1化合物抑制整合酶活性测定结果
化合物编号 IC50(μM)
B1 0.173
B2 0.093
B3 12.9
B4 0.283
B5 1.81
B6 0.240
B7 6.360
B8 0.154
B9 >100
B10 >100
B11 >100
B12 >100
B13 >100
B14 >100
B15 4.58
C12 >100
C5 3.49

Claims (3)

1.7-取代基-2-(取代苄氨基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮化合物，其特征在于，结构式如下：
2.制备权利要求1的7-取代基-2-(取代苄氨基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)将3-羟基吡啶甲酸甲酯和三乙胺溶解在二氯甲烷溶液中，滴加三氟乙酸酐，室温过夜，柱层析得到式(III)表示的3-三氟乙酸酯吡啶甲酸甲酯；
(b)将式(III)化合物和tBu3P·HBF4、Pd2(dba)3和无水氯化锂溶解在二氧六环溶剂中，在氩气氛围中加入BuOCH＝CH2和Cy2NMe，加热过夜，柱层析得到式(IV)表示的3-(2-丁基乙烯醚)吡啶甲酸甲酯；
(c)式(IV)化合物溶解在四氢呋喃溶剂中，加入浓盐酸室温搅拌2小时，再加入盐酸苄羟胺，室温搅拌过夜，用无水乙酸溶解，加入氰基硼氢化钠，室温搅拌1小时，柱层析得到式(V)表示的7-苄氧-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮；
(d)将式(V)化合物和mCPBA的二氯甲烷溶液作用，室温搅拌过夜，柱层析得到式(VI)表示的7-(苄氧)-8-酮-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-1-氧化物；
(e)将式(VI)化合物和各种取代苄胺的二氯甲烷溶液作用，室温搅拌半小时，加入对甲苯磺酰氯室温搅拌过夜，制备HPLC提纯，得到式(II)表示的7-苄氧-2-(取代苄氨基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮化合物；
R1表示氢，位于邻位取代基；R2表示氯，位于间位取代基；R3表示氯，位于对位取代基；
(f)将式(II)化合物溶于乙酸中，加入HBr作用，加热,80℃过夜，制备HPLC提纯，得到式(I-2)表示的7-取代基-2-(取代苄氨基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮化合物。
3.权利要求1所述的7-取代基-2-(取代苄氨基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮化合物在制备HIV-1整合酶抑制剂中的应用。
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