MX2013004169A - 1, 2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-quinolina-3-carboxanilidas como activadores del receptor de hidrocarburo aromatico. - Google Patents

1, 2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-quinolina-3-carboxanilidas como activadores del receptor de hidrocarburo aromatico.

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Abstract

La presente invención se relaciona a compuestos que son 1,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-quinolina-3-carboxanilidas, su tieno-piridona analógico, y profármacos del mismo; esta invención se relaciona específicamente a tales derivados que contienen un N-hidrógeno en la porción de carboxanilida y que exhiben actividad moduladora hacia el receptor de hidrocarburo aromático (AhR), y específicamente también a los profármacos del mismo; la presente invención también se relaciona al uso de dichos compuestos como un medicamento, y para el tratamiento de cáncer, trastornos autoinmunes y otros trastornos con un componente inmunológico, y una composición farmacéutica que comprende uno o más de dichos compuestos y un método de tratamiento. (Ver Formula).

Description

1.2-DIHIDRO-4-HIDROXI-2-OXO-QUINOLINA-3-CARBOXANILIDAS COMO ACTIVADORES DEL RECEPTOR DE HIDROCARBURO AROMÁTICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a compuestos que son 1 ,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-quinolina-3-carboxanilidas, su tieno-piridona analógico, y profármacos del mismo. Esta invención se relaciona específicamente a tales derivados que contienen un N-hidrógeno en la porción de carboxanilida y que exhiben actividad moduladora hacia el receptor de hidrocarburo aromático (AhR), y específicamente también a los profármacos del mismo. La presente invención también se relaciona al uso de dichos compuestos como un medicamento, y para el tratamiento de cáncer, trastornos autoinmunes y otros trastornos con un componente inmunológico, y una composición farmacéutica que comprende uno o más de dichos compuestos y un método de tratamiento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las 1 ,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-quinolina-3-carboxanilidas han sido descritas.o en la literatura desde los años setenta (referencias 1-4). El compuesto más conocido en esta clase, el roquinimex (Linomida), fue descrito primero por AB Leo como un agente inmuno-estimulante (referencia 4) pero luego también fue encontrado que tiene efectos inmuno-moduladores, así como efectos anti-angiogéneticos (referencias 5a, b). El roquinimex ha sido reclamado como beneficioso para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, tales como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico, la enfermedad inflamatoria de intestinos, diabetes tipo 1, y la soriasis, así como para el tratamiento de cáncer (referencias 6a-d, 9d y referencias en la presente).
Roquinimex Laquinimod El compuesto de laquinimod (un derivado de carboxanilida 5-CI, N-Et) ha sido reportado por Active Biotech AB para transmitir un mejor índice terapéutico comparado al roquinimex (referencias 7a, b) y está actualmente en estudios clínicos fase III para el tratamiento de esclerosis múltiple. El laquinimod también ha entrado a ensayos clínicos en la enfermedad de Crohn y SLE. Dos otros compuestos en la misma clase bajo evaluación clínica son el tasquinimod (cáncer de próstata) y paquinimod (esclerosis sistémica). Recientemente, una diana molecular para el laquinimod fue identificado como S100A9 (referencia 8).
Fujisawa ha reportado compuestos similares con actividad inhibitoria para la nefritis y para metástasis de melanoma B16 (referencias 9a-d). También los análogos de tieno-piridona estrechamente relacionados han sido descritos como compuestos inmunomoduladores con propiedades anti- inflamatorias (referencia 10).
Otra clase de compuestos estrechamente relacionada son los correspondientes derivados de N-piridil-carboxamida, que han sido reportados teniendo actividad antitubercular así como propiedades antt-inflamatorias (referencia 11). Sin embargo, según la litteratura (referencia 10) estos derivados son menos activos como agentes inmunomoduladores.
Las N-hidrógeno 3-carboxanilidas ("derivados de N-H") y las N-alquilo 3-carboxanilidas ("derivados de N-alquilo"), respectivamente, son descritos en los documentos de la técnica previa relacionados a la inflamación, inmunomodulación, y al cáncer como un grupo homogéneo de compuestos en términos de efectos biológicos. La técnica previa también enseña que los derivados de N-alquilo son los derivados preferidos del compuesto.
R = alquilo: "Derivados de N-alquilo" R = hidrógeno: "Derivados de N-H" De hecho, muy pocos estudios (referencias 4, 9d) de derivados de N-hidrógeno, especialmente en estudios in vivo, han sido reportados. Además, ninguna diferencia biológica fundamental entre los derivados de N-alquilo y los derivados de N-hidrógeno, respectivamente, ha sido descrita.
Sin embargo, algunas propiedades químicas de los derivados de N-hidrógeno y de N-alquilo son diferentes (referencia 12). Los derivados de N- Alquilo adoptan una estructura 3D torcida, mientras que los derivados de N-H son estabilizados por enlaces de hidrógeno intramoleculares en una estructura planar. Los derivados de N-alquilo son más solubles en medios acuosos, pero también intrínsecamente inestables hacia nucleófilos, tales como aminas y alcoholes (referencias 12, 13).
Ha sido reportado que los derivados de N-alquilo roquinimex (N-Me) y laquinimod (N-Et) son metabolizados en los microsomas humanos para dar los correspondientes derivados de N-hidrógeno, a través de N-desalquilación catalizada principalmente por CYP3A4 (referencias 14a, b).
Las proteínas bHLH-pAS (hélice-bucle-hélice básica Per-Arnt- Sim) constituyen una familia de proteínas recientemente descubierta que funciona como factores de transcripción como homo o hetero dimeros de proteína (referencias 15a, b). El dominio de bHLH N-terminal es responsable de la unión del ADN y contribuye a la dimerización con otros miembros de la familia. La región de PAS (PAS-A y PAS-B) también está involucrada en las interacciones proteína-proteína que determinan la elección del socio de dimerización y el dominio PAS-B alberga un potencial bolsillo de unión de ligando.
El receptor del hidrocarburo de arilo (AhR o receptor de dioxina) y su socio de dimerización ARNT (translocador nuclear de AhR) fueron los primeros miembros de proteína de mamíferos a ser identificados. El AhR es una proteína de cistosólica en su forma no activada, asociada en un complejo de proteína con Hsp90, con p23, y con XAP2. Con la activación del ligando, típicamente por hidrocarburos aromáticos clorados como TCDD, el Ahr entra el núcleo y dimeriza con el ARNT. El dimero AhR/ARNT reconoce elementos específicos de respuesta xenobiótica (XREs) para regular los genes que responden a TCDD. El dominio de la unión de ligando de AhR (AhR-LBD) reside en el dominio PAS-B.
Recientemente, ha sido demostrado que el AhR está involucrado en Th17 y el desarrollo de las células Treg y AhR ha sido propuesto como una diana única para la inmuno-modulación terapéutica (referencias 16a-c). Fue mostrado que el ligando de AhR TCDD induce el desarrollo de células Treg(FoxP3+), esenciales para controlar la auto-inmunidad, y para suprimir los síntomas en el modelo de EAE. Además, se ha demostrado que la activación de AhR es esencial para para la generación de células Tr1 reguladoras que producen IL-10 (referencia 16d), y también se ha demostrado que los ligandos Ahr son eficaces en otros modelos de autoinmunidad, por ejemplo la diabetes tipo 1 , IBD, y uveítis (referencias 16e-h). Aparte de controlar los trastornos autoinmunes, la activación de AhR y el desarrollo de las células Treg han sido implicados como una estrategia terapéutica para otras condiciones con un componente inmunológico, tal como inflamación pulmonar alérgica, alergia a alimentos, rechazo de trasplante, pérdida de hueso, y diabetes tipo 2 y otros trastornos metabólicos (referencias 17a-e).
Aparte de su papel como un factor de transcripción, se ha reportado que el AhR funciona como una ubiquitina ligasa E3 dependiente de ligando (referencia 18), y la degradación inducida por ligando de ß-catenina ha demostrado suprimir el cáncer intestinal en ratones (referencia 19). Además, la activación de AhR ha sido implicada jugando un papel protector en el cáncer de próstata (referencia 20).
Otros miembros de la familia de bHLH-pAS son las proteínas HIF- a (factor alfa inducible por hipoxia), que también se hetero-dimerizan con ARNT. En condiciones con niveles normales de oxígeno (normoxia), las proteínas HIF-a son degradadas rápidamente por el sistema de ubiquitina-proteasoma ellas también son desactivadas por la hidroxilación de asparagina. Sin embargo, bajo condiciones hipóxicas, las proteínas son activas y sobre-regulan los genes como una respuesta al estado hipóxico, por ejemplo genes para la eritropoyetina y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El VEGF es esencial para el crecimiento de los vaso sanguíneos (angiogénesis) y junto con el HIF- a es considerado como una diana interesante para la terapia de tumor anti-angiogenética (referencia 21). Las proteínas HIF- a pueden estar negativamente e indirectamente reguladas por ligandos AhR, que con la unión con AhR reducen el nivel del socio común de dimerización ARNT. Los efectos anti-angiogenéticos pueden posiblemente también ser logrados directamente por la actividad de AhR a través de una sobre-regulación de trombospondin-1 (referencia 22).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El inventor de la presente invención ha encontrado sorprendentemente que las N-hidrógeno 1 ,2-dihidro-4-h¡droxi-2-oxo-quinolina-3-carboxan¡l¡das y las N-hidrógeno 6,7-dihidro-4-hidroxi-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxanilidas (análogos de tieno-piridona) son activadores potentes de AhR. Esto contrasta a sus correspondientes análogos de N-alquilo.
La enzima metabolizadora que transforma los derivados de N-alquilo a los derivados activadores de N-hidrógeno AhR es principalmente CYP3A4. Esta enzima muestra una gran variabilidad dentro de una población general y también es susceptible a las interacciones fármaco-fármaco con varios fármacos diferentes (referencia 14b). Además, ha sido reportado que las enzimas CYP3A son sub-reguladas bajo condiciones inflamatorias (referencias 23a, b). Así, una persona tratada con un derivado de N-alquilo, tal como roquinimex o laquinimod, será expuesta a un nivel variable del correspondiente derivado de N-hidrógeno, dependiendo del estado de CYP3A4 individual y de las posibles interacciones fármaco-fármaco, que pueden llevar a una exposición inadecuada.
El concepto de profármacos es bien conocido para una persona experta en la técnica. Un profármaco ideal es un compuesto biológicamente inactivo con propiedades físico-químicas óptimas, por ejemplo solubilidad y estabilidad química, y que es transformado por el organismo en una manera previsible para dar el compuesto de fármaco biológicamente activo (metabolito). Esta relación entre un profármaco y el fármaco puede ser comparada con la relación entre un fármaco (compuesto progenitor) y su metabolito activo.
Los derivados de N-alquilo, tales como roquinimex y laquinimod, pueden ser considerados como profármacos de los derivados de N-hidrógeno. Sin embargo, como puede ser visto, hay varios riesgos con los derivados de N-alquilo como profármacos. Los derivados de N-alquilo son químicamente reactivos hacia los nucleófilos (referencias 12, 13) haciéndolos inestables en sus formas neutrales y posiblemente reactivos en un ambiente biológico. Ellos también son transformados biológicamente en una manera imprevisible por las enzimas de CYP, y, ellos pueden tener actividad biológica inherente por sí solos. Además, los profármacos que son transformados por el metabolismo hepático no son óptimos para tratamiento tópico.
El uso de derivados de N-hidrógeno como compuestos de fármaco pueden en ciertos casos también ser complicado principalmente por dos razones. Primero, la muy baja solubilidad acuosa de los derivados de N-hidrógeno debido a enlaces de hidrógeno intramoleculares (referencia 12) puede complicar por ejemplo formulación y afectar las propiedades de farmacocinéticas, tal como captación y biodisponibilidad. En segundo lugar, algunos derivados de N-hidrógeno son metabólicamente inestables, por ejemplo el metabolito de N-hidrógeno de laquinimod fue reportado siendo metabolizado rápidamente en la parte de anilina de la molécula (referencia 14b), y como ligandos de AhR ellos pueden inducir su propio rompimiento por el metabolismo mediado por CYP1A causando una actividad transitoria. Bloquear tal metabolismo por sustituyentes aromáticos puede ser importante para modular la estabilidad metabólica de los compuestos. En algunos casos sin embargo por ejemplo cuando se prefiere el tratamiento tópico, puede ser ventajosa una rápida eliminación sistémica o hepática.
El inventor de la presente invención ha encontrado que las propiedades de los derivados de N-hidrógeno como compuestos de fármaco pueden ser mejoradas en gran medida por la introducción de porciones de profármaco que rompen los enclaces de hidrógeno intramoleculares de anilida-NH y/o 4-OH.
El concepto es mostrado en lo siguiente. La estabilización de una estructura planar por enlaces de hidrógeno intramoleculares tiene como resultado una muy baja solubilidad acuosa. Romper el enlace(s) de H por la introducción de porciones de profármaco de PM1 y/o PM2, respectivamente, puede mejorar por ejemplo la solubilidad considerablemente. También, propiedades inherentes, físicas, químicas o biológicas de los PM1 y PM2 seleccionados, por ejemplo polaridad, afinidad específica, propiedades de direccionamiento, etc., puede ser explotadas en el diseño de los compuestos de profármaco.
H-enlace H-enlace Compuesto progenitor planar. Compuesto de Profármaco.
Conceptualmente, Ra, Rb, y Re pueden representar independientemente cualquier tipo de grupo(s) o, sustituyente(s), por ejemplo anillos aromáticos, anillos hétero-aromáticos, anillos hétero-cíclicos o alicíclicos, o estructuras de cadena abierta. Las porciones de profármaco PM1 y PM2, respectivamente, representan grupos susceptibles de disociación en un organismo que proporciona el compuesto progenitor planar bioactivo.
El problema objetivo de la presente invención es desarrollar nuevas N-hidrógeno 1 ,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-quinolina-3-carboxanilidas y N-hidrógeno 6,7-dihidro-4-hidroxi-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxanilidas, como activadores del receptor de hidrocarburo de arilo para el tratamiento de cáncer, trastornos autoinmunes y otros trastornos con un componente inmunológico.
Otro problema objetivo de la presente invención es desarrollar nuevos compuestos de profármaco de dichas N-hidrógeno 1 ,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-quinolina-3-carboxanilidas y N-hidrógeno 6,7-dihidro-4-hidroxi-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxanilidas.
Los compuestos de la presente invención que activan el receptor de hidrocarburo de arilo son especialmente útiles para el tratamiento de cáncer, tal como leucemia, cáncer de próstata y cáncer intestinal, de enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, lupus eritomatoso sistémico, la enfermedad inflamatoria de intestinos, diabetes tipo 1 , y la soriasis, y otros trastornos o condiciones con un componente inmunológico, tal como el asma, la alergia, la infección, pérdida de hueso, aterosclerosis, diabetes tipo 2, injerto contra anfitrión, y el rechazo de trasplante.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos que son N-hidrógeno 1 ,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-quinolina-3-carboxanilidas o N-hidrógeno 6,7-dihidro-4-hidroxi-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxanilidas y profármacos de los mismos.
En un primer aspecto la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general I. en donde A, B y C se eligen independientemente del grupo que comprende H, Me, Et, iso-Pr, ter-Bu, OMe, OEt, O-iso-Pr, SMe, S(O)Me, S(O)2Me, CF3, 0CF3, F, Cl, Br, I, y CN, o A y B representan OCH20 y C es H; RN es elegido del grupo que comprende H, C(O)H, C(O)Me, C(O)Et, C(0)Pr, C(0)CH(Me)2, C(0)C(Me)3, C(0)Ph, C(0)CH2Ph, CO2H, CO2Me, C02Et, CO2CH2Ph, C(O)NHMe, C(O)NMe2, C(O)NHEt, C(O)NEt2, C(0)NHPh, C(O)NHCH2Ph, los residuos acilo de los ácidos carboxílicos C5-C20 opcionalmente contienen 1-3 múltiples enlaces, y los residuos acilo de los aminoácidos glicina, alanina, valina, leucina, iso-leucina, serina, treonina, cisteína, metionina, prolina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina, histidina, fenilalanina, tirosina, y triptófano, y opcionalmente sustituido 1-3 veces por sustituyentes elegidos del grupo que comprende Me, Et, OMe, OEt, SMe, S(O)Me, S(O)2Me, S(O)2NMe2, CF3, OCF3, F, Cl, OH, CO2H, CO2Me, CO2Et, C(O)NH2, C(O)NMe2, NH2, NH3+, NMe2, NMe3+, NHC(O)Me, NC(=NH)NH2, OS(O)2OH, S(O)2OH, OP(0)(OH)2, y P(0)(OH)2; R4 es RN, o cuando RN es H, entonces R4 es elegido del grupo que comprende H, P(O)(OH)2, P(O)(OMe)2, P(O)(OEt)2, P(O)(OPh)2, P(0)(OCH2Ph)2, S(O)2OH, S(O)2NH2, S(O)2NMe2, C(O)H, C(O)Me, C(O)Et, C(O)Pr, C(O)CH(Me)2, C(O)C(Me)3, C(O)Ph, C(O)CH2Ph, CO2H, CO2Me, CO2Et, CO2CH2Ph, C(O)NHMe, C(O)NMe2, C(O)NHEt, C(O)NEt2, C(O)NHPh, C(O)NHCH2Ph, los residuos acilo de los ácidos carboxilicos C5-C20 opcionalmente contienen 1-3 múltiples enlaces, y los residuos acilo de los aminoácidos glicina, alanina, valina, leucina, iso-leucina, serina, treonina, cisteína, metionina, prolina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina, histidina, fenilalanina, tirosina, y triptófano, y opcionalmente sustituidos 1-3 veces por sustituyentes elegidos del grupo que comprende Me, Et, OMe, OEt, SMe, S(O)Me, S(O)2Me, S(O)2NMe2, CF3, OCF3, F, Cl, OH, CO2H, CO2Me, CO2Et, C(O)NH2, C(O)NMe2, NH2, NH3+, NMe2, NMe3+, NHC(O)Me, NC(=NH)NH2, OS(O)2OH, S(O)2OH, OP(O)(OH)2, y P(0)(OH)2; R5 y R6 son elegidos independientemente del grupo que comprende H, Me, Et, iso-Pr, ter-Bu, OMe, OEt, O-iso-Pr, SMe, S(O)Me, S(0)2Me, CF3, OCF3l F, Cl, Br, I, y CN, o R5 y R6 representa OCH2O; y X es -CH=CH-, o S, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula general I, con la condición de que el compuesto I no sea elegrido del grupo que comprende N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metilfenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-etoxifenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-trifluorometoxifenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinol¡na-3-carboxamida, N-(4-bromofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(3,4-diclorofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3- quinolina-3-carboxamida, N-(3,5-dimetilfenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(3-metilfenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(3-clorofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(3-metoxifen¡l)-1,2-dihidro-4-hidrox¡-1-metil-2-oxo-quinol¡na-3-carboxamida, N-(3-metiltiofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(3-trifluorometilfenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(3-bromofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(3,4-metilendioxo)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-5-cloro-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-5-fluoro-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 ,6-dimetil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, y N-fenil-6-cloro-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida.
En una modalidad de la presente invención, A, B y C se eligen independientemente del grupo que comprende H, Me, OMe, CF3, OCF3, F, Cl, y Br, o A y B representa OCH20 y .C es H; y R5 y R6 son elegidos independientemente del grupo que comprende H, Me, Et, OMe, SMe, S(O)Me, CF3, OCF3, F, Cl, y Br, o R5 y R6 representa OCH20.
En una modalidad adicional, A, B y C son elegidos independientemente del grupo que comprende Me, OMe, CF3, OCF3, F, y Cl, o A y B representa OCH2O y C es H; y R5 y R6 se eligen independientemente del grupo que comprende Me, Et, OMe, SMe, S(O)Me, CF3, F, y Cl, o R5 y R6 representa OCH2O.
En una modalidad preferida, RN es elegido del grupo que comprende H, C(O)Me, C(O)Et, C(0)Pr, C(O)CH(Me)2l C(O)C(Me)3, C(O)Ph, C(O)CH2Ph, CO2Me, CO2Et, y opcionalmente sustituido 1-3 veces por sustituyentes elegidos del grupo que comprende Me, Et, OMe, OEt, SMe, S(O)Me, S(O)2Me, S(O)2NMe2, CF3, OCF3, F, Cl, OH, C02H, C02Me, C02Et, C(0)NH2, C(0)NMe2j NH2, NH3+, NMe2, NMe3+, NHC(0)Me, NC(=NH)NH2, OS(0)2OH, S(0)2OH, OP(0)(OH)2, y P(0)(OH)2; y, R4 es RN, o cuando RN es H, entonces R4 es elegido del grupo que comprende P(0)(OH)2, P(0)(OMe)2, P(0)(OEt)2, P(0)(OPh)2, P(O)(OCH2Ph)2. C(0)Me, C(0)Et, C(0)Pr, C(0)CH(Me)2, C(0)C(Me)3, C(0)Ph, C(O)CH2Ph, CO2Me, C02Et, C(0)NHMe, C(0)NMe2, C(0)NHEt, C(0)NEt2, los residuos acilo de los ácidos carboxílicos C5-C20 opcionalmente contienen 1-3 múltiples enlaces, y los residuos acilo de los aminoácidos glicina, alanina, valina, leucina, iso-leucina, serina, treonina, cisteína, metionina, prolina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina, histidina, fenilalanina, tirosina, y triptofano, y opcionalmente sustituido 1-3 veces por sustituyentes elegidos del grupo que comprende Me, Et, OMe, OEt, SMe, S(0)Me, S(0)2Me, S(0)2NMe2, CF3, OCF3, F, Cl, OH, C02H, C02Me, CO2Et, C(0)NH2, C(O)NMe2, NH2, NH3+, NMe2, NMe3+, NHC(0)Me, NC(=NH)NH2, OS(0)2OH, S(0)2OH, OP(0)(OH)2, y P(0)(OH)2; Con la condición de que R4 no sea H.
En una modalidad preferida adicional, RN es elegido del grupo que comprende C(0)Me, C(0)Et, C(0)Pr, C(0)CH(Me)2, C(0)C(Me)3, C(0)Ph, C02Me, y C02Et¡ y R4 es RN.
En otra modalidad preferida adicional, RN es H; y R4 es elegido del grupo que comprende P(0)(OH)2> P(0)(OMe)2, P(0)(OEt)2, P(0)(OPh)2, P(0)(OCH2Ph)2, C(0)Me, C(0)Et, C(0)Pr, C(0)CH(Me)2, C(0)C(Me)3, C(0)Ph, C(0)CH2Ph, C02Me, C02Et, C(0)NHMe, C(0)NMe2, C(0)NHEt, C(0)NEt2l los residuos acilo de los ácidos carboxílicos C5-C20 opcionalmente contienen 1-3 múltiples enlaces, y los residuos acilo de los aminoácidos glicina, alanina, valina, leucina, iso-leucina, serina, treonina, cisteína, metionina, prolina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina, histidina, fenilalanina, tirosina, y triptofano, y opcionalmente sustituido 1-3 veces por sustituyentes elegidos del grupo que comprende Me, Et, OMe, OEt, SMe, S(0)Me, S(0)2Me, S(0)2NMe2, CF3, OCF3, F, Cl, OH, C02H, C02Me, C02Et, C(0)NH2, C(0)NMe2, NH2l NH3+, N e2, NMe3+, NHC(0)Me, NC(=NH)NH2, OS(0)2OH, S(0)2OH, OP(0)(OH)2, y P(0)(OH)2.
En todavía otra modalidad preferida adicional, RN es H; y R4 es H.
En otra modalidad de la presente invención, X es S.
En una modalidad preferida, A, B y C se eligen independientemente del grupo que comprende H, Me, OMe, CF3, OCF3, F, Cl, y Br, o A y B representa OCH20 y C es H; R5 es elegido del grupo que comprende H, Me, Et, CF3, Cl, y Br; R6 es H; y X es S.
En otra modalidad adicional el nuevo compuesto descrito antes es elegido del grupo que comprende N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-fenil-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dih¡dro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-fenil-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-benzoiloxi- ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-fenil-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-dietilfosforiloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-metilfenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metilfenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-(4-metilfenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metilfenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-(4-metilfenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-(4-metilfenil)-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi- 1 ,2-dihidro-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-(4-fluorofenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-(4-fluorofenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-(4-fluorofenil)-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-(4-clorofenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-(4-clorofenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-N-etoxicarbonil-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-(4-metoxifenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-4-iso-butinloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-(4-metoxifenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-(4-metoxifenil)-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-trifluorometilfenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-???- quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-trifluorometilfenil)-4-acetoxi-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-trifluorometilfenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-(4-trifluorometilfenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-(4-trifluorometilfenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-1-metil- 2- oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-(4-trifluorometilfenil)-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-d'ihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-trifluorometoxifenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-trifluorometoxifenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(3,4-difluorofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina- 3- carboxamida, N-acetil-N-(3,4-difluorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(3,4-difluorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(3,5-di-(tnfluorometil)fenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-met¡lt¡ofenil)-1,2-dih¡dro-4-h¡droxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(3,4-metilend¡ox¡fenil)-4-acetoxi-1 ,2-d¡h¡dro-1-met¡l-2-oxo-quinol¡na-3-carboxamida, N-(4-met¡lendiox¡fen¡l)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 ,5-dimetil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 ,5-dimetil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetox¡-1 ,2-d¡hidro-1 ,5-dimetil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofen¡l)-1 ,2-d¡h¡dro-4-hidrox¡-1 ,5-dimet¡l-2-oxo-quinol¡na-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 ,5-d¡met¡l-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofen¡l)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 ,5-d¡metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-1 ,2-dih¡dro-4-h¡drox¡-1 ,5-dimetil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-metoxifenil)-4-acetox¡-1 ,2-dih¡dro-1 ,5-d¡metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-4-acetox¡-1 ,2-dih¡dro-1 ,5-dimetil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida, N-fen¡l-5-etil-1 ,2-dihidro-4-h¡droxi-1-met¡l-2-oxo-qu¡nol¡na-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-5-etil-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-5-etil-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinol¡na-3-carboxamida, N-iso-butir¡l-N-fenil-4-iso-butir¡loxi-5-etil-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fen¡l-4-¡so-butiriloxi-5-etil-1 ,2-d¡hidro-1 -met¡l-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-fenil-4-benzoiloxi-5-etil-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-benzo¡loxi-5-etil-1 ,2-d¡hidro-1-met¡l-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-fenil-4-etoxicarboniloxi-5-et¡l-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-qu¡nolina-3-carboxamida, N-fenil-4-d¡et¡lfosforiloxi-5-etil-1 ,2-dihidro-1-met¡l-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofen¡l)-5-etil-1 ,2-dih¡dro-4-hidroxi-1-met¡l-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-clorofenil)-4-acetox¡-5-etil-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-4-acetox¡-5-etil-1 ,2-dih¡dro-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofen¡l)-4-iso-butiriloxi-5-etil-1 ,2-dih¡dro-1-met¡l-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-(4-clorofen¡l)-4-benzoiloxi-5-etil-1 ,2-dih¡dro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-5-etil-1 ,2-d¡hidro-4-h¡drox¡-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acet¡l-N-(4-metox¡fenil)-4-acetox¡-5-etil-1 ,2-dih¡dro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-5-et¡l-1 ,2-dihidro-1 -met¡l-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -met¡l-2-oxo-5-trifluorometil-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-met¡l-2-oxo-5-trifluorometil-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetox¡-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-5-trifluorometil-quinolina-3-carboxamida, N-fen¡l-1 ,2-dihidro-4-h¡drox¡-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-5-metox¡-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N.fenil-4-acetox¡-1,2-dih¡dro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-qu¡nolina-3- carboxamida, N-iso-butiril-N-fenil-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-fenil-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-(4-fluorofenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-4-iso-butiriloxi-1,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-(4-fluorofenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-trifluorometilfenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acet¡l-N-(4-trifluorometilfenil)-4-acetoxi-1,2-dihidro-5-metox¡-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-trifluorometilfenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-(4-trifluorometilfenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-trifluorometilfenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-(4-trifluorometilfenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-trifluorometilfenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-(4-trifluorometilfenil)-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-trifluorometilfenil)-4-dietilfosforiloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-5-fluoro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-5-fluoro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-fenil- -iso-butiriloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-iso-butiriloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-fenil-4-benzoiloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-benzoiloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-fenil-4-etoxicarboniloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-dietilfosforiloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metilfenil)-5-cloro-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-metilfenil)-4-acetoxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metilfenil)-4-acetoxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-(4-metilfenil)-5-cloro-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-5-cloro-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-(4-metoxifenil)-4-iso-butiriloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-5-cloro-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-5-bromo-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-5-bromo-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-5-bromo-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-5-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-5-metiltio-2-oxo- quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetox¡-1 ,2-dihidro-1-metil-5-metiltio-2-oxo-qu¡nolina-3-carboxamida, N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-5,6-metilendioxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dih¡dro-5,6-met¡lendiox¡-1-met¡l-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fen¡l-4-acetoxi-1 ,2-dih¡dro-5,6-metilendiox¡-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifen¡l)-1 ,2-dihidro-4-h¡droxi-5,6-met¡lend¡ox¡-1-met¡l-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-N-fen¡l-4-acetox¡-1 ,2-d¡h¡dro-5)6-met¡lend¡ox¡-1-met¡l-2-oxo-quinolina-3-carboxam¡da, N-(4-metox¡fen¡l)-4-acetox¡-1 ,2-d¡hidro-5,6-metilend¡ox¡-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-1 ,2-dihidro-4-h¡drox¡-5,6-metilendiox¡-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-N-fen¡l-4-acetox¡-1 ,2-dihidro-5,6-met¡lend¡ox¡-1-met¡l-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofen¡l)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-5,6-metilend¡oxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 ,6-dimetil-2-oxo-quinol¡na-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 ,6-dimetil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-6-tnfluorometil-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-6-trifluorometil-quinolina-3-carboxamida, N-fen¡l-4-acetox¡-1 ,2-dihidro-1 -met¡l-2-oxo-6-tr¡fluorometil-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-fenil-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-fenil-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-fenil-4-etoxicarbon¡lox¡-1 ,2-d¡hidro-6-metox¡-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-dietilfosforiloxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo- qu¡nolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-fluorofen¡l)-4-acetoxi-1 ,2-dih¡dro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butir¡l-N-(4-fluorofenil)-4-iso-butir¡loxi-1 ,2-dihidro-6-metox¡-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-(4-fluorofenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-(4-fluorofenil)-4-etoxicarbonilox¡-1 ,2-d¡hidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinol¡na-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-1 ,2-dih¡dro-4-hidrox¡-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acet¡l-N-(4-clorofen¡l)-4-acetoxi-1 ,2-dih¡dro-6-metox¡-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-4-acetox¡-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-iso-but¡r¡l-N-(4-clorofenil)-4-iso-butir¡loxi-1 ,2-dih¡dro-6-metoxi-1 -metil-2-oxo-qu¡nolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-(4-clorofenil)-4-benzo¡lox¡-1 ,2-d¡hidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-qu¡nolina-3-carboxamida, N-(4-clorofen¡l)-N-etox¡carbonil-4-etox¡carbon¡lox¡-1 ,2-d¡hid ro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-1,2-dih¡dro-4-h¡droxi-1-metil-2-oxo-6-trifluorometox¡-quinolma-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-6-trifluorometoxi-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetox¡-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-6-trifluorometox¡-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-6-fluoro-1 ,2-dih¡dro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acet¡l-N-fenil-4-acetoxi-6-fluoro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-6-fluoro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetox¡-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-fenil-4-iso-butiriloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-iso-butiriloxi-6-cloro-1 ,2-d¡h¡dro-1-metil-2-oxo-quinol¡na-3-carboxamida, N-benzoil-N-fenil-4-benzoiloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-benzoiloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-fenil-4-etoxicarboniloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-dietilfosforiloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-6-cloro-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-n-butiril-N-(4-fluorofenil)-4-n-butiriloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-(4-fluorofenil)-4-iso-butiriloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-(4-fluorofenil)-4-benzoiloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro1-metil-2-oxo-quinolma-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-(4-fluorofenil)-6-cloro-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-6-cloro-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-n-butinl-N-(4-clorofenil)-4-n-butiriloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-(4-clorofenil)-4-iso-butiriloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-(4-clorofenil)-4-benzoiloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-N-etoxicarbonil-6-cloro-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifen¡l)-6-cloro-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-n-butiril-N-(4-metoxifenil)-4-n-butiriloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-(4-metoxifenil)-4-iso-butinloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-(4-metoxifenil)-4-benzoiloxi-6-cloro-1,2-dihidro1- metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-(4-metoxifenil)-6-cloro-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-6-bromo-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-6-bromo-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-6-bromo-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-fenil-4-iso-butinloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-fenil-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina- 3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-fenil-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fen¡l-4-dietilfosforiloxi-1 ,2-d¡hidro-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-6-metilsulfinyl-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-6-metilsulfinyl-2-oxo- quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-6-metilsulfinil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-6,7-dihidro-4-hidroxi-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-6,7-dihidro-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-6,7-dihidro-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]pindina-5-carboxamida, N-fenil-6,7-dihidro-4-hidroxi-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-iso-butiril-N-fenil-4-iso-butiriloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-fenil-4-iso-butiriloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-benzoil-N-fenil-4-benzoiloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-fenil-4-benzoiloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-bJpiridina-5-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-fenil-4-etoxicarboniloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-fenil-4-dietilfosforiloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-4-hidroxi-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-acetil-N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-iso-butiril-N-(4-fluorofenil)-4-iso-butiriloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-benzoil-N-(4-fluorofenil)-4-benzoiloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-(4-fluorofenil)-4-etoxicarboniloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]pindina-5-carboxamida, N-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-4-hidroxi-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-acetil-N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]pindina-5-carboxamida, N-{4-clorofenil)-4-acetoxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-bJpiridina-5-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-4-hidroxi-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3- b]p¡rid¡na-5-carboxam¡da, N-acetil-N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]p¡ridina-5-carboxam¡da, N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-6,7-d¡hidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]pir¡dina-5-carboxam¡da, N-¡so-but¡ril-N-(4-metox¡fen¡l)-4-iso-but¡rilox¡-6,7-dih¡dro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-benzoil-N-(4-metoxifenil)-4-benzoiloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-t¡eno[2,3-b]p¡ridina-5-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-(4-metoxifen¡l)-4-etoxicarboniloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-fen¡l-3-etil-6,7-dihidro-4-h¡droxi-7-met¡l-6-oxo-t¡eno[2,3-b]pirid¡na-5-carboxam¡da, N-acet¡l-N-fenil-4-acetoxi-3-et¡l-6,7-dihidro-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-fenil-4-acetox¡-3-et¡l-6,7-d¡hidro-7-met¡l-6-oxo-tieno[2,3-b]pir¡d¡na-5-carboxam¡da, N-fenil-6,7-dihidro-4-hidrox¡-7-metil-6-oxo-3-trifluorometil-tieno[2 , 3-b]piridina-5-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetox¡-6,7-dih¡dro-7-met¡l-6-oxo-3-tr¡fluorometil-tieno[2,3-b]pirid¡na-5-carboxamida, y N-fenil-4-acetoxi-6,7-dihidro-7-metil-6-oxo-3-tnfluorometil-tieno[2,3-b]pir¡dina-5-carboxamida.
En un segundo aspecto la presente invención se relaciona a un nuevo compuesto como fue descrito antes para uso como un medicamento.
En un tercer aspecto la presente invención se relaciona al uso de un nuevo compuesto como fue descrito antes para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, de trastornos autoinmunes, y de otros trastornos con un componente inmunológico.
En una modalidad preferida el cáncer es elegido del grupo que comprende cáncer de próstata, cáncer intestinal, y la leucemia.
En otra modalidad preferida el trastorno autoinmune es elegido del grupo que comprende la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el lupus eritomatoso sistémico, la enfermedad inflamatoria de intestinos, diabetes tipo 1 , y la soriasis.
En todavía otra modalidad preferida el trastorno con un componente inmunológico es elegido del grupo que comprende el asma, la alergia, la infección, pérdida de hueso, aterosclerosis, diabetes tipo 2, el injerto contra anfitrión, y el rechazo de trasplante.
En un cuarto aspecto la presente invención se relaciona a una composición farmacéutica que comprende un nuevo compuesto como fue descrito antes mezclado con uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad preferida los excipientes son elegidos del grupo que comprende agentes de relleno, lubricantes, sabores, colorantes, edulcorantes, amortiguadores, agentes acidifcantes, diluyentes y conservantes.
En otra modalidad preferida la composición farmacéutica es administrada oralmente, por inhalación oral, intramuscularmente, intravenosamente, intraperitonealmente o subcutáneamente, a través de injertos, rectalmente, intranasalmente, o transdérmicamente; preferiblemente oralmente.
En un quinto aspecto la presente invención se relaciona a un método de tratamiento que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto como fue descrito antes o una composición farmacéutica como fue descrita antes a un sujeto que sufre de cáncer, de trastornos autoinmunes, o de otros trastornos con un componente inmunológico.
En una modalidad el cáncer a ser tratado es elegido del grupo que comprende cáncer de próstata, cáncer intestinal, y la leucemia.
En otra modalidad el trastorno autoinmune a ser tratado es elegido del grupo que comprende la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el lupus eritomatoso sistémico, la enfermedad inflamatoria de intestinos, diabetes tipo 1 , y la soriasis.
En otra modalidad más el trastorno con un componente inmunológico a ser tratado es elegido del grupo que comprende el asma, la alergia, la infección, la pérdida de hueso, la aterosclerosis, la diabetes tipo 2, el injerto contra anfitrión, y el rechazo de trasplante.
Los compuestos de la presente invención pueden ser dados en dosis de aproximadamente 0.01-1000 mg/día, preferiblemente en dosis de aproximadamente 0.1-10 mg/día. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados oralmente, por inhalación oral, por inyecciones, por ejemplo intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, o subcutánea, a través de injertos, rectalmente, intranasalmente, transdermalmente, o por cualquier otra ruta conveniente para suministrar una cantidad terapéuticamente activa del compuesto.
La composición farmacéutica de la presente invención comprende una dosis farmacéuticamente efectiva de por lo menos uno de los compuestos según la presente invención, preferiblemente en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, diluyentes o portadores. La cantidad administrada variará dependiendo de varios factores, por ejemplo la edad, el sexo, el peso, el trastorno o condición que es tratada y el compuesto utilizado. Es posible tanto la administración local como sistémica.
Con "farmacéuticamente aceptable" se entiende que los excipientes, los diluyentes o los portadores deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no dañinos al receipiente de la misma.
La composición farmacéutica puede ser preparada según cualquiera de los métodos bien conocidos por una persona experta en la técnica de la farmacia. Tales métodos pueden incluir el paso de poner a los compuestos novedosos de la presente invención en contacto con portadores líquidos, matrices sólidas, portadores semi-sólidos, portadores sólidos finamente divididos o combinaciones de los mismos, y luego, si es necesario, introducir o dar forma al producto en el sistema de suministro deseado.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención ahora será descrita en más detalle por los ejemplos siguientes, que son incluidos para revelar algunas modalidades de la invención, pero no en ninguna manera para limitar el alcance de la invención.
Los compuestos novedosos 1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxanilida y 6,7-dihidro-4-hidroxi-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxanilida según la invención pueden ser preparados por métodos conocidos descritos en la literatura (referencias 7b, 9a, 10). Así, las carboxamidas (C) puede ser formadas al reaccionar derivados ácidos (a), activados por ejemplo por procedimientos de acoplamiento de DCC, con anilinas (b), o al reaccionar derivados de éster (d) o carboxamidas N,N-disustituidas (por ejemplo carboxamidas N-alquilo-N-arilo) (e) con anilinas a temperaturas elevadas (Esquema 1). Las carboxamidas ?,?-disustituidas (e) pueden ser formadas análogamente de los derivados de ácido o de éster y los ácidos carboxílicos (a) pueden ser preparados por hidrólisis ácida de los derivados de éster.
ESQUEMA 1 (R = alquilo) Otros métodos para la preparación de carboxamidas (c) son: reaccionar amidas malónicas (f), como cloruros ácidos o como ésteres a temperaturas elevadas, con derivados de éster antranílico (g), seguido por desprotonacion y cierre del anillo para proporcionar las carboxamidas (Esquema 2); y, para reaccionar ésteres de amida malónica (h) bajo condiciones básicas con anhídridos N-metil-isatóicos (i), que pueden ser proporcionados de reaccionar ácidos antranílicos (j) con fóssgeno (Esquema 3).
ESQUEMA 2 (R = alquilo) ESQUEMA 3 (R = alquilo) La preparación de derivados de éster (d) pueden ser realizados en varias maneras comenzando de los ésteres antranílicos (g), anhídridos N-metil-isatóicos (i) así como de derivados de N-metil-anilina (j) (Esquema 4). Reaccionar ésteres antranílicos (g) con cloruro del ácido alquilomalónico o con dialquilomalonato a temperaturas elevadas proporciona el intermediario de amina (k), que puede ser reaccionado además bajo condiciones básicas para dar el derivado de éster (d). Asimismo como fue descrito antes, los anhídridos N-metil-isatóicos reaccionan con dialquilomalonato bajo condiciones básicas para proporcionar el derivado de éster (d). Otro método para preparar ésteres (d) es reaccionar N-metil-anilinas (j) con tríalquilometanocarboxilato a temperaturas altas, típicamente a 180-230°C en solventes inertes de alto punto de ebullición tal como difeniléter.
ESQUEMA 4 (R = alquilo) En las preparaciones de ésteres (d) descrito antes, el grupo N-metilo puede ser incluido en los materiales de partida como es mostrado, o alternativamente, pueden ser introducidos en un último paso, por ejemplo utilizando Mel bajo condiciones básicas. Las condiciones básicas referidas en las reacciones antes mencionadas son típicamente una base fuerte no nucleofílica, tal como NaH, en un solvente aprótico, tal como DMF, a temperaturas de 20-120°C.
La preparación de los compuestos de profármaco de 4-acyloxi (I) y N-acil-4-aciloxi (m) puede ser realizada utilizando derivados ácidos activados, tales como cloruros ácidos o anhídridos y una base no nucleofílica, tal como trialquilamina, en solventes no nucleofílicos, tal como CH2CI2 (Esquema 5).
ESQUEMA 5 Los productos mono y bi-acilados, (I) y (m), respectivamente, puede ser separados, por ejemplo por cromatografía de columna de sílice. Los compuestos N-acil-4-aciloxi (m) puede ser preparados selectivamente utilizando un exceso de los reactivos de acilación.
Los compuestos mono-acilados de 4-aciloxi (I) pueden ser preparados de los compuestos N-acil-4-aciloxí (m) por hidrólisis regioselectiva del grupo N-acilo, utilizando por ejemplo una solución de NaOH en MeOH, opcionalmente con un co-solvente similar a THF.
Un método alternativo para la introducción selectiva de la porción R4 de profármaco es utilizar un grupo protector en el nitrógeno de la amida. Bloquear el nitrógeno de la amida también interrumpirá la unión del hidrógeno intramolecular y dará una estructura torcida con reactividad aumentada en el grupo 4-hidroxi. El grupo protector puede ser introducido durante la preparación de las amidas bisustituidas (vea el Esquema 1), por ejemplo de los derivados ácidos (a) o de éster (d), utilizando anilinas N-protegidas como materiales de partida. Las amidas protegidas resultantes (o) pueden ser reaccionadas en el grupo 4-hidroxi para dar los compuestos (p), seguido por desprotección proporcionando los compuestos de profármaco derivatizados de 4-hidroxi (q) (Esquema 6).
ESQUEMA 6 (R = hidrógeno o alquilo) Uno de tales grupos protectores es el 2,4-dimetoxibencilo, que puede ser disociado bajo condiciones ácidas u oxidativas, por ejemplo por el uso de amonionitrato de cerio (IV) en solventes acuosos. Este grupo protector puede ser introducido por preparación del derivado de N-(2,4-dimetoxibencil)-anilina (r), por ejemplo por aminación reductiva utilizando NaBH4 en MeOH, seguido por reacción con un derivado ácido (a) o de éster (d) proporcionando el compuesto protegido N-(2,4-dimetoxibencilo) (Esquema 7).
ESQUEMA 7 (d) En los ejemplos preparativos las separaciones de cromatografía en columna fueron realizadas utilizando gel de sílice Merck Si02 60 (0.040-0.063 mm). Los espectros de RMN fueron registrados en un Varían Mercury (400 MHz) o en máquinas Bruker UltraShieId (300 MHz) con CDCI3 como solvente si no se establece de otro modo.
Los siguientes materiales de partida fueron preparados como fue descrito en la literatura (referencias 7b, 10) : 1 ,2-Dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxilato de etilo 1H RMN: 1.48 (t, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.31 (d, 1 H), 7.68 (ddd, 1 H), 8.18 (dd, 1 H), 14.21 (s, 1 H). 6-Etil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinol¡na-3-carboxilato de etilo 1H RMN: 1.27 (t, 3H), 1.47 (t, 3H), 2.72 (q, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.49 (q, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 14.20 (s, 1H). 6-Cloro-1,2-dihidro-4-h¡droxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxilato de etilo 1H RMN: 1.48 (t, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.51 (q, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 14.22 (s, 1H). 1 ,2-Dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxilato de etilo 1H RMN: 1.49 (t, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.51 (q, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 14.24 (s, 1H). 617-Dihidro-4-hidroxi-3,7-dimetil-6-oxo-tienof2,3-blpiridina-5-carboxilato de etilo 1H 6.46 (q, 1 H), 14.23 (s, 1 H).
N-metil-N-fen¡l-1.2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 3.00 (bs, 3H), 3.50 (s, 3H), 7.15-7.30 (m, 7H), 7.60 (ddd, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 12.48 (s, 1 H).
N-etil-N-fenil-5-etil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.22 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 3.22-3.29 (m, 5H), 4.00 (q, 2H), 7.03 (t, 2H), 7.11-7.25 (m, 5H), 7.44 (dd, 1 H), 13.16 (bs, 1 H).
N-etil-N-fenil-5-cloro-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.22 (t, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.99 (q, 2H), 7.10-7.27 (m, 7H), 7.42 (dd, 1 H), 12.63 (bs, 1 H).
N-etil-N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-5-metoxi-2-oxo-quinolina-3-carboxamida H RMN: 1.24 (t, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.95 (q, 2H), 4.01 (s, 3H), 6.63 (d, 1 H), 6.87 (d, 1H), 7.11-7.23 (m, 3H), 7.34-7.43 (m, 3H), 9.78 (s, 1 H).
EJEMPLO 1 N-(4-fluorofenin-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida Una solución de N-metil-N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida (15 mg, 0.050 mmoles) y 4-fluoro-anilina (0.100 mmoles) en tolueno (0.5 mL) fue agitada a 100 °C por 1 h. Heptano (1 .5 mL) fue añadido y la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente. El producto cristalizado fue separado de la solución y lavado con heptano para dar el compuesto del título (12 mg, 79%). 1H RMN: 3.74 (s, 3H), 7.07 (t, 2H), 7.34 (t, 1 H), 7.40 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.73 (ddd, 1 H), 8.26 (dd, 1 H), 12.52 (s, 1 H), 16.62 (s, 1H).
Los compuestos siguientes fueron preparados por el mismo método con 70-95 % de rendimiento: EJEMPLO 2 N-(4-trifluorometilfenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 3.74 (s, 3H), 7.33 (t, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.62 (d, 2H), 7.73 (ddd, 1 H), 7.82 (d, 2H), 8.26 (dd, 1 H), 12.81 (s, 1 H), 16.35 (s, 1 H).
EJEMPLO 3 N-(4-etilfenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida H RMN: 1.24 (t, 3H), 2.65 (q, 2H), 3.74 (s, 3H), 7.22 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.72 (ddd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 12.44 (s, 1H), 16.87 (s, 1H).
EJEMPLO 4 N-(4-ter-butilfenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 1.33 (s, 9H), 3.74 (s, 3H), 7.34 (t, 1H), 7.40 (2d, 3H), 7.61 (d, 2H), 7.72 (ddd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 12.43 (s, 1H), 16.88 (s, 1H).
EJEMPLO 5 N-(4-vodofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 3.73 (s, 3H), 7.34 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), (d, 2H), 7.73 (ddd, 1H), 8.25 (dd, 1H), 12.60 (s, 1H), 16.49 (s, 1H).
EJEMPLO 6 N-(4-metiltiofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida H), 3.73 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.33 (t, 1H), dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 12.51 (s, 1H), 16.69 EJEMPLO 7 N-(3-metilfenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 2.38 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.72 (ddd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 12.49 (s, 1H), 16.79 (s, 1H).
EJEMPLO 8 N-(3,5-di(trifluorometil)fenil)-1,2-dihidro^-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina- 3-carboxamida 1H RMN: 3.76 (s, 3H), 7.38 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.77 (ddd, 1H), 8.22 (bs, 2H), 8.29 (dd, 1H), 13.10 (s, 1H), 16.00 (s, 1H).
EJEMPLO 9 N-(3,4-difluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 3.74 (s, 3H), 7.15 (m, 1 H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.35 (t, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.74 (ddd, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 8.26 (dd, 1H), 12.65 (s, 1 H), 16.36 (s, 1 H).
El mismo método, con agitación por 2 h, y utilizando N-etil-N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-5-metoxi-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etil-N-fenil-5-etil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, o N-etil-N-fenil-5-cloro-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, como material de partida, fue utilizado para preparar los compuestos siguientes: EJEMPLO 10 N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 3.71 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.79 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), .15 (t, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 12.69 (s, 1H), 17.68 (s, H).
EJEMPLO 11 N-(4-trifluorometilfenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 3.72 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.81 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), .59-7.65 (m, 3H), 7.81 (d, 2H), 12.99 (s, 1H).
EJEMPLO 12 N-(4-fluorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN; 3.71 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.80 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), .06 (t, 2H), 7.59-7.68 (m, 3H), 12.69 (s, 1H), 17.55 (s, 1H).
EJEMPLO 13 N-fenil-5-etil-1,2-dihidro^-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida El producto fue cristalizado de EtOH abs. 1H RMN: 1.31 (t, 3H), 3.32 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 7.13 (d, 1H), .16 (tt, 1H), 7.28 (dd, 1H),7.38 (t, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.69 (m, 2H),12.78 (bs, H), 17.55 (s, 1H).
EJEMPLO 14 N-(4-clorofenil)-5-etil-1.2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 1.31 (t, 3H), 3.31 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 7.14 (d, 1 H), 7.29 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.59 (dd, 1 H), 7.65 (d, 2H), 12.87 (bs, 1 H), 17.43 (s, 1 H).
N-fenil-5-cloro-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida No según la invención. Preparado como precursor para reacciones de acilación.
H RMN: 3.73 (s, 3H), 7.18 (t, 1 H), 7.31-7.42 (m, 4H), 7.54 (dd, 1 H), 7.68 (d, 2H), 12.58 (s, 1 H), 17.91 (s, 1 H).
EJEMPLO 15 N-f4-metilfenil^5-cloro-1.2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 2.36 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 7.19 (d, 2H), ' 7.34 (m, 2H), .52-7.59 (m, 3H), 12.52 (s, 1 H), 18.00 (s, 1 H).
EJEMPLO 16 N^-clorofenin-S-cloro-l^-dihidro^-hidroxi-l-metil^-oxo-quinolina-S- carboxamida 1H RMN: 3.74 (s, 3H), 7.31-7.39 (m, 4H), 7.56 (t, 1H), 7.64 (d, H), 12.70 (s, 1 H), 17.68 (s, 1 H).
EJEMPLO 17 N-(4-metoxifenil)-5-cloro-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida H RMN: 3.74 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.93 (d, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.51-7.62 (m, 3H), 12.48 (bs, 1 H), 18.05 (s, 1 H).
N-(4-metilfenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinoliria-3-carboxamida No según la invención. Preparado como precursor para reacciones de acilación.
Una solución de 1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxilato de etilo (247 mg, 1.00 mmol) y 4-Me-anilina (133 mg, 1.25 mmoles) en heptano (20 mL) fue agitado a 100 °C por 8 h en un frasco sellado, con apertura ocasional para dejar que el EtOH formado se evaporara.
Después de enfriar el producto fue cristalizado de la solución y fue recolectado por filtración. La recristalización de heptano dio el compuesto del título (229 mg, 74 %). 1H RMN: 2.35 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 7.19 (d, 2H), 7.34 (t, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.57 (d, 2H), 7.72 (ddd, 1 H), 8.26 (dd, 1 H), 12.43 (s, 1 H), 16.86 (s, 1 H).
Los compuestos siguientes fueron preparados esencialmente por el mismo método con 71-99% de rendimiento comenzando de los correspondientes materiales de partida de Et-éster, en escalas que varían de 0.10 a 40 mmoles. Las recristalizaciones, si fueron necesarias, fueron realizadas de heptano o de mezclas de heptane-EtOAc: N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida No según la invención. Preparado como precursor para reacciones de acilación. 1H RMN: 3.74 (s, 3H), 7.17 (t, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.39 (t, 2H), 7.40 (d, 1 H), 7.70 (d, 2H), 7.72 (ddd, 1 H), 8.26 (dd, 1 H), 12.53 (s, 1 H), 16.75 (s, 1 H).
N-(4-metoxifenii)-1 ,2-dihidro-4-htdroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida No según la invención. Preparado como precursor para reacciones de acilación. 1H RMN: 3.74 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.92 (d, 2H), 7.34 (t, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.60 (d, 2H), 7.72 (ddd, 1 H), 8.26 (dd, 1 H), 12.37 (s, 1 H), 16.88 (s, 1 H) EJEMPLO 18 (Mismo compuesto que el ejemplo 1) N-(4-fluorofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 3.74 (s, 3H), 7.07 (t, 2H), 7.34 (t, 1 H), 7.40 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.73 (ddd, 1 H), 8.26 (dd, 1 H), 12.52 (s, 1 H), 16.62 (s, 1 H).
N-(4-clorofenil)-1.2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida No según la invención. Preparado como precursor para reacciones de acilación. 1H RMN: 3.73 (s, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.72 (ddd, 1H), 8.25 (dd, 1H), 12.60 (s, 1H), 16.52 (s, 1H).
EJEMPLO 19 (Mismo compuesto que el ejemplo 2) N-(4-trifluorometilfenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida H RMN: 3.74 (s, 3H), 7.33 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.73 (ddd, 1H), 7.82 (dd, 2H), 8.26 (d, 1H), 12.81 (s, 1H), 16.35 (s, 1H).
EJEMPLO 20 N-fenil-5-etil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.30 (t, 3H), 2.77 (q, 2H), 3.72 (s, 3H), 7.17 (t, 1H), 7.33 (d, 1 H), 7.39 (t, 2H), 7.57 (dd, 1 H), 7.70 (d, 2H), 8.07 (d, 1 H), 12.58 (s, 1 H), 16.74 (s, 1 H).
EJEMPLO 21 N-(4-etilfen¡l)-5-etil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 1.24 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 2.64 (q, 2H), 2.77 (q, 2H), 3.72 (s, 3H), 7.22 (d, 2H), 7.33 (d, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.60 (d, 2H), 8.07 (d, 1 H), 12.49 (s, 1 H), 16.85 (s, 1 H).
EJEMPLO 22 N-fenil-6J-dihidro-4-hidroxi-3J-dimetil-6-oxo-tienof2,3-b1piridina-5- carboxamida 1H RMN: 2.55 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 6.54 (s, 1 H), 7.15 (t, 1 H), (t, 2H), 7.67 (d, 2H), 12.39 (s, 1 H), 16.65 (s, 1 H).
EJEMPLO 23 N-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-4-hidroxi-3,7-dimetil-6-oxo-tienof2,3- blpiridina-5-carboxamida 1H RMN: 2.55 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.54 (s, 1 H), (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 12.24 (s, 1 H), 16.74 (s, 1 H).
EJEMPLO 24 blpiridina-5-carboxamida 1H RMN: 2.55 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 6.54 (s, 1 H), 7.07 (dd, 2H), 7.63 (m, 2H), 12.39 (s, 1 H), 16.52 (s, 1 H).
N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida No según la invención. Preparado como precursor para reacciones de acilación. Purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3) y recristalizado de heptano-CHC . 1H RMN: 3.73 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.18 (t, 1 H), 7.34 (bs, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.64 (bs, 1 H), 7.70 (d, 2H), 12.65 (s, 1 H), 16.78 (s, 1 H).
EJEMPLO 25 N-(4-fluorofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida Purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3) y recristalizado de heptano-CHCI3. 1H RMN: 3.73 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.08 (t, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.61-7.70 (m, 3H), 12.64 (s, 1 H), 16.65 (s, 1 H).
EJEMPLO 26 N-(4-clorofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida Purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3) y recristalizado de heptano-CHCI3.
H RMN: 3.72 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.31-7.37 (m, 4H), 7.61-7.69 (m, 3H), 12.73 (s, 1 H), 16.65 (s, 1 H).
N-fenil-6-cloro-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida No según la invención. Preparado como precursor para reacciones de acilación. Purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3) y recristalizado de heptano-CHCI3.
H RMN: 3.73 (s, 3H), 7.18 (t, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.39 (t, 2H), 7.65 (dd, 1 H), 7.69 (d, 2H), 8.22 (d, 1 H), 12.44 (s, 1H), 16.85 (s, 1 H).
EJEMPLO 27 N-(4-fluorofenil)-6-cloro-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida Purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3) y recristalizado de heptano-CHCl3.
H RMN: 3.72 (s, 3H), 7.08 (t, 2H), 7.34 (d, 1 H), 7.60-7.68 (m, 3H), 8.20 (d, 1 H), 12.42 (¡ s, 1 H). 16.70 (s, 1 H).
EJEMPLO 28 N-(4-clorofenil)-6-cloro-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida Purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3) y recristalizado de heptano-CHCI3. 1H RMN: 3.72 (s, 3H), 7.32-7.38 (m, 3H), 7.62-7.69 (m, 3H), 8.23 (d, 1 H), 12.52 (s, 1 H), 16.62 (s, 1 H).
EJEMPLO 29 N-(4-metoxifenil)-6-cloro-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida Purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3) y recristalizado de heptano-CHCI3.
H RMN: 3.70 (: s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.92 (d, 2H), 7.32 (d, 1 H), 7.58 (d, 2H), 7.62 (dd, 1 H), 8.19 (d, 1H), 12.27 (s, 1 H), 16.96 (s, 1 H).
EJEMPLO 30 N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida y EJEMPLO 31 N-fenil-4-acetoxi-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida Una solución de cloruro de acetilo (447 mg, 5.69 mmoles) en CH2CI2 (3.0 mL) fue agregada a una solución de N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida (864 mg, 2.94 mmoles), EtNiPr2 (1.31 g, 10.1 mmoles) y DMAP (49 mg, 0.40 mmoles) en CH2CI2 (10 mL). La mezcla de reacción fue agitada por 30 min, luego adicional EtNiPr2 (1.31 g, 10.1 mmoles) y cloruro de acetilo (447 mg, 5.69 mmoles) fue agregado. La mezcla de reacción fue agitada por otros 60 min y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de sílice (heptano: EtOAc 2:1 , 1 :1 , 1 :2) para dar los compuestos del título.
Para N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida (129 mg, 13 %): 1H RMN: 2.57 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.12 (tt, 1 H), 7.31-7.41 (m, 3H), 7.48 (d, 1 H), 7.67-7.78 (m, 3H), 7.94 (dd, 1 H), 11.85 (s, 1 H).
Para N-acetil-N-fen¡l-4-acetox¡-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida (280 mg, 25 %): 1H RMN: 2.11 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 7.27 (t, 1 H), 7.35-7.48 (m, 6H), 7.58-7.65 (m, 2H).
EJEMPLO 32 (Mismo compuesto que el ejemplo 30) N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida Una solución de AcCI (6.28 g, 80.0 mmoles) en CH2CI2 (10 mL) fue agregada en porciones durante 1 h a una solución de N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 ,5-dimetil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida (6.40 g, 22.0 mmoles) y EtNiPr2 (12.92 g, 100.0 mmoles) en CH2CI2 (100 mL). La mezcla de reacción fue agitada por otros 30 min y entonces fue dividida entre EtOAc y 1 HCI M (ac). La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada (Na2S04) y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de sílice (CHCI3, CHCI3-EtOAc 10:1) y recristalizado de EtOAc-heptano para dar el compuesto del título (5.57 g, 68 %).
EJEMPLOS 33-112 Una biblioteca de compuestos de bi-acilados fue preparada reaccionando materiales de partida (1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxanilidas y 6,7-dihidro-4-hidroxi-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxanilidas) con cloruros de acilo (cloruro de acetilo, cloruro de N-butirilo, cloruro de Iso-butirilo, cloruro de benzoilo, y cloroformato de etilo) según el procedimiento general siguiente: Una solución de cloruro de acetilo (0.40 mmoles) en CH2CI2 (0.2 mL) fue agregada a una solución del material de partida (0.10 mmoles) y EtNiPr2 (2.0 mmoles) en CH2CI2 (1.0 mL). La mezcla de la reacción fue agitada en un frasco sellado por 30 min. Una segunda porción del cloruro de acilo (0.40 mmoles) fue agregada y la agitación continuó por entre 30 min y 24 h dependiendo de la reactividad y de la solubilidad del material de partida. La mezcla de reacción fue analizada por TLC (sílice, heptano-EtOAc, 1 :1) y purificada por cromatografía en columna de sílice (heptano-EtOAc, 1 :1) seguido por cristalización del heptano-EtOAc para dar el compuesto biacilado.
EJEMPLO 33 N-acetil-N-(4-trifluorometilfenil)-4-acetoxi-1,2-dihidro-5-metox¡-1-rnetil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 2.30 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.72 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.52 (t, 1 H), 7.67 (d, 2H).
EJEMPLO 34 N-etoxicarbonil-N-(4-trifluorometilfenil)-4-etoxicarboniloxi-1,2-dihidro-5- metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.05 (t, 3H), 1.37 (t, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.32 (q, 2H), 6.76 (d, 1 H), 7.05 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.72 (d, 2H).
EJEMPLO 35 N-acetil-N-(4-fluorofenin-4-acetoxi-1l2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 2.33 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.70 (d, 1 H), 6.96 (d, H), 7.07 (t, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.51 (t, 1 H).
EJEMPLO 36 N-iso-butiril-N-(4-fluorofenil)-4-iso-butiriloxi-1,2-dihidro-5-metoxi-1-metil- 2-oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.17 (d, 6H), 1.33 (d, 6H), 2.85 (m, 1 H), 3.09 (bm, 1 H), .62 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.68 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.06 (t, 2H), 7.33 (m, 2H), .49 (t, 1 H).
EJEMPLO 37 N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-5-etil-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 1.28 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.99 (q, 2H), .70 (s, 3H), 7.10 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.35-7.55 (m, 6H).
EJEMPLO 38 N-etoxicarbonil-N-fenil-4-etoxicarboniloxi-5-etil-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.06 (t, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.36 (t, 3H), 3.04 (bm, 2H), .76 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.34 (q, 2H), 7.14 (d, 1 H), 7.31-7.50 (m, 6H), 7.54 (t, H).
EJEMPLO 39 N-acetil-N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-5-etil-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo- auinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.28 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.99 (q, 2H), 3.69 (s, 3H), 7.1 1 (d, 1 H), 7.27-7.46 (m, 5H), 7.52 (dd, 1 H).
EJEMPLO 40 N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tienor2,3- blpiridina-5-carboxamida 1H RMN: 2.11 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.35 (d, 3H), 3.62 (s, 3H), 6.59 (q, 1 H), 7.31-7.53 (m, 5H).
EJEMPLO 41 N-iso-butiril-N-fenil-4-iso-butiriloxi-6.7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tienor2,3- b1piridina-5-carboxamida 1H RMN: 1.11 (d, 6H), 1.30 (d, 6H), 2.32 (d, 3H), 2.75 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 3.61 (s, 3H), 6.56 (q, 1 H), 7.34-7.48 (m, 5H).
EJEMPLO 42 N-benzoil-N-fenil-4-benzoiloxi-617-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tienor2,3- b1piridina-5-carboxamida 1H RMN: 2.26 (d, 3H), 3.62 (s, 3H), 6.57 (q, 1 H), 7.13-7.38 (m, 8H), 7.51 (t, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.19 (d, 2H).
EJEMPLO 43 N-etoxicarbonil-N-fenil-4-etoxicarboniloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo- tienof2,3-blpiridina-5-carboxamida 1H RMN: 1.09 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 2.39 (d, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 4.34 (q, 2H), 6.61 (q, 1 H), 7.31 -7.48 (m, 5H).
EJEMPLO 44 N-iso-butiril-N-(4-metoxifenn)-4-iso-butiriloxi-6J-dihidro-3,7-dimetil-6- oxo-tienof2,3-b1piridina-5-carboxamida 1H RMN: 1.10 (d, 6H), 1.30 (d, 6H), 2.32 (d, 3H), 2.73-2.89 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.56 (q, 1 H), 6.93 (d, 2H), 7.27 (d, 2H).
EJEMPLO 45 N-benzoil-N-(4-metoxifenil)-4-benzoiloxi-6,7-dihidro-317-dimetil-6-oxo- tienof2,3-frlpiridina-5-carboxamida 1H RMN: 2.26 (d, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.57 (q, 1 H), .77 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.51 (t, 2H), 7.65 (t, 1 H), 7.79 (d, H), 8.19 (d, 2H).
EJEMPLO 46 N-etoxicarbonil-N-(4-metoxifenin-4-etoxicarboniloxi-6,7-dihidro-3.7- dimetil-6-oxo-tienor2,3-b1piridina-5-carboxamida H RMN: 1.10 (t, 3H), 1.36 (t, 3H), 2.39 (d, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.84 s, 3H), 4.1 1 (q, 2H), 4.33 (q, 2H), 6.61 (q, 1 H), 6.95 (d, 2H), 7.25 (d, 2H).
EJEMPLO 47 N-acetil-N-í4-fluorofenil)-4-acetoxi-6.7-dihidro-3J-dimetil-6-oxo-tienor2,3- blpiridina-5-carboxamida 1H RMN: 2.16 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.35 (d, 3H), 3.62 (s, 3H), .61 (q, 1 H), 7.12 (t, 2H), 7.36 (m, 2H).
EJEMPLO 48 N-iso-butiril-N-(4-fluorofenil)-4-iso-butiriloxi-6J-dihidro-3J-dimetil-6-oxo- tienoí213-b1piridina-5-carboxamida 1H RMN: 1.13 (d, 6H), 1.31 (d, 6H), 2.33 (d, 3H), 2.76-2.90 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 6.57 (q, 1 H), 7.1 1 (t, 2H), 7.34 (m, 2H).
EJEMPLO 49 N-benzoil-N-(4-fluorofenil)-4-benzoiloxi-617-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo- tienof2,3-b1piridina-5-carboxamida 1H RMN: 2.25 (d, 3H), 3.61 (s, 3H), 6.59 (q, 1 H), 6.95 (t, 2H), 7.20-7.41 (m, 5H), 7.51 (t, 2H), 7.66 (t, 1 H), 7.77 (d, 2H), 8.19 (d, 2H).
EJEMPLO 50 N-etoxicarbonil-N-(4-fluorofenil)-4-etoxicarboniloxi-6 J-dihidro-3,7- dimet¡l-6-oxo-tienof2,3-b1pirid¡na-5-carboxamida 1H RMN: 1 .09 (t, 3H), 1.36 (t, 3H), 2.39 (d, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 4.33 (q, 2H), 6.62 (q, 1 H), 7.12 (t, 2H), 7.32 (m, 2H).
EJEMPLO 51 (Mismo compuesto que los ejemplos 30 y 32) N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 2.11 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 7.27 (t, 1 H), 7.35-7.48 (m, 6H), 7.58-7.65 (m, 2H).
EJEMPLO 52 N-iso-butiril-N-fen¡l-4-iso-butiriloxi-1 l2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 1.10 (d, 6H), 1.37 (d, 6H), 2.74 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 3.69 (s, 3H), 7.25 (t, 1 H), 7.35-7.50 (m, 6H), 7.56-7.65 (m, 2H).
EJEMPLO 53 N-benzoil-N-fenil-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 3.68 (s, 3H), 7.16-7.42 (m, 10H), 7.52 (t, 2H), 7.61 -7.72 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 8.25 (d, 2H).
EJEMPLO 54 N-etoxicarbonil-N-fenil-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.06 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 4.35 (q, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.34-7.50 (m, 6H), 7.66 (ddd, 1 H), 7.77 (dd, 1 H).
EJEMPLO 55 N-acetil-N-(4-metilfenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 2.1 1 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 7.24-7.31 (m, 5H), 7.39 (dd, 1 H), 7.60-7.66 (m, 2H).
EJEMPLO 56 N-iso-butiril-N-(4-metilfenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.09 (d, 6H), 1.36 (d, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.73 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 3.69 (s, 3H), 7.22-7.28 (m, 5H), 7.37 (d, 1 H), 7.56-7.64 (m, 2H).
EJEMPLO 57 N-benzoil-N-(4-metilfenil)-4-benzoiloxi-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 2.26 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 7.06 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.54 (t, 2H), 7.58-7.71 (m, 3H), 7.78 (d, 2H), 8.25 (d, 2H).
EJEMPLO 58 N-etoxicarbonil-N-(4-metilfenil)-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.07 (t, 3H), 1.37 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.1 1 (q, 2H), 4.34 (q, 2H), 7.21-7.27 (m, 4H), 7.31 (t, 1 H), 7.42 (d, 2H), 7.65 (ddd, 1 H), 7.76 (dd, 1 H).
EJEMPLO 59 N-acetil-N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 2.15 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.95 (d, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.38 (d, 1 H), 7.59-7.66 (m, 2H).
EJEMPLO 60 N-iso^utiríl-N-(4-metoxifenil)^-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1 .1 1 (d, 6H), 1.37 (d, 6H), 2.81 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 3.68 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.95 (d, 2H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.37 (d, 1 H), 7.54-7.63 (m, 2H).
EJEMPLO 61 N-benzoil-N-(4-metoxifenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 3.68 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.77 (d, 2H), 7.16-7.41 (m, 7H), 7.54 (t, 2H), 7.59-7.73 (m, 3H), 7.79 (d, 2H), 8.25 (d, 2H).
EJEMPLO 62 N-etoxicarbonil-N-(4-metoxifenil)-4-etoxicarboniloxi-1,2-dihidro-1 -metil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.07 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.1 1 (q, 2H), 4.35 (q, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.23-7.34 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.66 (ddd, 1 H), 7.76 (dd, 1 H).
EJEMPLO 63 N-acetil-N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 2.17 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 7.13 (t, 2H), .25-7.42 (m, 4H), 7.61-7.68 (m, 2H).
EJEMPLO 64 N-iso-butiril-N-(4-fluorofenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida H RMN: 1.12 (d, 6H), 1.37 (d, 6H), 2.82 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), .68 (s, 3H), 7.12 (dd, 2H), 7.26 (ddd, 1 H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.56-7.65 (m, H).
EJEMPLO 65 N-benzo¡l-N-(4-fluorofenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 3.68 (s, 3H), 6.96 (t, 2H), 7.22-7.41 (m, 7H), 7.55 (t, H), 7.60-7.73 (m, 3H), 7.77 (d, 2H), 8.25 (d, 2H).
EJEMPLO 66 N-etoxicarbonil-N-(4-fluorofenil)-4-etoxicarboniloxi-1,2-dihidro-1 -metil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.04 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.35 (q, 2H), 7.14 (t, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.43 (d, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 7.78 (d, 1 H).
EJEMPLO 67 N-acetil-N-(4-clorofenii)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 2.17 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 7.28-7.44 (m, 6H), 7.61-7.68 (m, 2H).
EJEMPLO 68 N-iso-butiril-N-(4-clorofenil)-4-iso-butirilox¡-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.12 (d, 6H), 1.37 (d, 6H), 2.79 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 3.68 (s, 3H), 7.26 (ddd, 1 H), 7.31 (d, 2H), 7.38 (d, 1 H), 7.41 (d, 2H), 7.59 (dd, 1 H), 7.62 (ddd, 1 H).
EJEMPLO 69 N-benzoil-N-t^clorofeniD^-benzoiloxi-l^-dihidro-l-metil^-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 3.67 (s, 3H), 7.18-7.42 (m, 9H), 7.54 (t, 2H), 7.61 -7.73 (m, 3H), 7.78 (d, 2H), 8.25 (d, 2H).
EJEMPLO 70 N-(4-clorofenil)-N-etoxicarbonil-4-etoxicarbon¡loxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida H RMN: 1.07 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.1 1 (q, 2H), 4.35 (q, 2H), 7.26-7.35 (m, 3H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.66 (ddd, 1 H), 7.79 (dd, 1 H).
EJEMPLO 71 N-acetil-N-(4-trifluorometilfenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 2.16 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 7.30 (t, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.53 (d, 2H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.72 (d, 2H).
EJEMPLO 72 N-benzoil-N-(4-trifluorometilfenil)-4-benzoiloxi-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 3.67 (s, 3H), 7.22-7.42 (m, 7H), 7.50-7.58 (m, 4H), 7.61 -7.72 (m, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.25 (d, 2H).
EJEMPLO 73 N-etoxicarbonil-N-(4-trifluorometilfenil)-4-etoxicarboniloxi-1,2-dihidro-1- metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.07 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.12 (q, 2H), 4.35 (q, 2H), 7.33 (t, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.50 (d, 2H), 7.68 (ddd, 1 H), 7.73 (d, 2H), 7.80 (dd, 2H).
EJEMPLO 74 N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-5-cloro-112-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 2.16 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 7.29 (dd, 1 H), 7.32-7.51 (m, 7H).
EJEMPLO 75 N-n-butirH-N-fen¡l- -n-butirHoxí-5-cloro-1 ,2-dihiclro-1 -metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 0.84 (t, 3H), 1.02 (t, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.31 (bt, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 7.28-7.51 (m, 7H).
EJEMPLO 76 N-iso-butiril-N-fen¡l-4-iso-butiriloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.1 1 (d, 6H), 1.30 (d, 6H), 2.77 (bm, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 3.69 (s, 3H), 7.26 (dd, 1 H), 7.33-7.50 (m, 6H).
EJEMPLO 77 N-benzoil-N-fenil-4-benzoiloxi-5-cloro-112-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina- 3-carboxamida 1H RMN: 3.70 (s, 3H), 7.16-7.38 (m, 10H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.65 (tt, 1 H), 7.71 (bd, 2H), 8.22 (d, 2H).
EJEMPLO 78 N-etoxicarbonil-N-fenil-4-etoxicarboniloxi-5-cloro-1,2-dihidro-1 -metil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.07 (t, 3H), 1 .36 (t, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.34 (q, 2H), 7.30-7.55 (m, 8H).
EJEMPLO 79 N-etoxicarbonil-N-(4-metilfenil)-5-cloro-4-etoxicarboniloxi-1.2-dihidro-1- metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.08 (t, 3H), 1.36 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.33 (q, 2H), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.32 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.51 (t, 1 H).
EJEMPLO 80 N-acetií-N^-clorofeniD^-acetoxi-S-cloro-l ^-dihidro-l-metil^-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 2.20 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 7.28-7.34 (m, 4H), 7.43 (d, 2H), 7.50 (t, 1 H).
EJEMPLO 81 N-n-butiril-N-(4-clorofenil)-4-n-butiriloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 0.87 (t, 3H), 1.01 (t, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.35 (bm, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.69 (s, 3H), 7.27-7.52 (m, 7H).
EJEMPLO 82 N-acetil-N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1 -met¡l-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 2.18 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.95 (d, 2H), 7.24-7.41 (m, 4H), 7.48 (t, 1 H).
EJEMPLO 83 N-iso-butiril-N-(4-metoxifenin-4-iso-butiriloxi-5-cloro-112-dihidro-1-metil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.1 1 (d, 6H), 1.30 (d, 6H), 2.85 (bm, 1H), 2.87 (m, 1 H), 3.69 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.94 (d, 2H), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.32 (dd, 1 H), 7.46 (dd, 1 H).
EJEMPLO 84 N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN:.2.12 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.36-7.50 (m, 5H).
EJEMPLO 85 N-iso-butiril-N-fenil-4-iso-butiriloxi-1,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.11 (d, 6H), 1.38 (d, 6H), 2.75 (m, 1H), 2.93 (m, 1 H), 3.67 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.35-7.49 (m, 5H).
EJEMPLO 86 N-benzoil-N-fenil-4-benzoiloxi-1,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida H RMN: 3.66 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.15-7.38 (m, 9H), 7.54 (t, 2H), 7.68 (tt, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.25 (d, 2H).
EJEMPLO 87 N-etoxicarbonil-N-fenil^-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1 -metil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.06 (t, 3H), 1 .38 (t, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.35 (q, 2H), 7.16 (d, 1 H), 7.26 (dd, 1 H), 7.33-7.50 (m, 6H).
EJEMPLO 88 N-acetil-N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1 -metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 2.17 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.02 (d, 1 H), 7.12 (t, 2H), 7.24 (dd, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.36 (m, 2H).
EJEMPLO 89 N-iso-butiril-N^-fluorofenin^-iso-butiriloxi-l ^-dihidro-S-metoxi-l-metil- 2-oxo-quinolina-3-carboxamida H RMN: 1.12 (d, 6H), 1.38 (d, 6H), 2.83 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 3.66 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.98 (d, 1 H), 7.12 (t, 2H), 7.22 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.36 (m, 2H).
EJEMPLO 90 N-benzoil-N-(4-fluorofenil)-4-benzoiloxi-1,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 3.66 (s, 3H), 3 76 (s, 3H), 6.95 (t, 2H), 7.04 (d, 1 H), 7.22-7.41 (m, 8H), 7.55 (t, 2H), 7.69 (tt, 1 H), 7.77 (d, 2H), 8.25 (d, 2H).
EJEMPLO 91 N-etoxicarbonii-N-(4-fluorofenil)-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi- 1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxam¡da 1H RMN: 1.06 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.35 (q, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.17 (d, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.31 -7.39 (m, 3H).
EJEMPLO 92 N-¡so-butiril-N-(4-clorofenil)-4-iso-butiriloxi-1,2-dihidro-6-metoxi-1 -metil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.12 (d, 6H), 1.38 (d, 6H), 2.81 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 3.66 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.99 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.41 (d, 2H).
EJEMPLO 93 N-benzoil-N-(4-clorofenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 3.66 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 7.05 (d, 1 H), 7.19-7.41 (m, 9H), 7.54 (t, 2H), 7.69 (tt, 1 H), 7.77 (d, 2H), 8.24 (d, 2H).
EJEMPLO 94 N-(4-clorofenil)-N-etoxicarbonil-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1- metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.07 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.1 1 (q, 2H), 4.35 (q, 2H), 7.17 (d, 1 H), 7.25-7.33 (m, 3H), 7.37 (d, 1 H), 7.43 (d, 2H).
EJEMPLO 95 N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-6-cloro-1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 2.09 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 7.32 (d, 1 H), 7.35-7.51 (m, 5H), 7.55-7.60 (m, 2H).
EJEMPLO 96 N-n-butiril-N-fenil^-n-butiriloxi-e-cloro-l ^-dihidro-l-metil-Z-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H R N: 0.83 (t, 3H), 1.06 (t, 3H), 1 .56 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.25 (bt, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 7.30-7.52 (m, 6H), 7.54-7.59 (m, 2H).
EJEMPLO 97 N-iso-butiril-N-fenil-4-iso-butiriloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1 -met¡l-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.10 (d, 6H), 1.37 (d, 6H), 2.68 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 3.67 (s, 3H), 7.31 (d, 1 H), 7.35-7.51 (m, 5H), 7.52-7.58 (m, 2H).
EJEMPLO 98 N-benzoil-N-fenil-4-benzoiloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina- 3-carboxamida H RMN: 3.65 (s, 3H), 7.16-7.38 (m, 9H), 7.51-7.61 (m, 4H), 7.66-7.76 (m, 3H), 8.25 (d, 2H).
EJEMPLO 99 N-etoxicarbonil-N-fenil-4-etoxicarboniloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1 .08 (t, 3H), 1.389 (t, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.1 1 (q, 2H), 4.37 (q, 2H), 7.33-7.50 (m, 6H), 7.59 (dd, 1 H), 7.74 (d, 1 H).
EJEMPLO 100 N-acetil-N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 2.12 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 7.15 (dd, 2H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.55-7.60 (m, 2H).
EJEMPLO 101 N-iso-butiril-N-(4-fluorofenil)-4-iso-butiriloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.10 (d, 6H), 1.37 (d, 6H), 2.73 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 3.67 (s, 3H), 7.14 (dd, 2H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.52-7.58 (m, 2H).
EJEMPLO 102 N-benzoil-N-(4-fluorofenil)-4-benzoiloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 3.66 (s, 3H), 6.95 (dd, 2H), 7.18-7.40 (m, 6H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.67-7.75 (m, 3H), 8.24 (d, 2H).
EJEMPLO 103 N-etoxicarbonil-N-(4-fluorofenil)-6-cloro-4-etoxicarboniloxi-1 l2-dihidro-1- metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida H RMN: 1.08 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 4.36 (q, 2H), 7.14 (t, 2H), 7.33 (tn, 2H), 7.36 (d, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.75 (d, 1 H).
EJEMPLO 104 N-acetil-N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 2.13 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.44 (d, 2H), 7.56-7.61 (m, 2H).
EJEMPLO 105 N-n-butiril-N-t^clorofeniQ^-n-butiriloxi-e-cloro-l^-dihidro-l-metil- -oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 0.85 (t, 3H), 1.06 (t, 3H), 1.57 (m, 2H), 1 .81 (m, 2H), .27 (bt, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.54- .59 (m, 2H).
EJEMPLO 106 N-iso-butiril-N-(4-clorofenil)-4-iso-butiriloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.10 (d, 6H), 1.36 (d, 6H), 2.71 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), .67 (s, 3H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.53-7.59 (m, 2H).
EJEMPLO 107 N-benzoil-N-(4-clorofenil)-4-benzoiloxi-6-cloro-1,2-dihidro1 -metil-2 -oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 3.66 (s, 3H), 7.16-7.40 (m, 8H), 7.52-7.62 (m, 4H), .67-7.75 (m, 3H), 8.23 (d, 2H).
EJEMPLO 108 N^-clorofeniD-N-etoxicarbonil-e-cloro^-etoxicarboniloxi-l ^-dihidro-l - metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.08 (t, 3H), 1 .39 (t, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 4.36 (q, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.36 (d, H), 7.45 (d, 2H), 7.60 (dd, 1 H), 7.75 (d, 1 H).
EJEMPLO 109 N-acetil-N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 2.12 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.96 (d, 2H), 7.28 (bd, 2H), 7.32 (d, 1 H), 7.54-7.59 (m, 2H).
EJEMPLO 110 N-iso-butiril-N-f4-metoxifenil)-4-iso-butiriloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.09 (d, 6H), 1.37 (d, 6H), 2.75 (bm, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 3.67 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.96 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.31 (d, 1 H), 7.50-7.58 (m, 2H).
EJEMPLO 111 N-benzoil-N-(4-metoxifenil)-4-benzoiloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida H RMN: 3.67 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.77 (d, 2H); 7.17 (d, 2H), 7.23-7.40 (m, 4H), 7.51-7.61 (m, 4H), 7.66-7.78 (m, 3H), 8.24 (d, 2H).
EJEMPLO 112 N-etoxicarbonil-N-(4-metoxifenil)-6-cloro-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-1 - metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.08 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.36 (q, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.73 (d, 1 H).
EJEMPLO 113 (Mismo compuesto que el ejemplo 31) N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida Una solución de NaOH en MeOH (0.50 mL, 0.20 M, 0.10 mmoles) fue agregada a una solución de N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida (38 mg, 0.10 mmoles) en MeOH (1.0 mL) y THF (0.5 mL). Después de agitar por 3 min, la solución fue neutralizada con HCI ac (0.2 mL, 0.5 M) y diluida después con agua (ca 10 mL). El producto precipitado (29 mg, 86 %) fue recolectado por filtración y lavado con agua.
Los compuestos siguientes fueron preparados por el mismo método: EJEMPLO 114 N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida Rendimiento: 39 mg (cuant). 1H RMN: 2.57 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.04 (t, 2H), 7.42 (d, 1 H), 7.65 (m, 2H), 7.69 (dd, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 11.77 (s, 1 H).
EJEMPLO 115 N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-6TCloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida Rendimiento: (40 mg, 98 %).
H RMN: 2.58 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.42 (d, 1 H) .64 (d, 2H), 7.69 (dd, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 1.87 (s, 1 H).
EJEMPLO 116 N-f4-metoxifenil)-4-acetoxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida Rendimiento: (38 mg, 95 %). 1H RMN: 2.57 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.89 (d, 2H) .41 (d, 1 H), 7.59 (d, 2H), 7.67 (dd, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 1 1.59 (s, 1 H).
EJEMPLO 117 N-fenil-4-dibencilfosforiloxi-112-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida N-^^-dimetoxibenciD-anilina Acido trifluoroacético (10 drops) fue agregado a una solución de 2,4-dimetoxibenzaldehído (16.62 g, 100 mmoles) y anilina (9.31 g, 100 mmoles) en tolueno (100 mL). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura de reflujo y tolueno/agua fue destilado durante 1.5 h. Después de enfriar la mezcla de reacción fue concentrada a presión reducida y el residuo fue disuelto en MeOH (200 mL). NaBH4 (2.0 g, 54 mmoles) fue agregado en porciones durante 20 min y la mezcla de reacción fue entonces agitada por 1 h. El producto (22.16 g, 91 %) cristalizado de la mezcla de reacción y fue aislado por filtración. 1H RMN: 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.05 (bs, 1 H), 4.26 (s, 2H), 6.44 (dd, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.66 (m, 2H), 6.70 (tt, 1 H), 7.17 (m, 2H), 7.21 (d, 1 H).
N-(2,4-dimetoxibencil)-N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida Una solución de 1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxylato de etilo (9.25 g, 37.4 mmoles) y N-(2,4-dimetox¡benc¡l)-anilina (9.10 g, 37.4 mmoles) en heptano (200 mL) fue agitada a 1 10 °C bajo un flujo de N2 por 6 h dejando al EtOH evaporar de la mezcla de reacción. El producto comenzó a precipitar y algún heptano extra fue agregado. La mezcla de reacción fue entonces agitada a 100 °C durante la noche, aún a un flujo suave de N2. El producto (12.21 g, 73 %) cristalizado de la mezcla y fue recolectado por filtración mientras estaba caliente (ca 50 °C). 1H RMN: 3.30 (bs, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.39 (d, 1 H), 6.46 (bd, 1 H), 7.07-7.19 (m, 5H), 7.20 (bd, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 7.47 (bs, 1 H), 7.59 (ddd, 1 H), 8.12 (dd, 1 H), 12.09 (bs, 1H).
N-(2l4-dimetoxibencil)-N-fenil-4-dibencilfosforiloxi-1 l2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida CCI4 (154 mg, 1.00 mmoles) fue agregado a una solución de EtNiPr2 (52 mg, 0.40 mmoles), DMAP (5 mg, 0.04 mmoles) y (PhCH20)2POH (79 mg, 0.30 mmoles) en MeCN seco (1.5 mL). La mezcla de reacción fue agitada por 3 min y entonces fue añadida a un lodo de N-(2,4-dimetoxibencil)-N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida (44 mg, 0.10 mmoles) en MeCN seco (0.5 mL). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 20 min y entonces fue concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de sílice (heptano-EtOAc, 1 :2, entonces EtOAc) para dar el compuesto de título (62 mg, 88%). 1H RMN: 3.54 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.78 (d, 1 H), 5.12-5.29 (m, 5H), 6.29 (d, 1 H), 6.44 (dd, 1 H), 6.91-7.05 (m, 3H), 7.12 (t, 1 H), 7.14-7.42 (m, 5H), 7.48 (ddd, 1 H), 7.61 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H).
N-fenil-4-dibencilfosforiloxi-1.2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida N-(2,4-dimetoxibencil)-N-fenil-4-dibencilfosforiloxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida (116 mg, 0.165 mmoles) fue agregado a una solución de nitrato de cerio amonio (CAN, 226 mg, 0.412 mmoles, 2.5 eq.) en MeCN ac (95%, 8.0 mL). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 1 h, concentrada a presión reducida, y entonces dividida entre EtOAc y agua. La fase orgánica fue lavada con agua y salmuera, secada (Na2S04), y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de sílice (heptano-EtOAc, 1 :1 , luego 1 :2) para dar el compuesto del título (61 mg, 67%). 1H RMN: 3.78 (s, 3H), 5.20 (m, 4H), 7.1 1 (t, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.25-7.31 (m, 10H), 7.33 (t, 2H), 7.41 (d, 1 H), 7.69 (t, 1 H), 7.72 (d, 2H), 8.16 (d, 1 H), 10.52 (s, 1 H).
EJEMPL0 118 Sal de di-sodio de N-fenil-4-fosforiloxi-1,2-dihidro-1 -rnetil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida N-fenil-4-dibencilfosforiloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida (14 mg, 0.025 mmoles) fue hidrogenado a 1 atm. H2 a temperatura ambiente por 30 min en metanol (2 mL) en la presencia de Na2C03 (10 mg, 0.10 mmoles) utilizando Pd/C (10%, 8 mg) como catalizador. La mezcla de reacción fue filtrada y fue concentrada a presión reducida para dar el compuesto del título. 1H NMR (CD3OD): 3.73 (s, 3H), 7.07 (t, 1 H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.51 (d, 1 H), 7.64 (ddd, 1 H), 7.92 (d, 2H), 8.69 (dd, 1 H).
EJEMPLO 119 N-fenil^-dietilfosforiloxi-l^-dihidro-l-metil- -oxo-quinolina-G- carboxamida N-(2,4-dimetoxibencil)-N-fenil-4-dietilfosforiloxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida Cloruro de dietilfosforilo (150 mg, 0.87 mmoles) fue agregado a una solución de EtNiPr2 (129 mg, 1.00 mmoles), DMAP (10 mg, 0.08 mmoles) y N-(2,4-dimetoxibencil)-N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida (222 mg, 050 mmoles) en CH2CI2 (3.0 ml_). La mezcla de reacción fue agitada por 30 min y entonces fue concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de sílice (EtOAc) para dar el compuesto del título (196 mg, 68%). 1H RMN: 1.31 (t. 3H), 1.45 (t, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.20-4.43 (m, 4H), 4.83 (d, 1 H), 5.35 (d, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 6.54 (dd, H), 7.00-7.44 (m, 7H), 7.54 (ddd, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.99 (dd, 1 H).
N-fenil-4-dietilfosforiloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida N-(2,4-dimetoxibencil)-N-fenil-4-dietilfosfonloxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida (125 mg, 0,22 mmoles) fue añadido a una solución de nitrato de cerio amonio al 95% ac. de MeCN (0.50 mmoles, 0.1 M, 5.0 mL). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 1 h, concentrada a presión reducida, y entonces dividida entre EtOAc y agua. La fase orgánica fue lavada con agua y salmuera, secada (Na2SO4), y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de sílice (EtOAc) para dar el compuesto del título (45 mg, 49%).
H RMN: 1.33 (dt, 6H), 3.79 (s, 3H), 4.30 (m, 4H), 7.12 (tt, 1 H), 7.31-7.41 (m, 3H), 7.44 (d, 1 H), 7.68-7.75 (m, 3H), 8.20 (dd, 1 H), 10.35 (s, 1 H).
Los Ejemplos 120-126 fueron preparados por métodos como fue descrito para el Ejemplo 1 y el Ejemplo 18.
EJEMPLO 120 N-(4-fluorofenil)-5-cloro-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida H RMN: 3.74 (s, 3H), 7.09 (t, 2H), 7.35 (dd, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), .56 (t, 1 H), 7.65 (m, 2H), 12.62 (s, 1 H).
EJEMPLO 121 N-(4-trifluorometilfenil)-5-cloro-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 3.74 (s, 3H), 7.34 (dd, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.56 (t, 1 H), .63 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 12.90 (s, 1 H).
EJEMPLO 122 N-(4-fluorofenil)-5-etil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 1.31 (t, 3H), 3.32 (q, 2H), 3.74 (s, 3H), 7.08 (t, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 12.79 (s, 1H).
EJEMPLO 123 N-(4-trifluorometilfen¡l)-5-etil-1,2-dih¡dro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.32 (t, 3H), 3.32 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 13.09 (s, 1H).
EJEMPLO 124 N-(4-metoxifenil)-5-etil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 1.31 (t, 3H), 3.32 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), .93 (d, 2H), 7.13 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.60 (d, 2H), 12.63 (s, H).
EJEMPLO 125 N-(4-clorofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida ?? RMN: 3.71 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.80 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), .33 (d, 2H), 7.62 (t, 1 H), 7.64 (d, 2H), 12.79 (s, 1 H).
EJEMPLO 126 N-(4-metoxifenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-5- carboxamida 1H RMN: 3.71 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.79 (d, 1 H), 6.92 (d, 2H), 6.99 (d, 1 H), 7.59 (d, 2H), 7.60 (t, 1 H), 12.54 (s, 1 H).
EJEMPLOS 127-163 Una biblioteca de compuestos bi-acilados fue preparada reaccionando materiales de partida (1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxanilidas y 6,7-dihidro-4-hidroxi-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxanilidas) con cloruros de acilo (cloruro de acetilo, cloruro de Iso-butirilo, y cloruro de benzoilo según el procedimiento general siguiente: El cloruro de acilo (0.80 mmoles) fue agregado en porciones durante 1-4 h a una solución del material de partida (0.20 mmoles) y EtNiPr2 (1.00 mmoles) en CH2CI2 (1-2 mL). La mezcla de reacción fue agitada en un frasco sellado a 50 °C por 4-48 h. La mezcla de reacción fue analizada por TLC (sílice, heptano-EtOAc, 1 :1 ) y el producto fue purificado por cromatografía en columna (heptano-EtOAc 2:1 , 1 :1 , 0:1) seguido por cristalización de heptano-EtOAc para dar el compuesto biacilado.
EJEMPLO 127 N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida H RMN: 2.23 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.31-7.48 (m, 5H), 7.51 (t, 1H).
EJEMPLO 128 N-iso-butiril-N-fenil-4-iso-butiriloxi-1,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.14 (d, 6H), 1.33 (d, 6H), 2.85 (m, 1H), 2.93 (amplio m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.68 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.33-7.46 (m, 5H), 7.48 (t, 1H).
EJEMPLO 129 N-benzoil-N-fenil-4-benzoiloxi-1.2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 3.50 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 6.64 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.17-7.40 (m, 8H), 7.46-7.58 (m, 3H), 7.66 (tt, 1H), 7.82 (amplio d, 2H), 8.22 (d, 2H).
EJEMPLO 130 N-iso-butiril-N-(4-trifluorometilfenil)-4-iso-butiriloxi-1,2-dihidro-5-metox¡- 1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.17 (d, 6H), 1.33 (d, 6H), 2.86 (m, 1 H), 2.98 (amplio m, 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.70 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.46-7.54 (m, 3H), 7.68 (d, 2H).
EJEMPL0 131 N-benzoil-N-(4-trifluorometilfenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1- metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 3.50 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 6.65 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.29 (t, 2H), 7.39 (tt, 1 H), 7.42 (d, 2H), 7.49-7.59 (m, 5H), 7.67 (tt, 1 H), 7.80 (amplio d, 2H), 8.21 (d, 2H).
EJEMPLO 132 N-benzoH-N-(4-fluorofenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 3.50 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 6.64 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.97 (t, 2H), 7.24-7.34 (m, 4H), 7.39 (tt, 1 H), 7.51 (t, 2H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.67 (tt, 1 H), 7.83 (amplio d, 2H), 8.21 (d, 2H).
EJEMPLO 133 N-iso-butiril-N-fenil-4-iso-butiriloxi-5-etil-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.13 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.32 (d, 6H), 2.84 (m, 1 H), 2.85 (amplio m, 1 H), 2.97 (q, 2H), 3.69 (s, 3H), 7.08 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.34-7.44 (m, 5H), 7.49 (dd, 1 H).
EJEMPLO 134 N-benzoil-N-fenil-4-benzoiloxi-5-etil-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 1 .21 (t, 3H), 2.92 (q, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.08 (d, 1 H), 7.15-7.39 (m, 9H), 7.48-7.58 (m, 3H), 7.68 (tt, 1 H), 7.80 (amplio d, 2H), 8.21 (d, 2H).
EJEMPLO 135 N-iso-butiril-N-(4-clorofenil)^-iso-butiriloxi-5-etil-1 ,2-dihidro-1-metH-2- oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.14 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.32 (d, 6H), 2.84 (m, 1 H), 2.88 (amplio m, 1 H), 2.98 (q, 2H), 3.69 (s, 3H), 7.09 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.32 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.51 (dd, 1 H).
EJEMPLO 136 N-benzoil-N-(4-clorofenil)-4-benzoiloxi-5-etH-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.21 (t, 3H), 2.92 (q, 2H), 3.69 (s, 3H), 7.09 (d, 1 H), 7.20-7.33 (m, 7H), 7.38 (tt, 1 H), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.68 (tt, 1 H), 7.79 (amplio d, 2H), 8.20 (d, 2H).
EJEMPLO 137 N-acetil-N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo- tienof2,3-b1piridina-5-carboxamida 1H RMN: 2.15 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.36 (d, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.59 (d, 1 H), 6.95 (d, 2H), 7.28 (d, 2H).
EJEMPLO 138 N-iso-butiril-N-(4-trifluorometilfenH oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1 .13 (d, 6H), 1.38 (d, 6H), 2.71 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 3.69 (s, 3H), 7.28 (ddd, H), 7.39 (d, 1 H), 7.53 (d, 2H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.73 (d, 2H).
EJEMPLO 139 N-iso-butiril-N-(4-clorofenil)-4-iso-butiriloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.13 (d, 6H), 1.31 (d, 6H), 2.85 (amplio m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 3.69 (s, 3H), 7.26-7.36 (m, 4H), 7.43 (d, 2H), 7.48 (dd, 1H).
EJEMPLO 140 N-benzoil-N-(4-clorofenil)-4-benzoiloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 3.71 (s, 3H), 7.15-7.40 (m, 9H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.67 (tt, 1 H), 7.71 (amplio d, 2H), 8.21 (d, 1 H).
EJEMPLO 141 N-benzoil-N-(4-metoxifenil)-4-benzoiloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-met¡l-2-oxo- quinolina-3-carboxamida H RMN: 3.68 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 6.77 (d, 2H), 7.17 (amplio d, 2H), 7.21-7.41 (m, 5H), 7.44-7.56 (m, 3H), 7.66 (tt, 1 H), 7.74 (amplio d, 2H), 8.21 (d, 1 H).
EJEMPLO 142 N-acetil-N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-1,2-dihidro-6-metoxi-1 -metil-2-???- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 2.18 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.03 (d, 1 H), 7.26 (dd, 1 H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.42 (d, 2H).
EJEMPLO 143 N-acetH-N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-1.2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo- auinolina-3-carboxamida 1H RMN: 2.32 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.71 (d, 1 H), 6.97 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.52 (t, 1 H).
EJEMPLO 144 N-iso-butiril-N-(4-clorofenil)-4-iso-butirilo^ oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.17 (d, 6H), 1.33 (d, 6H), 2.85 (m, 1 H), 3.05 (amplio m, 1 H), 3.63 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.69 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.29 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.50 (t, 1 H).
EJEMPLO 145 N-benzoil-N-(4-clorofenil)-4-benzoiloxi-1,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 3.50 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 6.64 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.20-7.34 (m, 6H), 7.40 (tt, 1 H), 7.48-7.59 (m, 3H), 7.67 (tt, 1 H), 7.82 (amplio d, 2H), 8.20 (d, 2H).
EJEMPLO 146 N-acetil-N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1 -metil-2-oxo- quinolina-5-carboxamida 1H RMN: 2.28 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.70 (d, 1 H), 6.91 (d, 2H), 6.97 (d, 1 H), 7.27 (amplio d, 2H), 7.51 (t, 1 H).
EJEMPLO 147 N-iso-butiril-N-(4-metoxifenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1 -metil- 2-oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.14 (d, 6H), 1.33 (d, 6H), 2.85 (m, 1 H), 3.01 (amplio m, 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.68 (d, 1 H), 6.91 (d, 2H), 6.97 (d, 1 H), 7.27 (d, 2H), 7.48 (t, 1H).
EJEMPLO 148 N-benzoil-N-(4-metoxifenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida H RMN: 3.49 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.63 (d, 1 H), 6.79 (d, 2H), 6.95 (d, 1 H), 7.19-7.32 (m, 4H), 7.37 (t, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.54 (t, 2H), 7.66 (tt, 1 H), 7.83 (amplio d, 2H), 8.21 (d, 2H).
EJEMPLO 149 N-acetil-N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-5-etil-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.29 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.99 (q, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.07-7.15 (m, 3H), 7.29 (d, 1 H), 7.37 (m, 2H), 7.53 (dd, 1 H).
EJEMPLO 150 N-iso-butiril-N-(4-fluorofenil)-4-iso-butiriloxi-5-etil-112-dihidro-1-metil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.14 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.33 (d, 6H), 2.84 (m, 1 H), 2.94 (amplio m, 1 H), 2.97 (q, 2H), 3.68 (s, 3H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.28 (d, 1 H), 7.36 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H).
EJEMPLO 151 N-benzoil-N-(4-fluorofenil)-4-benzoiloxi-5-etil-1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.21 (t, 3H), 2.92 (q, 2H), 3.70 (s, 3H), 6.95 (t, 2H), 7.09 (d, 1 H), 7.24-7.33 (m, 5H), 7.37 (tt, 1 H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.69 (tt, 1 H), 7.80 (amplio d, 2H), 8.20 (d, 2H).
EJEMPLO 152 N-acetil-N^-trifluorometilfeniD^-acetoxi-S-etil-l ^-dihidro-l-metil ^-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1 .29 (t, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.00 (q, 2H), 3.69 (s, 3H), 7.12 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.49-7.57 (m, 3H), 7.72 (d, 2H).
EJEMPLO 153 N-iso-butiril-N-(4-trifluorometilfenil)-4-iso-butiriloxi-5-etil-1 ,2-dihidro-1- metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.14 (d, 6H), 1.27 (t, 3H), 1.32 (d, 6H), 2.79 (amplio m, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 2.99 (q, 2H), 3.69 (s, 3H), 7.10 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.71 (d, 2H).
EJEMPLO 154 N-benzoil-N-(4-trifluorometilfenil)-4-benzoiloxi-5-etil-1 ,2-dihidro-1 -metil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.22 (t, 3H), 2.93 (amplio q, 2H), 3.69 (s, 3H), 7.1 (d, 1 H), 7.25-7.43 (m, 6H), 7.50-7.58 (m, 5H), 7.68 (t, 1 H), 7.77 (amplio d, 2H), 8.21 (d, 2H).
EJEMPLO 155 N-acetil-N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-5-etil-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.28 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.99 (q, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.93 (d, 2H), 7.10 (d, 1 H), 7.26-7.35 (m, 3H), 7.51 (dd, 2H).
EJEMPLO 156 N-iso-butiril-N-(4-metoxifenil)-4-iso-butiriloxi-5-etil- 12-dihidro-1 -metil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.13 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.33 (d, 6H), 2.84 (m, 1 H), .89-3.03 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.92 (d, 2H), 7.08 (d, 1 H), 7.25-.32 (m, 3H), 7.49 (dd, 1 H).
EJEMPLO 157 N-benzoil-N-(4-metoxifenil)-4-benzoiloxi-5-etil-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.20 (t, 3H), 2.91 (amplio q, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.71 (s, H), 6.77 (d, 2H), 7.07 (d, 1 H), 7.18-7.32 (m, 5H), 7.47-7.58 (m, 3H), 7.68 (tt, H), 7.83 (amplio d, 2H), 8.21 (d, 2H).
EJEMPLO 158 N-acetil-N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-5-cloro-1.2-dihidro-1 -metil-2-???- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 2.20 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 7.14 (t, 2H), .30 (dd, 1 H), 7.32—7.40 (m, 3H), 7.50 (dd, 1 H).
EJEMPLO 159 N-iso-butiril-N-(4-fluorofenil)^-iso-butiriloxi-5-cloro-1,2-dihidro-1-metil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.13 (d, 6H), 1.31 (d, 6H), 2.87 (amplio m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 3.68 (s, 3H), 7.13 (t, 2H), 7.27 (dd, 1 H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.44 (dd, 2H).
EJEMPLO 160 N-benzoil-N-(4-fluorofenil)-4-benzoiloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 3.70 (s, 3H), 6.96 (t, 2H), 7.19-7.42 (m, 7H), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.67 (tt, 1 H), 7.72 (amplio d, 2H), 8.21 (d, 1 H).
EJEMPL0 161 N-acetil-N-(4-trifluorometilfenil)-4-acetoxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2- oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 2.17 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 7.31 (dd, 1 H), 7.35 (dd. 1 H), 7.47—7.55 (m, 3H), 7.74 (d, 2H).
EJEMPLO 162 N-iso-butiril-N-(4-trifluorometilfenil)-4-iso-butiriloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1- metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.13 (d, 6H), 1.31 (d, 6H), 2.75 (amplio m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 3.70 (s, 3H), 7.29 (dd, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.51 (d, 2H), 7.74 (d, 2H).
EJEMPLO 163 N-benzoil-N^-trifluorometilfeniD^-benzoiloxi-S-cloro-l ^-dihidro-l -metil- 2-oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 3.70 (s, 3H), 7.24-7.42 (m, 7H), 7.48-7.57 (m, 5H), 7.67 (tt, 1 H), 7.70 (amplio d, 2H), 8.21 (d, 1 H).
EJEMPLOS 164-208 Una biblioteca de compuestos 4-O-mono-acilados (4-aciloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxanil¡das y 4-aciloxi-6,7-dihidro-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]pirid¡na-5-carboxanilidas) fue preparada por disociación básica de los correspondientes materiales de partida biacilados según el siguiente procedimiento general: Una solución de NaOH en MeOH (0.10 mL, 0.020 mmoles, 0.20 M) fue agragada a una solución del material de partida bi-acilado (0.020 mmoles) en THF (0.2 mL) y MeOH (0.2 mL). La mezcla de reacción fue agitada por 5 min, entonces HCI ac. (0.10 mL, 0.020 mmoles, 0.20 M) fue agregado seguido por agua (3-5 mL) para precipitar el producto. Después de centrifugación, la eliminación de agua, y de secado, el producto fue disuelto en CH2CI2 y purificado por cromatografía de columna de sílice (heptano-EtOAc 2:1 , 1 : 1 , 0:1 ).
EJEMPLO 164 N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 2.46 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.79 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7.11 (tt, 1 H), 7.35 (t, 2H), 7.62 (t, 1 H), 7.69 (d, 2H), 1 1.20 (s, 1 H).
EJEMPLO 165 N-fenil-4-benzoiloxi-1,2-dihidro-5-metoxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 3.58 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.73 (d, 1 H), 7.06 (tt, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.28 (t, 2H), 7.54 (t, 2H), 7.58-7.70 (m, 4H), 8.27 (d, 2H), 10.87 (s. 1 H).
EJEMPLO 166 N-(4-trifluorometilfenil)-4-acetoxi-1,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo- quínolina-3-carboxamida 1H RMN: 2.47 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 7.08 (d, 1 H), 7.59 (d, 2H), 7.65 (t, 1 H), 7.82 (d, 2H), 11.74 (s, H).
EJEMPLO 167 N-(4-trifluorometilfenil)-4-iso-butiriloxi-1,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.41 (d, 6H), 3.03 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.80 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.79 (d, 2H), 11.31 (s, 1H).
EJEMPLO 168 N-(4-trifluorometilfenil)-4-benzoiloxi-1,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 3.59 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.75 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.56 (t, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.68 (tt, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 11.49 (s, 1H).
EJEMPLO 169 N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-1,2-dihidro-5-metoxi-1 -metil-2-oxo-quinoiina-3- carboxamida 1H RMN: 2.45 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.79 (d, 1H), 7.03 (t, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.65 (m, 2H), 11.33 (s, 1H).
EJEMPLO 170 N-(4-fluorofenil)-4-iso-butiriloxi-1t2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.40 (d, 6H), 3.02 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.78 (d, 1H), 7.02 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.64 (m, 2H), 10.85 (s, 1H).
EJEMPLO 171 N-fenil-4-acetoxi-5-etil-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida H RMN: 1.35 (t, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.16 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.12 (tt, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.69 (d, 2H), 11.75 (s, 1H).
EJEMPLO 172 N-fenil-4-iso-butiriloxi-5-etH-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 1.32 (t, 3H), 1.44 (d, 6H), 3.08 (m, 1H), 3.16 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.11 (tt, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.68 (d, 2H), 11.26 (s, 1H).
EJEMPLO 173 N-fenil-4-benzoiloxi-5-etil-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 1.20 (t, 3H), 3.08 (amplio m, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.05 (tt, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.53-7.67 (m, 5H), 7.71 (tt, 1H), 8.30 (d, 2H), 11.51 (s, 1H).
EJEMPLO 174 N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-5-etil-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 1.34 (t, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.16 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.21 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.39~(d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 11.94 (s, 1H).
EJEMPLO 175 N-(4-clorofenil)-4-iso-butiriloxi-5-etil-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina- 3-carboxamida 1H RMN: 1.32 (t, 3H), 1.44 (d, 6H), 3.07 (m, 1 H), 3.17 (q, 2H), .84 (s, 3H), 7.20 (d, 1 H), 7.30 (d, 2H), 7.38 (d, 1 H), 7.59-7.67 (m, 3H), 1 1.50 s, 1 H).
EJEMPLO 176 N-fenil-4-acetoxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tienor213-b1piridina-5- carboxamida 1H RMN: 2.46 (d, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.77 (q, 1 H), .10 (tt, 1 H), 7.34 (t, 2H), 7.69 (d, 2H), 1 1.87 (s, 1 H).
EJEMPLO 177 N-fenil-4-iso-butiriloxi-617-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tienof2,3-bTpiridina-5- carboxamida 'H RMN: 1 .43 (d, 6H), 2.45 (d, 3H), 3.12 (m, 1 H), 3.77 (s, 3H), .65 (q, 1 H), 7.09 (tt, 1 H), 7.33 (t, 2H), 7.69 (d, 2H), 1 1.73 (s, 1 H).
EJEMPLO 178 N-(4-fluorofenil)-4-benzoiloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tienof2,3- blpiridina-5-carboxamida 1H RMN: 2.37 (d, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.67 (q, 1H), 6.95 (t, 2H), 7.52-7.60 (m, 4H), 7.70 (tt, 1 H), 8.28 (d, 2H), 11.84 (s, H).
EJEMPLO 179 N-fenil-4-¡so-butiriloxi-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.49 (d, 6H), 3.18 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 7.11 (tt, 1H), 7.31-7.41 (m, 3H), 7.48 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.75 (ddd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 11.67 (s, 1H).
EJEMPL0 80 N-fenil-4-benzoiloxi-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 3.88 (s, 3H), 7.07 (tt, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (t, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.72 (tt, 1H), 7.76 (tt, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.34 (d,2H), 11.73 (s.1H).
EJEMPLO 181 metoxifenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina carboxamida 1H RMN: 2.57 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.90 (d, 2H), .38 (t, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.61 (d, 2H), 7.75 (ddd, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 11.72 (s, H).
EJEMPLO 182 N-(4-trifluorometilfenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 2.59 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.41 (t, 1 H), 7.50 (d, 1 H), .60 (d, 2H), 7.78 (ddd, 1 H), 7.83 (d, 2H), 7.97 (dd, 1 H), 12.23 (s, 1 H).
EJEMPLO 183 N-(4-trifluorometilfenil)-4-iso-butiriloxi-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.50 (d, 6H), 3.18 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 7.39 (tt, 1 H), .50 (d, 1 H), 7.60 (d, 2H), 7.77 (ddd, 1 H), 7.82 (d, 2H), 7.91 (dd, 1 H), 12.08 (s, H).
EJEMPLO 184 N-fenil-4-acetoxi-5-cloro-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 2.52 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.13 (tt, 1 H), 7.32-7.45 (m, H), 7.59 (dd, 1 H), 7.68 (d, 2H), 11.16 (s, 1 H).
EJEMPLO 185 N-fenil-4-iso-butirílox¡-5-cloro-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 1.40 (d, 6H), 3.06 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 7.12 (tt, 1 H), .35 (t, 2H), 7.38 (dd, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.66 (d, 2H), 10.43 (s, H).
EJEMPLO 186 N-fen¡l-4-benzoiloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 3.87 (s, 3H), 7.07 (tt, 1 H), 7.27 (t, 2H), 7.38 (dd, 1 H), .45 (dd, 1 H), 7.52-7.62 (m, 5H), 7.68 (tt, 1 H), 8.29 (d, 2H), 10.80 (s, 1 H).
EJEMPLO 187 N^-clorofeniD^-acetoxi-S-cloro-l ^-dihidro-l-metil- -oxo-quinolina-S- carboxamida 1H RMN: 2.52 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.41 (dd, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.64 (d, 2H), 11.41 (s, 1 H).
EJEMPLO 188 N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 2.51 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.90 (d, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7:55-7.62 (m, 3H), 1 1.03 (s, 1 H).
EJEMPL0 189 N-(4-metoxifenil)-4-iso-butiriloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.39 (d, 6H), 3.05 (m, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.88 (d, 2H), 7.37 (dd, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.53-7.61 (m, 3H), 10.27 (s, 1 H).
EJEMPLO 190 N-fenH-4-acetoxi-1,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 2.59 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.12 (tt, 1H), .30 (d, 1H), 7.32-7.39 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 12.00 (s, 1H).
EJEMPLO 191 N-feniM-iso-butiriloxi-1,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolir>a-3- carboxamida 1H RMN: 1.49 (d, 6H), 3.19 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), .11 (tt, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.70 (d, H), 11.83 (s, 1H).
EJEMPLO 192 N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-1,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida H RMN: 2.58 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.04 (t, 2H), .30 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.67 (m, 2H), 12.05 (s, 1H).
EJEMPLO 193 N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 2.58 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.30 (d, 1 H), .31 (d, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.44 (d, 1 H), 7.66 (d, 2H), 12.15 (s, 1 H).
EJEMPLO 194 N-(4-clorofenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina- 3-carboxamida 1H RMN: 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.23 (d, 2H), 7.32 (d, 1 H), .38 (dd, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.59 (d, 2H), 7.60 (t, 2H), 7.73 (tt, 1 H), 8.33 (d, 2H), 12.04 (s, 1 H).
EJEMPLO 195 N-fenil-4-acetoxi-6-cloro-1.2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 2.59 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.13 (tt, 1 H), 7.36 (t, 2H), 7.43 (d, 1 H), 7.66-7.72 (m, 3H), 7.89 (d, 1 H), 1 1.73 (s, 1 H).
EJEMPLO 196 N-(4-fluorofenil)-4-iso-butiriloxi-6-cloro-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida H RMN: 1.49 (d, 6H), 3.16 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 7.04 (t, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 11.60 (s, 1H).
EJEMPLO 197 N-(4-clorofenil)-4-benzoiloxi-6-cloro-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 3.85 (s, 3H), 7.24 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.61 (t, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.74 (tt, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.32 (d, 2H), 11.78 (s, 1H).
EJEMPLO 198 N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-1,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 2.46 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.80 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.66 (d, 2H), 11.48 (s, 1H).
EJEMPLO 199 N-(4-metoxifenil)-4-benzoiloxi-1,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 3.57 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.72 (d, 1 H), 6.82 (d, 2H), 7.08 (d, 1 H), 7.50-7.69 (m, 6H), 8.26 (d, 2H), 10.69 (s, 1 H).
EJEMPLO 200 N-(4-fluorofenil)-4-benzoiloxi-5-etil-112-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida 1H RMN: 1.20 (t, 3H), 3.08 (amplio m, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.95 (t, 2H), 7.19 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.54 (m, 2H), 7.58 (t, 2H), 7.63 (dd, 1 H), 7.71 (tt, 1 H), 8.29 (d, 2H), 1 1.62 (s, 1 H).
EJEMPLO 201 N-(4-trifluorometilfenil)-4-acetoxi-5-etil-1,2-dihidro-1 -met¡l-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.35 (t, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.17 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.22 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.60 (d, 2H), 7.65 (dd, 1 H), 7.82 (d, 2H), 12.18 (s, 1 H).
EJEMPLO 202 N-(4 rifluorometilfenil)^-iso-butiriloxi-5-etil-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.33 (t, 3H), 1.45 (d, 6H), 3.08 (m, 1H), 3.17 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.21 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 11.77 (s, 1H).
EJEMPLO 203 N-(4-metoxifenil)-4-iso-butiriloxi-5-etil-1l2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina- 3-carboxamida 1H RMN: 1.32 (t, 3H); 1.43 (d, 6H), 3.07 (m, 1H), 3.16 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.89 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.60 (t, 1H), 11.11 (s, 1H).
EJEMPLO 204 N^-fluorofeniD^-acetoxi-S-cloro-l^-dihidro-l-metil^-oxo-quinolina-S- carboxamida H RMN: 2.51 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.05 (t, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.64 (m, 2H), 11.29 (s, 1 H).
EJEMPLO 205 N-(4-fluorofenil)-4-iso-butiriloxi-5-cloro-1,2-dihidro-1-met¡l-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 1.40 (d, 6H), 3.05 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 7.03 (t, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.63 (m, 2H), 11.61 (s, 1H).
EJEMPLO 206 N-(4-fluorofenil)-4-benzoiloxi-5-cloro-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina- 3-carboxamida 1H RMN: 3.86 (s, 3H), 6.96 (t, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.60 (dd, 1H), 7.68 (tt, 1H), 8.29 (d, 2H), 10.97 (s, 1H).
EJEMPLO 207 N^-trifluorometilfeniD^-acetoxi-S-cloro-l^-dihidro-l-metil-Z-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 2.53 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.81 (d, 2H), 11.67 (s, 1H).
EJEMPLO 208 N-(4-trifluorometilfenil)-4-benzoiloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida 1H RMN: 3.87 (s, 3H), 7.40 (dd, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.52 (d, 2H), 7.57 (t, 2H), 7.62 (dd, 1 H), 7.66—7.74 (m, 3H), 8.29 (d, 2H), 1 1 .41 (s, 1 H).
EJEMPLO 209 Medidas de solubilidad Las solubilidades de un compuesto di y mono acilado fueron medidas en amortiguador de fosfato 0.2 M pH 7.4 y comparadas con las solubilidades del correspondiente compuesto no acilado.
Las soluciones saturadas del compuesto fueron preparadas mezclando los compuestos y la solución de amortiguador a temperatura ambiente por 24 h seguido por separación de la solución acuosa por centrifugación. Las soluciones estándar de los compuestos (1.00 mg/mL) fueron preparadas en DMSO.
Las concentraciones del compuesto fueron medidas por HPLC-MS/UV (Módulo de separaciones Waters Alliance 2790 / detector 996 PDA / Micromass Quattro Micro) después de diluciones apropiadas de las soluciones acuosas saturadas (1/10 y 1/100) y las soluciones estándar (1/100, 1/200, y 1/1000), respectivamente, con solvente de fase móvil.
Los compuestos siguientes fueron probados: Compuesto 1 N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida (Ejemplo 30) Compuesto 2 N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida (Ejemplo 31) Compuesto 3 N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida (derivado de N-hidrógeno amida de Roquinimex) Resultados (de dos diluciones): Compuesto 1 : 21 y 38 mg/L Compuesto 2: 186 y 221 mg/L Compuesto 3: <1 mg/L Los resultados muestran que la acilación de las N-hidrógeno-4-hidroxi-carboxanilidas para dar profármacos acilados puede aumentar la solubilidad acuosa considerablemente.
EJEMPLO 210 Activación del receptor de hidrocarburo de arilo La activación del receptor de hidrocarburo de arilo puede ser medida en ensayos de gen reportero a base de células, que consiste en líneas celulares que contienen el receptor de hidrocarburo de arilo y transfectadas con un gen reportero regulado por Ahr activado a través de un XRE (elemento de respuesta xenobiótico). La activación de AhR así tendrá como resultado una expresión aumentada de la proteína reportera (por ejemplo luciferasa) cuya actividad funcional puede ser medida.
Los ensayos de gen reportero comerciales para este propósito son por ejemplo la línea celular GeneBLAzer® CYP1A1 -bla LS-180 (Invitrogen) que incolucra un XRE de un promotor CYP1A1 y un gen reportero de beta-lactamasa, el ensayo XDS-CALUXR® (Xenobiotic Detection Systems) desarrollado en una línea celular de hepatoma de ratón utilizando el gen reportero de luciferasa, y el Reportero Cignal XRE (SABiosciences) también con un gen reportero de luciferasa. Tales ensayos de gen reportero también pueden ser construido por una persona experta en la técnica.
La activación de AhR humano fue medida en la línea celular GeneBLAzer® CYP1A1 -bla LS-180 (Invitrogen Corporation, Madison, www.invitrogen.com/drugdiscovery) utilizando un gen reportero de beta-lactamasa (bla) combinado con un sustrato habilitado a FRET sensible a la expresión de bla.
Las células CYP1A1-bla LS-180 fueron cosechadas y suspendidas en Medio de Ensayo (OPTI-MEM, 0.5% FBS dializado, 0.1 mM NEAA, 1 mM Piruvato de Sodio, 100 U/mL/100 pg/mL Pen/Strep) a una concentración de 625,000 células/mL. 32 pL de la suspensión de células (20,000 células) es agregado a cada pozo de una placa de ensayo de 384-pozos de Poli-D-Lisina. Las células en el medio de ensayo son incubadas por 16-24 horas en la placa a 37°C/5% CO2 en una incubadora humidificada. 4 pL de una dilución serial 10X de beta-naftoflavona (concentración de partida de activador de control, 100,000 nM) o los compuestos son agregados a los pozos apropiados. 4 pL de Medio de Ensayo son agregados a todo los pozos para llevar a un volumen final de ensayo de 40 pL. La placa es incubada por 16 horas a 37°C/5% CO2 en una incubadora humidificada. 8 pL de una solución de Sustrato 1 pM es agregada a cada pozo y la placa es incubada por 1.5 horas a temperatura ambiente. La placa es leída en un lector de placa de fluorescencia.
Compuestos de Prueba Los compuestos probados en duplicado son diluidos serialmente en 100% de DMSO a 1000 x concentraciones de prueba. Una alícuota de la dilución serial es diluida 1 :100 en medios de ensayo y luego añadidas a la placa de ensayo donde la adición de otros reactivos de ensayo diluyen los compuestos a la concentración final de prueba en el ensayo con una concentración de DMSO de 0.1 %.
Los compuestos siguientes fueron probados: Compuesto 4 N-etil-N-fenil-5-cloro-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida (Laquinimod, un compuesto de referencia de N-alquil amida) Compuesto 5 N-fenil-5-cloro-1 ,2-di idro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida (derivado de N-hidrógeno amida de Laquinimod) Compuesto 6 N-(4-trifluorometilfenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida (Ejemplo.11) Compuesto 7 N-fenil-5-etil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida (Ejemplo 13) Compuesto 8 N-(4-fluorofenil)-6-cloro-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida (Ejemplo_27) Los resultados mostrados en la tabla siguiente son presentados como % de activación a concentraciones diferentes del compuesto (nM) donde 100% de activación representa la activación máxima por el compuesto de referencia de ensayo beta-naftoflavona (EC50 2090 n ).
Los resultados muestran que los derivados de N-hidrógeno-carboxanilida, al contrario de las N-alquil-carboxanilidas, son activadores potentes del receptor de hidrocarburo de arilo.
EJEMPLO 211 Actividad in vivo en modelo MS de Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE) en ratas La EAE fue inducida en el día 0 en ratas hembras Dark Agouti (DA) con inyección subcutánea de homogeado de espina dorsal (SCH, aproximadamente 2 mg, de ratas sin tratar) emulsificado en un adyuvante incompleto de Freunds (IFA, volume total 100 u1 por rata) en la base de la cola. La enfermedad fue evaluada diariamente del día 5 hasta el fin del experimento (día 22) según los criterios siguientes: 0 = sano, 1 = debilidad de cola, 2 = parálisis de cola, 3 = parálisis de cola y contoneo suave, 4 = parálisis de cola y contoneo severo, 5 = parálisis de cola y parálisis de una extremidad, 6 = parálisis de cola y parálisis de ambas extremidades traseras, 7 = tetraparesis o parálisis de tres extremidades, y 8 = premórbido o muerte. El análisis estadístico fue realizado utilizando Prism 5 para Mac OS X (GraphPad Software, San Diego, CA, USA).
Grupos Experimentales y tratamiento El tratamiento fue iniciado el día 0 después de inducción de EAE con inyecciones de tratamiento siguientes administradas el día 3, 6, y 9. La dosis fue administrada como una solución de aceite de maíz de 500 uL subcutáneamente en la parte inferior de la espalda. Los grupos del tratamiento fueron mezclados en todas las jaulas para evitar los efectos de jaula.
Grupos: Control (vehículo, aceite de maíz, Sigma Aldrich), 11 animales Ciclosporina A (control positivo, Sigma Aldrich), 10 mg/kg, primero disuelto en 70% de EtOH a 50 mg/mL, 11 animales Compuesto 9 (N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, Ejemplo 74), 1 mg/kg, 10 animales La figura 1 es una gráfica que muestra los resultados de que la administración del Compuesto 9 (1 mg/kg día 0, 3, 6, y 9) previno eficientemente el desarrollo de EAE. Después de descontinuar el tratamiento la gravedad del primer período de la enfermedad fue menor que para los animales tratados con vehículo el control.
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Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula general I en donde A, B y C son elegidos independientemente del grupo que comprende H, Me, Et, iso-Pr, ter-Bu, OMe, OEt, O-iso-Pr, SMe, S(0)Me, S(0)2Me, CF3, OCF3, F, Cl, Br, I, y CN, o A y B representa OCH20 y C es H; RN es elegido del grupo que comprende H, C(0)H, C(0)Me, C(0)Et, C(0)Pr, C(0)CH(Me)2, C(0)C(Me)3, C(0)Ph, C(0)CH2Ph, C02H, C02Me, C02Et, C02CH2Ph, C(0)NHMe, C(0)NMe2, C(0)NHEt, C(0)NEt2, C(0)NHPh, C(0)NHCH2Ph, los residuos acilo de los ácidos carboxílicos C5-C20 opcionalmente contienen 1-3 múltiples enlaces, y los residuos acilo de los aminoácidos glicina, alanina, valina, leucina, iso-leucina, serina, treonina, cisteína, metionina, prolina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina, histidina, fenilalanina, tirosina, y triptofano, y optionalmente sustituido 1-3 veces por sustituyentes elegidos del grupo que comprende Me, Et, OMe, OEt, SMe, S(0)Me, S(0)2Me, S(0)2NMe2, CF3, OCF3, F, Cl, OH, C02H, C02Me, C02Et, C(0)NH2, C(0)NMe2, NH2, NH3+, NMe2, NMe3+, NHC(0)Me, NC(=NH)NH2, OS(0)2OH, S(0)2OH, OP(0)(OH)2, y P(0)(OH)2¡ R4 es RN, o cuando RN es H, entonces R4 es elegido del grupo que comprende H, P(0)(OH)2, P(0)(OMe)2, P(O)(OEt)2, P(0)(OPh)2, P(0)(OCH2Ph)2, S(0)2OH, S(0)2NH2, S(0)2NMe2, C(O)H, C(0)Me, C(0)Et, C(0)Pr, C(0)CH(Me)2, C(0)C(Me)3l C(0)Ph, C(0)CH2Ph, C02H, C02Me, C02Et, C02CH2Ph, C(0)NHMe, C(O)NMe2, C(0)NHEt, C(0)NEt2, C(0)NHPh, C(0)NHCH2Ph, los residuos acilo de los ácidos carboxílicos C5-C20 optionalmente contienen 1-3 múltiples enlaces, y los residuos acilo de los aminoácidos glicina, alanina, valina, leucina, iso-leucina, serina, treonina, cisteína, metionina, prolina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina, histidina, fenilalanina, tirosina, y triptofano, y opcionalmente sustituido 1-3 veces por sustituyentes elegidos del grupo que comprende Me, Et, OMe, OEt, SMe, S(0)Me, S(0)2Me, S(0)2NMe2, CF3, OCF3, F, Cl, OH, CO2H, CO2Me, CO2Et, C(O)NH2, C(O)NMe2, NH2, NH3+, NMe2, NMe3+, NHC(O)Me, NC(=NH)NH2, OS(0)2OH, S(0)2OH, OP(0)(OH)2, y P(O)(OH)2; R5 y R6 son elegidos independientemente del grupo que comprende H, Me, Et, iso-Pr, ter-Bu, OMe, OEt, O-iso-Pr, SMe, S(O)Me, S(O)2Me, CF3, OCF3, F, Cl, Br, I, y CN, o R5 y R6 representa OCH2O; y X es -CH=CH-, o S, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula general I, con la condición de que el compuesto I no sea elegido del grupo que comprende N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metilfenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida, N-(4-etoxifenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-trifluorometoxifenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-(4-bromofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-(3,4-diclorofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolina-3-carboxamida, N-(3,5-dimetilfenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(3-met¡lfenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(3-metoxifenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(3-metiltiofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(3-trifluorometilfenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(3-bromofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(3,4-metilendioxo)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-5-cloro-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-5-fluoro-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 ,6-dimetil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil- ,2-dihidro-4-hidrox¡-6-metox¡-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-1 ,2-dihidro-4-h¡droxi-1-metil-6-metilt¡o-2-oxo-qu¡nolina-3-carboxamida, y N-fenil-6-cloro-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A, B y C son elegidos independientemente del grupo que comprende H, Me, OMe, CF3, OCF3, F, Cl, y Br, o A y B representa OCH20 y C es H; y R5 y R6 son elegidos independientemente dle grupo que comprende H, Me, Et, OMe, SMe, S(0)Me, CF3, OCF3, F, Cl, y Br, o R5 y R6 representa OCH20.
3.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, caracterizado además porque A, B y C son elegidos independientemente del grupo que comprende Me, OMe, CF3, OCF3, F, y Cl, o A y B representa OCH2O y C es H; y R5 y R6 son independientemente elegidos del grupo que comprende Me, Et, OMe, SMe, S(O)Me, CF3, F, y Cl, o R5 y R6 representa OCH2O.
4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque RN es elegido del grupo que comprende H, C(O)Me, C(O)Et, C(O)Pr, C(O)CH(Me)2, C(O)C(Me)3, C(O)Ph, C(O)CH2Ph, CO2Me, CO2Et, y opcionalmente sustituido 1-3 veces por sustituyentes elegidos del grupo que comprende Me, Et, OMe, OEt, SMe, S(O)Me, S(O)2Me, S(O)2NMe2, CF3, OCF3, F, Cl, OH, CO2H, CO2Me, CO2Et, C(O)NH2, C(O)NMe2, NH2, NH3+, NMe2, NMe3+, NHC(O)Me, NC(=NH)NH2, OS(O)2OH, S(O)2OH, OP(O)(OH)2, y P(O)(OH)2; y, R4 es RN, o cuando RN es H, entonces R4 es elegido del grupo que comprende P(O)(OH)2, P(O)(OMe)2) P(O)(OEt)2, P(O)(OPh)2, P(O)(OCH2Ph)2, C(O)Me, C(O)Et, C(O)Pr, C(O)CH(Me)2, C(O)C(Me)3, C(O)Ph, C(O)CH2Ph, CO2Me, CO2Et, C(O)NHMe, C(O)NMe2, C(O)NHEt, C(O)NEt2, los residuos acilo de los ácidos carboxílicos C5-C20 opcionalmente contienen 1 -3 múltiples enlaces, y los residuos acilo de los aminoácidos glicina, alanina, valina, leucina, iso-leucina, serina, treonina, cisteína, metionina, prolina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina, histidina, fenilalanina, tirosina, y triptofano, y opcionalmente sustituido 1-3 veces por sustituyentes elegidos del grupo que comprende Me, Et, OMe, OEt, SMe, S(0)Me, S(0)2Me, S(0)2NMe2, CF3, OCF3, F, Cl, OH, CO2H, CO2Me, CO2Et, C(0)NH2, C(O)NMe2, NH2, NH3+, NMe2, NMe3+, NHC(O)Me, NC(=NH)NH2, OS(0)2OH, S(0)2OH, OP(O)(OH)2, y P(O)(OH)2; con la condición de que R4 no sea H.
5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque RN es elegido del grupo que comprende C(O)Me, C(O)Et, C(0)Pr, C(O)CH(Me)2, C(O)C(Me)3) C(O)Ph, CO2Me, y C02Et; y R4 es RN.
6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y, caracterizado además porque RN es H; y R4 es elegido del grupo que comprende P(O)(OH)2, P(0)(OMe)2, P(0)(OEt)2, P(O)(OPh)2, P(0)(OCH2Ph)2, C(O)Me, C(O)Et, C(O)Pr, C(0)CH(Me)2l C(0)C(Me)3, C(O)Ph, C(O)CH2Ph, CO2Me, CO2Et, C(O)NHMe, C(O)NMe2, C(0)NHEt, C(O)NEt2, los residuos acilo de los ácidos carboxílicos C5-C20 opcionalmente contienen 1-3 múltiples enlaces, y los residuos acilo de los aminoácidos glicina, alanina, valina, leucina, iso-leucina, serina, treonina, cisteína, metionina, prolina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina, histidina, fenilalanina, tirosina, y triptofano, y opcionalmente sustituido 1-3 veces por sustituyentes elegidos del grupo que comprende Me, Et, OMe, OEt, SMe, S(O)Me, S(Q)2Me, S(O)2NMe2, CF3, OCF3, F, Cl, OH, C02H, C02Me, C02Et, C(0)NH2, C(0)NMe2l NH2, NH3+, NMe2, NMe3+, NHC(0)Me, NC(=NH)NH2, OS(0)2OH, S(0)2OH, OP(0)(OH)2, y P(0)(OH)2.
7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque RN es H; y R4 es H.
8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque X es S.
9. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-8, caracterizado además porque A, B y C son elegidos independientemente del grupo que comprende H, Me, OMe, CF3, OCF3, F, Cl, y Br, o A y B representa OCH20 y C es H; R5 es elegido del grupo que comprende H, Me, Et, CF3, Cl, y Br; R6 es H; y X es S.
10. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado además porque es elegido del grupo que comprende N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-fenil-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-iso-butirilox¡-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-fenil-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-benzo¡loxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-fenil-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-dietilfosforiloxi- ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-metilfenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metilfenil)-4-acetoxi-1 ,2- dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-but¡ril-N-(4-metilfenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metilfenil)-4-¡so-butir¡loxi- ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-(4-metilfenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-(4-metilfenil)-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-(4-fluorofenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-(4-fluorofenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-(4-fluorofenil)-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-(4-clorofenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-(4-clorofenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-N-etoxicarbonil-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-(4-metoxifenil)- 4-¡so-butiriloxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinol¡na-3-carboxamida, N-(4-metoxifen¡l)-4-¡so-butirilox¡-1 ,2-d¡h¡dro-1-metil-2-oxo-quinol¡na-3-carboxam¡da, N-benzoil-N-(4-metoxifen¡l)-4-benzoilox¡-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-(4-metoxifenil)-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinol¡na-3-carboxamida, N-(4-trifluorometilfen¡l)-1 ,2-d¡hidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-qu¡nolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-trifluorometilfen¡l)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-trifluorometilfen¡l)-4-acetoxi-1 ,2-dih¡dro-1-met¡l-2-oxo-quinol¡na-3-carboxamida, N-¡so-but¡r¡l-N-(4-tr¡fluorometilfen¡l)-4-¡so-but¡r¡loxi-1 ,2-d¡hidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-(4-trifluorometilfenil)-4-benzo¡lox¡-1 ,2-dih¡dro-1-met¡l-2-oxo-qu¡nolina-3-carboxamida, N-etox¡carbonil-N-(4-trifluorometilfenil)-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acet¡l-N-(4-trifluorometoxifen¡l)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-qu¡nolina-3-carboxamida, N-(4-trifluorometoxifenil)-4-acetox¡-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-qu¡nolina-3-carboxamida, N-(3,4-difluorofenil)-1 ,2-dih¡dro-4-h¡droxi-1-metil-2-oxo-quinol¡na-3-carboxamida, N-acet¡l-N-(3,4-difluorofen¡l)-4-acetox¡-1 ,2-dihidro-1-met¡l-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(3,4-difluorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dih¡dro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxam¡da, N-(3,5-di-(tr¡fluorometil)fenil)-1,2-d¡hidro-4-h¡drox¡-1-metil-2-oxo-quinol¡na-3-carboxamida, N-(4-metiltiofenil)-1 ,2-dihidro-4-h¡droxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(3,4-metilendioxifenil)-4-acetox¡-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metilendioxifen¡l)-4-acetoxi-1 ,2-dih¡dro-1 -metil-2-oxo-qu¡nolina-3-carboxamida, N-fenil-1 ,2-dihidro-4-h¡drox¡-1 ,5-dimetil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 ,5-dimetil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 ,5-dimetil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 ,5-dimetil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 ,5-dimetil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 ,5-dimetil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1,5-dimetil-2-oxo-qumolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-metoxifenN)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 ,5-dimetil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 ,5-dimetil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-5-etil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-5-etil-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-5-etil-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-fenil-4-iso-butiriloxi-5-etil-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-iso-butiriloxi-5-etil-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-fenil-4-benzoiloxi-5-etil-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-benzoiloxi-5-etil-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-fenil-4-etoxicarboniloxi-5-etil-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-dietilfosforiloxi-5-etil-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-5-etil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-5-etil-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-5-etil-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-4-iso- butiriloxi-5-et¡l-1 ,2-d¡h¡dro-1 -metil-2-oxo-quinol¡na-3-carboxam¡da, N-benzoil-N-(4-clorofenil)-4-benzoilox¡-5-et¡l- ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-qu¡nol¡na-3-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-5-etil-1 ,2-dih¡dro-4-hidrox¡-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-acet¡l-N-(4-metoxifen¡l)-4-acetoxi-5-et¡l-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxam¡da, N-(4-metox¡fenil)-4-acetoxi-5-etil-1 ,2-dih¡dro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidrox¡-1-metil-2-oxo-5-trifluoromet¡l-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetox¡-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-5-trifluorometil-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-met¡l-2-oxo-5-trifluorometil-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-1 ,2-d¡h¡dro-4-hidroxi-5-metox¡-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dih¡dro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetox¡- ,2-dihidro-5-metoxi-1 -metil-2-oxo-qu¡nolina-3-carboxamida, N-¡so-but¡nl-N-fen¡l-4-iso-but¡rilox¡-1 ,2-dih¡dro-5-metox¡-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-fenil-4-benzoilox¡-1 ,2-dih¡dro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinol¡na-3-carboxamida, N-fen¡l-4-benzo¡lox¡-1 ,2-d¡hidro-5-metox¡-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofen¡l)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-5-metox¡-1 -metil-2-oxo-qu¡nolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-fluorofenil)-4-acetox¡-1 ,2-dih¡dro-5-metox¡-1-metil-2-oxo-quinol¡na-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dih¡dro-5-metoxi-1-met¡l-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-(4-fluorofen¡l)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-qu¡nolina-3-carboxam¡da, N- benzoil-N-(4-fluorofenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-4-benzoilox¡-1 ,2-dihidro-5-metox¡-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-trifluorometilfenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-trifluorometilfenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-trifluorometilfenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-(4-trifluorometilfenil)-4-iso-butinloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-trifluorometilfenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-(4-trifluorometilfenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-trifluorometilfenil)-4-benzoiloxi- ,2-dih¡dro-5-metoxi-1 -met¡l-2-oxo-qu¡nol¡na-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-(4-tnfluorometilfenil)-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-trifluorometilfenil)-4-dietilfosforiloxi-l ^-dihidro-S-metoxi-l-metil^-oxo-quinolina-S-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-5-fluoro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-5-fluoro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetox¡-5-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-5-cloro-1 ,2-d¡hidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-fenil-4-iso-butiriloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-iso-butiriloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-fenil-4-benzoiloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-benzoiloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro- 1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-fenil-4-etoxicarboniloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-dietilfosforiloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metilfenil)-5-cloro-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-metilfenil)-4-acetoxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metilfenN)-4-acetoxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-(4-metilfenil)-5-cloro-4-etoxicarboniloxi-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-5-cloro-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-(4-metoxifenil)-4-iso-butiriloxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-5-cloro-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-5-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-5-bromo- ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-5-bromo-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-5-bromo-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-5-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-5-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-5-metiltio-2-oxo-quinolina-3- carboxamida, N-fenil-1 ,2-dih¡dro-4-hidroxi-5,6-metilend¡oxi-1 -metil-2-???-quinol¡na-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-d¡hidro-5,6-metilendioxi-1 -metil-2-oxo-quinol¡na-3-carboxam¡da, N-fenil-4-acetox¡-1 ,2-dihidro-5,6-metilendioxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metox¡fenil)-1 ,2-d¡hidro-4-hidroxi-5,6-met¡lendioxi-1-met¡l-2-oxo-quinol¡na-3-carboxamida, N-(4-metoxifen¡l)-N-fenil-4-acetox¡- ,2-dihidro-5,6-metilendioxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-1 ,2-d¡hidro-5,6-metilendioxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-1 ,2-dihidro-4-h¡drox¡-5,6-met¡lend¡oxi-1-met¡l-2-oxo-quinol¡na-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-d¡hidro-5,6-metilendiox¡-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-5,6-metilendioxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 ,6-dimetil-2-oxo-quinol¡na-3-carboxam¡da, N-fenil-4-acetox¡-1 ,2-dihidro-1 ,6-dimetil-2-oxo-qu¡nol¡na-3-carboxamida, N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-trifluorometil-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-6-trifluorometil-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-6-trifluorometil-qu¡nol¡na-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-6-metox¡-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-fenil-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-fenil-4- benzoiloxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-fenil-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-d¡etilfosfor¡lox¡-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-fluorofenil)-4-acetox¡- ,2-dihidro-6-metoxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-(4-fluorofenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi- 1 - metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-(4-fluorofenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-(4-fluorofenil)-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-(4-clorofenil)-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-(4-clorofenil)-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-N-etoxicarbonil-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-6-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-6-trifluorometoxi-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-6-trifluorometoxi-quinolina-3-carboxamida, N-fen¡l-4-acetox¡-1 ,2-dihidro-1 -metil- 2- oxo-6-trifluorometoxi-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-6-fluoro-1 ,2-dihidro-4- h¡droxi-1 -met¡l-2-oxo-quinol¡na-3-carboxam¡da, N-acetil-N-fenil-4-acetox¡-6-fluoro- ,2-d¡hidro-1 -metil-2-oxo-qu¡nolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetox¡-6-fluoro- ,2-d¡hidro-1-met¡l-2-oxo-qu¡nolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fen¡l-4-acetox¡-6-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxam¡da, N-fen¡l-4-acetox¡-6-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinol¡na-3-carboxam¡da, N-iso-butiril-N-fen¡l-4-iso-butiriloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-iso-butirilox¡-6-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-fenil-4-benzoiloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-qu¡nolina-3-carboxam¡da, N-fenil-4-benzoiloxi-6-cloro-1 ,2-dih¡dro-1-met¡l-2-oxo-qu¡nolina-3-carboxamida, N-etox¡carbon¡l-N-fen¡l-4-etoxicarboniloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-d¡etilfosforiloxi-6-cloro-1 ,2-d¡hidro-1-metil-2-oxo-qu¡nol¡na-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-6-cloro-1 ,2-dihidro-4-hidrox¡-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-met¡l-2-oxo-quinol¡na-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-4-acetox¡-6-cloro-1 ,2-d¡h¡dro-1 -met¡l-2-oxo-qu¡nolina-3-carboxamida, N-n-butiril-N-(4-fluorofen¡l}-4-n-butiriloxí-6-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-qu¡nolina-3-carboxamida, N-iso-butir¡l-N-(4-fluorofen¡l)-4-iso-but¡riloxi-6-cloro- ,2-d¡hidro-1 -metil-2-oxo-qu¡nolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-(4-fluorofenil)-4-benzoiloxi-6-cloro-1 ,2-di idro1-met¡l-2-oxo-qu¡nol¡na-3-carboxamida, N-etox¡carbonil-N-(4-fluorofenil)-6-cloro-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-6-cloro- ,2-dihidro-4-hidroxi-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-6-cloro-1 ,2- dih¡dro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-4-acetox¡-6-cloro-1 ,2-d¡h¡dro-1 -metil-2-oxo-qu¡nolina-3-carboxamida, N-n-butiril-N-(4-clorofenil)-4-n-butiriloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-iso-but¡r¡l-N-(4-clorofen¡l)-4-¡so-butirilox¡-6-cloro-1 ,2-d¡hidro-1-met¡l-2-oxo-qu¡nol¡na-3-carboxamida, N-benzoil-N-(4-clorofenil)-4-benzo¡lox¡-6-cloro-1 ,2-dihidro1 -met¡l-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-N-etoxicarbonil-6-cloro-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifen¡l)-6-cloro-1 ,2-dihidro-4-hidrox¡-1 -metil-2-???-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-metox¡fen¡l)-4-acetoxi-6-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifen¡l)-4-acetoxi-6-cloro-1 ,2-dih¡dro-1 -metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-n-butiril-N-(4-metox¡fenil)-4-n-butir¡lQx¡-6-cloro-1 ,2-d¡h¡dro-1-metil-2-oxo-quinol¡na-3-carboxamida, N-iso-butiril-N-(4-metoxifen¡l)-4-iso-butir¡lox¡-6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxam¡da, N-benzoil-N-(4-metox¡fenil)-4-benzoiloxi-6-cloro-1 ,2-dihidro1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-(4-metoxifenil)-6-cloro-4-etoxicarbon¡lox¡-1 ,2-d¡h¡dro-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-6-bromo-1 ,2-d¡hidro-4-hidrox¡-1-met¡l-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetox¡-6-bromo-1 ,2-d¡h¡dro-1-metil-2-oxo-quinol¡na-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-6-bromo-1 ,2-dih¡dro-1 -met¡l-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dih¡dro-1-met¡l-6-metilt¡o-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-6-metilt¡o-2-oxo-quinol¡na-3-carboxam¡da, N-iso-butiril-N-fenil-4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxam¡da, N-fenil- 4-iso-butiriloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-benzoil-N-fenil-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-benzoiloxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-fenil-4-etoxicarboniloxi-1 ,2-dihidro-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-dietilfosforiloxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)- ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acet¡l-N-(4-metox¡fenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-6-metiltio-2-oxo-quinol¡na-3-carboxam¡da, N-(4-metox¡fenil)-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-met¡l-6-metiltio-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-1 ,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-6-metilsulfinyl-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1-metil-6-metilsulfinyl-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-1 ,2-dihidro-1 -metil-6-metilsulfinyl-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, N-fenil-6,7-dihidro-4-hidroxi-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-6,7-dihidro-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-6,7-dihidro-7-metil-6-oxo-tieno[2,3- b]piridina-5-carboxamida, N-fenil-6,7-dih¡dro-4-hidroxi-3,7-d¡metil-6-oxo-t¡eno[2,3-b]p¡ridina-5-carboxamida, N-acetil-N-fen¡l-4-acetoxi-6,7-dih¡dro-3,7-dimetii-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-iso-butiril-N-fenil-4-iso-butinloxi-67-dihidro-37-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-fenil-4-iso-butiriloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-benzoil-N-fenil-4-benzoiloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-fenil-4-benzoiloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-fenil-4-etoxicarboniloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-fenil-4-dietilfosforiloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-4-hidroxi-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-acetil-N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-4-acetoxi-6,7-dihidro-3,7-d¡metil-6-oxo-t¡eno[2,3-b]p¡rid¡na-5-carboxamida, N-iso-butiril-N-(4-fluorofenil)-4-iso-butiriloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-benzoil-N-(4-fluorofenil)-4-benzoiloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-(4-fluorofenil)-4-etoxicarboniloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-4-hidroxi-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-acetil-N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-(4-clorofenil)-4-acetoxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5- carboxamida, N-(4-metox¡fen¡l)-6,7-dih¡dro-4-h¡drox¡-3,7-d¡metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-acetil-N-(4-metoxifenil)-4-acetoxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-(4-metoxifenil)-4-acetox¡-6,7-d¡hidro-3,7-dimet¡l-6-oxo-tieno[2,3-b]pir¡dina-5-carboxam¡da, N-iso-butiril-N-(4-metoxifenil)-4-iso-butinloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-benzoil-N-(4-metoxifenil)-4-benzoiloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-etoxicarbonil-N-(4-metoxifenil)-4-etoxicarboniloxi-6,7-dihidro-3,7-dimetil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-fenil-3-etil-6,7-dihidro-4-hidroxi-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-3-etil-6,7-dihidro-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida, N-fenil-4-acetoxi-3-etil-6,7-dihidro-7-metil-6-oxo-tieno[2,3-b]pindina-5-carboxamida, N-fenil-6,7-dihidro-4-hidroxi-7-metil-6-oxo-3-trifluorometil-tieno[2,3-b]pindina-5-carboxamida, N-acetil-N-fenil-4-acetoxi-6,7-dihidro-7-metil-6-oxo-3-trifluorometil-t¡eno[2,3-b]p¡ridina-5-carboxam¡da, and N-fenil-4-acetoxi-6,7-dihidro-7-metil-6-oxo-3-trifluorometi!-tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida.
11. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para usarse como un medicamento.
12. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, mezclado con uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.
13. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque los excipientes son elegidos del grupo que comprende agentes de relleno, lubricantes, sabores, colorantes, edulcorantes, amortiguadores, agentes acidificantes, diluyentes, y conservantes.
14.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12-13, caracterizada además porque está adaptada para ser administrable oralmente, por inhalación oral, ¡ntramuscularmente, intravenosamente, intraperitonealmente, o subcutáneamente, a través de injertos, rectalmente, íntranasalmente, o transdermalmente; preferiblemente oralmente.
15. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 12-14, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer, de trastornos autoinmunes, y de otros trastornos con un componente ¡nmunológico.
16. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde el cáncer es elegido del grupo que comprende cáncer de próstata, cáncer intestinal, y la leucemia.
17. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde el trastorno autoinmune es elegido del grupo que comprende la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el lupus eritomatoso sistémico, la enfermedad inflamatoria de intestinos, diabetes tipo 1 , y la soriasis.
18. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde el trastorno con un componente inmunológico es elegido del grupo que comprende asma, alergia, infección, pérdida de hueso, aterosclerosis, diabetes tipo 2, injerto contra anfitrión, y rechazo de trasplante.
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